WO1996022280A1 - N-substituted 1-acylaminoalkyl piperidines for treatment of cerebral disorders and depressions - Google Patents

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WO1996022280A1
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fluorine
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Bernd-Wieland Krüger
Stephan Lensky
Reiner Fischer
Klaus Tietjen
Christoph Methfessel
Albrecht Marhold
Hermann Hagemann
Alfred Maelicke
Bernard Schmidt
Franz-Josef Van Der Staay
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Definitions

  • the invention relates to substituted pipendins, ner processes for their preparation and their use in medicaments, in particular for the treatment of
  • the present invention relates to piperidines of the general formula I.
  • R 1 represents straight-chain or branched haloalkyl with up to 6 carbon atoms and up to 4 fluorine or chlorine atoms or stands for straight-chain or branched alkenyl or alkynyl with up to 10 carbon atoms and up to 3 multiple bonds, which may be replaced by one or several halogen atoms or straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms can be substituted or represents a group ZD,
  • Z represents an alkylene chain with up to 6 carbon atoms
  • D represents a pyridyl radical which is carried out one or more times
  • R 2 and R 3 are identical or different and for hydrogen, cycloalkyl having up to 8 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl having up to 8
  • the number means zero, 1 or 2 and
  • R denotes straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms or straight-chain or branched haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms and up to 6 fluorine and / or chlorine atoms or means halogen,
  • R has the meaning of R or means hydrogen
  • R 7 and R 9 are hydrogen or halogen
  • R 8 and R 10 are halogen
  • R 11 and R 12 are halogen
  • n stands for a number 1, 2 or 3
  • R 1 , R 2 , R 3 and m have the meaning given below [A], and
  • R 4 for a group of the formula stands in what
  • p represents a number 1, 2 or 3,
  • R 1 represents hydrogen, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, or represents benzyl or benzoyl, the phenyl radical of these two
  • Alkyl, alkoxy or alkylthio having up to 8 carbon atoms can be substituted by trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, or
  • the compounds of formula (I) are suitable for the treatment and prevention of cognitive and affective diseases, in particular for the treatment of senile and presenile dementia, dementia of the Alzheimer type, AIDS-related dementia, cognitive deficits in Parkinson's or Huntington's, or brain disorders as a result of infarction and for the treatment of depression.
  • the substituted piperidines according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic acids may be mentioned here.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts of the substituted piperidines according to the invention can be salts with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
  • Toluenesulfonic acid benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • the Neritatien invention can in stereoisomeric forms, which are either like image and mirror image (enantiomers) or which are not like image and
  • the invention relates to both the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures.
  • the ⁇ -substituted piperidines according to the invention have a considerably better activity than the piperidines known from the prior art.
  • R 1 represents straight-chain or branched haloalkyl having up to 6 carbon atoms and up to 4 fluorine or chlorine atoms, or straight-chain or branched alkenyl or alkynyl having up to
  • Z represents an alkylene chain with up to 6 carbon atoms
  • D represents a pyridyl radical which is substituted one or more times by halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or Alkylthio with up to 8 carbon atoms or substituted by trifluoromethyl, cyano or nitro or optionally by one or more halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, cyano or nitro substituted furyl, thienyl, pyryl , Oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl, benzofuryl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, benzisoxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, acridyrinylid
  • R 2 and R 3 are the same or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms,
  • R> 4 represents a group of the formula in which
  • R 7 and R 9 are hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and
  • R 8 and R 10 are fluorine, chlorine or bromine
  • R 11 and R 12 are chlorine, fluorine or bromine and
  • n a number 1 or 2
  • R 1 represents straight-chain or branched haloalkyl having up to 4 carbon atoms and up to 4 fluorine and / or chlorine atoms or straight-chain or branched alkenyl or alkynyl having up to
  • Z represents an alkylene chain with up to 4 carbon atoms
  • R 2 , R 3 and m have the meaning given above under [A],
  • p represents a number 1 or 2, or in which
  • R 1 represents hydrogen, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or stands for benzyl or benzoyl, the phenyl ring in these groups being substituted one or more times by fluorine, chlorine or bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy with up to 6 carbon atoms or can be substituted by trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or represents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl, and R 2 , R 3 , R 4 and m have the meaning given above under [A],
  • Z represents an alkylene chain with up to 6 carbon atoms
  • D represents a pyridyl radical which is substituted one or more times by halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio having up to 8 carbon atoms or by trifluoromethyl, cyano or nitro or, if appropriate, by one or more halogen, straight-chain or branched alkyl, Alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, cyano or nitro substituted furyl, thienyl, pyryl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl,
  • R 2 and R 3 are the same or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R> 4 represents a group of the formula in which
  • R 'de notes straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, fluorochloromethyl or fluorine or chlorine, or
  • R has the meaning of R or means hydrogen
  • R 7 and R 9 represent hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 10 represent fluorine
  • R 11 and R 12 represent fluorine
  • R 1 represents trifluoromethyl or straight-chain or branched aikenyl with up to 6
  • Z represents a methylene group
  • D is pyridyl substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, or furyl substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, Thienyl, thiazolyl,
  • X is SO 2 or in which
  • R 1 represents hydrogen, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or represents benzyl or benzoyl, the phenyl ring being in each case by fluorine, chlorine or bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy with bis may be substituted to 4 carbon atoms or by trifluoromethyl, or is hydroxymethyl, or is pyridyl or pyridylmethyl, and
  • T represents a typical leaving group, preferably halogen
  • the ner driving according to the invention can be exemplified by the following scheme:
  • organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the production process.
  • solvents preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether; Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloroethane, carbon tetrachloride, dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene; Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol or solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, ⁇ -methylpyrrolidone, acetone or ⁇ itromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned and mixtures of the solvents mentioned with water.
  • Bases are generally organic or inorganic bases. This includes preferably alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonates such as sodium or potassium hydrogen carbonate or alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium or
  • Potassium methylate, sodium or potassium ethylate or potassium tert-butoxide or organic amines such as triethylamine, cyclohexylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine, morpholine, methylmorpholine or DBU.
  • reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, a range from -20 ° C. to + 130 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C., particularly preferably from 25 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction can be carried out under normal but also under increased or reduced pressure.
  • Compounds are generally used in 1 mol of the piperidine of the formula (II) up to 2 mol of the compound of the formula (III), preferably 1.2 to 1.5 mol of compound (III).
  • the reaction mixture is generally stirred at room temperature or with heating. After cooling, there are several ways of working up:
  • the product can generally be precipitated from a concentrated solution in an organic solvent with ether or with hydrocarbons which are liquid at room temperature.
  • the compounds of the general formulas (II) and (III) are known or can be prepared by known methods.
  • the effectiveness of the substances according to the invention in the treatment and prevention of cognitive disorders is demonstrated with the aid of an animal model which is based on spatial memory.
  • rats In this test, originally described by Morris (RGM Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984), rats have to learn to locate an invisible platform as the only way out of a water pool.
  • the animals old, male rats, approx. 20 months old
  • the latency for finding the platform and the distance covered is measured. As the training progresses, both the latency and the swim distance are shortened by appropriating one
  • Test substances are applied once a day (60 minutes before the first training run). Control animals receive an appropriate amount of the vehicle.
  • the platform is removed from the water and a further swimming test is carried out to determine whether the test animals are looking for the platform in a defined, narrow radius of the training position (retention test).
  • the test results show that the compounds described have a positive effect on the learning behavior of the animals and also on the retention of what has been learned.
  • the described compounds according to the invention can therefore be used both for the therapeutic and for the preventive treatment of cognitive disorders in general, in particular of dementias of the Alzheimer's type.
  • the compounds according to the invention shorten the duration of immobility and lead to an activation of behavior.
  • the compounds described are also suitable for the treatment of affective disorders, in particular depression.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions or lysols, using inert non-toxic pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as a diluent, organic if necessary
  • Solvents can be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular parlingually or intravenously.
  • the application can also be transdermal e.g. done by plaster.
  • Example II analogously to Example III: bp: 133-4 ° C./18 mbar.
  • the compound is obtained analogously to Example V from IV. Sp: 128-30 ° C / 18 mbar.
  • Example 3 is an oil. It was characterized by mass spectrometry. MS (70 eV) m / z (%): 610 (1; C 30 H 32 7 C1F 3 N 2 O 4 S), 608 (3; M + ), 517 (15; M + -C 6 H 5 CH 2 ), 231
  • Example 9 is an oil. It was characterized by mass spectrometry: MS (70 eV) m / z (%): 416 (8, M + ), 415 (9, M + -H), 325 (100, fC ⁇ CH ⁇ .

Abstract

Substituted piperidines are prepared by substituting at the piperidine nitrogen using conventional methods. The N-substituted piperidines can be used as active ingredients in drugs, especially in drugs for treating cerebral disorders and depressions.

Description

N-SUBSTITUIERTE-1-ACYLAMIN0ALKYL PIPERIDINE ZUR BEHANDLUNG VON CEREBRALEN STÖRUNGEN UND DEPRESSIONENN-SUBSTITUTED-1-ACYLAMINE OALKYL PIPERIDINE FOR THE TREATMENT OF CEREBRAL DISORDERS AND DEPRESSIONS
Die Erfindung betrifft substituierte Pipendine, Nerfahren zu deren Herstellung sowie deren Nerwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung vonThe invention relates to substituted pipendins, ner processes for their preparation and their use in medicaments, in particular for the treatment of
Hirnleistungsstörangen und Depressionen.Brain dysfunction and depression.
In EP 229 391, EP 296 560, US 5,306,720 sowie JP 05/201 971 und von Sugimoto et al. (J. Med. Chem. 33, 1880-7, 1990^ wurden bereits Pipendine beschrieben, die zur Bekämpfung von Hirnleistungsstörungen geeignet sind.In EP 229 391, EP 296 560, US 5,306,720 and JP 05/201 971 and by Sugimoto et al. (J. Med. Chem. 33, 1880-7, 1990 ^ have already described pipendins which are suitable for combating brain disorders.
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidine der allgemeinen Formel IThe present invention relates to piperidines of the general formula I.
Figure imgf000003_0001
in welcher
Figure imgf000003_0001
in which
[A] R1 für geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Fluor- bzw. Chloratomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Mehrfachbindungen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder für eine Gruppe Z-D steht,[A] R 1 represents straight-chain or branched haloalkyl with up to 6 carbon atoms and up to 4 fluorine or chlorine atoms or stands for straight-chain or branched alkenyl or alkynyl with up to 10 carbon atoms and up to 3 multiple bonds, which may be replaced by one or several halogen atoms or straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms can be substituted or represents a group ZD,
worinwherein
Z eine Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet undZ represents an alkylene chain with up to 6 carbon atoms and
D einen Pyridylrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durchD represents a pyridyl radical which is carried out one or more times
Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl, Cyano oder Nitro substituiert ist oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro substituiertes Furyl, Thienyl, Pyryl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benz- thiazolyl, Benzothiophenyl, Benzisoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Benzpyrimidinyl oder Acridinyl bedeutet,Halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or Alkylthio with up to 8 carbon atoms or substituted by trifluoromethyl, cyano or nitro or optionally by one or more halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, cyano or nitro substituted furyl, thienyl, pyryl , Oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl, benzofuryl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, benzisoxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, acridyrinylidyl
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8R 2 and R 3 are identical or different and for hydrogen, cycloalkyl having up to 8 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl having up to 8
Kohlenstoffatomen stehen,Carbon atoms stand
für eine Gruppe der Formel steht,
Figure imgf000004_0001
worinrepresents a group of the formula
Figure imgf000004_0001
wherein
R5 für Wasserstoff undR 5 for hydrogen and
R > 6 für einen Rest der Formel
Figure imgf000004_0002
steht,R> 6 for a residue of the formula
Figure imgf000004_0002
stands,
worinwherein
die Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet undthe number means zero, 1 or 2 and
R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogen- alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 6 Fluor- und/oder Chloratomen bedeutet oder Halogen bedeutet,R denotes straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms or straight-chain or branched haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms and up to 6 fluorine and / or chlorine atoms or means halogen,
R die Bedeutung von R hat oder Wasserstoff bedeutetR has the meaning of R or means hydrogen
oderor
R5 und R6 gemeinsam mit dem Phenylsystem eine Gruppe der FormelR 5 and R 6 together with the phenyl system form a group of the formula
Figure imgf000005_0001
bilden,
Figure imgf000005_0001
form,
worinwherein
R7 und R9 Wasserstoff oder Halogen bedeuten undR 7 and R 9 are hydrogen or halogen and
R8 und R10 Halogen bedeuten,R 8 and R 10 are halogen,
R11 und R12 Halogen bedeutenR 11 and R 12 are halogen
undand
m für eine Zahl 1, 2 oder 3 stehtm stands for a number 1, 2 or 3
oder in welcheror in which
[B] R1, R2, R3 und m die oben unten [A] angegebene Bedeutung haben, und[B] R 1 , R 2 , R 3 and m have the meaning given below [A], and
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
steht, worinR 4 for a group of the formula
Figure imgf000006_0001
stands in what
X S, SO oder SO2 bedeutet undXS, SO or SO 2 means and
p eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,p represents a number 1, 2 or 3,
[C] R1 für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei der Phenylrest dieser beiden[C] R 1 represents hydrogen, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, or represents benzyl or benzoyl, the phenyl radical of these two
Gruppen durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe Halogen, geradkettiges oder verzweigtesGroups by one or more identical or different substituents of the group halogen, straight-chain or branched
Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylthio substituiert sein kann, oderAlkyl, alkoxy or alkylthio having up to 8 carbon atoms can be substituted by trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, or
für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht, undrepresents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl, and
R2, R3, R4 und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung haben,R 2 , R 3 , R 4 and m have the meaning given above under [A],
und deren Salze.and their salts.
Die Verbindungen der Formel (I) sind geeignet zur Behandlung und Prävention kognitiver und affektiver Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von seniler und präseniler Demenz, Demenz des Alzheimer-Typs, AIDS-bezogener Demenz, kognitiven Defiziten bei Parkinson, oder Huntington, oder Hirnleistungsstörungen in Folge von Infarktgeschehen und zur Behandlung von Depressionen.The compounds of formula (I) are suitable for the treatment and prevention of cognitive and affective diseases, in particular for the treatment of senile and presenile dementia, dementia of the Alzheimer type, AIDS-related dementia, cognitive deficits in Parkinson's or Huntington's, or brain disorders as a result of infarction and for the treatment of depression.
Die erfindungsgemäßen substituierten Piperidine können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Säuren genannt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen substituier¬ ten Piperidine können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,The substituted piperidines according to the invention can also be present in the form of their salts. In general, salts with organic or inorganic acids may be mentioned here. In the context of the present invention, physiologically acceptable salts are preferred. Physiologically acceptable salts of the substituted piperidines according to the invention can be salts with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild undThe Nerbindungen invention can in stereoisomeric forms, which are either like image and mirror image (enantiomers) or which are not like image and
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch Diastereomere sowie deren jeweilige Mischungen.Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Ν-substituierten Piperidine eine erheblich bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Piperidine.Surprisingly, the Ν-substituted piperidines according to the invention have a considerably better activity than the piperidines known from the prior art.
Bevorzugt sind die substituierten Piperidine der allgemeinen Formel (I), in welcherPreferred are the substituted piperidines of the general formula (I), in which
[A] R1 für geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Fluor- bzw. Chloratomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu[A] R 1 represents straight-chain or branched haloalkyl having up to 6 carbon atoms and up to 4 fluorine or chlorine atoms, or straight-chain or branched alkenyl or alkynyl having up to
10 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Mehrfachbindungen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder geradketti ges oder verzweigtes Alkoxy mit bi s zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder für eine Gruppe Z-D steht,10 carbon atoms and up to 3 multiple bonds, which can optionally be substituted by one or more halogen atoms or straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms or represents a group Z-D,
worinwherein
Z eine Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet undZ represents an alkylene chain with up to 6 carbon atoms and
D einen Pyridylrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl, Cyano oder Nitro substituiert ist oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro substituiertes Furyl, Thienyl, Pyryl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benz- thiazolyl, Benzothiophenyl, Benzisoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Benzpyrimidinyl oder Acridinyl bedeutet,D represents a pyridyl radical which is substituted one or more times by halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or Alkylthio with up to 8 carbon atoms or substituted by trifluoromethyl, cyano or nitro or optionally by one or more halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, cyano or nitro substituted furyl, thienyl, pyryl , Oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl, benzofuryl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, benzisoxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, acridyrinylidyl
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff¬ atomen stehen,R 2 and R 3 are the same or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms,
R >4 für eine Gruppe der Formel steht, worin
Figure imgf000008_0001
R> 4 represents a group of the formula in which
Figure imgf000008_0001
R5 für Wasserstoff undR 5 for hydrogen and
R >6 für die Gruppe der FormelR> 6 for the group of the formula
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
wonnwonn
die Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, undrepresents the number zero, 1 or 2, and
R' geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Fluor- und/oder Chlor bedeutet oder Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, R die Bedeutung von R hat oder Wasserstoff bedeutet,R 'denotes straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms or haloalkyl or haloalkoxy having up to 3 carbon atoms and up to 3 fluorine and / or chlorine or is fluorine, chlorine or bromine, R has the meaning of R or means hydrogen,
oderor
R5 und R6 gemeinsam mit dem Phenylsystem eine Gruppe der FormelR 5 and R 6 together with the phenyl system form a group of the formula
Figure imgf000009_0001
bilden,
Figure imgf000009_0001
form,
wonnwonn
R7 und R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, undR 7 and R 9 are hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and
R8 und R10 Fluor, Chlor oder Brom bedeuten,R 8 and R 10 are fluorine, chlorine or bromine,
R11 und R12 Chlor, Fluor oder Brom bedeutet undR 11 and R 12 are chlorine, fluorine or bromine and
m für eine Zahl 1 oder 2 steht,m represents a number 1 or 2,
oder in welcheror in which
[B] R1 für geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Fluor- und/oder Chloratomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu[B] R 1 represents straight-chain or branched haloalkyl having up to 4 carbon atoms and up to 4 fluorine and / or chlorine atoms or straight-chain or branched alkenyl or alkynyl having up to
8 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Mehrfachbindungen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder für eine Gruppe Z-D steht,8 carbon atoms and up to 2 multiple bonds, which may optionally be substituted by fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or represents a group Z-D,
worin Z für eine Alkylenkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht undwherein Z represents an alkylene chain with up to 4 carbon atoms and
D für ein durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder v erzw ei gt e s Al ky l o d er Al kox y m i t b i s zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl substituiertesD for one substituted by fluorine, chlorine, bromine, straight-chain or forced alkoxy or alkoxy with 6 carbon atoms or by trifluoromethyl
Pyridyl steht, oder für ein gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder durch Trifluormethyl substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Benzothiazolyl,Pyridyl, or a furyl, thienyl, pyrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, benzofuryl, indolyl, benzothiazolyl, optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms, or by trifluoromethyl
Benzisoxazolyl oder Chinolyl steht,Benzisoxazolyl or quinolyl,
R2, R3 und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung haben,R 2 , R 3 and m have the meaning given above under [A],
R4 für eine Gruppe der FormelnR 4 for a group of the formulas
Figure imgf000010_0001
steht, worin
Figure imgf000010_0001
stands in what
X S, SO oder SO2 bedeutet undXS, SO or SO 2 means and
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder in welcherp represents a number 1 or 2, or in which
[C] R1 für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei bei diesen Gruppen der Phenylring ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht, und R2, R3, R4 und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung haben,[C] R 1 represents hydrogen, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or stands for benzyl or benzoyl, the phenyl ring in these groups being substituted one or more times by fluorine, chlorine or bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy with up to 6 carbon atoms or can be substituted by trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or represents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl, and R 2 , R 3 , R 4 and m have the meaning given above under [A],
und deren Salze.and their salts.
Besonders bevorzugt sind diejenigen substituierten Piperidine der allgemeinen Formel (I), in welcherThose substituted piperidines of the general formula (I) in which are particularly preferred
[A] R1 für geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 6[A] R 1 for straight-chain or branched haloalkyl with up to 6
Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Fluor- bzw. Chloratomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit bis zuCarbon atoms and up to 4 fluorine or chlorine atoms or for straight-chain or branched alkenyl or alkynyl with up to
10 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Mehrfachbindungen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen¬ stoffatomen substituiert sein kann oder für eine Gruppe Z-D steht,10 carbon atoms and up to 3 multiple bonds, which can optionally be substituted by one or more halogen atoms or straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms or represents a group Z-D,
worinwherein
Z eine Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet undZ represents an alkylene chain with up to 6 carbon atoms and
D einen Pyridylrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl, Cyano oder Nitro substituiert ist oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro substituiertes Furyl, Thienyl, Pyryl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl,D represents a pyridyl radical which is substituted one or more times by halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio having up to 8 carbon atoms or by trifluoromethyl, cyano or nitro or, if appropriate, by one or more halogen, straight-chain or branched alkyl, Alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, cyano or nitro substituted furyl, thienyl, pyryl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl,
Benzofuryl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benz- thiazolyl, Benzothiophenyl, Benzisoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Benzpyrimidinyl oder Acridinyl bedeutet,Benzofuryl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, benzisoxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, benzpyrimidinyl or acridinyl,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen stehen,R 2 and R 3 are the same or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R >4 für eine Gruppe der Formel steht, worin
Figure imgf000012_0001
R> 4 represents a group of the formula in which
Figure imgf000012_0001
R für Wasserstoff undR for hydrogen and
»6 für die Gruppe der Formel»6 for the group of the formula
Figure imgf000012_0002
steht, worin
Figure imgf000012_0002
stands in what
die Zahl 2 bedeutet, undthe number 2 means and
R' geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Fluor-chlor-methyl oder Fluor oder Chlor bedeutet, oderR 'denotes straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, fluorochloromethyl or fluorine or chlorine, or
R die Bedeutung von R hat oder Wasserstoff bedeutet,R has the meaning of R or means hydrogen,
oderor
R und R6 gemeinsam mit dem Phenylsubstituenten eine Gruppe der FormelR and R 6 together with the phenyl substituent form a group of the formula
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0003
bilden. worinform. wherein
R7 und R9 für Wasserstoff oder Fluor stehen, undR 7 and R 9 represent hydrogen or fluorine, and
R8 und R10 für Fluor stehen,R 8 and R 10 represent fluorine,
R11 und R12 für Fluor stehen undR 11 and R 12 represent fluorine and
m die Zahl 1 bedeutet,m denotes the number 1,
oder in welcheror in which
[B] R1 für Trifluormethyl steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Aikenyl mit bis zu 6[B] R 1 represents trifluoromethyl or straight-chain or branched aikenyl with up to 6
Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung steht, das gegebe- nenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe Z-D steht,Is carbon atoms and a double bond which is optionally substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms or represents a group Z-D,
worinwherein
Z eine Methylengruppe bedeutet undZ represents a methylene group and
D durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluor¬ methyl substituiertes Pyridyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Trifluormethyl substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl,D is pyridyl substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, or furyl substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, Thienyl, thiazolyl,
Chinolyl oder Oxazolyl bedeutet,Means quinolyl or oxazolyl,
R , R und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung haben,R, R and m have the meaning given above under [A],
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
R 4 for a group of the formula
Figure imgf000014_0001
steht, worinstands in what
X SO2 bedeutet oder in welcherX is SO 2 or in which
[C] R1 für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen¬ stoffatomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei der Phenylring jeweils durch Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, oder für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht, und[C] R 1 represents hydrogen, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or represents benzyl or benzoyl, the phenyl ring being in each case by fluorine, chlorine or bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy with bis may be substituted to 4 carbon atoms or by trifluoromethyl, or is hydroxymethyl, or is pyridyl or pyridylmethyl, and
R2, R3, R4 und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung haben,R 2 , R 3 , R 4 and m have the meaning given above under [A],
und deren Salze.and their salts.
Darüber hinaus wurde ein Nerfahren zur Herstellung der substituierten Piperidine der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Piperidine der Formel (II)In addition, a process for the preparation of the substituted piperidines of the general formula (I) was found, which is characterized in that piperidines of the formula (II)
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
in welcher R2, R3, R4 und m die oben angegebene Bedeutung haben,in which R 2 , R 3 , R 4 and m have the meaning given above,
mit Nerbindungen der allgemeinen Formel (III)with Nerbindungen of the general formula (III)
R1 - T (III) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat undR 1 - T (III) in which R 1 has the meaning given above and
T für eine typische Abgangsgruppe, bevorzugt für Halogen steht,T represents a typical leaving group, preferably halogen,
gegebenenfalls in einem inerten Lösemittel und gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt.if appropriate in an inert solvent and if appropriate in the presence of an acid-binding agent.
Das erfindungsgemäße Nerfahren kann durch folgendes Schema beispielhaft erläutert werden:The ner driving according to the invention can be exemplified by the following scheme:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
Als Lösemittel für das Herstellverfahren eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen; Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- ethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Lösemittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceto- nitril, Ν-Methylpyrrolidon, Aceton oder Νitromethan. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel sowie Gemische der genannten Lösemittel mit Wasser einzusetzen.The usual organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the production process. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether; Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloroethane, carbon tetrachloride, dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene; Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol or solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, Ν-methylpyrrolidone, acetone or Νitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned and mixtures of the solvents mentioned with water.
Als säurebindende Mittel können die üblichen Basen eingesetzt werden. Als Basen seien hier allgemein organische oder anorganische Basen genannt. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Bariumhydroxid, Alkialicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkali carbonate wie Calciumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonate, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oderThe usual bases can be used as acid-binding agents. Bases here are generally organic or inorganic bases. This includes preferably alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonates such as sodium or potassium hydrogen carbonate or alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium or
Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumethylat oder Kalium-tert.-butylat oder organische Amine wie beispielsweise Triethylamin, Cyclohexylamin, Diisopro- pylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin, Morpholin, Methylmorpholin oder DBU.Potassium methylate, sodium or potassium ethylate or potassium tert-butoxide or organic amines such as triethylamine, cyclohexylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine, morpholine, methylmorpholine or DBU.
Die Reaktionstemperaturen können über einen größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis +130°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, besonders bevorzugt von 25°C bis 80°C.The reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, a range from -20 ° C. to + 130 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C., particularly preferably from 25 ° C. to 80 ° C.
Die Reaktion kann bei normalem aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden.The reaction can be carried out under normal but also under increased or reduced pressure.
Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßenWhen carrying out the process for producing the invention
Verbindungen setzt man im allgemeinen auf 1 Mol des Piperidins der Formel (II) bis zu 2 Mol der Verbindung der Formel (III), bevorzugt 1,2 bis 1,5 Mol Verbindung (III) ein.Compounds are generally used in 1 mol of the piperidine of the formula (II) up to 2 mol of the compound of the formula (III), preferably 1.2 to 1.5 mol of compound (III).
Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung gerührt. Nach dem Abkühlen kann auf mehreren Wegen aufgearbeitet werden:The reaction mixture is generally stirred at room temperature or with heating. After cooling, there are several ways of working up:
Entweder fallt man das Produkt mit Wasser aus der organischen Lösung aus, saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht nach und kristallisiert gegebenenfalls das Produkt um, oder man extrahiert die alkalisch gestellte wäßrige Phase mit einem organischen Lösemittel, trocknet die organischen Phasen und engt ein. DasEither the product is precipitated from the organic solution with water, the precipitate formed is filtered off, washed and optionally the product is recrystallized, or the alkaline aqueous phase is extracted with an organic solvent, the organic phases are dried and concentrated. The
Produkt läßt sich im allgemeinen aus einer konzentrierten Lösung in einem organischen Lösemittel mit Ether oder mit bei Raumtemperatur flüssigen Kohlen¬ wasserstoffen ausfällen.The product can generally be precipitated from a concentrated solution in an organic solvent with ether or with hydrocarbons which are liquid at room temperature.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Stoffe bei der Behandlung und Prävention kognitiver Störungen wird mit Hilfe einer Tiermodells belegt, welches auf dem räumlichen Gedächtnis beruht. In diesem ursprünglich von Morris beschriebenen Test (R.G.M. Morris, J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984) müssen Ratten lernen, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem Wasserpool zu lokalisieren. Dazu bekommen die Tiere (alte, männliche Ratten, ca. 20 Monate alt) täglich 4 Trainingsläufe über einen Zeitraum von 10 Tagen. Gemessen wird die Latenzzeit für das Auffinden der Plattform und die zurückgelegte Strecke. Während des fortschreitenden Trainings verkürzt sich sowohl die Latenzzeit als auch die Schwimmstrecke durch die Aneignung einerThe compounds of the general formulas (II) and (III) are known or can be prepared by known methods. The effectiveness of the substances according to the invention in the treatment and prevention of cognitive disorders is demonstrated with the aid of an animal model which is based on spatial memory. In this test, originally described by Morris (RGM Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984), rats have to learn to locate an invisible platform as the only way out of a water pool. In addition, the animals (old, male rats, approx. 20 months old) receive 4 training runs a day over a period of 10 days. The latency for finding the platform and the distance covered is measured. As the training progresses, both the latency and the swim distance are shortened by appropriating one
Strategie zur räumlichen Lokalisation des Ziels. Die kognitiv verbessernde Wirkung von Prüfsubstanzen manifestiert sich in einer Beschleunigung der für den Lernprozeß benötigten Zeit, d.h. die Lernkurve wird steiler. Testsubstanzen werden täglich einmal (60 Minuten vor dem ersten Trainingslauf) appliziert. Kontrolltiere erhalten eine entsprechende Menge des Vehikels.Strategy for spatial localization of the target. The cognitively improving effect of test substances manifests itself in an acceleration of the time required for the learning process, i.e. the learning curve becomes steeper. Test substances are applied once a day (60 minutes before the first training run). Control animals receive an appropriate amount of the vehicle.
Am Ende der Trainingsphase, d.h. nach Ablauf des 40. Trainingslaufs wird die Plattform aus dem Wasser genommen und in einem weiteren Schwimmversuch geprüft, ob die Versuchstiere in einem definierten engen Umkreis der Trainings¬ position der Plattform nach dieser suchen (Retentionstest).At the end of the training phase, i.e. after the 40th training run, the platform is removed from the water and a further swimming test is carried out to determine whether the test animals are looking for the platform in a defined, narrow radius of the training position (retention test).
Die Testergebnisse zeigen, daß die beschriebenen Verbindungen das Lernverhalten der Tiere wie auch die Retention des Gelernten positiv beeinflussen. Die beschrie¬ benen erfindungsgemäßen Verbindungen können daher sowohl zur therapeutischen als auch zur präventiven Behandlung von kognitiven Störungen allgemein, insbe¬ sondere von Demenzen des Alzheimer-Typs, verwendet werden.The test results show that the compounds described have a positive effect on the learning behavior of the animals and also on the retention of what has been learned. The described compounds according to the invention can therefore be used both for the therapeutic and for the preventive treatment of cognitive disorders in general, in particular of dementias of the Alzheimer's type.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung undThe effectiveness of the compounds according to the invention in the treatment and
Prävention effektiver Störungen wird mit Hilfe des "Rat Forced Swimming Tests" belegt. Dieses Verhaltensmodell wurde erstmalig von Porsolt et al. (R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre, Nature 266:730-732, 1977) beschrieben und ist heute ein allgemein anerkanntes in-vivo Screeningmodell für die Auffindung neuer Anti- depressiva. Er beruht auf der Beobachtung, daß Ratten in einer ausweglosenPrevention of effective disorders is proven with the help of the "Rat Forced Swimming Test". This behavioral model was first developed by Porsolt et al. (R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre, Nature 266: 730-732, 1977) and is today a generally recognized in-vivo screening model for the discovery of new anti-depressants. It is based on the observation that rats are in a hopeless state
Situation in einer unbeweglichen Stellung verharren ("behavioural despair"). In einem Vorversuch werden junge, adulte Ratten (3-4 Monate alt) für 20 Minuten einzeln in Glaszylinder (Höhe 40 cm, Durchmesser 20 cm) gesetzt, welche bis zu einer Höhe von 15 cm mit Wasser gefüllt sind. 24 Stunden nach diesem Vortest werden die Tiere wiederum in die Zylinder überführt, und die Dauer der Immo¬ bilität über einen Zeitraum von 5 Minuten gemessen. Die beschriebenen Verbin¬ dungen werden im Zeitintervall zwischen den beiden Schwimmversuchen appli- ziert. Kontrollen erhalten das Vehikel.The situation remains in an immobile position ("behavioral despair"). In a preliminary experiment, young, adult rats (3-4 months old) are placed individually in glass cylinders (height 40 cm, diameter 20 cm) for 20 minutes, which are filled with water up to a height of 15 cm. 24 hours after this pre-test the animals are again transferred into the cylinders and the duration of the immobility measured over a period of 5 minutes. The connections described are applied in the time interval between the two swimming tests. Controls get the vehicle.
Analog zu in der Literatur beschriebenen, klinisch aktiven Antidepressiva verkür¬ zen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Immobilitätsdauer und fuhren zu einer Verhaltensaktivierung. Aufgrund dieser Ergebnisse sind die beschriebenen Verbindungen auch zur Behandlung affektiver Störungen, insbesondere der De¬ pression, geeignet.Analogously to the clinically active antidepressants described in the literature, the compounds according to the invention shorten the duration of immobility and lead to an activation of behavior. On the basis of these results, the compounds described are also suitable for the treatment of affective disorders, in particular depression.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirups, Emulsionen, Suspensionen oder Lysolen unter Verwendung inerter nicht toxischer pharma¬ zeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel überführt werden. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions or lysols, using inert non-toxic pharmaceutically suitable excipients or solvents. Here, the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Träger Stoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organischeThe formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as a diluent, organic if necessary
Lösungsmittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.Solvents can be used as auxiliary solvents.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere parlingual oder intravenös. Die Applikation kann auch transdermal z.B. durch Pflaster erfolgen.The application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular parlingually or intravenously. The application can also be transdermal e.g. done by plaster.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes unterIn the case of parenteral use, solutions of the active ingredient can be found below
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.Use of suitable liquid carrier materials can be used.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise von 0.01 bis 0.5 mg/kg, Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0J bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, bzw. der Art des Applikationsweges vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. In general, it has proven to be advantageous to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably of 0.01 to 0.5 mg / kg, body weight in the case of intravenous administration in order to achieve effective results, and in the case of oral administration the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0J to 10 mg / kg body weight. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on body weight or the type of application route, the individual's behavior towards the medication, the type of formulation and the time or interval at which the administration takes place . In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned minimum quantity, while in other cases the above-mentioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several individual doses over the day.
Experimenteller TeilExperimental part
Ausgangsverbindungen:Output connections:
Beispiel IExample I
8-Methyl-2,2,3-trifluormethyl-benzo- 1.4-dioxan:8-methyl-2,2,3-trifluoromethyl-benzo-1,4-dioxane:
Figure imgf000020_0001
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In einer Rührapparatur werden 240 g 2,3-Dihydroxytoluol, 600 ml Tetra¬ methyl ensulfon, 200 g Kaliumhydroxid und 12 ml Wasser vorgelegt und auf 110°C erhitzt. Anschließend werden 250 g Trifluorchlorethylen im Maße der Aufnahme eingeleitet. Nach Ende der Aufnahme wird abgekühlt, ein Vakuum von 15 mbar angelegt und destilliert. Das Rohdestillat bis Kp: 100°C/15 mbar wird getrocknet und erneut destilliert. Ausbeute 290 g. Sdp.: 70-2/14 mbar; n20 D: 1.4575240 g of 2,3-dihydroxytoluene, 600 ml of tetamethylsulfone, 200 g of potassium hydroxide and 12 ml of water are placed in a stirring apparatus and heated to 110.degree. Then 250 g of trifluorochloroethylene are introduced in the amount of the uptake. After the end of the uptake, the mixture is cooled, a vacuum of 15 mbar is applied and the mixture is distilled. The crude distillate up to bp: 100 ° C / 15 mbar is dried and distilled again. Yield 290 g. Bp: 70-2 / 14 mbar; n 20 D : 1.4575
Beispiel IIExample II
7-Methyl-2,2,3-trifluormethylbenzo-l,4-dioxan.7-methyl-2,2,3-trifluoromethylbenzo-1,4-dioxane.
Figure imgf000020_0002
Die Verbindung wird analog Beispiel I aus 3,4-Dihydroxytoluol erhalten. Sdp.: 77-
Figure imgf000020_0002
The compound is obtained analogously to Example I from 3,4-dihydroxytoluene. Sdp .: 77-
78°C/15 mbar. Beispiel HI78 ° C / 15 mbar. Example HI
2-Chlor-5-(trichlormethyl)-2,3,3-trifluorbenzo-l,4-dioxan:2-chloro-5- (trichloromethyl) -2,3,3-trifluorobenzo-l, 4-dioxane:
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In einer Chlorierungsapparatur werden 240 g I bei 120 °C unter UV-Bestrahlung vorgelegt und bis zur Sättigung unter GC-Kontrolle chloriert. Durch Destillation werden 370 g Produkt erhalten. Sdp. 128-30 °C/18 mbar; n 20υ D: 1.5131.240 g of I are placed in a chlorination apparatus at 120 ° C. with UV radiation and chlorinated until saturated under GC control. 370 g of product are obtained by distillation. Bp 128-30 ° C / 18 mbar; n 20 υ D : 1.5131.
Beispiel IVExample IV
2-Chlor-6-(trichlormethyl)-2,3,3-trifluorobenzo- 1 ,4-dioxan:2-chloro-6- (trichloromethyl) -2,3,3-trifluorobenzo- 1,4-dioxane:
Figure imgf000021_0002
Die Verbindung wird analog Beispiel III aus II erhalten: Sdp.: 133-4 °C/18 mbar.
Figure imgf000021_0002
The compound is obtained from Example II analogously to Example III: bp: 133-4 ° C./18 mbar.
Beispiel VExample V
2-Chlor-5-(chlorcarbonyl)-2,3,3-trifluorbenzo- 1 ,4-dioxan:2-chloro-5- (chlorocarbonyl) -2,3,3-trifluorobenzo-1,4-dioxane:
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Es werden 68 g III mit 0.3 g Eisen-(III)-chlorid vorgelegt, 3.5 g Wasser zudosiert und langsam auf 120 °C erhitzt. Die Chlorwasserstoffentwicklung ist nach etwa 40 min. beendet und das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 49 g Produkt erhalten. Sdp.: 122-5 °C/18 mbar; n20 D: 1.5045.68 g of III are introduced with 0.3 g of iron (III) chloride, 3.5 g of water are metered in and the mixture is slowly heated to 120.degree. The evolution of hydrogen chloride is about 40 min. terminated and the product is distilled under reduced pressure. 49 g of product are obtained. Bp: 122-5 ° C / 18 mbar; n 20 D : 1.5045.
Beispiel VIExample VI
2-Chlor-6-(chlorcarbonyl)-2,3,3-trifluorbenzo-l,4-dioxan:2-chloro-6- (chlorocarbonyl) -2,3,3-trifluorobenzo-l, 4-dioxane:
Figure imgf000022_0001
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Die Verbindung wird analog Beispiel V aus IV erhalten. Sdp.: 128-30 °C/18 mbar.The compound is obtained analogously to Example V from IV. Sp: 128-30 ° C / 18 mbar.
Beispiel VDExample VD
2,2,3,3-Tetrafluor-6-isopropyl-benzo-l,4.dioxan:2,2,3,3-tetrafluoro-6-isopropyl-benzo-1,4-dioxane:
Figure imgf000022_0002
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In einem VA-Rührautomaten werden 500 ml Fluorwasserstoff und 2,2,3,3- Tetrafluorbenzo-l ,4-dioxan vorgelegt und 40 g Isopropylchlorid zugetropft. Anschließend wird für 2 h bei 20 °C nachgerührt und destilliert. Nach Destillation des Fluorwasserstoffs wird unter reduziertem Druck weiterdestilliert und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Anschliessend geht das Produkt über (Sdp.: 78-80 °C/20 mbar). Ausb. 32 g, n20 D: 1.4355. Beispiel VIII500 ml of hydrogen fluoride and 2,2,3,3-tetrafluorobenzo-1,4-dioxane are placed in a VA automatic stirrer and 40 g of isopropyl chloride are added dropwise. The mixture is then stirred at 20 ° C for 2 h and distilled. After distillation of the hydrogen fluoride, distillation is continued under reduced pressure and unreacted starting material is recovered. The product then passes over (bp: 78-80 ° C / 20 mbar). Educ. 32 g, n 20 D : 1.4355. Example VIII
2,2,3 ,3-Tetrafluor-6-carboxy-benzo-l,4.dioxan:2,2,3,3-tetrafluoro-6-carboxy-benzo-1,4-dioxane:
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In einer Rührapparatur mit Rückflußkühler werden 300 ml 45 proz. Salpetersäure und 50 g VII für 15 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann 30 g 98 proz. Salpetersäure zudosiert und erneut 10 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt. Es fallen 20 g Produkt an. Sdp.: 108-10°C.In a stirring apparatus with a reflux condenser, 300 ml 45 percent. Nitric acid and 50 g VII heated to boiling under reflux for 15 h, then 30 g 98 percent. Nitric acid was metered in and heated again to boiling under reflux for 10 h. After cooling, the solid is suctioned off. There are 20 g of product. Bp: 108-10 ° C.
Beispiel IXExample IX
2,2, 3 , 3 -Tetrafluor-6-(chl orcarbony l)-b enzo- 1 ,4. di oxan:2,2,3,3-tetrafluoro-6- (chlorocarbonyl) -b enzo-1,4. di oxan:
Figure imgf000023_0002
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Zu 40 ml Thionylchlorid werden 1 ml Dimethylformamid gegeben und anschließend bei 50 °C 24.5 g VIII eingetragen. Nach Ende der Zugabe wird für 30 min auf 75 °C erhitzt. Dann wird nicht verbrauchtes Thionylchlorid abdestilliert, anschließend das Produkt rektifiziert. Ausb. 23.4 g. Sdp.: 80°C/0.08 mbar.1 ml of dimethylformamide are added to 40 ml of thionyl chloride and 24.5 g of VIII are then introduced at 50 ° C. After the addition has ended, the mixture is heated to 75 ° C. for 30 minutes. Then unused thionyl chloride is distilled off, then the product is rectified. Educ. 23.4 g. Bp: 80 ° C / 0.08 mbar.
Beispiel XExample X
4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methylthiobenzoesäureethylester.4- (4-Trifluoromethylthiophenyl) methylthiobenzoic acid ethyl ester.
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50 g 4-Mercaptobenzoesäureethylester, 59.5 g 4-Trifluormethylthiobenzylchlorid und 28 g Kaliumkarbonat wurden in 1 1 Acetonitril 16 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und engt ein. Der Rueckstand wird mit einem Gemisch aus Essigester und Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wir noch zweimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über
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50 g of ethyl 4-mercaptobenzoate, 59.5 g of 4-trifluoromethylthiobenzyl chloride and 28 g of potassium carbonate were refluxed in 1 l of acetonitrile for 16 h. Allow to cool and concentrate. The residue is taken up with a mixture of ethyl acetate and water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases over
Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Ausb. 96 g. Schmp. 72- 5°C.Magnesium sulfate dried and then concentrated. Educ. 96 g. Mp 72-5 ° C.
Beispiel XIExample XI
4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methyldioxothiobenzoesäureethylester.4- (4-Trifluoromethylthiophenyl) methyldioxothiobenzoic acid ethyl ester.
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95 g X wurden in 1400 ml Eisessig gelöst und mit 96 ml 35%iger Wasser¬ stoffperoxidlösung versetzt. Der Ansatz wurde 4 h auf 60 °C erwärmt. Man läßt abkühlen und gießt auf etwa 2000 g Eis, läßt etwa 16 h stehen und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Ausb. 105 g. Schmp. 162 °C.95 g of X were dissolved in 1400 ml of glacial acetic acid and 96 ml of 35% hydrogen peroxide solution were added. The mixture was heated to 60 ° C. for 4 h. The mixture is allowed to cool and poured onto about 2000 g of ice, left to stand for about 16 hours and the precipitate formed is suctioned off. Educ. 105 g. Mp 162 ° C.
Beispiel XIIExample XII
4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methyldioxothiobenzoesäure.4- (4-trifluoromethylthiophenyl) methyldioxothiobenzoic acid.
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20 g XI wurden in 50 ml Eisessig, 5 ml Wasser und 2 ml konz. Schwefelsäure 16 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Ausb. 18.5 g. Schmp. 86°C.20 g of XI were concentrated in 50 ml of glacial acetic acid, 5 ml of water and 2 ml. Sulfuric acid heated to boiling under reflux for 16 h. The mixture is allowed to cool and the precipitate formed is filtered off with suction. Educ. 18.5 g. Mp 86 ° C.
Analog Beispiel XII wurden die in der folgenden Tabelle erwähnten Verbindungen hergestellt: Tabelle 1The compounds mentioned in the following table were prepared analogously to Example XII: Table 1
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HerstellungsbeispieleManufacturing examples
Beispiel 1example 1
4-[4-Trifluormethylthiophenyl-l-methylsulfonyl]-N-methyl-N-[2-(l-thien-2- ylmethyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-benzamid:4- [4-Trifluoromethylthiophenyl-l-methylsulfonyl] -N-methyl-N- [2- (l-thien-2-ylmethylpiperidin-4-yl) ethyl] benzamide:
MeMe
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2 g (5 mmol) 4-[4-Trifluromethylthiophenyl-l-methylsulfonyl]-N-methyl-N-[2- (piperidin-4-yl)-ethyl]-benzamid wurden in einem Gemisch aus 20 ml Dichlor- methan und 20 ml einer 10 proz. Natriumkarbonatlösung gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2-(Brommethyl)-thiophen in 15 ml Methyl- tert.-butylether versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemp. stark gerührt.2 g (5 mmol) of 4- [4-trifluromethylthiophenyl-l-methylsulfonyl] -N-methyl-N- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -benzamide were mixed in a mixture of 20 ml of dichloromethane and 20 ml of a 10 percent. Sodium carbonate solution dissolved and a solution of 2- (bromomethyl) thiophene in 15 ml of methyl tert-butyl ether was added at room temperature. The mixture was 1 h at room temp. strongly stirred.
Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung unter Rühren mit 100 ml Methyl-tert.-butylether und läßt 12 h bei Raumtemp. stehen. Anschliessend wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Methyl-tert.-butylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausb. 1.3 g (52%). Schmp. 128-129 °C.The organic phase was then separated off and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried and concentrated to a volume of approximately 10 ml. 100 ml of methyl tert-butyl ether are added to the solution while stirring and the mixture is left at room temperature for 12 h. stand. The precipitate formed was then filtered off, washed with methyl tert-butyl ether and air-dried. Educ. 1.3 g (52%). M.p. 128-129 ° C.
Die in den folgenden Tabellen 2 und 3 aufgezählten Verbindungen wurden analog dem in Beispiel 1 aufgeführten Verfahren hergestellt.The compounds listed in Tables 2 and 3 below were prepared analogously to the process listed in Example 1.
Tabelle 2Table 2
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Beisp. thien-n-yl- X Schmp.[°C]
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Ex. Thien-n-yl- X mp [° C]
2 3 3-Cl-4-CF3-C6H3 108-110 (Hydrochl.)2 3 3-Cl-4-CF 3 -C 6 H 3 108-110 (hydrochlor.)
3 3 3-Cl-4-OCF3-C6H3- 132-139 (Hydrochl.)3 3 3-Cl-4-OCF 3 -C 6 H 3 - 132-139 (hydrochlor.)
4 3 4-SCF3-C6H4- 134-137 (Hydrochl.)4 3 4-SCF 3 -C 6 H 4 - 134-137 (hydrochlor.)
5 2 3-Cl-4-CF3-C6H3 135-139 (Hydrochl.)5 2 3-Cl-4-CF 3 -C 6 H 3 135-139 (hydrochlor.)
6 2 3-Cl-4-OCF3-C6H3- 141-144 (Hydrochl.)6 2 3-Cl-4-OCF 3 -C 6 H 3 - 141-144 (hydrochlor.)
7 2 4-SCF3-C6H4- 123-127 (Hydrochl.)7 2 4-SCF 3 -C 6 H 4 - 123-127 (hydrochlor.)
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Beispiel R5, R6 Schmp. [°C]Example R 5 , R 6 mp [° C]
8 -O-CF2-O- 110-112 (Hydrochlorid)8 -O-CF 2 -O- 110-112 (hydrochloride)
9 -O-CF2-CFCl-O- 90-96 (Hydrochlorid) Beispiel 10:9 -O-CF 2 -CFCl-O- 90-96 (hydrochloride) Example 10:
4-Benzylsulfonyl-N-methyl-N-[2-(l-thien-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- benzamid:4-benzylsulfonyl-N-methyl-N- [2- (l-thien-2-ylmethylpiperidin-4-yl) ethyl] benzamide:
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2 g (5 mmol) 4-Benzylsulfonyl-N-methyl-N-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-benzamid wurden in einem Gemisch aus 20 ml Dichlormethan und 20 ml einer 10 proz. Natriumkarbonatlösung gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2- (Brommethyl)-thiophen in 15 ml Methyl-tert.-butylether versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemp. stark gerührt. Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung unter Rühren mit 100 ml Methyl-tert.- butylether und läßt 12 h bei Raumtemp. stehen. Anschliessend wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Methyl-tert.-butylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausb. 1.3 g (52%). Schmp. 128-129 °C. 2 g (5 mmol) of 4-benzylsulfonyl-N-methyl-N- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] benzamide were in a mixture of 20 ml of dichloromethane and 20 ml of a 10 percent. Sodium carbonate solution dissolved and a solution of 2- (bromomethyl) thiophene in 15 ml of methyl tert-butyl ether was added at room temperature. The mixture was 1 h at room temp. strongly stirred. The organic phase was then separated off and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried and concentrated to a volume of approximately 10 ml. 100 ml of methyl tert-butyl ether are added to the solution while stirring and the mixture is left at room temperature for 12 h. stand. The precipitate formed was then filtered off, washed with methyl tert-butyl ether and air-dried. Educ. 1.3 g (52%). M.p. 128-129 ° C.
Beispiel 11:Example 11:
4-Benzylsulfonyl-N-methyl-N-[2-( 1 -allyl-4-piperidin-4-yl)-ethyl]-benzamid :4-benzylsulfonyl-N-methyl-N- [2- (1-allyl-4-piperidin-4-yl) ethyl] benzamide:
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1.6 g (4 mmol) 4-Benzylsulfonyl-N-methyl-N-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-benzamid und 0.4 g (5 mmol) Allylchlorid wurden in 30 ml THF suspendiert und 24 h bei 25 °C gerührt. Man giesst auf 200 ml 5proz. Natriumhydrogenkarbonatlösung und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 1.6 g (62%). Schmp. 150-152 °C.1.6 g (4 mmol) of 4-benzylsulfonyl-N-methyl-N- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] benzamide and 0.4 g (5 mmol) of allyl chloride were suspended in 30 ml of THF and 24 h at 25 ° C stirred. It is poured onto 200 ml of 5%. Sodium bicarbonate solution and sucks off the resulting precipitate. The residue was recrystallized from toluene. Yield: 1.6 g (62%). Mp 150-152 ° C.
Die in der nachfolgenden Tabelle 4 erwähnten Beispielverbindungen wurden analog dem unter Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt.The example compounds mentioned in Table 4 below were prepared analogously to the process described in Example 11.
Tabelle 4Table 4
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Beisp. R, Schmp. [°C]Ex. R, mp [° C]
12 3,3-Dichlor-allyl 148-15012 3,3-dichloro-allyl 148-150
13 3,3-Dimethyl-allyl 147-14813 3,3-dimethyl-allyl 147-148
14 2-Methylallyl 110-11214 2-methylallyl 110-112
15 2-Chlorallyl 146-14815 2-chloroallyl 146-148
16 2-Chlor-pyridin-5-yl-methyl 158-16016 2-chloro-pyridin-5-yl-methyl 158-160
17 2-Chlor-thiazol-5-yl-methyl 140(Zers.) (Hydrochlorid) Die in der folgenden Tabelle 5 aufgezählten Verbindungen wurden analog dem in Beispiel 10 aufgeführten Verfahren hergestellt.17 2-chlorothiazol-5-yl-methyl 140 (decomp.) (Hydrochloride) The compounds listed in Table 5 below were prepared analogously to the process listed in Example 10.
Tabelle 5Table 5
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Beisp. Thien-n-yl- Y Schmρ.[°C]Ex. Thien-n-yl- Y Schmρ. [° C]
18 3 C6H5 12318 3 C 6 H 5 123
Beispiel 19Example 19
4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methylsulfonyl-N-methyl-N-[2-(l-benzyl-4-piperi- din-4-yl)-ethyl]-benzamid:4- (4-trifluoromethylthiophenyl) methylsulfonyl-N-methyl-N- [2- (l-benzyl-4-piperidin-4-yl) ethyl] benzamide:
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Figure imgf000030_0002
1.6 g (4 mmol) 4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methylsulfonyl-N-methyl-N-[2- (piperidin-4-yl)-ethyl]-benzamid und 0.65 g (5 mmol) Benzylchlorid wurden in 30 ml THF suspendiert und 24 h bei 25 °C gerührt. Man gießt auf 200 ml 5proz. Natriumhydrogenkarbonatiösung und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 1.8 g (62%). Schmp. 93-95°C.1.6 g (4 mmol) of 4- (4-trifluoromethylthiophenyl) methylsulfonyl-N-methyl-N- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] benzamide and 0.65 g (5 mmol) of benzyl chloride were dissolved in 30 ml of THF suspended and stirred at 25 ° C for 24 h. Pour 5% to 200 ml. Sodium bicarbonate solution and sucks off the resulting precipitate. The residue was recrystallized from toluene. Yield: 1.8 g (62%). Mp 93-95 ° C.
Die in der nachfolgenden Tabelle 6 erwähnten Beispielverbindungen wurden analog dem unter Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt. Tabelle 6The example compounds mentioned in Table 6 below were prepared analogously to the process described in Example 19. Table 6
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Beisp. Z Schmp.[°C]Example Z mp [° C]
20 3-Cl-4-CF3-C6H3 153-520 3-Cl-4-CF 3 -C 6 H 3 153-5
21 3-Cl-4-OCF3-C6H3 s.u.21 3-Cl-4-OCF 3 -C 6 H 3 see below
22 4-CF3-C6H4 162-422 4-CF 3 -C 6 H 4 162-4
23 2-F-C6H4 66-823 2-FC 6 H 4 66-8
24 4-Cl-C6H4 162-424 4-Cl-C 6 H 4 162-4
25 4-F-C6H4 128-3025 4-FC 6 H 4 128-30
26 2-Cl-C6H4 90-226 2-Cl-C 6 H 4 90-2
Beispiel 3 ist ein Öl. Es wurde massenspektrometrisch charakterisiert. MS (70eV) m/z (%): 610 (1; C30H32 7C1F3N2O4S), 608 (3; M+), 517 (15; M+-C6H5CH2), 231Example 3 is an oil. It was characterized by mass spectrometry. MS (70 eV) m / z (%): 610 (1; C 30 H 32 7 C1F 3 N 2 O 4 S), 608 (3; M + ), 517 (15; M + -C 6 H 5 CH 2 ), 231
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Beispiel R5, R6 Schmp. [°C]Example R 5 , R 6 mp [° C]
9 -O-CF2-O- s.u.9 -O-CF 2 -O- see below
10 (R6)-O-CF2-CFCl-O-(R5) 35-7 (Hydrochlorid)10 (R 6 ) -O-CF 2 -CFCl-O- (R 5 ) 35-7 (hydrochloride)
Beispiel 9 ist ein Öl. Es wurde massenspektrometrisch charakterisiert: MS (70eV) m/z (%): 416 (8, M+), 415 (9, M+-H), 325 (100, f-C^CH^. Example 9 is an oil. It was characterized by mass spectrometry: MS (70 eV) m / z (%): 416 (8, M + ), 415 (9, M + -H), 325 (100, fC ^ CH ^.

Claims

Patentansprüche claims
1. Substituierte Piperidine der allgemeinen Formel (I),1. Substituted piperidines of the general formula (I),
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in welcherin which
[A] R1 für geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 6[A] R 1 for straight-chain or branched haloalkyl with up to 6
Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Fluor- bzw. Chloratomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Aikenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Mehrfach- bindungen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrereCarbon atoms and up to 4 fluorine or chlorine atoms or stands for straight-chain or branched aikenyl or alkynyl with up to 10 carbon atoms and up to 3 multiple bonds, optionally by one or more
Halogenatome oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder für eine Gruppe Z-D steht,Halogen atoms or straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms can be substituted or stands for a group Z-D,
worinwherein
Z eine Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet undZ represents an alkylene chain with up to 6 carbon atoms and
D einen Pyridylrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen oder durch Trifluormethyl, Cyano oder Nitro substituiert ist oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Trifluor- methyl, Cyano oder Nitro substituiertes Furyl, Thie- nyl, Pyryl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyra- zolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzothio- phenyl, Benzisoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, China- zolinyl, Benzpyrimidinyl oder Acridinyl bedeutet,D represents a pyridyl radical which is substituted one or more times by halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio having up to 8 carbon atoms or by trifluoromethyl, cyano or nitro or, if appropriate, by one or more halogen, straight-chain or branched alkyl, Alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, cyano or nitro substituted furyl, thienyl, pyryl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl, benzofuryl, indolyl, Isoindolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, benzisoxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, chinazolinyl, benzpyrimidinyl or acridinyl,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, cycloalkyl having up to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
R >4 für eine Gruppe der FormelR> 4 for a group of the formula
Figure imgf000033_0001
für Wasserstoff und
Figure imgf000033_0001
for hydrogen and
R6 für einen Rest der FormelR 6 for a radical of the formula
Figure imgf000033_0002
steht,
Figure imgf000033_0002
stands,
woπnwoπn
n die Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet undn denotes the number zero, 1 or 2 and
R' geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen bedeutet oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff¬ atomen und bis zu 6 Fluor- und/oder Chlor¬ atomen bedeutet oder Halogen bedeutet, R die Bedeutung von R hat oder Wasserstoff bedeutetR 'denotes straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms or straight-chain or branched haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms and up to 6 fluorine and / or chlorine atoms or means halogen, R has the meaning of R or means hydrogen
oderor
R5 und R6 gemeinsam mit dem Phenyl System eine Grup- pe der FormelR 5 and R 6 together with the phenyl system form a group of the formula
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
bilden.form.
woπnwoπn
R und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten undR and R are hydrogen or halogen and
R8 und R10 Halogen bedeuten,R 8 and R 10 are halogen,
R11 und R12 Halogen bedeutenR 11 and R 12 are halogen
undand
m für eine Zahl 1, 2 oder 3 stehtm stands for a number 1, 2 or 3
oder in welcheror in which
[B] R1, R2, R3 und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung haben, und[B] R 1 , R 2 , R 3 and m have the meaning given above under [A], and
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000035_0001
steht, worinR 4 for a group of the formula
Figure imgf000035_0001
stands in what
X S, SO oder SO2 bedeutet undXS, SO or SO 2 means and
p eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,p represents a number 1, 2 or 3,
oder in welcheror in which
[C] R1 für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei der Phenylrest dieser beiden Gruppen durch ein oder mehrere gleiche oder ver¬ schiedene Substituenten der Gruppe Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylthio substituiert sein kann, oder[C] R 1 represents hydrogen, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, or represents benzyl or benzoyl, the phenyl radical of these two groups being straight-chain by one or more identical or different substituents from the halogen group or branched alkyl, alkoxy or alkylthio having up to 8 carbon atoms can be substituted by trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, or
für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht, undrepresents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl, and
R2, R3, R4 und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung haben,R 2 , R 3 , R 4 and m have the meaning given above under [A],
und deren Salze.and their salts.
2. Substituierte Piperidine der Formel (I) nach Anspruch 1,2. Substituted piperidines of the formula (I) according to Claim 1,
in welcherin which
[A] R1 für geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Fluor- bzw. Chloratomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Aikenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Mehrfachbin¬ dungen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy 5 mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder für eine Gruppe Z-D steht,[A] R 1 stands for straight-chain or branched haloalkyl with up to 6 carbon atoms and up to 4 fluorine or chlorine atoms or represents straight-chain or branched aikenyl or alkynyl having up to 10 carbon atoms and up to 3 multiple bonds, which may optionally be substituted by one or more halogen atoms or straight-chain or branched alkoxy 5 having up to 8 carbon atoms or represents a group ZD,
worinwherein
Z eine Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet undZ represents an alkylene chain with up to 6 carbon atoms and
10 D einen Pyridylrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen oder durch Trifluormethyl, Cyano oder Nitro substituiert ist oder10 D represents a pyridyl radical which is substituted one or more times by halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio having up to 8 carbon atoms or by trifluoromethyl, cyano or nitro or
15 gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Trifluor¬ methyl, Cyano oder Nitro substituiertes Furyl, Thie- nyl, Pyryl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyra-15 furyl, thienyl, pyryl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyra- optionally substituted by one or more halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, cyano or nitro
20 zolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Benzofuryl, Indolyl,20 zolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl, benzofuryl, indolyl,
Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzo- thiophenyl, Benzisoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Benzpyrimidinyl oder Acridinyl bedeutet,Isoindolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, benzisoxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, benzpyrimidinyl or acridinyl,
25 R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,25 R and R are identical or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R4 für eine Gruppe der Formel steht, worin
Figure imgf000037_0001
für Wasserstoff undR 4 for a group of the formula stands in what
Figure imgf000037_0001
for hydrogen and
R »6 für die Gruppe der FormelR »6 for the group of the formula
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
steht, worinstands in what
n die Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, undn denotes the number zero, 1 or 2, and
R* geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Fluor- und/oder Chlor bedeutet oder Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,R * denotes straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms or haloalkyl or haloalkoxy having up to 3 carbon atoms and up to 3 fluorine and / or chlorine or is fluorine, chlorine or bromine,
R die Bedeutung von R hat oder Wasserstoff bedeutet,R has the meaning of R or means hydrogen,
oderor
R5 und R6 gemeinsam mit dem Phenylsystem eine Gruppe der FormelR 5 and R 6 together with the phenyl system form a group of the formula
Figure imgf000037_0003
bilden,
Figure imgf000037_0003
form,
wonn R7 und R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, undwonn R 7 and R 9 are hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and
R8 und R10 Fluor, Chlor oder Brom bedeuten,R 8 and R 10 are fluorine, chlorine or bromine,
R11 und R12 Chlor, Fluor oder Brom bedeuten undR 11 and R 12 are chlorine, fluorine or bromine and
m für eine Zahl 1 oder 2 steht,m represents a number 1 or 2,
oder in welcheror in which
[B] R1 für geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Fluor- und/oder Chlor¬ atomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Aikenyl oder Alkinyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Mehrfachbindungen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen¬ stoffatomen substituiert sein kann oder für eine Gruppe Z-D steht,[B] R 1 represents straight-chain or branched haloalkyl with up to 4 carbon atoms and up to 4 fluorine and / or chlorine atoms or stands for straight-chain or branched aikenyl or alkynyl with up to 8 carbon atoms and up to 2 multiple bonds, which if appropriate can be substituted by fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms or represents a group ZD,
worinwherein
Z für eine Alkylenkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht undZ represents an alkylene chain with up to 4 carbon atoms and
D für ein durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6D for a by fluorine, chlorine, bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy with up to 6
Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl substi¬ tuiertes Pyridyl steht, oder für ein gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen, oder durch Trifluormethyl substituiertesCarbon atoms or pyridyl substituted by trifluoromethyl, or an optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms, or substituted by trifluoromethyl
Furyl, Thienyl, Pyrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imida- zolyl, Isoxazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl oder Chinolyl steht, R2, R3 und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung haben,Furyl, thienyl, pyrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, benzofuryl, indolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl or quinolyl, R 2 , R 3 and m have the meaning given above under [A],
R4 für eine Gruppe der FormelnR 4 for a group of the formulas
Figure imgf000039_0001
steht, worin
Figure imgf000039_0001
stands in what
X S, SO oder SO2 bedeutet undXS, SO or SO 2 means and
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder in welcherp represents a number 1 or 2, or in which
[C] R1 für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei bei diesen Gruppen der Phenylring ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht, und[C] R 1 represents hydrogen, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or stands for benzyl or benzoyl, the phenyl ring in these groups being substituted one or more times by fluorine, chlorine or bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy with up to 6 carbon atoms or can be substituted by trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or represents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl, and
R2, R3, R4 und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung haben,R 2 , R 3 , R 4 and m have the meaning given above under [A],
und deren Salze.and their salts.
3. Substituierte Piperidine der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher3. Substituted piperidines of formula (I) according to claim 1, in which
[A] R1 für geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 6[A] R 1 for straight-chain or branched haloalkyl with up to 6
Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Fluor- bzw. Chloratomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Aikenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Mehrfach- bindungen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder für eine Gruppe Z-D steht,Carbon atoms and up to 4 fluorine or chlorine atoms or stands for straight-chain or branched aikenyl or alkynyl with up to 10 carbon atoms and up to 3 multiple bonds, optionally by one or more Halogen atoms or straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms can be substituted or represents a group ZD,
worinwherein
5 Z eine Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und5 Z represents an alkylene chain with up to 6 carbon atoms and
D einen Pyridylrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoff-D represents a pyridyl radical which is substituted one or more times by halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms.
10 atomen oder durch Trifluormethyl, Cyano oder Nitro substituiert ist oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Trifluor-10 atoms or is substituted by trifluoromethyl, cyano or nitro or optionally by one or more halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio having up to 8 carbon atoms, trifluoro-
15 methyl, Cyano oder Nitro substituiertes Furyl, Thie- nyl, Pyryl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyra- zolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzothio- phenyl, Benzisoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, China-15 methyl, cyano or nitro substituted furyl, thienyl, pyryl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl, benzofuryl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, benzylolol, benzisolylol, benzisolylolol, benzisolylolol, benzisolylolol, benzisolylolol, benzisolylolol, benzisolylolol, benzisolylolol, benzisolylolol, benzisolylolol, benzoloxylol -
20 zolinyl, Benzpyrimidinyl oder Acridinyl bedeutet,20 denotes zolinyl, benzpyrimidinyl or acridinyl,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen, or represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
25 R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000040_0001
25 R for a group of the formula
Figure imgf000040_0001
R5 für Wasserstoff undR 5 for hydrogen and
R6 für die Gruppe der Formel
Figure imgf000041_0001
R 6 for the group of the formula
Figure imgf000041_0001
steht, worinstands in what
n die Zahl 2 bedeutet, undn denotes the number 2, and
R' geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Fluor-chlor- methyl oder Fluor oder Chlor bedeutet, oderR 'denotes straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, fluorochloromethyl or fluorine or chlorine, or
R die Bedeutung von R hat oder Wasserstoff bedeutet,R has the meaning of R or means hydrogen,
oderor
R5 und R6 gemeinsam mit dem Phenylsubstituenten eine Gruppe derR 5 and R 6 together with the phenyl substituent are a group of
Formelformula
Figure imgf000041_0002
bilden,
Figure imgf000041_0002
form,
wonnwonn
1 O1 O
R und R für Wasserstoff oder Fluor stehen, undR and R represent hydrogen or fluorine, and
R8 und R , 1ι0υ für Fluor stehen,R 8 and R, 1 ι 0 υ stand for fluorine,
R11 und R12 für Fluor stehen undR 11 and R 12 represent fluorine and
m die Zahl 1 bedeutet, oder in welcherm denotes the number 1, or in which
[B] R1 für Trifluormethyl steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Aikenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen oder für eine Gruppe Z-D steht,[B] R 1 stands for trifluoromethyl or stands for straight-chain or branched aikenyl with up to 6 carbon atoms and a double bond, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms or for a group ZD stands
woπnwoπn
Z eine Methylengruppe bedeutet undZ represents a methylene group and
D durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtesD by fluorine, chlorine, straight-chain or branched
Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituiertes Pyridyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen¬ stoffatomen oder Trifluormethyl substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Chinolyl oder Oxazolyl bedeutet,Alkyl or alkoxy with up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl is pyridyl, or is optionally substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy with up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl furyl, thienyl, thiazolyl, quinolyl or oxazolyl,
R2, R3 und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung haben,R 2 , R 3 and m have the meaning given above under [A],
R4 für eine Gruppe der FormelR 4 for a group of the formula
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
steht, worinstands in what
X SO2 bedeutet,X means SO 2
oder in welcher [C] R1 für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei der Phenylring jeweils durch Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweig¬ tes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, oder für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht, undor in which [C] R 1 stands for hydrogen, or stands for straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or stands for benzyl or benzoyl, the phenyl ring being in each case by fluorine, chlorine or bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy with bis can be substituted to 4 carbon atoms or by trifluoromethyl, or represents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl, and
R2, R3, R4 und m die oben unter [A] angegebene Bedeutung habenR 2 , R 3 , R 4 and m have the meaning given above under [A]
und deren Salze.and their salts.
4. Substituierte Piperidine nach Anspruch 1 bis 3 zur therapeutischen Anwendung.4. Substituted piperidines according to claim 1 to 3 for therapeutic use.
5. Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidinen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Piperidine der Formel (II)5. A process for the preparation of substituted piperidines according to claim 1 to 3, characterized in that piperidines of the formula (II)
Figure imgf000043_0001
in welcher R2, R3, R4 und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
Figure imgf000043_0001
in which R 2 , R 3 , R 4 and m have the meaning given in claim 1,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)with compounds of the general formula (III)
R1 - T (III)R 1 - T (III)
in welcher R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat undin which R 1 has the meaning given in claim 1 and
T für eine typische Abgangsgruppe steht, gegebenenfalls in einem inerten Lösemittel und gegebenenfalls in An¬ wesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt.T represents a typical leaving group, if appropriate in an inert solvent and if appropriate in the presence of an acid-binding agent.
6. Arzneimittel enthaltend substituierte Piperidine nach Anspruch 1 bis 3.6. Medicament containing substituted piperidines according to claim 1 to 3.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen.7. Medicament according to claim 6 for the treatment of brain disorders.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Depressionen.8. Medicament according to claim 6 for the treatment of depression.
9. Verwendung von substituierten Piperidinen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.9. Use of substituted piperidines according to claim 1 to 3 for the manufacture of medicaments.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und/oder Depressionen. 10. Use according to claim 9 for the manufacture of medicaments for the treatment of brain dysfunction and / or depression.
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