WO1998032738A1 - New compounds with hemoregulating effect - Google Patents

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WO1998032738A1
WO1998032738A1 PCT/EP1998/000511 EP9800511W WO9832738A1 WO 1998032738 A1 WO1998032738 A1 WO 1998032738A1 EP 9800511 W EP9800511 W EP 9800511W WO 9832738 A1 WO9832738 A1 WO 9832738A1
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Johann Hiebl
Hermann Kollmann
Franz Rovenszky
Michael Hartmann
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Nycomed Austria Gmbh
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the invention relates to new compounds with hemoregulatory activity, which can be used to stimulate haematopoiesis and to treat viral, bacterial and fungal infections.
  • the haematopoietic system is a lifelong cell renewal process in which a defined stem cell population induces a larger population of mature, differentiated blood cells (Dexter TM. Stern cells in normal growth and disease, Br. Med. J. 1987, 195: 1192-1194) with at least 7 different cell lines (erythrocytes, basophilic granulocytes, neutrophilic granulocytes, monocytes / macrophages, osteoclasts and lymphocytes (Metcalf D. The Molecular Control of Biood Cells, 1988, Harvard University Press, Cambridge, MA).
  • stem cells can be found in the myelopoetic cells of the bone marrow, as well as in the epithelial and epidermal cells, so the stem cells are ultimately responsible for the regeneration of the bone marrow after treatment with cytostatic compounds or after a bone marrow transplant.
  • CSF colony-stimulating factors
  • G-CSF granulocyte-colony-stimulating factor
  • M-CSF macrophage-colony-stimulating factor
  • GM-CSF granulocyte-macrophage- colony stimulating factor
  • Interleukin 11 (IL-11) (Paul et al “Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 87, p. 7521, born 1990), lactoferrin (Broxmeyer et al., Blood Cells Vol. 11, p. 429, born 1986), prostaglandins (Pelus et al., J. Immunol., Vol. 140, p. 479, born 1988), ⁇ -, ß - and ⁇ -interferon (Pelus et al. and Broxmeyer et al., J.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula (I)
  • R is hydrogen, a saturated or unsaturated C 1-18 alkyl radical, triallyl kylsilyl, Diphenylalkylsilyl, a benzyl radical or a cycloalkyl radical, the optionally substituted one or more times by halogen or alkoxy NEN be Kgs ⁇ , or
  • R 1 is an N-terminal peptide residue of 1-10 optionally correspondingly ge ⁇ protected natural or unnatural ⁇ - or ß-amino acids
  • R 2 and R 2 'are independently tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl carbonyl, fluorenyloxycarbonyl, or a group (C O) -R 3 , where R 3 C 1-4 alkyl, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocyclic ring system with up to 4 heteroatoms such as N, O, S, which may be substituted one, more than once or mixed can by alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, oxo, oxime, O-alkyloxime, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino or aminoacyl, 7, 8, 9, 10-membered moncyclic ring systems being excluded, or
  • R 2 ' is hydrogen
  • R 2 is tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, fluorenyloxycarbonyl, or a group
  • R 3 is C 1-4 alkyl, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocyclic ring system with up to 4 heteroatoms such as N, O, S, which may optionally be mono-, polysubstituted or mixed by alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, oxo, oxime, O-alkyloxime, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino or aminoacyl, where 7, 8, 9, 10-membered moncyclic Ring systems are excluded, or
  • Q is a group - (CH 2 ) m , where m is an integer from 0 to 20 or a group - (CH 2 ) n -X- (CH 2 ) p - where n and p independently of one another are a number from 0 to 14, and one or more hydrogen atoms by alkyl , or halogen or alkoxy or hydroxy may be substituted
  • Z O or S q is an integer from 1 to 4
  • r is an integer from 1 to 3.
  • R. denotes a group O- R, where R. ' Hydrogen, a straight-chain or branched C 1-18 alkyl radical, for example methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl , 2,2-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, u.
  • R. ' Hydrogen a straight-chain or branched C 1-18 alkyl radical, for example methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl , 2,2-dimethylpropyl, 1,2-
  • a benzyl radical or a cycloalkyl radical for example a cyclopentyl or cyclohexyl radical or trialkylsilyl, or diphenylalkylsilyl.
  • These radicals can optionally be mixed one or more times or mixed by halogen, for example F or Cl, including perhalogenated radicals, or by alkoxy, for example methoxy, ethoxy and the like.
  • halogen for example F or Cl, including perhalogenated radicals, or by alkoxy, for example methoxy, ethoxy and the like.
  • alkoxy for example methoxy, ethoxy and the like.
  • R 1 can also mean an N-terminal peptide residue of 1-10 natural or unnatural ⁇ - or ⁇ -amino acids, which can optionally be protected by appropriate protective groups.
  • amino acids from which such a peptide residue can be constructed are, for example, ⁇ -alanine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, pyroglutamic acid, serine, and the like.
  • R 3 is a C 1-4 alkyl radical, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocycl
  • radicals are cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, pyrrolidinyl, dihydrofuryl, dihydrothienyl, dihydropyrrolyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydropyropyryl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl morpholinyl, piperazinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyridinyl, isoxazolyl, oxa- zolyl, isothiazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrany
  • Examples of such amino acids from which such a peptide residue can be constructed are, for example, ⁇ -alanine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, pyroglutamic acid, serine and the like. the like.
  • Q represents a group - (CH 2 ) m , where m represents an integer from 0 to 20 or a group - (CH 2 ) n -X- (CH 2 ) p - where n and p independently of one another represent a number of 0 - 14 mean, and one or more hydrogen atoms can be substituted by alkyl, or halogen or alkoxy or hydroxy.
  • Z O or S q is an integer from 1 to 4 and r is an integer from 1 to 3.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, which is characterized in that a) a dialdehyde of the formula II
  • R 1 R 2 and R 2 ', which have the meanings given above and R 5 is methyl or ethyl
  • the mixture was then poured onto ethyl acetate or methylene chloride and washed with a suitable extractant, for example dilute HCl solution.
  • a suitable extractant for example dilute HCl solution.
  • the organic phase was separated off and the aqueous phase was washed with a suitable extractant, for example ethyl acetate or methylene chloride.
  • the combined organic phases were dried with a suitable drying agent, for example Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. After crystallization from a suitable solvent, for example from toluene / ethyl acetate, the desired di-unsaturated end product was obtained.
  • the mixture was then extracted with an acidic solution, for example 1N HCl solution, and then washed with a suitable extracting agent, for example saturated NaCl solution.
  • a suitable extracting agent for example saturated NaCl solution.
  • the organic phase was dried with a suitable drying agent, for example Na 2 SO 4 , and filtered.
  • the filtrate was concentrated in vacuo and then recrystallized in a suitable solvent.
  • the compounds prepared by process A or B were dissolved in a water-miscible solvent, for example methanol, dioxane, tetrahydrofuran.
  • aqueous LiOH solution (2.5 equivalents) was then added and this mixture was stirred until no more starting product was detectable.
  • the reaction solution was mixed with an acidic solution, for example 1N HCl solution or 5% KHSO 4 solution, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from a suitable solvent, for example methanol, CH 3 CN.
  • the compounds of the formula I obtained in this way can be converted into their pharmaceutically acceptable salts in a conventional manner using inorganic or organic bases.
  • Salt formation can be carried out, for example, by using a compound of the formula i in a suitable solvent, such as, for example, water, acetone, acetonitrile, benzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dioxane, methanol, ethanol, hexanol, ethyl acetate or in an aliphatic Dissolves ether, for example diethyl ether, or mixtures of such solvents, adds an at least equivalent amount of the desired base, ensures thorough mixing and, after the salt formation has ended, the precipitated salt is filtered off, lyophilized or the solvent solvent distilled off in vacuo. If necessary, the salts can be recrystallized after isolation.
  • a suitable solvent such as, for example, water, acetone, acetonitrile, benzen
  • Pharmaceutically acceptable salts are e.g. Metal salts, especially alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts.
  • Other pharmaceutical salts are, for example, easily crystallizing ammonium salts. These are derived from ammonia or organic amines such as mono-, di- or tri-lower (alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl) amines, lower alkylenediamines or hydroxy or aryl-lower alkylammonium bases, e.g. Methylamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, benzyltrimethylammonium hydroxide and the like.
  • the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are orally active and can influence the formation of hematopoietic factors.
  • the new compounds can be used in the form of customary galenical preparations as remedies for the treatment of diseases which are influenced by the hematopoietic system and viral, bacterial and fungal infections which occur as a result of such diseases, be used.
  • the invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which contain the compounds of the formula I according to one of claims 1-2 or their salts, alone or mixed with other therapeutically valuable active substances, and also conventional pharmaceutical auxiliaries and / or carriers or diluents.
  • the compounds according to the invention can be in the form of tablets or capsules, which are a unit dose of the compound together with auxiliary agents. Contain substances and diluents such as corn starch, calcium carbonate, dicalcium phosphate, alginic acid, lactose, magnesium stearate, Primogel or talc, orally administered.
  • the tablets are produced in a conventional manner by granulating the ingredients and pressing, the capsules by filling into hard gelatin capsules of a suitable size.
  • suppositories which contain adjuvants, such as beeswax derivatives, polyethylene glycol or polyethylene glycol derivatives, linoleic or linolenic acid esters, together with a unit dose of the compound and can be administered rectally.
  • adjuvants such as beeswax derivatives, polyethylene glycol or polyethylene glycol derivatives, linoleic or linolenic acid esters
  • the compounds according to the invention can also be administered parenterally, for example by intramuscular, intravenous or subcutaneous injection.
  • parenteral administration they are best used in the form of a sterile aqueous solution, which can contain other solutes, such as tonic agents, pH adjusters, preservatives and stabilizers.
  • Distilled water can be added to the compounds and the pH can be adjusted to 3 to 6 using, for example, citric acid, lactic acid or hydrochloric acid.
  • Sufficiently dissolved substances, such as dextrose or saline, can be added to make the solution isotonic.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates, and stabilizers, such as EDTA
  • the solution thus obtained can then be sterilized and filled into sterile glass ampoules of a suitable size so that they contain the desired solution volume.
  • the compounds according to the invention can also be administered by infusion of a parenteral formulation as described above.
  • the daily dose value of a compound according to the invention is in the range from 0.001 to 100 mg per day for a typical adult patient of 70 kg. Therefore, tablets or capsules can usually contain 0.0003 to 30 mg of active compound, for example 0.01 to 5 mg, for oral administration up to included three times a day.
  • the dose may range from 0.001 to 100 mg per 70 kg per day, for example about 0.5 mg.
  • the invention also relates to a method for stimulating cell division, preferably myelopoiesis, characterized in that a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition as described above is administered to a patient.
  • Bone marrow cells were obtained from C57B1 / 6 female mice and in
  • the number of cell colonies is proportional to the number available
  • Another object of the invention is the use of the compounds obtained by one of process A or B for the production of optically active diaminodicarboxylic acid derivatives, which are a valuable starting product for the production of peptides, by enantioselective hydrogenation.
  • the corresponding process product from process A or B was dissolved in a suitable solvent, for example: oxygen-free methanol, dioxane, obtained by boiling under a nitrogen atmosphere under reduced pressure.
  • a suitable solvent for example: oxygen-free methanol, dioxane, obtained by boiling under a nitrogen atmosphere under reduced pressure.
  • the catalyst was added to this clear solution and the solution obtained was hydrogenated under elevated pressure at room temperature in a Parr apparatus.
  • the solution was filtered through silica gel to remove the dissolved catalyst.
  • the eluate was concentrated under vacuum and the crude product obtained was dissolved in a suitable solvent, for example dioxane / water, and treated with LiOH at room temperature.
  • the mixture was then concentrated again in vacuo and water was added, whereupon the solution was acidified with a suitable acid, for example with aqueous KHS0 4 solution.
  • the precipitate thus obtained was filtered, washed with cold water and dried.
  • the mixture was then recrystallized from a suitable solvent,
  • Example 2 f2Z, 4ZV2.5-bis-yridin-2-carbonylaminoV-octa-2.4-dienedioic acid
  • Method A 80%.
  • Method B 78%, mp 243-247 ° C.
  • Example 15 1,4-bis- [2- (acetylamino) -2- (methoxycarbonyl) ethenyl] benzene Obtained according to process B from para-phthalaldehyde and Ac-phosphonoglycine methyl ester. Yield: 80%, Mp: 275 ° C (decomposition).
  • 1 H NMR 400 MHz, d 6 -DMSO) ⁇ 1.99 (s, 6, 2 COCH 3 ), 3.70 (s, 6, 2 OMe), 7.16 (s, 2, 2 CH), 7.62 (s, 4 , aromat.-H), 9.51 (s, 2, 2 NH).
  • Example 21 The procedure was analogous to Example 20, but Rh [(COD-S, S-Me-DuPHOS) CF 3 S0 4 ] was used as the catalyst. Optical purity: 97.1% de
  • Rh [(COD-S, S-Et-DuPHOS) CF 3 S0 4 ] was used as the catalyst.
  • Rh [(COD-S, S-Et-DuPHOS) CF 3 S0 4 ] was used as the catalyst.
  • Example 1 The compound according to Example 1 was subjected to the test described above for determining the HSF and had an activity of 2.97E + 5 HSF units / mL.

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Abstract

Disclosed are compounds of formula (I), which have a hemoregulating function, as well a their use and production.

Description

NEUE VERBINDUNGEN MIT HÄMOREGULATORISCHER WIRKUNGNEW CONNECTIONS WITH HEMOREGULATORY EFFECT
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit hämoregulatorischer Wirkung, die zur Stimulierung der Haematopoese und zur Behandlung von viralen, bakteriellen und fungalen Infektionen verwendet werden können.The invention relates to new compounds with hemoregulatory activity, which can be used to stimulate haematopoiesis and to treat viral, bacterial and fungal infections.
Das haematopoetische System ist ein lebenslanger Zellerneuerungsprozeß, bei dem eine definierte Stammzellenpopulation eine größere Population von reifen, differnzierten Blutzellen induziert (Dexter TM. Stern cells in normal growth und disease, Br. Med. J. 1987, 195:1192-1194) mit mindestens 7 verschiedenen Zelllinien (Erythrocyten, basophile Granulocyten, neutrophile Granulocyten, Monocyten/Macrophagen, Osteoclasten und Lymphocyten (Metcalf D. The Molecular Control of Biood Cells, 1988, Harvard University Press, Cambridge, MA). Beispiele solcher Stammzellen finden sich in den myelopoetischen Zellen des Knochenmarks, sowie in den Epithel- und Epidermiszellen. Die Stammzellen sind also letztlich für die Regeneration des Knochenmarks nach einer Behandlung mit cytostatischen Verbindungen oder nach einer Knochenmarkstransplantation verantwortlich.The haematopoietic system is a lifelong cell renewal process in which a defined stem cell population induces a larger population of mature, differentiated blood cells (Dexter ™. Stern cells in normal growth and disease, Br. Med. J. 1987, 195: 1192-1194) with at least 7 different cell lines (erythrocytes, basophilic granulocytes, neutrophilic granulocytes, monocytes / macrophages, osteoclasts and lymphocytes (Metcalf D. The Molecular Control of Biood Cells, 1988, Harvard University Press, Cambridge, MA). Examples of such stem cells can be found in the myelopoetic cells of the bone marrow, as well as in the epithelial and epidermal cells, so the stem cells are ultimately responsible for the regeneration of the bone marrow after treatment with cytostatic compounds or after a bone marrow transplant.
Die Beeinflussung oder Kontrolle der Teilung solcher Stammzellen ist von großem therapeutischem Interesse. Es konnten bereits mehrere biologisch aktive Verbindungen identifiziert werden, die durch Anregung oder Blockierung eines der Schritte der Zellteilung und Differenzierung dabei eine Schlüsselrolle spielen. Besonders intensiv untersucht wurde in diesem Zusammenhang die Myelopoese, wobei bislang unter anderem folgende Verbindungen gefunden werden konnten: koloniestimulierende Faktoren (CSF) wie Granulozyten- koloniestimulierender Faktor (G-CSF), Makrophagen-koloniestimulierender Faktor (M-CSF), Granuiozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor (GM- CSF) (z.B. L.M. Souza in Human Cytokines, Blackwell Scientific Publications, 1992, S.221ff, Oxford, Ed. B.B. Aggarwal, J.U. Gutterman), Interleukin 11 (IL- 11) (Paul et al„ Proc. Natl. Acad. Sei. USA Bd.87, S.7521 , Jg.1990), Lactoferrin (Broxmeyer et al., Blood Cells Bd.11 , S.429, Jg.1986), Prostaglandine (Pelus et al., J. Immunol., Bd.140, S.479, Jg.1988), α-, ß- und γ-lnterferon (Pelus et al. und Broxmeyer et al., J. Immunol., Bd.131 , S.1300, Jg.1983), Wachstumsfaktor gro-ß (Ottman et al., Bd.140, S.2661 , Jg.1988), sowie Activin und Inhibin (Broxmeyer et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Bd.86, S.779, Jg.1989). Die hauptsächliche dosis-limitierende Toxizität der meisten bekannten anti- neoplastischen Medikamente ist mit einer Hemmung der Knochenmarksbildung verbunden, die wenn sie über längere Zeit verstärkt anhält, Auslöser für lebensbedrohliche infektiöse und haemorrhagische Komplikationen sein kann. Diese Hemmung ist vorhersagbar und limitiert die verabreichbaren Dosen in mehr als 50% der Phase I - Versuche von cytotoxischen Verbindungen (Mer- rouche Y, Catimel G., Clavel M., Haemotopoetic growth factors und chemo- proteetants; should we move toward a two step process for phase I trials in on- cology? Ann. Oncol. 1993, 4: 471-474). Das Risiko einer Infektion ist direkt abhängig vom Grad der Hemmung des Knochenwachstums und der Schwere und Dauer des Mangels an neutrophilen Zellen (Brody GP, Buckley M., Saethe YS., Freireich EJ., Quantitative relationship between circulating leueocytes und in- fections with acute leucemia, Ann. In. Med. 1965, 64: 328-334).Influencing or controlling the division of such stem cells is of great therapeutic interest. Several biologically active compounds have already been identified, which play a key role by stimulating or blocking one of the steps of cell division and differentiation. Myelopoiesis has been particularly intensively investigated in this connection, with the following compounds being found to date: colony-stimulating factors (CSF) such as granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF), macrophage-colony-stimulating factor (M-CSF), granulocyte-macrophage- colony stimulating factor (GM-CSF) (e.g. LM Souza in Human Cytokines, Blackwell Scientific Publications, 1992, pp. 221ff, Oxford, Ed.BB Aggarwal, JU Gutterman), Interleukin 11 (IL-11) (Paul et al “Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 87, p. 7521, born 1990), lactoferrin (Broxmeyer et al., Blood Cells Vol. 11, p. 429, born 1986), prostaglandins (Pelus et al., J. Immunol., Vol. 140, p. 479, born 1988), α-, ß - and γ-interferon (Pelus et al. and Broxmeyer et al., J. Immunol., Vol.131, S.1300, Jg.1983), growth factor large-ß (Ottman et al., Vol.140, S. 2661, born 1988), and activin and inhibin (Broxmeyer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 86, p.779, born 1989). The main dose-limiting toxicity of most known anti-neoplastic drugs is associated with an inhibition of bone marrow formation, which, if it persists for a prolonged period, can trigger life-threatening infectious and haemorrhagic complications. This inhibition is predictable and limits the doses that can be administered in more than 50% of phase I trials of cytotoxic compounds (Merrouche Y, Catimel G., Clavel M., Haemotopoetic growth factors and chemoprotectants; should we move toward a two step process for phase I trials in oncology? Ann. Oncol. 1993, 4: 471-474). The risk of infection is directly dependent on the degree of inhibition of bone growth and the severity and duration of the lack of neutrophils (Brody GP, Buckley M., Saethe YS., Freireich EJ., Quantitative relationship between circulating leueocytes and infections with acute leucemia, Ann. In. Med. 1965, 64: 328-334).
Strategien, das Ausmaß der Myelotoxizität zu reduzieren und überhaupt zu verhindern, beinhalten die Verwendung von haematopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder anderen haematopoetischen Cytokinen. Solche Behandlungen werden immer mehr übliche Praxis, da sie ein Potential zur höheren Dosierung von cytostatischen oder cytotoxischen Verbindungen eröffnen, wodurch die therapeutische Effizienz der neoplastischen Verbindungen verbessert und die Krankheitserscheinungen, die mit der Anwendung einer solchen cytostatischen oder cytotoxischen Therapie verbunden sind, reduziert werden können.Strategies to reduce and even prevent the extent of myelotoxicity include the use of hematopoietic growth factors and / or other hematopoietic cytokines. Such treatments are becoming more common practice as they open up the potential for higher dosing of cytostatic or cytotoxic compounds, thereby improving the therapeutic efficiency of the neoplastic compounds and reducing the symptoms associated with the use of such cytostatic or cytotoxic therapy .
Klinische Studien haben bewiesen, daß die Verabreichung von G-, GM- und/oder M-CSF bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die sich einer cytotoxischen Chemotherapie unterzogen haben oder bei Patienten nach einer Knochenmarkstransplantation, die Dauer des Mangels an neutrophilen Zellen vermindert, die Regeneration des Knochenmarks beschleunigt und die Gefahr von infektiösen Komplikationen vermindert. (Steward WP., Granulocyte und granulocyte-macrophage colony stimulating factors, Lancet 1993, 342: 153- 157; Munn DH., Cheung NKV., Preclinical und clinical studies of macrophage colony stimulating factor, Semin. Oncol. 1992, 19: 395-407).Clinical studies have proven that the administration of G, GM and / or M-CSF in patients with malignancies who are a have undergone cytotoxic chemotherapy or in patients after bone marrow transplantation, the duration of the lack of neutrophil cells is reduced, the regeneration of the bone marrow is accelerated and the risk of infectious complications is reduced. (Steward WP., Granulocyte and granulocyte-macrophage colony stimulating factors, Lancet 1993, 342: 153-157; Munn DH., Cheung NKV., Preclinical and clinical studies of macrophage colony stimulating factor, Semin. Oncol. 1992, 19: 395 -407).
Es konnten nun neue Verbindungen gefunden werden, die die myelopoetischen Zellen stimulieren und daher wertvoll in der Behandlung und Vermeidung von viralen, bakteriellen oder fungalen Infektionen sind.It has now been possible to find new compounds which stimulate the myelopoetic cells and are therefore valuable in the treatment and prevention of viral, bacterial or fungal infections.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel (I)The invention therefore relates to compounds of the formula (I)
*:-N I •«*• *: - N I • «* •
o oo o
in derin the
RΪ eine Gruppe O-R , wobeiR Ϊ a group OR, where
R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten C1-18 Alkylrest, Trial- kylsilyl, Diphenylalkylsilyl, einen Benzylrest oder einen Cycloalkylrest, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen oder Alkoxy substituiert sein kön¬ nen, oderR is hydrogen, a saturated or unsaturated C 1-18 alkyl radical, triallyl kylsilyl, Diphenylalkylsilyl, a benzyl radical or a cycloalkyl radical, the optionally substituted one or more times by halogen or alkoxy NEN be Kgs ¬, or
R1 einen N-terminalen Peptidrest aus 1-10 gegebenenfalls entsprechend ge¬ schützten natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren, R2 und R2' unabhängig voneinander tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycar- bonyl, Fluorenyloxycarbonyl, oder eine Gruppe (C=O)-R3 , wobei R3 C1-4 Alkyl, Phenyl, oder ein 5 - 10 gliedriges mono- or bicyclisches gesättigtes, ganz oder teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit bis zu 4 Heteroatomen wie N, O, S, das gegebenenfalls ein-, mehrfach oder gemischt substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Oxo, Oxim, O- alkyloxim, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino or Ami- noacyl, wobei 7, 8, 9, 10 gliedrige moncyclische Ringsysteme ausgeschlossen sind, oderR 1 is an N-terminal peptide residue of 1-10 optionally correspondingly ge ¬ protected natural or unnatural α- or ß-amino acids, R 2 and R 2 'are independently tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl carbonyl, fluorenyloxycarbonyl, or a group (C = O) -R 3 , where R 3 C 1-4 alkyl, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocyclic ring system with up to 4 heteroatoms such as N, O, S, which may be substituted one, more than once or mixed can by alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, oxo, oxime, O-alkyloxime, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino or aminoacyl, 7, 8, 9, 10-membered moncyclic ring systems being excluded, or
R2' Wasserstoff bedeutet, undR 2 'is hydrogen, and
R2 tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenyloxycarbonyl, oder eine GruppeR 2 is tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, fluorenyloxycarbonyl, or a group
(C=0)-R3 , wobei R3 C1-4 Alkyl, Phenyl, oder ein 5 - 10 gliedriges mono- or bicyclisches gesättigtes, ganz oder teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit bis zu 4 Heteroatomen wie N, O, S, das gegebenenfalls ein-, mehrfach oder gemischt substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Oxo, Oxim, O- Alkyloxim, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino or Ami- noacyl, wobei 7, 8, 9, 10 gliedrige moncyclische Ringsysteme ausgeschlossen sind, oder(C = 0) -R 3 , where R 3 is C 1-4 alkyl, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocyclic ring system with up to 4 heteroatoms such as N, O, S, which may optionally be mono-, polysubstituted or mixed by alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, oxo, oxime, O-alkyloxime, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino or aminoacyl, where 7, 8, 9, 10-membered moncyclic Ring systems are excluded, or
R2 einen C-terminalen Peptidrest aus 1-10 gegebenenfalls entsprechend geschützten natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren, der gegebenenfalls durch eine Gruppe (C=O)-R3 acyliert sein kann, Q eine Gruppe -(CH2)m, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 20 bedeutet oder eine Gruppe -(CH2)n-X-(CH2)p- wobei n und p unabhängig voneinander eine Zahl von 0 - 14 bedeuten, und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Alkyl, oder Halogen oder Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein können, und X eine Gruppe C(R4)2, wobei R Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, Cycloalkyl bedeutet, oder eine Gruppe C=O oder ein gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes 3 - 10 gliedriges mono- oder bicylcisches Ringsystem mit 0 - 6 Heteroatomen N, S und/oder O oder eine Gruppe
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R 2 is a C-terminal peptide residue from 1-10 optionally appropriately protected natural or unnatural α- or β-amino acids, which can optionally be acylated by a group (C = O) -R 3 , Q is a group - (CH 2 ) m , where m is an integer from 0 to 20 or a group - (CH 2 ) n -X- (CH 2 ) p - where n and p independently of one another are a number from 0 to 14, and one or more hydrogen atoms by alkyl , or halogen or alkoxy or hydroxy may be substituted, and X is a group C (R 4 ) 2 , where R is methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, cycloalkyl, or a group C = O or a saturated, partially or completely unsaturated 3-10 membered mono- or bicyclic ring system with 0-6 heteroatoms N, S and / or O or a group
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Y O, S oder CH2 YO, S or CH 2
Z O oder S q eine ganze Zahl von 1 - 4, r eine ganze Zahl von 1 - 3, bedeutet.Z O or S q is an integer from 1 to 4, r is an integer from 1 to 3.
In der Formel I bedeutet R. eine Gruppe O- R , wobei R.' Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten C1-18 Alkylrest, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 1-Methylethyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 ,2- Dimethylpropyl, u. dgl., einen Benzylrest oder einen Cycloalkylrest, beispielsweise einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder Trialkylsilyl, oder Diphe- nylalkylsilyl bedeutet. Diese Reste können gegebenenfalls ein- oder mehrfach oder gemischt durch Halogen , beispielsweise F oder Cl, wobei auch perhalo- genierte Reste eingeschlossen sind, oder durch Alkoxy, beispielsweise Me- thoxy, Ethoxy u. dgl. substituiert sein.In the formula I, R. denotes a group O- R, where R. ' Hydrogen, a straight-chain or branched C 1-18 alkyl radical, for example methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl , 2,2-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, u. Like., a benzyl radical or a cycloalkyl radical, for example a cyclopentyl or cyclohexyl radical or trialkylsilyl, or diphenylalkylsilyl. These radicals can optionally be mixed one or more times or mixed by halogen, for example F or Cl, including perhalogenated radicals, or by alkoxy, for example methoxy, ethoxy and the like. Like. Be substituted.
R, kann ferner einen N-terminalen Peptidrest aus 1- 10 natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren bedeuten, der gegebenenfalls durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein kann. Beispiele für Aminosäuren aus denen ein solcher Peptidrest aufgebaut sein kann, sind beispielsweise ß-Alanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Pyroglutaminsäure, Serin, u. dgl. R2 und R2' bedeuten tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenyloxy- carbonyl, oder eine Gruppe (C=O)-R3 , wobei R3 einen C^ Alkylrest, Phenyl, oder ein 5 - 10 gliedriges mono- or bicyclisches gesättigtes, ganz oder teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit bis zu 4 Heteroatomen wie N, O, S, das gegebenenfalls ein-, mehrfach oder gemischt substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Oxo, Oxim, O- alkyloxim, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino or Ami- noacyl bedeutet, wobei 7, 8, 9, 10-gliedrige moncyclische Ringsysteme ausgeschlossen sind.R 1 can also mean an N-terminal peptide residue of 1-10 natural or unnatural α- or β-amino acids, which can optionally be protected by appropriate protective groups. Examples of amino acids from which such a peptide residue can be constructed are, for example, β-alanine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, pyroglutamic acid, serine, and the like. Like. R 2 and R 2 'mean tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, fluorenyloxycarbonyl, or a group (C = O) -R 3 , where R 3 is a C 1-4 alkyl radical, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocyclic ring system with up to 4 heteroatoms such as N, O, S, which can optionally be substituted one, more than once or in a mixture by alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, oxo, oxime, O-alkyloxime, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino or aminoacyl, 7, 8, 9, 10-membered moncyclic ring systems being excluded.
Beispiele für solche Reste sind Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Pyrrolidinyl, Dihydrofuryl, Dihydrothienyl, Dihydropyrrolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydropyra- zolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Tetra hydropyranyl, Thianyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Isoxazolyl, Oxa- zolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyranyl, Cyclohe- xadienyl, Phenyl, Thiopyranyl, Dihydropyridinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimi- dinyl, Pyrazinyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Benzo[b]thienyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Indazolyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Indolyl, Isoindolyl, und Indolizinyl, die gegebenenfalls wie oben angegeben substiruiert sein können. R2' kann außerdem Wasserstoff bedeuten, wobei R2 dann neben den oben angegebenen Bedeutungen auch einen C-terminalen Peptidrest aus 1- 10 natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren bedeuten kann, der gegebenenfalls durch eine Gruppe (C=0)-R3 acyliert, z.B. mit der Bedeutung R3 Pyri- din-2-yl und durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein kann. Beispiele für solche Aminosäuren, aus denen ein solcher Peptidrest aufgebaut sein kann, sind beispielsweise ß-Alanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Pyroglutaminsäure, Serin u. dgl.Examples of such radicals are cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, pyrrolidinyl, dihydrofuryl, dihydrothienyl, dihydropyrrolyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydropyropyryl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl morpholinyl, piperazinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyridinyl, isoxazolyl, oxa- zolyl, isothiazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyranyl, cyclohexyl xadienyl, phenyl, thiopyranyl, dihydropyridinyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidine dinyl, pyrazinyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, Triazinyl, benzo [b] thienyl, benzofuryl, isobenzofuryl, indazolyl, quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, indolyl, isoindolyl, and indolizinyl, which may optionally be substituted as indicated above. R 2 'can also mean hydrogen, where R 2 can then also mean, in addition to the meanings given above, a C-terminal peptide residue of 1-10 natural or unnatural α- or β-amino acids, which may be represented by a group (C = 0) - R 3 is acylated, for example with the meaning R 3 pyridine-2-yl and can be protected by appropriate protective groups. Examples of such amino acids from which such a peptide residue can be constructed are, for example, β-alanine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, pyroglutamic acid, serine and the like. the like
Q bedeutet eine Gruppe -(CH2)m, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 20 bedeutet oder eine Gruppe -(CH2)n-X-(CH2)p- wobei n und p unabhängig voneinander eine Zahl von 0 - 14 bedeuten, und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Alkyl, oder Halogen oder Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein können. X bedeutet eine Gruppe C(R4)2, wobei R4 Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, Cycloalkyl bedeutet, oder eine Gruppe C=0 oder ein gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes 3 - 10 gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem mit 0 - 6 Heteroatomen N, S und/oder O oder eine GruppeQ represents a group - (CH 2 ) m , where m represents an integer from 0 to 20 or a group - (CH 2 ) n -X- (CH 2 ) p - where n and p independently of one another represent a number of 0 - 14 mean, and one or more hydrogen atoms can be substituted by alkyl, or halogen or alkoxy or hydroxy. X denotes a group C (R 4 ) 2 , where R 4 denotes methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, cycloalkyl, or a group C = 0 or a saturated, partially or completely unsaturated 3-10 membered mono- or bicyclic ring system with 0-6 heteroatoms N, S and / or O or a group
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Figure imgf000009_0001
wobeiin which
Y O, S oder CH2 YO, S or CH 2
Z O oder S q eine ganze Zahl von 1 - 4 und r eine ganze Zahl von 1 - 3 bedeuten.Z O or S q is an integer from 1 to 4 and r is an integer from 1 to 3.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind Particularly preferred compounds are
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Figure imgf000010_0001
OO
H H PyrGluAsp N PicSerAspNH H PyrGluAsp N PicSerAspN
Lvs ysLvs ys
Lys LysLys Lys
PyrGluAsp N PicSerAspN H HPyrGluAsp N PicSerAspN H H
OO
OO
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) einen Dialdehyd der Formel IIThe invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, which is characterized in that a) a dialdehyde of the formula II
Figure imgf000010_0002
in der Q die oben angegebene bedeutung hat mit einem entsprechend N-geschützten α-Phosphonoglycin-ester der Formel III
Figure imgf000010_0002
in Q has the meaning given above with a correspondingly N-protected α-phosphonoglycine ester of the formula III
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in der R1 ( R2 und R2', die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 Methyl oder Ethyl bedeutet, reagiert, b) gegebenenfalls die Estergruppen abspaltet, c) gegebenenfalls die resultierende Verbindung mit Basen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
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in which R 1 ( R 2 and R 2 ', which have the meanings given above and R 5 is methyl or ethyl), b) optionally cleaves the ester groups, c) optionally converts the resulting compound with bases into a pharmaceutically acceptable salt.
Verfahren A:Procedure A:
Das entsprechend geschützte 2-(Dimethoxyphosphinyl)-acetat (Phosphono- glycin), hergestellt nach Schmidt, U.; Lieberknecht, A.; Wild, J. Synthesis, 1984, 53-60) wurde in einem wasserfreien organischem Lösungsmittel, beispielsweise THF, Methylendichlorid gelöst und eine Base, beispielsweise Tetramethyl- guanidin, DBN, DBU wurde zugefügt. Die Mischung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf -10°C gekühlt. Ein entsprechender Dialdehyd, beispielsweise Butandial, etc., wurde langsam zugefügt. Die Mischung wurde solange bei Raumtemperatur gerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Dann wurde die Mischung auf Ethylacetat oder Methylenchlorid gegossen und mit einem geeigneten Extraktionsmittel, beispielsweise verdünnter HCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit einem geeigneten Extraktionsmittel, beispielsweise Ethylacetat oder Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einem geeigneten Trocknungsmittel, beispielsweise Na2SO4, getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Nach Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise aus Toluol/Ethylacetat wurde das gewünschte zweifach ungesättigte Endprodukt erhalten.The correspondingly protected 2- (dimethoxyphosphinyl) acetate (phosphonoglycine), manufactured according to Schmidt, U .; Lieberknecht, A .; Wild, J. Synthesis, 1984, 53-60) was dissolved in an anhydrous organic solvent, for example THF, methylene dichloride and a base, for example tetramethylguanidine, DBN, DBU, was added. The mixture was stirred for 10 min at room temperature and then cooled to -10 ° C. A corresponding dialdehyde, for example butane dial, etc., was slowly added. The mixture was stirred at room temperature until no more starting material was detectable. The mixture was then poured onto ethyl acetate or methylene chloride and washed with a suitable extractant, for example dilute HCl solution. The organic phase was separated off and the aqueous phase was washed with a suitable extractant, for example ethyl acetate or methylene chloride. The combined organic phases were dried with a suitable drying agent, for example Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. After crystallization from a suitable solvent, for example from toluene / ethyl acetate, the desired di-unsaturated end product was obtained.
Verfahren B:Procedure B:
Das entsprechend geschützte 2-(Dimethoxyphosphinyl)-acetat, hergestellt nach Schmidt, U.; Lieberknecht, A.; Wild, J. Synthesis, 1984, 53-60) wurde in einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, gelöst und eine Base, beispielsweise DBN, DBU, NaOH wurde zugefügt. Die Mischung wurde 10 min bei 10°C gerührt. Der ensprechende Dialdehyd wurde langsam zugefügt, sodaß die Temperatur nicht über 10°C stieg. Die Mischung wurde bei 5-10°C 1 Stunde lang und anschließend bei Raumtemperatur solange weitergerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden konnte. Dann wurde die Mischung mit einer sauren Lösung, beispielsweise 1 N HCI-Lösung extrahiert und anschließend mit einem geeigneten Extraktionsmittel, beispielsweise gesättiger NaCI-Lösung, gewaschen. Die organische Phase wurde mit einem geeigneten Trocknungsmittel, beispielsweise Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.The correspondingly protected 2- (dimethoxyphosphinyl) acetate, manufactured according to Schmidt, U .; Lieberknecht, A .; Wild, J. Synthesis, 1984, 53-60) was dissolved in a water-immiscible solvent, for example dichloromethane, and a base, for example DBN, DBU, NaOH, was added. The Mixture was stirred at 10 ° C for 10 min. The corresponding dialdehyde was slowly added so that the temperature did not rise above 10 ° C. The mixture was stirred at 5-10 ° C for 1 hour and then at room temperature until no more starting material could be detected. The mixture was then extracted with an acidic solution, for example 1N HCl solution, and then washed with a suitable extracting agent, for example saturated NaCl solution. The organic phase was dried with a suitable drying agent, for example Na 2 SO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and then recrystallized in a suitable solvent.
Hydrolyse der Ester:Hydrolysis of the esters:
Die nach Verfahren A oder B hergestellten Verbindungen wurden in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend wurde wässrige LiOH-Lösung (2,5 Equivalente) zugegeben und diese Mischung solange gerührt, bis kein Ausgangsprodukt mehr feststellbar war. Die Reaktionslösung wurde mit einer sauren Lösung, z.B. 1 N HCI -Lösung oder 5% KHSO4-Lösung versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, CH3CN, umkristallisiert.The compounds prepared by process A or B were dissolved in a water-miscible solvent, for example methanol, dioxane, tetrahydrofuran. Aqueous LiOH solution (2.5 equivalents) was then added and this mixture was stirred until no more starting product was detectable. The reaction solution was mixed with an acidic solution, for example 1N HCl solution or 5% KHSO 4 solution, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from a suitable solvent, for example methanol, CH 3 CN.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Basen in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel i in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Aceton, Acetonitril, Benzol, Dimethyl- formamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dioxan, Methanol, Ethanol, Hexanol, Ethylacetat oder in einem aliphatischen Ether, beispelsweise Diethylether, oder Mischungen solcher Lösungsmittel löst, eine zumindest äquivalente Menge der gewünschten Base zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das ausgefallene Salz abfiltriert, lyophilisiert oder das Lö- sungsmittel im Vakuum abdestilliert. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden.The compounds of the formula I obtained in this way can be converted into their pharmaceutically acceptable salts in a conventional manner using inorganic or organic bases. Salt formation can be carried out, for example, by using a compound of the formula i in a suitable solvent, such as, for example, water, acetone, acetonitrile, benzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dioxane, methanol, ethanol, hexanol, ethyl acetate or in an aliphatic Dissolves ether, for example diethyl ether, or mixtures of such solvents, adds an at least equivalent amount of the desired base, ensures thorough mixing and, after the salt formation has ended, the precipitated salt is filtered off, lyophilized or the solvent solvent distilled off in vacuo. If necessary, the salts can be recrystallized after isolation.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Cal- ciumsalze. Andere pharmazeutische Salze sind beispielsweise leicht kristallisierende Ammoniumsalze. Diese leiten sich von Ammoniak oder organischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Tri-nieder-(alkyl, cykloalkyl oder hydroxyalkyl)- aminen, Niederalkylendiaminen oder Hydroxy- oder Aryl- niederalkylammoniumbasen, z.B. Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethy- lendiamin, Tris-(hydroxymethyI)-aminomethan, Benzyltrimethylammoniumhy- droxid und dergleichen ab.Pharmaceutically acceptable salts are e.g. Metal salts, especially alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Other pharmaceutical salts are, for example, easily crystallizing ammonium salts. These are derived from ammonia or organic amines such as mono-, di- or tri-lower (alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl) amines, lower alkylenediamines or hydroxy or aryl-lower alkylammonium bases, e.g. Methylamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, benzyltrimethylammonium hydroxide and the like.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind oral wirksam und können die Bildung hämatopoetischer Faktoren beeinflussen.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are orally active and can influence the formation of hematopoietic factors.
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaft können die neuen Verbindungen allein oder in Verbindung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitung als Heilmittel zur Behandlung von Krankheiten, die über das hämatopoetische System beeinflußt werden sowie viraler, bakterieller und Pilz-Infektionen, die in Folge solcher Krankheiten auftreten, verwendet werden.Because of this pharmacological property, the new compounds, alone or in conjunction with other active substances, can be used in the form of customary galenical preparations as remedies for the treatment of diseases which are influenced by the hematopoietic system and viral, bacterial and fungal infections which occur as a result of such diseases, be used.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf pharmazeutische Präparate, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1-2 oder ihre Salze allein oder gemischt mit anderen therapeutisch wertvollen Wirkstoffen, sowie üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which contain the compounds of the formula I according to one of claims 1-2 or their salts, alone or mixed with other therapeutically valuable active substances, and also conventional pharmaceutical auxiliaries and / or carriers or diluents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Tabletten oder Kapseln, welche eine Einheitsdosierung der Verbindung zusammen mit Hilfs- Stoffen und Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalcium- phosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talkum enthalten, oral appliziert werden. Die Tabletten werden in herkömmlicher Weise durch Granulieren der Inhaltsstoffe und Pressen, die Kapseln durch Einfüllen in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe hergestellt.The compounds according to the invention can be in the form of tablets or capsules, which are a unit dose of the compound together with auxiliary agents. Contain substances and diluents such as corn starch, calcium carbonate, dicalcium phosphate, alginic acid, lactose, magnesium stearate, Primogel or talc, orally administered. The tablets are produced in a conventional manner by granulating the ingredients and pressing, the capsules by filling into hard gelatin capsules of a suitable size.
Eine weitere Applikationsform der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Sup- positorien, die Hilfsstoffe, wie Bienenwachsderivate, Polyethylenglykol oder Polyethylenglykolderivate, Linol- oder Linolensäureester, zusammen mit einer Einheitsdosierung der Verbindung enthalten und rektal verabreicht werden können.Another application form of the compounds according to the invention are suppositories which contain adjuvants, such as beeswax derivatives, polyethylene glycol or polyethylene glycol derivatives, linoleic or linolenic acid esters, together with a unit dose of the compound and can be administered rectally.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral, beispielsweise durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion, appliziert werden. Für die pärenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, welche andere gelöste Stoffe, wie tonische Mittel, Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Konservierungsmittel und Stabilisatoren enthalten können. Den Verbindungen kann destilliertes Wasser zugesetzt werden und der pH-Wert kann unter Verwendung von beispielsweise Citronensäu- re, Milchsäure oder Salzsäure auf 3 bis 6 eingestellt werden. Ausreichend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch einzustellen. Außerdem können Konservierungsmittel, wie p- Hydroxybenzoate, und Stabilisatoren, wie EDTA, zugesetzt werden um eine ausreichende Haltbarkeit und Stabilität der Lösung sicherzustellen. Die so erhaltene Lösung kann dann sterilisiert werden und in sterile Glasampullen geeigneter Größe, sodaß sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten, gefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer wie oben beschriebenen parenteralen Formulierung appliziert werden. Für die orale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosierungswert einer erfindungsgemäßen Verbindung im Bereich von 0,001 bis 100 mg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten von 70 kg liegt. Daher können Tabletten oder Kapseln üblicherweise 0,0003 bis 30 mg an aktiver Verbindung, beispielsweise 0,01 bis 5 mg, für die orale Applikation bis zu dreimal am Tag enthalten. Bei parenteraler Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,001 bis 100 mg pro 70 kg und Tag, zum Beispiel etwa 0,5 mg, liegen.The compounds according to the invention can also be administered parenterally, for example by intramuscular, intravenous or subcutaneous injection. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution, which can contain other solutes, such as tonic agents, pH adjusters, preservatives and stabilizers. Distilled water can be added to the compounds and the pH can be adjusted to 3 to 6 using, for example, citric acid, lactic acid or hydrochloric acid. Sufficiently dissolved substances, such as dextrose or saline, can be added to make the solution isotonic. In addition, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, and stabilizers, such as EDTA, can be added in order to ensure sufficient durability and stability of the solution. The solution thus obtained can then be sterilized and filled into sterile glass ampoules of a suitable size so that they contain the desired solution volume. The compounds according to the invention can also be administered by infusion of a parenteral formulation as described above. For oral administration in humans, it is assumed that the daily dose value of a compound according to the invention is in the range from 0.001 to 100 mg per day for a typical adult patient of 70 kg. Therefore, tablets or capsules can usually contain 0.0003 to 30 mg of active compound, for example 0.01 to 5 mg, for oral administration up to included three times a day. When administered parenterally, the dose may range from 0.001 to 100 mg per 70 kg per day, for example about 0.5 mg.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen bezieht sich die Erfindung auch auf eine Methode zur Stimulation der Zellteilung, vorzugsweise der Myelopoese, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer wie oben beschriebenen pharmazeutischen Komposition einem Patienten verabreicht wird.Because of the pharmacological properties of the compounds according to the invention, the invention also relates to a method for stimulating cell division, preferably myelopoiesis, characterized in that a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition as described above is administered to a patient.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen wurde durch folgenden Test nachgewiesen:The pharmacological activity of the compounds was demonstrated by the following test:
Induktion der hämopoetischen synergistischen Aktivität in Stromazellen Rattenknochenmark erhalten aus der Stromzellinie C6.4 wird in 12 Lochplatten in RPMI 1640 mit 10% FBS (fetal bovine serum) kultiviert. Nach Zusammenfluß wurden die Zellen gewaschen und frisches RPMI 1640 als Medium verwendet. Zusammengeflossene Schichten der Zellen wurden mit der entsprechenden Verbindung behandelt. Zellfreie Überstände wurden nach 18 Stunden gesammelt und mit einer Cetricon-30 Molekulargewichtsmembran fraktioniert. Die Aktivität des haemopoetischen synergistischen Faktors (HSF) wurde mit einem CFU-C-Assay bestimmt.Induction of haemopoietic synergistic activity in stromal cells Rat bone marrow obtained from the stromal cell line C6.4 is cultivated in 12 perforated plates in RPMI 1640 with 10% FBS (fetal bovine serum). After confluence, the cells were washed and fresh RPMI 1640 was used as the medium. Merged layers of the cells were treated with the appropriate compound. Cell-free supernatants were collected after 18 hours and fractionated with a Cetricon-30 molecular weight membrane. The activity of the hemopoietic synergistic factor (HSF) was determined using a CFU-C assay.
CFU-C-AssayCFU-C assay
Knochenmarkzellen wurden aus C57B1/6 weiblichen Mäuse erhalten und inBone marrow cells were obtained from C57B1 / 6 female mice and in
RPMI 1640 mit 10%FBS suspendiert.RPMI 1640 suspended with 10% FBS.
Knochenmarkzellen (7.5E+4 Zellen/mL) wurden mit Verdünnungen der nach oben beschriebenen Test erhaltenen Fraktionen der überstehenden Lösung in einem Standard-Soft Agar CFU-Assay kultiviert und die Zahl der Zellkolonien (>Bone marrow cells (7.5E + 4 cells / mL) were cultured with dilutions of the fractions of the supernatant solution obtained according to the test described above in a standard soft agar CFU assay and the number of cell colonies (>
50 Zellen) gezählt. Die Menge der Zellkolonien ist proportional zur vorhandenen50 cells) counted. The number of cell colonies is proportional to the number available
Menge an HSF. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der nach einem der Verfahren A oder B erhaltenenen Verbindungen zur Herstellung von optisch aktiven Diaminodicarbonsäurederivaten, die ein wertvolles Ausgangsprodukt zur Herstellung von Peptiden darstellen, durch enantioselektive Hydrierung.Amount of HSF. Another object of the invention is the use of the compounds obtained by one of process A or B for the production of optically active diaminodicarboxylic acid derivatives, which are a valuable starting product for the production of peptides, by enantioselective hydrogenation.
Dazu wurde das ensprechende Verfahrensprodukt aus den Verfahren A oder B in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.: sauerstoffreiem Methanol, Dioxan, erhalten durch Kochen unter Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck, gelöst. Der Katalysator wurde zu dieser klaren Lösung zugefügt und die erhaltene Lösung wurde bei erhöhtem Druck bei Raumtemperatur in einer Parr Apparatur hydriert. Die Lösung wude über Silicagel filtriert, um den gelösten Katalysator zu entfernen. Das Eluat wurde unter Vakuum aufkonzentriert und das erhaltene Rohprodukt wurde in einem geeigenten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan/Wasser gelöst und mit LiOH bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wurde die Mischung erneut im Vakuum konzentirert und Wasser zugefügt, worauf die Lösung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit wässriger KHS04 Lösung angesäuert wurde. Der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril umkristallisiert und die entsprechende optisch aktive Diaminodicarbonsäure erhalten. For this purpose, the corresponding process product from process A or B was dissolved in a suitable solvent, for example: oxygen-free methanol, dioxane, obtained by boiling under a nitrogen atmosphere under reduced pressure. The catalyst was added to this clear solution and the solution obtained was hydrogenated under elevated pressure at room temperature in a Parr apparatus. The solution was filtered through silica gel to remove the dissolved catalyst. The eluate was concentrated under vacuum and the crude product obtained was dissolved in a suitable solvent, for example dioxane / water, and treated with LiOH at room temperature. The mixture was then concentrated again in vacuo and water was added, whereupon the solution was acidified with a suitable acid, for example with aqueous KHS0 4 solution. The precipitate thus obtained was filtered, washed with cold water and dried. The mixture was then recrystallized from a suitable solvent, for example acetonitrile, and the corresponding optically active diaminodicarboxylic acid was obtained.
Beispiele:Examples:
Beispiel 1 : (2Z. 6Z)- 2.7-Bis- yridin-2-carbonylamino octa-2.6-diendisäureExample 1: (2Z.6Z) - 2,7-bis-yridin-2-carbonylamino octa-2,6-dienedioic acid
Figure imgf000017_0001
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(±V2-Picolylamino-2-(dimethylphosphinyl)-essigsäure methyl ester Methyl 2-amino-2-(dimethoxyphosphinyl)-acetat (1.66g, 8.421 mmol) wurde in DMF (10 mL) gelöst, Picolinsäure (1.30g, 10.526), HOBt (1.61g, 10.526 mmol) und WSC (2.02g, 10.526mmol) wurden bei -10°C zugefügt. Die rote Reaktionslösung wurde 1 h lang bei -10°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 100mL gesättigte NaHCO3 Lösung geleert, 15 min gerührt und dann mit Ethylacetat (2x 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Sole gewaschen, die organische Phase mit Aktivkohle und mit Na2SO4 15 min gerührt. Die Lösung wurde filtriert, eingedampft und entgast. Es wurden 2.07g eines orangen Öls erhalten, das über Silicagel mit Ethylacetat als Eluent filtriert wurde. Der konzentrierte Rückstand (1.6g) wurde aus 5 ml Diisopropylether kristallsiert und es wurden 1.40g (57%) farblose Kirstalle Mp.: 81-84°C erhalten. 1H NMR(400MHz, CDCI3) δ 3.79-3.86(m, 9, 3-OCH3), 5.38(dd, 1 , J = 9.5Hz, J = 22.2Hz, CH), 7.42(m, 1 , picolyl-H), 7.82(m, 1 , picolyl-H), 8.14(m, 1 , pi- colyl-H), 8.58(m, 1 , picolyl-H), 8.71 (d, 1 , J = 8.6Hz, NH). 13C NMR(100MHz, CDCI3) δ 49.62, 51.08, 53.31 , 54.07, 54.14, 54.20, 122.46, 126.67, 137.29, 148.47, 148.73, 163.88, 163.94, 166.93, 166.95.(± V2-picolylamino-2- (dimethylphosphinyl) acetic acid methyl ester methyl 2-amino-2- (dimethoxyphosphinyl) acetate (1.66g, 8.421 mmol) was dissolved in DMF (10 mL), picolinic acid (1.30g, 10.526) , HOBt (1.61g, 10.526 mmol) and WSC (2.02g, 10.526mmol) were added at -10 ° C. The red reaction solution was stirred for 1 hour at -10 ° C. and overnight at room temperature saturated NaHCO 3 solution was emptied, stirred for 15 min and then extracted with ethyl acetate (2 × 150 mL), the combined organic phases were washed with brine, the organic phase was stirred with activated carbon and with Na 2 SO 4 for 15 min, the solution was filtered and evaporated 2.07 g of an orange oil was obtained, which was filtered through silica gel with ethyl acetate as the eluent, the concentrated residue (1.6 g) was crystallized from 5 ml of diisopropyl ether and 1.40 g (57%) of colorless kirstalle M.p .: 81 -84 ° C. 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 3.79-3.86 (m , 9, 3-OCH 3 ), 5.38 (dd, 1, J = 9.5Hz, J = 22.2Hz, CH), 7.42 (m, 1, picolyl-H), 7.82 (m, 1, picolyl-H), 8.14 (m, 1, picolyl-H), 8.58 (m, 1, picolyl-H), 8.71 (d, 1, J = 8.6Hz, NH). 13 C NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 49.62, 51.08, 53.31, 54.07, 54.14, 54.20, 122.46, 126.67, 137.29, 148.47, 148.73, 163.88, 163.94, 166.93, 166.95.
(2Z. 6ZV2.7-Bis-(pyridin-2-carbonylamino)-octa-2.6-diendisäuredimethylester (±)-2-Picolylamino-2-(dimethylphosphinyl)-essigsäure methyl ester (2.0g, 6.9mmol) wurde in trockenem THF (80mL) gelöst. Tetramethylguanidin (0.855 mL, 6.8mmol) wurde bei Raumtemperatur zugefügt und die Lösung 15 min ge- rührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf -20°C gekühlt. Butandial (2.93 mL einer 10% wasserfreien Lösung von Butandial in trockenem THF (3.4mmol) wurde tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Der erhaltene Niederschlag wurde getrocknet und es wurden 0.87g (28.7%) der Titelsubstanz, Mp. 186- 187°C, erhalten.(2Z.6ZV2.7-bis- (pyridine-2-carbonylamino) -octa-2.6-dienedioic acid dimethyl ester (±) -2-picolylamino-2- (dimethylphosphinyl) acetic acid methyl ester (2.0g, 6.9mmol) was dissolved in dry THF (80mL), tetramethylguanidine (0.855 mL, 6.8mmol) was added at room temperature and the solution was stirred for 15 min. stirs. The reaction mixture was then cooled to -20 ° C. Butanedial (2.93 mL of a 10% anhydrous solution of butanedial in dry THF (3.4 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was kept under stirring for 2 days at room temperature. The resulting precipitate was dried and 0.87 g (28.7%) of the title substance, Mp. 186-187 ° C.
Zur weiteren Reinigung wurde mit Etylacetat (300 mL) extrahiert und die organische Phase mit 100mL 5% KHSO4-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Der aufkonzentrierte Rückstand wurde entgast und das Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0.2g (6.6% Mp 187-188°C. Gesamtausbeute: 1.07g (35.3%).For further purification, the mixture was extracted with ethyl acetate (300 ml) and the organic phase was washed with 100 ml of 5% KHSO 4 solution and dried with Na 2 SO 4 . The concentrated residue was degassed and the crude product was recrystallized from methanol. Yield: 0.2g (6.6% Mp 187-188 ° C. Total yield: 1.07g (35.3%).
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 2.49(m, 4, 2 CH2), 3.77(s, 6, OCH3), 6.73(m, 2, 2 CH), 7.44(ddd, 2, J = 0.9Hz , J = 4.6Hz, J = 10.0Hz; 2 aromat.-H), 7.85 (dt, 2, J = 1.8Hz, J = 10 Hz, 2 aromat.-H), 8.19(dd, 2, 2 aromat.-H), 8.58(dd, 2, 2 aromat.-H), 9.52(m, 2, 2 NH). 1 H-NMR (400MHz, CDCI 3 ) δ 2.49 (m, 4, 2 CH 2 ), 3.77 (s, 6, OCH 3 ), 6.73 (m, 2, 2 CH), 7.44 (ddd, 2, J = 0.9Hz, J = 4.6Hz, J = 10.0Hz; 2 aromat.-H), 7.85 (dt, 2, J = 1.8Hz, J = 10 Hz, 2 aromat.-H), 8.19 (dd, 2, 2 aromat.-H), 8.58 (dd, 2, 2 aromat.-H), 9.52 (m, 2, 2 NH).
13C-NMR (100MHz, CDCI3) δ 28.01 , 52.42, 122.60, 125.69, 126.52, 136.42, 137.42, 148.27, 149.35, 162.36, 164.83. 13 C-NMR (100MHz, CDCI 3 ) δ 28.01, 52.42, 122.60, 125.69, 126.52, 136.42, 137.42, 148.27, 149.35, 162.36, 164.83.
(2Z. 6Z)-2.7-Bis-( yridin-2-carbonylaminoVocta-2.6-diendisäure (2Z, 6Z)-2,7-Bis-(pyridin-2-carbonylamino)-octa-2,6-diendisäuredimethyl- ester (276mg, 0.627 mmol) wurde in einer Mischung aus 10mL Dioxan, 10mL MeOH, und 5 mL Wasser gelöst. Dann wurde eine LiOH-Lösung (1mL einer 2N Lösung, 1.5 Equivalente) zugefügt, es entstand eine klare gelbe Lösung. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend auf 5 ml eingeengt. 50 mL Wasser wurden zugefügt. Nach Ansäuern mit 10%-KHSO4-Lösung entstand ein Niederschlag, der filtriert und aus MeOH umkristallisiert wurde. Ausbeute: 230mg (89.1 %). Mp 246-247°C.(2Z.6Z) -2.7-bis- (yridine-2-carbonylamino-Vocta-2.6-dienedioic acid (2Z, 6Z) -2,7-bis- (pyridine-2-carbonylamino) -octa-2,6-dienedioic acid dimethyl ester ( 276mg, 0.627mmol) was dissolved in a mixture of 10mL dioxane, 10mL MeOH, and 5 mL water, then a LiOH solution (1mL 2N solution, 1.5 equivalents) was added to give a clear yellow solution Stirred at room temperature overnight and then concentrated to 5 ml, 50 ml of water were added. After acidification with 10% -KHSO 4 solution, a precipitate formed which was filtered and recrystallized from MeOH. Yield: 230 mg (89.1%). Mp 246- 247 ° C.
1H NMR(400MHz, CDCI3) δ 2.32(m, 4, 2 CH2), 6.58(m, 2, CH), 7.63(m, 2, 2 picolyl-H), 8.01 (m, 4, 4 picolyl-H), 8.67(m, 2, 2 picolyl-H), 9.78(s, 1 , NH). 13C NMR(100MHz, CDCI3) δ 27.01 , 122.30, 127.03, 127.40, 136.03, 138.08, 148.63, 149.38, 162.47, 165.50. 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 2.32 (m, 4, 2 CH 2 ), 6.58 (m, 2, CH), 7.63 (m, 2, 2 picolyl-H), 8.01 (m, 4, 4 picolyl -H), 8.67 (m, 2, 2 picolyl-H), 9.78 (s, 1, NH). 13 C NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 27.01, 122.30, 127.03, 127.40, 136.03, 138.08, 148.63, 149.38, 162.47, 165.50.
Beispiel 2: f2Z, 4ZV2.5-Bis- yridin-2-carbonylaminoV-octa-2.4-diendisäureExample 2: f2Z, 4ZV2.5-bis-yridin-2-carbonylaminoV-octa-2.4-dienedioic acid
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Figure imgf000019_0001
(2Z. 4Z)-2.5-Bis-(pyridin-2-carbonylaminoVocta-2.4-diendisäuredimethylester(2Z.4Z) -2.5-bis (pyridine-2-carbonylamino-Vocta-2.4-dienedioedioate)
(±)-2-Picolylamino-2-(dimethylphosphinyl)-essigsäuremethylester (1.04g,(±) -2-picolylamino-2- (dimethylphosphinyl) acetic acid methyl ester (1.04g,
3.60mmol) wurde in CH2CI2 (50mL) gelöst, DBN (0.43mL, 3.60mmol) zugefügt und die Mischung 15 min gerührt. Anschließend wurde Glyoxal ( 0.2 mL 40% wäßrige Lösung, 1.80mmol) tropfenweise zugefügt. Die Mischung wurde über3.60mmol) was dissolved in CH 2 CI 2 (50mL), DBN (0.43mL, 3.60mmol) was added and the mixture was stirred for 15 min. Glyoxal (0.2 mL 40% aqueous solution, 1.80mmol) was then added dropwise. The mixture was over
Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die dunkelbraune Lösung mit 5% KHS0 gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mitStirred at room temperature overnight and then washed the dark brown solution with 5% KHS0. The organic phase was separated off with
Na2S04 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurden 0.63g Rohrückstand erhalten, der aus Methanol umkristallisiert wurde.Na 2 S0 4 dried, filtered and concentrated. 0.63 g of tube residue were obtained, which was recrystallized from methanol.
Mp.: 190°C, ZersetzungMp .: 190 ° C, decomposition
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 3.69(s, 6, 2 OCH3), 7.13(m, 2, 2 CH), 7.70(m, 1 H-NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 3.69 (s, 6, 2 OCH 3 ), 7.13 (m, 2, 2 CH), 7.70 (m,
2, aromat.-H), 8.07 (m, 4, aromat.-H), 8.75(m, 2, aromat.-H), Signal für NH nicht dedektierbar).2, aromat.-H), 8.07 (m, 4, aromat.-H), 8.75 (m, 2, aromat.-H), signal not detectable for NH).
13C-NMR (100MHz, d6-DMSO) δ 52.57, 122.73, 125.30, 127.43, 130.22, 13 C-NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) δ 52.57, 122.73, 125.30, 127.43, 130.22,
138.23, 148.86, 149.00, 163.65, 164.63.138.23, 148.86, 149.00, 163.65, 164.63.
(2Z. 4ZV2.5-Bis-(pyridin-2-carbonylaminoVocta-2.4-diendisäure(2Z.4ZV2.5-bis (pyridine-2-carbonylaminoVocta-2.4-dienedioic acid
(2Z, 4Z)-2,5-Bis-(pyridin-2-carbonylamino)-octa-2,4-diendisäuredimethylester wurde analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift behandelt.(2Z, 4Z) -2,5-bis- (pyridine-2-carbonylamino) -octa-2,4-dienedioate was treated analogously to the procedure given in Example 1.
Ausbeute: 67%, Mp.: 210°C (Zersetzung) 1H NMR(400MHz, d6-DMSO) d 7.19(m, 2, CH), 7.68(m, 2, 2 picolyl-H), 8.00- 8.l4(m, 4, 4 picolyl-H), 8.74(d, 2, J = 4.4Hz, 2 picolyl-H), Signale für NH und COOH nicht sichtbar.Yield: 67%, Mp .: 210 ° C (decomposition) 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) d 7.19 (m, 2, CH), 7.68 (m, 2, 2 picolyl-H), 8.00-8.14 (m, 4, 4 picolyl-H), 8.74 (d, 2, J = 4.4Hz, 2 picolyl-H), signals for NH and COOH not visible.
13C NMR(100MHz, d6-DMSO) d 122.58, 124.91 , 127.35, 129.94, 138.28, 148.82, 149.11 , 162.93, 165.96. 13 C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) d 122.58, 124.91, 127.35, 129.94, 138.28, 148.82, 149.11, 162.93, 165.96.
Beispiel 3: (2Z. 6Z)-2,7-Bis-(benzyloxycarbonylaminoVocta-2,6-diendisäure o o % oExample 3: (2Z.6Z) -2,7-bis- (benzyloxycarbonylaminoVocta-2,6-dienedioic acid o o% o
. OH. OH
HO γ O H °HO γ O H °
(2Z, 6Z)-2.7-Bis-(benzyloxycarbonylaminoVocta-2τ6-diendisäuredimethylester Erhalten aus Butandial und Z- Phosphonoglycinmethylester. Nach Verfahren A wurden 60.6 % der Titelsubstanz Mp 130-132°C erhalten. Nach Verfahren B wurden 76.3%) der Titelsubstanz Mp. 130-132°C erhalten. 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 2.35(m, 4, 2 CH2), 3.75(s, 6, OCH3), 5.12(s, 4, 2 benzyl-CH2), 6.46(m, 2, 2 CH), 6.51 (m, 2, 2NH), 7.25-7.35(m, 10.aromat.-H). 13C-NMR (100MHz, CDCI3) δ 27.25, 52.44, 67.49, 126.50, 128.19, 128.27, 128.54, 134.57, 135.95, 154.10, 164.93.(2Z, 6Z) -2.7-bis- (benzyloxycarbonylaminoVocta-2 τ 6-dienedioic acid dimethyl ester obtained from butanedial and Z-phosphonoglycine methyl ester. 60.6% of the title substance Mp was obtained at 130-132 ° C. According to process B, 76.3%) of the Title substance Mp. 130-132 ° C obtained. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 2.35 (m, 4, 2 CH 2 ), 3.75 (s, 6, OCH 3 ), 5.12 (s, 4, 2 benzyl-CH 2 ), 6.46 (m, 2 , 2 CH), 6.51 (m, 2, 2NH), 7.25-7.35 (m, 10.aromatic-H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 27.25, 52.44, 67.49, 126.50, 128.19, 128.27, 128.54, 134.57, 135.95, 154.10, 164.93.
(2E, 6Z)-2,7-Bis-(benzyloxycarbonylamino)-octa-2.6-diendisäuredimethylester Die Verbindung mit einer E konfigurierten Doppelbindung wurde mittels Chromatographie (Silica gel, Eluent: Ethylacetat / Petrolether = 1 / 3) aus der Mutterlauge der oben genannten Verbindung isoliert .(2E, 6Z) -2,7-bis (benzyloxycarbonylamino) octa-2.6-dienedioic acid dimethyl ester The compound with an E configured double bond was determined by chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate / petroleum ether = 1/3) from the mother liquor of the above isolated connection.
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 2.38(q, 2, J = 7.4Hz, CH2), 2.70(q, 2, J = 7.4Hz, CH2), 3.73(s, 3, OCH3), 3.77(s, 3, OCH3), 5.11 (s, 2, benzyl-CH2), 5.13(s, 2, benzyl-CH2), 6.40(br s, 1 , NH), 6.62(t, 1 , CH), 6,71 (m, 1 , CH), 6.81 (br s, 1 , NH), 7.26-7.35(m, 10,aromat.-H). 1 H-NMR (400MHz, CDCI 3 ) δ 2.38 (q, 2, J = 7.4Hz, CH 2 ), 2.70 (q, 2, J = 7.4Hz, CH 2 ), 3.73 (s, 3, OCH 3 ) , 3.77 (s, 3, OCH 3 ), 5.11 (s, 2, benzyl-CH 2 ), 5.13 (s, 2, benzyl-CH 2 ), 6.40 (br s, 1, NH), 6.62 (t, 1 , CH), 6.71 (m, 1, CH), 6.81 (br s, 1, NH), 7.26-7.35 (m, 10, aromat.-H).
13C-NMR (100MHz, CDCI3) δ 26.84, 28.36, 52.30, 67.00, 67.29, 125.35, 126.28, 128.08, 128.16, 128.23, 128.28, 128.48, 128.55, 129.35, 135.99, 136.09, 136.55, 153.76, 154.20, 164.11 , 164.96. (2Z, 6Z)-2.7-Bis-(benzyloxycarbonylamino)-octa-2.6-diendisäure 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 26.84, 28.36, 52.30, 67.00, 67.29, 125.35, 126.28, 128.08, 128.16, 128.23, 128.28, 128.48, 128.55, 129.35, 135.99, 136.09, 136.55, 153.76, 154.20, 164.11 , 164.96. (2Z, 6Z) -2.7-bis (benzyloxycarbonylamino) octa-2.6-dienedioic acid
Wurde analog Beispiel 2 aus (2Z,6Z)-2,7-Bis-(benzyloxycarbonyiamino)-octa-Was analogous to Example 2 from (2Z, 6Z) -2,7-bis- (benzyloxycarbonyiamino) -octa-
2,6-diendisäuredimethylester hergestellt; Mp. 259-264°C.2,6-Diendisäuredimimylester prepared; Mp. 259-264 ° C.
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 2.23(m, 4, 2 CH2), 3.10-3.40(br s, 2, 2 COOH), 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 2.23 (m, 4, 2 CH 2 ), 3.10-3.40 (br s, 2, 2 COOH),
5.05(s, 4, 2 benzyl-CH2), 6.35(m, 2, 2 CH), 7.28(m, 10, aromat.-H), 8.53(br s, 2,5.05 (s, 4, 2 benzyl-CH 2 ), 6.35 (m, 2, 2 CH), 7.28 (m, 10, aromat.-H), 8.53 (br s, 2,
2 NH).2 NH).
13C NMR(100MHz, d6-DMSO) Ö26.04, 65.92, 127.80, 127.96, 128.48, 134.70, 13 C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) Ö26.04, 65.92, 127.80, 127.96, 128.48, 134.70,
136.91 , 154.46, 165.77.136.91, 154.46, 165.77.
Beispiel 4: (2Z. 6Z)-2.7-Diacetylamino-octa-2.6-dien-disäuredimethylesterExample 4: (2Z. 6Z) -2.7-diacetylamino-octa-2.6-diene-dimethyl disate
Wurde nach Verfahren A und nach Verfahren B aus Ac-Phosphono- glycinmethylester und Butandial hergestellt.Was prepared by method A and method B from Ac-phosphonoglycine methyl ester and butanedial.
Ausbeute. Verfahren A: 80%. Verfahren B: 78%, Mp. 243-247°C.Yield. Method A: 80%. Method B: 78%, mp 243-247 ° C.
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 1.93(m, 6, 3 COCH3), 2.20(m, 4, 2 CH2), 3.63(s, 6, 1 H-NMR (400MHz, CDCI 3 ) δ 1.93 (m, 6, 3 COCH 3 ), 2.20 (m, 4, 2 CH 2 ), 3.63 (s, 6,
OCH3), 6.29(m, 2, 2 CH), 9.20(m, 2, 2 NH).OCH 3 ), 6.29 (m, 2, 2 CH), 9.20 (m, 2, 2 NH).
13C-NMR (100MHz, CDCI3) δ 22.45, 26.06, 51.96, 128.03, 134.36, 164.87, 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 22.45, 26.06, 51.96, 128.03, 134.36, 164.87,
168.63.168.63.
Beispiel 5: (2Z. 6ZV2.7-Bis-(tert-butyloxycarbonylamino-octa-2.6-diendisäuredi- methylesterExample 5: (2Z. 6ZV2.7-bis (tert-butyloxycarbonylamino-octa-2.6-dienedioate)
Erhalten nach Verfahren A aus Butandial und Boc-Obtained by process A from butandial and Boc
PhosphonoglycinmethylesterAusbeute: 59%. Mp.: 189-193°C.Phosphonoglycine methyl ester yield: 59%. Mp .: 189-193 ° C.
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 1.45(m, 18, 2 O(CH3)3), 2.34(m, 4, 2 CH2), 3.76(s, 1 H-NMR (400MHz, CDCI 3 ) δ 1.45 (m, 18, 2 O (CH 3 ) 3 ), 2.34 (m, 4, 2 CH 2 ), 3.76 (s,
6, OCH3), 6.21 (m, 2, 2 CH), 6.45(m, 2, 2 NH).6, OCH 3 ), 6.21 (m, 2, 2 CH), 6.45 (m, 2, 2 NH).
13C-NMR (100MHz, CDCI3) δ 27.28, 28.22, 52.31 , 80.62, 126.52, 133.88, 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 27.28, 28.22, 52.31, 80.62, 126.52, 133.88,
153.29, 165.26.153.29, 165.26.
Beispiel 6: (2Z, 10Z)-2, 11-Diacetylamino-dodec-2, 10-dien-disäuredimethyl- esterExample 6: (2Z, 10Z) -2, 11-diacetylamino-dodec-2, 10-diene-diacid dimethyl ester
Erhalten nach Verfahren A aus Octandial und Ac-Phosphonoglycinmethylester Ausbeute: 64%, Mp.: 14-143°C. H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 1.27-1.34(m, 4, 2 CH2), 1.40-1.48(m, 4, 2 CH2), 1.52-1.62(m, 4, 2 CH2), 2.10(s, 6, 2 COCH3), 2.09-2.18(m, 4, 2 CH2), 3.75(s, 6, 2 OMe), 6.66(m, 2, 2 CH), 6.83(s, 2, 2 NH). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 23.39, 27.93, 28.76, 28.91 , 52.33, 124.89, 139.08, 165.17, 168.46.Obtained by Method A from octandial and Ac-phosphonoglycin methyl ester Yield: 64%, m.p .: 14-143 ° C. H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 1.27-1.34 (m, 4, 2 CH 2 ), 1.40-1.48 (m, 4, 2 CH 2 ), 1.52-1.62 (m, 4, 2 CH 2 ), 2.10 (s, 6, 2 COCH 3 ), 2.09-2.18 (m, 4, 2 CH 2 ), 3.75 (s, 6, 2 OMe), 6.66 (m, 2, 2 CH), 6.83 (s, 2, 2 NH). 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 23.39, 27.93, 28.76, 28.91, 52.33, 124.89, 139.08, 165.17, 168.46.
Beispiel 7: (2Z. 10ZV-2. 11-Bis-(tert-butyloxycarbonylaminoVdodec-2.10-dien- disäuredimethylesterExample 7: (2Z.10ZV-2.11-bis (tert-butyloxycarbonylaminoVdodec-2.10-dienedioedimate)
Erhalten nach Verfahren B aus Octandial und Boc-PhosphonoglycinmethylesterObtained by Method B from octandial and Boc-phosphonoglycine methyl ester
Ausbeute: 65%, Mp.: 107-109°C.1H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 1.26-1.33(m, 4, 2Yield: 65%, mp .: 107-109 ° C. 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 1.26-1.33 (m, 4, 2
CH2), 1.37-1.57(m, 22, 2 OC(CH3) 3, 2 CH2), 2.16(q, 4, J = 7.2Hz, 2 CH2),CH 2 ), 1.37-1.57 (m, 22, 2 OC (CH 3 ) 3 , 2 CH 2 ), 2.16 (q, 4, J = 7.2Hz, 2 CH 2 ),
3.73(s, 6, 2 OMe), 5.91 (s, 2, 2 NH), 6.51(t, 2, J =7.2Hz, 2 CH).3.73 (s, 6, 2 OMe), 5.91 (s, 2, 2 NH), 6.51 (t, 2, J = 7.2Hz, 2 CH).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 28.10, 28.17, 28.25, 29.08, 52.17, 80.38, 125.67, 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 28.10, 28.17, 28.25, 29.08, 52.17, 80.38, 125.67,
137.07, 153.29, 165.38.137.07, 153.29, 165.38.
Beispiel 8: (2Z. 10ZV-2. 11-Bis-fbenzyloxycarbonyπamino-dodec-2. 10- diendisäuredimethylesterExample 8: (2Z.10ZV-2.11-bis-fbenzyloxycarbonyπamino-dodec-2.10-dienedioate dimethyl ester
Erhalten nach Verfahren B aus Octandial und Z-Phosphonoglycinmethylester.Obtained by Method B from octandial and Z-phosphonoglycine methyl ester.
Ausbeute: 30%, Mp: 96-97°C.Yield: 30%, Mp: 96-97 ° C.
1H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 1.22-1.33(m, 4, 2 CH2), 1.36-1.47(m, 4, 2 CH2), 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 1.22-1.33 (m, 4, 2 CH 2 ), 1.36-1.47 (m, 4, 2 CH 2 ),
2.17(q, 4, J = 7.3Hz, 2 CH2), 3.72(s, 6, 2 OMe), 5.12(s, 4, 2 benzyl-CH2),2.17 (q, 4, J = 7.3Hz, 2 CH 2 ), 3.72 (s, 6, 2 OMe), 5.12 (s, 4, 2 benzyl-CH 2 ),
6.25(s, 2, 2 NH), 6.60(t, 2, J = 7.3Hz, 2 CH), 7.25-7.40(m, 10, aromat.-H).6.25 (s, 2, 2 NH), 6.60 (t, 2, J = 7.3Hz, 2 CH), 7.25-7.40 (m, 10, aromat.-H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 27.95, 28.18, 28.93, 52.19, 67.21 , 125.26, 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 27.95, 28.18, 28.93, 52.19, 67.21, 125.26,
128.02, 128.12, 128.28, 128.42, 136.01 , 138.24, 154.08, 165.01.128.02, 128.12, 128.28, 128.42, 136.01, 138.24, 154.08, 165.01.
Beispiel 9: (2Z, 4Z)-2. 5-Diacetylamino-hex-2.4-diendisäuredimethylesterExample 9: (2Z, 4Z) -2. 5-Diacetylamino-hex-2,4-dienedioate
Erhalten nach Verfahren B aus wässriger Glyoxal-Iösung und Ac-Obtained by method B from aqueous glyoxal solution and Ac
PhosphonoglycinmethylesterPhosphonoglycine methyl ester
Ausbeute: 73%, Mp.: 274-277°C.Yield: 73%, mp: 274-277 ° C.
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.98(s, 6, OCCH3), 3.68(s, 6, 2 OMe), 6.72(s, 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 1.98 (s, 6, OCCH3), 3.68 (s, 6, 2 OMe), 6.72 (s,
2, 2 CH), 6.87(s, 2, 2 NH). 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 21.76,51.60, 120.21 , 130.38, 164.24, 168.42.2, 2 CH), 6.87 (s, 2, 2 NH). 13 C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) δ 21.76.51.60, 120.21, 130.38, 164.24, 168.42.
Beispiel 10: (2Z. 4Z)-2. 5-Bis-(benzyloxycarbonyl)amino-hex-2.4-dien-disäuredi- methylesterExample 10: (2Z.4Z) -2. 5-bis- (benzyloxycarbonyl) amino-hex-2,4-diene-diacid dimethyl ester
Erhalten nach Verfahren B aus wässriger Glyoxai-Lösung und Z-Obtained by method B from aqueous glyoxai solution and Z
PhosphonoglycinmethylesterPhosphonoglycine methyl ester
Ausbeute: 12%, Mp.: 170-175°C. H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 3.76(s, 6, 2Yield: 12%, mp .: 170-175 ° C. H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 3.76 (s, 6, 2
OMe), 5.16(s, 4, 2 benzyl-CH2), 6.66(s, 2, 2 CH), 7.08(s, 2, 2 NH), 7.26-7.40(m,OMe), 5.16 (s, 4, 2 benzyl-CH 2 ), 6.66 (s, 2, 2 CH), 7.08 (s, 2, 2 NH), 7.26-7.40 (m,
10, aromat.-H).10, aromatic H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 52.86, 67.87, 123.13, 127.78, 128.37, 128.39, 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 52.86, 67.87, 123.13, 127.78, 128.37, 128.39,
128.56, 135.67, 153.63, 164.66.128.56, 135.67, 153.63, 164.66.
Beispiel 11 : (2Z. 4Z)-2, 5-Bis-(tert-butyloxycarbonylamino)-hex-2,4-diendi- säuredimethylesterExample 11: (2Z. 4Z) -2, 5-bis- (tert-butyloxycarbonylamino) -hex-2,4-dienedioic acid dimethyl ester
Erhalten nach Verfahren B aus wässriger Glyoxaliösung und Boc-Obtained by method B from aqueous glyoxal solution and Boc
PhosphonoglycinmethylesterPhosphonoglycine methyl ester
Ausbeute: 15%, Mp.: 195-196X.Yield: 15%, Mp .: 195-196X.
1H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 1.40(s, 18, 2 OC(CH3) 3), 3.74(s, 6, 2 Ome), 6.38(s, 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 1.40 (s, 18, 2 OC (CH 3 ) 3 ), 3.74 (s, 6, 2 Ome), 6.38 (s,
2, 2 NH), 6.98(s, 1 , CH).2, 2 NH), 6.98 (s, 1, CH).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 28.06, 52.67, 81.43, 122.53, 127.83, 152.66, 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 28.06, 52.67, 81.43, 122.53, 127.83, 152.66,
165.03.165.03.
Beispiel 12: 1.3-Bis-[2-benzyloxycarbonylaminoV-2-(methoxycarbonyπethenyl]- benzolExample 12: 1,3-bis- [2-benzyloxycarbonylaminoV-2- (methoxycarbonylethenyl] benzene
Erhalten nach Verfahren B aus iso-Phthalaldehyd und Z-Obtained by process B from isophthalaldehyde and Z-
PhosphonoglycinmethylesterPhosphonoglycine methyl ester
Ausbeute: 55%, Mp: 153-155°C.Yield: 55%, Mp: 153-155 ° C.
1H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 3.79(s, 6, 2 OMe), 5.05(s, 4, 2 benzyl-CH2), 6.30(s, 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 3.79 (s, 6, 2 OMe), 5.05 (s, 4, 2 benzyl-CH 2 ), 6.30 (s,
2, 2 CH), 7.26-7.30(m, 10, aromat.-H, 2 NH), 7.40(m. 2, 2 aromat.-H), 7.63(s, 1 , aromat.-H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 52.66, 67.55, 124.86, 128.25, 128.50, 128.84,2, 2 CH), 7.26-7.30 (m, 10, aromat.-H, 2 NH), 7.40 (m. 2, 2 aromat.-H), 7.63 (s, 1, aromat.-H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 52.66, 67.55, 124.86, 128.25, 128.50, 128.84,
130.41 , 130.66, 130.80, 134.13, 135.89, 153.74, 165.50.130.41, 130.66, 130.80, 134.13, 135.89, 153.74, 165.50.
Beispiel 13:Example 13:
1.3-Bis-[2-acetylamino-2-(methoxycarbonyπethenyl]benzol Erhalten nach Verfahren B aus iso-Phthalaldehyd und Acetyl-phosphonoglycin Ausbeute: 60%, Mp.: 234-238°C.1,3-bis- [2-acetylamino-2- (methoxycarbonyπethenyl] benzene Obtained by method B from isophthalaldehyde and acetylphosphonoglycine Yield: 60%, mp: 234-238 ° C.
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.97(s, 6, COCH3), 3.70(s, 6, 2 OMe), 7.13(s, 2, 2 CH), 7.45(t, 1 , J = 7.8Hz, aromat.-H), 7.60(d, 2, 2 aromat.-H), 7.80(s, 1 , aromat.-H), 9.61(s, 2, 2 NH). 1 H-NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 1.97 (s, 6, COCH 3 ), 3.70 (s, 6, 2 OMe), 7.13 (s, 2, 2 CH), 7.45 (t, 1, J = 7.8Hz, aromat.-H), 7.60 (d, 2, 2 aromat.-H), 7.80 (s, 1, aromat.-H), 9.61 (s, 2, 2 NH).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 22.51 , 52.29, 127.40, 129.02, 130.19, 130.35, 131.23, 133.89, 165.63, 169.60. 13 C-NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) δ 22.51, 52.29, 127.40, 129.02, 130.19, 130.35, 131.23, 133.89, 165.63, 169.60.
Beispiel 14: 1.4-Bis-[2-(benzyloxycarbonylamino)-2-methoxycarbonyl)ethenyl]- benzolExample 14: 1,4-bis- [2- (benzyloxycarbonylamino) -2-methoxycarbonyl) ethenyl] benzene
Erhalten nach Verfahren B aus para-Phthalaldehyd und Z-Obtained by process B from para-phthalaldehyde and Z-
Phosphonoglycinmethylester. Ausbeute: 40%, Mp: 198-202°C.Phosphonoglycine methyl ester. Yield: 40%, Mp: 198-202 ° C.
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 3.70(s, 6, 2 OMe), 5.09(s, 4, 2 benzyl-CH2), 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 3.70 (s, 6, 2 OMe), 5.09 (s, 4, 2 benzyl-CH 2 ),
7.25(s, 2, 2 CH), 7.26-7.38(m, 10, aromat.-H), 7.66(s, 4, aromat.-H), 9.20(s, 2,7.25 (s, 2, 2 CH), 7.26-7.38 (m, 10, aromat.-H), 7.66 (s, 4, aromat.-H), 9.20 (s, 2,
2 NH).2 NH).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 52.42, 66.12, 126.70, 127.72, 128.02, 13 C-NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) δ 52.42, 66.12, 126.70, 127.72, 128.02,
128.48, 130.15, 131.35, 134.30, 136.81 , 154.67, 165.66.128.48, 130.15, 131.35, 134.30, 136.81, 154.67, 165.66.
Beispiel 15: 1.4-Bis-[2-(acetylamino)-2-(methoxycarbonyl)ethenyl]-benzol Erhalten nach Verfahren B aus para-Phthalaldehyd und Ac- Phosphonoglycinmethylester. Ausbeute: 80%, Mp: 275°C (Zersetzung). 1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.99(s, 6, 2 COCH3), 3.70(s, 6, 2 OMe), 7.16(s, 2, 2 CH), 7.62(s, 4, aromat.-H), 9.51 (s, 2, 2 NH).Example 15: 1,4-bis- [2- (acetylamino) -2- (methoxycarbonyl) ethenyl] benzene Obtained according to process B from para-phthalaldehyde and Ac-phosphonoglycine methyl ester. Yield: 80%, Mp: 275 ° C (decomposition). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 1.99 (s, 6, 2 COCH 3 ), 3.70 (s, 6, 2 OMe), 7.16 (s, 2, 2 CH), 7.62 (s, 4 , aromat.-H), 9.51 (s, 2, 2 NH).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 22.62, 52.48, 127.52, 130.38, 130.86, 134.76, 165.95, 170.08. Beispiel 16: (2Z. 11ZV2.12-Bis-(benzyloxycarbonylaminoVtridec-2.11-diendi- säuredimethylester 13 C-NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) δ 22.62, 52.48, 127.52, 130.38, 130.86, 134.76, 165.95, 170.08. Example 16: (2Z. 11ZV2.12-bis (benzyloxycarbonylaminoVtridec-2.11-dienedioic acid dimethyl ester)
Erhalten nach Verfahren B aus Nonandial und Z-PhosphonoglycinmethylesterObtained by Method B from nonandial and Z-phosphonoglycine methyl ester
Ausbeute: 43%, ÖlYield: 43%, oil
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.20-1.35(m, 6, 3 CH2), 1.37-1.46(m, 4, 2 CH2), 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 1.20-1.35 (m, 6, 3 CH 2 ), 1.37-1.46 (m, 4, 2 CH 2 ),
2.08(s, 6, OCH3), 2.18(q, 4, J = 7.4 Hz, 2 CH2), 3.73(s, 6, OCH3), 5.13(s, 4, 2- benzyl-CH2), 6.13(m, 2, 2NH), 6.62(t, 2, J = 7.4Hz, 2 CH).2.08 (s, 6, OCH 3 ), 2.18 (q, 4, J = 7.4 Hz, 2 CH 2 ), 3.73 (s, 6, OCH 3 ), 5.13 (s, 4, 2-benzyl-CH 2 ), 6.13 (m, 2, 2NH), 6.62 (t, 2, J = 7.4Hz, 2 CH).
13C-NMR (CDCI3) δ 28.07, 28.28, 28.97, 29.12, 52.25, 67.28, 125.24, 128.57, 13 C-NMR (CDCI 3 ) δ 28.07, 28.28, 28.97, 29.12, 52.25, 67.28, 125.24, 128.57,
128.17, 128.7, 136.08, 138.44, 154.14, 165.07.128.17, 128.7, 136.08, 138.44, 154.14, 165.07.
Beispiel 17: (2Z. 11ZV2.12-Diacetylamino-tridec-2.11-diendisäuredimethylesterExample 17: (2Z. 11ZV2.12-diacetylamino-tridec-2.11-dienedioic acid dimethyl ester
Erhalten nach Verfahren B aus Nonandial und Ac-PhosphonoglycinmethylesterObtained by Method B from nonandial and Ac-phosphonoglycin methyl ester
Ausbeute: 65%, Öl H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.25-1.35(m, 6, 3 CH2), 1.38-1.48(m, 4, 2 CH2),Yield: 65%, oil H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 1.25-1.35 (m, 6, 3 CH 2 ), 1.38-1.48 (m, 4, 2 CH 2 ),
2.09(s, 6, OCH3), 2.12(q, 4, J = 7.4Hz, 2 CH2), 3.74(s, 6, OCH3), 6.66(t, 2, J =2.09 (s, 6, OCH 3 ), 2.12 (q, 4, J = 7.4Hz, 2 CH 2 ), 3.74 (s, 6, OCH 3 ), 6.66 (t, 2, J =
7.4Hz, 2 CH), 6.95(s, 2, 2NH).7.4Hz, 2 CH), 6.95 (s, 2, 2NH).
13C-NMR (CDCI3) δ 23.26, 29.09, 27.99, 28.86, 28.72, 27.99, 52.30, 124.98, 13 C-NMR (CDCI 3 ) δ 23.26, 29.09, 27.99, 28.86, 28.72, 27.99, 52.30, 124.98,
139.34, 165.20, 168.71.139.34, 165.20, 168.71.
Beispiel 18:Example 18:
( L. 14Z 2.15-Diacetylamino-hexadec-2.14-diendisäuredimethylester(L. 14Z 2.15-diacetylamino-hexadec-2.14-dienedioic acid dimethyl ester
Erhalten nach Verfahren B aus Dodecandial und Ac-Obtained by Method B from Dodecandial and Ac-
Phosphinoglycinmethylester. Ausbeute: 51%, Mp.: 123-125° C.Phosphinoglycine methyl ester. Yield: 51%, mp .: 123-125 ° C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.20-1.32(m, 12, 6 CH2), 1.37-1.46(m, 4, 2 CH2), 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 1.20-1.32 (m, 12, 6 CH 2 ), 1.37-1.46 (m, 4, 2 CH 2 ),
2.08(s, 6, OCH3), 2.05-2.15(m, 4, 2 CH2), 3.74(s, 6, OCH3), 6.67(m, 2, 2 CH),2.08 (s, 6, OCH 3 ), 2.05-2.15 (m, 4, 2 CH 2 ), 3.74 (s, 6, OCH 3 ), 6.67 (m, 2, 2 CH),
6.88(m, 2, 2NH).6.88 (m, 2, 2NH).
13C-NMR (CDCI3) δ 23.36, 28.13, 28.90, 29.25, 29.32, 29.35, 52.29, 124.74, 13 C-NMR (CDCI 3 ) δ 23.36, 28.13, 28.90, 29.25, 29.32, 29.35, 52.29, 124.74,
139.30, 165.18, 168.36. Beispiel 19: (2Z. 14ZV2.15-Diacetylamino-hexadec-2.14-diendisäuredimethyl- ester139.30, 165.18, 168.36. Example 19: ( 2Z. 14ZV2.15-diacetylamino-hexadec-2.14-dienedioic acid dimethyl ester
Erhalten nach Verfahren B aus Dodecandial und Ac-Obtained by Method B from Dodecandial and Ac-
Phosphinoglycinmethylester. Ausbeute: 31 %, Mp.: 60-63°C.Phosphinoglycine methyl ester. Yield: 31%, mp: 60-63 ° C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.20-1.33(m, 12, 6 CH2), 1.37-1.46(m, 4, 2 CH2), 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 1.20-1.33 (m, 12, 6 CH 2 ), 1.37-1.46 (m, 4, 2 CH 2 ),
2.18(q, 4, J = 7.4Hz, 2 CH2), 3.73(s, 6, OCH3), 5.13(s, 4, 2 benzyl-CH2),2.18 (q, 4, J = 7.4Hz, 2 CH 2 ), 3.73 (s, 6, OCH 3 ), 5.13 (s, 4, 2 benzyl-CH 2 ),
6.13(m, 2, 2 NH), 6.62(t, 2, J = 7.4Hz, 2 CH), 7.27-7.38(m, 10, aromat.-H).6.13 (m, 2, 2 NH), 6.62 (t, 2, J = 7.4Hz, 2 CH), 7.27-7.38 (m, 10, aromat.-H).
13C-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 28.19, 28.39, 29.31 , 29.34, 29.43, 52.29, 67.34, 13 C-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 28.19, 28.39, 29.31, 29.34, 29.43, 52.29, 67.34,
125.18, 128.12, 128.22, 128.52, 136.07, 138.60, 154.14, 165.11.125.18, 128.12, 128.22, 128.52, 136.07, 138.60, 154.14, 165.11.
Beispiel 20:Example 20:
Enantioselektive HydrierungEnantioselective hydrogenation
(2Z,6Z)-2,7-Bis-(benzyloxycarbonylamino)-octa-2,6-diendisäuredimethylester (3.5g, 7.05 mmol) wurde in sauerstofffreiem Methanol (200 mL, erhalten durch Kochen unter reduziertem Druck unter Stickstoffatmosphäre) unter sanftem Erhitzen unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Der Katalysator Rh[(COD-S,S-Et- DuPHOS)CF3S04 " (ca. 100mg, ca. 2.5 mol%) wurde zu dieser klaren Lösung zugefügt und die erhaltene Lösung wurde bei 4 bar bei Raumtemperatur in einer Parr Apparatur hydriert. Die Lösung wurde über Silicagel (50g, Eluent: Methanol) filtriert, um den gelösten Katalysator zu entfernen. Das Eluat wurde unter Vakuum aufkonzentriert und das erhaltene Rohprodukt in Dioxan/Wasser gelöst und mit 2.5 Equivalenten LiOH bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wurde die Mischung erneut im Vakuum aufkonzentriert und Wasser zugefügt, worauf die Lösung mit wässriger KHSO4 Lösung angesäuert wurde. Der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde aus Acetonitril umkristallisiert und die entsprechende di-Z-geschützte 2,7-Diaminosuberinsäure erhalten. Ausbeute: 60% Die optische Reinheit wurde mittels chiraler Kapillar-Elektrophorese bestimmt: 98%de.(2Z, 6Z) -2,7-bis (benzyloxycarbonylamino) octa-2,6-dienedioate (3.5g, 7.05 mmol) was in oxygen-free methanol (200 mL, obtained by boiling under reduced pressure under a nitrogen atmosphere) with gentle heating dissolved under a nitrogen atmosphere. The catalyst Rh [(COD-S, S-Et-DuPHOS) CF 3 S0 4 " (approx. 100 mg, approx. 2.5 mol%) was added to this clear solution and the solution obtained was at 4 bar at room temperature in a Parr The solution was filtered over silica gel (50 g, eluent: methanol) to remove the dissolved catalyst, the eluate was concentrated under vacuum and the crude product obtained was dissolved in dioxane / water and treated with 2.5 equivalents of LiOH at room temperature the mixture was again concentrated in vacuo and water was added, whereupon the solution was acidified with aqueous KHSO 4 solution. The resulting precipitate was filtered, washed with cold water and dried. The product was then recrystallized from acetonitrile and the corresponding di-Z-protected 2. 7-Diaminosuberic acid obtained Yield: 60% The optical purity was determined by chiral capillary electrophoresis: 98% de.
Beispiel 21 : Es wurde analog Beispiel 20 verfahren, als Katalysator wurde jedoch Rh[(COD- S,S-Me-DuPHOS)CF3S04] verwendet. Optische Reinheit: 97.1%deExample 21: The procedure was analogous to Example 20, but Rh [(COD-S, S-Me-DuPHOS) CF 3 S0 4 ] was used as the catalyst. Optical purity: 97.1% de
Beispiel 22:Example 22:
Es wurde analog Beispiel 20 verfahren, als Katalysator wurde jedoch Rh[(COD-The procedure was analogous to Example 20, but Rh [(COD-
R,R-DIPAMP)CF3S04-]_verwendet.R, R-DIPAMP) CF 3 S0 4 -] _ used.
Optische Reinheit: >95%deOptical purity:> 95% de
Beispiel 23:Example 23:
(2D.7DV2.7-Bisfbenzyloxycarbonylamino-1 τ8-disäure(2D.7DV2.7-bisfbenzyloxycarbonylamino-1 τ 8-diacid
Die Verbindung wurde analog dem in Beispiel 20 gegebenen Verfahren hergestellt, als Katalysator wurde Rh[(COD-R,R-Et-DuPHOS)CF3SO4 "] verwendet. Optische Reinheit: 99%de. The compound was prepared analogously to the process given in Example 20, Rh [(COD-R, R-Et-DuPHOS) CF 3 SO 4 " ] was used as the catalyst. Optical purity: 99% de.
Beispeil 24:Example 24:
(2Z. 7ZV2.8-Bis-(benzyloxycarbonylamino)-nona-2.7-diendisäuredimethylester Erhalten analog Beispeil 3 aus glutaraldehyd und Z-phosphonoglycinmethylester. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1.62 (m, 2, CH2), 2.22 (q, 4, J=7.4 Hz, 2 CH2), 3.72 (s, 6, OCH3), 5.11 (s, 4, 2 benzyl CH2), 6.26 (br s,. 2, 2 NH), 6.58 (t, 2, J=7.4 Hz, 2 CH), 7.25-7.36 (m, 10, aromat H).(2Z.7ZV2.8-bis- (benzyloxycarbonylamino) -nona-2.7-dienedioate dimethyl ester Obtained analogously to Example 3 from glutaraldehyde and Z-phosphonoglycine methyl ester. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) 1.62 (m, 2, CH 2 ), 2.22 (q, 4, J = 7.4 Hz, 2 CH 2 ), 3.72 (s, 6, OCH 3 ), 5.11 (s, 4, 2 benzyl CH 2 ), 6.26 (br s,. 2, 2 NH), 6.58 (t, 2, J = 7.4 Hz, 2 CH), 7.25-7.36 (m, 10, aromat H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 26.80, 28.06, 52.36, 67.41 , 128.16, 128.26, 128.55, 136.03, 137.10, 154.14, 164.96. 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) 26.80, 28.06, 52.36, 67.41, 128.16, 128.26, 128.55, 136.03, 137.10, 154.14, 164.96.
Beispeil 25:Example 25:
(2L, 8L)-2.8-Bis-(benzyloxycarbonylamino)-nonadisäuredimethylester(2L, 8L) -2.8-bis (benzyloxycarbonylamino) nonadisate dimethyl ester
Die Verbindung wurde analog der in Beispeil 20 gegebenen Hydrierung hergestellt, als Katalysator wurde Rh[(COD-S,S-Et-DuPHOS)CF3S04] verwendet.The compound was prepared analogously to the hydrogenation given in Example 20, Rh [(COD-S, S-Et-DuPHOS) CF 3 S0 4 ] was used as the catalyst.
Optische Reinheit (HPLC) 97.4% de, 100% ee.Optical purity (HPLC) 97.4% de, 100% ee.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1.29 (br s, 6, 3 CH2), 1.61 (br s, 2, CH2), 1.67 (br s, 2, 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) 1.29 (br s, 6, 3 CH 2 ), 1.61 (br s, 2, CH 2 ), 1.67 (br s, 2,
CH2), 3.71 (s, 6, OCH3), 4.33 (m, 2, CH), 5.09 (s, 4, 2 benzyl CH2), 5.24 (m, 2,CH2), 3.71 (s, 6, OCH 3 ), 4.33 (m, 2, CH), 5.09 (s, 4, 2 benzyl CH 2 ), 5.24 (m, 2,
2 NH), 7.26-7.35 (m, 10, aromat. H).2 NH), 7.26-7.35 (m, 10, aromatic H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 24.92, 28.63, 32.58, 52.31 , 53.78, 67.01 , 128.1 , 128.18, 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) 24.92, 28.63, 32.58, 52.31, 53.78, 67.01, 128.1, 128.18,
128.53, 136.29, 155.86, 172.93.128.53, 136.29, 155.86, 172.93.
Beispeil 26:Example 26:
(2L. 8L)-2.8-Bis-(benzyloxycarbonylaminoV-hexadisäuredimethylester(2L.8L) -2.8-bis (benzyloxycarbonylaminoV-hexadisate dimethyl ester
Die Verbindung wurde analog der in Beispeil 20 gegebenen Hydrierung hergestellt, als Katalysator wurde Rh[(COD-S,S-Et-DuPHOS)CF3S04] verwendet.The compound was prepared analogously to the hydrogenation given in Example 20, Rh [(COD-S, S-Et-DuPHOS) CF 3 S0 4 ] was used as the catalyst.
Optische Reinheit (HPLC) 97.0% de, 100% ee.Optical purity (HPLC) 97.0% de, 100% ee.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1.60-1.72 (m, 2, CH2), 1.93 (m, 2, CH2), 3.71 (s, 6, 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) 1.60-1.72 (m, 2, CH 2 ), 1.93 (m, 2, CH2), 3.71 (s, 6,
OCH3), 4.37 (m, 2, CH), 5.09 (s, 4, 2 benzyl CH2), 5.28 (m, 2, 2 NH), 7.27-7.38 (m,OCH 3 ), 4.37 (m, 2, CH), 5.09 (s, 4, 2 benzyl CH 2 ), 5.28 (m, 2, 2 NH), 7.27-7.38 (m,
10, aromat. H).10, aromatic. H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 28.75, 52.51 , 53.43, 67.13, 128.10, 128.22, 128.54, 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) 28.75, 52.51, 53.43, 67.13, 128.10, 128.22, 128.54,
136.15, 155.87, 172.32.136.15, 155.87, 172.32.
Beispeil 27:Example 27:
Die Verbindung nach Beispeil 1 wurde dem oben beschriebenen Test zur Bestimmung des HSF unterworfen und wies eine Aktivität von 2.97E+5 HSF Einheiten/mL auf. The compound according to Example 1 was subjected to the test described above for determining the HSF and had an activity of 2.97E + 5 HSF units / mL.

Claims

Patentansprüche: Claims:
1.) Verbindungen der Formel (I)1.) Compounds of the formula (I)
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
in derin the
R-i eine Gruppe O-R.,', wobeiR-i is a group O-R., ', Wherein
R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten C1-18 Alkylrest, Trial- kylsilyl, Diphenylalkylsilyl, einen Benzylrest oder einen Cycloalkylrest, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen oder Alkoxy substituiert sein können, oderR is hydrogen, a saturated or unsaturated C 1-18 alkyl radical, trialkylsilyl, diphenylalkylsilyl, a benzyl radical or a cycloalkyl radical, which can optionally be substituted one or more times by halogen or alkoxy, or
R, einen N-terminalen Peptidrest aus 1-10 gegebenenfalls entsprechend geschützten natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren, R2 und R2' unabhängig voneinander tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycar- bonyl, Fluorenyloxycarbonyl, oder eine GruppeR, an N-terminal peptide residue from 1-10 optionally appropriately protected natural or unnatural α- or β-amino acids, R 2 and R 2 'independently of one another tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, fluorenyloxycarbonyl, or a group
(C=0)-R3 , wobei R3 C1-4 Alkyl, Phenyl, oder ein 5 - 10 gliedriges mono- or bicyclisches gesättigtes, ganz oder teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit bis zu 4 Heteroatomen wie N, O, S, das gegebenenfalls ein-, mehrfach oder gemischt substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Oxo, Oxim, O- alkyloxim, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino or Ami- noacyl, wobei 7, 8, 9, 10 gliedrige moncyclische Ringsysteme ausgeschlossen sind, oder R2' Wasserstoff bedeutet, und(C = 0) -R 3 , where R 3 is C 1-4 alkyl, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocyclic ring system with up to 4 heteroatoms such as N, O, S, which may optionally be mono-, polysubstituted or mixed by alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, oxo, oxime, O-alkyloxime, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino or aminoacyl, where 7, 8, 9, 10-membered moncyclic Ring systems are excluded, or R 2 'is hydrogen, and
R2 tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenyloxycarbonyl, oder eineR 2 is tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, fluorenyloxycarbonyl, or a
Gruppegroup
(C=0)-R3 , wobei R3 C1-4 Alkyl, Phenyl, oder ein 5 - 10 gliedriges mono- or bicyclisches gesättigtes, ganz oder teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit bis zu 4 Heteroatomen wie N, O, S, das gegebenenfalls ein-, mehrfach oder gemischt substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Oxo, Oxim, O- Alkyloxim, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino or Ami- noacyl, wobei 7, 8, 9, 10 gliedrige moncyclische Ringsysteme ausgeschlossen sind, oder(C = 0) -R 3 , where R 3 is C 1-4 alkyl, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocyclic ring system with up to 4 heteroatoms such as N, O, S, which may optionally be mono-, polysubstituted or mixed by alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, oxo, oxime, O-alkyloxime, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino or aminoacyl, where 7, 8, 9, 10-membered moncyclic Ring systems are excluded, or
R2 einen C-terminalen Peptidrest aus 1-10 gegebenenfalls entsprechend geschützten natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren, der gegebenenfalls durch eine Gruppe (C=O)-R3 acyliert sein kann,R 2 is a C-terminal peptide residue from 1-10 optionally appropriately protected natural or unnatural α- or β-amino acids, which can optionally be acylated by a group (C = O) -R 3 ,
Q eine Gruppe -(CH2)m, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 20 bedeutet oder eine Gruppe -(CH2)n-X-(CH2)p- wobei n und p unabhängig voneinander eine Zahl von 0 - 14 bedeuten, und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Alkyl, oder Halogen oder Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein können, undQ is a group - (CH 2 ) m , where m is an integer from 0 to 20 or a group - (CH 2 ) n -X- (CH 2 ) p - where n and p independently of one another are a number from 0 to 14 mean, and one or more hydrogen atoms can be substituted by alkyl, or halogen or alkoxy or hydroxy, and
X eine Gruppe C(R4)2, wobei R Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, Cycloalkyl bedeutet, oder eine Gruppe C=O oder ein gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes 3 - 10 gliedriges mono- oder bicylcisches Ringsystem mit 0 - 6 Heteroatomen N, S und/oder O oder eine GruppeX is a group C (R 4 ) 2 , where R is methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, cycloalkyl, or a group C = O or a saturated, partially or completely unsaturated 3 to 10-membered mono- or bicyclic ring system with 0-6 heteroatoms N, S and / or O or a group
Figure imgf000030_0001
Y O, S oder CH2
Figure imgf000030_0001
YO, S or CH 2
Z O oder S q eine ganze Zahl von 1 - 4, r eine ganze Zahl von 1 - 3, bedeutet.Z O or S q is an integer from 1 to 4, r is an integer from 1 to 3.
2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1 , mit folgender Formel2.) Compounds according to claim 1, with the following formula
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
o Oo O
HH
H PicSerAspNH PicSerAspN
PyrGluAsp N LysPyrGluAsp N Lys
LysLys
Lys LysLys Lys
PicSerAspNPicSerAspN
PyrGluAsp N H HPyrGluAsp N H H
OO
O O
3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) einen Dialdehyd der Formel II3.) Process for the preparation of the compounds of formula I, which is characterized in that a) a dialdehyde of formula II
• vww\ Q vww^ • vww \ Q vww ^
H H II, in der Q die oben angegebene bedeutung hat mit einem entsprechend N-geschützten α-Phosphonoglycin-ester der Formel IIIH H II, in which Q has the meaning given above with a correspondingly N-protected α-phosphonoglycine ester of the formula III
Figure imgf000032_0001
in der R^ R2 und R2', die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 Methyl oder Ethyl bedeutet, reagiert, b) gegebenenfalls die Estergruppen abspaltet, c) gegebenenfalls die resultierende Verbindung mit Basen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
Figure imgf000032_0001
in which R ^ R 2 and R 2 ', which have the meanings given above and R 5 is methyl or ethyl, reacts, b) optionally splitting off the ester groups, c) optionally converting the resulting compound with bases into a pharmaceutically acceptable salt.
4.) Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung optisch aktiver Diaminodicarbonsäurederivate durch selektive Hydrierung mittels chiraler Katalysatoren und anschließende Entfernung der Schutzgruppen von der Amino- oder Carboxylfunktion.4.) Use of compounds of formula I according to claim 1 for the production of optically active diaminodicarboxylic acid derivatives by selective hydrogenation using chiral catalysts and subsequent removal of the protective groups from the amino or carboxyl function.
5,) Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung durch homogene katalytische Hydrierung erfolgt.5,) Use according to claim 4, characterized in that the conversion is carried out by homogeneous catalytic hydrogenation.
6.) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz. 6.) Pharmaceutical composition containing a compound of formula I according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
7.) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Stimulierung des myelopoetischen Systems und zur Behandlung und/oder Vorbeugung von vi- ralen, fungalen oder bakteriellen Infektionen. 7.) Use of the compounds according to claim 1 for stimulating the myelopoetic system and for the treatment and / or prevention of viral, fungal or bacterial infections.
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