WO1996025396A1 - Process for producing indoline compounds and intermediates for the production of the same - Google Patents

Abstract

A process for producing a 3-arylindoline compound represented by general formula (2), (wherein R1 represents optionally substituted phenyl or an aromatic heterocycle; and R2 represents hydrogen, halogeno, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, carbamoyl or lower alkoxycarbamoyl) which is usable in the production of a 5-HT¿3? receptor antagonist 1-acyl-3-arylindoline compound represented by general formula (1), wherein R?1 and R2¿ are as defined above; and R3 represents (a) or (b) on the basis of the facts that a 1-acyl-3-arylindole compound, obtained by binding an eliminable electron attractive group to the 1-position of a 3-arylindole compound by acylating the compound with an organic acid such as a carboxylic acid, sulfonic acid, etc., easily undergoes catalytic reduction under neutral or weakly acidic conditions to thereby give a 1-acyl-3-arylindoline compound; and that an optically active 1-acyl-3-arylindole compound, obtained by acylating a 3-arylindole compound with an organic acid such as an optically active carboxylic acid, sulfonic acid, etc., can give an optically active 1-acyl-3-arylindoline compound at a high selectivity by catalytic reduction.

Description

明 細 書 イ ン ドリ ン化台物の製造方法及びその製造中間体 技術分野  Description Method for producing indolinized platform and intermediate for producing the same

本発明は、 5 _ H T o受容体拮抗剤 1 ーァシルー 3— (ヘテロ） ァリー ルイ ン ドリ ン化合物 （以下、 単に 「 1 ーァシルー 3 —ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物」 という。 ） の製造において有用な 3 - （ヘテロ） ァリールイ ン ドリ ン化合物 （以下、 単に 「3—ァリ一ルインドリ ン化合物」 という。 ） の製造方法及びその製造中間体 1 —アンルー 3 - （ヘテロ） ァリールイ ン ドール化合物 （以下、 単に 「 1 ーァシルー 3—ァリールイ ン ドール化 合物」 という。 ） 並びに光学活性 1 ―ァシル— 3 —ァ リ一ルイ ン ドリ ン 化合物の製造方法に関する。 背景技術  INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is useful in the production of a 5_HTo receptor antagonist 1-acyl-3- (hetero) aryl-indolin compound (hereinafter, simply referred to as “1-acyl-3-aryl-indrin compound”). Method for producing 3- (hetero) arylindolin compound (hereinafter, simply referred to as “3-arylindolin compound”) and its production intermediate 1—unru 3- (hetero) arylindole compound (hereinafter, referred to as “3-arylheteroindole compound”) Simply referred to as “1-acyl-3-arylindole compound”) and a process for producing an optically active 1-acyl-3-arylindolin compound. Background art

一般式 （ 1  General formula (1

(式中、 R ¹ は置換基を有してもよいフ ェニル基又は芳香族複素環基を 表し、 R ²は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を 表し、 R ³は基

を表す。 ） で示される 1 ーァシルー 3 —ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物は、 5 - H T 3受容体拮抗剤として有用な化合物であり （ P C T / J P 9 4 / 0 1 6 4 1 ) 、 一般式 （ 2 ) (Wherein, R ¹ represents a phenyl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group Represents a group or a lower alkoxycarbonyl group, and R ³ represents a group

Represents )) Is a compound useful as a 5-HT3 receptor antagonist (PCT / JP94 / 01641), and has a general formula (2)

(式中、 R ¹及び R ²は前記と同じである。 ） で示される 3 —ァリール ィ ン ドリ ン化合物と一般式 （ 3 ) (Wherein R ¹ and R ² are the same as described above), and a 3- (arylindrin) compound represented by the general formula (3):

R^J-COOH R ^J -COOH

(式中、 R は前記と同じである。 ） で示されるカルボン酸化合物又は その反応性誘導体との縮合反応により製造される。 (Wherein, R is the same as defined above.) Or a reactive derivative thereof.

3 —ァリ一ルイ ンドリン化合物 （2 ) の製造方法としては、 一般式 （4 )  The method for producing the 3-arylindrin compound (2) includes the general formula (4)

(式中、 R ¹及び R ²は前記と同じである。 ） で示される 3 —ァリール イ ン ドール化合物を強酸性条件で還元する方法、 すなわち塩酸、 フ ッ化 臭化水素酸またはオルト リ ン酸のような鉱酸のごとき強求電子試薬また は有機酸 （氷酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸が好ま しい） の存在下の三フッ化ホウ素、 三塩化アルミニウム、 塩化亜鉛のようなル ィス酸の存在下で触触還元する方法、 及び三フッ化ホウ素/亜鉛屑 Z氷 酢酸または亜鉛屑 Z塩酸を用いて還元する強酸性化学的還元系が知られ ている （特開昭 5 2 — 1 2 1 6 2号公報） 。 しかしながら、 これらの方 法は、 いずれも酸性条件では不安定であるィン ドール化合物の還元法と しては不適当なものであり 5 0 %程度の収率でしか 3 -ァリ一ルイ ン ド リ ン化合物を得ることができなかった。 更に、 強酸性条件下で反応を行 うために金属製耐圧反応容器を腐食し易いこと、 毒性を有する亜鉛化合 物を多量に副生すること、 亜鉛化合物との分離精製が困難であること等 工業化の面で問題があった。 (Wherein, R ¹ and R ² are the same as described above.) A method for reducing a 3-arylindole compound under strongly acidic conditions, namely, hydrochloric acid, hydrofluoric hydrobromide acid, or orthorin Strong electrophiles such as mineral acids such as acids or lyes such as boron trifluoride, aluminum trichloride, zinc chloride in the presence of organic acids (preferably glacial acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, formic acid). A method of catalytic reduction in the presence of succinic acid, and a strongly acidic chemical reduction system for reduction using boron trifluoride / zinc scrap Z glacial acetic acid or zinc scrap Z hydrochloric acid are known (Japanese Patent Laid-Open No. — 1 2 1 6 2 publication). However, these people All of these methods are unsuitable as reduction methods for indole compounds which are unstable under acidic conditions, and the 3-arylindrine compound can be produced only in a yield of about 50%. I couldn't get it. In addition, the metal pressure-resistant reaction vessel is easily corroded due to the reaction under strongly acidic conditions, a large amount of toxic zinc compounds is produced as a by-product, and it is difficult to separate and purify zinc compounds. There was a problem in terms of industrialization.

また、 1 ーァシルー 3 —ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物 （ 1 ) の光学活性 体の製造方法としては、 3 —ァリールイ ン ドリ ン化合物 （ 2 ) の光学活 性体とカルボン酸化合物 （ 3 ) の光学活性体を縮合させる方法、 一方が 光学活性体であり他方がラセミ体である 3 -ァリールイ ン ドリ ン化合物 ( 2 ) とカルボン酸化合物 （ 3 ) とを縮合させて得られるェピマー混合 物をカラムクロマ トグラフィ一により分離する方法及び両方ともにラセ ミ体である 3—ァリールインドリン化合物 （2 ) とカルボン酸化合物 （3 ) とを縮合させて得られるジァステレオマー混合物をカラムクロマ トグラ フィ一により分離し、 次いで分別再結晶等により光学分割する製造方法 が挙げられるが、 より工程数が短く、 操作性に優れ、 収率の良い方法が 求められていた。 発明の開示  In addition, the method for producing the optically active substance of the 1-aryl-3-indylene compound (1) includes the optically active form of the 3-arylindrin compound (2) and the optically active form of the carboxylic acid compound (3). A method for condensing an active form, a column chromatography of an epimer mixture obtained by condensing a carboxylic acid compound (3) with a 3-arylindrin compound (2), one of which is optically active and the other is a racemic form. The diastereomer mixture obtained by condensing the 3-arylindolin compound (2) and the carboxylic acid compound (3), both of which are racemic, is separated by column chromatography and then separated Production methods include optical resolution using crystals, etc., but a method with a shorter number of steps, excellent operability, and a high yield is required. Was. Disclosure of the invention

本発明は、 5— Η Τ ₃受容体拮抗剤 1 ーァシルー 3 -ァ リ ールイ ン ド リ ン化合物 （ 1 ) の製造方法に関し、 上記問題点に鑑みなされたもので ある。 すなわち、 本発明の目的は、 1 ーァシルー 3 —ァリールイ ン ドリ ン化合物 （ 1 ) の製造において使用される 3 —ァリールイ ン ドリ ン化合 物 （ 2 ) の新規な製造方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、 光学活性 1 —ァシル— 3 -ァリールイ ン ドリ ン化合物 （ 1 ) の製造に使 用される 3 —ァリールイ ン ドリ ン化合物 （ 2 ) の光学活性体の新規な製 造方法及びその製造中間体を提供することにある。 本発明の更に他の目 的は、 1 —ァシル _ 3 —ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物 （ 1 ) の光学活性体 の製造方法を提供することにある。 The present invention, 5-Eta T ₃ receptor antagonists 1 Ashiru 3 - relates to a manufacturing method of § Li Rui down drill down Compound (1), is made in view of the above problems. That is, an object of the present invention is to provide a novel method for producing a 3-arylindrin compound (2) used in the production of a 1-aryl-3-indolin compound (1). Another object of the present invention is to provide a novel preparation of an optically active form of a 3-arylindrin compound (2) used for producing an optically active 1-acyl-3-arylindrin compound (1). It is an object of the present invention to provide a production method and a production intermediate thereof. Still another object of the present invention is to provide a method for producing an optically active substance of 1-acyl_3- 3-arylindrin compound (1).

本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 3 —ァリールイ ン ドール化合物の 1位をカルボン酸又はスルフ ォ ン酸等の 有機酸によりァシル化することにより除去可能な電子吸引性基を結合さ せて得られる 1 —ァシル _ 3 —ァ リ ールイ ン ドール化合物が中性又は弱 酸性条件下で容易に接触還元され 1 _ァシル - 3 -ァリ ールイ ン ドリ ン 化合物を与えること、 光学活性カルボン酸又はスルフ ォン酸等の有機酸 によりアンル化して得られる光学活性 1 —アンルー 3—ァリールイ ン ドー ル化合物が接触還元反応により高い選択性で光学活性 1 -ァシル - 3 - ァリールイ ン ドリ ン化合物を与えることを知り、 本発明を完成するに至 つた。  The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems. As a result, the 3-arylindole compound can be removed by acylating the 1-position of the 3-arylindole compound with an organic acid such as carboxylic acid or sulfonic acid. 1-Acyl-3- 3-arylindole compounds obtained by bonding an electron-withdrawing group are easily catalytically reduced under neutral or weakly acidic conditions and 1-acyl-3-aryl-indole compounds And the optically active 1-unruyl 3-arylindole compound obtained by antenylation with an organic acid such as an optically active carboxylic acid or sulfonic acid is converted into an optically active 1-acyl- with high selectivity by a catalytic reduction reaction. He learned to provide a 3-arylindrin compound, and completed the present invention.

本発明によれば、 5 — H T ₃受容体拮抗剤 1 ーァシルー 3 —ァリール イ ン ドリ ン化合物 （ 1 ) の製造において使用される 3 —ァリールイ ン ド リ ン化合物 （ 2 ) の製造方法が提供される。 According to the present invention, 5 - HT ₃ receptor antagonists 1 Ashiru 3 - Ariru Lee down drill down Compound (1) 3 used in the manufacture of - Arirui down drill down Compound (2) A method of manufacturing is provided You.

すなわち、 3 —ァリ ールイ ン ドール化合物 （ 4 ) と一般式 （ 5 )  That is, the 3-arylindole compound (4) and the general formula (5)

R -COOH or R⁴— S0₃H R -COOH or R ⁴ — S0 ₃ H

(式中、 R ⁴は置換基を有してもよい直鎖状、 分岐状若しく は環状アル キル基、 ァリール基又は芳香族若しく は飽和複素環基を表す。 ） で示さ れるカルボン酸又はスルフ ォ ン酸等の有機酸又はその反応性誘導体とを 縮合することにより製造することができる一般式 （ 6 ) (Wherein, R ⁴ represents a linear, branched or cyclic alkyl group, aryl group or aromatic or saturated heterocyclic group which may have a substituent). Or a general formula (6) which can be produced by condensing an organic acid such as sulfonic acid or a reactive derivative thereof.

(式中、 ¹ 、 R ²及び R ⁴は前記と同じであり、 Aはカルボ二ル基又 はスルフ ォニル基を表す。 ） で示される 1 —ァシルー 3 —ァリールイ ン ドール化合物を還元反応に付して一般式 （ 7 )

(Wherein ¹ , R ² and R ⁴ are the same as described above, and A represents a carbonyl group or a sulfonyl group.) The 1-acyl-3-arylaryl compound represented by the formula And the general formula (7)

4 Four

(式中、 R 1¹ r, (Where R 1 ¹ r,

、 R 2 、 R 及び Aは前記と同じである。 ） で示される 1 ーァシルー 3 —ァリールイン ドリ ン化合物とし、 これを加水分解するこ とにより 3 —ァリールイ ン ドリ ン化合物 （ 2 ) を得ることができる。  , R 2, R and A are the same as above. ) To give a 3-arylindrin compound (2) by hydrolyzing the compound to give a 3-arylindrin compound (2).

R ¹ が芳香族複素環基であるときの例としては、 チォフェ ン、 ォキ サゾール、 チアゾ一ル、 フラン、 ピラン、 ピロール、 イ ミ ダゾール、 ピ ラゾール、 イソチアゾ一ル、 イソォキサゾール、 ピリ ジン、 ビラジン、 ピリ ミ ジン、 ピリ ダジン、 イン ドール、 キノ リ ン、 イソキノ リ ン等から できる一価の基が挙げられる。 R ¹の置換基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等の低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 メ 卜キシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イソプロピルォキシ等の低級アルコキシ基、 フ ッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子、 ア ミ ノ基、 メチルァ ミ ノ、 ジメチ ルァ ミ ノ等の低級アルキルア ミ ノ基、 アルキル力ルバモイル基、 力ルバ モイル基、 スルファモイル基、 メ トキシカルボニル等の低級アルコキシ カルボニル基、 ニ トロ基、 ァセチルァ ミ ノ、 プロピオニルァ ミ ノ等のァ シルァ ミ ノ基等が挙げられる。 When R ¹ is an aromatic heterocyclic group, examples include thiophene, oxazole, thiazol, furan, pyran, pyrrole, imidazole, pyrazole, isothiazole, isooxazole, pyridine, virazine. And monovalent groups formed from pyrimidine, pyrimidine, pyridazine, indole, quinoline, isoquinoline and the like. Examples of the substituent for R ¹ include lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, and isopropyl; hydroxy groups; lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropyloxy; fluorine, chlorine, and bromine. Lower alkylamino groups such as amino group, amino group, methylamino and dimethylamino group, lower alkoxycarbonyl group such as alkyl group such as rubamoyl group, rubamoyl group, sulfamoyl group and methoxycarbonyl group; And an acylamino group such as a toro group, an acetylamino and a propionylamino.

R ² としては、 水素原子、 フッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等の低級アルキル基、 ヒ ドロ キン基、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イソプロピルォキシ等の低 級アルコキシ基、 力ルバモイル基又はメ トキシカルボニル等の低級アル δ コキシカルボニル基等が挙げられる。 R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom such as fluorine, chlorine, or bromine; a lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, or isopropyl; a low alkyl group such as a hydroxy group, methoxy, ethoxy, propoxy, or isopropyloxy. Lower alkoxy, carbamoyl or methoxycarbonyl δ Coxycarbonyl group and the like.

R ⁴ と しては、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル等の直鎖状アルキル基、 イ ソプロ ピル、 イ ソブチル等の分岐状アルキル基、 シク ロへキシル等の 環状アルキル基、 フエニル、 3 — クロ口フエニル、 4—メチルフ エニル、 2 —メ トキシフ エ二ル、 4 一 力ルバモイルフ エ二ル、 3 — メ トキシカル ボニルフエニル、 ナフチル等のァリール基、 チオフ ヱ ン、 ォキサゾ一ル、 チアゾール、 フラ ン、 ピラ ン、 ピロール、 イ ミ ダゾ一ル、 ビラゾ一ル、 イ ソチアゾール、 イ ソォキサゾール、 ピリ ジン、 ピラ ジン、 ピリ ミ ジン、 ピリ ダジン、 イ ン ドール、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン等の芳香族複素環か らできる一価の基、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 テ トラ ヒ ドロ ピラ ン、 ピロ リ ジン、 イ ミ ダゾリ ジン、 ビラゾリ ジン、 ピぺリ ジン、 ピぺラ ジン、 キヌ ク リ ジ ン、 モルフ オ リ ン等の飽和複素環からできる一価の基が挙げられ る。 これらの基が有してもよい置換基と してはフ ッ素、 塩素、 臭素等の ノヽロゲン原子、 ベンジルォキシカルボニル、 p — メ トキシベンジルォキ シカルボニル、 ρ — ク ロ口べンジノレオキンカルボニル、 p —二 ト ロベン ジルォキンカルボニル、 3 , 5 — ジメ 卜キンベンジルォキンカルボニル、 第三ブチルォキシカルボニル、 第三ア ミ ルォキシカルボニル、 p - ビフ ェニルイ ソプロ ピルォキシカルボニル、 ジイ ソプロ ピルメ チロキシカル ボニル若し く はフルフ リルォキシカルボニル等のゥ レタ ン型保護基、 ホ ル ミ ル、 ト リ フロォロアセチノレ、 ト シル、 0 —二 卜 口フ エニノレスノレフ エ ニル、 p — メ トキシー o —二 ト ロフ エニノレスルフ エ二ノレ、 ベン ゾィ ノレ、 ク ロロアセチル若し く はァセ トァセチル等のァシル型保護基又は ト リ チ ル、 ベン ジ リ デン、 ベンジル、 2 —ベンゾィル一 1 ー メ チルビニル若し く は ト リ メ チルシ リ ル等のアルキル型保護基等で保護されていてもよい ア ミ ノ基、 メ チルァ ミ ノ、 ジメ チルァ ミ ノ等の低級アルキルア ミ ノ基、 アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 スルフ ァモイル基、 メ トキ シカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロピル等の低級アルキル基、 ベンジル、 ァセチル、 ト リ フ ルォロアセチル又はベンジルォキン力ルポニル等で保護されていてもよ ぃヒ ドロキシ基、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イソプロピルォキ シ等の低級アルコキシ基、 ァセチル、 プロピオニル等のァシル基、 ベン ジル、 p —メ トキシベンジル又は 卜 リチル等で保護されていてもよいメ ルカプト基、 メチルチオ基等の低級アルキルチオ基、 メチルスルフィ二 ル、 フ エニルスルフ ィニル等のスルフ ィニノレ基、 メ チノレスノレフ ォニル、 ベンゼンスルフォニル、 P — トルエンスルフォニル等のスルフォニル基、 フ エニル、 3 — ク ロ口フ エニル、 4一メ チルフエニル、 2 — メ トキシフ ェニル、 4 —力ルバモイルフヱニル、 3 —メ トキシカルボニルフエニル、 ナフチル等のァリール基等が挙げられ、 飽和複素環内にァ ミ ノ基が存在 するときには該ア ミ ノ基は前記ァ ミ ノ基の保護基で保護されていてもよ い。 R ⁴ represents a linear alkyl group such as methyl, ethyl and propyl; a branched alkyl group such as isopropyl and isobutyl; a cyclic alkyl group such as cyclohexyl; phenyl; Mouthphenyl, 4-methylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-hydroxyrubumoylphenyl, 3-methoxycarbonylcarbonyl, naphthyl, and other aryl groups, thiophene, oxazole, thiazole, furan, pyra Aromatic complexes such as pyrrole, pyrrole, imidazole, virazole, isotiazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, quinoline, and isoquinoline Monovalent groups formed from rings, tetrahydrohydran, tetrahydropyran, pyrrolidine, imidazolidin, virazolidin, Examples include monovalent groups formed from a saturated heterocycle such as piperidine, piperazine, quinuclidine, and morpholine. Examples of the substituents that these groups may have include a nitrogen atom such as fluorine, chlorine, and bromine, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, and ρ-cyclopentene. Dinolequine carbonyl, p—Ditroben zirokine carbonyl, 3,5—Dimethoquine benzyloxy carbonyl, tert-butyloxycarbonyl, tertiary-amioxycarbonyl, p-biphenylysopropoxyゥ -type protecting groups such as carbonyl, diisopropylpropylmethyloxycarbonyl or furfuryloxycarbonyl, holmyl, trifluoroacetinole, tosyl, and 0-nitroethyleninoresphenol. , P — methoxy o — Nitrofen eninolesulfenino, Benzo Nole, chloroacetyl or acetoacetyl Or an alkyl-type protecting group such as trityl, benzylidene, benzyl, 2-benzoyl-1-methylvinyl or trimethylsilyl. Lower alkylamino groups such as amino group, methylamino, dimethylamino, alkylamine, alkylamine, sulfamoyl, sulfamoyl, methoxy Lower alkoxycarbonyl groups such as cicarbonyl, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl, benzyl, acetyl, trifluoroacetyl or benzyloquinol, etc. Lower alkoxy groups such as toxic, ethoxy, propoxy, and isopropyloxy; acyl groups such as acetyl and propionyl; benzyl; p-mercapto group which may be protected by p-methoxybenzyl or trityl; methylthio group A lower alkylthio group, such as methylsulfinyl, phenylsulfinyl, etc., a sulfininole group, such as methinoresolefonyl, benzenesulfonyl, P-toluenesulfonyl, etc., phenyl, 3-phenylphenyl, 4-methylphenyl, 4-methylphenyl, etc. , 2 — Methoxyphenyl, 4—rubamoylphenyl, 3—aryl groups such as methoxycarbonylphenyl, naphthyl, etc., and when an amino group is present in a saturated heterocycle, the amino group May be protected by the amino-protecting group.

有機酸 （ 5 ) と しては、 酢酸、 プロピオン酸、 酩酸、 マンデル酸、 力 ンファー酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 シクロへキサンカルボン酸、 安息香酸、 卜ルイル酸、 フルォロ安息香酸、 ク ロ口安息香酸、 メ トキシ安息香酸、 力ルバモイル安息香酸、 メ トキシカルボニル安息香酸、 ナフ トェ酸、 フ ランカルボン酸、 チオフヱンカルボン酸、 ピリ ジンカルボン酸及び前記 ァ ミ ノ基の保護基で保護したァラニン、 パリ ン、 フエ二ルァラニン、 口 イシン、 イソロイ シン、 メチォニン、 グルタ ミ ン、 ァスパラギン、 プロ リ ン等のア ミ ノ酸並びに p — トルエンスルフ ォ ン酸及びカンファースル フォ ン酸等が挙げられる。  Examples of the organic acid (5) include acetic acid, propionic acid, drank acid, mandelic acid, camphoric acid, lingoic acid, tartaric acid, cyclohexanecarboxylic acid, benzoic acid, toluic acid, fluorobenzoic acid, and chloroacetic acid. Benzoic acid, methoxy benzoic acid, carbamoyl benzoic acid, methoxy carbonyl benzoic acid, naphthoic acid, furan carboxylic acid, thiophene carboxylic acid, pyridin carboxylic acid and the protecting group for the above amino group Amino acids such as protected alanine, parin, phenylalanine, oral isin, isoleucine, methionine, glutamine, asparagine, and proline, and p-toluenesulfonate and camphorsulfonate Can be

1 —ァシルー 3 —ァリールイ ン ドール化合物 （ 6 ) としては、 1 — ベンゾィル— 3 —フ エニルイ ン ドール、 1 一ァセチルー 3 — フ エ二ルイ ン ドール、 1 一べンゾィルー 3— （ 3 —メ トキシフヱニル） イ ン ドール、 1 一 ト リ フルォロアセチルー 3 —フ ヱニルイ ン ドール、 1 ー シク ロへキ シルカルボ二ルー 3 —フ エニルイ ン ドール、 3— （ 4 —フルオロフ ェニ ル） — 1 一 （ 4 ーメチルフ ヱニルカルボニル） ィ ン ドール、 1 — ( 1 一 ナフチルカルボニル） 一 3 —フ ヱニルイ ン ドール、 5 —フルオロー 3 — ( 2 — メ トキシフ ヱニル） — 1 _ ( 3 — ピリ ジルカルボニル） イ ン ドー ル、 1 一べンゾィルー 6 —メ トキシカルボ二ルー 3 — （ 4 — メ トキシフ ェニル） イ ン ドール、 3 —フ エニル _ 1 一 （ N — ト シルプロ リ ル） イ ン ドール、 3 — ( 3 —メ トキシフ エ二ル） _ 1 — ( N — ト シルプロ リ ル） ィ ン ドール等が挙げられる。 1-Acyru-3—Arylindole Compound (6) includes 1-benzoyl-3-phenylindole, 1-acetyl-3, -phenylindole, 1-benzoyl- 3- (3-methoxyphenyl) Indore, 1-Trifluoroacetyl-3- 3-phenylindole, 1-cyclohexylcarbonyl 3- 3-phenylindole, 3- (4-fluorophenyl) — 1- (4-methylphenyl) Carbonyl) indole, 1— (1-naphthylcarbonyl) 13-phenylindole, 5—fluoro-3- (2—methoxyphenyl) —1_ (3—pyridylcarbonyl) indole, 1 Benzoyl 6—Methoxycarbonyl 2—3— (4—Methoxyphenyl) indole, 3—Phenyl_11-1 (N—Tosylprolyl) indole, 3— (3—Methoxyfene Le) _ 1 — (N-tosylprolyl) indole.

1 一ァシル— 3 —ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物 （ 7 ) と しては、 I — ベンゾィルー 3 — フ エニルイ ン ドリ ン、 1 一ァセチルー 3 —フ エ二ルイ ン ドリ ン、 1 一ベンゾィル— 3— ( 3 —メ トキシフヱニル） イ ン ドリ ン、 1 一 ト リ フルォロアセチル— 3 —フ ヱニルイ ン ドリ ン、 1 — シク ロへキ シルカルボニル— 3 —フ エニルイ ン ドリ ン、 3— ( 4 —フルオロフ ェニ ル） 一 1 一 （ 4 — メ チルフ ェニルカルボニル） イ ン ドリ ン、 1 一 （ 1 一 ナフチルカルボニル） 一 3 —フ エニルイ ン ドリ ン、 5 —フルオロー 3 — ( 2 — メ トキシフ エ二ル） 一 1 一 （ 3 — ピリ ジルカルボニル） イ ン ド リ ン、 1 一ベンゾィル一 6 — メ トキシカルボニル— 3 — （ 4 — メ トキシフ ェニル） イ ン ドリ ン、 3 _フ ヱニルー 1 一 （ N— ト シルプロ リ ル） イ ン ドリ ン、 3 — ( 3 —メ トキシフ エニル） — 1 — ( N — 卜 シルプロ リ ル） ィ ン ドリ ン等が挙げられる。  1-Acilyl-3—Arylindolin compound (7) includes: I—Benzoyl3—Phenylindrin, 1Acetyl-3, Phenylindolin, 1Benzoyl—3 — (3—Methoxyphenyl) indolin, 1-trifluoroacetyl—3—Phenylindolin, 1—Cyclohexylcarbonyl—3—Phenylindrin, 3— (4—Fluorophenyl (Nil) 1-1 (4-methylphenylcarbonyl) indone, 1-1 (1-naphthylcarbonyl) 1-3-phenylindolin, 5-fluoro-3-(2-methoxyphenyl) 1 1 1 (3-pyridylcarbonyl) indolin, 1 -benzoyl 1-6-methoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl) indone, 3 _ phenyl-1-1 (N-ton)Sylprolyl) indolin, 3— (3—methoxyphenyl) —1— (N—tosylprolyl) indolin and the like.

本発明の 3 -ァリールイ ン ドリ ン化合物 （ 2 ) の製造方法について更 に詳しく説明すると、 まず、 3 -ァリールイ ン ドール化合物 （ 4 ) と有 機酸 （ 5 ) 又はその反応性誘導体とを縮合反応させることにより 1 —ァ シル— 3 —ァリ一ルイ ン ドール化合物 （ 6 ) を得る。 反応溶媒は反応に 関与しないものであればよく、 例えばテ トラヒ ドロフラン等のエーテル 系溶媒等が挙げられる。 有機酸のままで反応に供するときは、 ア ミ ド結 合形成反応に用いる一般的な縮合剤の存在下に反応を行う。 縮合剤と し ては、 例えば N , N * —ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド等が挙げられ る。 有機酸の反応性誘導体は、 アミ ド結合形成反応に一般に用いられる ものであればよく、 例えば酸ハロゲン化物、 酸無水物等が挙げられる。 反応は塩基の存在下又は非存在下、 室温にて又は加熱若しく は冷却下、 好ま しく は一 8 0 °Cから 1 0 0 °Cの温度で行われる。 The method for producing the 3-arylindole compound (2) of the present invention will be described in more detail. First, the condensation reaction of the 3-arylindole compound (4) with the organic acid (5) or a reactive derivative thereof is performed. By this, 1-acyl-3-arylindole compound (6) is obtained. The reaction solvent may be any solvent that does not participate in the reaction, for example, an ether such as tetrahydrofuran. System solvents and the like. When the reaction is performed with the organic acid as it is, the reaction is performed in the presence of a general condensing agent used for the amide bond formation reaction. Examples of the condensing agent include N, N * -dicyclohexylcarbodiimide and the like. The reactive derivative of the organic acid may be one generally used in an amide bond forming reaction, and examples thereof include an acid halide and an acid anhydride. The reaction is carried out in the presence or absence of a base, at room temperature or under heating or cooling, preferably at a temperature of 180 ° C to 100 ° C.

次に、 1 ーァシルー 3 —ァ リールイ ン ドール化合物 （ 6 ) を通常行わ れる接触水素添加反応により還元することにより 1 一ァシル— 3—ァリー ルイ ン ドリ ン化合物 （ 7 ) を得る。 反応溶媒は反応に関与しないもので あればよく、 例えば、 エタノール、 酢酸等が挙げられる。 触媒はパラジ ゥム触媒等が挙げられる。 反応は常圧又は加圧下、 室温にて又は加熱若 しく は冷却下、 好ましくは 0でから 1 0 0 Cの温度で行われる。  Next, the 1-acyl-3-arylindole compound (6) is reduced by a conventional catalytic hydrogenation reaction to obtain a 1-acyl-3-arylindolin compound (7). The reaction solvent need only be one that does not participate in the reaction, and examples thereof include ethanol and acetic acid. Examples of the catalyst include a palladium catalyst. The reaction is carried out at normal pressure or under pressure, at room temperature or under heating or cooling, preferably at a temperature of 0 to 100 ° C.

得られた 1 一ァシル— 3 —ァ リールイ ン ドリ ン化合物 （ 7 ) を酸又は 塩基の存在下加水分解することにより、 容易に 3 -ァリ一ルイ ン ドリ ン 化合物 （ 2 ) にすることができる。  By hydrolyzing the obtained 1-acyl-3- 3-arylindrin compound (7) in the presence of an acid or a base, it can be easily converted into a 3-arylindrin compound (2). it can.

3 -ァリールインドリ ン化合物 （ 2 ) は室温下で容易に着色分解し、 1 —ァシルー 3 —ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物 （ 1 ) の製造中間体と して 保存するのは好ま しくない。 これに対し、 1 —ァシルー 3 —ァ リ一ルイ ン ドール化合物 （ 6 ) 及び 1 一ァシル— 3 -ァリールイ ン ドリ ン化合物 ( 7 ) は室温下で安定であり、 バルク形態で保存するのに適しており、 1 一ァシル _ 3 —ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物 （ 1 ) の製造中間体として 極めて優れている。  The 3-arylindolin compound (2) easily discolors and decomposes at room temperature, and it is not preferable to store it as an intermediate for the production of the 1-acyl-3-arylindolin compound (1). In contrast, the 1-acyl-3-arylindole compound (6) and the 1-acyl-3-arylindrin compound (7) are stable at room temperature and are suitable for storage in bulk form. Thus, it is extremely excellent as an intermediate for the production of 1-acilyl-3- 3-arylindrin compound (1).

本発明によれば、 また、 3 —ァリールイ ン ドリ ン化合物 （ 2 ) の光学 活性体である一般式 （ 8 )

According to the present invention, there is also provided a compound represented by the general formula (8), which is an optically active substance of the 3-arylindrin compound (2):

(式中、 R ¹及び R ²は前記と同じであり、 *は光学活性化合物の不斉 中心を表す。 ） で示される光学活性 3 -ァリ一ルイ ン ドリ ン化合物の製 造方法及びその製造中間体が提供される。 すなわち、 前記 3 -ァリール イ ン ドリ ン化合物 （ 2 ) の製造方法において、 3 —ァ リ ールイ ン ドール 化合物 （ 4 ) と一般式 （ 9 ) (Wherein, R ¹ and R ² are the same as above, and * represents an asymmetric center of the optically active compound.) A method for producing an optically active 3-aryllindolin compound represented by the formula: A production intermediate is provided. That is, in the method for producing the 3-arylindole compound (2), the 3-arylindole compound (4) and the compound represented by the general formula (9)

R^s— COOH or R⁵— S0₃H R ^s — COOH or R ⁵ — S0 ₃ H

(式中、 R "は置換基を有してもよい直鎖状、 分岐状若しく は環状アル キル基、 ァリール基又は芳香族若しくは飽和複素環基であって不斉を有 する基を表す。 ） で示される光学活性有機酸を使用して得られる一般式(In the formula, R '' represents a linear, branched or cyclic alkyl group, aryl group or aromatic or saturated heterocyclic group which may have a substituent and which is asymmetric. General formula obtained by using an optically active organic acid represented by:

( 1 0 ) ( Ten )

(式中、 R ¹、 R 、 R "及び Aは前記と同じである。 ） で示される光 学活性 1 —アンルー 3 -ァリールイ ン ドール化合物の不斉還元により選 択的に一般式 （ 1 1 ) (Wherein, R ¹ , R, R "and A are the same as defined above.) The compound represented by the general formula (11) is selectively asymmetrically reduced by the asymmetric reduction of 1-unru-3-arylindole compound. )

(式中、 R ¹ R ²、 R ⁵、 A及び *は前記と同じである。 ） で示され る光学活性 1 ーァシルー 3—ァリールイン ドリ ン化合物を得ることがで きる。

(Wherein, R ¹ R ² , R ⁵ , A and * are the same as described above.) Can be obtained.

光学活性有機酸としては、 通常の光学分割に使用される光学活性マン デル酸、 カ ンフ ァ一酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸及びァ ミ ノ基を保護したァラ ニン、 パリ ン、 フ エ二ルァラニン、 ロイ シン、 イ ソロイ シン、 グルタ ミ ン、 ァスパラギン、 プロ リ ン等のア ミ ノ酸並びに 1 0 -カ ンフ ァースル フ ォ ン酸等が挙げられるが、 好ま しく は、 一般式 （ 1 2 )  Examples of the optically active organic acids include optically active mandelic acid, camphoric acid, lingoic acid, tartaric acid, and alanine, parin, and phenyl which have a protected amino group, which are used in ordinary optical resolution. Amino acids such as guaranine, leucine, isoleucine, glutamine, asparagine, and proline, as well as 10-camphorsulfonate, and the like are preferred. )

HOOC HOOC

(式中、 R ⁶はァ ミ ノ基の保護基を表す。 ） で示される D -プロ リ ン誘 導体及び L -プロ リ ン誘導体が挙げられる。 (In the formula, R ⁶ represents a protecting group for an amino group.) D-proline derivative and L-proline derivative represented by the following formula:

R ^D と しては、 通常のぺプチ ド合成に用いられるァ ミ ノ基の保護基 であればよ く 、 好ま し く はベンジルォキンカルボニル、 p — メ 卜キンべ ンジルォキシカルボニル、 p — ク ロ 口べンジノレォキシカルボニル、 ρ— ニ ト ロべンジルォキシカルボニル、 3， 5 — ジメ トキシベンジルォキシ カルボニル、 t e r t —ブチルォキンカルボニル、 t e r t ーァ ミ ノレオ キシカルボニル、 p — ビフヱニルイ ソプロ ピルォキシカルボニル、 ジィ ソプロ ピルメ チロキシカルボニル及びフルフ リ ルォキシカルボニル等の ウ レタ ン型保護基、 ホルミ ル、 ト リ フロォロアセチル、 ト シル、 o -二 ト ロフ エニルスノレフ エニル、 p — メ トキシー 0 —ニ ト ロフ エニルスルフ ェニル、 ベンゾィル、 ク ロロアセチル及びァセ トァセチル基等のァシル 型保護基並びに ト リ チル、 ベンジ リ デン、 ベンジル、 2 —べンゾィル— 1 一 メ チルビニル、 卜 リ メ チルシ リ ル等のアルキル型保護基が挙げられ る o R ^D may be a protecting group for an amino group used in ordinary peptide synthesis, and is preferably benzyloquincarbonyl, p-methodinebenzyloxycarbonyl, p — Black benzodinoleoxycarbonyl, ρ—Nitrobenzyloxycarbonyl, 3, 5 — Dimethoxybenzyloxycarbonyl, tert —Butyloxycarbonyl, tert-aminoleoxycarbonyl, p — Urethane-type protecting groups such as biphenylpyroxypropyloxycarbonyl, diisopropylpropyloxycarbonyl, and furfuryloxycarbonyl, formyl, trifluoroacetyl, tosyl, o-ditrophenylsnolephenyl, p-methoxy 0 — nitrophenylsulfenyl, benzoyl, chloroacetyl and acetoacetyl groups Le-type protecting groups as well as Application Benefits chill, benzylidene Li Den, benzyl, 2 - base Nzoiru - 1 one main Chirubiniru, include alkyl-type protecting group such as Bok re main Chirushi Li Le O

光学活性 1 ーァシルー 3—ァリールイ ン ドール化合物 （ 1 0 ) と して は、 好ま しく は一般式 （ 1 3 )  The optically active 1-acyl-3-arylindole compound (10) is preferably represented by the general formula (13)

(式中、 R ¹ R ²及び R ^Dは前記と同じである。 ） で示される 1 — D —プロ リル一 3 —ァリールイ ン ドール化合物が挙げられ、 特に好ま し く は 1 _ ( N—ベンジルォキシカルボ二ルー D—プロ リル） — 3 —フエ二 ルイ ン ドール、 3 —フ エ二ルー 1 一 （ N— ト シルー D—プロ リル） イ ン ドール、 3 —フ エ二ルー 1 一 （N— ト リ フルォロアセチル— D -プロ リ ル） イ ン ドール、 1 _ ( N— ト リ チルー D—プロ リノレ） — 3 —フ エニル イ ン ドール及び 3 — ( 3 —メ 卜キシフヱニル） — 1 — (N— ト シル— D —プロ リ ル） イ ン ドールが挙げられる。 (Wherein, R ¹ R ² and R ^D are the same as defined above.) 1—D—Prolyl-13-arylindole compounds, particularly preferably 1 _ (N-benzyl) D-prolyl) — 3—Fujiruin d'Or, 3—Fujiruu 1-1 (N—Toshirou D—Prolyl) indole, 3—Fueruilleu 1 ( N-trifluoroacetyl-D-prolyl) indole, 1_ (N-trityl-D-prolinole) —3—phenylindole and 3— (3—methoxyphenyl) —1— (N—tosyl—D—prolyl) indole.

光学活性 1 一ァシル— 3 —ァリールイ ン ドリ ン化合物 （ 1 1 ) と して は、 好ま しく は一般式 （ 1 4 )  The optically active 1-acyl-3- 3-arylindrin compound (11) is preferably represented by the general formula (14)

(式中、 R ¹ R ム 、 R °及び *は前記と同じである。 ） で示される 1 一 D—プロ リル一 3 —ァリールイ ン ドリ ン化合物が挙げられ、 特に好ま しく は 1 — ( N—べンジルォキシカルボ二ルー D—プロ リル） 一 3 —フ ェニルイ ン ドリ ン、 3 —フ エ二ルー 1 一 （ N— ト シル— D—プロ リ ル） イ ン ドリ ン、 3 —フ エニル— 1 _ ( N— ト リ フルォロアセチル— D—ブ ロ リノレ） イ ン ドリ ン、 1 一 （ N— ト リ チルー D—プロ リノレ） 一 3 —フ エ ニルイ ン ドリ ン及び 3 — （ 3 — メ トキシフ ヱニル） 一 1 一 （ N— ト シル 一 D—プロ リ ル） ィ ン ドリ ン等が挙げられる。 (Wherein, R ¹ R, R ° and * are the same as described above.), And particularly preferably 1 — (N —Benziloxycarbonyl D—Prolyl) 1 3 —Phenylindrin, 3 —Fenil 11 — (N—tosyl—D—prolyl) indolin, 3 —F Enyl— 1 _ (N— trifluoroacetyl— D— (Lolinole) indolin, 1- (N-trityl-D-prolinole) -13-phenylindolin and 3— (3-methoxyphenyl) 111- (N-tosyl-1D) —Prodyl) Indolin and the like.

得られた光学活性 1 —ァシルー 3—ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物 （ 1 1 ) から光学活性 3 —ァリ一ルイ ン ドリ ン化合物 （ 8 ) の製造方法は、 通常 のア ミ ノ基の保護基の除去の条件で加水分解することにより行うことが できる。  From the obtained optically active 1-acyl-3-arylyindolin compound (11), the process for producing the optically active 3-arylindone compound (8) is carried out by a conventional method for protecting amino groups. It can be carried out by hydrolysis under conditions for removing the group.

本発明によれば更に、 5— H T ₃受容体拮抗剤 1 ーァシルー 3 -ァリー ルイ ン ドリ ン化合物 （ 1 ) の光学活性体である一般式 （ 1 5 ) According to the present invention, there is further provided a compound represented by the general formula (15), which is an optically active form of the 5-HT ₃ receptor antagonist 1-acyl-3-arylin-dolin compound (1):

(式中、 R ¹ 、 R 及び *は前記と同じであり、 R ' は基 (Wherein, R ¹ , R and * are the same as above, and R ′ is a group

を表す （☆は *と独立して光学活性化合物の不斉中心を表す。 ） 。 ） で 示される光学活性 1 一ァシル— 3 —ァリールイ ン ドリ ン化合物の製造方 法が提供される。

(☆ represents an asymmetric center of the optically active compound independently of *.) The present invention provides a method for producing an optically active 1-acyl-3- 3-arylindrin compound represented by the formula:

すなわち、 3—ァリールイ ン ドール化合物 （4 ) と光学活性有機酸 （9 ) とを縮合させて得られる光学活性 1 一ァシル - 3—ァ リ ールイ ン ドール 化合物 （ 1 0 ) を還元して光学活性 1 一アンルー 3 -ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物 （ 1 1 ) と し、 次いでこれを加水分解して光学活性 3 -ァリー ルイン ドリ ン化合物 （ 8 ) とし、 これとラセ ミ体である力ルボン酸化 物 （ 3 ) とを縮合させて一般式 （ 1 6 ) That is, the optically active 1-acyl-3-allylindole compound (10) obtained by condensing the 3-arylindole compound (4) with the optically active organic acid (9) is reduced to obtain the optically active compound. 1 1-unru 3-arylindrin compound (11), which is then hydrolyzed to an optically active 3-arylindolin compound (8), which is combined with the racemic form Condensed with the compound (3) to give the general formula (16)

(式中、 R ¹ 、 R 、 R ³及び *は前記と同じである。 ） で示される 1 一ァシル _ 3 —ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物のェピマー混合物とし、 これ を分別再結晶することにより光学活性 1 ーァシルー 3 —ァ リ ールイ ン ド リ ン化合物 （ 1 5 ) を製造することができる。 (Wherein R ¹ , R, R ³ and * are the same as described above). An epimer mixture of 1-asil — 3 —aryl-indolin compound is obtained by fractional recrystallization. Optically active 1-acryl-3-arylindrin compound (15) can be produced.

再結晶溶媒を適宜選択し、 又は再結晶を繰り返すことにより所望の光 学活性 1 一ァシル— 3—ァリールイン ドリ ン化合物を得ることができる。 再結晶溶媒としては単一の溶媒又は複数の溶媒の混合溶媒を使用するこ とができ、 好ま し く はメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプロ ピルアルコー ル等のアルコール又は酢酸ェチル等の低級脂肪酸エステルが挙げられる。 発明を実施するための最良の形態  By selecting a recrystallization solvent as appropriate or repeating the recrystallization, a desired optically active 1-acyl-3-arylindrin compound can be obtained. As the recrystallization solvent, a single solvent or a mixed solvent of a plurality of solvents can be used. Preferably, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and the like, or ethyl acetate and the like are used. Lower fatty acid esters. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

以下に実施例を示し、 本発明を更に詳細に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.

[参考例 1 ]  [Reference Example 1]

4， δ , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾールー 5 — カルボン酸 塩酸塩 ：  4, δ, 6, 7 — tetrahydrobenzimidazole 5 — carboxylic acid hydrochloride:

ベンズイ ミ ダゾール— 5 _カルボン酸 ェチルエステル 硫酸塩 1 0. 0 g, 5 %パラ ジウム一炭素触媒 5. 0 g及びエタ ノ ール 1 0 0 m 1 の 混合物を、 水素中、 1 3 5°C, δ 0 k g/ c m ²の条件下、 5時間攪拌 し、 冷却後、 触媒を除去し、 エタノールを濃縮除去した。 残留物に重曹 水を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 クロ口ホルムを留去し、 4， 5. 6. 7 ーテ 卜 ラ ヒ ドロべンズィ ミ ダゾールー 5—力ルボン酸 ェチルエステル を 6. 9 g得た。 これに、 6 N -塩酸 2 0 0 m 1 を加え、 7時間加熱還 流した。 塩酸を濃縮乾固し、 これにアセ ト ンを加えて結晶化し濾取した 後、 乾燥して 4， 5 , 6， 7—テ トラヒ ドロべンズイ ミダゾール— 5— カルボン酸 塩酸塩 6. 9 gを得た。 Benzimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester sulfate 10.0 g, 5.0 g of 5% palladium on carbon catalyst, and a mixture of 5.0 g of ethanol 100 m1 in hydrogen at 135 ° C , δ0 kg / cm ^{2, and} the mixture was stirred for 5 hours. After cooling, the catalyst was removed, and ethanol was concentrated and removed. The residue was neutralized by adding aqueous sodium bicarbonate, and extracted with chloroform. After drying the black mouth form layer with anhydrous magnesium sulfate, the black mouth form was distilled off. As a result, 6.9 g of 5-hydroxybenzoic acid ethyl ester was obtained. To this, 200 ml of 6N-hydrochloric acid was added, and the mixture was refluxed by heating for 7 hours. Hydrochloric acid is concentrated to dryness, acetate is added to this, and it is crystallized and filtered, then dried and 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole-5-carboxylic acid hydrochloride 6.9 g I got

[参考例 2 ]  [Reference Example 2]

4 , δ , 6 , 7 —テ 卜ラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾールー 5 —力ルボン酸 硫酸塩 ：  4, δ, 6, 7 —Tetrahydrobenisimidazole 5 —Sulfuric acid sulfate:

ベンズイ ミ ダゾール— 5—カルボン酸 2. 0 g. 5 %パラ ジウム一炭 素触媒 2. 5 g, 酢酸 3 0 m 1及び硫酸 0. 6 5 m l の混合物を、 水素 中、 1 0 5 ^β 5 0 k g/ c m の条件下、 6時間攪拌し、 冷却後、 触 媒を除去し、 酢酸を濃縮除去した。 残留物にアセ ト ンを加えて結晶化し 濾取した後、 乾燥して 4 , 5， 6 , 7—テ トラヒ ドロべンズイ ミ ダゾー ルー 5—力ルボン酸 硫酸塩 2. 4 gを得た。 Benzui Mi indazoles -. 5-carboxylic acid 2. 0 g 5% palladium Ichisumi containing catalyst 2. 5 g, acetic acid 3 0 m 1 and mixtures of sulfuric acid 0. 6 5 ml, ^hydrogen, 1 0 5 β 5 The mixture was stirred for 6 hours under the condition of 0 kg / cm, and after cooling, the catalyst was removed and the acetic acid was concentrated and removed. Acetone was added to the residue, which was crystallized and collected by filtration, and then dried to obtain 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-potassium sulphonate 2.4 g.

1 H - N R ( δ p pm, D 20, 2 7 0 MH z ) ：  1 H-N R (δ p pm, D 20, 270 MHz):

1. 9〜 2. 1 ( 1 H, m) , 2. 1〜 2. 3 ( 1 H. m) , 2. 6〜 3. 1 ( 5 H, m) , 8. 4 7 ( 1 H, s )  1.9 to 2.1 (1H, m), 2.1 to 2.3 (1H.m), 2.6 to 3.1 (5H, m), 8.47 (1H, m) s)

[参考例 3 ]  [Reference Example 3]

光学活性 5— （ 3— フヱニルイ ン ドリ ンー 1 ーィルカルボニル） 一 4 , 5 , 6 , 7—テ ト ラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾール ： Optical activity 5— (3-Phenylindolin-1-ylcarbonyl) 1-4,5,6,7—tetrahydrobenzimidazole:

( + ) — 4 , 5 , 6 , 7—テ トラ ヒ ドロベンズイ ミ ダゾール— 5— 力 ルボン酸 塩酸塩 1 1 gを含む白色粉末とチォニルクロライ ド 8 0 m 1 を混台し、 2時間加熱環流した。 この反応溶液を減圧濃縮し、 得られた 残渣をク ロ口ホルム 2 0 0 m l に溶解した。 （+ ) — 3—フ エニルイ ン ドリ ン 7. 9 gをクロ口ホルム 5 0 m 1 に溶解し、 氷冷下、 上記クロ口 ホルム溶液に加えた。 次いでこの反応溶液に、 クロ口ホルム 2 0 m 1 に 溶解した 卜 リエチルァ ミ ン 8. 2 m l を 2時間掛けて滴下した。 この反 応溶液を室温に戻し 2時間攪拌した後、 飽和重曹水を加え、 クロ口ホル ムで抽出し、 乾燥後濃縮して白色残渣を得た。 この残渣に酢酸ェチルを 加え析出した結晶を濾取し、 クロ口ホルムと酢酸ェチルの混合溶媒から 2回再結晶し、 光学活性 5— （ 3— フヱ二ルイ ン ドリ ン— 1 —ィルカル ボニル） — 4， 5 , 6 , 7—テ トラ ヒ ドロベンズイ ミ ダゾールを 1 2 g (収率 8 6. 4 % ) を得た。 (+) — 4,5,6,7—Tetrahydrobenzimidazole-5-potency White powder containing 1 g of rubonic acid hydrochloride and 80 ml of thionyl chloride were mixed and heated to reflux for 2 hours. . This reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 200 ml of black form. 7.9 g of (+)-3-phenylindrin was dissolved in 50 ml of black-mouthed form, and added to the above-mentioned medium-mouthed form under ice-cooling. The reaction solution was then added to 8.2 ml of the dissolved triethylamine was added dropwise over 2 hours. After the reaction solution was returned to room temperature and stirred for 2 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added thereto, the mixture was extracted with ethyl acetate, dried and concentrated to obtain a white residue. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized twice from a mixed solvent of chloroform and ethyl acetate to give an optically active 5- (3-phenylindine-1-ylcarbonyl). ) —12,5 g (yield 86.4%) of 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole was obtained.

¹ H - N M R ( δ p p m, C D C 1 3 , 2 7 0 MH z ) ： 1. 9〜2. 2 ( 2 H , m) , 2. 5〜3. 2 ( 5 H, m ) , 4. 0〜 4. 1 ( 1 H， m) , 4. 5〜4. 7 (2H， m) , 6. 9~7. 1 ( 2 H, m) , 7. 卜 7. 4 ( 6 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, s ) ， 8. 3 4 ( 1 H. d ) ¹ H-NMR (δ ppm, CDC 13, 270 MHz): 1.9 to 2.2 (2H, m), 2.5 to 3.2 (5H, m), 4.0 To 4.1 (1H, m), 4.5 to 4.7 (2H, m), 6.9 to 7.1 (2H, m), 7.7.4 (6H, m) , 7.53 (1H, s), 8.34 (1H.d)

H P L C (カ ラム ； C A P C E L L P A K C 1 8 S G 1 2 0 4. 6 Φ x 1 5 0 mm 溶出溶媒 ； 5 0 mM (NH 4 ) 2 H P〇 4 ： M e O H = 1 ： 1 , 流速 ； 0. 8 m l 分， 温度 ： 3 5°C) ： リテンシ ョ ンタイム 3 5. 7 0分  HPLC (column; CAPCELLPAKC 18 SG124.6 4.6 Φ x 150 mm Elution solvent; 50 mM (NH 4) 2 HP〇4: MeOH = 1: 1, flow rate; 0.8 ml Min, temperature: 35 ° C): retention time 3 5.70 minutes

H P L C (カラム ； C H I R A L C E L 0 D 4. 6 Φ X δ 0 m m ダイセル化学工業 （株） 製、 溶出溶媒 ； n -へキサン イ ソプロ ピルァ ルコール = 6 ： 1、 流速 ； 0. 8 m 1ノ分） ： HPLC (column; CHIRALCEL 0D 4.6 Φ X δ 0 mm, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd., elution solvent; n-hexane isopropyl alcohol = 6: 1, flow rate; 0.8 m 1 min):

リテン シ ョ ンタイ ム 1 9. 2 4分  Retention time 19.2 4 minutes

[実施例 1 ]  [Example 1]

1 一べンゾィルー 3—フ エニルイ ン ドーノレ ：  1 Benzoylou 3—Fenilin d'Honoré:

3 _フ エニルイ ン ドール 4 2. 0 gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 4 0 0 m l に溶解し、 _ 3 0〜一 2 0°Cで力 リ ウム t e r t —ブトキサイ ド 2 5. 0 gを加え、 室温まで昇温した後、 3 0分間攪拌する。 反応液を再び— 2 0〜一 1 0 °Cに冷却し、 ベンゾィル ク ロライ ド 2 6 m 1 を加え、 室 温まで昇温した後、 1 時間攪拌した。 氷水中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 クロ口 ホルムを留去し、 イ ソプロピルエーテルを加えて結晶化し濾取した後、 乾燥して融点 1 5 4 — 1 5 6 °Cの 1 —ベンゾィル _ 3 —フエニルイ ン ドー ル 6 0. 0 g ( 9 2. 8 %) を得た。 Dissolve 42.0 g of 3 phenylindole in 400 ml of tetrahydrofuran and add 25.0 g of potassium tert-butoxide at 30 to 120 ° C. After the temperature was raised to room temperature, the mixture was stirred for 30 minutes. Cool the reaction again to −20 to 110 ° C., add 26 ml of benzoyl chloride, and add After the temperature was raised to the temperature, the mixture was stirred for 1 hour. Poured into ice water and extracted with black-mouthed holm. After drying the dried form layer with anhydrous magnesium sulfate, the dried form was distilled off, isopropyl ether was added for crystallization, and the mixture was filtered and dried. —Benzoyl — 3—phenylindole 60.0 g (92.8%) was obtained.

H - N M R ( δ p p m, D M S O - d 6 , 2 7 0 MH z ) ： H-N M R (δ p p m, D M S O-d 6, 270 MHz):

7 3〜 7. 5 5 ( 5 H, m) , 7. 5 5〜 7 8 ( 6 H. m) , 7.7 3 to 7.55 (5 H, m), 7.5 to 7 8 (6 H.m), 7.

8 4 ( 2 H, m) , 7. 9 0 ( 1 H , m) , 8 3 7 ( 1 H, m) 8 4 (2 H, m), 7.90 (1 H, m), 8 3 7 (1 H, m)

[実施例 2 ]  [Example 2]

1 一ァセチルー 3 —フ エ二ルイ ン ドール ：  1 1 Acetirou 3 — Fenirin Doll:

実施例 1 において、 ベンゾィル クロライ ドの代わりにァセチル ク 口ライ ドを用いた他はほぼ同条件で反応を行い、 3 —フヱ二ルイ ン ドー ル 4. 0 gから融点 1 3 6 — 1 3 8 °Cの 1 一ァセチルー 3 —フ エ二ルイ ン ドール 3. 8 g ( 7 8. 0 %) を得た。  The reaction was carried out under almost the same conditions as in Example 1 except that acetyl chloride was used instead of benzoyl chloride, and the melting point was determined from 4.0 g of 3-phenyl diol to the melting point of 13 6 — 13 3.8 g (78.0%) of 1-acetyl-3-phenylindole at 8 ° C was obtained.

1  1

H - N M R ( δ p p m, C D C 1 3 . 2 7 0 M H z ) ： 2 . 6 8 ( 3 Η, s ) 7. 3 0〜 7. 5 5 ( 6 H , m) , 7. 6 0 7. 6 8 ( 2 H. m) , 7. 7 7〜7. 8 3 ( 1 H, m) ， 8. 5 2 ( 1 H, d )  H-NMR (δ ppm, CDC 13.270 MHz): 2.68 (3Η, s) 7.30 to 7.55 (6H, m), 7.60 7. 6 8 (2H.m), 7.7 7 to 7.83 (1H, m), 8.52 (1H, d)

[実施例 3 ]  [Example 3]

1 一べンゾィルー 3 — （ 3 —メ トキシフ エ二ル） イ ン ドール ：  1 Benzoru 3 — (3—Methoxyfenyl) Indole:

実施例 1 において、 3 _フ エニルイ ン ドールの代わりに 3 — （ 3 — メ トキシフユニル） イ ン ドール 4 5. 0 gを用いて同様に反応処理を行い、 1 一ベンゾィル一 3 — （ （ 3 —メ トキシフエニル） イ ン ドール 4 2. 9 g ( 6 5. 0 % ) を得た。  In Example 1, 3— (3-methoxyethoxyunyl) indole 45.0 g instead of 3_phenylindole was subjected to the same reaction treatment to obtain 1-benzoyl-1 3 — ((3— 42.9 g (65.0%) of methoxyphenyl) indole were obtained.

¹ H - M R ( δ p p m, C D C 1 3 , 2 7 0 MH z ) ： 3. 8 5 ( 3 H , s ) , 6. 8 7〜 6. 9 4 ( 1 H , m ) . 7. 】 0〜 7. 2 5 ( 2 H, m) , 7. 3 0〜 7. 6 7 ( 7 H. m) , 7. 7 5〜 7. 82 ( 2 H, m) , 7. 85 ~7. 90 ( 1 H, m) , 8. 4 7 ( 1 H, d) ¹ H-MR (δ ppm, CDC 13, 270 MHz): 3.85 (3H, s), 6.87 to 6.94 (1H, m). ~ 7.25 (2H, m), 7.30 to 7.67 (7H.m), 7.75 to 7.82 (2H, m), 7.85 to 7.90 ( 1 H, m), 8.47 (1 H, d)

[実施例 4 ]  [Example 4]

5 —フルオロー 3 — ( 2 — メ トキシフヱニル） — 1 一ニコチノ ィルイ ン ドール ： 5 —Fluoro 3 — (2 — methoxyphenyl) — 1 nicotinol

実施例 1 において、 3 —フ ヱニルイ ン ドールの代わり に 5 —フルォロ 一 3— （ 2 —メ 卜キシフ エニル） イ ン ドール 1 0. 0 gを用い、 ベンゾ ィル クロライ ドの代わりにニコチノィル クロライ ドを用いた他はほ ぼ同様に反応処理を行って、 5 — フルオロー 3 — ( 2 —メ 卜キシフエ二 ル） — 1 一ニコチノ ィルイ ン ドール 9. 5 g ( 6 6. 0 % ) を得た。  In Example 1, 5—fluoro-1- (2-methoxyethoxy) indole (10.0 g) was used instead of 3—vinylindole, and nicotinol chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction was carried out in almost the same manner except that chlorobenzene was used to obtain 9.5 g (66.0%) of 5-fluoro-3- (2-methoxyethoxy) -1-1-nicotinylindole. .

[実施例 5 ]  [Example 5]

1 _ベンゾイ ノレー 6 —メ トキシカルボニル一 3 — （ 4 — メ トキシフ エ二 ル） イ ン ドーノレ ：  1 _ Benzoinole 6-methoxycarbonyl 1 3-(4-methoxyphenyl) indoneole:

実施例 1 において、 3 —フ ヱニルイ ン ドールの代わりに 6 —メ トキシ カルボ二ルー 3 — （ 4 ーメ トキシフ ヱニル） イ ン ドール 1 0. 0 gを用 いた他はほぼ同様に反応処理を行つて、 1 一べンゾィルー 6 —メ トキシ 力ルポ二ルー 3— ( 4 —メ トキシフェニル） イ ン ドール 8. 2 g ( 5 9. 9 %) を得た。  In Example 1, the reaction was carried out in substantially the same manner as in Example 1 except that 10.0 g of 6-methoxycarbonyl 2- (4-methoxyphenyl) indole was used in place of 3-vinylindole. As a result, 8.2 g (59. 9%) of 1-benzoyl-6-methoxypropyl 3- (4-methoxyphenyl) indole was obtained.

[実施例 6 ]  [Example 6]

1 一べンゾィルー 3 —フ エニルイ ン ドリ ン ：  1 Benzoyl 3 — Phenylindoline:

1 —ベンゾィルー 3 _フ エニルイ ン ドール 3. 0 g, 1 0 %パラ ジゥ ムー炭素触媒 0. 3 3 g及び酢酸 6 0 m 1 の混合物を、 水素中、 6 0 ° 常圧の条件下、 6時間攪拌し、 冷却後、 触媒を除去し、 酢酸を濃縮除去 した。 残留物に水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加えてアルカ リ性とし、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 酢酸ェチルを留去し、 融点 1 2 7— 1 2 9 の 1 一ベンゾィル— 3 -フ ェニルイ ン ドリ ンを 2. 9 4 g ( 9 7. 4 %) 得た。 1 — Benzoyl-3-phenylindole 3.0 g, 10% palladium carbon catalyst 0.33 g and acetic acid 60 ml in a mixture of hydrogen and 60 ° After stirring for an hour and cooling, the catalyst was removed and the acetic acid was concentrated and removed. The residue was made alkaline by adding an aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate layer with anhydrous magnesium sulfate, Ethyl acetate was distilled off to obtain 2.94 g (97.4%) of 1-benzoyl-3-phenylindrin having a melting point of 127-129.

¹ H - NM R ( δ p p m, C D C 1 3 , 2 7 0 ΜΗ ζ ) ： ¹ H-NMR (δ ppm, CDC 13, 27 0 ΜΗ ζ):

3. 9 0〜 4. 1 0 ( 1 Η, m) ， 4. 3 5〜 4. 5 5 ( 1 H. m) ,3.90 to 4.10 (1Η, m), 4.35 to 4.55 (1H.m),

4. 5 6 ( 1 H， t ) ， 6. 9 8〜 7. 6 0 ( 1 4 H, m) 4.56 (1H, t), 6.98 to 7.60 (14H, m)

[実施例 7 ]  [Example 7]

1 一ベンゾィル— 3—フ エニルイ ン ドリ ン ：  1 1-Benzoyl—3-phenylindine:

実施例 6において、 酢酸をエタノールに、 常圧を 5〜6. 4 K g/ c m ² の加圧に変えた以外はほぼ同様に反応処理を行い、 1 -べンゾィル- 3 —フ ヱニルイ ン ドール 1 2. 0 gを用いて 1 一べンゾィルー 3—フ エ二 ルイ ン ドリ ン 1 2. 0 g ( 9 9. 3 %) を得た。 The reaction was carried out in substantially the same manner as in Example 6 except that the acetic acid was changed to ethanol and the normal pressure was changed to a pressure of 5 to 6.4 Kg / cm ² , and 1-benzoyl-3-phenylindole was obtained. 12.0 g (19.3 g) was obtained using 12.0 g.

[実施例 8]  [Example 8]

1 一ァセチルー 3—フ エニルイ ン ドリ ン ：  1 1-acetyl-3-phenyl-indine:

実施例 6とほぼ同様に反応処理を行い、 1 -ァセチルー 3 -フエニル イ ン ドール 1. 0 0 gを用いて 1 一ァセチルー 3— フ エニルイ ン ドリ ン 1. 0 1 g ( 1 0 0 %) を得た。  The reaction was carried out in substantially the same manner as in Example 6, and 1.0 g (100%) of 1-acetyl-3-phenylindine was obtained using 1.0 g of 1-acetyl-3-phenylindole. I got

1  1

H - NM R ( δ p p m, C D C 1 3 2 7 0 MH z )  H-NM R (δ p p m, CD C 13 27 0 MHz)

2. 22 ( 3 H, s ) , 3 95 ( 1 H, d d) ， 4. 46 ( 1 H, t ) . 4. 6 3 ( 1 H, d d ) , 6. 9 5〜 7. 0 5 ( 2 H, m) , 7. 1 5 〜 7. 4 0 ( 6 H . m) ， 8. 2 8 ( 1 H , d )  2.22 (3H, s), 395 (1H, dd), 4.46 (1H, t) .4.63 (1H, dd), 6.95 to 7.05 ( 2H, m), 7.15 to 7.40 (6H.m), 8.28 (1H, d)

[実施例 9 ]  [Example 9]

3— フ ヱニルイ ン ドリ ン ：  3—Phenylindolin:

実施例 6で得られた 1 _ベンゾィルー 3—フヱ二ルイ ン ドリ ン 5. δ 0 g に水酸化ナ ト リ ウム 4. 0 gを水 4 0 m 1 に溶解した溶液及びエタノ一 ル 8 4 m 1 を加え 6時間加熱還流した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出し、 酢酸ェチル層を炭酸カ リ ウム水溶液で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 酢酸ェチルを留去し、 油状半固形物と し て 3 —フヱニルイ ン ドリ ン 3. 4 9 g ( 9 7. 2 %) を得た。 5. A solution of 4.0 g of sodium hydroxide dissolved in 40 g of water in 5 g of 1-benzoyl-3-phenylindine obtained in Example 6 and ethanol 8 4 ml was added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with an aqueous solution of potassium carbonate, and then dried. Dried over magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off to obtain 3.49 g (97.2%) of 3-phenylindolin as an oily semisolid.

1 H - NM R ( 5 p p m, C D C 1 3 . 2 7 0 MH z ) ：1H-NMR (5ppm, CDC13.270MHz):

3. δ ( 1 H, b r s) ， 3. 5 0 ( 1 H, t ) ， 3. 9 3 ( 1 H, t ) , 4. 4 9 ( 1 H， t ) , 6. 6〜6. 8 ( 2 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H, d ) , 7. 0 7 ( 1 H, t ) , 7. 2〜 Ί . 4 ( 5 H, m) 3.δ (1H, brs), 3.50 (1H, t), 3.93 (1H, t), 4.49 (1H, t), 6.6 ~ 6.8 (2 H, m), 6.91 (1 H, d), 7.07 (1 H, t), 7.2 to Ί. 4 (5 H, m)

[実施例 1 0 ]  [Example 10]

3 —フ エニルイ ン ドリ ン ： 3—Phenylindrin:

実施例 9において、 1 一ベンゾィル _ 3 —フエニルイ ン ドリ ンの代わ りに実施例 8で得られた 1 —ァセチル— 3 —フヱニルイ ン ドリ ン 1 . 0 g を用いて同様に反応処理を行い、 3—フヱニルイン ドリ ン 0. 8 2 g (9 9. 8 %) を得た。  In Example 9, the same reaction treatment was carried out using 1.0 g of 1-acetyl-3-3-phenylindrin obtained in Example 8 in place of 1-benzoyl_3-phenylidrin, and 0.82 g (99.8%) of 3-phenylindolin was obtained.

[実施例 1 1 ]  [Example 11]

1 一べンゾィルー 3 — （ 3 —メ トキシフエニル） イ ン ドリ ン ：  1 Benzoyl 3 — (3-Methoxyphenyl) indolin:

実施例 6において、 1 —ベンゾィル— 3 —フエニルイ ン ドールの代わ りに 1 —ベンゾィル— 3 — （ 3 —メ トキシフエニル） イ ン ドール 3. 0 0 g を用いて同様に反応処理を行い、 1 —ベンゾィルー 3 — （ 3 —メ トキシ フ エニル） イ ン ドリ ン 2. 7 5 g ( 9 1 . 1 % ) を得た。  In Example 6, 3.0 g of 1-benzoyl-3- (3-methoxyethoxy) indole was used instead of 1-benzoyl-3-phenylindole, and the reaction was carried out in the same manner. There was obtained 2.75 g (91.1%) of benzoyl 3- (3-methoxyethoxy) indolin.

1 H - NM R ( <5 p p m, C D C 1 3 ， 2 7 0 MH z ) ： 3. 7 6 ( 3 H. s ) , 3. 9 5〜 4 . 1 0 ( 1 H, m ) . 4 . 3 5〜 1H-NMR (<5 ppm, CDC13, 270 MHz): 3.76 (3H.s), 3.95 to 4.10 (1H, m) .4. 3 5 ~

4. 5 5 ( 1 H, m) , 4. 5 3 ( 1 H, t ) , 6. 7 0〜 6. 8 4 ( 3 Η, m) , 6. 9 5〜 7. 0 5 ( 2 H, m) , 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 2 H , m) , 7. 3 5〜 7. 6 0 ( 6 Η . m) 4.55 (1H, m), 4.53 (1H, t), 6.70 to 6.8.4 (3Η, m), 6.95 to 7.05 (2H , m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35 to 7.60 (6 Η.m)

[実施例 1 2 ]  [Example 12]

3 — （ 3 —メ トキシフエ二ル） イ ン ドリ ン ：  3 — (3 — methoxyphenyl) indolin:

実施例 9において、 1 一べンゾィル— 3 —フ エ二ルイ ン ドリ ンの代わ りに 1 一べンゾィルー 3— ( 3—メ トキシフヱニル） イ ン ドリ ン 1. 00 g を用いて同様に反応処理を行い、 油状半固形物と して 3— （3 -メ トキ シフエ二ル） イ ン ドリ ン 0. 6 6 g (9 6. 5 %) を得た。 In Example 9, 1 Benzyl-3 1 Benzoyl 3- (3-methoxyphenyl) indolin 1.00 g was treated in the same manner to give 3- (3-methoxyphenyl) as an oily semi-solid. 0.66 g (96.5%) of India was obtained.

1 H - NM R ( δ p p m, C D C 1 3 , 2 7 0 ΜΗ ζ ) ： 3. 5 0 ( 1 Η, t ) , 3. 8 ( 1 Η, b r ) , 3. 7 8 ( 3 Η, s ) , 3. 9 3 ( 1 Η, t ) , 4. 4 6 ( 1 Η, t ) , 6. 6〜7. 0 ( 6 Η, m) , 7. 0 7 ( 1 Η, t ) , 7. 2〜 7. 3 ( 1 Η, m)  1 H-NMR (δ ppm, CDC 13, 27 0 ΜΗ ζ): 3.50 (1 Η, t), 3.8 (1 Η, br), 3.78 (3 Η, s ), 3.93 (1Η, t), 4.46 (1Η, t), 6.6 to 7.0 (6〜, m), 7.07 (1, t), 7 2〜 7.3 (1 Η, m)

[実施例 1 3]  [Example 13]

5—フルオロー 3— （2—メ トキシフエ二ル） イ ン ドリ ン ：  5-Fluoro-3- (2-methoxyphenyl) indolin:

実施例 6において、 1 一べンゾィルー 3—フヱニルイ ン ドールの代わ りに 5 _フルォロ— 3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 1 —ニコチノィル イ ン ドール 3. 0 gを用いた他はほぼ同様に反応処理を行って、 5 -フ ルオロー 3— （ 2—メ トキシフヱニル） 一 1 一ニコチノィルイ ン ドリ ン 2. 7 g ( 8 9. 4 %) を得た。 更に、 この化合物を実施例 9に記載の 方法に準じて反応処理を行って、 5—フルオロー 3— （2—メ トキシフ ェニル） イ ン ドリ ン 1. 2 g ( 6 3. 5 % ) を得た。  Example 6 is substantially the same as Example 6, except that 3.0 g of 5_fluoro-3- (2-methoxyphenyl) 1-1-nicotinylindole was used in place of 1-benzoylindole 3-phenylindole. The mixture was subjected to a reaction treatment to obtain 2.7 g (89.4%) of 5-fluoro-3- (2-methoxyphenyl) 111-nicotinylindolin. Further, this compound was subjected to a reaction treatment according to the method described in Example 9 to obtain 1.2 g (63.5%) of 5-fluoro-3- (2-methoxyphenyl) indolin. Was.

[実施例 1 4 ]  [Example 14]

6—メ トキシカルボ二ルー 3— ( 4 —メ トキシフエ二ル） イ ン ドリ ン ： 実施例 6において、 1 一べンゾィルー 3—フエ二ルイン ドールの代わ りに 1 一ベンゾィル - 6—メ 卜キシカルボ二ルー 3— （ 4—メ 卜キシフ ェニル） イ ン ドール 3. 0 gを用いた他はほぼ同様に反応処理を行って、 1 一べンゾィルー 6—メ トキシカルボ二ルー 3— （ 4ーメ トキシフエ二 ル） イ ン ドリ ンを得た。 更に、 この化合物を実施例 9に記載の方法に準 じて反応処理を行つた後、 チォニルクロライ ドーメ タノール混合液中で 加熱還流し、 反応生成物をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一で精製 して 6—メ トキシカルボ二ルー 3— ( 4—メ トキシフエ二ル） イ ン ドリ ン 0. 7 g ( 3 1. 7 %) を得た。 6-Methoxycarbonyl 3- (4-Methoxyphenyl) indolin: In Example 6, 1 benzoyl-6-methoxycarbonyl was used in place of 1-benzoyl-3-phenylindole. The reaction was performed in substantially the same manner as above except that 3.0 g of roux-3- (4-methoxyphenyl) indole was used. 1 Benzoyl 6-methoxycarbonyl 2- 3- (4-methoxyphenyl) Le) I got indlin. Further, after subjecting this compound to a reaction treatment in accordance with the method described in Example 9, the mixture was heated to reflux in a thionylchloride domeanol mixed solution, and the reaction product was purified by silica gel column chromatography to purify the compound. Methoxy carbonyl 2-(4- methoxy phenol) 0.7 g (31.7%) was obtained.

[実施例 1 5 ]  [Example 15]

3 _フ ヱニルー 1 一 （N— ト シルー D—プロ リ ル） イ ン ドール ： 実施例 1 において、 ベンゾィル クロライ ドの代わりに N— トシル— D—プロ リル クロライ ドを用い、 冷却時の反応温度を— 4 0 °Cに変え た他はほぼ同様に反応処理して、 3 -フ ヱニルイ ン ドール 3. 5 0 gか ら融点 1 4 8— 1 4 9 °Cの 3—フ エ二ルー 1 ― (N— トシルー D -プロ リ ル） イ ン ドール 3. 8 8 g ( 4 8. 2 %) を得た。  3 _Phenyl-1-1 (N-tosyl-D-prolyl) indole: In Example 1, N-tosyl-D-prolyl chloride was used instead of benzoyl chloride, and the reaction temperature during cooling was reduced. The reaction was performed in substantially the same manner except that the temperature was changed to −40 ° C., and from 3.50 g of 3-phenylindole, 3-phenylene with a melting point of 1448—149 ° C 1 -(N-tosyl-D-prolyl) indole 3.88 g (48. 2%) was obtained.

¹ H - NMR ( δ p p m, C D C 1 3 ， 2 7 0 MH z ) ： 1. 9 0〜 2. 5 0 ( 4 H, m) , 2. 4 0 ( 3 H . s ) , 3. 5 0〜 3. 7 0 ( 2 H, m) , 5. 2 8 ( 1 H, d d) ， 7. 2 5 - 7. 5 5 ( 7 H , m) , 7. 6 3〜7. 7 0 ( 3 H , m) , 7. 7 5〜7. 8 δ ( 3 H, m) , 8. 4 7 ( 1 H, d d ) ¹ H-NMR (δ ppm, CDC 13, 270 MHz): 1.90 to 2.50 (4H, m), 2.40 (3H.s), 3.50 ~ 3.70 (2H, m), 5.28 (1H, dd), 7.25-7.55 (7H, m), 7.63 to 7.70 (3 H, m), 7.75 to 7.8 δ (3 H, m), 8.47 (1 H, dd)

[実施例 1 6]  [Example 16]

( + ) — 3—フ ヱニルイ ン ドリ ン ：  (+) — 3-Phenylindolin:

実施例 6において、 1 一べンゾィルー 3—フヱ二ルイ ン ドールの代わ りに 3— フ エ二ルー 1 一 （ N— ト シルー D—プロ リ ル） イ ン ドール 2. 0 0 gを用い、 ほぼ同様に反応処理して、 3 -フエ二ルー 1 一 （N— 卜 シル— D—プロ リ ル） イ ン ドリ ン 1. 8 1 g ( 9 0. 0 %) を得た。 こ れに濃塩酸 4. 7 m l と酢酸 1 2. 4 m l とを加え、 3 7時間加熱還 流した後、 水酸化ナ ト リゥム水溶液で弱アル力 リ性として酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 酢酸ェ チルを留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一で精製 し、 （十） 一 3—フヱ二ルイ ン ドリ ン 0. 7 7 g ( 9 7. 5 %) を得た。  In Example 6, 2.0 g of 3-phenyl-11- (N-tosil-D-prolyl) indole was used in place of 1-benzoyl-3-vinylindole. The reaction was carried out in substantially the same manner to obtain 1.81 g (90.0%) of 3-phenyl-1- (N-tosyl-D-prolyl) indolin. 4.7 ml of concentrated hydrochloric acid and 12.4 ml of acetic acid were added thereto, and the mixture was refluxed by heating for 37 hours, and then extracted with ethyl acetate as a weak alkaline solution with aqueous sodium hydroxide solution. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the ethyl acetate was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.77 g (97.5%) of (10) -13-phenylindine.

1 H— N M Rは実施例 9に示したものと一致した。  1 H—N MR was consistent with that shown in Example 9.

H P L C (カラム ； C H I RA L C E L 0 D 4. 6 x 2 5 0 mm ダイセル化学工業 （株） 製、 溶出溶媒 ； _η—へキサン ： エタノ一ル= 4 : 1、 流速 ： 1 m l /分 ； 力ラム温度 4 0 °C ：検出波長 2 50 n m) ： リ テンシ ョ ンタイム 5. 5 3分 HPLC (column; CHI RA LCEL 0 D 4.6 x 250 mm Elution solvent: Daicel Chemical Industries, Ltd .; elution solvent: _η- hexane: ethanol = 4: 1, flow rate: 1 ml / min; force ram temperature: 40 ° C: detection wavelength: 250 nm): retention time 5.5 3 minutes

[ ] D = + 5 1. 0 ( c = 0. 1 0 , M e O H)  [] D = +51.0 (c = 0.10, MeOH)

[実施例 1 7 ]  [Example 17]

3—フ ヱニルー 1 一 （Ν ト リ フルォロアセチルー D—プロ リノレ） イ ン ド一ル ： 3-Phenyl-1- (trifluoroacetyl-D-prolinole)

実施例 1 において、 ベンゾィル クロライ ド の代わりに Ν— ト リ フ ルォロアセチル— D -プロリル クロライ ドを用い、 冷却時の反応温度 を一 4 0 °Cに変えた他はほぼ同様に反応処理して、 3 -フヱ二ルイン ドー ル 4. 0 0 g力、ら 3—フ エ二ルー 1 一 （N— ト リ フルォロアセチルー D 一プロ リ ル） イ ン ドール 2. 2 9 g (2 8. 6 %) を得た。  In Example 1, Ν-trifluoroacetyl-D-prolyl chloride was used in place of benzoyl chloride, and the reaction treatment was carried out in substantially the same manner except that the reaction temperature during cooling was changed to 140 ° C. 3-Phenyl-indol 4.0 g force, etc. 3-Fe-n-1- (N-trifluoroacetyl-D-prolyl) indole 2.29 g (2 8.6%).

¹ H - NMR ( δ p p m, C D C 1 3 , 2 7 0 ΜΗ ζ ) ： 2. 0 0〜 2. 5 5 ( 4 Η, m) , 3. 7 0〜 4. 0 5 ( 2 Η , m) , ¹ H-NMR (δ ppm, CDC 13, 27 0 ΜΗ ζ): 2.00 to 2.55 (4 Η, m), 3.70 to 4.05 (2 ,, m) ,

5. 4 0 ( 1 Η， d d ) , 7. 3 2〜 7 5 7 ( 6 Η, m) 7 6 0 〜7. 6 7 ( 2 Η, m) , 7. 7 7〜 7 83 ( 1 Η, m) 8 5 15.40 (1Η, dd), 7.3 2 to 757 (6Η, m) 760 to 7.6.7 (2Η, m), 7.77 to 783 (1Η , m) 8 5 1

( 1 Η, d ) (1 Η, d)

[実施例 1 8 ]  [Example 18]

( + ) — 3—フ ヱニルイ ン ドリ ン ：  (+) — 3-Phenylindolin:

実施例 6において、 1 —ベンゾィル— 3—フ ヱニルイ ン ドールの代わ りに 3—フ エニル— 1 一 （N— ト リ フルォロアセチル— D—プロ リ ル） イ ン ドール 5. 0 0 gを用い、 ほぼ同様に反応処理して、 3— フヱニル 一 1— (N— ト リフルォロアセチルー D—プロ リル） イ ン ドリ ン 4. 9 1 g In Example 6, 5.0 g of 3-phenyl-11- (N-trifluoroacetyl-D-prolyl) indole was used in place of 1-benzoyl-3-phenylindole, The reaction was performed in substantially the same manner to give 3-phenyl-1- (N-trifluoroacetyl-D-prolyl) indolin 4.91 g

( 9 7. 6 %) を得た。 これを実施例 1 6に示した方法とほぼ同様に反 応処理して （+ ) — 3—フ エニルイ ン ドリ ン 2. 3 9 g ( 9 6. 8 % ) を得た。 ¹ H一 NMRは実施例 9に示したものと一致した。 (97.6%). This was subjected to a reaction treatment almost in the same manner as in Example 16 to obtain 2.39 g (96.8%) of (+)-3-phenylindrin. ¹ H-NMR was consistent with that shown in Example 9.

[ a ] D = + 1 7. 4。 ( c = 0. 1 0 , M e 0 H)  [a] D = +1 7.4. (c = 0.10, M e 0 H)

光学純度 ： 3 3. 4 % e . e . Optical purity: 33.4% e.e.

[実施例 1 9 ]  [Example 19]

5 — （ 3 —フヱニルイ ン ドリ ン一 1 —ィルカルボニル） — 4 , 5. 6 , 7 —テ トラヒ ドロべンズィ ミダゾール ： 5 — (3 — phenyllindolin-1 — ylcarbonyl) — 4, 5.6, 7 — tetrahidrobenzimidazole:

4 , δ , 6 , 7 —テ トラヒ ドロべンズイ ミ ダゾール— 5—力ルボン酸 塩酸塩 （ラセミ体） 5 1 8mgと （+ ) — 3—フヱ二ルインドリ ン 5 0 Omg とジメチルホルムァ ミ ド 1 5 m 1 との混合液を 0 °Cに冷却し、 この液に N —ェチル _ N ' — （ 3 — ジメ チルァ ミ ノプロ ピル） カルボジイ ミ ド 塩酸塩 7 3 6 m gを加えた。 徐々に室温まで昇温し、 同温で 1 2時間攪 拌した後、 この反応溶液を減圧濃縮し、 得られた残渣に炭酸カ リウム水 溶液を加えて中和した。 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を無水 硫酸マグネシゥムで乾燥した後留去し、 残留物をシリ力ゲルカラムクロ マ トグラフィ一で精製して、 ェピマ一混合物である 5 — ( 3 —フエニル イ ン ドリ ン一 1 —ィルカルボニル） — 4 , 5. 6， 7 —テ トラヒ ドロべ ンズイ ミ ダゾール 7 2 5 m g ( 8 2. 5 % ) を得た。  4, δ, 6, 7 — tetrahidrobenzimidazole — 5 — carboxylic acid hydrochloride (racemic) 5 18 mg and (+) — 3-phenylindolin 50 Omg and dimethylformami The mixture with 15 ml was cooled to 0 ° C., and 73 mg of N-ethyl-N ′ — (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride was added to the mixture. After the temperature was gradually raised to room temperature and stirred at the same temperature for 12 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was neutralized by adding an aqueous solution of potassium carbonate. The extract was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a mixture of 5- (3-phenylphenylene). 1-ylcarbonyl-1-4,5.6,7-tetrahydrobenzimidazole was obtained in an amount of 72.5 mg (82.5%).

¹ H - N M R ( δ p p m, C D C 1 3 , 2 7 0 M H z ) ： ¹ H-NMR (δ ppm, CDC 13, 270 MHz):

2. 0 0〜 2. 3 0 ( 2 H, m) , 2. 5 0〜 3. 2 0 ( 5 H, m ) , 4. 0 0〜 4. 1 0 ( 1 H, m) , 4. 5 0〜 4. 7 0 ( 2 H , m) ， 2.00 to 2.30 (2H, m), 2.50 to 3.20 (5H, m), 4.00 to 4.10 (1H, m), 4. 5 0 to 4.70 (2 H, m),

6. 9 0 ~ 7. 1 0 ( 2 H, m) , 7. 1 0〜 7. 4 0 ( 6 H , m) ,6.90 to 7.10 (2H, m), 7.10 to 7.40 (6H, m),

7. 4 9 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 5 1 ( 0. 5 H, s ) ， 8. 3 4 ( 1 H, d ) 7.49 (0.5 H, s), 7.51 (0.5 H, s), 8.34 (1H, d)

H P L C (カラム ； C A P C E L L P A K C 1 8 S G 1 2 0 4. 6 x l 5 0 mm、 溶出溶媒 ； 5 0 mM ( N H 4 ) 2 H P O 4 ： M e 0 H = 1 ： 1 , 流速 ； 0. 8 m l Z分， 温度 ； 3 5 °C) ： リテンシ ョ ンタイム 3 3. 2 0分、 3 5. 7 0分 HPLC (column; CAPCELLPAKC18 SG124.6 xl50 mm, elution solvent: 50 mM (NH4) 2HPO4: Me0H = 1: 1, flow rate: 0.8 ml Z min , Temperature; 35 ° C): Retention time 33.20 minutes, 35.70 minutes

[実施例 2 0]  [Example 20]

5 - [ ( 3— （ 3— ヒ ドロキシフ エニル） イ ン ドリ ン一 1 —ィルカルボ ニル） ] 一 4 , 5 , 6， 7—テ 卜ラヒ ドロべンズイ ミ ダゾール ：  5-[(3-(3-hydroxyphenyl) indolin-1 -ylcarbonyl)] 1, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzimidazole:

4 , 5 , 6 , 7—テ トラ ヒ ドロベンズイ ミ ダゾール— 5— 力ルボン酸 塩酸塩 （ラセミ体） 1. 9 9 gとジメチルホルムア ミ ド 0. 1 5 m l とチォニルクロライ ド 2 0 m 1 とを混合し、 3時間加熱還流した。 この 反応溶液を減圧で乾固し、 得られた残渣を、 （+ ) - 3 - （ 3—ヒ ドロ キシフエニル） イ ン ドリ ン 2. 0 7 gをテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 5 m l に 溶解した溶液中に加えた。 この反応液を室温で 1 2時間攢拌した後、 飽 和重曹水を加えて弱アルカ リ性とし、 クロ口ホルムで抽出し、 クロロホ ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後留去し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して、 ェピマー混合物である 5— [ (3 一 （ 3— ヒ ドロキンフエニル） イ ン ドリ ン一 1 ーィルカルボニル） ] 一 4， 5 , 6 , 7—テ トラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾール 2. 0 0 g ( 5 6. 8 ) を得た。  4,5,6,7—Tetrahydrobenzimidazole-5-Capillonic acid hydrochloride (racemic form) 1.99 g, 0.15 ml of dimethylformamide and 20 ml of thionyl chloride Mix and heat to reflux for 3 hours. The reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 2.0 ml of (+)-3- (3-hydroxyphenyl) indolin in 75 ml of tetrahydrofuran. Added into the solution. The reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, made weakly alkaline by addition of saturated sodium bicarbonate solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated, and the residue was evaporated. The product was purified by silica gel column chromatography to obtain an epimer mixture, 5 — [(3- (3-hydroquinphenyl) indolin-1-ylcarbonyl)]-1,4,5,6,7—tetrahydro 2.0 g (56.8) of benzimidazole was obtained.

¹ H - NM R ( δ p p m, DM S 0 - d 6 2 7 0 MH z ) ： ¹ H-NM R (δ ppm, DM S 0-d 6 27 0 MHz):

I . 6 0〜 1. 8 5 ( 1 H, m) , 1. 9 5〜 2 2 5 ( 1 H, m) 2. 4 8〜 3. 1 5 ( 5 H, m) , 4. 0 0〜 4 2 0 ( 1 H, m) 4. 5 2〜 4. 7 5 ( 2 H, m) , 6. 5 0〜 6 7 0 ( 3 H, m)I. 60 to 1.85 (1H, m), 1.95 to 225 (1H, m) 2.48 to 3.15 (5H, m), 4.00 ~ 4 2 0 (1 H, m) 4.5 2 ~ 4.75 (2 H, m), 6.5 0 ~ 6 70 (3 H, m)

6. 85 - 7. 3 0 ( 4 H, m) , 7. 4 1 (0. 5 H, s ) . 7. 4 2 (0. 5 H, s ) , 8. 2 1 ( 1 H， d ) , 9. 4 2 ( 1 H, b r s ) ,6.85-7.30 (4H, m), 7.41 (0.5H, s) .7.42 (0.5H, s), 8.21 (1H, d ), 9.42 (1 H, brs),

I I . 7 0 ( 1 H , b r s ) I I. 70 (1 H, b rs)

H P L C (カ ラム ； C A P C E L L P A K C 1 8 S G 1 2 0 4. 6 Φ χ 1 5 0 πιιη、 溶出溶媒 ； 5 0 mM (NH 4 ) 2 H P 04 ： M e 0 H = 1 ： 1 , 流速 ； 0. 8 m l Z分， 温度 ： 2 5 °C) ： リテンシ ョ ンタイム 1 3. 2 0分、 1 4. 7 2分 HPLC (column; CAPCELLPAKC 18 SG124.6. 6 Φχ 150 πιιη, elution solvent: 50 mM (NH 4) 2 HP04: Me0H = 1: 1, flow rate: 0.8 ml Z min, temperature: 25 ° C): Retention time 13.20 minutes, 14.7 2 minutes

[実施例 2 1 ]  [Example 21]

5 - [3— （3—メ トキシフエ二ル） イ ン ドリ ン一 1 —ィルカルボニル] - 4 , 5 , 6 , 7 —テ トラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾール ：  5-[3- (3-Methoxyethoxy) indolin-1 1-ylcarbonyl]-4,5,6,7 —Tetrahydrobenzimidazole:

実施例 2 0において、 4 , 5， 6. 7—テ 卜ラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾー ルー 5 -力ルボン酸 塩酸塩 （ラセミ体） を 2. l l g用い、 （+ ) - 3 - ( 3— ヒ ドロキンフエニル） イ ン ドリ ンの代わりに （+ ) — 3— （ 3 ーメ トキシフ エ二ル） イ ン ドリ ン 2. 3 4 gを用いた他は、 ほぼ同様に 反応処理して、 ェピマ一混合物である 5 — [ 3 - （ 3 —メ トキシフ エ二 ル） イ ン ドリ ン一 1 —ィルカルボニル] 一 4 , 5 , 6， 7 —テ ト ラ ヒ ド 口べンズイ ミ ダゾール 1. 9 0 g ( 4 8. 8 % ) を得た。  In Example 20, 2, llg of 4,5,6.7-tetrahydrobenzimidazol-5-potassium hydrochloride (racemic form) was used, and (+)-3-(3- The reaction was carried out in substantially the same manner except that 2.34 g of (+) — 3— (3-methoxyphenyl) indrin was used instead of (hydroquinphenyl) indrin, and the reaction was continued. The mixture, 5— [3- (3—Methoxyphenyl) indolin-1—ylcarbonyl] 1.4,5,6,7—Tetrahydrid benzoimidazole 1.90 g (48.8%).

¹ H - N R ( δ p p m, D M S O - d 6 , 2 7 0 MH z ) ： 1. 6 0〜 1. 8 5 ( 1 H, m) , 1. 9 5〜 2. 2 5 ( 1 H, m) , 2. 4 8 ~ 3. 1 5 ( 5 H， m) , 3. 7 2 ( 3 H , s ) , 4. 0 5〜 4. 2 0 ( 1 H, m) , 4. 5 2〜 4. 8 0 ( 2 H , m) , 6. 7 0〜 6. 8 5 ( 3 H , m) , 6. 9 0〜 7. 0 5 ( 2 H , m) , 7. 1 5〜 7. 3 0 ( 2 H. m) . 7. 4 0 (0. 5 H, s ) , 7. 4 1 (0. 5 H, s ) , 8. 2 1 ( 1 H , d) . 1 1 . 7 0 ( 1 H, b r s ) ¹ H-NR (δ ppm, DMSO-d6, 270 MHz): 1.60 to 1.85 (1H, m), 1.95 to 2.25 (1H, m ), 2.48 to 3.15 (5H, m), 3.72 (3H, s), 4.05 to 4.20 (1H, m), 4.52 to 4.80 (2H, m), 6.70 to 6.85 (3H, m), 6.90 to 7.05 (2H, m), 7.15 to 7. 7.40 (0.5 H, s), 7.41 (0.5 H, s), 8.2 1 (1H, d) .1 1.7 0 (1 H, brs)

[実施例 2 2 ]  [Example 22]

光学活性 5 — ( 3 —フ ヱニルイ ン ドリ ン一 1 —ィルカルボニル） — 4 , δ , 6 , 7 —テ トラ ヒ ドロベンズイ ミ ダゾール ： Optical activity 5 — (3 — phenylindolin-1-ylcarbonyl) — 4, δ, 6, 7 — tetrahydrobenzimidazole:

実施例 1 9で得られたェピマー混合物である 5 — ( 3 — フ ヱ二ルイ ン ドリ ンー 1 — ィルカルボニル] 一 4 , 5 , 6， 7 —テ トラ ヒ ドロべンズ ィ ミ ダゾール 3. 3 0 gを酢酸ェチル 9 9 m 1 から再結晶して光学活性 5 - ( 3 —フ エニルイ ン ドリ ン一 1 ーィルカルボニル） 一 4， 5. 6 , 5— (3—Phenylline 1—ylcarbonyl) 1-4,5,6,7—Tetrahydrobenzimidazole 3.30 which is the epimer mixture obtained in Example 19 g was recrystallized from 99 ml of ethyl acetate to give optically active 5- (3-phenylindoline-1-ylcarbonyl) -1,4,5.6,

7—テ トラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾール 1. 0 5 g ( 3 1 · 8 % ) を得た。 得られた化合物は参考例 3の化合物と同一化合物であった。 1.05 g (311.8%) of 7-tetrahydrobenzimidazole was obtained. The obtained compound was the same as the compound of Reference Example 3.

¹ H - NM R ( δ p p m, C D C 1 3 , 2 7 0 ΜΗ ζ ) ： 1. 9〜 2. 2 ( 2 Η, m) , 2. 5〜3. 2 ( 5 Η, m) , 4. 0〜 4. 1 ( 1 Η, m) , 4. 5〜4. 7 (2 Η. m) , 6. 9〜7. 1 (2 Η, m) , 7. 1〜 7. 4 ( 6 Η, m) . 7. 5 3 ( 1 Η, s ) , 8. 3 4 ( 1 Η, d) ¹ H-NMR (δ ppm, CDC 13, 27 0 ΜΗ ζ): 1.9 to 2.2 (2 Η, m), 2.5 to 3.2 (5 Η, m), 4. 0 to 4.1 (1 Η, m), 4.5 to 4.7 (2 Η.m), 6.9 to 7.1 (2 Η, m), 7.1 to 7.4 (6 Η , m) .7.5 3 (1Η, s), 8.34 (1Η, d)

H P L C (カ ラム ； C A P C E L L Ρ A Κ C 1 8 S G 1 2 0 4. 6 (D x l 5 0 mm、 溶出溶媒 ； 5 0 mM (NH 4 ) 2 H P 04 ： M e 0 H = 1 ： 1 , 流速 ； 0. 8 m lノ分， 温度 3 5 °C) リ テンシ ョ ンタイム 3 5. 7 0分  HPLC (column; CAPCELL Ρ A Κ C18 SG12 04.6 (D xl 50 mm, elution solvent; 50 mM (NH 4) 2 HP04: Me0H = 1: 1, flow rate) 0.8 min, temperature 35 ° C) Retention time 3 5.70 min

H P L C (カ ラム ； C H I R A L C E L 0 D 4. 6 Φ x 5 O mm ダイセル化学工業 （株） 製、 溶出溶媒 ； _n -へキサン イ ソプロ ピルァ ルコール = 6 : 1、 流速 ； 0. 8 m l /分） ： HPLC (column; CHIRALCEL 0D 4.6 Φ x 5 O mm, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd., elution solvent; _n -hexaneisopropyl alcohol = 6: 1, flow rate; 0.8 ml / min):

リテンシ ョ ンタイム 1 9. 2 4分  Retention time 19.2 4 minutes

[実施例 2 3 ]  [Example 23]

光学活性 5— [ 3— （ 3— ヒ ドロキンフ エニル） イ ン ドリ ン一 1 ーィル カルボニル] 一 4 , 5 , 6, 7—テ トラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾール ： 実施例 2 2において、 実施例 1 9に記載されているェピマー混合物で ある 5— ( 3—フ エニルイ ン ドリ ン一 1 ーィルカノレボニル） 一 4 , 5. 6, 7—テ 卜ラヒ ドロべンズイ ミ ダゾ一ルの代わりに実施例 2 0に記載 されているェピマー混合物である 5— [3— （ 3—ヒ ドロキシフヱニル） イ ン ドリ ン一 1 — ィルカルボニル] — 4 , 5 , 6 , 7—テ ト ラ ヒ ドロべ ンズィ ミ ダゾール 5 4 9 m gを用い、 再結晶溶媒をエタノ ールに変えた 他はほぼ同様に処理を行い、 光学活性 5 _ [ 3— （ 3 - ヒ ドロキシフエ ニル） イ ン ドリ ン一 1 ーィルカルボニル] 一 4， 5， 6 , 7—テ 卜ラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾール 1 1 0 m g ( 2 0. 0 %) を得た。 ¹ H - NMR ( <5 p p m, DM S 0 - d 6 ， 2 7 0 MH z ) ： 1. 7〜 1. 9 ( 1 H , m) , 1. 9〜2. 1 ( 1 H , m) , 2. 5〜 2. 6 ( 2 H, m) , 2. 7〜2. 8 ( 2 H, m) , 2. 9〜3. 1 ( 1 H, m) , 4. 0〜4. 1 ( 1 H, m) , 4. 5〜4. 7 (2 H， m) , 6. 5〜6. 7 ( 3 H , m) , 6. 9〜 7. 1 ( 2 H , m) , 7. 0〜 7. 3 ( 2 H , m) , 7. 4 1 ( 1 H, s ) ， 8. 2 1 ( 1 H, d ) , 9. 4 0 ( 1 H， b r s ) , 1 1. 6 ( 1 H， b r s ) Optical activity 5— [3— (3-Hydroquinphenyl) indolin-1-ylcarbonyl] -14,5,6,7—tetrahydrobenzimidazole: In Example 22 and Example 1, 5- (3-phenylindolin-1-ylcanolebonyl), which is an epimer mixture described in 9, is replaced with 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole 5— [3- (3-Hydroxyphenyl) indolin-1—ylcarbonyl], which is the epimer mixture described in Example 20—4,5,6,7—tetrahydrobenzimi The same treatment was carried out in the same manner as above except that dazole 5549 mg was used and the recrystallization solvent was changed to ethanol, and the optical activity 5_ [3- (3-hydroxyphenyl) indolin-1-ylcarbonyl] -1 4, 5, 6, 7—Tetrahydrobenzimidazole 1 10 mg (20.0%). ^{1 H - NMR (<5 ppm} , DM S 0 - d 6, 2 7 0 MH z):. 1. 7~ 1. 9 (1 H, m), 1. 9~2 1 (1 H, m) , 2.5 to 2.6 (2H, m), 2.7 to 2.8 (2H, m), 2.9 to 3.1 (1H, m), 4.0 to 4.1 (1H, m), 4.5 to 4.7 (2H, m), 6.5 to 6.7 (3H, m), 6.9 to 7.1 (2H, m), 7 0 to 7.3 (2H, m), 7.41 (1H, s), 8.21 (1H, d), 9.40 (1H, brs), 11.6 (1 H, brs)

H P L C (カ ラ ム ； C A P C E L L P A K C 1 8 S G 1 2 0 4. 60> x l 5 0 mm、 溶出溶媒 ： 5 0mM (NH 4 ) 2 H P 04 ： M e O H = 1 ： 1 , 流速 ： 0. 8 m 1 /分， 温度 ； 2 5 °C ) ： リ テンシ ョ ンタイム 1 3. 2 0分  HPLC (column; CAPCELLPAKC 18 SG12 4.60> xl50 mm, elution solvent: 50 mM (NH 4) 2 HP04: MeOH = 1: 1, flow rate: 0.8 m 1 / Min, temperature; 25 ° C): Retention time 13.20 minutes

[実施例 2 4]  [Example 24]

光学活性 5— [ 3— ( 3— メ トキシフ ヱニル） イ ン ドリ ン一 1 ーィルカ ルボニル] 一 4. 5, 6 , 7—テ トラ ヒ ドロベンズイ ミ ダゾール ： 実施例 2 2において、 実施例 1 9に記載されているェピマー混合物で ある 5— （ 3—フ エニルイ ン ドリ ン一 1 ーィルカルボニル） 一 4 , 5 , 6， 7 -テ トラ ヒ ドロベンズイ ミ ダゾ一ルの代わり に実施例 2 1 に記載 されているェピマ一混合物である 5— [ 3— ( 3—メ トキシフエニル） イ ン ドリ ン一 1 ー ィルカルボニル] — 4 , 5 , 6， 7—テ 卜ラ ヒ ドロべ ンズィ ミ グゾール 1 0 1 0 m gを用い、 再結晶溶媒をエタノールに変え た他はほぼ同様に処理を行い、 光学活性 5 _ [ 3 - ( 3—メ トキシフユ ニル） イ ン ドリ ン一 1 —ィルカルボニル] 一 4 , 5 , 6 , 7—テ 卜 ラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾ一ル 4 2 6 m g ( 4 2. 2 %) を得た。 Optical activity 5— [3— (3-Methoxyphenyl) indolin-1-ylcarbonyl] -1.4,5,6,7—Tetrahydrobenzimidazole: Example 22 and Example 19 The described epimer mixture, 5- (3-phenylindolin-1-ylcarbonyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole, is substituted for in Example 21. 5— [3- (3-Methoxyphenyl) indolin-1-ylcarbonyl] —4,5,6,7—tetrahydrobenzimidazole, which is a mixture of epima, is used. The same procedure was followed except that ethanol was used as the recrystallization solvent, and the optical activity 5_ [3- (3-Methoxyphenyl) indolin-1-ylcarbonyl] 14,5,6,7 — Tetrahedro benzene imidazole 4 26 mg (42.2% ) Was obtained.

¹ H - NM R ( δ p p m, D M S 0 - d 6 , 2 7 0 MH z ) ： 1. 7〜 1. 9 ( 1 H, m) , 1. 9〜2. 1 ( 1 H, m ) , 2. 5〜 2. 7 (2 H, m) , 2. 7〜2. 8 ( 2 H, m) , 2. 9〜3. 5 ( 1 H, m) , 3. 7 ( 3 H, s ) , 4. 0〜4. 2 ( 1 H, m) , 4. 6〜4. 8 ( 2 H. m) , 6. 7〜6. 9 ( 3 H， m) , 6. 9〜7. 0 ( 2 H, m) , 7. 卜 7. 3 ( 2 H, m) , 7. 4 3 ( 1 H， s ) , 8. 2 1 ( 1 H, d ) , 1 1. 6 ( 1 H, b r s ) ¹ H-NMR (δ ppm, DMS 0-d 6, 270 MHz): 1.7 to 1.9 (1 H, m), 1.9 to 2.1 (1 H, m), 2.5 to 2.7 (2 H, m), 2.7 to 2.8 (2 H, m), 2.9 to 3.5 (1 H, m m), 3.7 (3 H, s), 4.0 to 4.2 (1 H, m), 4.6 to 4.8 (2 H.m), 6.7 to 6.9 (3 H, m), 6.9 to 7.0 (2H, m), 7.73 (2H, m), 7.43 (1H, s), 8.21 (1H , d), 1 1.6 (1 H, brs)

[実施例 2 5 ]  [Example 25]

光学活性 5 — [ 3 — ( 3 — ヒ ドロキシフ エニル） イ ン ドリ ン一 1 ーィル カルボニル] 一 4， 5 , 6， 7 —テ トラヒ ドロベンズイ ミ ダゾ一ル ： 実施例 2 4に記載の光学活性 5— [ 3 — ( 3—メ トキシフ ヱニル） ィ ン ドリ ン一 1 ーィノレカルボニル] 一 4 , 5 , 6. 7 —テ トラヒ ドロベン ズイ ミ ダゾール 3 0 0 m gをクロ口ホルム 9 m 1 に溶解し、 この液にァ ルゴン気流下、 — 7 8 °Cで、 三臭化ホウ素の 1. 0 Mジク ロルメ タン溶 液 3. 2 m l を加えた。 ― 1 8°Cで 3時間、 更に室温で 3時間攪拌し、 この反応液を氷水中に注ぎ、 炭酸水素ナ 卜 リゥム水溶液で中和した後、 クロロホルム一エタノール混合液にて抽出した。 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラ フ ィ 一で精製し、 光学活性 5 - [ 3 - ( 3— ヒ ドロキシフ ヱニル） イ ン ドリ ンー 1 ーィルカルボニル] 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ トラヒ ドロべンズ イ ミ ダゾール 2 2 0 m g ( 7 6. 1 %) を得た。 Optical activity 5 — [3 — (3 — Hydroxyphenyl) indolin-1-ylcarbonyl] 1-4,5,6,7 —Tetrahidrobenzimidazol: Optical activity 5 described in Example 24 — [3 — (3-Methoxyphenyl) indolin-1-1-inolecarbonyl] 1-4,5,6.7 —Tetrahydrobenzimidazole 300 mg dissolved in Clomform 9 ml Then, 3.2 ml of a 1.0 M dichloromethane solution of boron tribromide was added to this solution at −78 ° C. in an argon stream. The mixture was stirred at −18 ° C. for 3 hours and further at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water, neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with a mixed solution of chloroform and ethanol. The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the optically active 5- [3- (3-hydroxyphenyl) indolin-1-ylcarbonyl] 1-4,5,6,7—tetrahydrobenzene was purified. 220 mg (76.1%) of midazole were obtained.

— NMR及び H P L Cは実施例 2 3に記載したものと一致した。  — NMR and HPLC were consistent with those described in Example 23.

[実施例 2 6 ]  [Example 26]

光学活性 5 — [ 5 —フルォロ - 3 — ( 2 —メ トキシフ ヱニル） イ ン ドリ ンー 1 —ィルカルボニル] — 4 , 5 , 6 , 7 —テ トラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾ一ル ： Optical activity 5 — [5 —Fluoro-3 — (2 —Methoxyphenyl) indolin 1 —ylcarbonyl] — 4,5,6,7 —Tetrahydrobenzimidazol:

実施例 1 9において、 （+ ) — 3—フヱニルインドリ ンの代わりに （+ ) 一 5 — フルオロー 3 — （ 2 —メ トキシフ エ二ル） イ ン ドリ ン 0. 3 0 g を用いた他はほぼ同様に反応処理を行つて、 ェピマー混合物である 5 - [ 5—フルオロー 3 — （ 2 — メ トキシフ エ二ル） イ ン ドリ ン一 1 ー ィル カルボニル] 一 4. 5 , 6 , 7 —テ トラ ヒ ドロべンズイ ミ ダゾール 0. 2 5 g ( 5 2. 1 %) を得た。 更に、 この化合物を実施例 2 2に記載の 方法に準じ、 酢酸ェチル-へキサン混合液より再結晶し、 光学活性 5 - [ 5 — フルオロー 3 — （ 2 —メ トキシフ エニル） イ ン ドリ ン一 1 ーィル カルボニル] 一 4. 5， 6 , 7 —テ トラ ヒ ドロベンズイ ミ ダゾール 0. 1 gを得た。 In Example 19, except that (+)-15-fluoro-3— (2-methoxyethoxy) indolin 0.30 g was used instead of (+)-3—phenylindolin, almost all were used. In the same manner, the reaction was carried out to obtain an epimer mixture 5- [5-Fluoro-3- (2-methoxyethoxy) indolin-1-ylcarbonyl] -4.5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole 0.25 g (5 2.1%). Further, this compound was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane according to the method described in Example 22 to obtain optically active 5- [5-fluoro-3- (2-methoxyethoxy) indolinone. 1-ylcarbonyl] -1-4.5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole 0.1 g was obtained.

[実施例 2 7 ]  [Example 27]

光学活性 5— [6—メ トキシカルボニル— 3— （4ーメ トキシフヱニル） イ ン ドリ ン一 1 ーィノレカルボニル] 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ トラ ヒ ドロべ ンズイ ミ ダゾ一ル ： Optical activity 5— [6-Methoxycarbonyl-3- (4-methoxyphenyl) indolin-1-inolecarbonyl] 1-4,5,6,7—Tetrahydrobenzimidazole:

実施例 1 9において、 （+ ) — 3—フェニルインドリ ンの代わりに （+ ) — 6 —メ トキシカルボ二ルー 3— （ 4 ーメ トキシフ エ二ル） イ ン ドリ ン 0. 2 gを用いた他はほぼ同様に反応処理を行って、 ェピマー混合物で ある 5— [ 6—メ トキシカルボ二ルー 3— ( 4 —メ トキシフ エニル） ィ ン ドリ ン一 1 —ィルカルボニル] 一 4， 5 , 6， 7 —テ ト ラ ヒ ドロベン ズイ ミ ダゾ一ル 0. 2 g ( 6 6. 7 %) を得た。 更に、 この化合物を実 施例 2 2に記載の方法に準じ、 酢酸ェチル-へキサン混合液より再結晶 し、 光学活性 5— [ 6—メ トキシカルボ二ルー 3 — （ 4 —メ 卜キシフ エ ニル） イ ン ドリ ン一 1 ーィルカルボニル] 一 4 , 5 , 6. 7 —テ トラ ヒ ドロべンズィ ミ ダゾール 0. 0 7 gを得た。 産業上の利用の可能性  In Example 19, 0.2 g of (+) — 6—methoxycarbonyl 3- (4-methoxyethoxy) indolin was used instead of (+) — 3-phenylindolin. The others were treated in substantially the same manner to give an epimer mixture, 5- [6-methoxycarbonyl-2- 3- (4-methoxyphenyl) indolin-1 1-ylcarbonyl] 1-4,5,6,7 —0.2 g (66.7%) of tetrahydrobenzimimidazole was obtained. Further, this compound was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane according to the method described in Example 22 to obtain an optically active 5- [6-methoxycarbonyl-2-3- (4-methoxyphenyl). ) Indolin-1-ylcarbonyl] -14,5,6.7—Tetrahydrobenzimidazole 0.07 g was obtained. Industrial applicability

本発明の製造方法によれば、 イ ン ドール化合物の分解を伴わず、 反応 器具の腐食、 破損や、 亜鉛化合物による環境汚染をきたすことがなく 、 5 - H T 3受容体拮抗剤 1 —ァシルー 3 —ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物の 製造中間体である 3 —ァリ一ルイ ン ドリ ン化合物を工業的に有利に製造 することができる。 また、 本発明の光学活性 1 ーァシルー 3 —ァリール ィ ン ドール化合物を使用することにより、 光学活性 3 —ァ リ ールイ ン ド リ ン化合物を効率的に製造することができ、 更に光学活性 1 -ァシル- 3 —ァリールイン ドリ ン化合物を簡便に製造することができる。 According to the production method of the present invention, the 5-HT 3 receptor antagonist 1—acylu-3 is obtained without decomposing the indole compound, causing no corrosion or breakage of the reaction equipment, or causing environmental pollution by the zinc compound. —Early indolin compounds It is possible to industrially advantageously produce a 3-arylpyridine compound as a production intermediate. Also, by using the optically active 1-aryl-3-arylindole compound of the present invention, an optically active 3-arylindrin compound can be efficiently produced, and furthermore, the optically active 1-acrylyl-indole compound can be produced. -3 — It is possible to easily produce arylindrin compounds.

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 Scope of claim General formula

の 3 _ (ヘテロ） ァリールイ ン ドール化合物 （式中、 R ¹ は置換基を有 してもよいフ エニル基又は芳香族複素環基を表し、 R ²は水素原子、 ハ ロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキン基、 低級アルコキシ基、 カル バモイル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を表す。 ） と一般式

3_ (hetero) aryl indole compound (wherein, R ¹ represents a phenyl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group , A hydroquinone group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group or a lower alkoxycarbonyl group.) And a general formula

R⁴— COOH or R⁴— S0₃H R ⁴ — COOH or R ⁴ — S0 ₃ H

4 Four

(式中、 R ⁴は置換基を有してもよい直鎖状、 分岐状若しく は環状アル キル基、 ァリール基又は芳香族若しく は飽和複素環基を表す。 ） で示さ れる有機酸又はその反応性誘導体とを縮合することにより製造するこ と ができる一般式 (In the formula, R ⁴ represents a linear, branched or cyclic alkyl group, aryl group or aromatic or saturated heterocyclic group which may have a substituent.) Or a general formula which can be produced by condensing with a reactive derivative thereof

(式中、 R ^! 、 R ²及び R ⁴は前記と同じであり、 Aはカルボ二ル基又 はスルフ ォニル基を表す。 ） で示される 1 —ァシル _ 3 — （ヘテロ） ァ リールイ ン ドール化合物を還元反応に付して一般式 ^(! Wherein, R, R ² and R ⁴ are as defined above, A is carboxymethyl sulfonyl group or represents a Sulf Oniru group.) 1 represented by - Ashiru _ 3 - (hetero) § Rirui emissions Doll The compound is subjected to a reduction reaction,

(式中、 R ¹、 R ²、 R ⁴及び Aは前記と同じである。 ） で示される 1 —ァシル— 3— （ヘテロ） ァリールイ ン ドリ ン化合物とし、 これを加水 分解することを特徴とする一般式

(Wherein, R ¹ , R ² , R ⁴ and A are the same as described above), characterized in that they are hydrolyzed by a 1-acyl-3- (hetero) arylindrin compound represented by the formula: General formula

(式中、 R ¹及び R "は前記と同じである。 ） で示される 3 - （ヘテロ） ァリ一ルイ ン ドリ ン化合物の製造方法。 (Wherein R ¹ and R ″ are the same as described above.) A method for producing a 3- (hetero) aryllindolin compound represented by the formula:

2 . 有機酸が酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 マンデル酸、 カンファー酸、 シクロへキサンカルボン酸、 安息香酸、 トルィル酸、 フルォロ安息香酸、 クロ口安息香酸、 メ トキシ安息香酸、 力ルバモイル安息香酸、 メ トキシ カルボニル安息香酸、 ナフ トェ酸、 フラ ンカルボン酸、 チオフ ヱ ンカル ボン酸、 ピリ ジンカルボン酸若しく はアミ ノ基を保護したア ミ ノ酸又は p — トルエンスルフ ォ ン酸若し く はカンフ ァースルフ ォ ン酸である請求 の範囲第 1 項記載の製造方法。 有機酸が一般式 2. The organic acid is acetic acid, propionic acid, butyric acid, mandelic acid, camphoric acid, cyclohexanecarboxylic acid, benzoic acid, toluic acid, fluorobenzoic acid, chloro-benzoic acid, methoxybenzoic acid, catalyzed benzoic acid Toxicarbonyl benzoic acid, naphthoic acid, furan carboxylic acid, thiophene carboxylic acid, pyridin carboxylic acid or an amino acid having an amino group protected or p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid The production method according to claim 1, wherein the production method is an acid. Organic acids have the general formula

R⁵— COOH or R⁵-S0₃H R ⁵ — COOH or R ⁵ -S0 ₃ H

(式中、 R 5リは置換基を有してもよい直鎖状、 分岐状若しく は環状アル キル基、 ァリール基又は芳香族若しくは飽和複素環基であって不斉を有 する基を表す。 ） (In the formula, R 5 is a straight-chain, branched or cyclic alkyl group, aryl group or aromatic or saturated heterocyclic group which may have a substituent and which has chirality. Represents.)

で示される光学活性有機酸である請求の範囲第 1項又は第 2項記載の製 造方法。 3. The production method according to claim 1, which is an optically active organic acid represented by the formula:

4 . 光学活性有機酸が光学活性マンデル酸、 カ ンフ ァー酸若しく はァ ミ ノ基を保護したァミ ノ酸又は 1 0 —カ ンフ ァースルフ ォ ン酸である請 求の範囲第 3項記載の製造方法。 4. Claim of claim 3 wherein the optically active organic acid is optically active mandelic acid, camphoric acid, an amino acid protected with an amino group or 10-camphorsulfonic acid. The manufacturing method as described.

5 . ア ミ ノ基を保護したア ミ ノ酸が N — ト シル— D —プロ リ ン又は N - ト り フルォロアセチルー D —プロ リ ンである請求の範囲第 4項記載の 製造方法。 5. The process according to claim 4, wherein the amino acid protected with an amino group is N-tosyl-D-proline or N-trifluoroacetyl-D-proline. Method.

6 一般式 6 General formula

(式中、 R ¹ は置換基を有してもよいフエニル基又は芳香族複素環基を 表し、 R は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基又は低級アルコキシ力ルポ二ル基を 表し、 R ³は置換基を有してもよい直鎖状、 分岐状若しくは環状アルキ ル基、 ァリール基又は芳香族若しく は飽和複素環基であって不斉を有す る基を表し、 Aはカルボニル基又はスルフ ォニル基を表す。 ） で示され る光学活性 1 一アンルー 3 — (ヘテロ） ァリールイ ン ドール化合物。

(Wherein, R ¹ represents a phenyl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group or Represents a lower alkoxy group, R ³ is a linear, branched or cyclic alkyl group, aryl group or aromatic or saturated heterocyclic group which may have a substituent and is asymmetric And A represents a carbonyl group or a sulfonyl group.) An optically active 1-unru3- (hetero) arylindole compound represented by the formula:

7 般式 7 General formula

(式中、 R ¹及び R ²は前記と同じであり、 R ⁶はァ ミ ノ基の保護基を 表す。 ） で示される 1 一 D—プロリル一 3— （ヘテロ） ァリールイ ン ドー ル化合物である請求の範囲第 6項記載の光学活性 1 -ァシル - 3 - （へ テロ） ァ リ ールイ ン ドール化合物。

(Wherein, R ¹ and R ² are the same as above, and R ⁶ represents a protecting group for an amino group.) A D-prolyl-13- (hetero) arylindole compound represented by the formula: 7. The optically active 1-acyl-3- (hetero) arylindole compound according to claim 6.

8 . R ⁶がトシル基又は 卜 リ フルォロアセチル基である請求の範囲第 7項記載の 1 一 D -プロ リル— 3 — (ヘテロ） ァリールイ ン ドール化合 物。 8. The 11-D-prolyl-3- (hetero) arylindole compound according to claim 7, wherein R ⁶ is a tosyl group or a trifluoroacetyl group.

9 . 3 —フ ヱニルー 1 — ( N— ト シルー D —プロ リル） イ ン ドール、 3 — （ 3 —メ トキシフ エ二ル） 一 1 一 （N— ト シル— D —プロ リル） ィ ン ドール、 3— （ 3 — ヒ ドロキシフ エニル） — 1 — ( N — 卜 シル— D _ プロ リル） イ ン ドール又は 3 —フ エ二ルー 1 — ( N — ト リ フルォロァセ チル— D —プロ リル） イ ン ドールである請求の範囲第 6項乃至第 8項記 載の光学活性 1 一ァシル— 3 - （ヘテロ） ァ リ ールイ ン ドール化合物。 9.3—Penylyl 1— (N—Tosylut D—Prolyl) indole, 3— (3—Methoxyxenyl) 111 (N—Tosyl—D—Prolyl) indole , 3— (3 — hydroxyphenyl) — 1 — (N — trisyl — D _ prolyl) indole or 3 — phenyl 1 — (N — trifluoroacetyl — D — prolyl) i 9. The optically active 1-acyl-3- (hetero) aryl indole compound according to claim 6, which is an indole.

1 0 . 一般式 1 0. General formula

(式中、 R ¹ は置換基を有してもよいフ ニル基又は芳香族複素環基を 表し、 R ²は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を 表し、 R "は置換基を有してもよい直鎖状、 分岐状若しく は環状アルキ ル基、 ァリール基又は芳香族若しく は飽和複素環基であって不斉を有す る基を表し、 Aはカルボニル基又はスルフォニル基を表し、 *は光学活 性化合物の不斉中心を表す。 ） で示される光学活性 1 -ァシルー 3 - （へ テロ） ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物。 (In the formula, R ¹ represents a phenyl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group. And R "represents a linear, branched or cyclic alkyl group, aryl group or aromatic or saturated heterocyclic group which may have a substituent. Have asymmetry A represents a carbonyl group or a sulfonyl group, and * represents an asymmetric center of the optically active compound. ) An optically active 1-acylu-3- (hetero) arylindolin compound represented by the formula:

1 1 一般式 1 1 General formula

(式中、 R ¹及び R ²は前記と同じであり、 R ⁶はァ ミ ノ基の保護基を 表す。 ） で示される 1 一 D —プロ リル— 3 — (ヘテロ） ァリールイ ン ド リ ン化合物である請求の範囲第 1 0項記載の光学活性 1 -ァシル- 3 -(Wherein, R ¹ and R ² are the same as above, and R ⁶ represents a protecting group for an amino group.) 1 —D-Prolyl-3- (hetero) arylindrin The optically active 1-acyl-3- according to claim 10, which is a compound.

(ヘテロ） ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物。 1 2 . R ⁶がトシル基又は ト リフルォロアセチル基である請求の範囲 第 1 1項記載の光学活性 1 一 D —プロ リル一 3 - （ヘテロ） ァリ一ルイ ン ドリ ン化合物。 (Hetero) arylindolin compounds. . 1 2 R ⁶ is a tosyl group or preparative Riffle O b optically active 1 one D of the first 1 wherein the claims is an acetyl group - prolyl one 3 - (hetero) § Li one Louis down drill down compounds.

1 3 . 光学活性 3 —フヱニル _ 1 一 （ N - ト シル— D —プロ リ ル） ィ ン ドリ ン、 光学活性 3 — ( 3 — メ トキシフ ヱニル） — 1 — ( N — 卜 シル — D —プロ リル） イ ン ドリ ン、 光学活性 3 — ( 3 — ヒ ドロキシフ ヱニル） 一 1 一 （N — 卜 シル - D —プロ リル） イ ン ドリ ン又は光学活性 3 —フ エ ニル— 1 _ ( N — ト リ フルォロアセチル— D —プロ リ ル） イ ン ドリ ンで ある請求の範囲第 1 0項乃至第 1 2項記載の光学活性 1 -ァシル _ 3 - (ヘテロ） ァ リ ールイ ン ドリ ン化合物。 1 4 一般式 1 3. Optically active 3-phenyl-11-(N-tosyl-D-prolyl) indolin, optically active 3-(3-methoxyphenyl)-1-(N-trisyl-D- Prolyl) indolin, optically active 3— (3—hydroxyphenyl) 111 (N—tosyl-D—prolyl) indolin or optically active 3—phenyl—1_ (N The optically active 1-acyl_3- (hetero) aryl indone compound according to any one of claims 10 to 12, which is —trifluoroacetyl—D—prolyl) indolin. 1 4 General formula

の 3— (ヘテロ） ァリールイ ン ドール化合物 （式中、 R ¹ は置換基を有 してもよいフ ニル基又は芳香族複素環基を表し、 R ²は水素原子、 ハ ロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキン基、 低級アルコキシ基、 カル バモイル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を表す。 ） と一般式 3- (hetero) arylindole compound (wherein, R ¹ represents a phenyl group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group , A hydroquinone group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group or a lower alkoxycarbonyl group.) And a general formula

R⁵— COOH or R⁵— S0₃H R ⁵ — COOH or R ⁵ — S0 ₃ H

(式中、 R ⁵は置換基を有してもよい直鎖状、 分岐状若しく は環状アル キル基、 ァリール基又は芳香族若しくは飽和複素環基であって不斉を有 する基を表す。 ） で示される光学活性有機酸又はその反応性誘導体とを 縮合することにより製造することができる一般式 (In the formula, R ⁵ represents a straight-chain, branched or cyclic alkyl group, aryl group or aromatic or saturated heterocyclic group which may have a substituent and which has an asymmetry. General formula which can be produced by condensing an optically active organic acid or a reactive derivative thereof represented by

(式中、 R ^}、 R ²及び R ⁵は前記と同じであり、 Aはカルボ二ル基又 はスルフ ォニル基を表す。 ） の光学活性 1 —ァシルー 3 (へテ口） ァ リ一ルイ ン ドール化合物を還元反応に付して一般式

(Wherein, R ^} , R ² and R ⁵ are the same as above, and A represents a carbonyl group or a sulfonyl group.) The compound of the formula

(式中、 R ¹ R ²、 R ⁵及び Aは前記と同じであり、 *は光学活性化 合物の不斉中心を表す。 ） の光学活性 1 一ァシル— 3 - (ヘテロ） ァリー ルイ ン ドリ ン化合物とし、 次いでこれを加水分解して一般式

(Wherein R ¹ R ² , R ⁵ and A are the same as above, and * represents an asymmetric center of the optically active compound). The compound is converted to a compound of the formula

(式中、 R ¹ R ²及び *は前記と同じである。 ） の光学活性 3 — (へ テロ） ァリールイ ン ドリ ン化合物と し、 これとラセミ体であるカルボン 酸化合物 (Wherein R ¹ R ² and * are the same as above.) 3)-(hetero) arylindrin compound, and a racemic carboxylic acid compound

( 3 ) 一般式  (3) General formula

R³— COOH R ³ — COOH

(式中、 R °は基

(Where R ° is the base

を表す。 ） とを縮合させて一般式 Represents Is condensed with

(式中、 R ¹ 、 R 、 R ³及び *は前記と同じである。 ） で示される 1 一ア ンルー 3 - (ヘテロ） ァリールイ ン ドリ ン化合物のェピマー混合物 とし、 これを有機溶媒から分別再結晶することを特徴とする一般式

(Wherein R ¹ , R, R ³ and * are the same as described above). An epimer mixture of an en 3- (hetero) arylindrin compound represented by the formula: General formula characterized by crystallization

1 2  1 2

(式中、 R ¹ R 及び *は前記と同じであり、 R ⁷は基 (Wherein, R ¹ R and * are the same as above, and R ⁷ is a group

を表す （☆は *と独立して光学活性化合物の不斉中心を表す。 ） 。 ） の 光学活性 1 ーァシルー 3 — （ヘテロ） ァリールイ ン ドリ ン化合物の製造 方法。 1 5 . 3 —フエニルイ ン ドールと Ν - トシルー D —プロ リ ンとを縮合 させて、 3 —フヱニル— 1 一 （Ν — ト シルー D —プロ リ ル） イ ン ドール とし、 次いで還元反応に付して光学活性 3 —フヱニル— 1 一 （Ν — ト シ ルー D—プロリル） インドリ ンとし、 次いで加水分解反応に付して （+ ) 一 3 _フエニルイ ン ドリ ンとし、 次いでラセミ体の 4 , 5， 6 ， 7 —テ トラヒ ドロべンズィ ミ ダゾ一ルー 5 —カルボン酸と縮合させて得られる

(☆ represents an asymmetric center of the optically active compound independently of *.) 1) A method for producing an optically active 1-acyl-3- (hetero) arylindrin compound. 15.3—Phenylindole and Ν-tosyl-D—proline are condensed to give 3—phenyl—11- (Ν—tosirou D—prolyl) indole, which is then subjected to a reduction reaction. To give the optically active 3- (phenyl) -11- (Ν-tosyl-D-prolyl) indolin, then to the hydrolysis reaction to give (+)-13-phenylindolin, and then to the racemic 4,4 5, 6, 7 — obtained by condensing with 5-carboxylic acid

5 - ( 3 —フ エニルイ ン ドリ ン— 1 ー ィルカルボニル） 一 4 , 5 , 6 ,5-(3 -phenylindoline-1 -ylcarbonyl) 1, 4, 5, 6,

7 —テ トラヒ ドロべンズイ ミ ダゾールのェピマ一混合物を再結晶して光 学活性 5 — （ 3—フエニルイ ン ドリ ン一 1 —ィルカルボニル） — 4 , 5 ,7 — Recrystallization of a mixture of epiromers of tetrahidrobenzimidazole and optical activity 5 — (3-phenylindoline 1 —ylcarbonyl) — 4, 5,,

6 , 7 —テ トラヒ ドロべンズイ ミ ダゾールを得る請求の範囲第 1 4項記 載の製造方法。 6, 7—The process according to claim 14 for obtaining tetrahydrobenzenimidazole.