WO1997003058A1 - 4-alkylthiazoline derivatives - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Definitions
- the present invention relates to a novel thiazoline derivative having a platelet aggregation inhibitory action.
- platelet aggregation is caused by the expression of a binding site of fibrinogen on the platelet membrane glycoprotein GPbZma complex by stimulation of various platelet aggregation-inducing substances. Therefore, a compound having an antagonistic effect on the fibrinogen receptor may have a platelet aggregation inhibitory effect.
- thiazoline derivative having an effect of inhibiting platelet aggregation by having an antagonistic action on fibrinogen receptor
- An object of the present invention is to provide a compound having an excellent platelet aggregation inhibitory action and exhibiting more favorable oral activity.
- R 11 and R 12 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms.
- R 2 1 and R 22 each represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, m and n represents an integer of 1 to 3,
- A is methylene, carbonylation Le group , Ethylenedioxymethylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group or formula
- R 31 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a formyl group, an alkanoinole group having 2 to 7 carbon atoms, a phenyl group, or ⁇ an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- R 2 represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 3 to 6 carbon atoms or a phenyl group
- R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- R 4 represents an alkynole group having 1 to 4 carbon atoms. ] The thiazoline derivative represented by these, and its salt.
- the “alkyl group” used as itself or as a part of a certain group is a straight-chain or branched one, and examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
- Those having 1 to 6 carbon atoms include those described above, as well as pentyl group, isopentyl group, hexyl group and 2-methyl group. And a pentyl group.
- cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms refers to a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
- Halogen atoms are fluorine, chlorine and bromine atoms.
- An aralkyl group is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the terminal of which is substituted by an aryl group (eg, phenyl, naphthyl, toluyl, etc.), such as benzyl, phenethyl, naphthylmethyl. And the like.
- Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include salts with alkali metals, alkaline earth metals, ammonium, alkylammonium and the like, or mineral acids, carboxylic acids, sulfonic acids and the like. Salt. They include, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, aluminum, triethylammonium, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, monomethyl sulfate.
- R 3 is a hydrogen atom, preferably compounds wherein R 4 is a methyl group, furthermore R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a methyl group, R 2 Is most preferred.
- the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
- the compound of the formula (c) is prepared by the method described in WO 94/02472, pp. 3-4 [alkylation of the thiazoline ring at the 3-position of the compound of the formula ( ⁇ ), hydrolysis at the 5-position and amide Formula (f)
- R 2 and R 4 have the same meanings as described above, and R 7 represents R 3 other than a hydrogen atom.
- the compound of the formula (f) can also be produced by converting the substituent at the 5-position of the thiazoline ring, if necessary, using the method described in JP-A-8-99966. Can be built.
- the compound of formula (f) is reacted with hydrogen sulfide using, for example, a base as a catalyst, or with Na BH 2 S 3 to obtain the compound of formula (g).
- R 2 , R 4 , R 7 and R 8 are as defined above, or a salt thereof.
- R 11 and R 12 are as defined above, or a compound represented by the formula (j):
- the compound of the present invention wherein R 3 is a hydrogen atom or a salt thereof
- the compound is obtained by hydrolyzing the ester moiety from the compound of the present invention wherein R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- General methods such as alkali treatment, mineral acid treatment, and organic acid treatment can be used for ester hydrolysis.
- the compounds of the present invention in which R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms can be mutually exchanged by, for example, an acid-catalyzed transesterification reaction.
- examples of the base include sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate, hydrogenated limestone, sodium hydroxide, hydroxylated limestone, gymnyl sodium, hydrogenated sodium, sodium amide, Alkali metal salts such as tertiary potassium, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, sodium acetate, potassium acetate and the like can be used, and mineral acids include, for example, hydrochloric acid and hydrogen bromide.
- Acids, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, etc., and organic acids include, for example, acetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
- Reaction solvents include water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, alcohols such as tert-butyl alcohol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine, methylene chloride, chloroform, acetone.
- a solvent inert to the reaction such as acetic acid or acetic acid, can be used.
- the compound of formula (I) thus obtained can be used for fibrinogen, fibronectin, vonvig, on the blood fibrinogen receptor (Gp ⁇ b / ma). It inhibits the binding of various adhesive proteins such as LeBrand factor, and has an inhibitory effect on platelet aggregation and adhesion.
- the compound of the present invention can be used as an agent for preventing and treating ischemic diseases such as thrombosis, cerebral infarction and myocardial infarction, and diseases such as arteriosclerosis.
- ischemic diseases such as thrombosis, cerebral infarction and myocardial infarction, and diseases such as arteriosclerosis.
- the compounds of the formula (I) are added with customary extenders, binders, disintegrants, pH regulators, solubilizers, etc. and, according to conventional formulation techniques, into tablets, pills, capsules, It can be prepared into granules, powders, solutions, emulsions, suspensions and the like.
- the compound of formula (I) can be administered to adult patients in 1 to 10 OmgZ days in several divided doses. This dosage can be adjusted appropriately according to the type of disease, the age, weight, and symptoms of the patient.
- Test example Oral administration of guinea pig eXViv0 platelet aggregation inhibitory action
- PPP platelet poor plasma
- PRP platelet poor plasma
- the platelet aggregation measurement is based on the method of Born [Born, GVR, Nature, Vol. 194, pp. 927 (1962)], and adenosine diphosphate (Sigma: hereinafter referred to as ADP) as an aggregation-inducing substance.
- Table 2 shows a list of the compounds synthesized in this example.
- Example 2 The same operation as in Example 1 (2) was carried out using the 2-amino-4-cyclopropylthiazo-1-yl 5-carbonate methyl hydrochloride obtained in (1) as a raw material, and performing the same operation as in Example 1 (2).
- Example 3 The same operation as in Example 1 (3) was carried out using 2- (4-cyanobenzoinoleamino) -14-cyclopropylthiazo-1-yl 5-carboxylate obtained in (2) as a raw material.
- carboxamide as a raw material and performing the same operation as in Example 1 (6)
- N— (2-methoxycarbonylethyl) —2— [4- (methylthioimidyl) benzoylimino] —3 —Methyl-4-cyclopropyl-3H-thiazoline-5_carboxamide ′ methyl sulfate was obtained.
- Example 2 Using 2-ethylamino-4-isopropylthiazol-5-carboxylate obtained in (1) as a raw material, the same operation as in Example 1 (2) was carried out to give 2- (4-cyano). Benzoinoleamino) -4-ethylthiazol-1-ethyl 5-carboxylate was obtained.
- N- (2-Methoxycarbonylethyl) obtained in Example 9 (6) 2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-14-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide
- methylsulfate Using methylsulfate as a raw material, the same operation as in Example 2 was carried out to give N- (2-methoxycarbonylethyl) —2- ⁇ 4-[[4- (pyridine-1-yl) pidazine One 1-yl] Imidyl) Benzo (LUMINO) —3-Methyl-4-isopropyl-3H-thiazoline-15-canoleboxamide “methyl sulfate (Compound 10) was obtained.
- Example 9 (1) Using ethyl 3-oxoenanoate as a raw material, the same operation as in Example 9 (1) was carried out to obtain 2-ethylamino-4-n-butylthiazolyl-5-potassium ethyl ester.
- carboxamide as a raw material, the same operation as in Example 1 (5) was carried out to give N— (2-methoxycarbonylethyl) -12- (4-thiocarbamoylbenzoylimino) —3-methyl-4- n-Butyl-3H-thiazoline-5-carboxamide was obtained.
- Example 13 N— (2-Methoxycarbonylethyl) —2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-Methyl-4_n_butyl-3H-thiazoline-5-canoleboxami obtained in (6) Heat a mixture of de-methyl sulfate (1 g), 11- (pyridin-1-yl) piperazine (0.42 g), acetic acid (0.15 ml), and methanol (10 ml) under reflux. The mixture was stirred for 2 hours.
- Example 9 (1) Using ethyl benzoyl acetate as a raw material, the same operation as in Example 9 (1) was carried out to obtain ethyl 2-amino-4-phenylthiazol-5-carboxylate. Melting point 166 ⁇ 168 ° C
- Example 3 The same operation as in Example 1 (3) was carried out, using 2- (4-cyanobenzoylamino) 1-4-phenylthiazole-5-potassium ruethyl acrylate obtained in (2) as a raw material.
- the reaction yielded 2- (4-cyanobenzoinoleimino) -13-methyl-14-phenyl-13H-thiazoline-5-ethyl ethyl ribonate.
- carboxamide as a raw material and performing the same operation as in Example 1 (6), N- (2-methoxycarbonylethyl) -12_ [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-phenyl (2) 3H-thiazoline-1-5-carboxamide methyl sulfate was obtained.
- Example 17 N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-4-phenyl-3H-thiazoline-1-5- obtained in (6) Using carboxamide methyl sulfate as a raw material, the same operation as in Example 14 was carried out to obtain N— (2-methoxycarbonylethyl) —2— ⁇ 4 — ⁇ [4- (pyridine-1-yl) [Piperazinyl] imidoyl) benzoylimino ⁇ -3-Methyl-4-1-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide methyl sulfate (Compound 18) was obtained.
- Example 17 N- (2-Methoxycarbonylethyl) -2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-4-phenyl-3H-thiazoline-1-5- obtained in (6)
- a mixture of carboxamide methyl sulfate (1 g), 1-ethylpyrazine (0.28 g), acetic acid (0.14 ml), and methanol (10 ml) was stirred with heating under reflux for 2 hours.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an oily crude product. This was washed by a decantation method using toluene.
- Example 17 N— (2-Methoxycarbonylethyl) —2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-Methyl-4-phenyl-3H—thiazoline—5-canolepoxamide obtained in (6) Using methyl sulfate and 4-fluorobenzylamine as raw materials, the same operation as in Example 14 was carried out to obtain N- (2-methoxycarbonylylethyl) -12- ⁇ 4- [N- (4-fluorobenzyl)]. Amidino] benzoylimino ⁇ —3-methyl-4-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide acetate (Compound 21) was obtained.
- Example 17 N— (2-Methoxycarbonylethyl) —2— [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-Methyl-4-Phenyl-3 Obtained in (6) A mixture of H-thiazoline-5-carboxamide methyl sulfate (1 g), 4-fluoroaniline (0.2 g), and methanol (10 ml) was stirred under heating and reflux for 2 hours.
- Example 17 N- (2-Methoxycarbonylethyl) —2- [4- (methylthioimidyl) benzoylimino] -13-methyl-4-1-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide methyl obtained in 7 (6) Using sulfate and 41-anisidine as raw materials, the same operation as in Example 22 was carried out to obtain N- (2-methoxycarbonylethyl) —2- ⁇ 4-1- [N— (4-methoxyphenyl). Amidino] benzoylimino) 1-3-methyl-4-phenyl_3H-thiazoline-5-carboxamide'methyl sulfate (Compound 23) was obtained.
- reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, and N- (2-t-butoxycarbonylethyl) —2- [4- (methylthioimidyl) benzoylimino] — 3-Methyl-4-isopropyl-1-H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide was obtained.
- Example 29 (3) Using the compound obtained in Example 29 (3) and 4-anisidine as raw materials, the same operation as in Example 29 (4) was performed to obtain N— (2-t-butoxycarbonylethyl) 1-2— ⁇ 4- [N- (4-Methoxyphenyl) amidino] benzilimino ⁇ -13-methyl-4-isopropyl-13H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (Compound 32) was obtained.
- Example 29 N- (2-t-butoxycarbonylethyl) obtained in (3) —2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-methyl-4-isopropyl- 3 H-thiazoline-5 _Carboxamide 'Hydroiodide 1 g (1.58 mmol) n-Butylamine 0.173 g (2.37 mmol) and acetone 10 ml mixture are stirred under heating and reflux for 5 hours did.
- Example 29 N_ (2-t-butoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-methyl-4--4-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide obtained in (3) ⁇
- the following compounds were obtained in the same manner as in Example 31, except that the hydroiodide and the corresponding amine were used as raw materials.
- Example 29 N— (2-t-butoxycarbonylethyl) obtained in (3) —2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-isopropyl-3H-thiazoline _ 5 _
- Carboxamide 'hydroiodide 0.8 g (l. 26 mmo 1), dimethylamine hydrochloride 0.16 g (1.90 mmo l), sodium acetate
- 0.16 g (l. 9 Ommo 1) of thorium, lm 1 of methanol and 9 m 1 of acetone was stirred for 1 hour while heating under reflux.
- Example 35 The same operations as in Example 35 were carried out using Compounds 32 to 46 as raw materials, to obtain the following compounds.
Abstract
To provide compounds having an excellent platelet agglutination inhibiting effect and a good peroral activity. Thiazoline derivatives represented by general formula (I) and salts thereof; wherein R1 represents formula (II), wherein R?11 and R12¿ represent each hydrogen, alkyl, alkoxy-carbonyl, cycloalkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted aralkyl; or by formula (III), wherein R?21 and R22¿ represent each hydrogen or alkyl; m and n represent each an integer of 1 to 3; and A represents methylene, carbonyl, ethylenedioxymethylene, oxygen, sulfur, sulfinyl, sulfonyl or by formula (IV) or imidazolin-2-yl; R2 represents alkyl, cycloalkyl or phenyl; R3 represents hydrogen or alkyl; and R4 represents alkyl.
Description
明 細 書 Specification
4—アルキルチアゾリン誘導体 4-alkylthiazoline derivatives
技術分野 Technical field
本発明は血小板凝集抑制作用を有する新規なチァゾリン誘導体に関する。 背景技術 The present invention relates to a novel thiazoline derivative having a platelet aggregation inhibitory action. Background art
血小板の凝集は、 各種血小板凝集惹起物質の刺激により、 血小板膜糖蛋白 G P Π b Z m a複合体上にフイブリノ一ゲンの結合部位が発現することにより起こる といわれている。 従って、 フイブリノ一ゲン受容体に対する拮抗作用を有する化 合物は、 血小板凝集抑制作用を有する可能性がある。 It is said that platelet aggregation is caused by the expression of a binding site of fibrinogen on the platelet membrane glycoprotein GPbZma complex by stimulation of various platelet aggregation-inducing substances. Therefore, a compound having an antagonistic effect on the fibrinogen receptor may have a platelet aggregation inhibitory effect.
フィブリノ一ゲン受容体に対する拮抗作用を有することにより、 血小板凝集抑 制作用を有するチアゾリン誘導体として、 WO 9 4 / 0 2 4 7 2号に開示されて いる化合物がある。 As a thiazoline derivative having an effect of inhibiting platelet aggregation by having an antagonistic action on fibrinogen receptor, there is a compound disclosed in WO94 / 04722.
しかしながら、 未だその作用は充分ではない。 However, its effect is still not enough.
本発明の目的は、 優れた血小板凝集抑制作用を有し、 更に良好な経***性を示 す化合物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a compound having an excellent platelet aggregation inhibitory action and exhibiting more favorable oral activity.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明者らは鋭意検討した結果、 血小板凝集抑制剤として有用であり、 なおか つ良好な経***性を有する新規なチアゾリン誘導体を見出し、 本発明を完成した すなわち、 本発明は、 下記式 As a result of intensive studies, the present inventors have found a novel thiazoline derivative that is useful as a platelet aggregation inhibitor and still has good oral activity, and completed the present invention.
[式中、 R 1は Where R 1 is
( i ) 式 (i) expression
R 11
(式中、 R 1 1及び R 1 2はそれぞれ水素原子、 炭素原子数 1〜 6個のアルキル基、 炭素原子数 2〜 7個のアルコキシカルボニル基、 炭素原子数 4〜 8個のシクロア ルキル基、 フヱニル基、 「炭素原子数 1〜4個のアルキル基、 炭素原子数 1〜4 個のアルコキシ基もしくはハロゲン原子」で置換されたフヱニル基、 ァラルキル 基または 「炭素原子数 1〜 4個のアルキル基、 炭素原子数 1〜 4個のアルコキシ 基、 トリフルォロメチノレ基もしくはハロゲン原子」で置換されたァラルキル基を 示す。 ） で表される基、 R 11 (In the formula, R 11 and R 12 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms. , A phenyl group, a phenyl group, an aralkyl group or a `` alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom '' A alkenyl group substituted by an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethinole group or a halogen atom.)
(ii) 式 (ii) Formula
(式中、 R 2 1及び R 22はそれぞれ水素原子または炭素原子数 1 ~ 6個のアルキル 基を示し、 m及び nはそれぞれ 1〜3の整数を示し、 Aはメチレン基、 カルボ二 ル基、 エチレンジォキシメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 ス ルホニル基または式
(Wherein, R 2 1 and R 22 each represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, m and n represents an integer of 1 to 3, A is methylene, carbonylation Le group , Ethylenedioxymethylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group or formula
(式中、 R3 1は水素原子、 炭素原子数 1〜 6個のアルキル基、 ホルミル基、 炭素 原子数 2〜 7個のアルカノイノレ基、 フエニル基、 「炭素原子数 1〜 6個のアルキ ル基、 炭素原子数:！〜 6個のアルコキシ基、 ニトロ基、 炭素原子数 2〜 7個のァ ルカノィノレ基、 ハロゲン原子もしくはトリフルォロメチノレ基」 で置換されたフエ ニル基、 ピリジル基もしくはベンジル基を示す。 ） で表される基を示す。 ） で表 される基または (In the formula, R 31 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a formyl group, an alkanoinole group having 2 to 7 carbon atoms, a phenyl group, or `` an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Group, number of carbon atoms:! To 6 alkoxy group, nitro group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, phenyl group, pyridyl group, or halogen atom or trifluoromethinole group And a benzyl group. ) Or a group represented by
(iii) イミダゾリン一 2—イノレ基を示し、 (iii) represents an imidazoline-1 2-inole group,
R 2は炭素原子数 2〜 6個のアルキル基、 炭素原子数 3〜 6個のシク口アルキル基 またはフエ二ル基を示し、
R 3は水素原子または炭素原子数 1〜 6個のアルキル基を示し、 R 2 represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 3 to 6 carbon atoms or a phenyl group, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R 4は炭素数 1〜 4個のアルキノレ基を示す。 ] で表されるチアゾリン誘導体および その塩である。 R 4 represents an alkynole group having 1 to 4 carbon atoms. ] The thiazoline derivative represented by these, and its salt.
本発明において、 それ自体またはある基の一部分として用いられる 「アルキル 基」 とは直鎖または分枝鎖状のものであり、 炭素原子数 1〜 4個のものとしては メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 第 3ブチル基などを挙げることができ、 炭素原子数 1〜 6個のものとしては上記 の他、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 2—メチルペンチル基などを を挙げることができる。 また、 炭素原子数 4〜 8個のシクロアルキル基とは、 シ クロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基および シクロォクチル基である。 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子および臭素原 子である。 ァラルキル基とは、 ァリール基 （例えばフエニル基、 ナフチル基、 卜 ルイル基など） でその末端が置換された炭素原子数 1〜 3個のアルキル基であり、 例えばべンジル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基などである。 In the present invention, the “alkyl group” used as itself or as a part of a certain group is a straight-chain or branched one, and examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tertiary butyl group and the like. Those having 1 to 6 carbon atoms include those described above, as well as pentyl group, isopentyl group, hexyl group and 2-methyl group. And a pentyl group. Further, the cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms refers to a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. Halogen atoms are fluorine, chlorine and bromine atoms. An aralkyl group is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the terminal of which is substituted by an aryl group (eg, phenyl, naphthyl, toluyl, etc.), such as benzyl, phenethyl, naphthylmethyl. And the like.
式 （I ) の化合物の製薬学的に許容される塩とは、 アルカリ金属類、 アルカリ 土類金属類、 アンモニゥム、 アルキルアンモニゥムなどとの塩、 もしくは鉱酸、 カルボン酸、 スルホン酸などとの塩である。 それらは、 たとえばナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 アンモニゥム塩、 アルミニウム塩、 卜リエチルアン モニゥム塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 燐酸塩、 モノメチル硫酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酪酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 タンニン酸塩、 リンゴ酸塩、 カブロン酸塩、 吉草酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トシル酸塩などである。 Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include salts with alkali metals, alkaline earth metals, ammonium, alkylammonium and the like, or mineral acids, carboxylic acids, sulfonic acids and the like. Salt. They include, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, aluminum, triethylammonium, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, monomethyl sulfate. , Acetate, propionate, butyrate, succinate, tartrate, citrate, tannate, malate, carburonate, valerate, fumarate, maleate, methanesulfonate , Tosylate and the like.
本発明においては、 式 （I) において、 R3が水素原子であり、 R4がメチル基 である化合物が好ましく、 さらには R 3が水素原子であり、 R4がメチル基であり、 R2がィソプロピル基であるる化合物が最も好ましい。 In the present invention, in formula (I), R 3 is a hydrogen atom, preferably compounds wherein R 4 is a methyl group, furthermore R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a methyl group, R 2 Is most preferred.
本発明化合物は、 例えば以下に示す方法によって製造することができる。 The compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
すなわち、 まず、 例えば〇 r g. Sy n t h. Co l l . , Vo l . 7， 35 9頁に記載された方法によって得た下記式 （a)
That is, first, for example, the following formula (a) obtained by the method described in 〇rg. Synth. Coll., Vol.
0 O 0 O
(式中、 R2は前記と同意義であり、 Xはハロゲン原子を示し、 R5は低級アルキ ル基を示す。 ) とチォ尿素の縮合反応により得られる下記式 （b) (Wherein, R 2 has the same meaning as described above, X represents a halogen atom, and R 5 represents a lower alkyl group.) The following formula (b) obtained by a condensation reaction between thiourea and
(式中、 R2、 R5は前記と同意義である。 ） で表わされる化合物あるいはその塩 と、 例えば 4一シァノベンゾイルクロリ ドを反応させて下記式 （c) (Wherein R 2 and R 5 are as defined above) or a salt thereof, for example, with 4-cyanobenzoyl chloride, and then reacted with the following formula (c)
(式中、 R2、 R5は前記と同意義である。 ） で表わされる化合物を得る。 (Wherein, R 2 and R 5 have the same meanings as described above.).
次に、 式（c) の化合物を、 WO 94/02472号 3〜4ページに記載され た方法 [式（ΠΙ) の化合物のチアゾリン環の 3位のアルキル化、 5位の加水分解 およびアミ ド化の方法] と同様にして式（f ) Next, the compound of the formula (c) is prepared by the method described in WO 94/02472, pp. 3-4 [alkylation of the thiazoline ring at the 3-position of the compound of the formula (ΠΙ), hydrolysis at the 5-position and amide Formula (f)
(式中、 R2および R4は前記と同意義であり、 R 7は水素原子以外の R 3を示す。 ） で表される化合物とする。 (Wherein, R 2 and R 4 have the same meanings as described above, and R 7 represents R 3 other than a hydrogen atom.)
また、 式（ f ) の化合物は、 特開平 8— 99966号公報に記載された方法を 用い、 必要に応じてチアゾリン環の 5位の置換基の変換を行うことによつても製
造することができる。 Further, the compound of the formula (f) can also be produced by converting the substituent at the 5-position of the thiazoline ring, if necessary, using the method described in JP-A-8-99966. Can be built.
さらに、 式 （f ) の化合物を、 たとえば塩基を触媒として用いて硫化水素と反 応させる方法、 N a BH2S3と反応させる方法等によって式 （g) Further, the compound of formula (f) is reacted with hydrogen sulfide using, for example, a base as a catalyst, or with Na BH 2 S 3 to obtain the compound of formula (g).
(式中、 R2、 R4および R7は前記と同意義である。 ） で表わされる化合物へと導 き、 これを式 R8 - X (式中、 R8は炭素原子数 1~ 6個のアルキル基であり、 Xは前記と同意義である。 ） で表わされる低級アルキルハラィドあるいは式 R8 2S04 (式中、 R8は前記と同意義である。 ） で表される化合物で処理して式(Wherein R 2 , R 4 and R 7 are as defined above), which is converted to a compound represented by the formula R 8 -X (where R 8 is 1 to 6 carbon atoms) a number of alkyl group, X is as defined above. lower Arukiruharaido or formula R 8 2 S0 4 (wherein represented by), R 8 is as defined above.) with a compound represented by Processing and expression
(h) (h)
(式中 R2、 R4、 R7および R8は前記と同意義である。 ） で表わされる化合物ま たはその塩へと導く。 Wherein R 2 , R 4 , R 7 and R 8 are as defined above, or a salt thereof.
そしてこの化合物を式 （i)
And converting this compound to a compound of formula (i)
(式中、 R11および R12は前記と同意義である。 ） で表わされる化合物あるい式 (j)
Wherein R 11 and R 12 are as defined above, or a compound represented by the formula (j):
(式中、 R 2 1、 R 22、 m、 nおよび Aは前記と同意義である。 ） で表わされる化 合物あるし、はそれらの塩類と酸あるし、は塩基の存在下もしくは非存在下に反応す ることによって、 本発明化合物に導くことができる。 (Wherein, R 2 1, R 22, m, n and A are as defined above.) To certain compounds of represented by, the to some acids and their salts, in the presence of a base or non By reacting in the presence, the compound of the present invention can be obtained.
R 3が水素原子である本発明化合物またはその塩を製造する場合、 R 3が炭素原 子数 1〜 6個のアルキル基である本発明化合物からエステル部分の加水分解を行 なうことにより得ることもできる。 エステルの加水分解はアルカリ処理、 鉱酸、 有機酸処理等の一般的な方法を用いることができる。 また、 R 3が炭素原子数 1へ 6個のアルキル基である本発明化合物は、 例えば酸を触媒とするエステル交換反 応によつて相互に交換することができる。 When producing the compound of the present invention wherein R 3 is a hydrogen atom or a salt thereof, the compound is obtained by hydrolyzing the ester moiety from the compound of the present invention wherein R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. You can also. General methods such as alkali treatment, mineral acid treatment, and organic acid treatment can be used for ester hydrolysis. Further, the compounds of the present invention in which R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms can be mutually exchanged by, for example, an acid-catalyzed transesterification reaction.
上記の反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば炭酸ナトリゥム、 炭酸力 リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リゥム、 ジムシルナトリゥム、 水素化ナトリゥム、 ナトリゥムァミ ド、 第 3プチ ルカリゥム等のアル力リ金属塩類、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァ ミン、 ピリジン等のアミン類、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等を用いることが でき、鉱酸とは例えば塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硝酸、 硫酸等であり、 有機酸とは例えば酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等である。 反応溶媒としては水、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 第三 ブチルアルコール等のアルコーノレ類、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエー テル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ピリジン、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 アセトン、 酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができ る。 When a base is used in the above reaction, examples of the base include sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate, hydrogenated limestone, sodium hydroxide, hydroxylated limestone, gymnyl sodium, hydrogenated sodium, sodium amide, Alkali metal salts such as tertiary potassium, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, sodium acetate, potassium acetate and the like can be used, and mineral acids include, for example, hydrochloric acid and hydrogen bromide. Acids, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, etc., and organic acids include, for example, acetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like. Reaction solvents include water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, alcohols such as tert-butyl alcohol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine, methylene chloride, chloroform, acetone. A solvent inert to the reaction, such as acetic acid or acetic acid, can be used.
産業上の利用可能性 Industrial applicability
このようにして得た式（I ) の化合物は、 血小 のフイブリノ一ゲン受容体 ( G p Π b / m a ) に対するフイブリノ一ゲン、 フイブロネクチン、 フォンヴィ
ルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の結合を阻害し、 血小板の凝集、 粘着 に対する抑制作用を有する。 The compound of formula (I) thus obtained can be used for fibrinogen, fibronectin, vonvig, on the blood fibrinogen receptor (GpΠb / ma). It inhibits the binding of various adhesive proteins such as LeBrand factor, and has an inhibitory effect on platelet aggregation and adhesion.
従って本発明の化合物は血栓症、 脳梗塞、 心筋梗塞等の虚血性疾患、 動脈硬化 症等の疾患の予防および治療剤などに用いることができる。 Therefore, the compound of the present invention can be used as an agent for preventing and treating ischemic diseases such as thrombosis, cerebral infarction and myocardial infarction, and diseases such as arteriosclerosis.
この目的のためには、 式 （I ) の化合物を常用の増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 p H調節剤、 溶解剤などを添加し、 常用の製剤技術によって錠剤、 丸剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤などに調製することができる。 For this purpose, the compounds of the formula (I) are added with customary extenders, binders, disintegrants, pH regulators, solubilizers, etc. and, according to conventional formulation techniques, into tablets, pills, capsules, It can be prepared into granules, powders, solutions, emulsions, suspensions and the like.
式 （ I ) の化合物は、 成人の患者に対して 1〜 10 OmgZ日を数回に分けて 投与することができる。 この投与量は疾病の種類、 患者の年齢、 体重、 症状によ り適宜増減することができる。 The compound of formula (I) can be administered to adult patients in 1 to 10 OmgZ days in several divided doses. This dosage can be adjusted appropriately according to the type of disease, the age, weight, and symptoms of the patient.
以下、 試験例を挙げて式 （I ) の化合物の血小板凝集抑制作用を説明する。 試験例 [モルモッ卜経口投与 e X V i v 0血小板凝集抑制作用] Hereinafter, the platelet aggregation inhibiting effect of the compound of the formula (I) will be described with reference to Test Examples. Test example [Oral administration of guinea pig eXViv0 platelet aggregation inhibitory action]
実験には、 一晩絶食した Hartley系雄性モルモット 4週齢、 体重 250〜3 00 gを 1群 4匹として用いた。 被験薬は、 10% Twe e n 80溶液に懸濁し て、 lmgZk gを経口投与した。 対照群には溶媒のみを投与した。 経口投与 30分後に、 ペントバルビタール （30mgZk g i p) 麻酔下にて、 開腹し た後、 腹部大動脈よりプラスチックシリンジを用いて、 3. 8%クェン酸ナトリ ゥム 1容に対して 9容の血液を採血した。 血液を 120 gで 10分間遠心分離し て得た上清を多血小板血漿 (PRP) とした。 残りの血液を更に、 1 100 gで 10分間遠心分離し、 乏血小板血漿 (PPP) を得た。 PPPを用いて希釈する ことによって血小板数を 4〜6 X 105個/ mm3に調製した PRPを用いた。 血小板凝集測定は、 ボーンの方法 [B o r n, G. V. R. , Na t u r e, 第 194巻， 第 927ページ （1962年） ] に基づいて、 凝集惹起物質として アデノシン 2燐酸 （シグマ社製：以下 ADPと称する） を用いて行った。 すなわ ち、 被験薬として式 （ I ) の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、 生理食塩 水で所要濃度に調整した液 25 1を PRP 250 ^ 】に加え、 37°Cで 3分間 インキュベートし、 これに凝集惹起剤として ADP (終濃度 3 Μ) ノエピネフ リン （終濃度 10 / M) 25^ 1を添加し、 血小板凝集能測定装置 （ァグリコ一
ダ TM . P A— 32 1 0， 京都第一科学製） により 5分間測定し、 溶液投与群を 対照群として、 その最大凝集率に対する被験薬物投与群の凝集抑制率を下記の式 により算出した。 In the experiment, male Hartley guinea pigs that were fasted overnight and were 4 weeks old and weighed 250 to 300 g were used as 4 animals per group. The test drug was suspended in a 10% Tween 80 solution and orally administered with lmgZkg. The control group received only the solvent. Thirty minutes after oral administration, after performing laparotomy under anesthesia with pentobarbital (30 mg Zg gip), 9 volumes of blood were added to 1 volume of 3.8% sodium citrate using a plastic syringe from the abdominal aorta. Blood was collected. The supernatant obtained by centrifuging the blood at 120 g for 10 minutes was used as platelet-rich plasma (PRP). The remaining blood was further centrifuged at 1100 g for 10 minutes to obtain platelet poor plasma (PPP). PRP was used in which the platelet count was adjusted to 4 to 6 × 10 5 cells / mm 3 by dilution with PPP. The platelet aggregation measurement is based on the method of Born [Born, GVR, Nature, Vol. 194, pp. 927 (1962)], and adenosine diphosphate (Sigma: hereinafter referred to as ADP) as an aggregation-inducing substance. This was performed using That is, the compound of formula (I) was dissolved in dimethyl sulfoxide as a test drug, and a solution 251 adjusted to a required concentration with physiological saline was added to PRP250 ^], and incubated at 37 ° C for 3 minutes. ADP (final concentration 3Μ) nopinephrine (final concentration 10 / M) 25 ^ 1 was added as a coagulation-inducing agent to the platelet agglutinator (aglicone). The measurement was carried out for 5 minutes using a TM ™. PA-3210, manufactured by Kyoto Daiichi Kagaku), and the aggregation inhibition rate of the test drug administration group with respect to the maximum aggregation rate of the solution administration group was calculated by the following formula using the solution administration group as a control group.
被験薬物投与群の最大抑制率 Maximum suppression rate of test drug administration group
凝集抑制率： ( 1 —— ) X 1 00 Agglomeration suppression rate: (1 ——) X 100
(%) 対照群の最大抑制率 また、 比較薬として N— （2—カルボキシェチル） — 2— (4—アミジノべ ンゾイノレイミノ） _ 3ーブチル - 4—メチル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキ サミ ド 臭化水素酸塩 (WO 94/02472号に記載された化合物、 以下 比 較薬 1と記す） 及び N— (2—カルボキシェチル） 一 2— (4—アミジノベンゾ ィルイミノ） — 3—ィソプロピル— 4一メチル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボ キサミ ド 臭化水素酸塩 （W〇 94/02472号に記載された化合物、 以下 比較薬 2と記す） を用い、 前記と同様に試験液を調整し、 これについて前記と同 様の試験を行った。 (%) Maximum inhibition rate of control group N- (2-carboxyethyl) — 2- (4-amidinobenzoinoleimino) _ 3-butyl-4-methyl-3H-thiazoline-5-carboxami Dehydrobromide (compound described in WO 94/02472, hereinafter referred to as comparator 1) and N- (2-carboxyethyl) -12- (4-amidinobenzoylimino) -3-isopropyl — Using 4-monomethyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydrobromide (compound described in WO 94/02472, hereinafter referred to as Comparative Drug 2), test solution was prepared in the same manner as above. It was adjusted and subjected to the same test as above.
その *吉果を表 1に示す。
Table 1 shows the results.
表 1 table 1
I I
被験薬 抑制率土 SD (%) 化合物 4 8 8. 7 ± 7. 4 Test drug Suppression soil SD (%) Compound 4 8 8.7 ± 7.4
化合物 1 1 8 8. 3 ± 1 1. 7 化合物 12 9 7. 7 ± 2. 7 Compound 1 1 8 8.3 ± 1 1.7 Compound 12 9 7.7 ± 2.7
1 1
！ 化合物 51 1 0 0. 0 ± 0 ! Compound 51 1 0 0.0 0.0 ± 0
化合物 55 1 0 0. 0 ± 0 Compound 55 1 0 0.0 0.0 ± 0
化合物 56 8 1. 6 ± 18. 4 Compound 56 8 1.6 ± 18.4
1し口 1¾/ 0 U 丄 0 0. 0±0 1 mouth 1¾ / 0 U 丄 0 0.0.0 ± 0
化合物 61 9 3. 6 ± 6. 4 Compound 61 9 3.6 ± 6.4
化合物 63 1 0 0. 0 ± 0 Compound 63 1 0 0.0 0.0 ± 0
比較薬 1 2 3. 6 ± 9. 2 Comparative drug 1 2 3.6 ± 9.2
比較薬 2 1 5. 0 ± 5. 7 発明を実施するための最良の形態 Comparative drug 2 15.0 ± 5.7 Best mode for carrying out the invention
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 なお、 表 2に本実施例 で合成した化合物の一覧表を示す。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. Table 2 shows a list of the compounds synthesized in this example.
表 2 Table 2
P Me - 237·239(分解） P Me-237 · 239 (disassembled)
Et-N N— Ph Me 60S03H 107-109 -F-PhCH2NH Ph Me AcOH 183-185Et-N N— Ph Me 60S03H 107-109 -F-PhCH2NH Ph Me AcOH 183-185
4-F-PhNH Ph Me MeOS03H 213-2154-F-PhNH Ph Me MeOS03H 213-215
4^eO-PhNH Ph Me MeOS03H -4 ^ eO-PhNH Ph Me MeOS03H-
H2N- Ph H MeS03H 27β 279 (分解） H2N- Ph H MeS03H 27β 279 (decomposition)
〈, -N N 224.〈, -N N 224.
- 一 Ph H 5-225(4M|f) \=N > -One Ph H 5-225 (4M | f) \ = N>
0 N— Ph H 0 N— Ph H
\— 177-179 \ — 177-179
Ph H 178-179 Ph H 178-179
4-F-PhCH2 H Ph H MeS03H 146-1504-F-PhCH2 H Ph H MeS03H 146-150
4-F-PhNH Ph H MeS03H 2463-247.54-F-PhNH Ph H MeS03H 2463-247.5
4-MeO-PhNH Ph H MeS03H 4-MeO-PhNH Ph H MeS03H
P NH- i-Pr t-Bu HI 221 222(分解） P NH- i-Pr t-Bu HI 221 222 (decomposed)
4-MeO-PhNH- i-Pr t-Bu HI 1965-187.5 n-BuNH- ^Pr t-Bu HI 161-1634-MeO-PhNH- i-Pr t-Bu HI 1965-187.5 n-BuNH- ^ Pr t-Bu HI 161-163
P CH2 H- t-Bu HI 101-1035P CH2 H- t-Bu HI 101-1035
4-F-PhCH2 H. ^Pr ^u HI 137-138.5 c-HexNH- i-Pr t-Bu HI 191.5-193.54-F-PhCH2 H. ^ Pr ^ u HI 137-138.5 c-HexNH- i-Pr t-Bu HI 191.5-193.5
PhCH2(Me)N- I-Pr t-Bu HI ί 107-110 o - i-Pr t-Bu HI j 210-212PhCH2 (Me) N- I-Pr t-Bu HI ί 107-110 o-i-Pr t-Bu HI j 210-212
！ I Et-N \__ N- i-Pr t-Bu HI 207-20B.5 ! I Et-N \ __ N- i-Pr t-Bu HI 207-20B.5
P CH2-N N- i-Pr t-Bu HI 195-196 - Λ P CH 2 -N N- i-Pr t-Bu HI 195-196-Λ
Ph-N N- i-Pr t-Bu HI j 19^-194
き） Ph-N N- i-Pr t-Bu HI j 19 ^ -194 )
H02C(CH2)3NH- i-Pr H HCI 230.5-232(分解） i-Pr Me eOS03H H02C (CH2) 3NH- i-Pr H HCI 230.5-232 (disassembly) i-Pr Me eOS03H
[ - i-Pr H 193-194
[-i-Pr H 193-194
実施例 1 Example 1
(1) 3 -才キソ吉草酸ェチル （ 1 0 g) に、 氷冷下塩化スルフリル （7. 4 m 1 ) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 これに エタノール （ 200 m 1 ) 及びチォ尿素 （ 7. 3 g) を加え加熱還流下 3時間撹 拌した。 反応混合物を室温まで冷却の後、 酢酸ェチルを加え析出した結晶を濾取 し、 得られた粗結晶を水に溶解した。 25%アンモニア水を塩基性になるまで加 え、 析出した結晶を濾取して、 2—ァミノ— 4—ェチルチアゾ一ルー 5—カルボ ン酸ェチル（10. 5 g) を得た。 (1) Sulfuryl chloride (7.4 ml) was added dropwise to ethyl 3-ethyl valerate (10 g) under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol (200 ml) and thiourea (7.3 g) were added thereto, and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crude crystals were dissolved in water. 25% aqueous ammonia was added until the solution became basic, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 2-ethylamino-4-ethylthiazoluyl 5-ethyl carbonate (10.5 g).
融点 167〜 170 °C Melting point 167 ~ 170 ° C
(2) (1) で得た 2—ァミノ— 4ーェチルチアゾール—5—カルボン酸ェチ ル （ 10 g ) 、 4—シァノベンゾイルクロリ ド （ 7. 9 g ) 、 ピリジン （ 10◦ m 1 ) の混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に 3% 塩酸を加え析出した結晶を濾取、 水で洗浄の後乾燥して 2_ (4—シァノベンゾ ィルァミノ） 一 4ーェチルチアゾ一ルー 5—カルボン酸ェチル（ 15. 5 g) を 得た。 (2) 2-amino-4-ethylthiazole-5-carboxylate (10 g) obtained in (1), 4-cyanobenzoyl chloride (7.9 g), pyridine (10 The mixture of 1) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 3% hydrochloric acid was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dried, and dried. g) was obtained.
融点 250〜 253 °C (分解） 250-253 ° C (decomposition)
(3) 60%油性水素化ナトリウム （2. 2 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （以下 DMFと略す。 ） （ 150 m〗） 懸濁液に、 氷冷下、 （ 2 ) で得た 2 - (4—シァノベンゾィルァミノ） — 4ーェチルチアゾ一ル— 5—力ルボン酸ェチ ル （15 g) を加え室温で 1時間撹拌した。 再び氷冷の後、 ヨウ化メチル（3. 4m l ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を 3%塩酸にあけ、 析出し た結晶を濾取し、 水で洗浄、 乾燥して 2 _ (4—シァノベンゾィルイミノ） 一 3 —メチルー 4—ェチル _ 3 H—チアゾリン— 5—カルボン酸ェチル （14. 8 g) を得た。 (3) A suspension of 60% oily sodium hydride (2.2 g) in N, N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF) (150 ml) was obtained in (2) under ice-cooling. Then, 2- (4-cyanobenzoylamino) -4-ethylthiazol-5-potassium ribonate was added (15 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After cooling again with ice, methyl iodide (3.4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into 3% hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dried, and dried to give 2_ (4-cyanobenzoylimino) -13-methyl-4-ethyl-3H-thiazoline. 5-Ethyl carboxylate (14.8 g) was obtained.
融点 214〜 215. 5。C Mp 214-2155.5. C
(4) (3) で得た 2— (4—シァノベンゾィルイミノ） 一3—メチル—4一 ェチルチアゾール— 5 _カルボン酸ェチル（ 14 g) 、 10 %水酸化ナトリウム 水溶液 （32. 6m l ) 、 アセトン （200m l ) 、 塩化メチレン （50m l ) の混合物を加熱還流下 4. 5時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却の後析出
した結晶を濾取した。 この結晶と、 3—ァラニンメチルエステノレ塩酸塩 （5. 7 g) 、 1—ヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル.水和物 （以下 HOB t · Η2〇と略す。 ） (9. 4 g) 、 1—ェチル— 3— （ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド . 塩酸塩 （以下 WS C · HC 】 と略す。 ） （7. 8 g) 、 DMF ( 1 0 0m 1 ) の 混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を水 （4 0 0m l ) にあけ、 析出し た結晶を濾取し、 得られた粗結晶を塩化メチレンに溶解した。 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥の後、 溶媒を 減圧留去し、 得られた粗結晶を塩化メチレン一へキサンで再結晶して N— （2— メ トキシカルボニルェチル） 一 2— (4—シァノベンゾイノレイミノ） 一 3—メチ ルー 4—ェチル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド （ 1 2. 8 g) を得た。 (4) 2- (4-cyanobenzoylimino) -1-methyl-4-ethylthiazole-5-carboxylate (14 g) obtained in (3), 10% aqueous sodium hydroxide solution (32 6 ml), acetone (200 ml), and methylene chloride (50 ml) were stirred for 4.5 hours while heating under reflux. Precipitation after cooling the reaction mixture to room temperature The crystals formed were collected by filtration. The crystalline 3- § La Nin methyl ester Honoré hydrochloride (5. 7 g), 1-hydroxybenzotriazole Bok Riazo Ichiru. Hydrates (hereinafter referred to HOB t · Η 2 〇.) (9. 4 g) , 1-Ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimid. A mixture of hydrochloride (hereinafter abbreviated as WS C · HC) (7.8 g) and DMF (100 ml) was added at room temperature for 3 hours. Stirred. The reaction mixture was poured into water (400 ml), the precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crude crystals were dissolved in methylene chloride. After washing with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained crude crystals are recrystallized from methylene chloride-hexane to give N- (2- (Methoxycarbonylethyl) 1-2- (4-cyanobenzoinoleimino) -13-methyl 4-ethyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (12.8 g) was obtained.
融点 1 74〜 1 7 5. 5。C Mp 174-175. C
(5) (4) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） — 2— (4—シァ ノベンゾィルイミノ） 一 3—メチル一 4一ェチル一 3 H—チアゾリン一 5—カル ボキサミ ド （1 2 g) 、 7 0%水硫化ナトリウム （5. 6 g) 、 塩化マグネシゥ ム · 6水和物 （6. 1 g) 、 DMF ( 1 2 0m l ) の混合物を室温で 1時間撹拌 した。 反応混合物を水 （2 50m l ) にあけ、 析出した結晶を濾取した。 得られ た粗結晶を 3%塩酸で洗浄して N - （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— (5) N- (2-Methoxycarbonylethyl) obtained in (4) —2- (4-Cyanobenzilimino) -1,3-methyl-1-41-ethyl-3H-thiazoline-1-5-cal A mixture of boxamide (12 g), 70% sodium hydrosulfide (5.6 g), magnesium chloride hexahydrate (6.1 g), and DMF (120 ml) was allowed to stand at room temperature for 1 hour. Stirred. The reaction mixture was poured into water (250 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals are washed with 3% hydrochloric acid and washed with N- (2-methoxycarbonylethyl) -12-
(4—チォカルパ'モイルベンゾィルイミノ） 一 3—メチルー 4—ェチルー 3 H— チアゾリン— 5—カルボキサミ ド （ 1 1. 8 g) を得た。 (4-thiocarpa'moylbenzoylimino) 1-3-methyl-4-ethyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (11.8 g) was obtained.
融点 2 0 8. 5〜 2 0 9 °C Melting point 28.5-20.9 ° C
(6) (5) で得た N— （2—メ トキシカルボニルェチル） — 2— （4ーチォ 力ルバモイルペンゾィルイミノ） — 3—メチル— 4ーェチルー 3 H—チアゾリン - 5 _カルボキサミ ド （ 1 1 g) 、 ジメチル硫酸 （7: 2m l ) . DMF (5 0 m】） の混合物を室温で 2. 5時間撹拌した。 反応混合物に、 アセトン （2 0 0 m l ) を加え、 析出した結晶を濾取、 乾燥して N— (2—メ トキシカルボニルェ チル） 一 2— [4— (メチルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチル — 4—ェチルー 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド 'メチル硫酸塩 （1 3. (6) N— (2-Methoxycarbonylethyl) obtained in (5) —2- (4-thiolrubamoylpenzolimino) —3-methyl-4-ethyl-3H—thiazoline-5_carboxami (11 g), dimethyl sulfate (7: 2 ml) .DMF (50 m)) was stirred at room temperature for 2.5 hours. Acetone (200 ml) was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration, dried, and N- (2-methoxycarbonylethyl) -12- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] 13- Methyl 4-ethyl-3H-thiazoline-5-carboxamide 'methyl sulfate (1 3.
1 ) を得た。 1) was obtained.
融点 1 54〜 1 5 8 °C
(7) (6) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— [4 - (メ チルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチルー 4—ェチル— 3 H—チ ァゾリン— 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩 （ 1 g) 、 酢酸アンモニゥム （0. 5 5 g ) 、 メタノール （ 1 0 m】） の混合物を加熱還流下 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却の後析出した結晶を濾取し、 塩化メチレンで洗浄して N— (2—メ 卜キシカルボニルェチル） 一 2— (4—アミジノベンゾイノレイミノ） — 3—メチルー 4—ェチル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド '酢酸塩Melting point 154-158 ° C (7) N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] obtained in (6) —3-Methyl-4-ethyl-3H-Tazoline-5-Carboxami A mixture of demethyl sulfate (1 g), ammonium acetate (0.55 g), and methanol (10 m) was stirred for 1.5 hours while heating under reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with methylene chloride, and washed with N- (2-methoxycarbonylethyl) -12- (4-amidinobenzoinoleimino) —3-methyl- 4-Ethyl-3H-Thiazoline-5-Carboxamide 'Acetate
(化合物 1 ) を得た。 (Compound 1) was obtained.
融点 22 7. 5〜 228. 5。C 実施例 2 Mp 227.5-228.5. C Example 2
実施例 1 (6) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） — 2— [4 - (メチルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチル— 4ーェチルー 3 H —チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩 （ 1 g) 、 1一 （ピリジン— 2—ィル） ピぺラジン （0. 44 g) 、 酢酸 （0. 1 5m l ) 、 メタノール （1 0m l ) の混合物を加熱還流下 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮の後、 残 渣をアセトン一酢酸ェチル混合液で再結晶して N— （2—メ トキシカルボニルェ チル） — 2— {4— { [4— (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1 _ィル] ィ ミ ドイル } ベンゾィルイミノ } 一 3—メチル— 4—ェチルー 3 H—チアゾリン— 5—力ノレボキサミ ド ·メチル硫酸塩 （化合物 2) を得た。 N— (2-Methoxycarbonylethyl) obtained in Example 1 (6) —2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-methyl—4-ethyl-3H—thiazoline—5-carboxamide methyl Heat a mixture of sulfate (1 g), 1- (pyridine-2-yl) piperazine (0.44 g), acetic acid (0.15 ml) and methanol (10 ml) under reflux for 2 hours Stirred. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was recrystallized from a mixture of acetone and ethyl acetate to give N— (2-methoxycarbonylethyl) —2- {4 — {[4 -— (pyridine-2-yl) 1) Pyrazine-1_ [yl] imidoyl} benzoylimino} -13-methyl-4-ethyl-3H-thiazoline-5-force norreboxamide methyl sulfate (Compound 2) was obtained.
融点 2 0 0〜2 02°C (分解） 実施例 3 Melting point 200 ~ 202 ° C (decomposition) Example 3
化合物 1 ( 0. 5 g ) 、 メタンスルホン酸 （ 1 m 1 ) 、 水 （ 1 0 m 1 ) の混合 物を 8 0。にで 1時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し析出した結晶を濾取 後、 アセトンで洗浄して N— (2—カルボキシェチル） — 2— (4—アミジノべ ンゾィルイミノ） 一 3 _メチル一 4ーェチルー 3 H—チアゾリンー 5—カルボキ サミ ド ·メタンスルホン酸塩 （化合物 3 ) を得た。 A mixture of compound 1 (0.5 g), methanesulfonic acid (1 m1) and water (10 m1) was 80%. And stirred for 1 hour. The reaction mixture is cooled to room temperature, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with acetone and washed with N- (2-carboxyethyl) -2- (4-amidinobenzoylimino) -13-methyl-14-ethyl-3H-thiazoline. 5-Carboxamide methanesulfonate (Compound 3) was obtained.
融点 2 54〜 2 54. 5 °C (分解）
実施例 4 Melting point 2 54〜2 54.5 ° C (decomposition) Example 4
化合物 2 (0. 5 g) 、 5%水酸化ナトリウム水溶液 （1. 5m l ) 、 2—プ ロパノ一ル （ 5 m 1 ) の混合物を室温で 1時間撹拌した。 1 %リン酸水溶液を加 え pH 7にした後析出した結晶を濾取し、 アセトンで洗浄して N— (2—カルボ キシェチル） — 2— {4一 { [4— (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1ーィ ル] イミ ドイル } ベンゾィルイミノ） 一 3—メチル— 4—ェチルー 3 H—チアゾ リン一 5—カルボキサミ ド （化合物 4) を得た。 A mixture of compound 2 (0.5 g), 5% aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), and 2-propanol (5 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. After adding a 1% phosphoric acid aqueous solution to adjust the pH to 7, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with acetone, and washed with N— (2-carboxicetyl) —2- {4-1-1 {[4 -— (pyridine-1-2-) 1) [piperazine-11-yl] imidoyl} benzoylimino) -13-methyl-4-ethyl-3H-thiazoline-15-carboxamide (Compound 4).
融点 2 3 7〜2 3 8°C (分解） 実施例 5 Melting point 2 3 7 to 2 3 8 ° C (decomposition) Example 5
( 1 ) 2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォキサン一 4, 6—ジオン （8 g) の塩化 メチレン （5 0m l ) 溶液に、 — 5。Cでピリジン （1 0. 9m l ) を加えた後、 シク口プロピルカルボン酸クロリ ド （4. 9m l ) の塩化メチレン溶液 （5 0 m (1) A solution of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-1,4,6-dione (8 g) in methylene chloride (50 ml) was added to —5. After adding pyridine (10.9 ml) with C, a solution of cyclopropyl carboxylic acid chloride (4.9 ml) in methylene chloride (50 ml) was added.
I ) を 1時間かけて滴下し、 ー5 のまま 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を 6 %塩酸と氷の混合物にあけ、 有機層を 6 %塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮の後得られた残渣をメタノ一ル中で 4時間加 熱還流し、 反応混合物を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （塩化メチレン：酢酸ェチル = 7 ： 1) に付して 3—シクロプロピ ルー 3—ォキソプロピオン酸メチル （5. 9 g) を得た。 I) was added dropwise over 1 hour and stirred at −5 for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of 6% hydrochloric acid and ice, and the organic layer was washed with 6% hydrochloric acid and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after concentration under reduced pressure was heated under reflux in methanol for 4 hours, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 7: 1) to obtain methyl 3-cyclopropyl-3-oxopropionate (5.9 g).
3—シクロプロピル— 3—ォキソプロピオン酸メチル （5. 8 g) に、 氷冷下 塩化スルフリル （ 3. 6m l ) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を 減圧濃縮し、 残渣にエタノール （ 1 00 m 1 ) 、 チォ尿素 (3. 4 g) を加え加 熱還流下 3時間撹拌した。 反応混合物を、 約半分の溶媒量になるまで減圧濃縮し、 氷冷して析出した結晶を濾取して 2—アミノー 4—シクロプロピルチアゾ一ルー 5—力ルボン酸メチル .塩酸塩 (8. 0 g) を得た。 To methyl 3-cyclopropyl-3-oxopropionate (5.8 g), sulfuryl chloride (3.6 ml) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethanol (100 ml) and thiourea (3.4 g) were added to the residue, and the mixture was stirred under heating and reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half the amount of the solvent, cooled on ice, and the precipitated crystals were collected by filtration. 2-Amino-4-cyclopropylthiazo-1-yl 5-hydroxymethyl rubonate.hydrochloride (8 .0 g).
融点 1 9 5〜 1 9 6。C Melting point 1995-196. C
(2) ( 1 ) で得た 2—ァミノ— 4—シクロプロピルチアゾ一ルー 5—カルボ ン酸メチル ·塩酸塩を原料に用い、 実施例 1 (2) と同様の操作を行なって 2— (2) The same operation as in Example 1 (2) was carried out using the 2-amino-4-cyclopropylthiazo-1-yl 5-carbonate methyl hydrochloride obtained in (1) as a raw material, and performing the same operation as in Example 1 (2).
(4—シァノベンゾィルァミノ） 一 4—シクロプロピルチァゾ一ノレ一 5—力ルポ
ン酸メチルを得た。 (4-Cyanobenzoylamino) 1 4-cyclopropylthiazono 1-5-capillary Methyl acid salt was obtained.
融点 272〜 274。C (分解） 272-274. C (decomposition)
(3) (2) で得た 2— （4一シァノベンゾイノレアミノ） 一 4ーシクロプロピ ルチアゾ一ルー 5—カルボン酸メチルを原料に用い、 実施例 1 (3) と同様の操 作を行なった。 得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) により精製して 2— (4—シァノベンゾィルイミノ〕 ― 3—メチル— 4—シクロプロピル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボン酸メチル を得た。 (3) The same operation as in Example 1 (3) was carried out using 2- (4-cyanobenzoinoleamino) -14-cyclopropylthiazo-1-yl 5-carboxylate obtained in (2) as a raw material. Was. The obtained crystals were purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 9: 1) to give 2- (4-cyanobenzoylimino) -3-methyl-4-cyclopropyl-3-H- Thiazoline-5-carboxylate was obtained.
融点 230〜 23 1 °C 230-23 1 ° C
(4) (3) で得た 2— (4—シァノベンゾィルイミノ） 一 3—メチル一4— シクロプロピル一 3 H—チアゾリンー 5—カルボン酸メチルを原料に用い、 実施 例 1 (4) と同様の操作を行なって N— （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2 一 （4一シァノベンゾィルイミノ） 一 3—メチル一4—シクロプロピル一 3 H— チアゾリン— 5—カルボキサミ ドを得た。 (4) Using the 2- (4-cyanobenzoylimino) -13-methyl-14-cyclopropyl-13H-thiazoline-5-carboxylate obtained in (3) as a raw material, Example 1 (4 )) To give N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-2-1 (4-cyanobenzoylimino) -1-3-methyl-14-cyclopropyl-1 3H-thiazoline-5-carboxami I got it.
融点 189〜 1 89. 5 °C Melting point 189 ~ 1 89.5 ° C
(5) (4) で得た N— （2—メ トキシカルボニルェチル） ー2— （4ーシァ ノベンゾィルイミノ） 一 3—メチル一4—シクロプロピル一 3 H—チアゾリン一 5—カルボキサミ ドを原料に用い、 実施例 1 (5) と同様の操作を行なって N— (5) N- (2-Methoxycarbonylethyl) -2- (4-cyanobenzoylimino) -1,3-methyl-14-cyclopropyl-1,3H-thiazoline-1,5-carboxami obtained in (4) Using Nd as raw material, the same operation as in Example 1 (5)
(2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— (4—チォカルバモイルペンゾィルイ ミノ） — 3—メチル—4—シクロプロピル一 3H—チアゾリン— 5—カルボキサ ミ ドを得た。 (2-Methoxycarbonylethyl) -1-2- (4-thiocarbamoylbenzoylimino) —3-methyl-4-cyclopropyl-13H-thiazoline-5-carboxamide was obtained.
融点 214〜 2 16 °C Melting point 214 ~ 216 ° C
(6) (5) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2— (4—チォ 力ルノくモィルべンゾィルイミノ） 一 3—メチル— 4ーシクロプロピル— 3 H—チ ァゾリン— 5—カルボキサミ ドを原料に用い、 実施例 1 (6) と同様の操作を行 なって N— (2—メ 卜キシカルボニルェチル） — 2— [4— （メチルチオイミ ド ィル） ベンゾィルイミノ] —3—メチル—4—シクロプロピル— 3H—チアゾリ ンー 5 _カルボキサミ ド 'メチル硫酸塩を得た。 (6) N— (2-Methoxycarbonylethyl) obtained in (5) —2— (4—Cho-N-mylbenzoylimino) 1-3-Methyl—4-cyclopropyl—3H—Tazoline—5— Using carboxamide as a raw material and performing the same operation as in Example 1 (6), N— (2-methoxycarbonylethyl) —2— [4- (methylthioimidyl) benzoylimino] —3 —Methyl-4-cyclopropyl-3H-thiazoline-5_carboxamide ′ methyl sulfate was obtained.
融点 186〜 1 87 °C
(7) (6) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— [4 - (メ チルチオイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチル— 4—シクロプロピル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩を原料に用い、 実施例 1 (7) と同様の操作を行なって N— (2—メ 卜キシカルボニルェチル） —2— (4ーァミジノベンゾィルイミノ） 一 3—メチル _4—シクロプロピル一 3 H— チアゾリンー 5 _カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩 （化合物 5) を得た。 Melting point 186〜 1 87 ° C (7) N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-4-cyclopropyl-3H-thiazoline obtained in (6) Using carboxamide methyl sulfate as a raw material, the same operation as in Example 1 (7) was carried out to give N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- (4-amidinobenzoylimino). 1-3-Methyl-4-cyclopropyl-13H-thiazoline-5-carboxamide.methyl sulfate (Compound 5) was obtained.
融点 249〜 25 1。C (分解） 実施例 6 Mp 249-25. C (decomposition) Example 6
実施例 5 (6) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） — 2— [4 - (メチルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチルー 4ーシクロプロピ ル— 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド 'メチル硫酸塩 （0. 45 g) 、 1 — (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン （0. 1 9 ） 、 酢酸 （0. 07m l ) 、 メタノール （5m 1 ) の混合物を加熱還流下 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧 濃縮の後、 残渣を塩化メチレン一酢酸ェチルで再結晶して N— （2—メ トキシカ ルボニルェチル） — 2— { 4 - { [4— (ピリジン— 2—ィル） ピぺラジン一 1 —ィノレ] イミ ドイル） ベンゾィルイミノ） 一 3—メチル一 4ーシクロプロピル一 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩 （化合物 6 ) を得た。 N- (2-Methoxycarbonylethyl) obtained in Example 5 (6) —2- [4- (Methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-Methyl-4-cyclopropyl—3H-thiazoline-5-carboxamide 'methyl Heat a mixture of sulfate (0.45 g), 1- (pyridine-1-yl) piperazine (0.19), acetic acid (0.07 ml), and methanol (5 ml) under reflux for 2 hours Stirred. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue was recrystallized from methylene chloride-ethyl acetate to give N- (2-methoxycarbonylylethyl) —2 -— {4-{[4- (pyridine-2-yl) piperazine 1 1-inole] imidoyl) benzoylimino) 1-3-methyl-14-cyclopropyl-13H-thiazoline-5-carboxamide methyl sulfate (Compound 6) was obtained.
融点 70〜 73 °C (分解） 実施例 7 Melting point 70-73 ° C (decomposition) Example 7
化合物 5を原料に用い、 実施例 3と同様の操作を行なって N— （2—カルボキ シェチル） 一 2— (4—アミジノベンゾイノレイミノ） 一3—メチル一4—シクロ プロピル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド .メタンスルホン酸塩 （化合 物 7) を得た。 Using compound 5 as a raw material, the same operation as in Example 3 was carried out to obtain N- (2-carboxyl shetyl) -12- (4-amidinobenzoinoleimino) -1,3-methyl-14-cyclopropyl-3H- Thiazoline-5-carboxamide.methanesulfonate (Compound 7) was obtained.
融点 246〜 249 °C (分解） 実施例 8 Melting point 246-249 ° C (decomposition)
化合物 6を原料に用い、 実施例 4と同様の操作を行なって N— (2—カルボキ
シェチル） 一2— {4— { [4— (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] ィミ ドイル } ベンゾィルイミノ） 一 3—メチル—4—シクロプロピル— 3H—チ ァゾリン— 5—カルボキサミ ド （化合物 8) を得た。 Using compound 6 as a starting material, the same operation as in Example 4 was performed to obtain N— (2-carboxy) Shetyl) 1—2— {4 — {[4— (Pyridine—1—2) pyrazine—1—1yl] imidoyl} Benzilimino) 1—3-Methyl-4-cyclopropyl— 3H—Tazoline— 5-Carboxamide (compound 8) was obtained.
融点 155〜 158 °C 実施例 9 Melting point 155-158 ° C Example 9
(1) 3—イソプロピル一 3—ォキソプロピオン酸ェチル （ 10. 34 g) に、 氷冷下塩化スルフリル （5. 5 m 1 ) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応混 合物を減圧濃縮し、 残渣にエタノール （100m 1 ) 、 チォ尿素 （5. 5 g) を 加え加熱還流下 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を水に溶解した。 25%アンモニア水を塩基性になるまで加え、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄、 乾燥して 2—ァミノ— 4—イソプロピルチアゾ一ルー 5—カルボン酸ェチルを得 た。 (1) Sulfuryl chloride (5.5 ml) was added dropwise to ethyl 3-ethyl-3-oxopropionate (10.34 g) under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol (100 ml) and thiourea (5.5 g) were added to the residue, and the mixture was stirred under reflux with heating for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water. 25% aqueous ammonia was added until the solution became basic, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 2-ethylamino-4-isopropylthiazoyl-1-carboxylate.
融点 1 73〜 175 °C Melting point 1 73-175 ° C
(2) ( 1 ) で得た 2—ァミノ— 4—イソプロピルチアゾ一ル— 5 -カルボン 酸ェチルを原料に用い、 実施例 1 (2) と同様の操作を行なって 2— （4ーシァ ノベンゾイノレアミノ） — 4—イソプロピルチアゾ一ル一 5—カルボン酸ェチルを 得た。 (2) Using 2-ethylamino-4-isopropylthiazol-5-carboxylate obtained in (1) as a raw material, the same operation as in Example 1 (2) was carried out to give 2- (4-cyano). Benzoinoleamino) -4-ethylthiazol-1-ethyl 5-carboxylate was obtained.
融点 174〜 175 °C 174 ~ 175 ° C
(3) (2) で得た 2— （4—シァノベンゾィルァミノ） —4一イソプロピル チアゾ一ル—5—力ルボン酸ェチルを原料に用い、 実施例 1 (3) と同様の操作 を行なって 2— （4一シァノベンゾィルイミノ） 一3—メチル—4—イソプロピ ルー 3 H—チアゾリンー 5—カルボン酸ェチルを得た。 (3) The same operation as in Example 1 (3) using 2- (4-cyanobenzoylamino) -4-isopropylthiazol-5-potassium ethyl ester obtained in (2) as a raw material. Was carried out to obtain 2- (4-cyanobenzoylimino) -1-methyl-4-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxylate.
融点 204〜205°C 204-205 ° C
(4) (3) で得た 2— (4—シァノベンゾィルイミノ） 一 3—メチル一4— イソプロピル— 3 H—チアゾリン— 5 _カルボン酸メチルを原料に用い、 実施例 1 (4) と同様の操作を行なって N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2— (4) Example 1 (4) using 2- (4-cyanobenzoylimino) -13-methyl-14-isopropyl-3H-thiazoline-5-methyl carboxylate obtained in (3) as a raw material. ) And perform N- (2-Methoxycarbonylethyl) —2—
(4—シァノベンゾィルイミノ） 一 3—メチル一 4—ィソプロピル一 3 H—チア ゾリンー 5—カルボキサミ ドを得た。
融点 1 00〜 1 03 °C (4-Cyanobenzilimino) 1-3-methyl-14-isopropyl-13H-thiazoline-5-carboxamide was obtained. Melting point 100 ~ 103 ° C
(5) (4) で得た N— (2—メ 卜キシカルボニルェチル） 一 2— （4ーシァ ノベンゾィルイミノ） 一 3—メチル一 4—ィソプロピル一 3 H—チアゾリンー 5 一カルボキサミ ドを原料に用い、 実施例 1 (5) と同様の操作を行なって N— (5) N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- (4-cyanobenzoylimino) 1-3-methyl-14-isopropyl-1 3H-thiazoline-5-carboxamide obtained in (4) The same operation as in Example 1 (5) was performed using
(2—メ トキシカルボニルェチル） —2— （4—チォカルバモイルペンゾィルイ ミノ） — 3—メチルー 4—イソプロピル一 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ドを得た。 (2-Methoxycarbonylethyl) -2- (4-thiocarbamoylpentozylimino) -3-methyl-4-isopropyl-13H-thiazoline-5-carboxamide was obtained.
融点 1 86〜 1 90 °C Melting point 186-190 ° C
(6) (5) で得た N_ (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— (4—チォ カルパ'モイルベンゾィルイミノ） 一 3—メチル— 4—ィソプロピル— 3 H—チア ゾリンー 5—カルボキサミ ドを原料に用い、 実施例 1 (6) と同様の操作を行な つて N— (2—メ 卜キシカルボニルェチル） 一 2— [4— (メチルチオイミ ドィ ル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチル—4—イソプロピル— 3 H—チアゾリンー 5 -カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩を得た。 (6) N_ (2-Methoxycarbonylethyl) obtained in (5) 1-2 (4-thiocarpa'moylbenzoylimino) 1-3-methyl-4-isopropyl-3H-thiazoline-5 Using carboxamide as a raw material and performing the same operation as in Example 1 (6), N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (methylthioimidyl) benzoylimino] —3 —Methyl-4-isopropyl-3 H-thiazoline-5-carboxamide.methyl sulfate was obtained.
融点 1 58〜 1 60. 5 °C Melting point 1 58 ~ 1 60.5 ° C
(7) (6) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— [4— (メ チルチオイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチルー 4 _イソプロピル— 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩を原料に用い、 実施例 1 (7) N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] obtained in (6) —3-Methyl-4_isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide · Example 1 using methyl sulfate as raw material
(7) と同様の操作を行なって N— （2—メ 卜キシカルボニルェチル） 一 2— (4—アミジノベンゾイノレイミノ） 一 3—メチルー 4—イソプロピル一 3H—チ ァゾリン— 5—カルボキサミ ド 'メチル硫酸塩 （化合物 9 ) を得た。 Perform the same procedure as in (7) to obtain N- (2-methoxycarbonylethyl) -12- (4-amidinobenzoinoleimino) -13-methyl-4-isopropyl-1 3H-thiazoline-5-carboxami Demethylsulfate (compound 9) was obtained.
融点 247〜 249。C (分解） 実施例 1 0 247-249. C (decomposition) Example 10
実施例 9 (6) で得た N— ( 2—メ トキシカルボニルェチル） — 2— [ 4— (メチルチオイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3 _メチル一4一イソプロピル — 3H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド 'メチル硫酸塩を原料に用い、 実施例 2と同様の操作を行なって N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2— {4 - { [4- (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] イミ ドイル） ベンゾィ
ルイミノ） — 3—メチル—4—イソプロピル— 3 H—チアゾリン一 5—カノレボキ サミ ド 'メチル硫酸塩 （化合物 10 ) を得た。 N- (2-Methoxycarbonylethyl) obtained in Example 9 (6) —2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-14-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide Using methylsulfate as a raw material, the same operation as in Example 2 was carried out to give N- (2-methoxycarbonylethyl) —2- {4-[[4- (pyridine-1-yl) pidazine One 1-yl] Imidyl) Benzo (LUMINO) —3-Methyl-4-isopropyl-3H-thiazoline-15-canoleboxamide “methyl sulfate (Compound 10) was obtained.
融点 189〜 1 90 °C 実施例 1 1 Melting point 189 ~ 190 ° C Example 11
化合物 9を原料に用い、 実施例 3と同様の操作を行なって N— （2—カルボキ シェチル） —2— (4—アミジノベンゾィルイミノ） —3—メチルー 4—イソプ 口ピル一 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド 'メタンスルホン酸塩 （化合物 1 1 ) を得た。 Using compound 9 as a raw material, the same operation as in Example 3 was carried out to give N- (2-carboxyl shetyl) -2- (4-amidinobenzoylimino) -3-methyl-4-isopropyl pill-1 3H- Thiazoline-5-carboxamide 'methanesulfonate (Compound 11) was obtained.
融点 220〜 222 °C 実施例 1 2 Melting point 220-222 ° C Example 1 2
化合物 10を原料に用い、 実施例 4と同様の操作を行なって N— （2—カルボ キシェチル） 一2— {4— { [4 - (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィ ル] イミ ドイル } ベンゾィルイミノ } 一 3—メチルー 4—イソプロピル— 3 H— チアゾリン— 5—カルボキサミ ド （化合物 12) を得た。 Using compound 10 as a raw material, the same operation as in Example 4 was carried out to obtain N— (2-carboxyshetyl) 1-2— {4 — {[4- (pyridin-1-yl) pyrazine-1—y}. [Imidoyl] benzilimino} -13-methyl-4-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 12).
融点 204〜 206 °C (分解） 実施例 1 3 Melting point 204 ~ 206 ° C (decomposition) Example 13
(1) 3—ォキソェナント酸ェチルを原料に用い、 実施例 9 (1) と同様の操作 を行なって 2—ァミノ— 4— n—ブチルチアゾ一ル— 5—力ルボン酸ェチルを得 た。 (1) Using ethyl 3-oxoenanoate as a raw material, the same operation as in Example 9 (1) was carried out to obtain 2-ethylamino-4-n-butylthiazolyl-5-potassium ethyl ester.
融点 121〜 122. 5 °C Melting point 121 ~ 122.5 ° C
(2) ( 1 ) で得た 2—アミノー 4— n—プチルチアゾ一ルー 5—力ルボン酸 ェチルを原料に用い、 実施例 1 (2) と同様の操作を行なって 2 _ (4—シァノ ベンゾィルァミノ） — 4— n—ブチルチアゾ一ル— 5—カルボン酸ェチルを得た。 (2) Using 2-amino-4-n-butylthiazo-1-yl 5-potassium ethyl ester obtained in (1) as a raw material, the same operation as in Example 1 (2) was carried out to obtain 2 _ (4-cyano benzoylamino). 4) n-Butylthiazol-5-carboxylate was obtained.
融点 200〜 202。C (分解） 200-202. C (decomposition)
(3) (2) で得た 2— (4—シァノベンゾィルァミノ） — 4— n—プチルチ ァゾ一ル _ 5—力ルボン酸ェチルを原料に用い、 実施例 1 (3) と同様の操作を
行なって 2— （4—シァノベンゾィルイミノ） —3—メチルー 4— n—ブチルー 3 H—チアゾリン— 5—力ルボン酸ェチルを得た。 (3) Using 2- (4-cyanobenzoylamino) —4—n-butylthiazol_5—potassium ethyl ester obtained in (2) as a raw material, The same operation The reaction yielded 2- (4-cyanobenzoylimino) -3-methyl-4-n-butyl-3H-thiazoline-5-ethyl ethyl ester.
融点 184〜 185. 5 °C Melting point 184-18.5 ° C
(4) (3) で得た 2— （4—シァノベンゾィルイミノ） 一3—メチルー 4一 n—プチルー 3 H—チアゾリンー 5—カルボン酸メチルを原料に用い、 実施例 1 (4) Example 1 using 2- (4-cyanobenzoylimino) -13-methyl-4-1n-butyl-3H-thiazoline-5-carboxylate obtained in (3) as a starting material
(4) と同様の操作を行なって N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2—Perform the same operation as in (4) to obtain N— (2-Methoxycarbonylethyl) —2—
( 4一シァノベンゾィルイミノ） 一 3—メチル— 4— n—プチル- 3 H—チアゾ リ ン一 5—カルボキサミ ドを得た。 (4-Cyanobenzilimino) -1,3-methyl-4-n-butyl-3H-thiazoline-15-carboxamide was obtained.
融点 147〜 149 °C 147-149 ° C
(5) (4) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2— (4—シァ ノベンゾィルイミノ） 一 3—メチルー 4— n—ブチル—3 H—チアゾリン— 5— カルボキサミ ドを原料に用い、 実施例 1 (5) と同様の操作を行なって N— (2 —メ トキシカルボニルェチル） 一 2— (4—チォカルバモイルベンゾィルイミノ） — 3—メチルー 4— n—プチル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ドを得た。 (5) N- (2-Methoxycarbonylethyl) -2- (4-cyanobenzoylimino) 1-3-methyl-4-n-butyl-3H-thiazoline-5- obtained in (4) Using carboxamide as a raw material, the same operation as in Example 1 (5) was carried out to give N— (2-methoxycarbonylethyl) -12- (4-thiocarbamoylbenzoylimino) —3-methyl-4- n-Butyl-3H-thiazoline-5-carboxamide was obtained.
融点 21 1〜 213。C Melting point 211-213. C
(6) (5) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— (4—チォ 力ルバモイルペンゾィルイミノ） 一 3—メチル— 4一 n—ブチルー 3 H—チアゾ リン一 5—カルボキサミ ドを原料に用い、 実施例 1 (6) と同様の操作を行なつ て N— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— [4一 （メチルチオイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチルー 4— n—ブチル一 3 H—チアゾリン一 5—力 ルポキサミ ド ·メチル硫酸塩を得た。 (6) N- (2-Methoxycarbonylethyl) obtained in (5) 1-2- (4-thio-r-bamoyl-benzoylimino) 1-3-methyl-4-1-n-butyl-3H-thiazo N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (Methylthioimidyl) benzoylimino] —Using phosphorus-5-carboxamide as a raw material and performing the same operation as in Example 1 (6), 3-Methyl-4-n-butyl-1 3H-thiazoline-1-5-force Lupoxamide methyl sulfate was obtained.
融点 128〜； I 31 °C Melting point 128 ~; I 31 ° C
(7) (6) で得た N— （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— [4— (メ チルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチル— 4― n—ブチル— 3 H 一チアゾリンー 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩を原料に用い、 実施例 1 (7) と同様の操作を行なって N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2— （4—ァ ミジノベンゾィルイミノ） — 3—メチルー 4— n—ブチル— 3 H—チアゾリン一 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩 （化合物 13 ) を得た。 (7) N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-N-butyl-3H monothiazoline-5- obtained in (6) Using carboxamide methyl sulfate as a raw material, the same operation as in Example 1 (7) was carried out to obtain N— (2-methoxycarbonylethyl) —2 -— (4-amidinobenzoylimino) — 3-Methyl-4-n-butyl-3H-thiazoline-15-carboxamide methyl sulfate (Compound 13) was obtained.
融点 240〜 242 °C (分解）
実施例 14 240-242 ° C (decomposition) Example 14
実施例 13 (6) で得た N— (2—メ 卜キシカルボニルェチル） —2 - [4一 (メチルチオイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチルー 4 _ n _プチルー 3 H—チアゾリンー 5—カノレボキサミ ド ·メチル硫酸塩 （1 g) 、 1一 （ピリジ ン一 2—ィル） ピぺラジン （0. 42 g) 、 酢酸 （0. 15m l ) 、 メタノール (1 0m l ) の混合物を加熱還流下 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮の後、 残渣をアセトンで再結晶して N— (2—メ トキシカルボニルェチル） — 2— {4 — { [4一 （ピリジン—2—ィル） ピペラジニル] イミ ドイル） ベンゾィルイミ ノ} 一 3—メチル—4一 n—ブチル—3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド · 酢酸塩 （化合物 14 ) を得た。 Example 13 N— (2-Methoxycarbonylethyl) —2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-Methyl-4_n_butyl-3H-thiazoline-5-canoleboxami obtained in (6) Heat a mixture of de-methyl sulfate (1 g), 11- (pyridin-1-yl) piperazine (0.42 g), acetic acid (0.15 ml), and methanol (10 ml) under reflux. The mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is recrystallized from acetone to give N- (2-methoxycarbonylethyl) — 2- {4 — {[4- (pyridine-2-yl) piperazinyl] imidyl) Benzylimino} -3-methyl-4-n-butyl-3H-thiazoline-5-carboxamide acetate (Compound 14) was obtained.
融点 149〜 152。C 実施例 15 Mp 149-152. C Example 15
化合物 13を原料に用い、 実施例 3と同様の操作を行なって N— (2—カルボ キシェチル） 一2— (4 _アミジノベンゾィルイミノ） 一 3—メチノレ一 4— n— ブチル—3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド 'メタンスルホン酸塩 （化合物 15 ) を得た。 Using compound 13 as a raw material, the same operation as in Example 3 was carried out to obtain N- (2-carboxyshethyl) -12- (4-amidinobenzoylimino) -13-methinole-4-n-butyl-3H —Thiazoline-5-carboxamide ′ methanesulfonate (Compound 15) was obtained.
融点 228〜 230 °C (分解） 実施例 16 Melting point 228-230 ° C (decomposition) Example 16
化合物 14を原料に用い、 実施例 4と同様の操作を行なって N— （2—カルボ キシェチル） 一 2— {4 - { [4— (ピリジン一 2—ィノレ） ピペラジニル] イミ ドイル } ベンゾィルイミノ } — 3—メチル— 4_n—ブチル— 3H—チアゾリン 一 5—カルボキサミ ド （化合物 16) を得た。 Using compound 14 as a raw material, the same operation as in Example 4 was carried out to obtain N— (2-carboxicetyl) -12- {4-{[4- (pyridine-12-inole) piperazinyl] imidoyl} benzilimino} — 3-Methyl-4_n-butyl-3H-thiazoline-15-carboxamide (Compound 16) was obtained.
融点 224〜 226 °C (分解） 実施例 17 Melting point 224-226 ° C (decomposition) Example 17
(1) ベンゾィル酢酸ェチルを原料に用い、 実施例 9 (1) と同様の操作を行な つて 2 _アミノー 4—フエ二ルチアゾ一ル— 5—カルボン酸ェチルを得た。
融点 166〜 168 °C (1) Using ethyl benzoyl acetate as a raw material, the same operation as in Example 9 (1) was carried out to obtain ethyl 2-amino-4-phenylthiazol-5-carboxylate. Melting point 166 ~ 168 ° C
(2) (1) で得た 2—ァミノ— 4—フヱニルチアゾ一ルー 5—カルボン酸ェ チルを原料に用い、 実施例 1 (2) と同様の操作を行なって 2— （4一シァノベ ンゾィルァミノ） — 4—フヱニルチアゾ一ル— 5—力ルボン酸ェチルを得た。 (2) Using 2-ethylamino-4-ethylthiazoluyl 5-carboxylate obtained in (1) as a starting material, the same operation as in Example 1 (2) was carried out to give 2- (4-cyanobenzoylamino). — 4-Phenylthiazol-5-potassium ethyl ester was obtained.
融点 262〜264°C (分解） 262-264 ° C (decomposition)
(3) (2) で得た 2— (4—シァノベンゾィルァミノ） 一 4一フエ二ルチア ゾールー 5—力ルボン酸ェチルを原料に用い、 実施例 1 (3) と同様の操作を行 なって 2— (4—シァノベンゾイノレイミノ） 一 3—メチル一4ーフヱニル一 3 H —チアゾリンー 5—力ルボン酸ェチルを得た。 (3) The same operation as in Example 1 (3) was carried out, using 2- (4-cyanobenzoylamino) 1-4-phenylthiazole-5-potassium ruethyl acrylate obtained in (2) as a raw material. The reaction yielded 2- (4-cyanobenzoinoleimino) -13-methyl-14-phenyl-13H-thiazoline-5-ethyl ethyl ribonate.
融点 269〜 270。C Mp 269-270. C
(4) (3) で得た 2_ (4—シァノベンゾイノレイミノ） 一 3—メチル一4— フヱニルー 3 H—チアゾリンー 5—力ルボン酸メチルを原料に用い、 実施例 1 (4) Example 1 using 2_ (4-cyanobenzoinoleimino) -13-methyl-14-phenyl-3H-thiazoline-5-caproluvate obtained in (3) as a starting material
(4) と同様の操作を行なって N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2— (4—シァノベンゾィルイミノ） — 3—メチルー 4 _フエ二ルー 3 H—チアゾリ ン— 5—カルボキサミ ドを得た。 Perform the same operation as in (4) to obtain N— (2-Methoxycarbonylethyl) —2— (4-Cyanobenzylimino) —3-Methyl-4 _Feniru 3 H—Thiazoline-5 —I got carboxamide.
融点 225〜228°C 225-228 ° C
(5) (4) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— （4—シァ ノベンゾィルイミノ） 一 3—メチルー 4一フエ二ルー 3 H—チアゾリンー 5—力 ルポキサミ ドを原料に用い、 実施例 1 (5) と同様の操作を行なって N— (2— メ トキシカルボニルェチル） —2— (4 _チォカルバモイルペンゾィルイミノ） — 3—メチル—4—フヱニル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ドを得た。 (5) N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- (4-cyanobenzoylimino) 1-3-methyl-4 4-phenyl-3H-thiazoline-5-force obtained in (4) N- (2-Methoxycarbonylethyl) —2- (4_thiocarbamoylpentozylimino) —3-Methyl-4 —Phenyl— 3 H-thiazoline-5-carboxamide was obtained.
融点 228〜 229。C 228-229. C
(6) (5) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— （4—チォ 力ルバモイルペンゾィルイミノ） 一 3—メチルー 4 _フヱニルー 3 H—チアゾリ ンー5—カルボキサミ ドを原料に用い、 実施例 1 (6) と同様の操作を行なって N— （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2_ [4— (メチルチオイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチルー 4—フヱ二ルー 3 H—チアゾリン一 5—カル ボキサミ ド ·メチル硫酸塩を得た。 (6) N- (2-Methoxycarbonylethyl) obtained in (5) 1-2- (4-thiol-rubamoyl benzoyl imino) 1-3-Methyl-4_phenyl-3H-thiazoline-5- Using carboxamide as a raw material and performing the same operation as in Example 1 (6), N- (2-methoxycarbonylethyl) -12_ [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-phenyl (2) 3H-thiazoline-1-5-carboxamide methyl sulfate was obtained.
融点 120〜 124。C
(7) (6) で得た N— （2—メ 卜キシカルボニルェチル） 一 2— [4— （メ チルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチルー 4—フヱ二ルー 3 H— チアゾリンー 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩を原料に用い、 実施例 1 (7) と同様の操作を行なって N— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— (4—ァ ミジノベンゾィルイミノ） — 3—メチルー 4—フヱ二ルー 3 H—チアゾリン一 5 —カルボキサミ ド ·酢酸塩 （化合物 17 ) を得た。 120-124. C (7) N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (Methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-Methyl-4-H-thiazoline-5- obtained from (6) Using carboxamide methyl sulfate as a raw material, the same operation as in Example 1 (7) was carried out to obtain N- (2-methoxycarbonylethyl) -12- (4-amidinobenzoylimino) — 3-Methyl-4-phenyl 3 H-thiazoline-15-carboxamide acetate (Compound 17) was obtained.
融点 218〜 219 °C 実施例 18 Melting point 218 to 219 ° C Example 18
実施例 17 (6) で得た N— (2—メ 卜キシカルボニルェチル） 一 2— [4— (メチルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチル— 4—フエ二ルー 3 H—チアゾリン一 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩を原料に用い、 実施例 14 と同様の操作を行なって N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2— {4— { [4- (ピリジン一 2—ィル） ピペラジニル] イミ ドイル） ベンゾィルイミノ } ― 3一メチル—4一フヱニルー 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ·メチル 硫酸塩 （化合物 18 ) を得た。 Example 17 N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-4-phenyl-3H-thiazoline-1-5- obtained in (6) Using carboxamide methyl sulfate as a raw material, the same operation as in Example 14 was carried out to obtain N— (2-methoxycarbonylethyl) —2— {4 — {[4- (pyridine-1-yl) [Piperazinyl] imidoyl) benzoylimino}-3-Methyl-4-1-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide methyl sulfate (Compound 18) was obtained.
融点 221〜 223。C (分解） 実施例 19 Melting point 221-223. C (decomposition) Example 19
実施例 17 (6) で得た N— ( 2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— [4 - (メチルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] _ 3—メチルー 4—フエ二ルー 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩 （1 g) 、 モルホリン （0. 22 g) 、 酢酸 （0. 15m 1 ) 、 メタノール （10m 1 ) の混合物を加熱還流 下 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を水と飽和食塩水の混合 物に溶解した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え p H 8にした後 1 B免放置し、 析出した結晶を濾取して粗精製物を得た。 これを酢酸ェチル中で 20分加熱還流 し、 室温まで放冷の後結晶を濾取、 乾燥して N— (2—メ トキシカルボ二ルェチ ル） —2— [4— (モルホリノイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチル— 4一フヱニルー 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド （化合物 19) を得た。
融点 237〜 239。C (分解） 実施例 20 N- (2-Methoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] _3-methyl-4-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide obtained in Example 17 (6) A mixture of methyl sulfate (1 g), morpholine (0.22 g), acetic acid (0.15 ml), and methanol (10 ml) was stirred for 1.5 hours under reflux with heating. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in a mixture of water and saturated saline. A saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to adjust the pH to 8, followed by standing at 1 B for free. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain a crude product. This is heated under reflux in ethyl acetate for 20 minutes, allowed to cool to room temperature, and the crystals are collected by filtration, dried and N- (2-methoxycarbonyl) -2- [4- (morpholinoimidyl) benzoyl imino] There was obtained 1-3-methyl-4-1-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (compound 19). 237-239. C (decomposition) Example 20
実施例 1 7 (6) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2 - [4 - (メチルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチル— 4—フエ二ルー 3 H—チアゾリン一 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩 （ 1 g ) 、 1—ェチルピぺ ラジン （0. 28 g) 、 酢酸 （0. 14m 1 ) 、 メタノール （ 1 0m 1 ) の混合 物を加熱還流下 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 油状の粗精製物を得 た。 これをトルエンを用いてデカンテ一シヨン法により洗浄した。 同様の操作を 酢酸ェチル、 塩化メチレン一酢酸ェチル （1 : 1) 混合液を用いて実施した後、 石油ェ一テルで結晶化して N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2— {4 - [ (4ーェチルビペラジン一 1—ィル） ィミ ドィノレ] ベンゾィルイミノ } 一 3— メチルー 4—フエニル— 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド■メチル硫酸塩 (化合物 20) を得た。 Example 17 N- (2-Methoxycarbonylethyl) -2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-4-phenyl-3H-thiazoline-1-5- obtained in (6) A mixture of carboxamide methyl sulfate (1 g), 1-ethylpyrazine (0.28 g), acetic acid (0.14 ml), and methanol (10 ml) was stirred with heating under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an oily crude product. This was washed by a decantation method using toluene. The same operation was performed using a mixture of ethyl acetate and methylene chloride monoethyl acetate (1: 1), then crystallized from petroleum ether to give N- (2-methoxycarbonylethyl) —2— {4 -[(4-Ethylbiperazine-1-yl) imidoinole] benzoylimino} 1-3-Methyl-4-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamidodimethyl sulfate (Compound 20) was obtained.
融点 1 07〜 1 09 °C 実施例 2 1 Melting point 107-109 ° C Example 2 1
実施例 1 7 (6) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2— [4— (メチルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチルー 4—フヱニルー 3 H—チアゾリン— 5—カノレポキサミ ド ·メチル硫酸塩と 4—フルォロベンジルァ ミンを原料に用い、 実施例 14と同様の操作を行なって N— （2—メ トキシカル ボニルェチル） 一 2— {4 - [N— （4一フルォロベンジル） アミジノ] ベンゾ ィルイミノ } — 3—メチル—4—フエ二ルー 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサ ミ ド ·酢酸塩 （化合物 2 1 ) を得た。 Example 17 N— (2-Methoxycarbonylethyl) —2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-Methyl-4-phenyl-3H—thiazoline—5-canolepoxamide obtained in (6) Using methyl sulfate and 4-fluorobenzylamine as raw materials, the same operation as in Example 14 was carried out to obtain N- (2-methoxycarbonylylethyl) -12- {4- [N- (4-fluorobenzyl)]. Amidino] benzoylimino} —3-methyl-4-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide acetate (Compound 21) was obtained.
融点 1 83〜 1 85 °C 実施例 22 Melting point 183-185 ° C Example 22
実施例 1 7 (6) で得た N— (2—メ トキシカルボニルェチル） —2— [4 - (メチルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチルー 4—フヱニルー 3
H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩 （ 1 g) 、 4一フルォロア ニリン （0. 2 g) 、 メタノール （1 0m l ) の混合物を加熱還流下 2時間撹拌 した。 反応混合物を減圧濃縮の後、 残渣をアセトンで再結晶して N— （2—メ ト キシカルボニルェチル） 一 2— { 4 - [N— （4—フルオロフェニル） アミジノ] ベンゾィルイミノ } 一 3—メチルー 4ーフヱニル一 3 H—チアゾリン一 5—カル ボキサミ ド，メチノレ硫酸塩 （化合物 2 2 ) を得た。 Example 17 N— (2-Methoxycarbonylethyl) —2— [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-Methyl-4-Phenyl-3 Obtained in (6) A mixture of H-thiazoline-5-carboxamide methyl sulfate (1 g), 4-fluoroaniline (0.2 g), and methanol (10 ml) was stirred under heating and reflux for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was recrystallized from acetone to give N- (2-methoxycarbonylethyl) -12- {4- [N- (4-fluorophenyl) amidino] benzoylimino} 13- Methyl-4-phenyl-13H-thiazoline-15-carboxamide and methinole sulfate (compound 22) were obtained.
融点 2 1 3〜 2 1 5 °C 実施例 2 3 Melting point 2 13 to 2 15 ° C Example 2 3
実施例 1 7 ( 6 ) で得た N— （ 2—メ トキシカルボニルェチル） — 2 - [4 - (メチルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチルー 4一フヱニルー 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩と 4一ァニシジンを原料に 用い、 実施例 2 2と同様の操作を行なって N— (2—メ トキシカルボニルェチル） — 2— { 4一 [N— （4—メ トキシフエ二ル） アミジノ] ベンゾィルイミノ） 一 3—メチル— 4—フヱニル _ 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド 'メチル硫 酸塩 （化合物 2 3 ) を得た。 Example 17 N- (2-Methoxycarbonylethyl) —2- [4- (methylthioimidyl) benzoylimino] -13-methyl-4-1-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide methyl obtained in 7 (6) Using sulfate and 41-anisidine as raw materials, the same operation as in Example 22 was carried out to obtain N- (2-methoxycarbonylethyl) —2- {4-1- [N— (4-methoxyphenyl). Amidino] benzoylimino) 1-3-methyl-4-phenyl_3H-thiazoline-5-carboxamide'methyl sulfate (Compound 23) was obtained.
Ή-NMR (DMS O- de) δ (p pm) ； Ή-NMR (DMS O-de) δ (p pm);
2. 3 6 (2 H, t , J = 6 H z ) , 3. 2 8 ( 2 H, q， J = 6 H z ) , 2.36 (2 H, t, J = 6 Hz), 3.28 (2 H, q, J = 6 Hz),
3. 3 2 ( 3 H， s ) , 3. 5 4 ( 3 H, s ) , 3. 5 6 ( 3 H, s) ， 3.32 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.56 (3H, s),
3. 7 3 (3 H, s ) , 6. 3 2 ( 2 H, b r ) ， 3.73 (3 H, s), 6.32 (2H, br),
6. 7 6〜7. 0 0 (4 H, m) , 7. 2 9 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 6.76 to 7.00 (4 H, m), 7.29 (1 H, t, J = 6 Hz),
7. 5〜7. 7 ( 5 H, m) , 8. 0 6 (2 H, d， J = 8 H z ) , 7.5 to 7.7 (5H, m), 8.06 (2H, d, J = 8Hz),
8. 2 8 ( 2 H, d， J = 8 H z ) 実施例 2 4 8.28 (2H, d, J = 8Hz) Example 2 4
化合物 1 7を原料に用い、 実施例 3と同様の操作を行なって N— ( 2—カルボ キシェチル） — 2— (4—アミジノベンゾィルイミノ） — 3—メチル _ 4一フエ 二ルー 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド 'メタンスルホン酸塩 （化合物 2 4 ) を得た。
融点 278. 5〜279°C (分解） 実施例 25 Using compound 17 as a raw material, the same operation as in Example 3 was carried out, and N— (2-carboxyshethyl) —2- (4-amidinobenzoylimino) —3-methyl_4-1-phenyl-2-H —Thiazoline-5-carboxamide ′ methanesulfonate (Compound 24) was obtained. Melting point 278.5-279 ° C (decomposition) Example 25
化合物 1 8を用いて実施例 4と同様の操作を行なって N— (2—カルボキシェ チル） 一 2— {4 - { [4— (ピリジン一 2—ィル） ピペラジニル] ィミ ドイル } ベンゾィルイミノ） 一 3—メチルー 4—フヱニルー 3 H—チアゾリン— 5—カル ボキサミ ド （化合物 25) を得た。 The same operation as in Example 4 was performed using compound 18 to give N- (2-carboxyethyl) -12- {4-{[4- (pyridine-12-yl) piperazinyl] imidoyl} benzoylimino) One 3-methyl-4-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (compound 25) was obtained.
融点 224. 5〜225°C (分解） 実施例 26 Melting point 224.5-225 ° C (decomposition) Example 26
化合物 1 9 ( 0. 4 g ) 、 メタンスルホン酸 （ 0. 8 m 1 ) 、 水 （ 8 m 1 ) の 混合物を 80でで 50分撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 10 %水酸化 ナトリゥム水溶液 （5m l ) を加え塩基性とし、 1 %リン酸水溶液を加えて p H 7とした。 2—プロパノール （10m l ) を加え氷冷下放置し、 析出した結晶を 濾取、 ァセトンで洗浄して N— ( 2—カルボキシェチル） — 2— [4 - (モルホ リノイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチル一 4—フヱニル一 3 H—チア ゾリンー 5—カルボキサミ ド （化合物 26) を得た。 A mixture of compound 19 (0.4 g), methanesulfonic acid (0.8 m 1) and water (8 m 1) was stirred at 80 at 50 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, made basic by adding a 10% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), and adjusted to pH 7 by adding a 1% aqueous phosphoric acid solution. Add 2-propanol (10 ml), leave the mixture under ice-cooling, collect the precipitated crystals by filtration, wash with acetone, and wash with N- (2-carboxyethyl) — 2 -— [4- (Morpholinoimidyl) benzoylimino] — 3-Methyl-4-phenyl-13H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 26) was obtained.
融点 177〜 179。C 実施例 27 177-179. C Example 27
化合物 20 ( 0. 4 g ) 、 5 %水酸化ナトリゥ厶水溶液 （ 1. 18 m 1 ) 、 2 —プロパノール （3m l ) の混合物を室温で 40分撹拌した。 1 %リン酸水溶液 を加え pH 7とし、 2—プロパノールを減圧濃縮して氷冷下放置した。 析出した 結晶を瀘取、 乾燥して N— (2—カルボキシルェチル） 一 2— {4— [ (4ーェ チルピペラジン— 1—ィル） ィミ ドイル] ベンゾィルイミノ } 一 3—メチル—4 —フヱ二ルー 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド （化合物 27) を得た。 A mixture of compound 20 (0.4 g), a 5% aqueous sodium hydroxide solution (1.18 ml) and 2-propanol (3 ml) was stirred at room temperature for 40 minutes. A 1% phosphoric acid aqueous solution was added to adjust the pH to 7, 2-propanol was concentrated under reduced pressure, and the mixture was allowed to stand under ice cooling. The precipitated crystals are collected by filtration, dried and N- (2-carboxyl) -1-2- (4-[(4-ethylpiperazine-1-yl) imidoyl] benzoylimino} -13-methyl-4 —Phenol 3 H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 27) was obtained.
融点 176〜 179 °C
実施例 28 Melting point 176-179 ° C Example 28
化合物 21〜23を原料に用い、 実施例 3と同様の操作を行なって以下の化合 物を得た。 The following compounds were obtained by performing the same operations as in Example 3 using Compounds 21 to 23 as raw materials.
N— （2—カルボキシェチル） —2— {4 - [N- (4—フルォロベンジル） アミジノ] ベンゾィルイミノ} — 3—メチル _ 4—フエ二ルー 3 H—チアゾリン —5—カルボキサミ ド 'メタンスルホン酸塩 （化合物 28) N— (2-carboxyethyl) —2— {4- [N- (4-fluorobenzyl) amidino] benzoylimino}} — 3-methyl_4-phenylene 3 H-thiazoline —5-carboxamide methanesulfonic acid Salt (Compound 28)
融点 146〜 150 °C 146-150 ° C
N- (2—カルボキシェチル） —2— {4— [N— (4—フルオロフヱニル） アミジノ] ベンゾィルイミノ） — 3—メチルー 4ーフヱニル一 3 H—チアゾリン 一 5一カルボキサミ ド ·メタンスルホン酸塩 （化合物 29) N- (2-carboxyethyl) —2— {4— [N— (4-fluorophenyl) amidino] benzoylimino) — 3-methyl-4-phenyl-1-H-thiazoline-l-l-carboxamide methanesulfonate (compound 29)
融点 246. 5〜 247. 5 °C Melting point 246.5-247.5 ° C
N- (2—カルボキシェチル） 一 2— {4— [N— （4—メ トキシフヱニル） アミジノ] ベンゾィルイミノ } — 3—メチル一4一フエニル一 3 H—チアゾリン - 5 -カルボキサミ ド ·メタンスルホン酸塩 （化合物 30 ) N- (2-carboxyethyl) 1 2— {4— [N— (4-methoxyphenyl) amidino] benzoylimino} —3-Methyl-4-phenyl-1 3H-thiazoline-5-carboxamide methanesulfonic acid Salt (Compound 30)
Ή-NMR (DMSO-de) δ (p pm) ； Ή-NMR (DMSO-de) δ (p pm);
2. 27 (2H, t , J = 6Hz) , 2. 28 (3H, s) , 2.27 (2H, t, J = 6Hz), 2.28 (3H, s),
3. 24 (2 H, q, J = 6H z) , 3. 57 (3H， s) , 3.24 (2 H, q, J = 6 Hz), 3.57 (3H, s),
3. 83 (3 H, s) ， 7. 13 (2H， d, J =8Hz) , 3.83 (3 H, s), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz),
7. 22 (1 H， t, J = 6Hz) ， 7. 41 (2H， d, J = 8Hz) ， 7.22 (1H, t, J = 6Hz), 7.41 (2H, d, J = 8Hz),
7. 50〜了. 70 (5 H, m) , 8. 01 (2 H, d， J = 8 H z ) ,7.50 to 70. (5 H, m), 8.01 (2 H, d, J = 8 Hz),
8. 46 (2 H, d， J = 8H z) , 12. 23 (1 H. b r ) 実施例 29 8.46 (2 H, d, J = 8 Hz), 12.23 (1 H.br) Example 29
(1) 2— （4 _シァノベンゾィルイミノ） 一 3—メチル一4—イソプロピル一 3 H—チアゾリン— 5—力ルボン酸メチノレ及び ;3—ァラニン ' t-ブチルエステル 塩酸塩を原料に用い、 実施例 1 (4) と同様の操作を行なって N— (2_t-ブト
キシカルボニルェチル） — 2— (4—シァノベンゾィルイミノ） — 3—メチル— 4一イソプロピル— 3 H—チアゾリン一 5—カルボキサミ ドを得た。 (1) Starting from 2- (4-cyanobenzoylimino) -13-methyl-14-isopropyl-13H-thiazoline-5-methorone oleate and; 3-alanine 't-butyl ester hydrochloride Using the same operation as in Example 1 (4), N- (2_t-but Xycarbonylethyl) — 2- (4-cyanobenzoylimino) — 3-methyl-4-1-isopropyl-3H-thiazoline-15-carboxamide was obtained.
融点 1 2 8〜 1 2 9。C Mp 128-129. C
(2) ( 1 ) で得た N— (2— t -ブトキシカルボニルェチル） — 2— (4—シ ァノベンゾィルイミノ） 一 3—メチルー 4一イソプロピル一 3 H—チアゾリンー 5 _カルボキサミ ドを原料に用い、 実施例 1 (5) と同様の操作を行なって N— (2) N- (2-t-butoxycarbonylethyl) obtained in (1)-2- (4-cyanobenzoylimino) -l-methyl- 4-isopropyl-l3H-thiazoline-5-carboxami Using Nd as raw material, the same operation as in Example 1 (5)
(2— t-ブトキシカルボニルェチル） — 2— (4—チォカルバモイルペンゾィル ィミノ） 一 3—メチル— 4—イソプロピル— 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサ ミ ド ·塩酸塩を得た。 (2-t-butoxycarbonylethyl) -2- (4-thiocarbamoylbenzoylimino) -1,3-methyl-4-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydrochloride was obtained.
融点 2 1 9. 5〜2 2 0°C (分解） Melting point 2 19.5-220 ° C (decomposition)
(3) (2) で得た N— （2— t-ブトキシカルボニルェチル） 一 2— (4—チ ォカルバモイルペンゾィルイミノ） 一 3—メチル—4一イソプロピル一 3 H—チ ァゾリン— 5 _カルボキサミ ド 1 7 g (34. 6mmo 1 ) 、 ヨウ化メチル 2 2 m l (34 6mmo 】） 、 アセトン 2 8 0m lの混合物を、 加熱還流下 3 0分撹 拌した。 反応混合物を室温まで放冷し、 析出した結晶を濾取、 アセトンで洗浄し て、 N— （2—t-ブトキシカルボニルェチル） — 2— [4— （メチルチオイミ ド ィル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチル一4一イソプロピル一 3 H—チアゾリン - 5一カルボキサミ ド ·ヨウ化水素酸塩を得た。 (3) N- (2-t-butoxycarbonylethyl) 1-2- (4-thiocarbamoylpentozylimino) 1-3-methyl-4-monoisopropyl-13H-thiazoline obtained in (2) A mixture of 17 g (34.6 mmo 1) of 5_carboxamide, 22 ml (346 mmo) of methyl iodide and 280 ml of acetone was stirred for 30 minutes while heating under reflux. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, and N- (2-t-butoxycarbonylethyl) —2- [4- (methylthioimidyl) benzoylimino] — 3-Methyl-4-isopropyl-1-H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide was obtained.
融点 1 6 5〜 1 6 5. 5°C (分解） Melting point 16.5-16.5 ° C (decomposition)
(4) (3) で得た N— (2—t-ブトキシカルボニルェチル） 一 2— [4一 (メチルチオイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチル—4—イソプロピル (4) N- (2-t-butoxycarbonylethyl) 1- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-methyl-4-isopropyl obtained in (3)
— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド， ヨウ化水素酸塩 1 g ( 1. 58mm o l ) 、 ァニリン 0. 2 2m l (2. 3 7 mm o l ) 、 メタノ一ル 1 0m lの混 合物を、 加熱還流下 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残 渣をァセトン—ジェチルエーテルの混合溶媒で再結晶して N— （ 2— t-ブトキシ カルボニルェチル） ー2— [4— (N—フエニルアミジノ） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチル—4—イソプロピル _ 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド■ ョ ゥ化水素酸塩 （化合物 3 1 ) 0. 44 gを得た。 — 3 H—thiazoline—5-carboxamide, a mixture of hydroiodide 1 g (1.58 mmol), aniline 0.2 2 ml (2.37 mmol), and methanol 10 ml Was stirred under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from a mixed solvent of acetone and getyl ether to give N- (2-tert-butoxycarbonylethyl) -2- [4- (N-phenylamidino) benzoylimino. ] 0.44 g of 1-3-methyl-4-isopropyl_3H-thiazoline-5-carboxamido hydroperoxide (compound 31) was obtained.
融点 2 2 1. 5〜2 2 2°C (分解）
実施例 30 Melting point 2 2 1.5 to 22 2 ° C (decomposition) Example 30
実施例 29 (3) で得た化合物と、 4一ァニシジンを原料に用い、 実施例 29 (4) と同様の操作を行って、 N— (2— t-ブトキシカルボニルェチル） 一 2— {4 - [N- (4—メ トキシフエ二ル） アミジノ] ベンゾィルイミノ } 一 3—メ チル—4—イソプロピル一 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド■ ヨウ化水素 酸塩 （化合物 32) を得た。 Using the compound obtained in Example 29 (3) and 4-anisidine as raw materials, the same operation as in Example 29 (4) was performed to obtain N— (2-t-butoxycarbonylethyl) 1-2— { 4- [N- (4-Methoxyphenyl) amidino] benzilimino} -13-methyl-4-isopropyl-13H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (Compound 32) was obtained.
融点 1 96. 5〜 1 97. 5°C 実施例 3 1 Melting point 196.5-197.5 ° C Example 3 1
実施例 29 (3) で得た N— (2—t-ブトキシカルボニルェチル） — 2— [4 一 （メチルチオイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] —3—メチル—4—イソプロピ ル— 3 H—チアゾリン— 5 _カルボキサミ ド ' ヨウ化水素酸塩 1 g (1. 58m mo 1 ) n—ブチルアミ ン 0. 1 73 g (2. 37 mm o l ) 、 アセトン 1 0 m 1の混合物を、 加熱還流下 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を ァセトン一ジェチルェ一テル混合液で結晶化して N— ( 2— t-ブトキシカルボ二 ルェチル） 一 2— [4— （N_n—ブチルアミジノ） ベンゾィルイミノ] _3— メチルー 4一イソプロピル— 3 H—チアゾリン _ 5—カルボキサミ ド · ョゥ化水 素酸塩 （化合物 33 ) 0. 60 gを得た。 Example 29 N- (2-t-butoxycarbonylethyl) obtained in (3) —2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-methyl-4-isopropyl- 3 H-thiazoline-5 _Carboxamide 'Hydroiodide 1 g (1.58 mmol) n-Butylamine 0.173 g (2.37 mmol) and acetone 10 ml mixture are stirred under heating and reflux for 5 hours did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from a mixture of acetone and getyl ether to give N- (2-t-butoxycarbodiluethyl) -12- [4- (N-n-butylamidino) benzoylimino] _3-methyl-4 0.60 g of mono-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (compound 33) was obtained.
融点 1 6 1〜： L 63。C 実施例 32 Melting point 161-: L 63. C Example 32
実施例 29 (3) で得た N_ (2— t-ブトキシカルボニルェチル） 一 2— [4 - (メチルチオイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3—メチルー 4—イソプロピ ル— 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド ·ヨウ化水素酸塩と対応するァミン を原料に用い、 実施例 31と同様の操作を行って、 以下の化合物を得た。 Example 29 N_ (2-t-butoxycarbonylethyl) 1-2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] —3-methyl-4--4-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide obtained in (3) · The following compounds were obtained in the same manner as in Example 31, except that the hydroiodide and the corresponding amine were used as raw materials.
ON- (2—t-ブトキシカルボニルェチル） 一 2— [4 - (N—ベンジルアミジ ノ） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチルー 4 _イソプロピル一 3 H—チアゾリン一 5—カルボキサミ ド ·ヨウ化水素酸塩 （化合物 34)
融点 101〜； 103. 5 °C ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) 1 2-[[4- (N-benzylamidino) benzoylimino] -13-methyl-4_isopropyl-13H-thiazoline-15-carboxamide hydroiodide ( Compound 34) Melting point 101 ~; 103.5 ° C
ON- (2—t-ブトキシカルボニルェチル） 一 2— { 4 - [N- (4—フルォロ ベンジル） アミジノ] ベンゾィルイミノ } 一 3—メチル一 4—イソプロピル一 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド . ョゥ化水素酸塩 （化合物 35) ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) 1-2- {4- [N- (4-fluorobenzyl) amidino] benzilimino} -13-methyl-14-isopropyl-13H-thiazoline-5-carboxamide. Hydroiodide (Compound 35)
融点 137〜 138. 5 °C 137 ~ 138.5 ° C
ON- (2— t-ブトキシカルボニルェチル） 一 2— [4一 （N—シクロへキシル アミジノ） ベンゾィルイミノ] — 3—メチルー 4一イソプロピル _ 3 H—チアゾ リン— 5—カルボキサミ ド ·ョゥ化水素酸塩 （化合物 36 ) ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) 1 2- [4- (N-cyclohexyl amidino) benzoyl imino] — 3-methyl-4-1-isopropyl _ 3 H-thiazoline-5-carboxamide Hydrochloride (Compound 36)
融点 191. 5〜 193. 5°C Melting point 191.5-193.5 ° C
ON- (2—t -ブトキシカルボニルェチル） —2— [4 - (N—ベンジル— N— メチルアミジノ） ベンゾィルイミノ] — 3—メチル一4一イソプロピル— 3 H— チアゾリン一 5—カルボキサミ ド ·ヨウ化水素酸塩 （化合物 37) ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) —2 -— [4- (N-benzyl-N-methylamidino) benzoylimino] — 3-methyl-14-isopropyl-3 H-thiazoline-15-carboxamide Hydrochloride (Compound 37)
融点 107〜 1 10 °C Melting point 107 ~ 1 10 ° C
ON- (2—t-ブトキシカルボニルェチル） —2— {4 - [ (ピロリジン一 1— ィル） ィミ ドイル] ベンゾィルイミノ } — 3—メチル—4一イソプロピル— 3 H 一チアゾリン— 5—カルボキサミ ド · ヨウ化水素酸塩 （化合物 38) ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) —2— {4-[(pyrrolidine-1-yl) imidoyl] benzoylimino}} — 3-methyl-4-monoisopropyl-3H-thiazoline-5-carboxami Dehydroiodide (Compound 38)
融点 210〜 212 °C 210-212 ° C
ON- (2— t-ブトキシカルボニルェチル） —2— {4— [ (4ーェチルビペラ ジン一 1—ィル） ィミ ドイル] ベンゾィルイミノ } — 3—メチル一 4一イソプロ ピル一 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド ·ヨウ化水素酸塩 （化合物 39) 融点 207〜 208. 5°C ON- (2—t-butoxycarbonylethyl) —2— {4— [(4-Ethylbiperazin-1-yl) imidoyl] benzoylimino}} — 3-Methyl-14-isopropyl-1-H—thiazoline-5 —Carboxamide hydroiodide (Compound 39) Melting point 207 ~ 208.5 ° C
ON- (2—t-ブトキシカルボニルェチル） 一 2— { 4 - [ (4—ベンジルピぺ ラジン— 1—ィル） ィミ ドイル] ベンゾィルイミノ } — 3—メチルー 4一イソプ
口ピル一 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ·ョゥ化水素酸塩 （化合物 40 ) 融点 195〜 196 °C ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) -1-2- (4-[(4-benzylpyrazine-1-yl) imidoyl] benzilimino}}-3-methyl-4-isoprop Mouth pill-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (Compound 40) Melting point 195-196 ° C
ON- (2— t -ブトキシカルボニルェチル） —2— {4一 [ (4—フヱニルピぺ ラジン一 1一ィル） ィミ ドイル] ベンゾィルイミノ } 一 3—メチルー 4—イソプ 口ピル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ·ョゥ化水素酸塩 （化合物 41 ) 融点 193〜 1 94 °C ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) —2— {4-([4-phenylpyrazine-1-11yl) imidoyl] benzoylimino}} 3-methyl-4-isopropyl pill—3H— Thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (Compound 41) Melting point 193-194 ° C
ON- (2— t-ブトキシカルボニルェチル） —2— {4一 { [4一 （4一ァセチ ルフヱニル） ピぺラジン— 1—ィル] イミ ドイル } ベンゾィルイミノ } —3—メ チルー 4—イソプロピル一 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド · ヨウ化水素 酸塩 （化合物 42) ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) —2— {4-{{[4- (4-acetylphenyl) pyrazine—1-yl] imidoyl} benzoylimino} —3-methyl-2-isopropyl 1 3 H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (Compound 42)
融点 161〜 163 °C Melting point 161-163 ° C
ON- (2—t-ブトキシカルボニルェチル） —2— {4 - [ (4一ホルミルピぺ ラジン一 1一ィル） ィミ ドイル] ベンゾィルイミノ } — 3—メチル一 4—ィソプ 口ピル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ·ョゥ化水素酸塩 （化合物 43 ) 融点 156〜 160。に ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) —2— {4-[(4-Imylpyrazine-111) imidoyl] benzoylimino}} — 3-Methyl-1- 4-isopyl pill—3H —Thiazoline— 5-Carboxamide hydroiodide (Compound 43) mp 156-160. To
ON- (2—t-ブトキシカルボニルェチル） —2— [4— (モルホリノイミ ドィ ル） ベンゾィルイミノ] —3—メチル—4—イソプロピル— 3 H—チアゾリン— 5一力ノレボキサミ ド ·ヨウ化水素酸塩 （化合物 44) ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) —2 -— [4- (morpholinoimidyl) benzoylimino] —3-methyl-4-isopropyl—3H-thiazoline-5 mono-olevoxamide hydrogen iodide Acid salt (compound 44)
融点 181〜 1 83 °C 実施例 33 Melting point 181-183 ° C Example 33
実施例 29 (3) で得た N— ( 2一 t-ブトキシカルボニルェチル） — 2— [ 4 - (メチルチオイミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチルー 4—イソプロピ ル— 3 H—チアゾリン _ 5 _カルボキサミ ド 'ヨウ化水素酸塩 0. 8 g (l. 2 6mmo 1 ) 、 ジメチルァミン塩酸塩 0. 16 g ( 1. 90mmo l ) 、 酢酸ナ
トリウム 0. 16 g (l. 9 Ommo 1 ) 、 メタノール lm 1、 アセトン 9m 1 の混合物を、 加熱還流下 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣にァセ トンを加えた後、 セライ 卜を用いて不溶物を濾去した後、 減圧濃縮した。 残渣を ァセトンージェチルエーテル混合液で結晶化して N— ( 2一 t-ブトキシカルボ二 ルェチル） 一2— [4— (N, N—ジメチルアミジノ） ベンゾィルイミノ] 一 3 一メチル—4—イソプロピル一 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド ·ヨウ化 水素酸塩 （化合物 45) 0. 2 gを得た。 Example 29 N— (2-t-butoxycarbonylethyl) obtained in (3) —2- [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-isopropyl-3H-thiazoline _ 5 _ Carboxamide 'hydroiodide 0.8 g (l. 26 mmo 1), dimethylamine hydrochloride 0.16 g (1.90 mmo l), sodium acetate A mixture of 0.16 g (l. 9 Ommo 1) of thorium, lm 1 of methanol and 9 m 1 of acetone was stirred for 1 hour while heating under reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acetone was added to the residue, insolubles were removed by filtration using celite, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from a mixture of acetone and getyl ether to give N- (21-t-butoxycarbonylethyl) -12- [4- (N, N-dimethylamidino) benzoylimino] 13-methyl-4-isopropyl 0.2 g of 1-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (compound 45) was obtained.
融点 206. 5〜208. 5°C 実施例 34 Melting point 206.5-208.5 ° C Example 34
N— (2— t-ブトキシカルボニルェチル） —2— [4— (メチルチオイミ ドィ ル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチルー 4—イソプロピル一 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド · ヨウ化水素酸塩と、 対応するァミンの塩酸塩を原料に用い、 実施例 33と同様の操作を行って、 以下の化合物を得た。 N— (2-t-butoxycarbonylethyl) —2— [4- (methylthioimidyl) benzoylimino] 1-3-methyl-4-isopropyl-13H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide Using the corresponding hydrochloride of amine as a starting material, the same operation as in Example 33 was carried out to obtain the following compound.
ON- (2—t-ブトキシカルボニルェチル） 一 2— [4一 （4—ォキソピベリジ ノィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] — 3 _メチル _4—イソプロピル一 3H—チ ァゾリン— 5—カルボキサミ ド ·ヨウ化水素酸塩 （化合物 46 ) ON- (2-t-butoxycarbonylethyl) 1 2— [4- (4-oxopiberidinimidoyl) benzoylimino] — 3 _methyl _4-isopropyl-1 3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (Compound 46)
融点 179〜 1 81 °C Melting point 179〜 181 ° C
ON- (2—t-ブトキシカルボニルェチル） —2— {4 - [N— (3—メ トキシ カルボニルプロピル） アミジノ] ベンゾイノレイミノ } —3—メチル一4一イソプ 口ピル一 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ·ョゥ化水素酸塩 （化合物 47 ) 融点 134. 5〜 136 °C 実施例 35 ON- (2-t-Butoxycarbonylethyl) —2— {4- [N— (3-Methoxycarbonylpropyl) amidino] benzoinoleimino} —3-Methyl-14-isopropyl pill-13H— Thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (Compound 47) Melting point 134.5-136 ° C Example 35
化合物 31 0. 15 g (0. 22mmo l ) 、 トリフルォロ酢酸 2 m 1の混 合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮の後、 ジェチルェ一テルで 結晶化して N— （2—カルボキシェチル） —2— [4— (N—フヱニルアミジ
ノ） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチル一4—イソプロピル一 3 H—チアゾリン一 5—カルボキサミ ド · 卜リフルォロ酢酸塩 （化合物 48) を得た。 A mixture of 0.15 g (0.22 mmol) of compound 31 and 2 ml of trifluoroacetic acid was stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, it was crystallized with getyl ether to give N- (2-carboxyethyl) -2-[4- D) Benzoylimino] 1-3-methyl-14-isopropyl-13H-thiazoline-15-carboxamide trifluoroacetate (Compound 48) was obtained.
融点 1 00〜 10 1. 5 °C 実施例 36 Melting point 100 ~ 10 1.5 ° C Example 36
化合物 32〜46を原料に用い、 実施例 35と同様の操作を行って、 以下の化 合物を得た。 The same operations as in Example 35 were carried out using Compounds 32 to 46 as raw materials, to obtain the following compounds.
ON- (2—カルボキシェチル） —2— {4 - [N— (4—メ トキシフヱニル） アミジノ] ベンゾィルイミノ） 一 3—メチルー 4—イソプロピル— 3 H—チアゾ リン一 5—カルボキサミ ド · トリフルォロ酢酸塩 （化合物 49) ON- (2-carboxyethyl) —2— {4- [N— (4-methoxyphenyl) amidino] benzoylimino) -1-3-methyl-4-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide trifluoroacetate (Compound 49)
融点 1 0 1〜 1 03 °C Melting point 10 1 ~ 103 ° C
ON- (2—カルボキシェチル） 一2— [4 - (N— n _ブチルアミジノ） ベン ゾィルイミノ] 一 3—メチル—4一イソプロピル— 3 H—チアゾリンー 5—カル ボキサミ ド · トリフルォロ酢酸塩 （化合物 50) ON- (2-carboxyethyl) 1-2- [4- (N-n-butylamidino) benzoylimino] 1-3-methyl-4-monoisopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide trifluoroacetate (compound 50)
融点 1 1 1〜1 1 1. 5°C (分解） Melting point 1 1 1 to 1 11.5 ° C (decomposition)
ON- (2—カルボキシェチル） —2— [4— （N—ベンジルアミジノ） ベンゾ ィルイミノ] — 3—メチル—4—イソプロピル一 3 H—チアゾリン一 5—力ノレボ キサミ ド · トリフルォロ酢酸塩 （化合物 51 ) ON- (2-carboxyethyl) —2 -— [4- (N-benzylamidino) benzoylimino] — 3-methyl-4-isopropyl-1 3 H-thiazoline-5-force norrevoxamide trifluoroacetate (compound 51)
融点 239. 5〜240°C (分解） Melting point 239.5-240 ° C (decomposition)
ON- (2—カルボキシェチル） 一 2— {4 - [N- (4一フルォロベンジル） アミジノ] ベンゾィルイミノ } —3—メチル一4—イソプロピル一 3 H—チアゾ リン一 5—カルボキサミ ド · トリフルォロ酢酸塩 （化合物 52) ON- (2-carboxyethyl) -1-2- {4- [N- (4-fluorobenzyl) amidino] benzoylimino} —3-Methyl-14-isopropyl-1 3H-thiazoline-1 5-Carboxamide trifluoroacetate (Compound 52)
融点 220. 5〜22 1. 5°C Melting point 220.5-221.5 ° C
ON- (2—カルボキシェチル） —2— [4— （N—シクロへキシルアミジノ）
ベンゾィルイミノ] — 3—メチル一 4—イソプロピル一 3 H—チアゾリンー 5 - カルボキサミ ド · トリフルォロ酢酸塩 （化合物 53) ON- (2-carboxyethyl) —2— [4— (N-cyclohexylamidino) Benzilimino] — 3-Methyl-1-4-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide trifluoroacetate (Compound 53)
融点 1 1 1. 5〜： I 16 °C Melting point 1 1 1.5-: I 16 ° C
ON- (2—カルボキシェチル） —2— [4— （N—ベンジルー N—メチルアミ ジノ） ベンゾィルイミノ] — 3—メチルー 4—イソプロピル _ 3 H—チアゾリン - 5—カルボキサミ ド · トリフルォロ酢酸塩 （化合物 54) ON- (2-carboxyethyl) —2 -— [4- (N-benzyl-N-methylamidino) benzoylimino] —3-methyl-4-isopropyl_3H-thiazoline-5-carboxamide trifluoroacetate (Compound 54 )
融点 1 15〜 1 17 °C Melting point 115-117 ° C
ON- (2—カルボキシェチル） —2— {4_ [ (ピロリジン— 1一ィル） イミ ドイル] ベンゾィルイミノ） 一 3—メチルー 4—イソプロピル— 3 H—チアゾリ ン— 5—カルボキサミ ド . トリフルォロ酢酸塩 （化合物 55) ON- (2-carboxyethyl) —2— {4 _ [(pyrrolidine-yl) imidoyl] benzoylimino) -13-methyl-4-isopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide.trifluoroacetate (Compound 55)
融点 201〜 202 °C 201-202 ° C
ON- (2—カルボキシェチル） 一 2— {4— [ (4—ェチルビペラジン— 1 _ ィル） ィミ ドイル] ベンゾィルイミノ } — 3—メチル— 4ーィソプロピル— 3 H —チアゾリンー 5 _カルボキサミ ド . トリフルォロ酢酸塩 （化合物 56) 融点 146〜 151 °C ON- (2-carboxyethyl) 1 2— {4 -— ((4-Ethylbiperazine—1_yl) imidoyl] benzilimino} —3-Methyl—4-isopropyl—3H—Thiazoline-5_Carboxamide. Acetate (Compound 56) Melting point 146-151 ° C
ON- (2—カルボキシェチル） —2— {4 - [ (4一ベンジルピペラジン一 1 一ィル） ィミ ドイル] ベンゾィルイミノ } —3—メチル—4—イソプロピル一 3 H_チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ' トリフルォロ酢酸塩 （化合物 57) 融点 157〜 160 °C ON- (2-carboxyethyl) —2— {4-[(4-benzylpiperazine-111-yl) imidoyl] benzoylimino} —3-methyl-4-isopropyl-1- 3H_thiazoline-5-carboxami De'trifluoroacetate (Compound 57) Melting point 157 ~ 160 ° C
ON- (2—カルボキシェチル） 一 2— {4— [ (4—フヱニルビペラジン一 1 一ィル） ィミ ドイル] ベンゾィルイミノ） —3—メチルー 4一イソプロピル— 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド ' トリフルォロ酢酸塩 （化合物 58) 融点 140〜 143 °C
ON- (2—カルボキシェチル） 一 2— {4 - { [4— (4—ァセチルフヱニル） ピペラジン一 1一ィル] ィミ ドイル } ベンゾィルイミノ） 一 3—メチノレ一 4ーィ ソプロピル一 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド · トリフルォロ酢酸塩 （化 合物 59 ) ON- (2-carboxyethyl) 1 2— {4 — [(4-Phenylbiperazine-1 1-yl) imidoyl] benzoylimino) —3-methyl-4-1-isopropyl—3H—thiazoline-5 —Carboxamide 'trifluoroacetate (Compound 58) Melting point 140-143 ° C ON- (2-carboxyethyl) 1 2— {4-{[4- (4-acetylphenyl) piperazine-1 1-yl] imidoyl} benzoylimino) 1- 3-methylino 4- 4-sopropyl-1 3 H— Thiazoline-5-carboxamide trifluoroacetate (Compound 59)
融点 142〜 144。C 142-144. C
ON- (2—カルボキシェチル） —2— {4- [ (4—ホルミルピぺラジン— 1 —ィル） ィミ ドイル] ベンゾィルイミノ） _ 3—メチル—4一イソプロピル— 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ' トリフルォロ酢酸塩 （化合物 60) 融点 150〜： L 55。C ON- (2-Carboxyethyl) —2— {4- [(4-Formylpyrazine-1 —yl) imidoyl] benzoylimino) _ 3-Methyl-4-monoisopropyl-3 H-Thiazoline-5 Carboxamide 'trifluoroacetate (Compound 60) mp 150-: L55. C
ON- (2—カルボキシェチル） 一 2— [4一 （モルホリノイミ ドイル） ベンゾ ィルイミノ] — 3—メチル _4—イソプロピル一 3 H—チアゾリンー 5 _カルボ キサミ ド■ トリフルォロ酢酸塩 （化合物 61 ) ON- (2-carboxyethyl) -1-2- [4- (morpholinoimidyl) benzoylimino] — 3-methyl-4-isopropyl-13H-thiazoline-5_carboxamido trifluoroacetate (Compound 61)
融点 122〜 124. 5 °C Melting point 122 ~ 124.5 ° C
ON- (2—カルボキシェチル） —2— [4— (N, N—ジメチルアミジノ） ベ ンゾィルイミノ] — 3—メチル一 4—イソプロピル一 3 H—チアゾリンー 5—力 ルポキサミ ド · トリフルォロ酢酸塩 （化合物 62 ) ON- (2-carboxyethyl) —2— [4- (N, N-dimethylamidino) benzoylimino] — 3-methyl-14-isopropyl-3H-thiazoline-5-force lipoxamide trifluoroacetate (compound 62)
Ή-NMR (DMSO-de) δ (p pm) ； Ή-NMR (DMSO-de) δ (p pm);
1. 34 (6H, d, J = 6Hz) , 2. 50 (2H, t, J = 6 H z) ,1.34 (6H, d, J = 6Hz), 2.50 (2H, t, J = 6Hz),
2. 99 (3H， s) , 3. 25 (3 H, s) ， 2.99 (3H, s), 3.25 (3H, s),
3. 41 (2 H, q, J = 6 H z) , 3.41 (2 H, q, J = 6 Hz),
3. 69 ( 1 H, s e p t e t, J = 6 HZ) , 3. 94 (3 H, s) ， 3.69 (1 H, septe t, J = 6 HZ), 3.94 (3 H, s),
7. 71 (2H, d, J = 8Hz) ， 8. 39 (2H, d, J = 8Hz) , 7.71 (2H, d, J = 8Hz), 8.39 (2H, d, J = 8Hz),
8. 54 ( 1 H, t， J = 6Hz) , 9. 10 ( 1 H, b r ) , 8.54 (1 H, t, J = 6 Hz), 9.10 (1 H, b r),
9. 42 (1H, b r) , 12. 33 (1 H， b r ) 9.42 (1H, br), 12.33 (1H, br)
ON- (2—カルボキシェチル） 一 2— {4 - [ (4一才キソピペリジノ） イミ
ドイル] ベンゾィルイミノ } — 3—メチル—4一イソプロピル— 3 H—チアゾリ ンー 5—カルボキサミ ド > トリフルォロ酢酸塩 （化合物 63) ON- (2-carboxyethyl) 1 2— {4-[(4 years old kissopiperidino) Imi Doyl] benzoylimino} — 3-Methyl-4-monoisopropyl-3 H-thiazoline-5-carboxamide> Trifluoroacetate (Compound 63)
融点 153〜 154 °C 実施例 37 Melting point 153-154 ° C Example 37
化合物 47 0. 3 g (0. 14mmo 】） 、 メタンスルホン酸 0. 3m 1、 水 2. 7m 1の混合物を、 80 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷 の後減圧濃縮し、 残渣を 1 m 1の水に溶解した後、 5 %水酸化ナトリゥム水溶液 を加え p H 1 1とし、 更に 1 %リン酸水溶液を加え p H 6とした。 この溶液をダ ィャイオン HP— 20カラムクロマトグラフィー （溶離液：水、 その後メタノ一 ル） で精製して、 粗生成物を得た。 これを 4 N—塩酸 · ジォキサン溶液で塩酸塩 とし、 アセトンで再結晶して N— (2—カルボキシェチル） 一 2— {4 - [N 一 （3—カルボキシプロピル） アミジノ] ベンゾィルイミノ） 一 3—メチルー 4 一イソプロピル— 3 H—チアゾリンー 5—カルボキサミ ド '塩酸塩 （化合物 64) を得た。 A mixture of 0.47 g (0.14 mmo) of compound 47, 0.3 ml of methanesulfonic acid and 2.7 ml of water was stirred at 80 ° C for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then concentrated under reduced pressure.The residue was dissolved in 1 ml of water, and a 5% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 11. And This solution was purified by Dyaion HP-20 column chromatography (eluent: water, then methanol) to obtain a crude product. This is converted to a hydrochloride with a 4 N hydrochloric acid / dioxane solution, and recrystallized with acetone to give N— (2-carboxyethyl) -1-({1- [N- (3-carboxypropyl) amidino] benzoylimino) 1-3 —Methyl-4 monoisopropyl-3 H-thiazoline-5-carboxamide ′ hydrochloride (Compound 64) was obtained.
融点 230. 5〜232°C (分解） 実施例 38 230. 5-232 ° C (decomposition) Example 38
実施例 9 (6) で得た N— ( 2—メ トキシカルボニルェチル） — 2— [ 4一 (メチルチオィミ ドイル） ベンゾィルイミノ] 一 3—メチルー 4—イソプロピル 一 3 H—チアゾリン— 5—カルボキサミ ド ·メチル硫酸塩 0. 8 g (l. 39m mo 1 ) 、 1 , 4ージォキサ— 8—ァザビシクロ [4, 5] デカン 0. 3 g (2. 09011110 1 ) 、 酢酸0. 12m l (2. 09mmo l ) 、 アセトン 10m lの 混合物を、 加熱還流下 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷の後減圧 濃縮し、 残渣を塩化メチレンに溶解した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 中和し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 この残渣をジェ チルェ一テルで結晶化し、 N— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 2— {4 Example 9 N— (2-Methoxycarbonylethyl) —2— [4- (methylthioimidoyl) benzoylimino] -13-methyl-4-isopropyl-1-3H—thiazoline—5-carboxamide obtained in (6) 0.8 g of methyl sulfate (l. 39mmo 1), 1,4-dioxa-8-azabicyclo [4,5] decane 0.3 g (2.09011110 1), acetic acid 0.12ml (2.09mmol) ) And acetone (10 ml) were stirred for 1.5 hours while heating under reflux. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methylene chloride. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, neutralized, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from dimethyl ether to give N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-2- {4
- [ (4， 4—エチレンジォキシピペリジノ） イミ ドイル] ベンゾィルイミノ } — 3—メチル—4一イソプロピル— 3 H—チアゾリン一 5—カルボキサミ ド■メ
チル硫酸塩 （化合物 6 5) 0. 1 2 gを得た。 -[(4,4-Ethylenedioxypiperidino) imidoyl] benzoylimino} — 3-Methyl-4-monoisopropyl-3H-thiazoline-5-carboxamide 0.12 g of tyl sulfate (compound 65) was obtained.
Ή-NMR (DMSO- d6) δ (p pm) ： Ή-NMR (DMSO-d 6 ) δ (p pm):
1. 3 3 (6 H, d, J = 6H z) ， 1. 7 1 (4H, m) ， 1.33 (6H, d, J = 6Hz), 1.71 (4H, m),
2. 5 8 (2 H, t， J = 6H z) , 3. 44 (2H， q, J = 6 H z ) , 2.58 (2H, t, J = 6Hz), 3.44 (2H, q, J = 6Hz),
3. 2〜3. 6 (4 H, m) , 3. 6 2 (3 H, s ) , 3.2 to 3.6 (4 H, m), 3.6 2 (3 H, s),
3. 6 9 ( 1 H, s e p t e t , J = 6 H z ) , 3. 9 2 (4 H, s) ， 3.69 (1 H, septe t, J = 6 Hz), 3.92 (4 H, s),
3. 93 (3 H, s ) , 7. 5 9 (2 H, d， J =8 H z) , 3.93 (3 H, s), 7.59 (2 H, d, J = 8 Hz),
8. 3 0 (2 H, d, J = 8 H z) , 8. 5 5 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 8.30 (2 H, d, J = 8 Hz), 8.55 (1 H, t, J = 6 Hz),
8. 6 ( 1 H, b r ) 実施例 3 9 8.6 (1 H, b r) Example 3 9
化合物 6 5 0. 1 g (0. 1 8mmo 】） 、 5%水酸化ナトリウム水溶液 0. 1 6m l (0. 2mmo l ) 、 2—プロパノール 1 m 1の混合物を室温で 2時間 撹拌した。 1 %リン酸水溶液を加え p H 7とし、 得られた水溶液をダイャイオン HP— 2 0カラムクロマトグラフィー （溶離液：水、 その後メ夕ノール） で精製、 減圧濃縮の後得られた粗結晶をアセトンで洗浄して N_ (2—カルボキシェチ ル） 一 2— {4— [ (4, 4一エチレンジォキシピペリジノ） イミ ドイル] ベン ゾィルイミノ } — 3—メチル一 4—イソプロピル— 3 H—チアゾリン一 5—カル ボキサミ ド （化合物 6 6) 0. 1 gを得た。 A mixture of the compound 650.1 g (0.18 mmol), a 5% aqueous sodium hydroxide solution 0.16 ml (0.2 mmol) and 2-propanol 1 ml was stirred at room temperature for 2 hours. A 1% phosphoric acid aqueous solution was added to adjust the pH to 7, and the resulting aqueous solution was purified by DIAION HP-20 column chromatography (eluent: water, then methanol). Wash with N_ (2-carboxyethyl) -1-2- (4-[(4,4-Ethylenedioxypiperidino) imidoyl] benzoylimino]} — 3-Methyl-14-isopropyl-3H-thiazoline 0.1 g of 1-carboxamide (compound 66) was obtained.
融点 1 9 3〜 1 94。C
Mp 193-194. C
Claims
(1) 式 (1 set
[式中、 R1は Where R 1 is
(i)式 Equation (i)
R 11 R 11
N- N-
R 12 R 12
(式中、 RH及び R 12はそれぞれ水素原子、 炭素原子数 1〜 6個のアルキル基、 炭素原子数 2〜 7個のアルコキシカルボニル基、 炭素原子数 4〜 8個のシクロア ルキル基、 フェニル基、 「炭素原子数 1 ~ 4個のアルキル基、 炭素原子数 1〜 4 個のアルコキシ基もしくはハロゲン原子」で置換されたフヱニル基、 ァラルキル 基または 「炭素原子数 1~ 4個のアルキル基、 炭素原子数 1〜4個のアルコキシ 基、 トリフルォロメチル基もしくはハロゲン原子」 で置換されたァラルキル基を 示す。 ） で表される基、 (Wherein, RH and R 12 are each a hydrogen atom, a carbon atom number of from 1 to 6 alkyl groups, the number 2-7 or alkoxycarbonyl group having a carbon atom, Shikuroa alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a phenyl group , A phenyl group, an aralkyl group, or an `` alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, carbon atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group or a halogen atom having 1 to 4 carbon atoms ''. An alkoxy group having 1 to 4 atoms, a trifluoromethyl group or an aralkyl group substituted with a halogen atom.)
(ii)式 (ii) Formula
(式中、 R21及び R22はそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜 6個のアルキル 基を示し、 m及び nはそれぞれ 1〜3の整数を示し、 Aはメチレン基、 カルボ二
ル基、 エチレンジォキシメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 ス ルホニル基または式 (Wherein, R 21 and R 22 each represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, m and n each represent an integer of 1 to 3, A represents a methylene group, Group, ethylenedioxymethylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group or formula
/ /
R3 ,-N R 3, -N
\ \
(式中、 R 3 1は水素原子、 炭素原子数 1〜 6個のアルキル基、 ホルミノレ基、 炭素 原子数 2〜 7個のアルカノィル基、 フエニル基、 「炭素原子数 1〜 6個のアルキ ル基、 炭素原子数 1〜 6個のアルコキシ基、 ニトロ基、 炭素原子数 2 ~ 7個のァ ルカノィル基、 ハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基」 で置換されたフエ ニル基、 ピリジル基もしくはベンジル基を示す。 ） で表される基を示す。 ) で表 される基または (In the formula, R 31 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a forminole group, an alkanol group having 2 to 7 carbon atoms, a phenyl group, or `` an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, nitro group, alkanol group having 2 to 7 carbon atoms, halogen atom or trifluoromethyl group, phenyl group, pyridyl group or benzyl group Represents a group represented by. ) Or a group represented by
(iii) イミダゾリン一 2—イノレ基を示し、 (iii) represents an imidazoline-1 2-inole group,
R 2は炭素原子数 2〜 6個のアルキル基、 炭素原子数 3〜 6個のシクロアルキル基 またはフヱニル基を示し、 R 2 represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or a phenyl group,
R 3は水素原子または炭素原子数 1〜 6個のアルキル基を示し、 R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R 4は炭素原子数 1〜4個のアルキル基を示す。 ] で表されるチアゾリン誘導体お よびその塩。 R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ] The thiazoline derivative represented by these, and its salt.
( 2 ) R 3が水素原子であり、 R4がメチノレ基である、 請求の範囲第 （1 ) 項記載 のチアゾリン誘導体およびその塩。 (2) The thiazoline derivative and the salt thereof according to claim (1), wherein R 3 is a hydrogen atom and R 4 is a methynole group.
( 3 ) R 3が水素原子であり、 R4がメチル基であり、 R 2がイソプロピル基である、 請求の範囲第 （ 1 )項記載のチアゾリン誘導体およびその塩。
(3) The thiazoline derivative and the salt thereof according to claim (1), wherein R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a methyl group, and R 2 is an isopropyl group.
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Legal Events
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| AL | Designated countries for regional patents |
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| NENP | Non-entry into the national phase |
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