WO1996032369A1

WO1996032369A1 - Novel aryloxypropanolamino(phenyl)propanol compounds

Info

Publication number: WO1996032369A1
Application number: PCT/JP1996/001024
Authority: WO
Inventors: Norio Ohno; Kozo Hiratsuka; Noriko TAKENAWA
Original assignee: Tokyo Tanabe Company Limited
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 1996-10-17
Also published as: AU5289496A

Abstract

Compounds represented by general formula (I) and salts thereof having the effect of controlling the intestinal movement, a process for producing the same, intermediates thereof and medicinal compositions comprising the same as the active ingredient. As the typical example of these compounds, citation can be made of ethyl (S,S)-4-[2-[(3-phenoxy-2-hydroxy)propyl]amino-3-hydroxy]propylphenoxyacetate.

Description

明細書 Specification

新規ァリールォキシプロパノールァミノ（フヱニル）プロパノール化合物技術分野 New aryloxypropanol amino (phenyl) propanol compound Technical field

本発明は新規なァリールォキシプロパノールァミノ（フヱニル）プロパノール化合物及びその塩、それらの製法、中間体並びにそれらを有効成分とする医薬組成物に関する。背景技術 The present invention relates to a novel aryloxypropanol amino (phenyl) propanol compound, a salt thereof, a production method thereof, an intermediate, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient. Background art

ヨーロッパ特許第 21 1、 721号には以下の式（A) European Patent No. 211,721 describes the following formula (A)

[式中 xは水素原子、ハロゲン原子、卜リフルォロメチル基または低級ァルキル基を示し、 Rは水素原子、非置換のメチル基またはカルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されたメチル基を示す。] で表わされるフユニルエタノールァミノテトラリン化合物が記載されており、腸管運動調節活性を有することが示されている。 [In the formula, x represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a lower alkyl group, and R represents a hydrogen atom, an unsubstituted methyl group, or a methyl group substituted with a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group. ], Which is described as having a intestinal motility regulating activity.

本発明者らは、公知のフ Lニルェタノールアミノテトラリン化合物より高い腸管運動調節活性を有する化合物を見いだすべく鋭意研究を行つた。その結果、ァリールォキシプロパノールァミノ（フヱニル）プロパノールという前記公知化合物とは本質的に異なる化合物が腸管に対し高い腸管運動調節作用を有することを見いだした, 発明の開示 The present inventors have conducted intensive studies to find a compound having higher intestinal motility regulating activity than a known fluorinylethanol aminotetraline compound. As a result, a compound that is essentially different from the known compound, aryloxypropanol amino (phenyl) propanol, is highly expressed in the intestinal tract. Intestinal motility regulating activity, disclosure of the invention

本発明によれば、以下の式（I) According to the present invention, the following formula (I)

[式中 Aは CHまたは窒素原子であり、 Eは一 CH = CH—またはィォゥ原子であり、 X、 Yは水素原子、ハロゲン原子、〜C , ) アルコキシ基で置換されていてもよい〜c₄ ) アルコキシ基、〜C』 ) アルキル基または〜c₄ ) アルケニル基を示すか、あるいは Xと Y が結合して一 CH = CH - CH = CH—または一 NH— CH = CH—を示し、、 Z₂ は水素原子、ハロゲン原子または一 O Z 基を示し、 z₃ は置換基として〜C ) アルコキシ基または水酸基で置換されているカルボニル基で置換されていてもよい〜c₄ ) アルキル基を示す。] で表わされるァリールォキシプロパノールァミノ（フヱニル）プロパノール化合物およびその塩が提供される。 Wherein A is a CH or nitrogen atom, E is a CH = CH— or ゥ atom, and X and Y are a hydrogen atom, a halogen atom, CC,) which may be substituted with an alkoxy group c ₄ ) alkoxy group, ~ C '') alkyl group or ~ c ₄ ) alkenyl group, or X and Y are combined to represent one CH = CH-CH = CH— or one NH— CH = CH— And Z ₂ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a single OZ group, and z ₃ represents, as a substituent, -C) an alkoxy group or a carbonyl group which may be substituted with a hydroxyl group -c ₄ ) alkyl Represents a group. Provided is an aryloxypropanol amino (phenyl) propanol compound represented by the formula:

本発明において使用するものとして "（C i 〜〇 ) アルキル基" という用語は、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基、 sec -ブチル基または tert一ブチル基のような炭素数を 1〜4個含む飽和の直鎖または分枝の炭化水素の一価の基を示す。 "（C i 〜c₄ ) ァルコキシ基" という用語は、メトキシ基、エトキン基、プロポキシ基、ィソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert -ブトキン基のような炭素数を 1〜4個含む直鎖または分枝のアルコキシ基を示す。 "ハロゲン" という用語は、フルォロ、クロ口、ブロモおよびョードの 4種類の形態を含み、最初の二種が好適なものである。 As used herein, the term "(C i -〇) alkyl" refers to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl. And represents a monovalent group of a saturated linear or branched hydrocarbon containing 1 to 4 carbon atoms. The term “(C i -c ₄ ) alkoxy” refers to methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. And a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. The term "halogen" includes the four forms: fluor, black, bromo and iodo, with the first two being preferred.

本発明による式（I) の化合物の "塩" という用語は、薬学的に許容される無機または有機酸の付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、ダルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、な一ナフタレンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等を含み、同様にピクリン酸塩およびシユウ酸塩のような式（I) の化合物の分離または結晶化を容易にする酸付加塩あるいは、カンファスルホン酸塩、マンデル酸もしくは置換基を有するマンデル酸のような光学活性な酸の酸付加塩を含む。 The term "salt" of a compound of formula (I) according to the present invention refers to a pharmaceutically acceptable addition salt of an inorganic or organic acid, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogensulfate, phosphoric acid Includes dihydrogen, citrate, maleate, dalconate, methanesulfonate, naphthalenesulfonate, toluenesulfonate, etc., as well as formulas such as picrates and oxalates Acid addition salts which facilitate the separation or crystallization of the compound of (I), or acid addition salts of optically active acids such as camphorsulfonic acid salt, mandelic acid or substituted mandelic acid.

さらに、式（I) の化合物が、遊雛のカルボキシル基を含むときは、 "塩- という用語は、その無機塩基との塩、好適にはナトリウムまたは力リウムのようなアルカリ金厲およびカルシウムまたはマグネシゥムのようなアル力リ土類金属との塩またはトリェチルァミンのような有機塩基との ¾r含、 o Further, when the compound of formula (I) contains a carboxyl group of a baby chicken, the term "salt-" refers to a salt with its inorganic base, preferably an alkali metal such as sodium or potassium and calcium. Or salts with alkaline earth metals such as magnesium or organic bases such as triethylamine, o

上記式（I) において、 2個の不斉炭素が存在することを、アステリスクによって表示している。式（I) の化合物は、それゆえに（R,R)、 (R. S)、（S，R)、 (S. S) の 4種類すベての立体異性体として存在する。光学的に純粋な異性体と同様に 2種、 3種もしくは 4種すベての異性体の混合物は、いかなる場合でも、本発明の一部である。他の不斉中心は X、 Y、 Ζ _χ および ζ₂ の基に存在するかも知れない。同様に、前記付加的な不斉中心の存在に由来する立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の一部である。 In the above formula (I), the presence of two asymmetric carbons is indicated by an asterisk. The compounds of formula (I) therefore exist as all four stereoisomers, (R, R), (R.S), (S, R), (S.S). Mixtures of two, three or four isomers as well as optically pure isomers are in any case part of the present invention. Other asymmetric centers may be present in the X, Y, Ζ _χ and ζ ₂ groups. Similarly, stereoisomers and mixtures thereof derived from the presence of the additional asymmetric center are part of the present invention.

薬理活性の発現のために、ァリールォキシプロパノールァミノ部分のキラル炭素の好適な立体配置は、（S) の絶対配置である。 X、 Υ、 Α、 Ε、 Z j および z₂ が前記に同じであり、ァリールォキシプロパノールァミノ基のキラル炭紊が（S) の絶対配置を有する式（I) の化合物群は、それゆえ本発明の好適な実施例である。 For the expression of pharmacological activity, the preferred configuration of the chiral carbon of the aryloxypropanol amino moiety is the absolute configuration of (S). X, Υ, Α, Ε, Compounds of the formula (I) wherein Z j and z ₂ are the same as above and the chiral sequence of the aryloxypropanolamino group has the absolute configuration of (S) are therefore preferred in the practice of the invention. It is an example.

本発明の化合物の好適な群は、 Aが CHまたは窒素原子であり、 Eが- CH = CH —またはィォゥ原子であり、 Xおよび Yが水素原子であり、ェが水素原子および z₂ がー oz₃ 基を示し、 z₃ は置換基として〜 c₄ ) アルコキシ基または水酸基で置換されているカルボニル基で置換されていてる（c ₁ 〜c₄ ) アルキル基である式（I) の化合物、およびその塩を含む。 A preferred group of compounds of the invention are those wherein A is CH or a nitrogen atom, E is -CH = CH- or io atom, X and Y are hydrogen atoms, d is a hydrogen atom and z ₂ is- indicates oz ₃ group, z ₃ is a compound of formula (I) wherein ~ c ₄₎ alkoxy group or a hydroxyl group has been substituted with a carbonyl group which is substituted (c ₁ ~c ₄₎ alkyl group as a substituent , And salts thereof.

特に好適な本発明の化合物は、 Aが CH、 Eがー CH = CH—、 Xおよび Yが水素原子であり、 _γ が水素原子および ζ₂ がー ΟΖ_η 基を示し、 ζ₃ は置換基として〜c₄ ) アルコキシ基または水酸基で置換されているカルボニル基で置換されている（c ₁ 〜。 ) アルキル基である式Particularly preferred compounds of the present invention, A is CH, E gar CH = CH-, X and Y is a hydrogen atom, _gamma is a hydrogen atom and zeta ₂ gar Omikuronzeta _eta group, zeta ₃ is to c ₄₎ is substituted with a carbonyl group substituted by an alkoxy group or a hydroxyl group (c ₁ ~ as a substituent.) formula is an alkyl group

(I) の化合物、およびその塩である。 And a salt thereof.

式（I) の化合物は式（Π) で表される化合物を式（III) で表される化合物と処理することにより調製できる。 The compound of formula (I) can be prepared by treating a compound of formula (II) with a compound of formula (III).

[式中 A、 E、 Xおよび Yは上記に同じであり、また式中のキラル炭素原子の絶対配置は（S) または（R) または（R) と（S) の混合物を示す。]

[Wherein A, E, X and Y are the same as above, and the absolute configuration of the chiral carbon atom in the formula represents (S) or (R) or a mixture of (R) and (S). ]

[式中および z₂ は上記に同じであり、また式中のキラル炭素原子の絶対配置は（S) または（R) または（R) と（S) の混合物を示す] より具体的には、上記操作技術は、以下に詳細に表わされる。 [Wherein and z ₂ are the same as above, and the absolute configuration of the chiral carbon atom in the formula represents (S) or (R) or a mixture of (R) and (S).] More specifically, The above operation technique is described in detail below.

化合物 (II) は一般式 (ΙΓ) Compound (II) has the general formula (ΙΓ)

[式中 A、 E、 Xおよび Yは上記に同じ] で表される化合物と光学活性またはラセミ混合物のグリシドールをエーテル系または芳香族炭化水素系溶媒中、好適にはテトラヒドロフラン中で、トリフヱニルホスフィンぉよびァゾジカルボン酸ジエステルを作用させる光延反応にて合成できる。また式（III) の化合物は、市販品として容易に入手可能なものもあるが、本発明中の大部分に使用される式（III) で表される化合物は、入手不可能である。式（III) で表わされる化合物の合成法を記せば、光学活性またはラセミ混合物のチロシンまたはその誘導体の Ν末端および C末端保護体を出発原料とする。 Ν末端保護基としてはカーバメート誘導体が好ましく、ベンジルォキシカルボニル基、メトキシーまたは二トローべンジルォキシカルボニル基のような置換基を有するベンジルォキシカルボ二ル（CBZ) 基、 tert—ブトキシカルボニル（BOC) 基または tert -ァミロキンカルボニル（AOC) 基のような t一アルコキシカルボニル基などの、触媒的な水素添加または温和な酸加水分解で除去できるすべての公知の基であるが、特に BOC基が好ましい。 C末端保護基は〜C₄ ) 低級アルキル基が好ましい。またフ Xノール性水酸基の保護は必要ない。ここで得られた N末端および C末端保護のチロシンまたはその誘導体は、エーテル系または芳香族炭化水素系溶媒中、好適にはテトラヒド口フラン中、水素化ホウ素リチウムにてエステルを還元し、アルコール体となす。 Wherein A, E, X and Y are the same as above, and glycidol in an optically active or racemic mixture, in an ether or aromatic hydrocarbon solvent, preferably in tetrahydrofuran. It can be synthesized by the Mitsunobu reaction using triphenylphosphine and azodicarboxylic acid diester. Some compounds of the formula (III) are readily available as commercial products, but the compounds of the formula (III) used in most of the present invention are not available. The method for synthesizing the compound represented by the formula (III) is described below. The protected compound at the 活性 -terminal and the C-terminal of tyrosine or its derivative in an optically active or racemic mixture is used as a starting material. ΝCarbomate derivatives are preferred as terminal protecting groups, such as benzyloxycarbonyl group, methoxy or nitrobenzene. T-alkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-butoxycarbonyl (BOC) or tert-amiloquinecarbonyl (AOC), which have substituents such as oxycarbonyl; Any of the known groups that can be removed by catalytic hydrogenation or mild acid hydrolysis, but in particular the BOC group is preferred. C-terminal protecting group -C ₄₎ lower alkyl groups are preferred. It is not necessary to protect phenolic hydroxyl groups. The N-terminal and C-terminal protected tyrosine or its derivative obtained here is reduced with lithium borohydride in an ether-based or aromatic hydrocarbon-based solvent, preferably in tetrahedral furan, Alcohol and body.

一般式（IV) General formula (IV)

[式中 Gは上記に同じであり、 Z】は水素原子またはハロゲン原子であり、 z₂ は水酸基を示す。] で表わされるアルコール体の 0 -アルキル化は公知のアルキル化により達成できる。例えば反応試剤として D— Z₃ (D は良好な脱離基を示す）にて、塩基性の縮合剤の存在下、匱換アルキルハライド、つまりクロリド、アイオダィドまたは好適にはプロミドにより行われる。 0—アルキル化反応は、極性、非プロトン性の溶媒、例えばアセトン、酢酸ェチルのようなエステル類、テトラヒドロフランゃジォキサンのようなエーテル類を用いて行うが、ァセトンを用いるのが好ましい。塩基性の縮合剤としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム力ルポネートのようなアル力リまたはアル力リ土類金属炭酸塩、あるいはトリエチルァミンのような三級脂肪族ァミンを使用できる。 [Wherein G is the same as above, Z] is a hydrogen atom or a halogen atom, and z ₂ represents a hydroxyl group. O-alkylation of the alcohol represented by the formula [I] can be achieved by known alkylation. For example at a reaction reagent D-Z ₃ (D show a good leaving group), the presence of a basic condensation agent,匱換alkyl payment de, i.e. Kurori de, Aiodi de or preferably pro Mi de It is performed by. The 0-alkylation reaction is carried out using a polar, non-protonic solvent, for example, esters such as acetone, ethyl acetate, and ethers such as tetrahydrofuran dioxane, but using acetone. Is preferred. Alkali or alkaline earth metal carbonates, such as sodium, potassium or calcium carbonate, or tertiary aliphatic amines, such as triethylamine, can be used as the basic condensing agent. .

このようにして得られた式（IV') The formula (IV ') obtained in this way

[式中 Gおよびは上記に同じであり、 Z„ は一 OZn 基を示し、 Z₃ は上記に同じである] で表わされる化合物の保護基 Gは除去される。 N - 保護基の除去は、周知の文献的な方法に従い触媒的水素添加または温和な酸加水分解により達成される。特に BOC基はトリフルォロ酢酸または塩化水素を含む有機溶媒、例えば塩化水素 -胙酸ェチル溶液や塩化水素一アルコール溶液の作用により酸性条件下で除去される。ベンジルォキシカルボニル基、および置換基を有するベンジルォキシカルボニル基は、好適には触媒としてパラジゥム炭素を用いて触媒的な水素添加により除去され、塩または遊離の形として化合物（ΙΠ) が得られる。 Wherein G and are the same as above, Z „represents one OZn group, and Z ₃ is the same as above. The protecting group G of the compound represented by the formula is removed. This can be achieved by catalytic hydrogenation or mild acid hydrolysis according to well-known literature methods, especially when the BOC group is an organic solvent containing trifluoroacetic acid or hydrogen chloride, such as hydrogen chloride-ethyl acetate solution or hydrogen chloride monoalcohol. The benzyloxycarbonyl group and the substituted benzyloxycarbonyl group are removed under catalytic conditions by the action of a solution, preferably by catalytic hydrogenation using palladium carbon as a catalyst. Alternatively, the compound (ΙΠ) is obtained as a free form.

式（ΙΠ) のァミンと式（Π) ： (式中 A、 E、 X、および Yは前記に同じ）で表わされるエポキシドの開裂は、メタノール、エタノールおよび 2—ブロパノールのような低級アルコール、環状または直鎖のエーテルまたはジメチルホルムァミドもしくはジメチルァセトアミドのようなァミド等の有機溶媒中で行われる。反応温度は代表的には室温と選択された溶媒の通流温度の間である。さらにトリェチルァミン、水酸化ナトリゥムまたは酢酸ナトリゥムのような塩基性試薬を使用するのが通常便利である。 z₃ が（Cj 〜c₄ ) アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を示す式（I) の化合物が得られたとき、該化合物は、塩基性条件下で加水分解してもよい。 Cleavage of the epoxide of formula (ΙΠ) and of formula (): where A, E, X and Y are as defined above, is similar to that of methanol, ethanol and 2-propanol. The reaction is performed in an organic solvent such as a lower alcohol, a cyclic or linear ether, or an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide. The reaction temperature is typically between room temperature and the flow temperature of the selected solvent. In addition, it is usually convenient to use basic reagents such as triethylamine, sodium hydroxide or sodium acetate. is there. When z ₃ is (Cj to c ₄₎ a compound of formula (I) showing the alkoxycarbonyl al Kill group substituted with a group is obtained, the compound may be hydrolyzed under basic conditions.

式（I) の化合物は、公知の方法により、好適には既述のようにピクリン酸、シユウ酸またはマンデル酸、置換マンデル酸もしくはカンファースルホン酸等の光学活性の酸のような前記化合物の分離および結晶化を適切に行える対応する鉱酸または有機酸の酸付加塩として単離され、あるいは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、マレイン酸、フマル酸およびナフタレンスルホン酸のような薬学的に許容される塩を形成する鉱酸または有機酸の付加塩として単離される。遊離塩基は、中和により再生され、他の酸付加塩に変換されるか、また The compound of formula (I) may be prepared by known methods, preferably as described above, such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid such as mandelic acid, substituted mandelic acid or camphorsulfonic acid. Is isolated as the acid addition salt of the corresponding mineral or organic acid, which is suitable for the separation and crystallization of hydrochloric acid, or hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, methylsulfonic acid, maleic acid Isolated as an addition salt of a mineral or organic acid to form pharmaceutically acceptable salts such as acids, fumaric acid and naphthalenesulfonic acid. The free base is regenerated by neutralization and converted to other acid addition salts, or

(ά ζ₁ または ζ₂ 力一 οζ。基であり、 ζ₃ がカルボキシル基で置換されたアルキル基を示すときには、その金属塩、典型的にはナトリウムまたはカルシウム塩のようなアルカリまたはアル力リ土類金属塩の一つに変換できる。 (a ά ζ ₁ or zeta ₂ force one Omikuronzeta. group, when an alkyl group is zeta ₃ is substituted with a carboxyl group, an alkali or Al as the metal salt, typically sodium or calcium salt Can be converted to one of the earth metal salts.

アステリスクにより標識された 2つの不斉炭素原子だけを含む式（I) の化合物は、 4種の異なる立体異性体として存在する。本発明の方法は、ラセミ体もしくは光学的に純粋な異性体のいずれかについて行うことができる。特に、既述の方法に含まれる反応は、関与する立体化学を修飾しない。従って、ラセミ化合物（racemate) としての式（Π) の化合物およびラセミ化合物としての式（ΠΙ) の化合物から出発すると 4種類の可能な異性体すなわち、（R,R)、（R,S)、（S,R) および（S.S) の異性体の混合物が得られる。 Compounds of formula (I) containing only two asymmetric carbon atoms labeled with an asterisk exist as four different stereoisomers. The method of the present invention can be performed on either the racemate or the optically pure isomer. In particular, the reactions involved in the described methods do not modify the stereochemistry involved. Thus, starting from a compound of formula (Π) as a racemate and a compound of formula (ΠΙ) as a racemate, there are four possible isomers: (R, R), (R, S), A mixture of (S, R) and (SS) isomers is obtained.

同様に、光学的に純粋な形態の式（ΙΠ ) の化合物から出発すると、ただ 2つの異性体の混合物が得られる（例えば、（R) の絶対配置を有する式（III) の化合物から出発すると、（R，R) および（S，R) の異性体の混合物が得られる。）。また式（Π) の化合物が光学的に純粋な形態で使用されると、純粋な異性体（I) が容易に得られる。 Similarly, starting from a compound of formula (ΙΠ) in optically pure form, only a mixture of two isomers is obtained (eg starting from a compound of formula (III) having the absolute configuration of (R) The mixture of (R, R) and (S, R) isomers A compound is obtained. ). When the compound of formula (II) is used in optically pure form, the pure isomer (I) is easily obtained.

4種の混合物が得られると、それらは、適当な溶媒、好適にはエタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合溶媒のような低級アルコールからの分別再結晶等の公知の技術により、互いにジァステレオァイソマーであるェナンチォマー、すなわち（R,R) + (S.S) および（R.S) + (S, Once a mixture of the four is obtained, they can be diastereomeric by known techniques such as fractional recrystallization from a suitable solvent, preferably a lower alcohol such as ethanol, isopropanol and mixtures thereof. The enantiomers which are isomers, namely (R, R) + (SS) and (RS) + (S,

R) に分離できる。各々 2組のェナンチォマ一は、次に典型的にはジァステレオマーの塩形成、キラルカラムによるクロマトグラフィーまたは他のあらゆる適切な技術により純粋な異性体に分離される。 R). Each of the two sets of enantiomers is then typically separated into the pure isomers by salt formation of the diastereomers, chromatography on chiral columns or any other suitable technique.

出発物質の 1つが光学的に純粋な形態であれば、このようにして得られた 2つのジァステレオァイソマーの混合物は、上記引用された方法により If one of the starting materials is in optically pure form, the mixture of the two diastereoisomers thus obtained is obtained by the method cited above.

2つの純粋な異性体に分離される。 Separated into two pure isomers.

式（I) の化合物およびそれらの塩類は、腸内運動調節剤（intestinal motility modulating agent) としての活性を示すことから明らかなように、非常に興味深い薬理学的特性を有している。特に、結腸自律運動性を低下させるというこれらの化合物の効果は、インビトロでの薬理試験において確認された。 The compounds of formula (I) and their salts have very interesting pharmacological properties, as evidenced by their activity as intestinal motility modulating agents. In particular, the effect of these compounds in reducing colonic automotility was confirmed in in vitro pharmacological studies.

以下にィンビトロ試験方法を記す。 The following describes the in vitro test method.

250〜300gの非絶食状態の雄性ラットを試験動物として使用した。結腸（盲腸より下方へ約 3cm) を摘出し、縦に短冊状に切って標本を作成した。標本は、混合ガス（95 % 0₂ + 5 % C0₂ ) 通気下のクレプス溶液（下記の mM組成を有する： NaCl 1 18.4； KC1 4.7； CaCl₂ Nonfasted male rats weighing 250-300 g were used as test animals. The colon (about 3 cm below the cecum) was excised and cut into strips to make specimens. Specimen, a mixed gas _{(95% 0 2 + 5%} C0 2) Krebs solvent solution under aeration (having mM following composition: NaCl 1 18.4; KC1 4.7; CaCl 2

2.45； MgS0₄ 1.16 ; 3.7；グルコース 5.6 : NaHCOg2.45; MgS04 ₄ 1.16; 3.7; Glucose 5.6: NaHCOg

30.9、 37 °C) を満たした有機浴（organ bath) に懸垂し、 0.5gの加重をかけ、その自動運動能は isometric transducerを介して記録計に記録した。被験薬は 10分間隔で有機浴内に累積的に添加し、自動運動の 10分間の曲線下面積（AUC； Area Under Curve) を指標に、対照群で観察される収縮活動を 50 %低下させるために有効な濃度（EC₅₍₎) を決定した。 It was suspended in an organic bath (30.9, 37 ° C) and loaded with 0.5 g of weight, and its automatic motor ability was recorded on a recorder via an isometric transducer. Test drug is added cumulatively in the organic bath at 10-minute intervals, Using the area under curve (AUC) for 10 minutes as an index, the effective concentration (EC _{5 ()} ) for reducing the contractile activity observed in the control group by 50% was determined.

この試験において、本発明中の実施例 3の化合物は、陽性対照化合物のヨーロッパ特許第 21 1 , 721号記載の化合物 [ (R,S) - 2 - [ [2 - （3 - クロロフェニル）一 2—ヒドロキシ] ェチル] アミノー 1 ,2,3,4—テトラヒドロナフトー 7—ィルォキシ酢酸ェチルエステル塩酸塩（以下 SR58611A と略す）と大きく構造が異なるにもかかわらず、 EC_5nで特徴付けられる高い活性を示した。結果を表 1に示す。表 1 _ラッ卜摘出結腸に対する化合物の影響 In this test, the compound of Example 3 of the present invention was identified as a positive control compound [(R, S) -2-[[2- (3-chlorophenyl) 1-2] as a compound described in European Patent No. 211,721. —Hydroxy] ethyl] amino-1,2,3,4—High activity characterized by EC _5n despite a significant difference in structure from that of tetrahydrodronaphtho 7-yloxyacetic acid ethyl ester hydrochloride (hereinafter abbreviated as SR58611A) showed that. Table 1 shows the results. Table 1.Effects of compounds on rat isolated colon

化合物 EC_{5 Q} (nM)Compound EC _{5 Q} (nM)

(S,S) - A - [2— [ (3 -フヱノキシ - 2 - ヒドロキシ）プロピル] アミノー 3 -ヒドロキシ] 28 プロピルフヱニキシ酢酸ェチルエステル（化合物 3) (S, S) -A- [2 -— [(3-Phenoxy-2-hydroxy) propyl] amino 3-Hydroxy] 28-propylphenylacetic acid ethyl ester (Compound 3)

SR5861 1 A 1 4 式（I) のフヱニルォキシプロパノールァミノ（フヱニル）プロパノ一ル類およびそれらの薬学的に許容し得る塩も、これらを医薬として使用するに値する非常に低い毒性を示した。かくして、本発明は、他の態様として、式（I) で示ざれる化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の一種または二種以上を活性成分とする主に腸内運動性障害の治療に有効な医薬組成物に関するものである。 SR5861 1 A14 The phenyloxypropanolamino (phenyl) propanols of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are also of very low toxicity, deserving of their use as medicaments showed that. Thus, the present invention relates to, as another embodiment, a gut motility disorder containing one or more of the compounds represented by the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient. The present invention relates to a pharmaceutical composition effective for the treatment of

経口、舌下、皮下、筋肉、静脈内、経皮または直腸投与に適した本発明による医薬組成物においては、上記の活性成分は、公知の医薬用キャリア一との混合物としての単位投与形態で、腸内運動性障害の治療のために、哺乳類に投与される。適切な単位投与形態としては、錠剤、力プセル、粉末、顆粒等の経口用の形態、経口投与のための溶液および懸濁液、舌下および唾液腺用形態、皮下用、筋肉用、静脈用、直腸用の形態がある。 In a pharmaceutical composition according to the present invention suitable for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal or rectal administration, the above-mentioned active ingredient may be a known pharmaceutical composition. And administered to mammals for the treatment of intestinal motility disorders in a unit dosage form as a mixture with a carrier. Suitable unit dosage forms include tablets, capsules, powders, granules and other oral forms, solutions and suspensions for oral administration, sublingual and salivary gland forms, subcutaneous, muscle, intravenous, There is a rectal form.

所望の治療効果を期待するためには、活性成分の 1日当り投与量は、体重 l kgあたり 0.01〜100mgの範囲にある。各単位投与形態は、適切な医薬用キヤリア一との混合状態で、活性成分 0.1〜500mgを含むことができる。この単位投与形態は、 1日 1〜4回投与することができる。錠剤の形態で固形の組成物を調製する場合には、主活性成分は、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ァラビァゴムなどの医薬用キャリアーと混合される。錠剤は、サッカロースあるいはその他の適切な材料により被覆しても良く、さらにその活性が長期にわたり持続されるように、あるいはその活性発現が遅延されて所定量の活性成分が連続的に放出されるように処理してもよい。カプセル形態の剤形は、活性成分を希釈剤および潤滑剤とともに混合し、钦質または硬質のカプセル内に充填することにより得られる。 To achieve the desired therapeutic effect, the daily dose of the active ingredient is in the range from 0.01 to 100 mg / kg body weight. Each unit dosage form can contain from 0.1 to 500 mg of the active ingredient in admixture with a suitable pharmaceutical carrier. This unit dosage form can be administered one to four times a day. When preparing solid compositions in tablet form, the principal active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic and the like. Tablets may be coated with saccharose or other suitable material, and their activity may be sustained for a long period of time, or their onset of activity may be delayed to release a predetermined amount of active ingredient continuously May be processed. A capsule form is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and a lubricant and filling the mixture in a hard or hard capsule.

シロップまたはェリキシルあるいは滴下による投与のための液状組成物は、活性成分とともに、非栄養性の甘味料、および防腐剤としてメチルパラベン、プロピルパラベンなど、ならびに芳香剤および適切な着色料を含んでいてもよい。水分散性の粉末または顆粒は、活性成分に分散剤または湿涠剤あるいはポリビニルピロリドンなどの懸濁剤など配合剤を混合含有していてもよく、また甘味料あるいは芳香剤を含有していてもよい。 Liquid compositions for administration by syrup or elixir or drops may contain the active ingredient together with non-nutritive sweeteners and preservatives such as methylparaben, propylparaben, as well as flavoring and suitable coloring agents. Good. The water-dispersible powder or granules may contain a compounding agent such as a dispersing agent or a wetting agent or a suspending agent such as polyvinylpyrrolidone in the active ingredient, or may contain a sweetener or a flavoring agent. Is also good.

腸内投与のためには、腸内温度で溶融する結合剤、例えばココアバタ一、ボリエチレングリコールなどを使用して、坐薬が調製される。非経口による投与の場合は、水性懸濁液、等張塩水溶液あるいは滅菌した注射液などが使用される。これらは、薬学的に許容される分散剤および湿濶剤、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコールを含んでいる。活性成分は、必要ならば、一種または二種以上の支持剤または添加剤とともに、マイクロカプセルあるいはマイクロエマルジヨンの形態に調剤してもよい。 For enteral administration, suppositories are prepared using a binder that melts at intestinal temperature, such as cocoa butter, polyethylene glycol, and the like. For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions, or sterile injectable solutions are used. These include pharmaceutically acceptable dispersing and wetting agents, for example, propylene glycol, butylene glycol. The active ingredient, if necessary, may be formulated in microencapsulated or microemulsioned form, together with one or more supporters or additives.

式（I) で表わされる主要活性成分は、遊離の塩基または医薬的に許容されるその塩としてそのまま、若しくは例えばデキス卜ランとのコンブレックスとして、さらにはトランキライザ—の様な他の活性成分と組み合わせて、あるいはこれらと同時に投与してもよい。 The main active ingredient of the formula (I) can be used as a free base or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as it is, or as a complex with, for example, dextran, or other active ingredients such as tranquilizers. May be administered in combination with or at the same time as these.

以下の実施例は本発明を限定するものでなく、本発明をさらに具体的に示すものである。また機器分析値に関して、 i f!一 NMRはプロトン核磁気共鳴スぺクトルを示し、 5 ppmによる標準物質 TMS (テトラメチルシラン）からの化学シフト値で表わした。 i H - NMRの次のかつこ内は測定溶媒を示し、また 5 ppm以下のかっこ内の sは一重線を、 d は二重線を、 tは三重線を、 qは四重線を、 mは多重線を、 brは幅広な吸収体をそれぞれ示し、また続く Jはスピン結合定数（単位 H z) を示している。 The following examples do not limit the present invention but illustrate the present invention more specifically. Regarding the instrumental analysis values, if! -NMR indicates a proton nuclear magnetic resonance spectrum, which was expressed as a chemical shift value from a standard substance TMS (tetramethylsilane) at 5 ppm. The parentheses following i H-NMR indicate the measurement solvent, and s in parentheses of 5 ppm or less s indicates a singlet, d indicates a doublet, t indicates a triplet, q indicates a quartet, m indicates a multiplet, br indicates a broad absorber, and J indicates a spin coupling constant (unit: Hz).

実施例 1 Example 1

(S) - 4 - ( 2—アミノー 3—ヒドロキシ）プロピルフエノキシ舴酸ェチルエステル塩酸塩（化合物 1 ) の合成 Synthesis of (S) -4- (2-amino-3-hydroxy) propylphenoxydiethyl ester hydrochloride (Compound 1)

N— （t—ブトキンカルボニル） — L—チロシンェチルエステル（15. N— (t-butyne carbonyl) — L-tyrosine ethyl ester (15.

47g： 50mmol) のテトラヒドロフラン（100ml) 溶液に氷冷下、 2M— リチウムボロヒドリドーテトラヒドロフラン溶液（50ml) を 5分間で滴下した。その後冷却を止め、室温下 12時間撹拌した。反応混合物に、氷ついで炭酸ナトリウム（6g) を加え、エーテル抽出した。有機層を水、希塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濂取、乾燥し、白色結晶性粉末として、（S) — 2— （t一ブトキシカルボニルァミノ）一 3— （4ーヒドロキシ）フエ二ルー 1一プロパノール（Γ) (12. 08g： 90.4 %) を得た。 To a solution of 47 g (50 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml), a 2M lithium borohydride tetrahydrofuran solution (50 ml) was added dropwise over 5 minutes under ice-cooling. Thereafter, cooling was stopped, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Ice and then sodium carbonate (6 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ether. Organic layer with water, rare The extract was washed with hydrochloric acid and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, isopropyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected and dried to give a white crystalline powder (S) -2- (t-butoxycarbonylamino) 13- (4 -Hydroxy) phenyl-2-propanol (Γ) (12.08 g: 90.4%) was obtained.

½ - NMR (CDClg) 5ppm： 1.41 (9H,s),2.72 (2H，d,J = 6.71Hz), 3.38 - 3.73 (6H,m),6.89 (2H,dd， J = 76.91 ,6.71 Hz)。 ½-NMR (CDClg) 5 ppm: 1.41 (9H, s), 2.72 (2H, d, J = 6.71 Hz), 3.38-3.73 (6H, m), 6.89 (2H, dd, J = 76.91, 6.71 Hz).

化合物（Γ) (12.00g： 44.9mmol) ブロモ酢酸ェチル（7.87g： 47. Immol) と無水炭酸カリウム（9.29g： 67.3mmol) のアセトン（100ml) 懸濁液をアセトン還流下に 6時間 30分撹拌した。冷後、反応混合物に氷、とエーテル '舴酸ェチルの混合溶媒を加え、有機層を得た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残渣をイソプロピルエーテル一 n—へキサンにて結晶化、濃取し、白色結晶性粉末として、（S) — 4一 [2— （t一ブトキシカルボニル）アミノー 3 ーヒドロキシ）プロピルフヱノキシ酢酸ェチルエステル（1") (14.65g： 92.3 %) を得た。 Compound (Γ) (12.00 g: 44.9 mmol) A suspension of ethyl bromoacetate (7.87 g: 47. Immol) and anhydrous potassium carbonate (9.29 g: 67.3 mmol) in acetone (100 ml) is refluxed for 6 hours and 30 minutes. Stirred. After cooling, ice and a mixed solvent of ether and ethyl ether were added to the reaction mixture to obtain an organic layer. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was crystallized from isopropyl ether-n-hexane and concentrated to give a white crystalline powder, (S) -4-1 [2- (t-butoxycarbonyl) amino 3- Hydroxy) propyl propyl acetic acid ethyl ester (1 ") (14.65 g: 92.3%) was obtained.

½ - NMR (CDCl ) δ ppm： 1.30 OH.t.J = 7.32Hz).1.41 (9H. s),2.78 (2H,d, J = 7.32Hz), 3.50 - 3.56 ( 1 H,m) ,3.62 - 3.67 (1H, m),3.80 (lH,brs),4.27 (2H,q, J = 7.32Hz) ,4.60 (2H,s),4.76 (1H, brs),6.99 (4H,dd, J = 77.60,8.55Hz)。 ½-NMR (CDCl) δ ppm: 1.30 OH.tJ = 7.32Hz) .1.41 (9H.s), 2.78 (2H, d, J = 7.32Hz), 3.50-3.56 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.80 (lH, brs), 4.27 (2H, q, J = 7.32Hz), 4.60 (2H, s), 4.76 (1H, brs), 6.99 (4H, dd, J = 77.60, 8.55 Hz).

化合物（1") (7.07g： 20mmol) のエーテル（30ml) 溶液に 4N塩化水素 -酢酸ェチル溶液（25ml) を加え、エーテル還流下に 6時間撹拌した。結晶性物質の析出した反応混合物に冷後エーテル（100ml) を加え、固形物を慮取、エーテルで洗浄し、白色結晶性粉末として、（S) - 4— （2—アミノー 3—ヒドロキシ）プロピルフエノキシ酢酸ェチルェステル塩酸塩（化合物 1) (5.66g： 97.6 %) を得た。 ( - ή

Ά To a solution of compound (1 ") (7.07 g: 20 mmol) in ether (30 ml) was added 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (25 ml), and the mixture was stirred under ether reflux for 6 hours. After cooling, ether (100 ml) was added, and the solid matter was taken into consideration. The solid matter was washed with ether, and as a white crystalline powder, (S) -4- (2-amino-3-hydroxy) propylphenoxyacetic acid ethyl ester The hydrochloride (compound 1) (5.66 g: 97.6%) was obtained. (-ή

Ά

(¾¾¾^ί^¾— ) ¾¾^© ー一 Α ( ；- Γι - (SZ) Ζ (¾¾¾ ^ ί ^ ¾—) ¾¾ ^ © ー一 Α (;-Γι-(SZ) Ζ

° (XII ° (XII

ΉΙ) ΙΖΊ - IZ'L'(^'UZ) 8 ·9一 ε 9'(^S'H2) ZL'V'(²H££'l = f'^b ΉΙ) ΙΖΊ-IZ'L '(^' UZ) 8 9 1 ε 9 '( ^S ' H2) ZL'V '( ² H ££' l = f ' ^b

ΉΖ) SW(ui'HI) 6Z' - IZ' 'i^'WZ) 99"S - O^'g' (^ZH09*9 = f'P ΉΖ) SW (ui'HI) 6Z '-IZ''i^' WZ) 99 "S-O ^ 'g' ( ^Z H09 * 9 = f'P

'κζ) ε6·ζ'(ζΗεε·ム = f' HS) GZ I ^: 9 (αο^εα ) HWN - H_T OZ く' + , ^τ j (く' α ： ¾一 ε - , ー - - η y 乙一 S— (S) (ui'Hl) 8Γ - QVL' ^'\iZ) 999 - 6S'9'(s 'κζ) ε6 · ζ' (ζΗεε · m = f 'HS) GZ I ^: 9 (αο ^ε α) HWN-H _T OZ ku' +, ^τ j (ku 'α: ¾ ε-, ー--η y Otsuichi S— (S) (ui'Hl) 8Γ-QVL '^' \ iZ) 999-6S'9 '(s

ΉΖ) 8S （εε· = f'b'HZ) W(sjq'HI) Ι8·ε'(^ζΗ99·ε'66·0ΐ = ΓΡ ΉΖ) 8S (εε = f'b'HZ) W (sjq'HI) Ι8 · ε '( ^ζ Η99 · ε'66 · = ΓΡ

'ΗΙ) 99·ε'(ζΗεΐ· '66·0ΐ = f'P'HI) '£'(^'UZ) ZS Z - 9i.'2'(s SI'ΗΙ) 99ε' (ζΗεΐ '660ΐ = f'P'HI)' £ '(^' UZ) ZS Z-9i.'2 '(s SI

Ή6) 6ε·ΐ'(ζΗεε· , = rv ) 0£'i 9 ( ειοαο) HW - η Ή6) 6εΐ '(ζΗεε,, = rv) 0 £' i 9 (ειοαο) HW-η

：し I) ^ ^ ί^τ 瑰 8く ' , ^T L^(7 i^- ^A -

: し I) ^ ^ ί ^ τ Rose 8ku ', ^T L ^ (7 i ^-^ A-

、（ui'HI) SO' - 66·9'(«ι'ΗΖ) i.9'9 - 0S'9'(ZH66'0I = f'PP'HI) 9 S'(^m'H ) I9'g - 9 £' ^UZ6'£V\Z 01 9Z = f'PPP⁴H2) ム '（s'H6) 8S T ^: ^dd ^> (^εΐοαθ) HWN - Η_χ , (Ui'HI) SO '- 66 · 9' ( «ι'ΗΖ) i.9'9 - 0S'9 '(ZH66'0I = f'PP'HI) 9 S' (m 'H) I9' g-9 £ '^ UZ6' £ V \ Z 01 9Z = f'PPP ⁴ H2) M '(s'H6) 8S T ^: ^ dd ^> ( ^ε ΐοαθ) HWN-Η _χ

： Λ(

: Λ (

： ' 4 一 O - Ζ - (S) Ci

: '4 ichi O-Ζ-(S) Ci

L - Z - { (-^ (^^^ - ^) 一 N 對 fel 9 L-Z-{(-^ (^^^-^) N 1 fel 9

°(ZH99'8 = f'P'HZ) IZ'l ° (ZH99'8 = f'P'HZ) IZ'l

'(ΖΗ9Γ6 = f'P'HZ) l6"9'(s'HZ) 69 （ZHSS' = &'ΗΖ) Z'V'i^' ) '(ΖΗ9Γ6 = f'P'HZ) l6 "9' (s'HZ) 69 (ZHSS '= &' ΗΖ) Z'V'i ^ ')

·ε - 99'S'(ui'HI) SS'S - 8 ·ε'(υι'ΗΙ) '£ - £'£'(^'UZ) 06 Ε-99'S '(ui'HI) SS'S-8ε' (υι'ΗΙ) '£-£' £ '(^' UZ) 06

Z一 8'Z'(ZHZS'i = f'VHS) 6Ζ·Ι : ρ ( ^£QD) Η1ΙΝ一 ϋ η Z-1 8'Z '(ZHZS'i = f'VHS) 6 Ζ: ρ ( ^£ QD) Η1 ΙΝ 1 ϋ η

rZ0I0/96df/XDd 69€l£/96 OAk (15mmol)、トリフエニルホスフィン（lOmmol) のテトラヒドロフラン（10ml) 溶液に氷冷下ァゾジカルボン酸ジェチルエステル（lOmmol) のテトラヒドロフラン（5ml) 溶液を 5分間で滴下する。室温下 12〜24 時間撹拌後減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、不溶物を據去する。浦液を濃縮し、再びイソプロピルエーテルを加え同様の操作をする。これを 2〜3回繰り返し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製する。ベンゼンまたはベンゼン一酢酸ェチルの混媒ょり溶出される画分より目的とする（2S) —グリシジルァリールエーテルが収率 30〜90 %で得られる。 rZ0I0 / 96df / XDd 69 € l £ / 96 OAk (15 mmol) and a solution of triethyl phosphine (10 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) were added dropwise with ice-cooling a solution of dimethyl azodicarboxylate (10 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) over 5 minutes. After stirring at room temperature for 12 to 24 hours, the mixture is concentrated under reduced pressure, and isopropyl ether is added to the residue to remove insolubles. Concentrate the solution, add isopropyl ether again, and perform the same operation. This is repeated two or three times, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography. The desired (2S) -glycidyl aryl ether can be obtained in a yield of 30 to 90% from the fraction eluted with benzene or a mixture of benzene monoethyl acetate.

実施例 3 Example 3

(S.S) 一 4一 [2— [(3—フヱノキシー 2—ヒドロキシ）プロピル] ァミノー 3—ヒドロキシ] プロピルフヱノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 3) の合成（S) — 4一（2—アミノー 3—ヒドロキシ）プロピルフヱノキシ酢酸ェチルエステル塩酸塩（化合物 1) (0.85g： 2.93mmol) のエタノール（10ml) 溶液に氷冷下 IN苛性ソーダエタノール溶液（3ml) を滴下し、 15分間撹拌した。ついで（2S) —グリシジルフヱニルエーテル（0.44g： 2.93mmol) を加え、エタノール還流下に 10時間撹拌した。冷後エーテルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエーテル一 n—へキサンにて結晶化し、白色結晶性粉末として（S，S) — 4一 [2— [(3 -フエノキシー 2—ヒドロキシ）プロピル] アミノー 3—ヒドロキシ] プロピルフヱノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 3) (0.70g：収率 59%) を得た。 (SS) Synthesis of [2 -— ((3-Phenoxy-2-hydroxy) propyl] amino 3-Hydroxy] propylphenoxyacetic acid ethyl ester (Compound 3) (S) —4-1— (2 —Amino-3-hydroxy) propyl ethyl oxyacetate hydrochloride (Compound 1) (0.85 g: 2.93 mmol) in ethanol (10 ml) was added dropwise with an ice-cooled IN sodium hydroxide solution (3 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. Then, (2S) -glycidylphenyl ether (0.44 g: 2.93 mmol) was added, and the mixture was stirred for 10 hours under reflux of ethanol. After cooling, ether and water were added, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium carbonate. After evaporating the solvent, the residue was crystallized from ether-n-hexane to give (S, S) -4-1 [2-[(3-phenoxy 2-hydroxy) propyl] amino as white crystalline powder. 3-Hydroxy] propyl phenyl acetic acid ethyl ester (Compound 3) (0.70 g, yield 59%) was obtained.

1U一 NMR (CDClg ) 6 ppm ： 1.30 (3H,t,J = 7.32Hz),2.69— 2.78 (3H,m),2.86— 2.96 (2H,m).3.38 (lH.dd.J = 10.99,5.54Hz), 3.63 (lH.dd. J = 10.99, 3.92Hz), 3.94 - 4.00 (3H,m),4.27 (2H,q, J = 7.32Hz), 4.59 (2H,s) ,6.81 - 6.91 (4H,m),6.96 (lH,m),7.11 (2H,d.J = 8.38Hz), 7.25 - 7.31 (2H,m)。 1U NMR (CDClg) 6 ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.32Hz), 2.69-2.78 (3H, m), 2.86-2.96 (2H, m) .3.38 (lH.dd.J = 10.99,5.54) Hz), 3.63 (lH.dd.J = 10.99, 3.92Hz), 3.94-4.00 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.32Hz), 4.59 (2H, s), 6.81-6.91 (4H , m), 6.96 (lH, m), 7.11 (2H, dJ = 8.38Hz), 7.25-7.31 (2H, m).

実施例 4 Example 4

(S.S) - 4一 [2— [[3— （3—クロ口）フエノキシ一 2—ヒドロキシ] プロピル] アミノー 3—ヒドロキシ〗プロピルフヱノキシ舴酸ェチルェステル（化合物 4) の合成 (SS)-4- (2-[[3- (3- (3-clo)) phenoxy-l-hydroxy-propyl] amino-3-ethyl-hydroxy-propyl-phenoxy-ethyl ester (compound 4) Synthesis

化合物 1 (0.51g : 1.75mmol) のエタノール（10ml) 溶液に氷冷下 1N苛性ソーダエタノール溶液（1.75ml) を滴下し、 15分間攆拌した。ついで（2S) —グリシジル（3—クロ口）フヱニルエーテル（0.32g： 1.75mmol) を加え、エタノール還流下に 10時間撹拌した。冷後エーテルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、胙酸ェチル：エタノール = 5： 1溶出部より得られた濃縮残渣をエーテル一 n—へキサンにて結晶化、濂取し、白色結晶性粉末として（S,S) — 4一 [2— [[3— （3—クロ口）フエノキシ一 2—ヒドロキシ] プロピル〗了ミノー 3—ヒドロキシ] ブロピルフエノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 4) (0.20g：収率 26%) を得た。 To a solution of compound 1 (0.51 g: 1.75 mmol) in ethanol (10 ml) was added dropwise a 1N caustic soda ethanol solution (1.75 ml) under ice-cooling, followed by stirring for 15 minutes. Then, (2S) -glycidyl (3-clonal) phenyl ether (0.32 g: 1.75 mmol) was added, and the mixture was stirred for 10 hours under reflux of ethanol. After cooling, ether and water were added, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium carbonate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the concentrated residue obtained from the eluate of ethyl ethyl sulphate: ethanol = 5: 1 was crystallized with ether-n-hexane and filtered to give white. As crystalline powder (S, S) — 4- [2-[[3- (3-chloro) phenoxy-1-hydroxy] propyl〗 mino 3-hydroxy] propyl phenoxyacetic acid ethyl ester ( Compound 4) (0.20 g, yield 26%) was obtained.

¹ H - NMR (CDgOD) <5 ppm： 1.28 (3H.t, J = 7.33Hz) .2.57 - 2.91 (5H,m),3.38 (lH.dd.J = 10.99,6.71Hz),3.53 - 3.58 (IH.m), 3.89 - 4.03 (3H,m),4.23 (2H，q, J = 7.33Hz) ,4.63 (2H,s),6.82 - 6.92 (4H,m)，6.95 ( 1 H,d,J = 1 ·22Ηζ)，7.14 (2H,d,J = 8.55Hz),7. 18 - 7.26 (lH,m)。 ¹ H-NMR (CDgOD) <5 ppm: 1.28 (3H.t, J = 7.33Hz) 2.57-2.91 (5H, m), 3.38 (lH.dd.J = 10.99,6.71Hz), 3.53-3.58 ( IH.m), 3.89-4.03 (3H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.33Hz), 4.63 (2H, s), 6.82-6.92 (4H, m), 6.95 (1H, d, J = 1 · 22Ηζ), 7.14 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.18-7.26 (lH, m).

実施例 5 Example 5

(S,S) - 4 - [2— [[3 - (2—クロロー 5—メチル）フエノキシ— 2 ーヒドロキシ] プロピル] ァミノ一 3—ヒドロキシ] プロピルフエノキシ舴酸ェチルエステル（化合物 5) の合成 (S, S) -4- [2-[[3- (2-Chloro-5-methyl) phenoxy-2-hydroxy] propyl] amino-3- (hydroxy) propylphenoxy diethyl ester (compound 5) Synthesis of

化合物 1 (1.88g： 6.5mmol) のエタノール（20ml) 溶液に氷冷下 IN 苛性ソーダエタノール溶液（6.5ml) を滴下し、 15分間撹拌した。ついで（2S) —グリシジル（2—クロロー 5—メチル）フエニルエーテル（1. 29g： 6.5mmol) を加え、エタノール遼流下に 6時間攬拌した。冷後エーテルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、胙酸ェチル：エタノール = 5： 1溶出部より得られた濃縮残渣をエーテル一 n -へキサンにて結晶化、濂取し、白色結晶性粉末として（S,S) - 4 - [2— [[3— （2—クロロー 5—メチル）フエノキシ一 2—ヒドロキシ] プ口ピル] アミノー 3—ヒドロキシ] ブロピルフエノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 5) (0.51g :収率32.5%) を得た。 Compound 1 (1.88 g: 6.5 mmol) in ethanol (20 ml) was added under ice-cooling IN Caustic soda ethanol solution (6.5 ml) was added dropwise and stirred for 15 minutes. Then, (2S) -glycidyl (2-chloro-5-methyl) phenyl ether (1.29 g: 6.5 mmol) was added, and the mixture was stirred under ethanol flow for 6 hours. After cooling, ether and water were added, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium carbonate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the concentrated residue obtained from the eluate of ethyl ethyl eluate: ethanol = 5: 1 was crystallized with ether-n-hexane, and the residue was collected to give white. Crystalline powder (S, S) -4- [2-[[3- (2-Chloro-5-methyl) phenoxy-l-hydroxy] -pipyl] amino-3-hydroxyl- propylphenoxyacetic acid The ethyl ester (compound 5) (0.51 g: yield 32.5%) was obtained.

½ - NMR (CDgOD) δ pm： 1.27 (3H，t,J = 7.32Hz) ,2.31 (3H, s),2.62 (lH.dd.J = 13.43,7.94Hz) ,2.70 - 2.87 (3H,m),2.99 (1H, dd, J = 12, 21, 3.66Hz), 3.39 (lH,dd,J = 10.99,6.71Hz) ,3.55 (1H, dd,J = 10.99,4.27Hz)，3.91 - 4.06 (3H,m),4.23 (2H,q,J = 7.32Hz), 4.62 (2H,s),6.72 - 6.87 (4H,m),7.11 - 7.21 (3H，m)。 ½-NMR (CDgOD) δ pm: 1.27 (3H, t, J = 7.32Hz), 2.31 (3H, s), 2.62 (lH.dd.J = 13.43, 7.94Hz), 2.70-2.87 (3H, m) , 2.99 (1H, dd, J = 12, 21, 3.66 Hz), 3.39 (lH, dd, J = 10.99, 6.71 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.99, 4.27 Hz), 3.91-4.06 (3H , m), 4.23 (2H, q, J = 7.32Hz), 4.62 (2H, s), 6.72-6.87 (4H, m), 7.11 -7.21 (3H, m).

実施例 6 Example 6

(S,S) — 4一 [2— [[3 - (インドールー 4一ィルォキシ） - 2 -ヒド口キン] プロピル] アミノー 3—ヒドロキシ] プロピルフェノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 6) の合成 Synthesis of (S, S) — 4- [2 -— [[3- (indole-4-yloxy) -2-hydroquinoline] propyl] amino 3-hydroxy propyl phenoxyacetic acid ethyl ester (Compound 6)

化合物 1 (0.18g： 0.64mmol) のエタノール（5ml) 溶液に氷冷下 IN 苛性ソーダエタノール溶液（0.64ml) を滴下し、 15分間攩拌した。ついで（2S) -グリシジル（ィンドール— 4一ィルォキシ）エーテル（0.12g： 0.64mmol) を加え、エタノール還流下に 10.5時間撹拌した。冷後エーテルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、酢酸ェチル：エタノール = 10： 1溶出部を濃縮し、ァメ状物質として（S. S) 一 4一 [2 - [[3— （インドールー 4一ィルォキン）一 2—ヒドロキシ] プロピル] アミノー 3—ヒドロキシ] プロピルフェノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 6) (0.094g :収率33.5 %) を得た。 To a solution of compound 1 (0.18 g: 0.64 mmol) in ethanol (5 ml) was added dropwise an IN caustic soda ethanol solution (0.64 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. Then, (2S) -glycidyl (indole-4-yloxy) ether (0.12 g: 0.64 mmol) was added, and the mixture was stirred under reflux of ethanol for 10.5 hours. After cooling, ether and water were added, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium carbonate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the ethyl acetate: ethanol = 10: 1 eluted portion was concentrated to give a syrup (S. S) 1-41 [2-[[3- (indole-4-ylokine) -12-hydroxy] propyl] amino-3-hydroxy] propylphenoxyacetic acid ethyl ester (compound 6) (0.094 g: yield 33.5) %).

½ - NMR (CDClo) δ ppm ： 1.30 (3H,t,J = 7.32Hz),2.70 - 3.03 (5H，m),3.39 (lH,dd,J = 10.99,5.49Hz) ,3.63 (lH.dd.J = 10. 99Hz),4.09 - 4.16 (3H,m),4.27 (2H,q,J = 7.32Hz) ,4.57 (2H,s), 6.48 - 6.52 (lH,m),6.61 - 6.64 ( 1 H,m)，6.78 - 6.83 (2H,m),7. 02 - 7.13 (5H,m),8.25 (lH,brs)。 ½-NMR (CDClo) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.32Hz), 2.70 -3.03 (5H, m), 3.39 (lH, dd, J = 10.99,5.49Hz), 3.63 (lH.dd. J = 10.99Hz), 4.09-4.16 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.32Hz), 4.57 (2H, s), 6.48-6.52 (lH, m), 6.61-6.64 (1H , m), 6.78-6.83 (2H, m), 7.02-7.13 (5H, m), 8.25 (lH, brs).

実施例 7 Example 7

(S,S) — 4— [2 - [[3— （2—フルォロ）フエノキシ一 2—ヒドロキシ] プロピル] アミノー 3—ヒドロキシ] プロピルフエノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 7) の合成 (S, S) — Synthesis of 4- (2-[[3- (2-Fluoro) phenoxy-1-hydroxy-propyl] amino-3-hydroxy] propylphenoxyacetic acid ethyl ester (Compound 7)

化合物 1 (0.87g： 3.0mmol) のエタノール（10ml) 溶液に氷冷下 IN 苛性ソーダエタノール溶液（3.0ml) を滴下し、 15分間攪拌した。ついで（2S) —グリシジル（2—フルォロ）フヱニルエーテル（0.51g： 3.0mmol) を加え、エタノール還流下に 8時間撹拌した。冷後エーテルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナ卜リウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトにて精製し、酢酸ェチル：ェタノール = 5： 1溶出部より得られた濃縮残渣をィソプロピルエーテルにて結晶化、濂取し、白色結晶性粉末として（S,S) - 4— [2 - [[3 - （2 一フルォ口）フエノキシ一 2—ヒドロキシ] プロピル] アミノー 3—ヒド口キシ] プロピルフヱノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 7) (0.30g：収率 24.0 %) を得た。 To a solution of compound 1 (0.87 g: 3.0 mmol) in ethanol (10 ml) was added dropwise an IN caustic soda ethanol solution (3.0 ml) under ice-cooling, followed by stirring for 15 minutes. Then, (2S) -glycidyl (2-fluoro) phenyl ether (0.51 g: 3.0 mmol) was added, and the mixture was stirred under reflux of ethanol for 8 hours. After cooling, ether and water were added, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium carbonate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the concentrated residue obtained from the elution portion of ethyl acetate: ethanol = 5: 1 was crystallized with isopropyl ether, and collected. As white crystalline powder (S, S) -4- [2-[[3- (2-fluorine) phenoxy-1-2-hydroxy] propyl] amino 3- hydroxypropyl propylphenoxyacetic acid An ethyl ester (compound 7) (0.30 g, yield 24.0%) was obtained.

— NMR (CD。0D) 6 ppm： 1.28 (3H,t.J = 7.32Hz),2.58 - 2.66 (lH,m).2.70 - 2.78 (2H,m) .2.82 - 2.87 (lH,m),2.94 (1H, dd, J = 12.21, 3.66Hz), 3.36 - 3.42 (lH,m).3.55 (lH.dd.J = 10.99, 4.27Hz), 3.97 - 4.05 (3H,m),4.24 (2H,q, J = 7.32Hz) ,4.63 (2H, s), 6.89 - 6.94 (IH.m), 6.98 (4H,dd,J = 84.84,8.55Hz) ,7.03 - 7.

— NMR (CD.0D) 6 ppm: 1.28 (3H, tJ = 7.32 Hz), 2.58-2.66 (lH, m) 2.70-2.78 (2H, m) .2.82-2.87 (lH, m), 2.94 (1H , dd, J = 12.21, 3.66Hz), 3.36-3.42 (lH, m) .3.55 (lH.dd.J = 10.99, 4.27Hz), 3.97-4.05 (3H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.32Hz), 4.63 (2H, s), 6.89-6.94 (IH.m), 6.98 (4H, dd, J = 84.84) , 8.55Hz), 7.03-7.

実施例 8 Example 8

(S,S) 一 4一 [2 - [[3— （2—ァリル）フエノキシ一 2—ヒドロキシ] プロピル] アミノー 3—ヒドロキシ] プロピルフヱノキシ酢酸ェチルェステル（化合物 8) の合成 Synthesis of (S, S) -41- [2-[[3- (2-aryl) phenoxy-1-2-hydroxy] propyl] amino-3-hydroxy] propylphenoxyacetate (Compound 8)

化合物 1 (0.68g： 2.33mmol) のエタノール（10ml) 溶液に氷冷下 1N苛性ソーダエタノール溶液（2.33ml) を滴下し、 15分間撹拌した。ついで（2S) —グリシジル（2—ァリル）フヱニルエーテル（0.44g： 2. 33mmol) を加え、エタノール還流下に 12時間撹拌した。冷後エーテルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、酢酸ェチル：エタノール = 5： 1溶出部より得られた濃縮残渣をィソプロピルエーテルにて結晶化、慮取し、白色結晶性粉末として（S.S) - 4一 [2 一 [[3 - (2—ァリル）フエノキシ一 2—ヒドロキシ] プロピル] アミノー 3—ヒドロキシ] プロピルフヱノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 8) (0.25 : 収率23.7 %) を得た。 To a solution of compound 1 (0.68 g: 2.33 mmol) in ethanol (10 ml) was added dropwise a 1N caustic soda ethanol solution (2.33 ml) under ice-cooling, followed by stirring for 15 minutes. Then, (2S) -glycidyl (2-aryl) phenyl ether (0.44 g: 2.33 mmol) was added, and the mixture was stirred for 12 hours under reflux of ethanol. After cooling, ether and water were added, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium carbonate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the concentrated residue obtained from the eluate of ethyl acetate: ethanol = 5: 1 was crystallized with isoisopropyl ether, taken into consideration as a white crystalline powder. (SS) -4-1 [[1-[[3- (2-aryl) phenoxy] -1-hydroxy] propyl] amino 3-hydroxy] propyl phenyloxyacetic acid ethyl ester (Compound 8) (0.25: yield 23.7%).

½一 NMR (CDgOD) 6 ppm： 1.28 (3H,t,J = 7.33Hz),2.57一 2.65 (lH,m).2.69 - 2.87 (3H,m),2.98 (lH.dd.J = 11.72,3.66Hz), 3.37 (2H,d,J = 6.60Hz), 3.36 - 3.42 (IH.m) ,3.53 - 3.58 (IH.m), 3.87 - 3.98 (2H，m),4.00 - 4.06 ( 1 H.m) ,4.23 (2H,q,J = 7.33Hz), 4.61 (2H,s)，4.96 (lH.d.J = 1.47Hz),5.01 (lH.ddd.J = 7.06,1.47, 1.20Hz), 5.82 (lH.ddt.J = 16.85, 10.26, 6.59Hz) ,6.82 (2H,d,J = 8.06Hz), 6.88 (2H,d， J = 8.06Hz) ,7.08 - 7.19 (2H,m),7.13 (2H， d,J = 8.06Hz)。実施例 9 NMR (CDgOD) 6 ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.33 Hz), 2.57-2.65 (lH, m) 2.69-2.87 (3H, m), 2.98 (lH.dd.J = 11.72,3.66 Hz), 3.37 (2H, d, J = 6.60Hz), 3.36-3.42 (IH.m), 3.53-3.58 (IH.m), 3.87-3.98 (2H, m), 4.00-4.06 (1 Hm), 4.23 (2H, q, J = 7.33Hz), 4.61 (2H, s), 4.96 (lH.dJ = 1.47Hz), 5.01 (lH.ddd.J = 7.06,1.47, 1.20Hz), 5.82 (lH.ddt .J = 16.85, 10.26, 6.59Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.06Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.06Hz), 7.08-7.19 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.06Hz). Example 9

(S,S) 一 4一 [2 - [[3— [4 - (2—メトキシ）エトキシ] フエノキシー 2—ヒドロキシ] プロピル] アミノー 3—ヒドロキシ] ブロピルフェノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 9) の合成 (S, S) 1-41 [2-[[3-[4-(2-methoxy) ethoxy] phenoxy 2-hydroxy] propyl] amino 3-hydroxy] propylphenoxyacetic acid ethyl ester (compound 9) Synthesis of

化合物 1 (0.53g : 1.83mmol) のエタノール（5ml) 溶液に氷冷下 IN 苛性ソーダエタノール溶液（1.83ml) を滴下し、 15分間撹拌した。ついで（2S) —グリシジル [4一（2—メトキシ）エトキシ] フエニルエーテノレ（0.41g ： 1.83mmol) を加え、エタノール還流下に 3時間撹拌した。冷後エーテルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムク口マトにて精製し、舴酸ェチル：エタノール = 5 ： 1溶出部より得られた濃縮残渣をイソプロピルエーテルにて結晶化、鎵取し、白色結晶性粉末として（S, S) - 4 - [2 - [[3 - [4 - (2 -メトキシ）エトキシ] フエノキシ一 2—ヒドロキシ] ブロピル] アミノー 3—ヒドロキシ] プロピルフエノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 9) (0.13g：収率 15 %) を得た。 lH - NMR (CD₃OD) 6 ppm ： 1.28 (3H,t，J = 7.33Hz),2.58 - 2. 85 (4H,m),2.89 (lH.dd.J = 11.72,3.66Hz) ,3.35 - 3.41 (lH.m), 3.41 (3H,s),3.55 (lH,dd,J = 10.99,4.40Hz),3.71 (2H,t).3.86 (2H, d, J = 5.13Hz), 3.94— 4.00 (lH.m),4.05 (2H,t),4.23 (2H,q,J = 7. 33Hz),4.63 (2H,s),6.85 (4H,s),6.98 (4H,dd,J = 83.48.8.79Hz) ₀ 実施例 10 To a solution of compound 1 (0.53 g: 1.83 mmol) in ethanol (5 ml) was added dropwise an IN caustic soda ethanol solution (1.83 ml) under ice-cooling, followed by stirring for 15 minutes. Then, (2S) -glycidyl [4- (2-methoxy) ethoxy] phenyl ether (0.41 g: 1.83 mmol) was added, and the mixture was stirred under reflux of ethanol for 3 hours. After cooling, ether and water were added, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium carbonate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the concentrated residue obtained from the eluate of ethyl ethyl acetate: ethanol = 5: 1 was crystallized with isopropyl ether, and collected to give white crystals. (S, S) -4- [2-[[3- [4- (2-Methoxy) ethoxy] phenoxy-1-2-hydroxy] propyl] Amino 3-hydroxypropyl propyl phenol Ethyl acetate (compound 9) (0.13 g: yield 15%) was obtained. lH-NMR (CD ₃ OD) 6 ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.33 Hz), 2.58-2.85 (4H, m), 2.89 (lH.dd.J = 11.72, 3.66 Hz), 3.35- 3.41 (lH.m), 3.41 (3H, s), 3.55 (lH, dd, J = 10.99,4.40Hz), 3.71 (2H, t) .3.86 (2H, d, J = 5.13Hz), 3.94- 4.00 (lH.m), 4.05 (2H, t), 4.23 (2H, q, J = 7.33Hz), 4.63 (2H, s), 6.85 (4H, s), 6.98 (4H, dd, J = 83.48. (8.99Hz) ₀ Example 10

(S.S) - A - [2 - [[3 - (4一クロ口）フエノキシ— 2 -ヒドロキシ] プロピル] アミノー 3—ヒドロキン] プロピルフヱノキシ酢酸ェチルェステル（化合物 10) の合成 (SS) -A- [2-[[3- (4-cyclohexyl) phenoxy-2-hydroxy] propyl] amino-3-hydroquinine] propylphenoxyacetate (Compound 10) Synthesis

化合物 1 (1.79g： 6.2mmol) のエタノール（20ml) 溶液に氷冷下 IN 苛性ソーダエタノール溶液（6.2ml) を滴下し、 15分間攆拌した。ついで（2S) —グリシジル（4一クロ口）フエニルエーテル（0.51g： 3.1mmol) を加え、エタノール還流下に 8時間撹拌した。冷後エーテルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、齚酸ェチル：ェタノール = 10： 1溶出部より得られた濃縮残渣をイソプロピルエーテルにて結晶化、據取し、白色結晶性粉末として（S,S) - 4 - [2 - [[3— (4一クロ口）フエノキシ一 2—ヒドロキシ] プロビル] アミノー 3—ヒドロキシ] プロピルフエノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 10) (0.16g : 収率 12 %) を得た。 To a solution of compound 1 (1.79 g: 6.2 mmol) in ethanol (20 ml) was added dropwise an IN caustic soda ethanol solution (6.2 ml) under ice-cooling, followed by stirring for 15 minutes. About Then, (2S) -glycidyl (4 ports) phenyl ether (0.51 g: 3.1 mmol) was added, and the mixture was stirred under reflux of ethanol for 8 hours. After cooling, ether and water were added, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium carbonate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the concentrated residue obtained from the elution portion of ethyl ethyl acetate: ethanol = 10: 1 was crystallized with isopropyl ether, followed by white crystalline powder. As (S, S)-4-[2--[[3- (4-chloro) phenoxy- 1-2-hydroxy] propyl] amino 3- 3-hydroxy] propylphenoxyacetic acid ethyl ester (Compound 10) (0.16 g: yield 12%).

½ - NMR (CD₃OD) «5 ppm： 1.27 (3H,t,J = 7.33Hz),2.57 - 2.90 (5H，m)，3.35 - 3.42 (lH,m)，3.52 - 3.58 ( 1 H,m) ,3.89 - 3. 90 (2H,d,J = 4.40Hz),3.94 - 4.01 (lH,m),4.23 (2H,q,J = 7.33Hz), 4.63 (2H's),6.83 (2H,d, J = 8.79Hz) ,6.89 (2H,d, J = 8.79Hz) ,7. 14 (2H,d,J = 8.06Hz), 7.25 (2H,d, J = 8.79Hz)。 ½-NMR (CD ₃ OD) «5 ppm: 1.27 (3H, t, J = 7.33Hz), 2.57 -2.90 (5H, m), 3.35 -3.42 (lH, m), 3.52 -3.58 (1H, m ), 3.89-3.90 (2H, d, J = 4.40Hz), 3.94-4.01 (lH, m), 4.23 (2H, q, J = 7.33Hz), 4.63 (2H's), 6.83 (2H, d, J = 8.79Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.79Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.06Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.79Hz).

実施例 11 Example 11

(S，S) — 3—フルオロー 4一 [2— [3—フエノキシ一 2—ヒドロキシ] プロピル] ァミノ— 3—ヒドロキシ] プロピルフヱノキシ酢酸ェチルェステル（化合物 11) の合成 Synthesis of (S, S) -3-fluoro-41- [2- [3-phenoxy-l-hydroxy] propyl] amino-3-hydroxy] propylphenoxyacetate (Compound 11)

(S) 一 3—フルオロー 4一（2—アミノー 3—ヒドロキシ）プロピルフノキシ酢酸ェチルエステル塩酸塩（化合物 2) (1.08g： 3.5mmol) のエタノール（15ml) 溶液に氷冷下 IN苛性ソーダエタノール溶液（3. 5 ml) を滴下し、 15分間攬拌した。ついで（2S) -グリシジルフエ二ルエーテル（0.53g： 3.5mmol) を加え、エタノール還流下に 6時間携拌した。冷後エーテルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、酢酸ェチル：エタノール = 5 _: 1溶出部より得られた濃縮残渣をイソプロピルエーテルにて結晶化、據取し、白色結晶性粉末として（S,S) — 3—フルオロー 4一 [2— [3—フエノキシ一 2—ヒドロキシ] プロピル] アミノー 3—ヒドロキシ] プロピルフヱノキシ酢酸ェチルエステル（化合物 11) (0.38 :収率25.9%) を得た。 (S) A solution of 13-fluoro-41- (2-amino-3-hydroxy) propylethyloxyacetic acid ethyl ester hydrochloride (Compound 2) (1.08 g: 3.5 mmol) in ethanol (15 ml) under ice-cooled IN caustic soda ethanol solution ( 3.5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 15 minutes. Then, (2S) -glycidyl phenyl ether (0.53 g: 3.5 mmol) was added, and the mixture was stirred under reflux of ethanol for 6 hours. After cooling, ether and water were added, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium carbonate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, and obtained from the eluate of ethyl acetate: ethanol = 5 _: 1. The concentrated residue was crystallized from isopropyl ether and obtained as a white crystalline powder, (S, S) -3-fluoro-41- [2- [3-phenoxy- 12-hydroxy] propyl] amino-3-hydroxy [Droxy] propylphenoxyacetic acid ethyl ester (Compound 11) (0.38: yield 25.9%) was obtained.

^AH - NMR (CDg OD) δ ppm： 1.27 (3H上 J = 7.33Hz) ,2.56 一 2.63 (lH,m),2.67— 2.89 (3H,m),2.94 (IH.dd.J = 11.72,4.39Hz), 3.37 (IH.dd.J = 10.99,6.59Hz) ,3.56 (IH.dd.J = 10.99,3.66Hz) , 3.92 (2H,d,J = 5.86Hz),3.97 - 4.04 (lH,m)，4.23 (2H,q,J = 7.33Hz), 4.65 (2H,s),6.67 (2H,d, J = 9.53Hz) ,6.89— 6.94 (3H.m),7.14 - 7.20 (2H,m),7.23 - 7.28 (lH,m)。 ^A H -NMR (CDg OD) δ ppm: 1.27 (J = 7.33 Hz on 3H), 2.56-2.63 (lH, m), 2.67-2.89 (3H, m), 2.94 (IH.dd.J = 11.72,4.39 Hz), 3.37 (IH.dd.J = 10.99,6.59Hz), 3.56 (IH.dd.J = 10.99,3.66Hz), 3.92 (2H, d, J = 5.86Hz), 3.97-4.04 (lH, m ), 4.23 (2H, q, J = 7.33Hz), 4.65 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 9.53Hz), 6.89-6.94 (3H.m), 7.14-7.20 (2H, m) , 7.23-7.28 (lH, m).

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1. 一般式（I) 1. General formula (I)

[式中 Aは CHまたは窒素原子であり、 Eは一 CH = CH—またはィォゥ原子であり、 X、 Yは水素原子、ハロゲン原子、〜c₄ ) アルコキシ基で置換されていてもよい（C , 〜c₄ ) アルコキシ基、（(：ェ〜c₄ ) アルキル基または〜c₄ ) アルケニル基を示すか、あるいは Xと Y が結合して- CH = CH - CH = CH -または一 NH - CH = CH—を示し、 , Z₀ は水素原子、ハロゲン原子または一 oz₃ 基を示し、 z₃ は置換基として〜c₄ ) アルコキシ基または水酸基で置換されているカルボニル基で置換されていてもよい（C j 〜C , ) アルキル基を示す。] で表わされるァリールォキシブロパノールァミノ（フヱニル）ブロバノール化合物およびその塩。 [Where A is a CH or nitrogen atom, E is a CH = CH— or ゥ atom, and X and Y are a hydrogen atom, a halogen atom, and ~ c ₄ ) which may be substituted with an alkoxy group ( C, ~ c ₄ ) an alkoxy group, ((: e ~ c ₄ ) alkyl group or ~ c ₄ ) alkenyl group, or X and Y are combined to form-CH = CH-CH = CH-or 1 NH - a CH = CH- shows,, Z ₀ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a oz ₃ group, z ₃ is substituted with to c ₄₎ a carbonyl group that is substituted with an alkoxy group or a hydroxyl group as a substituent (Cj-C,) alkyl group which may be substituted. Aryloxypropanolamino (phenyl) blobanol compound represented by the formula:

2. Aが CHまたは窒素原子であり、 Eがー CH = CH—またはィォゥ原子であり、 Xおよび Yが水素原子であり、 Z，が水素原子および z₂ がー oz₃ 基を示し、 z₃ は置換基として〜c₄ ) アルコキシ基または水酸基で置換されているカルボニル基で置換されている〜c₄ ) ァルキル基である請求の範囲 1に記載の化合物。 2. A is a CH or nitrogen atom, E is —CH CHCH— or an iodine atom, X and Y are hydrogen atoms, Z, represents a hydrogen atom and z _{2 represents a} -oz ₃ group, z ₃ is to c ₄₎ to c has been replaced with a carbonyl group substituted by an alkoxy group or a hydroxyl group ₄₎ a compound according to claim 1, wherein a § alkyl group as a substituent.

3. ァリールォキシプロバノールァミノ基のキラル炭素原子が絶対配置 (S) を有し、かつフニルブロパノールの 2位のキラル炭素原子が絶対配置（S) を有している請求の範囲 1または 2に記載の化合物。 3. The claim 1 wherein the chiral carbon atom of the aryloxypropanol amino group has an absolute configuration (S) and the chiral carbon atom at the 2-position of phenylpropanol has the absolute configuration (S). Or the compound of 2.

4. 一般式（I)4. General formula (I)

[式中 Aは CHまたは窒素原子であり、 Eは— CH = CH -またはィォゥ原子であり、 X、 Yは水素原子、ハロゲン原子、（C^ 〜c₄ ) アルコキシ基で置換されていてもよい（C 〜c₄ ) アルコキシ基、〜C ₄ ) アルキル基または〜c₄ ) アルケニル基を示すか、あるいは Xと Y が結合して一 CH = CH— CH = CH—または一 NH— CH = CH—を示し、 τ_χ 、 Ζ₉ は水素原子、ハロゲン原子または一 οζ₃ 基を示し、 ζ₃ は置換基として（C^ 〜c₄ ) アルコキシ基または水酸基で置換されているカルボニル基で置換されていてもよい（Cj 〜じ ) アルキル基を示す。] で表されるァリールォキシプロパノールァミノ（フヱニル）プロパノール化合物およびその塩の製造方法であって、一般式（Π)Wherein A is a CH or nitrogen atom, E is —CH = CH— or ゥ atom, X and Y are a hydrogen atom, a halogen atom, and a (C ^ to c ₄ ) alkoxy group. May represent a (C to c ₄ ) alkoxy group, a to C ₄ ) alkyl group or a toc ₄ ) alkenyl group, or X and Y are combined to form one CH = CH—CH = CH— or one NH—CH = CH- and shows, tau _chi, zeta ₉ is a hydrogen atom, a halogen atom or shows an Omikuronzeta ₃ groups, zeta ₃ as a substituent (C ^ ~c ₄₎ alkoxy group or a hydroxyl group substituted by optionally that carbonyl group Represents an alkyl group which may be substituted by (Cj to j). A method for producing an aryloxypropanol amino (phenyl) propanol compound represented by the formula:

[式中 A、 E、 Xおよび Yは上記に同じであり、また式中のキラル炭素原子の絶対配匱は（S) または（R) または（R) と（S) の混合物を示す。] で表される化合物と一般式（ΠΙ)

[Wherein A, E, X and Y are the same as above, and the absolute configuration of the chiral carbon atom in the formula represents (S) or (R) or a mixture of (R) and (S). ] And the general formula (ΠΙ)

[式中および z₂ は上記に同じであり、また式中のキラル炭素原子の絶対配置は（S) または（R) または（R) と（S) の混合物を示す] で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（I) で表される化合物およびその塩を得る方法。 [Wherein and z ₂ are the same as above, and the absolute configuration of the chiral carbon atom in the formula represents (S) or (R) or a mixture of (R) and (S)] And obtaining a compound represented by the general formula (I) and a salt thereof.

5. —般式（III) 5. —General formula (III)

[式中は水素原子またはハロゲン原子を示し、 z₂ は— oz₃ 基を示し、 z₃ は置換基して〜c₄ ) アルコキシ基または水酸基で置換されているカルボニル基で置換されている（じェ〜C₄ ) アルキル基を示す。] で表される化合物およびその塩。 Wherein represents a hydrogen atom or a halogen atom, z ₂ is - a oz ₃ group shows, z ₃ is substituted with a carbonyl group substituted with to c ₄₎ alkoxy group or a hydroxyl group and substituent (J to C ₄ ) represents an alkyl group. ] The compound represented by these, and its salt.

6. 一般式（III)

6. General formula (III)

[式中および z₂ は上記に同じであり、またキラル炭素原子の絶対配置は（S) または（R) である] で表される化合物を光学活性アミノ酸を原料として合成することを特徴とする製造方法。 [Wherein, and z ₂ are the same as described above, and the absolute configuration of the chiral carbon atom is (S) or (R)]. Manufacturing method.

7. 一般式（IV) 7. General formula (IV)

[式中 Gは置換されていてもよいフヱニル基で置換されていてもよい（C i 〜C„ ) アルコキシ基で置換されているカルボ二ル基を示し、は水素

原子またはハロゲン原子を示し、 Ζ_Λ は一 ΟΖη 基を示し、 ζ₃ は置換基として〜じ ) アルコキシ基または水酸基で置換されているカルボニル基で置換されている〜c₄ ) アルキル基を示す。] で表される化合物およびその塩。 [In the formula, G represents a carbonyl group optionally substituted with a (C i -C „) alkoxy group which may be substituted with a phenyl group which may be substituted;

Indicates an atom or a halogen atom, Zeta _lambda represents an ΟΖη group, a to c ₄₎ alkyl group is zeta ₃ is substituted with carboxymethyl sulfonyl group substituted with ~ Ji) alkoxy group or hydroxyl group as a substituent . ] The compound represented by these, and its salt.

8. 請求の範囲 1に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。 8. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.

9. 有効成分 0. 1〜500mgを含有する投与単位形態にある全身投与用の請求の範囲 8に記載の医薬組成物。 9. The pharmaceutical composition according to claim 8, for systemic administration in a unit dosage form containing 0.1 to 500 mg of the active ingredient.

10. 腸管運動障害の治療のための請求の範囲 8または 9に記載の医薬組 Z 10. The pharmaceutical composition according to claim 8 or 9 for treating intestinal motility disorder. Z

OZ OZ

9Ϊ 9Ϊ

01 01

99

'呦^ '呦 ^

LZ LZ

0l0/96dT/13d 69 Z£96 O/A 0l0 / 96dT / 13d 69 Z £ 96 O / A