WO1997003964A1 - Derives d'indole - Google Patents

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WO1997003964A1
WO1997003964A1 PCT/JP1996/001979 JP9601979W WO9703964A1 WO 1997003964 A1 WO1997003964 A1 WO 1997003964A1 JP 9601979 W JP9601979 W JP 9601979W WO 9703964 A1 WO9703964 A1 WO 9703964A1
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lower alkyl
unsubstituted
hydrogen
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PCT/JP1996/001979
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Daisuke Machii
Haruki Takai
Koji Suzuki
Nobuo Kosaka
Soichiro Sato
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an indole derivative useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 3-2154561 discloses that a triphenylmethane derivative having a substituent such as carbamoyl is useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-216151 discloses that an indole derivative having a phenyl group is useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • An indole derivative having a carbamoyl group is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-76586.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl
  • R 6 represents hydrogen or lower alkyl, and n represents an integer of 1 to 6) or one (CH 2 ) m -N
  • R 7 and R 8 are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl, or R 7 and R 8 together form a substituted or unsubstituted group formed together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 9 and R ie are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl, or R 3 and R ie together form a substituted or unsubstituted group formed with an adjacent nitrogen atom.
  • R 4 is hydrogen, lower alkyl, alicyclic alkyl, substituted or unsubstituted Ariru, substituted or is unsubstituted Heterocyclic group,
  • R and R 12 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, or R 11 and R 12 are taken together to form a substituted or unsubstituted lipid formed with an adjacent nitrogen atom.
  • R 13 represents a substituted or unsubstituted Ariru or substituted or unsubstituted multiple ring group, r represents an integer of 1 to 6) represents, R 5 is
  • R “and R 15 are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl, or R 14 and R 15 are taken together to form a substituted or unsubstituted group formed with an adjacent nitrogen atom.
  • R 16 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and ⁇ represents an integer of 1 to 6).
  • the compound represented by the general formula (I) is referred to as compound (I).
  • the lower alkyl is a straight or branched chain having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • alicyclic alkyl has 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Cyclooctyl and the like.
  • aryl examples include phenyl or naphthyl
  • alicyclic heterocyclic groups include, for example, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino, and thiomorpholino.
  • aromatic heterocyclic groups such as thiazolyl, oxazolyl, indolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, and purinyl, and biranyl, piperidyl, and tetrahydrofuranyl.
  • Substituents in the substituted alicyclic heterocyclic group, substituted heterocyclic group and substituted aryl are the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, aralkyl, carboxy, Lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, arylo, halogen, nitro, amino, mono- or di-lower alkylamino, trifluoromethyl, oxo, substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl and the like.
  • lower alkyl and lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkoxycarbonyl, and the lower alkyl portion of mono- or di-lower alkylamino have the same meaning as the above lower alkyl.
  • Aralkyl includes 7 to 13 carbon atoms such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, and naphthylmethyl.
  • Lower alkanol includes 1 to 7 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, and the like. Isobutyryl, valeryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanoyl and the like can be mentioned.
  • the aryl part of the aryl is synonymous with the aryl.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms You.
  • the substituents of the substituted phenyl may be the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, aralkyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, aroyl, halogen, Nitro, amino, mono- or di-lower alkylamino, trifluoromethyl, etc., include lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, aralkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanol, aroyl, halogen, and mono- or di-lower alkylamino Each is as defined above.
  • salts of compound (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, Organic salts such as citrate, lactate, glyoxylate, aspartate, methanesulfonate, ethanesulfonate, and benzenesulfonate; metal salts such as sodium, potassium, and calcium salts; and ammonium salts And ammonium addition salts such as tetramethylammonium salt and morpholine salt.
  • inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate
  • Organic salts such as citrate, lactate, glyoxylate, aspartate, methanesulfonate, ethanesulfonate, and benzenesulfonate
  • metal salts such as sodium, potassium,
  • Compound (I) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (I) is obtained by converting compound (II) with a primary amine or a secondary amine, such as hexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminobutyl pill) -13-ethylcarposimid hydrochloride, etc. It can be obtained by reacting for 1 to 24 hours at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used in a solvent such as methylene chloride, chloroform and tetrahydrofurash in the presence of a condensing agent.
  • a primary amine or a secondary amine such as hexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminobutyl pill) -13-ethylcarposimid hydrochloride, etc. It can be obtained by reacting for 1 to 24 hours at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used in a solvent such as methylene chloride, chloroform and tetrahydrofurash in the presence of a condensing agent
  • Compound (Ib), in which R 1 and R 2 are both hydrogen in compound (I), is more reactive than compound (la) in which R 1 and R 2 are both methoxymethyl. It can be manufactured according to the process,
  • Compound (lb) is obtained by converting compound (Ia) to a lower alcohol such as methanol or ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, and water in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and paratoluenesulfonic acid. And the like, or a mixed solvent thereof at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used for 0.5 to 24 hours.
  • a lower alcohol such as methanol or ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, and water
  • an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and paratoluenesulfonic acid.
  • a mixed solvent thereof at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used for 0.5 to 24 hours.
  • R le , R 2 »and R 3a each represent a group other than hydrogen in the definitions of R 1 , R 2 and R 3 , R 17 represents lower alkyl, and X represents chlorine, bromine or iodine. Represent)
  • Compound (2) can be obtained by the method described in Tetrahedron Lett., 28, 5651 (1987) or a compound (I lia) obtained according to the method described in Chem. Pharm. Bull., 21, 1481 (1973).
  • the compound (1) obtained by the method or a method analogous thereto is combined with 0.1 to 1 equivalent of boron trifluoride etherate, methylene chloride, in the presence of an acid catalyst such as methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. It can be obtained by reacting in a solvent such as chloroform, ether, tetrahydrofuran or the like at a temperature between 120 ° C.
  • Compound (3) is obtained by reacting compound (2) with an alkyl halide or an aminoalkyl halide in the presence of a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide, a lower alcohol such as methanol or ethanol, or N, N-dimethylform.
  • a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide
  • a lower alcohol such as methanol or ethanol
  • N, N-dimethylform N, N-dimethylform.
  • Amide, dimethyl sulfoxide It can be obtained by reacting in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 0 and the boiling point of the solvent used for 0.5 to 24 hours.
  • the compound (IIa) is converted from the compound (3) under a normal hydrolysis condition, for example, in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like, a lower alcohol such as methanol or ethanol, Add water if necessary in a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide, and react for 0.5 to 24 hours at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like
  • a lower alcohol such as methanol or ethanol
  • Add water if necessary in a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide
  • Compound (lie) in which R 1 , R 2 and R 3 are all hydrogen in compound (II) or compound (II d) in which R 1 and R 2 are hydrogen and R 3 is a group other than hydrogen in compound (II) ) Represents a compound ( 2a ) in which both R la and R 2a are methoxymethyl in compound (2) or a compound ( 3a ) in which both R le and R 2a are methoxymethyl in compound (3)
  • Intermediates and target compounds in the above production method can be purified and isolated by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. it can.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if compound (I) is obtained in a free form, compound (I) may be appropriately purified.
  • a salt may be formed by dissolving or suspending in a suitable solvent and adding an appropriate acid or base to form a salt.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I) obtained by the above production method.
  • the compound of the present invention suppresses the excretion of urinary hydroxyproline due to increased bone resorption due to ovariectomy in test animals. Tested with action. Test example: Ovariectomy suppresses urinary hydroxyproline excretion
  • a 2-week-old SD female rat (CLEA Japan) was allowed to freely feed tap water and solid feed (F2, Funabashi Farm), and was reared for 1 week before growing to a body weight of 270-31 Og. Animals were subjected to the experiment. Animals were housed in individual cages after sham operation or bilateral ovariectomy, changing tap water to ion-exchanged water. The test compound (1 OmgZ kg) was dissolved in 0.3% Tween and orally administered once a day for 2 weeks once a day after ovariectomy at a rate of 0.5 ml X 100 g body weight. The sham-operated group and the ovariectomized control group were similarly administered 0.3% Tween.
  • Inhibition rate () [(P1-P2) Z (P1-P3)] X 100
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is prepared, for example, into tablets, capsules, syrups and other commonly used dosage forms and orally or intramuscularly or intravenously. It can be administered by parenteral administration, such as intravenous administration, intravenous administration, rectal administration using suppositories.
  • parenteral administration such as intravenous administration, intravenous administration, rectal administration using suppositories.
  • parenteral administration such as intravenous administration, intravenous administration, rectal administration using suppositories.
  • parenteral administration such as intravenous administration, intravenous administration, rectal administration using suppositories.
  • parenteral administration such as intravenous administration, intravenous administration, rectal administration using suppositories.
  • dosage forms for oral or parenteral administration generally known methods are applied, for example, various excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents, It may contain an emulsifier and the
  • Pharmaceutical carriers used include, for example, water, distilled water for injection, physiological saline, glucose, fructos, sucrose, mannite, lactose, starch, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl Cell mouth, alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium stearate, urea, silicone resin, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester and the like.
  • the effective dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof will vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but is usually 0.1 to 1 OmgZkg per day. Administer ⁇ 4 divided doses.
  • the obtained organic layer was washed successively with 2N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2.48 g (quantitative) of the target.
  • the title compound was obtained.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was crystallized from ethanol to give 12.9 g (89% yield) of the title compound.
  • an indole derivative useful as a therapeutic agent for osteoporosis can be provided.

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Description

技 明 細 書
ィ ン ド ー ル 誘 導 体 本発明は野、 骨粗鬆症治療薬として有用なィンドール誘導体に関する。
背 景 技 術
力ルバモイル等の置換基を有するトリフエニルメタン誘導体が骨粗鬆症治療薬 として有用であることが特開平 3— 2 1 5 4 6 1号公報に開示されている。，また、 フエ二ル基を有するインドール誘導体が骨粗鬆症治療薬として有用であることが 特開平 4— 2 1 1 6 5 1号公報に開示されている。 また、 力ルバモイル基を有す るインドール誘導体が特開平 7— 7 6 5 8 6号公報に開示されている。
発 明 の 開 示
本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
〔式中、 R 1 および R 2 は、 同一または異なって、 水素、 低級アルキル、
— (CH2)n— OR6
(式中、 R 6 は、 水素または低級アルキルを表し、 nは 1〜6の整数を表す） ま たは 一 (CH2)m-N
(式中、 R 7 および R 8 は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R 7 と R 8 が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 mは 2〜6の整数を表す） を表し、 R 3 は、 水素、 低級アルキルまたは ■(CH2)p— N
10
R F
(式中、 R9 および Rieは、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R3 と Rieが一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 Pは 2〜6の整数を表す） を表し、 R4 は、 水素、 低級アルキル、 脂環式アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換も しくは非置換の複素環基、
R 11
(CH2)q— N
R12
(式中、 R および R12は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R11と R12が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 qは 2〜6の整数を表す） または
— (CH2)r— R13
(式中、 R13は、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表し、 rは 1〜6の整数を表す） を表し、 R5 は、
R14
一 (CH2)S— N
R15
(式中、 R"および R15は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R14と R15が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 sは 2〜6の整数を表す） または
—— (CH2)t— R16
(式中、 R 16は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素 環基を表し、 ΐは 1〜6の整数を表す） を表す〕 で表されるインドール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩に関する。
以下、 一般式 （ I ) で表される化合物を化合物 （ I) という。 他の式番号の化 合物についても同様である。 一般式 （ I ) の各基の定義において、 低級アルキルとしては、 直鎖または分岐 状の炭素数 1〜8の、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソプチル、 sec-プチル、 tert- ブチル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシ ル、 ヘプチル、 ォクチル等が挙げられ、 脂環式アルキルとしては、 炭素数 3〜8 の、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。 ァリールとしては、 フエニル またはナフチルが挙げられ、 脂環式複素環基としては、 例えば、 ピロリジニル、 ィミダゾリジニル、 ピラゾリジニル、 ピぺリジノ、 ピペラジニル、 ホモピペラジ ニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ等が挙げられ、 複素環基としては、 上記脂環 式複素環基のほか、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリ ミジニル、 ピリダジニル、 キノ リル、 イソキノリル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 チェ二 ル、 フリル、 ピ口リル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリ ル、 チァゾリル、 ォキサゾリル、 インドリル、 インダゾリル、 ベンゾィミダゾリ ル、 プリニル等の芳香族複素環基、 ビラニル、 ピペリジル、 テトラヒドロフラニ ル等が挙げられる。
置換脂環式複素環基、 置換複素環基および置換ァリールにおける置換基として は、 同一または異なって、 置換数 1〜3の、 例えば、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 ァラルキル、 カルボキシ、 低級アルコキシ カルボニル、 低級アルカノィル、 ァロイル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノあ るいはジ低級アルキルァミノ、 トリフルォロメチル、 ォキソ、 置換もしくは非置 換のフヱニル、 ピリジル、 ピリ ミジニル等が挙げられる。
置換基の定義において、 低級アルキルおよび低級アルコキシ、 低級アルキルチ ォ、 低級アルコキシカルボニル、 モノあるいはジ低級アルキルァミノの低級アル キル部分は、 前記低級アルキルと同義である。 ァラルキルとしては、 炭素数 7〜 1 3の、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ベンズヒドリル、 ナフチルメチル等が 挙げられ、 低級アルカノィルとしては、 炭素数 1〜7の、 例えば、 ホルミル、 ァ セチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 ビバロイル、 へキ サノィル、 ヘプタノィル等が挙げられる。 ァロイルのァリール部分は、 前記ァリ ールと同義である。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味す る。 置換フヱニルの置換基としては、 同一または異なって、 置換数 1〜3の、 例 えば、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 ァラル キル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 ァロイル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノあるいはジ低級アルキルァミノ、 トリフルォロ メチル等が挙げられ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 ァラ ルキル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 ァロイル、 ハロゲンお よびモノあるいはジ低級アルキルアミノは、 それぞれ前記と同義である。 ' 化合物 （ I) の薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 グリオキシル酸塩、 ァスパラギン酸塩、 メタンスルホン酸 塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩等の金属塩、 アンモニゥム塩、 テトラメチルアンモニ ゥム塩、 モルホリン塩等のァミン付加塩等が挙げられる。
次に、 化合物 （I) の製造法について説明する。
化合物 （I) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1 、 R R R4 および R5 は前記と同義である）
化合物 （I) は、 化合物 （I I) と一級アミンあるいは二級ァミンとを、 ジシ ク口へキシルカルボジィミ ド、 1— ( 3—ジメチルァミノブ口ピル） 一 3—ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩等の縮合剤存在下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テト ラヒドロフラシ等の溶媒中、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 1〜24時 間反応させることにより得ることができる。
化合物 （ I) において R1 および R2 がいずれも水素である化合物 （I b) は、 R1 および R2 がいずれもメ トキシメチルである化合物 （ l a) より、 次の反応 工程に従い製造することもできる,
Figure imgf000007_0001
(式中、 R3 、 R4 および R5 は前記と同義である）
化合物 （l b) は、 化合物 （ I a) を、 塩酸、 硫酸、 パラトルエンスルホン酸 等の酸触媒存在下、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 水等の溶媒中 もしくはそれらの混合溶媒中、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 0. 5〜 24時間処理することにより得ることができる。
次に、 原料化合物 （I I) の製造法について説明する。
化合物 （ I I) において R1 、 R2 および R3 がいずれも水素以外の基である 化合物 （ I I a) は、 化合物 （ I l i a) と化合物 （1) より、 次の反応工程に 従い製造することができる。
Figure imgf000008_0001
R3a-X
塩 ¾
Figure imgf000008_0002
(式中、 Rle、 R2»および R3aはそれぞれ R1 、 R2 および R3 の定義中の水素 以外の基を表し、 R17は低級アルキルを表し、 Xは塩素、 臭素またはヨウ素を表 す）
R 17の定義における低級アルキルは、 前記と同義である。
化合物 （2) は、 Tetrahedron Lett., 28, 5651(1987) に記載の方法あるい はそれに準じて得られる化合物 （ I l i a) と Chem. Pharm. Bull., 21, 1481 (1973)に記載の方法あるいはそれに準じて得られる化合物 （ 1 ) とを、 0. 1〜 1当量の三フッ化ホウ素エーテル錯体、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホ ン酸、 トリフルォロ酢酸等の酸触媒存在下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 エー テル、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 一 20°C〜用いた溶媒の沸点の間の温度 で、 0. 5〜'24時間反応させることにより得ることができる。 化合物 （3) は、 化合物 （2) とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァミノアルキルとを、 水素 化ナトリウム、 カリウム第三ブトキシド等の塩基存在下、 メタノール、 エタノー ル等の低級アルコール、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 0で〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 0. 5 〜24時間反応させることにより得ることができる。 次いで、 化合物 （I I a) は、 化合物 （3) より、 通常の加水分解条件下で、 例えば、 水酸化リチウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール等の 低級アルコール、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド等の溶媒中、 必要に応じ水を添加して、 室温〜用いた溶媒の沸点 の間の温度で、 0. 5〜24時間反応させることにより得ることができる。
化合物 （I I) において R1 および R2 が水素以外の基で R3 が水素である化 合物 （ I I b) は、 化合物 （2) より、 化合物 （3) から化合物 （ I I a) を得 る方法に準じてエステル部を加水分解することにより製造することができる。 化合物 （ I I) において R1 、 R2 および R3 がいずれも水素である化合物 (l i e) あるいは化合物 （ I I) において R1 および R2 が水素で R3 が水素 以外の基である化合物 （I I d) は、 化合物 （2) において Rlaおよび R2aがい ずれもメトキシメチルである化合物 （2 a) あるいは化合物 （3) において Rle および R2aがいずれもメトキシメチルである化合物 （3 a) より、 化合物 （ l a) から化合物 （ I b) を得る方法あるいはそれに準じて脱メ トキシメチル化を行つ た後、 化合物 （3) から化合物 （ I I a) を得る方法あるいはそれに準じてエス テル部を加水分解することによりそれぞれ製造することができる ό
上記製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される精 製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィ 一等に付して精製単離することができる。 また、 中間体においては、 特に精製す ることなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （ I) の塩を取得したいとき、 化合物 （ I) が塩の形で得られる場合に は、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 化合物 （I) を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、 適当な酸または塩基を加えることにより 塩を形成させ単離すればよい。
また、 化合物 （ I) およびその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶 媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される。 上記製造法によって得られる化合物 （I) の具体例を第 1表に示す。 第 1一 1表
Figure imgf000010_0001
化合物 R1 R2 -NR4R5 番号
CH2OCH3 CH2OCH3
CH2OCH3 CH2OCH3
Figure imgf000010_0002
,CH3
CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-N — -(CH2)2-N J
CH3 H
.CH-,
CH2OCH3 CH2OCH3 ■(CH2)2-N 一 N— (CH2)3
CH, H
5 CH2OCH3 CH2OCH3 •(CH2)2-
Figure imgf000010_0003
CH3
6 CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-N -N-(CH2)2-N O
CH3 H N ~ f
CH3
7 CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-N -N-(CH2)3- 0
CH-, H N ~~ f 第 1 — 2表
Figure imgf000011_0001
化合物 R1 R3 — NR4R5
番号
CH2OCH3 CH2OCH3 -(CH2)2-
Figure imgf000011_0002
,CH3 /=\ CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-N — -CH2-<\ /)
CH, H ^-
10 CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-
Figure imgf000011_0003
CH3
11 CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-N -N-(CH2)2- \ />
CH H N- "
CH
12 CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-N — N-(CH2)2-<\ .N
、 CH, H
13 CH2OCH3 CH2OCH3
14 CH2OCH3 CH2OCH3
Figure imgf000011_0004
第 1一 3表
Figure imgf000012_0001
化合物 R1 — R4R5 番号 Π
15 CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-
Figure imgf000012_0002
.CH3 N H /¾N
16 CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-N -N-(CH2)3-N
CH, H
17 CH2OCH3 CH2OCH3 -(CH2)2-N — -CH2
H O
.CH,
18 CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-N -CH
CH, 2- 3
.CH,
19 CH2OCH3 CH2OCH3 — (CH2)2-N — -CH2-
CHa H
CH3
20 CH2OCH3 CH2OCH3 "(CH2)2-N — -(CH2)2-
CH3 H N'
CH3 第 1一 4表
Figure imgf000013_0001
化合物 R1 — R4R5
#口
CH3 ,CH3
21 H H -(CH2)2-N — N-(CH2)2-N
CH3 H CH3
.CHa CH,
22 H H ■(CH2)2-N — N-(CH2)2~N
CHa CHn CH3
.CH,
23 H H -(CH2)2-N 一 N— (CH2)2
H
Figure imgf000013_0002
CH,
26 H H •(CH2)2-N -N-(CH2)2-N 0
CH, H " '
CH,
27 H H — (CH2)2-N -N-(CH2)3- 0
H N ~ ' 第 1一 5表
Figure imgf000014_0001
化合物 R1 R3 — NR R5 番号
Figure imgf000014_0002
.CH,
31 H H -(CH2)2-N — N-(CH2)2
CH, H -Q N
CH,
32 H H -(CH2)2-N -N-(CH2)2-^^I N
CH3
CH3
33 H H -(CH2)2-N —一 CH2
CH- H I
CH3
34 H H -(CH2)2-N — -(CH2)2 -o
"CH3 H NT
CH3 第 1一 6表
Figure imgf000015_0001
化合物 R1 R3 — R4R5
番号
35 H H — (CH2)2-
Figure imgf000015_0002
CH,
36 H H 一 (CH2)2-N -N-(CH2)3-N ^
CH, H ^
37 H H 一 (CH2)2-N 一 N - CH2 1
CH, H O
Figure imgf000015_0003
CH,
39 H H ― (CH2)2-N — -CH2~
CH, H
次に、 本発明化合物の骨吸収抑制作用について試験例で説明する。
本発明化合物の骨吸収抑制作用については、 カルーらの報告 [Bone and Mineral, 14, 175(1991)]に基づき、 試験動物の卵巣摘除による骨吸収亢進により 上昇する尿中ヒドロキシプロリン***量の抑制作用をもって試験した。 試験例： 卵巣摘除による尿中ヒドロキシプロリン***量上昇抑制作用
1 2週令の SD系雌性ラッ ト （日本クレア） に水道水および固型飼料 （F 2, 船橋農場） を自由摂取させて 1週間予備飼育した後、 体重 270〜31 O gに成 長した動物を実験に供した。 動物は、 偽手術あるいは両側卵巣摘除を施した後、 水道水をイオン交換水に変えて個別ケージで飼育した。 試験化合物 （1 OmgZ kg) は、 0. 3%Twe e nに溶解して、 卵巣摘除後翌日から 1日 1回 2週間、 0. 5mlXl 00 g体重の割合で経口投与した。 なお、 偽手術群および卵巣摘 除対照群には、 0. 3 %Twe e nを同様に投与した。 最終投与後、 動物を個別 に代謝ケージに入れ、 24時間絶食し、 尿を採取した。 尿量を測定後、 4°C、 3, 000 r pmで 1 5分間遠心し、 その上清を採取し、 ヒドロキシプロリン濃 度を池田らの方法 [東京衛研年報、 ， 277- 282(1985)]で、 クレアチニン濃度を クレアチニンテストヮコー （和光純薬） でそれぞれ測定した。 尿ヒドロキシプロ リン***量は、 クレアチニン量に対するヒドロキシプロリン量のモル比で算出し た。 卵巣摘除対照群の尿ヒドロキシプロリン***量増加に対する試験化合物投与 群の抑制率は、 次式より算出した。
抑制率 （ ） = [ (P1-P2) Z (P1-P3) ] X 100
P1：卵巣摘除対照群の尿ヒドロキシプロリン***量 （//mol/mmol)
P2：卵巣摘除試験化合物投与群の尿ヒドロキシプロリン***量 （ mol/画 ol)
P3：偽手術群の尿ヒドロキシプロリン***量 （ tzmol/mmol)
第 _2 m
化合物番号 尿中ヒドロキシプロリン
_ ***抑制率 (％)
22 100
25 100
27 30
29 30
30 100
32 100
33 100
34 100
37 100 化合物 （ I) またはその薬理学的に許容される塩は、 例えば、 錠剤、 カプセル 剤、 シロップ剤等の通常適用される剤形に調製して、 経口的に、 あるいは筋肉内 注射、 静脈内注射、 点滴、 座剤による直腸内投与等の非経口的投与で投与するこ とができる。 それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化には、 通常 知られた方法が適用され、 例えば各種の賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 等張 化剤、 乳化剤等を含有していてもよい。
使用する製剤用担体としては、 例えば、 水、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 グル コース、 フラク ト一ス、 白糖、 マンニッ ト、 ラク ト一ス、 でんぷん、 セルロース、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸水素力 ルシゥム、 ステアリン酸マグネシウム、 尿素、 シリコーン樹脂、 ソルビタン脂肪 酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩の有効投与量および投与回数 は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 通常、 1 日当たり 0. 1〜1 OmgZkgを 1〜4回に分けて投与する。
以下に、 本発明の態様を実施例および参考例で説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1
N— (2—ジメチルァミノエチル） 一 3 _ {ビス [4一 （メ トキシメ トキシ） フエニル] メチル } - 1 - ( 2ージメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カル ボキサミ ド （化合物 1 )
参考例 3で得られた 3 _ {ビス [4一 （メトキシメ トキシ） フエニル] メチル } — 1— ( 2—ジメチルァミノェチル） ィンドール一 2—カルボン酸 （2. 0 g, 3. 8 6mmo 1 ) および N, N—ジメチルエチレンジァミン （0. 64m l , 5. 78mmo 1 ) の塩化メチレン （30m 1 ) 溶液に、 1一 （3—ジメチルァ ミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 （ 1. 4 8 g， 7.71mm 0 1 ) を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 得られた有機層を 2規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順番に洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 2. 4 8 g (定量的） の標 記化合物を得た。
^-NMRCCDCh) δ (ppm)： 2.14(6H, s)， 2.23(6H, s)， 2.38 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.75 (2H, t， J=6.9 Hz), 3.4- 3.5(2H， m)， 3.46(6H, s), 4.43(2H, t， J=6.9 Hz), 5.14(4H, s)， 6.60(1H， s)， 6.85-6.95(1H, m), 6.92(4H, d， J=8.9 Hz), 7.0K1H, d, J=8.3 Hz), 7.12(4H, d， J=8.9 Hz), 7.15-7.25(2H, m)， 7.33(1H, d， J=8.3 Hz).
以下の実施例 2〜2 0では、 N， N—ジメチルエチレンジァミンに代えて対応 するアミンを用い、 実施例 1 とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 2
N— (2—ジメチルァミノエチル） 一 N—メチルー 3— {ビス [4— (メ トキ シメ トキシ） フエニル] メチル } 一 1 - (2—ジメチルァミノエチル） ィンドー ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 2)
!H-丽 R(CDC13) 5 (ppm): 2.27(12H， s)， 2.47(2H, t， J=6.5 Hz), 2.56 (3H, s), 2.55-2.75 (2H, m), 3.44(3H， s)， 3.48 (3H, s)， 3.45-3.55 (2H, m)， 4.05-4.35 (2H, m)， 5.11(2H, s), 5.15(2H, s), 5.65(1H, s)， 6.8- 7.0(5H， m)， 7.08 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.15—7.3(4H， m)， 7.33(1H, d， J=8.6 Hz).
実施例 3
N- [2— （ 1—ピロリジニル） ェチル] 一 3— {ビス [4一 （メ トキシメ ト キシ） フエニル] メチル } - 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2 一カルボキサミ ド （化合物 3)
^-NMRCCDCU) 5 (ppm): 1.6- 1·7(4Η， m)， 2.22(6H, s), 2.4-2.5(4H, m)， 2.60 (2H， t， J=6.3 Hz), 2.74(2H， t， J=6.8 Hz), 3.46(6H, s)， 3.49(2H, q, J=6.3 Hz), 4.43(2H， t， J=6.8 Hz), 5.13(4H, s)， 6.02(1H, s)， 6.85—6.95(1H， m)， 6.9K4H, d， J=8.7 Hz), 7.02(1H, d, J=7.9 Hz), 7.12(4H， d， J=8.7 Hz)， 7.19 (1H， t, J=8.2 Hz), 7.3- 7.4(1H， m)， 7.32(1H, d， J=8.2 Hz).
実施例 4
N— [3— (2—ォキソ一 1—ピロリジニル） プロピル] 一 3— {ビス [4— (メ トキシメ トキシ） フエニル] メチル } 一 1 - (2—ジメチルァミノエチル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 4) ^-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.7- 1.8(2H， m)， 1.95-2.05 (2H, m), 2.19(6H， s)， 2.37(2H, t， J=8.1 Hz), 2.79 (2H, t， J=6.4 Hz), 3.2- 3.4(6H， m), 3.46(6H, s)， 4.40 (2H, t， J=6.4 Hz), 5.14(4H， s), 6.07(1H, s)， 6.85-6.95(1H， m)， 6.9K4H, d， J=8.5 Hz), 7.0K1H, d, J=7.9 Hz), 7.12(4H, d， J=8.5 Hz), 7.15 -7.25(1H, m)， 7.3K1H, d， J=8.6 Hz), 7.95-8.0(1H, m).
実施例 5
N- ( 2 -ピペリジノエチル） 一 3— {ビス [4— (メ トキシメ トキシ） フエ ニル] メチル } 一 1 — ( 2—ジメチルァミノエチル） ィンドール— 2—カルボキ サミ ド （化合物 5)
'H-NMRCCDC ) 5 (ppm): 1.3- 1.5(6H， m)， 2.2K6H, s)， 2.3-2.4(4H, m), 2.43 (2H， t， J=6.3 Hz), 2.74 (2H, t， J=6.7 Hz), 3.46 (6H, s)， 3.4-3.5(2H, m), 4.44 (2H, t， J=6.7 Hz), 5.14(4H, s)， 6.02(1H, s)， 6.85— 6.95(1H， m)， 6.91 (4H， d， J=8.7 Hz), 7.03(1H, d， J=7.9 Hz)， 7.12(4H, d， J=8.6 Hz), 7.15- 7.25 (1H, m)， 7.33(1H, d, J=8.6 Hz).
実施例 6
N- (2—モルホリノエチル） 一 3— {ビス [4一 （メ トキシメ トキシ） フエ ニル] メチル } 一 1 一 ( 2 -ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキ サミ ド （化合物 6)
'H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 2.22(6H, s)， 2.3-2.35(4H, m), 2.46(2H, t， J=6.1 Hz), 2.75 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.45-3.6(6H, m)， 3.46 (6H, s)， 4.45 (2H, t, J= 6.6 Hz), 5.13(4H, s)， 6.03(1H, s)， 6.85- 6.95(1H， m), 6.9K4H, d， J=8.7 Hz), 7.02(1H, d， J=7.9 Hz), 7.11(4H, d, J=8.7 Hz)， 7.15-7.25(2H, m), 7.33 (1H， d， J=8.2 Hz).
実施例 7
N— ( 3一モルホリノプロピル） 一 3— {ビス [4— (メ トキシメ トキシ） フ ェニル] メチル } 一 1一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボ キサミ ド （化合物 7)
!H- NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.6-1.75(2H, m), 2.2-2.3(2H, m)， 2.26 (6H, s)， 2.3 -2.4(4H, m), 2.80 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.4-3.5 (2H, m), 3.46(6H, s)， 3.55- 3.65(4H, m), 4.43 (2H, t， J=6.6 Hz), 5.14(4H, s)， 5.99(1H， s), 6.85-7.0 (2H， m)， 6.9K4H, d， J=8.6 Hz), 7.11(4H, d， J=8.6 Hz), 7.15- 7.25(1H, m)， 7.3- 7.4(2H， m).
実施例 8
N- (2—ピリジルメチル） 一 3— {ビス [4一 （メ トキシメ トキシ） フエ二 ル] メチル } - 1 - (2—ジメチルアミノエチル） インドールー 2—カルボキサ ミ ド （化合物 8 )
剛 R(CDC13) δ ( pm)： 2.18(6H, s)， 2.83 (2H, br t， J=6.1 Hz), 3.46(6H, s)， 4.48(2H， t, J=6.6 Hz), 4.69 (2H, d, J=5.3 Hz), 5.13(4H， s)， 6.14(1H, s)， 6.85-6.95(1H, m)， 6.88 (4H, d, J=8.7 Hz), 7.0-7.1(1H， m)， 7.09 (4H, d， J=8.7 Hz), 7.15-7.3(3H, m)， 7.35-7.4(1H, m)， 7.62(1H， td， J=7.6， 1.8 Hz), 8.35-8.5 (2H, m).
実施例 9
N- (3—ピリジルメチル） 一 3— {ビス [4一 （メ トキシメ トキシ） フエ二 ル] メチル } - 1 - (2—ジメチルアミノエチル） インドールー 2—カルボキサ ミ ド （化合物 9 )
•H-N RCCDCh) δ (ppm)： 2.03(6H, s)， 2.78 (2H, t， J=5.9 Hz), 3.46(6H, s)，
4.40(2H, t, J=5.9 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.13(4H， s)， 6.11(1H， s)，
6.85-7.05 (2H, m), 6.89(4H， d, J=8.5 Hz), 7.06 (4H, d, J=8.5 Hz), 7.15-7.35 (3H, m)， 7.5— 7.6(1H， m), 8.52(2H, br s), 8.5-8.65 (1H, br).
実施例 1 0
N— (4—ピリジルメチル） 一 3— {ビス [4一 （メ トキシメ トキシ） フエ二 ル] メチル } 一 1— (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール— 2—カルボキサ ミ ド （化合物 1 0 )
'Η -匪 R(CDC13) δ (ppm)： 2.03 (6H, s)， 2.80 (2H, t， J=5.9 Hz), 3.46 (6H, s)， 4.40(2H， t, J=5.9 Hz), 4.55(2H, d， J=5.6 Hz), 5.13(4H, s)， 6.20(1H, s)， 6.85-6.95(1H, m)， 6.90(4H, d, J=8.6 Hz), 7.00(1H, d， J=7.9 Hz)， 7.05-7.15 (2H， m)， 7.09 (4H, d， J=8.6 Hz), 7.15 - 7.25(2H， m)， 8.5K2H, d， J=5.9 Hz), 8.85-8.95(1H, m). 実施例 1 1
N— [2 - ( 2—ピリジル） ェチル] 一 3— {ビス [ 4一 （メ トキシメ トキシ） フエニル] メチル } - 1 - ( 2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カル ボキサミ ド （化合物 1 1 )
'H-NMRCCDCls) 5(ppm): 2.1 - 2.2(6H， br)， 2.75-2.85(2H, m), 3.03(2H, t， J= 6.3 Hz), 3.46(6H, s)， 3.80 (2H, q， J=6.2 Hz), 4.35-4.45 (2H, ra)， 5.14(4H， s), 6.02(1H, s)， 6.85-7.1(4H, m)， 6.90 (4H, d， J=8.5 Hz)， 7.05(4H, d， J= 8.5 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.3- 7.4(1H， m), 7.46(1H， dd, J=7.6, 2.0 Hz), 7.9-8.05(1H, br)， 8.36(1H, d， J=4.0 Hz).
実施例 1 2
N— [2 - ( 4—ピリジル） ェチル] — 3— {ビス [ 4一 （メ トキシメ トキシ） フエニル] メチル } — 1一 （ 2—ジメチルアミノエチル） インドール一 2—カル ボキサミ ド （化合物 1 2)
'Η-匿（CDC") δ (ppm)： 1.90(6H, s)， 2.70 (2H, t， J=5.9 Hz), 2.83 (2H, t， J =6.6 Hz), 3.45(6H, s)， 3.63(2H， t， J=6.6 Hz), 4.30 (2H, t, J=5.9 Hz), 5.14 (4H， s), 6.20(1H, s), 6.85-6.95 (3H, m)， 6.93 (4H, d， J=8.6 Hz), 7.00 (1H, d， J=8.3 Hz), 7.10(4H, d， J=8.6 Hz)， 7.15-7.3(2H, m)， 8.38 (2H, d, J=5.9 Hz), 8.45- 8.5(1H， m).
実施例 1 3
N- [ ( 1—ェチル一 2 -ピロリジニル） メチル] 一 3— {ビス [4— (メ ト キシメ トキシ） フエニル] メチル } - 1一 （2—ジメチルアミノエチル） インド ール— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 3)
'Η-證（CDC13) 5 (ppm): 0.97(3H, t， J-7.1 Hz), 1.4 - 1.8(4H， m)， 2.05-2.25 (2H， m)， 2.19(6H, s)， 2.5- 2.6(1H， m), 2.7-2.8(3H, m), 2.95 - 3.05(1H， m), 3.15-3.25(1H, m)， 3.46(6H, s), 3.7-3.8(1H, m)， 4.43 (2H, t， J=6.9 Hz)， 5.13(4H, s)， 6.0K1H, s), 6.85-6.95(1H, m), 6.91(4H， d， J=8.6 Hz), 7.01 (1H， d， J=7.9 Hz)， 7.05-7.15(4H， m)， 7.15 - 7.25(1H， m)， 7.33(1H, d， J=8.3 Hz).
実施例 1 4 N— [ 2— ( 1—メチル— 2—ピロリジニル） ェチル] 一 3— {ビス [ 4— (メ トキシメ トキシ） フエニル] メチル } — 1一 （2—ジメチルァミノエチル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 1 4)
'H-NMRCCDCh) 5(ppm): 1.4-1.55C2H, m), 1.55-1.75(2H, m)， 1.75 - 1.95(2H， m), 1.95-2.15(2H, m), 2.22(9H, s)， 2.76(2H, t， J=6.5 Hz), 2.9-3.0(lH， m), 3.3-3.55(2H, m)， 3.46 (6H, s)， 4.41(2H， t， J=6.5 Hz), 5.14(4H， s), 6.03 (1H, s), 6.85-6.95(1H, m), 6.92(4H， d， J=8.4 Hz), 7.00(1H, d, J=7.9 Hz), 7.11(4H， d, J=8.4 Hz), 7.15-7.25(1H, m)， 7.32(1H， d, J=8.6 Hz), 7.55-7.65 (1H, ra).
実施例 1 5
N- [3 - (2—メチルビペリジノ） プロピル] — 3— {ビス [4一 （メ トキ シメ トキシ） フエニル] メチル } - 1 - ( 2—ジメチルァミノエチル） ィンドー ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 1 5)
'H-NMRCCDCls) δ (ppra)： 0.99 (3H, d， J=6.2 Hz), 1.2- 1.3(2H， m), 1.3- 1.8(6H, ra), 2.0-2.15(1H, m), 2.22(6H, s)， 2.2- 2.4(2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 2.77 (2H， t, J=6.6 Hz)， 3.3-3.45 (2H, m), 3.46(6H, s)， 4.40(2H， t， J=6.6 Hz), 5.14(4H, s)， 6.03(1H， s)， 6.85-6.95 (1H, m)， 6.91(4H, d， J=8.2 Hz), 7.02 (1H, d， J=8.3 Hz), 7.2- 7.25(4H， m)， 7.25-7.35 (1H, m), 7.3K1H, d, J=8.3 Hz).
実施例 1 6
N— [3 - ( 1—イミダゾリル） プロピル] — 3— {ビス [ 4一 （メ トキシメ トキシ） フエニル] メチル } ― 1 - (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 6)
'Η-隱 R(CDC13) ά(ρρπι): 1.9-2.0(2H, m), 2.24(6H, s)， 2.87(2H, t， J=6.4 Hz), 3.34 (2H, q， J=6.9 Hz), 3.45 (6H, s)， 3.85 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.42(2H, t， J=6.4 Hz), 5.13(4H, s)， 6· 07(1H， s)， 6.85-6.95(3H, m), 6.92(4H, d， J= 8.6 Hz), 7.05-7.15(1H, m), 7.10(4H， d， J=8.6 Hz), 7.2-7.25 (1H, m), 7.35- 7.45(2H, m), 7.65-7.8(1H, br).
実施例 1 7 N- (2—テトラヒドロフラニルメチル） 一 3— {ビス [4一 （メ トキシメ ト キシ） フエニル] メチル } - 1 - ( 2ージメチルァミノエチル） ィンドール一 2 —カルボキサミ ド （化合物 1 7)
'H-NMRCCDCU) (5(ppm): 1.4-2.0(4H, m)， 2.20 (6H, s), 2.7 - 2.85(2H， m), 3.3 -3.45(1H, m)， 3.46(6H, s)， 3.55-3.75 (3H, m), 3.9-4.0C1H, m), 4.35-4.5(2H, m), 5.14(4H， s)， 6.09(1H， s)， 6.85-6.95(5H, m)， 7.01(1H， d， J=7.9 Hz)， 7.1-7.25 (5H, HI), 7.32(1H, d， J=8.6 Hz)， 7.95-8.05(1H， m).
実施例 1 8
N— （2 _チェニルメチル） 一 3— {ビス [4一 （メ トキシメ トキシ） フエ二 ル] メチル } - 1 - (2—ジメチルアミノエチル） インドールー 2—カルボキサ ミ ド （化合物 1 8 )
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 2.04(6H, s)， 2.75 (2H, t， J=6.2 Hz)， 3.46(6H, s)， 4.4K2H, t， J=6.2 Hz), 4.74 (2H, d， J=5.3 Hz), 5.13(4H, s)， 6.10(1H, s)， 6.85- 7.0(3H, m)， 6.88 (4H, d， J=8.6 Hz), 7.0-7.1(1H， m), 7.07(4H, d， J=8.6 Hz), 7.15-7.3(3H, m)， 8.5-8.6(1H, m).
実施例 1 9
N— （2—フリルメチル） 一 3— {ビス [4— (メ トキシメ トキシ） フエニル] メチル } - 1 - (2—ジメチルアミノエチル） インドール— 2—カルボキサミ ド (化合物 1 9 )
!H-匪 R CDC") δ (ppm)： 2.08 (6H, s), 2.76 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.46(6H, s)， 4.40 (2H, t， J=6.3 Hz), 4.56 (2H, d， J=4.7 Hz), 5.13(4H, s), 6.07(1H， s)， 6.23(1H, d， J=2.0 Hz)， 6.3— 6.35(1H， m)， 6.85-6.95(1H, ra), 6.89 (4H, d， J= 8.7 Hz), 7.0 - 7.1(1H, m)， 7.08(4H, d， J=8.7 Hz)， 7.15-7.35 (2H, m), 7.37 (1H， br s), 8.4- 8.45 1H, m).
実施例 2 0
N— [2— ( 1 —メチルー 2―ピロリル） ェチル] — 3 _ {ビス [4— (メ ト キシメ トキシ） フェニル] メチル } — 1— ( 2—ジメチルアミノエチル） インド —ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 2 0)
'H-N RCCDCU) δ (ppm)： 2.09(6H, s), 2.73(2H, t， J=6.3 Hz), 2.80(2H, t， J =6.7 Hz), 3.46(6H, s)， 3.47(3H, s), 3.60(2H, q, J=6.7 Hz), 4.37(2H， t， J =6.3 Hz), 5.14(4H， s), 5.75— 5.8(1H, m), 5.95-6.0(1H, m), 6.07(1H, s), 6.45-6.5(1H, m), 6.85- 7.05 (2H, m)， 6.9K4H, d， J=8.6 Hz), 7.08(4H， d, J= 8.6 Hz), 7.15-7.25(1H, m), 7.29(1H, d， J=8.3 Hz), 7.85- 7.95(1H， m).
実施例 2 1
N— ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— [ビス （ 4ーヒドロキシフエニル） メチル] ― 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド (化合物 2 1 )
実施例 1で得られた化合物 1 (2. 4 8 g, 4. 2 1 mmo 1 ) をエタノール (5 0m l ) に溶解し、 これに 2規定塩酸 （ 1 5 m 1 ) を加え、 2時間加熱還流 した。 反応溶液を放冷後、 飽和重曹水で中和し、 少量の舴酸ェチルを加え、 室温 で撹拌した。 得られた結晶を濾取し、 水で洗浄し、 減圧下乾燥することにより、 1. 6 g (8 1 %収率） の標記化合物を得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm)： 2.11 (6H, s)， 2.15(6H, s), 2.36 (2H, t， J=6.4 Hz), 2.5-2.6(2H, m), 3.3-3.4(2H, m), 4.32(2H, t, J=6.4 Hz), 5.78 (1H, s)， 6.62 (4H， d， J=8.6 Hz), 6.83 1H, t， J=7.5 Hz), 6.9— 7.0(1H， m)， 6.93(4H， d， J= 8.6 Hz), 7.12(1H, t, J=7.5 Hz), 7.4- 7.45(1H， m)， 8.15-8.25 (1H, m)， 9.05- 9.15(2H, br).
以下の実施例 22〜 3 9では、 化合物 1に代えて対応する化合物 2〜 1 9を用 い、 実施例 2 1 とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 2 2
N- ( 2—ジメチルアミノエチル） 一N—メチルー 3— [ビス （4—ヒドロキ シフエニル） メチル] 一 1 ― (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—力 ルポキサミ ド （化合物 2 2)
'H-NMRCDMSO-de) <?(ppm): 2.17(6H, s)， 2.22(6H, s)， 2.4-2.55 (4H, m)， 2.63 (3H, s)， 3.35-3.65 (2H, m), 4.0- 4.3(2H， m), 5.47(1H, s)， 6.58 (2H, d， J=8.6 Hz), 6.65 (2H, d， J=8.6 Hz), 6.8-6.9(3H, m)， 7.0- 7.15(4H， m)， 7.39(1H, d， J=8.3 Hz), 9.03(1H, s), 9.10(1H, s)，
実施例 2 3 N— [2— （ 1 —ピロリジニル） ェチル] — 3— [ビス （4—ヒドロキシフエ ニル） メチル] — 1 — (2—ジメチルアミノエチル） インドール一 2—カルボキ サミ ド （化合物 2 3)
'Η- NMR(DMS0- d6) δ (ppm)： 1.55-1.7(4H, ra), 2.12(6H, s)， 2.35-2.5(4H, m), 2.5-2.65(4H, m)， 3.3-3.45 (2H, ra), 4.25-4.35 (2H, m)， 5.82(1H, s)， 6.62(4H, d， J=8.4 Hz)， 6.83(1H, t， J=7.6 Hz), 6.94 (4H, d， J=8.4 Hz), 7.0K1H, d， J=8.1 Hz), 7.12(1H, t, J=7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.0— 8.1(1H， br)， 9.05 (2H, s).
実施例 24
N- [3— (2—ォキソ一 1—ピロリジニル） プロピル] 一 3— [ビス （4一 ヒドロキシフエニル） メチル] 一 1― (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール - 2 _カルボキサミ ド （化合物 2 4)
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.6- 1.75(2H, m), 1.85- 2.0(2H, m)， 2.12(6H, s)， 2.23 (2H, t， J=7.9 Hz)， 2.5- 2.6(2H， m), 3.15 - 3.25(4H， m)， 3.25-3.35 (2H, m)， 4.29 (2H, t， J=6.3 Hz), 5.77(1H, s)， 6.62(4H， d， J=8.4 Hz), 6.8-6.85 (1H， m), 6.93(4H, d， J=8.4 Hz), 6.9- 7.0(1H， ra), 7.1 - 7.15(1H， m)， 7.42(1H, d, J=8.3 Hz), 8.4- 8.5(1H， m), 9.13(2H, s).
実施例 2 5
N— （2—ピペリジノエチル） 一 3— [ビス （4ーヒドロキシフエニル） メチ ル] 一 1 一 （2—ジメチルアミノエチル） インドール— 2—カルボキサミ ド （化 合物 2 5 )
Figure imgf000025_0001
δ (ppm)： 1.3- 1.5(6H， m)， 2.11(6H， s)， 2.25-2.35 (4H, m), 2.40(2H, t， J=6.3 Hz), 2.57(2H, t， J=6.4 Hz), 3.3-3.4(2H, m)， 4.34(2H， t， J=6.4 Hz), 5.8K1H, s)， 6.62 (4H, d, J=8.2 Hz), 6.8-6.9(1H, m)， 6.93(4H， d， J=8.2 Hz), 6.99(1H， d， J=7.9 Hz), 7.1- 7.2(1H， m)， 7.42(1H, d， J=8.3 Hz), 8.1-8.2C1H, m), 9.10 (2H, s).
実施例 2 6
N- (2—モルホリノエチル） 一 3— [ビス （4—ヒドロキシフエニル） メチ ル] — 1 — (2—ジメチルァミノエチル） ィンド一ルー 2—カルボキサミ ド （化 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 2.11 (6H, s), 2.3-2.4(4H, m)， 2.44(2H， t， J=6.3 Hz), 2.57(2H, t, J=6.4 Hz), 3.39 (2H, t， J=6.3 Hz), 3.45- 3.5(4H， in), 4.34 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.8K1H, s)， 6.63(4H， d， J=8.4 Hz), 6.83(1H, t， J=7.6 Hz), 6.94 (4H, d， J=8.4 Hz), 6.99(1H, d， J=7.6 Hz), 7.12(1H， t， J=7.6 Hz), 7.42(1H， d, J=7.6 Hz), 8.26 (3H, s).
実施例 2 7
N- ( 3—モルホリノプロピル） 一 3— [ビス （4—ヒドロキシフヱニル） メ チル] — 1 — (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド (化合物 2 7)
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.55-1.7(2H, m)， 2.13(6H, s)， 2.25-2.35(6H, m)， 2.5-2.6 (2H, m), 3.2-3.35 (2H, m), 3.5- 3.6(4H, m), 4.28 (2H, t， J=6.7 Hz), 5.80(1H, s)， 6.62(4H, d， J=8.4 Hz), 6.8— 6.9(1H， m)， 6.9- 7.0(1H, m)， 6.93 (4H， d, J=8.4 Hz)， 7.05-7.15(1H， m), 7.42(1H， d, J=8.4 Hz), 8.37(1H， t, J=5.4 Hz), 9.12(2H， s).
実施例 2 8
N- (2—ピリジルメチル） 一 3— [ビス （4ーヒドロキシフエニル） メチノ 一 1 ― (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 2 8)
'H-NMRCDMSO-de) 5 (ppm): 2.07(6H, s)， 2.62(2H, t， J=6.3 Hz), 4.38 (2H, t， J=6.3 Hz), 4.59(2H， d， J=5.6 Hz)， 5.93(1H, s)， 6.62(4H, d， J=8.5 Hz)， 6.84(1H， t， J=7.4 Hz), 6.9- 7.0(1H， m)， 6.92(4H， d， J=8.5 Hz), 7.13(1H， t， J=7.6 Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.39(1H， d, J=8.6 Hz), 7.69(1H, td, J=7.6, 1.6 Hz), 8.49(1H， d， J=5.0 Hz), 9.03 (2H, s)， 9.15(1H, t, J=5.6 Hz).
実施例 2 9
N- (3—ピリジルメチル） 一 3— [ビス （4ーヒドロキシフエニル） メチル] 一 1 - (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 2 9)
Figure imgf000026_0001
<5(ppm): 2.03(6H， s)， 2.45-2.55 (2H, m), 4.2- 4.3(2H， m)， 4.47(2H， d， J=5.6 Hz), 5.77(1H, s)， 6.6K4H, d, J=8.2 Hz), 6.8 - 6.95(2H， m)， 6.87(4H, d， J=8.2 Hz), 7.05- 7.15(1H， m)， 7.25-7.35 (1H, m)， 7.42(1H, d， J=8.3 Hz), 7.67(1H, d, J=8.4 Hz), 8.47(1H， d， J=4.6 Hz), 8.57(1H, s)， 9.1-9.2C1H, m)， 9.13(2H, s).
実施例 3 0
N— (4—ピリジルメチル） 一 3— [ビス （4ーヒドロキシフエニル） メチル] _ 1 — (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 3 0)
'H-NMRCDMSO-de) (5(ppm): 2.06(6H, s)， 2.5-2.6 (2H, m)， 4.3K2H, t， J=6.4 Hz), 4.48 (2H, d， J=5.6 Hz), 5.87(1H, s)， 6.63(4H, d， J=8.6 Hz), 6.8-6.95 (2H， m)， 6.90(4H， d， J=8.6 Hz), 7.1-7.25 (3H, m)， 7.35-7.45(1H, m)， 8.45- 8.5C2H, m)， 9.0-9.15(2H, br), 9.25- 9.35(1H， m).
実施例 3 1
N- [2 - (2—ピリジル） ェチル] _ 3— [ビス （4—ヒドロキシフエニル） メチル] — 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド (化合物 3 1 )
Figure imgf000027_0001
Hz), 3.65 (2H, q, J=6.4 Hz)， 4.25 (2H, t， J=6.4 Hz), 5.77(1H, s)， 6.62(4H， d， J=8.4 Hz), 6.75-7.0(2H, m), 6.89(4H, d, J=8.4 Hz)， 7.05- 7.2(3H， m)， 7.39(1H, d， J=8.4 Hz), 7.59(1H, td， J=7.6, 2.0 Hz), 8.43(1H， d， J=4.9 Hz), 8.59(1H, t， J=5.4 Hz)， 9.09 (2H, s).
実施例 3 2
N— [2 - (4 _ピリジル） ェチル] _ 3— [ビス （4—ヒドロキシフエニル） メチル] 一 1 一 （ 2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド (化合物 3 2)
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.96(6H， s), 2.45-2.55 (2H, m)， 2.83 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.55 (2H, q, J=6.6 Hz), 4.23(2H, t， J=6.2 Hz)， 5.80(1H, s)， 6.63(4H, d, J=8.3 Hz), 6.8-7.0(2H, m)， 6.89(4H, d, J=8.3 Hz), 7.05- 7.15(3H， m)， 7.39(1H, d， J=8.3 Hz), 8.36 (2H, d, J=5.9 Hz), 8.7- 8.8(1H， in), 9.11(2H， S).
実施例 3 3
N- [ ( 1 —ェチルー 2一ピロリジニル） メチル] — 3— [ビス （4—ヒドロ キンフエニル） メチル] 一 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2— カルボキサミ ド （化合物 3 3)
JH-NMR(D S0-d6) δ (ppm)： 0.98 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.45- 1.85(4H， m), 2.0-2.2 (2H， m)， 2.12(6H， s)， 2.5- 2.6(3H, m), 2.75-2.85 (IH, m), 2.95-3.05 (IH, m), 3.05-3.2(1H, m)， 3.4-3.5(1H, m), 4.3K2H, t， J=6.3 Hz), 5.78(1H， s), 6.62 (4H， d， J=8.3 Hz), 6.83(1H, t， J=7.2 Hz)， 6.9- 7.0(1H, m)， 6.93(4H, d, J=
8.3 Hz), 7.12(1H， t， J=7.3 Hz), 7.42(1H, d， J=7.3 Hz), 8.0-8.1(1H, m)， 9.13(2H, s).
実施例 34
N- [2 - ( 1 ーメチル一 2 -ピロリジニル） ェチル] — 3— [ビス （4—ヒ ドロキシフエニル） メチル] — 1— (2—ジメチルアミノエチル） インドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 34)
'H-NMRCDMSO-ds) 5 (ppm): 1.35-1.5(2H, m)， 1.5- 1.7(2H, m)， 1.75 - 1.9(2H， m)， 1.95-2.05 (2H, m)， 2.14(6H, s)， 2.17(3H， s)， 2.58 (2H, t， J=6.6 Hz), 2.85-2.95(1H, m)， 3.25-3.35 (2H, m), 4.30 (2H, t， J=6.6 Hz), 5.77(1H, s)， 6.62(4H, d， J=8.4 Hz), 6.75-6.85(1H, m)， 6.9- 7.0(1H, m)， 6.93(4H, d, J=
8.4 Hz), 7.1K1H, t， J=7.3 Hz), 7.40(1H, d， J=8.2 Hz), 8.3-8.4(1H, m), 9.09 (2H, s).
実施例 35
N- [3 - (2—メチルビペリジノ） プロピル] 一 3— [ビス （4—ヒドロキ シフエニル） メチル] ― 1 一 (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—力 ルボキサミ ド （化合物 3 5)
Figure imgf000028_0001
Hz), 1.05-1.3(2H, m), 1.3-1.7 (6H, ra), 1.95-2. K1H, m)， 2.13(6H, s), 2.1-2.3 (2H, m)， 2.5-2.6 (2H, m)， 2.6-2.75(2H, m)， 3.2-3.3(2H, m), 4.28 (2H, t， J=6.6 Hz), 5.74(1H, s), 6.62 (4H， d， J=8.6 Hz), 6.8-6.9(1H， ra), 6.9-7.0C1H, m)， 6.92(4H, d, J=8.6 Hz), 7.05-7.15C1H, m), 7.43(1H, d, J=8.3 Hz)， 8.3— 8.4(1H， br), 9.14(2H， br s). 実施例 3 6
N- [3— ( 1 —イミダゾリル） プロピル] — 3— [ビス （4—ヒドロキシフ ェニル） メチル] — 1 — ( 2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボ キサミ ド （化合物 3 6 )
■H-NMRCCDCh-CDsOD) δ (ppm)： 1.9-2.0C2H, m), 2.13(6H, s)， 2.58 (2H, t， J= 6.7 Hz), 3.21 (2H, t， J=6.9 Hz), 3.98 (2H, t， J=6.9 Hz), 4.29(2H， t, J=6.7 Hz), 5.78 1H, s), 6.64(4H， d, J=8.4 Hz), 6.8— 6.9(1H, m)， 6.9-7.0(2H, m),
6.95 (4H, d， J=8.4 Hz), 7.ト 7.2(1H， m)， 7.16(1H, s)， 7.43(1H, d， J=8.4 Hz), 7.64(1H, s).
実施例 3 7
N— (2—テトラヒドロフラニルメチル） 一 3— [ビス （4—ヒドロキシフエ ニル） メチル] — 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキ サミ ド （化合物 3 7)
'H-NMRCDMSO-de) 5 (ppm): 1.5- 1.6(1H， m), 1.75- 2.0(3H， m)， 2.12(6H, s), 2.6-2.7(2H, m)， 3.3-3.4(2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.9-4.0(lH, m)， 4.33(2H, t, J=6.3 Hz), 5.86(1H, s)， 6.62(4H, d， J=8.3 Hz), 6.83(1H, t, J=7.9 Hz), 6.9-7.0(5H, m)， 7.13(1H， t， J=7.9 Hz), 7.37(1H， d， J=7.9 Hz), 8.66(1H, t， J=5.6 Hz), 9.02(2H, s).
実施例 3 8
N- (2—チェニルメチル） 一 3— [ビス （4—ヒドロキシフエニル） メチル] 一 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール— 2 _カルボキサミ ド （化合物 3 8)
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 2.05 (6H, s)， 2.45-2.55 (2H, m), 4.27(2H, t， J=6.6 Hz), 4.62(2H, d， J=5.6 Hz), 5.78(1H, s)， 6.61 (4H, d， J=8.2 Hz), 6.8-6.9 (1H， m)， 6.89(4H， d， J=8.2 Hz), 6.95-7.05 (3H, m)， 7.12(1H， t， J=7.6 Hz),
7.35-7.45 (2H, ra), 9.14(2H, s)， 9.29(1H, t， J=5.6 Hz).
実施例 3 9
N— (2—フリルメチル） 一 3— [ビス （4—ヒドロキシフヱニル） メチル] — 1— ( 2 -ジメチルァミノェチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 3 9 )
'H-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 2.05 (6H, s), 2.45-2.55(2H, m)， 4.28(2H, t， J=6.3 Hz), 4.46(2H, d， J=5.6 Hz), 5.77(1H, s)， 6.28(1H, d, J=3.0 Hz), 6.4K1H, br s)， 6.6K4H, d, J=8.6 Hz), 6.8— 7.0(2H, m)， 6.89(4H, d， J=8.6 Hz)， 7.1 - 7.15(1H， m), 7.43(1H, d, J=8.3 Hz), 7.59(1H, br s)， 9.1—9.2(1H， m)， 9.14 (2H, s).
参考例 1
3— {ビス [4— (メ トキシメ トキシ） フエニル] メチル } インドールー 2— カルボン酸ェチル
4， 4 ' —ビス （メ トキシメ トキシ） ベンズヒドロール （ 6. 22 g, 32.9 mm o 1 ) およびインド一ルー 2—カルボン酸ェチル （ 1 0. 0 g， 3 2. 9 mmo 1 ) の塩化メチレン （ 1 0 0m l ) 溶液に、 室温で三フッ化ホウ素エーテ ル錯体 （0. 4m l, 3. 3 mmo 1 ) の塩化メチレン （ 1 0m l ) 溶液を 5分 で滴下し、 さらに室温で 60分間撹拌した。 反応溶液に飽和重曹水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 粗生成物を得た。 得られた粗生成物をェ 夕ノールから結晶化させることにより、 1 2. 9 g ( 8 9 %収率） の標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCh) 5(ppm): 1.39(3H, t, J=7.3 Hz), 3.46(6H, s), 4.39 (2H, q, J =7.3 Hz), 5.14(4H, s)， 6.58(1H, s), 6.85-6.95(5H, m)， 7.03(1H, d， J=7.3 Hz), 7.13(4H, d， J=8.2 Hz), 7.2- 7.25(1H， m)， 7.36(1H, d， J=8.6 Hz), 8.80 (1H， s).
参考例 2
3— {ビス [4一 （メ トキシメ トキシ） フエニル] メチル } — 1一 （2—ジメ チルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボン酸ェチル
参考例 1で得られた 3— {ビス [4— (メ トキシメ トキシ） フヱニル] メチル } インド一ルー 2—カルボン酸ェチル （ 1 2. 9 g, 27. Ommo l ) の N, N ージメチルホル厶ァミ ド （70m l ) 懸濁溶液に、 水素化ナトリウム （60% 油状， 2. 2 7 g, 5 6. 8mmo 1 ) を加え、 次いで 2—ジメチルアミノエチ ルクロリ ド塩酸塩 （3. 9 8 g, 2 7. 6mmo 1 ) を加えた。 反応溶液を 8 0 °Cに加熱し 1時間撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で中和し、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を塩化アンモニゥム水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順番に洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 1 6. 4 g (定量的） の標記化合物を粗生成物として得、 これを精製することな く参考例 3の原料として用いた。
'Η - NMR(CDCls) δ (ppm)： 1.37(3H, t， J=7.2 Hz)， 2.3謂， s)， 2.6- 2.75(2H， ra), 3.45(6H, s)， 4.35 (2H, q， J=7.2 Hz), 4.5-4.65 (2H, m)， 5.13(4H， s)， 6.47(1H, s)， 6.8-7.05(6H, m), 7.09(4H, d, J=8.5 Hz), 7.ト 7.2(1H， m)， 7.39 (1H， d, J=8.6 Hz).
参考例 3
3 - {ビス [4— (メ トキシメ トキシ） フヱニル] メチル } — 1一 （2—ジメ チルアミノエチル） インドール— 2—カルボン酸
参考例 2で得られた未精製の 3— {ビス [4— (メ トキシメ トキシ） フヱニル] メチル } — 1 — ( 2 -ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボン酸ェチ ル （ 1 6. 4 g, 2 7. Ommo 1相当） をエタノール （ 1 0 Om 1 ) に溶解し、 これに 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （4 0m l ) を加え、 3時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去した後、 水を加えて残渣を溶解し、 2規定塩酸を用いて pH 5 に調整し、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 1 4. 4 gの粗生成物を得 た。 得られた粗生成物を酢酸ェチルから結晶化させることにより、 8.9g (64 %収率） の標記化合物を得た。
'H-NM CCDCh) δ (ppm)： 2.39(6H, s)， 3.18(2H, t， J=6.0 Hz), 3.45 (6H, s)， 4.74(2H， t， J=6.0 Hz), 5.12(4H, s), 6.68(1H, s)， 6.88 (4H, d, J=8.9 Hz), 6.9-7.0C1H, m)， 7.15-7.25 (3H, m), 7.18(4H, d， J=8.9 Hz).
産業上の利用可能性
本発明によれば、 骨粗鬆症治療薬として有用なインドール誘導体を提供するこ とができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000032_0001
〔式中、 R1 および R2 は、 同一または異なって、 水素、 低級アルキル、
— (CH2)n— OR6
(式中、 R6 は、 水素または低級アルキルを表し、 nは 1〜6の整数を表す） ま たは
R7
一 (CH2)m— N,
R8
(式中、 R7 および R8 は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R7 と R8 が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 mは 2〜6の整数を表す） を表し、 R3 は、 水素、 低級アルキルまたは
R9
—— (CH2)P-N
R 10
(式中、 R9 および R1Qは、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R9 と Rieが一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 pは 2〜6の整数を表す） を表し、 R4 は、 水素、 低級アルキル、 脂環式アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換も しくは非置換の複素環基、 R11
— (CH2)q-N
R12
(式中、 R1'および R12は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R11と R12が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 qは 2〜6の整数を表す） または
—— (CH2)r— R13
(式中、 R13は、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表し、 rは 1〜6の整数を表す） を表し、 R5 は、
R14
一 (CH2)S— N
R15
(式中、 R"および R15は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 と R15が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 sは 2〜6の整数を表す） または
一 (CH^— R16
(式中、 R 16は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素 環基を表し、 tは 1〜6の整数を表す） を表す〕 で表されるインドール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
2. R1 および R2 が水素を表す請求の範囲 1記載のインド一ル誘導体または その薬理学的に許容される塩。
3. R3 が 一 (CH2)p— N
R10
(式中、 R9 、 R1(*および pは前記と同義である） を表す請求の範囲 2記載のィ ンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
4. 薬理学的に許容される担体および活性成分としての有効量の請求の範囲 1〜 3記載の化合物からなる薬理学的に許容される組成物。
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