WO1996035688A1 - 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and hypoglycemic agent - Google Patents

2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and hypoglycemic agent Download PDF

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WO1996035688A1
WO1996035688A1 PCT/JP1996/000829 JP9600829W WO9635688A1 WO 1996035688 A1 WO1996035688 A1 WO 1996035688A1 JP 9600829 W JP9600829 W JP 9600829W WO 9635688 A1 WO9635688 A1 WO 9635688A1
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thiazolidinedione
methyl
indolyl
phenyl
benzo
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PCT/JP1996/000829
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Inventor
Yutaka Nomura
Seiichiro Masui
Shogo Sakuma
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and compounds having a hypoglycemic action.
  • an insulin preparation as an injection or a sulfonyl urine such as a biguanide such as metformin hydrochloride and tolutamide as an oral preparation have been used.
  • a biguanide such as metformin hydrochloride and tolutamide
  • insulin preparations are cumbersome to use with injections, while biguanides, which are orally administered, cause lactic acidosis, and sulfonylureas have the side effect of hypoglycemia, which is MM.
  • troglitazone (tro gli taz one: European Patent No.
  • Troglisunzone has a hypoglycemic effect and a triglyceride-lowering effect, improves impaired insulin receptor function, and also acts on glucose transporters and glucokinase, resulting in insulin dysfunction. It is said to improve.
  • the present inventors have conducted research on novel 2,4-thiazolidinedione derivatives and 2,4-oxazolidinedion derivatives having no benzyl group at the 5-position, and as a result, the following general formula (I) The present inventors have found that the compound represented by the formula has an excellent hypoglycemic effect and completed the present invention.
  • R 1 is a phenyl group which may have a substituent selected from alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, halogenoalkyl, halogenoalkoxy, nitro, amino, phenyl, phenyl, phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl and pyridyl, naphthyl group, a cycloalkyl group or a heterocyclic ⁇
  • V is, Table eagle CH or CH 2
  • W is 0 or S
  • Y represents CH or N
  • Z is 0, S
  • S0 represents S0 2 or NR 2
  • R 2 represents H, alkyl group, Araruki Le group or Ashiru group
  • X is, 0, S, C0, CH 2, NR 3, NR 4 C0 or, It represents CONR 5, wherein, R 3, R 4, R 5 each independently represent H or an alkyl group, m, n an integer from 0 each independently 4 Table eagle and
  • R 1 is preferably alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, and isopropyl, and halogen such as alkoxy, chlorine and fluorine having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy and ethoxy. , Hydroxy, 2-chloroethyl, trifluoromethyl, etc.
  • 1-3 halogen-substituted carbon atoms 1-3 halogenoalkyl, 2-chloro ethoxy, etc., 1-3 halogen-substituted carbon atoms, 1-3 6, amino, phenyl, substituted phenyl, such as halogenoalkoxy, nitro, amino (NH 2 ), methylamino, ethylamino, dimethylamino, and getylamino
  • Substituents include alkyl, alkoxyl, hydroxy, halogen, etc.), phenyl, substituted phenyl (substituents are alkyl, alkoxyl, hydroxy, halogen, etc.), furyl, substituted furyl (substituents: alkyl, alkoxy, etc.) Sil, hydroxy, halogen, etc.), thiazolyl, substituted thiazolyl (substituent May have 1 to 3 substituents selected from alkyl, alkoxyl, hydroxy, halogen, etc., pyridyl, and substituted pyridyl (substituents such as alkyl, alkoxyl, hydroxy, halogen, etc.) Phenyl, naphthyl, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms constituting ⁇ (for example, cyclohexyl, cyclopentyl), pyridyl, thiazolyl
  • V represents CH or CH 2
  • W represents 0 or S.
  • Y represents CH or N
  • Z represents 0, S, S0, S0 2 or NR 2.
  • R 2 represents H, an alkyl group, an aralkyl group, or an acyl group, and is preferably H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  • the complex represented by the following formula (II) represented by the general formula (I) is preferably an indole ring, a benzothiophene ring (including a 1-oxide or a 1,1-dioxide), benzofuran. ⁇ , a benzimidazole ring and a benzothiazole ring, more preferably an indole ⁇ and a benzothiophene ring.
  • X represents 0, S, C0, CH 2 , NR 3, NR 4 C0, CONR 5.
  • R 3 , FT and R 5 each independently represent H or an alkylyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl, and preferably X is 0, S, C 0, CH 2 It is.
  • n represents an integer of 0 to 4, preferably 0 or 1, and more preferably 0.
  • a double line consisting of a broken line and a solid line represents a single bond or a double bond, and is preferably a single bond.
  • the heterocyclic ring of the above formula (II) includes alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl, and alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy and ethoxy, and halogen such as chlorine and fluorine. It may be replaced.
  • the compounds of the present invention may exist as pharmacologically acceptable salts, such as acid salts with acids such as hydrochloric acid and acetic acid, and salts such as alkali metals (sodium and potassium). And a basic salt with a base.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be obtained, for example, by the production method shown below.
  • ⁇ represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, mesyloxy, tosyloxy, and R 1 , R 2 , and m each have the same meaning as described above.
  • the compound (e) is obtained by reacting the alcohol derivative (d) with thionyl chloride, hydrogen chloride, mesylate chloride, etc., and the tert-butyllithium, n-butyllithium, etc.
  • the compound (c) of the present invention can be obtained by reacting 2,4-thiazolidinedione in the presence of alkyllithium. (Synthesis method 3)
  • B represents a halogen such as chlorine, bromine or iodine, and R 1 and m have the same meaning as described above.
  • the above-mentioned compound (c) of the present invention can be obtained by reacting the 5-hydroxyindole derivative (f) with the halide (h) in the presence of a base such as sodium hydride or carbon dioxide.
  • KKA y mice a model animal of non-insulin-dependent diabetes.
  • KKA y mice (9-11 weeks old) were divided into homogeneous groups according to plasma glucose concentration, and then suspended in a 1% methylcellulose solution.
  • the compound of the present invention (compound synthesized in each Example described later) and bioglitazone (Comparative compound) was orally administered once a day for 3 days.
  • a 1% methylcellulose solution was also orally administered to the control mouth (drug non-administration group). Blood was collected 18 hours after the last administration, and the plasma glucose concentration was measured.
  • the measurement was performed by an automatic analyzer (Model 705, manufactured by Hitachi, Ltd.) by an enzyme method using Autocera GLU (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.).
  • the plasma glucose concentration of each compound administration group was determined, and the ratio (percent) of the value to the control was calculated. The results are shown in Table 1.
  • Example 9 30 60 Table 1 It was revealed that the compound of the present invention significantly reduced the blood glucose level as compared with the control and had an excellent hypoglycemic effect.
  • the compound of the present invention has an excellent hypoglycemic effect and is useful as a therapeutic agent for diabetes.
  • Oral dosage forms include tablets, capsules, powders, granules and syrups.
  • Parenteral administration methods include mucosal administration such as eye drops, inhalants, sprays, suppositories, and ointments.
  • intravascular administration of injections and the like are produced using ordinary excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments, diluents and the like.
  • Excipients include glucose and lactose; disintegrating agents include starch and carboxymethylcellulose calcium; lubricating agents include magnesium stearate and talc; binders include hydroxypropylcellulose , Gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc. are used.
  • injections for parenteral administration they are prepared using distilled water for injection, physiological saline, and Ringer's solution.
  • the dose of the compound of the present invention is usually about 0.1 mg to 200 mg per day for injection and about 111 to 200 mg per day for parenteral administration in adults. It can be increased or decreased depending on the race, symptoms, etc.
  • 6-Hydroxy-2-benzo [b] thiophencarbaldehyde (2.10 g, 1.1.8 mmol) is dissolved in 9 mL of dry N, N-dimethylformamide and hydrogenated under ice-cooling for 60%. Sodium (570 mg, 14.3 mmol) was added. Twenty minutes later, benzyl bromide (1.7 mL, 14.3 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After confirming the completion of the reaction, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 2.73 g of the title compound as pale yellow crystals (yield 86%).
  • 6-benzyloxy 2-benzo [b] thiophenecarbaldehyde (2.68 g, 10 mmol) and 90% 2,4-thiazolidinedione (1.30 g, 10 mmol) are suspended in 10 mL of ethanol.
  • the mixture was made cloudy, 0.8 ml of piperidine was added, and the mixture was heated under reflux overnight.
  • the reaction mixture was added to a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • the crystals were redissolved in tetrahydrofuran, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to give 3.7 O g of the title compound quantitatively as pale yellow crystals.
  • Example 3 5-[(6-Benzyloxy-2-benzo [b] thenyl) methylene] obtained in Example 3 was converted to 1,2-dimethylimidazolidine with 1,2,4-thiazolidinedione (1.0 g, 2.7 mmol). After suspending in 35 mL of 2-one, the reaction temperature is set to 80 ° C, sodium borohydride (615 mg, 16.2 mmol) is added over 3 hours, and further 2 hours under the same conditions Reacted. After confirming the completion of the reaction, 2N aqueous hydrochloric acid It was added to the solution and extracted with ethyl acetate.
  • Example 6 5-[[5- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-21-indolyl] methylene] obtained in Example 6 was treated with 1,2,4-thiazolidinedione in the same manner as in Example 2 to give the title compound. Obtained.
  • Example 8 5-[[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-l-l-benzo [b] thenyl] methylene ⁇ -l, 4-l-thiazolidinedione obtained in Example 8 was treated in the same manner as in Example 12. This gave the title compound.
  • Example 10 The 5-[(5-benzyloxy-2-benzo [b] chenyl) methylene] -12,4-thiazolidinedione obtained in Example 10 was treated in the same manner as in Example 4 to obtain the title compound.
  • Example 12 5-[[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-2-indolyl] methylene] -12,4-thiazolidinedione obtained in Example 12 was treated in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
  • Example 12 5-[[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-2-indolyl] methylene] -12,4-thiazolidinedione obtained in Example 12 was treated in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
  • the 2,4-thiazolidinedione derivative or 2,4-oxazolidinedione derivative of the present invention has an excellent hypoglycemic effect.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Novel 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives represented by general formula (I) which exhibit excellent effects as a hypoglycemic agent, wherein R1 represents phenyl, naphthyl, cycloalkyl or a heterocycle optionally having substituents selected from among alkyl, alkoxy, halogeno, hydroxy, halogenoalkyl, halogenoalkoxy, nitro, amino, phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl and pyridyl; V represents CH or CH¿2?; W represents O or S; Y represents CH or N; Z represents O, S, SO, SO2 or NR?2¿ (wherein R2 represents H, alkyl, aralkyl or acyl); X represents O, S, CO, CH¿2?, NR?3, NR4¿CO or CONR5 (wherein R?3, R4 and R5¿ independently represent each H or alkyl); m and n independently represent each an integer of 0 to 4; and the symbol - - - represents a single or double bond.

Description

明 細 書  Specification
2， 4—チアゾリジンジオン又はォキサゾリジンジオン誘導体と血糖降下剤 [技術分野] 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivative and hypoglycemic agent
本発明は、 血糖降下作用を有する新規な 2, 4—チアゾリジンジオンまたはォ キサゾリジンジオン誘導体と化合物に関する。  The present invention relates to novel 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and compounds having a hypoglycemic action.
[背景技術] [Background technology]
従来より、 糖尿病の治療には、 注射剤としてのインスリン製剤あるいは、 経口 剤である塩酸メトホルミン等のビグアナィド剤ゃトルプタミド等のスルホニル尿 素剤等が用いられている。 ところで、 インスリン製剤は注射剤に伴う使用上の煩 わしさがあり、 一方、 経口投与剤であるビグアナイド剤は、 乳酸アシドーシスを 生じ、 またスルホニル尿素剤は、 MMな低血糖という副作用を有している。 最近、 これらの欠点を持たないインスリンの作用不全 （インスリン抵抗性） の 改善という新しい作用機序をもつ卜ログリタゾン （tro g l i taz one： 欧州特許第 139， 421号） 、 塩酸ピオグリタゾン （p i o g l i t azon e hydroch l or i de :欧州特許第 193， 256号） 等の 5—置換 ベンジルチアゾリジン一 2， 4ージオン誘導体が注目されている。 トログリ夕ゾ ンは、 血糖降下作用と中性脂肪低減作用を有しており、 障害を受けているインス リン受容体機能を改善し、 グルコーストランスポーターやグルコキナーゼなどに も作用し、 インスリン作用不全を改善するといわれている。  Conventionally, for the treatment of diabetes, an insulin preparation as an injection or a sulfonyl urine such as a biguanide such as metformin hydrochloride and tolutamide as an oral preparation have been used. By the way, insulin preparations are cumbersome to use with injections, while biguanides, which are orally administered, cause lactic acidosis, and sulfonylureas have the side effect of hypoglycemia, which is MM. I have. Recently, troglitazone (tro gli taz one: European Patent No. 139,421), pioglitazone hydrochloride (pioglit azon e hydroch), which has a new mechanism of action to improve insulin dysfunction (insulin resistance), which does not have these disadvantages l-oride: European Patent No. 193,256) and the like. Troglisunzone has a hypoglycemic effect and a triglyceride-lowering effect, improves impaired insulin receptor function, and also acts on glucose transporters and glucokinase, resulting in insulin dysfunction. It is said to improve.
[発明の開示] [Disclosure of the Invention]
本発明者らは、 5位にベンジル基を持たない新規な 2， 4一チアゾリジンジォ ン誘導体及び 2， 4一ォキサゾリジンジォン誘導体に関する研究を行つた結果、 下記一般式 （I) で表される化合物が優れた血糖降下作用を有することを見いだ し本発明を完成した。
Figure imgf000004_0001
The present inventors have conducted research on novel 2,4-thiazolidinedione derivatives and 2,4-oxazolidinedion derivatives having no benzyl group at the 5-position, and as a result, the following general formula (I) The present inventors have found that the compound represented by the formula has an excellent hypoglycemic effect and completed the present invention.
Figure imgf000004_0001
( I ) (I)
(式中、 R1 は、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ハロゲノア ルキル、 ハロゲノアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ピリジルから選ばれる置換基を有していてもよいフヱニル基、 ナフ チル基、 シクロアルキル基または複素璟を表わし、 Vは、 CHまたは CH2 を表 わし、 Wは、 0または Sを表わし、 Yは、 CH又は Nを表わし、 Zは、 0、 S、 S0、 S02 または NR2 を表わし、 ここで、 R2 は H、 アルキル基、 ァラルキ ル基、 またはァシル基を表わし、 Xは、 0、 S、 C0、 CH2 、 NR3 、 NR4 C0、 または CONR5 を表わし、 ここで、 R3 、 R4 、 R5 は、 それぞれ独立 に、 Hまたはアルキル基を表わし、 m、 nはそれぞれ独立に 0から 4の整数を表 わし、 そして破線と実線からなる二本線は、 単結合または二重結合を表す。 ） (In the formula, R 1 is a phenyl group which may have a substituent selected from alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, halogenoalkyl, halogenoalkoxy, nitro, amino, phenyl, phenyl, phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl and pyridyl, naphthyl group, a cycloalkyl group or a heterocyclic璟, V is, Table eagle CH or CH 2, W is 0 or S, Y represents CH or N, Z is 0, S, S0 represents S0 2 or NR 2, wherein, R 2 represents H, alkyl group, Araruki Le group or Ashiru group,, X is, 0, S, C0, CH 2, NR 3, NR 4 C0 or, It represents CONR 5, wherein, R 3, R 4, R 5 each independently represent H or an alkyl group, m, n an integer from 0 each independently 4 Table eagle and dashed and solid lines, Is a single bond It represents a double bond.)
[発明を実施するための最良の形態] [Best Mode for Carrying Out the Invention]
上記一般式 （I) において、 R1 は、 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなどの炭素数 1〜6のアルキル、 メトキシ、 エトキシなどの炭素数 1〜6のアルコキシ、 塩素、 フッ素などのハロゲン、 ヒドロキシ、 2—クロロェ チル、 トリフルォロメチルなどの 1〜 3個のハロゲン置換の炭素数 1〜6のハロ ゲノアルキル、 2—クロ口エトキシなどの 1〜 3個のハロゲン置換の炭素数 1〜 6のハロゲノアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ （NH2 ) 、 メチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなどのァミノ、 フエニル、 置換フエニルIn the above general formula (I), R 1 is preferably alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, and isopropyl, and halogen such as alkoxy, chlorine and fluorine having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy and ethoxy. , Hydroxy, 2-chloroethyl, trifluoromethyl, etc. 1-3 halogen-substituted carbon atoms, 1-3 halogenoalkyl, 2-chloro ethoxy, etc., 1-3 halogen-substituted carbon atoms, 1-3 6, amino, phenyl, substituted phenyl, such as halogenoalkoxy, nitro, amino (NH 2 ), methylamino, ethylamino, dimethylamino, and getylamino
(置換基としては、 アルキル、 アルコキシル、 ヒドロキシ、 ハロゲンなど） 、 チ ェニル、 置換チェニル （置換基としては、 アルキル、 アルコキシル、 ヒドロキシ 、 ハロゲンなど） 、 フリル、 置換フリル （置換基としては、 アルキル、 アルコキ シル、 ヒドロキシ、 ハロゲンなど） 、 チアゾリル、 置換チアゾリル （置換基とし ては、 アルキル、 アルコキシル、 ヒドロキシ、 ハロゲンなど） 、 ピリジル、 置換 ピリジル （置換基としては、 アルキル、 アルコキシル、 ヒドロキシ、 ハロゲンな ど） から選ばれる 1〜3個の置換基を有していても良いフエニル、 ナフチル、 璟 を構成する炭素数が 3〜8のシクロアルキル （例えば、 シクロへキシル、 シクロ ペンチル） 、 ピリジル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 クロマニル、 チェニル、 フ リル、 ピロリル、 ベンゾォキサゾリル、 モルホリニル、 インドリル、 ベンズィミ ダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ピベリジニル、 そしてピリミジニルである。 更に好ましくは、 R1 はフエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チア ゾリルである。 (Substituents include alkyl, alkoxyl, hydroxy, halogen, etc.), phenyl, substituted phenyl (substituents are alkyl, alkoxyl, hydroxy, halogen, etc.), furyl, substituted furyl (substituents: alkyl, alkoxy, etc.) Sil, hydroxy, halogen, etc.), thiazolyl, substituted thiazolyl (substituent May have 1 to 3 substituents selected from alkyl, alkoxyl, hydroxy, halogen, etc., pyridyl, and substituted pyridyl (substituents such as alkyl, alkoxyl, hydroxy, halogen, etc.) Phenyl, naphthyl, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms constituting 璟 (for example, cyclohexyl, cyclopentyl), pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, chromanyl, phenyl, furyl, pyrrolyl, benzoxazolyl, morpholinyl , Indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, piberidinyl, and pyrimidinyl. More preferably, R 1 is phenyl, naphthyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl.
Vは、 CHまたは CH2 を表わし、 Wは、 0または Sを表す。 V represents CH or CH 2 , W represents 0 or S.
Yは、 CHまたは Nを表わし、 そして Zは 0、 S、 S0、 S02 または NR2 を表す。 ここで、 R2 は、 H、 アルキル基、 ァラルキル基、 ァシル基を表わし、 好ましくは Hまたはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなどの炭素数 1〜 6のアルキル基である。 Y represents CH or N, and Z represents 0, S, S0, S0 2 or NR 2. Here, R 2 represents H, an alkyl group, an aralkyl group, or an acyl group, and is preferably H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
一般式 （I) に示されている下記式 （II) で表される複素璟としては、 好まし くはィンドール環、 ベンゾチォフェン環 （ 1一ォキシド体あるいは 1， 1ージォ キシド体も含む） 、 ベンゾフラン璟、 ベンズイミダゾール環そしてべンゾチアゾ ール環が挙げられ、 更に好ましくはインドール璟、 ベンゾチオフユン環が挙げら れる。
Figure imgf000005_0001
The complex represented by the following formula (II) represented by the general formula (I) is preferably an indole ring, a benzothiophene ring (including a 1-oxide or a 1,1-dioxide), benzofuran.璟, a benzimidazole ring and a benzothiazole ring, more preferably an indole 璟 and a benzothiophene ring.
Figure imgf000005_0001
Xは 0、 S、 C0、 CH2 、 NR3 、 NR4 C0、 CONR5 を表わす。 ここ で、 R3 、 FT、 R5 はそれぞれ独立に、 Hまたはメチル、 ェチル、 ブロピル、 イソプロピルなどの炭素数 1〜6のアルキリレ基を表わし、 好ましくは Xは、 0、 S、 C0、 CH2 である。 X represents 0, S, C0, CH 2 , NR 3, NR 4 C0, CONR 5. Here, R 3 , FT and R 5 each independently represent H or an alkylyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl, and preferably X is 0, S, C 0, CH 2 It is.
mは 0〜4の整数を表わし、 好ましくは 1又は 2、 更に好ましくは 1である。 nは 0〜4の整数を表わし、 好ましくは 0又は 1、 更に好ましくは 0である。 破線と実線からなる二本線は、 単結合又は二重結合を表わし、 好ましくは単結 合である。 m represents an integer of 0 to 4, preferably 1 or 2, and more preferably 1. n represents an integer of 0 to 4, preferably 0 or 1, and more preferably 0. A double line consisting of a broken line and a solid line represents a single bond or a double bond, and is preferably a single bond.
なお、 上記式 （II) の複素環は、 メチル、 ェチル、 プロピル等の炭素数 1〜6 のアルキル、 メトキシ、 エトキシ等の炭素数 1〜6のアルコキシ、 塩素、 フヅ素 等のハロゲン等で置換されていても良い。  The heterocyclic ring of the above formula (II) includes alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl, and alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy and ethoxy, and halogen such as chlorine and fluorine. It may be replaced.
本発明の化合物は、 薬理学的に許容される塩として存在する場合があり、 かか る塩としては塩酸、 酢酸のような酸との酸性塩や、 アルカリ金属 （ナトリウム、 カリウム） のような塩基との塩基性塩が挙げられる。  The compounds of the present invention may exist as pharmacologically acceptable salts, such as acid salts with acids such as hydrochloric acid and acetic acid, and salts such as alkali metals (sodium and potassium). And a basic salt with a base.
なお、 一般式 （I ) において、 破線と実線からなる二本線力単結合を表す場合 は、 2， 4一チアゾリジンジオン環および 2 , 4—ォキサゾリジンジオン環の 5 位は不斉炭素となる。 いずれの光学異性体、 ラセミ体も本発明の化合物に含まれ る。 また、 破線と実線からなる二本線力 重結合を表す場合には、 幾何異性が生 じる力 いずれの幾何異性体も本発明の化合物に含まれる。  In the general formula (I), when a double linear force bond consisting of a broken line and a solid line is represented, the 5-position of the 2,4-thiazolidinedione ring and the 2,4-oxazolidinedione ring are asymmetric carbon. Become. All optical isomers and racemates are included in the compounds of the present invention. When a double bond consisting of a dashed line and a solid line represents a heavy bond, any geometric isomer is included in the compound of the present invention.
本発明の一般式 （I ) で表される化合物は、 例えば以下で示される製造方法に より得ることができる。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be obtained, for example, by the production method shown below.
(合成方法 1 )  (Synthesis method 1)
R1一 (CH2)m— R 1 (CH2) m —
塩基 Base
迫元
Figure imgf000006_0001
Imminent
Figure imgf000006_0001
( c ) (上記の反応式において、 R1、 R2、 mは前記と同じ意味を表わす。 ） すなわち、 2—ホルミルインドール誘導体 （a) を、 エタノール、 ベンゼンな どの反応に関与しない 媒中、 ピぺリジン、 トリェチルァミンなどの塩基の存在 下、 2, 4—チアゾリジンジオンと縮合反応させ、 本発明化合物 （b) を得る。 そして、 このィヒ合物 (b) をエタノール、 1, 4一ジォキサン、 ジメチルホル ムアミドあるいは 1， 3—ジメチルイミダゾリジン一 2—才ンなどの反応に関与 しない溶媒中、 酸化白金、 パラジウム炭素等を用いた接触還元、 あるいは水素ィヒ ほう素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元することで、 本発明化合物 （c) が 得られる。 (c) (In the above reaction formula, R 1 , R 2 , and m have the same meanings as described above.) That is, the 2-formylindole derivative (a) is converted into a piperidine in a medium that does not participate in a reaction such as ethanol and benzene. And a condensation reaction with 2,4-thiazolidinedione in the presence of a base such as triethylamine or the like to obtain the compound (b) of the present invention. Then, the compound (b) is treated with platinum oxide, palladium carbon, etc. in a solvent which does not participate in the reaction such as ethanol, 1,4-dioxane, dimethylformamide or 1,3-dimethylimidazolidin-12-amine. The present compound (c) can be obtained by the catalytic reduction used or by reduction using a reducing agent such as sodium borohydride.
(合成方法 2)  (Synthesis method 2)
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
(Θ )  (Θ)
(上記の反応式において、 Αは、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メシルォキシ、 トシル ォキシなどの脱離基を表わし、 そして R1 、 R2、 mはそれぞれ、 前記と同じ意 味を表わす。 ） (In the above reaction formula, Α represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, mesyloxy, tosyloxy, and R 1 , R 2 , and m each have the same meaning as described above.)
すなわち、 アルコール誘導体 （d) に、 塩化チォニル、 塩化水素、 メシル酸ク 口ライドなどを作用させることで化合物 （e) 力 s得られ、 これに、 tert—ブ チルリチウム、 n—ブチルリチウムなどのアルキルリチウム存在下、 2， 4ーチ ァゾリジンジオンを反応させることで、 本発明化合物 （c) が得られる。 (合成方法 3) That is, the compound (e) is obtained by reacting the alcohol derivative (d) with thionyl chloride, hydrogen chloride, mesylate chloride, etc., and the tert-butyllithium, n-butyllithium, etc. The compound (c) of the present invention can be obtained by reacting 2,4-thiazolidinedione in the presence of alkyllithium. (Synthesis method 3)
+ 一 (CH2)m— OH
Figure imgf000008_0001
+ One (CH 2 ) m — OH
Figure imgf000008_0001
(8：)  (8 :)
(f )  (f)
PP h, , DEAD PP h,, DEAD
(c)  (c)
(上記の反応式において、 R1 、 R2、 mはそれぞれ、 前記と同じ意味を表わ す。 ) (In the above reaction formula, R 1 , R 2 , and m each have the same meaning as described above.)
すなわち、 5—ヒドロキシインドール誘導体 (f ) とアルコール （g) とを、 卜リフエニルホスフィン （PPh3 ) およびァゾジカルボン酸ジェチル （DEA D) で処理する （光延反応） ことで、 上記の本発明化合物 （c) を得ることがで きる。 That is, the 5-hydroxyindole derivative (f) and the alcohol (g) are treated with triphenylphosphine (PPh 3 ) and acetyldicarboxylate (DEAD) (Mitsunobu reaction) to give the compound of the present invention (Mitsunobu reaction). c) can be obtained.
(合成方法 4) 圪基  (Synthesis method 4)
( f ) + R1-(CH2)m-B (c ) (f) + R 1- (CH2) m -B (c)
(h) (h)
(上記反応式において、 Bは、 塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲンを表わし、 そして R1 と mは前記と同じ意味を表わす。 ） (In the above reaction formula, B represents a halogen such as chlorine, bromine or iodine, and R 1 and m have the same meaning as described above.)
すなわち、 5—ヒドロキシインドール誘導体 （ f) とハロゲン化物 （h) を、 水素化ナトリウム、 炭酸力リゥムなどの塩基存在下反応させることで、 上記の本 発明化合物 （c) を得ることができる。  That is, the above-mentioned compound (c) of the present invention can be obtained by reacting the 5-hydroxyindole derivative (f) with the halide (h) in the presence of a base such as sodium hydride or carbon dioxide.
一般式 （I) で表される他の化合物も、 上記方法と同様な方法により得ること ができる。 本発明の代表化合物の例を以下に示す。 Other compounds represented by the general formula (I) can also be obtained by a method similar to the above method. Examples of representative compounds of the present invention are shown below.
(1) 5- [ (5—ベンジルォキシー 2—インドリル） メチル] 一 2， 4ーチ ァゾリジンジオン  (1) 5-[(5-benzyloxy-2-indolyl) methyl] -1,2,4-thiazolidinedione
(2) 5- [ [5- (2—クロ口ベンジルォキシ） 一 2—インドリル] メチル ] ー2， 4一チアゾリジンジオン  (2) 5-[[5- (2-cyclobenzyloxy) -1-2-indolyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione
(3) 5- [ [5- (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一2—インド リル] メチル] 一 2, 4—チアゾリジンジオン  (3) 5-[[5- (2-Trifluoromethylbenzyloxy) 1-2-indolyl] methyl] -1,2,4-thiazolidinedione
(4) 5- [ [5- (2—二トロベンジルォキシ） 一 2—インドリル] ] メチ ル] -2， 4-チアゾリジンジオン  (4) 5-[[5- (2-Nitrobenzyloxy) 1-2-indolyl]] methyl] -2,4-thiazolidinedione
(5) 5- [ [5- (2—ジメチルァミノフエニルメトキシ） 一 2—インドリ ル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (5) 5-[[5- (2-Dimethylaminophenylmethoxy) -12-indolinyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(6) 5- [ [5— （2—ピリジルメトキシ） 一 2—インドリル] メチル] ― 2, 4一チアゾリジンジオン  (6) 5-[[5- (2-pyridylmethoxy) -1-2-indolyl] methyl] ―2,4-thiazolidinedione
(7) 5- [ [5- (3—ピリジルメトキシ） 一 2—インドリル] メチル] ― 2， 4一チアゾリジンジオン  (7) 5-[[5- (3-Pyridylmethoxy) -1-2-indolyl] methyl] ―2,4-Thiazolidinedione
(8) 5- [ [5- (4一ピリジルメトキシ） 一 2—インドリル] メチル] ― 2, 4一チアゾリジンジオン  (8) 5-[[5- (4-Pyridylmethoxy) -1-2-indolyl] methyl] ―2,4-thiazolidinedione
(9) 5- [ [5- (2—ピリミジルメトキシ） 一 2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (9) 5-[[5- (2-Pyrimidylmethoxy) 1-2-indolyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(10) 5- [ [5- (2—フエ二ルー 5—メチルー 4—ォキサゾリルメ卜キシ ) 一 2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (10) 5-[[5- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) -12-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
( 1 1 ) 5- [ [5- (2—フエ二ルー 5—メチルー 4一チアゾリルメトキシ） 一 2—インドリル] メチル] —2， 4一チアゾリジンジオン  (1 1) 5-[[5- (2-phenyl-5-methyl-4-1-thiazolylmethoxy) -1-2-indolyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione
(12) 5- [ [5- (5—フエ二ルー 4ーメチルー 2—チアゾリルメ卜キシ） —2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (12) 5-[[5- (5-phenyl-4-methyl-2-thiazolylmethoxy) —2-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(13) 5— [ [5- (2—べンゾォキサゾリルメトキシ） 一 2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (13) 5 — [[5- (2-Benzoxazolylmethoxy) -12-indolyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
( 14) 5- [ [5- (2—ナフチルメトキシ） 一 2—インドリル] メチル] 一 2, 4一チアゾリジンジオン ( 15) 5- [ [5- (7—キノリルメ卜キシ） 一 2—インドリル] メチル] 一 2, 4一チアゾリジンジオン (14) 5-[[5- (2-Naphthylmethoxy) 1-2-indolyl] methyl] -1,2,4-thiazolidinedione (15) 5-[[5- (7-quinolylmethoxy) 1-2-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(16) 5- [ [5- (2—フヱニルエトキシ） 一 2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (16) 5-[[5- (2-Phenylethoxy) 1-2-indolyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(17) 5- [ [5- [2- (2—フエ二ルー 5—メチルー 4一才キサゾリル） エトキシ】 一 2—インドリル] メチル] —2， 4一チアゾリジンジオン  (17) 5-[[5- [2- (2-phenyl-5-methyl-4x-xazolyl) ethoxy] -1-2-indolyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione
(18) 5- [2— （5—ベンジルォキシー 2—インドリル） ェチル] 一 2， 4 —チアゾリジンジ才ン  (18) 5- [2- (5-benzyloxy-2-indolyl) ethyl] 1,2,4-thiazolidinediene
(19) 5- [2- [5- (2—フエ二ルー 5—メチル—4一ォキサゾリルメト キシ） 一 2—インドリル] ェチル] 一 2， 4—チアゾリジンジオン  (19) 5- [2- [5- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) -1-2-indolyl] ethyl] -1,2,4-thiazolidinedione
(20) 5— [ (5—ベンジルォキシー 1ーメチルー 2—インドリル） メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (20) 5 — [(5-benzyloxy 1-methyl-2-indolyl) methyl] 1, 2, 4-thiazolidinedione
(21) 5 - [ [5- (2—ピリジルメトキシ） 一 1—メチルー 2—インドリル ] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (21) 5-[[5- (2-Pyridylmethoxy) 1-1-methyl-2-indolyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(22) 5- [ [5- (2—フエ二ルー 5—メチル—4一ォキサゾリルメトキシ ) 一 1一メチル—2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン (22) 5-[[5- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) -1-1-methyl-2-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(23) 5- [ (5—フエネチルー 2 -インドリル） メチル] 一 2， 4一チアゾ リジンジオン (23) 5-[(5-Phenethyl-2-indolyl) methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(24) 5- [ (5—フエ二ルァセチル— 2—インドリル） メチル] 一 2， 4一 チアゾリジンジオン  (24) 5-[(5-phenylacetyl-2-indolyl) methyl] 1, 2, 4-thiazolidinedione
(25) 5 - [ (5—ベンジルォキシー 2—インドリル） メチル〗 一 2， 4一才 キサゾリジンジオン  (25) 5-[(5-benzyloxy 2-indolyl) methyl 1, 2, 4-year-old oxazolidinedione
(26) 5- [ [5- (2—ピリジルメ卜キシ） 一 2—インドリル] メチル] ― 2， 4一ォキサゾリジンジオン  (26) 5-[[5- (2-Pyridylmethoxy) 1-2-indolyl] methyl] ―2,4-oxazolidinedione
(27) 5- [ [5- (2—フエニル— 5—メチルー 4一ォキサゾリルメ卜キシ ) 一 2—インドリル] メチル] 一 2, 4—ォキサゾリジンジオン  (27) 5-[[5- (2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) -12-indolyl] methyl] -1,2,4-oxazolidinedione
(28) 5- [ [5- (2—ピリジルメトキシ） — 1一メチル—2—インドリル ] メチル] —2, 4—ォキサゾリジンジオン  (28) 5-[[5- (2-Pyridylmethoxy) —1-methyl-2-indolyl] methyl] —2,4-oxazolidinedione
(29) 5- [ (6—ベンジルォキシー 2—インドリル） メチル] 一 2, 4—チ ァゾリジンジオン (29) 5-[(6-benzyloxy 2-indolyl) methyl] one 2,4-thio Azolidinedione
(30) 5- [ [6— （2—ピリジルメ卜キシ） 一 2—インドリル] メチル] 一 2, 4一チアゾリジンジオン  (30) 5-[[6- (2-pyridylmethoxy) 1-2-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(31) 5- [ [6— （3—ピリジルメトキシ） 一 2—インドリル] メチル】 一 2, 4一チアゾリジンジ才ン  (31) 5-[[6- (3-pyridylmethoxy) -1-2-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinediene
(32) 5— [ [6- (2—フエ二ルー 5—メチルー 4一ォキサゾリルメトキシ ) —2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (32) 5 — [[6- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) —2-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(33) 5- [ [6- (2—ピリミジルメ卜キシ） 一 2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (33) 5-[[6- (2-Pyrimidylmethoxy) 1-2-indolyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(34) 5- [ [6— （2—ナフチルメトキシ） —2—インドリル] メチル] 一 2, 4一チアゾリジンジオン  (34) 5-[[6- (2-Naphthylmethoxy) —2-indolyl] methyl] -1,2,1-thiazolidinedione
(35) 5 - [ (6—ベンジルォキシー 1—メチルー 2—インドリル） メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (35) 5-[(6-benzyloxy 1-methyl-2-indolyl) methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(36) 5- [ [6- (3—ピリジルメトキシ） - 1一メチル - 2—インドリル 3 メチル] —2， 4一チアゾリジンジオン  (36) 5-[[6- (3-pyridylmethoxy) -1-methyl-2-indolyl 3-methyl] -2,4-thiazolidinedione
(37) 5— [ [6— （2—フエ二ルー 5—メチルー 4一ォキサゾリルメ卜キシ ) 一 1ーメチルー 2—インドリル] メチル] 一 2， 4—チアゾリジンジオン (37) 5 — [[6— (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) -1-methyl-2-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(38) 5 - [2 - (6—ベンジルォキシー 2—インドリル） ェチル] —2， 4 —チアゾリジンジオン (38) 5- [2- (6-benzyloxy-2-indolyl) ethyl] —2, 4 —thiazolidinedione
(39) 5- [2 - [6— （2—ピリジルメトキシ） 一 2—インドリル] ェチル ] ー2， 4一チアゾリジンジオン  (39) 5- [2- [6- (2-Pyridylmethoxy) 1-2-indolyl] ethyl] -2,4-Thiazolidinedione
(40) 5- [2- [6- (2—ピリジルメトキシ） 一1—メチル一2—インド リル] ェチル] -2、 4—チアゾリジンジオン  (40) 5- [2- [6- (2-Pyridylmethoxy) 1-1-methyl-12-indolyl] ethyl] -2,4-thiazolidinedione
(41) 5— [2- [6— （2—フエ二ルー 5—メチルー 4—才キサゾリルメト キシ） 一 1ーメチルー 2—インドリル] ェチル] —2， 4一チアゾリジンジオン (41) 5— [2- [6— (2-phenyl-5-methyl-4—xazolylmethoxy) -1-methyl-2-indolyl] ethyl] —2,4-thiazolidinedione
(42) 5- [ (6—ベンジルォキシー 2—ベンゾ [b] チェニル） メチル] ― 2, 4一チアゾリジンジオン (42) 5-[(6-Benzyloxy-2-benzo [b] thenyl) methyl] ― 2,4-thiazolidinedione
(43) 5- [ [6— （2—クロ口ベンジルォキシ） 一 2—べンゾ [b] チェ二 ル] メチル] 一 2， 4—チアゾリジンジオン (44) 5- [ [6- (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） —2—べンゾ(43) 5-[[6— (2-chlorobenzyloxy) -12-benzo [b] cellen] methyl] -12,4-thiazolidinedione (44) 5-[[6- (2-Trifluoromethylbenzyloxy) -2-benzo
[b] チェニル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン [b] Chenyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(45) 5- [ [6- (2—二トロベンジルォキシ） _2—べンゾ [b〗 チェ二 ル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (45) 5-[[6- (2-Nitrobenzyloxy) _2-benzo [b〗 Chenyl] methyl] -1,2,4-thiazolidinedione
(46) 5- [ [6- (2—ジメチルァミノフエニルメ卜キシ） 一 2—ベンゾ [ b] チェニル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (46) 5-[[6- (2-Dimethylaminophenylmethoxy) 1-2-benzo [b] thenyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(47) 5- [ [6- (2—ピリジルメトキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (47) 5-[[6- (2-pyridylmethoxy) 1-2-benzo [b] thenyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(48) 5- [ [6- (3—ピリジルメトキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (48) 5-[[6- (3-Pyridylmethoxy) 1-2-benzo [b] thenyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(49) 5- [ [6- (2—ビリミジルメトキシ） 一 2—ベンゾ [b] チェニル ] メチル] 一 2， 4—チアゾリジンジオン  (49) 5-[[6- (2-Birimidylmethoxy) 1-2-benzo [b] thenyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(50) 5- [ [6— （2—フエ二ルー 5—メチルー 4一ォキサゾリルメトキシ ) —2—べンゾ [b] チェニル] メチル〗 一 2， 4一チアゾリジンジオン (50) 5-[[6— (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) —2-benzo [b] thenyl] methyl-1,2,4-thiazolidinedione
(51) 5- [ [6- (2—フエ二ルー 5—メチルー 4一チアゾリルメトキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2, 4—チアゾリジンジオン (51) 5-[[6- (2-phenyl-5-methyl-4-1-thiazolylmethoxy) -12-benzo [b] chenyl] methyl] -1,2,4-thiazolidinedione
(52) 5- [ [6- (5—フヱニルー 4ーメチルー 2—チアゾリルメトキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル〗 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (52) 5-[[6- (5-Phenyl-4-methyl-2-thiazolylmethoxy) -12-benzo [b] thenyl] methyl} 1,2,4-thiazolidinedione
(53) 5- [ [6— （2—べンゾォキサゾリルメトキシ） —2—ベンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (53) 5-[[6- (2-Benzoxazolylmethoxy) -2-benzo [b] thenyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(54) 5- [ [6- (2—ナフチルメトキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4—チアゾリジンジオン  (54) 5-[[6- (2-Naphthylmethoxy) 1-2-benzo [b] thenyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(55) 5- [ [6- (7—キノリルメトキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2, 4—チアゾリジンジオン  (55) 5-[[6- (7-Quinolylmethoxy) -1-2-benzo [b] thenyl] methyl] -1,2,4-thiazolidinedione
(56) 5 - [6— [2— (2—ピリジルェ卜キシ） 一 2—ベンゾ [b] チェ二 ル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (56) 5-[6- [2- (2-pyridylethoxy) 1-2-benzo [b] phenyl] methyl] 1, 2, 4-thiazolidinedione
(57) 5— [2— （6—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル） ェチル ] -2, 4一チアゾリジンジオン  (57) 5- [2- (6-benzyloxy-2-benzo [b] chenyl) ethyl] -2,4-monothiazolidinedione
(58) 5 - [2 - [6- (2—フエ二ルー 5—メチルー 4一ォキサゾリルメト キシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] ェチル] —2， 4一チアゾリジンジオン (59) 5- [ (6—フエネチルー 2—ベンゾ [b] チェニル） メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン (58) 5-[2-[6- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolylmeth Xy) 1-Benzo [b] Chenyl] ethyl] —2,4-Thiazolidinedione (59) 5-[(6-Phenethyl-2-benzo [b] Chenyl) methyl] 1,2,4-Thiazolidinedione
(60) 5- [ (6—フヱニルァセチルー 2—べンゾ [b] チェニル） メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (60) 5-[(6-Phenylacetyl-2-benzo [b] chenyl) methyl] 1, 2, 4-thiazolidinedione
(61) 5- [ (6—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル） メチル] 一 2, 4一ォキサゾリジンジオン  (61) 5-[(6-benzyloxy 2-benzo [b] chenyl) methyl] 1, 2, 4-oxazolidinedione
(62) 5- [ [6- (2—ピリジルメトキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] —2， 4一才キサゾリジンジオン  (62) 5-[[6- (2-Pyridylmethoxy) -1-2-benzo [b] thenyl] methyl] —2,4
(63) 5- [ [6— （2—フエ二ルー 5—メチル—4一ォキサゾリルメ卜キシ ) 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4一ォキサゾリジンジオン (63) 5-[[6- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy)] 1-benzo [b] chenyl] methyl] 1,2,4-oxazolidinedione
(64) 5- [ (5—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル） メチル] ― 2， 4一チアゾリジンジオン (64) 5-[(5-benzyloxy-2-benzo [b] chenyl) methyl] ―2,4-thiazolidinedione
(65) 5- [ [5— （2—ピリジルメ卜キシ） —2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4—チアゾリジンジオン  (65) 5-[[5- (2-pyridylmethoxy) —2-benzo [b] thenyl] methyl] -1,2,4-thiazolidinedione
(66) 5- [ [5- (3—ピリジルメトキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4—チアゾリジンジオン  (66) 5-[[5- (3-Pyridylmethoxy) 1-2-benzo [b] thenyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(67) 5- [ [5- (2—フエ二ルー 5—メチルー 4一ォキサゾリルメトキシ ) 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] —2， 4—チアゾリジンジオン (67) 5-[[5- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) -1-2-benzo [b] thenyl] methyl] —2,4-thiazolidinedione
(68) 5 - [ [5- (2—クロ口ベンジルォキシ） 一 2—ベンゾ [b] チェ二 ル] メチル] —2， 4一チアゾリジンジオン (68) 5-[[5- (2-Chlorobenzyloxy) 1-2-benzo [b] phenyl] methyl] —2,4-thiazolidinedione
(69) 5- [ [5- (2—ナフチルメトキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4—チアゾリジンジオン  (69) 5-[[5- (2-Naphthylmethoxy) 1-2-benzo [b] thenyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(70) 5 - [ [5- (7—キノリルメ卜キシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4—チアゾリジンジオン  (70) 5-[[5- (7-Quinolylmethoxy) 1-2-benzo [b] thenyl] methyl] 1-2,4-thiazolidinedione
(71) 5- [ (5—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル） メチル] 一 2, 4一ォキサゾリジンジオン  (71) 5-[(5-benzyloxy 2-benzo [b] chenyl) methyl] 1, 2, 4-oxazolidinedione
(72) 5- [ [5- (2—ピリジルメトキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] —2， 4—ォキサゾリジンジオン (73) 5- [ [5- (2—フエ二ルー 5—メチルー 4一ォキサゾリルメトキシ ) —2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4一ォキサゾリジンジオン(72) 5-[[5- (2-Pyridylmethoxy) -1-2-benzo [b] thenyl] methyl] —2,4-oxazolidinedione (73) 5-[[5- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) -2-benzo [b] thenyl] methyl] 1,2,4-oxazolidinedione
(74) 5- [ [5- (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一 2—インド リル] メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン (74) 5-[[5- (2-Trifluoromethylbenzyloxy) 1-2-indolyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(75) 5- [ [5- (2—ピリジルメトキシ） 一 2 -インドリル] メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (75) 5-[[5- (2-pyridylmethoxy) 1-2-indolyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(76) 5- [ [5- (2—フエニル— 5—メチル—4一ォキサゾリルメトキシ ) 一 2—インドリル】 メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (76) 5-[[5- (2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) -1-2-indolyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(77) 5- [ [6— （2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (77) 5-[[6- (2-Trifluoromethylbenzyloxy) 1-2-benzo [b] chenyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(78) 5- [ [6— （2—ピリジルメトキシ） —2—ベンゾ [b] チェニル） メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (78) 5-[[6- (2-Pyridylmethoxy) -2-benzo [b] chenyl) methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(79) 5- [ [6— （2—フエニル— 5—メチルー 4—ォキサゾリルメ卜キシ ) 一 2—べンゾ [b] チェニル] メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン (79) 5-[[6- (2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolylmethoxy) -12-benzo [b] chenyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(80) 5- [ [6- (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一 2—べンゾ チアゾリル】 メチレン] 一 2, 4—チアゾリジンジオン (80) 5-[[6- (2-Trifluoromethylbenzyloxy) -1-2-benzothiazolyl] methylene] -1,4-thiazolidinedione
(81) 5- [ [6- (2—ピリジルメトキシ） 一 2—べンゾチアゾリル] メチ レン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (81) 5-[[6- (2-Pyridylmethoxy) 1-2-benzothiazolyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(82) 5- [ (5—フエネチルァミノ一 2—インドリル） メチル] ー2， 4— チアゾリジンジオン  (82) 5-[(5-phenethylamino-2-indolyl) methyl] -2,4-thiazolidinedione
(83) 5- [ (5—ベンゾィルアミノー 2—インドリル） メチル] 一 2， 4— チアゾリジンジオン  (83) 5-[(5-Benzylamino-2-indolyl) methyl] -1,2,4-thiazolidinedione
(84) 5- [ (5—フエ二ルカルバモイルー 2_インドリル） メチル] 一 2, 4一チアゾリジンジオン  (84) 5-[(5-phenylcarbamoyl-2_indolyl) methyl] 1, 2, 4-thiazolidinedione
(85) 5- [ (6—フエネチルアミノー 2—べンゾ [b] チェニル） メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (85) 5-[(6-phenethylamino-2-benzo [b] chenyl) methyl] 1, 2, 4-thiazolidinedione
(86) 5- [ (6—ベンゾィルアミノー 2—べンゾ [b] チェニル） メチル] -2, 4一チアゾリジンジオン  (86) 5-[(6-Benzylamino-2-benzo- [b] chenyl) methyl] -2,4-thiazolidinedione
(87) 5- [ (6—フエ二ルカルバモイルー 2—べンゾ 「bl チェニル） メチ ル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン (87) 5- [(6-phenylcarbamoyl-2-benzo "bl chenyl") Le] 1, 2, 4-thiazolidinedione
(88) 5- [ [6- [2— （5—メトキシ） フヱニルー 5—メチルー 4—ォキ サゾリルメトキシ] 一 2—インドリル] メチル] 一 2， 4—チアゾリジンジオン (88) 5-[[6- [2- (5-Methoxy) phenyl-5-methyl-4-oxosazolylmethoxy] -12-indolyl] methyl] -12,4-thiazolidinedione
(89) 5- [ [6— [2— （4ーヒドロキシ） フヱニルー 5—メチルー 4一才 キサゾリルメトキシ] 一 2—インドリル] メチル] 一 2， 4—チアゾリジンジォ ン (89) 5-[[6- [2- (4-hydroxy) phenyl-5-methyl-4 year old xazolylmethoxy] -12-indolyl] methyl] -12,4-thiazolidinedione
(90) 5- [ [5- (4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—インド リル] メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (90) 5-[[5- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-2-indolyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(91) 5— [ [5- (4ートリフルォロメチル） ベンジルォキシ— 2—インド リル] メチル] 一 2, 4—チアゾリジンジオン  (91) 5 — [[5- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-2-indolyl] methyl] -1,2,4-thiazolidinedione
(92) 5- [ [6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル] メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (92) 5-[[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-2-benzo [b] thenyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(93) 5- [ [6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシ— 2—ベンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (93) 5-[[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-2-benzo [b] chenyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
(94) 5- [ (5—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル] メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (94) 5-[(5-benzyloxy 2-benzo [b] chenyl] methylene] 1, 2, 4-thiazolidinedione
(95) 5- [ (5—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b】 チェニル] メチル] ― 2， 4一チアゾリジンジオン  (95) 5-[(5-benzyloxy-2-benzo [b] thenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione
(96) 5— [ [6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシ— 2—インド リル] メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (96) 5-[[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-2-indolel] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(97) 5- [ [6— （4—トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—インド リル] メチル] 一 2, 4—チアゾリジンジオン  (97) 5-[[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-2-indolyl] methyl] -1,2,4-thiazolidinedione
(98) 5— [ [5- (2—ピリジルメ卜キシ） 一 2—インドリル] メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (98) 5 — [[5- (2-pyridylmethoxy) 1-2-indolyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
(99) 5- [ [5- (4一フルォロ） ベンジルォキシー 2—インドリル] メチ ル] —2, 4—チアゾリジンジオン  (99) 5-[[5- (4-fluoro) benzyloxy 2-indolyl] methyl] —2,4-thiazolidinedione
( 100) [6- (4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2— （2， 4一 ジォキソチアゾリジン一 5—ィルメチル） ] ベンゾ [b] チォフェン 1一才キ シド (101) [6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2— （2， 4— ジォキソチアゾリジン一 5—ィルメチル） ] ベンゾ [b] チォフェン 1, 1— ジォキシド (100) [6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy 2- (2,4-dioxothiazolidine-1-ylmethyl)] benzo [b] thiophene (101) [6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy 2- (2,4-dioxothiazolidine-1-ylmethyl)] benzo [b] thiophene 1,1-dioxide
次に本発明の化合物の血糖降下作用についての薬理実験の結果を示す。  Next, the results of pharmacological experiments on the hypoglycemic effect of the compound of the present invention will be shown.
(薬理試験）  (Pharmacological test)
血糖降下作用をィンシュリン非依存性糖尿病のモデル動物である KKAyマウ スを用いて検討した。 KKAyマウス （9〜1 1週齢） を血漿中グルコース濃度 により等質な群に分けた後、 1 %メチルセルロース溶液に懸濁した本発明化合物 (後記の各実施例により合成した化合物） 及びビォグリタゾン （比較用化合物） を 1日 1回、 3日間経口投与した。 コント口一ル （薬物非投与群） には 1%メチ ルセルロース溶液を同じく経口投与した。 最終投与 18時間後に採血し、 血漿中 グルコース濃度を測定した。 測定はオートセラ GLU (第一化学薬品株式会社） を用いた酵素法により、 自動分析装置 （705型、 株式会社日立製作所製） にて 行った。 The hypoglycemic effect was examined using KKA y mouse, a model animal of non-insulin-dependent diabetes. KKA y mice (9-11 weeks old) were divided into homogeneous groups according to plasma glucose concentration, and then suspended in a 1% methylcellulose solution. The compound of the present invention (compound synthesized in each Example described later) and bioglitazone (Comparative compound) was orally administered once a day for 3 days. A 1% methylcellulose solution was also orally administered to the control mouth (drug non-administration group). Blood was collected 18 hours after the last administration, and the plasma glucose concentration was measured. The measurement was performed by an automatic analyzer (Model 705, manufactured by Hitachi, Ltd.) by an enzyme method using Autocera GLU (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.).
各化合物投与群の血漿中グルコース濃度を求め、 その値のコントロールに対す る割合 （パーセント） を計算しその結果を表 1に示す。  The plasma glucose concentration of each compound administration group was determined, and the ratio (percent) of the value to the control was calculated. The results are shown in Table 1.
表 1 化合物 投与量 （ mg/k 日) 血漿中グルコース濃度  Table 1 Compound dose (mg / k day) Plasma glucose concentration
(コントロールに対する％) ビォグリタゾン 3 86  (% Of control) Bioglitazone 3 86
ビ才グリタゾン 100 54 実施例 2 100 55  Biglitazone 100 54 Example 2 100 55
実施例 4 100 74  Example 4 100 74
実施例 7 30 50  Example 7 30 50
実施例 9 30 60 表 1力ゝら本発明化合物は、 コントロールに比較して有意に血糖値が減少し、 優れた血糖降下作用を有することが明らかになった。 Example 9 30 60 Table 1 It was revealed that the compound of the present invention significantly reduced the blood glucose level as compared with the control and had an excellent hypoglycemic effect.
従って、 本発明化合物は優れた血糖降下作用を有し、 糖尿病治療剤として有用 である。  Therefore, the compound of the present invention has an excellent hypoglycemic effect and is useful as a therapeutic agent for diabetes.
本発明の化合物は、 経口、 非経口のいずれの方法でも投与できる。 経口投与剤 の剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤及びシロッ などが挙げら れ、 非経口投与方法としては、 点眼剤、 吸入剤、 噴霧剤、 坐剤などの粘膜投与、 軟膏剤などの体表投与、 注射剤などの血管 内投与力 s挙げられる。 上記の経 口製剤の製造は、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤などを 用いて行われる。 賦形剤としては、 ブドウ糖、 乳糖などが、 崩壊剤としては、 澱 粉、 カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、 滑沢剤としては、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセル口 —ス、 ゼラチン、 ポリビニルピロリドンなどが用いられる。 非経口投与製剤で注 射剤の場合、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 リンゲル液を用いて調製される。 本発明の化合物の投与量は、 通常成人において、 注射剤で 1日約 0 . l m g〜 2 0 0 m g、 経ロ投与で1日約1 111 〜2 0 0 0 111 でぁるカ 年令、 人種、 症 状などにより増減することができる。  The compounds of the present invention can be administered either orally or parenterally. Oral dosage forms include tablets, capsules, powders, granules and syrups. Parenteral administration methods include mucosal administration such as eye drops, inhalants, sprays, suppositories, and ointments. And intravascular administration of injections and the like. The above-mentioned oral preparations are produced using ordinary excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments, diluents and the like. Excipients include glucose and lactose; disintegrating agents include starch and carboxymethylcellulose calcium; lubricating agents include magnesium stearate and talc; binders include hydroxypropylcellulose , Gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc. are used. In the case of injections for parenteral administration, they are prepared using distilled water for injection, physiological saline, and Ringer's solution. The dose of the compound of the present invention is usually about 0.1 mg to 200 mg per day for injection and about 111 to 200 mg per day for parenteral administration in adults. It can be increased or decreased depending on the race, symptoms, etc.
以下に実施例をもって本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[実施例 1 ]  [Example 1]
5 - [ ( 5—ベンジルォキシ一 2 —インドリル） メチレン] 一 2， 4—チアゾ リジンジオン 5-[(5-benzyloxy-l 2- indolyl) methylene] 1, 2, 4-thiazolidinedione
5—ベンジルォキシー 2—インドールカルバルデヒド （227mg， 0. 90 ミリモル） 、 90%2， 4一チアゾリジンジオン （140mg, 1. 1ミリモル ) 、 酢酸ナトリウム 154mgをジメチルァセ卜アミド 2mLに懸濁させ、 15 (TCで 1時間反応させた。 放冷後、 水を加えることによって析出した褐色結晶を 瀘取し、 少量の水で洗浄した。 この粗結晶をクロ口ホルム、 へキサン、 エーテル で再結晶することによつて標題化合物 224 m gを淡褐色結晶として得た （収率 71%) 。 5-benzyloxy 2-indolecarbaldehyde (227 mg, 0.90 mmol), 90% 2,4-thiazolidinedione (140 mg, 1.1 mmol) and 154 mg of sodium acetate were suspended in 2 mL of dimethylacetamide, and 15 (TC After standing to cool, the brown crystals precipitated by adding water were filtered off and washed with a small amount of water, and the crude crystals were recrystallized from chloroform, hexane and ether. Thus, 224 mg of the title compound was obtained as pale brown crystals (yield 71%).
mp： 245〜257°C (分解）  mp: 245-257 ° C (decomposition)
'H-NMR (DMSO-de ) δ ：  'H-NMR (DMSO-de) δ:
5. 1 1 (2Η, s)  5. 1 1 (2Η, s)
6. 76 (1 H， s)  6.76 (1 H, s)
6. 98 (1 H， d, J = 9Hz)  6.98 (1 H, d, J = 9 Hz)
7. 21 (1 H, s)  7.21 (1 H, s)
7. 3〜7. 6 (6H， m)  7.3 to 7.6 (6H, m)
7. 88 (1 H， s)  7.88 (1 H, s)
1 1. 60 ( 1 H, s)  1 1.60 (1 H, s)
[実施例 2 ]  [Example 2]
5- [ (5—ベンジルォキシー 2—インドリル） メチル] 一 2， 4一チアゾリ ジンジオン  5-[(5-benzyloxy-2-indolyl) methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
実施例 1で得た 5— [ (5—ベンジルォキシー 2—インドリル） メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン （1. 35 g， 3. 8ミリモル） を 1， 3—ジメチ ルイミダゾリジン— 2—オン 50mLに懸濁させ、 水素化ホウ素ナトリウム （2 9 Omg, 7. 68ミリモル） を加えて 80°Cで 2時間反応させた。 これを 2N 塩酸水溶液に添加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2 N塩酸水溶液、 および 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜クロ口ホルム Zメタノール =4 1 ) で精製し標題化合物 103m gを淡褐色結晶として得た （収率 8%) 。  5-[(5-benzyloxy-2-indolyl) methylene] 1-2,4-thiazolidinedione (1.35 g, 3.8 mmol) obtained in Example 1 was combined with 1,3-dimethylmethylimidazolidin-2-one The suspension was suspended in 50 mL, sodium borohydride (29 Omg, 7.68 mmol) was added, and the mixture was reacted at 80 ° C for 2 hours. This was added to a 2N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 2N aqueous hydrochloric acid solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (form of black mouth to form of black mouth Z methanol = 41) to obtain 103 mg of the title compound as pale brown crystals (yield: 8%).
mp： 148〜150°C (分解）  mp: 148-150 ° C (decomposition)
Ή-NMR (DMSO-de ) δ ： 3. 25 (1 H， dd, J = 9, 14Hz) Ή-NMR (DMSO-de) δ: 3.25 (1 H, dd, J = 9, 14 Hz)
3. 46 ( 1 H， dd, J = 4， 14Hz)  3.46 (1H, dd, J = 4, 14Hz)
4. 95 ( 1 H， dd, J = 4, 9Hz)  4.95 (1H, dd, J = 4, 9Hz)
5. 06 (2H, s)  5.06 (2H, s)
6. 12 (1 H, s)  6.12 (1 H, s)
6. 75 (1 H， dd, J = 2， 8Hz)  6.75 (1 H, dd, J = 2, 8 Hz)
7. 04 (1 H， d, J= 2 Hz)  7. 04 (1 H, d, J = 2 Hz)
7. 20 ( 1 H， d， J = 8Hz)  7.20 (1 H, d, J = 8 Hz)
7. 3〜7. 5 (7H， m)  7.3 to 7.5 (7H, m)
10. 88 (1 H， s)  10.88 (1 H, s)
12. 06 ( 1 H, s)  12.06 (1 H, s)
I R (KBr) cm-1： IR (KBr) cm- 1 :
3300， 3050, 2885, 1780, 1680, 1600， 150 0， 1480， 1 190，  3300, 3050, 2885, 1780, 1680, 1600, 1500, 1480, 1190,
[実施例 3 ]  [Example 3]
5 - [ (6—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル） メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  5-[(6-benzyloxy 2-benzo [b] chenyl) methylene] 1, 2, 4-thiazolidinedione
(1 ) 6—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チォフェンカルバルデヒド (1) 6-benzyloxy 2-benzo [b] thiophencarbaldehyde
6—ヒドロキシ一 2—べンゾ [b] チォフェンカルボアルデヒド （2. 10 g , 1.1. 8ミリモル） を乾燥 N， N—ジメチルホルムアミド 9 OmL中に溶解さ せ、 氷冷下 60%水素化ナトリウム （570mg， 14. 3ミリモル） を添加し た。 20分後、 ベンジルブロミド （1. 7mL， 14. 3ミリモル） を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応終了を確認後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去するこ とで標題化合物 2. 73 gを淡黄色結晶として得た （収率 86%) 。 6-Hydroxy-2-benzo [b] thiophencarbaldehyde (2.10 g, 1.1.8 mmol) is dissolved in 9 mL of dry N, N-dimethylformamide and hydrogenated under ice-cooling for 60%. Sodium (570 mg, 14.3 mmol) was added. Twenty minutes later, benzyl bromide (1.7 mL, 14.3 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After confirming the completion of the reaction, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 2.73 g of the title compound as pale yellow crystals (yield 86%).
'H-NMR (CDC 1 a ) δ ：  'H-NMR (CDC 1 a) δ:
5. 17 (2Η, s)  5.17 (2Η, s)
7. 13 (1 H， dd, J = 2， 9Hz)  7.13 (1 H, dd, J = 2, 9 Hz)
7. 3〜7. 5 (6 H, m) 7. 82 (1 H， d， J = 9Hz) 7.3 to 7.5 (6 H, m) 7.82 (1 H, d, J = 9 Hz)
7. 94 (1 H, s)  7.94 (1 H, s)
10. 02 (1 H, s)  10.02 (1 H, s)
(2) 5- [ (6—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル） メチレン] ― 2, 4一チアゾリジンジオン  (2) 5- [(6-benzyloxy 2-benzo [b] chenyl) methylene] ― 2, 4-thiazolidinedione
6—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チォフェンカルボアルデヒド （2. 6 8 g, 10ミリモル） 、 90%2， 4—チアゾリジンジオン （1. 30 g， 10 ミリモル） をエタノール 10 OmL中に懸濁させ、 ピぺリジン 0. 8mlを添加 し、 一晩加熱還流した。 反応終了を確認後、 1 Nの塩酸水溶液に添加し、 析出し た結晶を瀘取した。 この結晶をテトラヒドロフランに再溶解させ、 無水流酸ナ卜 リウムで乾燥後、 溶媒を留去することにより標題化合物 3. 7 O gを淡黄色結晶 として定量的に得た。  6-benzyloxy 2-benzo [b] thiophenecarbaldehyde (2.68 g, 10 mmol) and 90% 2,4-thiazolidinedione (1.30 g, 10 mmol) are suspended in 10 mL of ethanol. The mixture was made cloudy, 0.8 ml of piperidine was added, and the mixture was heated under reflux overnight. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was added to a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were redissolved in tetrahydrofuran, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to give 3.7 O g of the title compound quantitatively as pale yellow crystals.
mp： 225〜228°C (分解）  mp: 225-228 ° C (decomposition)
'H-NMR (DMSO-de ) δ ：  'H-NMR (DMSO-de) δ:
5. 20 (2Η, s)  5.20 (2Η, s)
7. 15 (1 Η, d， J = 8Hz)  7.15 (1Η, d, J = 8Hz)
7. 3〜7. 5 (5H, m)  7.3 to 7.5 (5H, m)
7. 76 (1H， s)  7.76 (1H, s)
7. 88 (2H， m)  7.88 (2H, m)
8. 09 ( 1 H， s)  8.09 (1H, s)
12. 57 (1 H， s)  12.57 (1 H, s)
[実施例 4]  [Example 4]
5 - [ (6—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル） メチル] —2， 4 -チアゾリジンジオン  5-[(6-benzyloxy 2-benzo [b] chenyl) methyl] -2,4-thiazolidinedione
実施例 3で得た 5— [ (6—ベンジルォキシー 2-ベンゾ [b] チェニル） メ チレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン （1. 0 g， 2. 7ミリモル） を 1， 3 ージメチルイミダゾリジン一 2—オン 35 m L中に懸濁させた後、 反応温度を 8 0°Cとし水素化ホウ素ナトリウム （615mg， 16. 2ミリモル） を 3時間か けて加え、 さらに同条件下で 2時間反応させた。 反応終了を確認後 2 N塩酸水溶 液に添加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は再度塩酸水溶液で洗浄し、 さらに 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し溶媒を留去した。 得られた残渣の結晶をクロ口ホル ムノへキサンで精製し標題化合物 61 Omgを淡黄色結晶として得た （収率 61 %) 。 5-[(6-Benzyloxy-2-benzo [b] thenyl) methylene] obtained in Example 3 was converted to 1,2-dimethylimidazolidine with 1,2,4-thiazolidinedione (1.0 g, 2.7 mmol). After suspending in 35 mL of 2-one, the reaction temperature is set to 80 ° C, sodium borohydride (615 mg, 16.2 mmol) is added over 3 hours, and further 2 hours under the same conditions Reacted. After confirming the completion of the reaction, 2N aqueous hydrochloric acid It was added to the solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed again with an aqueous hydrochloric acid solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting crystals of the residue were purified with chloroform-formohexane to obtain 61 Omg of the title compound as pale yellow crystals (yield 61%).
mp： 170〜173°C (分解）  mp: 170-173 ° C (decomposition)
Ή-NMR (DMS0-d6 ) δ： Ή-NMR (DMS0-d 6 ) δ:
3. 4〜3. 6 (2H， m)  3.4 to 3.6 (2H, m)
4. 95 (1 H， dd, J = 4， 7Hz)  4.95 (1 H, dd, J = 4, 7 Hz)
5. 15 (2 H, s)  5.15 (2 H, s)
7. 04 (1H， dd, J= 2, 9 Hz)  7. 04 (1H, dd, J = 2, 9 Hz)
7. 14 (1 H, s)  7.14 (1 H, s)
7. 3〜7. 5 (5H, m)  7.3 to 7.5 (5H, m)
7. 57 (1H， d， J = 2Hz)  7.57 (1H, d, J = 2Hz)
7. 66 (1 H， d, J = 9Hz)  7.66 (1 H, d, J = 9 Hz)
12. 04 ( 1 H， s)  12. 04 (1 H, s)
I R (KB r) cm"1： IR (KB r) cm " 1 :
3300, 2890, 1780, 1680, 1590, 1500, 138 0， 1 190， 1 140.  3300, 2890, 1780, 1680, 1590, 1500, 138 0, 1 190, 1 140.
[実施例 5 ]  [Example 5]
5- [ (6—ベンジルォキシー 2—べンゾチアゾリル） メチレン] —2， 4— チアゾリジンジオン  5-[(6-benzyloxy-2-benzothiazolyl) methylene] —2,4-thiazolidinedione
(1 ) 6—ベンジルォキシー 2—メチルベンゾチアゾ一ル  (1) 6-benzyloxy 2-methylbenzothiazole
6—ヒドロキシー 2—メチルベンゾチアゾ一ル （3. 60 g, 21. 8ミリモ ル） をアセトン 15 OmL中に懸濁させ、 炭酸カリウム （6. 02 g, 43. 6 ミリモル） を加えた。 室温で 20分間攪拌した後、 ベンジルブロミド （2. 90 mL, 24. 4ミリモル） を加え、 1時間室温で攪拌後、 4時間加熱還流した。 反応終了を確認した後、 溶媒を留去し残渣に水 20 OmLを加えた。 酢酸ェチル で抽出後、 飽和の食塩水で洗浄し、 無水流酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜クロ口ホルム Zメタノール =100/1) で精製し、 標題化合物 4. 11 gを淡褐色結晶とし て得た （収率 74%) o 6-Hydroxy-2-methylbenzothiazol (3.60 g, 21.8 mmol) was suspended in 15 OmL of acetone, and potassium carbonate (6.02 g, 43.6 mmol) was added. After stirring at room temperature for 20 minutes, benzyl bromide (2.90 mL, 24.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and refluxed for 4 hours. After confirming the completion of the reaction, the solvent was distilled off, and 20 OmL of water was added to the residue. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography (black mouth form to black mouth form). Z methanol = 100/1) to give 4.11 g of the title compound as pale brown crystals (yield 74%) o
'H-NMR (CDC 1 a ) δ ：  'H-NMR (CDC 1 a) δ:
2. 78 (3H， s)  2.78 (3H, s)
5. 11 (2H, s)  5.11 (2H, s)
7. 11 (1 H， dd， J = 2， 9Hz)  7.11 (1 H, dd, J = 2, 9 Hz)
7. 3〜7. 5 (6H， m)  7.3 to 7.5 (6H, m)
7. 82 (1H， d, J = 9 H z )  7.82 (1H, d, J = 9 Hz)
(2) 6—ベンジルォキシー 2— （2—ジメチルアミノエテュル） ベンゾチァゾ ール  (2) 6-benzyloxy 2- (2-dimethylaminoethyl) benzothiazole
6—ベンジルォキシー 2—メチルベンゾチアゾ一ル （2. 70 s, 10. 6ミ リモル） を、 乾燥 N， N—ジメチルホルムアミド 3 OmLに溶解させたのち、 窒 素雰囲気下で、 N， N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール （1. 90m L， 14. 2ミリモル） を加え、 140。Cにて 3日間加熱攪拌した。 溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチ ル = 1Z2) で精製し、 標題化合物 1· 91 gを淡褐色結晶として得た （収率 5 8%) 。  6-Benzyloxy-2-methylbenzothiazol (2.70 s, 10.6 mmol) is dissolved in 3 OmL of dry N, N-dimethylformamide, and then dissolved in a nitrogen atmosphere. Add dimethylformamide dimethyl acetal (1.90 mL, 14.2 mmol), 140. The mixture was heated and stirred at C for 3 days. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 1Z2) to obtain 1.91 g of the title compound as pale brown crystals (yield 58%). .
'H-NMR (CDC 1 a ) δ：  'H-NMR (CDC 1 a) δ:
2. 93 (6Η, s)  2.93 (6Η, s)
5. 09 (2Η, s)  5.09 (2Η, s)
5. 40 ( 1 Η, d， J= 13Hz)  5.40 (1Η, d, J = 13Hz)
7. 01 ( 1 H, dd， J = 2, 9 Hz)  7.01 (1 H, dd, J = 2.9 Hz)
7. 3〜7. 5 (7H， m)  7.3 to 7.5 (7H, m)
7. 61 (1 H， d， J = 9Hz)  7.61 (1 H, d, J = 9 Hz)
(3) 6—ベンジルォキシー 2—ベンゾチアゾ一ルカルボアルデヒド  (3) 6-benzyloxy 2-benzothiazolecarbaldehyde
6—ベンジルォキシー 2— （2—ジメチルアミノエテニル） ベンゾチアゾ一ル (54 Omg, 1. 74ミリモル） を 50%テトラヒドロフラン水溶液 16mL に溶解させた後、 過ヨウ素酸ナトリウム （1. 12g, 5. 24ミリモル） を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応終了を確認後、 析出した結晶を濾過し、 酢酸ェ チルで洗浄した。 得られた有機層を重曹水および食塩水で洗浄し、 無水流酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル =5ノ 1) で精製し、 標題化合物 227mgを 淡緑色結晶として得た （収率 48%) 。 After dissolving 6-benzyloxy 2- (2-dimethylaminoethenyl) benzothiazol (54 Omg, 1.74 mmol) in 16 mL of 50% aqueous tetrahydrofuran, sodium periodate (1.12 g, 5.24 mmol) ) And stirred at room temperature for 1 hour. After confirming the completion of the reaction, the precipitated crystals were filtered, and Washed with chill. The obtained organic layer was washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z: ethyl acetate = 5/1) to obtain 227 mg of the title compound as pale green crystals (yield: 48%).
^-NMR (CDCla ) δ ：  ^ -NMR (CDCla) δ:
5. 18 (2H， s)  5.18 (2H, s)
7. 29 (1 H， dd， J = 2, 9Hz)  7.29 (1 H, dd, J = 2.9 Hz)
7. 3〜7. 5 (6H， m)  7.3 to 7.5 (6H, m)
8. 12 (1 H， d， J = 9Hz)  8.12 (1 H, d, J = 9 Hz)
10. 10 (1 H， s)  10.10 (1 H, s)
(4) 5- [ (6—ベンジルォキシー 2—ベンゾチアゾリル） メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  (4) 5-[(6-benzyloxy-2-benzothiazolyl) methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
6—べンジルォキシ一 2—ベンゾチアゾールカルボアルデヒド （60 Omg， 2. 23ミリモル） 、 90%2, 4—チアゾリジンジオン （290mg， 2. 2 3ミリモル） およびピぺリジン 0. 2mLをエタノール 25mLに溶解させ 16 時間加熱還流した。 放冷後、 反応溶液を水に添加し、 酢酸ェチルを加えた。 析出 した結晶を濾過後、 クロ口ホルム、 メタノールで順次洗浄、 乾燥することで標題 化合物 1 13mgを褐色結晶として得た （収率 14%) 。  Dissolve 6-benzyl-1-oxy-2-benzothiazolecarbaldehyde (60 Omg, 2.23 mmol), 90% 2,4-thiazolidinedione (290 mg, 2.23 mmol) and 0.2 mL of piperidine in 25 mL of ethanol The mixture was refluxed for 16 hours. After cooling, the reaction solution was added to water, and ethyl acetate was added. The precipitated crystals were filtered, washed successively with chloroform and methanol, and dried to obtain 113 mg of the title compound as brown crystals (yield: 14%).
mp： 242〜245。C (分解）  mp: 242-245. C (decomposition)
JH-NMR (DMSO-de ) δ：  JH-NMR (DMSO-de) δ:
5. 21 (2Η, s)  5.21 (2Η, s)
7. 3〜7. 5 (7H, m)  7.3 to 7.5 (7H, m)
7. 86 ( 1 H, s)  7.86 (1 H, s)
8. 03 (1 H， d， J = 9Hz)  8. 03 (1 H, d, J = 9 Hz)
12. 62 ( 1 H, s)  12.62 (1 H, s)
I R (KB r) cm"1： IR (KB r) cm " 1 :
3050, 2700, 1750, 1700, 1600, 1340, 123 3050, 2700, 1750, 1700, 1600, 1340, 123
0. 0.
[実施例 6 ] 5 - [ [5- (4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—^ f ンドリル] メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオン [Example 6] 5-[[5- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy 2— ^ f undolyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
実施例 1と同様な方法により、 標題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
'H-NMR (DMS0-d6 ) δ： 'H-NMR (DMS0-d 6 ) δ:
5. 22 (2H， s)  5.22 (2H, s)
6. 67 ( 1 H, s)  6.67 (1 H, s)
6. 97 (1 H， dd， J = 2, 9Hz)  6.97 (1 H, dd, J = 2.9 Hz)
7, 19 (1 H， s)  7, 19 (1 H, s)
7. 36 (1 H, d， J = 9Hz)  7.36 (1 H, d, J = 9 Hz)
7. ら〜 Ί . 8 (5H, m)  7. La ~ Ί. 8 (5H, m)
1 1. 5 (1 H， br s)  11.5 (1 H, br s)
12. 5 (1 H， b r s)  12.5 (1 H, b rs)
[実施例 Ί ]  [Example Ί]
5- [ [5- (4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  5-[[5- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy 2-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
実施例 6で得た 5— [ [5- (4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2 一インドリル] メチレン】 一 2， 4一チアゾリジンジオンを実施例 2と同様な方 法で処理して標題化合物を得た。  5-[[5- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-21-indolyl] methylene] obtained in Example 6 was treated with 1,2,4-thiazolidinedione in the same manner as in Example 2 to give the title compound. Obtained.
mp： 192〜1980C (分解） mp: 192 ~ 198 0 C (decomposition)
Ή-NMR (DMSO - d6 ) δ ： Ή-NMR (DMSO-d 6 ) δ:
3. 2〜3. 3 (1 Η, m)  3.2 to 3.3 (1 Η, m)
3. 50 ( 1 H， dd, J = 3, 14Hz)  3.50 (1 H, dd, J = 3, 14 Hz)
4. 93 (1 H， dd, J = 3， 9Hz)  4.93 (1 H, dd, J = 3, 9 Hz)
5. 18 (2H， s)  5.18 (2H, s)
6. 13 (1 H, s)  6.13 (1 H, s)
6. 77 (1 H， dd, J = 2， 9Hz)  6.77 (1 H, dd, J = 2, 9 Hz)
7. 04 ( 1 H, s)  7. 04 (1 H, s)
7. 20 ( 1 H， d, J = 9Hz)  7.20 (1 H, d, J = 9 Hz)
7. 6〜7. 8 (4H， m) 10. 9 (1 H， br s) 7.6 to 7.8 (4H, m) 10. 9 (1 H, br s)
12. 0 (1 H, br s)  12.0 (1 H, br s)
I R (KB r) cm-1： IR (KB r) cm- 1 :
3377, 3169, 3057, 2802, 1757, 1682, 161 0, 1606, 1589， 1525, 1485, 1452, 1417, 1383 ， 1325, 1223， 1 161， 1 122， 1066， 1018， 955, 8 27， 823, 769， 735, 690， 644, 607, 503.  3377, 3169, 3057, 2802, 1757, 1682, 161 0, 1606, 1589, 1525, 1485, 1452, 1417, 1383, 1325, 1223, 1161, 1 122, 1066, 1018, 955, 827, 823, 769, 735, 690, 644, 607, 503.
[実施例 8〗  [Example 8
5— [ [6- (4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル] メチレン] 一 2、 4一チアゾリジンジオン  5 — [[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy] 2-benzo [b] thenyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione
実施例 1と同様な方法により、 標題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
'H-NMR (DMSO-de ) δ ：  'H-NMR (DMSO-de) δ:
5. 32 (2Η, s)  5.32 (2Η, s)
7. 17 (1 H， d， J = 9Hz)  7.17 (1 H, d, J = 9 Hz)
7. 6〜7. 8 (5H, m)  7.6 to 7.8 (5H, m)
7. 88 (2H, d， J = 9Hz)  7.88 (2H, d, J = 9Hz)
8. 08 ( 1 H， s)  8.08 (1 H, s)
12. 6 ( 1 H， br s)  12.6 (1 H, br s)
[実施例 9 ]  [Example 9]
5 - [ [6 - (4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2, 4—チアゾリジンジオン  5-[[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy] 2-benzo [b] chenyl] methyl] 1, 2, 4-thiazolidinedione
実施例 8で得た 5— [ [6— （4—トリフルォロメチル） ベンジルォキシ一 2 一べンゾ [b] チェニル] メチレン〗 一 2， 4一チアゾリジンジオンを実施 12 と同様な方法で処理して標題化合物を得た。  5-[[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-l-l-benzo [b] thenyl] methylene} -l, 4-l-thiazolidinedione obtained in Example 8 was treated in the same manner as in Example 12. This gave the title compound.
mp： 153〜165。C  mp: 153-165. C
Ή-NMR (DMSO-de ) δ：  Ή-NMR (DMSO-de) δ:
3. 50 (1 H， dd， J = 8, 15Hz)  3.50 (1 H, dd, J = 8, 15 Hz)
3. 59 (1 H， dd, J = 4， 15Hz)  3.59 (1 H, dd, J = 4, 15 Hz)
4. 95 (1 H， dd, J = 4， 8Hz) 5. 28 (2H， s) 4.95 (1 H, dd, J = 4, 8 Hz) 5.28 (2H, s)
7. 06 (1 H， dd， J = 2, 9Hz)  7.06 (1 H, dd, J = 2.9 Hz)
7. 15 (1 H, s)  7.15 (1 H, s)
7. 59 (1 H, s)  7.59 (1 H, s)
7. 6〜7. 8 (5H， m)  7.6 to 7.8 (5H, m)
12. 0 ( 1 H， br s)  12.0 (1 H, br s)
I R (KBr) cm"1： IR (KBr) cm " 1 :
3151， 3053, 2912, 2794, 1751， 1687， 160 1， 1574, 1535, 1479, 1477, 1452, 1427, 1421 ， 1381， 1323, 1265, 1232, 1207, 1 163, 1 128, 1070, 1066, 1016, 953, 918， 849, 827， 758, 6 79, 673， 619， 606, 598, 555, 526, 501， 484. [実施例 10 ]  3151, 3053, 2912, 2794, 1751, 1687, 160 1, 1574, 1535, 1479, 1477, 1452, 1427, 1421, 1381, 1323, 1265, 1232, 1207, 1 163, 1 128, 1070, 1066, 1016 , 953, 918, 849, 827, 758, 679, 673, 619, 606, 598, 555, 526, 501, 484. [Example 10]
5- [ (5—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル） メチレン] 一 2, 4-チアゾリジンジオン  5-[(5-benzyloxy 2-benzo [b] chenyl) methylene] 1,2-thiazolidinedione
実施例 3と同様な方法により、 標題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 3.
'H-NMR (CDC I s ) δ ：  'H-NMR (CDC I s) δ:
5. 15 (2Η， s)  5.15 (2Η, s)
7. 2〜8. 1 (1 OH, m)  7.2 to 8.1 (1 OH, m)
[実施例 1 1 ]  [Example 11]
5- [ (5—ベンジルォキシー 2—べンゾ [b〗 チェニル） メチル] 一 2， 4 一チアゾリジンジオン  5-[(5-benzyloxy-2-benzo [b〗 chenyl) methyl] 1, 2,4-thiazolidinedione
実施例 10で得た 5- [ (5—ベンジルォキシ— 2-ベンゾ [b] チェニル） メチレン] 一 2， 4一チアゾリジンジオンを実施例 4と同様な方法で処理して標 題化合物を得た。  The 5-[(5-benzyloxy-2-benzo [b] chenyl) methylene] -12,4-thiazolidinedione obtained in Example 10 was treated in the same manner as in Example 4 to obtain the title compound.
mp： 160〜180。C  mp: 160-180. C
'H-NMR (DMSO-de ) δ ：  'H-NMR (DMSO-de) δ:
3. 6 (2H， m)  3.6 (2H, m)
5. 15 (2 H， s) 4. 95 (1 H， m) 5.15 (2 H, s) 4.95 (1 H, m)
7. 0〜7. 8 (9H， m)  7.0 to 7.8 (9H, m)
12. 1 (1 H， b r s)  12.1 (1 H, b r s)
I R (KBr) cm-1： IR (KBr) cm- 1 :
1730， 1685, 1590, 1460， 1320, 1 190, 1 6 5, 1020， 850, 800， 740, 695.  1730, 1685, 1590, 1460, 1320, 1 190, 16 5, 1020, 850, 800, 740, 695.
[実施例 12 ]  [Example 12]
5- [ [6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—インドリル] メチレン] 一 2, 4—チアゾリジンジ才ン  5-[[6- (4-trifluoromethyl) benzyloxy 2-indolyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinediene
実施例 1と同様な方法により、 標題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
'H-NMR (DMSO-ds ) δ ：  'H-NMR (DMSO-ds) δ:
5. 28 (2 Η, s)  5.28 (2 Η, s)
6. 74 (1 Η， b r s )  6. 74 (1Η, b r s)
6. 84 (1 Η， dd， J =2, 9 H z)  6.84 (1 Η, dd, J = 2, 9 Hz)
6. 98 (1 Η， d， J = 2 Hz)  6.98 (1Η, d, J = 2 Hz)
7. 57 (1 Η, d, J = 9Hz)  7.57 (1 Η, d, J = 9Hz)
7. 69 (2 Η, d， J = 8Hz)  7.69 (2Η, d, J = 8Hz)
7. 72 (1 Η， s)  7.72 (1 Η, s)
7. 76 (2 Η, d， J = 8Hz)  7.76 (2Η, d, J = 8Hz)
1 1 . 5 (1 Η， s)  1 1.5 (1Η, s)
12 . 4 (1 Η， b r s )  12.4 (1Η, b rs)
[実施例 13 ]  [Example 13]
5- [ [6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  5-[[6- (4-trifluoromethyl) benzyloxy 2-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
実施例 12で得た 5— [ [6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—インドリル] メチレン] 一 2， 4—チアゾリジンジオンを実施例 2と同様な 方法で処理して標題化合物を得た。  5-[[6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy-2-indolyl] methylene] -12,4-thiazolidinedione obtained in Example 12 was treated in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. Was.
mp： 125〜130°C (分解）  mp: 125-130 ° C (decomposition)
'H-NMR (DMSO-de ) δ： o · 9 T 'H-NMR (DMSO-de) δ: o9T
丄 n a. A a. , 一丄 リ ， 丄 o n zノ  An a. A a.
Q · 4 Q ( 1 H H H T = 1 R H 7 ")  Q · 4 Q (1 H H H T = 1 R H 7 ")
q Q (、 丄 1 n H H u H u T一 1  q Q (, 丄 1 n H H u Hu u T-1 1
p  p
i> ノ  i> no
1 ^ (丄 1 nf U h ! ノ 1  1 ^ (丄 1 nf U h!
f、 丄 1 H ri H H T一  f, 丄 1 H ri H H T
a O Q T ―  a O Q T ―
O 丄 n A  O 丄 n A
LI ― 1  LI ― 1
7 ( 1 H Q Η 7 ^ 1 )  7 (1 H Q Η 7 ^ 1)
7. 68 (2 H, d J = 8 Η ζ)  7.68 (2 H, d J = 8 Η ζ)
7. 74 (2H, d J = 8Hz)  7.74 (2H, d J = 8Hz)
10 . 9 (1 H s)  10.9 (1 Hs)
12 . 0 (1 H b r s )  12.0 (1 H b r s)
I R (KB r) cm"1 IR (KB r) cm " 1
3386, 3166, 3052, 1755, 1 722, 1697, 162 4 1498, 1456, 1406, 1331 1269, 1240, 1 165 1 126, 1 1 10 1068, 1018 827.  3386, 3166, 3052, 1755, 1 722, 1697, 162 4 1498, 1456, 1406, 1331 1269, 1240, 1 165 1 126, 1 1 10 1068, 1018 827.
[実施例 14〗  [Example 14〗
5- [ [5- (2—ピリジルメ卜キシ） 一 2—インドリル] メチレン] —2, 4一チアゾリジンジオン  5-[[5- (2-Pyridylmethoxy) -1-2-indolyl] methylene] —2,4-Thiazolidinedione
実施例 1と同様な方法により、 標題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
'H-NMR (DMSO-de ) δ  'H-NMR (DMSO-de) δ
5. 18 2 H, s)  5.18 2 H, s)
6. 71 1 H s)  6.71 1 Hs)
7. 00 1 H, dd J = 2, 9Hz)  7.00 1 H, dd J = 2, 9Hz)
7. 21 1 H d, J = 2Hz)  (7.21 1 Hd, J = 2Hz)
7. 35 2 H, m)  7.35 2 H, m)
7. 55 1 H, d J = 7Hz)  7.55 1 H, d J = 7Hz)
7. 83 1 H, t, J = 7Hz)  7.83 1 H, t, J = 7Hz)
8. 59 1 H d, J = 7Hz) [実施例 15 ] 8.59 1 H d, J = 7Hz) [Example 15]
5- [ [5— （4一フルォロ） ベンジルォキシー 2—インドリル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオン  5-[[5- (4-fluoro) benzyloxy 2-indolyl] methyl] 1,2,4-thiazolidinedione
実施例 1と同様な方法で合成した 5— [ [5— （4—フルォロ） ベンジルォキ シー 2—インドリル] メチレン] 一 2， 4—チアゾリジンジオンを実施例 2と同 様な方法で処理して標題化合物を得た。  5-[[5- (4-Fluoro) benzyloxy 2-indolyl] methylene] 1,2,4-thiazolidinedione synthesized in the same manner as in Example 1 was treated in the same manner as in Example 2 to give the title. The compound was obtained.
mp： 145—150°C (分解）  mp: 145-150 ° C (decomposition)
Ή-NMR (DMSO-de ) δ ：  Ή-NMR (DMSO-de) δ:
3. 23 (1 H， dd, J= 10， 15Hz)  3.23 (1 H, dd, J = 10, 15 Hz)
3. 49 (1 H， dd, J = 4, 15Hz)  3.49 (1 H, dd, J = 4, 15 Hz)
4. 93 (1 H， dd, J = 4， 10Hz)  4.93 (1 H, dd, J = 4, 10 Hz)
5. 04 (2 H, s)  5.04 (2 H, s)
6. 12 (1 H， s)  6.12 (1 H, s)
6. 77 (1 H， dd, J = 2， 9Hz)  6.77 (1 H, dd, J = 2, 9 Hz)
7. 03 (1 H， d， J = 2Hz)  7. 03 (1 H, d, J = 2 Hz)
7. 25 (3H， m)  7.25 (3H, m)
7. 49 (2H， d， J = 6, 8Hz)  7.49 (2H, d, J = 6, 8Hz)
10. 9 (1 H， s)  10. 9 (1 H, s)
12. 1 (1 H， br s)  12.1 (1 H, br s)
I R (KBr) cm"1： IR (KBr) cm " 1 :
3381， 3267, 3068， 2918， 2787, 1755, 167 0， 1624, 1605, 1512， 1485, 1456, 1417， 1385 ， 1333， 1302, 1298, 1267, 1230， 1182, 1157, 1117， 1097， 1012, 957, 930， 866, 833, 800, 7 83， 748， 746, 690， 609， 528.  3381, 3267, 3068, 2918, 2787, 1755, 167 0, 1624, 1605, 1512, 1485, 1456, 1417, 1385, 1333, 1302, 1298, 1267, 1230, 1182, 1182, 1157, 1117, 1097, 1012, 957 , 930, 866, 833, 800, 783, 748, 746, 690, 609, 528.
[実施例 16 ]  [Example 16]
[6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2— (2, 4ージォキソ チアゾリジン一 5—ィルメチル） ] ベンゾ [b] チォフェン 1一才キシド 前記実施例 9で得た [6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2— (2， 4ージォキソチアゾリジン一 5—ィルメチル） ] ベンゾ [b] チォフェン {5- [ [6- (4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2—べンゾ [b] チェニル] メチル] 一 2， 4一チアゾリジンジオンと同一 } (437mg, 1ミ リモル） をジクロロメタン （20mL) に懸濁させた後、 氷冷下で 85%m—ク ロロ過安息香酸 （202mg, 1ミリモル） を 10分間かけて添加した。 反応溶 液を室温に戻し、一^温で ,したのち、 ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 分離した有機相を分取した。 この有機相を水と飽和食塩水とで 順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z齚酸ェチル =2 1、 容量比） で精製し、 白色結晶性粉末である標題化合物 49mgをジァステレオマ一混合物 として得た （取率： 11%) 。 [6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy 2- (2,4-dioxothiazolidine-1-ylmethyl)] benzo [b] thiophene 1-year-old oxide [6- (4-Trifluoromethyl) benzyl] obtained in Example 9 Romethyl) benzyloxy 2— (2,4-dioxothiazolidine-1-ylmethyl)] benzo [b] thiophene {5-[[6- (4-trifluoromethyl) benzyloxy-2-benzo [b] chenyl] methyl] 1-2 , 4 Same as monothiazolidinedione} (437 mg, 1 mmol) was suspended in dichloromethane (20 mL), and 85% m-chloroperbenzoic acid (202 mg, 1 mmol) was added under ice-cooling for 10 minutes. Was added. After the reaction solution was returned to room temperature and cooled at room temperature, dichloromethane and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added thereto, and the separated organic phase was separated. The organic phase was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl ester = 21, volume ratio) to obtain 49 mg of the title compound as a white crystalline powder as a diastereomer mixture. Rate: 11%).
mp： 124— 128°C  mp: 124—128 ° C
- NMR (DMSO-de ) δ：  -NMR (DMSO-de) δ:
3. 2〜3. 5 (2H， m)  3.2 to 3.5 (2H, m)
4. 8〜5. 0 (1 H， m)  4.8 to 5.0 (1 H, m)
5. 33 (2H， s)  5.33 (2H, s)
7. 11 (1/2H, s)  7.11 (1 / 2H, s)
7. 16 (1Z2H, s)  7.16 (1Z2H, s)
7. 21 (1 H， dd， J = 2, 9Hz)  7.21 (1 H, dd, J = 2.9 Hz)
7. 55 (1 H, d, J = 9Hz)  7.55 (1 H, d, J = 9Hz)
7. 75 (5H, m)  7.75 (5H, m)
12. 13 ( 1 H, b r s)  12.13 (1 H, b r s)
I R (KB r) cm-1： IR (KB r) cm- 1 :
1740, 1700， 1590, 1480， 1320, 1260, 115 0， 1090， 1060, 1040， 1010， 820  1740, 1700, 1590, 1480, 1320, 1260, 115 0, 1090, 1060, 1040, 1010, 820
[実施例 17]  [Example 17]
[6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシー 2— （2， 4ージォキソチ ァゾリジン一 5—ィルメチル） ] ベンゾ [b] チォフェン 1， 1ージォキシド 前記実施例 9で得た [6— （4一トリフルォロメチル） ベンジルォキシ— 2— (2， 4ージォキソチアゾリジン一 5—ィルメチル） ] ベンゾ [b] チォフェン (1. 1 g, 2. 5ミリモル） をジクロロメタン （40mL) に懸濁させた後、 氷冷下で 85 %m—クロ口過安息香酸 （867mg， 5ミリモル） を 10分間か けて添加した。 反応溶液を室温に戻し、 一晩室温で撹拌した後、 ジクロロメタン と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 分離した有機相を分取した。 この有機相を 水と飽和食塩水とで順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1/ 容量比） で精製し、 白色結晶性粉末である標題ィヒ合物 160m gを得 た （収率： 17%) 。 [6- (4-Trifluoromethyl) benzyloxy 2- (2,4-dioxothiazolidine-1-ylmethyl)] benzo [b] thiophene 1,1-dioxide [6- (4-Trifluoromethyl) benzyl] Romethyl) benzyloxy— 2— (2,4-Dioxothiazolidine-1-ylmethyl)] Benzo [b] thiophene (1.1 g, 2.5 mmol) was suspended in dichloromethane (40 mL), and then 85% m under ice-cooling. -Black perbenzoic acid (867 mg, 5 mmol) was added over 10 minutes. After the reaction solution was returned to room temperature and stirred overnight at room temperature, dichloromethane and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added, and the separated organic phase was separated. The organic phase was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 1 / volume ratio) to obtain 160 mg of the title compound as a white crystalline powder (yield: 17%).
m p： 218〜220。C  mp: 218-220. C
Ή-NMR (DMSO-d, δ  Ή-NMR (DMSO-d, δ
3. 30 (2 H, m)  3.30 (2 H, m)
4. 88 (1Η， m)  4.88 (1Η, m)
5. 40 (2Η, s)  5.40 (2Η, s)
7. 25 ( 1 H, m)  7.25 (1 H, m)
7. 28 ( 1 H, s)  7.28 (1 H, s)
7. 54 (1H， d， J = 8Hz)  7.54 (1H, d, J = 8Hz)
7. 62 (1 H， d, J = 2Hz)  7.62 (1 H, d, J = 2 Hz)
7. 68 (2H， d, J = 8Hz)  7.68 (2H, d, J = 8Hz)
7. 77 (2H， d， J = 8Hz)  7.77 (2H, d, J = 8Hz)
12. 18 (1 H， br s)  12. 18 (1 H, br s)
I R (KB r) cm"1： IR (KB r) cm " 1 :
3150， 3050, 1740， 1700, 1610, 1600， 156 0， 1480， 1440, 1410， 1320, 1280， 1220, 1 140 ， 1120， 1050, 1040.  3150, 3050, 1740, 1700, 1610, 1600, 1560, 1480, 1440, 1410, 1320, 1280, 1220, 1140, 1120, 1050, 1040.
[産業上の利用可能性] [Industrial applicability]
本発明の 2， 4一チアゾリジンジオン誘導体あるいは 2， 4一ォキサゾリジン ジオン誘導体は、 優れた血糖降下作用を有する。  The 2,4-thiazolidinedione derivative or 2,4-oxazolidinedione derivative of the present invention has an excellent hypoglycemic effect.

Claims

O 96/35688 請 求 の 範 囲 O 96/35688 Scope of request
1. 次の一般式 （I) で表される 2 4一チアゾリジンジオンまたはォキサゾ リジンジオン誘導体：  1. 24 monothiazolidinedione or oxazolidinedione derivative represented by the following general formula (I):
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
(I) (I)
(式中、 R1 は、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ハロゲノア ルキル、 ハロゲノアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ピリジルから選ばれる置換基を有していてもよいフエニル基、 ナフ チル基、 シクロアルキル基または複素環を表わし、 Vは、 CHまたは CH2 を表 わし、 Wは、 0または Sを表わし、 Yは、 CH又は Nを表わし、 Zは、 0 S S0 S02 または NR2 を表わし、 ここで、 R2 は H、 アルキル基、 ァラルキ ル基、 またはァシル基を表わし、 Xは、 0 S C0 CH2 NR3 NR4 C0、 または CONR5 を表わし、 ここで、 R3 R4 R5 は、 それぞれ独立 に、 Hまたはアルキル基を表わし、 m nはそれぞれ ¾ΪΙに 0から 4の整数を表 わし、 そして破線と実線からなる二本線は、 単結合または二重結合を表す。 ）(In the formula, R 1 is a phenyl group which may have a substituent selected from alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, halogenoalkyl, halogenoalkoxy, nitro, amino, phenyl, phenyl, phenyl, frill, thiazolyl, and pyridyl, Represents a naphthyl group, a cycloalkyl group or a heterocyclic ring, V represents CH or CH 2 , W represents 0 or S, Y represents CH or N, and Z represents 0 S S0 S0 2 Or NR 2 , where R 2 represents H, an alkyl group, an aralkyl group, or an acyl group, and X represents 0 S C0 CH 2 NR 3 NR 4 C0, or CONR 5 , where R 3 R 4 R 5 each independently represent H or an alkyl group, mn represents an integer of 0 to 4 in ¾ΪΙ, and a double line consisting of a dashed line and a solid line represents a single bond or a double bond. Represents.)
2. —般式 （I) の τが、 0 S、 または NR2 を表わす請求の範囲第 1項に 言己載の 2 4一チアゾリジンジオンまたはォキサゾリジンジォン誘導体： 2. - general formula τ of (I) is, 0 S or 2 4 one thiazolidinedione in words himself placement claim 1, wherein representing the NR 2 or O hexa sledding Jinji O emissions derivatives:
3. 一般式 （I) の Wが Sを表わす請求の範囲第 1項に記載の 2 4一チアゾ リジンジオン誘導体：  3. The 24 monothiazolidinedione derivative according to claim 1, wherein W in the general formula (I) represents S:
4. 一般式 （I) の Wが 0を表わす請求の範囲第 1項に記載の 2 4一ォキサ ゾリジンジオン誘導体：  4. 24 Oxazolizolidinedione derivative according to claim 1, wherein W in the general formula (I) represents 0:
5. 請求の範囲第 1項乃至第 4項のいずれ力 >の項に記載の 2 4一チアゾリジ ンジオンまたはォキサゾリジンジオン誘導体を有効成分として含む血糖降下剤。  5. A hypoglycemic agent comprising, as an active ingredient, the 241-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivative according to any one of claims 1 to 4.
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