WO1996038415A1 - Novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivatives - Google Patents

Novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO1996038415A1
WO1996038415A1 PCT/JP1996/001380 JP9601380W WO9638415A1 WO 1996038415 A1 WO1996038415 A1 WO 1996038415A1 JP 9601380 W JP9601380 W JP 9601380W WO 9638415 A1 WO9638415 A1 WO 9638415A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
group
methyl
oxazolyl
ethoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001380
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hidekazu Takeno
Tomoyuki Ikemoto
Isao Saitoh
Kazuhiro Watanabe
Original Assignee
Sumitomo Metal Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Metal Industries, Ltd. filed Critical Sumitomo Metal Industries, Ltd.
Priority to AU57791/96A priority Critical patent/AU5779196A/en
Publication of WO1996038415A1 publication Critical patent/WO1996038415A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative. More specifically, it has a hypoglycemic effect and a hypolipidemic effect, and is useful as a therapeutic agent for diabetes and hyperlipidemia.
  • sulfonylurea agents For the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus (type I diabetes), insulin, oral hypoglycemic agents (sulfonylurea agents, biguanides) are generally given in addition to diet and exercise. It has been known that administration of a sulfonylurea agent causes severe hypoglycemia due to its potent hypoglycemic effect. In addition, when a sulfonylurea agent is used for a long period of time, its effect gradually becomes weaker, and a phenomenon of secondary ineffectiveness may be observed. In addition, biguanides can cause lactic acidosis, and their administration requires great care.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-853772 discloses [5- [4-1] [2-((5-methyl-12-phenyl-41-kizazolyl)].
  • A is a bicyclic fused ring containing a benzene ring, XI is 0, S, represents a SO or S 0 2
  • compounds showing hypoglycemic action represented by is disclosed.
  • W093Z21166 has the formula
  • a 2 is a benzene ring having a substituent
  • a 3 is one (CH 2 ) m—CHR! —
  • W094 01420 has the formula
  • W094 No 13650 has the formula
  • R! And A 2 are the same as above, and R! And R 2 independently represent hydrogen, or R! And R 2 represent a single bond.
  • R 3 and R 4 independently represent A compound having a hypoglycemic action represented by a nitrile group or 1 C 0 R 5 ) is disclosed.
  • W094 / 29302 has the formula A 1 -X- (CH 2 ) n-0-A2- (CH 2 ) m-CHR 1 (COR 2 )
  • Ai A 2 is as defined above, represents a terrorist 5-membered ring aromatic of bound substituted or unsubstituted with N, including the proviso nitrogen atom of the ring appropriately 1-3
  • a compound having a hypoglycemic action represented by
  • 094-29285 has the formula
  • Ai-X- (CH 2 ) -0-A 2- (CH 2 ) m-CHNR 1 R 2 (COR3) (where A! And A 2 are the same as above and represent a hydrogen or an alkyl group. , R 2 is an aryl group) is disclosed as having a hypoglycemic effect.
  • the present inventors have conducted intensive studies to provide a novel compound useful as a therapeutic agent for diabetes and hyperlipidemia.As a result, the present inventors have found that they have a strong blood glucose lowering action and The present inventors have found a novel 2-amino-3-funinylpropionic acid derivative having extremely high safety, and have completed the present invention.
  • the compound of the present invention is a novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R! Is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a fuunoxy group or a phenyl lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a pyrrolidino group, a pyridino group, a morpholino group, and 3 or less halogen atoms.
  • R 2 and R 3 are independently 5 or 6 members in which one or two atoms selected from hydrogen, lower alkyl group, aryl lower alkyl group, nitrogen, oxygen and sulfur together with carbon constitute a ring
  • R 4 represents hydrogen, nitro group, lower alkoxy group, halogen atom or hydroxyl group substituted at the 2- or 3-position of the benzene ring.
  • W represents an oxygen atom or a carbonyl group, m represents 0, 1 or 2, and A represents the formula (II), (III) or (IV)
  • X represents an oxygen, nitrogen or sulfur atom
  • R 5 and R e each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a phenyl group
  • R 7 represents hydrogen or a lower alkyl group
  • a lower alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 8 or less carbon atoms
  • a fuunyl lower alkoxy group or a lower alkoxy group is a lower alkoxy moiety
  • a phenylalkoxy group or an alkoxycarbonyl group having the same meaning as described above, and is a lower alkenyl sulfonyl group or a lower alkane sulfonyla group which may be substituted with three or less halogen atoms.
  • a mino group is a straight-chain or branched alkyne in which the hydrocarbon moiety has 8 or less carbon atoms, which means that they may be substituted with 3 or less halogen atoms, for example, methanesulfonyl. Trifluoromethanesulfonyl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino and the like.
  • the residue obtained by removing one hydrogen from the amino group of an amino acid or a lower alkyl ester thereof is the residue obtained by removing one hydrogen from the amino group of various amino acids, particularly amino acids that constitute a living body or their lower alkyl esters.
  • a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group means a linear or branched alkyl group in which the lower alkyl moiety has 8 or less carbon atoms, and an aryl group means a fuunyl group or another benzene ring.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group in which one or two atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur form a ring together with carbon for example, A nyl group, a furyl group, a quinolylmethyl group, It may be substituted with a lower alkyl group or 3 or less halogen atoms! ⁇ , A lower alkyl group is an alkyl group having 8 or less carbon atoms in the lower alkyl group. Means that.
  • Preferred compounds of the present invention include, in the above formula (I), a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a benzyloxy group, a phenoxy group, Amino group, alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, pyrrolidino group, piperidino group, morpholino group, alkanesulfonylamino group having 1 to 2 carbon atoms, benzenesulfonylamino group An amino acid or a residue obtained by removing one hydrogen from the amino group of an alkyl ester having 1 to 3 carbon atoms of an amino acid; X, R 2 and R 3 are each independently hydrogen or an alkyl having 1 to 8 carbon atoms; Group, benzyl group R
  • R 2 and R 3 R 4 is hydrogen, nitro group, alkoxy group having 8 or less carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group substituted at the 2- or 3-position of the benzene ring, and R 4 is a phthalimid group or a succinylimido group.
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a phenyl group. Or a furyl group, and R 7 is hydrogen, a 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative which is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is the formula ( ⁇ )
  • R 5 and R 6 each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl group, or a furyl group.
  • a particularly preferred group is a compound group in which X is an oxygen atom, R 5 is a fuunyl group, and R 6 is a methyl group.More preferably, is a lower alkyl group represented by a hydroxyl group or an ethoxy group.
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, a lower alkyl group having a carbon number of 5 or less or a fuunyl lower alkyl group in the alkyl portion, and R 4 is hydrogen.
  • A is a group represented by the formula (II)
  • R 7 represents hydrogen, a lower alkyl group, particularly an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • Another preferred group is a compound represented by the general formula (I), wherein A is a group represented by the formula (IV) ⁇ 7
  • R 7 represents hydrogen, a lower alkyl group, particularly an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a 2-amino-3-funilpropionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is specifically a methoxy group, an ethoxy group, a normal propyloxy group, an isopropyloxy group, or the like, and is preferably an ethoxy group.
  • An alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms specifically means a methylamino group, an ethylamino group, a normal propylamino group, an isopropylamino group, a normal butylamino group, an isobutylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, preferably methylamino group, ethylamino group, and the like, including dimethylamino group, ethylamino group, dinormal propylamino group, diisopropylamino group, dinormalaminobutylamino group, dimethylamino group Examples include a sobutylamino group, a di-sec-butylamino group, a di-tert-butylamino group, preferably a dimethylamino group and a getylamino group.
  • Residues obtained by removing one hydrogen atom from the amino group of an amino acid or an alkyl ester of an amino acid having 1 to 3 carbon atoms include glycine, alanine, valine, leucine, isoloisin, serine, threonine, cysteine, Proline, glutamic acid, histidine, lysine, ordinine, arginine, phenylalanine, tyrosine, etc., preferably glycine, alanine, etc., or an alkyl ester thereof having 1 to 3 carbon atoms, preferably Is a methyl ester or an ethyl ester.
  • C1-C8 alkyl Specific examples of the group include a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, a normal butyl group, a normal pentyl group, a normal hexyl group, a normal heptyl group, a normal octyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, It represents an isopentyl group and the like, and is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, a normal butyl group, a normal pentyl group, an isopropyl group, an isobutyl group or a sec-butyl group.
  • An aryl lower alkyl group is specifically a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, or one or two atoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen together with carbon.
  • Specific examples of the heterocyclic group contained as a constituent include a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, and a benzyl group.
  • the alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms specifically includes a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butanol group, a pentanoyl group, a hexanoyl group, an isopropanol group, an isobutanol group, and the like, preferably a formyl group, an acetyl group. , Propanoyl and butanoyl groups.
  • the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • halogenated lower alkanol group for example, a chloroacetyl group, a trifluoroacetyl group and the like are preferable.
  • alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, a normal butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • particularly excellent representative compounds are as follows:
  • the pharmaceutically acceptable salt may be any as long as it forms a nontoxic salt with the 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative represented by the above general formula (I).
  • examples of the formation of a salt with an acidic functional group of a 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium, and trimethylamate.
  • organic base salts such as min, triethylamine, pyridine salt and picoline salt, and amino acid salts such as lysine salt and arginine salt.
  • examples of the formation of a salt with a basic functional group of a 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative include salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, and acetates.
  • organic acid salts such as succinate, citrate, malate, oxalate, maleate and methanesulfonate.
  • any of the above salts is not limited to these.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a strong blood glucose lowering action and a blood lipid lowering action, and is used as a preventive and therapeutic drug for diabetes and hyperlipidemia.
  • a pharmaceutical preparation containing a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which is expected to be useful as well as a prophylactic agent for arteriosclerosis, can be prepared by a conventional method.
  • pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents, bulking agents, disintegrants, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners which are generally known per se.
  • Thickeners such as water, vegetable oils, ethanol, or alcohols such as benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, lactose, Tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, troches, etc. using carbohydrates such as starch, magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, etc.
  • Formulations for oral or parenteral administration such as aerosols, exyls, suspensions, emulsions and capsules can be made.
  • the dose may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered and the administration route, the age, sex, weight and the like of the patient.
  • the compound of the present invention (I) It is preferable to administer 0.1 to: L000 mg, especially 1 to 100 mg.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has one or more asymmetric carbon atoms, and in the case of one, a pure optically active substance, a mixture thereof in any ratio, Alternatively, when a racemate exists, and when there are two or more, an optically pure diastereomer, a racemate thereof, or a combination thereof, and a mixture having an arbitrary ratio exist, all of which are present invention. It belongs to the range.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following routes. However, it goes without saying that the method for producing the compound of the present invention is not limited to these. (Route 1) —General formula (A)
  • hydroxyl group is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a phenoxy group or a phenyl lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, Lysino group, piperidino group, morpholino group, lower alkenyl sulfonylamino group, benzenesulfonylamino group which may be substituted with 3 or less halogen atoms, or amino group of amino acid or its lower alkyl ester. Indicates a residue excluding one hydrogen.
  • R 2 and R 3 are independently 5 or 6 members in which one or two atoms selected from hydrogen, lower alkyl group, aryl lower alkyl group, nitrogen, oxygen and sulfur together with carbon constitute a ring Aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group, lower alkanol group, benzoyl group, nitro group or benzoyl group substituted with a halogen atom, lower alkanol group optionally substituted with 3 or less halogen atoms, lower alkoxy
  • R 4 represents hydrogen, a nitro group, a lower alkoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group substituted at the 2- or 3-position of the benzene ring.
  • T represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • W represents an oxygen atom or a carbonyl group
  • m represents 0, 1 or 2
  • A is the formula (II), (III) or (IV)
  • R 5 and R 6 each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl group or a furyl group, and R 7 represents a hydrogen or a lower alkyl group.
  • R 8 is a protecting group for an amino group
  • R 9 is a lower alkoxy group
  • T is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • Q is a reactive group in a carboxy group
  • R 1 () and RH are both or any of One is lower alkyl group
  • aryl lower alkyl Represents an aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group containing one or two atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur together with carbon as a ring constituent, the other being hydrogen, and R! 2 being lower.
  • R 13 represents a hydrogen atom from an amino group of an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, a morpholino group, a lower alkanesulfonylamino group, a benzenesulfonylamino group, an amino acid or an amino acid ester.
  • R 1 5, 6 represents a Futaruimi de group or Sukushi two Ruimi de group
  • R 1 7 represents a lower alkyl group which may be substituted with 3 or less halogen atoms
  • R represents a hydroxyl group or a leaving group at the time of a nucleophilic reaction.
  • Step 1 Compound (B) (wherein, R 8 is a t-butyloxycarbonyl group And R 9 represents, for example, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. )
  • R 8 is a t-butyloxycarbonyl group
  • R 9 represents, for example, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • A— (CH 2 ) m-introduced alkylating reagent represented by A— (CH 2 ) mR, wherein R Represents a hydroxyl group, or represents a functional group which becomes a good leaving group in a nucleophilic reaction such as a halogen atom, a ⁇ -toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, etc.
  • R represents a hydroxyl group.
  • the conditions for the Mitsunobu reaction include, for example, the starting compounds methylene chloride, tetrahydrofuran, benzene, toluene, ether, dimethylformamide, dioxane, etc.
  • Each solution contains 1-3 equivalents of triphenylphosphine, dialkyl azobiscarboxylate (dimethyl, getyl, diisopropyl) or azobiscarboxylate amide and While handling alkylation reagent in one 50 ° Celsius to room, the reaction at the boiling point corresponding temperature of the solvent that temperature.
  • R is a leaving functional group
  • water, dimethylformamide, benzene, toluene, or the like is used as a solvent in the presence of a base such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, or sodium hydride. It can be obtained by reacting at a temperature between ° C and the boiling point of each solvent.
  • Step 1 A phenylalanine derivative in which T is a hydrogen atom in the general formula (A), which is easily available, is combined with a reactive derivative of carboxylic acid represented by the formula A— (CH 2 ) mCOQ, for example, an acid halide.
  • the reaction is carried out under the conditions used in the Friedel-Crafts reaction to give a 3- (4-alkanoylphenyl) propionic acid derivative represented by the general formula (B).
  • the reaction conditions include, for example, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, Lewis acid such as aluminum chloride, ferrous chloride, ferric chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, tin tetrachloride, zinc chloride, or hydrogen fluoride sulfuric acid, using carbon fluoride, carbon tetrachloride, nitrobenzene, etc.
  • Lewis acid such as aluminum chloride, ferrous chloride, ferric chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, tin tetrachloride, zinc chloride, or hydrogen fluoride sulfuric acid, using carbon fluoride, carbon tetrachloride, nitrobenzene, etc.
  • Lewis acid such as aluminum chloride, ferrous chloride, ferric chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, tin tetrachloride, zinc chloride, or hydrogen fluoride sulfuric acid, using carbon flu
  • Step 2 Compound (C) or a salt thereof may be prepared by subjecting compound (B) to an acid treatment under appropriate conditions when N-protecting group R 8 is t-butyloxycarbonyl, for example, dioxane, tetrahydrofuran, or acetic acid.
  • N-protecting group R 8 is t-butyloxycarbonyl, for example, dioxane, tetrahydrofuran, or acetic acid.
  • Ethyl, acetonitrile, etc. as a solvent, or without solvent, introduce hydrogen chloride gas, or react with an appropriate solution of hydrogen chloride (for example, dioxane solution, ethyl acetate solution, etc.) or acid such as trifluoroacetic acid Can be obtained by desorption.
  • Production route 2 (W oxygen atom)
  • Step 3 Compound (C) or a salt thereof is added to dimethylformamide, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, ethoxyethanol, etc., and R 10 or R restroomhalide (for example, iodide , Bromide, chloride) in an amount of 1 to 20 equivalents, and triethylamine, pyridine, Obtained by reacting in the presence of 1 to 20 equivalents of a base such as N, N-diisopropylethylamine, sodium hydroxide, rhodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate at room temperature or under heating. Can be done.
  • a base such as N, N-diisopropylethylamine, sodium hydroxide, rhodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate at room temperature or under heating.
  • Compound (D) can also be obtained by catalytic reduction under a hydrogen stream at 1 to 50 atm using palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel or the like as a catalyst.
  • compound (D) can also be obtained by a method using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diborane or the like instead of the above catalytic reduction.
  • Step 4 Compound (E) is obtained by converting compound (D) to methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, acetic acid, trifluoroacetic acid, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride, water, etc.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or potassium carbonate or an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like to a mixture thereof as a solvent and reacting the mixture at room temperature or under heating. .
  • Step 5 Compound (E) (when R 10 and Ru both represent hydrogen) can be obtained from compound (C) in the same procedure as in the above step 4.
  • Step 6 Compound (F) is obtained by adding compound (C) or a salt thereof to chloroform-methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, acetone, pyridine, water and a mixture thereof, and adding triethylamine, pyridine, N, N-diisopropyl E chill ⁇ Min, sodium hydroxide, water oxidizing power helium, carbonic force potassium, active form for introducing R 12 in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate, for example, corresponds to R 12
  • a base such as sodium hydrogen carbonate
  • Step 7 Compound (G) can be obtained from compound (F) in the same procedure as in Step 4 above.
  • Production route 4 (W oxygen atom)
  • Step 8 Compound (H) can be obtained from compound (B) in the same procedure as in Step 4 above.
  • Step 9 The compound (N) is converted into an N-hydroxysuccinate derivative by a conventional method for amidating a carboxylic acid such as the compound (H), and is reacted with an amine component corresponding to R13. Or a mixture of carboxylic acid and reagents such as isobutyl chlorocarbonate with a base such as N-methylmorpholine It can be obtained by producing an acid anhydride and reacting the acid anhydride with a corresponding amine. In addition, a general method for amidating a carboxylic acid can be applied.
  • Step 10 Compound (J) can be obtained by the above step 2, followed by acid treatment of compound (N).
  • Production route 6 oxygen atom
  • Step 11 In the compound (F), when R 12 is a trifluoroacetyl group, the compound (K) (R 14 represents a lower alkyl group or an aralkyl group) is obtained by converting the compound (F) into the compound of the above step 3. Can be obtained in the same procedure as
  • Step 12 Compound (L) can be obtained by the same procedure as in Step 4 described above.
  • the compound obtained in each of these steps can be isolated and purified by a conventional separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization or chromatography.
  • a conventional separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization or chromatography.
  • Example 3 To a solution of the product of Example 3 (4.56 g) in ethanol (50 ml) was added a 1 M sodium monohydroxide solution (18 ml), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, distilled water is added to the residue, and the mixture is neutralized with 3% hydrochloric acid. The resulting precipitate is collected by filtration, washed thoroughly with water, and dried to give the title compound (2.95) having the following properties.
  • Example 2 The compound of Example 2 (1.077 g) and isopropyl iodide were treated in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound (0.51 g) having the following properties.
  • Example 2 The compound of Example 2 (1.077 g) and n-propyl iodide were treated in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound (0.644 g) having the following properties and the compound of Example 12 (0.412).
  • 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 0.86 (3H, t, J 7.3 Hz) 1.1
  • Example 2 The compound of Example 2 (2.154 g) and n-butyl iodide were treated in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound (1.384 g) having the following properties and the compound of Example 16 (0.556).
  • Example 22 The title compound (1.754 g) and the compound of Example 22 (0.535 g) having the following properties were obtained from the compound of Example 2 (2.154 g) and n-pentyl iodide in the same manner as in Example 5.
  • Example 2 The compound (1.077) of Example 2 and benzyl bromide were treated in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound (0.428 g) having the following properties and the compound of Example 26 (0.688).
  • Example 2 The compound of Example 2 (0.861 g) was dissolved in THF (20 ml), and formalin (10 ml), triethylamine (0.404 g), and 10% palladium charcoal were dissolved. Element (0.5 g) and catalytic reduction under a hydrogen stream of about 3 kgZcm 2 . The residue is treated as usual and purified on a silica gel column to give the title compound (0.344) having the following properties.
  • Example 32 To the compound of Example 32 (0.59 g) was added trifluoroacetic acid (8 ml), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated, and methylene chloride (20 ml), triethylamine (0.43 g) and trifluoroacetic anhydride (0.335 g) are added to the residue, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Methylene chloride (50 ml) is added to the reaction mixture, which is washed sequentially with dilute hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated to dryness. Diisopropyl ether is added to the concentrated residue for crystallization, and the crystals are collected by filtration to give the title compound (0.44 g) having the following properties.
  • Trifluoroacetic acid (10 ml) was added to the compound of Example 1 (0.99 g), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, and methylene chloride (15 ml), triethylamine (0.44 g) and trifluoroacetic anhydride (0.504 g) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Methylene chloride (50 ml) is added to the reaction mixture, which is washed sequentially with dilute hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated to dryness.
  • Diisopropyl ether is added to the concentrated residue for crystallization, and the crystals are collected by filtration to give the title compound (0.63 g) having the following properties.
  • Example 1 The compound of Example 1 (0.8 lg) was replaced with 4 parts of trifluoroacetic anhydride. —The title compound (0.60) having the following properties was obtained in the same procedure as in Example 35 using nitrobenzoic acid chloride.
  • Example 1 The title compound (0.56 g) having the following properties was obtained from the compound of Example 1 (0.86 g) in the same procedure as in Example 34, except that a mixed acid of formic acid and acetic anhydride was used instead of acetic anhydride.
  • Example 1 The compound of Example 1 (0.43 g) was replaced with trifluoromethane in place of acetic anhydride. Using tansulfonyl chloride, the title compound (0.1 lg) having the following properties is obtained in the same procedure as in Example 34.
  • Triethylamine (0.142 g) and ethoxycarbonylphthalimid (0.154 g) are added to a solution of the compound of Example 2 (0.303 g) in ethanol (10 ml), and the mixture is heated under reflux. After confirming that the raw materials have disappeared, the reaction solution is concentrated, and the residue is extracted with ethyl acetate. The residue is treated as usual and purified on a silica gel column to give the title compound (0.163) having the following properties.
  • aqueous ammonia (0.3 g) is added to a solution of the active ester (0.650 g) in dioxane (20 ml), and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. After concentrating the reaction mixture, ethyl acetate and water are added to the residue, the organic layer is separated, washed with water, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. Diisopropyl ether is added to the crystalline residue, which is collected by filtration and dried to obtain an amide (0.51 lg).
  • Trifluoroacetic acid (3 ml) is added to the amide (0.472) and left at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, dissolved in methylene chloride (10 ml), added with triethylamine (0.225 g) and trifluoroacetic anhydride (0.255 g), and stirred at room temperature for 24 hours.
  • the residue is treated as usual to give the title compound (0.322 g) having the following properties as crystals.
  • Example 11 The product of Example 11 (0.3 g) was treated in the same manner as in Example 53 to obtain the title hydrochloride (0.24 g) having the following properties.
  • Example 9 The product of Example 9 (0.1 Og) was treated in the same manner as in Example 53 to obtain the title hydrochloride (0.09 g) having the following properties.
  • Example 19 The title compound (0.36 g) having the following properties was obtained from the resulting compound of Example 19 (0.45 g) in the same manner as in Example 53.
  • the product hydrochloride (0.14 g) having the following properties was obtained by treating the product of Example 25 (0.32 g) in the same manner as in Example 53.
  • Example 6 The product of Example 6 (1.00 g) was treated in the same manner as in Example 53 to obtain the title hydrochloride (0.57 g) having the following properties.
  • the mice were bred with powdered feed “CE-2” (Clea Japan) five days before the start of the test. Fasting was performed from 9:00 am to 1:00 pm on the first day of the test, and then heparin was collected (50 L) from the tail vein and weighed. Blood was kept in ice, and after centrifugation (10000 rpm, 5 minutes), the glucose and triglyceride concentrations in the obtained plasma were measured using glucose C-II Test Co. and triglyceride E Test Co. (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • a group bred on a feed not containing the compound of the present invention was used as a control group, and pioglitazone represented by the formula (0) (mixing ratio: 0.020%) was used as a positive control compound.
  • the rate of change (%) in blood glucose and blood triglyceride value in each group was calculated by the following formula. The results are as shown in Table 1.
  • SSOmgZkg The compound of the present invention, shown in Table 1 was intraperitoneally administered and observed for one week. All of them survived.
  • the compound of the present invention showed an excellent blood glucose lowering effect and blood triglyceride lowering effect even when compared with the positive control compound.
  • the compound of the present invention did not cause lactic acidosis and did not cause excessive hypoglycemia. From this, the compound of the present invention is useful not only for the treatment of diabetes but also for various complications of diabetes and as a blood lipid lowering agent. In addition, all of these compounds are less toxic and safer than the effective dose.

Abstract

Novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivatives represented by general formula (I) or salts thereof having a high safety and being useful as an excellent hypoglycemic agent and an excellent agent for lowering blood lipid level; medicinal compositions containing the same; and processes for producing the same, wherein A represents a nitrogenous heterocycle; W represents oxygen or carbonyl; R1 represents hydroxy, an ester residue or a substituted imide group; and R2 and R3 represent each hydrogen, alkyl, aralkyl, alkanoyl, benzoyl, etc.

Description

明 細 書  Specification
新規 2—アミノー 3—フヱニルプロピオン酸誘導体  New 2-amino-3-phenylpropionic acid derivatives
産業上の利用分野  Industrial applications
本発明は新規 2—ァミノ一 3—フエニルプロピオン酸誘導体に関するも のであり、 詳しくは血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、 糖尿病 および高脂血症等の治療薬として有用な新規 2—ァミノ一 3—フエニルプ ロピオン酸誘導体に関する。  The present invention relates to a novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative. More specifically, it has a hypoglycemic effect and a hypolipidemic effect, and is useful as a therapeutic agent for diabetes and hyperlipidemia. —Amino-3-phenylphenylionic acid derivative.
従来の技術  Conventional technology
インスリン非依存型糖尿病 （I I型糖尿病） の治療には、 一般に食事療 法、 運動療法に加えてィンスリンゃ経口血糖降下剤 （スルホニルゥレア剤、 ビグアニド剤） が投与される。 し力、し、 スルホニルゥレア剤の投与は、 そ の強力な血糖低下作用から重篤な低血糖を弓 Iき起こすことが知られている。 また、 スルホニルゥレア剤は、 長期にわたって使用した場合、 その効果が 次第に弱くなる二次無効という現象が見られることがある。 さらにビグァ ニド剤は、 乳酸アシドーシスを引き起こすことがあり、 その投与にあたつ ては十分な注意が必要とされている。  For the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus (type I diabetes), insulin, oral hypoglycemic agents (sulfonylurea agents, biguanides) are generally given in addition to diet and exercise. It has been known that administration of a sulfonylurea agent causes severe hypoglycemia due to its potent hypoglycemic effect. In addition, when a sulfonylurea agent is used for a long period of time, its effect gradually becomes weaker, and a phenomenon of secondary ineffectiveness may be observed. In addition, biguanides can cause lactic acidosis, and their administration requires great care.
近年、 インスリン非依存型糖尿病の原因の一つである末梢組織における インスリンの抵抗性、 を改善することにより血糖を低下させる、 新しい糖 尿病治療薬が注目されている。 このようなタイプの糖尿病治療薬の例とし て、 特開昭 6 1— 8 5 3 7 2号公報には [ 5— [ 4一 [ 2— （5—メチル 一 2—フヱニルー 4一才キザゾリル） エトキシ] ベンジル] 一 2， 4ーチ ァゾリジンジオン] 等が、 また特開昭 6 0— 5 1 1 8 9号公報には [ (土） 一 5— [ 4一 （6—ヒドロキシー 2 , 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン 一 2—ィルメ トキシベンジル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン] 等のチア ゾリジンジォン誘導体が血糖降下作用を有する事が記載されている。 —方、 チアゾリジンジオンまたはその類縁官能基を持たない有効化合物 の例として、 W091 19702には、 次式 In recent years, a new drug for treating diabetes, which lowers blood glucose by improving insulin resistance in peripheral tissues, which is one of the causes of non-insulin-dependent diabetes, has attracted attention. As an example of such a type of antidiabetic drug, Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-853772 discloses [5- [4-1] [2-((5-methyl-12-phenyl-41-kizazolyl)]. Ethoxy] benzyl] 1,2,4-thiazolidinedione] and the like, and JP-A-60-511189 discloses [(Sat) 15- [4-1 (6-hydroxy-2,5,7) It has been described that thiazolidinedione derivatives such as, 8-tetramethylchroman-12-ylmethoxybenzyl] -12,41-thiazolidinedione] have hypoglycemic action. On the other hand, as an example of an active compound having no thiazolidinedione or its analogous functional group, W091 19702 has the following formula:
、\ 〜 C0Y1 , \ ~ C0Y1
(式中、 Aはベンゼン環を含む 2環式縮合環であり、 XIは 0, S, SO または S 02を表す） で表される血糖降下作用を示す化合物が開示されて いる。 (Wherein, A is a bicyclic fused ring containing a benzene ring, XI is 0, S, represents a SO or S 0 2) compounds showing hypoglycemic action represented by is disclosed.
また、 W093Z21166には、 式  Also, W093Z21166 has the formula
A!-X- (CH2)n— 0 - A2 - A3 - COR2 A! -X- (CH 2 ) n— 0-A 2 -A 3 -COR 2
(式中、 は芳香性へテロ環、 A2は置換基を有するベンゼン環であり、 A3は一 （CH2)m— CHR!—で、 はハロゲン原子あるいは pが 0乃 至 2の式 S(0) pA4で示される基である） で表される血糖降下作用を有 する化合物が開示されている。 (Wherein, is an aromatic hetero ring, A 2 is a benzene ring having a substituent, A 3 is one (CH 2 ) m—CHR! —, And is a halogen atom or a compound of the formula 0 to p 2 S (0) compounds which have a hypoglycemic action represented by pA 4 is a group represented by) is disclosed.
さらに、 W094 01420には、 式  In addition, W094 01420 has the formula
Ai-X- (CH2)n-0-A2-A3-YR2 Ai-X- (CH 2 ) n-0-A 2 -A 3 -YR 2
(式中、 Ah A2は上記と同じであり、 A3は一 （CH2)m— CH (OR 一である） で表される血糖降下作用を有する化合物が開示されている。 また、 W094ノ 13650には、 式 (Wherein, Ah A 2 is the same as above, and A 3 is a compound having a hypoglycemic action represented by one (CH 2 ) m—CH (OR is one). W094 No 13650 has the formula
A1-X-(CH2)-0-A2-CHR1-CR2R3R4 A 1 -X- (CH 2 ) -0-A 2 -CHR 1 -CR 2 R 3 R4
(式中、 A!、 A2は上記と同じであり、 R!、 R2は独立して水素を表すか または R！と R 2が単結合を表す。 R 3と R 4は独立して二トリル基あるいは 一 C 0 R 5を表す） で表される血糖降下作用を有する化合物が開示されて いる。 Wherein A! And A 2 are the same as above, and R! And R 2 independently represent hydrogen, or R! And R 2 represent a single bond. R 3 and R 4 independently represent A compound having a hypoglycemic action represented by a nitrile group or 1 C 0 R 5 ) is disclosed.
さらに、 W094/29302には、 式 A1-X-(CH2)n-0-A2-(CH2)m-CHR1(COR2) In addition, W094 / 29302 has the formula A 1 -X- (CH 2 ) n-0-A2- (CH 2 ) m-CHR 1 (COR 2 )
(式中、 Ai、 A2は上記と同じであり、 は Nで結合した置換あるいは 無置換の芳香族へテ口 5員環を表す、 但しこの環は適宜 1〜 3の窒素原子 を含む） で表される血糖降下作用を有する化合物が開示されている。 (Wherein, Ai, A 2 is as defined above, represents a terrorist 5-membered ring aromatic of bound substituted or unsubstituted with N, including the proviso nitrogen atom of the ring appropriately 1-3) A compound having a hypoglycemic action represented by
これらの既知化合物は、 特に末端カルボニルの 位炭素に結合している 置換基のバリエーションを検討されたものであるが、 満足し得る結果を得 るに至っていない。  These known compounds have been studied, in particular, for the variation of the substituent bonded to the carbon at the terminal carbonyl, but have not been able to obtain satisfactory results.
さらには、 094ノ29285には、 式 一 Furthermore, 094-29285 has the formula
Ai - X -（CH2) -0-A2-(CH2)m-CHNR1R2(COR3) (式中、 A!、 A2は上記と同じであり は水素またはアルキル基を表 し、 R2がァリール基である） で表される化合物が血糖降下作用を有する として開示されている。 Ai-X- (CH 2 ) -0-A 2- (CH 2 ) m-CHNR 1 R 2 (COR3) (where A! And A 2 are the same as above and represent a hydrogen or an alkyl group. , R 2 is an aryl group) is disclosed as having a hypoglycemic effect.
しかし、 これらの糖尿病治療薬は、 肝心の作用が弱いか、 副作用がある などの理由で、 医薬としての実用化には未だ満足出来るものではなく、 こ れらの難点のない、 有効化合物の開発が望まれている。  However, these antidiabetic drugs are not yet satisfactory for practical use as pharmaceuticals due to their weak action or side effects, and the development of active compounds that do not have these difficulties. Is desired.
発明が解決しょうとする課題  Problems to be solved by the invention
本発明者等は、 糖尿病ならびに高脂血症の治療薬として有用な新規な化 合物を提供すベく鋭意検討した結果、 血糖低下作用ならびに血中脂質低下 作用が強力で、 なおかつ生体への安全性が極めて高い、 新規 2—アミノー 3—フニニルプロピオン酸誘導体を見い出し、 本発明を完成するに至つた。  The present inventors have conducted intensive studies to provide a novel compound useful as a therapeutic agent for diabetes and hyperlipidemia.As a result, the present inventors have found that they have a strong blood glucose lowering action and The present inventors have found a novel 2-amino-3-funinylpropionic acid derivative having extremely high safety, and have completed the present invention.
課題を解決するための手段  Means for solving the problem
本発明の化合物は、 下記一般式 （I) で示される新規 2—アミノー 3— フエニルプロピオン酸誘導体およびそれらの医薬的に許容し得る塩である。 The compound of the present invention is a novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
—般式 （ I ) A— ( I )—General formula (I) A— (I)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[式中、 R!は水酸基、 低級アルコキシ基、 フユノキシ基またはフヱニル 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノまたはジ低級アルキルアミノ基、 ピロ リジノ基、 ピぺリジノ基、 モルフオリノ基、 3個以下のハロゲン原子で置 換されていてもよい低級アルカンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホ二 ルァミノ基、 またはァミノ酸またはその低級アルキルエステルのァミノ基 から水素 1個を除いた残基を表す。 R 2、 R 3は互いに独立して水素、 低級 アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれ る 1または 2個の原子が炭素とともに環を構成している 5員または 6員の 芳香へテロ環式基置換低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ベンゾィル 基、 ニトロ基またはハロゲン原子で置換されたベンゾィル基、 3個以下の ハロゲン原子で置換されていてもよ t、低級アルカノィル基、 低級アルコキ シ力ルボニル基、 3個以下のハ口ゲン原子で置換されていてもよ 、低級ァ ルカンスルホ二ル基を表すかまたは、 R 2と R3とで一つのフタルイミ ド基、 スクシ二ルイミ ド基を表す。 R4は表記ベンゼン環の 2位または 3位に置 換した水素、 ニトロ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子または水酸基を 表す。 Wは酸素原子またはカルボ二ル基を表し、 mは 0、 1または 2を表 し、 Aは、 式 (II) 、 (III) または (IV)[In the formula, R! Is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a fuunoxy group or a phenyl lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a pyrrolidino group, a pyridino group, a morpholino group, and 3 or less halogen atoms. Represents a residue obtained by removing one hydrogen from a lower alkanesulfonylamino group, a benzenesulfonylamino group, or an amino group of an amino acid or a lower alkyl ester thereof, which may be substituted. R 2 and R 3 are independently 5 or 6 members in which one or two atoms selected from hydrogen, lower alkyl group, aryl lower alkyl group, nitrogen, oxygen and sulfur together with carbon constitute a ring An aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group, lower alkanol group, benzoyl group, nitro group or benzoyl group substituted with a halogen atom, which may be substituted with 3 or less halogen atoms, lower alkanoyl group, lower an alkoxy force carbonyl group, O optionally substituted with up to three of c port Gen atoms, or represents a lower § Rukansuruho two group, one of Futaruimi de group and R 2 and R 3, Sukushi two Ruimi Represents a do group. R 4 represents hydrogen, nitro group, lower alkoxy group, halogen atom or hydroxyl group substituted at the 2- or 3-position of the benzene ring. W represents an oxygen atom or a carbonyl group, m represents 0, 1 or 2, and A represents the formula (II), (III) or (IV)
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
で示されるヘテロ環含有基である。 ここで Xは酸素、 窒素または硫黄原子 を表し、 R5、 Reは各々独立して水素、 低級アルキル基、 フヱニル基、 チ ェニル基またはフリル基を表し、 R 7は水素または低級アルキル基を表す。] 本明細書において、 低級アルコキシ基とは、 炭素数 8以下の直鎖状また は分枝したアルコキシ基を意味し、 フユニル低級アルコキシ基、 あるいは 低級アルコキシ力ルポ二ル基とは、 低級アルコキシ部分が上記と同一の意 味を有するフヱニルアルコ年シ基、 あるいはアルコキシカルボ二ル基を意 味し、 3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル力ンスル ホニル基、 または低級アルカンスルホニルァミノ基とは、 炭化水素部分が 炭素数 8以下の直鎖状または分枝したアル力ンであり、 それらは 3個以下 のハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味し、 例えばメタンスル ホニル、 トリフルォロメタンスルホニル、 メタンスルホニルァミノ、 トリ フルォロメタンスルホニルァミノ基などを意味する。 And a heterocyclic-containing group represented by Here, X represents an oxygen, nitrogen or sulfur atom, and R 5 and R e each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a phenyl group, R 7 represents hydrogen or a lower alkyl group; In the present specification, a lower alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 8 or less carbon atoms, and a fuunyl lower alkoxy group or a lower alkoxy group is a lower alkoxy moiety Refers to a phenylalkoxy group or an alkoxycarbonyl group having the same meaning as described above, and is a lower alkenyl sulfonyl group or a lower alkane sulfonyla group which may be substituted with three or less halogen atoms. A mino group is a straight-chain or branched alkyne in which the hydrocarbon moiety has 8 or less carbon atoms, which means that they may be substituted with 3 or less halogen atoms, for example, methanesulfonyl. Trifluoromethanesulfonyl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino and the like.
また、 アミノ酸またはその低級アルキルエステルのァミノ基から水素 1 個を除いた残基とは、 各種アミノ酸、 殊に生体を構成するアミノ酸または それらの低級アルキルエステルのァミノ基から水素 1個を除いた残基を意 味する。 低級アルキル基またはァリール低級アルキル基とは、 低級アルキ ル部分が炭素数 8以下の直鎖状または分枝したアルキル基を意味し、 ァリ ール基とは、 フユニル基または他のベンゼン環を有する縮合芳香環を意味 し、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる 1または 2個の原子が炭素ととも に環を構成している 5員または 6員の芳香へテロ環式基とは、 例えばチェ ニル基、 フリル基、 キノリルメチル基などを意味する。 また、 低級アル力 ノィル基または 3個以下のハ口ゲン原子で置換されていてもよ! ^、低級アル カノィル基とは、 低級アル力ノィル部分が炭素数 8以下のアル力ノィル基 であることを意味する。  The residue obtained by removing one hydrogen from the amino group of an amino acid or a lower alkyl ester thereof is the residue obtained by removing one hydrogen from the amino group of various amino acids, particularly amino acids that constitute a living body or their lower alkyl esters. Means base. A lower alkyl group or an aryl lower alkyl group means a linear or branched alkyl group in which the lower alkyl moiety has 8 or less carbon atoms, and an aryl group means a fuunyl group or another benzene ring. A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group in which one or two atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur form a ring together with carbon, for example, A nyl group, a furyl group, a quinolylmethyl group, It may be substituted with a lower alkyl group or 3 or less halogen atoms! ^, A lower alkyl group is an alkyl group having 8 or less carbon atoms in the lower alkyl group. Means that.
好ましい本発明の化合物群は、 上記一般式 （I ) において、 は水酸 基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 フヱノキシ基、 ァ ミノ基、 炭素数 1〜4のアルキルアミノ基、 各炭素数 1〜4のジアルキル アミノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 モルフオリノ基、 炭素数 1〜2 のアルカンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァミノ基、 アミノ酸 またはアミノ酸の炭素数 1〜3のアルキルエステルのァミノ基から水素 1 個を除いた残基であ一 Xり、 R 2、 R3は互いに独立して水素、 炭素数 1〜8の アルキル基、 ベンジル基 R Preferred compounds of the present invention include, in the above formula (I), a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a benzyloxy group, a phenoxy group, Amino group, alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, pyrrolidino group, piperidino group, morpholino group, alkanesulfonylamino group having 1 to 2 carbon atoms, benzenesulfonylamino group An amino acid or a residue obtained by removing one hydrogen from the amino group of an alkyl ester having 1 to 3 carbon atoms of an amino acid; X, R 2 and R 3 are each independently hydrogen or an alkyl having 1 to 8 carbon atoms; Group, benzyl group R
6、 フヱニルェチル基、 フヱニルプロピル基、 ナフ チルメチル基、 ナフチルェチル基、 チェニルメチル基、 チェニルェチル基、 フリルメチル基、 フリルェチル基、 キノニリルメチル基、 炭素数 1〜· 6の アルカノィル基、 ベンゾィル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子で置換されたべ ンゾィル基、 トリフルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 炭素数 1〜4 のアルコキシカルボニル基、 メタンスルホニノレ基、 トリフルォロメタンス ルホニル基であるかまたは、 R 2と R 3が一つのフタルイミ ド基またはスク シニルイミ ド基を形成しており、 R 4は表記ベンゼン環の 2位または 3位 に置換した水素、 ニトロ基、 炭素数 8以下のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基であり、 Wおよび mは前記と同一の意味を有し、 Aは、 式 （II)、6, phenylethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group, chenylmethyl group, chenylethyl group, furylmethyl group, furylethyl group, quinonylmethyl group, alkanol group having 1 to 6 carbon atoms, benzoyl group, nitro group, halogen atom A substituted benzoyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, methanesulfoninole group, trifluoromethanesulfonyl group, or one of R 2 and R 3 R 4 is hydrogen, nitro group, alkoxy group having 8 or less carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group substituted at the 2- or 3-position of the benzene ring, and R 4 is a phthalimid group or a succinylimido group. And m have the same meaning as described above, and A is a group represented by the formula (II),
(III) または （IV) (III) or (IV)
R7 R 7
ヽ  ヽ
( I I ( I I 03 ( I V)  (I I (I I 03 (I V)
で表されるヘテロ環含有基であり、 ここで Xは上記と同一の意味を有し、 R 5、 R 6は各々独立して水素、 炭素数 1〜4のアルキル基、 フヱニル基、 チェニル基またはフリル基であり、 R 7は水素、 炭素数 1〜4のアルキル 基である 2—アミノ一 3—フヱニルプロピオン酸誘導体、 またはそれらの 医薬的に許容し得る塩である。 Wherein X has the same meaning as described above, and R 5 and R 6 are each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a phenyl group. Or a furyl group, and R 7 is hydrogen, a 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative which is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
これらの化合物の中でも好ましいのは、 前記一般式 （I ) において、 m が 2であり、 wが酸素である 2—アミノー 3— ( 4—エトキンーフヱニル） プロピオン酸誘導体、 またはそれらの医薬的に許容し得る塩である。 Preferred among these compounds are those represented by the general formula (I): Is 2-amino-3- (4-ethoxyquinphenyl) propionic acid derivative wherein w is oxygen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
また、 さらに好ましいのは、 前記一般式 （I ) において、 Aが式 （Π)  More preferably, in the general formula (I), A is the formula (Π)
RR
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
( I I )  (I I)
[式中、 Xは上記と同一の意味を有し、 R5、 R6は各々独立して水素、 低 級アルキル基、 フヱニル基、 チェニル基またはフリル基を表す。 ] で示される基である 2—アミノー 3—フエニルプロピオン酸誘導体、 また はそれらの医薬的に許容し得る塩である。 そのうち、 特に好ましい群は、 Xが酸素原子、 R5がフユニル基、 R6がメチル基である化合物群であり、 さらに、 最も好ましいのは、 が水酸基またはエトキシ基で代表される 低級アルキル基であり、 R2、 R3が各々独立して水素、 アルキル部分の炭 素数 5以下の低級アルキル基またはフユニル低級アルキル基であり、 R4 が水素である化合物群である。 [Wherein X has the same meaning as described above, and R 5 and R 6 each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl group, or a furyl group. A 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Among them, a particularly preferred group is a compound group in which X is an oxygen atom, R 5 is a fuunyl group, and R 6 is a methyl group.More preferably, is a lower alkyl group represented by a hydroxyl group or an ethoxy group. R 2 and R 3 are each independently hydrogen, a lower alkyl group having a carbon number of 5 or less or a fuunyl lower alkyl group in the alkyl portion, and R 4 is hydrogen.
また、 その他の好ましい群は、 前記一般式 （I ) において、 Aが式 （II In another preferred group, in the general formula (I), A is a group represented by the formula (II)
I) I)
( I I I ) (I I I)
[式中、 R7は水素、 低級アルキル基、 殊に、 炭素数 1〜4のアルキル基 を表す。 ] [Wherein, R 7 represents hydrogen, a lower alkyl group, particularly an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
で示される基である、 2—アミノー 3—フヱニルプロピオン酸誘導体また はそれらの医薬的に許容し得る塩である。 A 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
さらに、 他の好ましい群は、 前記一般式 （I ) において、 Aが式 （IV) χ 7 Further, another preferred group is a compound represented by the general formula (I), wherein A is a group represented by the formula (IV) χ 7
、  ,
( I V )  (I V)
[式中、 Xは上記と同一の意味を有し、 R 7は水素、 低級アルキル基、 殊 に、 炭素数 1〜4のアルキル基を表す。 ] [Wherein, X has the same meaning as described above, and R 7 represents hydrogen, a lower alkyl group, particularly an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
で示される基である、 2—アミノー 3—フユニルプロピオン酸誘導体また はそれらの医薬的に許容し得る塩である。 A 2-amino-3-funilpropionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ここで、 炭素数 1〜3のアルコキシ基とは、 具体的にはメ トキシ基、 ェ トキシ基、 ノルマルプロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基などであり、 好ましくはェトキシ基である。 炭素数 1〜 4のアルキルァミノ基または各 炭素数 1〜4のジアルキルアミノ基とは、 具体的にはメチルァミノ基、 ェ チルァミノ基、 ノルマルプロピルアミノ基、 イソプ όピルアミソ基、 ノル マルブチルァミノ基、 ィソブチルァミノ基、 sec—ブチルァミノ基、 tert 一プチルァミノ基、 好ましくはメチルァミノ基、 ェチルァミノ基などであ り、 あるには、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジノルマルプロピ ルァミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジノルマルプチルァミノ基、 ジィ ソブチルァミノ基、 ジー sec—プチルァミノ基、 ジー tert—ブチルァミノ 基、 好ましくはジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基などである。  Here, the alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is specifically a methoxy group, an ethoxy group, a normal propyloxy group, an isopropyloxy group, or the like, and is preferably an ethoxy group. An alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms specifically means a methylamino group, an ethylamino group, a normal propylamino group, an isopropylamino group, a normal butylamino group, an isobutylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, preferably methylamino group, ethylamino group, and the like, including dimethylamino group, ethylamino group, dinormal propylamino group, diisopropylamino group, dinormalaminobutylamino group, dimethylamino group Examples include a sobutylamino group, a di-sec-butylamino group, a di-tert-butylamino group, preferably a dimethylamino group and a getylamino group.
アミノ酸またはアミノ酸の炭素数 1〜3のアルキルエステルのアミノ基 から水素原子 1個を除いた残基とは、 具体的にはグリシン、 ァラニン、 バ リ ン、 ロイシン、 ィソロイシン、 セリン、 トレオニン、 システィン、 プロ リン、 グルタミン酸、 ヒスチジン、 リジン、 オル二チン、 アルギニン、 フエ 二ルァラニン、 チロシンなどを示し、 好ましくはグリシン、 ァラニンなど であるか、 またはそれらの炭素数 1〜3のアルキルエステルであり、 好ま しくはメチルエステル、 ェチルエステルである。 炭素数 1〜8のアルキル 基とは、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基、 ノルマル ブチル基、 ノルマルペンチル基、 ノルマルへキシル基、 ノルマルへプチル 基、 ノルマルォクチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 sec—ブチル 基、 イソペンチル基などを示し、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 ノルマ ルプロピル基、 ノルマルブチル基、 ノルマルペンチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基である。 Residues obtained by removing one hydrogen atom from the amino group of an amino acid or an alkyl ester of an amino acid having 1 to 3 carbon atoms include glycine, alanine, valine, leucine, isoloisin, serine, threonine, cysteine, Proline, glutamic acid, histidine, lysine, ordinine, arginine, phenylalanine, tyrosine, etc., preferably glycine, alanine, etc., or an alkyl ester thereof having 1 to 3 carbon atoms, preferably Is a methyl ester or an ethyl ester. C1-C8 alkyl Specific examples of the group include a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, a normal butyl group, a normal pentyl group, a normal hexyl group, a normal heptyl group, a normal octyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, It represents an isopentyl group and the like, and is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, a normal butyl group, a normal pentyl group, an isopropyl group, an isobutyl group or a sec-butyl group.
ァリール低級アルキル基とは、 具体的にはべンジル基、 フヱニルェチル 基、 フエニルプロピル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 また、 窒素、 硫黄または酸素から選ばれる 1または 2個の原子を炭素とともに環 構成要素として含むヘテロ環式基とは、 具体的にはチェニルメチル基、 チ ェニルェチル基、 フリルメチル基、 フリルェチル基、 キノ二ルメチル基等 を示し、 好ましくはベンジル基である。 炭素数 1〜 6のアルカノィル基と は、 具体的にはホルミル基、 ァセチル基、 プロパノィル基、 ブタノィル基、 ペンタノィル基、 へキサノィル基、 イソプロパノィル基、 イソブタノィル 基などであり、 好ましくはホルミル基、 ァセチル基、 プロパノィル基、 ブ タノィル基である。 ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素であり、 好ましくはフッ素、 塩素である。 ハロゲン化低級アルカノィル基としては、 例えば、 クロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基などが好適である。 炭素数 1〜4のアルコキシカルボニル基とは、 具体的にはメ トキシカルボ ニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピルォキシカルボニル基、 ノルマル ブトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基などであり、 好まし くは tert—ブトキシカルボニル基である。 本発明の化合物群中、 特に優れた代表化合物を例示すれば、 下記のとお りである ： An aryl lower alkyl group is specifically a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, or one or two atoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen together with carbon. Specific examples of the heterocyclic group contained as a constituent include a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, and a benzyl group. The alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms specifically includes a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butanol group, a pentanoyl group, a hexanoyl group, an isopropanol group, an isobutanol group, and the like, preferably a formyl group, an acetyl group. , Propanoyl and butanoyl groups. The halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine. As the halogenated lower alkanol group, for example, a chloroacetyl group, a trifluoroacetyl group and the like are preferable. Specific examples of the alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, a normal butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group. —Butoxycarbonyl group. Among the compounds of the present invention, particularly excellent representative compounds are as follows:
2—アミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサ ゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸； 2—メチルアミノー 3— {4 一 [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ 二ル} プロピオン酸； 2—ェチルアミノー 3— {4- [2— （5—メチル 一 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 3— {4 - [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル] フヱニル} 一 2— n-プロピルアミノプロピオン酸： 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フヱニル} 一 2—イソプロピルアミノ プロピオン酸； 2— n—ブチルアミノー 3— {4- [2— (5—メチル一 2—フヱニル一 4一才キサゾリル] フヱニル} プ Dピオン酸； 2—イソブ チルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサ ゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2— sec—ブチルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プロ ピオン酸； 3- {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾ リル] フエ二ル} 一 2— n—ペンチルァミノプロピオン酸； 3— {4- [2 一 （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} 一 2—ィ ソペンチルァミノプロピオン酸； 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} 一 2—ネオペンチルァミノプロピオ ン酸； 2— n—へキシルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸； 2— n—へプチルァ ミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2— n—才クチルアミノー 3— {4- [2- (5 ーメチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸； 2—べンジルアミノー 3— {4 - [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4 ーォキサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジメチルアミノー 3— {4 一 [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキン] フエ 二ル} プロピオン酸； 2—ジェチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチ ルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジ 一 n—プロピルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル] フヱニル} プロピオン酸； 2—ジイソプロピルアミノ —3— {4- [2— （5ーメチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ 二ル} プロピオン酸； 2—ジー n—プチルァミノ一 3— {4- [2— （5 ーメチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル] フヱニル} プロピオン酸； 2—ジーイソブチルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二 ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジー sec—ブチル アミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジー n—ペンチルァミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル] フヱニル} ープ ロピオン酸； 2—ジー n—へキシルアミノー 3— (4- [2— （5—メチ ルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸； 2—ジ 一 n—へプチルァミノー 3— {4- [2 - (5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸： 2—ジー n—才クチルアミ ノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジベンジルアミノー 3— {4- [2- (5 ーメチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—アミノー 3— {4一 [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサ ゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—メチル アミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ェチルアミ ノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 3— {4- [2— (5—メチル 一 2—フヱ二ルー 4一才キサゾリル] フヱニル} 一 2— n—プロピルアミ ノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} 一 2—イソプロピルアミノプロピオ ン酸ェチルエステル； 2— n—ブチルアミノー 3— {4- [2- (5—メ チルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フヱニル} プロピオン酸ェチル エステル； 2—イソブチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2— フエ二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2 -sec—ブチルアミノー 3— {4 - [2— （ 5—メチルー 2—フエニル 一 4一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 3— {4 一 [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} 一 2— n—ペンチルァミノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4- [2— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル] フヱニル} 一 2—イソ ペンチルァミノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4- [2 - (5—メ チルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} 一 2—ネオペンチル ァミノプロピオン酸ェチルエステル； 2— n—へキシルアミノー 3— {4 一 [2— （5—メチルー 2—フヱ二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プ ロピオン酸ェチルエステル； 2— n—へプチルァミノー 3— {4 - [2— (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱ二ル} プロピオン 酸ェチルエステル； 2— n—才クチルァミノー 3— {4一 [2— （5—メ チルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェチル エステル： 2—べンジルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル： 2— ジメチルアミノー 3— {4 - [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才 キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ジ ェチルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4ーォキ サゾリル] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ジー n—プロピ ルァミノー 3— {4 - [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾ リル] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ジイソプロピルアミ ノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニル一 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ジー n—ブチルアミノー 3 一 {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ二 ル} プロピオン酸ェチルエステル： 2—ジーイソブチルアミノー 3— {4 一 [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プ ロピオン酸ェチルエステル； 2—ジー sec—ブチルアミノー 3— {4 - [2 一 （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プロピオ ン酸ェチルエステル； 2—ジ一 n—ペンチルァミノ一 3— {4- [2— (5 ーメチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} 一プロピオン酸 ェチルエステル； 2—ジー n—へキシルアミノー 3— {4 - [2— (5— メチルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フヱニル} プロピオン酸ェチ ルエステル； 2—ジー n—へプチルァミノー 3— {4- [2 - (5—メチ ルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェチルェ ステル； 2—ジー n—ォクチルァミノー 3— {4 - [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フユ二ル} プロピオン酸ェチルエステ ル； 2—ジベンジルアミノー 3— {4- [2 - (5—メチルー 2—フエ二 ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 3— {4 一 [2- (2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 2—メチルァミノプロピオン酸； 3— {4- [2— （2—べンゾォキサ ゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} 一 2—ェチルアミノブ口ピオ ン酸； 3— {4- [2— （2—べンゾォキサゾリルメチルアミノ） ェトキ シ] フエ二ル} 一 2— n—プロピルアミノプロピオン酸； 3— {4- [2 一 （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキン] フヱニル} 一 2— イソプロピルアミノプロピオン酸； 3— {4- [2- (2—べンゾォキサ ゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} —2— n—プチルァミノプロ ピオン酸； 3— {4- [2— （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） ェ トキシ] フヱニル} 一 2—イソプチルァミノプロピオン酸； 3— {4- [2 一 （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} -2- sec—プチルァミノプロピオン酸； 2—べンジルアミノー 3— {4- [2 一 （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} プロピ オン酸； 3— {4- [2— （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エト ヰシ] フエ二ル} 一 2—ジメチルァミノプロピオン酸； 3— {4- [2— (2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキン] フヱニル} 一 2—ジ ェチルァミノプロピオン酸； 3— {4- 12- (2—べンゾォキサゾリル メチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 2—メチルァミノプロピオン酸ェ チルエステル； 3— {4- [2— （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} 一 2—ェチルァミノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4- [2- (2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フエ 二ル} 一 2— n—プロピルアミノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4 一 [2— （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 2—イソプロピルアミノプロピオン酸ェチルエステル： 3— {4- [2 一 （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} 一 2— n—プチルァミノプロピオン酸ェチルエステル： 3— {4- [2 - (2 - ベンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキン] フエ二ル} 一 2—イソプチ ルァミノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4 - [2 - (2—べンゾォ キサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 2— sec—ブチルアミ ノプロピオン酸ェチルエステル； 2—べンジルアミノー 3— {4- 12-2-Amino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1-oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid; 2-methylamino-3- {4--1- [2- (5-methyl-2-phenyl-4 1-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid; 2-ethylamino-3- {4- [2- (5-methyl 12- phenyl) 4-year-old xazolyl] phenyl} propionic acid; 3- {4 -[2- (5-Methyl-2-phenyl 4-isoxazolyl) phenyl] 1-2-n-propylaminopropionic acid: 3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} 2-Isopropylaminopropionic acid; 2-n-butylamino-3- {4- [2- (5-Methyl-12-phenyl-14-yloxazolyl] phenyl} -p-D-Pionic acid; 2-isobutylamino-3- {4 -[2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) 2-yl-propionic acid; 2-sec-butylamino-3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4 4-year-old xazolyl] phenyl) propionic acid; 3- {4- [2- (5-methyl-2 —Feneru 4 4-year-old xazolyl] phenyl} 1 2— n-Pentylaminopropionic acid; 3— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-5-year-old xazolyl) phenyl] 1 2— I Sopentylaminopropionic acid; 3— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-2-1-oxazolyl] phenyl] -1-2-neopentylaminopropionic acid; 2-n— Hexylamino-3— {4- [2— (5-Methyl-2-phenyl 4-isoxazolyl] phenyl} propionic acid; 2-n—Heptylamino 3— {4- [2— (5-Methyl-2-— Phenyl-5-year-old xazolyl] phenyl} propionic acid; 2-n-year-old octylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2- Weniru 4 one year old Kisazoriru] Fuweniru} propionic acid; 2-benzylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl) propionic acid; 2-dimethylamino-3- {4--1- [2- (5-methyl-2- 2-phenyl-5-propionic acid; 2-methylethyl-3-propionic acid; 2-4- (5- (2-methyl-2-phenyl-2-propanol-4) -xazolyl) propionic acid; 2- Di-n-propylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} propionic acid; 2-diisopropylamino-3-3- {4- [2- (5-methyl-2 —Phenyl-5-year-old xazolyl] phenyl} propionic acid; 2-di-n-butylamino-3- 3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolyl] phenyl} propionic acid; 2-diisobutyl Amino-3— {4- [2— (5-methyl-2- -4 years old xazolyl] phenyl} propionic acid; 2-di-sec-butylamino-3-{4- [2- (5-methyl-2- phenyl-2- 4-oxazolyl] phenyl) propionic acid; 2 —Di-n-pentylamine 3— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} propionic acid; 2-Di-n-hexylamino-3- (4- [2 -— (5 —Methyl 2- 2-phenyl 4-isoxazolyl] phenyl} propionic acid; 2-di-n-heptylamino 3- 3- {4- [2- (5-methyl-1--2-phenyl 4-isoxazolyl) phenyl} propion Acid: 2-di-n-butylamino 3-—4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4 oxazolyl] phenyl] propionic acid; 2-dibenzylamino-3- {4- [2 -(5-methyl-2-phenyl-4 year old xazolyl] phenyl} propionic acid; 2-amino- 3- {4-I- [2 -— (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] Ethyl propionate; 2-Methylamino-3— {4- [2- (5-Methyl-2- Hueneru 41-Oxazoli E) Ethoxy] phenyl} propionate ethyl ester; 2-ethylamino 3- 3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-5-year-old xazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 3- {4- [2-— (5-Methyl-12-phenyl-4-one-year-old xazolyl] phenyl} -1-2-n-propylamino-propionate ethyl ester; 3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-one-year-old xazolyl) Phenyl} 1-isopropylaminopropionate; 2-n-butylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} propionate; 2-isobutyl Amino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-isoxazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2-sec-butylamino-3 -— {4- [2 -— (5-methyl-2 —Phenyl 1 41 Xazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 3- {4-1-1 [2- (5-methyl-2-phenyl-4-one-year-old xazolyl] phenyl} -1-2-n-pentylaminopropionate ethyl ester; 3- {4- [2-— (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) phenyl} 1-isopentylaminopropionate ethyl ester; 3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-isoxazolyl) phenyl } 1-Neopentyl aminopropionate ethyl ester; 2-n-hexylamino-3- {4- [4- (2- (5-methyl-2-phenyl) 4-year-old xazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2 — N—Heptylamine 3 -— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-isoxazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2-n-ageoctylamine 3 -— {4-1-1 [2— (5 —Mech -2-Phenyl- 4-year-old xazolyl] phenyl} Ethyl propionate ester: 2-benzylamino-3- 3- {4- [2- (5-methyl-2- phenyl-2- 4-year-old xazolyl] phenyl) propionic acid Ethyl ester: 2— Dimethylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl 41-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} propionate ethyl ester; 2-dimethylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2 —Phenyl-4-oxosazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2-di-n-propylamine 3— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-one-year-old xazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2— Diisopropylamino 3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-14-oxazolyl] phenyl) phenyl} propionate; 2-di-n-butylamino-3--1- {4- [2- (5-methyl- 2-Phenyl-4 year old xazolyl] phenyl} Ethyl propionate: 2-diisobutylamino-3-{{1- [4- (5-methyl-2-phenyl-5 year old xazolyl) phenyl} Ethyl ropionate; 2-di-sec-butylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-year-old xazolyl] phenyl] propionate; 2-di-n-pentylamino-1 3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-isoxazolyl) phenyl] monoethyl propionate; 2-di-n-hexylamino-3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl) propionic acid Ethyl ester; 2-Gee n-Heptylamine 3— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-onexazolyl] phenyl) Ethylpropionate; 2-Gee n-octyllamino 3— { 4- [2-((5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) funyl} ethyl ester propionate; 2-dibenzylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2- Ethyl 4 1-year-old xazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 3- {4- 1- [2- (2-benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1-2-methylaminopropion Acid; 3— {4- [2 -— (2-benzoxoxa) Zolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1-ethylaminobutanoic acid; 3- {4- [2- (2-benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1-2-n —Propylaminopropionic acid; 3— {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxyquin] phenyl} -1- 2-isopropylaminopropionic acid; 3- {4- [2- (2-— Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} —2-n-Butylaminopropionic acid; 3- {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1 2— Isobutylaminopropionic acid; 3- {4- [2- (2-benzozoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl] -2-sec-butylaminopropionic acid; 2-benzylamino-3-— { 4- [2-1 (2-benzoxazolylmethylamino) ethoxy] } Propionic acid; 3- {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1-Dimethylaminopropionic acid; 3- {4- [2 — (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxyquin] phenyl} 1 2-Diethylaminopropionic acid; 3- {4- 12- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} one 2-Methylaminopropionic acid ethyl ester; 3- {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} -1-ethylaminoaminopropionic acid ester; 3- {4 -[2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 2- (n-propylaminopropionic acid ethyl ester; 3- {4--1- [2- (2-Benzoxazolyl) Rumethylamino) ethoxy] phenyl} 2-ethyl isopropylaminopropionate Stele: 3- {4- [2- (2-benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} -1-2-n-butylaminopropionate ethyl ester: 3- {4- [2--(2-- Benzoxazolylmethylamino) etoquin] phenyl} 1-2-isobutyl 3-ethyl 4-ethylaminoethyl propionate; 3- {4- [2- (2-benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1-sec-butylaminopropionic acid ethyl ester; 2-benzylamino-3- 4- 12-
(2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} プロピオ ン酸ェチルエステル； 3— {4- [2 - (2—べンゾォキサゾリルメチル ァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 2—ジメチルァミノプロピオン酸ェチル エステル； 3— {4- [2— （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） ェ トキシ] フヱニル} 一 2—ジェチルァミノプロピオン酸ェチルエステル； 2— tert—ブトキシカルボニルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキン] フヱニル} プロピオン酸ェ チルエステル； 2—tert—ブトキシカルボニルァミノ— 3— {4一 [2—(2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} propionate ethyl ester; 3- {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1 2 —Ethyl dimethylaminopropionate; 3- {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} -1-ethyl 2-ethylethylaminopropionate; 2-tert- Butoxycarbonylamino-3- (4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4 oxazolyl) ethoxyquin] phenyl] propionate ethyl ester; 2-tert-butoxycarbonylamino-3— {4-1-1 [2-
(5—ェチルー 2—ピリジル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチル エステル； 3— {4- [2— （5—ェチルー 2—ピリジル） エトキシ] フエ 二ル} 一 2— （2, 2, 2—トリフルォロアセチルァミノ） プロピオン酸 ェチルエステル； 2—ァセチルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキン] フエ二ル} プロピオン酸ェ チルエステル； 3— {4- [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキ サゾリル） エトキシ] フヱニル}一 2— (2, 2, 2—トリフルォロアセ チルァミノ） プロピオン酸ェチルエステル； 2—ベンゾィルアミノー 3—(5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl} ethyl propionate; 3- {4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl} 1 2 -— (2,2,2-trifluoro O-acetylacetylaminoethyl propionate; 2-acetylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-5-year-old xazolyl) ethoxyquin] phenyl} ethyl propionate; 3- {4- [ 2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxosazolyl) ethoxy] phenyl} -1- (2,2,2-trifluoroacetylamino) ethyl propionate; 2-benzoylamino-3-
{4- [2- (5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキン] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2— （2—クロルァセチルアミ ノ） 一 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 2— （4一クロ口べ ンゾィル） アミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一 ォキサゾリル） エトキシ] フエニル） プロピオン酸ェチルエステル； 3— {A- [2— (5—メチル一2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} -2 - (4一二トロべンゾィル） ァミノプロピオン酸ェチルェ ステル； 2— （4一フルォ口べンゾィル） アミノー 3— {4- [2- (5 ーメチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロ ピオン酸ェチルエステル； 2—ホルミルアミノー 3— {4- [2- (5- メチルー 2—フヱ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピ オン酸ェチルエステル； 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキン] フエ二ル} 一 2—プロピオニルァミノプロ ピオン酸ェチルエステル； 2—ブタノィルアミノー 3— {4一 [2— (5 ーメチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロ ピオン酸ェチルエステル； 2—メタンスルホニルァミノ一 3— {4- [2 一 （5—メチルー 2—フヱ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—トリフルォロメタンスルホニルァミノ 一 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） ェ トキシ] フヱ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2— （1， 3—ジォキ ソー 1, 3—ジヒドロー 2—イソインドリル） 一 3— {4- [2- (5- メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピ オン酸ェチルエステル； 2— tert—ブトキシカルボニルアミノー 3— {4 一 [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ 二ル} プロピオン酸 2, 5—ジォキソ一 1一ピロリジニルエステル； 2 一トリフルォロアセチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオンアミ ド； 2, 2^ 2—トリフルオロー N— [2- {4- [2- (5—メチル一2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} 一 1一 （ピロリジン一 1 一カルボニル） ーェチル] ァセタミ ド； N—ェチルー 3— {4- 12 - (5 —メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキン] フエ二ル} - 2 - (2, 2， 2—トリフルォロアセチルァミノ） プロピオンアミ ド； N, N—ジェチルー 3— {4- 12- (5—メチルー 2—フ 二ルー 4ーォキ サゾリル） エトキシ] フヱニル} 一 2— (2, 2. 2—トリフルォロアセ チルァミノ） プロピオンアミ ド： 2, 2, 2—トリフルオロー N— [2— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} 一 1一 （モルホリン一 4一カルボニル） ェチル] ァセタミ ド；{4- [2- (5-Methyl-12-phenyl-41-year-old xazolyl) ethokine] phenyl} Ethyl propionate; 2- (2-chloroacetylamino) 1-3- {4- [2 -(5-Methyl-2-phenyl 4-isoxazolyl) ethoxy] phenyl} propionate ethyl ester; 2- (4-cyclobenzoyl) amino-3— {4- [2 -— (5-methyl-2-phenyl) Lou 4 oxazolyl) ethoxy] phenyl) propionic acid ethyl ester; {A- [2- (5-Methyl-1-phenyl-4 oxazolyl) ethoxy] phenyl] -2-(412 trobenzoyl) ethylpropionate aminopropionate; 2- (4-fluorose Benzoyl) amino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4 oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionate ethyl ester; 2-formylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2 —Phenol 4-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} propionate ethyl ester; 3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl- 4-year-old xazolyl) ethoxyquin] phenyl} 1-2-propionyla Ethyl minopropionate; 2-butanolamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4 oxazolyl) ethoxy] phenyl] propionate ethyl ester; 2-methanesulfonylamino-3- 4- [2 (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid ethyl ester; 2-trifluoromethanesulfonylamino 1-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-yl) Xazolyl) ethoxy] phenyl} propionate ethyl ester; 2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-isoindolyl) -1-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-yl) 4 1 year old xazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid ethyl ester; 2-tert-butoxycarbonylamino-3-({1- [2- (5- (5-methyl-2-phenyl) 4-one year old xazolyl) ethoxy] phenyl} Propionic acid 2,5-dioxo-1-1-Pyrrolidinyl ester; 2-Trifluoroacetylamino-3-({4- [2- (5-Methyl-2-Fu-2-Ru 4-year-old Xazolyl) ethoxy] phenyl) propionate 2,2 ^ 2-trifluoro-N— [2- {4- [2- (5-Methyl-1-Fu-2-u4 4-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} 1-11 (Pyrrolidine-1 1 1-carbonyl) -ethyl] acetamide; N-ethyl 3- (4-12- (5 —Methyl-2—Feniru 4 year old xazolyl) Etokhin] -Fenyl} -2- (2,2,2-Trifluoroacetylamino) propionamide; N, N-Jetyl-3— {4-12 -(5-Methyl-2-fluoro-2-oxosazolyl) ethoxy] phenyl} 2- (2,2.2-trifluoroacetylamino) propionamide: 2,2,2-trifluoro-N— [2— {4 -[2- (5-Methyl-2-phenyl-4 year old xazolyl) ethoxy] phenyl} 111- (morpholine-14-carbonyl) ethyl] acetamide;
[3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） ェ トキシ] フヱ二ル} 一 2— (2, 2, 2—トリフルォロアセチルァミノ） プロピオニルァミノ] 酢酸ェチルエステル、 またはそれらの医薬的に許容 し得る塩。 [3— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-5-oxazolyl) ethoxy] phenyl] -1-2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) propionylamino] Ethyl acetate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
医薬的に許容し得る塩とは、 上記一般式 （I) で示される 2—アミノー 3—フエニルプロピオン酸誘導体と無毒性の塩を形成するものであればい かなるものであってもよい。 例えば 2—アミノー 3—フヱニルプロピオン 酸誘導体の酸性官能基と塩を形成する例として、 ナトリウム塩、 カリウム 塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属 塩、 アンモニゥム、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン塩、 ピコリン塩等の有機塩基塩、 リジン塩、 アルギニン塩等のアミノ酸塩があ る。 一方、 2—アミノー 3—フヱニルプロピオン酸誘導体の塩基性官能基 と塩を形成する例として塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無 機酸の塩、 酢酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩がある。 しかし、 上記の いずれの塩についてもこれらに限定されない。  The pharmaceutically acceptable salt may be any as long as it forms a nontoxic salt with the 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative represented by the above general formula (I). For example, examples of the formation of a salt with an acidic functional group of a 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium, and trimethylamate. There are organic base salts such as min, triethylamine, pyridine salt and picoline salt, and amino acid salts such as lysine salt and arginine salt. On the other hand, examples of the formation of a salt with a basic functional group of a 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative include salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, and acetates. There are organic acid salts such as succinate, citrate, malate, oxalate, maleate and methanesulfonate. However, any of the above salts is not limited to these.
—般式 （I ) で示される本発明の化合物は、 強い血糖低下作用ならびに 血中脂質低下作用を持ち、 糖尿病および高脂血症の予防および治療薬とし て有用であるばかりでなく、 動脈硬化の予防薬としての用途も期待できる c 本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩類を有効成分として 含有する医薬製剤は、 常法により調製できる。 例えば、 通常それ自体が公 知の薬理学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定 剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他の添加剤、 具体的には水、 植物油、 エタノール、 また はべンジルアルコールのようなアルコール、 ポリエチレングリコール、 グ リセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラク トース、 でんぶん等のような 炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等を 用いて適宜の錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 座剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シ 口ップ剤等の形態の経口または非経口投与用製剤とする事が出来る。 投与 量は、 疾患の種類及び程度、 投与する化合物ならびに投与経路、 患者の年 齢、 性別、 体重等により変わり得るが、 経口投与の場合、 通常、 成人 1曰 当たり、 本発明の化合物 （I ) を 0. 1〜： L 0 0 O mg特に 1〜： 1 0 O mgを 投与するのが好ましい。 The compound of the present invention represented by the general formula (I) has a strong blood glucose lowering action and a blood lipid lowering action, and is used as a preventive and therapeutic drug for diabetes and hyperlipidemia. C) A pharmaceutical preparation containing a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which is expected to be useful as well as a prophylactic agent for arteriosclerosis, can be prepared by a conventional method. For example, pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents, bulking agents, disintegrants, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners, which are generally known per se. , Thickeners, flavoring agents, solubilizers, and other additives, such as water, vegetable oils, ethanol, or alcohols such as benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, lactose, Tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, troches, etc. using carbohydrates such as starch, magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, etc. Formulations for oral or parenteral administration such as aerosols, exyls, suspensions, emulsions and capsules can be made. The dose may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered and the administration route, the age, sex, weight and the like of the patient. In the case of oral administration, the compound of the present invention (I) It is preferable to administer 0.1 to: L000 mg, especially 1 to 100 mg.
—般式 （I ) で示される本発明の化合物は、 1個または 2個以上の不斉 炭素を有しており、 1個の場合は、 純粋な光学活性体、 その任意の割合の 混合物、 あるいはラセミ体が存在し、 また 2個以上の場合は、 光学的に純 粋なジァステレオマー、 そのラセミ体、 あるいはそれらの組み合わせ、 お よび比率が任意の混合物が存在するが、 そのいずれも本発明の範囲に属す るものである。  —The compound of the present invention represented by the general formula (I) has one or more asymmetric carbon atoms, and in the case of one, a pure optically active substance, a mixture thereof in any ratio, Alternatively, when a racemate exists, and when there are two or more, an optically pure diastereomer, a racemate thereof, or a combination thereof, and a mixture having an arbitrary ratio exist, all of which are present invention. It belongs to the range.
本発明の化合物は、 例えば、 下記各ルートの方法によって製造すること が出来る。 しかし、 本発明化合物の製造方法は、 これらに限定されるもの でないことはもちろんである。 (ルート 1)—般式 （A)
Figure imgf000021_0001
The compound of the present invention can be produced, for example, by the following routes. However, it goes without saying that the method for producing the compound of the present invention is not limited to these. (Route 1) —General formula (A)
Figure imgf000021_0001
(A)  (A)
で表される 2—アミノー 3—フヱニルプロピオン酸誘導体を、 式 A— (C H2) mRで示される A— (CH2) m基導入アルキル化試薬、 または式 A 一 (CH2) mCOQで示される A— (CH2) mCO基導入アルカノィル 化試薬と反応させて、 一般式 （B) The 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative represented by the formula: A— (CH 2 ) m group-introduced alkylating reagent represented by the formula A— (CH 2 ) mR, or the formula A- (CH 2 ) mCOQ By reacting with an A— (CH 2 ) mCO group-introduced alkanoylating reagent represented by the general formula (B)
A-
Figure imgf000021_0002
A-
Figure imgf000021_0002
(B)  (B)
で表される 3— （4一アルコキシーフヱニル） プ Pピオン酸誘導体とし、 この化合物 （B) を対応する脱保護反応によりアミノ基の保護基 R8を脱 籬して、 一般式 （C)
Figure imgf000021_0003
A 3- (4-alkoxy-phenyl) -p-pionic acid derivative represented by the following formula: This compound (B) is subjected to a corresponding deprotection reaction to remove the amino-protecting group R 8, and the compound represented by the general formula ( C)
Figure imgf000021_0003
(C)  (C)
で表される化合物とするか、 Or a compound represented by
(ルート 2)上記ルート 1で得られる化合物 （C) において Wが酸素原 子である場合は、 この化合物 （C) をさらに直接加水分解するか、 または いったん基 R10および または基 Ruの反応性誘導体と反応させてァミノ 基に R10および/または を導入した後、 加水分解して、 一般式 （E)
Figure imgf000021_0004
(Route 2) When the compound obtained in the above Route 1 in (C) W is an oxygen atom, either directly further hydrolyzing the compound (C), or once the reaction of groups R 10 and or a group R u After introducing R 10 and / or into the amino group by reacting with an acidic derivative,
Figure imgf000021_0004
(E) で表される遊離のカルボン酸化合物とするか、 (E) Or a free carboxylic acid compound represented by
(ルート 3) 上記ルート 1で得られる化合物 （C) において Wが酸素原 子である場合は、 この化合物 （C) をさらに基 R12に対応する酸の反応性 誘導体と反応させてァミノ基に R12を導入して、 一般式 （F)(Route 3) In the case where W is an oxygen atom in the compound (C) obtained in the above Route 1, this compound (C) is further reacted with a reactive derivative of an acid corresponding to the group R 12 to form an amino group. by introducing R 12, formula (F)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
(F)  (F)
で表される N—置換化合物とし、 要すればさらにこの化合物を加水 解し て、 一般式 （G)
Figure imgf000022_0002
The N-substituted compound represented by the general formula (G)
Figure imgf000022_0002
で表される遊離のカルボン酸化合物とするか、 Or a free carboxylic acid compound represented by
(ルート 4)上記ルート 1で得られる化合物 （C) において Wが酸素原 子である場合は、 この化合物 （C) をさらにフタル酸またはコハク酸の反 応性誘導体と反応させて、 一般式 （M)
Figure imgf000022_0003
(Route 4) When W in the compound (C) obtained in the above Route 1 is an oxygen atom, the compound (C) is further reacted with a reactive derivative of phthalic acid or succinic acid to obtain a compound of the general formula (M )
Figure imgf000022_0003
で示される N—ジ置換化合物とするか、 Or an N-disubstituted compound represented by
(ルート 5)上記ルート 1の中間化合物 （B) において Wが酸素原子で ある場合は、 この化合物 （B) を加水分解して対応する遊離カルボン酸と し、 これを基 R13を含むアミン成分と反応させて、 一般式 （N)
Figure imgf000023_0001
(Route 5) When the intermediate compounds of the route 1 at (B) W is an oxygen atom, an amine component the compound (B) is hydrolyzed to the corresponding free carboxylic acids, containing a group R 13 this With the general formula (N)
Figure imgf000023_0001
(N) で表されるアミ ド化合物とし、 これを対応する脱保護反応によりアミノ基 の保護基 R 8を脱離した後、 基 2に対応する酸の反応性誘導体と反応さ せてアミノ基に R 1 2を導入して、 一般式 （J )
Figure imgf000023_0002
で表される N—置換一アミ ド化合物とするか、 An amide compound represented by (N), which is deprotected to remove the protecting group R 8 of the amino group, and then reacted with a reactive derivative of the acid corresponding to the group 2 to form an amino group Introducing R 1 2 into the general formula (J)
Figure imgf000023_0002
Or an N-substituted monoamide compound represented by
(ルート 6 ) 上記ルート 3の中間で得られる化合物 （F ) において、 N 一置換基 2がハロゲン化低級アルカノィル基、 例えば、 トリフルォロア セチルである場合、 低級アルキル化剤、 例えば低級アルキルハラィ ドと反 応させて、 一般式 （K)
Figure imgf000023_0003
(Route 6) In the compound (F) obtained in the middle of the above Route 3, when the N monosubstituent 2 is a halogenated lower alkanoyl group, for example, trifluoroacetyl, a reaction with a lower alkylating agent, for example, a lower alkyl halide Let the general formula (K)
Figure imgf000023_0003
(κ)  (κ)
で表される N—ジ置換化合物とし、 次いで加水分解して、 一般式 （L )
Figure imgf000023_0004
And then hydrolyzed to give the N-disubstituted compound represented by the general formula (L)
Figure imgf000023_0004
(D  (D
で表される 2—低級アルキルアミノープロピオン酸誘導体とするか、 さら に必要に応じて上記各ルー卜の生成化合物を常法によりそれらの医薬的に 許容し得る塩に変える方法。 A 2-lower alkylamino-propionic acid derivative represented by the formula or, if necessary, further converting the resulting compound of each of the above routes to a pharmaceutically acceptable salt thereof by a conventional method.
[式中、 は水酸基、 低級アルコキシ基、 フヱノキシ基またはフヱニル 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノまたはジ低級アルキルアミノ基、 ピロ リジノ基、 ピペリジノ基、 モルフオリノ基、 3個以下のハロゲン原子で置 換されていてもよい低級アル力ンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホ二 ルァミノ基、 またはァミノ酸またはその低級アルキルエステルのァミノ基 から水素 1個を除いた残基を表す。 R2、 R3は互いに独立して水素、 低級 アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれ る 1または 2個の原子が炭素とともに環を構成している 5員または 6員の 芳香へテロ環式基置換低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ベンゾィル 基、 ニトロ基またはハロゲン原子で置換されたベンゾィル基、 3個以下の ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキ シ力ルポ二ル基、 3個以下のハ口ゲン原子で置換されていてもよ 、低級ァ ルカンスルホ二ル基を表すかまたは、 R2と R3とで一つのフタルイミ ド基、 スクシニルイミ ド基を表す。 R4は表記ベンゼン環の 2位または 3位に置 換した水素、 ニトロ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基を表す。 Tは水素原子または水酸基、 Wは酸素原子またはカルボ二ル基を表し、 m は 0、 1または 2を表し、 Wherein, is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a phenoxy group or a phenyl lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, Lysino group, piperidino group, morpholino group, lower alkenyl sulfonylamino group, benzenesulfonylamino group which may be substituted with 3 or less halogen atoms, or amino group of amino acid or its lower alkyl ester. Indicates a residue excluding one hydrogen. R 2 and R 3 are independently 5 or 6 members in which one or two atoms selected from hydrogen, lower alkyl group, aryl lower alkyl group, nitrogen, oxygen and sulfur together with carbon constitute a ring Aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group, lower alkanol group, benzoyl group, nitro group or benzoyl group substituted with a halogen atom, lower alkanol group optionally substituted with 3 or less halogen atoms, lower alkoxy A lower alkane sulfonyl group, which may be substituted with 3 or less halogen atoms, or a phthalimid group or a succinilimid group represented by R 2 and R 3 Represents a group. R 4 represents hydrogen, a nitro group, a lower alkoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group substituted at the 2- or 3-position of the benzene ring. T represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, W represents an oxygen atom or a carbonyl group, m represents 0, 1 or 2,
Aは、 式 (II)、 (III) または (IV)
Figure imgf000024_0001
A is the formula (II), (III) or (IV)
Figure imgf000024_0001
( I I ) ( I I I ) ( I V)  (I I) (I I I) (I V)
で示されるヘテロ環含有基である。 ここで Xは酸素、 窒素または硫黄原子 を表し、 R5、 R6は各々独立して水素、 低級アルキル基、 フヱニル基、 チ ェニル基またはフリル基を表し、 R7は水素または低級アルキル基を表す。 R8は、 ァミノ基の保護基、 R9は低級アルコキシ基、 Tは水素原子または 水酸基、 Qはカルボキシ基における反応性基であることを表し、 R1()、 R Hは双方共またはいずれか一方が低級アルキル基、 ァリール低級アルキル 基、 または窒素、 酸素および硫黄から選ばれる 1または 2個の原子を炭素 とともに環構成要素として含む芳香へテロ環式基置換低級アルキル基を表 し、 他方が水素であり、 R ! 2は低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 ニト 口基、 ハロゲン原子で置換されたベンゾィル基、 ハロゲン化低級アルカノ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 3個以下のハロゲン原子で置換さ れていてもよい低級アルカンスルホニル基、 R 1 3はァミノ基、 モノまたは ジ低級アルキルアミノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 モルフオリノ基、 低級アルカンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァミノ基、 ァミノ 酸またはアミノ酸エステルのァミノ基から水素原子 1個を除いた残基、 R 1 5、 6はフタルイミ ド基またはスクシ二ルイミ ド基を表し、 R 1 7は 3個 以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、 Rは 水酸基または求核反応時の脱離基を表す。 ] And a heterocyclic-containing group represented by Where X represents an oxygen, nitrogen or sulfur atom, R 5 and R 6 each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl group or a furyl group, and R 7 represents a hydrogen or a lower alkyl group. Represent. R 8 is a protecting group for an amino group, R 9 is a lower alkoxy group, T is a hydrogen atom or a hydroxyl group, Q is a reactive group in a carboxy group, and R 1 () and RH are both or any of One is lower alkyl group, aryl lower alkyl Represents an aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group containing one or two atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur together with carbon as a ring constituent, the other being hydrogen, and R! 2 being lower. Alkanoyl group, benzoyl group, nitro group, benzoyl group substituted by halogen atom, halogenated lower alkanol group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkanesulfonyl group optionally substituted by 3 or less halogen atoms R 13 represents a hydrogen atom from an amino group of an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, a morpholino group, a lower alkanesulfonylamino group, a benzenesulfonylamino group, an amino acid or an amino acid ester. residue obtained by removing pieces, R 1 5, 6 represents a Futaruimi de group or Sukushi two Ruimi de group, R 1 7 represents a lower alkyl group which may be substituted with 3 or less halogen atoms, and R represents a hydroxyl group or a leaving group at the time of a nucleophilic reaction. ]
さらに上記各ルートを詳述すれば、 下記のとおりである。  Further details of each of the above routes are as follows.
製造ルート 1  Manufacturing route 1
一般式 （I ) に含まれる化合物 （B )、 ( C ) の製造 （Wが酸素原子であ る場合） Preparation of compounds (B) and (C) included in general formula (I) (when W is an oxygen atom)
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
(Ο  (Ο
(工程 1 ) 化合物 （B ) (式中、 R8は t一ブチルォキシカルボニル基 等で表される一般的なアミノ保護基を表し、 R9は例えば炭素数 1〜3の アルコキシ基を表す。 ） は、 容易に入手出来る一般式 （A) において丁が 水酸基であるチロシン誘導体 （A) と A— (CH2) mRで示される A— (CH2) m導入アルキル化試薬 （式中、 Rは水酸基であるか、 ハロゲン 原子、 ρ—トルエンスルォニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基等の 求核反応の際の良い脱離基となる官能基を表す） とを、 Rが水酸基の場合 には、 光延反応の条件 （オーガニック · リアクションズ、 Organic Reacti ons、 42巻、 335頁） で、 例えば、 原料化合物の塩化メチレン、 テト ラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 エーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン等の溶液に各々 1〜3当量のトリフエニルホスフィン、 ァゾビ スカルボン酸ジアルキル （ジメチル、 ジェチル、 ジイソプロピル） あるい はァゾビスカルボン酸アミ ドおよびアルキル化試薬を一 50°C〜室 で加 え、 そのままの温度から溶媒の沸点相当温度において反応させる。 また R が脱離性官能基の場合には水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水素化ナ トリウム等の塩基の存在下に水、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トル ェン等を溶媒として一 30°C〜各溶媒の沸点相当温度で反応させて得るこ とが出来る。 (Step 1) Compound (B) (wherein, R 8 is a t-butyloxycarbonyl group And R 9 represents, for example, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. ) Is a readily available tyrosine derivative (A) of the general formula (A) where D is a hydroxyl group and an A— (CH 2 ) m-introduced alkylating reagent represented by A— (CH 2 ) mR, wherein R Represents a hydroxyl group, or represents a functional group which becomes a good leaving group in a nucleophilic reaction such as a halogen atom, a ρ-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, etc.), and R represents a hydroxyl group. In some cases, the conditions for the Mitsunobu reaction (Organic Reactions, Organic Reactions, Vol. 42, p. 335) include, for example, the starting compounds methylene chloride, tetrahydrofuran, benzene, toluene, ether, dimethylformamide, dioxane, etc. Each solution contains 1-3 equivalents of triphenylphosphine, dialkyl azobiscarboxylate (dimethyl, getyl, diisopropyl) or azobiscarboxylate amide and While handling alkylation reagent in one 50 ° Celsius to room, the reaction at the boiling point corresponding temperature of the solvent that temperature. When R is a leaving functional group, water, dimethylformamide, benzene, toluene, or the like is used as a solvent in the presence of a base such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, or sodium hydride. It can be obtained by reacting at a temperature between ° C and the boiling point of each solvent.
—般式 （I) に含まれる化合物 （B) 、 （C) の製造 （Wがカルボニル 基である場合）  —Production of compounds (B) and (C) contained in general formula (I) (when W is a carbonyl group)
(工程 )容易に入手できる一般式 （A) において Tが水素原子であ るフヱニルァラニン誘導体を、 式 A— (CH2) mCOQで示されるカル ボン酸の反応性誘導体、 例えば、 酸ハライ ドと一般にフリーデルクラフト 反応で使用される条件で反応させて、 一般式 （B) で表される 3— （4一 アルカノィルフヱニル） プロピオン酸誘導体とする。 反応条件としては、 例えば、 反応溶媒として、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 ニ硫 化炭素、 四塩化炭素、 ニトロベンゼン等を用い、 塩化アルミニウム、 塩化 第一鉄、 塩化第二鉄、 四塩化チタン、 三フッ化ホウ素、 四塩化スズ、 塩化 亜鉛等のルイス酸またはフッ化水素硫酸、 ポリ リン酸等の酸の存在下に一(Step) A phenylalanine derivative in which T is a hydrogen atom in the general formula (A), which is easily available, is combined with a reactive derivative of carboxylic acid represented by the formula A— (CH 2 ) mCOQ, for example, an acid halide. The reaction is carried out under the conditions used in the Friedel-Crafts reaction to give a 3- (4-alkanoylphenyl) propionic acid derivative represented by the general formula (B). The reaction conditions include, for example, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, Lewis acid such as aluminum chloride, ferrous chloride, ferric chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, tin tetrachloride, zinc chloride, or hydrogen fluoride sulfuric acid, using carbon fluoride, carbon tetrachloride, nitrobenzene, etc. In the presence of an acid such as polyphosphoric acid
4 0 °Cから各溶媒の沸点相当温度において反応させて得ることができる。 It can be obtained by reacting at 40 ° C. at a temperature corresponding to the boiling point of each solvent.
(工程 2 ) 化合物 （C ) またはその塩は、 化合物 （B ) において、 N保 護基 R8が t一ブチルォキシカルボニルの場合は、 適当な条件で酸処理、 例えばジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル等 を溶媒とするか、 あるいは無溶媒で、 塩化水素ガスを導入するか、 塩化水 素の適当な溶液 （例えばジォキサン溶液、 酢酸ェチル溶液等） 、 あるいは トリフルォロ酢酸等の酸と反応させることにより脱離させて、 得ることが 出来る。 製造ルート 2 (W=酸素原子） (Step 2) Compound (C) or a salt thereof may be prepared by subjecting compound (B) to an acid treatment under appropriate conditions when N-protecting group R 8 is t-butyloxycarbonyl, for example, dioxane, tetrahydrofuran, or acetic acid. Ethyl, acetonitrile, etc. as a solvent, or without solvent, introduce hydrogen chloride gas, or react with an appropriate solution of hydrogen chloride (for example, dioxane solution, ethyl acetate solution, etc.) or acid such as trifluoroacetic acid Can be obtained by desorption. Production route 2 (W = oxygen atom)
一般式 （I ) に含まれる化合物 （D) 、 （E ) の製造 Preparation of compounds (D) and (E) contained in general formula (I)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
■ ( E)  ■ (E)
(工程 3 ) 化合物 （C ) またはその塩をジメチルホルムアミ ド、 メタノ ール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 エトキシエタノール等に加え、 R 1 0または R„のハライ ド （例えばヨウ化 物、 臭化物、 塩化物） を 1〜2 0当量加え、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの塩基の 1〜20当量存在下 に、 室温乃至加温条件下に反応させて得ることが出来る。 (Step 3) Compound (C) or a salt thereof is added to dimethylformamide, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, ethoxyethanol, etc., and R 10 or R „halide (for example, iodide , Bromide, chloride) in an amount of 1 to 20 equivalents, and triethylamine, pyridine, Obtained by reacting in the presence of 1 to 20 equivalents of a base such as N, N-diisopropylethylamine, sodium hydroxide, rhodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate at room temperature or under heating. Can be done.
あるいは、 化合物 （C) またはその塩をジメチルホルムアミ ド、 メタノ ール、 エタノール、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ェトキシエタノール等 に加えこれに、 R10または Ruに対応するアルデヒ ドを 1〜20当量添加 し、 パラジウム炭素、 酸化白金、 ラネーニッケル等を触媒として、 1〜5 0気圧の水素気流下に接触還元をすることによつても化合物 （D) を得る ことが出来る。 さらには、 上記接触還元の代わりに水素化ホウ素ナトリウ ム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 ジボラン等の還元剤を用いる方法に よっても化合物 （D) を得ることが出来る。 Alternatively, the compound (C) or dimethylformamidine de salt thereof, methanol, ethanol, Jiokisan, Asetonitoriru, in addition to the E-butoxy ethanol thereto, the aldehyde corresponding to R 10 or R u 1 to 20 equivalents added Compound (D) can also be obtained by catalytic reduction under a hydrogen stream at 1 to 50 atm using palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel or the like as a catalyst. Further, compound (D) can also be obtained by a method using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diborane or the like instead of the above catalytic reduction.
(工程 4)化合物 （E) は化合物 （D) をメタノール、 エタノール、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 水 等、 あるいはこれらの混合液を溶媒として、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 炭酸カリウム等の塩基、 あるいは塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸 等の酸類を加え、 室温乃至加温下に反応させて得ることが出来る。  (Step 4) Compound (E) is obtained by converting compound (D) to methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, acetic acid, trifluoroacetic acid, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride, water, etc. Alternatively, it can be obtained by adding a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or potassium carbonate or an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like to a mixture thereof as a solvent and reacting the mixture at room temperature or under heating. .
(工程 5)化合物 (E) (R10. Ruがともに水素を表す場合） は化合 物 （C) から上記工程 4と同様の手順で得ることが出来る。 (Step 5) Compound (E) (when R 10 and Ru both represent hydrogen) can be obtained from compound (C) in the same procedure as in the above step 4.
製造ルート 3 (W=酸素原子） Production route 3 (W = oxygen atom)
一般式 （I) に含まれる化合物 （F) 、 (G) の製造
Figure imgf000029_0001
Preparation of compounds (F) and (G) contained in general formula (I)
Figure imgf000029_0001
(F)  (F)
(工程 7 )
Figure imgf000029_0002
(Step 7)
Figure imgf000029_0002
(工程 6) 化合物 （F) は、 化合物 （C) またはその塩をクロ口ホルム- 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド, アセトン、 ピリジン、 水およびこれらの混合液に加え、 トリェチルァミン, ピリジン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 水酸化ナトリウム、 水 酸化力リウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下に R 12を導入するための活性体、 例えば R12に対応する酸の塩化物、 無水物、 あるいはジシクロへキシルカルボジィミ ドと N—ヒ ドロキシコハク酸ィミ ドから得られる活性エステル体等を反応液に加え、 一 30°C〜加温条件下 に製造することが出来る。 (Step 6) Compound (F) is obtained by adding compound (C) or a salt thereof to chloroform-methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, acetone, pyridine, water and a mixture thereof, and adding triethylamine, pyridine, N, N-diisopropyl E chill § Min, sodium hydroxide, water oxidizing power helium, carbonic force potassium, active form for introducing R 12 in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate, for example, corresponds to R 12 The acid chloride, anhydride, or the active ester obtained from dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide is added to the reaction mixture, and the mixture is manufactured at 130 ° C to heating. You can do it.
(工程 7)化合物 （G) は上記工程 4と同様の手順で化合物 （F) から 得ることが出来る。 製造ルート 4 (W =酸素原子）  (Step 7) Compound (G) can be obtained from compound (F) in the same procedure as in Step 4 above. Production route 4 (W = oxygen atom)
-般式 （I) に含まれる化合物 （M) の製造
Figure imgf000029_0003
-Production of compound (M) included in general formula (I)
Figure imgf000029_0003
(M) (工程 1 3 ) 化合物 （M) は化合物 （C ) をメタノール、 メタノール、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等に溶解し、 無水フタル 酸あるいは無水コハク酸を加え室温乃至加温下に反応して得ることが出来 る。 あるいは、 上記反応で無水物に代えて N—アルコキシカルボニルフタ ルイミ ドを水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 トリェ チルアミン、 ピリジン等の塩基の存在下に反応させても得ることが出来る c 製造ルート 5 (W=酸素原子） (M) (Step 13) Compound (M) is prepared by dissolving compound (C) in methanol, methanol, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, etc., adding phthalic anhydride or succinic anhydride, and reacting at room temperature or under heating. Can be obtained. Alternatively, sodium hydroxide N- alkoxycarbonyl lid Ruimi de instead of anhydride in the above reaction, potassium hydroxide, sodium carbonate, Torye ethylamine, c production can be obtained even in the presence of a base such as pyridine Route 5 (W = oxygen atom)
一般式 （I ) に含まれる化合物 （H) 、 （N) 、 （J ) の製造 Preparation of compounds (H), (N) and (J) contained in general formula (I)
(B) (B)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
(工程 8 ) 化合物 （H) は上記工程 4と同様の手順で化合物 （B ) から 得ることが出来る。 (Step 8) Compound (H) can be obtained from compound (B) in the same procedure as in Step 4 above.
(工程 9 ) 化合物 （N) は、 化合物 （H) の様なカルボン酸をアミ ド化 する通常の方法、 即ち N—ヒ ドロキシコハク酸エステル誘導体に導き R 1 3に対応するアミン成分と反応させる方法、 あるいはカルボン酸とクロル 炭酸イソブチルのような試剤と N—メチルモルホリンの様な塩基から混合 酸無水物を作り、 これと対応するアミンを反応させる方法により得ること ができる。 その他、 一般的なカルボン酸のアミ ド化の方法が適用できる。 (Step 9) The compound (N) is converted into an N-hydroxysuccinate derivative by a conventional method for amidating a carboxylic acid such as the compound (H), and is reacted with an amine component corresponding to R13. Or a mixture of carboxylic acid and reagents such as isobutyl chlorocarbonate with a base such as N-methylmorpholine It can be obtained by producing an acid anhydride and reacting the acid anhydride with a corresponding amine. In addition, a general method for amidating a carboxylic acid can be applied.
(工程 10) 化合物 （J) は、 上記工程 2、 とそれに続く化合物 （N) の酸処理により得ることが出来る。 製造ルート 6 (W=酸素原子）  (Step 10) Compound (J) can be obtained by the above step 2, followed by acid treatment of compound (N). Production route 6 (W = oxygen atom)
—般式 （I) に含まれる化合物 （K)、 (L) の製造 —Production of compounds (K) and (L) included in general formula (I)
, 、 (ェ禾王 1 1 ) JL NCOCF ,, (E禾王1 1) JL NCOCF
(F) A-(CH2)m— Rl'4 3 (F) A- (CH 2 ) m— Rl ' 4 3
A-
Figure imgf000031_0001
A-
Figure imgf000031_0001
(L)  (L)
(工程 11) 化合物 （F) において、 R12がトリフルォロアセチル基の 場合に、 化合物 （K) (R14は低級アルキル基、 ァラルキル基を表す） は、 化合物 （F) から上記の工程 3と同様の手順で得ることが出来る。 (Step 11) In the compound (F), when R 12 is a trifluoroacetyl group, the compound (K) (R 14 represents a lower alkyl group or an aralkyl group) is obtained by converting the compound (F) into the compound of the above step 3. Can be obtained in the same procedure as
(工程 12) 化合物 （L) は上記記載の工程 4と同様の手順で得ること が出来る。  (Step 12) Compound (L) can be obtained by the same procedure as in Step 4 described above.
これらの各工程で得られる化合物は、 慣用の分離精製手段、 例えば、 濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶析、 再結晶またはクロマトグラフィー等によ り、 単離精製することが出来る。 実施例 The compound obtained in each of these steps can be isolated and purified by a conventional separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization or chromatography. Example
以下、 実施例を挙げて、 本発明をさらに具体的に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
実施例 1  Example 1
(s) — 2— t一ブトキンカルボニルアミノー 3— {4- [2- (5—メ チル一 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フユ二ル} プロピオ ン酸ェチルエステルの製造  (s) — 2-—t-butynecarbonylamino-3 -— {4- [2- (5-Methyl-1-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] fuundyl} Preparation of ethyl propionate
L— t一ブトキシカルボニル（Boc)チロシンェチルエステル（25.0g)、 トリフエニルホスフィン （PPh3)(21.2g) 、 2- (5—メチル—2 一フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エタノール （16.4g) のテトラヒ ドロ フラン （THF)(400ml) 溶液に氷冷化ァゾジカルボン酸ジイソプロピ ル （16.3g) の THF (5 Oml)溶液を滴下し、 室溘にて 1晚攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムに付して n—へキサン 一酢酸ェチルで溶出し、 下記性状を有する表記化合物（19.2g)を得る。  L-t-butoxycarbonyl (Boc) tyrosinethyl ester (25.0 g), triphenylphosphine (PPh3) (21.2 g), 2- (5-methyl-2--1-phenyl-2-oxazolyl) ethanol (16.4 g) To a solution of tetrahydrofuran (THF) (400 ml) was added dropwise a solution of ice-cooled diisopropyl azodicarboxylate (16.3 g) in THF (5 Oml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 minute. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel gel elution and eluted with n-hexane monoethyl acetate to obtain the title compound (19.2 g) having the following properties.
1HNMR (CDC13, ppm) 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz) 1.4 1 (9H, s) 2.37 (3H, s) 2.90-3.10 (2H, m) 2.9 7 (2H, t, J = 6.6Hz) 4.14 (2H， q, J = 6.9 Hz) 4.2 1 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.46-4.53 (1H, m) 4.95 (1 H， d, J = 8.2Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.02 (2 H, d， J = 8.6 Hz) 7.38 - 7.46 (3H, m) 7.95-7.99 (2H, m) 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz) 1.4 1 (9H, s) 2.37 (3H, s) 2.90-3.10 (2H, m) 2.9 7 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz) 4.2 1 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.46-4.53 (1H, m) 4.95 (1H, d, J = 8.2Hz) 6.82 (2H, d , J = 8.6 Hz) 7.02 (2 H, d, J = 8.6 Hz) 7.38-7.46 (3H, m) 7.95-7.99 (2H, m)
E I一 MS m/z ; 494 (M+)  E I-MS m / z; 494 (M +)
I R (CHCls, cm,1) 3336, 1715, 1641, 1612, 1554 IR (CHCls, cm, 1 ) 3336, 1715, 1641, 1612, 1554
実施例 2  Example 2
(s) 一 2—アミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4 —ォキサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル .塩 酸塩の製造 (s) one 2-amino-3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2) —Oxazolyl) ethoxy] phenyl} ethyl propionate .Production of hydrochloride
実施例 1の化合物 （19. lg) のジォキサン （20 Oml) 溶液に 4N— HC 1一ジォキサン溶液 （50ml) を加え、 室温で 16時間静置する。 さ らに 4N— HC 1一ジォキサン溶液 （40ml) を追加し、 室温で 7時間静 置後、 ジイソプロピルエーテル （200ml) を加える。 析出結晶を濾取し、 乾燥し、 下記性状を有する表記化合物 （16.64g) を得る。  To a solution of the compound of Example 1 (19.lg) in dioxane (20 Oml) was added 4N-HC1-dioxane solution (50 ml), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 16 hours. Further, add 4N-HC1-1 dioxane solution (40 ml), allow to stand at room temperature for 7 hours, and add diisopropyl ether (200 ml). The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give the title compound (16.64 g) having the following properties.
!HNMR (CDCl3l ppm) 1.18 (3H， t, J = 7.3 Hz)—2.5 1 (3H, s) 3.23-3.45 (4H, m) 4.13 (2H, q, J = 7.3Hz) 4.26 (1H, br.) 4.36 (2H, t, J = 5.6 Hz) 6. 81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7. 54- 7.67 (3H, m) 8.37-8.41 (2H, m) 8.71 (3H， br. s) ! HNMR (CDCl 3l ppm) 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz)-2.5 1 (3H, s) 3.23-3.45 (4H, m) 4.13 (2H, q, J = 7.3Hz) 4.26 (1H, br .) 4.36 (2H, t, J = 5.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.54- 7.67 (3H, m) 8.37-8.41 (2H, m) 8.71 (3H, br.s)
FAB-MS mZz ; 395 (M++ 1) FAB-MS mZz; 395 (M + + 1)
I R (CHCls, cm-リ 3480, 1740, 1676, 1610 実施例 3  I R (CHCls, cm-li 3480, 1740, 1676, 1610 Example 3
(s) 一 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一ォキサゾリ ル） エトキシ] フエ二ル} - 2 - [メチルー （2, 2, 2—トリフルォロ ァセチル） ァミノ] プロピオン酸ェチルエステルの製造  (s) 1-3- {4- [2-((5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] -2-[Methyl- (2,2,2-trifluoroacetyl) amino] ethyl ethyl propionate Manufacturing of
(s) — 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエニル一 4一才キサゾ リル） エトキン] フエ二ル} 一 2— （2， 2, 2—トリフルォロアセチル ァミノ） プロピオン酸ェチルエステル （後述する実施例 35の化合物の （s ) 体） （4.84 ) の DMF (40ml) 溶液に氷冷下に 60 %水素化ナト リウム （0.434g) とヨウ化メチル （4.202g) を順次加える。 室温 下に 15時間攪拌した後、 反応液を水 （20 Oml) にあけ、 酢酸ェチル （2 0 Oml) で抽出する。 常法通り処理し、 シリカゲルカラムで精製して、 下 記性状を有する表記化合物 （4.59g) を得る。 (s) — 3— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-14-oxazolyl) ethoxyquin] phenyl} 1—2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) propionic acid 60% sodium hydride (0.434 g) and methyl iodide (4.202 g) are sequentially added to a DMF (40 ml) solution of ethyl ester ((s) form of the compound of Example 35 described later) (4.84) under ice-cooling. . After stirring at room temperature for 15 hours, the reaction solution was poured into water (20 Oml), and ethyl acetate (2 0 Oml). The residue is treated as usual and purified on a silica gel column to give the title compound (4.59 g) having the following properties.
^ MR (CDCls, ppm) 1.26 (3H, t, J = 5. OHz) 2.3 6 (3H, s) 2.93-3.08 (6H， m) 3.35 (1H, d d, J = 14.5 & 5.3Hz) 4.15-4.28 (4H， m) 4.70 (0.15 H， dd, J = 8.9 & 6.3Hz) 4.96 (0.85H, d d, J =10. 9, & 5.3Hz) 6.83 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.38-7.46 (3H, m) 7.95- 7.99 (2H， m)  ^ MR (CDCls, ppm) 1.26 (3H, t, J = 5.OHz) 2.3 6 (3H, s) 2.93-3.08 (6H, m) 3.35 (1H, dd, J = 14.5 & 5.3Hz) 4.15-4.28 (4H, m) 4.70 (0.15 H, dd, J = 8.9 & 6.3 Hz) 4.96 (0.85H, dd, J = 10.9 & 5.3 Hz) 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.07 (2H , d, J = 8.6Hz) 7.38-7.46 (3H, m) 7.95- 7.99 (2H, m)
E I一 MS m/z ; 504 (M+) EI-MS m / z; 504 (M + )
I R (CHCla, cm'1) 3020, 1740, 1695, 1643,IR (CHCla, cm ' 1 ) 3020, 1740, 1695, 1643,
1612, 1585, 1554, 1514 1612, 1585, 1554, 1514
実施例 4  Example 4
(s) — 2—メチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二 ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸の製造  (s) — 2-Methylamino-3 -— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} Production of propionic acid
実施例 3の生成化合物 （4.56g) のエタノール （50ml)溶液に 1M 一水酸化ナトリウム溶液 （18ml) を加え 60° Cで 1晚加熱攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に蒸留水を加えた後、 3%塩酸で中和する。 生じた沈殿物を濾取し十分に水洗後、 乾燥して、 下記性状を有する表記化 合物 （ 2.95 ) を得る。  To a solution of the product of Example 3 (4.56 g) in ethanol (50 ml) was added a 1 M sodium monohydroxide solution (18 ml), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, distilled water is added to the residue, and the mixture is neutralized with 3% hydrochloric acid. The resulting precipitate is collected by filtration, washed thoroughly with water, and dried to give the title compound (2.95) having the following properties.
1HNMR (NaOD/D20, ppm) 1.87 (3H， s) 2.22 (3 H, s) 2.63 -2.78 (4H, m) 3.16 (1H, t, J = 6.6H z) 3.95 (2H, b r.) 6.64 (2H, d, J =8.6 Hz) 6.73 -7.48 (5H， m) 7.61 (2H, d, J = 6.9 Hz) 1 HNMR (NaOD / D 20 , ppm) 1.87 (3H, s) 2.22 (3 H, s) 2.63 -2.78 (4H, m) 3.16 (1H, t, J = 6.6Hz) 3.95 (2H, br) .) 6.64 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6.73 -7.48 (5H, m) 7.61 (2H, d, J = 6.9 Hz)
FAB-MS m/z ; 381 (M++ 1) I R (KBr, cm"1) 3442, 1612, 1589, 1556 実施例 5 FAB-MS m / z; 381 (M ++ 1) IR (KBr, cm " 1 ) 3442, 1612, 1589, 1556 Example 5
(s) 一 2—ェチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二 ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステ ルの製造  (s) 1-Ethylamino-3 -— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} Manufacture of ethyl ester propionate
実施例 2の生成化合物 （0.87g) のエタノール （10ml)溶液にヨウ 化工チル （0.347g) と N， N—ジイソプロピルェチルァミン （0, 7 To a solution of the product of Example 2 (0.87 g) in ethanol (10 ml) was added thiol iodide (0.347 g) and N, N-diisopropylethylamine (0,7).
83g) を加え 60°Cで 2晚攪拌する。 エタノールを留ました後、 残 に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥後に溶媒を留去して油状粗生 成物を得る。 これをシリカゲルカラムで精製して、 下記性状を有する表記 化合物（0.50g)と、 実施例 6の 2—ジ置換化合物 （0.07g)を得る。 83g) and stir at 60 ° C for 2 晚. After ethanol is distilled off, water is added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and the solvent is distilled off to obtain an oily crude product. This is purified by a silica gel column to give the title compound (0.50 g) having the following properties and the 2-disubstituted compound of Example 6 (0.07 g).
1 H NMR (CDCls, ppm) 1.06 (3H， t, J = 6.9 Hz) 1.1 1 H NMR (CDCls, ppm) 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz) 1.1
5 (3H, t, J = 7.3Hz) 2.37 (3H, s) 2.44-2.69 (2 H, m) 2.88 (2H, t, J = 6.9 Hz) 2.97 (2H, t, J = 6.5 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.37 (3H, s) 2.44-2.69 (2 H, m) 2.88 (2H, t, J = 6.9 Hz) 2.97 (2H, t, J = 6.
9 Hz) 3.46 (1H, t， J = 6.6 Hz) 4.10 (2H, q, J = 7. 0 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.9 Hz) 3.46 (1H, t, J = 6.6 Hz) 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.
6 Hz) 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.39- 7.45 (3H, m) 7.96-7.99 (2H, m) 6 Hz) 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.39- 7.45 (3H, m) 7.96-7.99 (2H, m)
F AB^MS m/z ； 523 (M++ 1) F AB ^ MS m / z; 523 (M + + 1)
I R (neat, cm-1) 3062, 2871， 1732, 1641， 16 12, 1554, 1512 IR (neat, cm- 1 ) 3062, 2871, 1732, 1641, 16 12, 1554, 1512
実施例 6  Example 6
(s) 一 2—ジェチルアミノー 3— {4一 [2— （5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキン] フヱニル} プロピオン酸ェチルエス テルの製造 実施例 5に記載した反応で、 下記性状を有する上記化合物を得る。 (s) 1- 2-Jetylamino-3-{4- (2- (5-Methyl-2-phenyl 2-4-year-old xazolyl) ethoxyquin] phenyl) Manufacture of ethyl propionate By the reaction described in Example 5, the above compound having the following properties is obtained.
1HNMR (CDC13, ppm) 1.01 (6H， t, J = 7.3 Hz) 1. 1 5 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.36 (3H, s) 2.45-2.58 (2 1HNMR (CDC1 3, ppm) 1.01 (6H, t, J = 7.3 Hz) 1. 1 5 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.36 (3H, s) 2.45-2.58 (2
H, m) 2.71-2.84 (3H， m) 2.94- 3.03 (3H, m) 3.(H, m) 2.71-2.84 (3H, m) 2.94- 3.03 (3H, m) 3.
54 (1H, d d, J = 6.3 & 8.9Hz) 4.03 (2H, q, J = 7. 3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6Hz) 6. 79 (2H, d, J = 8.54 (1H, d d, J = 6.3 & 8.9Hz) 4.03 (2H, q, J = 7.3Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6Hz) 6.79 (2H, d, J = 8.
6 Hz) 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.26-7.46 (3H, m) 7.96- 7.99 (2H, m) 6 Hz) 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.26-7.46 (3H, m) 7.96- 7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ； 451 (M++l) FAB-MS m / z; 451 (M + + l)
I R (CHCls, cm'リ 3030, 1728, 1641， 1612, 1554, 1512  I R (CHCls, cm 'li 3030, 1728, 1641, 1612, 1554, 1512
実施例 7  Example 7
(s) — 2—ェチルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二 ルー 4一才キサゾリルエトキシ] フエ二ル} プロピオン酸の製造  (s) — 2-Ethylamino-3 -— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4,4-year-old xazolylethoxy] phenyl) Production of propionic acid
実施例 5の生成化合物 （0.475g) のエタノール （5ml) 溶液に 1M 一水酸化ナトリウム溶液 （4ml) を加え 60°Cで 1晚加熱攪拌する。 反応 液を減圧下に濃縮し、 残渣に蒸留水を加えた後、 3%塩酸で中和する。 生 じた沈殿物を濾取し十分に水洗後、 乾燥して、 下記性状を有する表記化合 物 （0.300 ) を得る。  To a solution of the compound of Example 5 (0.475 g) in ethanol (5 ml) was added a 1 M sodium monohydroxide solution (4 ml), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, distilled water is added to the residue, and the mixture is neutralized with 3% hydrochloric acid. The resulting precipitate is collected by filtration, washed sufficiently with water, and dried to obtain the title compound (0.300) having the following properties.
^NMR (NaODZD20， ppm) 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz)^ NMR (NaODZD 20 , ppm) 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz)
I.91 (3H, s) 2.29-2.52 (2H, m) 2.64-2. 74 (4 H, m) 3. 19 (1 H, t, J = 6.9 Hz) 4.01 (2H, b r.) 6. 67 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7. 13-7. 15 (3H, m) 7.57- 7.59 (2H, m) I.91 (3H, s) 2.29-2.52 (2H, m) 2.64-2.74 (4 H, m) 3.19 (1 H, t, J = 6.9 Hz) 4.01 (2H, b r.) 6 67 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.13-7.15 (3H, m) 7.57- 7.59 (2H, m)
FAB-MS m/z ； 395 (M++ 1) I R (KBr, cm"1) 3445, 1612, 1585， 1514 実施例 8 FAB-MS m / z; 395 (M ++ 1) IR (KBr, cm " 1 ) 3445, 1612, 1585, 1514 Example 8
(s) 一 2—ジェチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸の製造 実施例 6の化合物 （0.6g) から実施例 7と同様に処理して、 下記性状 を有する表記化合物 （0.47g) を得る。  (s) Preparation of 2- (2-ethyl) -3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl 4-ethoxyxazolyl) ethoxy] phenyl] propionic acid Prepared from the compound of Example 6 (0.6 g) This was treated in the same manner as in Example 7 to obtain the title compound (0.47 g) having the following properties.
^NMR (CD3OD, ppm) 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz) 2. 38 (3H， s) 2.97 (2H, t, J = 6.6Hz) 2.94-3.12 (5H， m) 3.88 (1H， t, J = 6.9 Hz) 4.22 (2H, t, J =6.3 Hz) 6.88 (2H, d， J = 8.5 Hz) 7.27 (2H， d, J =8.5 Hz) 7.43-7.49 (3H, m) 7.93- 7.97 (2H, m)^ NMR (CD 3 OD, ppm) 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz) 2.38 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 2.94-3.12 (5H, m) 3.88 (1H , T, J = 6.9 Hz) 4.22 (2H, t, J = 6.3 Hz) 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz) 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz) 7.43-7.49 (3H, m) 7.93 -7.97 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 423 (M++l) FAB-MS m / z; 423 (M + + l)
I R (KBr, cm"1) 3570, 1614, 1552, 1514 実施例 9 IR (KBr, cm " 1 ) 3570, 1614, 1552, 1514 Example 9
(s) 一 2—イソプロピルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2— フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチル エステルの製造  (s) 1-Isopropylamino-3 -— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl 4-isoxazolyl) ethoxy] phenyl} Preparation of ethyl propionate
実施例 2の化合物 （1.077g) とヨウ化イソプロピルとから実施例 5 と同様に処理して、 下記性状を有する表記化合物 （0.51g) を得る。  The compound of Example 2 (1.077 g) and isopropyl iodide were treated in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound (0.51 g) having the following properties.
1HNMR (CDC13， ppm) 0.97 (3H， d， J = 6.3 Hz) 1.0 2 (3H. d， J =6.3 Hz) 1.13.C3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.64-2.79 (1 H. m) 2.81 - 2.93 (2H, m) 2.97 (2H, t, J = 6.6Hz) 3.53 (1H， t, J = 6.6 Hz) 4.06 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J =6.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.38- 7.46 (3H， m) 7.95- 7.99 (2H， m) FAB-MS mZz ; 437 (M++ 1) 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 0.97 (3H, d, J = 6.3 Hz) 1.0 2 (3H. D, J = 6.3 Hz) 1.13.C3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.64 -2.79 (1 H.m) 2.81-2.93 (2H, m) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.53 (1H, t, J = 6.6 Hz) 4.06 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.38- 7.46 (3H, m) 7.95- 7.99 (2H, m) FAB-MS mZz; 437 (M ++ 1)
I R (CHC13, cm"1) 2962, 1731, 1641, 1612, 1583, 1554, 1512 IR (CHC1 3, cm "1 ) 2962, 1731, 1641, 1612, 1583, 1554, 1512
実施例 10  Example 10
(s) —2—イソプロピルアミノー 3— （4一 [2- (5—メチル一2— フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸の製造 実施例 9の化合物 （0.473g) から実施例 7と同様に処理して、 下記 性状を有する表記化合物 （0.333g) を得る。  (s) —2-Isopropylamino-3 -— (4- [2- (5-Methyl-12-phenyl-41-xazolyl) ethoxy] phenyl] Production of propionic acid From the compound of Example 9 (0.473 g) The same procedure as in Example 7 was carried out to obtain the title compound (0.333 g) having the following properties.
1HNMR (NaOD/D20, ppm) 0.83 (3H， d, J = 6.3 Hz) 0.90 (3H, d, J = 6.3Hz) 1.92 (3H, s) 2.55-2.6 8 (5H, m) 3.31 (1H, t, J = 6.6 Hz) 4.01 (2H, B r. ) 6.67 (2H, d， J = 8.3 Hz) 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.13-7.15 (3H， m) 7.62 (2H， m) 1 HNMR (NaOD / D 20 , ppm) 0.83 (3H, d, J = 6.3 Hz) 0.90 (3H, d, J = 6.3 Hz) 1.92 (3H, s) 2.55-2.6 8 (5H, m) 3.31 ( 1H, t, J = 6.6 Hz) 4.01 (2H, B r.) 6.67 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.13-7.15 (3H, m) 7.62 (2H , M)
FAB-MS mZz ; 409 (M++1)  FAB-MS mZz; 409 (M ++ 1)
I R (KBr, cm-1) 3450, 1635, 1612, 1571, 1 514 IR (KBr, cm- 1 ) 3450, 1635, 1612, 1571, 1 514
実施例 11  Example 11
(s) 一 3— {4一 [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ル） エトキシ] フヱニル } 一 2— n—プロピルアミノプロピオン酸ェチル エステルの製造  (s) Production of 3- (4-1- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] -1-2-n-propylaminopropionic acid ethyl ester
実施例 2の化合物 （1.077g) とヨウ化 n—プロピルとから実施例 5 と同様に処理して、 下記性状を有する表記化合物 （0.644g) と実施例 12の化合物 （0.412 ) を得る。 1HNMR (CDC13, ppm) 0.86 (3H， t， J = 7.3 Hz) 1.1The compound of Example 2 (1.077 g) and n-propyl iodide were treated in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound (0.644 g) having the following properties and the compound of Example 12 (0.412). 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.1
6 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.40-Ι. δΟ (2H, m) 2.37 (3 H, s) 2.40-2.61 (2H, m) 2.80- 2.92 (2H, m) 2. 97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.44 (1H, t， J = 7.3 Hz) 4. 08 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6. 81 (2H, d， J = 8.6 Hz) 7.07 (2H, d， J = 8.6 Hz) 7. 38-7.46 (3H, m) 7.95- 7.99 (2H, m) 6 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.40-Ι.δΟ (2H, m) 2.37 (3 H, s) 2.40-2.61 (2H, m) 2.80- 2.92 (2H, m) 2.97 (2H, m t, J = 6.6 Hz) 3.44 (1H, t, J = 7.3 Hz) 4.08 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.38-7.46 (3H, m) 7.95- 7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 437 (M++ 1) FAB-MS m / z; 437 (M + + 1)
I R (neat, cm-1) 2939， 1728, 1641， 1612, 15 83， 1554, 1512 IR (neat, cm- 1 ) 2939, 1728, 1641, 1612, 1583, 1554, 1512
実施例 12  Example 12
(s) 一 2—ジー n—プロピルアミノー 3— {4- [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェ チルエステルの製造  (s) i-2-di-n-propylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) ethoxy] phenyl} Preparation of ethyl propionate
実施例 11に記載した反応で、 下記性状を有する上記化合物を得る。 1HNMR (CDCls, ppm) 0.82 (6H, t, J = 7.3 Hz) 1.1 By the reaction described in Example 11, the above compound having the following properties is obtained. 1HNMR (CDCls, ppm) 0.82 (6H, t, J = 7.3 Hz) 1.1
7 (3H, t， J = 7.3 Hz) 1.31-1.50 (4H, m) 2.36 (3 H， s) 2.38-2.54 (2H, m) 2.56-2.64 (2H. m) 2. 77 (1H, dd， J = 13.5 & 6.3Hz) 2.94-3.03 (3H, m) 3.51 (1H, d d, J = 8.6 & 6.3Hz) 4.04 (2H, q,7 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.31-1.50 (4H, m) 2.36 (3 H, s) 2.38-2.54 (2H, m) 2.56-2.64 (2H.m) 2.77 (1H, dd, J = 13.5 & 6.3Hz) 2.94-3.03 (3H, m) 3.51 (1H, dd, J = 8.6 & 6.3Hz) 4.04 (2H, q,
J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.79 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.38- 7.46 (3 H, m) 7.9- 7.997 (2H, m) J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.79 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.38- 7.46 (3 H, m) 7.9- 7.997 (2H, m)
FAB-MS m/z ； 479 (M++ 1.) FAB-MS m / z; 479 (M + + 1.)
I R (neat cm"1) 2959, 1728, 1641, 1612, 15 83, 1554, 1512 IR (neat cm " 1 ) 2959, 1728, 1641, 1612, 15 83, 1554, 1512
実施例 13  Example 13
(s) 一 3— {4- [2- (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ル） エトキシ] フヱニル} 一 2— n—プロピルアミノプロピオン酸の製造 実施例 11の化合物 （0.616g) から実施例 7と同様に処理して、 下 記性状を有する表記化合物 （0.397 ) を得る。  (s) Preparation of 3- (4- [2- (5-Methyl-1-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl) -12-n-propylaminopropionic acid Compound of Example 11 (0.616 g ) To give the title compound (0.397) having the following properties.
^NMR (NaOD/D20, ppm) 0.57 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.12-1.22 (2H, m) 1.81 (3H, s) 2.08-2.32 (2 H, m) 2.57-2.81 (3H, m) 3.14 (1H， t, J = 6.9H z) 3.89 (2H, Br.) 6.57 (2H, d, J = 8.3 Hz) 6.94 -7.03 (5H, m) 7.56- 7.59 (2H,— m) ^ NMR (NaOD / D 20 , ppm) 0.57 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.12-1.22 (2H, m) 1.81 (3H, s) 2.08-2.32 (2 H, m) 2.57-2.81 (3H , m) 3.14 (1H, t, J = 6.9Hz) 3.89 (2H, Br.) 6.57 (2H, d, J = 8.3 Hz) 6.94 -7.03 (5H, m) 7.56- 7.59 (2H, —m)
FAB-MS m/z ; 409 (M++ 1) FAB-MS m / z; 409 (M + + 1)
I R (KBr, cm"1) 3433, 1636, 1612， 1580, 1 514 IR (KBr, cm " 1 ) 3433, 1636, 1612, 1580, 1 514
実施例 14  Example 14
(s) 一 2—ジー n—プロピルアミノー 3— {4 - [2— (5—メチルー 2—フヱ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸の 製造  (s) Manufacture of 1-di-n-propylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl 4-hydroxyxazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid
実施例 12の化合物 （0.382 ) から実施例 7と同様に処理して、 下 記性状を有する表記化合物 （0.330 ) を得る。  The title compound (0.330) having the following properties was obtained by treating the compound of Example 12 (0.382) in the same manner as in Example 7.
!HNMR (CD30D, ppm) 0.90 (6H， t, J = 7.6 Hz) 1. 54- 1.80 (4H, m) 2.38 (3H, s) 2.85-3.16 (7H, m) 3.93 (1H, t, J = 6.3 Hz) 4.23 (2H, t, J = 6.3 Hz) 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.27 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.43- 7.50 (3H， m) 7.94- 7.99 (2H, m) ! HNMR (CD30D, ppm) 0.90 (6H, t, J = 7.6 Hz) 1.54- 1.80 (4H, m) 2.38 (3H, s) 2.85-3.16 (7H, m) 3.93 (1H, t, J = 6.3 Hz) 4.23 (2H, t, J = 6.3 Hz) 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.27 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.43- 7.50 (3H, m) 7.94- 7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 451 (M++ 1) FAB-MS m / z; 451 (M + + 1)
I R (KBr, cm-1) 3539， 1635, 1612, 1554, 1 512 IR (KBr, cm- 1 ) 3539, 1635, 1612, 1554, 1 512
実施例 15  Example 15
(s) 一 2— n—ブチルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキン] フヱニル} プロピオン酸ェチルエス テルの製造  (s) 1-n-n-butylamino-3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-1-oxazolyl) ethoxyquin] phenyl} Preparation of ethyl propionate
実施例 2の化合物 （2.154g) とヨウ化 n—ブチルとから実施例 5と 同様に処理して、 下記性状を有する表記化合物 （1.384g) と実施例 1 6の化合物 （0.556 ) を得る。  The compound of Example 2 (2.154 g) and n-butyl iodide were treated in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound (1.384 g) having the following properties and the compound of Example 16 (0.556).
1HNMR (CDC13, ppm) 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.1 6 (3H， t, J = 7.3 Hz) 1.23 - 1.47 (4H, m) 2.37 (3 H, s) 2.40-2.61 (2H, m) 2.80-2.92 (2H, m) 2. 97 (2H, t， J = 6.6Hz) 3.43 (1H, t, J = 6.9 Hz) 4. 08 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.21 (2H， t, J = 6.6 Hz) 6. 81 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.07 (2H, d， J = 8.6 Hz) 7. 38-7.46 (3H, m) 7.95 - 7.99 (2H, m) 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.1 6 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.23 - 1.47 (4H, m) 2.37 (3 H, s) 2.40-2.61 ( 2H, m) 2.80-2.92 (2H, m) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.43 (1H, t, J = 6.9 Hz) 4.08 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.38-7.46 (3H, m) 7.95-7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ； 451 (M++ 1) FAB-MS m / z; 451 (M + + 1)
I R (neat, c m"1) 2958, 1732, 1641， 1612, 15 83, 1554, 1512 IR (neat, cm " 1 ) 2958, 1732, 1641, 1612, 15 83, 1554, 1512
実施例 16  Example 16
(s) 一 2—ジー n—ブチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2 一フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチ ルエステルの製造 実施例 15に記載した反応で、 下記性状を有する上記化合物を得る。(s) Manufacture of 1-di-n-butylamino-3- {4- [2- (5-methyl-21-phenyl-4-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} propionate By the reaction described in Example 15, the above compound having the following properties is obtained.
!HNMR (CDCls, ppm) 0.87 (6H, t, J = 7.3 Hz) 1.1 6 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.18 - 1.45 (8H, m) 2.36 (3 H, s) 2.39-2.49 (2H, m) 2.59-2.69 (2H， m) 2. 76 (2H, dd, J =l 2.5 & 6.3Hz) 2.94-3.03 (3H, m) 3.50 (1H, dd, J = 9.0&6.3Hz) 3.97-4.16 (2 H, m) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.79 (2H, d， J = 8. 6 Hz) 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.37- 7.46 (3H, m) 7.95- 7.99 (2H, m) ! HNMR (CDCls, ppm) 0.87 (6H, t, J = 7.3 Hz) 1.1 6 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.18-1.45 (8H, m) 2.36 (3 H, s) 2.39-2.49 (2H , m) 2.59-2.69 (2H, m) 2.76 (2H, dd, J = l 2.5 & 6.3Hz) 2.94-3.03 (3H, m) 3.50 (1H, dd, J = 9.0 & 6.3Hz) 3.97- 4.16 (2H, m) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.37- 7.46 (3H, m) 7.95- 7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ； 506 (M++ 1) FAB-MS m / z; 506 (M + + 1)
I R (neat, cm— 1) 1728, 1641， 1612 IR (neat, cm— 1 ) 1728, 1641, 1612
実施例 17  Example 17
(s) 一 2— n—ブチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチル一2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸の製造 実施例 15の化合物 （1.356g) から実施例 7と同様の処理で、 下記 性状を有する表記化合物 （1.138g) を得る。  (s) Preparation of 1-n-n-butylamino-3- {4- [2- (5-methyl-12-phenyl-2-1-oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid Compound of Example 15 (1.356 g ) To give the title compound (1.138 g) having the following properties, in the same manner as in Example 7.
1HNMR (NaOD/D20, ppm) 0.58 (3H， t, J = 7.6 Hz) 0.88-0.99 (2H, m) 1.02— 1.16 (2H, m) 1.89 (3 H, s) 2.09-2.33 (2H, m) 2.57-2.94 (4H， m) 3. 14 (1H， t， J =6.9Hz) 3.97 (2H, B r.) 6.63 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.00 (2H, d, J =8.3 Hz) 7.08-7.1 0 (3H, m) 7.60- 7.63 (2H, m) 1 HNMR (NaOD / D 20 , ppm) 0.58 (3H, t, J = 7.6 Hz) 0.88-0.99 (2H, m) 1.02-- 1.16 (2H, m) 1.89 (3 H, s) 2.09-2.33 (2H , m) 2.57-2.94 (4H, m) 3.14 (1H, t, J = 6.9Hz) 3.97 (2H, B r.) 6.63 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.08-7.1 0 (3H, m) 7.60- 7.63 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 423 (M++ 1) FAB-MS m / z; 423 (M + + 1)
I R (KBr, cm'1) 3489, 1636, 1612, 1585, 1 556, 1514 実施例 18 IR (KBr, cm ' 1 ) 3489, 1636, 1612, 1585, 1 556, 1514 Example 18
(s) - 2—ジー n—ブチルアミノー 3— [4- [2 - (5—メチルー 2 一フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキン] フヱニル} プロピオン酸の製 造  (s) -2-Di-n-butylamino-3- [4- [2- (5-Methyl-2-1-phenyl-4-year-old xazolyl) ethoxyquin] phenyl} Propionic acid
実施例 16の化合物 （0.541g) から実施例 7と同様の処理で、 下記 性状を有する表記化合物 （0.510g) を得る。  The title compound (0.510 g) having the following properties was obtained from the compound of Example 16 (0.541 g) in the same manner as in Example 7.
!HNMR (CDCls, ppm) 0.88 (6H, t， J = 7.6 Hz) 1.1 ! HNMR (CDCls, ppm) 0.88 (6H, t, J = 7.6 Hz) 1.1
8- 1.38 (4H, m) 1.48 - 1.63 (4H, m) 2.37 (3H， s) 2.59-2.70 (2H, m) 2.86-2.99 (5H, m) 3.68- 1.38 (4H, m) 1.48-1.63 (4H, m) 2.37 (3H, s) 2.59-2.70 (2H, m) 2.86-2.99 (5H, m) 3.6
2 (1H, dd， J =l 5.6 & 4.6Hz) 3.88 (1H, d d, J = 8. 9 & 4.6Hz〉 4.22 (2H, t, J = 6.6Hz) 6.85 (2H， d， J = 8.6 Hz) 7.19 (2H， d, J = 8.6Hz) 7.39- 7.47 (3 H， m) 7.95-7.99 (2H, m) 2 (1H, dd, J = l 5.6 & 4.6Hz) 3.88 (1H, dd, J = 8.9 & 4.6Hz) 4.22 (2H, t, J = 6.6Hz) 6.85 (2H, d, J = 8.6Hz ) 7.19 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.39- 7.47 (3H, m) 7.95-7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 479 (M++ 1) FAB-MS m / z; 479 (M + + 1)
IR CKBr, cm-1) 3458, 1636, 1612, 1554, 1 512 IR CKBr, cm- 1 ) 3458, 1636, 1612, 1554, 1 512
実施例 19  Example 19
(s) 一 2—イソブチルアミノー 3— {4 - [2— （5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキン] フヱ二ル} プロピオン酸ェチルエス テルの製造  (s) Manufacture of ethyl 2-propionate 2-isobutylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) ethoxyquin] phenyl} propionate
実施例 2の化合物 （1.077 ) とヨウ化ィソブチルとから実施例 5と 同様の処理で、 下記性状を有する表記化合物 （0.316 ) を得る。  The title compound (0.316) having the following properties was obtained from the compound (1.077) of Example 2 and isobutyl iodide in the same manner as in Example 5.
1HNMR (CDC13， ppm) 0.85 (3H, d， J = 7.6 Hz) 0.8 7 (3H， d， J = 8.9 Hz) 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.5 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 0.85 (3H, d, J = 7.6 Hz) 0.8 7 (3H, d, J = 8.9 Hz) 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.5
9- 1.71 (1H, m) 2.24 (1H， d d, J = 10.9 & 6.3 Hz) 2.35 (1H, dd, J = 10.9 & 6.3 Hz) 2.37 (3H, s) 2.9- 1.71 (1H, m) 2.24 (1H, dd, J = 10.9 & 6.3 Hz) 2.35 (1H, dd, J = 10.9 & 6.3 Hz) 2.37 (3H, s) 2.
80-2.91 (2H， m) 2.97 (2H， t, J = 6.9 Hz) 3.40 (1H， t, J = 6.9Hz) 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.22 (2H, t, J = 6.9 Hz) 6.81 (2H, d， J = 8.6 Hz) 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.38- 7.46 (3H, m) 7.96-7.80-2.91 (2H, m) 2.97 (2H, t, J = 6.9 Hz) 3.40 (1H, t, J = 6.9 Hz) 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.22 (2H, t, J = 6.9 Hz) Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.38- 7.46 (3H, m) 7.96-7.
99 (2H, m) 99 (2H, m)
FAB-MS m/z ； 451 (M++ 1) FAB-MS m / z; 451 (M + + 1)
I R (CHC13, cm'リ 3020, 1732, 1639， 1612, 1583, 1554, 1512 IR (CHC1 3, cm 'Li 3020, 1732, 1639, 1612, 1583, 1554, 1512
実施例 20  Example 20
(s) 一 2—イソブチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸の製造 実施例 19の化合物 （0.298g) から実施例 7と同様の処理で、 下記 性状を有する表記化合物 （0.260 ) を得る。  (s) Preparation of mono-2-isobutylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-1-xazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid Prepared from the compound of Example 19 (0.298 g) By the same treatment as in Example 7, the title compound (0.260) having the following properties was obtained.
^NMR (NaOD/D20, ppm) 0.57 (6H, d， J = 6.6 Hz)^ NMR (NaOD / D 20 , ppm) 0.57 (6H, d, J = 6.6 Hz)
1.42-1.52 (1H, m) 1.88 (3H, s) 1.98 - 2.14 (2 H， m) 2.62-2.82 (4H, m) 3.11 (1H, t, J = 6.3H z) 3.97 (2H, B r.) 6.63 (2H, d, J =8.3 Hz) 6.991.42-1.52 (1H, m) 1.88 (3H, s) 1.98-2.14 (2 H, m) 2.62-2.82 (4H, m) 3.11 (1H, t, J = 6.3 Hz) 3.97 (2H, Br) ) 6.63 (2H, d, J = 8.3 Hz) 6.99
(2H, d, J = 8.3Hz) 7.08-7.10 (3H, m) 7.61 (2 H, d, J = 6.3 Hz) (2H, d, J = 8.3Hz) 7.08-7.10 (3H, m) 7.61 (2H, d, J = 6.3 Hz)
FAB-MS m/z ; 423 (M++ 1) FAB-MS m / z; 423 (M + + 1)
I R (KBr, cm"1) 3489， 1636, 1612， 1585, 1 556, 1514 IR (KBr, cm " 1 ) 3489, 1636, 1612, 1585, 1 556, 1514
実施例 21  Example 21
( s ) 一 3— \A- [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ル） エトキシ] フエ二ル} 一 2— n—ペンチルァミノプロピオン酸ェチル エステルの製造 (s) 1 3— \ A- [2-(5—Methyl-2—Feniru 4 R) ethoxy] phenyl} 1-n-n-pentylaminopropionic acid ethyl ester
実施例 2の化合物 （2.154g) とヨウ化 n—ペンチルとから実施例 5 と同様の処理で、 下記性状を有する表記化合物 （1.754g) と実施例 2 2の化合物 （0.535g) を得る。  The title compound (1.754 g) and the compound of Example 22 (0.535 g) having the following properties were obtained from the compound of Example 2 (2.154 g) and n-pentyl iodide in the same manner as in Example 5.
1HNMR (CDCls, ppm) 0.86 (3H, t, J = 6.9 Hz) 1.1 5 (3H, t, J = 7.3Hz) 1.21-1.31 (4H, m) 1.33 - 1.54 (2H, m) 2.36 (3H, s) 2.40-2.60 (2H， m) 1 HNMR (CDCls, ppm) 0.86 (3H, t, J = 6.9 Hz) 1.1 5 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.21-1.31 (4H, m) 1.33-1.54 (2H, m) 2.36 (3H, s) 2.40-2.60 (2H, m)
2.80-2.92 (2H, m) 2.96 (2H， t, J = 6.6Hz) 3.4 4 (1H， t， J = 6.9 Hz) 4.08 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.2 1 (2H, t, J = 6.6Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.02.80-2.92 (2H, m) 2.96 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.4 4 (1H, t, J = 6.9 Hz) 4.08 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.2 1 (2H, t, J = 6.6Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.0
7 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.38-7.46 (3H, m) 7.97-7 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.38-7.46 (3H, m) 7.97-
7.99 (2H, m) 7.99 (2H, m)
FAB-MS mZz ; 465 (M++1)  FAB-MS mZz; 465 (M ++ 1)
I R (neat, cm"1) 2954, 1731， 1641， 1612, 15IR (neat, cm " 1 ) 2954, 1731, 1641, 1612, 15
83, 1554, 1512 83, 1554, 1512
実施例 22  Example 22
(s) — 2—ジー n—ペンチルェチルアミノー 3— {4- [2— （5—メ チルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオ ン酸ェチルエステルの製造  (s) — 2-di-n-pentylethylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4 year old xazolyl) ethoxy] phenyl} Production of ethyl propionate
実施例 21に記載した反応で、 下記性状を有する表記化合物を得る。 ^NMR (CDC13, ppm) 0.84一 0.94 (6H， m) 1.14一 1.47 (15H, m) 2.37 (3H, s) 2.31-2.48 (2H, m) 2.58-2.80 (3H, m) 2.93-3.02 (3H, m) 3.50 (1 H， dd， J = 8.6 & 6.3Hz) 3.97-4.15 (2H, m) 4.21 (2H， t, J = 6.6 Hz) 6.79 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.09 (2H, d, J = 8.3Hz) 7.38-7.46 (3H, m) 7.95-7. 99 (2H, m) The reaction described in Example 21 gives the title compound having the following properties: ^ NMR (CDC1 3, ppm) 0.84 one 0.94 (6H, m) 1.14 one 1.47 (15H, m) 2.37 ( 3H, s) 2.31-2.48 (2H, m) 2.58-2.80 (3H, m) 2.93-3.02 ( 3H, m) 3.50 (1 H, dd, J = 8.6 & 6.3 Hz) 3.97-4.15 (2H, m) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.79 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.09 (2H, d, J = 8.3Hz) 7.38-7.46 (3H, m) 7.95-7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 535 (M++ 1) FAB-MS m / z; 535 (M + + 1)
I R (neat, cm"1) 2956, 1728, 1641, 1612, 15 83， 1554, 1512 IR (neat, cm " 1 ) 2956, 1728, 1641, 1612, 1583, 1554, 1512
実施例 23  Example 23
(s) 一 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニル一 4—ォキサゾリ ル） エトキン] フヱニル} 一 2— n—ペンチルァミノプロピオン酸の製造 実施例 21の化合物 （1.043g)から実施例 7と同様の処理で、 下記 性状 有する表記化合物 （0.820g) を得る。  (s) Preparation of 1-3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-14-oxazolyl) ethoxy)] phenyl} -12-n-pentylaminopropionic acid Compound of Example 21 (1.043g) From the above, the title compound (0.820 g) having the following properties was obtained in the same manner as in Example 7.
XHNMR (NaODZD2〇， ppm) 0.45 (3H, t, J = 7.3 Hz) 0.70-0.81 (4H, m) 0.95 - 1.15 (2H, m) 1.88 (3 H, s) 1.92-2.20 (2H, m) 2.50-2.70 (3H, m) 2. 85-2.95 (1H， m) 3.11 (1H， b r.) 3.92 (2H, b r. ) 6.58 (2H, d, J = 7.9 Hz) 6.98 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.03- 7.06 (3H, m) 7.63 (2H, d, J = 6.9 Hz) X HNMR (NaODZD 2 〇, ppm) 0.45 (3H, t, J = 7.3 Hz) 0.70-0.81 (4H, m) 0.95-1.15 (2H, m) 1.88 (3 H, s) 1.92-2.20 (2H, m ) 2.50-2.70 (3H, m) 2.85-2.95 (1H, m) 3.11 (1H, b r.) 3.92 (2H, b r.) 6.58 (2H, d, J = 7.9 Hz) 6.98 (2H, m d, J = 8.3 Hz) 7.03- 7.06 (3H, m) 7.63 (2H, d, J = 6.9 Hz)
FAB-MS m/z ； 437 (M++ 1) FAB-MS m / z; 437 (M + + 1)
I R (KBr, cm"1) 3535, 1636, 1612. 1583, 1 514 IR (KBr, cm " 1 ) 3535, 1636, 1612. 1583, 1 514
実施例 24  Example 24
(s) — 2—ジー n—ペンチルァミノー 3— {4 - [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸の 製造 実施例 22の化合物 （0.506g) から実施例 7と同様に処理して、 下 記性状を有する表記化合物 （0.316 ) を得る。 (s) — 2-di-n-pentylamine 3 -— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4 oxazolyl) ethoxy] phenyl} Production of propionic acid The title compound (0.316) having the following properties was obtained by treating the compound of Example 22 (0.506 g) in the same manner as in Example 7.
^NMR (CDCls, ppm) 0.86 (6H， t, J =6.9Hz) 1.1 2-1.35 (8H, m) 1.48 - 1.65 (4H， m) 2.38 (3H， s) 2.55-2.70 (2H, m) 2.80— 3.03 (5H, m) 3.6 1-3.69 (1H, m) 3.88 (1H, dd, J = 9.6 & 4.6Hz) 4.22 (2H, t， J = 6.6 Hz) 6.85 (2H， d, J = 8.6 Hz) 7.18 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.39- 7.47 (3H， m) 7.9 4-7.99 (2H, m)  ^ NMR (CDCls, ppm) 0.86 (6H, t, J = 6.9Hz) 1.1 2-1.35 (8H, m) 1.48-1.65 (4H, m) 2.38 (3H, s) 2.55-2.70 (2H, m) 2.80 — 3.03 (5H, m) 3.6 1-3.69 (1H, m) 3.88 (1H, dd, J = 9.6 & 4.6Hz) 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz ) 7.18 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.39- 7.47 (3H, m) 7.9 4-7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 507 (M++ 1) FAB-MS m / z; 507 (M + + 1)
I R (KBr, cm— 1) 3400, 1637, 1612, 1554, 1 512 IR (KBr, cm- 1 ) 3400, 1637, 1612, 1554, 1 512
実施例 25  Example 25
(s) 一 2—ベンジルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ 二ルー 4ーォキサゾリル） エトキン] フヱニル} プロピオン酸ェチルエス テルの製造  (s) Preparation of ethyl 2-ethylbenzyl-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) ethoxyquin] phenyl} propionate
実施例 2の化合物 （1.077 ) と臭化べンジルとから実施例 5と同様 に処理して、 下記性状を有する表記化合物 （0.428g) と実施例 26の 化合物 （0.688 ) を得る。  The compound (1.077) of Example 2 and benzyl bromide were treated in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound (0.428 g) having the following properties and the compound of Example 26 (0.688).
!HNMR (CDCI3, ppm) 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.89 (2H, d, J = 6.9 Hz) 2.97 (2H, t， J = 6.6Hz) 3.47 (1H, t, J = 6.9 Hz) 3.62 (1H， d， J =l 3.2Hz) 3.81 (1H, d, J = 13.2 Hz) 4.10 (2H, q, J = 7.3Hz) 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.06 (2H, d， J = 8.6 Hz) 7.18-7.3 7 (5H, m) 7.39 - 7.46 (3H, m) 7.96- 7.99 (2H, m) ! HNMR (CDCI3, ppm) 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.89 (2H, d, J = 6.9 Hz) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.47 (1H , t, J = 6.9 Hz) 3.62 (1H, d, J = l 3.2Hz) 3.81 (1H, d, J = 13.2 Hz) 4.10 (2H, q, J = 7.3Hz) 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.18-7.3 7 (5H, m) 7.39-7.46 (3H, m) 7.96- 7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 485 (M++ 1)  FAB-MS m / z; 485 (M ++ 1)
I R (CHC13, cm-リ 2954, 1730， 1641, 1612， 1583, 1554, 1512 IR (CHC1 3, cm- Li 2954, 1730, 1641, 1612, 1583, 1554, 1512
実施例 26  Example 26
(s) 一 2—ジベンジルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ 二ルー一 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルェ ステルの製造  (s) 1-Dibenzylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-41-xazolyl) ethoxy] phenyl} Preparation of ethyl ester propionate
実施例 25に記載した反応で、 下記性状を有する表記化合物を得る。 ^ MR (CDC13> ρρπ 1.29 (3Η, t, J = 7.3 Hz) 2.3The reaction described in Example 25 gives the title compound having the following properties: ^ MR (CDC1 3> ρρπ 1.29 (3Η, t, J = 7.3 Hz) 2.3
8 (3H, s) 2.86-3.08 (4H, m) 3.52-3.61 (3H, m) 3.95 (2H， d, J = 13.9 Hz) 4.08-4.29 (4H, m) 6.76 (2H， d, J = 8.6 Hz) 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.15-7.30 (1 OH, m) 7.36- 7.64 (3H, m) 7.94 -8.02 (2H, m) 8 (3H, s) 2.86-3.08 (4H, m) 3.52-3.61 (3H, m) 3.95 (2H, d, J = 13.9 Hz) 4.08-4.29 (4H, m) 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.15-7.30 (1 OH, m) 7.36- 7.64 (3H, m) 7.94 -8.02 (2H, m)
FAB-MS mZz ; 575 (M++ 1) FAB-MS mZz; 575 (M + + 1)
I R (CHC13, cm"1) 2954, 1726, 1641, 1612, 1583. 1554, 1512 IR (CHC1 3, cm "1 ) 2954, 1726, 1641, 1612, 1583. 1554, 1512
実施例 27  Example 27
(s) 一 2—べンジルアミノー 3— {4 - [2 - (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸の製造 実施例 25の化合物 （0.416g) から実施例 7と同様に処理して、 下 記性状を有する表記化合物 （0.294g) を得る。  (s) Preparation of 1-2-benzylamino-3-({4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-1-xazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid Example from the compound of Example 25 (0.416 g) The same procedure as in 7 is performed to obtain the title compound (0.294 g) having the following properties.
1HNMR (NaOD/D20, ppm) 1.75 (3H, s) 2.40-2. 63 (3H, m) 2.80-2.95 (1 H, m) 3.02-3.22 (2H, m) 3.36 -3.39 (1 H, m) 3.82 (2H, m) 6.45-6.7 3 (2H， m) 6.70- 7.00 (1 OH, m) 7.50— 7.63 (2H， m) 1 HNMR (NaOD / D 20 , ppm) 1.75 (3H, s) 2.40-2. 63 (3H, m) 2.80-2.95 (1 H, m) 3.02-3.22 (2H, m) 3.36 -3.39 (1 H, m) 3.82 (2H, m) 6.45-6.7 3 (2H, m) 6.70- 7.00 (1 OH, m) 7.50— 7.63 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 457 (M++l) FAB-MS m / z; 457 (M + + l)
I R (KBr, cm"1) 3535, 1616, 1554, 1514 実施例 28 IR (KBr, cm " 1 ) 3535, 1616, 1554, 1514 Example 28
(s) -2—ジベンジルアミノー 3— {4- [2- (5—メチル一2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸の製造 実施例 26の化合物 （0.650g) から実施例 7と同様に処理して、 下 記性状を有する表記化合物 （0.534 ) を得る。  (s) -2—Dibenzylamino-3 -— {4- [2- (5-Methyl-12-phenyl-2-1-oxazolyl) ethoxy] phenyl} Preparation of propionic acid Compound of Example 26 (0.650 g) To give the title compound (0.534) having the following properties:
^NMR (CDC13, ppm) 2.39 (3H, — s ) 2.93-3.03 (3 H, m) 3.25 (1H, d d, J = 14.2 & 5.9 Hz) 3.66-3.7 3 (5H, m) 4.24 (2H, t, J = 6.6Hz) 6.83 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.05 (2H， d, J = 8.6Hz) 7.16-7.34 (1 OH, m) 7.34- 7.46 (3H, m) 7.96-8.00 (2H, m) ^ NMR (CDC1 3, ppm) 2.39 (3H, - s) 2.93-3.03 (3 H, m) 3.25 (1H, dd, J = 14.2 & 5.9 Hz) 3.66-3.7 3 (5H, m) 4.24 (2H, t, J = 6.6Hz) 6.83 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.05 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.16-7.34 (1 OH, m) 7.34- 7.46 (3H, m) 7.96-8.00 ( 2H, m)
FAB-MS mXz ; 547 (M++ 1) FAB-MS mXz; 547 (M + + 1)
I R (KBr, cm-り 3433， 1641, 1612, 1554, 1 514  I R (KBr, cm-ri 3433, 1641, 1612, 1554, 1 514
実施例 29  Example 29
(s) 一 2—ジメチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱ二ル} プロピオン酸ェチルエス テルの製造  (s) Manufacture of ethyl 2-ethylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionate
実施例 2の化合物 （0.861g) を THF (20ml) に溶かし、 ホルマ リン （10ml) 、 トリェチルァミン （0.404g) , 10%パラジウム炭 素 （0.5g) を加え、 約 3 kgZcm2の水素気流下で接触還元を行う。 常法 通り処理し、 シリカゲルカラムで精製して、 下記性状を有する表記化合物 (0.344 ) を得る。 The compound of Example 2 (0.861 g) was dissolved in THF (20 ml), and formalin (10 ml), triethylamine (0.404 g), and 10% palladium charcoal were dissolved. Element (0.5 g) and catalytic reduction under a hydrogen stream of about 3 kgZcm 2 . The residue is treated as usual and purified on a silica gel column to give the title compound (0.344) having the following properties.
1HNMR (CDCls, ppm) 1. 15 (3H, t， J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.38 (6H, s) 2.85 (1H, d d, J = l 3.5 & 5.9Hz) 2.94-3.02 (3H， m) 3.34 (1H, d d， J = 9.6&5.6HZ) 4.06 (2H， q, J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6Hz) 6.80 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.39- 7.44 (3H， m) 7.96— 7.99 (2 H, m) 1 HNMR (CDCls, ppm) 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.38 (6H, s) 2.85 (1H, dd, J = l 3.5 & 5.9 Hz) 2.94-3.02 (3H, m) 3.34 (1H, dd, J = 9.6 & 5.6HZ) 4.06 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6Hz) 6.80 (2H, d, J = 8.6Hz) ) 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.39- 7.44 (3H, m) 7.96-- 7.99 (2 H, m)
FAB-MS m/z ； 423 (M++1)  FAB-MS m / z; 423 (M ++ 1)
I R (CHC13, cm"1) 2935, 1726, 1641, 1612, 1583, 1554, 1512 IR (CHC1 3, cm "1 ) 2935, 1726, 1641, 1612, 1583, 1554, 1512
実施例 30  Example 30
(s) 一 2—ジメチルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸の製造 実施例 29の化合物 （0.290g) から実施例 7と同様の処理で、 下記 性状を有する表記化合物 （0.214g) を得る。  (s) Preparation of 1-dimethylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-1-oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid Compound of Example 29 (0.290 g) From the above, the title compound (0.214 g) having the following properties was obtained in the same manner as in Example 7.
1HNMR (Na OD/D20, ppm) 1.97 (3H, s) 2.24 (6 H, s) 2.59-2.78 (4H, m) 3.04-3. 10 (1H, m) 4. 06 (2H, b r.) 6. 71 (2H, d, J =8.6Hz) 7.03 (2H, d， J = 8.6Hz) 7.21-7.26 (3H, m) 7.61-7.67 (2 H, m) 1 HNMR (Na OD / D 20 , ppm) 1.97 (3H, s) 2.24 (6 H, s) 2.59-2.78 (4H, m) 3.04-3.10 (1H, m) 4.06 (2H, b r.) 6.71 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.03 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.21-7.26 (3H, m) 7.61-7.67 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 395 (M++ 1) FAB-MS m / z; 395 (M + + 1)
I R (KBr, cm—リ 3006， 1614, 1554, 1512 実施例 31 IR (KBr, cm-R 3006, 1614, 1554, 1512 Example 31
( s ) 一 2—アミノー 3— {4 - [2— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4 一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸の製造  (s) 1-Amino-3-amino- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) ethoxy] phenyl} Production of propionic acid
実施例 2の化合物 （1. 73g) のエタノール （3 Oml) 溶液に 1M—水 酸化ナトリウム溶液 （12ml) を加え室温で 1晚攪拌する。 反応液を約 1 0mlまで濃縮し、 残渣に 3%塩酸を加え PHを 4〜5に調整する。 生じる 不溶物を濾取し十分に水洗する。 減圧下に乾燥し、 下記性状を有する表記 化合物 (1. 13g) を得る。  To a solution of the compound of Example 2 (1.73 g) in ethanol (3 Oml) was added a 1 M sodium hydroxide solution (12 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated to about 10 ml, and 3% hydrochloric acid is added to the residue to adjust the pH to 4-5. The resulting insolubles are collected by filtration and washed thoroughly with water. Dry under reduced pressure to obtain the title compound (1.13 g) having the following properties.
]HNMR (NaOD-DzO, ppm) 1.85 (3H, s) 2.38-2. 60 (3H， m) 2. 75-2.85 (1H, m) 3.20-3.30 (1H, m) 3.82-3.93 (2H, m) 6.55 (2H, d, J = 8.3 Hz) 6.90 (2H, d, J = 8.3Hz) 7.06- 7.09 (3H, m) 7.5 4-7.57 (2H, m) ] HNMR (NaOD-DzO, ppm) 1.85 (3H, s) 2.38-2.60 (3H, m) 2.75-2.85 (1H, m) 3.20-3.30 (1H, m) 3.82-3.93 (2H, m ) 6.55 (2H, d, J = 8.3 Hz) 6.90 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.06- 7.09 (3H, m) 7.5 4-7.57 (2H, m)
FAB-MS /z ； 367 (M++l) FAB-MS / z; 367 ( M + + l)
1 R (KBr, cm"1) 3450, 1600, 1554 1 R (KBr, cm " 1 ) 3450, 1600, 1554
実施例 32  Example 32
2— t一ブトキシカルボニルァミノ一 3— {4一 [2 - (5—ェチルー 2—ピリジル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステルの製造  2-t-Butoxycarbonylamino-3— {4-I- [2- (5-Ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl] Preparation of ethyl propionate
DL— B 0 cチロシンェチルエステル （3.0g) 、 トリフエニルホスフィ ン （2.54g) 、 2 - (5—ェチルー 2—ピリジン） エタノール （1.4 6g) の THF (40ml) 溶液に氷冷化ァゾジカルボン酸ジイソプロピル (1.96g) を滴下し、 室温にて 1晚攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムに付して n—へキサン一酢酸ェチルで溶出して、 下記性状を有する表記化合物 （1.075g) 得る。 1HNMR (CDCI3, ppm) 1.20一 1.28 (6H, m) 1.41 (9 H， s) 2.64 (2H， q, J = 7.6 Hz) 3.00— 3.07 (2H, m) 3.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz) 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.48-4.50 (1H, m) 4.94-4.98 (1 H, m) 6.82 (2H, d， J = 8.6 Hz) 7.0 2 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.18 (1 H, d, J = 7.9Hz) 7.4 5 (1H， dd， J = 7.9 & 2.3Hz) 8.39 (1H, d， J = 2.3 Hz) 一 DL-B0c tyrosine ethyl ester (3.0 g), triphenylphosphine (2.54 g), 2- (5-ethyl-2-pyridine) ethanol (1.4 6 g) in THF (40 ml) Diisopropyl acid (1.96 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 晚. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel gel elution with n-hexane monoethyl acetate to obtain the title compound (1.075 g) having the following properties. 1 HNMR (CDCI3, ppm) 1.20-1.28 (6H, m) 1.41 (9 H, s) 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz) 3.00--3.07 (2H, m) 3.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz) 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.48-4.50 (1H, m) 4.94-4.98 (1 H, m) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.0 2 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.18 (1 H, d, J = 7.9 Hz) 7.4 5 (1H, dd, J = 7.9 & 2.3 Hz) 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz) ) One
E I -MSm/z ; 442 (M+)  E I -MSm / z; 442 (M +)
I R (neat, cm-1) 3442, 1717, 1612 IR (neat, cm- 1 ) 3442, 1717, 1612
実施例 33  Example 33
3— {4- [2- (5—ェチルー 2—ピリジル） エトキシ] フエ二ル} 一 2— （2, 2, 2—トリフルォロアセチルァミノ） プロピオン酸ェチル エステルの製造  Preparation of 3- (4- [2- (5-Ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl} -1-2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) ethyl propionate
実施例 32の化合物 （0.59g) にトリフルォロ酢酸 （8 ml) を加え室 温で 2時間静置する。 反応液を濃縮し、 残渣に塩化メチレン （20ml) 、 卜リエチルァミン （0.43g) 、 無水トリフルォロ酢酸 （0.335g) を 加え 2時間室温にて攪拌する。 反応液に塩化メチレン （50ml) を加え、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮乾固する。 濃縮残渣にジイソプロピルエーテル を加え結晶化し、 濾取して、 下記性状を有する表記化合物 （0.44g) を る。  To the compound of Example 32 (0.59 g) was added trifluoroacetic acid (8 ml), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated, and methylene chloride (20 ml), triethylamine (0.43 g) and trifluoroacetic anhydride (0.335 g) are added to the residue, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Methylene chloride (50 ml) is added to the reaction mixture, which is washed sequentially with dilute hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated to dryness. Diisopropyl ether is added to the concentrated residue for crystallization, and the crystals are collected by filtration to give the title compound (0.44 g) having the following properties.
1HNMR (CDCI3, ppm) 1.22一 1.31 (6H, m) 2.63 (2 H， q, J = 7.6Hz) 3.07 - 3.0 (2H, m) 3.22 (2H， t, J = 6.6 Hz) 4.23 (2H， q, J = 6.9 Hz) 4.32 (2H， t， J = 6.6 Hz) 4.76-4.83 (1H, m) 6.75 (1H， d, J = 6.9 Hz) 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6.96 (2H, d， J = 8.6Hz) 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz) 7.46 (1H, dd， J = 7.9&2.3Hz) 8.39 (1H， d, J = 2.3 Hz) 1 HNMR (CDCI3, ppm) 1.22-1.31 (6H, m) 2.63 (2 H, q, J = 7.6 Hz) 3.07-3.0 (2H, m) 3.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.23 (2H, m q, J = 6.9 Hz) 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.76-4.83 (1H, m) 6.75 (1H, d, J = 6.9 Hz) 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6.96 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz) 7.46 (1H, dd, J = 7.9 & 2.3 Hz) 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz)
E I一 MS m/z ; 438 (M+)  E I-MS m / z; 438 (M +)
I R (KBr, cm_リ 3282, 1745, 1709， 1612 実施例 34  IR (KBr, cm_3 3282, 1745, 1709, 1612 Example 34
2—ァセチルァミノ一 3— {4- [2- (5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキン] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステルの 製造  2-Acetylamino-3— {4- [2- (5-Methyl-12-phenyl-4,4-year-old xazolyl) ethoxyquin] phenyl} Manufacture of ethyl propionate
実施例 1の化合物 （0.54g) のジォキサン （10ml) 溶液に 4N— H C 1一ジォキサン溶液 （5ml) を加え室温で 4時間静置する。 反応液を濃 縮し、 残渣に塩化メチレン （15ml) 、 トリエチルアミン （0.24g) 、 無水酢酸 （0.13g) を加え 14時間室温にて攪拌する。 反応液に塩化メ チレン （50ml) を加え、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮乾固する。 濃縮残渣 にジイソプロピルエーテルを加え結晶化し、 結晶を濾取して、 下記性状を 有する表記化合物 （0.40g) を得る。  To a solution of the compound of Example 1 (0.54 g) in dioxane (10 ml) was added a 4N—HCl monodioxane solution (5 ml), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated, and methylene chloride (15 ml), triethylamine (0.24 g) and acetic anhydride (0.13 g) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Methylene chloride (50 ml) is added to the reaction mixture, which is washed sequentially with dilute hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated to dryness. Diisopropyl ether is added to the concentrated residue for crystallization, and the crystals are collected by filtration to give the title compound (0.40 g) having the following properties.
iHNMR (CDC13, ppm) 1.25 (3H, t， J = 7.3Hz) 1.9 2 (3H, s) 2.38 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.04-3.07 (2H, m) 4.17 (2H， q, J = 7.3 Hz) 4.2 2 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.77-4.84 (1 H, m) 5.88 (1 H, d, J = 7.9 Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6.99 (2 H, d, J = 8.6 Hz) 7.36- 7.47 (3 H, m) 7.96-7.99 (2H, m) -29- iHNMR (CDC1 3, ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.3Hz) 1.9 2 (3H, s) 2.38 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.04-3.07 (2H, m) 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.2 2 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.77-4.84 (1 H, m) 5.88 (1 H, d, J = 7.9 Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6.99 (2 H, d, J = 8.6 Hz) 7.36- 7.47 (3 H, m) 7.96-7.99 (2H, m) -29-
X SSI '6丄 SX SSI '6 丄 S
Ό I 9 I 'S ^ 9 ' ε丄 I Ά τ ε ε (：-^ ^ 'ュ 3 ） Η ΙΌ I 9 I 'S ^ 9' ε 丄 I Ά τ ε ε (:-^ ^ 'ュ 3) Ι Ι
Figure imgf000054_0001
eiO/96Jf/X3d S 8£/96 O . 実施例 35
Figure imgf000054_0001
eiO / 96Jf / X3d S 8 £ / 96 O. Example 35
3— (4- [2— (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） ェ トキシ] フヱニル} 2- (2, 2, 2—トリフルォロアセチルァミノ） プ 口ピオン酸ェチルエステルの製造  Production of 3- (4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4 oxazolyl) ethoxy] phenyl] 2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) ethyl pionate
実施例 1の化合物 （0.99g) にトリフルォロ酢酸 （10ml) を加え室 温で 2時間静置する。 反応液を濃縮し、 残渣に塩化メチレン （15ml) 、 卜リエチルアミン （0.44g) 、 無水トリフルォロ酢酸 （0.504g) を 加え 2時間室温にて攪拌する。 反応液に塩化メチレン （50ml) を加え、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮乾固する。 濃縮残渣にジイソプロピルエーテル を加え結晶化し、 濾取して、 下記性状を有する表記化合物 （0.63g) を 得る。  Trifluoroacetic acid (10 ml) was added to the compound of Example 1 (0.99 g), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and methylene chloride (15 ml), triethylamine (0.44 g) and trifluoroacetic anhydride (0.504 g) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methylene chloride (50 ml) is added to the reaction mixture, which is washed sequentially with dilute hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated to dryness. Diisopropyl ether is added to the concentrated residue for crystallization, and the crystals are collected by filtration to give the title compound (0.63 g) having the following properties.
!HNMR (CDC13, ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H， s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.07-3.20 (2 H, m) 4.18-4.26 (4H, m) 4.79 (1H， dd， J = 12. 9 & 5.3Hz) 6.73 (1H， d， J = 7.3 Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6.97 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.39-7.45 (3 H, m) 7.95- 7.99 (2H, m) ! HNMR (CDC1 3, ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.07-3.20 (2 H, m) 4.18-4.26 ( 4H, m) 4.79 (1H, dd, J = 12.9 & 5.3Hz) 6.73 (1H, d, J = 7.3Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.6Hz) 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.39-7.45 (3 H, m) 7.95- 7.99 (2H, m)
E I一 MSm/z ; 490 (M+) EI one MSm / z; 490 (M + )
I R (KBr, cm-1) 3300, 1740, 1703, 1647, 1 610, 1550, 1512 IR (KBr, cm- 1 ) 3300, 1740, 1703, 1647, 1 610, 1550, 1512
実施例 36  Example 36
2—ベンゾィルアミノー 3— {4- [2 - (5—メチルー 2—フエニル 一 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル の製造 実施例 1の化合物 （0.70g) から無水トリフルォロ酢酸の代わりに安 息香酸クロリ ドを用いて、 実施例 35と同様の手順で下記性状を有する表 記化合物 （0.40g) を得る。 Production of 2-benzoylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-14-oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionate The title compound (0.40 g) having the following properties was obtained from the compound of Example 1 (0.70 g) in the same procedure as in Example 35, except that benzoic acid chloride was used instead of trifluoroacetic anhydride.
:HNMR (CDC13, ppm) 1.28 (3H, t， J = 7.3Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.12-3.26 (2 H， m) 4.17-4.25 (4H, m) 4.98— 5.05 (1H， m) 6. 57 (1H, d, J = 7.3 Hz) 6.82 (2H, d， J = 8.6Hz) 7. 02 (2H, d， J = 8.6 Hz) 7.38- 7.53 (6H, m) 7.64 -7.74 (2H, m) 7.95- 7.99 (2H, m) : HNMR (CDC1 3, ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.3Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.12-3.26 (2 H, m) 4.17-4.25 ( 4H, m) 4.98—5.05 (1H, m) 6.57 (1H, d, J = 7.3 Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.38 -7.53 (6H, m) 7.64 -7.74 (2H, m) 7.95-7.99 (2H, m)
E I一 MS mZz ; 498 (M+) EI-MS mZz; 498 (M + )
I R (KBr, cm"1) 3286, 1732, 1636, 1612, 1 579, 1541, 1514 IR (KBr, cm " 1 ) 3286, 1732, 1636, 1612, 1 579, 1541, 1514
実施例 37  Example 37
2- (2—クロルァセチルァミノ） ー3— {4一 [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェ チルエステルの製造  2- (2-Chloroacetylamino) -3- {4- (2- (5-Methyl-2-phenyl-4 oxazolyl) ethoxy] phenyl} Propionic acid ethyl ester
実施例 1の化合物 （0.62g) から無水トリフルォロ酢酸の代わりにク ロル酢酸クロリ ドを用いて、 実施例 35と同様の手順で下記性状を有する 表記化合物 （0.48g) を得る。  The title compound (0.48 g) having the following properties was obtained from the compound of Example 1 (0.62 g) in the same manner as in Example 35, except that chloroacetic acid chloride was used instead of trifluoroacetic anhydride.
XHNMR (CDC13， ppm) 1.25 (3H, t， J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t， J = 6.6 Hz) 3.03— 3.15 (2 H, m) 4.01 (2H, s) 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.2 2 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.76 -4.83 (1 H, m) 6.83 (2 H, d, J = 8.6 Hz) 6.90 (1H, d, J = 10.0 Hz) 7.02 (2 H, d, J = 8.6Hz) 7.39— 7.47 (3H, m) 7.96-7.99 (2H, m) X HNMR (CDC1 3, ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.03- 3.15 (2 H, m) 4.01 (2H, s) 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.2 2 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.76 -4.83 (1 H, m) 6.83 (2 H, d, J = 8.6 Hz) 6.90 (1H, d, J = 10.0 Hz) 7.02 (2 H, d, J = 8.6 Hz) 7.39-- 7.47 (3H, m) 7.96-7.99 (2H, m)
E I -MS m/z ; 470 (M+) EI-MS m / z; 470 (M + )
I R CKBr, cm-1) 3387, 1734, 1655， 1616, 1 539, 1512 IR CKBr, cm- 1 ) 3387, 1734, 1655, 1616, 1 539, 1512
実施例 38  Example 38
2- (4—クロ口べンゾィル） アミノー 3— {4- [2- (5—メチル 一 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸 ェチルエステルの製造  2- (4-Brozen benzoyl) amino-3- {4- [2- (5-Methyl-1-phenyl-4-ethoxyxazolyl) ethoxy] phenyl} Production of ethyl propionate
実施例 1の化合物 （0.81g) から無水トリフルォロ酢酸の代わりに 4 一クロル安息香酸クロリ ドを用いて、 実施例 35と同様の手順で下記性状 を有する表記化合物 （0.76 ) を得る。  The title compound (0.76) having the following properties was obtained from the compound of Example 1 (0.81 g) in the same procedure as in Example 35, except that 4-chlorobenzoic acid chloride was used instead of trifluoroacetic anhydride.
1HNMR (CDC13, ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.3Hz) 2.3 7 (3H， s) 2.97 (2H, t, J = 6.6Hz) 3.11-3.25 (2 H, m) 4.17-4.25 (4H, m) 4.95-5.02 (1H， m) 6. 52 (1H, d, J = 7.6Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7. 01 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.36-7.47 (5H, m) 7.63 -7.68 (2H, m) 7.94- 7.99 (2H, m) 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.3Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6Hz) 3.11-3.25 (2 H, m) 4.17-4.25 ( 4H, m) 4.95-5.02 (1H, m) 6.52 (1H, d, J = 7.6Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.01 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.36 -7.47 (5H, m) 7.63 -7.68 (2H, m) 7.94- 7.99 (2H, m)
E I一 MS m/z ; 532 (M+) EI-MS m / z; 532 (M + )
I R (KBr， cm"1) 3282, 1728, 1636, 1612, 1 544, 1514 IR (KBr, cm " 1 ) 3282, 1728, 1636, 1612, 1 544, 1514
実施例 39  Example 39
(s) 一 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4一ォキサゾリ ル） エトキシ] フヱニル} 一 2— （4一二トロべンゾィル） アミノブロピ ォン酸ェチルエステルの製造  (s) Production of 1-3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl} 12- (412-trobenzozyl) aminoethyl ester of aminopropionic acid
実施例 1の化合物 （0.8 lg) から無水トリフルォロ酢酸の代わりに 4 —ニトロ安息香酸クロリ ドを用いて、 実施例 35と同様の手順で下記性状 を有する表記化合物 （0.60 ) を得る。 The compound of Example 1 (0.8 lg) was replaced with 4 parts of trifluoroacetic anhydride. —The title compound (0.60) having the following properties was obtained in the same procedure as in Example 35 using nitrobenzoic acid chloride.
1HNMR (CDC13, ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.3Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.13-3.29 (2 H， m) 4.14-4.28 (4H, m) 4.97-5.04 (1H, m) 6. 64 (1H, d, J = 7.6 Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7. 01 (2H， d， J =8.6 Hz) 7.36- 7.47 (3H, m) 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.93- 7.99 (2H, m) 8.25-8. 31 (2H, m) 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.3Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.13-3.29 (2 H, m) 4.14-4.28 ( 4H, m) 4.97-5.04 (1H, m) 6.64 (1H, d, J = 7.6 Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.36 -7.47 (3H, m) 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.93-7.99 (2H, m) 8.25-8.31 (2H, m)
E I一 MSm/z ; 543 (M+)  E I one MSm / z; 543 (M +)
I R (KBr， cm-1) 3423, 1734, 1641, 1601, 1 525 IR (KBr, cm- 1 ) 3423, 1734, 1641, 1601, 1 525
—実施例 40  —Example 40
(s) 一 2— （4一フルォ口べンゾィル） アミノー 3— {4- [2— (5 ーメチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキン] フエ二ル} プロ ピオン酸ェチルエステルの製造  (s) I 2— (4-fluorobenzoyl) amino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-5-year-old xazolyl) ethoxyquin] phenyl} Propionic acid ethyl ester
実施例 1の化合物 （0.86g) から無水トリフルォロ酢酸の代わりに 4 一フルォロ安息香酸クロリ ドを用いて、 実施例 35と同様の手順で下記性 状を有する表記化合物 （0.48g) を得る。  The title compound (0.48 g) having the following properties was obtained from the compound of Example 1 (0.86 g) by the same procedure as in Example 35, except that 4-fluorobenzoic acid chloride was used instead of trifluoroacetic anhydride.
1HNMR (CDCI3, ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6Hz) 3.11-3.26 (2 H, m) 4.17-4.25 (4H, m) 4.96 -5.03 (1 H, m) 6. 48 (1H, d, J = 8.3 Hz) 7.00-7.12 (4H, m) 7.37 -7.46 (3H, m) 7.64- 7.76 (2H, m) =7.95-7.9 9 (2H， m) E I -MS m/z ; 516 (M+) 1 HNMR (CDCI3, ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.11-3.26 (2 H, m) 4.17-4.25 (4H , m) 4.96 -5.03 (1 H, m) 6.48 (1H, d, J = 8.3 Hz) 7.00-7.12 (4H, m) 7.37 -7.46 (3H, m) 7.64- 7.76 (2H, m) = 7.95-7.9 9 (2H, m) EI-MS m / z; 516 (M + )
I R (KBr, cm"1) 3334, 1726, 1657, 1601， 1 525, 1512 IR (KBr, cm " 1 ) 3334, 1726, 1657, 1601, 1 525, 1512
実施例 41  Example 41
(s) 一 2—ホルミルアミノー 3— {4— [2— （5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエス テルの製造  (s) Production of 2-ethyl-formylamino-3- {4- (2- (5-methyl-2-phenyl-2-1-oxazolyl) ethoxy] phenyl} ethyl ester propionate
実施例 1の化合物 （0.86g) から無水酢酸の代わりにギ酸と無水酢酸 の混合酸を用いて、 実施例 34と同様の手順で下記性状を有する表記化合 物 （0.56g) を得る。  The title compound (0.56 g) having the following properties was obtained from the compound of Example 1 (0.86 g) in the same procedure as in Example 34, except that a mixed acid of formic acid and acetic anhydride was used instead of acetic anhydride.
XHNMR (CDC13, ppm) 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H， s) 2.97 (2H， t, J = 6.6 Hz) 3.02-3.15 (2 H, m) 4.14-4.24 (4H, m) 4.86-4.93 (1H, m) 6. 00 (1H, d, J = 7.3 Hz) 6.82 (2H， d， 5 = 8.6Hz) 7. 01 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.26 - 7.47 (3H, m) 7.95 -7.99 (2H, m) 8.16 (1H, s) X HNMR (CDC1 3, ppm) 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.02-3.15 (2 H, m) 4.14-4.24 ( 4H, m) 4.86-4.93 (1H, m) 6.00 (1H, d, J = 7.3 Hz) 6.82 (2H, d, 5 = 8.6 Hz) 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.26 -7.47 (3H, m) 7.95 -7.99 (2H, m) 8.16 (1H, s)
E I -MSm/z ; 422 (M+) EI -MSm / z; 422 (M + )
I R (KBr, cm'1) 3334， 1726, 1657, 1610， 1 581, 1553.1512 IR (KBr, cm ' 1 ) 3334, 1726, 1657, 1610, 1 581, 1553.1512
実施例 42  Example 42
(s) 一 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ル） エトキシ] フエ二ル} 一 2—プロピオニルァミノプロピオン酸ェチル エステルの製造  (s) Production of 1-3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl} -1-propionylaminopropionic acid ethyl ester
実施例 1の化合物 （0.86 から無水トリフルォロ酢酸の代わりにプ ロピオン酸クロリ ドを用いて、 実施例 35と同様の手順で下記性状を有す る表記化合物 （0.62g) を得る。 Compound of Example 1 (from 0.86, having the following properties by the same procedure as in Example 35 except that propionic acid chloride is used instead of trifluoroacetic anhydride To give the title compound (0.62 g).
1HNMR (CDC13, ppm) 1.12 (3H, t， J = 7.6 Hz) 1.2 5 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.19 (2H， q, J = 7.6 Hz) 2.3 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz) 1.2 5 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.19 (2H, q, J = 7.6 Hz) 2.3
7 (3H, s) 2.96 (2H, t, J = 6.6Hz) 3.01-3.12 (2 H, m) 4.13-4.24 (4H, m) 4.78-4.85 (1H, m) 5.7 (3H, s) 2.96 (2H, t, J = 6.6Hz) 3.01-3.12 (2 H, m) 4.13-4.24 (4H, m) 4.78-4.85 (1H, m) 5.
85 (1H, d, J = 7.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6. 99 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.26- 7.47 (3H, m) 7.96 -7.99 (2H, m) 85 (1H, d, J = 7.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.26- 7.47 (3H, m) 7.96 -7.99 (2H, m )
E I -MSm/z ; 450 (M+)  E I -MSm / z; 450 (M +)
I R (KBr, cm"1) 3411, 1736, 1643， 1610, 1 535 IR (KBr, cm " 1 ) 3411, 1736, 1643, 1610, 1 535
実施例 43  Example 43
(s) —2—ブタノィルアミノー 3— {4- [2 - (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエス テルの製造  (s) —2-butanoylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) ethoxy] phenyl} Preparation of ethyl propionate
実施例 1の化合物 （0.86g) から無水トリフルォロ酢酸の代わりに酩 酸クロリ ドを用いて、 実施例 35と同様の手順で下記性状を有する表記化 合物 （0.63 ) を得る。  The title compound (0.63) having the following properties was obtained from the compound of Example 1 (0.86 g) in the same manner as in Example 35, except that drip acid chloride was used instead of trifluoroacetic anhydride.
JHNMR (CDCI3, ppm) 0.92 (3H, t, 5 = 1.3 Hz) 1.2 J HNMR (CDCI3, ppm) 0.92 (3H, t, 5 = 1.3 Hz) 1.2
5 (3H, t, J = 6.9 Hz) 1.56- 1.70 (2H, m) 2.15 (2 H, t， J =7.6 Hz) 2.38 (3H， s) 2.97 (2H, t, J = 6.5 (3H, t, J = 6.9 Hz) 1.56- 1.70 (2H, m) 2.15 (2 H, t, J = 7.6 Hz) 2.38 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.
6 Hz) 3.03-3.12 (2H, m) 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz) 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.79-4.86 (1 H, m) 5.8 5 (1H, d, J = 13.8Hz) 6.81 (2H, d， J = 8.6 Hz) 6. 99 (2H, d, J =8.6 Hz) 7.39- 7.47 (3H, m) 7.95 -8.00 (2H, m) 6 Hz) 3.03-3.12 (2H, m) 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz) 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.79-4.86 (1 H, m) 5.8 5 (1H, d, J = 13.8 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.39- 7.47 (3H, m) 7.95 -8.00 (2H, m)
E IMS m/z ； 464 (M+)  E IMS m / z; 464 (M +)
I R (KBr, cm"1) 3330, 1730, 1641, 1610, 1 581, 1539， 1512 IR (KBr, cm " 1 ) 3330, 1730, 1641, 1610, 1 581, 1539, 1512
実施例 44  Example 44
(s) 一 2—メタンスルホニルアミノー 3— {4- [2 - (5—メチルー 2—フヱ二ルー 4一才キサゾリル） エトキン] フエ二ル} プロピオン酸ェ チルエステルの製造 ― 実施例 1の化合物 （0.50g) 力、ら無水酢酸の代わりにメタンスルホ二 ルクロリ ドを用いて、 実施例 34と同様の手順で下記性状を有する表記化 合物 （0.19g) を得る。  (s) Production of 1-Methanesulfonylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl 4-isoxazolyl) ethoxyquin] phenyl} propionate ethyl ester-Example 1 Compound (0.50 g) The title compound (0.19 g) having the following properties was obtained in the same manner as in Example 34, except that methanesulfonyl chloride was used instead of acetic anhydride.
^ MR (CDCls, ppm) 1.28 (3H, t， J = 6.9 Hz) 2.3 8 (3H, s) 2.72 (3H， s) 2.94-3.12 (4H, m) 4.1 7-4.25 (4H, m) 4.29— 4.37 (1H, m) 4.77 (1H, d, J = 8.9Hz) 6.85 (2H, d, J =8.6 Hz) 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.37- 7.47 (3H， m) 7.96-8.00 (2 H, m)  ^ MR (CDCls, ppm) 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz) 2.3 8 (3H, s) 2.72 (3H, s) 2.94-3.12 (4H, m) 4.1 7-4.25 (4H, m) 4.29— 4.37 (1H, m) 4.77 (1H, d, J = 8.9 Hz) 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.37- 7.47 (3H, m) 7.96-8.00 (2 H, m)
E I一 MS m/z ; 472 (M+) EI-MS m / z; 472 (M + )
I R (KBr, cm-リ 3330, 1730, 1641, 1610, 1 581, 1539, 1512  I R (KBr, cm-ri 3330, 1730, 1641, 1610, 1 581, 1539, 1512
実施例 45  Example 45
(s) 一 2—トリフルォロメタンスルホニルアミノー 3— {4一 [2 - (5 ーメチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロ ピオン酸ェチルエステルの製造  (s) i-2-Trifluoromethanesulfonylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-1-oxazolyl) ethoxy] phenyl} ethyl ethyl propionate
実施例 1の化合物 （ 0.43 g) から無水酢酸の代わりにトリフルォロメ タンスルホニルクロリ ドを用いて、 実施例 34と同様の手順で下記性状を 有する表記化合物 （0. 1 lg) を得る。 The compound of Example 1 (0.43 g) was replaced with trifluoromethane in place of acetic anhydride. Using tansulfonyl chloride, the title compound (0.1 lg) having the following properties is obtained in the same procedure as in Example 34.
^NMR (DMSO-de, ppm) 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.34 (3H, s) 2. 79-3. 14 (6H， m) 4. 17 (2H, t， J = 6.6 Hz) 4.39-4.48 (1H, m) 6.83 (2H, d， J = 8.6 Hz) 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.47- 7.53 (3H, m) 7.89- 7.93 (2H, m) 8. 14-8. 18 (1H, m) 9.5 5 (1H， d, J = 8.6Hz)  ^ NMR (DMSO-de, ppm) 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.34 (3H, s) 2.79-3.14 (6H, m) 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz ) 4.39-4.48 (1H, m) 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.47- 7.53 (3H, m) 7.89- 7.93 (2H, m) 8.14 -8. 18 (1H, m) 9.5 5 (1H, d, J = 8.6Hz)
E I一 MS /z ; 526 (M+) EI MS / z; 526 (M + )
I R (KBr, cm"1) 3302, 1705, 1650， 1616, 1 554， 1515 IR (KBr, cm " 1 ) 3302, 1705, 1650, 1616, 1 554, 1515
実施例 46  Example 46
(s) -2 (1, 3—ジォキソー 1, 3—ジヒ ドロー 2—イソインドリル） 一 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） ェ トキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステルの製造  (s) -2 (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-isoindolyl) 1 3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4,4-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl } Manufacture of ethyl propionate
実施例 2の化合物 （0.303g) のエタノール （10ml) 溶液にトリェ チルアミン （0.142g) とェトキシカルボニルフタルイミ ド （0. 15 4g) を加え、 加熱還流する。 原料が消失したのを確認後、 反応液を濃縮 し、 残渣を酢酸ェチルで抽出する。 常法通り処理し、 シリカゲルカラムで 精製して、 下記性状を有する表記化合物 （0. 163 ) を得る。  Triethylamine (0.142 g) and ethoxycarbonylphthalimid (0.154 g) are added to a solution of the compound of Example 2 (0.303 g) in ethanol (10 ml), and the mixture is heated under reflux. After confirming that the raw materials have disappeared, the reaction solution is concentrated, and the residue is extracted with ethyl acetate. The residue is treated as usual and purified on a silica gel column to give the title compound (0.163) having the following properties.
1HNMR (CDCls, ppm) 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz) 2.3 1 (3H, s) 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.41-3.56 (2 H, m) 4. 13 (2H, t, J = 6.6Hz) 4.24 (2H, q, J = 6. 9 Hz) 5.08 (1H， d d， J = 7.2 & 5.9Hz) 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.36- 7.45 (3 H, m) 7.60- 7.80 (4H, m) 7.93- 7.97 (2H, m) E I -MS m/z ； 524 (M+) 1 HNMR (CDCls, ppm) 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz) 2.3 1 (3H, s) 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.41-3.56 (2 H, m) 4.13 (2H , t, J = 6.6 Hz) 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz) 5.08 (1H, dd, J = 7.2 & 5.9 Hz) 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.04 (2H, d , J = 8.6 Hz) 7.36- 7.45 (3 H, m) 7.60- 7.80 (4H, m) 7.93- 7.97 (2H, m) EI-MS m / z; 524 (M + )
I R (CHC13, cm-り 3020, 1780, 1740, 1716, 1515 IR (CHC1 3, cm- Ri 3020, 1780, 1740, 1716, 1515
[実施例 47乃至 52の共通原料の製造例] [Examples of production of common raw materials of Examples 47 to 52]
(s) — 2— t一ブトキシカルボニルアミノー 3— {4- [2- (5— メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキン] フエ二ル}—プロピ オン酸ェチルエステル （実施例 1で得られる化合物） （1.482g) をェ タノール （20ml) に溶解し、 1M水酸化ナトリウム溶液 （4.8ml) を 加え、 室温で 3時間攪拌する。 常法通り処理し、 カルボン酸 （1.27g) を得る。  (s) — 2-—t-butoxycarbonylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4,4-year-old xazolyl) ethokine] phenyl} —ethyl propionate (Example 1 The obtained compound (1.482 g) is dissolved in ethanol (20 ml), 1M sodium hydroxide solution (4.8 ml) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Treat as usual to give the carboxylic acid (1.27g).
(Ms.466 (M+) 、 I R (KBr) 1716 cm-1 (b r.) ) 上記のカルボン酸 （1.22 ) の THF (20ml) 溶液に N—ハイ ドロ キシコハク酸イミ ド （0.301g) 、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （0 .539g) を加え、 室温で 21時間攪拌する。 不溶物を濾去し、 濾液を濃 縮後、 生じる結晶をジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、 目的とする 活性エステル （1.30g) を得る。 (Ms. 466 (M +), IR (KBr) 1716 cm- 1 (br.)) A solution of the above carboxylic acid (1.22) in THF (20 ml) was added with N-hydroxysuccinic acid imide (0.301 g) and dicyclohexane. Add hexylcarposimid (0.539 g) and stir at room temperature for 21 hours. The insoluble material is removed by filtration, the filtrate is concentrated, and the resulting crystals are filtered with diisopropyl ether to give the desired active ester (1.30 g).
1HNMR (CDCI3, ppm) 1.41 (9H, s) 2.37 (3H, s) 2.85 (4H, b r.) 2.97 (2H， t， J = 7.6 Hz) 3.11— 3. 26 (2H, m) 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.86 (1H, b r.) 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.18 (2H， d, J = 8.6 Hz) 7.36- 7.44 (3H, m) 7.96- 7.99 (2H. m) 1 HNMR (CDCI3, ppm) 1.41 (9H, s) 2.37 (3H, s) 2.85 (4H, br.) 2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz) 3.11—3.26 (2H, m) 4.22 ( 2H, t, J = 6.6 Hz) 4.86 (1H, b r.) 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.36- 7.44 (3H, m) 7.96- 7.99 (2H.m)
E I -MSm/z ; 563 (M+) EI -MSm / z; 563 (M + )
I R (KBr, cm'1) 3361, 1738, 1690， 1514 実施例 47 IR (KBr, cm ' 1 ) 3361, 1738, 1690, 1514 Example 47
(s) — 2—トリフルォロアセチルァミノ一3— {4- [2- (5—メチ ルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン アミ ドの製造  (s) — 2-Trifluoroacetylamino-3-— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4 oxazolyl) ethoxy] phenyl} Propionamide
活性エステル （0.650g) のジォキサン （20ml)溶液に 28%アン モニァ水 （0.3g) を加え、 室温で 4時間攪拌する。 反応液を濃縮後、 残 渣に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分取し、 水洗、 乾燥後、 減圧下に濃 縮乾固する。 結晶性残渣にジイソプロピルエーテルを加え濾取し、 乾燥し てアミ ド体 （0.51 lg) を得る。  28% aqueous ammonia (0.3 g) is added to a solution of the active ester (0.650 g) in dioxane (20 ml), and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. After concentrating the reaction mixture, ethyl acetate and water are added to the residue, the organic layer is separated, washed with water, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. Diisopropyl ether is added to the crystalline residue, which is collected by filtration and dried to obtain an amide (0.51 lg).
ァミ ド体 （0.472 ) にトリフルォロ酢酸 （3ml) を加え室温で 3時 間静置する。 反応液を減圧下に濃縮乾固した後、 塩化メチレン （10ml) に溶解し、 トリエチルァミン （0.225g) 、 無水トリフルォロ酢酸 （0. 255g) を加え室温で 24時間攪拌する。 常法通り処理し、 結晶として、 下記性状を有する表記化合物 （0.322g) を得る。  Trifluoroacetic acid (3 ml) is added to the amide (0.472) and left at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, dissolved in methylene chloride (10 ml), added with triethylamine (0.225 g) and trifluoroacetic anhydride (0.255 g), and stirred at room temperature for 24 hours. The residue is treated as usual to give the title compound (0.322 g) having the following properties as crystals.
1HNMR (DMSO-d6. ppm) 2.49 (3H, s) 2.94-3.2 1 (4H, m) 4.32 (2H, t, J = 6.6Hz) 4.54-4.63 (1 H, m) 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.33 (2H, d, J = 8. 6 Hz) 7.60- 7.69 (3H, m) 7.83 (1H， s) 8.05-8. 08 (2H, m) 9.66 (1H, d, J = 8.3 Hz) 1 HNMR (DMSO-d 6 .ppm) 2.49 (3H, s) 2.94-3.2 1 (4H, m) 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.54-4.63 (1 H, m) 6.99 (2H, d , J = 8.6 Hz) 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.60-7.69 (3H, m) 7.83 (1H, s) 8.05-8.08 (2H, m) 9.66 (1H, d, J = 8.3 Hz)
E I -MSm/z ; 461 (M+)  E I -MSm / z; 461 (M +)
I R (KBr, cm'1) 3471， 3290, 1703, 1668, 1 616， 1552, 1514 IR (KBr, cm '1) 3471, 3290, 1703, 1668, 1 616, 1552, 1514
実施例 48  Example 48
(s) — 2, 2, 2-トリフルオロー N— [2- {4- [2— （5—メチ ルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フヱニル} - 1 - (ピ 口リジン一 1一カルボニル） ーェチル] ァセタミ ドの製造 (s) — 2,2,2-trifluoro-N— [2- {4- [2 -— (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl}-1-(pi Manufacture of octa-lysine (1-carbonyl) -ethyl] acetamide
活性エステル （0.634g) から実施例 47と同様にして、 下記性状を 有する表記化合物 （0.33g) を得る。  The title compound (0.33 g) having the following properties was obtained in the same manner as in Example 47 from the active ester (0.634 g).
'HNMR (CDCls, ppm) 1.55一 1.80 (4H.m) 2.37 (3 H， s) 2.59-2.67 (1 H, m) 2.92-3.04 (4H, m) 3. 28-3.53 (3H, m) 4.22 (2H, t, J = 6.9 Hz) 4.77 -4.85 (1H, m) 6.82 (2H， d, J = 8.6 Hz) 7.07 (2 H, d， J = 8.6 Hz) 7.32 (1H， d， J = 7.6Hz) 7.37-7. 'HNMR (CDCls, ppm) 1.55-1.80 (4H.m) 2.37 (3 H, s) 2.59-2.67 (1 H, m) 2.92-3.04 (4H, m) 3.28-3.53 (3H, m) 4.22 (2H, t, J = 6.9 Hz) 4.77 -4.85 (1H, m) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.07 (2 H, d, J = 8.6 Hz) 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz) Hz) 7.37-7.
47 (3H, m) 7.95- 7.99 (2H, m) 47 (3H, m) 7.95- 7.99 (2H, m)
E I -MSm/z ; 515 (M+) EI -MSm / z; 515 (M + )
I R (KBr, cm-1) , 3290， 1705, 1670, 1616, 1514 IR (KBr, cm- 1 ), 3290, 1705, 1670, 1616, 1514
実施例 49  Example 49
(s) 一 N—ェチルー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエニル一 4 一才キサゾリル） エトキン] フヱニル} 一 2— （2， 2, 2—トリフルォ ロアセチルァミノ） プロピオンアミ ドの製造  (s) Manufacture of 1-N-ethyl-3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-14-one-year-old xazolyl) ethoxyquin] phenyl] -1-2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) propionamide
活性エステル （0.845g)から実施例 47と同様にして、 下記性状を 有する表記化合物 （0.516g) を得る。  The title compound (0.516 g) having the following properties was obtained from the active ester (0.845 g) in the same manner as in Example 47.
XHNMR (DMSO-de, ppm) 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.34 (3H, s) 2.79-3.14 (6H, m) 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.39- 4.48 (1 H， m) 6.82 (2H， d, J = 8.6Hz) 7.17 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.47- 7.53 (3H. m) 7.89- 7.93 (2H, m) 8.14-8.18 (1H, m) 9.5 X HNMR (DMSO-de, ppm) 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.34 (3H, s) 2.79-3.14 (6H, m) 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.39- 4.48 (1 (H, m) 6.82 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.17 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.47- 7.53 (3H.m) 7.89- 7.93 (2H, m) 8.14-8.18 (1H, m) 9.5
5 (1H， d, J = 8.6 Hz) 5 (1H, d, J = 8.6 Hz)
E I -MSm/z ; 489 (M+) I R (KBr, cm'1) , 3302, 1705, 1650, 1616, 1554, 1515 EI -MSm / z; 489 (M + ) IR (KBr, cm ' 1 ), 3302, 1705, 1650, 1616, 1554, 1515
実施例 50  Example 50
(s) 一 N, N—ジェチルー 3- {4- [2 - (5—メチルー 2—フエ二 ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱ二ル} 一 2— （2, 2, 2—トリ フルォロアセチルァミノ） プロピオンアミ ドの製造  (s) 1 N, N-Jetyl- 3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4 1-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} 1 2- (2,2,2-trifluoro Oroacetylamino) Propionamide production
活性エステル （0.845g) から実施例 47と同様にして、 下記性状を 有する表記化合物 （0.600g) を得る。  The title compound (0.600 g) having the following properties was obtained from the active ester (0.845 g) in the same manner as in Example 47.
^ MR (CDC13, ppm) 1.03 (3H, t, J = 7.3Hz) 1.0 8 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.37 (3H, s) 2.84— 3. 14 (7 H, m) 3.51-3.64 (1H, m) 4.21 (2H, t, J = 6.6H z) 4.97 (1H, d d, J = 13.9 & 7. 9 ήζ) 6.82 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.07 (2H， d, J = 8.6Hz) 7.37- 7.47 (3 H, m) 7.96-8.00 (2H, m) ^ MR (CDC1 3, ppm) 1.03 (3H, t, J = 7.3Hz) 1.0 8 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.37 (3H, s) 2.84- 3. 14 (7 H, m) 3.51- 3.64 (1H, m) 4.21 (2H, t, J = 6.6H z) 4.97 (1H, dd, J = 13.9 & 7.9 ήζ) 6.82 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.37- 7.47 (3 H, m) 7.96-8.00 (2H, m)
E I— MS m/ z ; 517 (M+) EI—MS m / z; 517 (M + )
I R (KBr, cm-1) , 3020, 1720, 1637, 1512 実施例 51 IR (KBr, cm- 1 ), 3020, 1720, 1637, 1512 Example 51
(s) — 2, 2, 2—トリフルオロー N— [2— {4一 [2— (5—メチ ルー 2—フヱ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱ二ル} ー1一 （モ ルホリン一 4—カルボニル） ェチル] ァセタミ ドの製造  (s) — 2,2,2-trifluoro-N— [2 -— {4-one [2 -— (5-methyl 2-phenyl 4-one-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} -1-1 ( Manufacture of morpholine-1 4-carbonyl) ethyl] acetamide
活性エステル （0.845 ) から実施例 47と同様にして、 下記性状を 有する表記化合物 （0.569 ) を得る。  The title compound (0.569) having the following properties was obtained from the active ester (0.845) in the same manner as in Example 47.
!HNMR (CDC13, ppm) 2.38 (3H， s) 2.86-3. 71 (1 2H， m) 4.22 (2H, t, J =6.6 Hz) 4.98-5.06 (1 H, m) 6.85 (2H, d， J =8.6 Hz) 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.35- 7.47 (3H， m) 7.96-8.00 (2H, m) E I一 MS m/z ; 531 (M+) ! HNMR (CDC1 3, ppm) 2.38 (3H, s) 2.86-3. 71 (1 2H, m) 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) 4.98-5.06 (1 H, m) 6.85 (2H, d , J = 8.6 Hz) 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.35- 7.47 (3H, m) 7.96-8.00 (2H, m) EI-MS m / z; 531 (M +)
I R (KBr, cm"1) 3463, 3310, 1720, 1632, 1 554, 1514 IR (KBr, cm " 1 ) 3463, 3310, 1720, 1632, 1 554, 1514
実施例 52  Example 52
(s) 一 [3— {4- [2- (5—メチル一2—フヱニルー 4—ォキサゾ リル） エトキシ] フエ二ル} -2- (2, 2， 2—トリフルォロアセチル ァミノ） プロピオニルァミノ] 酢酸ェチルエステルの製造  (s) 1- [3-—4- [2- (5-Methyl-1-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl} -2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) propionyla Mino] Production of ethyl acetate
活性エステル （0.845g) から実施例 47と同様にして、 下記性状を 有する表記化合物 （0.643 ) を得る。  The title compound (0.643) having the following properties was obtained from the active ester (0.845 g) in the same manner as in Example 47.
^ MR (CDC13, ppm) 1.26 (3H， t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6H) 3.00-3.15 (2 H, m) 3.86-4.03 (2H, m) 4.15-4.24 (4H, m) 4. 57-4.65 (1 H, m) 5.97 (1H, b r. s) 6.85 (2H, d， J = 8.6Hz) 7.11 (2H, d， J = 8.6Hz) 7.21 (1H, d， J = 7.3 Hz) 7.40- 7.47 (3H, m) 7.96— 7.99 (2H, m) ^ MR (CDC1 3, ppm) 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.3 7 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6H) 3.00-3.15 (2 H, m) 3.86-4.03 ( 2H, m) 4.15-4.24 (4H, m) 4.57-4.65 (1 H, m) 5.97 (1H, b r.s) 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.11 (2H, d, J = 8.6Hz) 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz) 7.40- 7.47 (3H, m) 7.96— 7.99 (2H, m)
E I -MSm/z ; 547 (M+)  E I -MSm / z; 547 (M +)
I R (KBr, cm"1) 3300, 1736, 1707, 1659, 1 612, 1552, 1514 IR (KBr, cm " 1 ) 3300, 1736, 1707, 1659, 1 612, 1552, 1514
実施例 53  Example 53
(s) —2—ェチルァミノ一 3— {4— [2— （5—メチルー 2—フエ二 ル一4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステ ル 塩酸塩  (s) —2-ethylamino-3-—4- (2- (5-methyl-2-phenyl-14-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} ethylethyl propionate hydrochloride
実施例 5の生成化合物 （0.27g) のエーテル （5ml) 溶液に 4N— H C 1一ジォキサン溶液 （0.3ml) を加え室温で 18時間攪拌する。 生じ る結晶を濾取し、 エーテルで洗浄後乾燥し、 下記性状を有する表記塩酸塩 (0.2g) を得る。 To a solution of the product of Example 5 (0.27 g) in ether (5 ml) was added 4N—H C 1 Dioxane solution (0.3 ml) is added and stirred at room temperature for 18 hours. The resulting crystals are collected by filtration, washed with ether and dried to give the title hydrochloride (0.2 g) having the following properties.
!HNMR (CDC13, ppm) 1.15 (3H, t, J = 6.9 Hz) 1.5 0 (3H, t, J = 7.3Hz) 2.37 (3H， s) 2.96 (2H, t, J =6.6Hz) 3.10 (br. s) 3.35— 3.68 (2H， m) 3.96 (1H, br. s) 4.11-4.23 (4H, m) 6.82 (2H, d, J =8.6Hz) 7.16 (2H, d， J = 8.6 Hz) 7.41— 7.47 (3 H, m) 7.96- 7.99 (2H, m) ! HNMR (CDC1 3, ppm) 1.15 (3H, t, J = 6.9 Hz) 1.5 0 (3H, t, J = 7.3Hz) 2.37 (3H, s) 2.96 (2H, t, J = 6.6Hz) 3.10 ( br. s) 3.35— 3.68 (2H, m) 3.96 (1H, br. s) 4.11-4.23 (4H, m) 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.41— 7.47 (3 H, m) 7.96- 7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 423 (M++ 1 -HC 1 ) FAB-MS m / z; 423 (M + + 1 -HC 1)
実施例 54  Example 54
(s) — 3— {4- [2— （5—メチルー 2—ラエ二ルー 4一ォキサゾリ ル） エトキシ] フヱニル} 一 2— n—プロピルアミノプロピオン酸ェチル エステル塩酸塩  (s) — 3 -— {4- [2 -— (5-Methyl-2-Laeline-l-oxazolyl) ethoxy] phenyl} 1- 2-n-propylaminopropionic acid ethyl ester hydrochloride
実施例 11の生成化合物 （0.3g) から実施例 53と同様に処理して、 下記性状を有する表記塩酸塩 （0.24g) を得る。  The product of Example 11 (0.3 g) was treated in the same manner as in Example 53 to obtain the title hydrochloride (0.24 g) having the following properties.
JHNMR (CDCI3, ppm) 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.1 7 (3H， t, J = 7.3 Hz) 1.85-2.07 (2H, m) 2.42 (3 H， s) 3.08 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.32-3.60 (2H， m) 3.98 (1H, br. s) 4.15 (2H, q, J = 7.3Hz) 4.2 7 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.81 (2 H, d， J = 8.6 Hz) 7.1 7 (2H， d, J = 8.6 Hz) 7.48- 7.50 (3H, m) 8.11- 8.15 (2H, m) J HNMR (CDCI3, ppm) 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.1 7 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.85-2.07 (2H, m) 2.42 (3 H, s) 3.08 (2H, t , J = 6.6 Hz) 3.32-3.60 (2H, m) 3.98 (1H, br.s) 4.15 (2H, q, J = 7.3Hz) 4.2 7 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.1 7 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.48-7.50 (3H, m) 8.11- 8.15 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 437 (M++ 1 -HC 1 ) FAB-MS m / z; 437 (M + + 1 -HC 1)
実施例 55 (s) — 2—イソプロピルアミノー 3— {4 - [2— （5—メチルー 2— フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチル エステル 塩酸塩 Example 55 (s) — 2-Isopropylamino-3 -— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-isoxazolyl) ethoxy] phenyl} ethyl propionate hydrochloride
実施例 9の生成化合物 （0. 1 Og) から実施例 53と同様に処理して、 下記性状を有する表記塩酸塩 （0. 09g) を得る。  The product of Example 9 (0.1 Og) was treated in the same manner as in Example 53 to obtain the title hydrochloride (0.09 g) having the following properties.
•HNMR (CDC13， ppm) 1. 16 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.4 • HNMR (CDC1 3, ppm) 1. 16 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.4
8 (3H, d, J = 6. 6 Hz) 1.55 (3H, t, J = 6.6 Hz) 2.38 (3H, d, J = 6.6 Hz) 1.55 (3H, t, J = 6.6 Hz) 2.3
9 (3H， s) 3.01 (2H, t, J = 6.3 Hz) 3.30-3. 75 (3 H, m) 4. 0 3 (1 H, m) 4. 1 6 (2 H, Q, J = 7. 3 HZ) 4. 29 (3H, s) 3.01 (2H, t, J = 6.3 Hz) 3.30-3.75 (3 H, m) 4.03 (1 H, m) 4.16 (2 H, Q, J = (7.3 HZ) 4.2
8 (2H, t, J = 6.3Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7. 1 8 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.44- 7.46 (3H， m) 8.03- 8.07 (2H, m) 8 (2H, t, J = 6.3 Hz) 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.18 (2H, d, J = 8.9 Hz) 7.44- 7.46 (3H, m) 8.03- 8.07 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 437 (M++ 1 -HC 1 ) FAB-MS m / z; 437 (M + + 1 -HC 1)
実施例 56  Example 56
(s) — 2—イソブチルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエス テル 塩酸塩  (s) — 2-Isobutylamino-3 -— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl 4-ethoxyxazolyl) ethoxy] phenyl} Ethylester propionate hydrochloride
実施例 19の生成化合物 （0.45g) から実施例 53と同様の処理で、 下記性状を有する表記塩酸塩 （0.36g) を得る。  The title compound (0.36 g) having the following properties was obtained from the resulting compound of Example 19 (0.45 g) in the same manner as in Example 53.
1HNMR (CDC13, ppm) 1.02一 1.06 (6H, m) 1.20 (3 H, t, J = 7.3 Hz) 2.25- 2. 70 (2H, m) 2.39 (3H， s) 3.03 (2H, t, J =6. 3 Hz) 3.40— 3.62 (2H, m) 4.03 (1H, br. s) 4. 18 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.27 (2 H, t, J = 6.9 Hz) 6. 82 (2H, d， J = 8.6Hz) 7.20 (2 H, d, J = 8.6 Hz) 7.43- 7.47 (3H, m) 8.06-8. 11 (2H, m) 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 1.02 one 1.06 (6H, m) 1.20 ( 3 H, t, J = 7.3 Hz) 2.25- 2. 70 (2H, m) 2.39 (3H, s) 3.03 (2H, t, J = 6.3 Hz) 3.40-3.62 (2H, m) 4.03 (1H, br.s) 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.27 (2 H, t, J = 6.9 Hz) 6. 82 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.20 (2 H, d, J = 8.6 Hz) 7.43- 7.47 (3H, m) 8.06-8.11 (2H, m)
FAB-MS m/z ； 451 (M++1— HC1)  FAB-MS m / z; 451 (M ++ 1—HC1)
実施例 57  Example 57
(s) 一 2—べンジルアミノー 3— {4- [2 - (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエス テル 塩酸塩  (s) I-2-Benzylamino-3-({4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) ethoxy] phenyl] ethyl propenylate hydrochloride
実施例 25の生成化合物 （0.32g)から実施例 53と同様に処理して、 下記性状を有する表記塩酸塩 （0.14g) を得る。  The product hydrochloride (0.14 g) having the following properties was obtained by treating the product of Example 25 (0.32 g) in the same manner as in Example 53.
1HNMR (CDC13， ppm) 1.14 (3H, t， J = 7.3 Hz) 2.4 0 (3H, s) 3.05 (2H, d, J = 6.9 Hz) 3.30-3.52 (2 H, m) 3.80 (1H， br. s) 4.00 - 4.30 (6H， m) 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.11 (2H， d, J = 8.6 Hz) 7.25 -7.60 (9H， m) 8.10-8.14 (2H， m) 1 HNMR (CDC1 3, ppm) 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.4 0 (3H, s) 3.05 (2H, d, J = 6.9 Hz) 3.30-3.52 (2 H, m) 3.80 (1H, br.s) 4.00-4.30 (6H, m) 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.25 -7.60 (9H, m) 8.10-8.14 (2H, m)
FAB-MS m/z ; 485 (M++ 1 - HC1) FAB-MS m / z; 485 (M + + 1 - HC1)
実施例 58  Example 58
(s) — 2—ジェチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエス テル 塩酸塩  (s) — 2—Getylamino-3 -— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl 4-one-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} Ethylester propionate hydrochloride
実施例 6の生成化合物 （1.00g)から実施例 53と同様に処理して、 下記性状を有する表記塩酸塩 （0.57g) を得る。  The product of Example 6 (1.00 g) was treated in the same manner as in Example 53 to obtain the title hydrochloride (0.57 g) having the following properties.
JHNMR (CDC13， ppm) 1.08 (3H, t， J = 7.3 Hz) 1.4 5-1.60 (6H, m) 2.37 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.10-3.90 (7H, m) 4.08 (2H， q, J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.18 (2H, d, J =8.6 Hz) 7.40 - 7.43 (3H, m) 7.96 - 7.99 (2H, m) J HNMR (CDC1 3, ppm) 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.4 5-1.60 (6H, m) 2.37 (3H, s) 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz) 3.10-3.90 (7H , m) 4.08 (2H, q, J = 7.3 Hz) 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz) 7.40-7.43 (3H, m) 7.96-7.99 (2H, m)
FAB-MS m/z ； 451 (M++1— HC1) 本発明化合物の薬理学的試験  FAB-MS m / z; 451 (M ++ 1-HC1) Pharmacological test of the compound of the present invention
試験例  Test example
実験には、 個別ゲージに入れたインスリン非依存型の糖尿病マウス 「K K-Ay/Ta Jcl」 （雄性、 日本クレア、 10週齢、 1群 =3匹） を 用いた。 マウスは、 試験開始 5日前から粉末飼料 「CE-2」 （日本クレ ァ） で自由摂取により飼育した。 試験第 1日目の午前 9時から午後 1時ま で絶食とし、 その後尾静脈より血液をへパリン採取 （50 L) し、 体重 を測定した。 血液は氷中に維持し、 遠心分離 （10000回転、 5分） 後、 得られた血漿中のグルコース及びトリグリセライ ド濃度を各々、 グルコ一 ス C-IIテストヮコー及びトリグリセライ ド Eテス トヮコー （和光純薬ェ 業株式会社） を用いて測定した。 各群の平均血糖値 （約 400mgZdL) が等しくなるように群分けした後、 本発明化合物を粉末飼料 [CE-2J に 0.020%あるいは 0.005%の割合で混ぜた混餌飼料で 4日間飼育 した。 マウスの体重および摂餌量から推定投与量 （mgZkgZ日） を算出し た。 試験第 5日目に第 1曰目と同様に血液を採取し、 血漿中のグルコース 及びトリグリセライ ド濃度を測定した。 尚、 本発明化合物を含まない飼料 で飼育した群を対照群とし、 また陽性対照化合物として式 （0) で示され るピオグリタゾン （混餌割合： 0.020%) を用いた。 各群の血糖及び 血中トリグリセライ ド値の変化率 （％) は下式で算出し、 その結果は表 1 に示すとおりであった。  In the experiment, non-insulin-dependent diabetic mice “KK-Ay / Ta Jcl” (male, Clea Japan, 10 weeks old, 1 group = 3 mice) placed in individual gauges were used. The mice were bred with powdered feed “CE-2” (Clea Japan) five days before the start of the test. Fasting was performed from 9:00 am to 1:00 pm on the first day of the test, and then heparin was collected (50 L) from the tail vein and weighed. Blood was kept in ice, and after centrifugation (10000 rpm, 5 minutes), the glucose and triglyceride concentrations in the obtained plasma were measured using glucose C-II Test Co. and triglyceride E Test Co. (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Was measured by using the following method. After grouping so that the average blood sugar level (approximately 400 mg ZdL) of each group was equal, the compound of the present invention was bred for 4 days in a powdered feed [CE-2J was mixed with a 0.020% or 0.005% mixed feed. The estimated dose (mgZkgZd) was calculated from the body weight and food consumption of the mice. On the fifth day of the test, blood was collected in the same manner as in the first statement, and the glucose and triglyceride concentrations in plasma were measured. A group bred on a feed not containing the compound of the present invention was used as a control group, and pioglitazone represented by the formula (0) (mixing ratio: 0.020%) was used as a positive control compound. The rate of change (%) in blood glucose and blood triglyceride value in each group was calculated by the following formula. The results are as shown in Table 1.
各群の第 5日目の血 あるいはトリグリセライ ド値  Blood or triglyceride level on day 5 in each group
X 1 00 各群の第 1日目の血 5£あるいはトリグリセライ ド値
Figure imgf000072_0001
表 1 混餌割合 推定投与量 血糖変 血中トリク'リセライト'変化率 化合物群 (X) (mg/kg/B) (¾) (¾) 対麟 - + 6 一 6 暘&¾照群 0. 020 38 一 47 - 7 1X 100 Blood or £ 5 triglyceride on day 1 of each group
Figure imgf000072_0001
Table 1 Proportion of dietary intake Estimated dose Glycemic change Blood tric 'lycerite' change rate Compound group (X) (mg / kg / B) (¾) (対) Tairin-+ 6 1 6 I 47-7 1
(ビオタ'リタ'厂ン） 実施例 7 0. 020 38 -56 - 84 (Biota Rita Factory) Example 7 0. 020 38 -56-84
0. 005 10 -45 -67 実施例 8 0. 020 38 -49 -77  0.0005 10 -45 -67 Example 8 0.0020 38 -49 -77
0. 005 10 -36 -46  0.005 10 -36 -46
H½例 10 0. 020 32 一 61 -79 H½Example 10 0.020 32 1 61 -79
0. 005 9 -52 -84 実施例 13 0. 020 36 -45 - 84  0.0005 9 -52 -84 Example 13 0.0020 36 -45-84
0. 005 9 -43 一 75 実施例 17 0. 020 38 一 52 - 77  0.005 9 -43 -75 Example 17 0.000 020 38 -52-77
0. 005 9 一 32 - 50 実施例 20 0. 020 35 一 54 -8  0.0005 9 1 32-50 Example 20 0.020 35 1 54 -8
0. 005 10 -41 一 80 実施例 27 0. 020 38 -49 - 83  0.005 10 -41 1 80 Example 27 0.020 38 -49-83
0. 005 10 -52 一 80 実施伊 |30 0. 020 35 -50 - 86  0. 005 10 -52 1 80 Implemented Italy | 30 0.020 35 -50-86
0. 005 10 -37 一 72 実施例 55 0. 020 33 -64 - 82.  0.0005 10 -37 -72 Example 55 55.020 33 -64-82.
0. 005 9 -54 -85 急性毒性試験 0.005 9 -54 -85 Acute toxicity test
実験には、 rJcl/I CRJマウス （雄性、 日本クレア、 6週齢、 1群 =5匹） を用いた。 これらに表 1に示した本発明化合物 SSOmgZkgを 腹腔内投与して 1週間観察したが、 いずれも生存した。  For the experiment, rJcl / I CRJ mice (male, CLEA Japan, 6 weeks old, 1 group = 5 mice) were used. The compound of the present invention, SSOmgZkg, shown in Table 1 was intraperitoneally administered and observed for one week. All of them survived.
上記試験結果 （表 1)から明らかな通り、 本発明化合物は、 陽性対照化 合物と比較しても優れた血糖低下作用及び血中トリグリセライ ド低下作用 を示した。 尚、 本発明化合物は乳酸ァシドーシスを引き起こすこともなく、 かつ過度の低血糖を引き起こすこともなかった。 このことから、 本発明化 合物は糖尿病の治療に有用であるばかりでなく、 糖尿病の各種合併症及び 血中脂質低下剤としても有用である。 しかもいずれも有効量に比し、 毒性 の低い、 安全性の高い化合物である。  As is clear from the above test results (Table 1), the compound of the present invention showed an excellent blood glucose lowering effect and blood triglyceride lowering effect even when compared with the positive control compound. The compound of the present invention did not cause lactic acidosis and did not cause excessive hypoglycemia. From this, the compound of the present invention is useful not only for the treatment of diabetes but also for various complications of diabetes and as a blood lipid lowering agent. In addition, all of these compounds are less toxic and safer than the effective dose.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
—般式 （ I ) —General formula (I)
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
[式中、 R iは水酸基、 低級アルコキシ基、 フヱノキン基、 フヱニル低級 アルコキシ基、 アミノ基、 モノまたはジ低級アルキルアミノ基、 ピロリジ ノ基、 ピペリジノ基、 モルフオリノ龛、 3個以下のハロゲン原子で置換さ れていてもよい低級アル力ンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァ ミノ基、 アミノ酸またはその低級アルキルエステルのァミノ基から水素 1 個を除いた残基を表す。 R 2、 R3は互いに独立して水素、 低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる 1または 2 個の原子が炭素とともに環を構成している 5員または 6員の芳香へテロ環 式基置換低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 ニトロ基 またはハ口ゲン原子で置換されたべンゾィル基、 3個以下のハロゲン原子 で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル 基、 3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル力ンスルホ 二ル基を表すかまたは、 R 2と R 3とで一つのフタルイミ ド基、 またはスク シニルイミ ド基を表す。 R 4は表記ベンゼン環の 2位または 3位に置換し た水素、 ニトロ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子または水酸基を表す。 [Wherein, Ri is substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a phenoquine group, a phenyl lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, a morpholino group, and three or less halogen atoms. It represents a residue obtained by removing one hydrogen from an amino group of a lower alkyl sulfonylamino group, a benzenesulfonylamino group, an amino acid or a lower alkyl ester thereof which may be substituted. R 2 and R 3 each independently represent a 5- or 6-membered ring in which one or two atoms selected from hydrogen, lower alkyl group, aryl lower alkyl group, nitrogen, oxygen and sulfur together with carbon form a ring. Aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group, lower alkanoyl group, benzoyl group, nitro group or benzoyl group substituted with a halogen atom, lower alkanol group optionally substituted with 3 or less halogen atoms, lower An alkoxycarbonyl group, a lower alkyl sulfonyl group which may be substituted with 3 or less halogen atoms, or R 2 and R 3 represent one phthalimid group or a succinilimid group. R 4 represents hydrogen, nitro group, lower alkoxy group, halogen atom or hydroxyl group substituted at the 2- or 3-position of the benzene ring.
Wは酸素原子またはカルボ二ル基を表し、 mは 0、 1または 2を表し、 A は、 式 (II)、 (III) または (IV) W represents an oxygen atom or a carbonyl group, m represents 0, 1 or 2, and A represents the formula (II), (III) or (IV)
Figure imgf000074_0002
で示されるヘテロ環含有基である。 ここで Xは酸素、 窒素または硫黄原子 を表し、 R5、 Reは各々独立して水素、 低級アルキル基、 フヱニル基、 チ ェニル基またはフリル基を表し、 R7は水素または低級アルキル基を表す。
Figure imgf000074_0002
And a heterocyclic-containing group represented by Here, X represents an oxygen, nitrogen or sulfur atom, R 5 and R e each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl group or a furyl group, and R 7 represents a hydrogen or a lower alkyl group. Represent.
] ]
で表される新規 2—アミノー 3—フ ニルプロピオン酸誘導体、 またはそ れらの医薬的に許容し得る塩。 A novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. mが 2であり、 wが酸素原子である、 請求の範囲第 1項記載の新規 2—アミノー 3—フヱニルプロピオン酸誘導体、 またはそれらの医薬的に 許容し得る塩。  2. The novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative according to claim 1, wherein m is 2 and w is an oxygen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. Aが式 （II)
Figure imgf000075_0001
3. A is the formula (II)
Figure imgf000075_0001
(I I)  (I I)
[式中、 Xは酸素、 窒素または硫黄原子を表し、 R5、 R6は各々独立して 水素、 低級アルキル基、 フヱニル基、 チェニル基またはフリル基を表す。 ] で示される基である、 請求の範囲第 2項記載の新規 2—アミノー 3—フエ ニルプロピオン酸誘導体、 またはそれらの医薬的に許容し得る塩。 [In the formula, X represents an oxygen, nitrogen, or sulfur atom, and R 5 and R 6 each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, or a furyl group. 3. The novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative according to claim 2, which is a group represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4. Aが式 （III)
Figure imgf000075_0002
4. A is the formula (III)
Figure imgf000075_0002
(I I I)  (I I I)
[式中、 R7は水素または低級アルキル基を表す。 ] [Wherein, R 7 represents hydrogen or a lower alkyl group. ]
で示される基である、 請求の範囲第 2項記載の新規 2—アミノー 3—フエ ニルプロピオン酸誘導体、 または医薬的に許容し得る塩。 3. The novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt according to claim 2, which is a group represented by the formula:
5. Aが式 （IV) α R7 5. A is the formula (IV) α R 7
(IV) (IV)
[式中、 Xは、 酸素、 窒素または硫黄原子を表し、 R7は水素、 または低 級アルキル基を表す。 ] [Wherein, X represents an oxygen, nitrogen or sulfur atom, and R 7 represents hydrogen or a lower alkyl group. ]
で示される基である、 請求の範囲第 2項記載の新規 2—アミノー 3—フエ ニルプロピオン酸誘導体、 またはそれらの医薬的に許容し得る塩。 3. The novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative according to claim 2, which is a group represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
6. Xが酸素原子、 R5がフヱニル基、 R6がメチル基である、 請求の範 囲第 3項記載の新規 2—アミノー 3—フエニルプ口ピオン酸誘導体または それらの医薬的に許容し得る塩。 6. The novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein X is an oxygen atom, R 5 is a phenyl group, and R 6 is a methyl group. salt.
7. が水酸基であり、 R2、 R3が各々独立して水素、 低級アルキル 基、 ァリール低級アルキル基、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる 1また は 2個の原子が炭素原子とともに環を構成している 5員または 6員の芳香 ヘテロ環式基置換低級アルキル基であり、 R4が水素である、 請求の範囲 第 6項記載の新規 2—アミノー 3—フヱニルプ口ピオン酸誘導体またはそ れらの医薬的に許容し得る塩。 7. is a hydroxyl group, and R 2 and R 3 are each independently one or two atoms selected from hydrogen, lower alkyl group, aryl lower alkyl group, nitrogen, oxygen and sulfur together with a carbon atom to form a ring 7. The novel 2-amino-3-phenylpropionate pionic acid derivative or the derivative thereof according to claim 6, which is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group, wherein R 4 is hydrogen. Pharmaceutically acceptable salts thereof.
8. が低級アルコキシ基であり、 R2、 R3が各々独立して水素、 低 級アルキル基、 またはァラルキル基であり、 R4が水素である、 請求の範 囲第 6項記載の新規 2—アミノー 3—フユニルプロピオン酸誘導体または それらの医薬的に許容し得る塩。 8. The novel compound according to claim 6, wherein is a lower alkoxy group, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, a lower alkyl group or an aralkyl group, and R 4 is hydrogen. —Amino-3-funilpropionic acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.
9. 2—ァミノ一 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエニル一 4— ォキサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸； 2—メチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フユ二ルー 4—ォキサゾリル） エト キシ] フヱニル} プロピオン酸； 2—ェチルアミノー 3— {4一 [2- (5 ーメチルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フヱニル} プロピオン酸； 3— {4- [2- (5—メチル _ 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ 二ル} 一 2— n—プロピルアミノプロピオン酸； 3— {4 - [2 - (5 - メチルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フエ二ル} 一 2—イソプロピ ルァミノプロピオン酸； 2— n—ブチルアミノー 3— {4 - 12- (5— メチルー 2—フヱ二ルー 4—ォキサゾリル] フヱニル} プロピオン酸； 2 一イソプチルァミノ一 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4 一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2— sec—ブチルアミノー 3 一 (4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ二 ル} プロピオン酸； 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4— ォキサゾリル] フヱニル} —2— n—ペンチルァミノプロピオン酸； 3—9. 2-amino-3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-14-oxazolyl) ethoxy] phenyl] propionic acid; 2-methylamino-3- (4- [2- (5-methyl-2-) 2- (4-oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid; 2-ethylamino-3 -— {4-1-1 [2- (5 3-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} propionic acid; 3- {4- [2- (5-Methyl_2-phenyl-4 4-year-old xazolyl] phenyl} 1-n-propylaminopropionic acid; 3- { 4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} 1-2-isopropylaminopropionic acid; 2-n-butylamino-3-ion {—4-12- (5-methyl-2-phenyl-2-yl) 4-oxazolyl] phenyl} propionic acid; 2-isobutylamino-3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl) 4-year-old xazolyl] phenyl} propionic acid; 2-sec-butylamino-3 ( 4- [2 -— (5-Methyl-2-phenyl-4 oxazolyl) phenyl] propionic acid; 3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} —2—n— Pentylaminopropionic acid; 3—
{4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ニォキサゾリル] フエ二ル} 一 2—イソペンチルァミノプロピオン酸； 3— {4- [2— (5—メチル 一 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル] フヱニル} 一 2—ネオペンチルアミ ノプロピオン酸； 2— n—へキシルアミノー 3— {4- [2— （5—メチ ルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸： 2— n 一へプチルァミノー 3— {4— [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一 ォキサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2— n—才クチルァミノー 3—{4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-niozozolyl) phenyl] -1-2-isopentylaminopropionic acid; 3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-2-yl) 4-oxazolyl] phenyl} 1-neopentylaminopropionic acid; 2-n-hexylamino-3— {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4propanexazolyl] phenyl} propionic acid: 2-n 1-Heptylamine 3— {4— [2 -— (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl) Propionic acid; 2-n—Cutylamine 3—
{4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル] フヱニル} プロピオン酸； 2—べンジルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2 一フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸； 2—ジメチル アミノー 3— {4- [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリ ル） エトキン] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジェチルアミノー 3— {4 一 [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル] フヱ二ル} プ ロピオン酸； 2—ジー n—プロピルアミノー 3— {4- [2 - (5—メチ ルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジ イソプロピルアミノー 3— {4 - [2— （5—メチル一 2—フヱニル一 4 一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジー n—ブチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル] フエ 二ル} プロピオン酸； 2—ジ一イソブチルアミノー 3— {4- [2— (5 ーメチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジー sec—ブチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジー n二ペンチ ルァミノー 3— {4- [2- (5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾ リル] フエ二ル} 一プロピオン酸； 2—ジ一 n—へキシルアミノー 3— {4 一 C2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フエ二ル} プ ロピオン酸； 2—ジー n—へプチルァミノー 3— {4- [2- (5—メチ ルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸； 2—ジ 一 n—才クチルァミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル] フヱニル} プロピオン酸； 2—ジベンジルアミノー 3 一 {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル] フエ二 ル} プロピオン酸； 2—アミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエス テル； 2—メチルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フヱニル 一 4一才キサゾリル） エトキシ] フエニル） プロピオン酸ェチルエステル ； 2—ェチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエニル一 4 一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 3— {4 - [2 一 （5—メチルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フエ二ル} - 2 - n 一プロピルアミノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4- [2 - (5- メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} 一 2—イソプロピ ルァミノプロピオン酸ェチルエステル； 2— n—ブチルァミノ一 3— {4 一 [2— （5—メチル一2—フエニル一 4一才キサゾリル] フエ二ル} プ ロピオン酸ェチルエステル； 2—イソブチルアミノー 3— {4— [2 - (5 ーメチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェ チルエステル； 2— sec—ブチルアミノー 3— {4 - [2 - (5—メチル 一 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエス テル； 3— {4— [2 - (5—メチルー 2—フエニル一 4一才キサゾリル] フエ二ル} 一 2— n—ペンチルァミノプロピオン酸ェチルエステル； 3—{4- [2 -— (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl] propionic acid; 2-benzylamino-3 -— {4- [2- (5-Methyl-2 monophenyl-4 4-year-old xazolyl] phenyl} Propionic acid; 2-dimethylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) ethokine] phenyl} Propionic acid; 2-Jethylamino-3- {4-1-1 [2— ( 5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} propionic acid; 2-di-n-propylamino-3--3- {4- [2--(5-methyl L-2-Phenyl-5-year-old xazolyl] phenyl} Propionic acid; 2-Diisopropylamino-3-{4-[2- (5-Methyl-1-2-phenyl-1-4-year-old xazolyl] phenyl} propionic acid 2-di-n-butylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} propionic acid; 2-diisobutylamino-3 -— {4- [2 -— (5 2-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} propionic acid; 2-di-sec-butylamino-3-{{4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-one 4-year-old xazolyl] phenyl} propionic acid 2-di-n-pentylamino-3— {4- [2- (5-Methyl-12-phenyl-2,4-oxazolyl] phenyl] monopropionic acid; 2-di-n-hexylamino-3- {4-C2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) phenyl} propion 2-di-n-heptylamine 3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} propionic acid; 2-di-n-year-old tylaminomin 3- {4- [2 — (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) phenyl} propionic acid; 2-dibenzylamino-3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) phenyl} Propionic acid; 2-Amino-3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl 4-ethoxyxazolyl) ethoxy] phenyl} Ethyl propionate; 2-Methylamino-3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-14-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl) propionate ethyl ester; 2-ethylamino-3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-14-year-old xazolyl) phenyl} propionate ethyl ester ; 3— {4-[2 one (5-meth) L-2-Phenyl-4-oxazolyl] phenyl}-2-n-Ethylpropylaminopropionate ethyl ester; 3- {4- [2-(5-Methyl-2-phenyl-4,1-year-old xazolyl] phenyl} 1 2 —Isopropi 2-ethyl n-butylamino-3-({4- (2- (5-methyl-1-phenyl-14-oxazolyl) phenyl) propionate) ethyl 2-propionate; 2-isobutylamino-3- {4 -— [2- (5-Methyl-2-phenyl 4-isoxazolyl) phenyl] propionate ethyl ester; 2-sec—butylamino-3 -— {4-[2- (5-Methyl-1-phenyl-4 —Oxazolyl] phenyl} ethyl propionate; 3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-14-year-old xazolyl] phenyl} -1-ethyl 2-ethylpentylaminopropionate; 3 —
{4- [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} 一 2—イソペンチルァミノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4 - [2 一 （5—メチルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フエ二ル} 一 2—ネ ォペンチルァミノプロピ ン酸ェチルエステル「2— n—へキシルァミノ 一 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル] フ X 二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2— n—へプチルァミノー 3— {4 一 [2— （5—メチルー 2—フヱ二ルー 4ーォキサゾリル] フヱニル} プ ロピオン酸ェチルエステル； 2— n—才クチルァミノー 3— {4一 [2—{4- [2 -— (5-Methyl-2-phenyl-4-isoxazolyl) phenyl] -1-2-isopentylaminopropionate ethyl ester; 3- {4- [2-1- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) phenyl Nyl} 1-Neopentylaminopropionic acid ethyl ester “2-n-Hexylamino-13- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyru 41-year-old xazolyl] f Xnyl} Ethyl propionate; 2-n-heptylamino 3-({1- (2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) phenyl) propionate; 2-n-heptylamino 3-{4-1-1 2—
(5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル] フヱニル} プロピオン 酸ェチルエステル； 2—べンジルアミノー 3— {4- [2- (5—メチル 一 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸ェチルエス テル； 2—ジメチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二 ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステ ル； 2—ジェチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエニル 一 4一才キサゾリル] フ 二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ジー n—プロピルアミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4 一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ジイソプ 口ピルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキ サゾリル] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ジー n—ブチル アミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリ ル] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ジーイソプチルァミノ 一 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル] フエ 二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ジー sec—ブチルアミノー 3—(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) phenyl} propionate ethyl ester; 2-benzylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-1-2-phenyl4-one-year-old xazolyl] phenyl} ethylion propionate Ter; 2-dimethylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl 4-one-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl} ethyl ester propionate; 2-ethylamino-3- {4- [2- ( 5-methyl-2-phenyl 1-4-year-old xazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2-di-n-propylamino-3-- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-year-old xazolyl] Phenyl} ethyl propionate; 2-diisoprop Methylpyramino-3— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxosazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2-di-n-butylamino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2- Phenyl 4- 4-oxazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2-diisobutylamino 1-3- {4- [2- (5-methyl-2- phenyl-5-oxazolyl) phenyl} propionate ethyl ester 2—Gee sec—Butylamino—3—
(4- [2- (5—メチルー 2—フヱ二ルー 4一才キサゾリル] フ 二ル} プロピオン酸ェチルエステル： 2—ジー n—ペンチルアミノー 3——{4—(4- [2- (5-Methyl-2-phenyl4-one-year-old xazolyl] furyl) propionate ethyl ester: 2-di-n-pentylamino-3-{4-
[2 - (5—メチル一2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱ二ル} ープ ロピオン酸ェチルエステル； 2—ジー n—へキシルァミノ一 3— {4— [2 一 （5—メチルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フヱニル} プロピオ ン酸ェチルエステル； 2—ジー n—へプチルァミノー 3— {4- [2- (5 ーメチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル] フヱニル} プロピオン酸ェ チルエステル； 2—ジー n—才クチルァミノー 3— {4- [2— (5—メ チルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェチル エステル； 2—ジベンジルアミノー 3— {4- [2 - (5—メチルー 2— フエ二ルー 4一才キサゾリル] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 3— {4- [2— （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フエ 二ル} 一 2—メチルァミノプロピオン酸； 3— {4 - [2— （2—べンゾ ォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 2—ェチルアミノブ ロピオン酸； 3— {4- [2 - (2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） ェトキシ] フエ二ル} 一 2— n—プロピルアミノプロピオン酸； 3— {4 一 [2— （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキン] フヱニル} 2—イソプロピルアミノプロピオン酸； 3— {4- [2— （2-ベンゾォ キサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} 一 2— n—プチルァミノ プロピオン酸； 3— {4— [2- (2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキン] フヱニル} 一 2—イソプチルァミノプロピオン酸； 3— {4-[2- (5-Methyl-1-phenyl-4-oxazolyl) phenyl] propionate ethyl ester; 2-di-n-hexylamino-1- 3- {4 -— [2- (5-methyl-2-phenyl) 4-oxazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2-di-n-heptylamino 3- 3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl) 4-year-old xazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2-di-n-octylamino 3- {4- [2 -— (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 2-dibenzylamino-3 -— {4- [2-(5-methyl-2-phenyl) Lou 4 year old xazolyl] phenyl} propionate ethyl ester; 3- {4- [2- (2-benzozoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1-2-methylaminopropionic acid; 3— {4-[2— (2—Ben Zoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1 2-Ethylaminopropionic acid; 3- {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1 2-N-propylaminopropionic acid; 3- {4-I- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxyquin] phenyl] 2-isopropylaminopropionic acid; 3- {4- [2-— 2-benzoxoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1-n-n-butylamino Propionic acid; 3- {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxyquin] phenyl} -1-isobutylaminopropionic acid; 3- {4-
[2 - (2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキン] フヱニル} - 2— sec—ブチルァミノプロピオン酸； 2—べンジルアミノー 3— {4-[2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxyquin] phenyl}-2-sec-butylaminopropionic acid; 2-benzylamino-3- (4-
[2 - (2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキン] フヱニル} プ ロピオン酸； 3— {4- [2— （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} 一 2—ジメチルァミノプロピオン酸； 3— {4- [2 一 （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ〕 フヱニル} 一 2— ジェチルァミノプロピオン酸； 3— {4— [2- (2—べンゾォキサゾリ ルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} —2—メチルアミノブロピオン酸 ェチルエステル； 3— {4 - [2 - (2—べンゾォキサゾリルメチルアミ ノ） エトキシ] フエ二ル} —2—ェチルァミノプロピオン酸ェチルエステ ル； 3— {4- [2— （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 2— n—プロピルアミノプロピオン酸ェチルエステル； 3—[2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxyquin] phenyl} propionic acid; 3- {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} one 2-Dimethylaminopropionic acid; 3- {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl] -1-2-Jethylaminopropionic acid; 3- {4-—2 -(2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} —2-Methylaminopropionic acid ethyl ester; 3- {4- [2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} — 2-ethylethylaminopropionate; 3- {4- [2- (2-benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1-2-n-propylaminopropionic acid ethyl ester; 3 —
{4- 12 - (2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニ ル} 一 2—イソプロピルアミノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4一 {4- 12- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1-Isopropylaminopropionate ethyl ester; 3- {4-I
[2— （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキン] フヱニル} 一 2— n—プチルァミノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4— [2— （2 一べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フヱニル} 一 2—イソブ チルァミノプロピオン酸ェチルエステル； 3— {4- [2 - (2—べンゾ ォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 2— sec—ブチルァ ミノプロピオン酸ェチルエステル； 2—べンジルアミノー 3— {4- [2 一 （2—べンゾォキサゾリルメチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} プロピ オン酸ェチルエステル； 3— {4— [2— （2—べンゾォキサゾリルメチ ルァミノ） エトキシ] フヱ二ル} 一 2—ジメチルァミノプロピオン酸ェチ ルエステル； 3— {4— [2 - (2—べンゾォキサゾリルメチルアミ エトキシ] フ L二ル} 一 2—ジェチルァミノプロピオン酸ェチルエステル[2- (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxyquin] phenyl} 1-n-n-butylaminopropionate ethyl ester; 3- {4 -— [2- (2 Benzoxazolylmethylamino) methyl Amino) ethoxy] phenyl} 1-isobutylaminopropionic acid ethyl ester; 3- {4- [2- (2-benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} 1 2-sec —Ethyl butylaminopropionate; 2-benzylamino-3 -— {4- [2- (2-benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} ethyl ethyl propionate; 3- {4-—2 — (2-Benzoxazolylmethylamino) ethoxy] phenyl} -1-2-dimethylaminopropionate Ester; 3- {4— [2- (2-Benzoxazolylmethylaminoethoxy) phenyl] -1-2-ethylethylaminopropionate
； 2— tert—ブトキシカルボニルアミノー 3— {4一 [2 - (5—メチル 一 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキン] フヱニル} プロピオン酸 ェチルエステル； 2— tert—ブトキシカルボニルアミノー 3— {4- [2 一 （5—ェチルー 2—ピリジル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチ ルエステル； 3— {4 - [2 - (5—ェチルー 2—ピリジル） エトキシ] フエ二ル} -2- (2, 2, 2—トリフルォロアセチルァミノ） プロピオ ン酸ェチルエステル； 2—ァセチルアミノー 3— {4- [2- (5—メチ ルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン 酸ェチルエステル； 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4一 ォキサゾリル） エトキシ] フヱニル} 一 2— （2, 2， 2—トリフルォロ ァセチルァミノ） プロピオン酸ェチルエステル； 2—ベンゾィルアミノー 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エト キシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2— (2—クロルァセチ ルァミノ） 一 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサ ゾリル） エトキン] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2— (4— クロ口べンゾィル） アミノー 3— {4- [2 - (5—メチル一2—フエ二 ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステ ル； 3— {4- [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} -2- (4一二ト ΰベンゾィル） ァミノプロピオン 酸ェチルエステル； 2— （4一フルォ口べンゾィル） アミノー 3— {4-2-tert-butoxycarbonylamino-3- {4- [2- (5-methyl-1-phenyl-4-ethoxyxazolyl) ethoxyquin] phenyl] propionic acid ethyl ester; 2-tert-butoxycarbonylamino-3- {4 -[2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl} propionate ethyl ester; 3- {4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl} -2- (2, 2, 2-trifluoroacetylamino) propionic acid ethyl ester; 2-acetylamino-3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid ethyl ester; 3- {4 -[2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl} 1- (2,2,2-trifluoroacetylamino) propionate ethyl ester; 2-benzoylamino 3— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) ethoxy] phenyl} ethyl propionate; 2- (2-chloroacetylamino) 1— {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxyquin] phenyl} propionate ethyl ester; 2- (4-benzobenzene) amino-3— {4- [2--(5-methyl-2-) 2-phenyl 4-ethyloxazolyl) ethoxy] phenyl} ethyl ester propionate; 3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-1-oxazolyl) ethoxy] phenyl} -2- (4-122-benzoyl) aminopropionate ethyl ester; 2- (4-fluorobenzoyl) amino-3- (4-
[2— （5—メチルー 2—フユ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱ 二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—ホルミルアミノー 3— {4- [2 一 （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 3— {4一 [2— （5—メチルー 2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル） エトキン] フヱニル} 一 2—プロピオニルアミ ノプロピオン酸ェチルエステル； 2—ブタノィルアミノー 3— {4 - [2 一 （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—メタンスルホニルアミノー 3— {4-[2- (5-Methyl-2-fluoro-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionate ethyl ester; 2-formylamino-3- {4- [2-1- (5-methyl-2-phenyl-4-1) Oxazolyl) ethoxy] fenil} Ethyl propionate ester; 3- {4--1- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-1-oxazolyl) ethokine] phenyl} -1-propionylamino propionate ethyl ester; 2-butanolamino-3 -— {4 -[2- (5-Methyl-2-phenyl-4 year old xazolyl) ethoxy] phenyl] propionate ethyl ester; 2-methanesulfonylamino-3- {4-
[2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル） エトキシ] フエ 二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2—トリフルォロメタンスルホニル アミノー 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ル） エトキシ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル； 2— （1, 3— ジォキソー 1, 3—ジヒ ドロー 2-イソインドリル） 一 3— {4- [2-[2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid ethyl ester; 2-trifluoromethanesulfonyl amino-3 -— {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-41) Oxazolyl) ethoxy] phenyl} propionate ethyl ester; 2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro 2-isoindolyl) 1-3- {4- [2-
(5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} プロピオン酸ェチルエステル； 2— tert—ブトキシカルボニルァミノー 3 一 (4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） ェトキ シ] フヱニル} プロピオン酸 2, 5—ジォキソー 1一ピロリジニルエス テル； 2—トリフルォロアセチルアミノー 3— {4一 [2— （5—メチル 一 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱ二ル} プロピオンァ ミ ド； 2, 2, 2—トリフルオロー N— [2- {4— [2— (5—メチル —2—フヱニルー 4ーォキサゾリル） エトキン] フヱニル} 一 1一 （ピロ リジン一 1—カルボニル） ーェチル] ァセタミ ド； N—ェチルー 3— {4 一 [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フエ 二ル} 一 2— （2, 2, 2—トリフルォロアセチルァミノ） プロピオンァ ミ ド； N， N—ジェチル一 3— {4- [2— （5—メチルー 2—フエニル 一 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル } ー2— （2, 2, 2—トリフ ルォロアセチルァミノ） プロピオンアミ ド： 2, 2, 2—トリフルオロー N— [2— {4- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] フヱニル} 一 1一 （モルホリン一 4一カルボニル） ェチル] ァ セタミ ド； [3— {4- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサ ゾリル） エトキシ] フエ二ル} 一 2— （2, 2， 2—トリフルォロアセチ ルァミノ） プロピオニルァミノ] 酢酸ェチルエステルからなる群から選ば れる、 請求の範囲第 1項記載の新規 2—アミノー 3—フヱニルプロピオン 酸誘導体、 またはそれらの医薬的に許容し得る塩。 (5-Methyl-2-phenyl-4 year old xazolyl) ethoxy] phenyl} propionic acid ethyl ester; 2-tert-butoxycarbonylaminol 3- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4 year old xazolyl) Ethoxy] phenyl} Propionic acid 2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl ester; 2-trifluoroacetylamino-3-{{4- [2- (5-methyl-1-2-phenyl-4 oxazolyl) ethoxy] phenyl} 1,2-propionamide; 2,2,2-trifluoro-N— [2- {4-—2- (5-methyl—2-phenyloxy-4-oxazolyl) ethoxyquin] phenyl} Carbonyl) -ethyl] acetamide; N-ethyl-3— {4—1—2— (5—methyl2—Fe2u4 4 year old xazolyl) ethoxy] phenyl} 1—2— (2,2,2—trifluoro) Roacetylamino) L-Pionamide; N, N-Jetyl-l 3- {4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-14-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-Trifluoroacetyla Mino) Propionamide: 2,2,2-trifluoro-N— [2— {4- [2— (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) Ethoxy] phenyl} 1- (morpholine 4-carbonyl) ethyl] acetamide; [3- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl} 1 2— 2. The novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative according to claim 1, which is selected from the group consisting of (2,2,2-trifluoroacetylamino) propionylamino] acetic acid ethyl ester, or a derivative thereof. Pharmaceutically acceptable salts.
10. —般式 （ I )  10. —General formula (I)
A— (IA— (I
Figure imgf000084_0001
で表される 2—ァミノー 3—フエニルプロピオン酸誘導体またはそれらの 医薬的に許容し得る塩の製法であつて、 下記ルー卜のいずれかよ なり、 さらに必要に応じて各ルー卜の生成化合物を常法によりそれらの医薬的に 許容し得る塩に変える方法；
Figure imgf000084_0001
A process for producing a 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises one of the following routes, and further comprises, if necessary, Methods of converting them into pharmaceutically acceptable salts by conventional methods;
(ルート 1)—般式 （A)
Figure imgf000084_0002
(Route 1) —General formula (A)
Figure imgf000084_0002
(A) で表される 2—アミノー 3—フヱニルプロピオン酸誘導体を、 式 A— (C H2) mRで示される A— （CH2) m基導入アルキル化試薬、 または式 A 一 (CH2) mCOQで示される A— (CH2) mCO基導入アルカノィル 化試薬と反応させて、 一般式 （B)
Figure imgf000084_0003
A 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative represented by (A) is converted to an A- (CH 2 ) m group-introduced alkylating reagent represented by the formula A— (CH 2 ) mR or a compound represented by the formula A- (CH 2 ) Reaction with an A— (CH 2 ) mCO group-introduced alkanoylating reagent represented by mCOQ
Figure imgf000084_0003
(B) で表される 3— （4一アルコキシ一フヱニル） プロピオン酸誘導体とし、 この化合物 （B) を対応する脱保護反応によりアミノ基の保護基 R8を脱 離して、 一般式 （C)
Figure imgf000085_0001
(B) A 3- (4-alkoxymonophenyl) propionic acid derivative represented by the following formula (C) is obtained by removing the protecting group R 8 of the amino group from the compound (B) by a corresponding deprotection reaction.
Figure imgf000085_0001
(Ο  (Ο
で表される化合物とするか、 Or a compound represented by
(ルート 2)上記ルート 1で得られる化合物 （C) において Wが酸素原 子である場合は、 この化合物 （C) をさらに直接加水分解するか、 または いったん基 R10およびノまたは基 R„の反応性誘導体と反応させてァミノ 基に R1()および または R„を導入した後、 加水分解して、 一般式 （E) (Route 2) In the case where W is an oxygen atom in the compound (C) obtained in the above Route 1, the compound (C) is further directly hydrolyzed, or once the group R 10 and the group R „ After reacting with a reactive derivative to introduce R 1 () and / or R „into the amino group, the compound is hydrolyzed to give a compound of the general formula (E)
Figure imgf000085_0002
で表される遊離の力ルポン酸化合物とするか、
Figure imgf000085_0002
Or a free ruponic acid compound represented by
(ルート 3)上記ルート 1で得られる化合物 （C) において Wが酸素原 子である場合は、 この化合物 （C) をさらに基 R12に対応する酸の反応性 誘導体と反応させてァミノ基に R12を導入して、 一般式 （F) (Route 3) When the compound obtained in the above Route 1 in (C) W is an oxygen atom is the Amino group is reacted with a reactive derivative of the acid corresponding the compound (C) further based on R 12 by introducing R 12, formula (F)
A-
Figure imgf000085_0003
A-
Figure imgf000085_0003
(F)  (F)
で表される N—置換化合物とし、 要すればさらにこの化合物を加水分解し て、 一般式 （G)
Figure imgf000086_0001
で表される遊離の力ルポン酸化合物とするか、 The N-substituted compound represented by the general formula (G)
Figure imgf000086_0001
Or a free ruponic acid compound represented by
(ルート 4)上記ルート 1で得られる化合物 （C) において Wが酸素原 子である場合は、 この化合物 （C) をさらにフタル酸またはコハク酸の反 応性誘導体と反応させて、 一般式 （M) (Route 4) When W in the compound (C) obtained in the above Route 1 is an oxygen atom, the compound (C) is further reacted with a reactive derivative of phthalic acid or succinic acid to obtain a compound of the general formula (M )
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0002
(M)  (M)
で示される N—ジ置換化合物とするか、 Or an N-disubstituted compound represented by
(ルート 5)上記ルート 1の中間化合物 （B) において Wが酸素原子で ある場合は、 この化合物 （B) を加水分解して対応する遊離カルボン酸と し、 これを基 R13を含むアミン成分と反応させて、 一般式 （N)(Route 5) When the intermediate compounds of the route 1 at (B) W is an oxygen atom, an amine component the compound (B) is hydrolyzed to the corresponding free carboxylic acids, containing a group R 13 this With the general formula (N)
Figure imgf000086_0003
Figure imgf000086_0003
(N)  (N)
で表されるアミ ド化合物とし、 これを対応する脱保護反応によりアミノ基 の保護基 R8を脱離した後、 基 1^ 2に対応する酸の反応性誘導体と反応さ せてアミノ基に R12を導入して、 一般式 （J)After removing the protecting group R 8 of the amino group by a corresponding deprotection reaction, the compound is reacted with a reactive derivative of an acid corresponding to the group 1 ^ 2 to form an amide compound. by introducing R 12, formula (J)
Figure imgf000086_0004
Figure imgf000086_0004
(J)  (J)
で表される N—置換一アミ ド化合物とするか、 Or an N-substituted monoamide compound represented by
(ルート 6)上記ルート 3の中間で得られる化合物 （F) において、 W が酸素原子であり、 N—置換基 R！ 2がハロゲン化低級アル力ノィル基であ る場合、 低級アルキル化剤と反応させて、 一般式 （K)(Route 6) In the compound (F) obtained in the middle of the above Route 3, W Is an oxygen atom, and N—substituent R! When 2 is a halogenated lower alkyl group, it is reacted with a lower alkylating agent to obtain a compound represented by the general formula (K)
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
(K)  (K)
で表される Ν—ジ置換化合物とし、 次いで加水分解して、 一般式 （L )
Figure imgf000087_0002
And then hydrolyzed to obtain a di-substituted compound represented by the general formula (L)
Figure imgf000087_0002
で表される 2—低級アルキルァミノ一プロピオン酸誘導体とする。 And a 2-lower alkylamino monopropionic acid derivative represented by the formula:
[式中、 は水酸基、 低級アルコキシ基、 フヱノキシ基またはフヱニル 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノまたはジ低級アルキルアミノ基、 ピロ リジノ基、 ピペリジノ基、 モルフオリノ基、 3個以下のハロゲン原子で置 換されていてもよい低級アル力ンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホ二 ルァミノ基、 またはァミノ酸またはその低級アルキルエステルのァミノ基 から水素 1個を除いた残基を表す。 R 2、 R 3は互いに独立して水素、 低級 アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれ る 1または 2個の原子が炭素とともに環を構成している 5員または 6員の 芳香へテロ環式基置換低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ベンゾィル 基、 ニトロ基またはハロゲン原子で置換されたベンゾィル基、 3個以下の ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級ァ ルカンスルホ二ル基を表すかまたは、 R 2と R 3とで一つのフタルイミ ド基、 スクシ二ルイミ ド基を表す。 R 4は表記ベンゼン環の 2位または 3位に置 換した水素、 ニトロ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基を表し、 Tは水素原子または水酸基、 Wは酸素原子またはカルボ二ル基を表し、 m は 0、 1または 2を表し、 Aは、 式 （II)、 (III) または （IV)
Figure imgf000088_0001
[Wherein, is replaced by a hydroxyl group, lower alkoxy group, phenoxy group or phenyl lower alkoxy group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, pyrrolidino group, piperidino group, morpholino group, and 3 or less halogen atoms. Represents a residue obtained by removing one hydrogen from an optionally substituted lower alkyl sulfonylamino group, a benzenesulfonylamino group, or an amino group of an amino acid or a lower alkyl ester thereof. R 2 and R 3 are each independently 5 or 6 members in which one or two atoms selected from hydrogen, lower alkyl group, aryl lower alkyl group, nitrogen, oxygen and sulfur together with carbon form a ring Aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group, lower alkanoyl group, benzoyl group, nitro group or benzoyl group substituted with a halogen atom, lower alkanoyl group optionally substituted with 3 or less halogen atoms, lower alkoxy It represents a cyclocarbonyl group, a lower alkanesulfonyl group which may be substituted by 3 or less halogen atoms, or R 2 and R 3 represent one phthalimid group or a succinilumid group. R 4 represents hydrogen, nitro group, lower alkoxy group, halogen atom, hydroxyl group substituted at the 2- or 3-position of the benzene ring, T represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, W represents an oxygen atom or a carbonyl group, m represents 0, 1 or 2, and A represents the formula (II), (III) or (IV)
Figure imgf000088_0001
(I I) (I I I) α (I V)  (I I) (I I I) α (I V)
で示されるヘテロ環含有基である。 ここで Xは酸素、 窒素または硫黄原子 を表し、 R5、 R6は各々独立して水素、 低級アルキル基、 フニニル基、 チ ェニル基またはフリル基を表し、 R7は水素または低級アルキル基を表す。 R8は、 ァミノ基の保護基、 R9は低級アルコキシ基、 Qはカルボキシ基に おける反応性基であることを表し、 R1()、 RMは双方共またはいずれか一 方が低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 または窒素、 酸素および 硫黄から選ばれる 1または 2個の原子を炭素とともに環構成要素として含 む芳香へテロ環式基置換低級アルキル基を表し、 他方が水素であり、 R12 は低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子で置換さ れたベンゾィル基、 ハロゲン化低級アルカノィル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカン スルホニル基、 R13はァミノ基、 モノまたはジ低級アルキルアミノ基、 ピ 口リジノ基、 ピペリジノ基、 モルフオリノ基、 低級アルカンスルホニルァ ミノ基、 ベンゼンスルホニルァミノ基、 アミノ酸またはアミノ酸エステル のァミノ基から水素原子 1個を除いた残基、 R15、 R16はフタルイミ ド基 またはスクシ二ルイミ ド基を表し、 R17は、 3個以下のハロゲン原子で置 換されていてもよい低級アルキル基を表し、 Rは水酸基または求核反応時 の脱離基を表す。 ] And a heterocyclic-containing group represented by Where X represents an oxygen, nitrogen or sulfur atom, R 5 and R 6 each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl group or a furyl group, and R 7 represents a hydrogen or a lower alkyl group. Represent. R 8 represents a protecting group for an amino group, R 9 represents a lower alkoxy group, Q represents a reactive group in a carboxy group, and R 1 () and RM both represent a lower alkyl group or one of them represents a lower alkyl group , An aryl lower alkyl group, or an aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group containing one or two atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur together with carbon as a ring constituent, and the other is hydrogen; 12 is a lower alkanoyl group, a benzoyl group, a nitro group, a benzoyl group substituted with a halogen atom, a halogenated lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkane sulfonyl optionally substituted with 3 or less halogen atoms. Group, R 13 is an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a lipidino group, a piperidino group, a morpholino group, a lower alkanesulfonyl An amino group, a benzenesulfonylamino group, a residue obtained by removing one hydrogen atom from an amino acid of an amino acid or an amino acid ester, R 15 and R 16 each represent a phthalimid group or a succinilimido group, and R 17 represents R represents a lower alkyl group which may be substituted by three or less halogen atoms, and R represents a hydroxyl group or a leaving group in a nucleophilic reaction. ]
11. —般式 （ I ) A - （I )11. —General formula (I) A-(I)
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001
[式中、 R !は水酸基、 低級アルコキシ基、 フヱノキシ基、 フヱニル低級 アルコキシ基、 アミノ基、 モノまたはジ低級アルキルアミノ基、 ピロリジ ノ基、 ピペリジノ基、 モルフオリノ基、 3個以下のハロゲン原子で置換さ れていてもよい低級アル力ンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァ ミノ基、 ァミノ酸またはその低級アルキルエステルのァミノ基から水素 1 個を除いた残基を表す。 R 2、 R 3は互いに独立して水素、 低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる 1または 2 個の原子が炭素とともに環を構成している 5員または 6員の芳香へテロ環 式基置換低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 ニトロ基 またはハロゲン原子で置換されたベンゾィル基、 3個以下のハロゲン原子 で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル 基、 3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル力ンスルホ 二ル基を表すかまたは、 R 2と R 3とで一つのフタルイミ ド基、 またはスク シニルイミ ド基を表す。 R 4は表記ベンゼン環の 2位または 3位に置換し た水素、 ニトロ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基を表す。 W は酸素原子またはカルボ二ル基を表し、 mは 0、 1または 2を表し、 Aは、 式 (II)、 (III) または (IV)[In the formula, R is substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a phenoxy group, a phenyl lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, a morpholino group, and 3 or less halogen atoms. It represents a residue obtained by removing one hydrogen from an amino group of a lower alkyl sulfonylamino group, a benzenesulfonylamino group, an amino acid or a lower alkyl ester thereof which may be substituted. R 2 and R 3 each independently represent a 5- or 6-membered ring in which one or two atoms selected from hydrogen, a lower alkyl group, an aryl lower alkyl group, nitrogen, oxygen and sulfur form a ring together with carbon. Aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group, lower alkanoyl group, benzoyl group, nitro group or benzoyl group substituted with a halogen atom, lower alkanoyl group optionally substituted with 3 or less halogen atoms, lower alkoxycarbonyl A lower alkenyl sulfonyl group which may be substituted with three or less halogen atoms, or R 2 and R 3 represent one phthalimid group or a succinylimido group. R 4 represents hydrogen, a nitro group, a lower alkoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group substituted at the 2- or 3-position of the benzene ring. W represents an oxygen atom or a carbonyl group, m represents 0, 1 or 2, and A represents the formula (II), (III) or (IV)
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0002
で示されるヘテロ環含有基である。 ここで Xは酸素、 窒素または硫黄原子 を表し、 R 5、 R eは各々独立して水素、 低級アルキル基、 フヱニル基、 チ ェニル基またはフリル基を表し、 R7は水素または低級アルキル基を表す。 ] And a heterocyclic-containing group represented by Here, X represents an oxygen, nitrogen or sulfur atom, and R 5 and R e each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a phenyl group, R 7 represents hydrogen or a lower alkyl group; ]
で示される 2—アミノー 3—フヱニルプロピオン酸誘導体またはそれらの 医薬的に許容し得る塩の有効量を含有して成る、 医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
12. mが 2であり、 Wが酸素原子である、 請求の範囲第 11項記載の医 薬組成物。  12. The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein m is 2, and W is an oxygen atom.
13. Aが式 （II)  13. A is the formula (II)
R51 R5 1
(I I)  (I I)
[式中、 Xは酸素、 窒素または硫黄原子を表し、 R5、 R6は各々独立して 水素、 低級アルキル基、 フユニル基、 チェニル基またはフリル基を表す。 ] で示される基である、 請求の範囲第 11項記載の医薬組！ ¾物。 [In the formula, X represents an oxygen, nitrogen, or sulfur atom, and R 5 and R 6 each independently represent hydrogen, a lower alkyl group, a fuunyl group, a phenyl group, or a furyl group. The pharmaceutical group according to claim 11, which is a group represented by the formula: Animal.
14. Aが式 （ΙΠ)
Figure imgf000090_0001
14. A is the formula (ΙΠ)
Figure imgf000090_0001
(I I I)  (I I I)
[式中、 R7は水素または低級アルキル基を表す。 ] [Wherein, R 7 represents hydrogen or a lower alkyl group. ]
で示される基である、 請求の範囲第 11項記載の医薬組成物。 12. The pharmaceutical composition according to claim 11, which is a group represented by the formula:
15. Aが式 （IV)  15. A is the formula (IV)
a N R7 a NR 7
x ヽ  x ヽ
(IV)  (IV)
[式中、 Xは、 酸素、 窒素または硫黄原子を表し、 R7は水素、 または低 級アルキル基を表す。 ] で示される基である、 請求の範囲第 1 1項記載の医薬組成物。 [Wherein, X represents an oxygen, nitrogen or sulfur atom, and R 7 represents hydrogen or a lower alkyl group. ] The pharmaceutical composition according to claim 11, which is a group represented by the formula:
16. Xが酸素原子、 R 5がフヱ二ル基、 R eがメチル基である、 請求の範 囲第 1 1項記載の医薬組成物。 16. X is an oxygen atom, R 5 is full We alkenyl group, R e is methyl, range囲第1 1 wherein the pharmaceutical composition according to claim.
17. が水酸基であり、 R 2、 R 3が各々独立して水素、 低級アルキル 基、 ァリール低級アルキル基、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる 1また は 2個の原子が炭素原子とともに環を構成している 5員または 6員の芳香 ヘテロ環式基置換低級アルキル基であり、 R 4が水素である、 請求の範囲 第 1 1項記載の医薬組成物。 ― 17. is a hydroxyl group, and R 2 and R 3 are each independently one or two atoms selected from hydrogen, lower alkyl group, aryl lower alkyl group, nitrogen, oxygen and sulfur, and form a ring together with a carbon atom 12. The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the compound is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group-substituted lower alkyl group, and R 4 is hydrogen. ―
18. が低級アルコキシ基であり、 R 2、 R 3が各々独立して水素、 低 級アルキル基、 ァラルキル基であり、 R 4が水素である、 請求の範囲第 1 1項記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein is a lower alkoxy group, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, a lower alkyl group or an aralkyl group, and R 4 is hydrogen. .
19. 医薬組成物が、 糖尿病およびノまたは高脂血症予防、 治療用である、 請求の範囲第 1 1項乃至 1 8項記載の組成物。  19. The composition according to any one of claims 11 to 18, wherein the pharmaceutical composition is for preventing and treating diabetes and hyperlipidemia.
PCT/JP1996/001380 1995-05-31 1996-05-24 Novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivatives WO1996038415A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU57791/96A AU5779196A (en) 1995-05-31 1996-05-24 Novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7/133460 1995-05-31
JP7133460A JPH08325263A (en) 1995-05-31 1995-05-31 New 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996038415A1 true WO1996038415A1 (en) 1996-12-05

Family

ID=15105306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/001380 WO1996038415A1 (en) 1995-05-31 1996-05-24 Novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivatives

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPH08325263A (en)
AU (1) AU5779196A (en)
WO (1) WO1996038415A1 (en)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997031907A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Glaxo Group Limited Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma
WO1998007699A1 (en) * 1996-08-19 1998-02-26 Japan Tobacco Inc. Propionic acid derivatives and applications thereof
WO1999011606A2 (en) * 1997-08-28 1999-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
EP0925063A1 (en) * 1996-07-01 1999-06-30 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
WO2000008002A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Glaxo Group Limited SUBSTITUTED OXAZOLES AND THIAZOLES DERIVATIVES AS hPPAR GAMMA AND hPPAR ALPHA ACTIVATORS
EP1026149A1 (en) * 1997-10-02 2000-08-09 Sankyo Company Limited Amidocarboxylic acid derivatives
WO2000053583A1 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 Biovitrum Ab Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
WO2001017959A3 (en) * 1999-09-07 2001-05-10 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
WO2001057001A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Glaxo Group Limited Oxazolethoxyphenylpropanoic acid derivative as niddm- medicament
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2003059895A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-24 Toaeiyo Ltd. Halogenobenzyl aminopropionic acid derivatives
WO2003066574A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Hitoshi Endo Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
WO2004046119A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Cadila Healthcare Limited Substituted aralkyl derivatives
WO2004101560A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Synthon B.V. Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
US7375231B2 (en) * 2003-05-09 2008-05-20 Medichem S.A. Intermediate compound which is used for the preparation of pioglitazone
US7579479B2 (en) 1999-09-22 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7951793B2 (en) 2002-07-09 2011-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN100436430C (en) * 2004-05-24 2008-11-26 北京摩力克科技有限公司 Alkanoyl substituted tyrosine derivatives as hPPAR alpha and hPPAR gamma agonist
JPWO2008081537A1 (en) * 2006-12-28 2010-04-30 株式会社ヒューマンセルシステムズ Aromatic amino acid derivative having LAT1 inhibitory activity, LAT1 inhibitory activator containing the same and method for producing the same

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989010355A1 (en) * 1988-04-05 1989-11-02 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
WO1991000725A2 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Abbott Laboratories Amino acid analog cck antagonists
WO1994029285A1 (en) * 1993-06-05 1994-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic derivatives and their use in pharmaceuticals
EP0655461A1 (en) * 1993-11-16 1995-05-31 Ciba-Geigy Ag Cyclic amino acid derivatives having ACE and NEP inhibiting activity
JPH07196592A (en) * 1993-12-03 1995-08-01 F Hoffmann La Roche Ag New acetic acid derivative

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989010355A1 (en) * 1988-04-05 1989-11-02 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
WO1991000725A2 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Abbott Laboratories Amino acid analog cck antagonists
WO1994029285A1 (en) * 1993-06-05 1994-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic derivatives and their use in pharmaceuticals
EP0655461A1 (en) * 1993-11-16 1995-05-31 Ciba-Geigy Ag Cyclic amino acid derivatives having ACE and NEP inhibiting activity
JPH07196592A (en) * 1993-12-03 1995-08-01 F Hoffmann La Roche Ag New acetic acid derivative

Cited By (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997031907A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Glaxo Group Limited Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma
US6294580B1 (en) 1996-02-28 2001-09-25 Glaxo Wellcome Inc. Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to PPAR-gamma
EP0888317A1 (en) * 1996-02-28 1999-01-07 Glaxo Group Limited Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma
EP0925063A4 (en) * 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
EP0925063A1 (en) * 1996-07-01 1999-06-30 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6353027B1 (en) 1996-07-01 2002-03-05 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6194446B1 (en) 1996-07-01 2001-02-27 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6541497B1 (en) 1996-07-01 2003-04-01 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
WO1998007699A1 (en) * 1996-08-19 1998-02-26 Japan Tobacco Inc. Propionic acid derivatives and applications thereof
US6204277B1 (en) 1996-08-19 2001-03-20 Japan Tobacco Inc. Propionic acid derivatives and applications thereof
WO1999011606A3 (en) * 1997-08-28 1999-07-08 Upjohn Co Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
WO1999011606A2 (en) * 1997-08-28 1999-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
US6410585B1 (en) 1997-08-28 2002-06-25 Scott D. Larsen Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
US6353023B1 (en) 1997-08-28 2002-03-05 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
EP1026149A4 (en) * 1997-10-02 2004-12-01 Sankyo Co Amidocarboxylic acid derivatives
EP1026149A1 (en) * 1997-10-02 2000-08-09 Sankyo Company Limited Amidocarboxylic acid derivatives
US6498174B1 (en) 1998-08-07 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hPPARγ and hPPARα activators
WO2000008002A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Glaxo Group Limited SUBSTITUTED OXAZOLES AND THIAZOLES DERIVATIVES AS hPPAR GAMMA AND hPPAR ALPHA ACTIVATORS
WO2000053583A1 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 Biovitrum Ab Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
JP2003508516A (en) * 1999-09-07 2003-03-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Vitronectin receptor antagonist
WO2001017959A3 (en) * 1999-09-07 2001-05-10 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
JP4685307B2 (en) * 1999-09-07 2011-05-18 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Vitronectin receptor antagonist
US6653314B2 (en) 1999-09-22 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7579479B2 (en) 1999-09-22 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6727271B2 (en) 1999-09-22 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7241780B2 (en) 1999-09-22 2007-07-10 Bristols-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7053106B2 (en) 1999-09-22 2006-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7084162B2 (en) 1999-09-22 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6919358B2 (en) 1999-09-22 2005-07-19 Bristol-Meyers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2001057001A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Glaxo Group Limited Oxazolethoxyphenylpropanoic acid derivative as niddm- medicament
WO2003059895A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-24 Toaeiyo Ltd. Halogenobenzyl aminopropionic acid derivatives
US6933309B2 (en) 2002-01-17 2005-08-23 Toaeiyo Ltd. Halogenobenzyl aminopropionic acid derivatives
CN1293042C (en) * 2002-02-07 2007-01-03 远藤仁 Aromatic amino acid derivates and medicinal compositions
JPWO2003066574A1 (en) * 2002-02-07 2005-05-26 仁 遠藤 Aromatic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions
US7345068B2 (en) 2002-02-07 2008-03-18 Hitoshi Endou Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
WO2003066574A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Hitoshi Endo Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
JP4705756B2 (en) * 2002-02-07 2011-06-22 仁 遠藤 Aromatic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US7951793B2 (en) 2002-07-09 2011-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2004046119A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Cadila Healthcare Limited Substituted aralkyl derivatives
US7375231B2 (en) * 2003-05-09 2008-05-20 Medichem S.A. Intermediate compound which is used for the preparation of pioglitazone
WO2004101560A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Synthon B.V. Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU5779196A (en) 1996-12-18
JPH08325263A (en) 1996-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996038415A1 (en) Novel 2-amino-3-phenylpropionic acid derivatives
JP4618845B2 (en) Substituted phenylpropionic acid derivatives as human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha agonists
TWI353834B (en) Aryl- and heteroarylpiperidinecarboxylate derivati
JP4324221B2 (en) Derivatives having PPAR agonist activity
EP3004059B1 (en) Dihydropyridinone mgat2 inhibitors
KR20090104092A (en) Piperidine GPCR agonists
WO1999000359A1 (en) Aromatic ring derivatives
KR20050071472A (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
JP2008528700A (en) Compounds and compositions as PPAR modulators
KR20100033541A (en) Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
FR2934265A1 (en) ALKYLTHIAZOLE CARBAMATE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
JP2009514816A (en) Novel beta-agonists, methods for their preparation and their use as drugs
JP2001513767A (en) Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors
NO323922B1 (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical agents comprising the same
CN115413279A (en) P2X3 modulators
WO1994010157A1 (en) Styrene derivative and salts thereof
JP5775235B2 (en) Dipeptidyl peptidase IV inhibitor
CN101304984A (en) Oxazole and thiazole ppar modulator
AU2004293177A1 (en) 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
KR20080065674A (en) Novel indole-containing beta agonists, method for producing them and their use as drugs
WO1995031431A1 (en) Novel diaminomethylidene derivative
CN109661387B (en) Composition for treating pulmonary fibrosis
CN101087757B (en) Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, process for their preparation and compositions containing them
JPH08325264A (en) New 2-aromatic ring-substituted-3-phenylpropionic acid or acrylic acid derivative
CN109956912B (en) Carboxylic acid compound containing diphenyl oxadiazole, preparation method and medical application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IS JP KE KG KR KZ LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK TJ TM TR TT UA UG US UZ VN AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA