WO1996035681A1 - Benzothiazole und benzoxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Rudolf Hurnaus
Roland Maier
Michael Mark
Bernhard Eisele
Ralph-Michael Budzinski
Leo Thomas
Gerhard Hallermayer
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Dr. Karl Thomae Gmbh
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Definitions

  • the present invention relates to new benzothiazoles and benzoxazoles, their salts with physiologically compatible organic and inorganic acids, processes for the preparation of these compounds and medicaments containing them.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of cholesterol biosynthesis, in particular inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase, a key enzyme in cholesterol biosynthesis.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prophylaxis of hyperlipidemia, hypercholesterolaemia and atherosclerosis. Further possible fields of application arise for the treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases, tumors, gallstone disorders and mycoses.
  • Hypercholesterolemias and hyper lipidemias which are risk factors for the development of atherosclerotic vascular changes and their consequential diseases such as, for example, coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication and gangrene, are to be mentioned here in particular.
  • cholesterol biosynthesis inhibitors are the treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases and tumor diseases, the treatment and prophylaxis of gallstone disorders and the use in mycoses. In the latter case, this involves an intervention in ergosterol biosynthesis in fungal organisms, which is largely analogous to cholesterol biosynthesis in mammalian cells.
  • the cholesterol or ergosterol biosynthesis proceeds, starting from acetic acid, over a larger number of reaction steps.
  • This multi-stage process offers a number of possible interventions, examples of which are:
  • HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A
  • Inhibitors of the enzyme HMG-CoA reductase are 3,5-dihydroxycarboxylic acids of the mevinoline type and their ⁇ -lactones, the representatives of which lovastatin, simvastatin and pravastatin are used in the therapy of hypercholesterolemia. Further possible areas of application of these compounds are fungal infections (US Pat. No. 4,375,475, EP-A-0 113 881, US Pat. No. 5,106,992), skin diseases (EP-A-0 369 263) and gallstone disorders and tumor diseases (US Pat. A-5,106, 992; Lancet 33j9, 1154-1156 [1992]). Inhibition of smooth muscle cell proliferation by Lovastatin is described in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5th, Suppl. 3, 354 [1991].
  • Inhibitors of the enzyme squalene synthetase are e.g. Isopronide (phosphinylmethyl) phosphonates, the suitability of which for the treatment of hypercholesterolemia, gallstone disorders and tumor diseases is described in EP-A-0 409 181 and J. Med. Chemistry 24, 1912 [1991], and also the Sgualestatine with cholesterol-lowering and antifungal activity (J. Antibiotics 5th, 639-647 [1992] and J. Biol. Chemistry 2 £ 7, 11705-11708 [1992].
  • Isopronide phosphinylmethyl
  • Allylamines such as naftifin and terbinafine are known as inhibitors of the enzyme sgualen epoxidase, which have found use in the treatment of fungal diseases, and the allylamine NB-598 with antihypercholesterolemic activity (J. Biol. Chemistry ______., 18075-18078 , [1990]) and fluorosquale derivatives with hypocholesterolemic activity (US-A-5, 011, 859).
  • piperidines and azadecalines have been described with potential hypocholesterolemic and / or antifungal activity, the mechanism of action of which has not been clearly established and which are squalene epoxidase and / or 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase inhibitors (EP-A -0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5, 084,461 and EP-A-0 468 457).
  • inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase are diphenyl derivatives (EP-A-0 464 465), aminoalkoxybenzene derivatives (EP-A-0 410 359), aminoalkyl derivatives
  • inhibitors of the enzyme lanosterol-14 ⁇ -demethylase are also steroid derivatives with potential antihyperlapemic activity which simultaneously influence the enzyme HMG-CoA reductase (US Pat. No. 5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [ 1991], US-A-5, 034,548).
  • this enzyme is inhibited by the azole-type antifungals, which are N-substituted imidazoles and triazoles.
  • This class includes, for example, the antifungals ketoconazole and fluconazole on the market.
  • the compounds of the general formula I below are new. It has surprisingly been found that they are very effective inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase (international classification: EC5.4.99.7).
  • the enzyme 2,3-epoxisqualen-lanosterol cyclase catalyzes a key step in cholesterol or ergosterol biosynthesis, namely the conversion of 2,3-epoxis torment into lanosterol, the first compound with a steroid structure in the biosynthesis cascade.
  • inhibitors of this enzyme are expected to have the advantage of higher selectivity, since the inhibition of these early biosynthesis steps leads to a decrease in biosynthetically formed mevalonic acid and thereby can also negatively influence the biosynthesis of the mevalonic acid-dependent substances dolichol, ubiquinone and isopentenyl-t-RNA (cf. J. Biol. Chemistry 265. 18075-18078 [1990]).
  • the invention relates to the provision of antihypercholesterolemic substances which are suitable for the treatment and prophylaxis of atherosclerosis and which, compared to known active substances, are distinguished by a better antihypercholesterolemic effect with increased selectivity and thus increased safety. Since the compounds according to the invention can also inhibit ergosterol biosynthesis in the fungal organism due to their high activity as inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase, they are also suitable for the treatment of mycoses.
  • the present invention comprises the new benzothiazoles and benzoxazoles of the general formula
  • n is the number 2, 3, 4, 5 or 6
  • X is an oxygen atom or sulfur atom
  • Z is a bond, an oxygen or sulfur atom, an imino group in which the hydrogen atom can be replaced by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or the sulfonyl group,
  • R 1 is a triphenylmethyl, phenyl or pyridyl group, a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 8 carbon atoms or a straight-chain alkenyl group with 2 to 6 carbon atoms, optionally with 1 to 3 methyl groups may be substituted, both the alkyl group and the alkenyl group being terminated by a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, by a phenyl or naphthyl group, by a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon atom, which may be by an alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or a nitrogen atom and an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by an alkyl group, or by a 6-membered heteroaryl group bonded via a carbon atom and containing 1 or 2 nitrogen atoms where the phenyl radicals mentioned above can each be mono- or di-substituted
  • R 2 and R 3 which may be the same or different, each represent a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be terminally substituted by a hydroxyl, alkyloxy or alkylcarbonyloxy group, the alkyl parts in each case being straight-chain or branched and can comprise 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms or
  • R 2 and R 3 together with the intermediate nitrogen atom form a 5-, 6- or 7-membered, saturated, monocyclic ring, wherein in a 6- or 7-membered ring formed in this way a methylene group in the 4-position by an oxygen atom or a -NH group can be replaced and the hydrogen atom in the -NH group can be replaced by an alkyl group and the above-mentioned 5-, 6- or 7-membered rings can additionally be substituted in the carbon skeleton by one or two alkyl groups, mean,
  • halogen atom denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and, unless stated otherwise, an alkyl group can contain 1 to 3 carbon atoms, their enantiomers, diastereomers and their salts, especially their physiologically acceptable acid addition salts.
  • benzothiazoles of the general formula I above are preferred, in particular the benzothiazoles of the general formula Ia
  • Z is a bond, an N-methylimino group, an oxygen or sulfur atom,
  • R 1 is a phenyl, 2- or 4-pyridyl group, a straight-chain alkyl group with 1 to 5 carbon atoms optionally substituted by 1 to 3 methyl groups, a straight-chain alkyl group with 1 to 3 carbon atoms being additionally terminated by a cycloalkyl ring with 5 or 6 carbon atoms , by a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-thienyl, 1H-pyrrol-2-yl, 1H-pyrrol-3-yl, 1-methylpyrrol-2-yl, 1-methylpyrrole -3-yl, 2-pyridyl or 4-pyridyl group can be substituted, or a 2-phenylethenyl group, the above-mentioned phenyl groups each having a fluorine or chlorine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyano or Ni tro group can be monosubstituted or disubstituted by a
  • R 2 and R 3 which may be the same or different, each have a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, which may be terminally substituted by a hydroxyl, alkyloxy or alkylcarbonyloxy group, the alkyl parts in each case being straight-chain or branched and can comprise 1 to 4 carbon atoms, or an allyl group, or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom in between are 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2, 6-dimethyl-l-piperidinyl, 1- Piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or 4-morpholine ring mean their enantiomers, diastereomers and their salts,
  • n is the number 2
  • Z is a bond
  • R 1 is a methyl group which is substituted by a phenyl group which is optionally substituted in 4-position by a fluorine or chlorine atom, a methyl or trifluoromethyl group or by a 1-methylpyrrol-3-yl group, or Z is a sulfur atom and
  • R 1 is a 2,2-dimethyl-propyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorobenzyl or 4-fluorobenzyl group,
  • R 2 and R 3 which may be the same or different, represent a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group, and their salts.
  • R 2 and R 3 which may be the same or different, represent a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group, and their salts.
  • the following are mentioned as particularly preferred compounds:
  • the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following methods:
  • n, X, Z and R 1 are as defined at the outset and W 1 is a reactive leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a sulfonic acid ester grouping, for.
  • W 1 is a reactive leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a sulfonic acid ester grouping, for.
  • the methanesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy group means with an amine of the general formula
  • R 2 and R 3 have the meanings mentioned above.
  • the reaction is advantageously carried out in a suitable solvent such as ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or triethylamine, or in an excess of a compound of the formula III, if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide, at a temperature between 0 ° C and 120 ° C, but preferably at a temperature between 50 ° C and 120 ° C.
  • a suitable solvent such as ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or triethylamine
  • a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide
  • n, X, Z and R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset, with the proviso that at least one of the radicals R 2 or R 3 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which are terminated by a hydroxyl group is substituted, means with an activated acid derivative of the general formula
  • R 4 is a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 6
  • W 2 is a reactive leaving group, for example a chlorine,
  • Bromine or iodine atom or the imidazolide group means.
  • the acylation is carried out in a suitable solvent such as, for example, ethyl acetate, tetrahydrofuran or methylene chloride in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • X, Z and R 1 are as defined in the introduction, with an amine of the general formula
  • n, R 2 and R 3 are as defined above and W 3 is a reactive leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a sulfonic acid ester grouping such as, for. B. the methanesulfonyloxy group means.
  • the reaction is expediently carried out in a solvent such as acetonitrile, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide, optionally in the presence of a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide, at a temperature between 20 ° C and 140 ° C, but preferably carried out at a temperature between 50 ° C and 140 ° C.
  • a solvent such as acetonitrile, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide
  • a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide
  • radicals R 2 and / or R 3 in a compound of the general formula VII have free hydroxyl groups, it is advisable to protect them in a suitable manner before the reaction, for. B. by silylation with trialkylsilyl chlorides and the protective groups after completion of the reaction using known methods.
  • X is a sulfur atom and Z is an oxygen or sulfur atom
  • n, R 2 and R 3 have the meanings mentioned above and W 4 represents a reactive leaving group such as, for example, a chlorine or bromine atom, with a compound of the general formula
  • the reaction is expediently carried out in a suitable solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide, in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate, potassium tert-butoxide or sodium hydride.
  • a suitable solvent such as, for example, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide
  • a base such as sodium or potassium carbonate, potassium tert-butoxide or sodium hydride.
  • R 1 , R 2 , X, Z and n are as defined in the introduction, with a compound of the general formula
  • R 3 is as defined at the beginning and
  • W 5 is a reactive leaving group, for example a chlorine,
  • the reaction is expediently carried out in a solvent such as acetonitrile, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide, optionally in the presence of a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide, at a temperature between 20 ° C and 140 ° C, but preferably carried out at a temperature between 50 ° C and 140 ° C.
  • a solvent such as acetonitrile, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide
  • a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide
  • radicals R 2 and / or R 3 in a compound of the general formula X and / or XI have free hydroxyl groups, it is advisable to protect them appropriately before the reaction, for. B. by silylation with trialkylsilyl chlorides and the protective groups after completion of the reaction by known methods.
  • the starting materials of the general formula II can be obtained from the corresponding hydroxy compounds VI by alkylation with an 1, ⁇ -dihaloalkane or with a 1, ⁇ -haloalkanol according to Mitsunobu in the presence of triphenylphosphine and an azodicarboxylic acid dialkyl ester, or with an alkylene carbonate such as ethylene or propylene carbonate and subsequent transfer tion of an ⁇ -hydroxyalkoxy derivative thus obtained into a chloroalkoxy, bromoalkoxy, alkyl or arylsulfonyloxy derivative.
  • the alkylations with an 1, ⁇ -dihaloalkane or an alkylene carbonate are advantageously carried out in a solvent such as acetonitrile or dimethylformamide in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate at temperatures between 20 ° C. and 150 ° C., but preferably between 20 ° C. and 80 ° C executed.
  • the Mitsunobu reaction is preferably carried out in glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran at 0-20 ° C.
  • the compounds of the general formula VI can be prepared from the corresponding methoxy or ethoxy compounds which are known from the literature or by processes known from the literature [J. Chem. Soc. 1487 (1956), J. Org. Chem. 33, 2858 (1968)], by ether cleavage using boron tribromide, pyridine hydrochloride or aluminum chloride.
  • the compounds of the general formula VIII are obtained by diazotating a compound of the general formula VIII in which W 4 represents an amino group or by alkylating a compound
  • a starting compound of the general formula VIII or XII obtained in this way can be converted into a corresponding compound, by reaction with a compound of the general formula IX the Z is not a bond. If Z in this way means a sulfur atom in a compound obtained in this way, it can be converted by oxidation into a corresponding compound in which Z represents a sulfinyl or sulfonyl group.
  • the compounds of general formula I have interesting biological properties. They are inhibitors of cholesterol biosynthesis, in particular inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualen-lanosterol cyclase. Because of their biological properties, they are particularly suitable for the treatment and prophylaxis of hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and hypertriglyceridemia and the resulting atherosclerotic Vascular changes with their secondary diseases such as coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication, gangrene and others.
  • the compounds of the general formula I can either be used alone for monotherapy or in combination with other cholesterol- or lipid-lowering substances, the compounds preferably as an oral formulation, optionally also in the form of suppositories as rectals Formulation can be administered.
  • Possible combination partners include:
  • HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, sim-vastatin, pravastatin and others,
  • Squalene epoxidase inhibitors such as NB 598 and analog compounds as well - Squalene synthetase inhibitors such as representatives of the class of isoprenoid (phosphinylmethyl) phosphonates and squalestatin.
  • combination partners are the class of fibrates, such as clofibrate, bezafibrate, gemfibrozil and others, nicotinic acid, its derivatives and analogues such as acipimox and probucol.
  • the compounds of the general formula I are suitable for the treatment of diseases which are associated with excessive cell proliferation.
  • Cholesterol is an essential cell component and must be used for cell proliferation, i.e. H. Cell division, be present in sufficient quantities.
  • the inhibition of cell proliferation by inhibiting cholesterol biosynthesis is described using the example of smooth muscle cells with the HMG-CoA reductase inhibitor of the mevinoline type lovastatin, as mentioned at the beginning.
  • Tumor diseases are first to be mentioned as examples of diseases which are associated with excessive cell proliferation.
  • HMG-CoA reductase inhibitors reduces tumor growth (Lancet 339, 1154-1156 [1992]).
  • the compounds of the formula I according to the invention are therefore potentially suitable for the treatment of tumor diseases on account of their cholesterol biosynthesis-inhibiting action. They can be used alone or to support known therapy principles.
  • Hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, keratosis and keratinization disorders are further examples.
  • psoriasis used here denotes a hyperproliferative inflammatory skin disease which affects the regu Mechanism of the skin changes.
  • lesions are formed which contain primary and secondary changes in the proliferation in the epidermis, inflammatory reactions of the skin and the expression of regulatory molecules such as lymphokines and inflammation factors.
  • Psoriatic skin is morphologically characterized by an increased turnover of epidermis cells, thickened epidermis, abnormal keratinization of inflammatory cell infiltrates into the dermis layer and polymorphonuclear leucocyte infiltration into the epidermis, which causes an increase in the basal cell cycle. Hyperkeratotic and parakeratotic cells are also present.
  • the terms "keratosis”, “basal cell carcinomas”, “squamous cell carcinomas” and “keratinization disorders” refer to hyperproliterative skin diseases in which the regulation mechanism for the proliferation and differentiation of the skin cells is interrupted.
  • the compounds of formula I are effective as antagonists of skin hyperproliferation, i.e. H. as agents that inhibit the hyperproliferation of human keratinocytes.
  • the compounds are consequently suitable as agents for the treatment of hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinomas, keratinization disorders and keratosis.
  • the compounds of the formula I can be administered either orally or topically, where they can be used either alone in the form of monotherapy or in combination with known active ingredients.
  • hyperproliferative vascular diseases such as stenoses and vascular occlusions triggered by surgical measures such as PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) or bypass operations, which are based on the proliferation of smooth muscle cells.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • bypass operations which are based on the proliferation of smooth muscle cells.
  • HMG-CoA reductase inhibitors of the mevinoline type such as lovastatin.
  • the compounds of general formula I are also Suitable for the treatment and prophylaxis of these diseases, where they either alone or in combination with known active ingredients, such as.
  • Another possible application of the compounds of the general formula I according to the invention is the prophylaxis and treatment of gallstone disorders.
  • the formation of gallstones is triggered by the fact that the cholesterol concentration in the bile exceeds the maximum solubility of the cholesterol in the bile, which leads to the precipitation of the cholesterol in the form of gallstones.
  • Lipid-lowering agents from the fibrate class lead to an increased excretion of neutral steroids via the bile and increase the tendency to form gallstones.
  • cholesterol biosynthesis inhibitors such as Lovatatin or Pravastatin do not lead to increased gallstone formation, on the contrary they can bring about a reduction in the cholesterol concentration in the bile and thus reduce the so-called lithogenic index, a measure of the probability of gallstone formation . This is described in Gut 31. 348-350 [1990] and in Z. Gastroenterol. ___., 242-245 [1991].
  • the compounds of general formula I are suitable for the therapy of infections by pathogenic fungi such as z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and other.
  • pathogenic fungi such as z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and other.
  • the end product of sterol biosynthesis in the fungal organism is not cholesterol, but rather the ergosterol essential for the integrity and function of the fungal cell membranes. The inhibition of ergosterol biosynthesis therefore leads to growth disturbances and possibly to the killing of the fungal organisms.
  • the compounds of general formula I can be administered either orally or topically. They can be used either alone or in combination with known antifungal agents, in particular those which intervene in other stages of sterol biosynthesis, such as, for example, the squalene epoxidase inhibitors terbinafine and naftifine or the lanosterol-14 ⁇ -demethylase inhibitors dated Azole type such as ketoconazole and fluconazole.
  • Another possible use of the compounds of the general formula I relates to their use in poultry farming.
  • the lowering of the cholesterol content of eggs by administration of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin to laying hens has been described (FASEB Journal 4., A 533, Abstracts 1543 [1990]).
  • the production of low-cholesterol eggs is of interest since the cholesterol load in the body can be reduced by eggs with a reduced cholesterol content without changing the eating habits.
  • the compounds of general formula I can also be used in poultry farming to produce low-cholesterol eggs, the substances preferably being administered as additives to the feed.
  • Human hepatoma cells (HEP-G2) are stimulated after 3 days of cultivation for 16 hours in a cholesterol-free medium.
  • the substances to be tested dissolved in dimethyl sulfoxide, final concentration 0.1%) are added during this stimulation phase. Subsequently, 1 2- 14 continuing incubation after addition of 200 micromoles / C acetate for another two hours at 37 ° C in the incubator.
  • sterols with digitonin are precipitated after extraction.
  • the 14 C-acetate incorporated in sterols that are susceptible to digitons is determined by scintillation measurement.
  • the compounds of general formula I can be incorporated in a manner known per se into the customary pharmaceutical preparation forms for oral, rectal and topical administration.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, coated tablets and capsules. Suppositories are preferably used for rectal administration.
  • the daily dose is between 0.1 and 200 mg for a person with a body weight of 60 kg, but a daily dose of 1 to 100 mg is preferred for a person with a body weight of 60 kg.
  • the daily dose is preferably divided into 1 to 3 single doses.
  • the compounds When used topically, the compounds can be administered in preparations which contain about 1 to 1000 mg, in particular 10 to 300 mg, of active ingredient per day.
  • the daily dose is preferably divided into 1 to 3 single doses.
  • Topical formulations include gels, creams, lotions, ointments, powders, aerosols and other conventional formulation rings for the application of medicinal products to the skin.
  • the amount of active ingredient for topical use is 1 to 50 mg per gram of formulation, but preferably 5 to 20 mg per gram of formulation.
  • the topical formulations of the present invention can also be used in the treatment of mucous membranes which are accessible to topical treatment.
  • the topical formulations can be applied to the mucous membranes of the mouth, the lower colon and others.
  • the active compounds of the general formula I are administered to the animals by the customary methods as an additive to suitable feeds.
  • concentration of the active substances in the finished feed is normally 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5%.
  • the active ingredients can be added to the feed as such.
  • the feeds according to the invention for laying hens contain, for example, corn, soybean meal, meat meal, feed fat and soybean oil.
  • One of the compounds of the formula I mentioned at the beginning is added to this feed as an active ingredient in a concentration of 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5%.
  • 6-ethoxy-2- [4- (trifluoromethyl) phenylmercapto] benzothiazole yield: 89.4% of theory.
  • 6-ethoxy-2- (4-nitrophenylmercapto) benzothiazole yield: 70.8% of theory, melting point: 103-104 ° C.
  • Example 0 6- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorobenzylmercapto) benzothiazole, yield: 51.4% of theory, melting point: 91-92 ° C.
  • Oxalate (from acetone / ether): melting point: 128-130 ° C.
  • ⁇ -N R spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD, signals at ppm): 2.28 (S, 3H); 2.5 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 3.5 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 7.05 (dd, IH); 7.3-7.47 (m, 2H); 7.5 (d, IH); 7.73 (d, IH); 7.78-7.92 (m, 2H).
  • Composition 1 tablet contains:
  • a 10% slime is made from potato starch by heating.
  • the active substance, lactose and the remaining potato starch are mixed and granulated with the above mucus through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules are dried at 45 ° C., rubbed again through the above sieve, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets.
  • Example 8 The tablets produced according to Example I are coated according to the known method with a casing which essentially consists of sugar and talc. The finished coated tablets are polished with the help of beeswax. Drage weight: 300 mg Example 8
  • Composition 1 suppository contains:
  • Suppository mass (e.g. Witepsol W 45 (R) ) 1 695.0 mg
  • the finely powdered active substance is suspended in the molten suppository mass, which has been cooled to 40 ° C.
  • the mass is poured into slightly pre-cooled suppository molds at 37 ° C.
  • Suppository weight 1.7 g.
  • Composition 1 capsule contains:
  • Example 10 The powder mixture is mixed intensively and filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine, the final weight being continuously checked.
  • Example 10 The powder mixture is mixed intensively and filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine, the final weight being continuously checked.
  • Cream for topical administration with 1 g of active ingredient
  • a formulation for the topical administration of the compounds of the formula I can have the following composition
  • the components 2-6 are heated to 80 ° C. until everything has melted. Then component 1 is dissolved in the oily phase. Constituents 7 and 10 are heated to 90 ° C. and constituents 8 and 9 are dissolved in the aqueous phase thus obtained. The aqueous phase is then added to the oil phase and stirred rapidly, so that an emulsion is obtained. Then allowed to cool slowly to 50 ° C to solidify the emulsion. With further stirring, the preparation is cooled to room temperature.
  • Vitamin-mineral mixture 5 g / kg

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Abstract

Die Erfindung betrifft Benzothiazole und Benzoxazole der allgemeinen Formel (I), in der R?1 bis R3¿, X, Z und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibitorische Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

BENZOTHIAZOLE UND BENZOXAZOLE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DEREN VERWENDUNG SOWIE VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzothiazole und Benz- oxazole, deren Salze mit physiologisch verträglichen organi¬ schen und anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung die¬ ser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cho¬ lesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselenzyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hy- percholesterolämien und der Atherosklerose. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperpro- liferativen Haut- und Gefäßerkrankungen, Tumoren, Gallenstein¬ leiden sowie von Mykosen.
Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyper¬ lipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkran¬ kungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.
Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt¬ risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßverän¬ derungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Stu¬ dien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedrigung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herzkrankheiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipi- dology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Bio¬ synthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cho- lesterolspiegel zu senken.
Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cho- lesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperproliferativer Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankungen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden sowie der Ein¬ satz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letz¬ ten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbiosynthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbio¬ synthese in Säugerzellen verläuft.
Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, aus¬ gehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reaktions- schritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Ein¬ griffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:
Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coen- zym A (HMG-CoA) -Synthase werden ß-Lactone und ß-Lactame mit po¬ tentieller antihypercholesterolämischer Wirkung erwähnt (siehe J. Antibiotics ___., 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597) .
Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihydroxy- carbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der Thera¬ pie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mög¬ liche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfek¬ tionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992) , Hauterkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen (US-A-5,106, 992; Lancet 33j9, 1154-1156 [1992] ) . Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lovastatin ist beschrieben in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5., Suppl. 3, 354 [1991] .
Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z.B. Isopre- noid- (phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand¬ lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumorer¬ krankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Chemistry 24., 1912 [1991] , ferner die Sgualestatine mit chole- sterolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibiotics 5., 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 2£7, 11705-11708 [1992] .
Als Inhibitoren des Enzyms Sgualen-Epoxidase sind bekannt Al- lylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, sowie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry ______., 18075-18078, [1990]) und Fluorsqualen- Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5, 011, 859) . Desweiteren sind Piperidine und Azadecaline mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder antifungaler Wirkung beschrie¬ ben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und wel¬ che Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc- lase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5, 084,461 und EP-A-0 468 457).
Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisquälen-Lano- sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465) , Amino- alkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359) , Aminoalkyl-Derivate
(EP-A-0 401 798, US-A-5.214.546, EP-A-0 636 367) sowie Piperi- din-Derivate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, .[1992]). Des wei¬ teren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderivate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254. 11258-11263 [1981] , Biochem. Pharmacology 37., 1955-1964
[1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosquälen (Biochem. Pharmacology 3_4_, 2765-2777
[1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988. 461) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqualen
(J. Amer. Chem. Soc. 111, 9673-9674 [1991]) inhibiert. Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyperli- pämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG- CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266. 20070-20078 [1991], US-A-5, 034,548) . Außerdem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole darstellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.
Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirk¬ same Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4.99.7) darstellen.
Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Biosynthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekas¬ kade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen gegenüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie beispielsweise HMG-CoA-Syn- thase und HMG-CoA-Reduktase, den Vorteil der höheren Selektivi¬ tät erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosynthese¬ schritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosynthese der mevalonsäureabhängi- gen Substanzen Dolichol, Ubichinon und Isopentenyl-t-RNA nega¬ tiv beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265. 18075-18078 [1990] ) .
Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Orga¬ nismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Effekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmosterol-Re- duktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bil- dung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265. 18075-18078 [1990]).
Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epoxi- squalen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Literatur be¬ schrieben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völ¬ lig verschieden von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I.
Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihyperchole- sterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophylaxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihypercholesterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als Inhibitoren des Enzyms 2,3- Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im PilzOrganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behand¬ lung von Mykosen geeignet.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die neuen Benzothiazole und Benzoxazole der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
in der n die Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6, X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom,
Z eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino- gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, oder die Sulfonyl- gruppe,
R1 eine Triphenylmethyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe, eine ge- radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen oder eine geradkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann, wobei sowohl die Alkylgruppe als auch die Alkenylgruppe endständig durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl- oder Naphthylgrup- pe, durch eine über ein Kohlenstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup¬ pe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe enthält, oder durch eine über ein Kohlenstoffatom gebundene 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Stick- stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei die vorste¬ hend erwähnten Phenylreste jeweils durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe mono- oder di- substituiert sein können,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Al- kyloxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe substituiert sein kann, wobei die Alkylteile jeweils geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten, monocyclischen Ring, wobei in einem so gebildeten 6- oder 7-gliedrigen Ring eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann und das Wasserstoffatom in der -NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe ersetzt sein kann sowie die vorstehend erwähnten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringe zusätz¬ lich im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,
wobei ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom-, oder Iodatom bedeutet und eine Alkylgruppe, soweit nichts anderes erwähnt wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal¬ ten kann, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Für die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen kommt beispielsweise die Bedeutung der 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, l-Methylpyrrol-2-yl-, l-Methylpyrrol-3-yl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 1,3-Oxazol- 2-yl-, 1,3-0xazol-4-yl-, 1,3-Oxazol-5-yl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyraziny1-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, oder 4-Pyrida- zinylgruppe in Betracht.
Bevorzugt sind die Benzothiazole der obigen allgemeinen Formel I, insbesondere die Benzothiazole der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000009_0001
in der n, Z und R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind, deren
Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die Benzothiazole der obigen all¬ gemeinen Formel Ia, in der
n die Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6,
Z eine Bindung, eine N-Methyl-iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 eine Phenyl-, 2- oder 4-Pyridylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte geradkettige Alkyl¬ gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei eine gradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen endständig zusätzlich durch einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, l-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Thienyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, l-Methylpyrrol-2-yl-, l-Methylpyrrol-3-yl-, 2-Pyridyl- oder 4- Pyridylgruppe substi¬ tuiert sein kann, oder eine 2-Phenylethenylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor¬ oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Ni- trogruppe monosubstituiert oder durch eine Methyl- und eine Ni- trogruppe disubstituiert sein können,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh¬ lenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkyloxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe substituiert sein kann, wobei die Alkylteile jeweils geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen, oder eine Allylgruppe, oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2, 6-Dimethyl-l-piperi- dinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Morpho- linylring bedeuten, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze,
insbesondere die Benzothiazole der allgemeinen Formel Ia, in der
n die Zahl 2, Z eine Bindung und
R1 eine Methylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stel¬ lung durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Tri¬ fluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine 1- Methylpyrrol-3-yl-Gruppe substituiert ist, oder Z ein Schwefelatom und
R1 eine 2,2-Dimethyl-propyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorbenzyl- oder 4-Fluorbenzylgruppe,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, eine Me¬ thyl-, Ethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe bedeuten, und deren Salze. Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise fol¬ gende erwähnt:
(1) 6- (2-Dimethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,
(2) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,
(3) 6- [2- (N- (2-Hydroxyethyl) -N-methyl-amino) ethoxy] -2- [4- (tri- fluormethyl)benzyl] -benzothiazol,
(4) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (l-methylpyrrolyl-3-methyl) - benzothiazol,
(5) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl)amino) ethoxy] -2- (4-fluorben- zyl) -benzothiazol,
(6) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorphe- nylmercapto) -benzothiazol,
(7) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,
(8) 6- [N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl) - benzothiazol,
(9) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluor- methyl)benzyl] -benzothiazol,
(10) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl- amino) ethoxy] -benzothiazol,
(11) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,
(12) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) - benzothiazol, (13) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2,2-dimethyl-propylmercapto) - benzothiazol,
(14) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,
(15) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorphenylmercapto) -benzo¬ thiazol,
(16) 2- (4-Fluorphenylmercapto) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-me¬ thyl-amino)ethoxy] -benzothiazol,
(17) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxy- ethyl)amino)ethoxy] -benzothiazol
und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei¬ spielsweise nach folgenden Methoden herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0001
in der n, X, Z und R1 wie eingangs definiert sind und W1 eine reaktive Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonsaureestergruppierung, z. B. die Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R2 \
N H (HD,
in der
R2 und R3 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel wie Ethanol, Essigsäureethylester, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethyl- amin, oder in einem Überschuß einer Verbindung der Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kalium- oder Natriumjodid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwischen 50°C und 120°C durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alkylcarbonyloxygruppe substituiert ist, darstellt:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0001
in der n, X, Z und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 oder R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, die endständig durch eine Hydroxygruppe substi¬ tuiert ist, bedeutet, mit einem aktivierten Säurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0002
in der
R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen und
W2 eine reaktive Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom oder die Imidazolidgruppe, bedeutet. Die Acylierung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester,Tetrahydrofuran oder Methy¬ lenchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Diiso- propylethylamin.
c) Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
in der
X, Z und R1 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0002
in der n, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und W3 eine reaktive Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonsaureestergruppierung wie z. B. die Methansulfonyloxygruppe, bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Ka- liumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhy¬ drid gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kalium- oder Natriumjodid, bei einer Temperatur zwischen 20°C und 140°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwi¬ schen 50°C und 140°C durchgeführt.
Falls die Reste R2 und/oder R3 in einer Verbindung der allge¬ meinen Formel VII freie Hydroxygruppen aufweisen, empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in geeigneter Weise zu schützen, z. B. durch Silylierung mit TrialkylsilylChloriden und die Schutzgruppen nach beendeter Umsetzung nach bekannten Methoden wieder abzuspalten. d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom und Z ein Sauerstoff- oder Schwefel- atom, die -NH-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Al¬ kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, oder die Sulfonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in der n, R2 und R3 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und W4 eine reaktive Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Chlor¬ oder Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - Z - R1 (IX) ,
in der
R1 und Z mit Ausnahme einer Bindung wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dime¬ thylformamid, in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kalium- carbonat, Kalium-tert.butylat oder Natriumhydrid durchgeführt. Hierbei empfiehlt es sich, falls die Reste R2 und/oder R3 in einer Verbindung der allgmeinen Formel VIII freie Hydroxygrup- pen aufweisen, diese vor der Umsetzung in geeigneter Weise, beispielsweise durch Silylierung, zu schützen und nach beende¬ ter Umsetzung in bekannter Weise wieder abzuspalten.
e) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000016_0001
in der
R1, R2, X, Z und n wie eingangs definiert sind, mit einer Ver¬ bindung der allgemeinen Formel
W5 - R3 (XI) ,
in der
R3 wie eingangs definiert ist und
W5 eine reaktive Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonsaureestergruppierung wie z. B. die Methansulfonylox gruppe, bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Ka- liumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhy¬ drid gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kalium- oder Natriumjodid, bei einer Temperatur zwischen 20°C und 140°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwi¬ schen 50°C und 140°C durchgeführt.
Falls die Reste R2 und/oder R3 in einer Verbindung der allge¬ meinen Formel X und/oder XI freie Hydrox gruppen aufweisen, empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in geeigneter Weise zu schützen, z. B. durch Silylierung mit Trialkylsilylchloriden und die Schutzgruppen nach beendeter Umsetzung nach bekannten Methoden wieder abzuspalten.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II lassen sich aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen VI durch Alkylierung mit einem l,ω-Dihalogenalkan oder mit einem 1,ω-Halogenalkanol nach Mitsunobu in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem Azodicarbonsäuredialkylester, oder mit einem Alkylencarbonat wie Ethylen- oder Propylencarbonat und nachträgliche Überfüh- rung eines so erhaltenen ω-Hydroxyalkoxy-Derivates in ein Chloralkoxy-, Bromalkoxy-, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Derivat, erhalten.
Die Alkylierungen mit einem l,ω-Dihalogenalkan oder einem Al- kylencarbonat werden zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise jedoch zwischen 20°C und 80°C ausge¬ führt. Die Umsetzung nach Mitsunobu wird vorzugsweise in Gly- koldimethylether oder Tetrahydrofuran bei 0-20°C ausgeführt. Die nachträgliche Überführung eines ω-Hydroxyalkoxy-Derivates in ein ω-aktiviertes Alkoxyderivat erfolgt durch Alkylierung der Hydroxygruppe mittels Methansulfonsäurechlorid oder p-To- luolsulfonsäurechlorid oder durch Halogenierung nach Mitsunobu mit Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff in Gegen¬ wart von Triphenylphosphin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden aus den ent¬ sprechenden Methoxy- oder Ethoxyverbindungen, die literaturbe¬ kannt sind, oder nach literaturbekannten Verfahren, hergestellt werden können [J. Chem. Soc. 1487 (1956), J. Org. Chem. 33. 2858 (1968)], durch Etherspaltung mittels Bortribromid, Pyri- dinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden durch Di- azotierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der W4 eine Aminogruppe darstellt, erhalten oder durch Alkylierung einer Verbindung
Figure imgf000017_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII.
Eine so erhaltene Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII oder XII läßt sich durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX in eine entsprechende Verbindung, in der Z keine Bindung darstellt, überführen. Bedeutet hierbei in einer so erhaltenen Verbindung Z ein Schwefelatom, so läßt sich diese mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung, in der Z eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Chole¬ sterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Ep- oxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Behandlung und Prophylaxe der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkran¬ kungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudi- catio intermittens, Gangrän und andere.
Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monotherapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formulierung, gegebe¬ nenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulie¬ rung verabreicht werden können. Als Kombinationspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:
- gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Cholesti- pol und andere,
- Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
- Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Sim- vastatin, Pravastatin und andere,
- Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid- (phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.
Als weitere mögliche Kpmbinationspartner sind noch zu erwähnen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie bei¬ spielsweise Acipimox sowie Probucol.
Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge¬ eignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zeilproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproliferation, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhanden sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhibierung der Chole¬ sterolbiosynthese ist am Beispiel der glatten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Mevinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.
Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellprolife¬ ration zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nen¬ nen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde gezeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Eingriff in die Cho¬ lesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren das Tu¬ morwachstum vermindert (Lancet 339. 1154-1156 [1992] ) . Die er¬ findungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibitorischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter Therapieprinzi¬ pien Verwendung finden.
Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plattenepi- thelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nen¬ nen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeichnet eine hyperproliferativ entzündliche Hauterkrankung, die den Regu- lierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Lä¬ sionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lymphokine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist mor¬ phologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epidermiszeilen, verdickte Epidermis, abnormale Keratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und polymorphonucleäre Leu¬ kozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Ba- salzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyper- keratotische und parakeratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Plattenepithelkarzinome" und "Keratinisierungsstörungen" bezieht sich auf hyperprolite¬ rative Hauterkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unter¬ brochen ist.
Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyperprolife- ration menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbindungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyperproliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkarzinomen, Keratini¬ sierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirk¬ stoffen eingesetzt werden können.
Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder By- pass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßerkrankun¬ gen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Prolifera¬ tion glatter Müskelzellen beruhen. Wie eingangs erwähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduk- taseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovastatin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorisehen Wirkung auf die Cholesterolbio¬ synthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe dieser Erkrankungen, wo¬ bei sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes Heparin, vor¬ zugsweise in oraler Applikation Verwendung finden können.
Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behand¬ lung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird dadurch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüssigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Neutralstero- iden über die Galle und erhöhen die Neigung zur Gallensteinbil¬ dung.
Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lova- statin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallensteinbildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cholesterolkon¬ zentration in der Galle bewirken und damit den sogenannten li- thogenen Index, ein Maß für die Wahrscheinlichkeit der Gallen¬ steinbildung, vermindern. Dies ist beschrieben in Gut 31. 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. ___., 242-245 [1991].
Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102. No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxychol- säure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophy¬ laxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombination mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behandlung mit Ursodeoxychol- säure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.
Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge¬ eignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton menta- grophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosyn¬ these im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essentielle Er- gosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt des¬ halb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der PilzOrganismen.
Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der allge¬ meinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit be¬ kannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbe¬ sondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterolbiosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epoxidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanosterol-14α-Demethylasein- hibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Ketoconazol und Flu- conazol.
Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allge¬ meinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügelhaltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabrei¬ chung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4., A 533, Abstracts 1543 [1990] ) . Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit redu¬ ziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsge¬ wohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitori¬ schen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht wer¬ den.
Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt: I. Messung der Hemmung des 14C-Acetat-Einbaus in die mit Digi- tonin fällbaren Steroide:
Methode:
Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3-tägiger Anzucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, Endkonzentra¬ tion 0,1%) werden während dieser Stimulationsphase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 μMol/1 2-14C-Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brutschrank weiterinkubiert.
Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester werden nach Extraktion Sterole mit Digitonin zur Fällung gebracht. Das in digitoninfällbare Sterole eingebaute 14C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.
Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentrationen von 10"7 Mol/1 und 10"8 Mol/1 durchgeführt. Beispielhaft werden die Testergebnisse der folgenden Verbindungen (1) bis (5) der allgemeinen Formel I bei diesen Testkonzentrationen angegeben:
(1) 6- (2-Dimethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,
(2) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (l-methylpyrrolyl-3-methyl) - benzothiazol,
(3) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlor- phenylmercapto) -benzothiazol,
(4) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-chlorphenoxy) -benzothiazol,
(5) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,
(6) 2- (4-Chlor-N-methyl-anilino) -6- (2-diethylamino-ethoxy) - benzothiazol. Die Prozentwerte, um die die obigen Verbindungen den 1 C-Acetat-Einbau hemmen, sind in der folgenden Tabelle ange¬ geben:
Verbindung 10 " 7 Mol/1 10- 8 Mol/1
( 1 ) - 88 - 63
( 2 )' - 88 - 69
( 3 ) - 86 - 73
( 4 ) - 88 - 82
( 5 ) - 90 - 77
( 6 ) - 81 - 68
Ein Vergleich mit dem in der EP-0 468 457-A1 in Beispiel 1 be¬ schriebenen 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Hemmer in dem vorstehend beschriebenen Testmodell liefert Hemmwerte von 41 % bzw. 13 % bei Testkonzentrationen von 10~5 und 10~6 Mol/1. Dies zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den literaturbe¬ kannten deutlich überlegen sind.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.
Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen beispiels¬ weise Tabletten, Dragees und Kapseln. Für die rektale Verabrei¬ chung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tages- dosis beträgt zwischen 0,1 und 200 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Tagesdosis von 1 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht. Die Ta¬ gesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.
Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zubereitun¬ gen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirk¬ stoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt. Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Sal¬ ben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierringen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirkstoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulie¬ rung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulie¬ rungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zu¬ gänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierun¬ gen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und an¬ dere aufgebracht werden.
Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterol¬ armer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigneten Fut¬ termitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirkstoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.
Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt werden. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Legehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Sojabohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern: Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel A
Bis- (2-amino-5-methoxy-phenyl) -disulfid
50 g (0.277 Mol) 2-Amino-6-methoxy-benzothiazol und 200 g (3.0 Mol) 85%iges Kaliumhydroxid werden in 500 ml Wasser 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man auf 5°C ab und tropft in 30 Minuten 15 ml 35%iges Wasserstoffperoxid zu. Nach beendeter Zugabe wird unter Kühlung mit 200 ml kon¬ zentrierter Salzsäure versetzt, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Man rührt 30 Minuten nach, saugt dann den Nieder¬ schlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 40 g (97.3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 78-80°C, Massenspektrum: Ber. : m/e = 308 Gef. : m/e = 308
Analog Beispiel A wird erhalten:
Bis- (2-amino-5-ethoxy-phenyl) -disulfid.
Beispiel B
2-Amino-5-methoxy-thiophenol
34.3 g (0.19 Mol) 2-Amino-6-methoxy-benzothiazol und 140 g (2.5 Mol) 85%iges Kaliumhydroxid werden in 350 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird abgekühlt und mit 200 ml konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Man rührt 30 Minuten nach, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 24.0 g (81.4 % der Theorie). Analog Beispiel B wird erhalten:
2-Amino-5-ethoxy-thiophenol, aus 2-Amino-6-ethoxy-benzothiazol.
Beispiel C
2- (4-Chlorbenzyl) -6-ethoxy-benzothiazol
Methode a
12.5 g (0.037 Mol) Bis- (2-amino-5-ethoxy-phenyl) -disulfid und 8.1 g (0.08 Mol) Triethylamin werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 0.074 Mol 4- Chlorphenylessigsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid tropfen¬ weise versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gibt dann auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Ex¬ trakte werden getrocknet und eingeengt.
Man erhält 15.2 g (75.6 % der Theorie) kristallines Bis- [2- (4- chlorphenylacetylamino) -5-methoxy-phenyl]disulfid.
13 g (0.02 Mol) davon werden mit 10 g granuliertem Zink in 300 ml Ethanol und 30 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird filtriert und das Filtrat auf Eis¬ wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 6.0 g (50.8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 87-89°C.
2- (4-Chlorbenzγl) -6-ethoxy-benzothiazol
Methode b
Zu 5.1 g (30 mMol) 2-Amino-5-ethoxy-thiophenol in 120 ml Dichlorethan gibt man 30 mMol frisch bereitetes 4-Chlorphenyl- acetylchlorid und erhitzt 90 Minuten auf Rückflußtemperatur. Dann wird abgekühlt, auf wässrige Sodalösung gegeben und mit Dichlorethan extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an Kieselgel säulen- chromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essig- säureethylester = 4:1).
Ausbeute: 3.3 g (36.2 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 87-89°C.
2- (4-Chlorbenzyl) -6-methoxy-benzothiazol
Methode c
1.55 g (10 mMol) 2-Amino-5-methoxy-thiophenol gibt man zu einer 120°C heißen Mischung aus 1.70 g (10 mMol) 4-Chlor- phenylessigsaure und 10 g Polyphosphorsäure.
Anschließend erhitzt man 30 Minuten auf 140-150°C, gibt dann auf Eis und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt und der Rückstand an Kieselgel säulenchromatograpisch gereinigt (Fließmittel:
Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1),
Ausbeute: 1.2 g (41.5 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 64-66°C.
Analog werden hergestellt:
6-Methoxy-2- [4- (trifluormethyl)benzyl] -benzothiazol (Methode a) ,
Ausbeute: 92.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 63-64°C.
6-Ethoxy-2- [4- (trifluormethyl)benzyl] -benzothiazol (Methode a) ,
Ausbeute: 55.1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 62-63°C.
6-Ethoxy-2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 20.8 % der Theorie, Öl.
2- (4-Fluorbenzyl) -6-methoxy-benzothiazol (Methode a) , Ausbeute: 74.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 64-66°C. 2- (Cyclohexylmethyl) -6-ethoxy-benzothiazol (Methode b) , Ausbeute: 29 % der Theorie, Öl.
6-Methoxy-2- (pyridyl-4-methyl) -benzothiazol (Methode b,- es wird 4-Pyridylessigsäuremethylester eingesetzt) , Ausbeute: 13.8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 69-70°C.
6-Methoxy-2- (pyridyl-2-methyl) -benzothiazol (Methode b; es wird 2-Pyridylessigsäureethylester eingesetzt) , Ausbeute: 19.1 % der Theorie, Öl.
6-Methoxy-2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazol (Methode a) , Ausbeute: 63.7 % der Theorie, Öl.
6-Methoxy-2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazol (Methode a) , Ausbeute: 91.3 % der Theorie, Öl.
6-Methoxy-2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazol (Methode a) , Ausbeute: 39.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 59-61°C.
2-Benzyl-6-ethoxy-benzothiazol (Methode b) , Ausbeute: 46.8 % der Theorie, Öl.
6-Methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazol (Methode a) , Ausbeute: 59.7 % der Theorie,Öl.
6-Methoxy-2- (n-pentyl) -benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 38 % der Theorie, Öl.
2-tert.Butyl-6-methoxy-benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 18.1 % der Theorie, Öl. 6-Methoxy-2- (2-methyl-propyl) -benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 23.5 % der Theorie, Öl.
6-Ethoxy-2-phenyl-benzothiazol (Methode b) , Ausbeute: 17.6 % der Theorie.
2- (4-Chlorbenzyl) -4-methoxy-benzothiazol (aus 2-Amino-4-meth- oxy-benzothiazol nach Methode a) , Ausbeute: 12.5 % der Theorie, Öl.
6-Ethoxy-2- (2-phenylethenyl) -benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 8.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-109°C.
2- (Cyclohexylmethyl) -6-methoxy-benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 35.2 % der Theorie, Öl.
6-Methoxy-2- (2-phenylethyl) -benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 22,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 68°C.
Beispiel D
6-Methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) -benzothiazol und 6-Methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazol
a) 2-Brommethyl-6-methoxy-benzothiazol
7,75 g (50 mMol) 2-Amino-5-methoxy-thiophenol werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 14.1 g (70 mMol) Bromacetylbromid versetzt. Dann erhitzt man 1 Stunde auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen gibt man festes Ka¬ liumcarbonat bis zur Beendigung des Schäumens zu, filtriert und engt das Filtrat ein. Der Einengungsrückstand wird an neu¬ tralem Aluminiumoxid säulenchromatographisch gereinigt. (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1). Ausbeute: 6.8 g (52.7 der Theorie), Schmelzpunkt: 90-91°C. b) 6-Methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) -benzothiazol (A) und 6-Methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazol
!B)
Zu 26.3 g (0.102 Mol) 2-Brommethyl-6-methoxy-benzothiazol in 400 ml Methylenchlorid gibt man zunächst 82.7 g (1.02 Mol) N-Methylpyrrol und anschließend 20.0 g (0.15 Mol) Aluminium¬ chlorid. Nach 16 Stunden Rühren bei 65°C zersetzt man mit Was¬ ser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet, eingeengt und der Einengungsrückstand an neutralem Aluminiumoxid säulenchromatographisch gereinigt. (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1) . Ausbeute an A: 1.8 g (6.8 % der Theorie), Öl, Ausbeute an B: 7.8 g (29.6 % der Theorie), Öl.
Beispiel E
2- (4-Chlorbenzyl) -5-methoxy-benzothiazol
a) 4-Chlor-N- (2-Chlor-5-methoxy-phenyl) -phenylacetamid 5.8 g (30 mMol) 2-Chlor-5-methoxyanilin-hydrochlorid werden zusammen mit 7.08 g (70 mMol) Triethylamin in 100 ml Methylen¬ chlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 5.86 g (31 mMol) 4- Chlorphenylacetylchlorid tropfenweise versetzt. Nach 2 Stunden Rühren gibt man auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungs- rückstand wird aus Ether/Petrolether umkristallisiert. Schmelzpunkt: 149-151°C.
b) 4-Chlor-N- (2-chlor-5-methoxyphenyl) -phenylthioacetamid 2.25 g (7.25 mMol)) der vorstehend beschriebenen Verbindung und 2.93 g (7.25 mMol) Lawesson's Reagenz werden in 75 ml To- luol 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wird mit wässriger So¬ dalösung versetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an Kieselgel säu¬ lenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester = 3:1). Ausbeute: 2.0 g (84.6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 90-92°C.
c) 2- (4-Chlorbenzyl) -5-methoxy-benzothiazol
6.6 g (20.2 mMol) der vorstehend beschriebenen Verbindung wer¬ den mit 2.26 g (20.2 mMol) Kalium-tert.butylat in 100 ml Sul- folan 8 Stunden auf 160-165°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an neutralem Aluminiumoxid säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel:Petrolether/Essigsäureethylester = 4:1). Ausbeute: 1.88 g (32.1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 83-85°C.
Beispiel F
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazol
a) 2-Chlor-6-ethoxγ-benzothiazol
20 g (0.103 Mol) 2-Amino-6-ethoxy-benzothiazol werden in 100 ml Eisessig und 52 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Eiskühlung mit 7.4 g(0.108 Mol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser diazotiert. Anschließend wird die Lösung des Diazonium- salzes portionsweise zu einer Suspension von 13.6 g (0.137 Mol) Kupfer-I-Chlorid in 65 ml konzentrierter Salzsäure gege¬ ben und 20 Minuten bei 30°C nachgerührt. Dann wird mit 800 ml Eiswasser verdünnt und das gebildete Kristallisat abgesaugt. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Flie߬ mittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 6:1). Ausbeute: 61.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 60-61°C.
b) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazol
4.5 g (21 mMol) des vorstehend beschriebenen Produktes werden mit 3.2 g (22 mMol) 4-Chlorthiophenol und 6.9 g (50 mMol) Ka- liumcarbonat 5 Stunden in 100 ml Dimethylformamid bei 120°C gerührt. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Essigsäu¬ reethylester. Der nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte erhaltene Rückstand wird an Kieselgel saulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 4:1) .
Ausbeute: 5.9 g (87.3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 73-74°C.
Analog zu Beispiel F werden erhalten:
6-Ethoxy-2- (4-fluorphenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 60-61°C.
2- (4-Chlor-N-methyl-anilino) -6-ethoxy-benzothiazol (als Base wird Natriumhydrid eingesetzt) , Ausbeute: 57.1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90-92°C.
6-Ethoxy-2- (N-methyl-anilino) -benzothiazol (als Base wird Na¬ triumhydrid eingesetzt) , Ausbeute: 27.5 % der Theorie, Öl.
6-Ethoxy-2-phenylmercapto-benzothiazol, Ausbeute: 90.5 % der Theorie, Öl.
Beispiel G
2- (4-Cyanophenylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazol
2.11 g (10 mMol) 6-Ethoxy-2-mercapto-benzothiazol werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1.33 g (11 mMol) 4-Fluorbenzonitril und 2.76 g (20 mMol) Kaliumcarbonat 2.5 Stunden bei 140°C gerührt. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die eingeengten Extrakte werden an Kieselgel saulenchromato¬ graphisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essigsäure- ethylester = 3:1).
Ausbeute: 0.63 g (20.2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 86-88°C.
Analog Beispiel G werden erhalten:
6-Ethoxy-2- (2.2-dimethyl-propylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 90.4 % der Theorie, Öl.
2-Benzylmercapto-6-ethoxy-benzothiazol, Ausbeute: 87.9 % der Theorie, Schmelzpunkt : 61-62°C.
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazol, Ausbeute: 85.5 % der Theorie, Schmelzpunkt : 81-82°C.
2-tert.Butylmercapto-6-ethoxy-benzothiazol, Ausbeute: 11.2 % der Theorie, Öl.
6-Ethoxy-2- (2-methyl-4-nitro-phenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 91 % der Theorie, Öl.
6-Ethoxy-2- (2-phenylethylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 87 % der Theorie, Öl.
6-Ethoxy-2- (n-hexylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 65.5 % der Theorie, Öl.
6-Hydroxy-2- [ (4-methyl-4-pentenyl-l) -mercapto] -benzothiazol, Ausbeute: 35.2 % der Theorie, Öl.
6-Ethoxy-2- [4- (trifluormethyl)phenylmercapto] -benzothiazol, Ausbeute: 89.4 % der Theorie. 6-Ethoxy-2- (4-nitrophenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 70.8 % der Theorie, Schmelzpunkt : 103-104°C.
6-Ethoxy-2- (2-methyl-propylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 69.9 % der Theorie, Öl.
6-Hydroxy-2-triphenylmethylmercapto) -benzothiazol, aus 6-Hydroxy-2-mercapto-benzothiazol und Triphenylmethyl-
Chlorid,
Ausbeute: 83.6 % der Theorie.
Beispiel H
2- (4-Fluorphenylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazol
1.17 g (3.83 mMol) 6-Ethoxy-2- (4-fluorphenylmercapto) -benzo¬ thiazol in 25 ml Methylenchlorid werden bei 0-5°C mit 2.5 g (10 mMol) Bortribromid versetzt und 4 Stunden bei Raumtempera¬ tur nachgerührt. Dann wird auf wässrige Sodalösung, gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1.03 g (97 % der Theorie), Schmelzpunkt: 168-171°C.
Analog Beispiel H werden erhalten:
2-Chlor-6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute:.96 % der Theorie.
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 85.4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 177-180°C.
2- (2.2-Dirnethyl-propylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 93.3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 126-128°C. 6-Hydroxy-2- [4- (trifluormethyl)benzylmercapto] -benzothiazol, Ausbeute: 89.4 % der Theorie.
6-Hydroxy-2-mercapto-benzothiazol, Ausbeute: 62.7 % der Theorie.
2-Benzylmercapto-6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-155°C.
6-Hydroxy-2- (n-hexylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 65.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90-92°C.
6-Hydroxy-2- (2-phenylethylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 123-124°C.
6-Hydroxy-2- (2-methyl-propylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 69.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173-175°C.
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160-162°C.
6-Hydroxy-2- (2-methyl-4-nitro-phenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-225°C.
6-Hydroxy-2-phenylmercapto-benzothiazol, Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: amorph.
2- (4-Cyanophenylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 31.1 % der Theorie. 6-Hydroxy-2- (4-nitrophenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 81.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-201°C.
6-Hydroxy-2- (N-methyl-anilino) -benzothiazol, Ausbeute: 87 % der Theorie.
2- (4-Chlor-N-methyl-anilino) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 58.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: amorph.
6-Hydroxy-2- (2-phenylethenyl) -benzothiazol, Ausbeute: 78.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 223-225°C.
2- (4-Chlorbenzyl) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 43.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173-175°C.
2-Benzyl-6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 91 % der Theorie.
6-Hydroxy-2- [4- (trifluormethyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 80.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152-154°C.
2-Cyclohexylmethyl-6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 81.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-165°C.
6-Hydroxy-2- (n-pentyl) -benzothiazol, Ausbeute: 83.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92-93°C.
6-Hydroxy-2- (2-methyl-propyl) -benzothiazol, Ausbeute: 58.1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-142°C.
2-tert.Butyl-6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 72.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175-178°C.
2- (4-Fluorbenzyl) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-166°C.
2- (2-Phenylethyl) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170-172°C.
2- (4-Chlorbenzyl) -4-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 90.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127-130°C.
2- (4-Chlorbenzyl) -5-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 50.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112-113°C.
Beispiel I
6-Hydroxy-2- (pyridyl-2-methyl) -benzothiazol
0.95 g (3.7 mMol) 6-Methoxy-2- (pyridyl-2-methyl) -benzothiazol und 9.5 g Pyridinhydrochlorid werden 2 Stunden bei 180°C ge¬ rührt. Dann gibt man auf Wasser, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Essigsäureethylester). Ausbeute: 0.52 g (58.0 % der Theorie), Schmelzpunkt: 122-124°C.
Analog Beispiel I werden erhalten: 6-Hydroxy-2- (pyridyl-4-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 30.4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 196-199°C.
6-Hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 26.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 159-161°C.
6-Hydroxy-2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 71.0 % der Theorie, Schmelzpunkt: 146-149°C.
2- (4-Fluorbenzyl) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 91.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 166°C.
Beispiel K
6-Hydroxy-2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazol
0.97 g (3.18 mMol) 6-Methoxy-2- (naphthyl-2-methyl) -benzothia¬ zol werden in 30 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 0.85 g (6.4 mMol) Aluminiumchlorid 90 Minuten bei 80°C gerührt. Dann gibt man auf Eis/Salzsäure und extrahiert mit Essigsäureethyl¬ ester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Ein¬ engungsrückstand wird mit Diisopropylether digeriert und das Kristallisat abgesaugt. Ausbeute: 0.6 g (64.8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 152-154°C.
Analog werden erhalten:
6-Hydroxy-2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 91.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 176-178°C. 6-Hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) -benzothiazol und 6-Hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazol, hergestellt als Gemisch aus dem Gemisch der entsprechenden 6-Methoxyverbindungen, Ausbeute: 47.4 % der Theorie.
Beispiel L
2-Benzylsulfonyl-6-hydroxy-benzothiazol
0.45 g (2 mMol) 2-Benzylmercapto-6-hydroxy-benzothiazol werden in 15 ml warmem Eisessig gelöst und bei 50°C mit 2.5 ml 35%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 50°C und 20 Minuten bei 100°C. Dann gibt man auf Wasser, neu¬ tralisiert mit Soda und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungs¬ rückstand wird mit wenig Ether digeriert und abgesaugt. Ausbeute: 60.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188-189°C.
Beispiel M
2- (4-Chlorbenzyl) -6-hydroxy-benzoxazol
a) 4-Chlor-N- (2,4-dimethoxγ-phenyl) -phenylacetamid
Zu 3.56 g (20 mMol) 2,4-Dimethoxyanilin und 2.53 g (25 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid, tropft man unter Eis- kühlung 3.97 g (21 mMol) 4-ChlorphenylacetylChlorid. Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, gibt dann auf verdünnte Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 5.2 g (85.0 % der Theorie), Schmelzpunkt: 134-135°C.
b) 4-Chlor-N- (2.4-dihydroxy-phenγl) -phenylacetamid Hergestellt durch Etherspaltung der vorstehenden Verbindung mit Bortribromid analog Beispiel H. Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 178-179°C.
c) 2- (4-Chlorbenzyl) -6-hγdroxy-benzoxazol
1.5 g (5.4 mMol) der vorstehenden Verbindung werden in 20 ml
Glykoldimethylether gelöst und nach Zugabe von 150 mg p-To- luolsulfonsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird auf
Wasser gegeben und der gebildete Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 0.65 g (46 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 167-168°C.
Beispiel N
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol
2.9 g (11 mMol) 2- (4-Fluorbenzyl) -6-hydroxy-benzothiazol wer¬ den in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt nach¬ einander 1.9 g (15 mMol) 2-Bromethanol und 4.0 g(15 mMol) Tri- phenylphosphin zu und versetzt dann bei Raumtemperatur trop¬ fenweise mit 2.6 g (15 mMol) Azodicarbonsäurediethylester. Nach Rühren über Nacht wird eingeengt und an Kieselgel saulen¬ chromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essig- säureethylester = 3:1). Ausbeute: 65.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-110°C.
Analog werden hergestellt:
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol, Ausbeute: 75.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 105-107°C.
6- (2-Bromethoxy) -2- [4- (trifluormethyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 55.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 102-103°C. 6- (2-Bromethoxy) -2- (4-fluorphenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 83.1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 98-100°C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorphenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85-87°C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzoxazol, Ausbeute: 88.4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 58-60°C.
5- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol, Ausbeute: 61.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 93-94°C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 77.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 107-109°C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 56.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 117-118°C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 74.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 79-80°C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (pyridyl-2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 93 % der Theorie, Öl.
6- (2-Bromethoxy) -2- (pyridyl-4-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 66.4 % der Theorie.
2-tert.Butyl-6- (2-bromethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 78.5 % der Theorie, Öl. 6- (2-Bromethoxy) -2- (n-pentyl) -benzothiazol, Ausbeute: 19.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 48-50°C.
6- (2-Bromethoxy) -2-cyclohexylmethyl-benzothiazol, Ausbeute: 65.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 50-53°C.
Beispiel 0
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol
a) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-hydroxyethoxy) -benzothiazol
1.05 g (3.8 mMol) 2- (4-Chlorbenzyl) -6-hydroxy-benzothiazol und 0.67 g (7.6 mMol) Ethylencarbonat werden in 20 ml Dimethyl¬ formamid gelöst und nach Zugabe von 2.1 g (15.2 mMol) Kalium¬ carbonat 2 Stunden bei 120°C gerührt. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Nach dem Einengen der Extrakte wird an Kieselgel saulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Essigsäureethylester) .
Ausbeute: 1.6 g (69 % der Theorie).
b. ) 6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol
1.6 g (5.0 mMol) der vorstehend beschriebenen Verbindung wer¬ den in 25 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 1.45 g
(5.5 mMol) Triphenylphosphin und 1.83 g (5.5 mMol) Tetrabrom¬ methan 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird einge¬ engt und der Einengungsrückstand an Kieselgel saulenchromato¬ graphisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essigsäure- methylester = 4:1).
Ausbeute: 4.47 g (77.3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 106°C.
Analog Beispiel 0 werden hergestellt: 6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 51.4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 91-92°C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorphenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 58.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 106-108°C.
Beispiel P
6- (4-Brombutyloxy) -2- (4-chlorphenylmercapto) -benzothiazol
0.74 g (2.5 mMol) 6-Hydroxy-2- (4-chlorphenylmercapto) -benzo¬ thiazol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zuga¬ be von 2.16 g (10 mMol) 1.4-Dibrombutan und 2.07 g (15 mMol) Kaliumcarbonat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungs- rückstand wird an Kieselgel saulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 4:1). Ausbeute: 0.85 g (79.3 % der Theorie), Öl.
Analog Beispiel P werden erhalten:
6- (4-Brombutyloxy) -2- (4-chlorbenzylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 90.3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 69-71°C.
6- (6-Bromhexyloxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol, Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 65°C.
6- (4-Brombutyloxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol, Ausbeute: 93 % der Theorie, Öl. Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
2- (2-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol
a) 2-Chlor-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol
3.15 g (16.7 mMol) 2-Chlor-6-hydroxy-benzothiazol werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 5.68 g (33 mMol) 2-Diethylamino-ethylchlorid-hydrochlorid und 8.3 g (60 mMol) Kaliumcarbonat 20 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Essigsäure¬ ethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an neutralem Aluminiumoxid saulen¬ chromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essig- säureethylester = 6:1) .
Ausbeute: 3.9 g (81.7 % der Theorie) , Öl, ^- MR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.08 (t, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.9 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 7.08 (dd, 1H) ; 7.24 (d, 1H) ; 7.8 (d, 1H) .
b) 2- (2-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol
0.43 g (1.5 mMol) der vorstehend beschriebenen Verbindung wer¬ den in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von
0.29 g (2 mMol) 2-Chlor-thiophenol und 0.69 g (5 mMol) Kalium¬ carbonat 2 Stunden bei 120°C gerührt. Dann wird wie vorstehend aufgearbeitet.
Ausbeute: 0.55 g (93.3 % der Theorie), Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.06 (t, 6H) ,- 2.62 (q, 4H) ; 2.88 (t, 2H) ; 4.06 (t, 2H) ; 7.04 (dd, 1H) ; 7.18 (d, 1H) ,- 7.23-7.46 (m, 2H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 7.71 (dd, 1H) ; 7.8 (dd, 1H) . Analog Beispiel 1 werden erhalten:
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 81.4 % der Theorie, Öl, -lWIR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.06 (t, 6H) ; 2.63 (q, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ;
7.02 (dd, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 7.42 (d, 2H) ; 7.63 (d, 2H) ; 7.78 (d, 1H) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-methylphenylmercapto) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 93 % der Theorie, Öl, ^- MR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) .-
1.05 (t, 6H) ,- 2.43 (s, 3H) ; 2.62 (q, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ;
4.03 (t, 2H) ; 7.0 (dd, 1H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.27 (d, 2H) ;
7.6 (d, 2H) ; 7.75 (d, 1H) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-methylphenylsulfonyl) -benzo¬ thiazol, aus 2-Chlor-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol und 4-Me- thylphenylsulfinsäure-natriumsalz, Ausbeute: 95.7 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.06 (t, 6H) ,- 2.42 (s, 3H) ; 2.64 (q, 4H) ; 2.9 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 7.16 (dd, 1H) ; 7.33 (d, 1H) ; 7.36 (d, 2H) ; 8.0 (m, 3H) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2-phenoxy-benzothiazol, aus 2-Chlor-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol und Phenol in Gegenwart von Kalium-tert.butylat,
Ausbeute: 85.5 % der Theorie, Öl,
!H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
1.08 (t, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ,- 2.88 (t, 2H) ; 4.06 (t, 2H) ;
6.99 (dd, 1H);7.18 (d, 1H) ; 7.22-7.51 (m, 5H) ; 7.62 (d, 1H) .
2-tert.Butylmercapto-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 57 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 6H) ; 1.52 (s, 9H) ; 2.56 (q, 4H) ; 2.8 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 7.09 (dd, IH) ; 7.62 (d, IH) ; 7.86 (d, IH) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorphenylmercapto) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 93.7 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.95 (t, 6H) ; 2.54 (q, 4H) ; 2.77 (t, 2H) ; 4.03 (t, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.21-7.5 (m, 2H) ; 7-54 (d, IH) ; 7.73 (d, IH) ; 7.79-7.92 (m, 2H) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (pyridyl-2-mercapto) -benzothiazol,
Ausbeute: 94.4 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
0.98 (t, 6H) ; 2.55 (q, 4H) ; 2.81 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ;
7.11 (dd, IH) ; 7.34-7.46 (m, IH) ; 7.58-7.71 (m, 2H) ;
7.8-7.95 (m, 2H) ; 8.6 (dd, IH) .
2- (4- (Chorphenoxy) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol, aus 2-Chlor-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol und 4-Chlorphenol in Gegenwart von Kalium-ter .butylat, Ausbeute: 63.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 60-62°C,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 6H) ; 2.55 (q, 4H) ; 2.78 (t, 2H) ,- 4.04 (t, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ,- 7.41-7.64 (m, 6H) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (pyridyl-4-mercapto) -benzothiazol,
Ausbeute: 88.9 % der Theorie, Öl, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
1.08 (t, 6H) ; 2.55 (q, 4H) ,- 2.81 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ;
7.14 (dd, IH) ; 7.54 (d, 2H) ; 7.7 (d, IH) ; 7.91 (d, IH) ;
8.58 (d, 2H) . Beispiel 2
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (3-diethylamino-propoxy) -benzo¬ thiazol
0.59 g (2 mMol) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6-hydroxy-benzothia¬ zol und 0.74 g (4 mMol) 3-Diethylaminopropylchlorid-hydrochlo- rid werden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zu¬ gabe von 1.38 g (10 mMol) Kaliumcarbonat 4 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethyl¬ ester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt und der Einengungsrückstand an neutralem Aluminiumoxid saulen¬ chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.66 g (81.1 % der Theorie), Öl, ^- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.92 (t, 6H) ; 1.8 (m, 2H) ; 2.35-2.58 (q+t, 6H) ; 4.02 (t, 2H) ;
7.07 (dd, IH) ; 7.54 (d, IH) ; 7.62 (d, 2H) ; 7.7-7.85 (m, 3H) .
Analog werden hergestellt:
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- [2- (morpholinyl-1) ethoxy] -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 76.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 91-92°C, -NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 2.48 (t, 4H) ; 2.7 (t, 2H) ; 3.56 (t, 4H) ; 4.1 (t, 2H) ;
7.08 (dd, IH) ; 7.52-7.85 (2m, 6H) .
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 84.3 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.06 (t, 6H) ; 2.63 (q, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.17 (d, IH) ; 7.42 (d, 2H) ; 7.63 (d, 2H) ; 7.78 (d, IH) . 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2-phenylmercapto-benzothiazol, Ausbeute: 77.3 % der Theorie, Öl,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHZ, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.05 (t, 6H) ; 2.62 (q, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 4.04 (t, 2H) ; 7.0 (dd, IH) ,- 7.14 (d, IH) ; 7.45 (m, 3H) ; 7.7 (m, 2H) ;
7.77 (d, IH) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- [ (2-methyl-4-nitro-phenyl)mer- capto] -benzothiazol,
Ausbeute: 64.7 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3/CD3OD, Signale bei ppm) :
1.09 (t, 6H) ,- 2.58 (S, 3H) ; 2.67 (q, 4H) ; 2.93 (t, 2H) ;
4.11 (t, 2H) ,- 7.1 (dd,lH) ; 7.29 (d, IH) ; 7.69 (d, IH) ;
7.84 (d, IH) ; 8.07 (dd, IH) ; 8.2 (d, IH) .
2-Benzylmercapto-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,
Ausbeute: 75.2 % der Theorie, Öl,
^- MR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
1.08 (t, 6H) ; 2.64 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ;
4.56 (S, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.2-7.49 (m, 6H) ; 7.78 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 61.4 % der Theorie, Öl,
!H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.08 (t, 6H) ; 2.64 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.51 (S, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.22 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ;
7.78 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (3-diethylamino-propoxy) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 86.9 % der Theorie, Öl, ^- MR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
1.04 (t, 6H) ; 1.95 (m, 2H) ; 2.55 (q, 4H) ; 2.60 (m, 2H) ;
4.05 (t, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.22 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ; 7.78 (d, IH) . 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 90.7 % der Theorie, Öl,
!H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.38-1.73 (2m, 6H) ; 2.51 (bm, 4H) ,- 2.8 (t, 2H) ; 4.15 (t, 2H) ; 4.51 (S, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.23 (d, IH) ; 7.33 (AB, 4H) ; 7.78 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- [2- (pyrrolidinyl-1)ethoxy] -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 86.4 % der Theorie, Öl,
^- MR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.8 (bm, 4H) ; 2.62 (bm, 4H) ; 2.92 (t, 2H) ,- 4.14 (t, 2H) ; 4.50 (S, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.24 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ; 7.78 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-dimethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 55-58°C,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 2.35 (Ξ, 6H) ,- 2.75 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.24 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ; 7.77 (d, IH) .
2- (4-Cyanophenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 47.8 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.08 (t, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 7.1 (dd, IH) ; 7.25 (d, IH) ; 7.65 (s, 4H) ; 7.87 (d, IH) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-nitrophenylmercapto) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 91.3 % der Theorie, Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1 . 07 ( t , 6H) ; 2 . 65 (q, 4H) ; 2 . 90 ( t , 2H) ; 4 . 09 ( t , 2H) ; 7 . 1 (dd, IH) ; 7 . 27 (d, IH) ; 7 . 68 (d, 2H) ; 7 . 89 (d, IH) ; 8 . 22 (d, 2H) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2, 2-dimethyl-propylmercapto) - benzothiazol,
Ausbeute: 75.6 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
1.07 (t+s, 15H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 3.34 (s, 2H) ;
4.08 (t, 2H) ; 7.00 (dd, IH) ; 7.22 (d, IH) ; 7.72 (d, IH) .
6- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -2- (2, 2-dimethyl-propylmercapto) benzothiazol,
Ausbeute: 88.8 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
0.95-1.13 (m, 21H) ,- 2.85 (t, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.34 (s, 2H) ;
3.92 (t, 2H) ; 6.99 (dd, IH) ; 7.22 (d, IH) ,- 7.73 (d, IH) .
2- (2-Methyl-propylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 88.5 % der Theorie, Öl,
^-N R-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.06 (m, 12H) ; 2.07 (m, IH) ; 2.64 (m, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 3.21 (d, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ,- 7.0 (dd, IH) ; 7.23 (d, IH) ; 7.73 (d, IH) ; Hydrochlorid (aus Ether) : Schmelzpunkt: 131-133°C.
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (n-hexylmercapto) -benzothiazol,
Ausbeute: 87.3 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHZ, CDCI3, Signale bei ppm) :
0.9 (m, 3H) ; 1.08 (t, 6H) ; 1.2-1.6 (m, 6H) ; 1.7-1.9 (m, 2H) ;
2.64 (q, 4H) ,- 2.9 (t, 2H) ; 3.3 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ;
7.01 (dd, IH) ; 7.23 (d, IH) ; 7.74 (d, IH) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2-phenylethylmercapto) -benzo¬ thiazol, Ausbeute: 90.5 % der Theorie, Öl, . ^-N R-Spektrum (200 MHz, CDC13, Signale bei ppm) : 1.08 (t, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 3.12 (t, 2H) ; 3.55 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 7.03 (dd, IH) ; 7.18-7.40 (m, 6H) ; 7.76 (d, IH) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2-triphenylmethylmercapto-benzo- thiazol,
Ausbeute: 39.0 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
1.03 (t, 6H) ; 2.59 (q, 4H) ; 2.84 (t, 2H) ; 3.85 (t, 2H) ;
6.79 (dd, IH) ; 6.97 (d, IH) ; 7.15-7.55 (m, 16H) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- [ (4-methyl-4-pentenyl-l) -mercap¬ to] -benzothiazol, Ausbeute: 94.6 % der Theorie, Öl, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
1.07 (t, 6H) ; 1.65 (s, 3H) ; 1.71 (s, 3H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 3.30 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 5.21 (t, IH) ; 7.0 (dd, IH) ; 7.24 (d, IH) ; 7.73 (d, IH) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2-benzylsulfonyl-benzothiazol,
Ausbeute: 89.2 % der Theorie, wachsartig, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
1.08 (t, 6H) ; 2.66 (q, 4H) ; 2.93 (t, 2H) ; 4.11 (t, 2H) ; 4.71 (s, 2H) ; 7.16-7.40 (m, 7H) ; 8.10 (d, IH) .
2- (4-Chlor-N-methyl-anilino) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 68.4 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.95 (t, 6H) ; 2.54 (q, 4H) ; 2.76 (t, 2H) ; 3.51 (s, 3H) ; 3.98 (t, 2H) ; 6.9 (dd, IH) ; 7.36 (d, IH) ; 7.44 (d, IH) ; 7.56 (S, 4H) . 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (N-methyl-anilino) -benzothiazol,
Ausbeute: 17 % der Theorie, Öl, iH-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3/CD3OD, Signale bei ppm) :
1.09 (t, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.9 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 4.06 (t,
2H) ; 6.92 (dd, IH) ; 7.07 (d, IH) ; 7.3-7.56 (m, 6H) .
2-Benzyl-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,
Ausbeute: 11 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHZ, CDCI3, Signale bei ppm) :
1.07 (t, 6H) ; 2.64 (q, 4H) ,- 2.89 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ;
4.38 (S, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.2-7.43 (m, 6H) ; 7.85 (d, IH) .
2-Benzyl-6- (2-dimethylamino-ethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 11 % der Theorie, Öl, iH- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 2.21 (S, 6H) ; 2.64 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.20-7.45 (m, 5H) ; 7,59 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,
Ausbeute: 37 % der Theorie, Öl, iH-N R-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
1.07 (t, 6H) ; 2.64 (q, 4H) ; 2.89 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ;
4.35 (S, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.27 (d, IH) ; 7.30 (s, 4H) ;
7.85 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -4- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 83.3 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 6H) ; 2.58 (q, 4H) ; 2.85 (t, 2H) ; 4.21 (t, 2H) ; 4.46 (S, 2H) ; 7.03 (d, IH) ; 7.31 (m, IH) ; 7.41 (s, 4H) ; 7.53 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -5- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,
Ausbeute: 49 % der Theorie, Öl,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
1.0 (t, 6H) ; 2.58 (q, 4H) ; 2.82 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.44 (s,
2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.48 (d, IH) ; 7.83 (d, IH) . Als Nebenprodukt wird erhalten:
2- (4-Chlorbenzoyl) -5- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,
Ausbeute: 25 % der Theorie, Öl.
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (morpholinyl-1) ethoxy] -benzothiazol,
Ausbeute: 37,1 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
2.59 (t, 4H) ,- 2.82 (t, 2H) ; 3.73 (t, 4H) ; 4.15 (t, 2H) ;
4.36 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.86 (d, IH) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol, Ausbeute: 60.3 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.96 (t, 6H) ; 2.54 (q, 4H) ,- 2.78 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.59 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
Als Nebenprodukt wird erhalten:
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzoyl) -benzothiazol, Ausbeute: 6 % der Theorie, Öl.
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2-phenylethyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 38 % der Theorie, Öl,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) :
1.0 (t, 6H) ; 2.58 (q, 4H) ; 2.82 (t, 2H) ; 3.14 (t, 2H) ;
3.38 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 7.06 (dd, IH) / 7.12-7.37 (m, 5H) ;
7.56 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzoxazol, Ausbeute: 48.1 % der Theorie, Öl,
XH-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.96 (t, 6H) ; 2.55 (q, 4H) ; 2.78 (t, 2H) ; 4.04 (t, 2H) ; 4.30 (S, 2H) ; 6.91 (dd, IH) ; 7.29 (d, IH) ; 7.39 (s, 4H) ; 7.53 (d, IH) . 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2-phenyl-benzothiazol,
Ausbeute: 83.4 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDC13, Signale bei ppm) :
1.09 (t, 6H) ; 2.66 (q, 4H) ; 2.92 (t, 2H) ; 4.12 (t, 2H) ;
7.1 (dd, IH) ; 7.37 (d, IH) ; 7.47 (m, 3H) ; 7.94 (d, IH) ;
8.05 (m, 2H) .
2-Cyclohexylmethyl-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 68.9 % der Theorie, Öl,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) .- 0.9-1.43 (t+m, 11H) ; 1.57-1.95 (m, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.92 (m, 4H) ; 4.09 (t, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.3 (d, IH) ; 7.84 (d, IH) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2-phenylethenyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 91.3 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :
1.09 (t, 6H) ; 2.66 (q, 4H) ; 2.91 (t, 2H) ; 4.12 (t, 2H) ;
7.08 (dd, IH) ; 7.25-7.62 (m, 8H) ; 7.88 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (3-diethylamino-propoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 36 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.92 (t, 6H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.45 (q+t, 6H) ; 4.04 (t, 2H) ; 4.42 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) , 7.4 (s, 4H) ; 7.58 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diisopropylamino-ethoxy) -benzothiazol,
Ausbeute: 16 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
0.98 (d, 12H) ; 2.78 (t, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.92 (t, 2H) ;
4.41 (S, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.57 (d, IH) ;
7.8 (d, IH) .
Als Nebenprodukt wird erhalten:
2- (4-Chlorbenzoyl) -6- (2-diisopropylamino-ethoxy) -benzothiazol,
Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 109-111°C,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1.0 (d, 12H) ; 2.84 (t, 2H) ; 3.03 (m, 2H) ; 4.03 (t, 2H) ; 7.24 (dd, IH) ; 7.71 (d, 2H) ; 7.82 (d, IH) ; 8.15 (d, IH) ; 8.48 (d, 2H) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) -benzo¬ thiazol (A) und
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -ben¬ zothiazol (B) , hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden 6-Hydroxy-Ver¬ bindungen und saulenchromatographische Trennung auf neutralem Aluminiumoxid (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1),
Ausbeute (A) : 13.2 % der Theorie, Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.97 (t, 6H) ,- 2.54 (q, 4H) ; 2.79 (t, 2H) ; 3.5 (s, 3H) ;
4.06 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 5.95 (m, IH) ; 6.0 (m, IH) ;
6.7 (m, IH) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.58 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) . Ausbeute (B) : 6.5 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.97 (t, 6H) ; 2.54 (q, 4H) ; 2.79 (t, 2H) ; 3.57 (s, 3H) ; 4.12 (s, 2H) ; 5.96 (s, IH) ,- 6.67 (AB, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.55 (d, IH) ; 7.77 (d, IH) .
Ausgehend vom reinem 6-Hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) - benzothiazol erhält man (B) in einer Ausbeute von 87.3 % der Theorie.
Beispiel 3
2- (4-Fluorbenzyl) -6- [2- (piperidinyl-1)ethoxy] -benzothiazol
266 mg (1 mMol) 6- (2-Bromethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothia¬ zol und 5 ml Piperidin werden 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extra¬ hiert. Die Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Einengen an neutralem Aluminiumoxid saulenchromato¬ graphisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essigsäure- ethylester = 2:1) .
Ausbeute: 0.3 g (81 % der Theorie), Öl, 1H-NMR-Spektrτιm (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1.29-1.59 (m, 6H) ; 2.43 (bt, 4H) ; 2.66 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.4 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.43 (m, 2H) ; 7.6 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .
Analog werden hergestellt:
6- (2-Diisoproylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 77.6 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) .-
0.98 (d, 12H) ; 2.78 (t, 2H) ; 3.01 (m, 2H) ,- 3.92 (t, 2H) ;
4.4 (Ξ, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ;
7.58 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .
2- (4-Fluorbenzyl) -6- [2- (pyrrolidinyl-1) ethoxy] -benzothiazol,
Ausbeute: 54.3 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 46-48°C,
^- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
1.67 (m, 4H) ,- 2.5 (m, 4H) ; 2.79 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ;
4.4 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.41 (m, 2H) ;
7.58 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
2- (4-Fluorbenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-amino) - ethoxy] -benzothiazol,
Ausbeute: 77.7 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) :
2.31 (S, 3H) ; 2.54 (t, 2H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.5 (t, 2H) ;
4.1 (t, 2H) ; 4.39 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.14 (m, 2H) ;
7.41 (m, 2H) ; 7.54 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-fluor- benzyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 96.3 % der Theorie, Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d /CD3OD, Signale bei ppm) : 0.99 (t, 3H) ; 2.62 (q+t, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ; 4.06 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 7.01-7.24 (m, 3H) ; 7.35-7.5 (m, 2H) ; 7.56 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
2- (4-Fluorbenzyl) -6- [2- (4-methyl-piperazinyl-1) ethoxy] -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 68.5 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 2.12 (s, 3H) ,- 2.3 (bS, 4H) ; 2.47 (bs, 4H) ; 2.69 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.59 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .
6- [2- (2, 6-Dimethyl-piperidinyl-l) ethoxy] -2- (4-fluorbenzyl) - benzothiazol,
Ausbeute: 82.8 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
0.93-1.4 (d+m, 3H) ,- 1.4-1.68 (m, 3H) ,- 2.5 (m, 2H) ;
2.95 (t, 2H) ; 3.98 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ;
7.12-7.29 (m, 2H) ; 7.35-7.52 (m, 2H) ; 7.6 (d, IH) ;
7.82 (d, IH) .
2- (4-Fluorbenzyl) -6- (2-dimethylamino-ethoxy) -benzothiazol,
Ausbeute: 50.1 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 39-40°C,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
2.22 (s, 6H) ; 2.64 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ;
7.06 (dd, IH) ; 7.17 (m, 2H) ; 7.41 (m, 2H) ; 7.57 (d, IH) ;
7.81 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-amino) - ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 46-48°C, ^-N R-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 2.3 (S, 3H) ; 2.54 (t, 2H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.51 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.42 (s, 2H) ; 7.08 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.57 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) .
6- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino) -ethoxy] -2- (4-fluorben- zyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 71.3 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) :
2.67 (t, 4H) ; 2.94 (t, 2H) ; 3.48 (t, 4H) ; 4.08 (t, 2H) ;
4.41 (s, 2H) ; 7.0-7.3 (m, 3H) ; 7.35-7.5 (m, 2H) ; 7.56 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,
Ausbeute: 95 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) :
1.0 (t, 3H) ; 2.6 (q+t, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ;
4.08 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ;
7.56 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
Hydrochlorid (aus Ether) : Schmelzpunkt: hygroskopisch;
Oxalat (aus Aceton/Ether) : Schmelzpunkt: 128-130°C.
6- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl) - benzothiazol,
Ausbeute: 97.2 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 82-84°C, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
2.64 (t, 4H) ; 2.92 (t, 2H) ; 3.45 (t, 4H) ; 4.08 (t, 2H) ;
4.42 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.41 (s, 4H) ; 7.59 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) ;
Hydrochlorid (aus Ether) : Schmelzpunkt: 136-138°C.
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-methoxyethyl) - amino) ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 71.4 % der Theorie, Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 2.67 (t, 2H) ; 2.76 (t, 2H) ; 2.94 (t, 2H) ; 3.24 (s, 3H) ; 3.41 (t, 2H) ; 3.47 (t, 2H) ; 4.07 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ,- 7.07 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.55 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
6- [2- (Bis-N,N- (2-methoxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl) benzothiazol,
Ausbeute: 65.4 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
2.72 (t, 4H) ,- 2.91 (t, 2H) ; 3.22 (s, 6H) ; 3.39 (t, 4H) ;
4.05 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ;
7.59 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzoxazol,
Ausbeute: 64.1 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) :
0.99 (t, 3H) ,- 2.61 (q+t, 4H) ; 2.86 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ;
4.05 (t, 2H) ; 4.30 (s, 2H) ; 6.92 (dd, IH) ,- 7.25 (d, IH) ;
7.4 (s, 4H) ; 7.53 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzoxazol, Ausbeute: 61.3 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.96 (t, 6H) ,- 2.55 (q, 4H) ; 2.78 (t, 2H) ; 4.04 (t, 2H) ; 4.30 (S, 2H) ; 6.91 (dd, IH) ; 7.29 (d, IH) ; 7.39 (s, 4H) ; 7.53 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -5- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 40.0 % der Theorie, Öl, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1.0 (t, 6H) ,- 2.58 (q, 4H) ; 2.82 (t, 2H) ,- 4.1 (t, 2H) ; 4.44 (S, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.48 (d, IH) ; 7.83 (d, IH) . 2- (4-Chlorbenzyl) -5- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,
Ausbeute: 81.8 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHZ, DMSO-dg/CD3OD) ; Signale bei ppm:
1.0 (t, 3H) ,- 2.62 (q+t, 4H) ; 2.88 (t, 2H) ; 3.49 (t, 2H) ;
4.1 (t, 2H) ; 4.44 (s, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.48 (d, IH) ; 7.84 (d, IH) .
5- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl) - benzothiazol,
Ausbeute: 52.9 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 49-50°C, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) :
2.69 (t, 4H) ; 2.96 (t, 2H) ; 3.49 (t, 4H) ; 4.1 (t, 2H) ;
4.44 (s, 2H) ; 7.03 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.49 (d, IH) ; 7.85 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -5- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] -benzothiazol,
Ausbeute: 49.2 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 60-63°C,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
1.28-1.58 (bm, 6H) ; 2.44 (bt, 4H) ; 2.66 (t, 2H) ; 4.12 (t, 2H) ;
4.45 (S, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.42 (s, 4H) ; 7.5 (d, IH) ,- 7.87 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 75.4 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1.25-1.6 (bm, 6H) ; 2.42 (t, 4H) ; 2.65 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.6 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (3-hydroxypropyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,
Ausbeute: 93.0 % der Theorie, Öl, ^•H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 0.99 (t, 3H) ; 1.58 (m, 2H) ; 2.57 (q+t, 4H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.47 (t, 2H) ; 4.06 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.4 (S, 4H) ; 7.56 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (pyrrolidinyl-1) ethoxy] -benzothiazol,
Ausbeute: 80.7 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
1.67 (m, 4H) ; 2.51 (m, 4H) ,- 2.8 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.42 (s,
2H) ; 7.08 (dd, IH) ; 7.41 (s, 4H) ; 7.6 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diisopropylamino-ethoxy) -benzothiazol,
Ausbeute: 42.0 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
0.98 (d, 12H) ; 2.78 (t, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.92 (t, 2H) ;
4.41 (S, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.57 (d, IH) ;
7.8 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [6- (N-allyl-N-methyl-amino)hexyloxy] - benzothiazol,
Ausbeute: 60 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
1.12-1.54 (bm, 6H) ,- 1.6-1.82 (m, 2H) ,- 2.08 (s, 3H) ;
2.26 (t, 2H) ; 2.91 (d, 2H) ; 3.99 (t, 2H) ; 5.08 (d, IH) ;
5.14 (d, IH) ; 5.67-5.89 (2dt, IH) ; 7.06 (dd, IH) ;
7.41 (S, 4H) ; 7.58 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .
6- [2- (N-Methyl-N- (2-hydroxyethyl) amino)ethoxy] -2- [4- (tri¬ fluormethyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 79.3 % der Theorie, Öl,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) : 2.3 (S, 3H) ,- 2.54 (t, 2H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.5 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.53 (s, 2H) ; 7.09 (dd, IH) ; 7.59 (d, IH) ; 7.65 (AB, 4H) ; 7.82 (d, IH) . 6- [2- (N- (2-Hydroxyethyl) -N- (2-methoxyethyl) amino) ethoxy] -
2- [4- (trifluormethyl)benzyl] -benzothiazol,
Ausbeute: 90.3 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CT^OD, Signale bei ppm) :
2.67 (t, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ; 2.94 (t, 2H) ; 3.24 (s, 3H) ;
3.45 (2t, 4H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.54 (s, 2H) ; 7.08 (dd, IH) ;
7.57 (d, IH) ; 7.66 (AB, 4H) ; 7.82 (d, IH) .
6- (2-Dimethylamino-ethoxy) -2- [4- (trifluormethyl)benzyl] - benzothiazol,
Ausbeute: 63.2 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
2.23 (S, 6H) ; 2.68 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ;
7.08 (dd, IH) ; 7.64 (d, IH) ; 7.67 (AB, 4H) ; 7.82 (d, IH) .
6- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluor¬ methyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 65.4 % der Theorie, Öl, -NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CT^OD, Signale bei ppm) : 2.67 (t, 4H) ; 2.95 (t, 2H) ; 3.48 (t, 4H) ; 4.09 (t, 2H) ; 4.54 (s, 2H) ; 7.08 (dd, IH) ; 7.54-7.9 (m, 6H) .
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino)ethoxy] -2- [4- (trifluor¬ methyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 97.8 % der Theorie, Öl, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 1.0 (t, 3H) ; 2.61 (q+t, 2H) ; 2.87 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ;
4.06 (t, 2H) ; 4.53 (S, 2H) ; 7.08 (dd, IH) ; 7.58 (d, IH) ; 7.66 (AB, 4H) ; 7.82 (d, IH) .
6- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino)ethoxy] -2- (4-chlor- phenylmercapto) -benzothiazol,
Ausbeute: 80 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 92-94°C,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
2.64 (t, 4H) ; 2.91 (t, 2H) ; 3.44 (dt, 4H) ; 4.05 (t, 2H) ,-
7.07 (dd, IH) ,- 7.55 (d, IH) ,- 7.61 (d, 2H) ; 7.76 (m, 3H) . 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (4-diethylamino-butoxy) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 64.7 % der Theorie, Öl,
^- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.92 (t, 6H) ,- 1.4-1.82 (2m, 4H) ; 2.32-2.55 (q+t, 6H) ; 4.0 (t, 2H) ; 7.06 (dd, 1H) ;7.54 (d, IH) ; 7.61 (d, 2H) ; 7.77 (m, 3H) .
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (4-diethylamino-butoxy) -benzo¬ thiazol,
Ausbeute: 88.8 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.02 (t, 6H) ; 1.53-1.91 (2m, 4H) ; 2.51 (q+t, 6H) ; 4.02 (t, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 7.01 (dd, IH) ; 7.21 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ; 7.28 (d, IH) .
6- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl- mercapto) -benzothiazol,
Ausbeute: 75.2 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 60-62°C,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3/CD3OD, Signale bei ppm) :
2.80 (t, 4H) ; 3.03 (t, 2H) ; 3.63 (t, 4H) ; 4.11 (t, 2H) ;
4.5 (S, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.24-7.45 (2m, 5H) ; 7.78 (d, IH) .
2- (4-Fluorphenylmercapto) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl- amino) ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 64.4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 48-49°C,
^-N R-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 2.28 (S, 3H) ; 2.5 (t, 2H) ; 2.78 (t, 2H) ; 3.5 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.3-7.47 (m, 2H) ; 7.5 (d, IH) ; 7.73 (d, IH) ; 7.78-7.92 (m, 2H) .
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) - amino) ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 85.6 % der Theorie, Öl, ^- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d /CD3OD, Signale bei ppm) : 1.0 (t, 3H) ; 2.61 (q+t, 4H) ; 2.86 (t, 2H) ; 3.47 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.52 (d, IH) ; 7.61 (d, IH) ; 7.7-7.85 (m, 3H) .
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (2-methyl- propyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 71.3 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) :
1.0 (t+d, 9H) ; 2.14 (m, IH) ; 2.64 (q+t, 4H) ; 2.9 (t+d, 4H) ; 3.5 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.58 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .
2-tert.Butyl-6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] - benzothiazol,
Ausbeute: 41.0 % der Theorie, Öl,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) :
1.01 (t, 3H) ; 1.45 (s, 9H) ; 2.63 (q+t, 4H) ; 2.88 (t, 2H) ; 3.49 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.58 (d, IH) ;
7.8 (d, IH) .
2-Cyclohexylmethyl-6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,
Ausbeute: 89.3 % der Theorie, Öl,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) :
0.85-1.4 (t+bm, 8H) ; 1.5-1.9 (bm, 6H) ; 2.61 (q, 4H) ;
2.9 (2t, 4H) ; 3.49 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.56 (d, IH) ; 7.79 (d, IH) .
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (n-pentyl) - benzothiazol,
Ausbeute: 85.4 % der Theorie, Öl,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) :
0.9 (bt, 3H) ; 1.0 (t, 3H) ; 1.37 (bm, 4H) ; 1.8 (bm, 2H) ;
2.61 (q+t, 4H) ; 2.89 (t, 2H) ; 3.04 (t, 2H) ; 3.49 (t, 2H) ;
4.08 (t, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.56 (d, IH) ; 7.79 (d, IH) . 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 52.0 % der Theorie, Öl,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
0.95 (t, 6H) ,- 2.54 (q, 4H) ; 2.78 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 4.59
(S, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.44-7.62 (m, 4H) ; 7.78-8.0 (m, 5H) .
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (naphthyl- 1-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 75.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 51-53°C, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d /CD3OD, Signale bei ppm) : 0.97 (t, 3H) ; 2.6 (q+t, 4H) ; 2.84 (t, 2H) ; 3.46 (t, 2H) ; 4.04 (t, 2H) ; 4.9 (s, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.44-7.7 (m, 5H) ; 7.81 (d, IH) ; 7.87-8.2 (2m, 3H) .
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 84.7 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 48-50°C,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
0.95 (t, 6H) ,- 2.52 (q, 4H) ; 2.75 (t, 2H) ; 4.01 (t, 2H) ;
4.89 (S, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.45-7.68 (m, 5H) ; 7.81 (d, IH) ;
7.86-8.18 (2m, 3H) .
6- [2- (N-Ethyl) -N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (naphthyl-2- methyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 64.2 % der Theorie, Öl,
^-NMR- Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CT>3θD, Signale bei ppm) :
0.98 (t, 3H) ,- 2.6 (q+t, 4H) ; 2.86 (t, 2H) ; 3.47 (t, 2H) ;
4.07 (t, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.44-7.60 (m, 4H) ;
7.76-7.98 (m, 5H) .
6- [2- (Piperidinyl-1) ethoxy] -2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 59.7 % der Theorie, Öl,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1.3-1.58 (bm, 6H) ; 2.44 (bt, 4H) ; 2.67 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.64 (s, 2H) ; 6.98-7.14 (m, 3H) ; 7.45 (dd, IH) ; 7.62 (d, IH) ; 7.83 (d, IH) . 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 66.4 % der Theorie, Öl,
^- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
0.97 (t, 6H) ; 2.55 (q, 4H) ; 2.79 (t, 2H) ; 4.06 (t, 2H) ;
4.62 (S, 2H) ; 6.96-7.13 (m, 3H) ; 7.42 (dd, IH) ; 7.58 (d, IH) ;
7.81 (d, IH) .
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (pyridyl- 2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 26.6 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d /CD30D, Signale bei ppm) : 1.0 (t, 3H) ; 2.6 (q+t, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.56 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.3 (m, IH) ; 7.47 (d, IH) ; 7.57 (d, IH) ; 7.77 (dd, IH) ; 7.81 (d, IH) ; 8.55 (d, IH) .
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (pyridyl-4- methyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 25 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHZ, DMSO-d6/CD3OD, Signale bei ppm) :
1.0 (t, 3H) ; 2.61 (q+t, 4H) ; 2.88 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ;
4.1 (t, 2H) ; 4.45 (s, 2H) ; 7.08 (dd, IH) ; 7.39 (d, 2H) ; 7.56 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) ; 8.53 (d, 2H) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (4-diethylamino-butoxy) -benzothiazol-hy¬ drochlorid, aus 6- (4-Brom-butoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol und Di- ethylamin und anschließender Hydrochloridbildung mit etheri- scher Salzsäure. Ausbeute: 25.0 % der Theorie, Schmelzpunkt: 202-204°C,
Figure imgf000067_0001
(200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 1.22 (t, 6H) ; 1.83 (bt, 4H) ; 3.14 (q+t, 6H) ; 4.08 (bt, 2H) ; 4.42 (S, 2H) ; 7.09 (dd, IH) ; 7.41 (s, 4H) ; 7.58 (d, IH) ; 7.84 (d, IH) . 6- [2- (N-Allyl-N-methyl-amino)ethoxy] -2- [4- (trifluormethyl) - benzyl] -benzothiazol,
Ausbeute: 61 % der Theorie, Öl,
Schmelzpunkt: 202-204°C l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
2.23 (S, 3H) ; 2.73 (t, 2H) ; 3.06 (d, 2H) ; 4.11 (t, 2H) ;
4.55 (S, 2H) ; 5.12 (d, IH) ; 5.19 (d, IH) ; 5.72-5.94 (2dt, IH) ;
7.07 (dd, IH) ; 7.62 (d, IH) ; 7.68 (AB, 4H) ; 7.82 (d, IH) .
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [6- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-amino) - hexyloxy] -benzothiazol, Ausbeute: 91 % der Theorie, Öl, Schmelzpunkt: wachsartig,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) : 1.22-1.55 (bm, 6H) ; 1.65-1.85 (bm, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.25-2.46 (2t, 4H) ; 3.47 (t, 2H) ,- 4.0 (t, 2H) ; 4.42 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.55 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
Beispiel 4
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N- (2-acetoxyethyl) -N-ethylamino) - ethoxy] -benzothiazol
0.39 g (1 mMol) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxy- ethyl)amino)ethoxy] -benzothiazol werden in 25 ml Methylenchlo¬ rid gelöst und nach Zugabe von 0.20 g (2 mMol) Triethylamin und 0.12 g (1.5 mMol) Acetylchlorid 2 Stunden bei Raumtempera¬ tur gerührt. Danach gibt man wässrige Natriumhydrogencarbonat- lösung zu, rührt 10 Minuten und trennt dann die organische Phase ab. Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet und ein¬ geengt.
Ausbeute: 93 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 3H) ; 1.97 (s, 3H) ; 2.61 (q, 2H) ; 2.74 (t, 2H) ; 2.87 (t, 2H) ; 4.06 (2t, 4H) ; 4.42 (s, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.41 (s, 4H) ; 7.6 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) . Analog werden hergestellt:
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,
Ausbeute: 95 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
0.99 (t, 3H) ; 1.1 (s, 9H) ; 2.61 (q, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ;
2.88 (t, 2H) ; 4.08 (2t, 4H) ; 4.42 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ;
7.4 (s, 4H) ; 7.59 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .
Hydrochlorid (aus Ether) : Schmelzpunkt: ab 70°C.
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxy¬ ethyl) amino) ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 83.7 % der Theorie, Öl,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.97 (t, 3H) ; 1.1 (s, 9H) ; 2.61 (q, 2H) ; 2.74 (t, 2H) ;
2.87 (t, 2H) ; 4.07 (2t, 4H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.5-7.85 (2m, 6H)
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) - ethoxy] -benzoxazol,
Ausbeute: 84.8 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :
0.98 (t, 3H) ; 1.1 (s, 9H) ; 2.6 (q, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ;
2.86 (t, 2H) ; 4.06 (2t, 4H) ; 4.3 (s, 2H) ; 6.9 (dd, IH) ;
7.28 (d, IH) ,- 7.4 (s, 4H) ; 7.54 (d, IH) .
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (tri¬ fluormethyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 90.4 % der Theorie, Öl,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 3H) ; 1.1 (s, 9H) ; 2.61 (q, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ;
2.88 (t, 2H) ; 4.07 (m, 4H) ; 4.54 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.59 (d, IH) ; 7.68 (AB, 4H) ; 7.83 (d, IH) .
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl)amino) ethoxy] -2- (4-fluor- benzyl) -benzothiazol,
Ausbeute: 91.8 % der Theorie, Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 3H) ; 1.1 (s, 9H) ; 2.61 (q, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ; 2.88 (t, 2H) ; 4.1 (m, 4H) ; 4.42 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.12-7.27 (m, 2H) ; 7.38-7.5 (m, 2H) ; 7.6 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) .
Beispiel 5
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- [2- (N- (n-hexyl) -N-methyl-amino) - ethoxy] -benzothiazol
a) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-methylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol
Hergestellt aus 6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzylmercapto) - benzothiazol und Methylamin analog Beispiel 3.
Ausbeute: 97.5 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 56-58°C, -NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) .-
1.56 (s, IH) ; 2.52 (S, 3H) ; 3.0 (t, 2H) ; 4.11 (t, 2H) ;
4.51 (s, 2H) ; 7.03 (dd, IH) ; 7.23 (d, IH) ; 7.33 (AB, 4H) ;
7.77 (d, IH) .
b) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- [2- (N- (n-hexyl) -N-methyl- amino) -ethoxy. -benzothiazol
0.7 g (1.92 mMol) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-N-methyl- amino-ethoxy) -benzothiazol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.5 g (3 mMol) 1-Bromhexan und 1.38 g (10 mMol) Kaliumcarbonat 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der nach dem Einengen der Extrakte verbleibende Rückstand wird an neutralem Alumini¬ umoxid saulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrol- ether/Essigsäureethylester = 5:1).
Ausbeute: 24.3 % der Theorie, Öl, ^- R-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 0.9 (m, 3H) ; 1.13-1.65 (2m, 8H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.45 (t, 2H) ; 2.81 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 7.03 (dd, IH) ; 7.22 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ; 7.77 (d, IH) .
Beispiel 6
Tabletten mit 5 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
Wirkstoff 5, 0 mg
Lactose 148, 0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg
220, 0 mg
Herstellungsverfahren:
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Lactose und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm
Beispiel 7
Dragees mit 5 mg Wirkstoff
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekann¬ tem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 300 mg Beispiel 8
Suppositorien mit 5 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 5, 0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45 (R) ) 1 695.0 mg
1 700, 0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus. Zäpfchengewicht: 1,7 g.
Beispiel 9
Kapseln mit 5 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose 82,0 mg
Stärke 82,0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg
170, 0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kapsel- abfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abge¬ füllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird. Beispiel 10
Creme für die topische Verabreichung mit 1 g Wirkstoff
Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbindun¬ gen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisen
1. Wirkstoff 1 , 0 g
2. Stearylalkohol 4 , 0 g
3. Cetylalkohol 4 , 0 g
4. Mineralöl 3 , 0 g
5. Polysorbat 60 4 , 5 g
6. Sorbitanstearat 4 , 5 g
7. Propylenglycol 10 , 0 g
8. Methylparaben 0 , 18 g
9. Propylparaben 0 , 02 g 10. Wasser q.s. ad 100 , 00 g
Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles ge¬ schmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wässrigen Phase gelöst. Danach wird die wässrige Phase zur Ölphase ge¬ geben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Danach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu verfestigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raum¬ temperatur abgekühlt.
Beispiel 11
Futtermittel für Legehennen
Zusammensetzung:
Mais 633 g/kg
Sojabohnenmehl 260 g/kg
Fleischmehl 40 g/kg
Futterfett 25 g/kg
Sojaöl 17 g/kg Bicalciumphosphat 12 g/kg
Calciumcarbonat 6 g/kg
Vitamin-Mineralstoffmischung 5 g/kg
Wirkstoff 2 g/kg
Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorg¬ fältigem Mischen l kg Futter.

Claims

Patentansprüche
1. Benzothiazole und Benzoxazole der allgemeinen Formel
Figure imgf000075_0001
in der n die Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6, X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom,
Z eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino¬ gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, oder die Sulfonyl¬ gruppe,
R1 eine Triphenylmethyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe, eine ge¬ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen oder eine geradkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann, wobei sowohl die Alkylgruppe als auch die Alkenylgruppe endständig durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl- oder Naphthylgrup- pe, durch eine über ein Kohlenstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup¬ pe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe enthält, oder durch eine über ein Kohlenstoffatom gebundene 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Stick¬ stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei die vorste¬ hend erwähnten Phenylreste jeweils durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe mono- oder di- substituiert sein können,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkyloxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe substituiert sein kann, wobei die Alkylteile jeweils geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen, eine geradkettige oder ver¬ zweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten, monocyclisehen Ring, wobei in einem so gebildeten 6- oder 7-gliedrigen Ring eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann und das Wasserstoffatom in der -NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe ersetzt sein kann sowie die vorstehend erwähnten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringe zusätz¬ lich im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,
wobei ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom-, oder Iodatom bedeutet und eine Alkylgruppe, soweit nichts anderes erwähnt wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal¬ ten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Benzothiazole und Benzoxazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
die bei der Definition der Reste erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen die Bedeutung der 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, l-Methylpyrrol-2-yl-, l-Methylpyrrol-3-yl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 1,3-Oxazol-2-yl-, 1,3-0xazol-4-yl-, 1,3-Oxazol- 5-yl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxa- zolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Py- razinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, oder 4-Pyridazinylgruppe aufweisen,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Benzothiazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, de¬ ren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. Benzothiazole der allgemeinen Formel
R2 R \
Figure imgf000077_0001
in der n, Z und R1 bis R3 wie in Anspruch 3 definiert sind,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.
5. Benzothiazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 4, in der
n die Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6,
Z eine Bindung, eine N-Methyl-iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 eine Phenyl-, 2- oder 4-Pyridylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte geradkettige Alkyl¬ gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei eine gradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen endständig zusätzlich durch einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Thienyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, l-Methylpyrrol-2-yl-, l-Methylpyrrol-3-yl-, 2-Pyridyl- oder 4- Pyridylgruppe substi¬ tuiert sein kann, oder eine 2-Phenylethenylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor¬ oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Ni- trogruppe monosubstituiert oder durch eine Methyl- und eine Ni- trogruppe disubstituiert sein können, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh¬ lenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkyloxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe substituiert sein kann, wobei die Alkylteile jeweils geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen, oder eine Allylgruppe, oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- , 2, 6-Dimethyl-1-piperi- dinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Morpho- linylring bedeuten, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.
6. Benzothiazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 4, in der
n die Zahl 2, Z eine Bindung und
R1 eine Methylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stel- lung durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Tri¬ fluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine 1- Methylpyrrol-3-yl-Gruppe substituiert ist, oder Z ein Schwefelatom und
R1 eine 2, 2-Dimethyl-propyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorbenzyl- oder 4-Fluorbenzylgruppe,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, eine Me¬ thyl-, Ethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe bedeuten,
und deren Salze.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß An¬ spruch 4:
(1) 6- (2-Dimethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,
(2) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,
(3) 6- [2- (N- (2-Hydroxyethyl) -N-methyl-amino) ethoxy] -2- [4- (tri- fluormethyl)benzyl] -benzothiazol,
(4) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) - benzothiazol,
(5) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-fluorben- zyl) -benzothiazol,
(6) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorphe- nylmercapto) -benzothiazol,
(7) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,
(8) 6- [N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl) - benzothiazol,
(9) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluor¬ methyl)benzyl] -benzothiazol,
(10) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl- amino) ethoxy] -benzothiazol,
(11) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,
(12) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) - benzothiazol,
(13) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2, 2-dimethyl-propylmercapto) - benzothiazol,
(14) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,
(15) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorphenylmercapto) -benzo¬ thiazol, (16) 2- (4-Fluorphenylmercapto) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-me¬ thyl-amino)ethoxy] -benzothiazol,
(17) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxy- ethyl)amino)ethoxy] -benzothiazol
und deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min¬ destens einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder or¬ ganischen Säuren.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche l bis 7 oder ein physiologisch verträg¬ liches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibi¬ tion der Cholesterolbiosynthese, zur Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämien, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Pro¬ phylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Behand¬ lung von Mykosen.
11. Futtermittel für Legehennen, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physio¬ logisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8.
12. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege¬ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit¬ tel eingearbeitet wird.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000081_0001
in der n, X, Z und R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und W1 eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
\
N- H (III)
,3/ in der
R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzen, umgesetzt wid oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alkylcarbonyloxygruppe substituiert ist, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000081_0002
in der n, X, Z und R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt de¬ finiert sind mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 oder R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, bedeutet, mit einem aktivierten Säurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000082_0001
in der
R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen und
W2 eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, acyliert wird oder
c) ein Phenol der allgemeinen Formel
Figure imgf000082_0002
in der
X, Z und R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000082_0003
in der n, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und W3 eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt und an¬ schließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für freie Hydroxygruppen in einer Verbindung der allgmeinen Formel VII abgespalten wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom und Z ein Sauerstoff- oder Schwefel¬ atom, die -NH-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Al¬ kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, oder die Sulfonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000083_0001
in der n, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeu¬ tungen besitzen und
W4 eine reaktive Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbin¬ dung der allgemeinen Formel
H Z - R1 (IX)
in der
R1 und Z mit Ausnahme einer Bindung wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, umgesetzt und anschließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für freie Hydroxygruppen in einer Ver¬ bindung der allgmeinen Formel VIII abgespalten wird oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000083_0002
in der
R1, R2, X, Z und n wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
W5 - R3 (XI),
in de*r
R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und W5 eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt und an¬ schließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für freie Hydroxygruppen in einer Verbindung der allgmeinen Formel X und/oder XI abgespalten wird und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Gemisch der geometrischen Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre En- antiomeren und Diastereomeren aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure, insbe¬ sondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
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