WO1996033991A1 - β-NONYLHYDROXAMIC ACID DERIVATIVES - Google Patents

Abstract

Compounds represented by general formula (1), having an excellent effect of inhibiting gelatinase, and being useful as a carcinostatic agent, a neovascularization suppressor, a cancerous infiltration suppressor or a cancerous metastasis suppressor, wherein R1 represents 2-thienyl; R2 represents alkyl, cycloalkylalkyl or aralkyl; R3 represents alkyl optionally having substituent(s) selected from the following group (A) OH, NH¿2?, COOH, aminocarbonyl, phenyl, etc.; and R?4¿ represents H, or R?3 and R4¿ form together a heterocycle optionally having substituent(s) selected from the following group (B) OH, HO-alkyl, etc..

Description

明 紬 書 発明の名称 β—ノニルヒ ドロキサム酸誘導体 技術分野 本発明は、 優れたゼラチナーゼ阻害活性を有し、 制癌剤、 血管新生抑制剤、 癌 浸潤抑制剤又は癌転移抑制剤として有用な新規なヒドロキサム酸誘導体に関する  TECHNICAL FIELD The present invention has excellent gelatinase inhibitory activity, and is a novel hydroxamic acid useful as an anticancer agent, an angiogenesis inhibitor, a cancer invasion inhibitor or a cancer metastasis inhibitor. About derivatives

背景技術 マ卜リ ックスメタロブ口ティナーゼは結合組織などを構成する蛋白成分を分解 する酵素である。 これに属するゼラチナーゼは、 基底膜の主要構成成分である IV 型コラーゲンを分解する。 また、 ゼラチナ一ゼは、 癌組織中で血管が新生される 際や癌が転移する際に、 その酵素の発現量が上昇したり、 その活性化が起こる。 このことが、 癌細胞が正常組織の細胞の基底膜を破壊するのに重要な役割を果た してレヽると言われてレヽる (Will iam G. Stetler— Stevenson, Sadie Aznavoorian, and Lance A. Liotta ； Annual Review of Cell Biology, vol . 9 , 541-573 ( 19 93) ) 。 BACKGROUND ART Matrix metallobin tinase is an enzyme that degrades protein components constituting connective tissues and the like. Gelatinase belongs to this group and degrades type IV collagen which is a major component of basement membrane. Gelatinase increases the expression level of its enzyme or activates it when a blood vessel is formed in a cancer tissue or when the cancer metastasizes. It is said that cancer cells play an important role in destroying the basement membrane of normal tissue cells (Will iam G. Stetler—Stevenson, Sadie Aznavoorian, and Lance A). Liotta; Annual Review of Cell Biology, vol. 9, 541-573 (1993)).

従って、 ゼラチナーゼ阻害剤は、 癌組織での血管新生や癌の転移を抑制する薬 と期待され、 癌疾患の予防治療に有用であると考えられる。  Therefore, gelatinase inhibitors are expected to suppress angiogenesis and cancer metastasis in cancer tissues, and are considered to be useful for the prevention and treatment of cancer diseases.

ゼラチナーゼ阻害剤に関して、 これまで多くの化合物が報告されており、 その 概略は、 Nigel R. A. Beeley, Phillip R. J . Ansel l, and Andrew J. P. Doche rty による Curr. Opin. Ther. Patents, vol 4, 7- 16 ( 1994) に記載されている 。 また、 ヒ ドロキサム酸誘導体がゼラチナーゼと類似の機能を有するコラゲナー ゼゃストロメライシンの阻害剤として報告されている （EP-0574758, EP-0575844 , GB-2268933, GB-2268934等） 。 これら阻害剤のうち、 W0 90/05719 に記載されている [ [ 4 —ヒドロキシアミ ノ ー 2 R—イ ソブチル一 3 S — （チ才フェンチ才メチル） サクシニル] 一 Lーフ ェニルァラニン] 一メチルアミ ドは、 in vivo 試験において制癌作用並びに癌転 移阻害作用を示すことが明らかにされている（X. Wang, X. Fu, P. D. Brown, M. J . Criramin , and R. M. Hoffman, Cancer Res. , vol 54 , 4726-4728 ( 1994) ) Numerous compounds have been reported for gelatinase inhibitors, and a brief summary is given by Curr. Opin. Ther. Patents, vol 4, 7 by Nigel RA Beeley, Phillip R. J. Ansell, and Andrew JP Docherty. -16 (1994). In addition, a hydroxamic acid derivative has been reported as an inhibitor of collagenase zestromelysin having a similar function to gelatinase (EP-0574758, EP-0575844, GB-2268933, GB-2268934, etc.). Among these inhibitors, [[4—Hydroxyamino-2R—isobutyl-13S— (thimethylfenchimethyl) succinyl] -1-L-phenylalanine] monomethylamide described in WO 90/05719 Has been shown to exhibit anti-cancer and metastasis inhibitory effects in in vivo studies (X. Wang, X. Fu, PD Brown, M. J. Criramin, and RM Hoffman, Cancer Res., vol 54, 4726-4728 (1994))

発明の開示 本発明者らは、 さらに優れたゼラチナーゼ阻害活性を有する誘導体の合成とそ の薬理活性について、 鋭意研究を行った結果、 ゼラチナーゼに対し強力で選択的 な阻害作用を有する化合物としてヒドロキサム酸の β位にノニル基を有する誘導 体を見出した。 DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted intensive studies on the synthesis of derivatives having further excellent gelatinase inhibitory activity and their pharmacological activities, and as a result, hydroxamic acid was found to be a compound having a potent and selective inhibitory effect on gelatinase. A derivative having a nonyl group at the β-position was found.

本発明で見出された化合物は、 前述の [ [ 4ーヒドロキシアミノー 2 R—イソ プチルー 3 S — （チ才フェンチオメチル） サクシ二ル] 一 L—フエ二ルァラニン ] 一メチルアミ ドより極めて優れたゼラチナーゼ阻害作用を有するだけでなく、 標的酵素に対する高い選択性を有することが明らかになった。  The compound found in the present invention is much more than the above-mentioned [[4-hydroxyamino-2R-isobutyl-3S— (thin phenthiomethyl) succinyl] -1L-phenylalanine] methylamide. In addition to having excellent gelatinase inhibitory activity, it was revealed that the enzyme has high selectivity for the target enzyme.

本発明の新規なヒドロキサム酸誘導体は、 一般式  The novel hydroxamic acid derivative of the present invention has the general formula

[式中、 R ' は 2 —チェ二ル基を示し、 R ² は炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 4乃至 1 2個のシクロアルキル-アルキル基又は炭素数 7乃至 1 4個のァ ラルキル基を示し、 R ³ 及び FT はそれぞれ R ³ が下記 A群から選択される 1乃 至 6個の置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R ⁴ が水素原子を示すか， あるいは、 R ³ 、 R 及びそれらが結合する窒素原子 と一緒になつてへテロシクリル基 （下記 B群から選択される置換基で置換されて いてもよい） を示す。 ] で示される化合物及びその塩である。 [Wherein, R ′ represents a 2-phenyl group, and R ² represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl-alkyl group having 4 to 12 carbon atoms, or 7 to 14 carbon atoms. R ³ and FT each represent an aralkyl group wherein R ³ is selected from the following group A: Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with up to 6 substituents, wherein R ⁴ represents a hydrogen atom, or together with R ³ , R and the nitrogen atom to which they are bound In addition, it represents a heterocyclyl group (which may be substituted with a substituent selected from the following group B). And a salt thereof.

[ A群]  [Group A]

保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいアミノ基、 保護されてい てもよいカルボキシル基、 ァミノカルボニル基、 フエニル基。  A hydroxyl group which may be protected, an amino group which may be protected, a carboxyl group which may be protected, an aminocarbonyl group and a phenyl group.

[ B群]  [Group B]

保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいヒ ドロキシアルキル基。 また、 本発明は、 有効量の上記化合物を、 薬学的に許容しうる担体又は賦形剤 とともに含有する、 制癌、 血管新生抑制、 癌浸潤抑制又は癌転移抑制のための医 薬組成物である。  A hydroxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group which may be protected. The present invention also provides a pharmaceutical composition for suppressing cancer, inhibiting angiogenesis, inhibiting cancer invasion or inhibiting cancer metastasis, comprising an effective amount of the above compound together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. is there.

さらに、 本発明は、 上記化合物の有効量を、 癌治療又は癌転移防止のために、 哺乳動物に投与する治療又は予防方法である。  Furthermore, the present invention is a method for treating or preventing a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound to a mammal for treating cancer or preventing cancer metastasis.

そしてまた、 本発明は、 癌治療又は癌転移防止のための、 上記化合物の使用で ある。  The present invention is also the use of the above compound for treating cancer or preventing cancer metastasis.

さらにまた、 医薬品を製造するための、 上記化合物の使用である。 発明を実施するための最良の態様 上記一般式 （ 1 ) において、  Still another use of the above compound for producing a medicament. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the general formula (1),

R ² の 「炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 π-プロ ビル、 イソブロビル、 π-ブチル、 イソブチル、 S-ブチル、 t -ブチル基があげられ 、 好適には t—ブチル基である。 Examples of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R ² include methyl, ethyl, π-propyl, isobromo, π-butyl, isobutyl, S-butyl, and t-butyl groups. — A butyl group.

R ² の 「炭素数 4乃至 1 2個のシクロアルキル一アルキル基 J としては、 シク ロブ口ピルメチル、 シクロブ口ピルェチル、 シクロブチルメチル、 シクロブチル ェチル、 シクロペンチルメチル、 シクロベンチルェチル、 シクロベンチルブロビ ル、 シクロへキシルメチル、 シクロへキシルェチル、 -シクロへキシルブロビル、 シクロへキシルブチル、 シクロへプチルメチル、 シクロへブチルェチル、 シクロ 才クチルメチル、 シクロォクチルェチル基等があげられ、 好適にはシクロへキシ ルメチル基である。 Examples of the cycloalkyl monoalkyl group J having 4 to 12 carbon atoms for R ² include cyclmethyl pyrmethyl, cyclobutyl pyrethyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclobentylethyl, cyclobentylbrobi. , Cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, -cyclohexylbromo, cyclohexylbutyl, cycloheptylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylmethyl, cyclooctylmethyl, cyclohexylmethyl, etc., preferably cyclohexylmethyl. It is.

R ² の 「炭素数 7乃至 1 4個のァラルキル基」 としては、 ベンジル、 フエネチ ル、 ナフチルメチル基等及びこれらの芳香環上にメチル、 ェチル等のアルキル基 ゃメ トキシ、 エトキシ等のアルコキシ基のような置換基をする前述の基があげら れ、 好適には無置換のベンジル基である。 Examples of the “aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms” of R ² include a benzyl group, a phenyl group, a naphthylmethyl group and the like, and an alkyl group such as methyl and ethyl on these aromatic rings, and an alkoxy group such as methoxy and ethoxy. Examples of the above-mentioned groups having a substituent such as the following are preferable, and an unsubstituted benzyl group is preferable.

R ² 全体として、 好適なものは、 t—ブチル、 シクロへキシルメチル、 ベンジ ル基であり、 さらに好適には t一ブチル基である。 Preferred as R ² as a whole are t-butyl, cyclohexylmethyl and benzyl, more preferably t-butyl.

R ³ の 「下記 A群から選択される 1乃至 6個の置換基で置換されていてもよい 炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 の 「炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 としては 、 R ² の 「炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 についてあげられたものと同様のも のがあげられ、 好適にはェチル、 イソブロビル、 t一ブチル基であり、 さらに好 適には、 イソブロビル、 t—プチル基である。 As the `` alkyl group having 1 to 4 carbon atoms '' of the `` alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A '' of R ³ , The same as those described for the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R ² are preferable, and are preferably ethyl, isobrovir, t-butyl group, and more preferably, isobrovir, t-butyl group.

R ³ の 「下記 A群から選択される 1乃至 6個の置換基で置換されていてもよい 炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 の置換基である A群の 「保護されていてもよい 水酸基」 の保護基としては、 例えば、 メチル、 ェチル等のアルキル基、 ホルミル 、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ベンタノィル、 ビバロイ ル、 ノヽ'レリル、 イソバレリル、 ォクタメイル、 ラウロイル、 ミリス卜ィル、 トリ デカノィル、 パルミ トイル、 ステアロイルのようなアルキルカルボニル基、 メ ト キシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボ二ル基、 （E) -2-メチル -2- ブテノィルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族ァシル基；ベン ゾィル、 α - ナフトイル、 ナフトイルのような芳香族ァシル基； テ卜ラヒド 口ビラン- 2- ィル、 3-ブロモテ卜ラヒドロビラン- 2- ィル、 4-メ 卜キシテ卜ラヒ ドロピラン- 4- ィル、 テトラヒドロチオビラン- 2- ィル、 4-メ 卜キシテトラヒド ロチォピラン- 4- ィルのようなテ卜ラヒドロビラニル又はテトラヒドロチ才ビラ ニル基； テトラヒドロフラン- 2- ィル、 テ卜ラヒドロチォフラン- 2- ィルのよう なテ トラヒ ドロフラニル又はテトラヒ ドロチオフラニル基； 卜 リメチルシリル、 ト リェチルシリル、 イソブロピルジメチルシリル、 t-ブチルジメチルシリル、 メ チルジイソブロビルシリル、 メチルジ - t- プチルシリル、 ト リイソブロピルシリ ルのような ト リ低級アルキルシリル基、 ジフヱニルメチルシリル、 ジフ 二ルブ チルシリル、 ジフエ二ルイソブロビルシリル、 フエニルジイソブロビルシリルの ような 1 乃至 2 個のァリール基で置換されたト リ低級アルキルシリル基等のシリ ル基 ； メ トキシメチル、 1 , 1 -ジメチル - 1- メ トキシメチル、 エトキシメチル、 ブ ロボキシメチル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t-ブトキシメチルの ような低級アルコキシメチル基、 2 -メ トキシェ卜キシメチルのような低級アルコ キジ化低級アルコキシメチル基、 2 , 2 , 2 -ト リ クロ口エトキシメチル、 ビス（2- ク ロロェ卜キシ） メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等のアルコキシメ チル基 ； 1 -エトキシェチル、 1 - ( イソブロポキシ） ェチルのような低級アルコキ シ化工チル基、 2，2，2 -卜 リクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の置換ェ チル基； ベンジル、 α - ナフチルメチル、 /3 - ナフチルメチル、 ジフエ二ルメチ ル、 卜 リフエニルメチル、 α - ナフチルジフエニルメチル、 9-アンスリルメチル のような 1 乃至 3 個のァリール基で置換された低級アルキル基、 4-メチルベンジ ル、 2 , 4，6-ト リメチルベンジル、 3，4，5-ト リメチルベンジル、 4-メ トキシべンジ ル、 4-メ 卜キシフエ二ルジフヱニルメチル、 2 -ニトロベンジル、 4-ニトロべンジ ル、 4-クロ口ベンジル、 4-ブロモベンジル、 4-シァノベンジル、 メチル、 ビベロ ニルのような低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 シァノ基でァリ ール環 が置換された 1 乃至 3 個のァリール基で置換された低級アルキル基等のァラルキ ル基 ； メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t-ブトキシカルボニル、 イソ ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、 2 , 2 , 2-卜 リクロロェ トキシカルボニル、 2-卜 リメチルシリルェトキシカルボニルのようなハロゲン又 は卜 リ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等のアル コキシカルボニル基； ビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニルのよう なアルケニルォキシカルボニル基；ベンジルォキシカルボニル、 4-メ トキシベン ジル才キシカルボニル、 3, 4 -ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2 -ニトロべ ンジルォキシカルボニル、 4 -ニトロべンジル才キシカルボニルのような、 1 乃至 2 個の低級アルコキシ又は二卜口基でァリ—ル環が置換されていてもよいァラル キル才キシカルボニル基 ； ビバロイルォキシメチルォキシカルボニル基等があげ られ、 好適には脂肪族ァシル基 （特にァセチル基） である。 R ³ is a substituent of `` optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms ''. Examples of the protecting group for the `` hydroxyl group '' include alkyl groups such as methyl and ethyl, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, bentanoyl, vivaloyl, nodylrelyl, isovaleryl, octamyl, lauroyl, myristyl, and tridecanol. Aliphatic groups such as alkylcarbonyl groups such as palmitoyl and stearoyl, lower alkoxy lower alkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, and unsaturated alkylcarbonyl groups such as (E) -2-methyl-2-butenoyl Aromatic groups such as benzoyl, α-naphthoyl, and naphthoyl; tetrahydrochloride -2-yl, 3-bromotetrahydrohydran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiovirane-2-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-4- Tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiranyl group such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl or tetrahydrofuran-2-yl Tri-tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl groups; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylyl, methyldi-tert-butylsilyl, triisopropylylsilyl, etc. Tri-lower alkylsilyl groups substituted with one or two aryl groups such as lower alkylsilyl groups, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisobromovirsilyl, and phenyldiisobrovirsilyl, etc. A lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, bromoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyhexyl; Lower such as xymethyl Alkoxymethyl groups such as halogeno-lower alkoxymethyl such as lucodizated lower alkoxymethyl group, 2,2,2-trichloromouth ethoxymethyl and bis (2-chloroethoxy) methyl; 1-ethoxyxyl, 1 -Substituted ethyl groups such as lower alkoxylated ethyl groups such as (isopropoxy) ethyl and halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl; benzyl, α-naphthylmethyl, / 3-naphthyl Lower alkyl groups substituted with one to three aryl groups such as methyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4 , 6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl 1 to 3 in which aryl ring is substituted with lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano group such as trobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, methyl, biveronyl Aralkyl groups such as lower alkyl groups substituted with two aryl groups; lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and isobutoxycarbonyl; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Alkoxycarbonyl groups such as halogen, such as 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, and lower alkoxycarbonyl groups substituted by tri-lower alkylsilyl groups; such as vinyloxycarbonyl and aryloxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl, 4- Tokishiben Jill old alkoxycarbonyl, 3, 4 - dimethyl butoxy benzyl O alkoxycarbonyl, 2 - Nitorobe An arylalkyloxycarbonyl group in which the aryl ring may be substituted with one or two lower alkoxy or nitro groups, such as benzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl; A royloxymethyloxycarbonyl group and the like are preferred, and an aliphatic acetyl group (especially an acetyl group) is preferred.

R ³ の 「下記 A群から選択される 1乃至 6個の置換基で置換されていてもよい 炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 の置換基である A群の 「保護されていてもよい アミノ基」 の保護基としては、 通常アミノ基の保護基として使用するものであれ ば限定はないが、 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィ ソブチリル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 ノ、'レリル、 イソバレリル、 才クタノィ ル、 ラウロイル、 ミ リス卜ィル、 ト リデカノィル、 ノペルミ トイル、 ステアロイル のようなアルキルカルボニル基、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 ト リクロ ロアセチル、 卜 リフルォロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基 、 メ トキシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、 （E) - 2 - メチル - 2 - ブテノィルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族ァシル基 ； ベンゾィル、 α - ナフ 卜ィル、 β - ナフトイルのようなァリールカルボニル基 、 2 -ブロモベンゾィル、 4-クロ口ベンゾィルのようなハロゲノアリ ールカルボ二 ル基、 2 , 4 , 6 -ト リメチルベンゾィル、 4 -トルオイルのような低級アルキル化ァリ ールカルボニル基、 4 -ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリ —ルカルボニル 基、 4 -ニトロべンゾィル、 2 -ニトロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボ ニル基、 2 - ( メ トキシカルボニル） ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ二 ル化ァリ ールカルボニル基、 4 -フエニルベンゾィルのようなァリ一ル化ァリール カルボニル基等の芳香族ァシル基 ； メ 卜キシカルボニル、 ェ卜キシカルボニル、 ぃブ卜キシカルボニル、 ィソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ ニル基、 2，2，2 -卜 リクロロエトキシカルボニル、 2 -ト リメチルシリルエトキシカ ルポニルのようなハロゲン又は卜 リ低級アルキルシリル基で置換された低級アル コキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基； ビニル才キシカルボニル、 ァ リルォキシカルボニルのようなアルケニルォキシカルボニル基 ； ベンジルォキシ カルボニル、 4-メ トキシベンジル才キシカルボニル、 3 , 4 -ジメ トキシベンジル才 キシカルボニル、 2 -ニトロべンジルォキシカルボニル、 4 -ニトロべンジルォキシ カルボニルのような、 1 乃至 2 個の低級アルコキシ又はニトロ基でァリール環が 置換されていてもよいァラルキル才キシカルボニル基 ； 卜 リメチルシリル、 ト リ ェチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、 プチルジメチルシリル、 メチル ジイ ソプロビルシリル、 メチルジ -t- ブチルシリル、 卜 リイ ソブロビルシリルの ようなト リ低級アルキルシリル基、 ジフヱニルメチルシリル、 ジフヱニルブチル シリル、 ジフヱニルイソプロビルシリル、 フエニルジイソブロビルシリルのよう な 1 乃至 2 個のァリール基で置換されたト リ低級アルキルシリル基等のシリル基 ； ベンジル、 フエネチル、 3-フエ二ルブロピル、 α - ナフチルメチル、 β - ナフ チルメチル、 ジフエニルメチル、 卜 リフエニルメチル、 α - ナフチルジフヱニル メチル、 9-アンスリルメチルのような 1 乃至 3 個のァリール基で置換された低級 アルキル基、 4-メチルベンジル、 2,4,6-ト リメチルベンジル、 3，4，5-ト リメチル ベンジル、 4-メ 卜キシベンジル、 4-メ 卜キシフエニルジフエニルメチル、 2-二卜 口ベンジル、 4-ニトロベンジル、 4-クロ口ベンジル、 4-ブロモベンジル、 4-シァ ノベンジル、 4-シァノベンジルジフエニルメチル、 ビス （2-ニトロフヱニル） メ チル、 ビベロニルのような低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環が置換された 1 乃至 3 個のァリール基で置換された低級ァ ルキル基等のァラルキル基 ； 又は Ν,Ν-ジメチルアミノメチレン、 ベンジリデン、 4-メ 卜キシベンジリデン、 4-ニトロべンジリデン、 サリシリデン、 5-クロロサリ シリデン、 ジフエニルメチレン、 （5-クロ口- 2- ヒ ドロキシフヱニル） フエニル メチレンのようなシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基があげられ、 好適 には脂肪族ァシル基 （特にァセチル基） である。 R ³ is a substituent of `` optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms ''. The protecting group for the “amino group” is not limited as long as it is generally used as a protecting group for an amino group. Preferably, it is formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, ノ, and 'relyl. Alkylcarbonyl groups such as isovaleryl, cistanyl, lauroyl, myristol, tridecanoyl, nopermitoyl, stearoyl, and halogeno lower alkyls such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl. A carbonyl group, a lower alkoxy lower alkylcarbonyl group such as methoxyacetyl, E) aliphatic acetyl groups such as unsaturated alkylcarbonyl groups such as -2-methyl-2-butenoyl; arylcarbonyl groups such as benzoyl, α-naphthyl and β-naphthoyl, 2-bromobenzoyl, 4- Halogenoaryl carbonyl groups such as benzoyl chloride, lower alkylated arylcarbonyl groups such as 2,4,6-trimethylbenzoyl and 4-toluoyl, lower alkoxylated aryl groups such as 4-anisole —Nylated arylcarbonyl groups such as 4-carbonyl, 4-nitrobenzoyl and 2-nitrobenzoyl, lower alkoxycarbonyl-arylcarbonyl groups such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl, 4-phenylbenzo Aromatic acyl groups such as arylylcarbonyl groups such as aryl; methoxycarbonyl, ethoxyca Lower alkoxycarbonyl groups such as bonyl, dibutoxycarbonyl, and isobutoxycarbonyl; and halogen or tri-lower groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl and 2-trimethylsilylethoxycarbonyl. Alkoxycarbonyl groups such as lower alkoxycarbonyl groups substituted with alkylsilyl groups; alkenyloxycarbonyl groups such as vinyloxycarbonyl and aryloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl; 3, 4-dimethoxybenzyl An aralkyl group which may be substituted with one or two lower alkoxy or nitro groups such as xyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, and 4-nitrobenzyloxycarbonyl; trimethylsilyl; Trialkylsilyl groups, such as triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, triisobrovirsilyl, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropyl Silyl groups such as tri-lower alkylsilyl groups substituted with one or two aryl groups such as silyl and phenyldiisobrobylsilyl; benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, β- Nuff Lower alkyl groups substituted with one to three aryl groups such as tylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4,6 -Trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl Substituted aryl group with lower alkyl, lower alkoxy, nitro, halogen, cyano group such as 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyldiphenylmethyl, bis (2-nitrophenyl) methyl, biveronyl An aralkyl group such as a lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups, or Ν, Ν-dimethylaminomethylene, benzylidene, 4- Substituted methylene groups that form Schiff bases, such as methoxybenzylidene, 4-nitrobenzylidene, salicylidene, 5-chlorosalicylidene, diphenylmethylene, and (5-chloro-2-hydroxyphenyl) phenylmethylene And preferably an aliphatic acetyl group (especially an acetyl group).

R³ の 「下記 Α群から選択される 1乃至 6個の置換基で置換されていてもよい 炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 の置換基である A群の 「保護されていてもよい カルボキシル基」 の保護基としては、 反応における保護基及び生体に投与する際 のブロ ドラッグ化のための保護基を示し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソブロビル、 ブチル、 イソブチル、 S-ブチル、 t-ブチル、 ベンチル、 へキシル のようなアルキル基 ； 2，2, 2-卜 リクロロェチル、 2-ブロモェチル、 2-クロロェチ i R ³ is a substituent of `` optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group Α, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms ''. As the protecting group for the `` carboxyl group '', a protecting group in the reaction and a protecting group for blocking the drug when administered to a living body are shown.For example, methyl, ethyl, propyl, isobrovir, butyl, isobutyl, S-butyl, t-butyl Alkyl groups such as -butyl, ventil, and hexyl; 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl i

ル、 2-フルォロェチル、 2，2-ジブロモェチルのような-ハロゲノ低級アルキル基 ； ベンジル、 フヱネチル、 3-フヱニルブロビル、 α- ナフチルメチル、 β - ナフチ ルメチル、 ジフヱニルメチル、 卜 リフエニルメチル、 α - ナフチルジフエニルメ チル、 9-アンスリルメチルのような 1 乃至 3 個のァリ ール基で置換された低級ァ ルキル基、 4-メチルベンジル、 2,4，6-ト リメチルベンジル、 3,4,5-ト リメチルベ ンジル、 4-メ 卜キシベンジル、 4-メ トキシフヱ二ルジフヱニルメチル、 2-ニトロ ベンジル、 4-ニトロベンジル、 4-クロ口ベンジル、 4-ブロモベンジル、 4-シァノ ベンジル、 4-シァノベンジルジフエニルメチル、 ビス（2- ニトロフエニル） メチ ル、 ビベロニルのような低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シ ァノ基でァリ ール環が置換された 1 乃至 3 個のァリール基で置換された低級アル キル基等のァラルキル基に代表される反応における保護基並びにメ 卜キシメチル 、 1， 1-ジメチル -1- メ トキシメチル、 エトキシメチル、 π-ブロボキシメチル、 ィ ソブロボキシメチル、 η-ブトキシメチル、 t-ブトキシメチルのような低級アルコ キシメチル基、 2-メ トキシェ卜キシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコ キシメチル基、 2，2，2-卜 リクロロエトキシメチル、 ビス（2- クロ口エトキン） メ チルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等のアルコキシメチル基； 1 -エト キシェチル、 1-メチル -1- メ トキシェチル、 1- (イソプロボキシ） ェチルのよう な低級アルコキシ化工チル基、 2,2,2-卜 リクロ口ェチルのようなハロゲン化工チ ル基、 2- (フエニルゼレニル） ェチルのようなァリ—ルゼレニル化工チル基等の 置換ェチル基 ； ァセトキシメチル、 プロピオニル才キシメチル、 ブチリルォキシ メチル、 ビバロイルォキシメチルのような脂肪族ァシルォキシメチル基 ； 1-メ 卜 キシカルボニルォキシェチル、 1-エトキシカルボニルォキシェチル、 1-ブロボキ シカルボニルォキシェチル、 1-イ ソプロボキシカルボニルォキシェチル、 1-ブト キシカルボニルォキシェチル、 1-イソブトキシカルボニルォキシェチル、 1-シク 口へキシル才キシカルボニル才キシェチルのような 1-低級アルコキシカルボニル ォキシェチル基 ； シクロへキシル才キシカルボニルォキシ （シクロへキシル） メ チル ； フタリジル基； （2- ォキソ -5- メチル -1,3- ジォキソレン- 4- ィル） メチ ル基に代表される生体に投与する際のプロ ドラッグ化のための生体内で加水分解 され易いカルボキシ基の保護基があげられ、 好適にはアルキル基 （特にメチル基 ) である。 -Halogeno lower alkyl groups such as 2-fluoroethyl, 2,2-dibromoethyl; benzyl, phenyl, 3-phenylbromo, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenyl Lower alkyl groups substituted with one to three aryl groups such as methyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4, 5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, 4 -Cyanobenzyldiphenylmethyl, lower alkyl such as bis (2-nitrophenyl) methyl, biveronyl, lower alkoxy, nitro, halogen, sia A protecting group in a reaction represented by an aralkyl group such as a lower alkyl group substituted by one to three aryl groups substituted with an aryl group, and methoxymethyl, 1,1-dimethyl- Lower alkoxymethyl groups such as 1-methoxymethyl, ethoxymethyl, π-broboxymethyl, isobroboxymethyl, η-butoxymethyl, t-butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxymethyl such as 2-methoxyethoxymethyl Alkoxymethyl groups such as halogenated lower alkoxymethyl such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl and bis (2-chloroethoxyquin) methyl; 1-ethoxyshetyl, 1-methyl-1-methyl Lower alkoxylated tyl groups such as toxityl, 1- (isopropoxy) ethyl, and halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl Substituted ethyl groups such as arylenylenyl groups such as 2- (phenylenylenyl) ethyl; aliphatic acyloxymethyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, and bivaloyloxymethyl; 1-ethoxycarbonyloxetyl, 1-ethoxycarbonyloxetyl, 1-broboxycarbonyloxetyl, 1-isopropoxycarbonyloxetyl, 1-butoxycarbonyloxetil, 1 A 1-lower alkoxycarbonyloxyl group such as -isobutoxycarbonyloxyl, 1-cyclohexylloxycarbonyllxyl; cyclohexylloxycarbonylloxy (cyclohexyl) methyl; a phthalidyl group; (2-oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl) Representative of the methyl group In vivo for prodrugization when administered to a living organism And a protecting group for a carboxy group which is easily formed, and is preferably an alkyl group (especially a methyl group).

R ³ の 「下記 A群から選択される 1乃至 6個の置換基で置換されていてもよい 炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 全体としては、 好適にはビス （ヒ ドロキシメチ ル） メチル基 （すなわち、 2 -ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルェチル基） 、 2—ヒドロキシ一 1 , 1一ビス （ヒドロキシメチル） ェチル基である。 R ³ “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A”: a bis (hydroxymethyl) methyl group as a whole (Ie, a 2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl group) and a 2-hydroxy-11,1-bis (hydroxymethyl) ethyl group.

R ³ 、 R ⁴ 及び Nが一緒になつて形成される 「ヘテロシクリル基 （下記 B群か ら選択される置換基で置換されていてもよい） 」 の 「ヘテロシクリル基」 として は、 好適には 1 一ピロリジニル、 1 -ピペリジノ基である。 As the “heterocyclyl group” of the “heterocyclyl group (optionally substituted by a substituent selected from the following group B)” formed by R ³ , R ⁴ and N together, preferably 1 One pyrrolidinyl is a 1-piperidino group.

R ³ 、 R ⁴ 及び Nが一緒になって形成される 「ヘテロシクリル基 （下記 B群か ら選択される置換基で置換されていてもよい） 」 の 「下記 B群から選択される置 換基」 である 「保護されていてもよい水酸基」 の 「保護基」 としては、 好適には 脂肪族ァシル基 （特にァセチル基） である。 A substituent selected from the following group B of the “heterocyclyl group (may be substituted with a substituent selected from the group B below)” formed by R ³ , R ⁴ and N together The "protecting group" of the "optionally protected hydroxyl group" is preferably an aliphatic acetyl group (particularly an acetyl group).

R ³ 、 R ⁴ 及び Nが一緒になって形成される 「ヘテロシクリル基 （下記 B群か ら選択される置換基で置換されていてもよい） 」 の 「下記 B群から選択される置 換基」 である 「保護されていてもよいヒドロキシアルキル基」 の 「保護基」 とし ては、 好適には脂肪族ァシル基 （特にァセチル基） である。 A substituent selected from the following group B of the “heterocyclyl group (may be substituted with a substituent selected from the group B below)” formed by R ³ , R ⁴ and N together The "protecting group" of the "optionally protected hydroxyalkyl group" is preferably an aliphatic acetyl group (especially an acetyl group).

R ³ 、 及び Nが一緒になって形成される 「ヘテロシクリル基 （下記 B群か ら選択される置換基で置換されていてもよい） 」 全体としては、 好適には、 2— ヒ ドロキシメチル一 1一ピロリジニル、 2—ヒドロキシメチル一 4ーヒドロキシ ピロリジニル基である。 “Heterocyclyl group (which may be substituted with a substituent selected from the following group B)” formed by R ³ and N together is preferably 2-hydroxymethyl-1- 1 Monopyrrolidinyl, 2-hydroxymethyl-1-hydroxypyrrolidinyl group.

本発明の化合物は、 塩にすることができ、 そのような塩としては、 好適にはナ ト リウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金属塩； アンモニゥム塩のような無機塩、 t 一才クチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フ ェニルグリシンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルグルカミ ン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシ I 0 The compound of the present invention can be converted into a salt, and such a salt is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, or a lithium salt, or an alkaline earth salt such as a calcium salt or a magnesium salt. Metal salts such as metal salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, cobalt salts, etc .; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, Enylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, getylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexyl I 0

ルァミ ン塩、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロロブロカイ ン塩、 プロ力イ ン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—べンジルーフエネチルァミン塩、 ピ ペラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 卜 リス （ヒドロキシメチル） ァミノ メタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸 塩等の無機酸塩 ； メタンスルホン酸塩、 ト リフル才ロメタンスルホン酸塩、 エタ ンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P- トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 酢酸、 りんご酸、 フマー ル酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸 塩；及び、 グリ シン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸 塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 Lamine salt, N, N'-Dibenzylethylenediamine salt, Chlorobromine salt, Proforce salt, Diethanolamine salt, N-Benzylofenethynamine salt, Piperazine salt, Tetramethylammonium Salts, amine salts such as organic salts such as tris (hydroxymethyl) amino methane salt; hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, and phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluromethanesulfonate, and ethanesulfonate; benzenesulfonate; -Arylsulfonate such as toluenesulfonate, acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate etc. Machine salts; and can include glycine salts, lysine salts, arginine salts, Ol two Chin, glutamate, an amino acid salt such as Asuparagin acid salt.

又、 本発明の化合物は、 大気中に放置しておくことにより、 水分を吸収し、 吸 着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような塩も本発明に包含される 本発明の化合物のうち、 好適なものとしては、  In addition, the compound of the present invention may absorb water, leave water, or become a hydrate when left in the air, and such salts are also included in the present invention. Among the compounds of the present invention, preferred are

2 ) R ¹ が 2 -チェニル基であり、 R ² が炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素 数 4乃至 1 2個のシクロアルキル一アルキル基又は炭素数 7乃至 1 4個のァラル キル基であり、 R ³ が下記 A群から選択される 1乃至 6個の置換基で置換されて いてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、 R ⁴ が水素原子である化合物2) R ¹ is a 2-phenyl group, and R ² is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl monoalkyl group having 4 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms. Wherein R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A, and R ⁴ is a hydrogen atom

[ A群] [Group A]

保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいアミノ基、 保護されてい てもよいカルボキシル基、 ァミノカルボニル基、 フエニル基、  A hydroxyl group which may be protected, an amino group which may be protected, a carboxyl group which may be protected, an aminocarbonyl group, a phenyl group,

3 ) R ² 力 t—ブチル、 シクロへキシルメチル又はべンジル基である化合物、3) R ² compound which is t-butyl, cyclohexylmethyl or benzyl group,

4 ) R ² 力 t一ブチル基である化合物、 4) a compound which is an R ² t-butyl group;

5 ) R ³ 力 水酸基又はァセトキシ基で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル 基である化合物、 5) having 1 to carbon atoms substituted by R ³ forces hydroxyl or Asetokishi group is a 4 alkyl group compounds,

6 ) R ³ 力 2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルェチル基である化合物、 7) R³ 力 2—ヒ ドロキシ一 し 1一ビス （ヒ ドロキシメチル） ェチル基であ る化合物、 6) R ³ force a compound which is 2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl group, 7) R ³ force 2—Hydroxy and 1-bis (hydroxymethyl) ethyl compound,

8) FT が水素原子である化合物  8) Compound in which FT is a hydrogen atom

があげられる。 Is raised.

11 11

本発明に含まれる具体的な化合物を以下に例示する-が、 本発明はこれらに限定 されるものではない。  Specific compounds included in the present invention are exemplified below, but the present invention is not limited thereto.

(表 1 )  (table 1 )

つ N R³ R Tsu NR ³ R

1 メチルァミノ 1 Methylamino

2 2—ヒ ドロキシェチルァミノ  2 2—Hydroxyshetylamino

3 2—ヒ ドロキシー 1— (ヒ ドロキシメチル） ェチルァミノ  3 2—Hydroxy 1— (Hydroxymethyl) ethylamino

4 2—ヒ ドロキシー 1， 1一ビス （ヒ ドロキシメチル） ェチルァミノ 5 1 , 1—ビス （ヒ ドロキシメチル） ブロビルアミノ  4 2-Hydroxy 1,1-bis (hydroxymethyl) ethylamino 51,1-bis (hydroxymethyl) broviramino

6 2—ヒ ドロキシー —ヒ ドロキシメチルー 2—フェニルェチルァミノ 6 2—Hydroxy—Hydroxymethyl-2-phenylphenylamino

7 2—ヒ ドロキシー 1— (ヒ ドロキシメチル） ブロビルアミノ 7 2—Hydroxy 1— (Hydroxymethyl) broviramino

8 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルェチルァミノ  8 2—Hydroxy 1-methylethylamino

9 4ーヒ ドロキシー 1ービペリジノ  9 4-Heel droxy 1-Biperidino

1 0 2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジニル  1 0 2—Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl

1 1 2, 2—ジメチルー 3—ヒ ドロキシブ口ビルアミノ  1 1 2,2-Dimethyl 3-hydroxyl mouth viramino

1 2 2 , 3, 4, 5, 6 -ペンタヒ ドロキシへキシルァミノ  1 2 2, 3, 4, 5, 6-pentahydroxyhexylamino

1 3 1ーヒ ドロキジメチルー 2—メチルプロビルアミノ  1 3 1-Hydroxydimethyl-2-methylpropylamino

14 2—カルボキシェチルァミノ  14 2—Carboxyethylamino

1 5 2—ヒ ドロキシメチル一 4ーヒ ドロキシピロ リジニル  1 5 2—Hydroxymethyl-1 4-Hydroxypyrrolidinyl

1 6 1—フエ二ルー 2—ヒ ドロキシェチルァミノ ϊ 3 1 6 1—Feniru 2—Hydroxyshetylamino ϊ 3

1 7 1 ーァミノカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシェチルァミノ  1 7 1-Aminocarbon 2-Hydroxyshetylamino

1 8 2 —ァセトキシー 1— (ァセトキシメチル） ェチルァミノ  1 8 2 —Acetoxy 1— (Acetoxymethyl) ethylamino

1 9 2—ヒ ドロキシ一 1 , 1—ビス （ヒ ドロキシメチル） プロピルアミノ 1 9 2—Hydroxy-1,1, bis (hydroxymethyl) propylamino

(表 2 ) (Table 2)

N R ³ R " NR ³ R "

2 0 2—ヒ ドロキシー 1一 （ヒ ドロキシメチル） ェチルァミノ 2 0 2—Hydroxy 11- (Hydroxymethyl) ethylamino

2 1 2—ヒ ドロキシ一 1 ， 1一ビス （ヒ ドロキシメチル） ェチルァミノ 2 1 2—Hydroxy-1,1-bis (hydroxymethyl) ethylamino

2 2 2—ヒ ドロキシー 1 ーヒ ドロキシメチルー 2—フエニルェチルアミノ2 2 2 Hydroxy 1 Hydroxymethyl 2-phenylethylamino

2 3 2—ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチルァミノ 2 3 2—Hydroxy 1-methylethylamino

2 4 2—ヒ ドロキジメチルー 1 —ビロ リジニル  2 4 2—Hydroxydimethyl 1—Biro ridinyl

2 5 2—カルボキシェチルァミノ  2 5 2-carboxyethylamino

2 6 2—ヒ ドロキシメチルー 4—ヒ ドロキシピロリジノ  2 6 2—Hydroxymethyl-4—Hydroxypyrrolidino

2 7 2—ァセトキシー 1一 （ァセトキシメチル） ェチルァミノ  2 7 2—acetoxy 11- (acetoxymethyl) ethylamino

2 8 2—ァセ卜キシ一 1 ， 1一ビス （ァセ卜キシメチル） ェチルァミノ 表 3 2 8 2-Acetoxy 1, 1-bis (acetoxymethyl) ethylamino Table 3

N R³ R^A NR ³ R ^A

29 2—ヒ ドロキシー 1一 （ヒ ドロキシメチル） ェチルァミノ 29 2—Hydroxy 11- (Hydroxymethyl) ethylamino

30 2—ヒ ドロキシメチルー 1—ビロリジニル、  30 2—Hydroxymethyl-1-virolidinyl,

3 1 2—ヒ ドロキシメチルー 4ーヒ ドロキシビ口リジノ  3 1 2—Hydroxymethyl 4-Hydroxibi mouth Lizino

32 2—ヒ ドロキシ一 1， 1—ビス （ヒ ドロキシメチル） ェチルァミノ 32 2-Hydroxy-1,1,1-bis (hydroxymethyl) ethylamino

33 2—ァセトキシ一 1 , 1一ビス （ァセ卜キシメチル） ェチルァミノ 上記例示化合物中、 好適なものとしては、 3、 4、 20、 2 1、 29及び 32 であり、 さらに好適には、 33 2-Acetoxy-11,1-bis (acetooxymethyl) ethylamino Among the above exemplified compounds, preferred ones are 3, 4, 20, 21, 29 and 32, and more preferably,

[ [4—ヒ ドロキシァミノー 2— ( R) ーノニルー 3— （ 2—チェ二ルチオメ チル） サクシ二ル] 一 L—フエ二ルァラニン] 一 （2—ヒ ドロキシー 1一 （ヒ ド 口キシメチル） ェチル） アミ ド （例示化合物番号 3) 、  [[4-Hydroxyminnow 2- (R) -nonyl-3- (2-phenylthiomethyl) succinyl] -L-Fenylalanine]-(2-Hydroxy-11- (hydroxymethyl) ethyl) Ami (Exemplary Compound No. 3),

[ [ 4ーヒ ドロキシアミノ ー 2— ( R) 一ノニル一 3— （ 2—チェ二ルチオメ チル） サクシニル] — L一 t e r t—口イシン] 一 （2—ヒ ドロキシー 1 一 （ヒ ドロキシメチル） ェチル） アミ ド （例示化合物番号 20) 及び  [[4-Hydroxyamino-2- (R) 1-nonyl-1-3- (2-Chenylthiomethyl) succinyl]]-L-tert-Mouth isine]-(2-Hydroxy-methyl- (hydroxymethyl) ethyl) (Exemplary Compound No. 20) and

[ [4—ヒ ドロキシアミノー 2— ( R) 一ノニル一 3— (2—チェ二ルチオメチ ル） サクシニル] 一 β—シクロへキシルァラニン] 一 [2—ヒ ドロキシー 1， 1 一ビス （ヒ ドロキシメチル） ェチル] アミ ド （例示化合物番号 32 ) である。 O 96/33991 [[4-Hydroxyamino-2- (R) 1-nonyl-1 3- (2-Chenylthiomethyl) succinyl] -1β-Cyclohexylalanine] [2-Hydroxy-1,1 bis (hydroxymethyl) ethyl] Amide (Exemplary Compound No. 32). O 96/33991

PCT/JP96/01093  PCT / JP96 / 01093

以下に、 本発明の化合物の製造方法を説明する。 Hereinafter, the method for producing the compound of the present invention will be described.

本発明の化合物 （ 1 ) は、 下記工程表に従い、 製造することができる。 The compound (1) of the present invention can be produced according to the following process chart.

66i6。Λ■

66i6. Λ ■

CO CO

CD CD

11 11

(ει) (cl) 、 Q H(ει) (cl), Q H

,NH , NH

HO HO

上記工程表中、 R ' 、 R ² 、 R ³ 及び FT は前述のものと同意義を示し、 X ¹ 及び X ² は脱離基 （好適にはハロゲン原子、 さらに好適には塩素又は臭素原子で ある） を示し、 X ³ はァミノ基の保護基 （好適には t一ブチルォキシカルボニル 基又はべンジルォキシカルボニル基である） を示し、 t B uは t一ブチル基を示 し、 B nはベンジル基を示す。 In the above process chart, R ′, R ² , R ³ and FT have the same meanings as described above, and X ¹ and X ² represent a leaving group (preferably a halogen atom, more preferably a chlorine or bromine atom. X ³ represents a protecting group for an amino group (preferably a t-butyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group); t Bu represents a t-butyl group; n represents a benzyl group.

(第 1工程） 縮合 （アミ ド化）  (First step) Condensation (amidation)

本工程は、 化合物 （2 ) 及び化合物 （3 ) (市販されているか、 又は、 後述す る方法等により製造される） からアミ ド化合物を製造する工程である。  This step is a step for producing an amide compound from the compound (2) and the compound (3) (commercially available or produced by the method described below).

具体的には、 1 ) 不活性溶剤中、 縮合剤及び塩基の存在下、 化合物 （2 ) に混 合酸無水物とした後、 化合物 （ 3 ) を反応させる方法、 あるいは、 2 ) 不活性溶 剤中、 塩基の存在下、 化合物 （2 ) にハロギ酸エステル類及び酸ハライ ド類等を 反応させ、 化合物 （3 ) を反応させる方法である。  Specifically, 1) a method in which a compound (2) is mixed with an acid anhydride in an inert solvent in the presence of a condensing agent and a base and then the compound (3) is reacted, or 2) an inert solvent is used. In this method, a compound (2) is reacted with a haloformate, an acid halide and the like in the presence of a base in the agent to react the compound (3).

使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類； メチレンクロ リ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ エタ ン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェ チル、 酢酸ェチル、 酢酸プロビル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル 類 ； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエー テル類； アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン 、 シクロへキサノ ンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのような 二卜口化合物類 ； ァセ卜二ト リル、 イソブチロニト リルのような二卜 リル類； ホ ルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ卜アミ ド、 へキサメチルホス ホロ ト リアミ ドのようなァミ ド類； ジメチルスルホキジド、 スルホランのような スルホキシド類があげられ、 好適には、 1 ) の場合には、 アミ ド類 （特にジメチ ルホルムアミ ド） であり、 2 ) の場合には、 ェ一テル類 （特にテ卜ラヒドロフラ ン） である。 使用される縮合剤としては、 通常のアミ ド化に用いられるものであれば、 特に 限定はないが、 ァゾジカルボン酸ジェチルート リフヱニルホスフィ ンのようなァ ゾジカルボン酸ジ低級アルキル一トリフヱニルホスフィ ン類、 N-ェチル - 5- フエ 二ルイソォキサゾリゥム- 3'-スルホナー卜のような N-低級アルキル- 5- ァリ一ル イソォキサゾリゥム- 3'-スルホナー卜類、 N ，Ν'-ジシクロへキシルカルボジィミ ド（DCC) のような Ν ,Ν'-ジシクロアルキルカルボジイミ ド類、 ジ- 2- ピリジルジ セレニドのようなジヘテロァリ一ルジセレニド類、 卜リフエニルホスフィ ンのよ うなト リァリールホスフィン類、 Ρ-二卜口ベンゼンスルホニルトリァゾリ ドのよ うなァリ一ルスルホニル卜リアゾリ ド類、 2-クロル- 1- メチルビリジニゥム ョ 一ダイ ドのような 2-ハロ -1- 低級アルキルビリジニゥム ハライ ド及びジフエ二 ルホスホリルアジド（DPPA)のようなジァリールホスホリルアジド類、 Ν,Ν'- カル ボニルジイ ミダゾ一ル（CDI) のようなイミダゾ一ル誘導体、 卜ェチル -3- (3-ジメ チルアミノブ口ピル） カルポジイミ ド（EDAPC) のようなカルポジイミ ド誘導体が あげられ、 好適には、 Ν ,Ν'-ジシクロへキシルカルポジイミ ド（DCC) のような Ν ,Ν'-ジシクロアルキルカルボジィミ ド類である。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, it is an aliphatic solvent such as hexane, hebutane, lignin, or petroleum ether. Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; Esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; acetone, Methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, iso Ketones such as holon and cyclohexanone; di-total compounds such as nitroethane and nitrobenzene; di-triles such as acetate nitrile and isobutyronitrile; formamide, dimethylformamide; Amides such as dimethyl acetate amide and hexamethylphosphotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane are preferred. In the case of 1), amides (particularly dimethyl In the case of 2), they are ethers (especially tetrahydrofuran). The condensing agent to be used is not particularly limited as long as it is used for ordinary amidation, but di-lower alkyl azodicarboxylate-triphenylphosphine such as acetyldicarboxylate phenyldiphenylphosphine is used. N-lower alkyl-5-arylisoxazolidin-3'-sulfonates, such as N-ethyl-5-phenylisoxazolidum-3'-sulfonate Ν, Ν'-Dicycloalkylcarbodiimides, such as N, N, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diheteroaryldiselenides, such as di-2-pyridyldiselenide, trifenyl Triarylphosphines such as phosphine, arylsulfonyltriazolides such as benzene-sulfonyltriazolide, 2-chloro-1-methylbiphenyldiamide Diarylphosphorylazides such as 2-halo-1-lower alkylbiridinium halides and diphenylphosphorylazide (DPPA), and Ν, Ν'-carbonyldiimidazole (CDI) And imidazole derivatives such as triethyl-3- (3-dimethylaminobutyral) carbodiimide (EDAPC). Preferably, Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide is used. DC, Ν'-dicycloalkylcarbodiimides such as (DCC).

使用されるハロギ酸エステルとしては、 クロ口ギ酸メチル、 クロロギ酸ェチル 、 クロロギ酸イソブチル、 クロロギ酸 t e r t—ブチル、 ブロモギ酸メチル、 ブ ロモギ酸ェチル、 ブロモギ酸イソブチル、 ブロモギ酸 t e r t—ブチル等があげ られ、 好適には、 クロロギ酸イソブチルである。  Examples of the haloformate used include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, tert-butyl chloroformate, methyl bromoformate, ethyl ethyl bromoformate, isobutyl bromoformate, tert-butyl bromoformate, and the like. Preferably, it is isobutyl chloroformate.

使用される酸ハライ ド酸としては、 酢酸クロリ ド、 ブロビオン酸クロリ ド、 ピ ノ、'リン酸クロリ ド、 酢酸ブロミ ド、 プロビオン酸ブロミ ド、 ビバリン酸プロミ ド 等があげられ、 好適には、 ビバリン酸クロリ ドである。  Examples of the acid halide acid to be used include acetate chloride, brobionate chloride, pino, 'phosphate chloride, acetate bromide, propionate bromide, and vivalic acid promide. Vivalic acid chloride.

使用される塩基としては、 卜リエチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロ ビルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4-(N，N- ジメチルァミノ） ビリジン、 Ν,Ν-ジメチルァニリン、 Ν,Ν-ジェチルァニリン、 1，5-ジァザビシクロ [4.3.0] ノナ- 5- ェン、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2】 オクタン（DABC0) 、 1,8-ジ ァザビシク□ [5.4.0] ゥンデク- 7-ェン（DBU) のような有機塩基類があげられ、 好適には、 ト リェチルァミン、 Ν—メチルモルホリンである。 1 I Examples of bases used include triethylamine, triptylamine, diisopropylvirethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, Ν, Ν-jetylaniline, 1,5 -Diazabicyclo [4.3.0] Non-5-ene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABC0), 1,8-Diazavicik □ [5.4.0] Pendek-7-ene (DBU) And organic bases, such as triethylamine and di-methylmorpholine. 1 I

光学活性な （ 2 ) 及びノ又は （ 3 ) を使用する場合には、 所望により、 反応液 に 1—ヒ ドロキシベンゾ卜リァゾールを加えることで、 反応が促進されるかある いは高収率で生成物を得ることができる。  When using optically active (2) and (3) or (3), if necessary, 1-hydroxybenzotriazole may be added to the reaction solution to promote the reaction or to produce the product in high yield. You can get things.

1 ) の場合には、 反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 通常 0乃至 5 0 °Cであり、 好適には室温であり、 反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により 変化するが、 通常 5乃至 2 4時間であり、 好適には 1 5乃至 2 0時間である。  In the case of 1), the reaction temperature varies depending on the compound, the reagent, etc., but is usually 0 to 50 ° C., preferably room temperature, and the reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature, etc. It is usually 5 to 24 hours, preferably 15 to 20 hours.

2 ) の場合には、 反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 通常一 5 0乃 至 5 CTCであり、 好適には - 2 0乃至室温であり、 反応時間は化合物、 試薬、 反 応温度等により変化するが、 混合酸無水物の生成段階では、 通常 5乃至 6 0分で あり、 好適には 1 0乃至 3 0分であり、 化合物 （3 ) と該混合酸無水物との反応 段階では、 通常 5乃至 2 4時間であり、 好適には 1 5乃至 2 0時間である。  In the case of 2), the reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually 150 to 5 CTC, preferably -20 to room temperature, and the reaction time is the compound, the reagent and the reaction. Although it varies depending on the temperature and the like, in the step of forming the mixed acid anhydride, the reaction time is usually 5 to 60 minutes, preferably 10 to 30 minutes, and the reaction between the compound (3) and the mixed acid anhydride is performed. In the stage, it is usually 5 to 24 hours, preferably 15 to 20 hours.

反応終了後、 たとえば、 不溶物をろ去し、 反応液を希塩酸に注ぎ、 水と混和し ない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液を水 続いて飽和食塩水で洗浄後、 留去することによって得られる。  After the reaction is completed, for example, insoluble materials are removed by filtration, the reaction solution is poured into dilute hydrochloric acid, and extracted with a water-immiscible solvent, for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc., and the extract is washed with water and then with saturated saline. Later, it is obtained by distillation.

所望により、 各種クロマ卜あるいは再結晶法により、 単離精製することもでき る。  If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.

(第 2工程） 脱保護  (2nd step) Deprotection

本工程は、 不活性溶剤中、 第 1工程で得られるアミ ド化合物に含まれるエステ ルのベンジル基を除去して、 ジカルボン酸化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a dicarboxylic acid compound by removing the benzyl group of the ester contained in the amide compound obtained in the first step in an inert solvent.

使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類； メタノール、 エタノール、 n-ブロバノール 、 イソブロパノ ール、 π-ブタノ 一ル、 イソブタノール、 t -ブタノ一ル、 イ ソアミ ルアルコール、 ジエチレングリ コール、 グリセリ ン、 ォクタノール、 シクロへキ サノール、 メチルセ口ソルブ、 のようなアルコール類； ホルムアミ ド、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルァセ 卜アミ ド、 へキサメチルホスホロ 卜 リアミ ドのよう なアミ ド類 ； ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類があげ られ、 好適には、 アルコール類 （特にメタノール又はエタノールとイソプロパノ ールの混合溶剤） である。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, it is an aliphatic solvent such as hexane, hebutane, lignin, or petroleum ether. Hydrocarbons; methanol, ethanol, n-blovanol, isopropanol, π-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, Alcohols such as methylacetate sorb; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane; Preferably, alcohols (particularly methanol or ethanol Isopropanol Solvent mixture).

使用される還元剤としては、 パラジウム黒、 パラジウム炭素、 白金、 ラネ一二 ッケルのような触媒があげられ、 好適には、 パラジウム炭素 （ 1 0%) 又はパラ ジゥム黒であり、 パラジウム炭素 （ 1 0%) を用いる場合には、 ギ酸アンモニゥ ムを、 パラジウム黒を用いる場合には、 水素を水素源としてそれぞれ用いるのが よい。  Examples of the reducing agent to be used include a catalyst such as palladium black, palladium carbon, platinum, and Raney nickel. Preferably, palladium carbon (10%) or palladium black is used. (0%), it is preferable to use ammonium formate, and to use palladium black, hydrogen is preferably used as a hydrogen source.

反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 通常 0乃至 50°Cであり、 好適 には室温である。  The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually 0 to 50 ° C, preferably room temperature.

反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により変化するが、 通常 5分乃至 1 5時 間であり、 好適には 30分乃至 8時間である。  The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 15 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.

反応終了後、 たとえば、 触媒をろ去し、 ろ液を全量の半分程度に濃縮し、 その まま、 第 3工程の原料化合物の溶液として用いる。  After completion of the reaction, for example, the catalyst is removed by filtration, and the filtrate is concentrated to about half of the total amount, and used as it is as a solution of the starting compound in the third step.

(第 3工程） α—メチレンカルボン醆への変換  (Third step) Conversion to α-methylene carboxylic acid

本工程は、 第 2工程で得られるジカルボン酸化合物の溶液に、 塩基及びホルム アルデヒド水溶液 （ 1 0%) を加えて、 反応させ、 化合物 （4) を製造する工程 である。  In this step, a base and an aqueous solution of formaldehyde (10%) are added to the solution of the dicarboxylic acid compound obtained in the second step, and the mixture is reacted to produce compound (4).

使用される溶剤は、 第 2工程で用いたものをそのまま若しくは適宜エタノール を加えて用いる。  As the solvent to be used, the solvent used in the second step may be used as it is or by appropriately adding ethanol.

使用される塩基としては、 卜 リエチルァミン、 卜 リブチルァミン、 ジイソプロ ビルェチルァミン、 Ν-メチルモルホリン、 ビリジン、 ビぺリジン、 4-(Ν,Ν- ジメ チルァミノ） ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァニリン、 Ν，Ν-ジェチルァニリ ン、 1,5-ジ ァザビシクロ [4.3.0] ノナ- 5- ェン、 4-ジァザビシクロ [2.2.2] オクタン（DAB CO) 、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデク - 7-ェン（DBU) のような有機塩基類 があげられ、 好適には、 ビべリジンである。  Examples of the base to be used include triethylamine, tributylamine, diisoprovirethylamine, Ν-methylmorpholine, pyridine, pyridine, 4- (Ν, Ν-dimethylamino) pyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, Ν, Ν -Jetylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-ene, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DAB CO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] dex-7- And organic bases such as DBU. Preferably, it is biveridine.

反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 通常 0乃至 1 00°Cであり、 好 適には室温乃至 80°C程度である。  The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually 0 to 100 ° C, preferably room temperature to about 80 ° C.

反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により変化するが、 通常 1乃至 24時間 であり、 好適には 2乃至 20時間である。 反応終了後、 たとえば、 溶剤を留去し、 反応液に 5 %クェン酸水溶液に注ぎ、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液を炭酸カ リ ウム水溶液で抽出し、 水層を塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで再 度抽出する。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 溶剤を留去することによって得られる 。 通常、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶 法により、 単離精製することもできる。 The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 20 hours. After completion of the reaction, for example, the solvent is distilled off, and the reaction mixture is poured into a 5% aqueous solution of citric acid, extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate, and the like. Extract, make the aqueous layer acidic with hydrochloric acid, and extract again with ethyl acetate. It is obtained by washing the ethyl acetate layer with water and distilling off the solvent. Usually, it is used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.

また、 脂溶性が比較的高く、 炭酸カリウム水溶液で抽出されない場合には、 反 応液を 5 %硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、 水と混和しない溶剤、 たとえばベン ゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液を濃縮後、 シリカゲルクロマ 卜グラフィ一により精製することもできる。  If the solution is relatively fat-soluble and cannot be extracted with an aqueous solution of potassium carbonate, pour the reaction solution into a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and extract with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate. After concentration of the extract, the extract can be purified by silica gel chromatography.

(第 4工程） マイケル付加  (4th step) Michael addition

本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （4 ) に、 化合物 R ' S Hを反応させて、 ィヒ 合物 （5 ) を製造する工程である。  This step is a step of reacting the compound (4) with the compound R′SH in an inert solvent to produce a lig compound (5).

使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コールジメチルエーテル のようなエーテル類があげられ、 好適には、 エーテル類 （特に、 テ卜ラヒドロフ ラン） である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, it is an aliphatic solvent such as hexane, hebutane, lignin, or petroleum ether. Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; Preferred are ethers (particularly tetrahydrofuran).

反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 通常 0乃至 1 0 0 °Cであり、 好 適には 4 0乃至溶剤の沸点である。  The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually from 0 to 100 ° C, preferably from 40 to the boiling point of the solvent.

反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により変化するが、 通常 1乃至 2 4時間 であり、 好適には 5乃至 1 0時間である。  The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, preferably 5 to 10 hours.

反応終了後、 たとえば、 反応液を 5 %硫酸水素カリウム水に注ぎ、 水と混和し ない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より 溶剤を留去することによって得られる。  After completion of the reaction, for example, the reaction solution is poured into 5% aqueous potassium hydrogen sulfate, extracted with a water-immiscible solvent, such as benzene, ether, or ethyl acetate, and the solvent is distilled off from the extract.

所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製することもでき る。 -If desired, it can be isolated and purified by various chromatographic or recrystallization methods. You. -

(第 5工程） アミ ド化 (Step 5) Amidation

本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤及び塩基の存在下、 化合物 （5 ) に、 ヒ ドロ キシルァミ ン又は 0— ( t—ブチルジメチルシリル） ヒ ドロキシルァミンを反応 させて、 本発明の化合物 （ 1 ) を製造する工程である。  In this step, compound (5) is reacted with hydroxyxylamine or 0- (t-butyldimethylsilyl) hydroxylamine in an inert solvent in the presence of a condensing agent and a base to give compound (1) of the present invention. ).

使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタ ン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェ チル、 酢酸ェチル、 酢酸プロビル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル 類 ； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ才キ サン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエー テル類； 二トロエタン、 二トロベンゼンのような二ト口化合物類； ァセトニトリ ル、 イ ソブチロニト リルのような二ト リル類； ホルムアミ ド、 ジメチルホルムァ ミ ド、 ジメチルァセ卜アミ ド、 へキサメチルホスホロ ト リアミ ドのようなアミ ド 類 ； ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類があげられ、 好 適には、 ジメチルホルムアミ ド、 又はジメチルホルムアミ ド及びジクロロメタン の混合溶剤である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, it is an aliphatic solvent such as hexane, hebutane, lignin, or petroleum ether. Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; formic acid Esters such as tyl, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dixan, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; ditroethane Compounds such as nitrobenzene and dinitrobenzene; Nitriles such as nitrile and isobutyronitrile; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorothriamide; amides such as dimethylsulfoxide and sulfolane Examples thereof include sulfoxides, preferably dimethylformamide or a mixed solvent of dimethylformamide and dichloromethane.

使用される縮合剤としては、 通常のアミ ド化に用いられるものであれば、 特に 限定はないが、 ァゾジカルボン酸ジェチル— ト リフェニルホスフィ ンのようなァ ゾジカルボン酸ジ低級アルキル— ト リフエニルホスフィ ン類、 N-ェチル -5- フエ 二ルイソ才キサゾリゥム -3 ' -スルホナ— 卜のような N-低級アルキル- 5- ァリ一ル イソ才キサゾリ ゥム- 3 ' -スルホナ— 卜類、 N , Ν ' -ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド（DCC) のような Ν ，Ν ' -ジシクロアルキルカルポジイ ミ ド類、 ジ -2- ピリジルジ セレニドのようなジヘテロァリールジセレニド類、 ト リフエニルホスフィ ンのよ うなト リァリールホスフィ ン類、 Ρ-二ト口ベンゼンスルホニル卜 リァゾリ ドのよ うなァリ一ルスルホニル卜 リアゾリ ド類、 2 -クロル-レ メチルビリジニゥム ョ —ダイ ドのような 2-ハ口-卜 低級アルキルビリジニゥム ハライ ド及びジフエ二 ルホスホリルアジド（DPPA)のようなジァリールホスホリルアジド類、 Ν, Ν ' - カル ボニルジイ ミダゾ一ル（CDI) のようなイミダゾ一ル誘導体、 1 -ェチル -3- (3-ジメ チルァミノプロピル） カルポジイミ ド（EDAPC) のようなカルポジイミ ド誘導体が あげられ、 好適には、 卜ェチル - 3- (3-ジメチルアミノブ口ビル） カルポジイミ ド (EDAPC) のような不溶物を副生しないものである。 The condensing agent to be used is not particularly limited as long as it is used for ordinary amidation. However, a di-lower alkyl azodicarboxylate-triphenylphosphonate such as acetyldicarboxylate-triphenylphosphine is used. Fins, N-ethyl-5-phenylisoxazoles-3'-sulfonates, such as N-lower alkyl-5-arylisoxazoles-3'-sulfonates, Ν, Ν'-dicycloalkyl carbodiimides such as N, Ν'-dicyclohexylcarpoimide (DCC), diheteroaryl diselenides such as di-2-pyridyldiselenide, trifenyl Triarylphosphines, such as phosphine; arylsulfonyltriazolides, such as benzo-sulfonyltriazolide; 2-chloro-methylbiridini ® —Dylides such as dihalide phosphoryl azides (DPPA) such as dialkylphosphoryl azides (DPPA), ハ, Ν'-carbonyldiimidazole ( Imidazole derivatives such as CDI) and carposimid derivatives such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDAPC), and preferably triethyl-3- ( 3-Dimethylaminobuguchi building) It does not produce insolubles such as carposimid (EDAPC) as a by-product.

使用される塩基としては、 卜 リエチルァミン、 卜 リブチルァミン、 ジイソプロ ビルェチルァミン、 Ν-メチルモルホリン、 ピリジン、 4- (Ν，Ν- ジメチルァミノ） ビリジン、 Ν，Ν-ジメチルァニリン、 Ν，Ν-ジェチルァニリン、 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ- 5- ェン、 1，4-ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン（DABC0) 、 1 , 8-ジ ァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク - 7-ェン（DBU) のような有機塩基類があげられ、 好適には、 Ν—メチルモルホリンである。  Examples of the base used include triethylamine, tributylamine, diisopropylvirethylamine, Ν-methylmorpholine, pyridine, 4- (Ν, Ν-dimethylamino) pyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, Ν, Ν-jetylaniline, 5- Diazabicyclo [4.3.0] Non-5-ene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABC0), 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] Pendek-7-E And organic bases such as butane (DBU), and preferably, Ν-methylmorpholine.

光学活性な （ 2 ) 及び/又は （3 ) を使用する場合には、 所望により、 反応液 に 1ーヒ ドロキシベンゾ卜リアゾールを加えることで、 反応が促進されるかある いは高収率で生成物を得ることができる。  When the optically active (2) and / or (3) is used, 1-hydroxybenzotriazole may be added to the reaction mixture to promote the reaction or to produce the compound in high yield, if desired. You can get things.

ヒドロキルシアミン塩酸塩は、 他の試薬と同時に加えてもよいが、 0乃至 1 0 °Cで他の試薬を加え、 1時間後に塩基とともに加えることもでき、 また、 0— （ t—プチルジメチルシリル） ヒ ドロキシルァミンを用いる場合にも、 同様に他の 試薬を加えた 1時間後に、 該ァミンを加えることができる。  Hydroxyamine hydrochloride may be added simultaneously with the other reagents, but it is also possible to add the other reagents at 0 to 10 ° C, and after 1 hour with the base, or to add 0- (t-butyldimethyl methacrylate). When using (silyl) hydroxylamine, the amine can be similarly added one hour after the addition of the other reagents.

反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 通常— 2 0乃至 4 0 °Cであり、 好適には 0乃至 1 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually −20 to 40 ° C., and preferably 0 to 10 ° C.

反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により変化するが、 ヒドロキシルァミン を用いる場合には、 ヒドロキシルァミンを加えた後、 通常 3 0分乃至 5時間であ り、 好適に 1乃至 2時間であり、 0— （ tーブチルジメチルシリル） ヒドロキシ ルァミンを用いる場合には、 0— （ t一プチルジメチルシリル） ヒドロキシルァ ミンを加えた後、 通常 1 0乃至 3 6時間であり、 好適には 1 2乃至 2 4時間であ る。  The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature, etc., but when hydroxylamine is used, it is usually 30 minutes to 5 hours after addition of hydroxylamine, preferably 1 to 2 hours. Yes, when 0- (t-butyldimethylsilyl) hydroxylamine is used, it is usually 10 to 36 hours after adding 0- (t-butyldimethylsilyl) hydroxylamine, preferably 1 to 36 hours. It lasts 2 to 24 hours.

反応終了後、 たとえば、 反応液をジェチルエーテル及び水の混合液に注ぎ析出 i fc After the reaction, for example, pour the reaction solution into a mixture of getyl ether and water to precipitate i fc

物をろ取することにより得られる。 所望により、 各種クロマ卜あるいは再結晶法 により精製する。 It is obtained by filtering the thing. If desired, the product is purified by various chromatographic or recrystallization methods.

また、 R ³ が一般式中の A群に含まれる保護されていてもよい水酸基 （保護基 としては、 好適にはァシル基） を有する場合には、 さらに、 その保護基を脱保護 することにより、 本発明の化合物を製造することもできる。 When R ³ has a hydroxyl group which may be protected and which is included in group A in the general formula (preferably, a protecting group is preferably an acyl group), the protecting group is further deprotected. The compounds of the present invention can also be prepared.

保護基の除去は、 通常に行われる方法を用いることができるが、 例えば、 保護 基がァシル基の場合には、 塩基を用いて行うことができ、 メタノール中、 炭酸力 リゥムを用いるのが好適である。  The removal of the protecting group can be carried out by a usual method.For example, when the protecting group is an acyl group, the removal can be carried out using a base, and it is preferable to use a carbon dioxide lime in methanol. It is.

さらに、 R ³ が一般式中の A群に含まれる保護されていてもよいアミノ基、 保 護されていてもよいカルボキシル基を有する場合、 または、 R ³ 、 R ⁴ 及びそれ らが結合する窒素原子と一緒になつて形成するへテロシクリル基が、 前述の B群 に示される保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいヒドロキシアル キル基を有する場合にも、 さらに、 その保護基を、 常法により、 脱保護すること により、 本発明の化合物を製造することもできる。 Further, when R ³ has an amino group which may be protected and a carboxyl group which may be protected and which are included in group A in the general formula, or R ³ , R ⁴ and the nitrogen to which they are bonded When the heterocyclyl group formed together with the atom has an optionally protected hydroxyl group or an optionally protected hydroxyalkyl group shown in the aforementioned group B, The compound of the present invention can also be produced by deprotection according to a conventional method.

(第 6工程） 不斉化を誘導する補助基の導入 (Step 6) Introduction of auxiliary groups that induce asymmetry

本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 4— ( R ) 一ペンジルー 2—才キサ ゾリジノンに化合物 （ 6 ) を反応させて、 化合物 （ 7 ) を製造する工程である。 使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油エーテルのよ うな脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素 類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジ才キ サン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエー テル類があげられ、 好適には、 テトラヒドロフランである。  This step is a step of producing a compound (7) by reacting the compound (6) with 4- (R) -pentyl-2-exoxazolidinone in an inert solvent in the presence of a base. The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dithioxan, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; Is tetrahydrofuran.

使用される塩基としては、 ブチルリチウムが好適である。  Butyllithium is preferred as the base used.

溶剤に加える試薬等の順序は、 4— ( R ) 一ベンジル— 2—才キサゾリジノ ン に塩基を加え、 そのあと 1 0乃至 3 0分後に化合物 （6 ) を加える。  The order of the reagents added to the solvent is as follows. A base is added to 4- (R) 1-benzyl-2-agexazolidinone, and then 10 to 30 minutes later, the compound (6) is added.

反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 通常一 1 0 0乃至一 5 0 °Cであ る。  The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually from 100 to 150 ° C.

反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により変化するが、 化合物 （6 ) を反応 液に加えた後、 通常 3 0分乃至 5時間であり、 好適には 1乃至 2時間である。 反応終了後、 たとえば、 不溶物をろ去し、 溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 ェ-テル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常、 そのまま次のェ 程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製する こともできる。  The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 1 to 2 hours after the compound (6) is added to the reaction solution. After the reaction is completed, for example, insolubles are removed by filtration, the solvent is distilled off, the reaction solution is poured into water, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate, and the like. The product obtained by distilling off is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.

(第 7工程） ハロゲンの導入  (Step 7) Introduction of halogen

本工程は、 不活性溶剤中、 ルイス酸及び塩基の存在下、 第 6工程で得られるァ ミ ド化合物に、 ハロゲン化剤を反応させ、 化合物 （8 ) を製造する工程である。 使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォ ' 1 3 This step is a step of reacting the amide compound obtained in the sixth step with a halogenating agent in an inert solvent in the presence of a Lewis acid and a base to produce compound (8). The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Aliphatic hydrocarbons such as hexane, hebutane, lignin, and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, zio ' 13

キサン、 ジメ 卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなェ 一テル類 ； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ク ロロベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類があげられ、 好 適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） である。 Ethers such as xane, dimethyloxetane and diethylene glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; Suitably are halogenated hydrocarbons, especially methylene chloride.

使用されるハロゲン化剤としては、 好適には、 Ν—プロモコハク酸イミ ドであ る。  The halogenating agent used is preferably bromo-succinic acid imide.

使用されるルイス酸及び塩基の組み合わせとしては、 ジブチルボロント リフレ 一卜 と ト リェチルァミンゃジィ ソプロピルェチルァミンのような有機ァミンの組 み合わせが好適である。  As a combination of a Lewis acid and a base to be used, a combination of dibutyl boron derivative and an organic amine such as triethylamine diisopropylethylamine is preferable.

また、 塩基としてリチウムイソブロビルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラ ジド、 カリウムへキサメチルジシラジドを使用する場合には、 ルイス酸を使用せ ずに反応を行うことができる。  When lithium isobroviramide, lithium hexamethyldisilazide, or potassium hexamethyldisilazide is used as a base, the reaction can be performed without using a Lewis acid.

反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 原料化合物を塩基及びジブチル ボロント リフレー卜で活性化する場合には、 両試薬を加える際、 一 7 8 °Cにし、 その後放冷して 0 °Cにする。 その溶液へ、 N—ブロモコハク酸イミ ドを加える際 は、 再び- 7 8 °Cにし、 同温度で反応する。  The reaction temperature varies depending on the compound, reagent, etc., but when the starting compound is activated with a base and dibutyl borant float, when adding both reagents, raise the temperature to 178 ° C, then allow to cool to 0 ° C. To When adding N-bromosuccinic acid imid to the solution, bring it to -78 ° C again and react at the same temperature.

反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により変化するが、 活性化の段階には通 常 3 0乃至 1 2 0分、 ブロム化の段階には好適には 3 0乃至 6 0分である。  The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 to 120 minutes for the activation step, and preferably 30 to 60 minutes for the bromination step.

反応終了後、 たとえば、 反応液を硫酸水素カリウム水に注ぎ、 水と混和しない 溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液を亜硫酸 水素力リゥム水で洗浄し、 溶剤を留去することによって得られる。  After the completion of the reaction, for example, the reaction solution is poured into aqueous potassium hydrogen sulfate, extracted with a water-immiscible solvent, for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc., and the extract is washed with hydrogen sulfite-reduced water, and the solvent is distilled off. It is obtained by doing.

所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製することもでき る。  If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.

(第 8工程） 不斉化を誘導する補肋基の除去  (Eighth step) Removal of rib bases that induce asymmetry

本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （8 ) を加水分解し、 化合物 ( 9 ) を製造する工程である。  In this step, compound (8) is hydrolyzed in an inert solvent in the presence of a base to produce compound (9).

使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジ クロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素 類ジェチルェ-テル、 ジイソプロビルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ―テ ル類並びにこれらと水との混合溶剤があげられ、 好適には、 エーテル類 （特にテ トラヒ ドロフラン） と水の混合溶剤である。 The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloromethane. Halogenated hydrocarbons, such as chloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; A mixed solvent is preferable, and a mixed solvent of ethers (particularly tetrahydrofuran) and water is preferable.

使用される塩基のうち、 好適なものとしては、 水酸化リチウムであり、 所望に より、 過酸化水素水を併用して、 反応を行うこともできる。  Among the bases used, a preferred one is lithium hydroxide. If desired, the reaction can be carried out using hydrogen peroxide in combination.

反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 通常— 2 0乃至 4 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 1 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually −20 to 40 ° C., and preferably 0 to 10 ° C.

反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により変化するが、 通常 3 0分乃至 5時 間であり、 好適には 1乃至 2時間である。  The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.

反応終了後、 たとえば、 反応液を 1 N塩酸で中和し、 濃縮後、 反応液を 0 . 5 N塩酸に注ぎ、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル などで抽出し、 水で洗浄後、 抽出液より溶剤を留去することによって得られる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製することもでき る。  After completion of the reaction, for example, the reaction solution is neutralized with 1 N hydrochloric acid, and after concentration, the reaction solution is poured into 0.5 N hydrochloric acid, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate, and the like. After washing with, the solvent is distilled off from the extract. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.

(第 9工程） エステル化  (Step 9) Esterification

本工程は、 不活性溶剤中、 酸触媒の存在下、 化合物 （ 9 ) に、 イソブテンを反 応させて、 エステル化合物 （ 1 0 ) である工程である。  This step is a step in which isobutene is reacted with compound (9) in an inert solvent in the presence of an acid catalyst to obtain an ester compound (10).

使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタ ン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類があ げられ、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン） である。 使用される酸触媒としては、 通常の反応において酸触媒として使用されるもの 3 ο The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, it is an aliphatic solvent such as hexane, hebutane, lignin, or petroleum ether. Hydrocarbons; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; And ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane and diethylene glycol dimethyl ether, and preferred are halogenated hydrocarbons (particularly dichloromethane). Acid catalysts used include those used as acid catalysts in normal reactions. 3 ο

であれば特に限定はないが、 好適には塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸 のような無機酸であり、 更に好適には硫酸である。 There is no particular limitation so long as it is, but inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid and phosphoric acid are preferred, and sulfuric acid is more preferred.

反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 試薬を加える際は- 4 0 °C乃至 一 2 0 °Cであり、 反応は通常— 2 0乃至 4 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 2 5 °C である。  The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent, and the like. When the reagent is added, the reaction temperature is −40 ° C. to 120 ° C., and the reaction is usually −20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. To 25 ° C.

反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により変化するが、 通常 5乃至 2 4時間 である。  The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 5 to 24 hours.

反応終了後、 たとえば、 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水に注ぎ、 水と混和 しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 溶剤を留去することによって得られる。  After the reaction is completed, for example, the reaction solution is poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with a water-immiscible solvent, such as benzene, ether, or ethyl acetate.The extract is washed with water and saturated saline, and the solvent is removed. Obtained by distillation.

所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製することもでき る。  If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.

(第 1 0工程） アルキル化 （マロン酸ジエステルの導入）  (Step 10) Alkylation (Introduction of malonic acid diester)

本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （ 1 0 ) に、 マロン酸ジベン ジルエステルを反応させて、 化合物 （ 1 1 ) を製造する工程である。  This step is a step of producing compound (11) by reacting compound (10) with dibenzyl malonate in an inert solvent in the presence of a base.

使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化 水素類； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジメ 卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類； ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へ キサメチルホスホロ卜リアミ ドのようなアミ ド類があげられ、 好適には、 ジメチ ルホルムアミ ドがあげられる。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; getyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; and amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphorotriamide. Preferably, dimethylformamide is used.

使用される塩基としては、 好適には水素化リチウム、 水素化ナト リウム、 水素 化カリウムのようなアル力リ金属水素化物類又は力リウム t一ブトキシドのよう なアル力リ金属アルコキシド類であり、 特に水素化ナ卜リゥム及び力リウム t— ブ卜キシドである。  The base used is preferably an alkali metal hydride such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride or an alkali metal alkoxide such as potassium l-butoxide. Particularly, hydrogenated sodium and potassium t-butoxide.

反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 通常— 2 0 °C乃至 4 0 °Cであり 、 好適には 0乃至室温である。 3 I The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually −20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 to room temperature. 3 I

反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により変化するが、 マロン酸ジベンジル エステルを水素化ナ卜 リゥムでナ卜リゥム塩にする場合又は力リウム tーブトキ シドでカリウム塩にする場合は通常 5乃至 2◦分であり、 化合物 （ 1 0 ) を加え て反応する際には室温で 1 0乃至 2 0時間である。  The reaction time varies depending on the compound, reagents, reaction temperature, etc., but usually 5 to 2 when dibenzyl malonate is converted to a sodium salt with sodium hydride or potassium salt with potassium hydroxide. Minutes when the compound (10) is added and reacted at room temperature for 10 to 20 hours.

反応終了後、 たとえば、 反応液を 0 . 5 N塩酸に注ぎ、 水と混和しない溶剤、 たとえばジクロロメタン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液を飽和食 塩水で洗浄後、 溶剤を留去することによって得られる。  After the reaction is completed, for example, the reaction solution is poured into 0.5 N hydrochloric acid, extracted with a water-immiscible solvent, for example, dichloromethane, ether, ethyl acetate, etc., and the extract is washed with saturated brine, and then the solvent is distilled off. Obtained by:

所望により、 各種クロマ卜あるいは再結晶法により、 単離精製することもでき る。  If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.

(第 1 1工程） 脱 t一ブチル化  (Step 1) De-t-butylation

本工程は、 不活性溶剤中、 酸触媒を用いて、 化合物 （ 1 1 ) を加水分解し、 ィヒ 合物 （ 1 ) を製造するための重要中間体である化合物 （2 ) を製造する工程であ る。  This step is a step of hydrolyzing compound (11) in an inert solvent using an acid catalyst to produce compound (2), which is an important intermediate for producing aldehyde compound (1). It is.

使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジ クロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのよ όなハロゲン化炭化水素 類 （特にメチレンクロリ ド） が好適である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples of the solvent include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene. Suitable halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride) are preferred.

使用される酸触媒としては、 通常の反応において酸触媒として使用されるもの であれば特に限定はないが、 好適には塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸 のような無機酸又は酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 パラ トルエンスルホ ン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸等のブ レンステツ ド酸であり、 更に好適にはトリフル才ロ酢酸である。  The acid catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a usual reaction, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid. Or, a brensted acid such as an organic acid such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, and more preferably trifluroacetic acid.

反応温度は化合物、 試薬等により変化するが、 通常 0 °C乃至 4 0 °Cであり、 好 適には、 室温である。  The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent, and the like, but is usually 0 ° C to 40 ° C, and preferably room temperature.

反応時間は化合物、 試薬、 反応温度等により変化するが、 通常 1乃至 5時間で ある。  The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 to 5 hours.

反応終了後、 たとえば、 反応液にトルエンを加え、 溶剤を濃縮し、 析出する結 晶をろ取することにより得られる。 3 1 After completion of the reaction, for example, toluene is added to the reaction solution, the solvent is concentrated, and the precipitated crystals are collected by filtration. 3 1

所望により、 各種クロマ卜あるいは再結晶法により： 単離精製することもでき る。  If desired, it can be isolated and purified by various chromatographic or recrystallization methods.

(第 1 2工程） 縮合 （アミ ド化）  (Step 12) Condensation (amidation)

本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤及び塩基の存在下、 化合物 （ 1 2 ) に、 化合 物 （ 1 3 ) を反応させて、 アミ ド化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing an amide compound by reacting the compound (13) with the compound (13) in an inert solvent in the presence of a condensing agent and a base.

なお、 本工程は、 第 1工程と同様にして行うことができる。  This step can be performed in the same manner as in the first step.

(第 1 3工程） 保護基の除去  (Step 13) Removal of protecting group

本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （ 1 4 ) に、 保護基の除去剤を反応させて、 化合物 （ 3 ) を製造する工程である。  This step is a step of producing compound (3) by reacting compound (14) with a protective group-removing agent in an inert solvent.

保護基の除去は、 通常行われる方法で行うことができるが、  The removal of the protecting group can be carried out by a usual method,

保護基が t一ブトキシカルボニル基の場合には、 例えば、 酸で処理することに より除去することができる。  When the protecting group is a t-butoxycarbonyl group, it can be removed, for example, by treating with an acid.

使用される酸としては、 通常酸として使用されるもので、 反応を阻害しないも のであれば特に限定はないが、 好適には、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸のよ うな無機酸、 ト リフル才ロ酢酸のような有機酸が用いられる。  The acid to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not particularly limited, and is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or hydrobromic acid. Organic acids such as trifluroacetic acid are used.

使用される溶媒としては、 通常の反応に使用されるものであれば特に限定はな く、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒が好適である。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual reaction. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. Organic solvents are preferred.

反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される酸若しくは塩基等に より異なり、 特に限定はないが、 通常は 0乃至 5 0 °Cで、 1 乃至 1 0時間実施さ れる。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent and the acid or base used, and are not particularly limited. However, the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C for 1 to 10 hours.

保護基がベンジルォキシカルボニル基の場合には、 通常、 溶媒中で、 還元剤と 接触させることにより （好適には、 触媒下に常温にて接触還元） 除去する方法が 好適である。  When the protecting group is a benzyloxycarbonyl group, a method of removing by contacting with a reducing agent in a solvent (preferably catalytic reduction at room temperature under a catalyst) is generally suitable.

接触還元による除去において使用される溶媒としては、 本反応に関与しないも のであれば特に限定はないが、 メタノール、 エタノール、 イソブロパノールのよ うなアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ才キサンのよう なエーテル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキ サン、 シクロへキサンのような脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プロビルの ようなエステル類、 酢酸のよ όな脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶 媒が好適である。 The solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane Such as ethers, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene; Aliphatic hydrocarbons such as sun and cyclohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, fatty acids such as acetic acid, and mixed solvents of these organic solvents and water are preferred.

使用される触媒としては、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、 特 に限定はないが、 好適には、 パラジウム炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金 黒、 ロジウム—酸化アルミニウム、 卜リフエニルホスフィ ン一塩化ロジウム、 パ ラジウム一硫酸バリゥムが用いられる。  The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide, or triflic acid. Enylphosphine rhodium monochloride and paradium monophosphate sulfate are used.

圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行なわれる。  The pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm.

反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通常、 0乃至 1 0 0 °Cで、 5分乃至 2 4時間実施される。 The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst, and the like, but are usually from 0 to 100 ° C. for 5 minutes to 24 hours.

本発明の化合物を、 血管新生抑制剤、 癌浸潤抑制剤又は癌転移抑制剤として用 いる場合、 種々の形態で投与される。 その投与形態としては例えば錠剤、 カブセ ル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤等による経口投与または注射剤 （静脈内、 筋肉 内、 皮下） 、 点眼剤、 座剤等による非経口投与を挙げることができる。 これらの 各種製剤は、 常法にしたがって主薬に賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 潤沢剤、 矯味矯 臭剤、 溶解補助剤、 懸濁剤、 コーティング剤等既知の医薬製剤技術分野において 通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。 その使用量は症 状、 年齢、 体重、 投与方法および剤形等によって異なるが通常は成人に対して 1 日 50 mg 乃至 1000 mg を投与することができる。 When the compound of the present invention is used as an angiogenesis inhibitor, a cancer invasion inhibitor or a cancer metastasis inhibitor, it is administered in various forms. Examples of the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. or parenteral administration by injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous), eye drops, suppositories, etc. it can. These various preparations are commonly used in the known pharmaceutical formulation technical fields such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizing agents, suspending agents, coating agents, etc. It can be formulated using known adjuvants. The amount used depends on the condition, age, body weight, administration method and dosage form, but usually 50 to 1000 mg per day can be administered to an adult.

以下に具体的に製剤例を示す。  Specific examples of preparation are shown below.

(製剤例 1 ) (ハードカブセル剤）  (Formulation example 1) (Hard capsule)

標準二分式ハードゼラチンカブセルの各々に、 10Q mgの粉末状の実施例 1の化 合物、 150 mgのラクトース、 50 mg のセルロース及び 6 mgのステアリン酸マグネ シゥムを充填することにより、 単位カブセルを製造し、 洗浄後、 乾燥する。 (製剤例 2 ) (錠剤）  Filling each of the standard bipartite hard gelatin capsules with 10 Q mg of the powdered compound of Example 1, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg magnesium stearate to form a unit capsule Manufacture, wash and dry. (Formulation Example 2) (Tablets)

常法に従って、 100 mgの実施例 1の化合物、 0. 2 mgのコロイ ド性ニ酸化珪素、 5 mgのステアリ ン酸マグネシウム、 275 mgの微結晶性セル口—ス、 1 1 mg のデン ブン及び 98. 8 mg のラク卜—スを用いて製造する。  In a conventional manner, 100 mg of the compound of Example 1, 0.2 mg of colloidal silicon dioxide, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cell mouth, 11 mg of denver And 98.8 mg of lactose.

尚、 所望により、 剤皮を塗布する。  In addition, if necessary, a coating is applied.

(製剤例 3 ) (注射剤）  (Formulation Example 3) (Injection)

1 . 5 重量 ¾ の実施例 1の化合物を、 10容量 ¾ のプロピレングリ コール中で撹拌 し、 次いで、 注射用水で一定容量にした後、 滅菌して製造する。  1.5 weight parts of the compound of Example 1 are stirred in 10 volume parts of propylene glycol, made up to volume with water for injection and then sterilized.

(製剤例 4 ) (懸濁剤）  (Formulation Example 4) (Suspension)

5 ml中に、 100 mgの微粉化した実施例 1の化合物、 100 ragのナトリウムカルボ キシメチルセルロース、 5 mgの安息香酸ナト リウム、 1 . 0 g のソルビトール溶液 (日本薬局方） 及び 0. 025 mlのバニリンを含有するように製造する。  In 5 ml, 100 mg of the finely divided compound of Example 1, 100 rag of sodium carboxymethylcellulose, 5 mg of sodium benzoate, 1.0 g of sorbitol solution (Japanese Pharmacopoeia) and 0.025 ml It is manufactured to contain vanillin.

(試験例）  (Test example)

(試験例 1 ) ゼラチナーゼ Bに対する阻害活性 ゼラチナーゼ活性は、 Tanzawa ら （丄 Antibiotics, Vol.45 1733-1737)の方法 に従って、 測定した。 (Test Example 1) Inhibitory activity on gelatinase B Gelatinase activity was measured according to the method of Tanzawa et al. (丄 Antibiotics, Vol. 45 1733-1737).

すなわち、 ゼラチナ一ゼ Bはヒ 卜フィブロザルコ一マ細胞の T N F α添加無血 清培養液より調製したものを、 また、 基質はラッ ト尾より調製した I型コラーゲ ンを放射性同位元素で標識した後に熱変性によりゼラチン化したものを用いて、 ゼラチンの切断を計測することにより測定した。  That is, gelatinase B was prepared from a serum-free culture of TNFα-added human fibrosarcoma cells, and substrate was labeled with radioisotope after labeling type I collagen prepared from rat tail with radioisotopes. It was measured by measuring the cleavage of gelatin using gelatinized by denaturation.

(結果） (表 4) ゼラチナ- -ゼ B阻害活性 IC₅。値 実施例 1 0.0049 n 化合物 A 0.52 n 化合物 Αは、 国際公開 WO 90ノ057 1 9に記載された化合物であり、 そ の構造は下記の通りである。 (Results) (Table 4) Zerachina - - peptidase B inhibitory activity IC _5. Value Example 1 0.0049 n Compound A 0.52 n Compound 、 is a compound described in International Publication WO 90/057 19, and its structure is as follows.

本発明の化合物は、 国際公開 WO 90Z057 19に記載された化合物に構 造が極めて近似しているが、 そのゼラチナーゼ B阻害活性は予期せぬほど強いも のであった。 3ら

The structure of the compound of the present invention is very similar to that of the compound described in International Publication WO 90Z05719, but its gelatinase B inhibitory activity was unexpectedly strong. Three

(実施例）  (Example)

(実施例 1 )  (Example 1)

[ [ 4ーヒ ドロキシアミノ ー 2— ( R) ーノニルー 3— ( S ) - (2—チェ二 ルチオメチル） サクシニル 1 — L一フヱニルァラニン] 一メチルアミ ド  [[4-Hydroxyamino-2- (R) -nonyl-3- (S)-(2-Chenylthiomethyl) succinyl 1-L-phenylalananine] monomethylamide

(例示化合物番号 1 )  (Exemplary Compound No. 1)

参考例 9で得られた [ [4ーヒ ドロキシ— 2— ( R) —ノニル— 3 - ( S) - [[4-Hydroxy—2— (R) —nonyl—3— (S) — obtained in Reference Example 9

( 2—チェ二ルチオメチル） サクシニル] 一 L一フヱニルァラニン] ーメチルァ ミ ド （554mg)をジメチルホルムアミ ドージクロロメタン （ 1 : 1， 24ml) の混合 溶媒に溶解し、 0°Cにて 1ーヒドロキシベンゾ卜 リアゾ一ル （172mg)， N—メチ ルモルホリ ン （140 ul) , 1 - ( 3—ジメチルアミノブ口ビル） 一 3—ェチルカ ルボジイ ミ ド塩酸塩 （248mg)を順次加え、 同温にて 1時間攢袢した。 次いでこの 中へヒドロキシルァミン塩酸塩 （115mg)及び N—メチルモルホリン（180ίχ 1)を溶 解したジメチルホルムアミ ド （3.5ml)溶液を、 0°Cにて加え、 更に 1時間攪拌し た。 反応液をジェチルエーテル—水 （ 1 : 1， 300ml)に注ぎ、 激しく攢拌するこ とにより析出した白色結晶をろ取し、 水一メタノールを用いて再結晶し、 目的物(2-Chenylthiomethyl) succinyl] -L-phenylanilane] -methylamide (554 mg) is dissolved in a mixed solvent of dimethylformamide dichloromethane (1: 1, 24 ml) and the mixture is dissolved at 0 ° C in 1-hydroxybenzoate. Add riazol (172 mg), N-methylmorpholine (140 ul), 1- (3-dimethylaminobuticyl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride (248 mg) sequentially, and add 1 hour at the same temperature I wore it. Next, a solution of hydroxylamine hydrochloride (115 mg) and N-methylmorpholine (180/1) in dimethylformamide (3.5 ml) was added thereto at 0 ° C, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into getyl ether-water (1: 1, 300 ml), and the white crystals precipitated by vigorous stirring were collected by filtration and recrystallized from water-methanol to give the desired product.

3 58mg (& 3¾)を白色結晶として得た。 3 58 mg (& 3¾) were obtained as white crystals.

融点： 2 38~2 40°C  Melting point: 2 38 ~ 2 40 ° C

核磁気共鳴スペク トル（400MHz, DMS0-d₆， δ ppm) ： 0.85 (3H, t, J = 6.9Hz) , 0.95—Nuclear magnetic resonance spectrum _{(400MHz, DMS0-d 6,} δ ppm): 0.85 (3H, t, J = 6.9Hz), 0.95-

I.40 (16H， complex) , 1.92 (1H, dd, J=12.8, 5.8Hz) , 2.12〜2.33 (2H, complex) , 2.49 ( lH,m, overlapped with solvent peak) , 2.57 (3H, d, J=4.5Hz) , 2.72 (1H, dd, J=13.6,I.40 (16H, complex), 1.92 (1H, dd, J = 12.8, 5.8Hz), 2.12 to 2.33 (2H, complex), 2.49 (lH, m, overlapped with solvent peak), 2.57 (3H, d, J = 4.5Hz), 2.72 (1H, dd, J = 13.6,

II.0Hz) ,2.89 (lH,dd,J = 13.6,4.3Hz), 4.47 (lH,m) ,6.94 (lH,m) ,7.00 (lH,m) , 7.05— 7.30(5H,complex) ,7.55 (lH,m) ,7.82 (lH,dd,J=4.8,4.5Hz) ,8.27 (lH,d.J=8.7Hz) ,8 • 88 (1H， d， J=8.7Hz) , 10.57 (1H, d， J=1.9Hz) II.0Hz), 2.89 (lH, dd, J = 13.6,4.3Hz), 4.47 (lH, m), 6.94 (lH, m), 7.00 (lH, m), 7.05--7.30 (5H, complex), 7.55 (lH, m), 7.82 (lH, dd, J = 4.8,4.5Hz), 8.27 (lH, dJ = 8.7Hz), 8 • 88 (1H, d, J = 8.7Hz), 10.57 (1H, d, (J = 1.9Hz)

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm"¹) ： 3282,2923,1638, 1549 Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cm " ¹ ): 3282,2923,1638, 1549

マススべク トル （FAB ) m/z ： 548 (M+H) ⁺ Mass vector (FAB) m / z: 548 (M + H) ⁺

元素分析  Elemental analysis

計算値 C_2eHJ₃0 S₂ ： C,61.39¾ ； H,7.54% ； N,7.67% ； S,11.71¾ 測定倬 C, 61.13% ； H,7.64¾ ； N,7.39% ； S, 11.70% 3Π Calculated _{C 2e HJ 3 0 S 2:} C, 61.39¾; H, 7.54%; N, 7.67%; S, 11.71¾ measurement倬C, 61.13%; H, 7.64¾ ; N, 7.39%; S, 11.70% 3Π

比旋光度 [ α] 0²⁵ -61.0° (C =0.20, eOH) Specific rotation [α] 0 ²⁵ -61.0 ° (C = 0.20, eOH)

(実施例 2 )  (Example 2)

[ [ 4—ヒ ドロキシアミノー 2— ( R) ーノニルー 3— （ 2—チェ二ルチオメ チル） サクシ二ル 1 一 L一 t e r t—口イシン] 一 （ 2—ァセトキシー _ 1 - J T セ 卜キシメチル） ェチル） アミ ド (例示化合物番号 2 7 )  [[4-Hydroxyamino-2- (R) -nonyl-3- (2-phenylthiomethyl) succinyl 1 L 1 tert-mouth isin] 1- (2-acetoxy_1-JT ethoxymethyl) ethyl) (Exemplary Compound No. 27)

参考例 1 5で得られた粗精製の [ [4ーヒドロキシー 2— ( R) ーノニルー 3 - ( 2—チェ二ルチオメチル） サクシニル] 一 L一 t e r t—ロイシン] 一 （ 2 ーァセトキシ - 1一 （ァセ卜キシメチル） ェチル） アミ ド （1.33 g) を、 窒素雰 囲気下、 ジメチルホルムアミ ド （40ml) に溶解し、 0°Cにて 1 ーヒ ドロキシベン ゾ卜 リアゾール （420mg ) 、 N-メチルモルホリ ン （0.410ml ) 、 1 - ( 3—ジ メチルアミノブ口ビル） 一 3 -ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （630mg 、 0 - ( t —プチルジメチルシリル） ヒドロキシルァミン （740mg ) を順次加え、 同温にて 一晚撹袢した。 反応液を 5%硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (ジクロロメタン ： メタノール = 30:1で溶出） を用いて精製し目的化合物 970mg( 71¾ ) を白色粉末として得た。  [[4-Hydroxy-2- (R) -nonyl-3- (2-chenylthiomethyl) succinyl] 1-L-tert-leucine]-(2-acetoxy-11-acetyl) obtained in Reference Example 15 Dissolve (xymethyl) ethyl) amide (1.33 g) in dimethylformamide (40 ml) under a nitrogen atmosphere, and add 1-hydroxybenztriol (420 mg) and N-methylmorpholine (0.410 g) at 0 ° C. ml), 1- (3-Dimethylaminobuguchivir) -13-ethylcarposimid hydrochloride (630 mg, 0- (t-butyldimethylsilyl) hydroxylamine (740 mg)) were added sequentially, and at the same temperature. The reaction solution was poured into a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. After that, the obtained residue is Silica gel column chroma Bok photography One object compound was purified using (dichloromethane: methanol = 30 eluting with 1) 970 mg of (71¾) was obtained as a white powder.

核磁気共鳴スペク トル（270MHz, CD₃0D， δ ppm) ： 0.88 (3H, t, J=6.7Hz) , 0.99 (9 H,s) ,1.10 〜し 39(15H，complex)，1.46(lH，m) ,2.02(6H，s) ,2.43〜2.65(2H，comple x) ,2.80 (lH,dd,J-12.8Hz, 3.2Hz) ,3.01 (lH.m) ,4.01 ~4.28 (5H, complex) , 4.34 (1H ,m) ,6.9B(lH,dd, J=5.3Hz,3.6Hz) ,7.12 (1H, d, J-3.6Hz) , 7.41 (lH,d, J=5.3Hz) Nuclear magnetic resonance spectrum _{(270MHz, CD 3 0D, δ} ppm): 0.88 (3H, t, J = 6.7Hz), 0.99 (9 H, s), 1.10 ~ to 39 (15H, complex), 1.46 (lH, m), 2.02 (6H, s), 2.43 to 2.65 (2H, complex x), 2.80 (lH, dd, J-12.8Hz, 3.2Hz), 3.01 (lH.m), 4.01 to 4.28 (5H, complex) , 4.34 (1H, m), 6.9B (lH, dd, J = 5.3Hz, 3.6Hz), 7.12 (1H, d, J-3.6Hz), 7.41 (lH, d, J = 5.3Hz)

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm—¹) : 3285,2928,1749,1728,1676, 1637 比旋光度 [ α〗 D ^{2 S} —45.7° (C=0.67, MeOH) Infrared absorption spectrum ^{(KBr pellet, cm- 1):} 3285,2928,1749,1728,1676, 1637 Specific rotation [alpha〗 ^{D 2 S -45.7 ° (C =} 0.67, MeOH)

元素分析  Elemental analysis

計算値： C₃₁H₅₂N₃0_eS₂ ： C,56.60%； H,7.81% ； N,6.39% ； S.9.75 % 測定値 C，56.77% ； H，7.97% ； N，6.32% ； S,9.60 % _{Calculated: C 31 H 52 N 3 0} e S 2: C, 56.60%; H, 7.81%; N, 6.39%; S.9.75% measured value C, 56.77%; H, 7.97 %; N, 6.32%; S, 9.60%

(実施例 3 )  (Example 3)

「_ 4ーヒ ドロキシァミノ 一 2— ( R) —ノニル一 3— ( 2—チェ二ルチオメ チル） サクシニル] 一 L一 t e r t—口イシン] ― ( 2—ヒ ドロキシー 1 一 （ヒ ド口キシメチル） ェチル） アミ ド (例示化合物番号 2 0 ) "_ 4 -Droxyamino 1 2— (R) —Nonyl 1 3— (2—Chenylthiome Tyl) succinyl] -L-tert-mouth-]-(2-hydroxy-11- (hydroxymethyl) methyl) amide (Exemplified Compound No. 20)

実施例 2で得られた [ [4—ヒ ドロキシアミノー 2— （R) —ノニルー 3 - ( 2—チェ二ルチオメチル） サクシニル] 一 L一 t e r t—口イシン] 一 （ 2—ァ セトキシ - 1一 （ァセ卜キシメチル） ェチル） アミ ド （643mg ) をメタノール （ 60ml) に溶解し、 室温にて炭酸カ リウム （281mg ) を加え、 30分撹袢した。 反 応液を 5 %硫酸水素カ リ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 で洗浄後、 硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた固体を 水一メタノールより再結晶することにより目的化合物 522mg (93% ) を白色結晶と して得た  [[4-Hydroxyamino-2- (R) -nonyl-3- (2-chenylthiomethyl) succinyl] obtained in Example 2 1 L-tert-mouth isine] 1- (2-a-ethoxy-1-1) Cetoxymethyl) ethyl) amide (643 mg) was dissolved in methanol (60 ml), potassium carbonate (281 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was poured into a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained solid was recrystallized from water-methanol to obtain 522 mg (93%) of the desired compound as white crystals.

核磁気共鳴スベク トル（270MHz, CD₃0D， δ ppm) ： 0.89 (3H, t, J=6.7Hz) , 1.00 (9 H，s) , 1.17 ~1.40 (15H, complex) ,1.48 (lH,m) ,2.42 ~2.63 (2H, complex) , 2.80 (1H ， ra)， 3.04 (lH,m)， 3.49 ~3.66 (4H, complex) , 3.89 (1H, m)， 4.20 (1H, m)， 6.98 (lH,m)， 7.15(lH,ra),7.42(lH,m) Nuclear Magnetic Resonance Subeku Torr _{(270MHz, CD 3 0D, δ} ppm): 0.89 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.00 (9 H, s), 1.17 ~ 1.40 (15H, complex), 1.48 (lH, m ), 2.42 to 2.63 (2H, complex), 2.80 (1H, ra), 3.04 (lH, m), 3.49 to 3.66 (4H, complex), 3.89 (1H, m), 4.20 (1H, m), 6.98 ( lH, m), 7.15 (lH, ra), 7.42 (lH, m)

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm"¹) 3304,2927, 1638 Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cm " ¹ ) 3304, 2927, 1638

比旋光度 [ α] D^2S -64.8" (00.71， MeOH) Specific rotation [α] D ^2S -64.8 "(00.71, MeOH)

マススペク トル（FAB) m/z ： 574 ( +H) ⁺ Mass spectrum (FAB) m / z: 574 (+ H) ⁺

元素分析  Elemental analysis

計算値 ·· C₂₇H N₃0₆S₂ ： C,56.52%； H,8.26% ； N,7.32% ； S,ll.18% 測定値： C，56.8D% ； H，8.27% ； N,7.22% ； S,ll.17% Calculated _{·· C 27 HN 3 0 6 S} 2: C, 56.52%; H, 8.26%; N, 7.32%; S, ll.18% measured value: C, 56.8D%; H, 8.27%; N, 7.22% ； S, ll.17%

(実施例 4)  (Example 4)

「_[ 4—ヒ ドロキシアミノー 2— ( R) 一ノニル一 3— ( 2—チェ二ルチオメ チル _) サクシ二ル 1 一 L一フエ二ルァラニン， 一 （ 2—ァセトキシー 1一 （ァセ トキシメチル） ェチル） アミ ド (例示化合物番号 1 8)  "_ [4—Hydroxyamino-2- (R) 1-nonyl-1 3— (2-Chenylthiomethyl _) Succinyl 1 1 L 1-Fenylalanine, 1- (2-acetoxy-11-acetoxymethyl) ethyl ) Amide (Exemplary Compound No. 18)

実施例 2の方法に従い、 参考例 2 1で得られた [ [4ーヒドロキシー 2— ( R ) ーノニルー 3— （ 2—チェ二ルチオメチル） サクシニル] 一し一フヱニルァラ ニン] 一 （ 2—ァセ卜キシ一 1 — (ァセ卜キシメチル） ェチル） アミ ド （41½g ) を出発原料として同様に反応及び処理することにより目的化合物 275mg (65% I) 86 '8〜Si '8' (ZHL ,8=Γ ' Ήΐ) LZ ·8 ' ( 0。 Ή2) 09 〜 ' '（ZHO ' Γ 'Ρ'ΗΖ) 9Ζ ·

' (^J¾'H2 ) 0 &^〜 ( 'Ηΐ) 9 ·£' l^e3d ^UBA^OS Μ^Τ padde 3ΛΟ xajdmoo Ή^) og 'Ζ 〜 ζΐ ' (^ζΗ8-ε'5·εΐ

According to the method of Example 2, [[4-hydroxy-2- (R) -nonyl-3- (2-phenylthiomethyl) succinyl] 1-1-phenylalanine]-(2-acetoxy) obtained in Reference Example 21 was used. 1— (Acetoxymethyl) ethyl) amide (41 g) as a starting material is reacted and treated in the same manner to give 275 mg (65% I) 86 '8〜Si' 8 '(ZHL, 8 = Γ' Ήΐ) LZ · 8 '(0.Ή2) 09-''(ZHO' Γ 'Ρ'ΗΖ) 9Ζ ·

'( ^J ¾'H2) 0 & ^ ~ (' Ηΐ) 9 £ 'l ^e 3d ^ UBA ^ OS Μ ^ Τ padde 3ΛΟ xajdmoo Ή ^) og' Ζ ~ ζΐ '( ^ζ Η8-ε'5

εマ'（xaiduioQ'HZ) 82 〜 Οΐ ' ' (ΖΗ9 ' 8 い Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ·ΐ ' ( aiduOD Ή9ΐ) WI〜 96·0⁴ ε Ma '(xaiduioQ'HZ) 82 ~ Οΐ''(ΖΗ9' 8 have Γ 'ΡΡ' Ηΐ) · ΐ '(aiduOD Ή9ΐ) WI~ 96 · 0 4

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( ε½#ί#-^^>^ίιί ) （ 丁 (ir-^ ?r a ^ Ά ) - \ -^^ - Ζ) 一 [ベ-^ っ ί て乙一 Ί— M- ^-W (ir^

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6S0£ 69 ₊ (H+M) ^zS⁸0^eN^osH^y£3 ： _{6S0 £ 69 + (H + M} ) z S 8 0 e N os H y £ 3:

9ΐ0£·269 ： z/iu (IH) ( -\ ^^YY  9ΐ0 £ · 269: z / iu (IH) (-\ ^^ YY

+ (H+H) 269 ： z/ui (9Vd) ir ζ^^ΥΥ^.  + (H + H) 269: z / ui (9Vd) ir ζ ^^ ΥΥ ^.

0„ Ϊ6Ι〜 681 ： WW (ZH Γ'Ρ'Ηΐ S 'Οΐ ' (ΖΗΠ=Γ'Ρ'ΙΠ) 88 ·8 '

Ή9) ' 〜 SO' ' (">'Ηΐ)00· ( 'Ηΐ 6·9' (w'HUSS ' (^ω'Ηΐ)0Ζ '（x3iduio3'Hfr)(H 〜06'£' (ΖΗ ΐ

u '（ΖΗΟ ΐ-「 (^Χ9ΐ duioo'H2)0E ~ Οΐ ^ ' (^s Ήε) 00 ' (^s Ήε) 66 -ΐ ' C" Ήΐ) 06 " ΐ * ( ^aT^dU100 'Η9ΐ ) 8C ' ΐ~ 56·0'

0 „Ϊ6Ι ～ 681: WW (ZH Γ'Ρ'Ηΐ S 'Οΐ' (ΖΗΠ = Γ'Ρ'ΙΠ) 88 · 8 '

Ή9) '~ SO''(">' Ηΐ) 00 · ('Ηΐ 6 · 9'(w'HUSS'( ^ω ' Ηΐ) 0Ζ '(x3iduio3'Hfr) (H 〜06' £ '(ΖΗ ΐ

u '(ΖΗΟ ΐ- “( ^Χ9 ΐ duioo'H2) 0E ~ Οΐ ^' ( ^s Ήε) 00 '( ^s Ήε) 66 -ΐ'C" Ήΐ) 06 "ΐ * ( ^a T ^dU100 'Η9ΐ) 8C' ΐ ~ 56

つ； 曰 ¾ (  One; says ¾ (

£60I0/96df/XDd \66Z£I96 OfA. to ， £ 60I0 / 96df / XDd \ 66Z £ I96 OfA. to,

H，br) , 10.57 (lH,s)  H, br), 10.57 (lH, s)

融点： 204 〜20& °C  Melting point: 204-20 ° C

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm") ： 3283, 1635, 1544  Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cm "): 3283, 1635, 1544

マススペク トル（FAB) m/z ： 608 (M+H) ⁺ Mass spectrum (FAB) m / z: 608 (M + H) ⁺

元素分析  Elemental analysis

計算値： C₃。H"N₃0_SS2-0.8H₂0:C，57.91 % ； H,7.55% ； N, 6.75%； S, 10.31% 測定値： C58.10 % ； H,7.70% ； N,6.65%;S,10.41%Calculated: C _{3. H "N 3 0 S S2-0.8H 2} 0: C, 57.91%; H, 7.55%; N, 6.75%; S, 10.31% measured: C58.10%; H, 7.70% ; N, 6.65%; S, 10.41%

(実施例 6) (Example 6)

[ [ 4—ヒ ドロキシアミノ ー 2— ( R) ーノニルー 3— （2—チェ二ルチオメ チル） サクシ二ル] 一 / —シクロへキシルァラニン] 一 [ 2—ァセトキシー 1， 1 一ビス （ァセトキシメチル） ェチル] アミ ド (例示化合物番号 3 3 )  [[4-Hydroxyamino-2- (R) -nonyl-3- (2-chlorothiomethyl) succinyl] 1 / —cyclohexylalanine] 1- [2-acetoxy 1,1 bis (acetoxymethyl) ethyl] (Exemplary Compound No. 33)

実施例 2の方法に従い、 参考例 28で得られた粗精製の [ [4—ヒドロキシー 2 - ( R) ーノニルー 3— （ 2—チェ二ルチオメチル） サクシ二ル] — 0—シク 口へキシルァラニン] 一 [2—ァセ卜キシ— 1 , 1 —ビス （ァセ卜キシメチル） ェチル] アミ ド （256mg ) を出発原料として同様に反応及び処理することにより 目的化合物 217mg (83¾ ) を白色粉末として得た。  According to the method of Example 2, the crude [[4-hydroxy-2- (R) -nonyl-3- (2-phenyl-2-methyl) succinyl] obtained in Reference Example 28—0-cyclohexylalanine [2-Acetoxy-1, 1-bis (acetoxymethyl) ethyl] amide (256 mg) was reacted and treated in the same manner to obtain 217 mg (83 mg) of the target compound as a white powder. .

核磁気共鳴スペク トル（CDC1₃， 270MHz, δ ppm)： 0.86 (3H, t, J=6.7Hz) , 0.80 ― 2.00 (29H, complex) ,2.07 (9H, s)， 2.52 〜2.78 (2H， complex) ,2.90 (1H, dd， J = 13.1,4 .6Hz) ,3.10(lH,dd,J-13.1,9.7Hz) ,4.30 —4.55 (1H, m, overlapped with δ 4.37 and 4.46 peaks) , 4.37 (3H, d, J =l 1.4Hz) , 4.46 (3H, d, J=l 1.4Hz) , 6.83 (1H, s) , 6.55 ( lH，dd, J = 5.3,3.4Hz) ,7.01 ~7.18 (2H, complex) , 7.32 (1H, dd, J=6.6, 1.6Hz) ,8.01 ( lH,br.m) ,9.64 (lH.br.s) Nuclear magnetic resonance spectrum _{(CDC1 3, 270MHz, δ ppm} ): 0.86 (3H, t, J = 6.7Hz), 0.80 - 2.00 (29H, complex), 2.07 (9H, s), 2.52 ~2.78 (2H, complex ), 2.90 (1H, dd, J = 13.1,4.6Hz), 3.10 (lH, dd, J-13.1,9.7Hz), 4.30-4.55 (1H, m, overlapped with δ 4.37 and 4.46 peaks), 4.37 ( 3H, d, J = l 1.4Hz), 4.46 (3H, d, J = l 1.4Hz), 6.83 (1H, s), 6.55 (lH, dd, J = 5.3, 3.4Hz), 7.01 to 7.18 (2H , complex), 7.32 (1H, dd, J = 6.6, 1.6Hz), 8.01 (lH, br.m), 9.64 (lH.br.s)

融点： 163 —165 °C  Melting point: 163 —165 ° C

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm") 3287,1752,1683,1633, 1542  Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cm ") 3287,1752,1683,1633, 1542

マススペク トル（FAB) m/z ： 770 (M+H) ⁺ Mass spectrum (FAB) m / z: 770 (M + H) ⁺

元素分析  Elemental analysis

計算値： C_3TH₅₉N₃0,。S₂:C，57.71 %； H,7.72% ； N, 5.46%； S, 8.33 % _{Calculated: C 3T H 59 N 3 0} ,. _{S 2: C, 57.71%;} H, 7.72%; N, 5.46%; S, 8.33%

測定値： C，57.74 %； H,7.84% ； N, 5.50% ;S, 8.42 % ludt /、 £！ Measured values: C, 57.74%; H, 7.84%; N, 5.50%; S, 8.42% ludt /, £!

(参考例 1 ) (Reference example 1)

4一 （ R ) —ベンジルー 3—ゥンデカノィルー 2—才キサゾリジノ ン  4 (R)-benzyl-3-decanoyl-2-oxazolidinone

4 - ( R) 一べンジルー 2—才キサゾリジノ ン （10.17g) を窒素雰囲気下、 テ トラヒ ドロフラン （280ml)に溶解し、 一 78°Cに冷却した。 そこへ、 π—ブチル リチウム （し 61M へキサン溶液， 37.5ml) を滴下し、 1 0分間攪拌した。 次いで ゥンデカノイルク口ライ ド （13.5ml) を加え、 一 78°Cで 1時間攪拌した。 反応 液を 0.1 N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲ ルカラムクロマ 卜グラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 1で溶出） で精製し 、 目的化合物 19.41g(98¾) を得た。 石油エーテルより再結晶し、 融点 47〜48 の白色結晶を得た。  4- (R) 1-benzyl-2-year-old xazolidinone (10.17 g) was dissolved in tetrahydrofuran (280 ml) under a nitrogen atmosphere and cooled to 178 ° C. Thereto, π-butyllithium (61M hexane solution, 37.5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 10 minutes. Next, a pendeanoiruku mouth light (13.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 178 ° C for 1 hour. The reaction solution was poured into 0.1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane: ethyl acetate = 7: 1) to obtain 19.41 g (98%) of the desired compound. Recrystallization from petroleum ether gave white crystals with a melting point of 47-48.

核磁気共鳴スペク トル（400MHz，CDCl₃, δ ppm) ： 0.88 (3H， t， J=6.9Hz) , 1.16〜1. 47 (10H, complex) , 1. &1〜1.78 (2H， complex) , 2.76 (1H， dd， J=13.3,9.6Hz) , 2.83〜3.Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl ₃ , δ ppm): 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.16 to 1.47 (10H, complex), 1. & 1 to 1.78 (2H, complex), 2.76 (1H, dd, J = 13.3,9.6Hz), 2.83-3.

05 (2H, complex) ,3.30 (1H， dd, J=13.3, 3.3Hz) ,4.10〜4.26 (2H, complex)， 4.67 (1H, m )，7.15〜7.42 (5H， complex) 05 (2H, complex), 3.30 (1H, dd, J = 13.3, 3.3Hz), 4.10-4.26 (2H, complex), 4.67 (1H, m), 7.15-7.42 (5H, complex)

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm—¹) ： 2923,1787,1703,1604 Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cm- ¹ ): 2923,1787,1703,1604

マススペク トル （ E I ) m/z: 346 ( +H) ⁺ Mass spectrum (EI) m / z: 346 (+ H) ⁺

元素分析  Elemental analysis

計算値 C_{2 l}H₃.N0₃ ： C,73.01¾ ； H,9.04¾ ； N,4.05¾ Calculated _{C 2 l H 3 .N0 3:} C, 73.01¾; H, 9.04¾; N, 4.05¾

測定値 C，72.77¾ ； Η，9·10¾ ； Ν,4.05%  Measured value C, 72.77¾; Η, 9 · 10¾; Ν, 4.05%

(参考例 2 )  (Reference example 2)

4— ( R_) -ベンジル一 _3— ί 2 - ( R) ーブロモウンデカノィル） 一2—才キ サゾリジノ ン  4- (R _)-Benzyl-1-3——2- (R) -bromoundecanoyl) 12-year-old sazolidinone

参考例 1で得られた 4一 ( R) —ベンジル— 3—ゥンデカノルー 2—ォキサゾ リジノ ン （3.00g)を窒素雰囲気下ジクロロメタン （20ml) に溶解し、 一 78°Cに 冷却した。 そこへジイソプロビルェチルァミン （1.82ml) ， ジブチルボロント リ フレート （1.0Mジクロロメタン溶液、 9.20ml) を滴下した。 一 7 8°Cにて 1 5分 間攢拌後、 0°Cに昇温し、 更に 7 0分間攢拌した。 反応液を再び - 78 °Cに冷却 し、 N—ブロモコハク酸イ ミ ド （1.86g)のジクロロメタン （20ml) 溶液を滴下し 、 更に 1時間攪拌した。 反応液を 0.5 N硫酸水素カ リ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェ チルを加えて抽出した。 有機層を 0.5 N亜硫酸水素カ リ ウム水溶液、 水、 飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 1 ) により精製し、 目的化合物 3. 53g(96¾)を無色油状物質として得た。 核 磁気共鳴スペク トル（270MHz，CDCl₃, δ ppm) ： 0.88 (3H， t, J=6.6Hz)， 1.10〜1· SO (14H, complex) , 1.83〜2.25 (2H， complex) , 2.80 (1H, dd, J = 13.2,9.2Hz) ,3.32 (1H, dd , J = 13.2,3.3Hz)， 4.11—4.32 (2H, complex) ,4.74 (lH,m) ,5.62 (lH,t,J=5.6Hz) ,7.1 8 〜7.42 (5H， complex) 4- (R) -Benzyl-3-indecanolol 2-oxazolidinone (3.00 g) obtained in Reference Example 1 was dissolved in dichloromethane (20 ml) under a nitrogen atmosphere, and cooled to 178 ° C. Diisoprovirethylamine (1.82 ml) and dibutylboron triflate (1.0 M dichloromethane solution, 9.20 ml) were added dropwise thereto. After stirring at 178 ° C for 15 minutes, the temperature was raised to 0 ° C, and the mixture was further stirred for 70 minutes. Cool the reaction to -78 ° C again Then, a solution of N-bromosuccinic acid imide (1.86 g) in dichloromethane (20 ml) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into a 0.5 N aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with a 0.5 N aqueous solution of potassium bisulfite, water, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) to obtain 3.53 g (96%) of the desired compound as a colorless oily substance. . Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , δ ppm): 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.10 to 1 · SO (14H, complex), 1.83 to 2.25 (2H, complex), 2.80 (1H , dd, J = 13.2,9.2Hz), 3.32 (1H, dd, J = 13.2, 3.3Hz), 4.11-4.32 (2H, complex), 4.74 (lH, m), 5.62 (lH, t, J = 5.6 Hz), 7.18 to 7.42 (5H, complex)

赤外線吸収スペク トル（liquid film, cnT¹) ： 2926, 1784, 1704, 1605 Infrared absorption spectrum (liquid film, cnT ¹ ): 2926, 1784, 1704, 1605

高分解能マススベク トル （E I ) m/z: 423.1390  High-resolution mass vector (E I) m / z: 423.1390

計算値： C₂₁H3oN0₃ ⁷⁹Br ： 423.1409 (M) * Calculated value: C ₂₁ H3oN0 ₃ ⁷⁹ Br: 423.1409 (M) *

(参考例 3)  (Reference example 3)

2 - ( R) —プロモウンデカン酸  2-(R) —Promoundecanoic acid

参考例 2で得られた 4一 ( R) —ベンジルー 3— （2— ( R) —プロモウンデ カノィル） 一 2—才キサゾリジノ ン （3.14g)をテトラヒ ドロフラン一水 （3 ： 1 ， 160ml)の混合溶媒に溶解し、 0°Cに冷却した。 水酸化リチウム一水和物 （627m g)を加え、 0°Cで 1時間攢拌した。 反応液に 1 N塩酸 （15.0ml) を加え、 減圧下 約半分量まで濃縮した後、 0.5 N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水で洗浄後、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ： メタノール =80 4- (R) -Benzyl-3- (2- (R) -promoundecanol) obtained in Reference Example 2-12-year-old xazolidinone (3.14 g) mixed with tetrahydrofuran-monohydrate (3: 1, 160 ml) Dissolved in the solvent and cooled to 0 ° C. Lithium hydroxide monohydrate (627 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (15.0ml) was added to the reaction solution, concentrated under reduced pressure to about half the volume, poured into 0.5N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 80)

： 1次いで 5 ： 1で溶出） により精製し、 目的化合物 1.94g(99¾)を無色油状物質 として得た。 : 1, then 5: 1) to give 1.94 g (99%) of the target compound as a colorless oil.

核磁気共鳴スペク トル（270MHz, CDC1₃， δρριη) ： 0.88 (3H， t， J=6.6Hz)， i.10〜1 · 60 (14H, complex) , 1.80〜2.15 (2H, complex)， 4.26 (1H， m)， 9.60〜10.40 (1H， br) 赤外線吸収スペク トル（liquid film, cm—¹) ： 2925,1700,1576 Nuclear magnetic resonance spectrum _{(270MHz, CDC1 3, δρριη)} : 0.88 (3H, t, J = 6.6Hz), i.10~1 · 60 (14H, complex), 1.80~2.15 (2H, complex), 4.26 ( 1H, m), 9.60 to 10.40 (1H, br) Infrared absorption spectrum (liquid film, cm— ¹ ): 2925,1700,1576

高分解能マススペク トル （E I ) m/z: 265.0729 計算値： C, ,H₂₁0_z ⁷⁹Br ： 264.0725 (Μ) ⁺ High resolution mass spectrum (EI) m / z: 265.0729 Calculated value: C,, H _{210 z} ⁷⁹ Br: 264.0725 (Μ) ⁺

(参考例 4)  (Reference Example 4)

2— ( R) —ブロモウンデカン酸 t一ブチルエステル  2- (R) -bromoundecanoic acid t-butyl ester

参考例 3で得られた 2— ( R) -ブロモウンデカン酸（263mg) をジクロ口メタ ン（5.0ml) に溶解し、 一 40°Cに冷却した。 硫酸（0. lml) 、 イソブチレン（5.0mi ) を一 40°Cにて加え、 密栓した。 反応液を室温に昇温し、 一晩攪拌した。 反応 液を再び o°cに冷却した後、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチル を加え抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ：酢酸ェチル =60 ·· 1 ) で精製することにより目的化合物 292mg(92¾) を無色油状物質として得た。  2- (R) -bromoundecanoic acid (263 mg) obtained in Reference Example 3 was dissolved in dichloromethane (5.0 ml) and cooled to 140 ° C. Sulfuric acid (0.1 ml) and isobutylene (5.0 mi) were added at 140 ° C and sealed. The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. After the reaction solution was cooled again to o ° c, it was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and ethyl acetate was added for extraction. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 60 1) to obtain 292 mg (92%) of the desired compound as a colorless oil.

核磁気共鳴スペク トル（270MHz，CDCl₃, δρριη) ： 0.88 (3H， t, J=8.3Hz)， 1.15〜1. 53 (14H, complex) ,1.48 (9H,s) , 1.80〜2.15 (2Η， complex)， 4.11 (1H, t, J=7.3Hz) 赤外線吸収スペク トル（liquid film, cnT') ： 2927,1738 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , δρριη): 0.88 (3H, t, J = 8.3 Hz), 1.15 to 1.53 (14H, complex), 1.48 (9H, s), 1.80 to 2.15 (2Η, complex), 4.11 (1H, t, J = 7.3Hz) Infrared absorption spectrum (liquid film, cnT '): 2927,1738

高分解能マススペク トル （FAB，NaI added ) m/z: 343.1243  High-resolution mass spectrum (FAB, NaI added) m / z: 343.1243

計算値： C₁₅H₂₉0₂ ⁷⁹BrNa ： 343.1248 (M ^{_{Calculated: C 15 H 29 0 2 79}} BrNa: 343.1248 (M

(参考例 5)  (Reference Example 5)

1 ) 2—べンジルォキシカルボ二ルー 3— ( R) 一 t一ブトキシカルボ二ルドデ 力ン酸べンジルエステル  1) 2-benzyloxycarbonyl 3-(R) 1-t-butoxycarbonil benzyl ester

窒素雰囲気下マロン酸ジベンジルエステル （2.06g ) をジメチルホルムアミ ド (15.0ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。 水素化ナト リ ウムノ油性 （含量 55¾ 以上 , 320mg ) を加え、 0°Cで 1 0分間撹袢した。 この反応液へ、 参考例 4で得られ た 2— ( R) ーブロモウンデカン酸 t- ブチルエステル （2.32g ) のジクロロメ タン溶液 （15.0ml) を 1 5分間かけて滴下し、 0°Cにて 1.5 時間撹袢した。 反応 液を室温に昇温し、 一晚撹袢した。 反応液を 0.5 N塩酸に注ぎ、 ジクロロメタン を加えて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナト リ ウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン ：酢酸ェチル- 15:1 次いで 10:1で溶出） を用いて精製し目 的化合物 1.09g(23¾，変換収率 87¾ ) を無色油状物質として得た。 この際、 出発原 料であり 2— ( R) —ブロモウンデカン酸 t- ブチルエステル （1.55g,S7¾ ) を 部分回収した。 なお、 本参考例で得られた目的化合物の光学純度は、 光学異性体 分離カラム （ダイセル化学工業 （株） 、 キラルパック A D, 0.46cm Φ X 25m, へ キサン ： イソブロパノール = 60:1， 流速 0.4ml/分， 測定波長 220nm) を用いて測 定すると、 約 56¾ ee (保持時間、 R体： 37.5分， S体： 39.4 4分） であったが 、 そのまま次の工程 （参考例 6の 1 ) ) に使用した。 Under a nitrogen atmosphere, malonic acid dibenzyl ester (2.06 g) was dissolved in dimethylformamide (15.0 ml) and cooled to 0 ° C. Sodium hydrogenated oil (content: 55 mg or more, 320 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. To this reaction solution was added dropwise a solution of 2- (R) -bromoundecanoic acid t-butyl ester (2.32 g) obtained in Reference Example 4 in dichloromethane (15.0 ml) over 15 minutes. For 1.5 hours. The reaction solution was heated to room temperature and stirred for 10 minutes. The reaction solution was poured into 0.5 N hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate—eluted with 15: 1 then 10: 1). 1.09 g (23%, conversion yield 87%) of the target compound were obtained as a colorless oily substance. At this time, the starting material, 2- (R) -bromoundecanoic acid t-butyl ester (1.55 g, S7¾) was partially recovered. The optical purity of the target compound obtained in this reference example was determined using an optical isomer separation column (Daicel Chemical Industries, Ltd., Chiralpak AD, 0.46 cm Φ X 25 m, hexane: isopropanol = 60: 1, When measured using a flow rate of 0.4 ml / min and a measurement wavelength of 220 nm, the result was approximately 56 ee (retention time, R-form: 37.5 minutes, S-form: 39.4 4 minutes). 1))).

核磁気共鳴スペク トル（270MHz，CDCl₃， δ ppm) ： 0· 88 (3H, t， J=6.7Hz)， 1.05〜1· 55 (16H, complex) , 1.39 (9H, s) , 3.03 (1H, m) , 3.79 (1H, d, J=10.5Hz) ,5.10(2H,d,J = 12 - 7Hz) ,5.16 (2H, d,J=12.7Hz) , 7.20〜7.40 (10H， complex) Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , δ ppm): 0 · 88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.05 to 1 · 55 (16H, complex), 1.39 (9H, s), 3.03 (1H , m), 3.79 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.10 (2H, d, J = 12-7 Hz), 5.16 (2H, d, J = 12.7 Hz), 7.20-7.40 (10H, complex)

赤外線吸収スペク トル（liquid film, cnr¹) ： 2920, 1752,1724 Infrared absorption spectrum (liquid film, cnr ¹ ): 2920, 1752,1724

高分解能マススペク トル （FAB ) m/z: 525.3243  High resolution mass spectrum (FAB) m / z: 525.3243

計算値： C₃₂H"0₆ ： 525.3216 (M+H) * _{Calculated: C 32 H "0 6:} 525.3216 (M + H) *

2 ) 2—べンジルォキシカルボ二ルー 3— ( R) 一 t一ブトキシカルボ二ルドデ 力ン酸べンジルエステル  2) 2-Benzyl carboxy 3-(R) 1 t-1-butoxycarbonyl benzyl ester

窒素雰囲気下し、 マロン酸ジベンジルエステル （S.39g ) をジメチルホルムァ ミ ド （120ml ) に溶解し、 0°Cに冷却した。 カリウムいブトキシド （3.68g ) を 加え、 0°Cで 1 5分間撹袢した。 この反応液へ、 参考例 4で得られた、 2— ( R ) ーブロモウンデカン酸 t- ブチルエステル （10.50g) のジメチルホルムアミ ド 溶液 （80ml) を 2 0分間かけて滴下し、 0°Cにて一晚撹袢した。 反応液を 5 %硫 酸水素カリ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル 二 4 0：1 次いで 12:1で溶出） を用いて精製し目的化合物 12.2g(71¾ ) を無色油状物質 として得た。 本化合物は、 参考例 6の 2) における出発原料に使用した。  Under a nitrogen atmosphere, malonic acid dibenzyl ester (S.39 g) was dissolved in dimethylformamide (120 ml) and cooled to 0 ° C. Potassium butoxide (3.68 g) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes. To this reaction solution, a solution of 2- (R) -bromoundecanoic acid t-butyl ester (10.50 g) in dimethylformamide (80 ml) obtained in Reference Example 4 was added dropwise over 20 minutes. The mixture was stirred for 10 minutes at C. The reaction solution was poured into a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane: ethyl acetate 240: 1, then 12: 1) to obtain 12.2 g (71%) of the target compound as colorless Obtained as an oil. This compound was used as a starting material in 2) of Reference Example 6.

核磁気共鳴スペク トル、 赤外線吸収スペク トルは参考例 5の 1 ) を参照。  For the nuclear magnetic resonance spectrum and infrared absorption spectrum, refer to Reference Example 5-1).

(参考例 6 )  (Reference example 6)

1 ) 2 - ( R) -ビス （ベンジルォキシカルボニル） メチルゥンデカン酸 u 1) 2-(R) -bis (benzyloxycarbonyl) methylpandecanoic acid u

参考例 5の 1 ) で得られた 2—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— ( R) - t - ブトキシカルボ二ルドデカン酸べンジルエステル （1.09g ) をジクロロメタン （ 10ml) に溶解し、 室温にてト リフル才ロ酢酸 （2.0ml ) を加え、 3時間撹袢した 。 反応液にトルエン （10ml) を加えた後、 減圧濃縮し、 目的化合物 （972m_g ) を 白色固体として得た。 本化合物は、 参考例 7及び参考例 1 3における出発原料に 使用した。 The 2-benzyloxycarbonyl 3- (R) -t-butoxycarbondodecanoic acid benzyl ester (1.09 g) obtained in 1) of Reference Example 5 was dissolved in dichloromethane (10 ml), and dissolved at room temperature. Rifluroacetic acid (2.0 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. Toluene (10 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give the desired compound (972 _mg ) as a white solid. This compound was used as a starting material in Reference Examples 7 and 13.

融点 36〜 38 °C  36-38 ° C

核磁気共鳴スペク トル（270MHz, CDC1₃, S ppm) ： 0.88 (3H, t, J = 6.7Hz) , 1.03— 1. 45 (14H, complex) ,1.52 (2H,m) ,3.18 (lH.dt, J = 10.2,6.5Hz) , 3.85 ( 1H, d, J = 10.3Hz) , 5.02—5.22 (4H, complex) , 7.10〜7.45 (10H， complex)，9.80〜10.40 (lH.br) Nuclear magnetic resonance spectrum _{(270MHz, CDC1 3, S ppm} ): 0.88 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.03- 1. 45 (14H, complex), 1.52 (2H, m), 3.18 (lH.dt , J = 10.2,6.5Hz), 3.85 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.02-5.22 (4H, complex), 7.10-7.45 (10H, complex), 9.80-10.40 (lH.br)

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm"¹) ： 2924, 1758,1725,1703 Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cm " ¹ ): 2924, 1758, 1725, 1703

高分解能マススペク トル （FAB,NaI added ) m/z: 491.2391  High-resolution mass spectrum (FAB, NaI added) m / z: 491.2391

計算値： CzeHaeOeNa ： 491.2410 ( +Na) ⁺ Calculated value: CzeHaeOeNa: 491.2410 (+ Na) ⁺

2 ) 2— ( R) —ビス （ベンジル才キシカルボニル） メチルゥンデカン酸 2) 2— (R) —Bis (benzyloxycarbonyl) methylpandecanoic acid

参考例 5の 2 ) で得られた 2—べンジル才キシカルボ二ルー 3— ( R) - t - ブトキシカルボ二ルドデカン酸べンジルエステル （9.89g ) をジクロロメタン （ HOrnl ) に溶解し、 室温にてト リフル才ロ酢酸 （11.0ml) を加え、 4時間撹袢し た。 反応液にトルエン （lOOnil ) を加えた後、 減圧濃縮した。 残留物に再びトル ェン （100ml ) を加え、 減圧濃縮後、 減圧下乾燥することにより白色固体を得た 。 へキサンより再結晶し、 目的化合物 4.96g(56¾ ) を白色結晶として得た。 本化 合物は、 参考例 1 9及び参考例 26における出発原料に使用した。 化合物の光学 純度については、 参考例 6の 3 ) に示すようにメチルエステル体へ変換後、 光学 異性体分離カラムを用いて測定した。  The benzyl 2-carbyl 3- (R) -t-butoxycarbondodecanoate (9.89 g) obtained in 2) of Reference Example 5 was dissolved in dichloromethane (HOrnl) and dissolved at room temperature. Rifle-containing acetic acid (11.0 ml) was added, and the mixture was stirred for 4 hours. After toluene (lOOnil) was added to the reaction solution, the mixture was concentrated under reduced pressure. Toluene (100 ml) was added to the residue again, and the mixture was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain a white solid. Recrystallization from hexane gave 4.96 g (56%) of the target compound as white crystals. This compound was used as a starting material in Reference Examples 19 and 26. The optical purity of the compound was measured using an optical isomer separation column after conversion into the methyl ester form as shown in 3) of Reference Example 6).

3 ) 2 —べンジルォキシカルボ二ルー 3— ( R) ーメ 卜キシカルボ二ルドデカン 酸べンジルエステル  3) 2-benzyloxycarbonyl 3-(R) methoxycarboxy benzyl decanoate

参考例 6の 2 ) で得られた 2 — ( R) 一ビス （ベンジルォキシカルボニル） メ チルゥンデカン酸の光学純度の決定）  Determination of the optical purity of 2— (R) -bis (benzyloxycarbonyl) methyldidecanoic acid obtained in 2) of Reference Example 6)

参考例 6の 2 ) で得られた 2— ( R) 一ビス （ベンジル才キシカルボニル） メ チルゥンデカン酸 （78.0mg) をメタノール一ベンゼン （3:1， 2.8ml) の混合溶媒 に溶解し、 室温にて卜リメチルシリルジァゾメタン （0.30ml) を加えた。 The 2- (R) -bis (benzyloxycarbonyl) me obtained in 2) of Reference Example 6 Tirundecanoic acid (78.0 mg) was dissolved in a mixed solvent of methanol and benzene (3: 1, 2.8 ml), and trimethylsilyldiazomethane (0.30 ml) was added at room temperature.

1 0分後、 反応液を減圧留去し、 得られた残留物を分取薄層シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （20cmX20cm， へキサン ：酢酸ェチル = 7:1 展開後、 酢酸ェチ ルで溶出） を用いて精製し、 目的化合物 76.8mg (96% ) を得た。  After 10 minutes, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was eluted with ethyl acetate after development by preparative thin-layer silica gel column chromatography (20 cm × 20 cm, hexane: ethyl acetate = 7: 1). ) To give 76.8 mg (96%) of the desired compound.

目的化合物の光学純度は、 光学異性体分離カラム （ダイセル化学工業 （株） 、 キラルパック A D, 0.46cm<> x 25cm, へキサン ： イソブロパノール = 60： 1， 流速 l'.Oml/分， 測定波長 210nm)を用いて測定することにより、 92¾ ee (保持時間、 R 体： 31.4分， S体： 21.4分） であった。  The optical purity of the target compound was determined using an optical isomer separation column (Daicel Chemical Industries, Ltd., Chiralpak AD, 0.46cm <> x25cm, hexane: isopropanol = 60: 1, flow rate l'.Oml / min, It was 92¾ee (retention time, R-form: 31.4 minutes, S-form: 21.4 minutes) as measured by using a measurement wavelength of 210 nm.

(参考例 7 )  (Reference example 7)

[ [ 4—ベンジル才キシー 3—べンジルォキシカルボ二ルー 2— ( R) 一ノニル サクシ二ル] —し一フヱニルァラニン] 一メチルアミ ド  [[4-benzyloxy 3-benzyloxycarbonyl 2-(R) 1 -nonyl succinyl]-1-phenylalanine] 1-methylamide

参考例 6の 1 ) で得られた 2— (R) - (ジベンジルォキシカルボニル） メチ ルゥンデカン酸（972mg) をジメチルホルムアミ ド（9.0ml) に溶解し、 0°Cに冷却 した。 ここへ 1 ーヒ ドロキシベンゾト リアゾ一ル（307mg) 、 N, Ν' ージシクロ へキシルカルポジイ ミ ド（460mg) 、 N—メチルモルホリ ン（250ul)、 L一フエ二 ルァラニン- N -メチルアミ ド（370_mg) を順次加え、 0°Cで 1 0分間攪拌の後、 室温に昇温し、 更に 2 0時間攪拌した。 沈殿したジシクロへキシル尿素を瀘別し 、 得られた瀘液を 0.5 Nt盒酸に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を水 、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチ ル = 3 _: 1次いで 2 ： 1 , さらに 1 ： 1 ) により精製し、 目的化合物 7 1 3mg(5 5%) を無色結晶として得ると共に、 そのジァステレオマー 2 6 Omg(22¾) を無色 結晶として得た。 2- (R)-(Dibenzyloxycarbonyl) methyl decanoic acid (972 mg) obtained in 1) of Reference Example 6 was dissolved in dimethylformamide (9.0 ml) and cooled to 0 ° C. Here 1 over human Dorokishibenzoto Riazo Ichiru (307mg), N, Ν 'Kishirukarupojii mi de to Jishikuro (460 mg), N-Mechirumoruhori emissions (250 ul), L one-phenylene Ruaranin - N - Mechiruami de a (370 _m g) The mixture was added sequentially, stirred at 0 ° C. for 10 minutes, heated to room temperature, and further stirred for 20 hours. The precipitated dicyclohexylurea was filtered off, and the obtained filtrate was poured into 0.5 Nt casing acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3 _: 1, then 2: 1, and further 1: 1) to obtain the desired compound (71 3 mg, 5: 1). 5%) as colorless crystals, and its diastereomer 26 Omg (22%) was obtained as colorless crystals.

(目的化合物）  (Target compound)

融点 1 1 6〜 1 1 8°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶）  Melting point 1 16 to 1 18 ° C (recrystallized from ethyl hexane monoacetate)

核磁気共鳴スペク トル（270MHz，CDCl₃， δ ppm) ： 0.88 (3H， t， J=6.6Hz)， 0.95〜し 70 (16H, complex) ,2.66 (3H，d， J=4.6Hz)， 2.85 (lH.ra) ,2.97 (lH.dd, J=13.9, 7.9Hz) , 3

Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , δ ppm): 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.95 to 70 (16H, complex), 2.66 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.85 (lH.ra), 2.97 (lH.dd, J = 13.9, 7.9Hz), 3

一 2— ( R) ーノニルザクシニル] — L一フエ二ルァラニン] 一メチルアミ ド（3 03mg) をエタノール： イソブロピルアルコール （ 7 ： 2， 9.0ml ) の混合溶媒に 溶解し、 その溶液に 1 0 %パラジウム炭素（50mg)， 蟻酸アンモニゥム（151mg) を 順次加え， 室温で 30分間撹拌した。 セライ トを用いて 1 0%パラジウム炭素を 瀘別し、 更に 1 0%パラジウム炭素をエタノール（20ml)で洗浄した。 得られた滤 液及び洗液を合わせ、 減圧下約半分量まで濃縮した。 室温にてこの溶液にピベリ ジン（55.0 wl)を加え、 1 0分間攪拌後、 ホルムアルデヒ ド水溶液（37¾，250 l) を加え、 更に一晩攪拌した。 反応液を 45分間加熱還流後、 溶媒を減圧下留去し て得られた残渣を酢酸ェチルと 5%クェン酸水溶液で分配した。 有機層を 1 0% 炭酸カリウム水溶液で 3回抽出後、 水層を合わせ、 6 Ν塩酸を用いて ρΗ2~3と し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去することにより目的化合物 1 85mg(92¾) を白色粉末とし て得た。 1 2— (R) -nonylzasuccinyl] —L-phenylalanine] 1-methylamide (303 mg) is dissolved in a mixed solvent of ethanol and isopropyl alcohol (7: 2, 9.0 ml), and 1 0% palladium on carbon (50 mg) and ammonium formate (151 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The 10% palladium carbon was filtered off using celite, and the 10% palladium carbon was further washed with ethanol (20 ml). The obtained aqueous solution and washing solution were combined and concentrated under reduced pressure to about half the volume. At room temperature, piberidine (55.0 wl) was added to this solution, and the mixture was stirred for 10 minutes. Then, an aqueous formaldehyde solution (37¾, 250 l) was added, and the mixture was further stirred overnight. After the reaction solution was heated under reflux for 45 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous solution of citric acid. After the organic layer was extracted three times with a 10% aqueous potassium carbonate solution, the aqueous layers were combined, adjusted to ρΗ2 to 3 with 6 6 hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 185 mg (92%) of the target compound as a white powder.

融点 1 47〜 1 49 °C  Melting point 147-1 49 ° C

核磁気共鳴スペク トル（270MHz, CDC1₃， δρρπι) ： 0· 86 (3H， t， J=6.5Hz) , 1.05〜し 38 (14H, complex) ,1.57 (lH,m) ,1.79 (lH,m) ,2.70 (3H,d, J=4.6Hz) , 2.80〜3.08 (2H, complex)， 3.66 (1H， br.t, J=7.4Hz) , 4.83 (1H, br. dt, J=8.2， 7.7Hz)， 5.77(1H, s) ,6.3 9 (1H， s) , 6.94~7.30 (6H, complex) ,8.14 (1H， d， J=8.7Hz) Nuclear magnetic resonance spectrum _{(270MHz, CDC1 3, δρρπι)} : 0 · 86 (3H, t, J = 6.5Hz), 1.05~ to 38 (14H, complex), 1.57 (lH, m), 1.79 (lH, m ), 2.70 (3H, d, J = 4.6Hz), 2.80 to 3.08 (2H, complex), 3.66 (1H, br.t, J = 7.4Hz), 4.83 (1H, br.dt, J = 8.2, 7.7) Hz), 5.77 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.94 to 7.30 (6H, complex), 8.14 (1H, d, J = 8.7Hz)

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm'¹) ： 3281, 2925,1695,1669,1637,1548 高分解能マススベク トル （FAB ) m/z: 417.2740 Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cm ' ¹ ): 3281, 2925,1695,1669,1637,1548 High-resolution mass vector (FAB) m / z: 417.2740

計算値： H O ： 417.2753 (M+H) *  Calculated value: H O: 417.2753 (M + H) *

(参考例 9)  (Reference Example 9)

[ [ 4ーヒ ドロキシー 2— （ R) —ノニルー 3— ( S) - ( 2—チェ二ルチオメ チル） サクシニル] 一 L一フエ二ルァラニン] 一メチルアミ ド  [[4-Hydroxy-2- (R) -nonyl-3- (S)-(2-Chenylthiomethyl) succinyl] 1 L-phenyl-2-alanine] 1-methylamide

参考例 8で得られた [ [4—ヒ ドロキシー 3—メチレン一 2— ( R) —ノニルザ クシニル] 一し—フエ二ルァラニン] 一メチルアミ ド（1.43g) をテトラヒ ドロフ ラン（30ml)に溶解し、 室温にて 2—メルカブ卜チオフニン（5.0ml) を加え、 6時 間加熱還流した。 反応液を 5 %硫酸水素カ リ ウム水溶液へ注ぎ、 酢酸ェチルを加 5"0 [[4-Hydroxy-3-methylene-12- (R) -nonylza succinyl] -1-phenylalanine] monomethylamide (1.43 g) obtained in Reference Example 8 was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml). At room temperature, 2-mercaptothiophanin (5.0 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was poured into a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and ethyl acetate was added. 5 "0

えて抽出した。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナト リウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （ジクロロメタン ： メタノ一ル =80： 1 、 次いで 20： 1 , さらに 10： 1 ) により精製し目的化合物 1 . 4 Og(73¾)を白色粉末として得た。 And extracted. The obtained organic layer was washed with water and saturated saline in this order, and then dried over sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 80: 1, then 20: 1, further 10: 1) to obtain 1.4 Og (73%) of the target compound. ) Was obtained as a white powder.

融点 1 88〜 1 90 °C  Melting point 1 88 ~ 1 90 ° C

核磁気共鳴スペク トル（400MHz, DMS0-d₆， δ ppm) ： 0.85 (3H, t, J=6.8Hz) , 0.95— 1.40(16H, complex) , 1.98 (1H， m) , 2.23〜2.45 (3H, complex) ,2.57 (3H, d, J=2.6Hz)， 2.72 (1H， dd, J = 13.6,ll.0Hz) ,2.81 (1H， dd， J=13.6,4.2Hz) , 4.50 (lH,m) ,B.96 (lH,m) ,7.01 UH，m) ,7.14〜7.32 (5H, complex)， 7.58 (1H, m) , 7.86 (1H, m) , 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz)，12.5(lH，br.) Nuclear magnetic resonance spectrum _{(400MHz, DMS0-d 6,} δ ppm): 0.85 (3H, t, J = 6.8Hz), 0.95- 1.40 (16H, complex), 1.98 (1H, m), 2.23~2.45 (3H , complex), 2.57 (3H, d, J = 2.6Hz), 2.72 (1H, dd, J = 13.6, ll.0Hz), 2.81 (1H, dd, J = 13.6, 4.2Hz), 4.50 (lH, m ), B.96 (lH, m), 7.01 UH, m), 7.14-7.32 (5H, complex), 7.58 (1H, m), 7.86 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz) ), 12.5 (lH, br.)

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cnT¹) ： 3274,2926,1706,1666, 1634,1558 高分解能マススペク トル （FAB ) m/z: 533.2507 Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cnT ¹ ): 3274,2926,1706,1666, 1634,1558 High-resolution mass spectrum (FAB) m / z: 533.2507

計算値: C_2eH N₂0 ₂ ： 533.2508 (M+H) ⁺ _{Calculated: C 2e HN 2 0 2:} 533.2508 (M + H) +

(参考例 1 0) (Reference Example 10)

(ベンジル才キシカルボ二ルー L— t e r t—口イシン） 一 （2—ヒ ドロキシ 一 1— (ヒ ドロキシメチル） ェチル） アミ ド  (Benzyl xycarbone L-t e rt-mouth isin) 1 (2-hydroxy-1- 1- (hydroxymethyl) ethyl) Amide

ベンジルォキシカルボニル— L一 t e r t—口イシン （7.19g ) を窒素雰囲気 下、 無水テ 卜ラヒ ドロフラン （300ml ) に溶解し、 一 20°Cに冷却した。 この溶 液に N—メチルモルホリ ン （3.00ml) 、 クロ口蟻酸イ ソブチル （3.50ral) を順次 加え、 - 20°Cにて 20分間撹袢した。 次いで、 2—アミノー 1， 3—プロパン ジオール （3.40g ) のジメチルホルムアミ ド （70ml) 溶液を加え、 — 20°Cにて 1 6時間撹袢した。 反応液を 0.5N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し た後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ： メタノール = 20:1で溶出） を用いて精製し目的化合物 7.20g (79¾ ) を得た。 核磁気共鳴スペク トル（270MHz，CDCl₃， δ ρρπι) ： 0.98 (9H， s)， 3.40〜3.80 (4Η, co mplex) ,3.82 ~4· 13 (2Η， complex)， 4.05 (1Η, d, J=9.0Hz) , 4.25 (lH,m)， 4.93 (1H， d, J = 12.2Hz) ,5.10 (1H, d, J=12.2Hz) , 6.02 (1H, d, J=9, 0Hz) ,7.15—7.40 (6H, complex) 赤外線吸収スペク トル（liquid film, cm"¹) ： 3321,1704,1655 Benzyloxycarbonyl-L-tert-mouth isine (7.19 g) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (300 ml) under a nitrogen atmosphere and cooled to 120 ° C. N-Methylmorpholine (3.00 ml) and isobutyl chloroformate (3.50ral) were sequentially added to this solution, and the mixture was stirred at -20 ° C for 20 minutes. Next, a solution of 2-amino-1,3-propanediol (3.40 g) in dimethylformamide (70 ml) was added, and the mixture was stirred at -20 ° C for 16 hours. The reaction solution was poured into 0.5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain 7.20 g (79%) of the desired compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , δρρπι): 0.98 (9H, s), 3.40 to 3.80 (4Η, complex), 3.82 to 4.13 (2Η, complex), 4.05 (1Η, d, J) = 9.0Hz), 4.25 (lH, m), 4.93 (1H, d, J = 12.2Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.2Hz), 6.02 (1H, d, J = 9, 0Hz), 7.15 —7.40 (6H, complex) Infrared absorption spectrum (liquid film, cm " ¹ ): 3321,1704,1655

マススペクトル（FAB) m/z ： 339 (M+H  Mass spectrum (FAB) m / z: 339 (M + H

高分解能マススペク トル（FAB) m/z ： 339.1900  High resolution mass spectrum (FAB) m / z: 339.1900

計算値： C,₇H₂₇N₂0₅ (M+H广 ： 339.1920 Calculated value: C, ₇ H ₂₇ N ₂ 0 ₅ (M + H Square: 339.1920

(参考例 1 1 )  (Reference Example 11)

(ベンジル才キシカルボ二ルー L一 t e r t—口イシン） 一 （2—ァセトキシ 一 1一 （ァセ卜キシメチル） ェチル） アミ ド  (Benzyl xycarbone L-t ert—mouth isin) 1 (2-acetoxy 1-11 (acetoxymethyl) ethyl) Amide

参考例 1 0で得られた （ベンジルォキシカルボ二ルー L— t e r t—口イシン ) 一 （ 2—ヒ ドロキシー 1一 （ヒ ドロキシメチル） ェチル） アミ ド （7.13g ) を ジクロロメタン （lOOml ) に溶解し、 室温にてピリジン （ 0ml ) 、 無水酢酸 （ 5.0ml ) を順次加え、 1 7時間撹袢した。 反応液を 1 N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られた残留物をシリカ 51 (Benzyloxycarbonyl L-tert-mouth isine) 1- (2-hydroxy-11- (hydroxymethyl) ethyl) amide (7.13 g) obtained in Reference Example 10 was dissolved in dichloromethane (100 ml). Then, pyridine (0 ml) and acetic anhydride (5.0 ml) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred for 17 hours. The reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and a saturated saline solution, and then dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was 51

ゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン ：酢酸エヂル =1:1 で溶出） を用いて 精製し目的化合物 8.44g (95% ) を得た。 Purification was performed using gel column chromatography (eluted with hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 8.44 g (95%) of the target compound.

核磁気共鳴スペク トル（270MHz，CDCl₃， δ ppm) ： 1.00 (9H, s) , 2.05 (6H, s) , 3.93 ( 1H, d， J=9.3Hz)， 4.01—4.18 (4H, complex) , 4.48 (1H, m) ,5.06 (1H, d， J = 12.2Hz) , 5.10 (lH，d，J = 12.2Hz) ,5.61(lH，d，J=9.3Hz)，6.38(lH，d， J = 8.3Hz)，7.25〜7.43(5H,comp lex) Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , δ ppm): 1.00 (9H, s), 2.05 (6H, s), 3.93 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.01—4.18 (4H, complex), 4.48 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.10 (lH, d, J = 12.2 Hz), 5.61 (lH, d, J = 9.3 Hz), 6.38 (lH, d, J = 8.3Hz), 7.25 to 7.43 (5H, comp lex)

赤外線吸 IKスペク トル（liquid film, cm") ： 3327,1745, 1655  Infrared absorption IK spectrum (liquid film, cm "): 3327,1745, 1655

マススペク トル（FAB) m/z ： 422 ( ) ⁺ Mass spectrum (FAB) m / z: 422 () ⁺

高分解能マススペク トル（FAB) m/z ： 422.2052  High resolution mass spectrum (FAB) m / z: 422.2052

計算値： C₂₁H₃。N₂0₇ (M+H广 ： 422.2053 Calculated: C ₂₁ H _3. N ₂ 0 ₇ (M + H Square: 422.2053

(参考例 1 2)  (Reference Example 1 2)

L一 t e r t—ロイシン一 （ 2—ァセ卜キシー 1一 （ァセトキシメチル） ェチ ル） アミ ド  L-tert-leucine-1 (2-acetoxy-11- (acetoxymethyl) ethyl) amide

参考例 1 1で得られた （ベンジルォキシカルボ二ルー L一 t e r t—口イシン ) - (2 -ァセトキシー 1一 （ァセトキシメチル） ェチル） アミ ド （4.10g ) を メタノール （90ml) に溶解し、 10¾ パラジウム炭素 （300mg ) を加えた後、 水素 雰囲気下 1. 7時間室温にて撹袢し加水素分解した。 触媒を濾別し、 逋液を減圧 濃縮することにより粗精製の目的化合物を得た。 得られた粗精製物は、 更に精製 することなく次の工程 （参考例 1 3) に使用した。  Reference Example 11 (benzyloxycarbonyl-L-tert-mouth isine)-(2-acetoxy-11- (acetoxymethyl) ethyl) amide (4.10 g) was dissolved in methanol (90 ml). After adding palladium carbon (300 mg), the mixture was stirred at room temperature for 1.7 hours in a hydrogen atmosphere to undergo hydrogenolysis. The catalyst was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crudely purified target compound. The obtained crude product was used for the next step (Reference Example 13) without further purification.

(参考例 1 3)  (Reference Example 13)

[ [ 4一べンジル ^キシ一 3—べンジル才キシカルボ二ルー 2— （R) —ノニ ルサクシニル 1 一 L一 t e r t—口イシン] ― (2—ァセ卜キシー 1 一 （ァセト キシメチル） ェチル） アミ ド  [[4-benzyl ^ xy-3-benzyl-xycarbone 2-(R)-nonylsuccinyl 1-l-tert-mouth isine]-(2-acetoxy-1-(acetoxymethyl) ethyl) Amid

参考例 7の方法に従い、 参考例 6の 1 ) で得られた 2— ( R) 一ビス （ベンジ ルォキシカルボニル） メチルゥンデカン酸 （4.55g ) と参考例 1 2で得られた粗 精製の L一 t e r t—口イシン一 （2—ァセ卜キシ一 1 一 （ヒ ドロキシメチル） ェチル） アミ ドを出発原料として同様に反応及び処理し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 3： 1 次いで 2 ： 1 で溶出） を用いて 精製し目的化合物 3.27g (46% ) を得た。 なお反応混合物中に含まれる目的化合 物のジァステレオマ一は、 このシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いた精 製操作により容易に分離することができた。 According to the method of Reference Example 7, the 2- (R) -bis (benzyloxycarbonyl) methylpandecanoic acid (4.55 g) obtained in 1) of Reference Example 6 and the crude purified L-one obtained in Reference Example 12 were obtained. The same reaction and treatment were carried out using tert-mouth isocyanate (2-acetoxy-1- (hydroxymethyl) ethyl) amide as a starting material, followed by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 2: 1) Purification gave 3.27 g (46%) of the desired compound. The diastereomer of the target compound contained in the reaction mixture could be easily separated by the purification operation using this silica gel column chromatography.

核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDC1₃, δ pm)： 0.88 (3H, t, J=7. OHz) , 0.97 (9H, s ) , 1.11—1.38 (16H, complex) , 2.06 (6H, s) , 2.92 (1H, td, J=4.1Hz, 9.8Hz) , 3.88 (lH,d , J=9.8Hz) ,4.02 (lH,m)，4.08〜4.29 (4H， complex)， 4.44 (1H, m) ,5.04〜5.20 (4H, co mplex) ,5.98 (lH,d,J=8.3Hz) ,6.46 (lH,d,J=9.0Hz) ,7.28 ~7.35 (10H, complex) 赤外線吸収スペク トル（Liquid film, cm" ¹ )： 3321,2929,1749,1647 Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector _{(400MHz, CDC1 3, δ pm} ): 0.88 (. 3H, t, J = 7 OHz), 0.97 (9H, s), 1.11-1.38 (16H, complex), 2.06 (6H, s), 2.92 (1H, td, J = 4.1Hz, 9.8Hz), 3.88 (lH, d, J = 9.8Hz), 4.02 (lH, m), 4.08-4.29 (4H, complex), 4.44 (1H, m), 5.04-5.20 (4H, complex), 5.98 (lH, d, J = 8.3Hz), 6.46 (lH, d, J = 9.0Hz), 7.28-7.35 (10H, complex) Infrared absorption spectrum ( Liquid film, cm " ¹ ): 3321,2929,1749,1647

高分解能マススペク トル m/z ： 739.4145  High-resolution mass spectrum m / z: 739.4145

計算値： C₄.H₅₉N₂0,o( +H) ^ ： 739.4170 _{Calculated: C 4 .H 59 N 2 0} , o (+ H) ^: 739.4170

比旋光度 [ a] D²⁵ +11.8 (C=1.04, eOH) Specific rotation [a] D ²⁵ +11.8 (C = 1.04, eOH)

(参考例 1 4)  (Reference example 14)

[ [4ーヒ ドロキシ一 3—メチレン一 2— ( R) ーノニルザクシニル] 一 L一 t e r t—口イシン一 （ N— 2—ァセ卜キシー 1一 （ァセトキシメチル） ェチル ) ァミ ド  [[4-Hydroxy-l-methylene-l- (R) -nonylzacinyl]] l-t-e-r-t-isine-l- (N-2-acetoxy-l- (acetoxymethyl) ethyl) amide

参考例 1 3で得られた [ [ 4—ベンジルォキシー 3—べンジル才キシカルボ二 ル一 2— ( R) ーノニルサクシニル] 一 L一 t e r t—口イシン] ― ( 2—ァセ 卜キシー 1一 （ァセ卜キシメチル） ェチル） アミ ド （3.26g ) をメタノール （55 ml) に溶解し、 触媒量のパラジウム黒を加えた後、 水素雰囲気下 4. 7時間室温 にて撹袢し加水素分解した。 触媒を逋別し、 得られた壚液を減圧下、 約半分量ま で濃縮した。 室温においてこの溶液にビぺリジン （0.550ml ) を加え 1 0分間撹 袢後、 ホルムアルデヒ ド水溶液 （37¾， 2.7ml) を加え、 更に一晚撹袢した。 反応 液を 1時間加熱還流後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 酢酸ェチルと 5% 硫酸水素力リゥム水溶液で分配した。 酢酸ェチルで抽出して得られた有機層を無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン = 2:1 で溶出） を用いて精製し目的 化合物 1.42g(61¾ ) を得た。  [[4-Benzyloxy-3-benzyloxycarbonyl-1 2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-mouth isine] obtained in Reference Example 13- (2-acetoxy-11- ( (Acetoxymethyl) ethyl) amide (3.26 g) was dissolved in methanol (55 ml), a catalytic amount of palladium black was added, and the mixture was hydrogenolyzed by stirring at room temperature for 4.7 hours under a hydrogen atmosphere. . The catalyst was separated, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure to about half the volume. To this solution was added bidiridine (0.550 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes. Then, an aqueous formaldehyde solution (37 ml, 2.7 ml) was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes. After the reaction solution was refluxed for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous solution of hydrogen sulfate. The organic layer obtained by extraction with ethyl acetate was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane: acetone = 2: 1) to obtain 1.42 g (61%) of the desired compound.

核磁気共鳴スペク トル（400MHz, CDCla, δ ρρπι) ： 0.87(3H,t,J = 6.9Hz) ,0.91 (9Η ,s) , 1.21〜 1.30 U4H, complex) , 1.64は H，m) , 1.88(lH,m) , 2.05 (6H, s) , 3.71 (IH, t, J = 7·3Ηζ) ,4· 07〜4.23 (4H， complex) ,4.32 (lll,d, J=9.6Hz) , 4.49 (IH, m) , 5.97 (IH, s)， 6.4 (IH, s)， 6.78 (IH, d, J=8.4Hz) , 7.82 (IH, d, J=9.6Hz) Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDCla, δρρπι): 0.87 (3H, t, J = 6.9Hz), 0.91 (9Η , s), 1.21 ~ 1.30 U4H, complex), 1.64 is H, m), 1.88 (lH, m), 2.05 (6H, s), 3.71 (IH, t, J = 7.3Ηζ), 4.23 (4H, complex), 4.32 (lll, d, J = 9.6Hz), 4.49 (IH, m), 5.97 (IH, s), 6.4 (IH, s), 6.78 (IH, d, J = 8.4Hz) ), 7.82 (IH, d, J = 9.6Hz)

赤外線吸収スペク トル（liquid film, cm"¹) 3297, 3078,2928,1750,1698,1643 高分解能マススペク トル m/z ： 527.3320 Infrared absorption spectrum (liquid film, cm " ¹ ) 3297, 3078, 2928, 1750, 1698, 1643 High-resolution mass spectrum m / z: 527.3320

計算値： C₂7H47N₂0₈ ( +H) ⁺： 527.3333 _{Calculated: C 2 7H47N 2 0 8 (} + H) +: 527.3333

(参考例 1 5)  (Reference Example 15)

[ [4—ヒ ドロキシー 2— ( R) —ノニルー 3— （ 2—チェ二ルチオメチル） サクシニル] 一 L一 t e r t—ロイシン] 一 (2—ァセ卜キシ一 1一 （ァセトキ シメチル） ェチル） アミ ド  [[4-Hydroxy-2- (R) -nonyl-3- (2-phenylthiomethyl) succinyl] -L-tert-leucine]-(2-acetoxy-methyl-11- (acetyloxymethyl) ethyl) amide

参考例 9の方法に従い、 参考例 14で得られた [ [4ーヒドロキシ— 3—メチ レン一 2— ( R) —ノニルサクシニル] 一 L一 t e r t—口イシン] 一 （2—ァ セトキシー 1一 （ァセ卜キシメチル） ェチル） アミ ド （1.42g ) と 2—メルカブ トチ才フェン （9.0ml ) を出発原料として同様に反応及び処理することにより目 的化合物 1.33g を得た。 少量の不純物を含有していたが、 更に精製することなく 次の工程 （実施例 2) に使用した。 According to the method of Reference Example 9, [[4-hydroxy-3-methylen-1- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-mouth isine]-(2-acetoxy-11) obtained in Reference Example 14 Acetoxymethyl) ethyl) amide (1.42 g) and 2-mercaptotothiophene (9.0 ml) were similarly reacted and treated to obtain 1.33 g of the target compound. Although it contained a small amount of impurities, it was used in the next step (Example 2) without further purification.

(参考例 1 6 ) (Reference Example 16)

(ベンジル才キシカルボ二ルー L一フエ二ルァラニン） ― ( 2—ヒ ドロキシー 1一 （ヒ ドロキシメチル） ェチル） アミ ド  (Benzyl-l-carboxyl-l-phenylalanine)-(2-hydroxyl-ethyl) ethyl amide

参考例 1 0の方法 （但し、 N—メチルモルホリ ンの代わりに卜リエチルァミン を用いた） に従い、 L一フヱニルァラニン （5.00g ) を出発原料として、 同様の 反応及び処理を行い、 得られた白色固体をィソブロビルエーテル一酢酸ェチルよ り再結晶を行い、 目的化合物を 5.33g(86¾)を白色結晶として得た。  According to the method of Reference Example 10 (provided that triethylamine was used in place of N-methylmorpholine) and L-phenylanilanine (5.00 g) was used as a starting material, the same reaction and treatment were carried out to obtain a white solid. The crystals were recrystallized from isobrovir ether monoethyl acetate to give 5.33 g (86%) of the target compound as white crystals.

核磁気共鳴スペク トル（400MHz, DMS0-d₆， δ ppm) ： 2.73 (IH, dd, J=13.6, 10.5H z) ,2.98 (lH，dd，J=13.6,4.2Hz)，3.23〜3.50 (4H， complex)，3.70 (lH，m)，4,27 (lH,dd d,J=4.2,8.8,10.5Hz) ,4.63(2H.br.d,J=3.7Hz) ,4.94(2H,s) ,7.10 ~7.39 (10H, com plex) ,7.44 (1H， d， J=8.8Hz) ,7.69 (IH, d, J=9.1Hz) Nuclear magnetic resonance spectrum _{(400MHz, DMS0-d 6,} δ ppm): 2.73 (IH, dd, J = 13.6, 10.5H z), 2.98 (lH, dd, J = 13.6,4.2Hz), 3.23~3.50 ( 4H, complex), 3.70 (lH, m), 4,27 (lH, dd d, J = 4.2,8.8,10.5Hz), 4.63 (2H.br.d, J = 3.7Hz), 4.94 (2H, s ), 7.10 to 7.39 (10H, complex), 7.44 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.69 (IH, d, J = 9.1Hz)

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm"¹) ： 3412, 3326,1698,1630, 1559,1536 マススペク トル（EI) m/z ： 372 (M广 Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cm " ¹ ): 3412, 3326, 1698, 1630, 1559, 1536 Mass spectrum (EI) m / z: 372 (M wide

高分解能マススペク トル（EI) m/z ： 372.1662  High resolution mass spectrum (EI) m / z: 372.1662

計算値： C₂oH₂4N_z0_s (M) * ： 372.1685 _{Calculated: C 2 oH 2 4N z 0} s (M) *: 372.1685

(参考例 1 7 )  (Reference Example 17)

(ベンジル才キシカルボ二ルー L一フエ二ルァラニン） 一 （ 2—ァセトキシー 1一 （ァセ卜キシメチル） ェチル） アミ ド  (Benzyl xycarbonyl L-phenylalanine) 1 (2-Acetoxy 11- (acetoxymethyl) ethyl) Amide

参考例 1 1の方法に従い、 参考例 1 6で得られた （ベンジルォキシカルボニル 一 L一フエ二ルァラニン） 一 （ 2—ヒ ドロキシー 1一 （ヒ ドロキシメチル） ェチ ル） アミ ド （5.31g ) を出発原料として、 同様の反応及び処理を行うことにより 、 得られた白色固体をイソプロピルエーテル—酢酸ェチルより再結晶を行い、 目 的化合物を 4.52g(69¾)を白色結晶として得た。  According to the method of Reference Example 11, (benzyloxycarbonyl-1 L-phenylalanine) 1- (2-hydroxy-11- (hydroxymethyl) ethyl) amide (5.31 g) obtained in Reference Example 16 The same reaction and treatment were carried out using as a starting material, and the obtained white solid was recrystallized from isopropyl ether-ethyl acetate to obtain 4.52 g (69%) of a target compound as white crystals.

核磁気共鳴スペク トル（270MHz, CDC1₃, δ ppm) ： 2.01(6H,s) , 2.98 (IH, dd, J=l 3.7Hz,7.9Hz) ,3.15 (IH, dd, J = 13.6, 6.1Hz) ,3.71 (lH,dd, J = ll.1, 5.3Hz) , 3.92〜4. 18 (3H, complex)， 4.36 (2H,m)，5.11 (2H， s)， 5.35 (lH,m)， 5.95 (IH, brd, J=8.4Hz)， 7.1 1 〜7.50 (10H, complex) Nuclear magnetic resonance spectrum _{(270MHz, CDC1 3, δ ppm} ): 2.01 (6H, s), 2.98 (IH, dd, J = l 3.7Hz, 7.9Hz), 3.15 (IH, dd, J = 13.6, 6.1Hz ), 3.71 (lH, dd, J = ll.1, 5.3Hz), 3.92 to 4.18 (3H, complex), 4.36 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.35 (lH, m), 5.95 (IH, brd, J = 8.4Hz), 7.1 1 to 7.50 (10H, complex)

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm"¹) 3328,3303, 1736, 1696, 1652 マススペク トル（EI) m/z ： 456 (M) + Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cm " ¹ ) 3328,3303, 1736, 1696, 1652 Mass spectrum (EI) m / z: 456 (M) +

元素分析  Elemental analysis

計算値： C"H₂₈N₂0₇ ： C.63.15% ； H,6.18% ； N,6.14% _{Calculated: C "H 28 N 2 0} 7: C.63.15%; H, 6.18%; N, 6.14%

測定値 C,63.01% ； H,6.20% ； N,6.09  Measured value C, 63.01%; H, 6.20%; N, 6.09

(参考例 1 8 )  (Reference Example 18)

L一フエ二ルァラニン一 （2—ァセトキシー 1一 （ァセトキシメチル） ェチル ァミ ド  L-phenylalanine (2-acetoxy-11) (acetyloxymethyl) ethyl amide

参考例 1 2の方法に従い （但し、 メタノールの代わりにメタノールーテトラヒ ドロフランの混合溶媒 （1:1， 20ml)を用いた） 、 参考例 1 7で得られた （ベンジ ルォキシカルボ二ルー L一フエ二ルァラニン） 一 （ 2—ァセ卜キシー 1一 （ァセ 卜キシメチル） ェチル） アミ ド （1.50g ) を出発原料として、 同様の反応及び処 理により粗精製の目的化合物を得た。 得られた粗精製物は、 さらに精製すること なく、 次の工程 （参考例 1 9) に使用した。  According to the method of Reference Example 12 (provided that a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran (1: 1, 20 ml) was used instead of methanol), the benzyloxycarbonyl-L-FeN obtained in Reference Example 17 was used. Starting from lauranine)-(2-acetoxy-11- (acetoxymethyl) ethyl) amide (1.50 g), the target compound for crude purification was obtained by the same reaction and treatment. The obtained crude product was used for the next step (Reference Example 19) without further purification.

(参考例 1 9)  (Reference Example 19)

[ [ 4一ベンジルォキシー 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 2— ( R) —ノニ ルサクシニル] 一 L一フエ二ルァラニン] 一 ( 2—ァセトキシー 1 — (ァセトキ シメチル） ェチル） アミ ド  [[4-Benzyloxy-3-benzyloxycarbonyl 2- (R) -nonylsuccinyl] 1-L-phenylalanine] 1- (2-acetoxy 1- (acetoxymethyl) ethyl) amide

参考例 7の方法に従い、 参考例 6の 2 ) で得られた 2— ( R) 一ビス （ベンジ ルォキシカルボニル） メチルゥンデカン酸 （1.50g ) と参考例 1 8で得られた L —フヱ二ルァラニン— （ 2—ァセトキシー 1一 （ヒ ドロキシメチル） ェチル） ァ ミ ドを出発原料として同様の反応及び処理を行い、 シリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =45:1で溶出） を用いて精製し、 さらに へキサン一酢酸ェチルより再結晶を行い、 目的化合物 2.04g (82% ) を得た。 核磁気共鳴スペク トル（270MHz, CDC1₃， δ ppm) ： 0.88 (3H, t， J=6.7Hz) , 1.00〜 1.68 (16H, complex)， 1.98 (3H, s) , 1.99 (3H, s) , 2.80 ~2.95 (2H, cpmplex) , 3.11 (IH ,dd, J=13.7Hz,5.8Hz) ,3.79 (IH, dd, J=ll .3, 5.6Hz)， 3.86 (IH, d, J=9.6Hz)，3.90〜4. 02 (2H， complex)，4.07 (IH, dd, J = 11.3,5.3Hz) ,4.32 (lH,m) ,4.52 (lH，m) ,5.10 (2H， s) ,5. ll(lH,d,J=12.1Hz) ,5.17 (IH, d, J=12.1Hz) ,5.93 (IH, d, J=8.6Hz) , 6.49 (IH, d, J=

According to the method of Reference Example 7, the 2- (R) -bis (benzyloxycarbonyl) methylpandecanoic acid (1.50 g) obtained in 2) of Reference Example 6 and the L-phenyl compound obtained in Reference Example 18 were obtained. The same reaction and treatment were carried out using lauranine- (2-acetoxy-11- (hydroxymethyl) ethyl) amide as a starting material, and silica gel column chromatography (eluted with chromatoform: methanol = 45: 1). The residue was recrystallized from ethyl hexane monoacetate to obtain 2.04 g (82%) of the desired compound. Nuclear magnetic resonance spectrum _{(270MHz, CDC1 3, δ ppm} ): 0.88 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.00~ 1.68 (16H, complex), 1.98 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.80 to 2.95 (2H, cpmplex), 3.11 (IH, dd, J = 13.7Hz, 5.8Hz), 3.79 (IH, dd, J = ll.3, 5.6Hz), 3.86 (IH, d, J = 9.6Hz) ), 3.90 to 4.02 (2H, complex), 4.07 (IH, dd, J = 11.3, 5.3Hz), 4.32 (lH, m), 4.52 (lH, m), 5.10 (2H, s), 5. ll (lH, d, J = 12.1Hz), 5.17 (IH, d, J = 12.1Hz), 5.93 (IH, d, J = 8.6Hz), 6.49 (IH, d, J =

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C60I0/96df/X3d I66££/96 Ο/Ά ) を用いて精製し、 目的化合物 3.08g (99¾ ) を白色固体として得た。 C60I0 / 96df / X3d I66 ££ / 96 Ο / Ά ) To give 3.08 g (99%) of the desired compound as a white solid.

核磁気共鳴スペク トル（270MHz, CDC1₃， ό ppm) ： 2.07 (9H, s) , 4.38 (6H, s) , 5.0Nuclear magnetic resonance spectrum _{(270MHz, CDC1 3, ό ppm} ): 2.07 (9H, s), 4.38 (6H, s), 5.0

8 (2H,s) ,5.18(lH,br,s) ,7.36(5H,s) 8 (2H, s), 5.18 (lH, br, s), 7.36 (5H, s)

赤外線吸収スペク トル（KBr pellet, cm"¹) 3340,1742, 1699,1541 Infrared absorption spectrum (KBr pellet, cm " ¹ ) 3340,1742, 1699,1541

マススペク トル（FAB) m/z ： 382 (M+H) ⁺ Mass spectrum (FAB) m / z: 382 (M + H) ⁺

(参考例 2 3)  (Reference Example 2 3)

2—ァセ卜キシー 1， 1一ビス （ァセトキシメチル） ェチルァミン  2-acetoxy 1,1-bis (acetoxymethyl) ethylamine

参考例 1 2の方法に従い、 参考例 2 2で得られた [ 2—ァセ卜キシ— 1 , 1 — ビス （ァセ卜キシメチル） ェチル] 力ルバミン酸べンジルエステル （5.10g ) を 出発原料として、 同様の反応及び処理を行い粗精製の標記化合物を得た。 得られ た粗精製物は、 更に精製することなく次の工程 （参考例 24) に使用した。  According to the method of Reference Example 12, [2-acetoxy-1, 1-bis (acetooxymethyl) ethyl] benzyl ester of rubamate (5.10 g) obtained in Reference Example 22 was used as a starting material. The same reaction and treatment were carried out to obtain a crudely purified title compound. The resulting crude product was used in the next step (Reference Example 24) without further purification.

(参考例 24)  (Reference Example 24)

(ベンジルォキジカルボ二ルー L一 /3—シクロへキシルァラニン） - I； 2 -ァ セトキシー 1， 1一ビス （ァセトキシメチル） ェチル] アミ ド  (Benzyloxycarbone L 1 / 3-cyclohexylalanine)-I; 2-Acetoxy 1, 1-bis (acetoxymethyl) ethyl] amide

ベンジル才キシカルボ二ルー β—シクロへキシルァラニン （3.89g ) を窒素雰 囲気下、 無水テ 卜ラヒドロフラン （100ml ) に溶解し、 - 2 0°Cに冷却した。 こ の溶液に卜 リエチルァミン （1.90ml) 、 クロ口蟻酸イソブチル （1.75ml) を順次 加え、 一 2 0°Cにて 2 0分間撹袢した。 次いで、 参考例 2 3で得られた粗精製の 2—ァセトキシー 1， 1一ビス （ァセ卜キシメチル） ェチルァミンのジメチルホ ルムアミ ド （35ml) 溶液を加え、 一 20°Cにて 1 9時間撹袢した。 反応液を 5% 硫酸水素カリ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で順次洗浄後、 硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （ジクロロメタン ： メタノ一ル = 40:1、 次いで 20:1 で溶出） を用いて精製し、 目的化合物 3.41g (48¾ ) を得た 核磁気共鳴スペク トル（270MHz， CDC1₃, 6 ppm) 0· 80 〜i.80は 3H, complex)， 2. 06 (9H,s) ,4.12 (lH,m) ,4.41 (6H,s) ,5.10 (lH,m) ,5.12 (2H,s) ,6.52 (1H, s) , 7.22—7. 42 (5H, complex) Benzyl xycarbonyl β-cyclohexylalanine (3.89 g) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) under a nitrogen atmosphere, and cooled to −20 ° C. To this solution, triethylamine (1.90 ml) and isobutyl chloroformate (1.75 ml) were sequentially added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 20 minutes. Then, a solution of the crudely purified 2-acetoxy-1,1-bis (acetoxymethyl) ethylamine obtained in Reference Example 23 in dimethylformamide (35 ml) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 19 hours. did. The reaction solution was poured into a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 40: 1, then 20: 1) to obtain 3.41 g of the desired compound ( 48¾) was obtained nuclear magnetic resonance spectrum _{(270MHz, CDC1 3, 6 ppm} ) 0 · 80 ~i.80 are 3H, complex), 2. 06 ( 9H, s), 4.12 (lH, m), 4.41 ( 6H, s), 5.10 (lH, m), 5.12 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.22-7.42 (5H, complex)

ε66ε6Αν/9。 :

ε66ε6Αν / 9. :

Hq sj- ら 1 Hq sj- 1

サクシニル] 一 ーシク□へキシルァラニン] 一 [ 2—ァセトキシ一 し 1 ービ ス （ァセ 卜キシメチル） ェチル] アミ ド Succinyl] 1-six □ hexylalanine] 1- [2-acetoxy- 1-bis (acetoxymethyl) ethyl] amide

参考例 9の方法に従い、 参考例 2 7で得られた [ [ 4—ヒドロキシー 3—メチ レン一 2— （ R ) —ノニルサクシニル] — L一 /3—シクロへキシルァラニン] 一  According to the method of Reference Example 9, [[4-hydroxy-3-methylene-1- (R) -nonylsuccinyl] —L-1 / 3-cyclohexylalanine] obtained in Reference Example 27

[ 2—ァセ トキシー 1， 1一ビス （ァセトキシメチル） ェチル] アミ ド （916mg ) と 2—メルカブ卜チオフヱン （5. 0ml ) を出発原料として、 同様の反応及び処 理を行い、 目的化合物 1. 15g を得た。 少量の不純物を含有していたが、 更に精製 することなく次の工程 （実施例 6 ) に使用した。 産業上の利用可能性 本発明の化合物は、 優れたゼラチナーゼ阻害活性を有しており、 制癌剤、 血管 新生抑制剤、 癌浸潤抑制剤又は癌転移抑制剤として有用である。  [2-Acetoxy-1,1-bis (acetoxymethyl) ethyl] amide (916 mg) and 2-mercaptothiophene (5.0 ml) were used as starting materials to carry out the same reaction and treatment to obtain the target compound 1. 15 g were obtained. Although it contained a small amount of impurities, it was used in the next step (Example 6) without further purification. INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has excellent gelatinase inhibitory activity and is useful as an anticancer agent, an angiogenesis inhibitor, a cancer invasion inhibitor or a cancer metastasis inhibitor.

Claims

6 6

請 求 の 範 囲  The scope of the claims

1 - 一般式  1-general formula

[式中、 R ¹ は 2 —チェ二ル基を示し、 R ² は炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 4乃至 1 2個のシクロアルキル一アルキル基又は炭素数 7乃至 1 4個のァ ラルキル基を示し、 R ³ 及び はそれぞれ R ³ が下記 A群から選択される 1乃 至 6個の置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R ⁴ が水素原子を示すか、 あるいは、 R ³ 、 R ⁴ 及びそれらが結合する窒素原子 と一緒になってヘテロシクリル基 （下記 B群から選択される置換基で置換されて いてもよい） を示す。 ] で示される化合物及びその塩。 [Wherein, R ¹ represents a 2-phenyl group, R ² represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl monoalkyl group having 4 to 12 carbon atoms, or 7 to 14 carbon atoms. of indicates § aralkyl group, R ³ and are respectively R ³ represents one乃optimum 6 substituents substituted by carbon atoms and optionally 1 to 4 carbon alkyl group selected from the following group a, R ⁴ represents a hydrogen atom, or represents a heterocyclyl group (which may be substituted by a substituent selected from the following group B) together with R ³ , R ⁴ and the nitrogen atom to which they are bonded. ] The compound shown by these, and its salt.

[ A群]  [Group A]

保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいアミノ基、 保護されてい てもよいカルボキシル基、 ァミノカルボニル基、 フエニル基。  A hydroxyl group which may be protected, an amino group which may be protected, a carboxyl group which may be protected, an aminocarbonyl group and a phenyl group.

[ B群]  [Group B]

保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいヒ ドロキシアルキル基。  A hydroxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group which may be protected.

2 . R ¹ が 2 —チェニル基であり、 R ² が炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素 数 4乃至 1 2個のシクロアルキル一アルキル基又は炭素数 7乃至 1 4個のァラル キル基であり、 R ³ が下記 A群から選択される 1乃至 6個の置換基で置換されて いてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、 FT が水素原子である請求項 1に記載の化合物。 [A群] 2. R ¹ is a 2-phenyl group, and R ² is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl monoalkyl group having 4 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms. R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A, and FT is a hydrogen atom. Compound. [Group A]

保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいアミノ基、 保護されてい てもよいカルボキシル基、 ァミノカルボニル基、 フエニル基。  A hydroxyl group which may be protected, an amino group which may be protected, a carboxyl group which may be protected, an aminocarbonyl group and a phenyl group.

3. R² 力 t一プチル、 シクロへキシルメチル又はべンジル基である請求項 1 に記載の化合物。 3. The compound according to claim 1, which is an R ² tert-butyl, cyclohexylmethyl or benzyl group.

4. R² 力 t—ブチル基である請求項 1に記載の化合物。 4. The compound according to claim 1, which is an R ² t-butyl group.

5 - R³ 力 水酸基又はァセ卜キシ基で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル 基である請求項 1乃至 4に記載の化合物。 5 - R ³ forces hydroxyl group or compound according to claims 1 to 4 is § Se Bok carboxy substituted having 1 to 4 alkyl group having a carbon in the group.

6 - R³ 力 2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルェチル基である請求項 1乃 至 4に記載の化合物。 6. The compound according to claim 1, which is a 2-hydroxy- ³ -hydroxymethylethyl group.

7. R³ 力 2—ヒ ドロキシー 1， 1一ビス （ヒ ドロキシメチル） ェチル基であ る請求項 1乃至 4に記載の化合物。 7. R ³ force 2- arsenide Dorokishi 1, 1 one bis (arsenate Dorokishimechiru) Echiru compounds described based Der Ru claims 1 to 4.

8. 力 水素原子である請求項 1乃至 7に記載の化合物。 8. The compound according to claim 1, which is a hydrogen atom.

9. 下記から選択される化合物： 9. Compound selected from:

[ [ 4ーヒ ドロキシアミノー 2— ( R) —ノニルー 3— （2—チェ二ルチオメ チル） サクシ二ル] 一 L一フエ二ルァラニン] ― (2—ヒ ドロキシー 1一 （ヒ ド □キシメチル） ェチル） アミ ド、  [[4-Hydroxyamino-2- (R) -nonyl-3- (2-phenylthiomethyl) succinyl] 1-L-phenylalanine]-(2-hydroxy11- (hydroxymethyl) ethyl) Amid,

[ [4ーヒ ドロキシアミノー 2— ( R) —ノニルー 3— （2—チェ二ルチオメ チル） サクシ二ル] 一 L一 t e r t—ロイシン] 一 （2—ヒ ドロキシー 1一 （ヒ ドロキシメチル） ェチル） アミ ド、  [[4-Hydroxyamino-2- (R) -nonyl-3- (2-phenylthiomethyl) succinyl] -L-tert-leucine]-(2-hydroxy-11- (hydroxymethyl) ethyl) amide ,

[ [ 4ーヒ ドロキシアミノー 2— ( R) ーノニルー 3— （2—チェ二ルチオメチ 6 J [[4-Hydroxyamino-2- (R) -nonyl-3- (2-Chenylthiomethy 6 J

ル） サクシ二ル] 一 3—シクロへキシルァラニン] — [ 2—ヒ ドロキシ一 1 , 1 一ビス （ヒ ド口キシメチル） ェチル] アミ ド。 Succinyl] -1-cyclohexylalanine] — [2-hydroxy-1,1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl] amide.

1 0· 有効量の請求項 1乃至 9に規定した化合物より選択された化合物を、 薬学 的に許容しうる担体又は賦形剤とともに含有する、 制癌、 血管新生抑制、 癌浸潤 抑制又は癌転移抑制のための医薬組成物。 10.An anti-cancer, angiogenesis inhibitor, cancer invasion inhibitor or cancer metastasis comprising an effective amount of a compound selected from the compounds defined in claims 1 to 9 together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Pharmaceutical composition for inhibition.

1 1. 請求項 1乃至 9に規定した化合物より選択された化合物の有効量を、 癌治 療又は癌転移防止のために、 哺乳動物に投与する治療又は予防方法。 1 1. A method for treating or preventing a mammal, comprising administering to a mammal an effective amount of a compound selected from the compounds defined in claims 1 to 9 for treating cancer or preventing cancer metastasis.

1 2. 癌治療又は癌転移防止のための、 請求項 1乃至 9に規定した化合物の使用 1 2. Use of a compound as defined in claims 1 to 9 for treating cancer or preventing cancer metastasis

13. 医薬品を製造するための、 請求項 1乃至 9に規定した化合物の使用, 13. Use of a compound as defined in claims 1 to 9 for the manufacture of a medicament,