WO1996026188A1 - 2-chloropyridines and method of the production of starting materials therefor - Google Patents

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WO1996026188A1
WO1996026188A1 PCT/JP1996/000383 JP9600383W WO9626188A1 WO 1996026188 A1 WO1996026188 A1 WO 1996026188A1 JP 9600383 W JP9600383 W JP 9600383W WO 9626188 A1 WO9626188 A1 WO 9626188A1
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methyl
pyridine
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PCT/JP1996/000383
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Inventor
Shiro Terashima
Tadashi Kato
Tsuyoshi Kajiyashiki
Original Assignee
Sagami Chemical Research Center
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2-chloro-monochloromethylpyridines, 2-chlorodichloromethylpyridines and 2-chloro-trichloromethylpyridines, which is useful as a raw material for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals, and a raw material for producing the same. And a method for producing methyl-2-sulfonylpyridines.
  • a common method for producing 2-chloro-monochloromethylpyridines, 2-chlorodichloromethylpyridines, and 2-chloro-trichloromethylpyridines useful as intermediates in the production of pharmaceuticals and pesticides is methyl-
  • a method obtained by chlorination of 2-chloro pyridines [DE-3630046 (EP-A-0260485), JP-A-5-230024, EP-A-0557967] is known.
  • the starting material, methyl-2-chloropyridine is obtained by oxidizing methylpyridine by the method described in Tetrahedron Letters (1972, p. 2807). Obtained by chlorination according to the method described in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.
  • 2-chloro-monochloromethylpyridines 2-chlorodichloromethylpyridines
  • 2-chlorotrichloromethylpyridines are methylpyridines. It is manufactured through three more steps, and the total yield is low when the entire process is performed.
  • wastewater treatment of oxine chloride used for chlorination of methylpyridine N-oxide is essential for environmental protection.
  • 2-Chloromonochloromethylpyridines, 2-chlorodichloromethylpyridines, and 2-chlorotrichloromethylpyridines have also been produced by direct chlorination of methylpyridine [USP-5247093 (WO94 / 13640), USP-4577027, USP-4564681].
  • the reaction requires a high temperature of 300 to 500 and its low yield makes it unsuitable for industrial production.
  • 2-chloro-5-chloromethylpyridine a method for preparing 2-chloro-5-methylpyridine by chlorination [DE-3630 046 (EP-A-0260485), DE-4016175, EP-A-0557967 And Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 5 230026 are known.
  • This raw material, 2-chloro-5-methylpyridine is produced via the corresponding methylpyridine N-oxide as described above.
  • 3-dichloromethylpyridine obtained by chlorination of 3-methylpyridine is converted into 2-methoxy-5-methoxymethylpyridine, and further added to oxychlorine or to it.
  • the present inventors have industrially prepared 2-chloro-monochloromethylpyridines, 2-chlorodichloromethylpyridines, 2-chloro-trichloromethylpyridines, and methyl-2-sulfonylpyridines, which are raw materials for producing the same.
  • Various studies were conducted to provide a process that can be manufactured easily and inexpensively.
  • chlorinated ⁇ was allowed to act on methyl-2-sulfonylpyridines under radical generating conditions, 2-methyl-monochloromethylpyridine was obtained.
  • 2-sulfonylpyridines as raw materials for production can be produced at once and selectively from sulfonylcyanide and methyl-substituted 1-acyloxy 1,3-butadiene. They have found that they can be manufactured easily and easily, and have completed the present invention. That is, the present invention provides the following general formula (I)
  • R 1 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or an aralkyl group.
  • the CH 3 group may be any of the 3- to 6-positions of 2-sulfonylpyridines.
  • a chlorinating agent is allowed to act on methyl-2-sulfonylpyridine represented by) under radical generating conditions, wherein the following formula ( ⁇ ) is used.
  • Methyl-2-sulfonylpyridines represented by the above general formula (I) are produced by reacting with 1,3-butadiene, and the resulting methyl-2-sulfonylpyridines (I) are added with chlorine under radical generating conditions.
  • 2-chlorodichloromethylpyridines represented by the above formula (m) 2-chlorodichloromethylpyridines represented by the above formula (m), and / or
  • the present invention relates to a method for producing 2-chloro-trichloromethylpyridines represented by the above formula (IV).
  • the present invention is characterized in that a sulfonyl cyanide represented by the general formula (V) is reacted with a methyl-substituted 1-acyloxy-1,3-butadiene represented by the general formula (VI).
  • the present invention relates to a method for producing a methyl-2-sulfonylpyridine represented by the general formula (I).
  • the lower alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and the like
  • the cycloalkyl group includes a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. These include a lower alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, a lower alkoxy group such as a methoxy group and a propoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. And may be appropriately replaced by a halogen atom, a cyano group, a nitro group, or the like.
  • the aralkyl group include a benzyl group and a phenyl group.
  • the CH 3 group means that it is present at any of the 3- to 6-positions of 2-sulfonylpyridines, and a CH 2 C1 group, CHC1 2 groups and 3 CC1 groups are the 3-position of 2-pyridine Means that it is in any of the 6th positions.
  • the chlorinating agent any one can be used as long as it generates a chlorine radical under radical generating conditions, but chlorine or sulfuryl chloride is preferred in terms of reaction efficiency and cost.
  • the chlorinating agent is preferably added continuously or sequentially during the reaction.
  • a radical initiator can be used.
  • radical initiators include nitriles such as 2,2'-azobis (isobutyronitrile) and 1,1'-azobis (cyclohexanecarbonitrile), and peroxides such as benzoyl peroxide and acetyl chloride. Things.
  • the radical initiator can be added before or during the reaction or continuously or sequentially during the reaction. The added amount of the radical initiator is from 0.001 to 3.0 equivalents, preferably from 0.05 to 1.0 equivalent.
  • a chlorine radical can be generated by light irradiation or the like.
  • This reaction is preferably performed in a solvent, and any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction.
  • the solvent include acetate nitrile, carbon disulfide, tetrachloroethane, carbon tetrachloride, and the like. And a mixed solvent of carbon tetrachloride and chloroform.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature from 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, more preferably from 60 ° C. to 100 ° C.
  • 2-chloro-monochloromethylpyridines ⁇
  • 2-chloro-chlorochloromethylpyridines (1 ⁇ )
  • 2-chloro-trichloromethylpyridines IV
  • acyloxy group examples include an acetoxy group, a propanoloxy group, a butanoloxy group, and a benzoyloxy group.
  • the starting sulfonylcyanide (V) can be obtained from the corresponding sodium sulfinate by the method described in Organic Synthesis (Vol. 57, p. 88, 1977).
  • the other starting material, methyl-substituted 1-hydroxyl-1,3-butadiene (VI), is, for example, Industrial and Engineering Chemistry, Vol. 41, No. 12, p. 2920, 1949. Year) can be obtained in the manner described.
  • sulfonyl cyanide (V) used for the reaction include lower alkane sulfonyl cyanide such as methane sulfonyl cyanide, propane sulfonyl cyanide, cyclohexane sulfonyl cyanide, cyclohexane sulfonyl cyanide, cyclooctane sulfonyl cyanide Arylalkanesulfonyls such as cycloalkanesulfonyl cyanide, benzenesulfonylcyanide, p-toluenesulfonylcyanide, p-chlorobenzenesulfonylcyanide, etc. Cyanide.
  • lower alkane sulfonyl cyanide such as methane sulfonyl cyanide, propane sulfonyl cyanide, cyclohexane sulfon
  • methyl-substituted 1,3-butadiene (VI) to be subjected to the reaction include 4-acetoxy 1,3-pentene, 4-propanoyloxy 1,3-pentene, 1-acetoxy-isoprene, and 1-1.
  • the sulfonyl cyanide represented by the above general formula (V) and the above general formula (VD The reaction with a methyl-substituted 1-acyloxy-1,3-butadiene represented by the formula (1) can be carried out under Diels-Alder reaction conditions, and is carried out in the presence or absence of a polymerization inhibitor. In this reaction, it is considered that once the Diels-Alder adduct is formed, the elimination reaction proceeds under the reaction conditions to obtain the target compound represented by the general formula (I).
  • polymerization inhibitor examples include phenols such as 4-methoxyphenol, 2,6-di-tert-butyl-1-methylphenol, hydroquinones such as hydroquinone and di-tert-butylhydroquinone, and 1-naphthane.
  • phenols such as 4-methoxyphenol, 2,6-di-tert-butyl-1-methylphenol, hydroquinones such as hydroquinone and di-tert-butylhydroquinone, and 1-naphthane.
  • naphthols such as tol and 2-naphthol
  • catechols such as potassium and p-tert-butyl catechol.
  • the amount of the polymerization inhibitor to be added is preferably 1 / 100,000 to 1/100 of the weight of gen, more preferably 1/10000 to 1/1000.
  • a solvent can be used. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • solvents include hydrocarbons such as hexane and octane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, getyl ether, and tetrahydroquinone.
  • examples include ethers such as drofuran and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • reaction is preferably carried out between 20 ° C and 120 ° C, more preferably between 60 ° C and 100 ° C.
  • methyl-2-sulfonyl pyridines corresponding to the methyl-substituted position on the methyl-substituted 1-acyloxy-1,3-butadiene represented by the general formula (VI) are obtained. . That is, 4-Asiloxy 1,3—Penyu Gen 6-Methyl-2 —Sulfonylpyridine, 1-Acyoxy-isoprene, 5—Methyl—2-sulfonylpyridine, 1-Acyoxy—3-methyl-1,3—Butadiene, 4-methyl-2-sulfonylpyridine, Acyloxy 1,3-pentadiene gives 3-methyl-2-sulfonylpyridine.
  • Example 1 4-methyl-2-phenylsulfonylpyridine having the following physical property values was obtained by using 1-acetoxy 3-methyl-1,3-butadiene in place of 11-acetoxysoprene to obtain a white solid (yield: 85.0%).
  • Example 1 4-acetoxy-1,3-pentadiene was used in place of 11-acetoxysoprene to obtain 6-methyl-2-phenylsulfonylpyridine having the following physical properties, which was converted to a yellow semi-solid (yield: 25.8). %).
  • 2,2'-azobis isobutyl nitrile (10mg, 0.061 ⁇ 1) and 5-methyl-2-phenylsulfonyl pyridine (290mg, 0.125 ol) were added to acetate nitrile (20g) at room temperature. Is suspended, and chlorine (0.3 ml / s) is added to the reaction mixture under heating and refluxing while adding 2,2'-azobis (isobutyronitrile) (2.5 nig, 0.015 mraol) every 15 minutes. Minutes. Under heating and refluxing, nitrogen was blown into the reaction solution for 3 minutes, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (30 ml) was added to make the solution viscous.
  • 5-methyl-2-sulfonylpyridine (2.33 g, 10.O mmol octylsulfuryl chloride (1.8 ml, 22.4 ol) and ⁇ , ⁇ '-azobis (isobutyronitrile) were added to carbon tetrachloride (30 ml) at room temperature. (120 mg, 0.7 mmol) were suspended, and 1.5 hours after the start of reflux, ⁇ , bisazobis (isobutyronitrile: 120 mg, 0.7 mmol). Also, after 3.5 hours and 5.5 hours, sulfuryl chloride (1.8%) was added. ml, 22.4 ol) and heated under reflux for a total of 6 hours.
  • aqueous thorium solution was added, and the organic layer was separated.
  • the aqueous layer was extracted with methylene chloride (20 ml x 2), washed with water (50 ml) and saturated saline (50 ml) together with the previous organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, and then depressurized. The solvent was distilled off underneath.
  • 2-chloro-monochloromethylpyridines ( ⁇ ), 2-chloro-monochloromethylpyridines (II) and 2-chloro-trichloromethylpyridine which are intermediates for the production of pharmaceuticals and agricultural chemicals
  • the compound (IV) can be produced easily and in good yield from the methyl-2-sulfonylpyridine (I).
  • the starting compound methyl-2-sulfonyl pyridines (I) can be produced in good yield at low cost from, for example, sulfonyl cyanide (V) and methyl-substituted 1-acyloxy 1,3-butadiene (VI).

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Abstract

2-Chloropyridines represented by general formulae (II), (III) and/or (IV), which are intermediates in the production of drugs and pesticides, can be efficiently and easily produced by treating methyl-2-sulfonylpyridines represented by general formula (I) with chlorinating agents under such conditions as to allow the formation of free radicals wherein R1 represents lower alkyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl or aralkyl. Further the starting materials (I) can be efficiently produced in a good yield at a low cost by reacting sulfonyl cyanide with a methyl-substituted 1-acyloxy-1,3-butadiene.

Description

明 細 書  Specification
2—クロ口ピリジン類およびその製造原料の製造法 技術分野 2-—Mouth pyridines and methods for producing raw materials
本発明は、 医薬および農薬の製造原料として有用な、 2—クロ口 —モノクロロメチルピリジン類、 2 -クロロージクロロメチルピリ ジン類、 および 2—クロロー トリクロロメチルピリジン類の製造法、 ならびにその製造原料となるメチルー 2—スルホニルピリジン類の 製造法に関する。 背景技術  The present invention relates to a method for producing 2-chloro-monochloromethylpyridines, 2-chlorodichloromethylpyridines and 2-chloro-trichloromethylpyridines, which is useful as a raw material for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals, and a raw material for producing the same. And a method for producing methyl-2-sulfonylpyridines. Background art
医薬および農薬の製造中間体として有用な 2—クロローモノク口 ロメチルピリジン類、 2 -クロロージクロロメチルピリジン類、 お よび、 2 —クロ口— トリクロロメチルピリジン類の一般的な製造法 としては、 メチルー 2—クロ口ピリジン類の塩素化により得る方法 [DE- 3630046(EP-A - 0260485 )，特開平 5 - 230024, EP - A- 0557967 ]が知ら れている。 その原料となるメチル— 2—クロ口ピリジン類は、 テト ラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters, 197〗 年， 2807頁）記載の 方法によりメチルピリ ジンを酸化して得られるメチルピリジン '— ォキシドを、 ケミストリー ォブ ヘテロサイクリ ック コンパゥン ズ（Chemi stryof Heterocyclic Compounds, 14巻，補巻 2, 1974年）記載 の方法により塩素化して得られる。 従って、 2—クロローモノクロ ロメチルピリジン類、 2—クロロージクロロメチルピリジン類、 お よび、 2 —クロ口一 トリクロロメチルピリジン類はメチルピリジン より 3工程を経て製造されており、 工程全体を通算するとその収率 は低い。 また、 メチルピリジン N—ォキシドの塩素化に用いるォキ シ塩化リ ンの廃液処理が環境保護上必須である。 A common method for producing 2-chloro-monochloromethylpyridines, 2-chlorodichloromethylpyridines, and 2-chloro-trichloromethylpyridines useful as intermediates in the production of pharmaceuticals and pesticides is methyl- A method obtained by chlorination of 2-chloro pyridines [DE-3630046 (EP-A-0260485), JP-A-5-230024, EP-A-0557967] is known. The starting material, methyl-2-chloropyridine, is obtained by oxidizing methylpyridine by the method described in Tetrahedron Letters (1972, p. 2807). Obtained by chlorination according to the method described in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 14, Supplementary Volume 2, 1974. Therefore, 2-chloro-monochloromethylpyridines, 2-chlorodichloromethylpyridines, and 2-chlorotrichloromethylpyridines are methylpyridines. It is manufactured through three more steps, and the total yield is low when the entire process is performed. In addition, wastewater treatment of oxine chloride used for chlorination of methylpyridine N-oxide is essential for environmental protection.
また、 2—クロ口一モノクロロメチルピリジン類、 2—クロロー ジクロロメチルピリジン類、 および、 2 —クロ口一 トリクロロメチ ルピリジン類はメチルピリジンの直接塩素化によっても製造されて いる [USP-5247093(WO94/13640), USP-4577027, USP-4564681 ]。 しか し、 反応には 300 から 500 の高温を要し、 さらに、 低収率である ことから工業的製法としては用いえない。  2-Chloromonochloromethylpyridines, 2-chlorodichloromethylpyridines, and 2-chlorotrichloromethylpyridines have also been produced by direct chlorination of methylpyridine [USP-5247093 (WO94 / 13640), USP-4577027, USP-4564681]. However, the reaction requires a high temperature of 300 to 500 and its low yield makes it unsuitable for industrial production.
なお、 農薬の製造中間体、 特に殺虫剤の製造中間体として有用な It is useful as an intermediate for the production of pesticides, especially for the production of insecticides.
2 —クロロー 5—クロロメチルピリジンに関しては、 製造法として、 2 —クロロー 5 —メチルピリジンの塩素化による得る方法 [DE-3630 046(EP- A- 0260485), DE-4016175, EP-A-0557967,特開平 5 230026 :が 知られている。 この原料となる 2 —クロロー 5 —メチルピリジンは、 上記のように対応するメチルピリジン N—ォキシ ドを経て製^され る。 また、 EP-A- 0393453記載の方法では 3 —メチルピリ ジンの塩素 化により得られる 3 —ジクロロメチルピリジンを 2 —メ 卜キシー 5 ーメ トキシメチルピリジンとし、 さらにォキシ塩化リ ンあるいはそ れに加えて五塩化リンによる塩素化を行うことにより 2—クロ口— 5—クロロメチルピリジンを製造している。 これらいずれの方法に おいても 2 —クロロー 5 —クロロメチルピリジンは 3 —メチルピリ ジンより 3工程を経て製造されるため、 工程全体としては低収率で あり、 また、 塩素化にォキシ塩化リンあるいはそれに加えて五塩化 リンを使用するため廃液処理が必須である。 For 2-chloro-5-chloromethylpyridine, a method for preparing 2-chloro-5-methylpyridine by chlorination [DE-3630 046 (EP-A-0260485), DE-4016175, EP-A-0557967 And Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 5 230026 are known. This raw material, 2-chloro-5-methylpyridine, is produced via the corresponding methylpyridine N-oxide as described above. Further, according to the method described in EP-A-0393453, 3-dichloromethylpyridine obtained by chlorination of 3-methylpyridine is converted into 2-methoxy-5-methoxymethylpyridine, and further added to oxychlorine or to it. Chlorination with phosphorus pentachloride to produce 2-chloro-5-chloromethylpyridine. In any of these methods, 2-chloro-5-chloromethylpyridine is produced from 3-methylpyridine through three steps, so that the overall process is low in yield, and oxyphosphorus chloride or oxychloride is used for chlorination. In addition, wastewater treatment is essential because phosphorus pentachloride is used.
さらに、 2 —クロロー 5 —クロロメチルピリジンの他の製造原料 として、 EP-A - 0477828記載の 2 —クロ口- 5 —ヒ ドロキシメチルピ リジンが挙げられるが、 微生物変換による製法のため生産効率の低 さが問題となっている。 In addition, other raw materials for manufacturing 2-chloro-5-chloromethylpyridine One example is 2-methyl-5-hydroxymethylpyridine described in EP-A-0477828, but low production efficiency is a problem due to the production method by microbial conversion.
すなわち、 これまで、 医薬および農薬の製造中間体として有用な 2 —クロローモノクロロメチルピリジン類、 2 —クロロージクロ口 メチルビリジン類、 および、 2—クロ口一 トリクロロメチルピリジ ン類を工業的にかつ安価に製造し得る方法は存在しなかった。 さらに、 本発明の新たな製造法において原料となる、 メチルー 2 —スルホニルピリジン類の製造法としては、 1 ーェ卜キシィソプレ ンと p — トルエンスルホニルシア二ドとの反応により 5—メチルー 2 - p - トルエンスルホニルピリジンを得る方法が報告されている [シンセシス（Synthesis, 1989年， 623頁）] 。 しかしながら、 この方 法においては収率が低く、 農薬の製造中間体としてのメチルー 2— スルホニルピリジン類の工業的製造のためには、 より効率の良い製 造法の開発が必要とされる。 発明の開示  That is, to date, 2-chloro-monochloromethylpyridines, 2-chlorodichloromethyl pyridines, and 2-chloro-trichloromethylpyridines that are useful as intermediates in the production of pharmaceuticals and agricultural chemicals have been industrially and commercially available. There was no method that could be manufactured at low cost. Furthermore, as a method for producing methyl-2-sulfonylpyridines, which are used as raw materials in the new production method of the present invention, 5-methyl-2-p is obtained by reacting 1-ethoxysoprene with p-toluenesulfonyl cyanide. -A method for obtaining toluenesulfonylpyridine has been reported [Synthesis, 1989, p.623]. However, in this method, the yield is low, and for the industrial production of methyl-2-sulfonylpyridines as an intermediate for the production of pesticides, the development of a more efficient production method is required. Disclosure of the invention
本発明者らは、 2—クロローモノクロロメチルピリジン類、 2— クロロージクロロメチルピリジン類、 および、 2—クロロー トリク ロロメチルピリジン類、 ならびにその製造原料となるメチルー 2— スルホニルピリジン類を工業的にかつ安価に製造しうる方法を提供 すべく種々の検討を行い、 その結果、 メチルー 2 -スルホニルピリ ジン類にラジカル発生条件下に塩素化剂を作用させると、 2—クロ 口一モノクロロメチルピリジン類、 2—クロロージクロロメチルピ リジン類、 およびノまたは、 2 —クロロー トリクロロメチルピリジ ン類が一挙に、 しかも、 選択的に製造しうること、 ならびに、 製造 原料となるメチル— 2—スルホニルピリジン類がスルホ二ルシア二 ドとメチル置換 1—ァシロキシー 1 , 3 —ブタジエンから高収率か つ簡便に製造しうることを見いだし、 本発明を完成するに至った。 すなわち本発明は、 下記の一般式（ I ) The present inventors have industrially prepared 2-chloro-monochloromethylpyridines, 2-chlorodichloromethylpyridines, 2-chloro-trichloromethylpyridines, and methyl-2-sulfonylpyridines, which are raw materials for producing the same. Various studies were conducted to provide a process that can be manufactured easily and inexpensively. As a result, when chlorinated 剂 was allowed to act on methyl-2-sulfonylpyridines under radical generating conditions, 2-methyl-monochloromethylpyridine was obtained. , 2-chlorodichloromethylpyridine, and 2- or chloro-trichloromethylpyridine 2-sulfonylpyridines as raw materials for production can be produced at once and selectively from sulfonylcyanide and methyl-substituted 1-acyloxy 1,3-butadiene. They have found that they can be manufactured easily and easily, and have completed the present invention. That is, the present invention provides the following general formula (I)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換されてもよ ぃァリール基、 またはァラルキル基を表す。 また、 CH3基は、 2— スルホニルピリジン類の 3位から 6位のいずれかに存在することを 意味する。 ）で示されるメチルー 2—スルホ二ルビリジン類に、 ラ ジカル発生条件下、 塩素化剤を作用させることを特徴とする、 下 記の式（Π ) (In the formula, R 1 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or an aralkyl group. In addition, the CH 3 group may be any of the 3- to 6-positions of 2-sulfonylpyridines. Wherein a chlorinating agent is allowed to act on methyl-2-sulfonylpyridine represented by) under radical generating conditions, wherein the following formula (Π) is used.
C I H2C 人 (D) CIH 2 C people (D)
(式中、 CH2C1基は、 2—クロ口ピリジンの 3位から 6位のいずれか に存在することを意味する。 ）で示される 2—クロ口—モノクロ口 メチルピリジン類、 下記の式（ID
Figure imgf000006_0002
(In the formula, the CH 2 C1 group is present at any of the 3- to 6-positions of the 2-pyridine pyridine.) 2-methyl-methyl pyridines represented by the following formula: (ID
Figure imgf000006_0002
(式中、 CHC12基は、 2 —クロ口ピリジンの 3位から 6位のいずれ力、 に存在することを意味する。 ）で示される 2—クロロージクロロメ チルピリジン類、 およびノまたは、 下記の式（IV) (Wherein, CHC1 2 group is 2 - any force from the 3-position of the 6-position of the black hole pyridine, Means that it exists. 2) -chlorodichloromethylpyridines represented by the following formula (IV):
c
Figure imgf000007_0001
c
Figure imgf000007_0001
(式中、 CC13基は、 2 —クロ口ピリジンの 3位から 6位のいずれか に存在することを意味する。 ）で示される 2—クロロー トリクロ口 メチルピリジン類の製造法に関する。 (Wherein the CC1 3 group, 2 -. Which means that present either at position 3 of the 6-position of the black hole pyridine) 2-chloro-trichloroethane port preparation of methyl pyridines relates represented by.
また、 本発明は、 下記の一般式（V )  Further, the present invention provides the following general formula (V)
0  0
R ：'' --S -CN (V )  R: '' --S -CN (V)
II  II
0  0
(式中、 は、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換されても よいァリール基、 またはァラルキル基を表す。 ）で示されるスルホ ニルシアニドと、 下記の一般式（VI )
Figure imgf000007_0002
(Wherein represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an aralkyl group.) And a sulfonyl cyanide represented by the following general formula (VI)
Figure imgf000007_0002
(式中、 CH3基は 1 , 3—ブタジエンの 1位から 4位のいずれかに 存在することを意味し、 R2はアン口キシ基を表す。 ）で示されるメ チル置換 1—ァシロキシー 1， 3—ブタジエンとを反応させること により上記一般式（ I )で示されるメチルー 2—スルホニルピリジン 類を製造し、 得られたメチルー 2—スルホニルピリジン類（ I )に、 ラジカル発生条件下、 塩素化剤を作用させることを特徴とする上記 式（Π )で示される 2—クロ口一モノクロロメチルピリジン類、 上記 式（m )で示される 2—クロロージクロロメチルピリジン類および/ または上記式（IV )で示される 2—クロロー トリクロロメチルピリジ ン類の製造法に関する。 (In the formula, the CH 3 group means that it exists at any one of the 1- to 4-positions of 1,3-butadiene, and R 2 represents an aminooxy group.) Methyl-2-sulfonylpyridines represented by the above general formula (I) are produced by reacting with 1,3-butadiene, and the resulting methyl-2-sulfonylpyridines (I) are added with chlorine under radical generating conditions. 2-chloro-monochloromethylpyridines represented by the above formula (Π), 2-chlorodichloromethylpyridines represented by the above formula (m), and / or Alternatively, the present invention relates to a method for producing 2-chloro-trichloromethylpyridines represented by the above formula (IV).
さらに、 本発明は、 上記一般式（V )で示されるスルホ二ルシア二 ドと上記一般式 (VI )で示されるメチル置換 1—ァシロキシ— 1 , 3 一ブタジエンとを反応させることを特徴とする上記一般式（ I )で示 されるメチル— 2—スルホニルピリジン類の製造法に関する。  Further, the present invention is characterized in that a sulfonyl cyanide represented by the general formula (V) is reacted with a methyl-substituted 1-acyloxy-1,3-butadiene represented by the general formula (VI). The present invention relates to a method for producing a methyl-2-sulfonylpyridine represented by the general formula (I).
上記一般式中、 低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基などが挙げられ、 シクロアルキル基としては、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 シクロォクチル基などが挙げられる。 また、 ァリール基としてはフヱニル基、 ナフチル基などが挙げられ、 これらはメチル基、 ェチル基などの低級アルキル基、 メ トキシ基、 プロポキシ基などの低級アルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子などのハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基などにより適宜置 換されていてもよい。 そして、 ァラルキル基としては、 ベンジル基、 フ ネチル基などが举げられる。  In the above formula, the lower alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and the like, and the cycloalkyl group includes a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group, and the like. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. These include a lower alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, a lower alkoxy group such as a methoxy group and a propoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. And may be appropriately replaced by a halogen atom, a cyano group, a nitro group, or the like. Examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenyl group.
本発明の 2—クロ口一モノクロロメチルピリジン類、 2—クロ口 —ジクロロメチルピリジン類、 および、 2—クロ口一 トリクロロメ チルピリジン類の製造法は下記のスキームで示される。  The production method of 2-chloro-monochloromethylpyridines, 2-chloro-dichloromethylpyridines, and 2-chloro-trichloromethylpyridines of the present invention is shown in the following scheme.
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1は上記と同じである。 CH 3基は、 2 —スルホニルピリジ ン類の 3位から 6位のいずれかに存在することを意味し、 また、 CH2C1基、 CHC1 2基、 および CC1 3基は、 2—クロ口ピリジンの 3位力、 ら 6位のいずれかに存在することを意味する。 ） 塩素化剤としては、 ラジカル発生条件下で塩素ラジカルを発生す るものであればいかなるものであってもよいが、 反応効率およびコ ストの点で、 塩素または塩化スルフリルが好ましい。 塩素化剤は、 反応中に連続的にもしくは逐次的に加えることが好ましい。 (Wherein, R 1 is the same as above. The CH 3 group means that it is present at any of the 3- to 6-positions of 2-sulfonylpyridines, and a CH 2 C1 group, CHC1 2 groups and 3 CC1 groups are the 3-position of 2-pyridine Means that it is in any of the 6th positions. As the chlorinating agent, any one can be used as long as it generates a chlorine radical under radical generating conditions, but chlorine or sulfuryl chloride is preferred in terms of reaction efficiency and cost. The chlorinating agent is preferably added continuously or sequentially during the reaction.
塩素ラジカルを発生させためには、 ラジカル開始剤を使用するこ とができる。 かかるラジカル開始剤としては、 2 , 2 ' —ァゾビス (イソブチロニトリル）、 1 , 1 ' ーァゾビス（シクロへキサンカル ボニトリル）などの二トリル類、 過酸化べンゾィル、 過酸化ァセチ ルなどの過酸化物が挙げられる。 ラジカル開始剤は、 反応前および Zまたは反応中に連続的にもしくは逐次的に添加することができる。 該ラジカル開始剤の添加量は 0. 001当量から 3. 0当量であり、 好まし くは 0. 05当量から 1. 0当量である。 また、 光照射等によっても、 塩 素ラジカルを発生させることができる。  To generate chlorine radicals, a radical initiator can be used. Such radical initiators include nitriles such as 2,2'-azobis (isobutyronitrile) and 1,1'-azobis (cyclohexanecarbonitrile), and peroxides such as benzoyl peroxide and acetyl chloride. Things. The radical initiator can be added before or during the reaction or continuously or sequentially during the reaction. The added amount of the radical initiator is from 0.001 to 3.0 equivalents, preferably from 0.05 to 1.0 equivalent. Also, a chlorine radical can be generated by light irradiation or the like.
本反応は好ましくは溶媒中で行われ、 溶媒としては反応に関与し ないものであればいかなるものでも用いられるが、 例えばァセ卜二 トリル、 二硫化炭素、 テトラクロロェタン、 四塩化炭素、 および、 四塩化炭素とクロロホルムの混合溶媒などが挙げられる。  This reaction is preferably performed in a solvent, and any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction. Examples of the solvent include acetate nitrile, carbon disulfide, tetrachloroethane, carbon tetrachloride, and the like. And a mixed solvent of carbon tetrachloride and chloroform.
また、 反応は、 20°Cから溶媒還流温度で行われることが好ましく、 60°Cから 100°Cがより好ましい。  The reaction is preferably carried out at a temperature from 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, more preferably from 60 ° C. to 100 ° C.
一般に、 2—クロ口一モノクロロメチルピリジン類（Π )、 2—ク 口ロージクロロメチルピリジン類（1Π )、 および、 2—クロロー トリ クロロメチルピリジン類（IV )の製造は、 塩素の量、 反応時間、 およ び反応温度により制御しうる。  In general, the production of 2-chloro-monochloromethylpyridines (Π), 2-chloro-chlorochloromethylpyridines (1Π), and 2-chloro-trichloromethylpyridines (IV) is based on the amount of chlorine, It can be controlled by time and reaction temperature.
また、 本発明の、 一般式（ I )で示されるメチルー 2—スルホニル ピリジン類の製造法において、 ァシロキシ基としてはァセ卜キシ基、 プロパノィルォキシ基、 ブタノィルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基 などが举げられる。 In addition, the methyl-2-sulfonyl represented by the general formula (I) of the present invention In the method for producing pyridines, examples of the acyloxy group include an acetoxy group, a propanoloxy group, a butanoloxy group, and a benzoyloxy group.
出発物質であるスルホ二ルシアニド（V )は、 対応するスルフィ ン 酸ナトリウムよりオーガニック シンセシス（Organic Synthesis, 57 巻， 88頁， 1977年）記載の方法で得ることができる。 他方の出発物質 であるメチル置換 1一ァシロキシ— 1 , 3—ブタジエン（VI )は、 例 えば、 ィンダス卜リアル アンド エンジニアリ ング ケミストリ一（ Industrial and Engineering Chemistry, 41巻， 12号， 2920頁， 1949年） 記載の方法で得ることができる。  The starting sulfonylcyanide (V) can be obtained from the corresponding sodium sulfinate by the method described in Organic Synthesis (Vol. 57, p. 88, 1977). The other starting material, methyl-substituted 1-hydroxyl-1,3-butadiene (VI), is, for example, Industrial and Engineering Chemistry, Vol. 41, No. 12, p. 2920, 1949. Year) can be obtained in the manner described.
反応に供するスルホ二ルシア二ド（V )の具体例としては、 メタン スルホ二ルシア二ド、 プロパンスルホ二ルシア二ドなどの低級アル カンスルホ二ルシアニド、 シクロへキサンスルホ二ルシアニド、 シ クロォクタンスルホニルシア二ドなどのシクロアルカンスルホニル シアニド、 ベンゼンスルホ二ルシアニド、 p — トルエンスルホニル シァニド、 p —クロロベンゼンスルホ二ルシア二ドなどのアレンス ルホニルシアニド、 そして、 フ Iニルメタンスルホニルシアニドな どのァリ一ルアルカンスルホニルシア二ドが挙げられる。  Specific examples of sulfonyl cyanide (V) used for the reaction include lower alkane sulfonyl cyanide such as methane sulfonyl cyanide, propane sulfonyl cyanide, cyclohexane sulfonyl cyanide, cyclohexane sulfonyl cyanide, cyclooctane sulfonyl cyanide Arylalkanesulfonyls such as cycloalkanesulfonyl cyanide, benzenesulfonylcyanide, p-toluenesulfonylcyanide, p-chlorobenzenesulfonylcyanide, etc. Cyanide.
反応に供するメチル置換 〗一ァシロキシー 1 , 3—ブタジエン (VI )の具体例としては、 4ーァセトキシー 1 , 3 —ペンタジェン、 4 一プロパノィルォキシー 1， 3 —ペンタジェン、 1—ァセトキシ —イソプレン、 1 一ァセ卜キシー 3—メチルー 1 , 3—ブタジエン、 1 —ベンゾィルォキシ一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジエン、 そして、 1ーァセ卜キシー 1， 3—ペン夕ジェンなどが挙げられる。  Specific examples of methyl-substituted 1,3-butadiene (VI) to be subjected to the reaction include 4-acetoxy 1,3-pentene, 4-propanoyloxy 1,3-pentene, 1-acetoxy-isoprene, and 1-1. Acetoxy 3-methyl-1,3-butadiene, 1-benzoyloxy 1-3-methyl-1,3-butadiene, and 1-acetoxy 1,3-pentene diene.
上記一般式（V )で示されるスルホ二ルシア二ドと上記一般式（VD で示されるメチル置換 1一ァシロキシ— 1， 3—ブタジエンとの反 応は、 ディールス一アルダー反応条件下に行うことができ、 重合禁 止剤の存在下、 あるいは、 非存在下に行われる。 本反応においては、 一旦、 ディールス -アルダー付加体が生成した後、 反応条件下で脱 離反応が進行して、 一般式（ I )で示される目的物が得られるものと 考えられる。 The sulfonyl cyanide represented by the above general formula (V) and the above general formula (VD The reaction with a methyl-substituted 1-acyloxy-1,3-butadiene represented by the formula (1) can be carried out under Diels-Alder reaction conditions, and is carried out in the presence or absence of a polymerization inhibitor. In this reaction, it is considered that once the Diels-Alder adduct is formed, the elimination reaction proceeds under the reaction conditions to obtain the target compound represented by the general formula (I).
重合禁止剤としては、 4—メ 卜キシフヱノール、 2 , 6 —ジー t 一ブチル一 4 一メチルフエノールなどのフエノール類、 ヒ ドロキノ ン、 ジ一 tert—ブチルヒ ドロキノンなどのヒ ドロキノン類、 1—ナ フ トール、 2—ナフ トールなどのナフ トール類、 そして、 力テコ一 ル、 p— tert—ブチルカテコールなどのカテコール類などが挙げら れる。 重合禁止剤の添加量はジェンの重量の 1 / 100000から 1 / 100で あることが好ましく、 1/10000から 1 /1000がより好ましい。  Examples of the polymerization inhibitor include phenols such as 4-methoxyphenol, 2,6-di-tert-butyl-1-methylphenol, hydroquinones such as hydroquinone and di-tert-butylhydroquinone, and 1-naphthane. Examples include naphthols such as tol and 2-naphthol, and catechols such as potassium and p-tert-butyl catechol. The amount of the polymerization inhibitor to be added is preferably 1 / 100,000 to 1/100 of the weight of gen, more preferably 1/10000 to 1/1000.
反応に際して、 溶媒を用いることもできる。 溶媒としては反応に 関与しないものであればいかなるものでも用いうるが、 例えば、 へ キサン、 オクタンなどの炭化水素、 ジクロロメタン、 1， 2—ジク ロロェタンなどのハロゲン化炭化水素、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒ ドロフランなどのエーテル類、 トルエン、 キシレンなどの芳香族 炭化水素が挙げられる。  In the reaction, a solvent can be used. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction. Examples of such solvents include hydrocarbons such as hexane and octane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, getyl ether, and tetrahydroquinone. Examples include ethers such as drofuran and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
反応は、 一般に、 20°Cから 120°Cで行われることが好ましく、 60°C から 100てがより好ましい。  In general, the reaction is preferably carried out between 20 ° C and 120 ° C, more preferably between 60 ° C and 100 ° C.
本発明の上記製造法においては、 一般式 (VI )で示されるメチル置 換 1一ァシロキシ— 1 , 3—ブタジエン上のメチル基の置換位置に 対応したメチル— 2— スルホ二ルビリジン類が得られる。 すなわ ち、 4—ァシロキシ一 1， 3 —ペン夕ジェンからは 6—メチルー 2 —スルホニルピリジン、 1 一ァシロキシーイソプレンからは 5 —メ チル— 2—スルホニルピリジン、 1 一ァシロキシ— 3—メチルー 1 , 3 —ブタジエンからは 4ーメチルー 2 —スルホ二ルビリジン、 そ して、 1 一ァシロキシー 1 , 3 —ペンタジェンからは 3 —メチルー 2—スルホニルピリジンが得られる。 発明を実施するための最良の形態 In the above production method of the present invention, methyl-2-sulfonyl pyridines corresponding to the methyl-substituted position on the methyl-substituted 1-acyloxy-1,3-butadiene represented by the general formula (VI) are obtained. . That is, 4-Asiloxy 1,3—Penyu Gen 6-Methyl-2 —Sulfonylpyridine, 1-Acyoxy-isoprene, 5—Methyl—2-sulfonylpyridine, 1-Acyoxy—3-methyl-1,3—Butadiene, 4-methyl-2-sulfonylpyridine, Acyloxy 1,3-pentadiene gives 3-methyl-2-sulfonylpyridine. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 参考例および実施例により本発明を更に詳しく説明する, なお、 本発明はこれらによって制限されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples. However, the present invention is not limited thereto.
実施例 1 Example 1
5ーメチルー 2 —フヱニルスルホニルピリジンの合成  Synthesis of 5-methyl-2-phenylsulfonylpyridine
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
室温下、 4 -メ トキシフヱノール（5. 2mg, 0. 04關 ol )を加えた 1― ァセトキシィソプレン（17. 3g, 137. lmmol )にベンゼンスルホニルシ アニド（14. 4g, 85. 7 O1 )を 加え 80 で 1時間撹拌した。 反応溶液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え溶液をアル力リ性とし室温 まで放冷した後、 生じた固体を水（200ml )で二度洗浄し、 続いて、 ジェチルエーテル（200ml Jで洗浄し、 減圧下に溶媒を溜去すること により下記の物性値を有する 5 —メチルー 2—フヱニルスルホニル ピリジンを白色固体（19. 0g,収率 95. 2¾)として得た。  At room temperature, benzenesulfonyl cyanide (14.4 g, 85.7) was added to 1-acetoxysoprene (17.3 g, 137.lmmol) to which 4-methoxyphenol (5.2 mg, 0.04 mol) was added. O1) was added and the mixture was stirred at 80 for 1 hour. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to make the solution viscous, the solution was allowed to cool to room temperature, and the resulting solid was washed twice with water (200 ml), followed by washing with getyl ether (200 ml J). By evaporating the solvent under reduced pressure, 5-methyl-2-phenylsulfonylpyridine having the following physical properties was obtained as a white solid (19.0 g, yield 95.2 95).
1 H-NMR(200 Hz, CDC13 ) δ : 2. 40(s, 3H, -CH3 ), 7. 52-7. 6(m, 3H, Ar-H ), 7. 70(dd, IH, J = l. 8 and 8. 6Hz, H-4 ), 8. 03-8. 07(m, 2H, Ar-H), 8. 09： d, IH, J=8.6Hz, H-3).8.49(d, IH, J = l.8Hz, H-6) 1 H-NMR (200 Hz, CDC1 3) δ:. 2. 40 (s, 3H, -CH 3), 7. 52-7 6 (m, 3H, Ar-H), 7. 70 (dd, IH , J = l. 8 and 8.6Hz, H-4), 8.03-8. 07 (m, 2H, Ar-H), 8.09: d, IH, J = 8.6Hz, H-3). 8.49 (d, IH, J = l.8Hz, H-6)
CI S(m/z):234(M+ + l), 169(M+-S02) CI S (m / z): 234 (M + + l), 169 (M + -S0 2)
融点： 118 〜 120 実施例 2  Melting point: 118-120 Example 2
5ーメチルー 2—メチルスルホニルピリジンの合成  Synthesis of 5-methyl-2-methylsulfonylpyridine
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
実施例 1においてベンゼンスルホ二ルシア二ドに代えメタンスル ホニルシア二ドを用いることにより下記の物性値を有する 5—メチ ルー 2—メチルスルホニルピリジンを白色固体（収率 69.3¾)として 得た。  By using methanesulfonyl cyanide in place of benzenesulfonyl cyanide in Example 1, 5-methyl-2-methylsulfonylpyridine having the following physical properties was obtained as a white solid (yield 69.3%).
1H-NMR(200MHz,CDCl3)<5 :2.47(s.3H, -CH3), 3.21(s, 3H, -S02 CH3 ), 7.75(dd, IH, J = l.9 and 8. OHz, H- 4)， 7.99(d, IH, J=8. OHz, H-3), 8.5 6(d, lH.J-l.9Hz, H-6) 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3) <5: 2.47 (s.3H, -CH 3), 3.21 (s, 3H, -S0 2 CH 3), 7.75 (dd, IH, J = l.9 and 8 OHz, H-4), 7.99 (d, IH, J = 8. OHz, H-3), 8.5 6 (d, lH.Jl.9Hz, H-6)
融点： 85.5て〜 86.5°C 実施例 3  Melting point: 85.5 to 86.5 ° C Example 3
4—メチルー 2—フヱニルスルホニルビリジンの合成  Synthesis of 4-methyl-2-phenylsulfonyl pyridine
Figure imgf000013_0002
実施例 1において 1一ァセ卜キシィソプレンに代え 1ーァセトキ シー 3—メチルー 1 , 3—ブタジェンを用いることにより下記の物 性値を有する 4—メチルー 2—フヱニルスルホニルピリジンを白色 固体（収率 85.0%)として得た。
Figure imgf000013_0002
In Example 1, 4-methyl-2-phenylsulfonylpyridine having the following physical property values was obtained by using 1-acetoxy 3-methyl-1,3-butadiene in place of 11-acetoxysoprene to obtain a white solid (yield: 85.0%).
•H-NMR(200MHz, CDC13) δ :2.47(s, 3H, -CH3), 7.25(dd, 1H, J = l.6 a nd 4.8Hz, H-5), 7.53-7.62(m, 3H， Ar-H), 8.04-8.08(ra， 2H, Ar-H), 8.10 (d, 1H, J = l.6Hz, H- 3)， 8.52(d, 1H, J=4.8Hz， H-6) • H-NMR (200MHz, CDC1 3) δ: 2.47 (s, 3H, -CH 3), 7.25 (dd, 1H, J = l.6 a nd 4.8Hz, H-5), 7.53-7.62 (m, 3H, Ar-H), 8.04-8.08 (ra, 2H, Ar-H), 8.10 (d, 1H, J = l.6Hz, H-3), 8.52 (d, 1H, J = 4.8Hz, H- 6)
融点： 128°C~129 実施例 4  Melting point: 128 ° C ~ 129 Example 4
6ーメチルー 2—フヱニルスルホニルピリジンの合成  Synthesis of 6-methyl-2-phenylsulfonylpyridine
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
実施例 1において 1一ァセ卜キシィソプレンに代え 4ーァセトキ シー 1， 3—ペンタジェンを用いることにより下記の物性値を有す る 6—メチルー 2—フヱニルスルホニルピリジンを黄色半固体（収 率 25.8%)として得た。  In Example 1, 4-acetoxy-1,3-pentadiene was used in place of 11-acetoxysoprene to obtain 6-methyl-2-phenylsulfonylpyridine having the following physical properties, which was converted to a yellow semi-solid (yield: 25.8). %).
'H-NMR(200MHz, CDC13) δ :2.74(s, 3H, - CH3), 7.35(dd, 1H, J=4.6 a nd 7.4Hz, H-4), 7.57(dd, 1H, J = l.2 and 7.4Hz, H- 3), 7.61-7.64(m, 3H , Ar-H), 8.00-8.04(m, 2H, Ar-H), 8.40(dd, 1H, J = l.2 and 4.6Hz, H-5)'H-NMR (200MHz, CDC1 3) δ: 2.74 (s, 3H, - CH 3), 7.35 (dd, 1H, J = 4.6 a nd 7.4Hz, H-4), 7.57 (dd, 1H, J = l.2 and 7.4Hz, H-3), 7.61-7.64 (m, 3H, Ar-H), 8.00-8.04 (m, 2H, Ar-H), 8.40 (dd, 1H, J = l.2 and 4.6Hz, H-5)
IR(KBr,cni-:):3075, 1760, 1455, 1315(SOz), 1165(S02J, 730,600 実施例 5 IR (KBr, cni-:): 3075, 1760, 1455, 1315 (SO z), 1165 (S0 2 J, 730,600 Example 5
2—クロロー 5—クロロメチルピリジンの合成  Synthesis of 2-chloro-5-chloromethylpyridine
CIH C
Figure imgf000015_0001
CIH C
Figure imgf000015_0001
室温下、 ァセ卜二トリル（20g)に 2, 2' —ァゾビス（イソプチ口 二卜 リル）（10mg, 0.061ιππιο1)、 および、 5—メチルー 2—フエニル スルホ二ルビリジン（290mg, 0.125匪 ol)を懸濁させ、 1 5分毎に 2, 2' —ァゾビス（ィソブチロニトリル）（2.5nig, 0.015mraol)を加えな がら、 加熱還流下、 塩素（毎秒 0.3ml)を反応液に 7 5分間通じた。 加熱還流下、 反応溶液に窒素を 3分間吹き込み、 飽和炭酸水素ナ 卜リゥ厶水溶液（30ml)を加え溶液をアル力リ性とした後、 室温まで 冷却し、 有機層を回収した。 水層をァセトニトリル（10ml)で二度抽 出し、 先の有機層に加えた。 有機層を飽和食塩水（50ral)で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウムにより乾燥した後、 減圧下に溶媒を溜去した。 得られた残査をクロ口ホルム（30ml)に溶解し、 水（30ml)、 および、 飽和食塩水（30ml)で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ厶により乾燥した後、 減圧下に溶媒を溜去した。 得られた残査を減圧下に蒸留し、 沸点 72 て〜 88°C(2mraHg)の留分として、 下記の物性値を示す 2—クロ口— 5 一クロロメチルピリジン（132.6mg,収率 65.8¾)を白色半固体として 得た。  At room temperature, 2,2'-azobis (isobutyl nitrile) (10mg, 0.061ιπππιο1) and 5-methyl-2-phenylsulfonyl pyridine (290mg, 0.125 ol) were added to acetate nitrile (20g) at room temperature. Is suspended, and chlorine (0.3 ml / s) is added to the reaction mixture under heating and refluxing while adding 2,2'-azobis (isobutyronitrile) (2.5 nig, 0.015 mraol) every 15 minutes. Minutes. Under heating and refluxing, nitrogen was blown into the reaction solution for 3 minutes, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (30 ml) was added to make the solution viscous. After cooling to room temperature, the organic layer was recovered. The aqueous layer was extracted twice with acetonitrile (10 ml) and added to the previous organic layer. The organic layer was washed with saturated saline (50ral), dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in chloroform (30 ml), washed with water (30 ml) and saturated saline (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. . The obtained residue was distilled under reduced pressure, and as a fraction having a boiling point of 72 to 88 ° C (2 mraHg), the following physical property values were obtained. 2-chloro-5-5-chloromethylpyridine (132.6 mg, yield 65.8 ¾) was obtained as a white semi-solid.
'H NMR(200MHz, CDC13) δ :4.57(s, 2H, - CH2), 7.35(d, 1H, J=8.1Hz, H -3), 7.50(dd, 1H, J=2.3 and 8.1Hz, H-4), 8.40(d, 1H, J = 2.3Hz, H-6) EIMS(m/z):161(M + ), 126(M + -C1) 実施例 6 'H NMR (200MHz, CDC1 3 ) δ: 4.57 (s, 2H, - CH 2), 7.35 (d, 1H, J = 8.1Hz, H -3), 7.50 (dd, 1H, J = 2.3 and 8.1Hz , H-4), 8.40 (d, 1H, J = 2.3Hz, H-6) EIMS (m / z): 161 (M + ), 126 (M + -C1) Example 6
2—クロ口一 5—クロロメチルピリジンの合成  Synthesis of 5-chloromethylpyridine
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
実施例 5において 5—メチルー 2—フエニルスルホニルビリジン に代え 5—メチルー 2—メチルスルホニルピリジンを用いることに より 2—クロロー 5—クロロメチルピリジンを白色半固体（収率 63.5 %)として得た。 実施例 7  By using 5-methyl-2-methylsulfonylpyridine instead of 5-methyl-2-phenylsulfonylpyridine in Example 5, 2-chloro-5-chloromethylpyridine was obtained as a white semi-solid (yield 63.5%). Example 7
2—クロロ一 5—クロロメチルピリジンおよび 2—クロロー 5—ジク 口ロメチルピリジンの合成  Synthesis of 2-Chloro-5-chloromethylpyridine and 2-Chloro-5-dichlomethylpyridine
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
室温下、 四塩化炭素（30ml)に 5—メチルー 2—スルホニルピリジ ン（2.33g, 10. Ommol八 塩化スルフリル（1.8ml, 22.4關 ol)、 および、 α, α'ーァゾビス（ィソブチロニ卜リル）（120mg, 0.7mmol)を懸濁さ せ、 還流開始 1.5時間後に α, ひ'ーァゾビス（ィソブチロニトリルバ: 120mg, 0.7mmol). また、 3.5時間後、 および、 5.5時間後にそれぞれ 塩化スルフリル（1.8ml, 22.4匪 ol)を加え、 合計 6時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応液がアル力リ性となるまで飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 有機層を分離した。 水層を塩化メチレン（2 0ml x 2回）で抽出し、 これを先の有機層と共に、 水（50ml)、 および、 飽和食塩水（50ml)で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにより乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィ 一（シリ力ゲル 100g、 へキサン/酢酸ェチル =2/1 )に付し 2—クロ口 — 5 -クロロメチルピリジン（412mg,収率 25. 5¾ 、 および、 下記の 物性値を有する 2—クロロー 5—ジクロロメチルピリジン（839rag， 収率 43. 25 を得た。 At room temperature, 5-methyl-2-sulfonylpyridine (2.33 g, 10.O mmol octylsulfuryl chloride (1.8 ml, 22.4 ol) and α, α'-azobis (isobutyronitrile) were added to carbon tetrachloride (30 ml) at room temperature. (120 mg, 0.7 mmol) were suspended, and 1.5 hours after the start of reflux, α, bisazobis (isobutyronitrile: 120 mg, 0.7 mmol). Also, after 3.5 hours and 5.5 hours, sulfuryl chloride (1.8%) was added. ml, 22.4 ol) and heated under reflux for a total of 6 hours. An aqueous thorium solution was added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with methylene chloride (20 ml x 2), washed with water (50 ml) and saturated saline (50 ml) together with the previous organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, and then depressurized. The solvent was distilled off underneath. The resulting residue was subjected to a column chromatography (silica gel 100 g, hexane / ethyl acetate = 2/1) to give 2-chloromethyl-5-chloromethylpyridine (412 mg, yield 25.5¾, and 2-Chloro-5-dichloromethylpyridine (839rag, yield 43.25) having physical properties was obtained.
2—クロロー 5—ジクロロメチルピリジン  2-chloro-5-dichloromethylpyridine
'H-NMR(200 Hz, CDC13) δ : 6. 73(s, 1H, - CHC12), 7. 42(d, 1H, J=8. 4Hz , H-3), 7. 96(dd, 1H, J=2. 6 and 8. 4Hz, H-4), 8. 52(d, 1H, J=2. 6Hz, H- 6)'H-NMR (200 Hz, CDC1 3) δ: 6. 73 (s, 1H, - CHC1 2), 7. 42 (. D, 1H, J = 8 4Hz, H-3), 7. 96 (dd , 1H, J = 2.6 and 8.4Hz, H-4), 8.52 (d, 1H, J = 2.6Hz, H-6)
EIMS(m/z) : 194( + ), 124(M + -2C1 ) EIMS (m / z): 194 ( + ), 124 (M + -2C1)
融点： 64 〜 65 実施例 8  Melting point: 64 to 65 Example 8
2—クロロー 5—ジクロロメチルピリジンおよび 2—クロ口一 5 トリクロロメチルピリジンの合成  Synthesis of 2-chloro-5-dichloromethylpyridine and 2-chloro-5-trichloromethylpyridine
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
室温下、 ァセトニトリル（30g)に 2 , 2 ' —ァゾビス（イソプチ口 二トリル）（14mg, 0. 086mmol )、 および、 5—メチルー 2—フエニル スルホ二ルビリジン（2g, 8. 58nmol )を懸濁させ、 15分毎に 2， 2 ' — ァゾビス（ィソブチロニトリル）（14mg， 0. 086mmol )を加えながら、 加 熱還流下、 塩素 (毎秒 0. 3ml)を反応液に 110分間通じた。 At room temperature, 2,2′-azobis (isobutyl nitrile) (14 mg, 0.086 mmol) and 5-methyl-2-phenylsulfonyl bipyridine (2 g, 8.58 nmol) are suspended in acetonitrile (30 g) at room temperature. Every 15 minutes with the addition of 2,2'-azobis (isobutyronitrile) (14 mg, 0.086 mmol). Under hot reflux, chlorine (0.3 ml per second) was passed through the reaction for 110 minutes.
加熱還流下、 反応溶液に窒素を 3分間吹き込み、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液（30ml)を加え溶液をアル力リ性とした後、 室温まで 冷却し、 有機層を回収した。 水層をァセトニトリル（10ml)で二度抽 出し、 先の有機層に加えた。 有機層を飽和食塩水（50ml)で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにより乾燥した後、 減圧下に溶媒を溜去した。 得られた残留物をガスクロマトグラフィーで分析したところ 2—ク ロロ一 5—モノク口ロメチルピリジンが 1. 3%、 2 —クロ口一 5— ジクロロメチルピリジン力 2. 9%、 そして、 2 —クロロー 5 — トリ クロロメチルピリジン力、' 24. 2%であつた。  Under heating and refluxing, nitrogen was blown into the reaction solution for 3 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) was added to make the solution viscous, and the solution was cooled to room temperature, and the organic layer was recovered. The aqueous layer was extracted twice with acetonitrile (10 ml) and added to the previous organic layer. The organic layer was washed with a saturated saline solution (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was analyzed by gas chromatography. As a result, 2-chloro-5-monomethylpyridine was 1.3%, 2-chloro-5-dichloromethylpyridine power was 2.9%, and —Chloro-5—Trichloromethylpyridine power, '24 .2%.
2 —クロ口一 5 — トリクロロメチルピリジン 2 — Black mouth 5 — Trichloromethylpyridine
' H-NMR(200 Hz, CDC13) δ :7. 46(d, 1H, J=8. 5Hz, H-3), 8. 18(dd, 1H， J =2. 7 and 8. 5Hz, H-4), 8. 98(d, 1H, J=2. 7Hz, H-6) '' H-NMR (200 Hz, CDC13) δ: 7.46 (d, 1H, J = 8.5Hz, H- 3 ), 8.18 (dd, 1H, J = 2.7 and 8.5Hz, H-4), 8.98 (d, 1H, J = 2.7Hz, H-6)
IR(KCl, cm- ' ) : 3100, 1585, 1565, 1480, 1460, 805, 770  IR (KCl, cm- '): 3100, 1585, 1565, 1480, 1460, 805, 770
融点： 64 〜 65て 実施例 9  Melting point: 64 to 65 Example 9
2 —クロロー 4 — トリクロロメチルピリジンの合成  Synthesis of 2-chloro-4—trichloromethylpyridine
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
実施例 5において 5—メチルー 2—フエニルスルホニルピリジン に代え 4ーメチルー 2—メチルスルホニルピリジンを用いることに より下記の物性値を有する 2 —クロ口— 4 — トリクロロメチルピリ ジンを白色半固体（収率 83.7%)として得た。 By using 4-methyl-2-methylsulfonylpyridine instead of 5-methyl-2-phenylsulfonylpyridine in Example 5, 2-methyl-2--4-chlorotrimethylpyridyl having the following physical property values was obtained. Gin was obtained as a white semi-solid (83.7% yield).
'H-N (200 Hz, CDC13) δ :7.72(dd, 1H, J = l.8 and 5.3Hz， H- 5)， 7.8 3(d, 1H, J = l.8Hz, H-3), 8.52(d, 1H, J = 5.3Hz, H-6) 'HN (200 Hz, CDC1 3 ) δ: 7.72 (dd, 1H, J = l.8 and 5.3Hz, H- 5), 7.8 3 (d, 1H, J = l.8Hz, H-3), 8.52 (d, 1H, J = 5.3Hz, H-6)
EIMS(m/z):229(M + ), 159(M + - 2C1), 124( +-3C1) 産業上の利用可能性 EIMS (m / z): 229 (M + ), 159 (M + -2C1), 124 ( + -3C1) Industrial applicability
本発明によれば、 医薬、 農薬の製造中間体である 2—クロ口—モ ノクロロメチルピリジン類（ Π)、 2—クロ口一ジクロロメチルピリ ジン類（II)および 2—クロロー トリクロロメチルピリジン類（IV)を、 メチルー 2—スルホニルピリジン類（ I )から収率良くかつ簡便に製 造しうる。 また、 その原料化合物であるメチルー 2—スルホ二ルビ リジン類（ I )は、 例えばスルホ二ルシア二ド（V)およびメチル置換 1一ァシロキシー 1 , 3—ブタジエン（VI)から収率良く安価に製造 しうる。  According to the present invention, 2-chloro-monochloromethylpyridines (Π), 2-chloro-monochloromethylpyridines (II) and 2-chloro-trichloromethylpyridine, which are intermediates for the production of pharmaceuticals and agricultural chemicals The compound (IV) can be produced easily and in good yield from the methyl-2-sulfonylpyridine (I). In addition, the starting compound methyl-2-sulfonyl pyridines (I) can be produced in good yield at low cost from, for example, sulfonyl cyanide (V) and methyl-substituted 1-acyloxy 1,3-butadiene (VI). Can.

Claims

1 . 下記の一般式（ I ) 1. The following general formula (I)
き α主Come α main
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
の  of
(式中、 R 1は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換されてもよ ぃァリール基、 またはァラルキル基を表す。 また、 CH3基は 2—ス 囲 (Represented in the formula, R 1 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a yo be substituted I Ariru group or Ararukiru group. Further, CH 3 groups 2- scan circumference
ルホニルピリジン類の 3位から 6位のいずれかに存在することを意 味する。 ）で示されるメチルー 2—スルホ二ルビリジン類に、 ラジ カル発生条件下、 塩素化剤を作用させることを特徴とする、 下記の 式（H ) It means that it exists in any of the 3rd to 6th positions of rufonylpyridines. Wherein a chlorinating agent is allowed to act on methyl-2-sulfonyl pyridines represented by the following formula (H):
C I H2C 人 (1) CIH 2 C people (1)
(式中、 CH2C1基は、 2 —クロ口ピリジンの 3位から 6位のいずれか に存在することを意味する。 ）で示される 2—クロローモノクロ口 メチルピリジン類、 下記の式（m) (In the formula, the CH 2 C1 group is present at any of the 3- to 6-positions of the 2-pyridine pyridine.) 2-Chloro-monochloromethyl pyridine represented by the following formula ( m)
C HC 人 (1) C HC (1)
(式中、 CHC12基は、 2 —クロ口ピリジンの 3位から 6位のいずれか に存在することを意味する。 ）で示される 2—クロロージクロロメ チルピリジン類、 および Zまたは、 下記の式（IV) cue (In the formula, the CHC1 2 group means that it exists at any of the 3- to 6-positions of the 2-pyridine pyridine.) 2-Z-chlorodichloromethylpyridines represented by Formula (IV) cue
(IV) (IV)
(式中、 CC13基は、 2—クロ口ピリジンの 3位から 6位のいずれか に存在することを意味する。 ）で示される 2—クロロー トリクロ口 メチルピリジン類の製造法。 (Wherein, CC1 3 group is 2-position 3 of black port pyridine means that present in either the 6-position.) The preparation of 2-chloro-trichloroethane port methyl pyridines represented by.
2. 下記の一般式（V)  2. The following general formula (V)
0  0
, II  , II
R'-S-CN (V)  R'-S-CN (V)
II  II
0  0
(式中、 は、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換されても よいァリール基、 またはァラルキル基を表す。 ）で示されるスルホ ニルシアニドと、 下記の一般式（VI)  (Wherein represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an aralkyl group.) And a sulfonyl cyanide represented by the following general formula (VI)
-R2 -R 2
(VI)  (VI)
CH3 CH 3
(式中、 CH3基は 1 , 3—ブタジエンの 1位から 4位のいずれかに存 在することを意味し、 R2はァシロキシ基を表す。 ）で示されるメチ ル置換 1一ァシロキシ— 1， 3—ブタジエンとを反応させることに より、 下記の一般式（ I ) (In the formula, the CH 3 group means that it exists in any of the 1- to 4-positions of 1,3-butadiene, and R 2 represents an acyloxy group.) By reacting with 1,3-butadiene, the following general formula (I)
H
Figure imgf000021_0001
H
Figure imgf000021_0001
(式中、 R1は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換されてもよ ぃァリール基、 またはァラルキル基を表す。 また、 CH3基は 2—ス ルホニルピリジン類の 3位から 6位のいずれかに存在することを意 味する。 ）で示されるメチル— 2—スルホニルピリジン類を製造し、 得られた上記一般式（ I )で示されるメチルー 2—スルホニルピリジ ン類に、 ラジカル発生条件下、 塩素化剤を作用させることを特徴と する、 下記の式（Π ) (Represented in the formula, R 1 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a yo be substituted I Ariru group or Ararukiru group. Further, CH 3 group is 2- scan It means that it exists in any of the 3rd to 6th positions of rufonylpyridines. ) To produce a methyl-2-sulfonylpyridine represented by the general formula (I), and reacting the obtained methyl-2-sulfonylpyridin with a chlorinating agent under radical generating conditions. The following formula (Π)
C I
Figure imgf000022_0001
CI
Figure imgf000022_0001
(式中、 CH2C1基は、 2—クロ口ピリジンの 3位から 6位のいずれか に存在することを意味する。 ）で示される 2—クロローモノクロ口 メチルピリジン類、 下記の式（ ) (In the formula, the CH 2 C1 group is present at any of the 3- to 6-positions of the 2-pyridine pyridine.) 2-Chloro-monochloromethyl pyridine represented by the following formula ( )
C
Figure imgf000022_0002
C
Figure imgf000022_0002
(式中、 CHC12基は、 2 —クロ口ピリジンの 3位から 6位のいずれか に存在することを意味する。 ）で示される 2—クロロージクロロメ チルピリジン類、 および/または、 下記の式（IV ) (In the formula, two CHC1 groups are present at any of the 3- to 6-positions of the 2-pyridine pyridine.) 2-chlorodichloromethylpyridines represented by the following formula: Formula (IV)
c
Figure imgf000022_0003
c
Figure imgf000022_0003
(式中、 CC13基は、 2 —クロ口ピリジンの 3位から 6位のいずれか に存在することを意味する。 ）で示される 2—クロ口— トリクロ口 メチルピリジン類の製造法。 (Wherein, CC1 3 group is 2 -. Which means that present either at position 3 of the 6-position of the black hole pyridine) 2 black port represented by - trichloro mouth preparation of methyl pyridines.
3 . 下記の一般式（V ) 3. The following general formula (V)
0  0
II  II
R' -S -CN (V )  R '-S -CN (V)
II  II
0  0
(式中、 R1は、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換されても よいァリール基、 またはァラルキル基を表す。 ）で示されるスルホ ニルシアニドと、 下記の一般式（VI)
Figure imgf000023_0001
(Wherein R 1 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group or an aralkyl group.) And a compound represented by the following general formula (VI)
Figure imgf000023_0001
(式中、 CH3基は 1 , 3—ブタジエンの 1位から 4位のいずれかに存 在することを意味し、 R2はァシロキシ基を表す。 〕で示されるメチ ル置換 1—ァシロキシー 1 , 3—ブ夕ジェンとを反応させることを 特徴とする、 下記の一般式（ I ) (In the formula, the CH 3 group means that it exists in any of the 1- to 4-positions of 1,3-butadiene, and R 2 represents an acyloxy group.) A methyl-substituted 1-acyroxy 1 , 3—reacting with buyugen, the following general formula (I)
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
(式中、 R1および R2は上記と同じである。 また、 CH3基は 2—スルホ ニルピリジン類の 3位から 6位のいずれかに存在することを意味す る。 ）で示されるメチル—2 —スルホニルピリジン類の製造法。 (Wherein, R 1 and R 2 are the same as above. The CH 3 group is located at any of the 3- to 6-positions of the 2-sulfonylpyridines.) —2 —Method for producing sulfonylpyridines.
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