WO1998018469A1 - Cranial nerve cell protectives - Google Patents

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WO1998018469A1
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nerve cell
group
protective agent
cell protective
cyclic amino
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PCT/JP1997/003974
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Japanese (ja)
Inventor
Akinori Akaike
Yojiro Ukai
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for cranial nerve disorder or retinal disorder.
  • Cerebral neuropathy due to ischemic injury and the like particularly the mechanism of delayed neuronal cell death in the cerebral cortex or hippocampus, has been studied as a mechanism of glutamate neurotoxicity.
  • Glutamate is thought to have two aspects: excitatory neurotransmitters and neurotoxins. That is, under physiological conditions, glutamate acts as an exciting neurotransmitter. On the other hand, under pathological conditions such as ischemia, it is known that excessive release of glutamate acts as a neurotoxin and causes cell damage in the central nervous system.
  • anticoagulants and thrombolytic agents for cerebral thrombi and emboli are used as drugs for suppressing such cranial nerve disorders. Also the brain
  • Fibrinolytic inhibitors are used for bleeding and subarachnoid hemorrhage.
  • various drugs such as glutamate receptor antagonists, calcium influx inhibitors, and free 'radical' scavengers are being developed.
  • Glutamate toxicity in the retina has been postulated to cause various retinal degenerations. That is, glutamate is attracting attention as a factor in retinal degeneration due to various diseases in the ophthalmic field such as glaucoma, diabetes-central retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion, macular degeneration, and retinopathy of prematurity. Is coming. Retinal cell damage resulting from such degeneration results in loss of vision and, in the worst case, blindness. In the treatment, a therapeutic agent for the disease causing the disorder is used as a symptomatic treatment.
  • drugs for lowering intraocular pressure eg, diclofenamide, acetazolamide, isosorbide, pilocarpine, etc.
  • drugs for lowering intraocular pressure eg, diclofenamide, acetazolamide, isosorbide, pilocarpine, etc.
  • thrombolytic agents oral kinase, streptokinase, etc.
  • An object of the present invention is to provide a medicament useful as a new type of cranial nerve cell protective agent having few side effects.
  • an object of the present invention is to provide a medicament useful for preventing or treating neuropathy or retinal cell damage caused by excitatory amino acid (eg, glutamate) neurotoxin.
  • excitatory amino acid eg, glutamate
  • the present inventors searched for various compounds in search of compounds that suppress cerebral neuropathy, particularly cerebral neuropathy or retinal cell damage caused by excitatory amino acid poisoning.
  • the pyroglutamide derivative represented by the formula (1) has an excellent inhibitory effect on cerebral nerve damage, an inhibitory effect on excitatory amino acid neurotoxicity, or an inhibitory effect on retinal cell damage, and has completed the present invention.
  • the present invention relates to the following (1) to (8).
  • A represents an optionally substituted saturated or unsaturated 5- to 10-membered cyclic amino group.
  • a cyclic amino group may be selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in the ring in addition to the nitrogen atom bonded to the carbonyl group. May be included.
  • the A of the pyroglutamide derivative represented by the formula (I) is an unsubstituted cyclic amino, a cerebral nerve cell protective agent, and in particular, a neuropathy caused by an excitatory amino acid neurotoxin.
  • a preventive or therapeutic agent or a preventive or therapeutic agent for retinal cell disorder is an unsubstituted cyclic amino, a cerebral nerve cell protective agent, and in particular, a neuropathy caused by an excitatory amino acid neurotoxin.
  • a preventive or therapeutic agent or a preventive or therapeutic agent for retinal cell disorder is an unsubstituted cyclic amino, a cerebral nerve cell protective agent, and in particular, a neuropathy caused by an excitatory amino acid neurotoxin.
  • a of the pyrromide amide derivative represented by the formula [I] is an alkyl, diarylalkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, hydroxy, alkanoy.
  • Substituted cyclic amino a neuroprotective agent for brain cells, especially due to excitatory amino acid neurotoxin Prevention young properly warp disorder treatment agent or preventive young properly therapeutic agent for a retinal cell damage.
  • aminoalkyl aminoalkylcarbonyl, aminocarbonyl, carbamoylalkyl, carbamoylalkyl which is a substituent of A of the pyroglutamide derivative represented by the formula [I]
  • the amino moiety of carbonyl is a cyclic amino with 4 to 8 members (such a cyclic amino group).
  • the amino may contain 1 to 3 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring.
  • Cerebral nerve cell protective agents especially preventive or therapeutic agents for neuropathy caused by excitatory amino acid neurotoxin, or preventive or therapeutic agents for retinal cell damage.
  • a of the pyrromide amide derivative represented by the formula [I] is a substituent selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, optionally substituted aralkyl and morpholinocarbonylalkyl.
  • a cerebral nerve cell protective agent which is a substituted piperazino, especially a preventive or therapeutic agent for neuropathy due to excitatory aminoacid neurotoxin, or a preventive or therapeutic agent for retinal cell damage.
  • the pyroglucamide derivative A represented by the formula (I) is piperidino, in which A is piperidino, in particular, prevention of neuropathy caused by excitatory amino acid neurotoxin. Is a therapeutic agent or a preventive or therapeutic agent for retinal cell damage.
  • the pyroglutamide derivative represented by the formula [I] in (1) which is (10) -toluene (5-oxo-D-prolyl) piperidine or its monohydrate.
  • Cerebral nerve cell protective agent especially preventive or therapeutic agent for neurological disorders caused by excitatory amino acid neurotoxin, or preventive or therapeutic agent for retinal cell damage.
  • the present inventors have proposed a public drug having an effect of improving learning and memory disorders and an antidepressant effect.
  • a known pyroglutamide derivative was found to have a protective effect on brain neurons (among others, an inhibitory effect on excitatory amino acid neurotoxin) or an inhibitory effect on retinal neuropathy, which was completely unrelated to these effects.
  • the “cerebral nerve cell protective agent” refers to a drug that suppresses cerebral nerve cell death due to cerebrovascular disorder or aging, and is particularly effective in preventing or treating ischemic encephalopathy and the like. More specifically, cerebral thrombosis, cerebral embolism, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, transient cerebral ischemic attack, stroke due to hypertensive encephalopathy, etc., cerebral injury and pause of heartbeat, hypoxia, hypoxia A drug that suppresses ischemic changes in brain nerve cells and degeneration and necrosis of brain nerve cells due to glycemia.
  • Excitatory substances such as glutamate, N-methyl-d-aspartate (NMDA), asparaginate, and quisqualate A drug that suppresses neurotoxicity induced by amino acids and is effective in preventing or treating neuropathy.
  • NMDA N-methyl-d-aspartate
  • quisqualate A drug that suppresses neurotoxicity induced by amino acids and is effective in preventing or treating neuropathy.
  • a ⁇ preventive or therapeutic agent for retinal disorder '' refers to a drug that inhibits retinal nerve cell death due to blood circulation disorders such as aging, increased intraocular pressure, and obstruction of retinal blood vessels, and is effective in preventing or treating retinal cell disorders.
  • blood circulation disorders such as aging, increased intraocular pressure, and obstruction of retinal blood vessels
  • retinal cell disorders caused by disorders, diabetes, central retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion, macular degeneration, retinopathy of prematurity, and the associated loss of visual acuity Or a drug effective for treatment.
  • the “cyclic amino group” having 5 to 10 atoms constituting the ring represented by A is a monocyclic or condensed cyclic, saturated or unsaturated ring.
  • Such a cyclic amino group may be substituted at any position of the ring-constituting atoms with an 'alkyl, diarylalkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, hydroxy, alkanoyl, a Aralkylcarbonyl, aralkyloxycarbonyl, arylalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocycliccarbonyl, alkoxycarbonyl, aminoalkyl, aminoalkylcarbonyl, aminocarbonyl, dirubamoylalkyl, It may have the same or different 1 to 4 substituents selected from the group consisting of carbamoylalkylcarbonyl, oxo, heterocyclic group, aryloxyalkyl and alkanoylamino.
  • Alkyl means a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butyl, tert-butyl,
  • Aryl includes those having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, 1-naphthyl, ⁇ -ten thousand, 1-biphenyl, 2-anthryl. Can be mentioned.
  • “Aral kill” is carbon number? ⁇ 12 are preferred, for example, benzyl, phenethyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl, 1- (1-naphthyl) ethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, —naphthyl Methyl, 1- (naphthyl) ethyl
  • alkoxy a straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n_propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec- Butoxy and tert-butyloxy can be mentioned.
  • alkanoyl refers to a straight or branched chain having 1 to 7 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl. Sonoraku, Vivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl.
  • the “arylalkenyl” preferably has 8 to 10 carbon atoms, and includes, for example, cinnamyl.
  • heterocyclic group is aromatic and contains 1 to 4 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a hetero atom. Or a 6-membered monocyclic ring or a fused ring group containing the same.
  • Specific examples of the heterocyclic group include 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-phenyl, 2- or 3-furyl, and 2-, 3- or 6-benzofuranyl. , 2-, 3- or 6-quinolyl, or 5- or 6-benzochenyl.
  • Such a heterocyclic group may have the same or different 1 to 4 substituents at any position.
  • substituents include alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, trifluoroalkanol, canoleboxy, alkoxycarbonyl, dirubamoyl, monoalkyldirubamoyl, dialkyldirubamoyl, halogen, cyano. And so on.
  • Halogen includes chlorine, fluorine, bromine, and iodine.
  • substituents are trifluoroalkyl, aralkyl, diarylalkyl, hydroxyalkyl, aralkylcarbonyl.
  • alkyl having a substituent such as alkyl, carbamoylalkylcarbonyl, aryloxyalkyl, etc., these substituents can be present at any position.
  • the above substituent A is aryl, aralkyl, diarylalkyl, arylalkenyl, aralkylcarbonyl, aralkyloxy carbonyl, arylalkenylcarbonyl, arylalkenylcarbonyl, aryl
  • aryl is contained, such as lukinalkyl
  • the aryl group is selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, aralkyloxy, alkanol, alkoxycarbonyl, logen, logenoalkyl, nitro or methylenedioxy. It may be substituted by the same or different 13 substituents selected.
  • the ring may include a ring having 48 members (in this case, the ring may further contain, in addition to the nitrogen atom, 13 nitrogen, oxygen, or sulfur atoms).
  • these cyclic amino groups include pyrrolidino, piperidino, homopiperazino, piperazino, morpholino, and thiomorpholino.
  • the amino group may be substituted by 1 to 4 identical or different substituents selected from the group consisting of alkyl, aralkyl, aralkyloxycarbonyl and levamoyl.
  • compounds having particularly excellent neuroprotective effects, excitatory amino acid neurotoxicity-producing or retinal damage-suppressing effects include compounds in which A is pyridino in formula (I).
  • A is pyridino in formula (I).
  • those having an asymmetric carbon in the pyrrole-mido skeleton having an absolute configuration of R are more preferable.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” of the compound [I] of the present invention hereinafter, referred to as the present compound [I]
  • the glutamic amide derivative represented by the above general formula [I] and Any substance that forms a toxic salt may be used.
  • salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, or formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, Salts of organic acids such as succinic acid, methansulphonic acid, ethanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid and camphorsulphonic acid can be mentioned.
  • the compound [I] has an asymmetric carbon in the pyrrodaltamide skeleton, and its absolute configuration is an enantiomer of R and an enantiomer of S.
  • Any substance having an action of suppressing the cranial nerve disorder or retinal cell disorder is included in the scope of the present invention.
  • some of the substituents of A have an asymmetric carbon depending on the position and type of the substituent, and all stereoisomers based on the asymmetric carbon and mixtures thereof are included in the scope of the present invention. Things. Solvates (including hydrates) of the present compound [I] or a salt thereof are also included in the present invention.
  • the present compound [I] may take a crystalline polymorph. That
  • the present compound [I] can be easily produced according to the production methods described in JP-A-62-252762 and JP-A-63-146857.
  • the solvate (including hydrate) of the compound [I] or a salt thereof may be obtained by recrystallization of the solvate from the corresponding solvent or a suitable mixed solvent containing the corresponding solvent. is there.
  • this compound
  • the hydrate of [I] may be obtained by recrystallizing the present compound [I] from aqueous alcohol.
  • the present compound [I] is administered as a cranial nerve cell protective agent, in particular, as a preventive or therapeutic agent for a disorder caused by excitatory aminoacid toxicosis, or a preventive or therapeutic agent for a retinal cell disorder
  • the present compound [I] is a pharmaceutical composition containing 0.1 to 99.5% by weight, preferably 0.5 to 90% by weight, as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier. And administered to mammals including humans.
  • one or more solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other prescription auxiliaries are used as the carrier.
  • the pharmaceutical compositions are preferably administered in unit dosage forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally (e.g., eye drops, injections, rectal) of course be administered in dosage form suitable for c these administration methods that can and child administered.
  • parenterally e.g., eye drops, injections, rectal
  • oral administration or ophthalmic administration is particularly preferred.
  • the dosage as a cranial nerve cell protective agent depends on the patient's age, weight, etc. It is desirable to adjust the dose taking into account the condition, route of administration, nature and extent of the disease, etc., but usually the amount of the active ingredient of the present invention for adults will be The range is from 10 mg to 2 gZ human, preferably from 100 mg to 1 gZ human. When administered to the eye, the daily dose ranges from 0.01 mg to 100 mgZ, preferably from 0.1 mg to 100 mgZ. In some cases,
  • solid or liquid dosage units such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, and other dosage forms can be done by
  • Powders are prepared by comminuting the compound to an appropriate degree. Powders are prepared by bringing the compound into an appropriate bulk and then mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as starch, edible carbohydrates such as mannitol, and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as starch, edible carbohydrates such as mannitol, and the like.
  • flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • Capsules are prepared by first powdering powders as described above, granules as described in the section of powders or tablets, and filling the capsule shell such as gelatin capsules. It is manufactured by Lubricants and glidants, such as colloidal silica and talc; magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol are mixed into a powdered form, The charging operation can be performed later. Disintegrants and solubilizers, for example, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmethylene sodium, carboxymethyl starch sodium, calcium carbonate However, the addition of sodium carbonate can improve the efficacy of the medicine when the capsule is taken.
  • the fine powder of the present compound can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to prepare a soft capsule. .
  • the powder mixture is made by mixing the appropriately powdered material with the above-mentioned diluents and bases and, if necessary, binding agents (eg, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone). , Polyvinyl alcohol), dissolution retardants (eg, paraffin), resorbents (eg, quaternary salts), and adsorbents (eg, bentonite, kaolin, dicalcium phosphate) ) May also be used in combination.
  • binding agents eg, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone.
  • binding agents eg, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone.
  • dissolution retardants eg, paraffin
  • resorbents eg, quaternary salts
  • the powder mixture can first be moistened with a binder, for example, syrup, starch paste, arabic gum, a cellulose solution or a polymer solution, stirred and mixed, dried and pulverized into granules. .
  • a binder for example, syrup, starch paste, arabic gum, a cellulose solution or a polymer solution
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding stearic acid, stearic acid salt, talc, mineral oil or the like as a lubricant.
  • the mixture thus lubricated is then compressed.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film or coated with sugar.
  • the present compound may be directly tableted after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation and slag formation as described above.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a hermetic hermetic coating, encouraging or polymeric material coatings, and waxing polish coatings may also be used.
  • Other oral dosage forms such as solutions, syrups and elixirs may also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • Syrup is produced by dissolving the present compound in an appropriate aqueous flavor solution
  • elixir is produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • Suspensions are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg, peppermint oil, saccharin
  • flavor enhancers eg, peppermint oil, saccharin
  • dosage unit formulations for oral administration may be microbubulated.
  • the formulation can also provide a prolonged action or sustained release by coating or by embedding in a polymeric wax or the like.
  • Eye drops and eye ointments can be used for parenteral administration.
  • Ophthalmic solutions may contain about 0.001 to 3% (W / V), preferably about 0.01 to 1% (W / V) of the present compound in a non-toxic liquid carrier suitable for the purpose of eye drops, for example, It is manufactured by suspending or dissolving in an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or aqueous solution.
  • the pH of the eye drops is adjusted to about 4 to 10, preferably about 5 to 9.
  • Non-toxic salts or salt solutions may be added to the eye drops to make them isotonic.
  • the ophthalmic ointment is formulated with a normal ointment base such that the concentration of the compound is about 0.001 to 3% (W / V), preferably about 0.01 to 1% (W / V). It is manufactured by mixing.
  • a normal ointment base such that purified lanolin, white petrolatum, liquid petrolatum, or the like can be used.
  • injections, suppositories and the like can be used for parenteral administration.
  • Replacement paper (milJ26) It can be carried out by using a liquid dosage unit form for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, a solution or suspension. For these, a certain amount of the compound is suspended or dissolved in a non-toxic liquid carrier suitable for injection, such as an aqueous or oily medium, and the suspension or solution is then sterilized. It is manufactured by Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, a stabilizer, a preservative, an emulsifier and the like can be used in combination.
  • the present compound is treated with a low-melting, water-soluble or insoluble solid, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fat (for example, Vitebsol®), higher esters (for example, palmitin). (Acid myristyl ester) and a suppository produced by dissolving or suspending in a mixture thereof.
  • capsules can be produced by filling the hard capsules with a capsule filling machine.
  • (+) -1- (5-oxo-D-prolyl) Piperidine ⁇ monohydrate, lactose, and corn starch are weighed in the above ratio and dissolved in purified water with a granulator. . Polyvinyl alcohol is added to this solution in the ratio described above. After the granules are mixed with magnesium stearate in the above ratio, tablets are manufactured using a tableting machine.
  • (+)-Dol (5-oxo-D-prolyl) Dissolve peridin 'monohydrate in a small amount of purified water, absorb it into purified lanolin, and knead the white cellulose. To produce an eye ointment.
  • (+)-1- (5-oxo-D-lipid) piperidine monohydrate (hereinafter referred to as compound 2A) was used.
  • the cerebral cortex was extracted from rat embryos on the 16th to 18th days of embryogenesis, and cerebral cortical neurons were isolated.
  • the nerve cells were cultured in Eagle's solution at 37 ° C for 10 days or more.
  • [D] is the survival rate of cells to which the drug and excitatory amino acid were administered.
  • N indicates the number of animals used.
  • N indicates the number of animals used.
  • Tables 1 and 2 show the concentration-effect relationships of the protective effects of compound 2A and ⁇ -801 on glutamate neurotoxicity, respectively. Similar to the glutamate antagonist MK-801, this compound exerted approximately the same degree of cranial nerve protection as glutamate antagonist, depending on the treatment concentration ⁇ Test Example 2.
  • NMDA N-methyl-d-aspartate
  • N indicates the number of animals used.
  • the retina was excised from the eyes of a rat fetus on the 19th day of the embryo, the retina was minced using a female blade, and the retinal cells were isolated by passing through a stainless steel mesh. Thereafter, the cells were cultured and stained in the same manner as the cerebral cortical neurons, judged, and the survival rate of the cultured cells was determined. Compound 2A was used as a test drug. Table 4 shows the results.
  • N indicates the number of animals used.
  • Test example 4 Acute toxicity test
  • mice (ddy strain 6-7 weeks old) were used as a group of 5 mice. After fasting the day before (16-18 hours before), Compound 2A was orally administered as a test drug, and LD 5 was determined by the probit method based on the mortality rate for the next two weeks. The value was calculated. As a result, the compound 2A is replaced with D 5 . The value was 4,162 mg / k.
  • Rats SD strain ⁇ 71 280-360 mg were used as a group of 5 animals. Oral administration after fasting from the previous day (16-18 hours before), and death for 2 weeks thereafter
  • the present compound [I] suppresses neuronal necrosis by excitatory amino acid, it has a neuroprotective effect and a neurotoxicity inhibitory effect by excitatory amino acid. Is evident. Moreover, since it has extremely low toxicity, it can be used safely for the prevention or treatment of cerebral dysfunction in the chronic phase due to cerebrovascular disorder or cranial nerve disorder. That is, cerebral thrombosis, cerebral embolism, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, transient cerebral ischemic attack, stroke due to hypertensive encephalopathy, etc., cerebral damage and temporary cessation of heartbeat, hypoxia. It is useful for suppressing ischemic changes and degeneration / necrosis of brain nerve cells due to such factors.

Abstract

Cranial nerve cell protectives, in particular, preventives/remedies for neuropathy caused by excitatory amino acid neurotoxins or preventives/remedies for retinal disorders, which contain as the active ingredient pyroglutamide derivatives represented by general formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, or solvates thereof. In said formula, A represents optionally substituted, 5- to 10- membered cyclic amino optionally containing 1 to 3 heteroatoms, which may be the same or different and selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, in addition to the nitrogen bonded to the carbonyl.

Description

明 細 書  Specification
脳 神 経 細 胞 保 護 剤 技 術 分 野 Brain cell protectant technology
本発明は、 脳神経障害又は網膜障害の予防又は治療剤に関する。 背 景 技 術  The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for cranial nerve disorder or retinal disorder. Background technology
虚血性障害等による脳神経障害、 特に大脳皮質系又は海馬の遅延 性神経細胞死のメ力ニズ厶は、 グルタ ミ ン酸神経毒性の機序と して 研究されている。  Cerebral neuropathy due to ischemic injury and the like, particularly the mechanism of delayed neuronal cell death in the cerebral cortex or hippocampus, has been studied as a mechanism of glutamate neurotoxicity.
グルタ ミ ン酸は興奮性神経伝達物質と神経毒の二つの側面を持つ と考えられている。 即ち、 グルタ ミ ン酸は、 生理的条件下では、 興 奮性神経伝達物質と して働く。 一方、 虚血などの病理的条件下では. グルタ ミ ン酸の過剰遊離が起こると神経毒と して働き、 中枢神経に おいて細胞障害の原因となるこ とが知られている。  Glutamate is thought to have two aspects: excitatory neurotransmitters and neurotoxins. That is, under physiological conditions, glutamate acts as an exciting neurotransmitter. On the other hand, under pathological conditions such as ischemia, it is known that excessive release of glutamate acts as a neurotoxin and causes cell damage in the central nervous system.
大脳皮質や海馬の培養神経細胞において、 ダル夕 ミ ン酸を短時間 適用する と遅延性細胞死を誘発するこ と、 その作用機序が虚血動物 モデルなどにおける遅延性紬胞死の機序と類似しているこ とから、 初代培養神経細胞におけるグルタ ミ ン酸の毒性が神経細胞死のモデ ルと して用いられるようになった。 従って、 グルタ ミ ン酸神経毒性 を抑制する薬物を開発するこ とが臨床上、 有効な神経保護薬の開発 につながるとの考え方から脳神経障害を抑制する医薬の研究が行わ れてきている。  Short-term application of dalminic acid in cultured cerebral cortex and hippocampal neurons induces delayed cell death, and its mechanism of action is the mechanism of delayed cell death in ischemic animal models. The similarity to that has led to the use of glutamate toxicity in primary cultured neurons as a model for neuronal cell death. Therefore, research on drugs for suppressing cranial nerve disorders has been conducted from the viewpoint that the development of drugs that suppress glutamate neurotoxicity leads to the development of clinically effective neuroprotective drugs.
このような脳神経障害を抑制する医薬と しては、 現在、 脳血栓や 塞栓に対して抗凝血剤や血栓溶解剤等が使用されている。 また、 脳  At present, anticoagulants and thrombolytic agents for cerebral thrombi and emboli are used as drugs for suppressing such cranial nerve disorders. Also the brain
1  1
差替え用紙（規則 26) 出血やクモ膜下出血に対して線溶阻害剤等が使用されている。 一方. 神経細胞の変性や壊死のメカニズムに着目 し、 グルタ ミ ン酸受容体 拮抗剤、 カルシウム流入抑制剤、 フ リ ー ' ラ ジカル ' スカベンジャ 一等の種々の薬剤の開発が行われている。 Replacement form (Rule 26) Fibrinolytic inhibitors are used for bleeding and subarachnoid hemorrhage. On the other hand, focusing on the mechanism of neuronal degeneration and necrosis, various drugs such as glutamate receptor antagonists, calcium influx inhibitors, and free 'radical' scavengers are being developed.
—方、 ルカスらは、 幼弱マウスへのグルタ ミ ン酸の皮下注射によ り神経節細胞層を含む網膜内層が障害を受けるこ とから、 グルタ ミ ン酸が網膜に対して神経毒として働く可能性を示唆している [Lucas ら： Arch. Ophthalmol. 58, 193-201 (1957)]。 最近、 網膜神経にお いても大脳皮質や海馬神経において観察されるグルタ ミ ン酸による 神経細胞死と類似した現象が観察されるこ とが報告されている  On the other hand, Lucas et al. Reported that glutamate is a neurotoxin to the retina because subcutaneous injection of glutamate into young mice damages the inner retinal lining, including the ganglion cell layer. Suggests a possible work [Lucas et al .: Arch. Ophthalmol. 58, 193-201 (1957)]. Recently, it has been reported that a phenomenon similar to the neuronal cell death due to glutamate, which is observed in the cerebral cortex and hippocampal nerve, is also observed in the retinal nerve.
[Bresnickら： Arch. Ophthalmol. 107, 339-341 (1989)； Choiら： J. Neurosci. 7, 357-368(1987) ] 。  [Bresnick et al .: Arch. Ophthalmol. 107, 339-341 (1989); Choi et al .: J. Neurosci. 7, 357-368 (1987)].
網膜におけるグルタ ミ ン酸毒性は、 種々の網膜変性症の原因にな ると推定されている。 すなわち、 グルタ ミ ン酸は、 緑内障、 糖尿病- 網膜中心動脈閉塞症、 網膜中心静脈閉塞症、 黄斑変性症、 未熟児網 膜症などの眼科領域における諸種疾患による網膜変性の要因と して 注目されてきている。 このような変性によつて生じる網膜細胞障害 は、 視力の低下をもたら し、 最悪の場合は失明に至る。 その治療に は、 障害の原因となる疾患に対する治療剤が対症療法と して用いら れている。 例えば、 緑内障に対しては眼圧を下げる薬物 （ジクロフ ェナミ ド、 ァセ夕ゾラ ミ ド、 イ ソソルビ ド、 ピロカルピンなど） が 用いられてきた。 また、 網膜中心静脈閉塞症には、 血栓溶解剤 （ゥ 口キナーゼ、 ス ト レプトキナーゼなど） が用いられてきた。 しかし ながら、 これらのものは、 網膜細胞自体に作用 して網膜の障害を抑 制する薬物という こ とができず、 この分野における新しい治療薬が  Glutamate toxicity in the retina has been postulated to cause various retinal degenerations. That is, glutamate is attracting attention as a factor in retinal degeneration due to various diseases in the ophthalmic field such as glaucoma, diabetes-central retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion, macular degeneration, and retinopathy of prematurity. Is coming. Retinal cell damage resulting from such degeneration results in loss of vision and, in the worst case, blindness. In the treatment, a therapeutic agent for the disease causing the disorder is used as a symptomatic treatment. For example, drugs for lowering intraocular pressure (eg, diclofenamide, acetazolamide, isosorbide, pilocarpine, etc.) have been used for glaucoma. For central retinal vein occlusion, thrombolytic agents (oral kinase, streptokinase, etc.) have been used. However, these cannot be regarded as drugs that act on the retinal cells themselves to suppress retinal damage, and new therapeutic agents in this field have been developed.
2 差替え用紙 ¾ 26) 望まれていた。 本発明に係る ピログルタ ミ ド誘導体は、 頭著な学習 · 記憶障害改 善作用や抗うつ作用を有し、 かつ、 毒性が極めて低いこ とが知られ ている （特公平 4 -55405号公報、 特開昭 62— 252762号公報、 国際公 開公報 95/03801号） 。 2 Replacement paper ¾ 26) Was desired. It is known that the pyroglutamide derivative according to the present invention has a remarkable action for improving learning and memory impairment and an antidepressant action, and has extremely low toxicity (Japanese Patent Publication No. 4-55405, JP-A-62-252762, International Publication No. 95/03801).
発 明 の 開 示 Disclosure of the invention
本発明の目的は、 副作用の少ない新しいタイプの脳神経細胞保護 剤と して有用な医薬を提供するこ とにある。 特に、 興奮性ア ミ ノ酸 (例、 グルタ ミ ン酸） 神経毒による神経障害又は網膜細胞障害の予 防又は治療に有用な医薬を提供するこ とにある。 本発明者らは、 上記の観点から、 脳神経障害、 特に興奮性ァ ミ ノ 酸毒による脳神経障害又は網膜細胞障害を抑制する化合物を求めて 種々の化合物を探索した結果、 下記の一般式 〔 I 〕 で表される ピロ グルタ ミ ド誘導体に優れた脳神経障害抑制作用、 なかでも興奮性ァ ミ ノ酸神経毒性抑制作用、 又は網膜細胞障害抑制作用を見出し、 本 発明を完成するに至った。 本発明は、 次の （ 1 ) 〜 （ 8 ) に関する。 ( 1 ) 次の一般式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体、 その医 薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脳神経钿 胞保護剤、 なかでも興奮性ァ ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防若 しく は治療剤又は網膜細胞障害の予防若しく は治療剤。  An object of the present invention is to provide a medicament useful as a new type of cranial nerve cell protective agent having few side effects. In particular, an object of the present invention is to provide a medicament useful for preventing or treating neuropathy or retinal cell damage caused by excitatory amino acid (eg, glutamate) neurotoxin. From the above viewpoint, the present inventors searched for various compounds in search of compounds that suppress cerebral neuropathy, particularly cerebral neuropathy or retinal cell damage caused by excitatory amino acid poisoning. As a result, the following general formula [I The present inventors have found that the pyroglutamide derivative represented by the formula (1) has an excellent inhibitory effect on cerebral nerve damage, an inhibitory effect on excitatory amino acid neurotoxicity, or an inhibitory effect on retinal cell damage, and has completed the present invention. The present invention relates to the following (1) to (8). (1) A pyroglutamide derivative represented by the following general formula [I], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a cranial nerve cell protective agent comprising an active ingredient; A preventive or therapeutic agent for a neurological disorder due to a noacid neurotoxin or a preventive or therapeutic agent for a retinal cell disorder.
[ I ] [I]
0 ヽ GO— A  0 ヽ GO— A
H  H
差'替え用紙 脚」】26) こ こ に Aは、 置換されていてもよい飽和又は不飽和の 5〜 1 0員 の環状ア ミ ノ基を表わす。 かかる環状ア ミ ノ基は、 カルボニル基に 結合している窒素原子以外に環中に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子 からなる群から選択される、 同一若しく は異なるヘテロ原子を 1 〜 3個含んでいてもよい。 Difference 'Replacement paper legs'] 26) Here, A represents an optionally substituted saturated or unsaturated 5- to 10-membered cyclic amino group. Such a cyclic amino group may be selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in the ring in addition to the nitrogen atom bonded to the carbonyl group. May be included.
( 2 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体 の Aが無置換環状ァ ミ ノである脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性 ァ ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜細 胞障害の予防若しく は治療剤。  (2) In (1), the A of the pyroglutamide derivative represented by the formula (I) is an unsubstituted cyclic amino, a cerebral nerve cell protective agent, and in particular, a neuropathy caused by an excitatory amino acid neurotoxin. A preventive or therapeutic agent or a preventive or therapeutic agent for retinal cell disorder.
( 3 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログル夕 ミ ド誘導体 の Aが、 アルキル、 ジァ リ ールアルキル、 ァラルキル、 ァ リ ール、 ヒ ドロキシアルキル、 ヒ ドロキシ、 アルカ ノ ィル、 ァラルキルカル ボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 ァ リ ールアルケニルカルボ ニル、 ァ リ ールカルボニル、 複素環基カルボニル、 アルコキシカル ボニル、 ア ミ ノ アルキル、 ア ミ ノ アルキルカルボニル、 ァ ミ ノ カル ボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイ ルアルキルカルボニル、 ォキソ、 複素環基、 ァ リ ールォキシアルキル、 アルカ ノ ィルァ ミ ノ からなる群から選択される、 同一又は異なる 1 〜 3個の置換基によ つて置換された環状ァ ミ ノである脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮 性ァ ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜 細胞障害の予防若しく は治療剤。  (3) In (1), A of the pyrromide amide derivative represented by the formula [I] is an alkyl, diarylalkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, hydroxy, alkanoy. Aralkylcarbonyl, aralkyloxycarbonyl, arylalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclic carbonyl, alkoxycarbonyl, aminoalkyl, aminoalkylcarbonyl, aminocarbonyl, By 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of carbamoylalkyl, carbamoylalkylcarbonyl, oxo, heterocyclic group, aryloxyalkyl, and alkanoylamino Substituted cyclic amino, a neuroprotective agent for brain cells, especially due to excitatory amino acid neurotoxin Prevention young properly warp disorder treatment agent or preventive young properly therapeutic agent for a retinal cell damage.
( 4 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体 の Aの置換基であるァ ミ ノアルキル、 ァ ミ ノアルキルカルボニル、 ァ ミ ノ カルボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイ ルアルキル カルボ二ルのァ ミ ノ部分が、 員数 4〜 8 の環状ァ ミ ノ （かかる環状  (4) In (1), aminoalkyl, aminoalkylcarbonyl, aminocarbonyl, carbamoylalkyl, carbamoylalkyl which is a substituent of A of the pyroglutamide derivative represented by the formula [I] The amino moiety of carbonyl is a cyclic amino with 4 to 8 members (such a cyclic amino group).
4 差替え ¾紙 ¾¾1]26) ア ミ ノ は、 環中に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から選 択される、 同一若しく は異なるヘテロ原子を 1 〜 3個含んでいても よい。 ） である脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性ア ミ ノ酸神経毒 による神経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜細胞障害の予防若 しく は治療剤。 4 Replacement ¾Paper ¾¾1] 26) The amino may contain 1 to 3 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring. ) Cerebral nerve cell protective agents, especially preventive or therapeutic agents for neuropathy caused by excitatory amino acid neurotoxin, or preventive or therapeutic agents for retinal cell damage.
( 5 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログル夕 ミ ド誘導体 の Aが、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよいァラルキル 及びモルホリ ノカルボニルアルキルから成る群から選択される置換 基で置換されたピペラジノである脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮 性ァ ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜 細胞障害の予防若しく は治療剤。  (5) In (1), A of the pyrromide amide derivative represented by the formula [I] is a substituent selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, optionally substituted aralkyl and morpholinocarbonylalkyl. A cerebral nerve cell protective agent which is a substituted piperazino, especially a preventive or therapeutic agent for neuropathy due to excitatory aminoacid neurotoxin, or a preventive or therapeutic agent for retinal cell damage.
( 6 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログル夕 ミ ド誘導体 の Aがピペリ ジノである脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性ァ ミ ノ 酸神経毒による神経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜細胞障害 の予防若しく は治療剤。  (6) In (1), the pyroglucamide derivative A represented by the formula (I) is piperidino, in which A is piperidino, in particular, prevention of neuropathy caused by excitatory amino acid neurotoxin. Is a therapeutic agent or a preventive or therapeutic agent for retinal cell damage.
( 7 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体 のピログルタ ミ ド骨格の不斉炭素の絶対配置が Rである脳神経細胞 保護剤、 なかでも興奮性ア ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防若し く は治療剤、 又は網膜細胞障害の予防若し く は治療剤。  (7) In (1), a protective agent for a brain nerve cell in which the absolute configuration of the asymmetric carbon of the pyroglutamide skeleton of the pyroglutamide derivative represented by the formula [I] is R, and especially an excitatory amino acid nerve. A preventive or therapeutic agent for a neurological disorder due to a poison, or a preventive or therapeutic agent for a retinal cell disorder.
( 8 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体 力べ、 （十）-卜（5 -ォキソ - D—プロ リル） ピぺリ ジン又はその 1 水和物 である脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性ア ミ ノ酸神経毒による神 経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜細胞障害の予防若しく は治 療剤。  (8) The pyroglutamide derivative represented by the formula [I] in (1), which is (10) -toluene (5-oxo-D-prolyl) piperidine or its monohydrate. Cerebral nerve cell protective agent, especially preventive or therapeutic agent for neurological disorders caused by excitatory amino acid neurotoxin, or preventive or therapeutic agent for retinal cell damage.
本発明者らは、 学習 · 記憶障害改善作用や抗うつ作用を有する公  The present inventors have proposed a public drug having an effect of improving learning and memory disorders and an antidepressant effect.
5 差暂ぇ用紙 ¾則 26) 知のピログルタ ミ ド誘導体に、 これらの作用とは全く関連性を有し ない脳神経細胞保護作用 （なかでも興奮性ァ ミ ノ酸神経毒抑制作用 ) 、 又は網膜神経障害抑制作用を見出した。 5 Difference paper rule 26) A known pyroglutamide derivative was found to have a protective effect on brain neurons (among others, an inhibitory effect on excitatory amino acid neurotoxin) or an inhibitory effect on retinal neuropathy, which was completely unrelated to these effects.
以下、 本発明を詳述する。  Hereinafter, the present invention will be described in detail.
「脳神経細胞保護剤」 とは、 脳血管障害や老化などによる脳神経钿 胞死を抑制し、 特に虚血性脳障害等の予防又は治療に有効な薬剤を 言う。 より具体的には、 脳血栓、 脳塞栓、 脳出血、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症等による脳卒中、 さ らに脳損傷や 心拍動の一時停止、 低酸素症、 低血糖症等による脳神経細胞の虚血 変化や脳神経細胞の変性 · 壊死を抑制する薬剤を言う。  The “cerebral nerve cell protective agent” refers to a drug that suppresses cerebral nerve cell death due to cerebrovascular disorder or aging, and is particularly effective in preventing or treating ischemic encephalopathy and the like. More specifically, cerebral thrombosis, cerebral embolism, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, transient cerebral ischemic attack, stroke due to hypertensive encephalopathy, etc., cerebral injury and pause of heartbeat, hypoxia, hypoxia A drug that suppresses ischemic changes in brain nerve cells and degeneration and necrosis of brain nerve cells due to glycemia.
「興奮性ア ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防又は治療剤」 とは. グルタ ミ ン酸、 N-メ チル -d—ァスパルテー ト （N M D A ) 、 ァスパ ラギン酸、 キスカル酸のような興奮性ア ミ ノ酸によって誘発される 神経毒性を抑制し、 神経障害の予防又は治療に有効な薬剤をいう。  What is “a preventive or therapeutic agent for neuropathy caused by excitatory amino acid neurotoxin”? Excitatory substances such as glutamate, N-methyl-d-aspartate (NMDA), asparaginate, and quisqualate A drug that suppresses neurotoxicity induced by amino acids and is effective in preventing or treating neuropathy.
「網膜障害予防又は治療剤」 とは、 老化や眼内圧の亢進や網膜血 管の閉塞等の血液循環障害による網膜神経細胞死を抑制し、 網膜細 胞障害の予防又は治療に有効な薬剤を言う。 より具体的には、 綠內 障、 糖尿病、 網膜中心動脈閉塞症、 網膜中心静脈閉塞症、 黄斑変性 症、 未熟児網膜症などを原因と して生じる網膜細胞障害と、 それに 伴う視力低下の予防又は治療に有効な薬剤をいう。  A `` preventive or therapeutic agent for retinal disorder '' refers to a drug that inhibits retinal nerve cell death due to blood circulation disorders such as aging, increased intraocular pressure, and obstruction of retinal blood vessels, and is effective in preventing or treating retinal cell disorders. To tell. More specifically, the prevention of retinal cell disorders caused by disorders, diabetes, central retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion, macular degeneration, retinopathy of prematurity, and the associated loss of visual acuity Or a drug effective for treatment.
式 〔 I 〕 において、 Aで表される環を構成する原子の数が 5〜10 個の 「環状ア ミ ノ基」 と しては、 単環又は縮合環式の、 飽和のもの 又は不飽和のもの、 例えば、 ピロ リ ジノ、 ピペ リ ジノ、 ホモ ピペリ ジノ、 ヘプタ メ チ レ ンィ ミ ノ、 ピペラ ジノ 、 ホモ ピペラ ジノ 、 モル ホ リ ノ 、 チオモルホ リ ノ 、 1 -ピロ リ ル、 1 -イ ミ ダゾ リ ル、 1 -ピロ リ  In the formula (I), the “cyclic amino group” having 5 to 10 atoms constituting the ring represented by A is a monocyclic or condensed cyclic, saturated or unsaturated ring. , E.g., pyrrolidino, piperidino, homopiperidino, heptamethylenedino, piperazino, homopiperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-pyrrolyl, 1-I Midazolyl, 1-pylori
6 差替え用紙（規則 26〉 ニル、 1，2, 3, 6-テ トラ ヒ ドロ- 1一 ピリ ジル、 1， 4, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ -1— ピリ ミ ジニル、 1, 2.3, 4-テ トラ ヒ ドロ -2—イ ソキノ リ二ルを挙 げるこ とができる。 なかでも ピペリ ジノ又はピペラジノが好ま しく . とりわけピペリ ジノが好ま しい。 このような環状ア ミ ノ基は、 環を 構成する原子の任意の位置に、'アルキル、 ジァ リ ールアルキル、 ァ ラルキル、 ァ リ ール、 ヒ ドロキシアルキル、 ヒ ドロキシ、 アルカノ ィル、 ァラルキルカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 ァリ —ルアルケニルカルボニル、 ァ リ ールカルボニル、 複素環基カルボ ニル、 アルコキシカルボニル、 ア ミ ノアルキル、 ア ミ ノアルキルカ ルボニル、 ァ ミ ノ カルボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイ ルアルキルカルボニル、 ォキソ、 複素環基、 ァ リ ールォキシアルキ ル及びアルカノィルァ ミ ノからなる群から選択される、 同一若しく は異なる 1 〜 4個の置換基を有していてもよい。 6 Replacement form (Rule 26) Nil, 1,2,3,6-Tetrahydro-11-pyridyl, 1,4,5,6-Tetrahydro-1—pyrimidinyl, 1,2.3,4-Tetrahydro- 2—Can be listed. Of these, piperidino or piperazino is preferred, and piperidino is particularly preferred. Such a cyclic amino group may be substituted at any position of the ring-constituting atoms with an 'alkyl, diarylalkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, hydroxy, alkanoyl, a Aralkylcarbonyl, aralkyloxycarbonyl, arylalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocycliccarbonyl, alkoxycarbonyl, aminoalkyl, aminoalkylcarbonyl, aminocarbonyl, dirubamoylalkyl, It may have the same or different 1 to 4 substituents selected from the group consisting of carbamoylalkylcarbonyl, oxo, heterocyclic group, aryloxyalkyl and alkanoylamino.
本明細書において使用する置換基について具体的に記載すれば、 以下のものを挙げるこ とができる。  Specific examples of the substituents used in the present specification include the following.
「アルキル」 と しては、 直鎖状又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 のも の、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 n -プチ ル、 イ ソブチル、 sec-ブチル、 tert—ブチルを挙げるこ とができる, "Alkyl" means a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butyl, tert-butyl,
「ァ リ ール」 と しては、 炭素数 6〜 1 4 のもの、 例えば、 フエ二 ル、 ひ 一ナフチル、 β —十つ千 、 1-ビフ エ二ル、 2-アン ト リ ルを 挙げるこ とができる。 “Aryl” includes those having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, 1-naphthyl, β-ten thousand, 1-biphenyl, 2-anthryl. Can be mentioned.
「ァラルキル」 としては、 炭素数？〜 12のものが好ま しく 、 例え ば、 ベンジル、 フエネチル、 2-フヱニルプロ ピル、 3-フ ヱニルプロ ピル、 ひ 一ナフチルメチル、 1 - ( ひ 一ナフチル） ェチル、 2- ( 一 ナフチル） ェチル、 —ナフチルメチル、 1- ( ーナフチル） ェチ  "Aral kill" is carbon number? ~ 12 are preferred, for example, benzyl, phenethyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl, 1- (1-naphthyl) ethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, —naphthyl Methyl, 1- (naphthyl) ethyl
7 差替え用紙（規則 26) ル、 2- ( —ナフチル） ェチルを挙げるこ とができる。 これらのァ ルキル部分は、 分技していてもよい。 7 Replacement form (Rule 26) And 2-(-naphthyl) ethyl. These kills may be divided.
「アルコキシ」 としては、 直鎖状又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4の もの、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 n _プロ ピルォキシ、 イ ソプロ ピルォキシ、 n-ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 s e c -ブチルォキ シ、 t e r t—ブチルォキシを挙げるこ とができる。  As the "alkoxy", a straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n_propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec- Butoxy and tert-butyloxy can be mentioned.
「アルカノィル」 と しては、 直鎖状又は分技鎖状の炭素数 1 〜7 のもの、 例えば、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 n -ブチリル. イ ソブチリ ル、 ノく レ リ ル、 イ ソノくレ リ ノレ、 ビバロイル、 へキサノィ ル、 ヘプタノィルを挙げるこ とができる。  The term "alkanoyl" refers to a straight or branched chain having 1 to 7 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl. Sonoraku, Vivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl.
「ァ リ 一ルァルケニル」 としては、 炭素数 8 〜 1 0のものが好ま し く、 例えば、 シンナ ミ ルを挙げるこ とができる。  The “arylalkenyl” preferably has 8 to 10 carbon atoms, and includes, for example, cinnamyl.
「複素環基」 としては、 芳香族であって、 ヘテロ原子と して窒素 原子、 酸素原子又は硫黄原子からなる群から選択される、 同一若し く は異なるヘテロ原子を 1 〜 4個含む 5又は 6員の単環又はそれを 含む縮合環基を挙げるこ とができる。 複素環基の具体例と しては、 2-、 3 -若しく は 4 -ピリ ジル、 2-チェニル、 2 -若しく は 3-フ リ ル、 2- . 3 _若しく は 6-ベンゾフラニル、 2-、 3 -若し く は 6 -キノ リ ル、 又は 5- 若しく は 6-ベンゾチェ二ルを挙げるこ とができる。  The “heterocyclic group” is aromatic and contains 1 to 4 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a hetero atom. Or a 6-membered monocyclic ring or a fused ring group containing the same. Specific examples of the heterocyclic group include 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-phenyl, 2- or 3-furyl, and 2-, 3- or 6-benzofuranyl. , 2-, 3- or 6-quinolyl, or 5- or 6-benzochenyl.
かかる複素環基は任意の位置に同一又は異なる 1 〜 4個の置換基 を有していてもよい。 かかる置換基と しては、 アルキル、 ァ リ ール. アルコキシ、 ァ リ ールォキシ、 アルキルチオ、 ト リ フルォロアルキ ノレ、 カノレボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ アル キル力ルバモイル、 ジアルキル力ルバモイ ル、 ハロゲン、 シァノ等 を挙げるこ とができる。  Such a heterocyclic group may have the same or different 1 to 4 substituents at any position. Examples of such a substituent include alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, trifluoroalkanol, canoleboxy, alkoxycarbonyl, dirubamoyl, monoalkyldirubamoyl, dialkyldirubamoyl, halogen, cyano. And so on.
8 差替え用紙（規則 26) 「ハロゲン」 と しては、 塩素、 フ ッ素、 臭素、 ヨウ素を挙げるこ とができる。 8 Replacement form (Rule 26) "Halogen" includes chlorine, fluorine, bromine, and iodine.
こ こ に、 上記の置換基が、 ト リ フルォロアルキル、 ァラルキル、 ジァ リ ールアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 ァラルキルカルボニル. ァラルキルォキシカルボニル、 ァ ミ ノアルキル、 ァ ミ ノアルキルカ ルボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイルアルキルカルボ二 ル、 ァ リ ールォキシアルキル等のような置換基を有する 「アルキ ル」 であるときは、 任意の位置にこれらの置換基を有するこ とがで きる。  Here, the above-mentioned substituents are trifluoroalkyl, aralkyl, diarylalkyl, hydroxyalkyl, aralkylcarbonyl. Aralkyloxycarbonyl, aminoalkyl, aminoalkylcarbonyl, divalmomoyl In the case of “alkyl” having a substituent such as alkyl, carbamoylalkylcarbonyl, aryloxyalkyl, etc., these substituents can be present at any position.
上記 Aの置換基がァ リ ール、 ァラルキル、 ジァ リ ールアルキル、 ァ リ ールアルケニル、 ァラルキルカルボニル、 ァラルキルォキシ力 ノレボニル、 ァ リ ールアルケニルカルボニル、 ァ リ ール力ノレボ二ル、 ァ リ ールォキンアルキル等のようにァ リ ールを含む場合には、 その ァ リ ール力 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキルォキシ、 アルカノ ィル、 アルコキシカルボニル、 ロゲン、 ロゲノアルキル、 ニ ト 口又はメチレ ンジォキシからなる群から選択される、 同一若しく は 異なる 1 3個の置換基によって置換されていてもよい。  The above substituent A is aryl, aralkyl, diarylalkyl, arylalkenyl, aralkylcarbonyl, aralkyloxy carbonyl, arylalkenylcarbonyl, arylalkenylcarbonyl, aryl When aryl is contained, such as lukinalkyl, the aryl group is selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, aralkyloxy, alkanol, alkoxycarbonyl, logen, logenoalkyl, nitro or methylenedioxy. It may be substituted by the same or different 13 substituents selected.
また、 上記 Aの置換基か、 ア ミ ノ アルキル、 ア ミ ノアルキルカル ボニル、 ァ ミ ノ カルボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイル アルキルカルボニル等のようにァ ミ ノ基を含む場合には、 そのァ ミ ノ基が、 員数 4 8 の環を形成する場合 （この場合には、 この環中 に窒素原子以外に更に窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 3個 を含んでいてもよい） を含むものとする。 これらの環伏ァ ミ ノ基と して、 ピロ リ ジノ、 ピペリ ジノ、 ホモピペラジノ、 ピペラジノ、 モ ルホリ ノ、 チオモルホリ ノ等を挙げるこ とができる。 これらのア ミ  Further, when the above-mentioned substituent A contains an amino group such as aminoalkyl, aminoalkylcarbonyl, aminocarbonyl, alkamoylalkyl, alkamoylalkylcarbonyl, and the like, (A) In this case, the ring may include a ring having 48 members (in this case, the ring may further contain, in addition to the nitrogen atom, 13 nitrogen, oxygen, or sulfur atoms). . Examples of these cyclic amino groups include pyrrolidino, piperidino, homopiperazino, piperazino, morpholino, and thiomorpholino. These ami
9 差替え用紙（規則 26) ノ基は、 アルキル、 ァラルキル、 ァラルキルォキシカルボニル及び 力ルバモイルからなる群から選択される 1 〜 4個の、 同一又は異な る置換基によって置換されていてもよい。 9 Replacement form (Rule 26) The amino group may be substituted by 1 to 4 identical or different substituents selected from the group consisting of alkyl, aralkyl, aralkyloxycarbonyl and levamoyl.
このうち、 特に優れた神経保護作用、 興奮性ア ミ ノ酸神経毒性抑 制作用又は網膜障害抑制作用を示す化合物と しては、 式 〔 I 〕 にお いて Aがピぺリ ジノである化合物を挙げるこ とができ、 そのピログ ル夕 ミ ド骨格の不斉炭素の絶対配置が Rのものがより好ま しい。 本発明に係る化合物 〔 I 〕 （以下、 本化合物 〔 I 〕 と称す） の 「医薬上許容される塩」 と しては、 上記一般式 〔 I 〕 で示される ピ 口グルタ ミ ド誘導体と非毒性の塩を形成する ものであれば、 いかな る ものであってもよい。 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フ ッ 化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸の塩、 又はギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳 酸、 クェン酸、 フマール酸、 マ レイ ン酸、 コハク酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 エタ ンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 トルエンスルホン 酸、 ナフタ レ ンスルホ ン酸、 カ ンフ ァ ースルホン酸等の有機酸の塩 を挙げるこ とができる。  Among them, compounds having particularly excellent neuroprotective effects, excitatory amino acid neurotoxicity-producing or retinal damage-suppressing effects include compounds in which A is pyridino in formula (I). Among them, those having an asymmetric carbon in the pyrrole-mido skeleton having an absolute configuration of R are more preferable. As the “pharmaceutically acceptable salt” of the compound [I] of the present invention (hereinafter, referred to as the present compound [I]), the glutamic amide derivative represented by the above general formula [I] and Any substance that forms a toxic salt may be used. For example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, or formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, Salts of organic acids such as succinic acid, methansulphonic acid, ethanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid and camphorsulphonic acid can be mentioned.
本化合物 〔 I 〕 は、 ピロダルタ ミ ド骨格に不斉炭素を有し、 その 絶対配置が Rの鏡像異性体と Sの鏡像異性体が存在するが、 各鏡像 異性体及びこれらの混合物のう ち、 前記脳神経障害又は網膜細胞障 害を抑制する作用を有する ものは、 いずれも本発明の範囲に含まれ るものである。 さ らに Aの置換基の位置や種類によってはさ らに不 斉炭素を有するものがあり、 その不斉炭素に基づく 各立体異性体及 びそれらの混合物のいずれも本発明の範囲に含まれるものである。 本化合物 〔 I 〕 又はその塩の溶媒和物 （水和物も含む） も本発明 に含まれる。 本化合物 〔 I 〕 は、 結晶多形をとる場合がある。 その  The compound [I] has an asymmetric carbon in the pyrrodaltamide skeleton, and its absolute configuration is an enantiomer of R and an enantiomer of S. Among these enantiomers and mixtures thereof, Any substance having an action of suppressing the cranial nerve disorder or retinal cell disorder is included in the scope of the present invention. Further, some of the substituents of A have an asymmetric carbon depending on the position and type of the substituent, and all stereoisomers based on the asymmetric carbon and mixtures thereof are included in the scope of the present invention. Things. Solvates (including hydrates) of the present compound [I] or a salt thereof are also included in the present invention. The present compound [I] may take a crystalline polymorph. That
1 0 差替え用紙 m ) 結晶多形も本発明に含まれる。 1 0 Replacement paper m) Crystal polymorphs are also included in the present invention.
本化合物 〔 I〕 に含まれる代表的な化合物と しては、 以下の化合 物を例示するこ とができる。  As typical compounds included in the present compound [I], the following compounds can be exemplified.
1-(5—ォキソプロ リ ル） ピぺ リ ジン、  1- (5-oxoprolyl) piperidine,
(+)-1- (5—ォキソ -D—プロ リ ル） ピぺ リ ジン、  (+)-1- (5-oxo-D-prolyl) pyridine,
(+)-1- (5—ォキソ -D—プロ リ ル） ピぺ リ ジン · 1水和物、  (+)-1- (5-oxo-D-prolyl) piperidine monohydrate,
1-モルホ リ ノ 力ルポニルメ チル- 4-(5-ォキソプロ リ ル） ピペラ ジン. 1-Morpholino-Luponylmethyl-4- (5-oxoprolyl) piperazine.
( + )- 1-モルホ リ ノ 力ルポニルメチル- 4 -（5 -ォキソ - D—プロ リ ル） ピ ペラ ジン、 (+)-1-morpholino-propionylmethyl-4- (5-oxo-D-prolyl) piperazine,
( - 1-モルホ リ ノ カルボニルメ チル- 4 -（5 -ォキソ - D—プロ リ ル） ピ ペラ ジン マ レイ ン酸塩、  (-1-morpholino carbonylmethyl-4- (5-oxo-D-prolyl) piperazine maleate,
(-）- 1-モルホ リ ノ カルボニルメ チル -4- (5-ォキソ -し—プロ リ ル） ピ ペラ ジン マ レイ ン酸塩、  (-)-1-morpholino carbonylmethyl-4- (5-oxo-di-prolyl) piperazine maleate,
卜（2—モルホ リ ノ カルボ二ルェチル）- 4- (5—ォキソプロ リ ル） ピぺ ラ ジン、 U- (2-morpholinocarbonylethyl) -4- (5-oxoprolyl) pi-azine,
卜ェ トキシカルポニル -4- (5-ォキソプロ リ ル） ピぺラ ジ ン、 Tolethoxycarponyl-4- (5-oxoprolyl) piperazine,
(+ ) -卜ェ トキシカルボニル- 4- (5-ォキソ -D— プロ リ ル） ピぺラ ジン、 1— [3- (4— メ チルフ エニル） プロ ピル] -4 -（5-ォキソプロ リ ル） ピぺラ ジ ン、 (+)-Tethoxycarbonyl-4- (5-oxo-D-prolyl) piperazine, 1- [3- (4-Methylphenyl) propyl] -4--(5-oxoprolyl) Le) Pilazine,
1- (4-メ チルベンジル） -4- (5—ォキソプロ リ ル） ピぺラ ジ ン、 (+)-1- (4— メチルベンジル） -4- (5—ォキソ -D—プロ リ ル） ピペラ ジ ン0 1- (4-methylbenzyl) -4- (5-oxoprolyl) piperazine, (+)-1- (4-methylbenzyl) -4- (5-oxo-D-prolyl) Piperazine 0
以上は、 本化合物 〔 I〕 の一部を例示したものである。  The above is an example of a part of the present compound [I].
本化合物 〔 I〕 は、 特開昭 62- 252762号公報や特開昭 63— 146857 号公報に記載の製法に従って容易に製造するこ とができる。  The present compound [I] can be easily produced according to the production methods described in JP-A-62-252762 and JP-A-63-146857.
1 1 差替え用紙 則 26) 本化合物 〔 I 〕 又はその塩の溶媒和物 （水和物も含む） は、 対応 する溶媒又は対応する溶媒を含む適当な混合溶媒から被溶媒和物を 再結晶するこ とにより得られる場合がある。 例えば、 本化合物1 1 Replacement Form Rule 26) The solvate (including hydrate) of the compound [I] or a salt thereof may be obtained by recrystallization of the solvate from the corresponding solvent or a suitable mixed solvent containing the corresponding solvent. is there. For example, this compound
〔 I 〕 の水和物は、 本化合物 〔 I 〕 を含水アルコールから再結晶す るこ とにより得られる場合がある。 The hydrate of [I] may be obtained by recrystallizing the present compound [I] from aqueous alcohol.
本化合物 〔 I 〕 を脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性ア ミ ノ酸神 経毒による障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜細胞障害の予防若 しく は治療剤として投与する場合、 本化合物 〔 I 〕 はそのまま又は 医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば、 0. 1〜 99. 5重量％、 好ま しく は 0. 5〜90重量％含有する医薬組成物と して, 人を含む哺乳動物に投与される。  When the present compound [I] is administered as a cranial nerve cell protective agent, in particular, as a preventive or therapeutic agent for a disorder caused by excitatory aminoacid toxicosis, or a preventive or therapeutic agent for a retinal cell disorder, the present compound [I] is a pharmaceutical composition containing 0.1 to 99.5% by weight, preferably 0.5 to 90% by weight, as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier. And administered to mammals including humans.
担体と しては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充塡剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与するこ とが望ま しい。 本発明医薬組成物は、 経口的 又は非経口的 （例、 点眼、 注射、 経直腸） に投与するこ とができる c これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。 例えば、 経口投与又は点眼投与が特に好ま しい。 As the carrier, one or more solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other prescription auxiliaries are used. The pharmaceutical compositions are preferably administered in unit dosage forms. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally (e.g., eye drops, injections, rectal) of course be administered in dosage form suitable for c these administration methods that can and child administered. For example, oral administration or ophthalmic administration is particularly preferred.
脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性ア ミ ノ酸神経毒による障害の 予防若しく は治療剤、 又は網膜細胞障害の予防若しく は治療剤と し ての用量は、 年齢、 体重等の患者の状態、 投与経路、 病気の性質と 程度等を考慮した上で調整するこ とが望ま しいが、 通常は、 成人に 対して本発明の有効成分量と して、 経口投与の場合、 1 日あたり、 10mg〜2gZヒ トの範囲、 好ま しく は、 100mg〜l gZヒ 卜の範囲であ る。 眼に投与する場合、 1 日あたり、 0. 01 mg〜l gZヒ 卜の範囲、 好 ま しく は、 0. lmg〜 l OOmgZヒ 卜の範囲である。 場合によっては、  The dosage as a cranial nerve cell protective agent, especially a preventive or therapeutic agent for damage caused by excitatory amino acid neurotoxin, or a preventive or therapeutic agent for retinal cell damage, depends on the patient's age, weight, etc. It is desirable to adjust the dose taking into account the condition, route of administration, nature and extent of the disease, etc., but usually the amount of the active ingredient of the present invention for adults will be The range is from 10 mg to 2 gZ human, preferably from 100 mg to 1 gZ human. When administered to the eye, the daily dose ranges from 0.01 mg to 100 mgZ, preferably from 0.1 mg to 100 mgZ. In some cases,
1 2 差替ぇ 紘 U¾則 26) これ以下でも足りる し、 また逆にこれ以上の用量を必要とすること もある。 また 1 日数回に分割して投与するこ ともできる。 1 2 Replacement ぇ Hiro U¾ 26 Lower doses are sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in several divided doses daily.
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ッ プ剤、 ドロ ッ プ剤、 舌下錠その他の剤型によって行う こ とができる。  For oral administration, solid or liquid dosage units, such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, and other dosage forms Can be done by
末剤は本化合物を適当な細かさにするこ とによ り製造される。 散 剤は本化合物を適当な钿かさ と成し、 次いで同様に細かく した医薬 用担体、 例えば、 澱粉、 マ ンニ トールのような可食性炭水化物その 他と混合するこ とにより製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。  Powders are prepared by comminuting the compound to an appropriate degree. Powders are prepared by bringing the compound into an appropriate bulk and then mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as starch, edible carbohydrates such as mannitol, and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤 あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、 例えば、 ゼラ チンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充塡するこ とによ り製造 される。 滑沢剤や流動化剤、 例えば、 コロイ ド状のシリ カ、 タルク. ステア リ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 固形のポリ エチレ ングリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然る のちに充塡操作を行う こ ともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えば、 カルボキシメ チルセルロース、 カルボキシメ チルセルロースカルシ ゥム、 低置換度ヒ ドロキンプロ ピルセルロース、 ク ロスカルメ ロ一 スナ ト リ ウム、 カルボキシメ チルスターチナ ト リ ウム、 炭酸カルシ ゥ厶、 炭酸ナ ト リ ウムを添加すれば、 カプセル剤が摂取されたとき の医薬の有効性を改善するこ とができる。  Capsules are prepared by first powdering powders as described above, granules as described in the section of powders or tablets, and filling the capsule shell such as gelatin capsules. It is manufactured by Lubricants and glidants, such as colloidal silica and talc; magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol are mixed into a powdered form, The charging operation can be performed later. Disintegrants and solubilizers, for example, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmethylene sodium, carboxymethyl starch sodium, calcium carbonate However, the addition of sodium carbonate can improve the efficacy of the medicine when the capsule is taken.
また、 本化合物の微粉末を植物油、 ポ リ エチ レ ングリ コール、 グ リ セ リ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシー 卜で包 んで軟カプセル剤とするこ とができる。  Also, the fine powder of the present compound can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to prepare a soft capsule. .
1 3 替え用歉 則 26) 錠剤は、 賦形剤を加えて粉末混合物を作り、 顆粒化も しく はスラ グ化し、 次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠するこ とにより 製造される。 1 3 Replacement rule 26) Tablets are made by adding an excipient, forming a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and pressing.
粉末混合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベース と混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロー スナ ト リ ウム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセル ロース、 ゼラチン、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ポリ ビニルアルコー ル） 、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラ フ ィ ン） 、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 （例えば、 ベン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカ ルシゥム） をも併用 してもよい。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例え ば、 シロ ップ、 澱粉糊、 アラ ビアゴム、 セルロース溶液又は高分子 物質溶液で湿らせ、 攪拌混合し、 これを乾燥、 粉砕して顆粒とする こ とができる。 このよ う に粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機 にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラ グを破砕して顆粒にす るこ と も可能である。 このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤と し てステア リ ン酸、 ステア リ ン酸塩、 タルク、 ミ ネラルオイルその他 を添加するこ とにより、 互いに付着するこ とを防ぐこ とができる。 このように滑沢化された混合物を次いで打錠する。 こ う して製造し た素錠にフ ィ ルムコーティ ングや糖衣を施すこ とができる。  The powder mixture is made by mixing the appropriately powdered material with the above-mentioned diluents and bases and, if necessary, binding agents (eg, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone). , Polyvinyl alcohol), dissolution retardants (eg, paraffin), resorbents (eg, quaternary salts), and adsorbents (eg, bentonite, kaolin, dicalcium phosphate) ) May also be used in combination. The powder mixture can first be moistened with a binder, for example, syrup, starch paste, arabic gum, a cellulose solution or a polymer solution, stirred and mixed, dried and pulverized into granules. . Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first apply a tableting machine and then crush the imperfect slag obtained into granules. The granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding stearic acid, stearic acid salt, talc, mineral oil or the like as a lubricant. The mixture thus lubricated is then compressed. The uncoated tablets thus produced can be coated with a film or coated with sugar.
また、 本化合物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経る こ とな く 、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよ い。 シェラ ッ クの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 撻 や高分子材料の被覆、 及び、 ワ ッ クスよりなる磨上被覆の如き も用 いうる。 他の経口投与剤型、 例えば、 溶液、 シロ ップ、 エリ キシル もまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態に  In addition, the present compound may be directly tableted after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation and slag formation as described above. Transparent or translucent protective coatings consisting of a hermetic hermetic coating, encouraging or polymeric material coatings, and waxing polish coatings may also be used. Other oral dosage forms such as solutions, syrups and elixirs may also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
1 4 差替え用鉱（規則 26) するこ とができる。 シロ ップは、 本化合物を適当な香味水溶液に溶 解して製造され、 またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用 いるこ とにより製造される。 懸濁剤は、 本化合物を非毒性担体中に 分散させるこ とにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 ェ トキシ化されたイ ソステア リ ルアルコール類、 ポリオキシエチレン ソルビ トールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパ ミ ン ト油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加するこ とができ る 1 4 Replacement ore (Rule 26) can do. Syrup is produced by dissolving the present compound in an appropriate aqueous flavor solution, and elixir is produced by using a non-toxic alcoholic carrier. Suspensions are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier. Solubilizers and emulsifiers (eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), preservatives, flavor enhancers (eg, peppermint oil, saccharin), etc. Can also be added as needed
必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方は、 マイ クロカブ セル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 高分子 ' ワ ッ クス 等中に埋め込んだりするこ とにより作用時間の延長や持続放出をも たらすこ ともできる。  If desired, dosage unit formulations for oral administration may be microbubulated. The formulation can also provide a prolonged action or sustained release by coating or by embedding in a polymeric wax or the like.
非経口投与として点眼剤、 眼軟膏剤を用いるこ とができる。 点眼 剤は、 約 0. 001 〜 3 % (W/V) 、 好ま しく は約 0. 01〜 1 % (W/V) の本 化合物を点眼の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば、 水性や 油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 次いで該懸濁液又は水溶液を滅菌 するこ とにより製造される。 点眼剤の p Hは、 約 4〜10、 好ま しく は約 5〜 9 に調整する。 点眼剤には等張にするために非毒性の塩や 塩溶液を添加してもよい。 眼軟膏剤は、 本化合物を濃度が約 0. 001 〜 3 % (W/V) 、 好ま しく は約 0. 01 ~ 1 % (W/V) となるように、 通常 の眼軟膏基剤と混合するこ とにより製造される。 眼軟膏基剤と して は、 精製ラノ リ ン、 白色ワセ リ ン、 流動ワセ リ ン等を用いるこ とが できる。 眼軟膏の製造において、 本化合物の粉末化合物工程や製剤 の滅菌工程を含むこ とが好ま しい。  Eye drops and eye ointments can be used for parenteral administration. Ophthalmic solutions may contain about 0.001 to 3% (W / V), preferably about 0.01 to 1% (W / V) of the present compound in a non-toxic liquid carrier suitable for the purpose of eye drops, for example, It is manufactured by suspending or dissolving in an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or aqueous solution. The pH of the eye drops is adjusted to about 4 to 10, preferably about 5 to 9. Non-toxic salts or salt solutions may be added to the eye drops to make them isotonic. The ophthalmic ointment is formulated with a normal ointment base such that the concentration of the compound is about 0.001 to 3% (W / V), preferably about 0.01 to 1% (W / V). It is manufactured by mixing. As the ointment base, purified lanolin, white petrolatum, liquid petrolatum, or the like can be used. In the manufacture of eye ointments, it is preferable to include a powdery compound step of the present compound and a sterilization step of the preparation.
さ らに非経口投与と して注射剤、 坐剤等を用いるこ とができる。  In addition, injections, suppositories and the like can be used for parenteral administration.
1 5  1 5
差替え ¾紙 (milJ26) 皮下 ， 筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、 例えば、 溶 液や懸濁剤の形態を用いるこ とによって行う こ とができる。 これら のものは、 本化合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液 状担体、 例えば、 水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 次いで該 懸濁液又は溶液を滅菌するこ とにより製造される。 注射液を等張に するために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 更に安定剤、 保 存剤、 乳化剤等を併用するこ ともできる。 Replacement paper (milJ26) It can be carried out by using a liquid dosage unit form for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, a solution or suspension. For these, a certain amount of the compound is suspended or dissolved in a non-toxic liquid carrier suitable for injection, such as an aqueous or oily medium, and the suspension or solution is then sterilized. It is manufactured by Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, a stabilizer, a preservative, an emulsifier and the like can be used in combination.
直腸投与は、 本化合物を低融点の、 水に可溶又は不溶の固体、 例 えば、 ポリエチレングリ コール、 カカオ脂、 半合成の油脂 （例えば. ウイテブゾール 登録商標） 、 高級エステル類 （例えば、 パルミチ ン酸ミ リ スチルエステル） 及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させ て製造した坐剤等を用いるこ とによって行う こ とができる。 発明を実施するための最良の形態  For rectal administration, the present compound is treated with a low-melting, water-soluble or insoluble solid, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fat (for example, Vitebsol®), higher esters (for example, palmitin). (Acid myristyl ester) and a suppository produced by dissolving or suspending in a mixture thereof. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に本発明の代表的化合物の処方例及び試験例を掲げて、 本発 明を更に詳しく説明するが、 本発明は、 これらに限定されない。 製剤例 1  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Formulation Examples and Test Examples of typical compounds of the present invention, but the present invention is not limited thereto. Formulation Example 1
カプセル剤 （ 1 カプセル中） Capsule (in 1 capsule)
( -卜（5-ォキソ -D—プロ リル） ピぺリ ジン · 1 水和物 300mg 乳糖 l OOmg トウモロ コ シデンプン 53mg 含水二酸化ケイ素 5mg ステア リ ン酸マグネゥ厶 2m の割合で抨量し、 混合した後、 カプセル充塡機を用いて硬カプセル に充塡してカプセル剤を製造するこ とができる。  (-O- (5-oxo-D-prolyl) piperidine · monohydrate 300 mg lactose l OOmg corn starch 53 mg hydrous silicon dioxide 5 mg magnesium stearate 2 m weighed and mixed Thereafter, capsules can be produced by filling the hard capsules with a capsule filling machine.
1 6 差替え用紙（規則 26) 製剤例 2 1 6 Replacement form (Rule 26) Formulation Example 2
錠剤 （ 1 錠中） Tablets (per 1 tablet)
ひ）-1- (5-ォキソ - D—プロ リル） ピペリ ジン ' 1 水和物 200mg 乳糖 20mg 結晶セルロース 60mg 含水二酸化ケイ素 3mg ス リ ン酸マグネシゥム 2mg の割合で枰量し、 混合した後、 打錠機を用いて錠剤を製造する。 製剤例 3  H) 1- (5-oxo-D-prolyl) piperidine 'monohydrate 200 mg Lactose 20 mg Crystalline cellulose 60 mg Hydrous silicon dioxide 3 mg Magnesium sulphate 2 mg The tablets are manufactured using a tablet machine. Formulation Example 3
錠剤 （ 1 錠中） Tablets (per 1 tablet)
(+)-1- (5-ォキソ -D—プロ リ ル） ピペリ ジン ' 1 水和物 200mg 乳糖 50mg トウモロコシデンプン 30mg ボリ ビニルアルコール 3mg ス ア リ ン酸マグ ゥム ― ― 2mg (+)-1- (5-oxo-D-prolyl) piperidine 'monohydrate 200 mg lactose 50 mg corn starch 30 mg polyvinyl alcohol 3 mg magnesium sulphate--2 mg
( + )-1- (5-ォキソ -D—プロ リ ル） ピぺリ ジン · 1 水和物、 乳糖、 トウモロコシデンプンを上記の割合で抨量し、 造粒機で、 精製水に 溶解する。 この溶液にポリ ビニルアルコールを上記の割合で添加し. 乾燥して顆粒とする。 この顆粒をステア リ ン酸マグネゥムを上記の 割合で混合した後、 打錠機を用いて錠剤を製造する。 (+) -1- (5-oxo-D-prolyl) Piperidine · monohydrate, lactose, and corn starch are weighed in the above ratio and dissolved in purified water with a granulator. . Polyvinyl alcohol is added to this solution in the ratio described above. After the granules are mixed with magnesium stearate in the above ratio, tablets are manufactured using a tableting machine.
製剤例 4 Formulation Example 4
注射剤 Injection
(+)-1- (5-ォキソ -D—プロ リ ル） ピぺリ ジン · 1 水和物を生理食塩 液に溶解し、 10W/V%の溶液とする。 この溶液をメ ンブラ ンフ ィ ル ターで濾過した後、 1 ml、 2 ml、 5 ml、 1 Oml又は 20mlずつ各容量に  Dissolve (+)-1- (5-oxo-D-prolyl) piperidine · monohydrate in physiological saline to make a 10 W / V% solution. After filtering this solution through a membrane filter, add 1 ml, 2 ml, 5 ml, 1 Oml or 20 ml to each volume.
1 7 差替え用紙（規則 26) 応じたアンプルに充塡し、 オー ト ク レープ中で滅菌を行い、 注射剤 を製造する。 1 7 Replacement form (Rule 26) Fill into appropriate ampoules and sterilize in autoclaves to produce injections.
製剤例 5 Formulation Example 5
点眼剤（lral中） Eye drops (in lral)
(+)-1- (5-ォキソ -D—プロ リ ル） ピペリ ジン ' 1 水和物 20 mg パラォキシ安息香酸メチル 1.5mg パラォキシ安息香酸プロ ピル 0.2mg リ ン酸水素ニナ ト リ ウム 1.6mg リ ン酸水素一ナ ト リ ウム 7.6mg 塩化ナ ト リ ウム 4.4mg の割合で抨量し、 滅菌精製水を 1mlの割合となるように適量加える, この溶液をメ ンブラ ンフ ィ ルターで濾過し加熱滅菌した後、 無菌的 に容器に充塡し、 点眼液を製造する。  (+)-1- (5-oxo-D-propyl) piperidine 'monohydrate 20 mg methyl paraoxybenzoate 1.5 mg propyl parabenzoic acid 0.2 mg ninadium hydrogen phosphate 1.6 mg Sodium hydrogen phosphate 7.6 mg Sodium chloride weighed 4.4 mg, and sterile purified water was added in an appropriate amount to 1 ml, and the solution was filtered through a membrane filter and heated. After sterilization, aseptically fill the container to produce eye drops.
製剤例 6 Formulation Example 6
眼軟膏 （lg中） Eye ointment (in lg)
( + )-1- (5-ォキソ -D—プロ リ ル） ピペリ ジン ' 1 水和物 20mg 精製ラ ノ リ ン lOOmg 白色ヮセ リ ン  (+)-1- (5-oxo-D-prolyl) piperidine 'monohydrate 20 mg purified lanolin lOOmg white cerin
の割合で抨量する。 （ + )-卜（5—ォキソ - D—プロ リ ル） ピぺリ ジン ' 1 水和物を少量の精製水に溶解し、 精製ラノ リ ンに吸収させた後、 白色ヮセリ ンを練合して眼軟膏剤を製造する。 Weigh in proportions. (+)-Dol (5-oxo-D-prolyl) Dissolve peridin 'monohydrate in a small amount of purified water, absorb it into purified lanolin, and knead the white cellulose. To produce an eye ointment.
本化合物 〔 I 〕 の神経保護作用、 興奮性ア ミ ノ酸神経毒による障 害抑制作用又は網膜細胞神経障害抑制作用は、 下記の試験により確 認するこ とができた。 被験薬物と しては、 （+)-1- (5-ォキソ - D—プ 口 リ ル） ピぺリ ジン · 1 水和物 （以下、 化合物 2Aと称する） を用い  The following tests could confirm the neuroprotective effect, the inhibitory effect of the excitatory amino acid neurotoxin or the inhibitory effect of retinal cell neuropathy of the present compound [I]. As the test drug, (+)-1- (5-oxo-D-lipid) piperidine monohydrate (hereinafter referred to as compound 2A) was used.
1 8 差替え用紙 規則 26〉 た。 1 8 Replacement paper Rule 26> Was.
試験例 1 . Test example 1.
大脳皮質神経細胞に及ぼす作用 （ 1 ) グルタ ミ ン酸惹起神経毒死に 及ばす作用 Effects on cortical neurons (1) Effects on glutamate-induced neurotoxin death
(初代培養細胞の作成） 胎生 16〜18日のラ ッ ト胎児より大脳皮質 を摘出し、 大脳皮質神経細胞を単離した。 この神経細胞を 37°Cのィ —グル（Eagle) 液中で 10日間以上培養した。 培養中に発現したグリ ァ钿胞等の非ニュ一口ン細胞は、 培養 8 日 目に、 培養液にシ トシン ァラ ピノ シ ド（cytosine arabinoside) (10— 5M)を 2 日間投与するこ とにより除去した。 (Preparation of primary cultured cells) The cerebral cortex was extracted from rat embryos on the 16th to 18th days of embryogenesis, and cerebral cortical neurons were isolated. The nerve cells were cultured in Eagle's solution at 37 ° C for 10 days or more. Non Nu bite down cells glyceraldehyde §钿胞etc. expressed in culture, on day 8 of culture, cytosine § la Pinot shea de culture solution (cytosine arabinoside) (10- 5 M ) for 2 days administration child And removed.
(細胞保護作用の検討） 細胞壊死を組織学的に検討する実験は、 す ベて 37°Cのィ一グル液中で行った。 培養細胞を興奮性ア ミ ノ酸単独 又は興奮性ア ミ ノ酸と被験薬物で 10分間処置し、 その後、 被験薬物 だけで 60分間ィ ンキュベ一シヨ ン処置した後の細胞の生死は、 ト リ パンブルー（trypan blue) 染色法を用いて判定した。 すなわち、 室 温で培養細胞を 1.5%ト リパンブルー溶液で 10分間染色した。 染色終 了後、 氷冷下、 ただちに中性等張ホルマ リ ン溶液で細胞を固定し、 生理食塩水で洗浄した。 このような処置により、 青色に染色された 細胞を死亡細胞、 染色されていない細胞を生存細胞と判定し、 1 回 の実験で少なく とも 200個以上の細胞を計数し、 生存細胞数と計数 した細胞の総数の比を求め、 培養細胞の生存率を求めた。 興奮性ァ ミ ノ酸と しては、 グル夕 ミ ン酸を用いた。 対照化合物と しては、 脳 神経細胞保護作用を示すこ とが知られているグルタ ミ ン酸拮抗剤の MK-801 (dizoci lpine maleate) を用レヽた。  (Examination of Cell Protective Effect) All experiments for histologically examining cell necrosis were performed in a 37 ° C. single solution. Cultured cells were treated with excitatory amino acid alone or excitatory amino acid and the test drug for 10 minutes, and then incubated with the test drug alone for 60 minutes. Judgment was made using the pan blue (trypan blue) staining method. That is, the cultured cells were stained with a 1.5% trypan blue solution for 10 minutes at room temperature. After the staining was completed, the cells were immediately fixed with a neutral isotonic formalin solution under ice-cooling, and washed with physiological saline. By such treatment, cells stained blue were judged as dead cells, unstained cells were judged as viable cells, and at least 200 or more cells were counted in one experiment, and counted as viable cells. The ratio of the total number of cells was determined, and the viability of the cultured cells was determined. Glucamic acid was used as the excitatory amino acid. As a control compound, a glutamate antagonist known as MK-801 (dizoci lpine maleate), which is known to exhibit a cerebral nerve cell protective effect, was used.
興奮性ア ミ ノ酸の神経毒性に対する薬物の保護作用は、 次の計算  The protective effect of a drug on the neurotoxicity of excitatory amino acids is calculated as follows:
1 9 差皆え用紙 規則 26) 式により算出した。 保護率 （ ） = (([D] - [E])Z([C]— [E])) X 100 1 9 Difference Paper Rule 26) It was calculated by the equation. Protection rate () = (([D]-[E]) Z ([C] — [E])) X 100
この式で [D] は薬物と興奮性ア ミ ノ酸を投与した細胞の生存率. In this equation, [D] is the survival rate of cells to which the drug and excitatory amino acid were administered.
[E] は興奮性ア ミ ノ酸を投与した細胞の生存率、 [C ] はコン ト ロールと して用いた無処置細胞の生存率を示している。 結果を表 1 [E] shows the viability of cells treated with excitatory amino acid, and [C] shows the viability of untreated cells used as control. Table 1 shows the results
〜 2に示す。 Shown in Figure 2.
表 1 化合物 2 Aのグルタミン酸惹起神経毒性に及ぼす作用 処置 N 生存率 ( 保護率 00 無処置 5 81.2 ± 0.7  Table 1 Effect of compound 2 A on glutamate-induced neurotoxicity Treatment N Survival rate (Protection rate 00 No treatment 5 81.2 ± 0.7
グルタミン酸 ImM 5 34.5 土 0.7  Glutamic acid ImM 5 34.5 Sat 0.7
グルタミン酸 lmM+化合物 2A 10- •8M 5 37.4 土 1.3 6.1 ± 2.7 Glutamic acid lmM + compound 2A 10- • 8 M5 37.4 Sat 1.3 6.1 ± 2.7
+化合物 2A 10" •7M 5 42.0 士 1.5" 16.0 ± 3.2+ Compound 2A 10 "• 7 M 5 42.0 K 1.5" 16.0 ± 3.2
+化合物 2A 10- 6M 5 73.1 ± 1.3" 82.8 ± 2.7+ Compound 2A 10- 6 M 5 73.1 ± 1.3 "82.8 ± 2.7
+化合物 2A 10" 5M 5 77.6 土 2.0" 92.3 土 4.3 + Compound 2A 10 " 5 M 5 77.6 Sat 2.0" 92.3 Sat 4.3
Nは、 使用動物数を示す。 N indicates the number of animals used.
** :P<0.01 (Dunnett's法によるグルタミ ン酸 1 mM単独処置群との差を検定） 表 2 MK-801のグルタミン酸惹起神経毒性に及ぼす作用 処置 N 生存率《) 保護率《) 無処置 5 90.0 土 0.8  **: P <0.01 (test the difference from glutamate 1 mM alone treatment group by Dunnett's method) Table 2 Effect of MK-801 on glutamate-induced neurotoxicity Treatment N Survival rate <<) Protection rate <<) No treatment 5 90.0 Sat 0.8
グルタミン酸 ImM 5 35.4 2.3  Glutamic acid ImM 5 35.4 2.3
グルタミン酸 lmM+ MK-801 10- 8M 5 35.2 ± 1.2 -0.4 ± 2.1 無処置 5 83.1 1.0 Glutamate lmM + MK-801 10- 8 M 5 35.2 ± 1.2 -0.4 ± 2.1 Untreated 5 83.1 1.0
グルタミン酸 ImM 5 27.8 1.8  Glutamic acid ImM 5 27.8 1.8
グルタミン酸 lm + MK-801 10一 7M 5 46.3 1.7** 33.4 ± 3· 1 Glutamic acid lm + MK-801 10 one 7 M 5 46.3 1.7 ** 33.4 ± 3 · 1
+ MK-801 10— 6M 5 70.2 2.5" 84.4 ± 3.0+ MK-801 10— 6 M 5 70.2 2.5 "84.4 ± 3.0
+ MK-801 10— 5M 5 77.8 0.7" 93.5 ± 0.8 + MK-801 10— 5 M 5 77.8 0.7 "93.5 ± 0.8
Nは、 使用動物数を示す。 N indicates the number of animals used.
： Pく 0.01 (Dunnett's法によるグルタミン酸 1 mM単独処置群との差を検定）  : P 0.01 (Test the difference from the group treated with 1 mM glutamate alone by the Dunnett's method)
2 0 差替え用紙（規則 26) 表 1及び表 2は、 それぞれ化合物 2Aと■- 801のグルタ ミ ン酸神経 毒性に対する保護作用の濃度-作用関係を示す。 グルタ ミ ン酸神経 毒性に対して本化合物は、 グル夕 ミ ン酸拮抗剤である MK-801と同様 に、 処置濃度に依存した、 ほぼ同程度の脳神経保護作用を発現した < 試験例 2. 2 0 Replacement form (Rule 26) Tables 1 and 2 show the concentration-effect relationships of the protective effects of compound 2A and ■ -801 on glutamate neurotoxicity, respectively. Similar to the glutamate antagonist MK-801, this compound exerted approximately the same degree of cranial nerve protection as glutamate antagonist, depending on the treatment concentration <Test Example 2.
大脳皮質神経細胞に及ぼす作用 （ 2 ) NMD A惹起神経毒性に対す る保護作用 Effects on cerebral cortical neurons (2) Protective effects on NMDA-induced neurotoxicity
興奮性ァ ミ ノ酸として NMDA (N-メチル -d—ァスパルテー ト） を用い、 マグネシウム不含液中に 10分間処置し、 その後 NMDAを 除いて 60分間イ ンキュベー ト した。 被験薬物は、 化合物 2Aと 801 を用いた。 試験例 1で両薬物が最大濃度を示した 10— 5 M濃度を NMUsing NMDA (N-methyl-d-aspartate) as an excitatory amino acid, treatment was performed for 10 minutes in a magnesium-free solution, and then the cells were incubated for 60 minutes without NMDA. Compounds 2A and 801 were used as test drugs. Both drugs in Test Example 1 showed the maximum density 10- 5 M concentration NM
DAとともに処置し、 その後、 60分間のイ ンキュベー シ ョ ン中も処 置を行った。 その他の操作は、 試験例 1 と同様に実施し、 生存率を 測定した。 表 3に結果を示す。 表 3 化合物 2A (10— 5M)と - 801 (10— 5M)の Treatment was performed with DA, and then during the 60-minute incubation. Other operations were performed in the same manner as in Test Example 1, and the survival rate was measured. Table 3 shows the results. Table 3 Compound 2A (10- 5 M) and - 801 (10- 5 M)
NMDA惹起神経毒性に及ぼす作用 処置 N 生存率 ) 保護率（％) 無処置 5 83.1 ± 1.7  Effect on NMDA-induced neurotoxicity Treatment N Survival rate) Protection rate (%) No treatment 5 83.1 ± 1.7
NMDA Im 5 40.9 ± 1.2  NMDA Im 5 40.9 ± 1.2
NMDA lmM+化合物 2A 5 74.0 土 3.0" 78.6 ± 7.2 無処置 5 94.9 ± 0.7  NMDA lmM + compound 2A 5 74.0 Sat 3.0 "78.6 ± 7.2 Untreated 5 94.9 ± 0.7
NMDA ImM 5 39.8 ± 2.1  NMDA ImM 5 39.8 ± 2.1
NMDA lmM + K-801 5 84.7 土 3. 81.5 土 5.4  NMDA lmM + K-801 5 84.7 Sat 3.81.5 Sat 5.4
Nは、 使用動物数を示す。  N indicates the number of animals used.
： P < 0. OKDunnetf s法による圆 DA 1 mM単独処置群との差 を検定） 化合物 2Aは、 グル夕 ミ ン酸拮抗薬である MK- 801と同様に NMDA による神経毒性を抑制した。  : P <0. The difference from the group treated with 1 mM DA alone was tested by the OKDunnetfs method. Compound 2A suppressed NMDA-induced neurotoxicity in the same manner as the glucanic acid antagonist MK-801.
2 1 差替え用紙 G職26) 試験例 3 . 網膜における神経毒性に対する作用 2 1 Replacement form G job 26) Test Example 3. Effect on neurotoxicity in retina
胎生 19日のラ ッ ト胎児の眼球より網膜を摘出し、 メ スの刃を用い て網膜を細切し、 ステン レススチール製メ ッ シュを通すことにより 網膜細胞を単離した。 その後は大脳皮質神経細胞と同様に培養 · 染 色し、 判定し、 培養細胞の生存率を求め、 被験薬物の網膜における 神経毒性に対する保護率を算出した。 被験薬物としては、 化合物 2A を用いた。 結果を表 4 に示す。  The retina was excised from the eyes of a rat fetus on the 19th day of the embryo, the retina was minced using a female blade, and the retinal cells were isolated by passing through a stainless steel mesh. Thereafter, the cells were cultured and stained in the same manner as the cerebral cortical neurons, judged, and the survival rate of the cultured cells was determined. Compound 2A was used as a test drug. Table 4 shows the results.
表 4 ラッ 卜の培養網膜神経における化合物 2 Aの  Table 4.Compound 2A activity in cultured rat retinal nerves
NMD A惹起神経毒性に及ぼす作用  Effects on NMD A-induced neurotoxicity
処置 N 生存率 (!¾) 保護率 0 無処置 5 90.8 ± 1.1  Treatment N Survival rate (! ¾) Protection rate 0 No treatment 5 90.8 ± 1.1
聽 A lmM 5 32.5 土 1.0  Listen A lmM 5 32.5 Sat 1.0
N DA lmM+化合物 2A 10〃M 5 70.6 土 0.6" 65.4 ± 1.0  N DA lmM + compound 2A 10〃M 5 70.6 Sat 0.6 "65.4 ± 1.0
Nは、 使用動物数を示す。 N indicates the number of animals used.
： Pく O.O Dunnett's法によるグルタミン 酸又は丽 DA 1 mM単独処置群と の差を検定） 化合物 2Aは、 NMD Aにより誘発された毒性に対して著明な保 護作用を発現した。  The difference from the group treated with glutamate or 丽 DA 1 mM alone according to the P.O.O Dunnett's method was tested.) Compound 2A exerted a remarkable protective effect against the toxicity induced by NMDA.
試験例 4 . 急性毒性試験 Test example 4. Acute toxicity test
(1) マウス（ddy系 6-7週合） を一群 5 匹と して使用 した。 前日 ( 16— 18時間前） より絶食した後、 被験薬物として化合物 2Aを経口 投与し、 以後 2週間の死亡率よりプロ ビッ ト法により LD5。値を算出 した。 その結果、 化合物 2Aのし D5。値は、 4, 162 mg/k であった。 (1) Mice (ddy strain 6-7 weeks old) were used as a group of 5 mice. After fasting the day before (16-18 hours before), Compound 2A was orally administered as a test drug, and LD 5 was determined by the probit method based on the mortality rate for the next two weeks. The value was calculated. As a result, the compound 2A is replaced with D 5 . The value was 4,162 mg / k.
(2) ラ ッ ト（SD 系 σ71 280-360mg) を一群 5 匹と して使用 した。 前 日 （16— 18時間前） より絶食した後、 経口投与し、 以後二週間の死 (2) Rats (SD strain σ 71 280-360 mg) were used as a group of 5 animals. Oral administration after fasting from the previous day (16-18 hours before), and death for 2 weeks thereafter
2 2 差替え用紙（規則 26) 亡率よりプロ ビッ ト法により LD 5。値を算出した。 その結果、 化合物 2Aの LD 5。値は、 5， 000mg/kg以上であった。 2 2 Replacement form (Rule 26) LD 5 by the probit method from the death rate. Values were calculated. As a result, LD 5 of compound 2A. The value was 5,000 mg / kg or more.
以上のように本化合物は、 非常に毒性が低い。 産 業 上 の 利 用 可 能 性  As mentioned above, this compound has extremely low toxicity. Industrial availability
以上のように本化合物 〔 I 〕 は、 興奮性ア ミ ノ酸による神経細胞 壊死を抑制するこ とから、 神経細胞保護作用や興奮性ァ ミ ノ酸によ る神経毒性抑制作用を有するこ とが明らかである。 しかも極めて毒 性が低いこ とから、 脳血管障害や脳神経障害による慢性期の脳機能 障害の予防又は治療に安全に用いるこ とができる。 すなわち、 脳血 栓、 脳塞栓、 脳出血、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作、 高血圧性 脳症等による脳卒中、 さ らに脳損傷や心拍動の一時停止、 低酸素症. 低血糖症等による脳神経細胞の虚血変化や変性 · 壊死を抑制するの に有用である。 さ らに、 網膜細胞保護作用を有するこ とから、 綠内 障、 糖尿病、 網膜中心動脈閉塞症、 網膜中心静脈閉塞症、 黄斑変性 症、 未熟児網膜症などを原因として生じる網膜細胞障害と、 それに 伴う視力低下の予防又は治療に有用である。  As described above, since the present compound [I] suppresses neuronal necrosis by excitatory amino acid, it has a neuroprotective effect and a neurotoxicity inhibitory effect by excitatory amino acid. Is evident. Moreover, since it has extremely low toxicity, it can be used safely for the prevention or treatment of cerebral dysfunction in the chronic phase due to cerebrovascular disorder or cranial nerve disorder. That is, cerebral thrombosis, cerebral embolism, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, transient cerebral ischemic attack, stroke due to hypertensive encephalopathy, etc., cerebral damage and temporary cessation of heartbeat, hypoxia. It is useful for suppressing ischemic changes and degeneration / necrosis of brain nerve cells due to such factors. In addition, because of its protective effect on retinal cells, retinal cell disorders caused by cataract, diabetes, central retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion, macular degeneration, retinopathy of prematurity, etc. It is useful for prevention or treatment of accompanying visual loss.
2 3 差替え用紙麵 26) 2 3 Replacement paper 麵 26)

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1 . 次の一般式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体、 その医薬 上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脳神経細胞 保護剤。  1. A brain nerve cell protective agent comprising a pyroglutamide derivative represented by the following general formula [I], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
0へ N八 CO - A C l ] 0 N N CO-A C l]
H  H
こ こに Aは、 置換されていてもよい飽和又は不飽和の 5 ~ 1 0員 の環状ア ミ ノ基を表わす。 かかる環状ア ミ ノ基は、 カルボニル基に 結合している窒素原子以外に環中に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子 からなる群から選択される、 同一若し く は異なるヘテロ原子を 1 〜 3個含んでいてもよい。 Here, A represents an optionally substituted saturated or unsaturated 5- to 10-membered cyclic amino group. Such a cyclic amino group may have the same or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in the ring in addition to the nitrogen atom bonded to the carbonyl group. May be included.
2 . Aが無置換環状ア ミ ノである請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保 護剤。  2. The brain nerve cell protective agent according to claim 1, wherein A is an unsubstituted cyclic amino.
3 . Aがアルキル、 ジァ リ ールアルキル、 ァラルキル、 ァ リ ール、 ヒ ドロキンアルキル、 ヒ ドロキシ、 アルカ ノ ィル、 ァラルキルカル ボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 ァ リ ールアルケニルカルボ ニル、 ァ リ ールカルボニル、 複素環基カルボニル、 アルコキシカル ボニル、 ア ミ ノ アルキル、 ア ミ ノ アルキルカルボニル、 ァ ミ ノ カル ボニル、 力ルバモイルアルキル、 カル 'モイルアルキルカルボニル. ォキソ、 複素環基、 ァ リ ールォキシアルキル、 アルカ ノ ィルァ ミ ノ からなる群から選択される、 同一又は異なる 1 〜 3個の置換基によ つて置換されている環状ァ ミ ノである請求の範囲 1 記載の脳神経钿 胞保護剤。  3.A is alkyl, arylalkyl, aralkyl, aryl, hydroquinylalkyl, hydroxy, alkanol, aralkylcarbonyl, aralkyloxycarbonyl, arylalkenylcarbonyl, a Real carbonyl, heterocyclic carbonyl, alkoxycarbonyl, aminoalkyl, aminoalkylcarbonyl, aminocarbonyl, carbamoylalkyl, carmoylalkylcarbonyl.Oxo, heterocyclic group, arylo The cranial nerve cell protective agent according to claim 1, which is a cyclic amino which is selected from the group consisting of xylalkyl and alkanoylamino and is substituted by the same or different 1 to 3 substituents. .
4 . Aの置換基であるア ミ ノ アルキル、 ア ミ ノ アルキルカルボ二ル- 4. Aminoalkyl, aminoalkylcarbonyl which is a substituent of A
2 4 差替え用紙（腦 IJ26) ァ ミ ノ カルボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイルアルキル カルボ二ルのァ ミ ノ基が、 員数 4〜 8 の環状ァ ミ ノ （かかる環状ァ ミ ノは、 環中に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から選択 される、 同一若しく は異なるヘテロ原子を 1 〜 3個含んでいてもよ し、。 ) である請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保護剤。 2 4 Replacement paper (brain IJ26) The amino group of aminocarbonyl, carbamoylalkyl, carbamoylalkyl carbonyl is a cyclic amino having 4 to 8 members (such a cyclic amino has a nitrogen atom, an oxygen atom, 2. The brain nerve cell protective agent according to claim 1, wherein the agent comprises 1 to 3 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of sulfur atoms.
5 . Aが、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよいァラルキ ル及びモルホリ ノカルボニルアルキルからなる群から選択される置 換基で置換されたピペラジノである請求の範囲 1 記載の脳神経細胞 保護剤。  5. The brain nerve cell protective agent according to claim 1, wherein A is piperazino substituted with a substituent selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, optionally substituted aralkyl and morpholinocarbonylalkyl.
6 . Aが、 ピペリ ジノである請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保護剤 ( 6. The brain nerve cell protective agent according to claim 1, wherein A is piperidino (
7 . ピログルタ ミ ド骨格の不斉炭素の絶対配置が Rである請求の範 囲 1 記載の脳神経細胞保護剤。 7. The brain nerve cell protective agent according to claim 1, wherein the absolute configuration of the asymmetric carbon in the pyroglutamide skeleton is R.
8 . ピログルタ ミ ド誘導体が、 （0 - 1 - ( 5—ォキソ - D—プロ リ ル） ピ ぺリ ジンである請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保護剤。  8. The agent for protecting brain nerve cells according to claim 1, wherein the pyroglutamide derivative is (0-1- (5-oxo-D-prolyl) piperidine).
9 . ピログルタ ミ ド誘導体が、 （+) -卜（5—ォキソ - D—プロ リ ル） ピ ペリ ジ ン · 1 水和物である請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保護剤。  9. The brain nerve cell protective agent according to claim 1, wherein the pyroglutamide derivative is (+)-tri (5-oxo-D-prolyl) piperidin monohydrate.
1 0 . 請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保護剤が、 興奮性ァ ミ ノ酸神 経毒による神経障害の予防 · 治療剤。 10. A preventive / therapeutic agent for a neurological disorder caused by excitatory aminoacid toxicosis, wherein the cerebral nerve cell protective agent according to claim 1 is used.
1 1 . 請求の範囲 1 記載のピログルタ ミ ド誘導体、 その医薬上許容 される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする網膜障害予防又は 治療剤。  11. A prophylactic or therapeutic agent for retinal disorders comprising the pyroglutamide derivative according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
1 2 . 請求の範囲 1 記載のピログルタ ミ ド誘導体、 その医薬上許容 される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする緑内障の予防又は 治療剤。  12. A preventive or therapeutic agent for glaucoma comprising the pyroglutamide derivative according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
2 5 差替え用紙（規則 26) 2 5 Replacement form (Rule 26)
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