WO1998024781A1 - Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives - Google Patents

Abstract

Antibacterial drugs excellent in antibacterial activity and safety, comprising quinolone derivatives having various substituents including a substituted aminomethylpyrrolidine and represented by general formula (I) or salts thereof, or hydrates of both. In said formula, Q is (II) or (IV).

Description

明 細 書  Specification

置換ア ミ ノ メ チルピロ リ ジン誘導体 技術分野  Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives Technical field

本発明は医薬、 動物薬、 水産用薬または抗菌性の保存剤と して有用な抗菌 性化合物に関し、 さ らにこの化合物を含有する抗菌剤に関する。 背景技術  The present invention relates to an antibacterial compound useful as a medicament, an animal drug, a marine drug or an antibacterial preservative, and further relates to an antibacterial agent containing this compound. Background art

キノ 口ン系合成抗菌剤はノルフロキサシンの発見以来、 抗菌活性や体内動 態が改善され、 ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤と して数多く の化合物 が臨床の場に供されている。  Since the discovery of norfloxacin, quinoline synthetic antibacterials have been improved in antibacterial activity and pharmacokinetics, and numerous compounds have been put into clinical practice as chemotherapeutic agents that are effective for almost systemic infections.

しかしながら、 近年、 臨床の場ではこれらの薬剤に対する低感受性菌が增 加しつつある。 また、 例えば /3—ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブド ゥ球菌 （M R S A ) の如く キノ ロン系合成抗菌剤以外の薬剤に耐性の菌のな かにもキノ ロン系合成抗菌剤に低感受性の菌が増加している。 したがって、 臨床の場で有効性の高い薬剤が望まれていた。  However, in recent years, low-sensitivity bacteria to these drugs have been increasing in clinical settings. In addition, among bacteria that are resistant to drugs other than quinolone synthetic antibacterials, such as, for example, yellow bud staphylococcus (MRSA), which is insensitive to / 3-lactam antibiotics, it has low sensitivity to quinolone synthetic antibacterials Bacteria are increasing. Therefore, a drug with high efficacy in a clinical setting has been desired.

さ らに、 非ステロイ ド性の抗炎症剤との服用で癍攣が誘発される副作用、 あるいは光毒性の様な副作用等が明らかとなっており、 より安全性の高いキ ノ 口 ンの開発も求められている。 発明の開示  In addition, side effects that induce convulsions or side effects such as phototoxicity when taken with non-steroid anti-inflammatory drugs have been clarified. Is also required. Disclosure of the invention

かかる事情に鑑み、 本発明者は上記要件を満たす優れた化合物を提供すベ く鋭意研究した結果、 次に述べる一般式 （ I ) で表わされる置換ァ ミ ノ メチ ルピロ リ ジン誘導体およびその塩、 並びにそれらの水和物が幅広い抗菌力を 有し、 特にグラム陽性菌、 と りわけ M R S Aを含むキノ ロン耐性菌に対して 強力な抗菌活性を示すとと もに、 良好な体内動態、 安全性をも兼ね備えてい ることを見い出し本発明を完成した。  In view of such circumstances, the present inventors have conducted intensive studies to provide an excellent compound satisfying the above requirements, and as a result, a substituted aminomethylpyrrolidine derivative represented by the following general formula (I) and a salt thereof, In addition, their hydrates have a wide range of antibacterial activity, exhibiting strong antibacterial activity, especially against gram-positive bacteria, especially quinolone-resistant bacteria including MRSA, and have good pharmacokinetics and safety The inventors have found that the present invention also has the above-mentioned features and completed the present invention.

すなわち本発明は、 次の一般式 （ I ) で表わされる化合物およびその塩、 並びにそれらの水和物に関する ： That is, the present invention provides a compound represented by the following general formula (I) and a salt thereof, And for their hydrates:

{式中、 R ' および R ² は、 それぞれ独立に、 水素原子、 または炭素数 1 か ら 6のアルキル基を表し、 {Wherein, R ′ and R ² each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

R ³ 、 R ⁴ および R ⁵ は、 それぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原 子、 力ルバモイル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアル コキシル基、 または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表すが、 R ³ , R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 carbon atom; Represents from 6 to 6 alkylthio groups,

このうちのアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6の アルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有し ていてもよく、  Of these, the alkyl group may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms,

さ らに R ⁴ と R ⁵ とは一体化して、 炭素数 3から 6 のメ チレン鎖 （ピロ リ ジン環とスピロ環系を形成する） 、 ヒ ドロキシィ ミ ノ基、 または炭素数 1 か ら 6のアルキルォキシィ ミ ノ基となってもよい。 Further, R ⁴ and R ⁵ are integrated to form a methylene chain having 3 to 6 carbon atoms (forming a pyrrolidine ring and a spiro ring system), a hydroxymino group, or a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms. May be an alkyloxyamino group of

R ⁶ は、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のアルキル基を表わし、 R ⁶ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

R ⁷ は、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のアルキル基を表すが、 R ⁷ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

このアルキル基は、 水酸基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基およびハロ ゲン原子からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有していて もよい。  The alkyl group may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a halogen atom.

R ⁸ および R ⁹ は、 それぞれ独立に、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のァ ルキル基を表わし、 R ⁸ and R ⁹ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;

Qは、 式 （ I I ) A¹八 N ( Π ) Q is the formula (II) A ¹ eight N (Π)

)10  )Ten

[式中、 R ^{1 D}は、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置 換基を有していてもよいへテロアリ 一ル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基、 または炭素数 1から 6のアルキルア ミ ノ基を表わし、 [Wherein, R ^{1 D} represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number which may have a substituent. A cyclic alkyl group having 3 to 6, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon atom having 1 carbon atom; From 6 to 6 alkylamino groups,

R ' ¹は、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表すが、 この R ^{1 1}と上記の R ^{1 G}とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成するよう に一体化してもよく、 この環は、 硫黄原子を環の構成原子と して含んでもよ く、 さ らにこの環は、 炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基と して有してい てもよい。 R ′ ¹ represents a hydrogen atom or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.R ¹¹ and the above R ^{1 G} are integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus. This ring may contain a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and further, the ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent .

X ¹ は、 ハロゲン原子、 または水素原子を表わし、 X ¹ represents a halogen atom or a hydrogen atom,

R ^{1 2}は、 水素原子、 アミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メチル基、 炭 素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表すが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基 と して有していてもよい。 R ¹² is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or carbon atom Represents an alkoxyl group of the formulas 1 to 6, wherein the amino group is selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. It may have the above groups as substituents.

A ¹ は、 窒素原子、 または式 （ I I I )

A ¹ is a nitrogen atom or the formula (III)

(式中、 X ² は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ トキシ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2か ら 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表す力《、 (In the formula, X ² represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a halogenomethyl group, a halogenomethoxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Or an alkenyl group having 6 to 6 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.

このア ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して 有していてもよい。  This amino group has, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. Is also good.

さ らにこの X ² と上記の R ^{1 Q}とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成す るように一体化してもよいが、 この環は、 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄 原子を環の構成原子と して含んでもよく 、 さ らにこの環は炭素数 1 から 6の アルキル基を置換基と して有していてもよい。 ） Further, X ² and the above R ^{1 Q} may be integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus, and this ring may be an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom. An atom may be included as a constituent atom of the ring, and the ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. )

で表される部分構造を表す。 Represents a partial structure represented by

Y ¹ は、 水素原子、 フェニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメ チル基、 ェ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメチルァ ミ ノエチル基、 5 — イ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5 —アルキル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォ キソ一ルー 4 —ィルメチル基、 3 —ァセ トキシ— 2 —ォキソブチル基、 炭素 数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、 または炭 素数 1 から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキ ル基を表す。 ] Y ¹ is a hydrogen atom, a phenyl group, an acetomethyl group, a bivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, 5 — indanyl group, phthalidinyl group, 5 — Alkyl 2 -oxo 1, 3 -dioxo 4 -ylmethyl group, 3 -acetoxy-2 -oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, Or a phenylalkyl group composed of an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group. ]

で表される部分構造であるか、 または、 式 （ I V ) Or the formula (IV)

[式中、 R ^{1 3}は、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置 換基を有していてもよいへテロアリール基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基、 または炭素数 1 から 6のアルキルアミ ノ基を表わし、 R は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メチル基、 炭 素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 力、ら 6のアルコキシル基を表すが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 力、ら 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよい。 [Wherein, R ¹³ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon number which may have a substituent. A cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms Represents an alkylamino group, R represents a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or 1 represents an alkoxyl group having 6 carbon atoms, among which the amino group is a group of the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 carbon atom, an alkyl group having 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. It may have one or more selected groups as substituents.

X ³ は、 ハロゲン原子、 または水素原子を表わし、 X ³ represents a halogen atom or a hydrogen atom,

A ² は、 窒素原子、 または式 （V )

A ² is a nitrogen atom or a formula (V)

(式中、 X ⁴ は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ トキシ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2か ら 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表すが、 (In the formula, X ⁴ represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a halogenomethyl group, a halogenomethoxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Represents an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms,

このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよい。  Among these, the amino group has, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. May be.

さ らにこの X ⁴ と上記の R ^{1 3}とは母核の一部を含んで環状構造を形成する ように一体化してもよいが、 この環は、 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原 子を環の構成原子と して含んでもよく 、 さ らにこの環は、 炭素数 1 から 6の アルキル基を置換基と して有していてもよい。 ） Further, X ⁴ and R ¹³ may be integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus, but this ring is composed of an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom. May be contained as a constituent atom of the ring, and the ring may further have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. )

で表される部分構造を表す。  Represents a partial structure represented by

Υ ² は、 水素原子、 フヱニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメ チル基、 エ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメチルア ミ ノエチル基、 5— イ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5 —アルキル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォ キソ一ルー 4 ーィルメチル基、 3 —ァセ トキシ— 2 —ォキソブチル基、 炭素 数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、 または炭 素数 1 から 6 のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキ ル基を表す。 ] Upsilon ² is a hydrogen atom, Fuweniru group, § Se Tokishimechiru group, Viva Roy Ruo Kishime methyl group, Et butoxycarbonyl group, co re down group, Jimechirua Mi aminoethyl group, 5-b Ndaniru group, lid Li Jiniru group, 5 - Alkyl 2 -oxo 1, 3 -dioxo-1-ylmethyl, 3 -acetoxy-2 -oxobutyl, alkyl having 1 to 6 carbons, alkoxymethyl having 2 to 7 carbons, or Charcoal Represents a phenylalkyl group composed of an alkylene group having a prime number of 1 to 6 and a phenyl group. ]

で表される部分構造を表す。 } Represents a partial structure represented by }

さ らに本発明は、 一般式 （ I ) において、 Qが式 （ I I I ) で表される構 造を有する上記の化合物およびその塩、 並びにそれらの水和物 ；  Further, the present invention provides the above compound having the structure represented by the formula (III) in the general formula (I), a salt thereof, and a hydrate thereof;

R ' °が、 ハロゲノ シクロプロ ピル基である上記の化合物およびその塩、 並 びにそれらの水和物 ；  The above compounds and salts thereof, wherein R ′ ° is a halogenocyclopropyl group, and hydrates thereof;

一般式 （ I ) において、 ハロゲノ シクロプロピル基が 1 , 2 —シス一 2— ハロゲノ シクロプロピル基である上記の化合物およびその塩、 並びにそれら の水和物 ；  In the general formula (I), the above-mentioned compound wherein the halogenocyclopropyl group is a 1,2-cis-12-halogenocyclopropyl group, a salt thereof, and a hydrate thereof;

一般式 （ I ) において、 ハロゲノ シクロプロピル基が立体化学的に単一な 置換基である上記の化合物およびその塩、 並びにそれらの水和物  In the general formula (I), the above-mentioned compound wherein the halogenocyclopropyl group is a stereochemically single substituent, a salt thereof, and a hydrate thereof

一般式 （ I ) において、 ハロゲノ シクロプロピル基が （ 1 R , 2 S ) 一 2 ーハロゲノ シクロプロピル基である上記の化合物およびその塩、 並びにそれ らの水和物 ；  In the general formula (I), the above compound wherein the halogenocyclopropyl group is a (1R, 2S) 1-2-halogenocyclopropyl group, a salt thereof, and a hydrate thereof;

一般式 （ I ) において、 ノヽ ロゲノ シクロプロピル基のハロゲン原子がフッ 素原子である上記の化合物およびその塩、 並びにそれらの水和物 ；  In the general formula (I), the above-mentioned compound in which the halogen atom of the hydrogenocyclopropyl group is a fluorine atom, a salt thereof, and a hydrate thereof;

一般式 （ I ) の化合物が立体化学的に単一な化合物である上記の化合物お よびその塩、 並びにそれらの水和物 ；  The above-mentioned compound, wherein the compound of the general formula (I) is a stereochemically single compound, a salt thereof, and a hydrate thereof;

—般式 （ I ) の化合物もしく はその塩、 またはそれらの水和物を有効成分 とする医薬 ；  —A medicament comprising a compound of general formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient;

一般式 （ I ) の化合物もしく はその塩、 またはそれらの水和物を有効成分 とする抗菌剤 ；  An antibacterial agent comprising a compound of the general formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient;

等に関するものである。  And so on.

本発明の式 （ I ) で表される化合物の置換基について述べる。  The substituent of the compound represented by the formula (I) of the present invention will be described.

置換基 R ' および R ² は、 それぞれ独立に、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキル基を表すが、 このアルキル基は水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 から 6のアルキルチオ基および炭素数 1 カヽら 6のアルコキシル基からなる 群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有していてもよい。 The substituents R ′ and R ² each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 carbon atom. Consisting of 6 alkoxyl groups It may have one or more groups selected from the group of the groups as a substituent.

ここでアルキル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状いず れでもよいが、 好ま しく はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基または イソプロピル基である。  Here, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group or an isopropyl group.

アルキル基上に水酸基が置換する場合、 アルキル基は炭素数 1 から 6の直 鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく 、 また水酸基の置換位置と してはアル キル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ま しい。 水酸基を有する アルキル基と しては炭素数 3 までのものがよく 、 ヒ ドロキシメチル基、 2 — ヒ ドロキシェチル基、 2 —ヒ ドロキシプロピル基、 3 —ヒ ドロキシプロピル 基等が好ま しい。  When a hydroxyl group is substituted on the alkyl group, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and the hydroxyl group may be substituted on the terminal carbon atom of the alkyl group. Substitutions are more preferable. The alkyl group having a hydroxyl group is preferably an alkyl group having up to 3 carbon atoms, and is preferably a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyhexyl group, a 2-hydroxypropyl group, a 3-hydroxypropyl group, or the like.

アルキル基上にハロゲン原子が置換する場合、 アルキル基は炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく 、 ハロゲン原子と してはフッ素 原子が好ま しい。  When a halogen atom is substituted on the alkyl group, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and a fluorine atom is preferable as the halogen atom.

アルキル基上にアルキルチオ基が置換する場合、 アルキル基は炭素数 1 か ら 6の直鎖状または分枝鎖伏のいずれでもよく、 アルキルチオ基も炭素数 1 から 6で直鎖状または分枝状のいずれでもよい。 アルキルチオ基を有するァ ルキル基と してはアルキルチオメチル基、 アルキルチオェチル基、 アルキル チォプロピル基が好ま しく、 さ らにはアルキルチオ基も炭素数 3 までのもの が好ま しい。 さ らに好ま しいものと して、 メチルチオメチル基、 ェチルチオ メチル基、 メチルチオェチル基を挙げることができる。  When an alkylthio group is substituted on the alkyl group, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and the alkylthio group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms. Either may be used. As the alkyl group having an alkylthio group, an alkylthiomethyl group, an alkylthioethyl group, and an alkylthiopropyl group are preferable, and an alkylthio group having up to 3 carbon atoms is also preferable. More preferred examples include a methylthiomethyl group, an ethylthiomethyl group, and a methylthioethyl group.

アルキル基上にアルコキシル基が置換する場合、 アルキル基は炭素数 1 か ら 6の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、 アルコキシル基も炭素数 1 から 6で直鎖状または分枝状のものでよい。 アルコキシル基を有するアルキ ル基と してはアルコキシメチル基、 アルコキシェチル基、 アルコキシプロピ ル基が好ま しく 、 さ らにはアルコキシル基も炭素数 3 までのものが好ま しい 。 さ らに好ま しいものと して、 メ トキシメチル基、 エ トキンメチル基、 メ 卜 キシェチル基を挙げることができる。  When an alkoxy group is substituted on the alkyl group, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and the alkoxyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms. It is good. As the alkyl group having an alkoxyl group, an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, and an alkoxypropyl group are preferable, and further, the alkoxyl group having up to 3 carbon atoms is preferable. More preferred examples include a methoxymethyl group, an ethoxyquinmethyl group and a methoxethyl group.

上記の置換基の中で R ¹ または R ² と して、 特に好ま しいのは水素原子ま たはアルキル基であり、 アルキル基ではメ チル基が好ま しい。 すなわち、 R ¹ および R ² のいずれもがメチル基の場合、 または、 一方がメチル基でもう 一方が水素原子の場合、 そしていずれもが水素原子の場合が好ま しい。 なお R ¹ および R ² の結合する炭素原子は、 これらが同一でないときには不斉炭 素となって異性体が生ずることになるが、 本願発明にはいずれのものも包含 される。 Among the above substituents, particularly preferred as R ¹ or R ² is a hydrogen atom. Or an alkyl group, and among the alkyl groups, a methyl group is preferred. That is, it is preferable that both R ¹ and R ² are methyl groups, or that one is a methyl group and the other is a hydrogen atom, and that both are hydrogen atoms. When the carbon atoms to which R ¹ and R ² are bonded are not the same, they become asymmetric carbons to give isomers, and the present invention includes both.

置換基 R ³ 、 R ⁴ および R ³ は、 それぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 ハ ロゲン原子、 力ルバモイル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基、 または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表すが、 こ のうちのアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアル コキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有してい てもよい。 さ らに R ⁴ と R ⁵ とが一体化して、 炭素数 3から 6のメチレン鎖 (ピロ リ ジン環とスピロ環系を形成する） 、 ヒ ドロキシィ ミ ノ基、 または炭 素数 1 から 6のアルキルォキシィ ミ ノ基となってもよい。 The substituents R ³ , R ⁴ and R ³ each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or Represents an alkylthio group of 1 to 6, wherein the alkyl group is at least one group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. You may have it. Furthermore, R ⁴ and R ⁵ combine to form a methylene chain having 3 to 6 carbon atoms (forming a pyrrolidine ring and a spiro ring system), a hydroxymino group, or an alkyloxy having 1 to 6 carbon atoms. It may be a amino group.

ハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子または塩素原子が好ま しい。  As the halogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.

アルキル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状、 または分枝鎖状のいずれ でもよいが、 好ま しく はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基、 または イ ソプロピル基である。  The alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group.

アルコキシル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のもの でよいが、 好ま しく はメ トキシ基、 エ トキシ基である。  The alkoxyl group may be a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a methoxy group or an ethoxy group.

アルキルチオ基と しては炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のもので よいが、 好ま しく はメチルチオ基、 ェチルチオ基である。  The alkylthio group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methylthio group or an ethylthio group.

水酸基を有する炭素数 1 から 6のアルキル基は、 直鎖状または分枝鎖状の ものでよい。 水酸基の置換した炭素数 1 から 6のアルキル基と して好ま しい ものはヒ ドロキシメチル基、 2 —ヒ ドロキシェチル基、 3 —ヒ ドロキシプロ ピル基を挙げることができる。  The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxyl group may be linear or branched. Preferred examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxylethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.

ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子と してはフッ素原子およ び塩素原子が好ま しく、 フッ素原子が特に好ま しい。 アルキル基は直鎖状ま たは分枝鎖状のいずれのものでもよい。 As the halogen atom of the alkyl group having a halogen atom, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable, and a fluorine atom is particularly preferable. Alkyl groups must be linear It may be any of branched or branched.

アルコキシル基を有する炭素数 1 から 6のアルキル基のいずれのアルキル 基部分も直鎖伏または分枝鎖状のものでよく、 アルコキシメチル基またはァ ルコキシェチル基が好ま しい。 さ らに好ま しく はメ トキシメチル基、 ェ トキ シメチル基、 2 —メ トキシェチル基を挙げることができる。  Any alkyl group portion of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having an alkoxyl group may be straight-chain or branched, and is preferably an alkoxymethyl group or an alkoxyshethyl group. More preferably, mention may be made of a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group and a 2-methoxethyl group.

置換基 R ⁴ と R ⁵ が一体化してメチレン鎖が形成されるときは、 ピロ リ ジ ン環に対して新たに 3から 6員環の環が加わってスピロ環状構造が形成され る。 この新たに形成される環の大きさは、 炭素数 2 または 3の、 シクロプロ ピル環、 またはシクロブチル環が好ま しい。 When the substituents R ⁴ and R ⁵ combine to form a methylene chain, a spirocyclic structure is formed by adding a new 3- to 6-membered ring to the pyrrolidine ring. The size of the newly formed ring is preferably a cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring having 2 or 3 carbon atoms.

また、 R ⁴ と R ⁵ が一体化してアルキルォキシィ ミ ノ基 Also, R ⁴ and R ⁵ are integrated to form an alkyloxy amino group.

= N - 0 - A l k y l  = N-0-A l k y l

となる場合、 アルキル基と しては直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。 アルキルォキシィ ミ ノ基と して好ま しいものはメ トキシィ ミ ノ基、 エ トキシ ィ ミ ノ基である。 In this case, the alkyl group may be linear or branched. Preferable alkyloxymino groups are methoxymino groups and ethoxymino groups.

R ³ 、 R または R ⁵ と しては、 低級アルキル基、 またはハロゲン原子が 好ま しく 、 更に好ま しいものと してはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 フ ッ素原子、 塩素原子を挙げることができる。 R ³ , R or R ⁵ is preferably a lower alkyl group or a halogen atom, more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a fluorine atom and a chlorine atom. Can be.

置換基 R ⁶ は、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のアルキル基である。 こ のアルキル基と しては炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよい 力く、 好ま しく はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基、 イソプロピル基 である。 The substituent R ⁶ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group may be a straight or branched one having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group.

置換基 R ⁷ は、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のアルキル基を表すが、 このアルキル基は、 水酸基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基およびハロゲ ン原子からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有していても よい。 The substituent R ⁷ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group is selected from a group consisting of a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a halogen atom. The above groups may be present as substituents.

アルキル基と しては炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよい 力く、 好ま しく はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基、 イソプロピル基 である。 水酸基を有する炭素数 1 から 6のアルキル基は、 直鎖伏または分枝鎖状の ものでよく 、 また水酸基の置換位置と してはアルキル基の末端の炭素原子に 置換したものがより好ま しい。 水酸基の置換した炭素数 1 から 6のアルキル 基と して好ま しいものは、 ヒ ドロキシメチル基、 2 — ヒ ドロキシェチル基、 3 —ヒ ドロキシプロピル基を挙げることができる。 The alkyl group may be a straight or branched one having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group. The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxyl group may be straight-chain or branched, and the hydroxyl group is more preferably substituted at the terminal carbon atom of the alkyl group. . Preferable examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyhexyl group and a 3-hydroxypropyl group.

ハロゲン原子を有する炭素数 1 力、ら 6のアルキル基のハロゲン原子と して はフ ッ素原子が好ま しく、 フ ッ素原子の数は 1 から 3が好ま しい。 また炭素 原子数は 2 までのものが好ま しい。 ハロゲン原子を有するアルキル基と して は、 2 —フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2 , 2， 2 — ト リ フルォロェチル基が特に好ま しい。  As a halogen atom of an alkyl group having 1 halogen atom and 6 carbon atoms, a fluorine atom is preferable, and a number of 1 to 3 fluorine atoms is preferable. The number of carbon atoms is preferably up to two. As the alkyl group having a halogen atom, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group are particularly preferable.

アルキル基上にアルコキシル基が置換する場合、 アルキル基は炭素数 1 か ら 6の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよ く 、 アルコキシル基も炭素数 1 から 6で直鎖状または分枝状のものでよい。 アルコキシル基を有するアルキ ル基と してはアルコキシメチル基、 アルコキシェチル基、 アルコキシプロピ ル基が好ま しく 、 さ らにはアルコキシル基も炭素数 3 までのものが好ま しい 。 さ らに好ま しいものと して、 メ トキシメチル基、 エ トキシメチル基、 メ ト キシェチル基を挙げることができる。  When an alkoxy group is substituted on the alkyl group, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and the alkoxyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms. May be used. As the alkyl group having an alkoxyl group, an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, and an alkoxypropyl group are preferable, and further, the alkoxyl group having up to 3 carbon atoms is preferable. More preferred are a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a methoxyxethyl group.

置換基 R ⁶ および R ⁷ は、 共に水素原子である場合が好ま しく 、 次いで一 方が水素原子でもう一方がアルキル基である場合が好ま しく、 そして共にァ ルキル基である場合が好ま しい。 The substituents R ⁶ and R ⁷ are preferably both hydrogen atoms, then one is preferably a hydrogen atom and the other is an alkyl group, and both are preferably an alkyl group.

置換基 R ⁸ および R ⁹ は、 それぞれ独立に、 水素原子、 または炭素数 1 か ら 6のアルキル基である。 アルキル基と しては炭素数 1 力、ら 6の直鎖状また は分枝鎖状のものでよいが、 好ま しく はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロ ピル基、 イ ソプロピル基である。 これらのうちでは各々が水素原子の場合が 好ま しい。 The substituents R ⁸ and R ⁹ are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group may be a linear or branched alkyl group having 1 carbon atom or 6 carbon atoms, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group. Of these, the case where each is a hydrogen atom is preferred.

Qは、 式 （ I I )

Q is the formula (II)

または式 （ I V ) Or the formula (IV)

で表わされる縮合複素環系の部分構造である。

Is a partial structure of the fused heterocyclic ring system represented by

置換基 R ^{1 (1}および R ^{1 3}は、 各々、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2 から 6のアルケニル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよ ぃァリ ール基、 置換基を有していてもよいへテロア リ ール基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基、 または炭素数 1 から 6のアルキルアミ ノ基である。 ここで、 炭素数 1 から 6のアルキル基と してはェチル基が特に好ま しい。 炭素数 2から 6のアルケニル基と してはビニル基、 または 1 一イソプロべ二 ル基が好ま しい。 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基と しては 2—フルォ 口ェチル基が好ま しい。 置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状ァ ルキル基と してはシク口プロピル基および 2 ロゲノ シクロプロピル基が 好ま しく、 2 ロゲノ シクロプロピル基のハロゲン原子と してはフ ッ素原 子が特に好ま しい。 The substituent R ^{1 (1} and R ¹³ each may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituent Good C3-C6 cyclic alkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl group, C1-C6 alkoxyl Or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, wherein an ethyl group is particularly preferred as the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a vinyl is used as the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. Or a 1-isoprobenyl group is preferable, and a 2-fluoroethyl group is preferable as a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 3 to 5 carbon atoms which may have a substituent. The cyclic alkyl group of 6 is a cyclic propyl group and 2 A chloropropyl group is preferred, and a fluorine atom is particularly preferred as the halogen atom of the 2-genocyclopropyl group.

置換基を有していてもよいァリ ール基と しては、 例えば、 フ ッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 水酸基、 ア ミ ノ基、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6の低級アルキル基、 炭素数 1 から 6の低級アルコキシル基等からな る群の基から選ばれる 1 から 3 までの基を置換基と して有していてもよいフ ェニル基等が挙げられ、 フヱニル基、 2 —フルオロフヱニル基、 4 一フルォ ロフヱニル基、 2 , 4 —ジフルオロフヱニル基および 2 —フルオロー 4 ー ヒ ドロキシフヱニル基等が好ま しい。 Examples of the aryl group which may have a substituent include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitrogen atom, and a number of carbon atoms. A group which may have, as a substituent, 1 to 3 groups selected from the group consisting of a lower alkyl group of 1 to 6 and a lower alkoxyl group of 1 to 6 carbon atoms. And a phenyl group, and the like, with preference given to a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, a 2-fluoro-4-hydroxyphenyl group, and the like.

ヘテロァ リ ール基は、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1 以上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導かれる置換基である。 ピリ ジ ル基、 ピリ ミ ジル基等を例示することができる。 これらの環上の置換基と し てはアルキル基やハロゲン原子等が好ま しい。 また、 炭素数 1 から 6のアル コキシル基でもよく 、 そのうちではメ トキシ基が好ま しい。 さ らに、 炭素数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基でもよ く、 そのうちではメチルア ミ ノ基が好ま しい。  A heteroaryl group is a substituent derived from an aromatic heterocyclic compound containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Examples thereof include a pyridyl group and a pyrimidyl group. As a substituent on these rings, an alkyl group, a halogen atom and the like are preferable. Further, it may be an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, and among them, a methoxy group is preferable. Furthermore, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms may be used, and among them, a methylamino group is preferable.

置換基 R ^{l fl}および R ¹³と しては、 環状アルキル基、 またはハロゲノ シクロ アルキル基が好ま しい。 これらのうちでもシクロプロピル基または 2 —ハロ ゲノ シクロプロピル基が好ま しい。 このハロゲン原子と してはフ ッ素原子が 好ま しい。 It is a substituent R ^{l fl} and R ^13, arbitrarily favored cyclic alkyl group or a halogeno cycloalkyl group,. Of these, a cyclopropyl group or a 2-halogenocyclopropyl group is preferred. As the halogen atom, a fluorine atom is preferable.

置換基 R ^{1 1}は、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表す 力、、 あるいは、 R ¹¹と R ^{1 D}とは母核の一部を含んで （R ¹¹が結合している炭 素原子および R ^{1 Q}が結合している窒素原子を含むようにして） 環状構造を形 成するように一体化してもよい。 このようにして形成された環は、 硫黄原子 を環の構成原子と して含んでもよ く、 さ らにこの環は炭素数 1 から 6のアル キル基を置換基と して有していてもよい。 ここで形成される環は、 4員環か ら 6員環の大きさのものでよく 、 さ らにこの環は飽和でも不飽和のいずれで もよい。 The substituent R ¹¹ is a hydrogen atom or a force representing an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or R ¹¹ and R ^{1 D} include a part of the mother nucleus (R ¹¹ is bonded It may be integrated to form a ring structure (to include the carbon atom and the nitrogen atom to which R ^{1 Q} is attached). The ring thus formed may contain a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and further, the ring has an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. Is also good. The ring formed here may have a size of 4 to 6 members, and this ring may be either saturated or unsaturated.

置換基 R ¹ 'と しては、 メチルチオ基が好ま しい。 また、 R ¹¹と R ^{l fl}とが一 体化して形成する環と しては、 硫黄原子およびメチレン鎖からなる 4 または 5員環が好ま しい。 ここで硫黄原子の位置は母核に直結したものが好ま しい 置換基 X ' および X³ は、 ハロゲン原子、 または水素原子であるが、 ハロ ゲン原子の場合はフ ッ素原子が好ま しい。 これらのうちではフ ッ素原子また は水素原子が置換基と して好ま しい。 As the substituent R ¹ ′, a methylthio group is preferable. Also, R ¹¹ and R ^l is ^fl and is a ring formed by one embodied, arbitrary preferable is 4 or 5 membered ring comprising a sulfur atom and methylene chain. Here, the position of the sulfur atom is preferably directly bonded to the mother nucleus. The substituents X ′ and X ³ are a halogen atom or a hydrogen atom, and a halogen atom is preferably a fluorine atom. Of these, fluorine atoms and Is preferably a hydrogen atom as a substituent.

置換基 R ^{1 2}および R ^{1 4}は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハ ロゲノ メチル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基を表すが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上 の基を置換基と して有していてもよい。 The substituents R ¹² and R ¹⁴ are a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a carbon atom. Represents an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, of which amino group is a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a 2 to 5 carbon atoms. And may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of the above-mentioned acyl groups.

アルキル基と しては炭素数 1 力、ら 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよい 力く、 好ま しく はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基およびィソプロピ ル基である。 アルケニル基と しては炭素数 2から 6の直鎖状または分技鎖状 のものでよいが、 好ま しく はビニル基である。 アルキニル基と しては炭素数 2から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、 好ま しく はェチニル基で ある。 ハロゲノ メチル基のハロゲンと しては特にフ ッ素原子が好ま しく、 そ の数は 1 から 3でよい。 アルコキシル基と しては炭素数 1 から 6のものでよ いが、 好ま しく はメ トキシ基である。  The alkyl group may be a linear or branched one having 1 carbon atom or 6 carbon atoms, and is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group. The alkenyl group may be a straight-chain or branched chain having 2 to 6 carbon atoms, and is preferably a vinyl group. The alkynyl group may be a linear or branched one having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably an ethynyl group. As the halogen of the halogenomethyl group, a fluorine atom is particularly preferred, and the number may be from 1 to 3. The alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxy group.

置換基 R ^{1 2}および R ^{1 4}と してはアルキル基、 またはア ミ ノ基が好ま しく、 これらのうちではメチル基または無置換のア ミ ノ基が好ま しい。 Substituents R ^{1 2} and R ^{1 4} and to the alkyl group or A Mi amino group is laid preferred, arbitrary preferable is a methyl group or an unsubstituted A Mi amino group is Of these,.

置換基 R ^{1 2}および R ^{1 4}が、 ア ミ ノ基、 水酸基、 またはチオール基の場合、 これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。 When the substituents R ¹² and R ¹⁴ are an amino group, a hydroxyl group, or a thiol group, these may be protected by a commonly used protecting group.

この様な保護基の例と しては例えば、 第三級ブ トキシカルボニル基、 2 , 2 , 2 _ ト リ クロロェ トキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、 ベンジルォキシカルボニル基、 パラメ 卜キシベンジルォキシカルボニル基、 パラニ トロべンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基 類、 ァセチル基、 メ トキシァセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 クロロア セチル基、 ビバロイル基、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基等のァシル基類、 第三 級ブチル基、 ベンジル基、 パラ二 トロベンジル基、 パラメ トキシベンジル基 、 ト リ フヱニルメチル基等のアルキル基類又はァラルキル基類、 メ トキシメ チル基、 第三級ブトキシメチル基、 テ ト ヒ ドロビラニル基、 2 , 2 , 2 - ト リ クロロエ トキシメチル基等のエーテル類、 ト リ メ チルシリル基、 イ ソプロ ピルジメチルシ リ ル基、 第三級ブチルジメチルシリ ル基、 ト リべンジルシリ ル基、 第三級プチルジフヱニルシリル基等のシリル基類を挙げることができ る。 これらの置換基によって保護された置換基を有する化合物は特に製造中 間体と して好ま しいものである。 Examples of such protecting groups include, for example, tertiary butoxycarbonyl group, alkoxycarbonyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, and paramethoxybenzyl. Aralkyloxycarbonyl groups such as oxycarbonyl group, paranitrobenzoyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, bivaloyl group, formyl group, benzoyl group, etc. Alkyl groups such as acetyl group, tertiary butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group or aralkyl group, methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group, Tetrahydrobiranyl group, 2,2,2- Ethers such as chloroethoxymethyl group, silyl groups such as trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, tertiary butyldimethylsilyl group, tribenzylsilyl group, and tertiary butyldiphenylsilyl group Groups can be mentioned. Compounds having substituents protected by these substituents are particularly preferred as intermediates during production.

A ¹ 力く、 式 （ I I I )

A ¹ Powerful, Equation (III)

の部分構造である場合、 X ² は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 炭素数 1 から 6のアルキ ル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 ま たは炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表す。 このうちのァ ミ ノ基は、 ホル ミ ル基、 炭素数 1 力、ら 6のアルキル基および炭素数 2から 5のァシル基から なる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有していてもよい。 X ² represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a halogenomethyl group, a halogenomethoxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms. Represents an alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. Among these, the amino group is at least one group selected from the group consisting of a formyl group, a carbon atom, an alkyl group having 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. It may have.

アルキル基と しては炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖伏のものでよい 力 、 好ま しく はメチル基およびェチル基である。 アルケニル基と しては炭素 数 2から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、 好ま しく はビニル基で ある。 アルキニル基と しては炭素数 2から 6の直鎖状または分枝鎖状のもの でよいが、 好ま しく はェチニル基である。 ハロゲノ メチル基のハロゲンと し ては特にフ ッ素原子が好ま しく 、 その数は 1 から 3でよい。 アルコキシル基 と しては炭素数 1 から 6のものでよいが、 好ま しく はメ トキシル基である。 ハロゲノ メ 卜キシル基のハロゲンと しては特にフ ッ素原子が好ま しく、 その 数は 1 から 3でよい。  The alkyl group may be a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group and an ethyl group. The alkenyl group may be a linear or branched one having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably a vinyl group. The alkynyl group may be a linear or branched one having 2 to 6 carbon atoms, and is preferably an ethynyl group. As the halogen of the halogenomethyl group, a fluorine atom is particularly preferred, and the number thereof may be 1 to 3. The alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxyl group. As the halogen of the halogenomethoxyl group, a fluorine atom is particularly preferred, and the number thereof may be 1 to 3.

これらの置換基のうちではアルキル基、 アルコキシル基、 またはハロゲノ メ トキシル基が好ま しい。 さ らに好ま しいものはメチル基、 メ トキシル基お よびジフルォロメ トキシル基である。  Among these substituents, an alkyl group, an alkoxyl group, or a halogenomethoxyl group is preferable. Even more preferred are the methyl, methoxyl, and difluoromethoxyl groups.

さ らにこの X ² と上記の R ^{1 Q}とは、 母核の一部を含んで （X ² が锆合する 炭素原子および R ^{l fl}が結合する窒素原子を含むようにして） 環状構造 （環の 大きさは 4員環から 7員環であつて、 飽和であつても、 不飽和であつてもよ い。 ） を形成するように一体化してもよいが、 この環は、 酸素原子、 窒素原 子、 または硫黄原子を環の構成原子と して含んでもよ く 、 さ らにこの環は、 炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基と して有していてもよい。 Further, this X ² and the above R ^{1 Q} include a part of the mother nucleus (X ² (Including carbon atoms and nitrogen atoms to which ^Rlfl is bonded) Cyclic structure (The size of the ring may be 4- to 7-membered and may be saturated or unsaturated.) The ring may contain an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom as a member of the ring, and furthermore, the ring may have from 1 to 1 carbon atoms. It may have 6 alkyl groups as substituents.

上記 X ² と R ^{1 D}とが一体化して形成する環と しては、 メチル基を置換基と して有していてもよいピリ ドベンゾォキサジン骨格が好ま しい。 The X ² and is a ring R ¹ and ^D are formed integrally, arbitrarily favored good pyrido benzo O hexa Gin skeleton have as a substituent a methyl group.

A ² 力く、 式 （V )

の部分構造である場合、 X ⁴ は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ 卜キシル基、 炭素数 1 から 6のアルキ ル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 ま たは炭素数 1 力、ら 6のアルコキシル基を表す。 そしてこのうちのア ミ ノ基は 、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のァルキル基ぉょび炭素数 2から 5のァシル 基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有していてもよい アルキル基と しては炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよい 力 好ま しく はメチル基およびェチル基である。 アルケニル基と しては炭素 数 2から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、 好ま しく はビニル基で ある。 アルキニル基と しては炭素数 2から 6の直鎖状または分枝鎖状のもの でよいが、 好ま しく はェチニル基である。 ハロゲノ メチル基のハロゲンと し ては特にフ ッ素原子が好ま しく 、 その数は 1 から 3でよい。 アルコキシル基 と しては炭素数 1 から 6のものでよいが、 好ま しく はメ トキシル基である。 ハロゲノ メ 卜キシル基のハロゲンと しては特にフッ素原子が好ま しく 、 その 数は 1 から 3でよい。 A ² Power, Formula (V)

X ⁴ represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a halogenomethyl group, a halogenomethoxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms. Represents an alkenyl group having 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 carbon atom. The amino group is a substituent of at least one group selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. The alkyl group which may have a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group and an ethyl group. The alkenyl group may be a linear or branched one having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably a vinyl group. The alkynyl group may be a linear or branched one having 2 to 6 carbon atoms, and is preferably an ethynyl group. As the halogen of the halogenomethyl group, a fluorine atom is particularly preferred, and the number thereof may be 1 to 3. The alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxyl group. As the halogen of the halogenomethoxyl group, a fluorine atom is particularly preferred, and the number thereof may be 1 to 3.

さ らにこの X ⁴ と R ^{1 3}とは、 母核の一部を含んで （X ⁴ が結合する炭素原 子および R ^{1 Q}が結合する炭素原子を含むようにして） 環状構造 （環の大きさ は 4員環から 7員環であって、 飽和であっても、 不飽和であってもよい。 ） を形成するように一体化してもよいが、 この環は、 酸素原子、 窒素原子、 ま たは硫黄原子を環の構成原子と して含んでもよ く 、 さ らにこの環は、 炭素数 1から 6のアルキル基を置換基と して有していてもよい。 Further, X ⁴ and R ¹³ include a part of the mother nucleus (the carbon atom to which X ⁴ binds). To form a cyclic structure (ring size is from 4 to 7-membered ring and may be saturated or unsaturated), so as to include the carbon atom to which the bond and R ^{1 Q} are bonded. The ring may contain an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom as a ring constituent atom, and the ring may have 1 to 6 carbon atoms. May have an alkyl group as a substituent.

A ¹ 力く、 式 （ I I I )

の部分構造である場合、 R¹²と X² の組み合わせと して好ま しいものは、 R ¹²が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸基、 または炭素数 1から 6のアルキル基で 、 X ² が、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のアルコキシル基 、 ハロゲン原子、 ハロゲノ メ トキシル基、 または水素原子の場合である。 さ らに好ま しい組み合わせと しては、 R¹²が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸 基、 またはメチル基で、 X² が、 メチル基、 メ 卜キシル基、 フ ッ素原子、 塩 素原子、 ジフルォロメ トキシル基、 または水素原子の場合である。 A ¹ Powerful, Equation (III)

In the case of the partial structure of R ¹² , a preferable combination of R ¹² and X ² is that R ¹² is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and X ² is An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a halogenomethoxyl group, or a hydrogen atom. In a more preferred combination, R ¹² is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a methyl group, and X ² is a methyl group, a methoxyl group, a fluorine atom, or a salt. This is the case for an elementary atom, a difluoromethoxyl group, or a hydrogen atom.

特に、 好ま しい組み合わせと しては、 R¹²が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸 基、 またはメチル基で、 X² が、 メチル基、 またはメ トキシル基の場合であ る。 In particular, a preferable combination is a case where R ¹² is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a methyl group, and X ² is a methyl group or a methoxyl group.

これらの R ¹²および X ² に対して、 X¹ はフ ッ素原子であるものが好ま し い。 For these R ¹² and X ² , X ¹ is preferably a fluorine atom.

置換基 X¹ および X² が各々ハロゲン原子の場合、 X¹ はフ ッ素原子が特 に好ま しく 、 X² はフッ素原子または塩素原子が好ま しい。 When the substituents X ¹ and X ² are each a halogen atom, X ¹ is particularly preferably a fluorine atom, and X ² is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.

A ² が式 （V)

の部分構造である場合、 R¹⁴と X⁴ の組み合わせと して好ま しいものは、 R ^{1 4}が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸基、 または炭素数 1 力、ら 6のアルキル基で 、 X が、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基 、 ハロゲン原子、 ハロゲノ メ トキシル基、 または水素原子の場合である。 さ らに好ま しい組み合わせと しては、 R ^Mが、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸 基、 またはメチル基で、 X ⁴ が、 メチル基、 メ トキシル基、 フ ッ素原子、 塩 素原子、 ジフルォロメ トキシル基、 または水素原子の場合である。 A ² is the formula (V)

In the case of the partial structure of R, a preferable combination of R ¹⁴ and X ⁴ is R ¹⁴ is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group having 1 carbon atom and 6 carbon atoms, and X is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a halogen atom , A halogenomethoxyl group, or a hydrogen atom. In a more preferred combination, R ^M is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a methyl group, and X ⁴ is a methyl group, a methoxyl group, a fluorine atom, or a chlorine atom. This is the case for an atom, difluoromethoxyl group, or hydrogen atom.

特に、 好ま しい組み合わせと しては、 R ^{1 4}が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸 基、 またはメチル基で、 X ⁴ が、 メチル基、 またはメ トキシル基の場合であ る。 In particular, a preferable combination is a case where R ¹⁴ is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a methyl group, and X ⁴ is a methyl group or a methoxyl group.

置換基 X ³ および X ⁴ が、 各々ハロゲン原子の場合、 X ³ は、 フ ッ素原子 が特に好ま しく 、 X ⁴ は、 フ ッ素原子または塩素原子が好ま しい。 When the substituents X ³ and X ⁴ are each a halogen atom, X ³ is particularly preferably a fluorine atom, and X ⁴ is more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.

次に R ^{1 D}のハロゲノ シクロプロピル基について述べる。 Next, the halogenocyclopropyl group of R ^{1 D} will be described.

置換するハロゲン原子と してはフッ素原子および塩素原子を挙げることが できるが、 特にフ ッ素原子が好ま しい。  Examples of the halogen atom to be substituted include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom is particularly preferable.

この部分での立体的な環境は、 シクロプロパン環に対しハロゲン原子と ピ リ ドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ま しい。  The steric environment at this moiety is particularly preferably that the halogen atom and the pyridonecarboxylic acid moiety are in a cis configuration with respect to the cyclopropane ring.

この R ' ⁰のシス一 2 —八ロゲノ シクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体 関係の異性体が存在するが、 これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性 が認められた。 The R ^'0 cis one 2 - eight Rogeno isomer only so-called antipode relationship cyclopropyl moiety is present, but high and strong antibacterial activity in any of these safety was observed.

本発明化合物である式 （ I ) の化合物がジァステレオマーの存在する構造 のものである場合、 本発明化合物をヒ 卜や動物に投与する際は単一のジァス テレオマ一からなるものを投与することが好ま しい。 この、 『単一のジァス テレオマーからなる』 とは、 他のジァステレオマ一を全く含有しない場合だ けではなく 、 化学的に純粋程度の場合をも含むと解される。 つまり、 物理定 数や、 生理活性に対して影響がない程度であれば他のジァステレオマ一が含 まれていてもよいと解釈される。  When the compound of the formula (I), which is the compound of the present invention, has a structure in which diastereomers are present, when the compound of the present invention is administered to humans or animals, a compound consisting of a single diastereomer may be administered. I like it. The term "consisting of a single diastereomer" is understood to include not only the case where no other diastereomer is contained, but also the case where it is chemically pure. In other words, it is interpreted that other diastereomers may be included as long as they have no effect on physical constants and physiological activities.

また 『立体化学的に単一な』 とは、 化合物等において不斉炭素原子が含ま れるために、 異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの 1種 のみにて構成されたものであることを意味する。 この場合においてもこの 『 単一性』 に関しても上記と同様に考える。 The term “stereochemically single” means that if a compound or the like contains an asymmetric carbon atom and there are a plurality of species that are in an isomer relationship, one of them It means that it is composed only of In this case as well, this “unity” is considered in the same way as above.

本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、 酸付加塩 と してあるいはカルボキシル基の塩と してもよい。 酸付加塩とする場合の例 と しては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 リ ン 酸塩等の無機酸塩類、 あるいは酢酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスル ホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 クェン酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸塩 、 乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。  The pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention may be in a free form, but may be in the form of an acid addition salt or a salt of a carboxyl group. Examples of acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide and phosphate, or acetate, methanesulfone and the like. Organic acid salts such as acid salt, benzenesulfonate, toluenesulfonate, citrate, maleate, fumarate, and lactate.

またカルボキシル基の塩と しては、 例えばリチウム塩、 ナ ト リ ウム塩、 力 リ ウム塩等のアルカ リ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカ リ 土類金属塩、 アンモニゥム塩、 また ト リェチルア ミ ン塩ゃ N —メチルダルカ ミ ン塩、 ト リ スー （ヒ ドロキシルメチル） ァ ミ ノ メ タ ン塩等で無機塩類、 有 機塩類の何れでもよい。  Examples of the salt of the carboxyl group include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, and ammonium salt. Lietylamine salt N—Methyldalcamine salt, tris (hydroxylmethyl) aminomethan salt, etc., and may be any of inorganic salts and organic salts.

またこれらのピリ ドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、 カルボキシ ル基の塩は水和物と して存在すること もある。  In addition, the free form, acid addition salts and salts of carboxy groups of these pyridonecarboxylic acid derivatives may exist as hydrates.

一方、 力ルポン酸部分がエステルであるキノ ロ ン誘導体は合成中間体ゃプ ロ ドラ ッ グと して有用である。 例えば、 アルキルエステル類やべンジルエス テル類、 アルコキシアルキルエステル類、 フエニルアルキルエステル類およ びフヱニルエステル類は合成中間体と して有用である。  On the other hand, quinolone derivatives in which the carboxylic acid moiety is an ester are useful as synthetic intermediates and prodrugs. For example, alkyl esters, benzyl esters, alkoxyalkyl esters, phenylalkyl esters, and phenyl esters are useful as synthetic intermediates.

また、 プロ ドラ ッグと して用いられるエステルと しては、 生体内で容易に 切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、 例えば、 ァセ トキシメチルエステル、 ビバロイルォキシメチルエステル、 エ トキシカ ルポニルエステル、 コ リ ンエステル、 ジメチルア ミ ノエチルエステル、 5— ィ ンダニルエステルおよびフタ リ ジニルエステル、 5 —アルキル一 2 —ォキ ソー 1 , 3 —ジォキソールー 4—ィルメチルエステルそして、 3 —ァセ トキ シー 2 —ォキソブチルエステル等のォキソアルキルエステルを挙げることが できる。  The ester used as a prodrug is an ester which is easily cleaved in a living body to form a free form of a carboxylic acid. Examples of the ester include acetomethyl ester and vivaloyl ester. Xymethyl ester, ethoxy carbonyl ester, cholesteric ester, dimethylaminoethyl ester, 5-indanyl ester and phthalidinyl ester, 5—alkyl-1-oxo-1,3—dioxol-4-yl Methyl esters and oxoalkyl esters such as 3-acetoxy 2-oxobutyl ester may be mentioned.

式 （ I ) で表わされる本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、 その好ま しい一例を挙げれば、 例えば、 式 （V I ) The compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by various methods, One good example is that of the formula (VI)

R¹⁷ 0 0 R ¹⁷ 0 0

x ヽ。  x ヽ.

χ_{5 Α3 Ν βΙ}6 (VI) R¹⁵ χ _{5 Α3 Ν βΙ} 6 (VI) R ¹⁵

[式中、 X⁵ は、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換も しく は無置換の フヱニルスルホニル基、 または炭素数 1から 3の置換も しく は無置換のアル キルスル'ホニル等の脱離基と して機能する置換基を表わし、 Wherein X ⁵ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a substituted or unsubstituted phenylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms Represents a substituent that functions as a leaving group such as

Υ³ は一般式 （ I I ) で定義した Υ¹ と同じであるか、 または式 （V I I )

Upsilon ³ or is the same as Upsilon ¹ as defined in formula (II), or Formula (VII)

(式中 Υ³¹および Υ³²は、 フ ッ素原子、 または炭素数 2から 4のアルキル力 ルポ二ルォキシ基を表わす。 ） (Wherein Upsilon ³¹ and Upsilon ³² represents the full Tsu atom or an alkyl force Lupo two Ruokishi group having 2 to 4 carbon atoms.)

で表わされる基であり、 R¹⁵、 R^1G、 R¹⁷、 A³ および X¹⁵ は一般式 （ I I ) で定義した R¹⁰、 R ¹ R¹²、 A ¹ および X¹ と同じである。 ] で表わされる化合物、 または、 式 （V I I I ) Wherein R ¹⁵ , R ^1G , R ¹⁷ , A ³ and X ¹⁵ are the same as R ¹⁰ , R ¹ R ¹² , A ¹ and X ¹ defined in formula (II). Or a compound represented by the formula (VIII):

[式中、 X⁷ は、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換も しく は無置換の フヱニルスルホニル基、 または炭素数 1から 3の置換も しく は無置換のアル キルスルホニル基等の脱離基と して機能する置換基を表わし、 R'⁸、 R¹⁹、[In the formula, X ⁷ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a substituted or unsubstituted phenylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms. Represents a substituent that functions as a leaving group such as R ′ ⁸ , R ¹⁹ ,

A⁴ 、 X⁸ および Y⁴ は一般式 （V I ) で定義した R ¹³、 R '\ A ² 、 X³ および Y² と同じである] で表わされる化合物を、 A ⁴ , X ⁸ and Y ⁴ are the same as R ¹³ , R ′ \ A ² , X ³ and Y ² defined by the general formula (VI)] A compound represented by

式 （ I X ) Equation (I X)

[式中 R ^{6 1}は、 式 （ I ) で定義した R ⁶ と同じであるか、 またはァ ミ ノ基の 保護基を表わし、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁷ 、 R ⁸ および R ⁹ は 式 （ I ) で定義したものと同じである。 ] [Wherein R ^{6 1} are the same as the R ⁶ as defined in formula (I), or represents a protecting group of § Mi amino ^{group, R 1, R 2, R} 3, R 4, R 5, R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are the same as defined in formula (I). ]

で表わされる化合物またはその付加塩と反応させることによって製造するこ とができる。 Or a reaction with a compound represented by the formula (I) or an addition salt thereof.

反応は溶媒を使用して、 または溶媒を使用せず行う ことができる。 反応に 使用する溶媒は反応条件下で不活性であればよく 、 例えば、 ジメチルスルホ キシ ド、 ピリ ジン、 ァセ トニ ト リル、 エタノール、 クロ口ホルム、 ジメチル ホルムア ミ ド、 ジメチルァセ トア ミ ド、 N —メチルピロ リ ドン、 テ トラ ヒ ド 口フラ ン、 水、 3 —メ トキシブタノ一ルまたはこれらの混合物をあげること ができる。  The reaction can be carried out with or without a solvent. The solvent used in the reaction may be inert under the reaction conditions.Examples include dimethylsulfoxide, pyridine, acetonitrile, ethanol, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, N —Methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, water, 3—Methoxybutanol or mixtures thereof.

反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、 たとえばアル力 リ金属 もしく はアルカ リ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、 あるいは ト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジンあるいは 1 , 8 —ジァザビシクロウ ンデセン等の存在下で行 うのが好ま しい。  The reaction may be an acid acceptor such as an inorganic or organic base, for example, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, or triethylamine, pyridine or 1,8-diazabicycloundecene. It is preferable to perform in the presence of

反応温度は通常室温ないし 2 0 0での温度範囲で実施でき、 好ま しく は 2 5から 1 5 0での範囲である。 反応時間は 3 0分から 4 8時間でよいが、 通 常は 3 0分から 2時間で完結する。  The reaction can be carried out usually at a temperature ranging from room temperature to 200, preferably from 25 to 150. The reaction time may be 30 minutes to 48 hours, but is usually completed in 30 minutes to 2 hours.

ァ ミ ノ基の保護基と してはこの分野で通常使用されている保護基であれば よく 、 例えば、 第三級ブトキシカルボニル基、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ ト キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、 ベンジルォキシカルボ二 ル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 パラニ トロべンジルォキ シカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基類、 ァセチル基、 メ トキ シァセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基 、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基等のァシル基等、 第三ブチル基、 ベンジル基、 パラ二 トロベンジル基、 パラメ トキシベンジル基、 ト リ フヱニルメチル基等 のアルキル基類、 またはァラルキル基類、 メ トキシメチル基、 第三ブトキシ メチル基、 テ トラ ヒ ドロビラ二ル基、 2 , 2 , 2 — 卜 リ クロロエ トキシメチ ル基等のエーテル類、 卜 リ メチルシリル基、 イ ソプロピルジメチルシリ ル基 、 第三プチルジメチルシリル基、 ト リベンジルシリ ル基、 第三プチルジフエ ニルシリル基等のシリル基類をあげることができる。 The protecting group for the amino group may be any protecting group commonly used in this field, for example, a tertiary butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group. Alkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl Groups, aralkyloxycarbonyl groups such as paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzoyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, vivaloyl group, holmi Alkyl groups such as tert-butyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, triphenylmethyl, etc., or aralkyl, methoxymethyl, etc. Ethers such as butoxymethyl group, tetrahydrovinylyl group, 2,2,2-trichloroethoxymethyl group, trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, Silyl groups such as benzylsilyl group and tertiary butyldiphenylsilyl group It is possible to increase the group class.

Y ³ および Y ⁴ が炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコ キシメチル基、 または炭素数 1 から 6のアルキレン基とフヱニル基から構成 されるフヱニルアルキル基の場合、 カルボン酸エルテルの加水分解に用いる 一般的な酸性または塩基性条件下で処理することによって相当するカルボン 酸に変換することができる。 When Y ³ and Y ⁴ are an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or a phenylalkyl group consisting of an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group, The compound can be converted to the corresponding carboxylic acid by treating under a general acidic or basic condition used for hydrolysis.

Y ³ 力く、 式 （V I I ) Formula ³ (VII)

Y 31 Y 31

—V (^{VI 1} ) —V ( ^{VI 1} )

(式中 Y ³ 'および Y ^{3 2}は、 フッ素原子、 または炭素数 2から 4のアルキル力 ルポ二ルォキシ基を表わす。 ） (Y ³ 'and Y ^{3 2} in the formula represents a fluorine atom or an alkyl force Lupo two Ruokishi group having 2 to 4 carbon atoms.)

の構造の場合、 化合物 （V I ) と化合物 （ I X ) を反応させた後、 酸性また は塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することが できる。  In the case of the structure of formula (I), the compound (VI) and the compound (IX) are reacted and then treated under acidic or basic conditions to convert into the corresponding carboxylic acid.

また、 脱保護が必要な塲合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去 して式 （ I ) で示される目的化合物を得ることができる。  In addition, the target compound represented by the formula (I) can be obtained by removing the protecting group from the base requiring deprotection under appropriate conditions corresponding to the protecting group.

式 （ I ) で表わされる本発明の化合物は以下の方法により製造すること も できる。 すなわち、 ピロ リ ジン置換基部分をあらかじめ導入したうえでキノ リ ン環を構築する方法であるが、 式 （ I X) The compound of the present invention represented by the formula (I) can also be produced by the following method. That is, after introducing the pyrrolidine substituent part in advance, The method for constructing a ring is as follows:

で表わされる化合物、 またはその付加塩と式 （X)

A compound represented by the formula: or an addition salt thereof and a compound represented by the formula (X)

(式中、 X⁹ 、 X¹⁰、 X¹¹、 X¹²および R²⁰は式 （V I ) で定義した X⁵ と 同じであり、 R²¹は二 ト リル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 ァセチル基を表わす。 ） (Wherein X ⁹ , X ¹⁰ , X ¹¹ , X ¹² and R ²⁰ are the same as X ⁵ defined in the formula (VI), and R ²¹ is a nitrile group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group. , Represents an acetyl group.)

で表わされる化合物を反応させ、 式 （X I ) And reacting the compound represented by the formula (X I)

で表される化合物に変換する。 この化合物に通常使用される方法を適用して 得られる力ルボン酸化合物をもとに、 さ らに通常使用される変換方法を使用 することによって一般式 （ I ) の化合物を得ることができる。

Is converted to the compound represented by The compound of the general formula (I) can be obtained by further using a commonly used conversion method based on a carboxylic acid compound obtained by applying a method usually used for this compound.

本発明化合物は、 強い抗菌作用を有することから人体、 動物、 および魚類 用の医薬と して或は農薬、 食品の保存剤と して使用することができる。 本発明化合物を人体用の医薬と して使用する場合、 投与量は成人一日当た り 5 O m g力、ら 1 g、 好ま し く は 1 0 O m gから 3 0 0 m gの範囲である。 また動物用と しての投与量は、 投与の目的 （治療或は予防） 、 処置すべき 動物の種類や大きさ、 感染した病原菌の種類、 程度によって異なるが、 一日 量と して一般的には動物の体重 1 k g当たり l m gから 2 0 O m g、 好ま し く は 5 m gから 1 0 O m gの範囲である。 Since the compound of the present invention has a strong antibacterial action, it can be used as a medicament for humans, animals and fish, or as a preservative for agricultural chemicals and foods. When the compound of the present invention is used as a medicine for the human body, the dosage is one day for an adult. 5 O mg force, 1 g, preferably in the range of 10 O mg to 300 mg. The dosage for animals will vary depending on the purpose of the treatment (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type and extent of the infected pathogen, but is generally used as a daily dose. Range from lmg to 20 mg / kg animal body weight, preferably from 5 mg / mg to 100 mg / kg.

この一日量を一日 1 回、 あるいは 2から 4回に分けて投与する。 また一日 量は必要によっては上記の量を超えてもよい。  This daily dose can be administered once a day or in 2 to 4 divided doses. The daily dose may exceed the above-mentioned amount if necessary.

本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性 であり、 これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、 予防し、 ま たは軽減することができる。  The compounds of the present invention are active against a wide range of microorganisms that cause various infectious diseases and can treat, prevent or reduce the diseases caused by these pathogens.

本発明化合物が有効なバクテリァ類、 またはバクテリ ァ様微生物類と して ブ ドウ球菌属、 化膿レンサ球菌、 溶血レンサ球菌、 腸球菌、 肺炎球菌、 ぺプ トス ト レプ トコ ッカス属、 淋菌、 大腸菌、 シ 卜ロバクター属、 シゲラ属、 肺 炎桿菌、 ェンテロバクタ一属、 セラチア属、 プロテウス属、 緑膿菌、 イ ンフ ルェンザ蘭、 ァシネ トパクター属、 カンピロバクタ一属、 トラコーマクラ ミ ジァ等を例示することができる。  Bacteria or bacterial-like microorganisms against which the compound of the present invention is effective include, but are not limited to, genus Budococcus, Streptococcus pyogenes, hemolytic streptococci, enterococci, pneumococci, Peptostreptococcus, gonococci, Escherichia coli, Examples of the genus Citrobacter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter genus, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Influenza orchid, Acinetobacter, Campylobacter genus, Trachomach lamella, etc. it can.

またこれらの病原体によって引き起こされる疾病と しては、 毛 ¾炎、 せつ 、 よう、 丹毒、 蜂巣炎、 リ ンパ管 （節） 炎、 ひょ う疽、 皮下膿瘍、 汗腺炎、 集簇性ざ瘡、 感染性粉瘤、 肛門周囲膿瘍、 乳腺炎、 外傷 · 熱傷 · 手術創など の表在性二次感染、 咽喉頭炎、 急性気管支炎、 扁桃炎、 慢性気管支炎、 気管 支拡張症、 びまん性汎細気管支炎、 慢性呼吸疾患の二次感染、 肺炎、 腎盂腎 炎、 膀胱炎、 前立腺炎、 副***、 淋菌性尿道炎、 ***、 胆のう 炎、 胆管炎、 細菌性赤痢、 腸炎、 子宮付属器炎、 子宮内感染、 バル 卜 リ ン腺 炎、 眼瞼炎、 麦粒腫、 涙囊炎、 瞼板腺炎、 角膜潰瘍、 中耳炎、 副鼻腔炎、 歯 周組織炎、 歯冠周囲炎、 顎炎、 腹膜炎、 心内膜炎、 敗血症、 髄膜炎、 皮膚感 染症等を例示することができる。  Diseases caused by these pathogens include: folliculitis, cough, rash, erysipelas, cellulitis, lymphadenitis (glandular) inflammation, glanders, subcutaneous abscess, hidrosis, and acne condensate , Infectious nodules, perianal abscess, mastitis, superficial secondary infections such as trauma, burns, surgical wounds, pharyngolaryngitis, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse Panbronchiolitis, secondary infection of chronic respiratory disease, pneumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, epididymitis, gonococcal urethritis, nongonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacterial dysentery, Enteritis, uterine appendixitis, intrauterine infection, Bartholin's adenitis, blepharitis, stye, lacrimal inflammation, blepharitis, corneal ulcer, otitis media, sinusitis, periodontitis, peri-colonitis , Jaw inflammation, peritonitis, endocarditis, sepsis, meningitis, skin infection, etc. It can be.

また動物の感染症の原因となる各種の微生物、 例えばェシエリキア属、 サ ルモネラ属、 パスッ レラ属、 へモフ ィ ルス属、 ボルデテラ属、 スタ ヒロコ ッ カス属、 マイ コプラズマ属等に有効である。 具体的な疾病名を例示すると鳥 類では大腸菌症、 ひな白痢、 鶏パラチフス症、 家禽コ レラ、 伝染性コ リ ーザ 、 ブドウ球菌症、 マイ コプラズマ感染症等、 豚では大腸菌症、 サルモネラ症 、 パスッ レラ症、 へモフ ィ ルス感染症、 萎縮性鼻炎、 滲出性表皮炎、 マイ コ プラズマ感染症等、 牛では大腸菌症、 サルモネラ症、 出血性敗血症、 マイコ プラズマ感染症、 牛肺疫、 ***炎等、 犬では大腸菌性敗血症、 サルモネラ感 染症、 出血性敗血症、 子宮蓄膿症、 膀胱炎等、 そ して猫では滲出性胸膜炎、 膀胱炎、 慢性鼻炎、 へモフィ ルス感染症、 仔猫の下痢、 マイ コプラズマ感染 症等を挙げることができる。 In addition, various microorganisms that cause infectious diseases in animals, such as Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Hemofilus, Bordetella, and Staphylococcus It is effective against the genus Kas and Mycoplasma. Examples of specific disease names include coliform illness, chicken dysentery, chicken paratyphoidosis, poultry cholera, infectious cholesterol, staphylococcal disease, mycoplasma infection, etc. in birds, and colicosis, salmonellosis, Pasteurellosis, Hemofilosis, Atrophic rhinitis, Exudative epidermitis, Mycoplasma infection, etc.In cattle, E. coli disease, Salmonellosis, Hemorrhagic sepsis, Mycoplasma infection, Bovine lung disease, Mastitis In dogs, E. coli sepsis, Salmonella infection, hemorrhagic sepsis, pyometra, cystitis, etc. Coplasma infection and the like can be mentioned.

本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通常 用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。 本発明化合物を主剤 とする抗菌製剤の剤型と しては例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤や、 溶液剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤、 油性ないし水性の懸濁液等を経口用製 剤と して例示できる。  The antibacterial preparation comprising the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation depending on the administration method and preparing various commonly used preparations. Examples of the dosage form of the antibacterial preparation containing the compound of the present invention as a main component include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. It can be exemplified as a preparation.

注射剤と しては製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解補助剤を使用すること もあ り、 これらの補助剤を含むこと もある溶液を容器に収納後、 凍結乾燥等によ つて固形製剤と して用時調製の製剤と しても良い。 また一投与量を一容器に 収納しても良く、 また多投与量を同一の容器に収納してもよい。  Injectables may use stabilizers, preservatives, and solubilizing agents in the formulation.After storing a solution that may contain these adjuvants in a container, freeze-dry the solid formulation. As such, it may be a preparation prepared at the time of use. One dose may be stored in one container, or multiple doses may be stored in the same container.

また外用製剤と して溶液剤、 懸濁液、 乳濁液、 軟膏、 ゲル、 ク リ ーム、 口 —シヨ ン、 スプレー等を例示できる。  In addition, examples of the external preparation include solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, mouth lotions, sprays and the like.

固形製剤と しては活性化合物とと もに製剤学上許容されている添加物を含 み、 例えば充塡剤類や増量剤類、 結合剤類、 崩壊剤類、 溶解促進剤類、 湿潤 剤類、 潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、 製剤化することができる 液体製剤と しては溶液、 懸濁液、 乳液剤等を挙げることができるが添加剤 と して懸濁化剤、 乳化剤等を含むこと もある。  Solid preparations contain the active compounds and pharmaceutically acceptable additives, e.g. fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution enhancers, wetting agents Liquids, lubricants, etc. can be selected and mixed as necessary to form a liquid formulation.Liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions, etc. May contain turbidity agents, emulsifiers, etc.

本発明化合物を動物に投与する方法と しては直接あるいは飼料中に混合し て経口的に投与する方法、 また一旦溶液と した後、 直接もしく は飲水、 飼料 中に添加して経口的に投与する方法、 注射によつて投与する方法等を^示す るこ とができる。 The method of administering the compound of the present invention to an animal is either directly or by orally administering it by mixing it with a feed, or once it has been made into a solution and then directly or by drinking water or feed. It can be shown how to orally administer it by adding it to the inside, or how to administer it by injection.

本発明化合物を動物に投与するための製剤と しては、 この分野に於いて通 常用いられている技術によって適宜散剤、 細粒剤、 可溶散剤、 シロップ剤、 溶液剤、 あるいは注射剤とすることができる。 計  Formulations for administering the compound of the present invention to animals include powders, fine granules, soluble powders, syrups, solutions, and injections, as appropriate, using techniques commonly used in this field. can do. Total

次に製剤処方例を示す。  Next, formulation examples are shown.

製剤例 1. (カプセル剤） ：  Formulation Example 1. (Capsule):

実施例 1 の化合物 1 0 0. 0 m g コーンスターチ 2 3. 0 m g Compound of Example 1 10.0 mg corn starch 2 3.0 mg

CM C カルシウム 2 2. 5 m g ヒ ドロキシメ チルセルロース 3. 0 m g ステア り ン酸マグネシウム 1 . — 5 — m g 総計 1 5 0. 0 m g 製剤例 2. (溶液剤) ： CM C Calcium 2 2.5 mg hydroxymethyl cellulose 3.0 mg magnesium stearate 1. — 5 — mg Total 150.0 mg mg Formulation Example 2. (Solution):

実施例 1 の化合物 1 〜 1 0 g 酢酸又は水酸化ナ ト リ ウム 0. 5〜 2 g パラォキシ安息香酸ェチル 0. 1 g 精製水 8 8 9 9 8.— 4— g  Compound of Example 1 1 to 10 g Acetic acid or sodium hydroxide 0.5 to 2 g Ethyl paraoxybenzoate 0.1 g Purified water 8 8 9 9 8.—4— g

1 0 0 g  1 0 0 g

製剤例 3. (飼料混合用散剤） Formulation Example 3. (Powder for mixing feed)

実施例 1 の化合物 1 〜 1 0 g コーンスターチ 9 8. 5 ~ 8 9. 5 g 軽質無水ゲイ酸 0. 5 g  Compound of Example 1 1 to 10 g Corn starch 98.5 to 89.5 g Light gay anhydride 0.5 g

計 1 0 0 g 発明を実施するための最良の形態 Total 100 g BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

次に本発明を実施例と参考例により説明するが、 本発明はこれに限定され るものではない。 また、 目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学療法学 会指定の標準法に準じて行い、 その結果を M I C ( / g/m 1 ) で示した。  Next, the present invention will be described with reference to examples and reference examples, but the present invention is not limited to these examples. The test method for the antibacterial activity of the target compound was performed in accordance with the standard method specified by the Japanese Society of Chemotherapy, and the results were shown in MIC (/ g / m1).

[参考例 1 一 1 ] [Reference Example 1-1]

( 4 R) 一 4 — ヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ - 1 - ( ( 1 R ) —フエニル ェチル ) 一 ピ□ リ ジン  (4R) -1-4-Hydroxymethyl-2-oxo-1-((1R) -phenylethyl) pi lysine

メチル （ 4 R) — 2—ォキソ一 1 — ( ( 1 R) —フエニルェチル） ピロ リ ジン一 4—カルボキシレー ト （ 5 9. 2 0 g , 2 3 9. 4 mm o l ) をェ 夕ノール （ 1 0 0 0 m 1 ) に溶解し、 室温撹拌下に水素化ホウ素ナ ト リ ウム ( 2 7. 1 7 g, 7 1 8. 2 mm 0 1 ) を加えた。 同温で 1 6時間撹拌後、 氷冷撹拌下で反応液に水 （ 5 0 0 m l ) を加えた。 減圧下にエタノールを溜 去し、 残留物に酢酸ェチル （ 1 リ ッ トル） を加え分液した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過した。 減圧下に溶媒を 溜去して表記の化合物 5 し 2 8 g ( 2 3 3. 9 mm 0 1 ) を油状物と して 得た。  Methyl (4R) — 2-oxo-1 — ((1R) — phenylethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (59.20 g, 23.9.4 mmol) Then, sodium borohydride (27.17 g, 78.2 mm 01) was added thereto while stirring at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, water (500 ml) was added to the reaction solution under ice-cooling stirring. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate (1 liter) was added to the residue, followed by liquid separation. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 28 g (23.3.9 mm 01) of the title compound as an oil.

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 1. 5 1 ( 3 H, d , J = 7. 3 H z ) , 2. 2 6 ( 1 H, d d , J = 1 6. 1. 5. 9 H z ) , 2. 3 9 - 2. 5 6 ( 2 H, m) , 3. 0 1 ( 1 H, b r s ) , 3. 0 8 ( 1 H , d d， J = 9. 8. 7. 8 H z ) , 3. 1 9 ( 1 H, d d , J = 9. 8. 5. 4 H z ) , 3. 5 2 - 3. 6 1 ( 2 H, m) , 5. 4 6 ( 1 H. q , J = 7. 3 H z ) , 7. 2 4 - 7. 3 5 ( 5 H、 m) . Ή - NMR (4 0 0 MH z, CDC 1 3) 5: 1. 5 1 (3 H, d, J = 7. 3 H z), 2. 2 6 (1 H, dd, J = 1 6. 1.5.9 Hz), 2.39-2.56 (2H, m), 3.01 (1H, brs), 3.08 (1H, dd, J = 9. 8.7.8 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 9.8.5.4Hz), 3.52-3.61 (2H, m), 5. 4 6 (1 H. q, J = 7.3 H z), 7.2 4-7.35 (5 H, m).

[参考例 1 一 2 ]  [Reference Example 1-2]

( 4 R) — 4 — t —プチルジメチルシリルォキシメチルー 2—ォキソ _ 1 — ( ( 1 R) —フエニルェチル） 一ピロ リ ジン  (4 R) — 4 — t —Butyldimethylsilyloxymethyl-2-oxo — 1 — ((1 R) —phenylethyl) pyrrolidine

( 4 R) — 4 — ヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ一 1 — ( ( 1 R) —フエ二 ルェチル） 一ピロ リ ジン （ 5 0. 3 4 g, 2 2 9. 6 mm o l ) をジメチル ホルムア ミ ド 5 0 O m l に溶解し、 氷冷撹拌下に塩化 t 一ブチルジメチルシ ラ ン （ 4 1. 5 2 g, 2 7 5. 5 m m o 1 ) およびイ ミ ダゾ一ル （ 3 9. 0 7 g, 5 7 3. 9 mm 0 1 ) を加えた。 氷浴を外して室温で反応液を 1 8時 間撹拌した。 氷冷撹拌下で反応液に水 （ 5 0 0 m l ) を加えた後、 酢酸ェチ ル （ 1 0 0 0 m l ) を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 ろ過した。 減圧下に溶媒を溜去し、 得られた残留物を シ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル =(4R) —4—Hydroxymethyl-2-oxo-1 — ((1R) —Fuenylletyl) 1-pyrrolidine (50.34 g, 229.6 mmol) in dimethyl Dissolve it in 50 O ml of formamide and mix with t-butyldimethylsilane chloride (41.52 g, 275.5 mmo1) and imidazole (39. 0 7 g, 5 73.9 mm 01) were added. The ice bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 18 hours. Water (500 ml) was added to the reaction solution under ice-cooling and stirring, and then ethyl acetate (100 ml) was added to carry out liquid separation. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain n-hexane: ethyl acetate =

2 ： 1溶出部から表記の化合物 5 1. 2 8 g ( 2 3 3. 9 mm o 1 ) を油状 物と して得た。 From the 2: 1 eluate, 51.28 g (23.3.9 mmo 1) of the title compound was obtained as an oil.

'H— NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 ： - 0. 0 1 ( 3 H, s ) , 0. 0 0 ( 3 H, s ) , 0. 8 4 ( 9 H, s ) ， 1. 4 7 ( 3 H, d , J - 6. 8 H z ) , 2. 2 1 ( 1 H, d d , J = 1 6. 1 , 5. 4 H z ) , 2.'H- NMR (4 0 0 MH z, CDC 1 3) <5: - 0. 0 1 (3 H, s), 0. 0 0 (3 H, s), 0. 8 4 (9 H, s ), 1.47 (3H, d, J-6.8Hz), 2.21 (1H, dd, J = 16.1, 5.4Hz), 2.

3 4 - 2. 4 7 ( 2 H, m) , 2. 9 7 ( 1 H, d d , J = 9. 7 , 8. 3 H z ) , 3. 1 2 ( 1 H, d d, J = 9. 7 , 4. 9 H z ) , 3. 4 4 — 3 . 5 4 ( 2 H, m) , 5. 4 5 ( 1 H, q, J - 6. 8 H z ) , 7. 2 1 — 7. 3 1 ( 5 H、 m) . 3 4-2.47 (2 H, m), 2.97 (1 H, dd, J = 9.7, 8.3 Hz), 3.12 (1 H, dd, J = 9 7, 4.9 Hz), 3.44 — 3.5 4 (2 H, m), 5.45 (1 H, q, J-6.8 Hz), 7.2 1 — 7.31 (5H, m).

[参考例 1 一 3 ]  [Reference Example 1-3]

( 4 R ) — （第 3級プチルジメチルシリルォキシメチル） 一 1 — [ ( 1 R ) 一フエニルェチル] ― ( 3 R) 一 （ 2—プロべニル） 一 2一 ピロ リ ドン ( 4 R) 一 （第 3級プチルジメチルシリルォキシメチル） 一 1 一 [ ( 1 R (4 R) — (tertiary butyldimethylsilyloxymethyl) 1 1 — [(1 R) 1-phenylethyl]-(3 R) 1-(2-probenyl) 1-2 1-pyrrolidone (4 R) 1 (tertiary butyldimethylsilyloxymethyl) 1 1 1 [(1 R

) 一フエニルェチル] 一 2— ピロ リ ドン （ 6 6 7 m g, 2 mm o 1 ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 5 m l ) に一 7 8 °Cにてリチウムビス （ ト リ メチルシ リ ル） ア ミ ド 1. 0 Mテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 2. 5 m l ) を加え同温に て 1時間撹拌した。 0 °Cまで昇温し、 反応液にァリルブロ ミ ド （ 1. 2 1 g , 1 0 mm 0 1 ) を加えた後、 反応液を室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液 を 1 0 %クェン酸水溶液 （ 1 5 m l ) に注ぎ酢酸ェチル （ 2 0 m 1 X 3 ) で 抽出した。 有機層を硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた 残留物をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸 ェチル = 4 ： 1溶出部より表記化合物 3 1 6 m g ( 4 2 %) を油状物と して 得た。 ) 1-Phenylethyl] 1-pyrrolidone (666 mg, 2 mmo 1) in tetrahydrofuran (5 ml) at 178 ° C in lithium bis (trimethylsilyl) Amid 1.0 M tetrahydrofuran solution (2.5 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The temperature was raised to 0 ° C, and after adding aryl bromide (1.21 g, 10 mm 01) to the reaction solution, the reaction solution was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was poured into a 10% aqueous solution of citrate (15 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml × 3). After the organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain n-hexane: acetic acid. Ethyl = 4: From the eluted part, 316 mg (42%) of the title compound was obtained as an oil.

'Η— NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 ： 0. 0 4 ( 3 H, s ) , 0 . 0 5 ( 3 H, s ) , 0. 8 8 ( 9 H, s ) , 1. 4 7 ( 3 H, d , J = 7 . 3 2 H z ) , 2. 0 3 - 2. 5 5 ( 4 H, m) , 2. 8 5— 2. 9 4 ( 1 H, m) , 3. 0 3 - 3. 1 1 ( 1 H, m) ， 3. 4 6 - 3. 6 1 ( 2 H， m) , 4. 9 6 - 5. 0 7 ( 2 H, m) , 5. 4 3 - 5. 5 0 ( 1 H, m) , 5. 6 5 - 5. 7 0 ( 1 H, m) , 7. 2 0 - 7. 3 5 ( 5 H, m) .'Η- NMR (4 0 0 MH z, CDC 1 3) <5:. 0. 0 4 (3 H, s), 0 0 5 (3 H, s), 0. 8 8 (9 H, s) , 1.47 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.0 3-2.55 (4 H, m), 2.85 5-2.94 (1 H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.46-3.61 (2H, m), 4.96-5.07 (2H, m) , 5.43-5.50 (1H, m), 5.65-5.70 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m).

[参考例 1 一 4 ] [Reference Examples 1-4]

( 4 R ) - (第 3級プチルジメ チルシ リ ルォキシメ チル） 一 1 _ [ ( 1 R ) 一フエニル チル] ― ( 3 R ) —プロ ピル一 2— ピロ リ ドン  (4R)-(Tertiary butyldimethylsilyloxymethyl) 1 1 _ [(1R) 1phenylphenyl]-(3R)-propyl 1 2-pyrrolidone

( 4 R ) - (第 3級プチルジメ チルシ リ ルォキシメ チル） 一 1 — [ ( 1 R ) 一フヱニルェチル] 一 （ 3 R) — （ 2—プロべニル） — 2— ピロ リ ドン （ 3. 7 4 g, l O mmo l ) のエタ ノ ール （ 8 0 m l ) に 1 0 %パラ ジウム 炭素 （ 3. 5 g) を加え、 常温常圧にて 6時間接触水素添加を行った。 触媒 を濾別後、 溶媒を留去して表記の化合物 2. 7 5 g ( 7 3 %) を油伏物と し て得た。  (4 R)-(tertiary butyldimethylsilyl methoxymethyl) 1 1-[(1 R) 1-phenylethyl] 1 (3 R)-(2-probenyl)-2-pyrrolidone (3.74) g, 10 mmol) of ethanol (80 ml) was added with 10% palladium carbon (3.5 g), and subjected to catalytic hydrogenation at room temperature and normal pressure for 6 hours. After filtering off the catalyst, the solvent was distilled off to obtain 2.75 g (73%) of the title compound as an oily product.

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 0. 0 4 ( 3 H, s ) , 0 . 0 5 ( 3 H, s ) , 0. 8 8 - 0. 9 5 ( 1 2 H, m) , 1. 3 5— 1. 8 1 ( 8 H, m) , 2. 0 3 - 2. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 2 3 - 2. 3 4. Ή - NMR (4 0 0 MH z, CDC 1 3) 5: 0. 0 4 (3 H, s), 0 0 5 (3 H, s), 0. 8 8 - 0. 9 5 (1 2 H, m), 1.35-1.81 (8 H, m), 2.0 3-2.20 (1 H, m), 2.23-2.34

( 1Ή, m) , 2. 9 2 - 3. 1 8 ( 2 H, m) , 3. 5 0 - 3. 7 5 ( 2 H, m) , 5. 4 2 - 5. 5 2 ( 1 H, m) , 7. 2 5 - 7. 3 8 ( 5 H, m) . (1Ή, m), 2.92-3.18 (2 H, m), 3.50-3.75 (2 H, m), 5.42-5.52 (1 H , m), 7.25-7.38 (5H, m).

[参考例 1 — 5 ]  [Reference Examples 1-5]

( 4 R ) — ヒ ドロキシメ チルー 1 一 [ ( 1 R) —フ ヱニルェチル] 一 （ 3 R ) 一プロ ピル一 2ー ピ oリ ドン  (4 R) — Hydroximetyl-1 [(1 R)-Penylethyl] 1-(3 R) 1-propyl 1-2-pyridone

( 4 R) 一 （第 3級プチルジメ チルシ リ ルォキシメ チル） 一 1 一 [ ( 1 R ) —フエニルェチル] 一 （ 3 R) —プロ ピル— 2— ピロ リ ドン （ 2. 7 5 g ， 7. 3 mm o l ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 3 0 m l ) にテ ト ラブチル ア ンモニゥ厶フルオリ ド 1. 0 Mテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 8 m l ) を加え 、 室温にて 1時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェチル （ 5 0 m l ) に溶解して飽和食塩水 （ 3 0 m 1 X 2 ) で洗浄した。 有機層を硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去し残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ —に付した。 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 3溶出部より表記化合物 し 9 1 ( 1 0 0 %) を油状物と して得た。 (4R) 1- (tertiary butyldimethylsilyloxymethyl) 1 1 [(1R) -phenylethyl] 1- (3R) -propyl-2-pyrrolidone (2.75 g , 7.3 mmol) of tetrahydrofuran solution (30 ml), add tetramethylammonium fluoride 1.0 M tetrahydrofuran solution (8 ml), and add 1 ml at room temperature. Stirred for hours. The solvent was distilled off, and the residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and washed with saturated saline (30 ml × 2). After the organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel gel ram chromatography. n-Hexane: ethyl acetate = 1: The title compound was obtained as 91 (100%) as an oil from the eluted part.

Ή-NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 ： 0. 9 3 ( 3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 1. 3 5 - 1. 8 0 ( 8 H, m) , 2. 0 8 - 2. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 2 2 - 2. 3 0 ( 1 H, m) ， 3. 0 0 - 3. 1 5 ( 2 H , m) , 3. 5 1 - 3. 6 0 ( 1 H, m) , 3. 6 9 - 3. 6 7 ( 1 H, m ) , 5. 4 5 - 5. 5 3 ( 1 H， m) , 7. 2 3 — 7. 3 5 ( 5 H, m) .Ή-NMR (4 0 0 MH z, CDC 1 3) <5: 0. 9 3 (3 H, t, J = 7. 3 2 H z), 1. 3 5 - 1. 8 0 (8 H, m), 2.08-2.20 (1 H, m), 2.22-2.30 (1 H, m), 3.00-3.15 (2 H, m) , 3.5 1-3.60 (1H, m), 3.69-3.67 (1H, m), 5.45-5.53 (1H, m), 7 2 3 — 7. 3 5 (5 H, m).

[参考例 1 一 6 ] [Reference Example 1-6]

( 4 R) ーメ チルスルホニルォキシメ チルー 1 一 [ ( 1 R) 一フ ヱニルェチ ル] ― ( 3 R ) —プロ ピル一 2— ピロ リ ドン  (4R) -methylsulfonyloxymethylyl-[[(1R) -vinyl]]-(3R) -propyl-1-2-pyrrolidone

( 4 R) ー ヒ ドロキシメ チルー 1 — [ ( 1 R) —フ エニルェチル] ― ( 3 R) —プロ ピル一 2 _ピロ リ ドン （ 1. 9 g, 7 , 2 8 mm o l ) の塩化メ チ レン （ 3 0 m 1 ) 溶液に ト リ ェチルァ ミ ン （ 1. 8 4 g, 1 8. 2 mm o 1 ) を加え、 氷冷下塩化メ タ ンスルホニル （ 1. 0 g, 8. 7 3 mm 0 1 ) を滴下後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を飽和食塩水 （ 1 0 m l X 2 ) で洗浄し、 有機層を硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して表記の化合 物 2. 3 7 g ( 9 6 %) を油状物と して得た。 これは、 そのまま次の反応に 用いた。  (4R) -Hydroxymethyl-1 — [(1R) —Phenylethyl] — (3R) —Propyl-2-pyrrolidone (1.9 g, 7, 28 mmol) methyl chloride Triethylamine (1.84 g, 18.2 mmo 1) was added to a solution of ren (30 m 1), and methanesulfonyl chloride (1.0 g, 8.73) was added under ice cooling. After the dropwise addition of mm 01), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with a saturated saline solution (10 ml × 2), and the organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and 2.37 g (96% ) Was obtained as an oil. This was used for the next reaction as it was.

[参考例 1 _ 7 ]  [Reference example 1 _ 7]

( 4 R) 一アジ ドメ チルー 1 一 [ ( 1 R) —フ ヱニルェチル] 一 （ 3 R) - プ口 ル二² - ヒ:口 リ ドン (4 R) one azide domain Chiru 1 one [(1 R) - off Weniruechiru] one (3 R) - flop port le two ² - heat: Mouth Li Dong

( 4 R) ーメ チルスルホニルォキシメ チルー 1 — [ ( 1 R) —フ エニルェ チル ] _ ( 3 R ) —プロ ピル一 2— ピロ リ ドン （ 2. 3 6 g , 6. 9 6 mm o 1 ) のジメチルホルムア ミ ド （ 2 0 m l ) 溶液にアジ化ナ ト リ ウム （ 1. 3 6 g , 2 0. 9 mm o l ) を加え、 7 0 °Cにて 8時間撹拌した。 反応液に 水 （ 3 0 m l ) を加え酢酸ェチル （ 8 0 m l X 3 ) で抽出した。 有機層を合 わせ飽和食塩水 （ 3 0 m 1 X 2 ) で洗浄して硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶 媒を留去して表記の化合物 1. 6 5 g ( 8 3 %) を得た。 (4R) -methylsulfonyloxymethyl-1 — [(1R) -phenylethyl] _ (3R) —propyl-1-2-pyrrolidone (2.36 g, 6.96 mm To a solution of o)) in dimethylformamide (20 ml) was added sodium azide (1.36 g, 20.9 mmol) and the mixture was stirred at 70 ° C for 8 hours. Water (30 ml) was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate (80 ml × 3). The organic layers were combined, washed with a saturated saline solution (30 m 1 X 2), dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to give the title compound (1.65 g, 83% ).

'Η - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) o ： 0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7. 3 3 H z ) , 1. 3 4 - 1. 8 0 ( 7 H, m) , 2. 1 0 - 2. 2 9 ( 2 H, m) , 2. 9 5 - 3. 0 8 ( 2 H, m ) , 3. 2 7 - 3. 3 5 ( 1 H ， m) ， 3. 4 6 - 3. 5 2 ( 1 H, m) , 5. 4 6— 5. 5 3 ( 1 H, m ) , 7. 2 5 - 7. 4 0 ( 5 H, m) . 'Η - NMR (4 0 0 MH z, CDC 1 3) o: 0. 9 4 (3 H, t, J = 7. 3 3 H z), 1. 3 4 - 1. 8 0 (7 H, m), 2.10-2.29 (2 H, m), 2.95-3.08 (2 H, m), 3.27-3.35 (1 H, m) , 3.46-3.52 (1H, m), 5.46-5.53 (1H, m), 7.25-7.40 (5H, m).

[参考 1 一 8 ]  [Reference 1 1 8]

( 3 R) 一 （第 3級ブトキシカルボニルァ ミ ノ メチル） 一 1 — [ ( 1 R) — フエ二ルェチル] ― ( 4 R) —プロピルピロ リ ジン  (3R) 1- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) 1 1-[(1R) -phenylethyl]-(4R) -propylpyrrolidine

( R) —アジ ドメチル一 1 一 [ ( 1 R) —フヱニルェチル] 一 （ 3 R) —プロピル一 2— ピロ リ ドン （ 1. 6 4 g, 5. 7 3 mmo l ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 8 0 m l ) 溶液に氷冷下水素化リチウムアルミニウム （ 1. 6 g, 4 2. 1 mm o 1 ) を加え室温で 3 0分撹拌した後 4時間加熱還流した 。 反応液に氷冷下、 水 （ 1. 6 m 1 ) 、 1 5 %水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 1 . 6 m l ) 、 水 （ 4. 8 m 1 ) を加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 不溶物 を濾去後、 濾液の溶媒を留去し残留物を塩化メチレン （ 3 0 m l ) に溶解し た。 卜 リエチルァ ミ ン （ 5 m 1 ) 、 二炭酸ジ第 3級ブチル （ 1. 4 2 g, 6 . 5 mm 0 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し残査をシリ カ ゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 溶出部より表記化合物を 1. 9 9 g ( 1 0 0 %) 油状物と して得た。  (R) -Azidomethyl-1-[(1R) -phenylethyl] -1- (3R) -Propyl-2-pyrrolidone (1.64 g, 5.73 mmol) of tetrahydrofuran (80 ml) To the solution was added lithium aluminum hydride (1.6 g, 42.1 mmo 1) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and heated under reflux for 4 hours. Water (1.6 ml), a 15% aqueous sodium hydroxide solution (1.6 ml) and water (4.8 ml) were added to the reaction mixture under ice-cooling. Stirred for hours. After filtering off the insoluble matter, the solvent of the filtrate was distilled off, and the residue was dissolved in methylene chloride (30 ml). Triethylamine (5 m 1) and tertiary butyl dicarbonate (1.42 g, 6.5 mm 01) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluted portion of n-hexane: ethyl acetate = 2: 1, 1.9 g (100%) of the title compound was eluted as an oil. I got it.

Ή-NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 6 : 0. 8 9 ( 3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 1. 2 5 - 1. 5 2 ( 1 8 H, m) , 1. 8 0— 1. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 3 0 - 3. 3 4 ( 2 H, m) , 2. 9 5 - 3. 2 0 ( 3 H, m) , 5. 4 0 ( 1 H, b r s ) . 7. 1 9 - 7. 3 5 ( 5 H, m) . [参考例 1 - 9 ] Ή-NMR (4 0 0 MH z, CDC 1 3) 6: 0. 8 9 (3 H, t, J = 7. 3 2 H z), 1. 2 5 - 1. 5 2 (1 8 H, m), 1.80-1.92 (2 H, m), 2.30-3.34 (2 H, m), 2.95-3.20 (3 H, m) , 5.40 (1 H, brs). 7.19-7.35 (5 H, m). [Reference Examples 1-9]

( 3 R ) 一 （第 3級ブ トキシカルボニルア ミ ノ メ チル） 一 ( 4 R ) —プロ ピ ノレピ口 リ ジン  (3R)-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)-(4R) -propynolepiidine

( 3 R) - (第 3級ブ トキシカルボニルア ミ ノ メ チル） — 1 — [ ( 1 R ) 一フ ヱニルェチル] — ( 4 R) —プロ ピルピロ リ ジ ン （ 1. 9 9 g, 5. 7 5 mm 0 1 ) のエタ ノ ール （ 4 O m l ) に 1 0 %パラ ジゥム炭素 （ 2 g ) を 加え、 光照射下 （加温するためにタ ングステンラ ンプにて照射した。 ） 、 4 気圧にて 5時間接触水素添加を行った。 触媒を濾別後、 溶媒を留去して表記 化合物 1. 3 9 g ( 1 0 0 を油状物と して得た。 これはそのまま次の反 応に用いた。  (3 R)-(Tertiary butoxycarbonylaminomethyl) — 1 — [(1 R) monophenylethyl] — (4 R) —Propylpyrrolidine (1.99 g, 5. 10% palladium carbon (2 g) was added to 75 mm 01) ethanol (4 O ml), and the mixture was irradiated with light (irradiated with a tungsten lamp to heat). Contact hydrogenation was performed at atmospheric pressure for 5 hours. After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off to obtain 1.39 g of the title compound (100 as an oil. This was used as it was in the next reaction.

[実施例 1 ]  [Example 1]

5—ァ ミ ノ 一 7 — [ ( 3 R) —ア ミ ノ メ チル一 （ 4 R) —プロ ピル一 1 —ピ ロ リ ジニル， — 6 _フルオロー 1 一 [ ( 2 S) —フルオロー ( 1 R) ー シク 口プロ ピル] 一 1 , 4ージヒ ドロ一 8—メ チル— 4 —ォキソキノ リ ン一 3二 力ルポン酸  5-amino 7 — [(3 R) —aminomethyl 1 (4 R) — propyl 1 1 —pyrrolidinyl, — 6 _fluoro-1 1 [(2 S) — fluoro (1 R) -Prop mouth] 1, 1, 4 Dihydro 8 -Methyl-4 -Oxoquinoline 13

5—ァ ミ ノ 一 6 , 7—ジフルォロ一 1 — [ ( 2 S) —フルオロー （ 1 R) ー シク ロプロ ピル] — 1 , 4 ー ジヒ ドロ一 8—メ チル一 4 —ォキソキノ リ ン — 3—力ルボン酸 （ 4 0 O m g, 1. 2 8 mm o l ) のジメ チルスルホキシ ド （ 5 m l ) 懸濁液に （ 3 R ) ― (第 3級ブ トキシカルボニルァ ミ ノ メチル ) _ ( 4 R ) —プロ ピルピロ リ ジン （ 4 7 3 m g , 1. 9 5 m m o 1 ) 、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 1 m l ) を加え、 1 5 0 °Cにて 1 6時間加熱した。 溶媒を 留去して残留物をクロロホルム （ 3 0 m l ) に溶解し、 1 0 %クェン酸 （ 1 0 m 1 X 2 ) で洗浄して硫酸ナ ト リ ゥ厶にて乾燥後、 溶媒を留去した。 残留 物に濃塩酸 （ 5 m l ) を加えて室温にて 5分間撹拌後クロロホルム （ 2 0 m 1 X 3 ) で洗浄した。 水層を 2 0 %水酸化ナ ト リ ゥム水溶液でアル力 リ性と した後、 1規定塩酸で P H 7. 2と しクロ口ホルム （ 5 0 m 1 X 3 ) で抽出 した。 有機層を硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物をプレパ ラティ ブ T L C (クロ口ホルム ： メ タノール ： 水 = 7 ： 3 ： 1の下層で 2回 展開） にて分離精製し， 粗製の表記化合物を 7 0 m g得た。 ク ロ口ホルム一 メ タノ一ルからエタノ一ルょり再結晶して表記化合物の一番晶を 4 0 m g得 た。 5-Amino-6,7-Difluoro-1 — [(2S) —Fluoro (1R) -cyclopropyl] —1,4-Dihydro-8—Methyl-1-4—Oxoquinoline —3 — (3R)-(tert-butoxycarbonylaminomethyl) _ (4R) in a suspension of carboxylic acid (40 O mg, 1.28 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 ml) ) —Propylpyrrolidine (473 mg, 1.95 mmo 1) and triethylamine (1 ml) were added, and the mixture was heated at 150 ° C. for 16 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in chloroform (30 ml), washed with 10% citric acid (10 ml × 2), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. I left. Concentrated hydrochloric acid (5 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes and then washed with chloroform (20 ml × 3). The aqueous layer was made alkaline with a 20% aqueous sodium hydroxide solution, and the pH was adjusted to 7.2 with 1N hydrochloric acid, followed by extraction with chloroform (50 ml × 3). The organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by preparative TLC (cloth form: methanol: water = 7: 3: 1, twice in the lower layer). (Development) to obtain 70 mg of the crude title compound. Recrystallization from ethanol with ethanol gave 40 mg of the first crystal of the title compound.

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , 0. Ι Ν - N a O D) δ 0. 7 8 - 0. 9 5 ( 4 Η, m) , 1. 1 0 - 1. 5 2 ( 5 H, m) , 1 . 6 0 — 1. 7 5 ( 2 H, m) , 2. 0 4 ( 3 H, b r s ) , 2. 4 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m) , 2. 6 8 - 2. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 1 1 - 3. 3 6 ( 4 H, m) , 4 . 9 0 — 5. 0 0 ( 0. 5 H, m) , 8. 2 3 ( 1 H, s ) .  Ή-NMR (400 MHz, 0.Ι Ν-Na OD) δ 0.78-0.95 (4 Η, m), 1.10-1.52 (5 H, m ), 1.60-1.75 (2H, m), 2.04 (3H, brs), 2.40-2.50 (1H, m), 2.68- 2.79 (1 H, m), 3.1 1-3.36 (4 H, m), 4.90-5.00 (0.5 H, m), 8.23 ( 1 H, s).

元素分析 C ₂₂H F N 0 · 0. 5 H 0と して ： Elemental analysis As C ₂₂ HFN 0 · 0.5 H 0:

計算値 C , 5 9. 5 8 ; H, 6. 5 9 ; N, 1 2. 6 3  Calculated value C, 59.58; H, 6.59; N, 1 2.63

実測値 C, 5 9. 7 3 ; H, 6. 6 1 ; N, 1 2. 3 9  Found C, 5 9.73; H, 6.61; N, 1 2.39

融点 ； 1 2 5. 0 - 1 3 4. 5 °C (分解） 表 1 抗菌活性 Melting point: 1 25.0-1 34.5 ° C (decomposition) Table 1 Antibacterial activity

菌\化合物 （実施例番号） 1  Bacteria \ Compound (Example number) 1

S. aureus, 209P ≤ 0.003  S. aureus, 209P ≤ 0.003

S. aureus, 87037 0.10  S. aureus, 87037 0.10

S. epidermidis, bbbUO ≤ 0.003  S. epidermidis, bbbUO ≤ 0.003

Str. pyogenes, G - 36 ≤ 0.003  Str. Pyogenes, G-36 ≤ 0.003

Str. faeccalis, ATCC- 19433 ≤ 0.003  Str. Faeccalis, ATCC- 19433 ≤ 0.003

S. pneumoniae, J24 0.006 産業上の利用可能性  S. pneumoniae, J24 0.006 Industrial applicability

本発明の化合物は、 優れた抗菌活性と安全性とを有しており、 医薬と して 有用である。  The compound of the present invention has excellent antibacterial activity and safety, and is useful as a medicine.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims

1 . 次の一般式 （ I ) で表わされる化合物およびその塩、 並びにそれらの 水和物。 1. Compounds represented by the following general formula (I), salts thereof, and hydrates thereof.

{式中、 R ¹ および R ² は、 それぞれ独立に、 水素原子、 または炭素数 1 か ら 6 のアルキル基を表し、 {Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

R ³ 、 R ⁴ および R ⁵ は、 それぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原 子、 力ルバモイル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアル コキシル基、 または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表すが、 R ³ , R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 carbon atom; Represents from 6 to 6 alkylthio groups,

このうちのアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6の アルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有し ていてもよく 、  Of these, the alkyl group may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms,

さ らに R ⁴ と R ⁵ とは一体化して、 炭素数 3から 6のメチレン鎖 （ピロ リ ジン環とスピロ環系を形成する） 、 ヒ ドロキシィ ミ ノ基、 または炭素数 1 か ら 6のアルキルォキシィ ミ ノ基となってもよい。 Further, R ⁴ and R ⁵ are combined to form a methylene chain having 3 to 6 carbon atoms (forming a pyrrolidine ring and a spiro ring system), a hydroxymino group, or a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms. It may be an alkyloxy group.

R ^G は、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のアルキル基を表わし、 R ^G represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

R ⁷ は、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のアルキル基を表すが、 R ⁷ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

このアルキル基は、 水酸基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基およびハロ ゲン原子からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有していて もよい。  The alkyl group may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a halogen atom.

R ⁸ および R ⁸ は、 それぞれ独立に、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のァ ルキル基を表わし、 R ⁸ and R ⁸ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;

Qは、 式 （ I I ) [式中、 R ' °は、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環伏アルキル基、 置換基を有していてもよいァリ ール基、 置 換基を有していてもよいへテロアリ ール基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基、 または炭素数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基を表わし、 Q is the formula (II) [In the formula, R ′ ° represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number which may have a substituent. A cyclic alkyl group having 3 to 6 atoms, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or Represents an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,

R ^{1 1}は、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表すが、 この R ^{1 1}と上記の R ^{1 D}とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成するよう に一体化してもよく、 この環は、 硫黄原子を環の構成原子と して含んでもよ く 、 さ らにこの環は、 炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基と して有してい てもよい。 R ^{1 1} represents a hydrogen atom or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and the R ^{1 1} and the above R ^{1 D,} integrated to form a cyclic structure including a part of the mother skeleton This ring may contain a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and the ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. .

X ¹ は、 ハロゲン原子、 または水素原子を表わし、 X ¹ represents a halogen atom or a hydrogen atom,

R ^{1 2}は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メチル基、 炭 素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表すが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよい。 R ¹² is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or Represents an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the amino group is selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an acryl group having 2 to 5 carbon atoms It may have one or more groups as substituents.

A ¹ は、 窒素原子、 または式 （ I I I )

A ¹ is a nitrogen atom or the formula (III)

(式中、 X ² は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ トキシ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2か ら 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表すが、 (In the formula, X ² represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a halogenomethyl group, a halogenomethoxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Represents an alkenyl group having 6 to 6, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms,

このァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して 有していてもよい。  The amino group has, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. Is also good.

さ らにこの X ² と上記の R ^{1 Q}とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成す るように一体化してもよいが、 この環は、 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄 原子を環の構成原子と して含んでもよく、 さ らにこの環は炭素数 1 から 6の アルキル基を置換基と して有していてもよい。 ） Further, X ² and the above R ^{1 Q} may be integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus, and this ring may be an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom. An atom may be included as a constituent atom of the ring, and the ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. )

で表される部分構造を表す。 Represents a partial structure represented by

Y ¹ は、 水素原子、 フエニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメ チル基、 ェ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメチルァ ミ ノェチル基、 5 — イ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5 —アルキル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォ キソ一ル— 4 ーィルメチル基、 3 —ァセ トキシ— 2 —ォキソブチル基、 炭素 数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7 のアルコキシメ チル基、 または炭 素数 1 から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキ ル基を表す。 ] Y ¹ is a hydrogen atom, a phenyl group, an acetomethyl group, a bivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5 — indanyl group, a phthalidinyl group, or a 5 — Alkyl 2 —oxo-1, 3 —Dioxol — 4-methyl group, 3 —acetoxoxy 2 —oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms Or a phenylalkyl group composed of an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group. ]

で表される部分構造であるか、 または、 式 （ I V ) Or the formula (IV)

[式中、 R ^{1 3}は、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ ール基、 置 換基を有していてもよいへテロァリ ール基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基、 または炭素数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基を表わし、 R ^Mは、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メチル基、 炭 素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表すが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよい。 [Wherein, R ¹³ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon number which may have a substituent. A cyclic alkyl group having 3 to 6, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon Represents an alkylamino group of the formulas 1 to 6, R ^M is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or carbon atom Represents an alkoxyl group having the formulas 1 to 6, wherein the amino group is selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. It may have the above groups as substituents.

X ³ は、 ハロゲン原子、 または水素原子を表わし、 X ³ represents a halogen atom or a hydrogen atom,

A ² は、 窒素原子、 または式 （V )

A ² is a nitrogen atom or a formula (V)

(式中、 X は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ トキシ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2か ら 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表すが、 (In the formula, X represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a halogenomethyl group, a halogenomethoxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Represents an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms,

このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよい。  Among these, the amino group has, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. May be.

さ らにこの X ⁴ と上記の R ^{1 3}とは母核の一部を含んで環状構造を形成する ように一体化してもよいが、 この環は、 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原 子を環の構成原子と して含んでもよく、 さ らにこの環は、 炭素数 1 から 6の アルキル基を置換基と して有していてもよい。 ） Further, X ⁴ and R ¹³ may be integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus, but this ring is composed of an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom. May be included as a constituent atom of the ring, and the ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. )

で表される部分構造を表す。  Represents a partial structure represented by

Y ² は、 水素原子、 フエニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメ チル基、 ェ 卜キシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメチルァ ミ ノェチル基、 5 — イ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5 _アルキル— 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォ キソ一ル— 4 一ィルメチル基、 3 —ァセ トキシ一 2 —ォキソブチル基、 炭素 数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、 または炭 素数 1 から 6のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフエニルアルキ ル基を表す。 ] Y ² represents a hydrogen atom, a phenyl group, an acetomethyl group, a bivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidinyl group, _Alkyl—2—oxo-1, 3—dioxo-1—4-methyl group, 3—acetoxy1-2—oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl having 2 to 7 carbon atoms Group, or charcoal Represents a phenylalkyl group consisting of an alkylene group having a prime number of 1 to 6 and a phenyl group. ]

で表される部分構造を表す。 } Represents a partial structure represented by }

2 . —般式 （ I ) において、 Qが式 （ I I I ) で表される構造を有する化 合物である請求の範囲第 1項に記載の化合物およびその塩、 並びにそれらの 水和物。  2. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (I), Q is a compound having a structure represented by the formula (III), a salt thereof, and a hydrate thereof.

3 . R ^{1 ()}が、 ハロゲノ シクロプロピル基である請求の範囲第 2項に記載の 化合物およびその塩、 並びにそれらの水和物。 3. The compound according to claim 2, wherein R ^{1 ()} is a halogenocyclopropyl group, a salt thereof, and a hydrate thereof.

4 . —般式 （ I ) において、 ノヽロゲノ シクロプロピル基が 1 , 2 _シス— 2 —ハロゲノ シクロプロピル基である請求の範囲第 3項に記載の化合物およ びその塩、 並びにそれらの水和物。  4. The compound according to claim 3, wherein in the general formula (I), the nodogenocyclopropyl group is a 1,2_cis-2-halogenocyclopropyl group, a salt thereof, and a hydration thereof. object.

5 . 一般式 （ I ) において、 ハロゲノ シクロプロピル基が立体化学的に単 一な置換基である請求の範囲第 2項、 第 3項または第 4項に記載の化合物お よびその塩、 並びにそれらの水和物。  5. In the general formula (I), the halogeno cyclopropyl group is a stereochemically single substituent, the compound according to claim 2, 3 or 4, a salt thereof, and a compound thereof. Hydrate.

6 . —般式 （ I ) において、 ハロゲノ シクロプロピル基が、 （ 1 R , 2 S ) 一 2 一八ロゲノ シクロプロピル基である請求の範囲第 5項に記載の化合物 およびその塩、 並びにそれらの水和物。  6. The compound according to claim 5, wherein in the general formula (I), the halogenocyclopropyl group is a (1R, 2S) -122logenocyclopropyl group, a salt thereof, and a compound thereof. Hydrate.

7 . 一般式 （ I ) において、 ハロゲノ シクロプロピル基のハロゲン原子が フ ッ素原子である請求の範囲第 6項に記載の化合物およびその塩、 並びにそ れらの水和物。  7. The compound according to claim 6, wherein in the general formula (I), the halogen atom of the halogenocyclopropyl group is a fluorine atom, a salt thereof, and a hydrate thereof.

8 . 一般式 （ I ) の化合物が、 立体化学的に単一な化合物である請求の範 囲第 7項に記載の化合物およびその塩、 並びにそれらの水和物。  8. The compound according to claim 7, wherein the compound of the general formula (I) is a stereochemically single compound, a salt thereof, and a hydrate thereof.

9 . 請求の範囲第 1項から第 8項に記載の化合物もしく はその塩、 または それらの水和物を有効成分とする医薬。  9. A medicament comprising, as an active ingredient, the compound according to claims 1 to 8, or a salt thereof, or a hydrate thereof.

1 0 . 請求の範囲第 1項から第 8項に記載の化合物も しく はその塩、 また はそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。  10. An antibacterial agent comprising the compound according to claim 1 or 8 or a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.