WO1996013481A1 - Amino acid amide derivative, process for producing the same, and agrohorticultural bactericide - Google Patents

Amino acid amide derivative, process for producing the same, and agrohorticultural bactericide Download PDF

Info

Publication number
WO1996013481A1
WO1996013481A1 PCT/JP1994/001802 JP9401802W WO9613481A1 WO 1996013481 A1 WO1996013481 A1 WO 1996013481A1 JP 9401802 W JP9401802 W JP 9401802W WO 9613481 A1 WO9613481 A1 WO 9613481A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
same
atom
different
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/001802
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Masaru Shibata
Kazuhiko Sugiyama
Norihisa Yonekura
Junetsu Sakai
Yoshiyuki Kojima
Shigeru Hayashi
Original Assignee
Kumiai Chemical Industry Co., Ltd.
Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kumiai Chemical Industry Co., Ltd., Ihara Chemical Industry Co., Ltd. filed Critical Kumiai Chemical Industry Co., Ltd.
Priority to CA002180000A priority Critical patent/CA2180000C/en
Priority to KR1019960703565A priority patent/KR100198752B1/en
Priority to PCT/JP1994/001802 priority patent/WO1996013481A1/en
Publication of WO1996013481A1 publication Critical patent/WO1996013481A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • C07C333/20—Esters of dithiocarbamic acids having nitrogen atoms of dithiocarbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • Amino acid amide derivatives their production method and agricultural and horticultural fungicides
  • the present invention relates to an amino acid amide derivative which is a novel compound not described in any literature, and a fungicide for agricultural and horticultural use containing the derivative as an active ingredient.
  • N z - tert Bed DOO butoxycarbonyl one N 1 - (2 - Hue Bruno Kishechiru) Single D- ⁇ La Nin and N-tert-Bed Bok Kishikarubo two Lou N 1— (2—Fuenylthioethyl) -D-alanine (Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-89666) is known as an intermediate for pharmaceutical synthesis. Not been. Further, N- (tert-butoxycarbonyl) -l-norin-111 (4-methylphenyl) ethylamide and the like (Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • fungicides when used repeatedly, may show resistant bacteria to the drug and may not show sufficient bactericidal activity.In addition, due to environmental problems, it can efficiently control harmful bacteria at low temperature. New sterilization Agents are required
  • the present inventors have synthesized various amino acid amide derivatives and studied their physiological activities in order to develop a drug having a bactericidal activity superior to known bactericides.
  • the compound of the present invention having a terminal bonded to a substituted or unsubstituted phenoxy group, a substituted or unsubstituted benzyloxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, etc. has a low dose and a wide sterilization spectrum, and The present invention has been found to have extremely excellent bactericidal activity against cucumber downy mildew and bud bean downy mildew and to have no harm to useful crops.
  • R 1 represents (a) a lower alkyl group (the group may be the same or different and may be substituted at one or more places by a halogen atom, an alkoxy group or a cyano group); (B) lower alkenyl group
  • a lower alkynyl group (d) a cycloalkyl group (this group may be substituted at one or more positions with a methyl group or a halogen atom) Good-), (e) cycloalkylalkyl group, (f) cycloalkenyl group, (g) cyclic ether group, (h) phenyl group, wherein the group is a halogen atom, a lower alkyl group (the same group Or a lower alkoxy group (the group may be substituted with the same or different halogen atoms), a cyano group or a nitro group. May be the same or different, and may be substituted at one or more places.
  • an aralkyl group (the groups may be the same or different and may be substituted at one or more places by a methyl group, a cyano group or a nitro group) or (j) a heterocyclic ring Represents a group,
  • R represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group (the group may be substituted by one or more halogen atoms).
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R ⁇ , R ⁇ and R T are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R e represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, an alkoxycarbonyl group or a cyano group,
  • Z 1 and Z z are the same or different and represent an oxygen atom or a sulfur atom
  • Z 3 is an oxygen atom, a sulfur atom,> NR 1 Q
  • R 1 Q is a hydrogen atom A methyl group, a acetyl group, a benzoyl group, a methoxycarbonyl group or a methoxymethyl group.
  • Q represents (a) a phenyl group, which is a nitrogen atom or a lower alkyl group (the group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different), and a lower alkoxy group.
  • Groups (the groups may be substituted by the same or different halogen atoms), a cyano group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group, a methylsulfonyl group, a methylsulfinyl group, a methylthio group (The group may be substituted by a halogen atom.) The same or different, and one or more substituted by a dimethylamino group, a phenylsulfonyl group, an acyl group or a phenyl group. Is also good. ]
  • Z 1 Z a , Z 3 , Q, m and n have the same meanings as defined in the first term).
  • An amino acid derivative represented by the formula (I) or a derivative having a carboxyl group activated therein, if necessary, in the presence of a catalyst and a catalyst or a base, can be treated with the general formula nQ
  • Z 1 Z z , Z 3 , Q, m and n have the same meanings as in the first term, and Y is a nitrogen atom, a 4, 6-dimethylpyrimidinylthio group, a group R 1 ⁇ C (0) 0- Or base NC
  • a compound represented by R 1 -Z x -CY optionally in the presence of a base,
  • a fungicide for agricultural and horticultural use containing these amino acid amide derivatives as an active ingredient.
  • the lower alkyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isopropyl group.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or Indicates a nitrogen atom.
  • the lower alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, a 1-propyl group, a 2-propenyl group, an iso-propyl group. Examples thereof include a benzyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 1-methyl-1-propanol group, a 2-methylpropenyl group, and a 1-ethylvinyl group.
  • the lower alkynyl group refers to a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include ethynyl, propynyl, butynyl, and 1-methyl-2-propynyl group. Can be.
  • the cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specifically includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group. Examples can be provided.
  • the cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group having 4 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, and a cycloheptenyl group. Can be.
  • aralkyl group specifically, benzyl groups or phenethyl groups.
  • the cyclic ether group refers to a cyclic ether group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include an oxylanyl group, an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, and a tetrahydrovinylyl group. It is difficult.
  • the heterocyclic group means a 5- or 6-membered ring containing one or two heteroatoms consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, a furyl The group and the phenyl group can be exemplified.
  • the fused heterocyclic group means a two-membered ring composed of a 5- or Z- and 6-membered ring containing one or two heteroatoms consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, specifically, a benzofuranyl group, Examples thereof include a benzophenyl group and a quinolinyl group.
  • preferred compounds are those in which R 1 is a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 3 carbon atoms, or a carbon number. 5 to 6 cycloalkyl groups or an optionally substituted phenyl group, Ra is an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a sec-butyl group, and R 3 is a hydrogen atom or methyl Motodea Ri, R * is Ri hydrogen atom or a methyl group der, Ri R beta hydrogen atom or a methyl group der, R e is a hydrogen atom or a methyl group der Ri, Q is not good may be substituted A phenyl group, m is an integer of 0 or 1, n is 0, and Z 1 , Z 2 and Z 3 are an oxygen atom or a sulfur atom; Mention can be given of those in which the amino acid is in the L-form.
  • Some of the compounds of the present invention represented by the general formula [I] have two or more asymmetric carbon atoms in the molecule, and these compounds are obtained from various diastereomers and enantiomers which can be separated by an appropriate method. As is true, pure individual diastereomers and enantiomers and mixtures thereof are included in the compounds of the present invention.
  • the steric configuration of the amino acid site is Compound 108, Compound 433, Compound 456, Compound 45. 9 to compound 462, ⁇ ⁇ 4 4 6, 6 ⁇ ⁇ 4 6, compound 470, compound 471, compound 472 and compound 475 are DL forms, In compound 109, it is D-form, and in other compounds, it is L-form.
  • the acid portion of the amino acid amide derivative is (2S) -butyric acid in the compounds 23 to 23 and the compounds 42 to 42.
  • Compounds (26, 27), compounds (45, 356), compounds (335, 336), compounds (399, 401) and compounds (40 The two compound groups of 9, 410) are each a diastereomer mixture or one of the diastereomer mixtures.
  • Compound 108 is a mixture of four isomers, and compound 433 is a mixture of two isomers.
  • the compound 507 and the compound 524 form a partial structure of (2S) butyl-D-Ala.
  • Isopropyl group C 3 H — i, tert-butyl group ⁇ CH ⁇ — t, sec-butyl group: CH e — s, Isobutyl group: C * H ⁇ — i, Table 1
  • the compound of the present invention represented by the general formula [1] can be produced by the following method.
  • the compound [I] of the present invention can be obtained by converting an amino acid derivative represented by the general formula [K] or a compound having its carboxyl group activated, if necessary, in the presence of a catalyst and ⁇ or a base. It can be produced by reacting with an amine represented by the formula [[].
  • the compound in which the carboxyl group of the amino acid derivative represented by the general formula [ ⁇ ] is activated in this reaction is, for example, an acid halide such as an acid chloride, or a compound represented by the general formula []
  • Uruguchi phenyl ester, 2—Tetrahydropi Activated esters such as lanyl esters and 2-pyridyl esters are exemplified.
  • This reaction can also be carried out using a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidim chloride.
  • a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidim chloride.
  • Any solvent that does not inhibit the reaction may be used, for example, pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, rigoline, benzene, toluene, xylene Hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, cycloforman, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as cyclobenzene and dichlorobenzene, dimethyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone, methylethylketone, methylisopropylketone, methylisobutylketone, methyl drunkate, Esters such as ethyl acetate; acetates such as acetic nitrile, propionitol and benzonitrile Lil acids, even dimethylsulfoxide
  • the base those generally used in this type of reaction can be used.
  • Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and calcium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as calcium
  • triethylamine trimethylamine dimethylaniline
  • pyridine N-methylmorpholine
  • N-methylpiperidine 1,5-diazabicyclo [4.3.0]
  • Organic bases such as non-5-ene (DBN) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
  • quaternary amines such as triethylamine, pyridine and N-methylbiperidine are preferred.
  • Examples of the catalyst include 4-dimethylaminopyridine, 11-hydroxybenzotriazole, dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is in the range of 75 ° C (: up to 100 ° C, preferably in the range of 160 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is usually in the range of 1 to 20 hours. Aim is achieved.
  • the compound represented by the general formula [K] as a raw material is obtained, for example, by reacting L-parin with di (tert-butyl) dicarbonate in the presence of sodium hydrogen carbonate. It can be manufactured as N-tert-butoxycarboxy-L-parin. Also, DL-parin and carbobenzoxychloride are reacted in the presence of sodium bicarbonate to form N-benzyloxycarbohydrate.
  • the mixed acid anhydride is obtained by converting the amino acid derivative represented by the general formula [K] and bivaloyl chloride into an organic base. It can be produced by reacting in the presence of a kind. Further, ⁇ -nitrophenyl ester can be produced by reacting an amino acid derivative represented by the general formula [ ⁇ ] with ⁇ -dinitrophenol in the presence of a condensing agent.
  • R 1 , R z , R 3 , R *, R. , R e , R ′, R ⁇ Z 1 , Z z , Z 3 , Q, m and n represent the same meaning as described above.
  • Y is a halogen atom, 4, 6-dimethylpyrimidinylthio group, Group R 10 C ( ⁇ ) 0—or group P h
  • the compound of the present invention [I] is a compound represented by the general formula [XI] or, if necessary, in the presence of a base, an amide or a hydrochloride thereof represented by the general formula (II). It can be produced by reacting with an inorganic acid salt or an organic acid salt such as a tosylate salt.
  • This reaction is usually performed in a solvent.
  • a solvent that can be used any solvent that does not inhibit the reaction may be used.
  • Alkali metal bicarbonates such as alkali metal carbonates, sodium bicarbonate, and potassium bicarbonate; and triethylamine, trimethylamine.dimethylaniline, N-methylmorpholine, Pyrididine, N-methylpiperidine, 1,5—diazabicyclo [4.3.0] non-one (DBN), 1,8—diazabicyclo [5.4.0]
  • Organic bases such as benzene (DBU) and the like, but tertiary amines such as triethylamine, pyridine and N-methylbiperidine are preferable.
  • the reaction temperature is in the range of 120 ° C (: up to 100 ° C, preferably in the range of 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 20 hours. Aim is achieved.
  • the compound represented by the general formula [ ⁇ ] as a raw material is a novel substance.
  • a carbamic acid ester of the compound [I] synthesized by the method of the production method A is converted to an amino acid Amino Protecting groups can be removed by a generally known method, for example, by catalytic reduction or treatment with an acid such as liquid hydrogen fluoride, sulfonic acids, hydrogen chloride, hydrogen bromide, or formic acid. Can be manufactured.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. Low-boiling substances were removed from the obtained oil to obtain 25 g (yield: 81%) of the desired product.
  • the dimethoxhetane layer is concentrated, combined with the aqueous layer, made alkaline with sodium carbonate, extracted with dichloromethane, and then washed with water. The five organic layers are dried over anhydrous magnesium sulfate and depressurized. Dichloromethane was distilled off below. From the resulting residue, 6.4 g (yield 21%) of the desired product was obtained by distillation under reduced pressure.
  • Boiling point 100 ° CZ 0.12 mmH g
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • N 1- (1-Methyl-2-phenylthioethyl) 1 L-Lino'linamide hydrochloride (3.0 g) is suspended in 80 ml of dichloromethan, and N-methylmorpholine is added at 15 ° C. 1.3 g of phosphorus and then 1.9 g of phenyl formate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.3 g (yield 54%) of the target compound as white crystals.
  • N 1- [2 — (4-fluorophenylthio) 1-1 -methylethyl] 1 N-isopropoxycarbonyl L-valinamide 2.5 g was dissolved in 50 ml of dichloromethan, and 0 * At C, 1.3 g of m-chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was filtered, and the dichloromethane solution was washed with a saturated aqueous solution of potassium carbonate and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography to yield the target compound as colorless prismatic crystals.
  • New 1 one [2 - (4 one fluorophenylthio) Single 1 Mechirue chill] - New 2 - dissolving Lee Seo propoxy carbonylation Lou L Bari N'a Mi de 2.
  • N 1- [2— (4-cyanophenoxy) -1-1-methylethyl) 1-L-linamide l.Og is suspended in 50 ml of dichloromethan, and the suspension is added at 15 ° C. 0.4 g of X-methylmorpholine and then 0.8 g of formic acid 3-methylcyclohexyl was added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water.- The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.2 g (yield: 80%) of a target substance as white crystals.
  • N 1- [2 — (4-Cyanophenyl) -1-methylethyl) 1.5 g of 1-L-linoleamide is suspended in 5 O ml of dichloromethan, and — 0.6 g of methyl morpholine and then 1.2 g of 3,4 dimethylphenyl formate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.7 g (yield: 74%) of a target product as white crystals.
  • N 1- [2 — (4-cyanophenoxy)-1 -methylethyl)-(4-cyclohexyl) 1.3 g of glycine amide is suspended in 40 ml of dichloromethane, and At 5 ° C, 0.4 g of N-methylmorpholine and then 0.6 g of benzyl chloride were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain 1.2 g of the target compound as colorless granular crystals.
  • N 1- [2 — (4-Cyanophenoxy) 1-1-methylethyl) 1 L-Parinamide hydrochloride l.Og is suspended in 50 ml of dichloromethan, and at -15 ° C. 0.4 g of N-methylmorpholine and then 0.9 g of 2-chlorocyclohexyl chloroformate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure.
  • the agricultural and horticultural fungicide of the present invention contains an amino acid amide derivative represented by the general formula [1] as an active ingredient.
  • an amino acid amide derivative represented by the general formula [1] as an active ingredient.
  • the active ingredient can be diluted with an inert liquid or solid carrier, then added with a surfactant or other additives as necessary, and used in the form of powders, wettable powders, emulsions, granules, etc. .
  • the compounding ratio of the active ingredient is appropriately selected according to need, but it is 0.1 to 20% (weight) for powders and granules, and 5 to 80% (weight) for emulsions and wettable powders. ) Is appropriate.
  • Suitable carriers include, for example, solid carriers such as tanolek, bentonite, cretin, kaolin, diatomaceous earth, white carbon, vermiculite slaked lime, silica sand, ammonium sulfate, urea, and isopropanol.
  • liquid carriers such as xylene, cyclohexanone, and methylnaphthalene.
  • surfactants and dispersants include dinaphthylmethansulfonate, alcohol sulfates, alkylarylsulfonates, ligninsulfonates, polyoxyethylene glycol ethers, and polyoxyethylene glycol ether ethers. And polyoxyethylene sorbitan monoalkylate.
  • auxiliary include carboxymethyl cellulose.
  • These formulated agricultural and horticultural fungicides of the present invention are diluted to an appropriate concentration and sprayed or directly applied.
  • the application rate of the agricultural and horticultural fungicide of the present invention varies depending on the type of the compound used, the target disease, the tendency of occurrence, the degree of damage, the environmental conditions, the dosage form used, and the like.
  • the active ingredient should be appropriately selected from the range of 0.1 g to 5 kg per 10 ares, preferably 1 g to 1 kg. Is good.
  • the amount When used in liquid form, such as emulsions and wettable powders, the amount should be appropriately selected from the range of 0.1 ppm to 100,000 ppm, preferably 10 to 3,000 ppm.
  • Good- The fungicide for agricultural and horticultural use of the present invention can be used by seed treatment, foliage application, soil application or surface application, etc. , Incomplete fungi
  • Genus Pseudoperonospora for example, Pseudoperonospora cubensis
  • genus Phytophthora for example, Phytophthora
  • the compound of the present invention may be mixed with other fungicides, insecticides, herbicides, plant growth regulators, fertilizers, and the like, if necessary.
  • the agricultural and horticultural fungicide of the present invention has an extremely high preventive effect against cucumber downy mildew, tomato blight and budo downy mildew, and also has a high effect against potato blight. Have. Further, the agricultural / horticultural fungicide of the present invention exhibits an excellent therapeutically effective control effect by treating the pathogen after invading the plant. On the other hand, the agricultural and horticultural fungicide of the present invention does not cause harm to crops and also has the characteristics of excellent systemicity, residual effect, and rain resistance. Next, the effects of the fungicide for agricultural and horticultural use of the present invention will be described in detail with reference to test examples. In the test, the following compounds were used as comparative drugs.
  • Comparative drug X N 3 ⁇ 4 one tert- Bed Bok Kishikarubo two Lou N 1 - (2 - full et Bruno Kishechiru) Single D- Aranin'ami de (JP 6 2 - 8 9 6 9 6 JP herein described compounds)
  • Comparative drug Y N 2 -tert-butoxycarbonyl N 1 — (2-phenylthioethyl) — D-alanine amide (Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-8996)
  • Test example 1 Cucumber and disease prevention effect test
  • Table 15 shows the results of the evaluation based on the criteria in Table 14.
  • a conidia suspension of (Pseudoperonospora cubensis) was spray-inoculated and immediately placed in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours. After air-drying, the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with the active ingredient to 500 ppm by water and sprayed at a rate of 10 ml per pot. After that, they were transferred to a greenhouse, and 7 days after inoculation, the diseased area of the entire pot was examined.
  • Table 16 Compound No. Evaluation Compound No. Evaluation Compound No. Evaluation
  • Test Example 3 Test for Prevention of Tomato Blight Disease Tomato seedlings (variety: Ponterosa) were transplanted one by one into unglazed pots having a diameter of 12 cm and grown in a greenhouse. When the double leaves of the seedlings spread to 6 to 7 leaves, the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with the active ingredient to a concentration of 5 OO ppm in water, and the weight per pot was 2 O ml was sprayed.
  • Compound Control Value Compound Control Value Compound Control Value Number (%) Number (%) Number (%)
  • Bud seedlings (cultivar: Kyoho) cut and grown in unglazed pots with a diameter of 12 cm were pruned and grown in a greenhouse.
  • the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with water to 500 ppm of the active ingredient, and the water content of 20 ml per pot was reduced to 200 ppm. Sprayed. After air-drying, a conidia suspension of the bacterium downy mildew (Plasmoparaviticola) was sprayed and inoculated, and immediately placed in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours.
  • a conidia suspension of (Pseudoperonospora cubensis) was spray-inoculated and immediately placed in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours. After that, they were transferred to a greenhouse, and 7 days after inoculation, the diseased area of the entire pot was examined.
  • Table 20 shows the results of the evaluation based on the criteria shown in Table 14 above.
  • Test example 6 Cucumber and disease treatment effect test
  • Table 21 shows the results of the evaluation based on the criteria shown in Table 14 above.
  • Table 21 Compound number Evaluation
  • One tomato seedling (variety: Bon terrorism) was transplanted into each of the unglazed pots having a diameter of 12 cm, and grown in a greenhouse.
  • the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with water to 50 ppm of the active ingredient, and 2 O per pot. ml. After air-drying, a zoospore suspension of Phytophthora infestans was sprayed and inoculated, immediately placed in a moist chamber at 22 ° C, and four days after the inoculation, the diseased area of each leaflet was examined.
  • the disease severity was evaluated based on the criteria shown in Table 17 above, the degree of damage was determined from the corresponding number of leaves by the above formula, and the control value was further determined by the above formula. The results are shown in Table 22.
  • Test example 8 Budo downy mildew prevention effect test
  • Bud seedlings (variety: Kyoho) cut and grown in a clay pot with a diameter of 12 cm were pruned and grown in a greenhouse.
  • the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 is diluted with water to 500 ppm of the active ingredient, and 20 m 1 per pot Was sprayed. After air-drying, a conidia suspension of P.
  • albicans (Plasmopara viti cola) was sprayed and inoculated, immediately placed in a humid chamber at 22 ° C, and kept for 24 hours ⁇ Then transferred to the greenhouse Seven days after the inoculation, the plants were kept in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours to form conidia. The diseased area where conidiospores were formed in each leaf was examined.
  • the disease severity was evaluated based on the criteria shown in Table 17 above, and the damage severity was determined from the disease severity and the number of leaves in accordance with the above formula, and the control value was further determined from the formula. The results are shown in Table 23.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

An amino acid amide derivative represented by general formula (I), and an agrohorticultural bactericide containing the same as the active ingredient. In said formula, R1 represents lower alkyl which may be the same or different and may be halogenated at least one carbon atom; R2 represents ethyl; R3 represents hydrogen; R4 represents hydrogen; R?5, R6 and R7¿ represent each independently hydrogen or ethyl; R8 represents hydrogen; Z?1 and Z2¿ represent each independently oxygen or sulfur; Z3 represents oxygen or sulfur; Q represents phenyl; m represents an integer of 0 to 2; and n represents 0 or 1. It has a high control effect against plant diseases, in particular, downy mildew and late blight without adversely affecting crops.

Description

明 細 書  Specification
ア ミ ノ 酸アミ ド誘導体、 その製造法及び農園芸用殺菌剤 Amino acid amide derivatives, their production method and agricultural and horticultural fungicides
〔技術分野〕 〔Technical field〕
本発明は、 文献未記載の新規化合物であるアミ ノ 酸ア ミ ド誘 導体及びこれを有効成分と して含有する農園芸用殺菌剤に関す るものである。  The present invention relates to an amino acid amide derivative which is a novel compound not described in any literature, and a fungicide for agricultural and horticultural use containing the derivative as an active ingredient.
[背景技術）  [Background art]
これまで、 アミ ノ 酸アミ ド誘導体と して、 N z - tert—ブ ト キシカルボニル一 N 1 — （ 2 —フエ ノ キシェチル） 一 D—ァラ ニン及び N -tert—ブ卜キシカルボ二ルー N 1 — （ 2 —フエ 二ルチオェチル） 一 D—ァラニン （特開昭 6 2 - 8 9 6 9 6 号 公報明細睿） が医薬合成中間体と して知られている力 その有 用性については知られていない。 また、 N— （tert—ブ 卜キシ カルボニル） 一 L -ノ リ ン一 1 一 （ 4 一メチルフエニル） ェチ ルア ミ ド等 （特開平 3 — 5 4 5 1 号公報明細書） 、 — ( 4 一ク ロロフエ ノ キシカルボニル） 一 N 1 — [ 1 - ( 4 -ク ロ 口 フエニル） ェチル〕 _ L一パリ ンアミ ド （特開平 3 — 1 5 3 6 5 7 号公報明細睿） 等のアミ ノ 酸アミ ド誘導体が有害生物防除 剤と して有用であるこ とが知られている。 Previously, as an amino acid Ami de derivatives, N z - tert Bed DOO butoxycarbonyl one N 1 - (2 - Hue Bruno Kishechiru) Single D- § La Nin and N-tert-Bed Bok Kishikarubo two Lou N 1— (2—Fuenylthioethyl) -D-alanine (Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-89666) is known as an intermediate for pharmaceutical synthesis. Not been. Further, N- (tert-butoxycarbonyl) -l-norin-111 (4-methylphenyl) ethylamide and the like (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-54551), — (4 1- chlorophenoxycarbonyl) 1 N 1 — [1- (4-chlorophenyl) ethyl) _L 1-parinamide (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 3-1535757). It is known that acid amide derivatives are useful as pesticides.
一方、 殺菌剤は、 使用を繰り返している と薬剤に対する耐性 菌が出現し充分な殺菌活性を示さなく なるこ とがあ り、 また環 境問題から、 低瀵度で効率良く 有害菌の防除できる新しい殺菌 剤が求められている On the other hand, fungicides, when used repeatedly, may show resistant bacteria to the drug and may not show sufficient bactericidal activity.In addition, due to environmental problems, it can efficiently control harmful bacteria at low temperature. New sterilization Agents are required
〔発明の開示 本発明者らは、 従来、 知られた殺菌剤に優る殺菌活性を有す る薬剤を開発するために種々のア ミ ノ 酸ア ミ ド誘導体を合成し その生理活性について検討したと ころ、 末端に置換又は非置換 フエ ノ キシ基、 置換又は非置換べンジルォキシ基、 置換又は非 置換アルコキシ基等を結合する本発明化合物が低薬量で幅広い 殺菌スペク ト ラムを有 し、 特にキュ ウ リベと病、 ブ ドウべと病 卜マ 卜疫病に対し極めて優れた殺菌活性を有する と と もに有用 作物に対してなんら害を及ぼさないこ と を見い出し、 本発明を DISCLOSURE OF THE INVENTIONThe present inventors have synthesized various amino acid amide derivatives and studied their physiological activities in order to develop a drug having a bactericidal activity superior to known bactericides. In this regard, the compound of the present invention having a terminal bonded to a substituted or unsubstituted phenoxy group, a substituted or unsubstituted benzyloxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, etc. has a low dose and a wide sterilization spectrum, and The present invention has been found to have extremely excellent bactericidal activity against cucumber downy mildew and bud bean downy mildew and to have no harm to useful crops.
R I  R I
完成するに至った。 すなわち、 本発明は、 ( 1 ) 一般式 [ I ] It was completed. That is, the present invention provides:
Z z H 〇 R Z z H 〇 R
II I II I II I II I
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
{式中、 R 1 は、 （ a ) 低級アルキル基 （該基は、 ハロゲン原 子、 アルコキシ基又はシァノ 基によ り、 同一又は相異な り、 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 （ b ) 低級アルケニル基 {Wherein, R 1 represents (a) a lower alkyl group (the group may be the same or different and may be substituted at one or more places by a halogen atom, an alkoxy group or a cyano group); (B) lower alkenyl group
( c ) 低級アルキニル基、 （ d ) シク ロアルキル基 （該基は、 メチル基又はハロゲン原子によ り 1 ケ所以上置換されていても よい - ) 、 （ e ) シク ロアルキルアルキル基、 （ f ) シク ロア ルケニル基、 （ g ) 環状エーテル基、 （ h ) フエニル基 〖該基 は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該基は、 同一又は相異な るハロゲン原子によ り置換されてもよい。 ） 、 低級アルコキシ 基 （該基は、 同一又は相異なるハロゲン原子によ り置換されて もよい。 ） 、 シァノ 基又はニ ト ロ基のによ り、 同一又は相異な り、 1 ケ所以上置換されていてもよい。 〕 、 （ i ) ァラルキル 基 （該基は、 メチル基、 シァノ 基又はニ ト ロ基によ り、 同一又 は相異な り、 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 又は （ j ) 複素環基を示し、 (c) a lower alkynyl group; (d) a cycloalkyl group (this group may be substituted at one or more positions with a methyl group or a halogen atom) Good-), (e) cycloalkylalkyl group, (f) cycloalkenyl group, (g) cyclic ether group, (h) phenyl group, wherein the group is a halogen atom, a lower alkyl group (the same group Or a lower alkoxy group (the group may be substituted with the same or different halogen atoms), a cyano group or a nitro group. May be the same or different, and may be substituted at one or more places. Or (j) an aralkyl group (the groups may be the same or different and may be substituted at one or more places by a methyl group, a cyano group or a nitro group) or (j) a heterocyclic ring Represents a group,
R は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル 基又はフエニル基 （該基は、 ハロゲン原子によ り 1 ケ所以上 換されていてもよい。 ） を示し、  R represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group (the group may be substituted by one or more halogen atoms).
R 3 は、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
は、 水素原子、 低級アルキル基又はシァノ 基を示し、 R β 、 R β 及び R T は、 同一若し く は相異な り、 水素原子又は 低級アルキル基を示し、 Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cyano group; R β , R β and R T are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R e は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 フエニル 基、 アルコキシカルボニル基又はシァノ 基を示し、 R e represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, an alkoxycarbonyl group or a cyano group,
Z 1 及び Z z は、 同一若し く は相異な り、 酸素原子又は硫黄原 子を示し、 Z 1 and Z z are the same or different and represent an oxygen atom or a sulfur atom;
Z 3 は、 酸素原子、 硫黄原子、 > N R 1 Q ( R 1 Q は、 水素原 子、 メチル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 メ トキシカルボ二 ル基又はメ ト キシメチル基を示す。 ） 、 スルフィ ニル基、 スル ホニル基、 基一 C〇 〇一、 基一 C O N R 1 1 一 ( R 1 1 は、 水 素原子又は低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Z 3 is an oxygen atom, a sulfur atom,> NR 1 Q (R 1 Q is a hydrogen atom A methyl group, a acetyl group, a benzoyl group, a methoxycarbonyl group or a methoxymethyl group. ), A sulfinyl group, a sulfonyl group, a group C 1, and a group CONR 11 1 (R 11 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.)
Qは、 （ a ) フエニル基 〖該基は、 ノヽロゲン原子、 低級アルキ ル基 （該基は、 同一又は相異なるハロゲン原子によ り 1 ケ所以 上置換されていてもよい。 ） 、 低級アルコキシ基 （該基は、 同 一又は相異なるハロゲン原子によ り置換されていてもよい。 ） ， シァノ 基、 二 卜 口基、 低級アルコキシカルボニル基、 メチルス ルホニル基、 メチルスルフ ィ ニル基、 メ チルチオ基 （該基は、 ハロゲン原子によ り置換されていてもよい。 ） 、 ジメチルアミ ノ 基、 フエニルスルホニル基、 ァシル基又はフエニル基によ り、 同一又は相異な り 、 1 ケ所以上置換されていて もよい。 〕 、Q represents (a) a phenyl group, which is a nitrogen atom or a lower alkyl group (the group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different), and a lower alkoxy group. Groups (the groups may be substituted by the same or different halogen atoms), a cyano group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group, a methylsulfonyl group, a methylsulfinyl group, a methylthio group (The group may be substituted by a halogen atom.) The same or different, and one or more substituted by a dimethylamino group, a phenylsulfonyl group, an acyl group or a phenyl group. Is also good. ]
( b ) 環状エーテル基、 （ c ) 複素瑰基 （該基は、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 ト リ フルォロメチル基又はニ ト ロ基にょ リ置 換されていてもよい。 ） 又は （ d ) 縮合複素環基 （該基は、 ノヽ ロゲン原子又はニ ト ロ基によ り置換されていてもよい。 ） を示 し、 mは、 0〜 2の整数を示し、 nは、 0又は 1 を示す。 } で 表されるアミ ノ 酸アミ ド誘導体、 (b) a cyclic ether group, (c) a complex rose group (this group may be replaced by a halogen atom, an alkyl group, a trifluoromethyl group or a nitro group) or (d) a condensation A heterocyclic group (the group may be substituted by a nitrogen atom or a nitrogen group); m represents an integer of 0 to 2; and n represents 0 or 1 . }, An amino acid amide derivative represented by
( 2 ) 一般式 R1 一 Z1 n-Q(2) the general formula R 1 one Z 1 nQ
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 、 R Z 、 R 3 、 R * 、 R B 、 R E 、 、 R - 、
Figure imgf000006_0001
(Wherein, R, R Z, R 3 , R *, R B, R E,, R -,
Z 1 Z a 、 Z 3 、 Q , m及び nは、 第 1 項と同 じ意味を表す ) で表されるアミ ノ 酸アミ ド誘導体の製造法において、 一般式 Z 1 Z a , Z 3 , Q, m and n have the same meanings as defined in the first term).
R1 一 ZR 1 one Z
Figure imgf000007_0001
で表されるアミ ノ 酸誘導体又はそのカルボキシル基が活性化さ れた誘導体を、 要すれば触媒及びノ又は塩基の存在下に、 一般式 n-Q
Figure imgf000007_0001
An amino acid derivative represented by the formula (I) or a derivative having a carboxyl group activated therein, if necessary, in the presence of a catalyst and a catalyst or a base, can be treated with the general formula nQ
Figure imgf000007_0002
で表されるァミ ン類と反応させる製造法
Figure imgf000007_0002
Production method for reacting with amines represented by
( 3 ) —般式  (3) — General formula
Rl -Z 1 R l -Z 1
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0003
{式中、 R， 、 R z 、 R 3 、 R ** , R。 、 R e 、 R ' 、 R e 、 {Wherein, R,, R z, R 3, R **, R. , R e , R ', R e ,
Z 1 Z z 、 Z 3 、 Q、 m及び nは、 第 1 項と同 じ意味を表し Yは、 ノヽロゲン原子、 4 ， 6 — ジメチルピリ ミ ジニルチオ基、 基 R 1 〇 C ( 0 ) 0 - 又は基 N C Z 1 Z z , Z 3 , Q, m and n have the same meanings as in the first term, and Y is a nitrogen atom, a 4, 6-dimethylpyrimidinylthio group, a group R 1 〇 C (0) 0- Or base NC
> C = N 0 - > C = N 0-
P h ( P hは、 フエ二ル基を示す。 ） を表す。 } で表されるァ ミ ノ 酸ア ミ ド誘導体の製造法において、 P h (P h represents a phenyl group.) } In the production method of the amide amide derivative represented by
一般式  General formula
Z2 Z 2
II  II
R1 -Zx -C-Y で表される化合物を、 要すれば塩基の存在下に、 A compound represented by R 1 -Z x -CY, optionally in the presence of a base,
一般式
Figure imgf000008_0001
で表されるアミ ン類若し く はその塩酸塩等の無機酸塩又は ト シ ル酸塩等の有機酸塩と反応させる製造法及び General formula
Figure imgf000008_0001
And a method for reacting with an inorganic acid salt such as an amine or an inorganic acid salt such as a hydrochloride thereof or an organic acid salt such as a tosylate
( 4 ) これらのア ミ ノ 酸ア ミ ド誘導体を有効成分と して含有す る農園芸用殺菌剤である。  (4) A fungicide for agricultural and horticultural use containing these amino acid amide derivatives as an active ingredient.
尚、 本明細書において用いられる用語の定義を以下に示す。 低級アルキル基とは、 炭素数が 1〜 6の直鎖又は分岐鎖のァ ルキル基を示し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル 基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 sec—ブチル 基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 1 -メチルブチル基、 2 - メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 2， 2— ジメチルプロ ピル基、 1， 1 ー ジメチルプロ ピル基、 1 一ェチルプロ ピル基 又はへキシル基等を例示するこ とができる。  The definitions of the terms used in this specification are shown below. The lower alkyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isopropyl group. Group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, Examples thereof include an ethylpropyl group and a hexyl group.
ハロゲン原子とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はョ ゥ素原子を示す。 A halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or Indicates a nitrogen atom.
低級アルケニル基とは、 炭素数が 2 〜 6 の直鎖又は分岐鎖を 有するアルケニル基を示し、 具体的には、 ビニル基、 1 一プロ ぺニル基、 2—プロぺニル基、 イ ソプロぺニル基、 1 一ブテニ ル基、 2 —ブテニル基、 3 —ブテニル基、 1 ーメチルー 1 ープ 口ぺニル基、 2—メチルプロぺニル基又は 1 ーェチルビニル基 等を例示するこ とができる。  The lower alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, a 1-propyl group, a 2-propenyl group, an iso-propyl group. Examples thereof include a benzyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 1-methyl-1-propanol group, a 2-methylpropenyl group, and a 1-ethylvinyl group.
低級アルキニル基とは、 炭素数が 2〜 6 の直鎖又は分岐鎖を 有するアルキニル基を示し、 具体的には、 ェチニル、 プロ ピニ ル、 ブチニル又は 1 ーメチルー 2—プロ ピニル基等を例示する こ とができる。  The lower alkynyl group refers to a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include ethynyl, propynyl, butynyl, and 1-methyl-2-propynyl group. Can be.
シク ロアルキル基とは、 炭素数 3〜 8 のシク ロアルキル基を 示し、 具体的には、 シク ロプロ ピル基、 シク ロブチル基、 シク 口ペンチル基、 シク ロへキシル基又はシク ロへプチル基等を例 示するこ とができる。  The cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specifically includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group. Examples can be provided.
シク ロアルケニル基とは、 炭素数 4 〜 8 のシク ロアルケニル 基を示し、 具体的には、 シク ロブテニル基、 シク ロペンテニル 基、 シク ロへキセニル基又はシク 口へプチ二ル基等を例示する こ とができる。  The cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group having 4 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, and a cycloheptenyl group. Can be.
ァラルキル基とは、 炭素数？ 〜 8 のァラルキル基を示し、 具 体的には、 ベンジル基又はフエネチル基等を例示するこ とがで さる。 g What is an aralkyl group? To aralkyl groups, specifically, benzyl groups or phenethyl groups. g
環状エーテル基とは、 炭素数 2 〜 6 の環状エーテル基を示し 具体的には、 ォキシラニル基、 ォキセタニル基、 テ 卜 ラ ヒ ドロ フラニル基又はテ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ル基等を例示するこ とがで さ る。 The cyclic ether group refers to a cyclic ether group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include an oxylanyl group, an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, and a tetrahydrovinylyl group. It is difficult.
複素環基とは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなるへ テロ原子 1 〜 2個を含む 5又は 6 員環を意味し、 具体的には、 ピリ ジニル基、 ピリ ミ ジニル基、 フ リル基及びチェニル基が例 示するこ とができる。  The heterocyclic group means a 5- or 6-membered ring containing one or two heteroatoms consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specifically, a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, a furyl The group and the phenyl group can be exemplified.
縮合複素環基とは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からな るへテロ原子 1 〜 2個を含む 5又は Z及び 6 員環からなる 2環 を意味し、 具体的には、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基 及びキノ リニル基が例示するこ とができる。  The fused heterocyclic group means a two-membered ring composed of a 5- or Z- and 6-membered ring containing one or two heteroatoms consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, specifically, a benzofuranyl group, Examples thereof include a benzophenyl group and a quinolinyl group.
一般式 [ I ] において、 好ま しい化合物と しては、 R 1 が炭 素数 2 〜 6 の直鎖又は分岐鎖を有するアルキル基、 炭素数 3 の 直鎖又は分岐鎖を有するアルケニル基、 炭素数 5 〜 6 のシク ロ アルキル基又は置換されていてもよいフエニル基であり、 R a がェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基又は sec—ブチル基 であ り、 R 3 が水素原子又はメチル基であ り、 R * が水素原子 又はメチル基であ り、 R β が水素原子又はメチル基であ り、 R e が水素原子又はメチル基であ り、 Qが置換されていてもよ いフエニル基であ り、 mが 0又は 1 の整数であ り、 nが 0 であ リ、 Z 1 、 Z 2 及び Z 3 が酸素原子又は硫黄原子であって、 ァ ミ ノ 酸が L体であるものを挙げるこ とができ る。 In the general formula [I], preferred compounds are those in which R 1 is a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 3 carbon atoms, or a carbon number. 5 to 6 cycloalkyl groups or an optionally substituted phenyl group, Ra is an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a sec-butyl group, and R 3 is a hydrogen atom or methyl Motodea Ri, R * is Ri hydrogen atom or a methyl group der, Ri R beta hydrogen atom or a methyl group der, R e is a hydrogen atom or a methyl group der Ri, Q is not good may be substituted A phenyl group, m is an integer of 0 or 1, n is 0, and Z 1 , Z 2 and Z 3 are an oxygen atom or a sulfur atom; Mention can be given of those in which the amino acid is in the L-form.
一般式 〖 I 〕 で表される本発明化合物は、 分子内に 2つ以上 の不斉炭素原子を有するものもあ り、 それらの化合物は、 適切 な方法で分割できる種々のジァステレオマー及びェナンチォマ 一から成り立つているこ とから、 純粋な個々のジァステ レオマ 一及びェナンチォマー並びにそれらの混合物が本発明化合物に 含まれる。  Some of the compounds of the present invention represented by the general formula [I] have two or more asymmetric carbon atoms in the molecule, and these compounds are obtained from various diastereomers and enantiomers which can be separated by an appropriate method. As is true, pure individual diastereomers and enantiomers and mixtures thereof are included in the compounds of the present invention.
次に、 一般式 〖 I 〕 で表される本発明化合物の代表例を第 1 表〜第 1 3表に示す力'、 これらに限られるものではない。 尚、 化合物番号は以後の記載において参照される。  Next, representative examples of the compound of the present invention represented by the general formula [I] are shown in Tables 1 to 13, but are not limited thereto. The compound numbers will be referred to in the following description.
第 1 表〜第 1 2表において、 本発明のアミ ノ 酸ア ミ ド誘導体 のアミ ノ 酸部位の立体配置が化合物 1 0 8、 化合物 4 3 3、 ィ匕 合物 4 5 6、 化合物 4 5 9 〜化合物 4 6 2、 ィ匕合物 4 6 4 、 ィ匕 合物 4 6 7 、 化合物 4 7 0、 化合物 4 7 1 、 化合物 4 7 2及び 化合物 4 7 5 では、 D L体であ り、 化合物 1 0 9 では、 D体で あ り、 その他の化合物では、 L体である。  In Tables 1 to 12, in the amino acid amide derivative of the present invention, the steric configuration of the amino acid site is Compound 108, Compound 433, Compound 456, Compound 45. 9 to compound 462, 匕 合 4 4 6, 6 合 物 4 6, compound 470, compound 471, compound 472 and compound 475 are DL forms, In compound 109, it is D-form, and in other compounds, it is L-form.
また、 アミ ノ 酸アミ ド誘導体の酸部分が化合物 2 3 3〜化合 物 2 3 8及び化合物 4 2 5〜化合物 4 2 7 では、 （ 2 S ) —酪 酸である。  In addition, the acid portion of the amino acid amide derivative is (2S) -butyric acid in the compounds 23 to 23 and the compounds 42 to 42.
更に、 化合物 （ 3 3、 3 4 5、 3 4 6 ) 、 化合物 （ 1 0 7、 1 1 6 , 1 1 7 ) 、 ィヒ合物 （ 1 3 5、 3 9 5 、 3 9 6 ) 、 ィ匕合 物 （ 2 2 8 、 4 1 4 、 4 1 5 ) 及び化合物 （ 4 5 2、 4 5 3、 4 5 4 ) の 3個の化合物群は、 それぞれジァステ レオマー混合 物及びそのジァステ レオマー混合物の個々のものである。 Further, compounds (33, 345, 346), compounds (107, 116, 117), lig compounds (135, 395, 396), The daggered compound (222, 414, 415) and the compound (452, 453, Each of the three compound groups of 4) is a diastereomer mixture and an individual compound of the diastereomer mixture.
また、 化合物 （ 2 6 、 2 7 ) 、 化合物 （ 4 5 、 3 5 6 ) 、 化 合物 （ 3 3 5、 3 3 6 ) 、 化合物 （ 3 9 7 、 4 0 1 ) 及び化合 物 （ 4 0 9 、 4 1 0 ) の 2個の化合物群は、 それぞれジァステ レオマー混合物及びそのジァステ レオマー混合物のどちらか一 方である。  Compounds (26, 27), compounds (45, 356), compounds (335, 336), compounds (399, 401) and compounds (40 The two compound groups of 9, 410) are each a diastereomer mixture or one of the diastereomer mixtures.
化合物 1 0 8は、 4種の異性体の混合物であ り、 化合物 4 3 3 は、 2種の異性体の混合物である。  Compound 108 is a mixture of four isomers, and compound 433 is a mixture of two isomers.
化合物 4 8 3〜化合物 5 0 1 、 化合物 5 0 4、 化合物 5 0 5 , 化合物 5 1 0〜化合物 5 1 8、 化合物 5 2 1 及び化合物 5 2 2 では、 L一 V a l — D L— A l aの、 ィ匕合物 5 0 2、 化合物 5 0 3 、 化合物 5 0 8、 化合物 5 0 9 、 化合物 5 1 9及び化合物 For compound 483 to compound 501, compound 504, compound 505, compound 510 to compound 518, compound 521 and compound 522, L-Val—DL—Ala Compounds 502, Compound 503, Compound 508, Compound 509, Compound 519 and Compounds
5 2 5 では、 L一 V a 1 - D - A 1 aの、 化合物 5 2 0では、 L - V a 1 - L - A 1 aの、 ィ匕合物 5 0 6 、 化合物 5 2 3 で は、 L一 l i e — D— A l aの、 化合物 5 2 6 では、 In 525, L-Va1-D-A1a, in compound 520, L-Va1-L-A1a, conjugated compound 506, compound 523 Is L-lie—D—A la, compound 5 2 6
L一 V a l — G l yの、 ィ匕合物 5 0 7 、 化合物 5 2 4 では、 ( 2 S ) ーブチリルー D— A l a の部分構造を形成する。  In L-Val-Gly, the compound 507 and the compound 524 form a partial structure of (2S) butyl-D-Ala.
表中において、 次のアルキル基は、 それぞれ下記の通り略記 する。  In the table, the following alkyl groups are abbreviated as follows.
ィ ソプロピル基 ： C 3 H — i 、 tert—ブチル基 ·· C H β — t、 sec—ブチル基 ： C H e — s、 イ ソブチル基 ： C * H β — i 、 第 1表 Isopropyl group: C 3 H — i, tert-butyl group · CH β — t, sec-butyl group: CH e — s, Isobutyl group: C * H β — i, Table 1
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
PC /
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
PC /
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
6/13481
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
6/13481
PCT/JP9401802  PCT / JP9401802
第 1表 （統き） Table 1 (Government)
Figure imgf000047_0001
第 2表
Figure imgf000047_0001
Table 2
Figure imgf000048_0001
第 3表
Figure imgf000048_0001
Table 3
0 0  0 0
Ri— Ω— C一 H— CH-C-NH— CH-CH2-0— Q も2 Ri—Ω—C-H—CH-C-NH—CH-CH 2 -0—Q is also 2
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
第 4表 Table 4
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
第 5表 Table 5
Z2 O Z 2 O
R1一 Z1— C一 NH-CH-C— NH— CH2— CH2-Z3— A R 1- Z 1 -C-NH-CH-C-NH-CH 2 -CH 2 -Z 3 -A
J H CH ヽ CH3 JH CH ヽ CH 3
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
5表 （統き) 化合物 »点 ( ）
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Table 5 (Consolidated) Compound »Point ()
Rl zl Z2 ζ3 A または 番 号 屈折率 (no») R l z l Z 2 ζ 3 A or number Refractive index (no »)
600 0 Ο ο 600 0 Ο ο
601 3Hri
Figure imgf000062_0001
-CHASJU 601 3 H r i
Figure imgf000062_0001
-CHA S JU
第 6 6th
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
9表 9 tables
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
第 1 0表
Figure imgf000072_0001
Table 10
Figure imgf000073_0001
第 1 1表
Figure imgf000073_0001
Table 11
Figure imgf000074_0001
1 2表
Figure imgf000074_0001
1 2 Table
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
1 3表
Figure imgf000076_0001
1 3 Table
Figure imgf000077_0001
—般式 [ 1 〕 で示される本発明化合物は、 次の方法によ り製 造するこ とができる。
Figure imgf000077_0001
—The compound of the present invention represented by the general formula [1] can be produced by the following method.
製造法 AManufacturing method A
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
[ 1〕  [1]
(式中、 R 1 , R Z 、 R 3 、 R 、 R E 、 R E 、 R R (Wherein, R 1, R Z, R 3, R, R E, R E, RR
Z 1 , Z 2 、 Z 3 、 Q、 m及び n は、 前記と同 じ意味を表す。 ） 本発明化合物 [ I ] は、 一般式 [ K〕 で表されるア ミ ノ 酸誘 導体又はそのカルボキシル基が活性化された化合物を、 要すれ ば触媒及び ζ又は塩基の存在下に、 一般式 [ χ〕 で表されるァ ミ ン類と反応させるこ とによ り製造するこ とができる。 Z 1 , Z 2 , Z 3 , Q, m and n have the same meaning as described above. The compound [I] of the present invention can be obtained by converting an amino acid derivative represented by the general formula [K] or a compound having its carboxyl group activated, if necessary, in the presence of a catalyst and ζ or a base. It can be produced by reacting with an amine represented by the formula [[].
この反応において一般式 〔κ] で表されるア ミ ノ 酸誘導体の カルボキシル基が活性化された化合物と しては、 例えば、 酸塩 化物等の酸ハロゲン化物、 一般式 〔 〕 で表されるア ミ ノ 酸誘 導体 2 分子が脱水縮合した酸無水物又は一般式 〔 ] で表され るア ミ ノ 酸誘導体と他の酸や 0—アルキル炭酸等とからの混合 酸無水物、 ρ —二 卜 口フ エニルエステル、 2 —テ 卜 ラ ヒ ドロ ピ ラニルエステル、 2 — ピリ ジルエステル等の活性化されたエス テル類等が挙げられる。 The compound in which the carboxyl group of the amino acid derivative represented by the general formula [κ] is activated in this reaction is, for example, an acid halide such as an acid chloride, or a compound represented by the general formula [] An acid anhydride obtained by dehydration-condensation of two molecules of an amino acid derivative or a mixed acid anhydride of an amino acid derivative represented by the general formula [] and another acid or 0-alkyl carbonic acid, etc. Uruguchi phenyl ester, 2—Tetrahydropi Activated esters such as lanyl esters and 2-pyridyl esters are exemplified.
この反応は、 N， N ' - ジシク ロへキシルカルボジイ ミ ド、 カルボニルジイ ミ ダゾール、 2—ク ロロー 1 , 3—ジメチルイ ミ ダゾリ ゥムク ロ リ ド等の縮合剤を用いて行う こ と もできる。 この反応は、 通常溶媒中で行われる。 使用できる溶媒と して は、 反応を阻害しない溶媒であればよ く 、 例えば、 ペンタ ン、 へキサン、 ヘプタ ン、 シク ロへキサン、 石油エーテル、 リ グ口 イ ン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン等の炭化水素類、 ジク ロ ロメ タ ン、 ジク ロ ロェタ ン、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素、 ク ロ 口ベンゼン、 ジク ロ ロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、 ジ ェチルエーテル、 ジイ ソプロ ピルエーテル、 エチ レングリ コー ルジメチルエーテル、 テ 卜 ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ 一テル類、 アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン、 メチルイ ソプロ ピ ルケ 卜 ン、 メチルイ ソプチルケ ト ン等のケ 卜 ン類、 醉酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ァセ 卜二 ト リル、 プロ ピオ二 ト リ ル、 ベンゾニ 卜 リル等の二 卜 リル類、 更にはジメチルスルホキ シ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 スルホラン等の非プロ ト ン性極 性溶媒類及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶 媒を用いるこ とができ る。  This reaction can also be carried out using a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidim chloride. This reaction is usually performed in a solvent. Any solvent that does not inhibit the reaction may be used, for example, pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, rigoline, benzene, toluene, xylene Hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, cycloforman, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as cyclobenzene and dichlorobenzene, dimethyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone, methylethylketone, methylisopropylketone, methylisobutylketone, methyl drunkate, Esters such as ethyl acetate; acetates such as acetic nitrile, propionitol and benzonitrile Lil acids, even dimethylsulfoxide shea de, dimethylformamidine de, Ru can and Mochiiruko non pro tons of polar solvents and mixtures Solvent that combines a solvent selected from those sulfolane.
塩基と しては、 この型の反応に一般的に用い られる ものが使 用できる。 例えば、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等のァ ルカ リ 金厲水酸化物、 水酸化カルシウム等のアルカ リ 土類金属 水酸化物、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ 金属炭 酸塩類、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム等のアルカ リ 金属重炭酸塩類、 更には 卜 リ エチルァ ミ ン、 卜 リ メチルァ ミ ン ジメチルァニ リ ン、 ピリ ジン、 N—メチルモルホ リ ン、 N—メ チルピペリ ジン、 1 ， 5 —ジァザビシク ロ [ 4. 3. 0 ] ノ ン一 5—ェン （ D B N ) 、 1 , 8—ジァザビシク ロ [ 5. 4. 0〕 ゥ ンデセ一 7 —ェン （ D B U ) 等の有機塩基類等が挙げられるが, 卜 リ エチルァ ミ ン、 ピ リ ジン、 N—メ チルビペリ ジン等の第 Ξ 級ァミ ン類が好ま しい。 As the base, those generally used in this type of reaction can be used. For example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as calcium, and triethylamine, trimethylamine dimethylaniline, pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] Organic bases such as non-5-ene (DBN) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] However, quaternary amines such as triethylamine, pyridine and N-methylbiperidine are preferred.
触媒と しては、 例えば、 4 ー ジメチルァミ ノ ピリ ジン、 1 一 ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾール、 ジメチルホルムアミ ド等が挙 げられる。  Examples of the catalyst include 4-dimethylaminopyridine, 11-hydroxybenzotriazole, dimethylformamide and the like.
反応温度は、 一 7 5 ° (：〜 1 0 0 °Cの範囲であ り、 一 6 0 °C〜 4 0 °Cの範囲が好ま しい。 反応時間は、 通常 1 〜 2 0時間で目 的が達せられる。  The reaction temperature is in the range of 75 ° C (: up to 100 ° C, preferably in the range of 160 ° C to 40 ° C. The reaction time is usually in the range of 1 to 20 hours. Aim is achieved.
原料である一般式 [ K ] で表される化合物は、 例えば、 L一 パリ ンと二炭酸ジ （tert—プチル） と を、 炭酸水素ナ ト リ ウム 存在下に、 反応させるこ とによ り、 N— tert—ブ トキシカルボ 二ルー L一パリ ンと して製造するこ とができる。 また、 D L— パリ ンと カルボベンゾキシク ロ リ ドと を、 炭酸水素ナ ト リ ウム 存在下に、 反応させるこ とによ り、 N—ベンジルォキシカルボ 二ルー D L—パリ ン と して製造するこ とができる [メ ト ーデン ァノレ · 万ソレカニッ シェ ン · へミ ー ( ethoden Der Organischen Chemie) 、 第 1 5巻、 第 2号、 2 頁以後 ； ゲオルグ · チーメ · フェルラク · スッッッガル 卜 （Geoeg Thieme Verlag The compound represented by the general formula [K] as a raw material is obtained, for example, by reacting L-parin with di (tert-butyl) dicarbonate in the presence of sodium hydrogen carbonate. It can be manufactured as N-tert-butoxycarboxy-L-parin. Also, DL-parin and carbobenzoxychloride are reacted in the presence of sodium bicarbonate to form N-benzyloxycarbohydrate. Two-row DL—Can be manufactured as parin [ethoden Der Organischen Chemie, Vol. 15, No. 2, page 2 et seq .; Georg · Chieme · Ferrac · Geoeg Thieme Verlag
Stuttgart) ( 1 9 7 4年） ； ケ ミ ス ト リ ー . ォブ . ジ . ア ミ ノ ' ァシッズ (Chemistry of the Amino Acids ) 、 第 2卷、 8 Stuttgart) (1974); Chemistry of the Amino Acids, Vol. 2, 8
9 1 頁 ； ジョ ン ' ウィ リ ー ' アン ド ' サンズ、 ニューヨーク (John Wiley & Sons, N. Y. ) ( 1 9 6 4年） ； ジャーナル . ォブ · ジ ' アメ リ カン ' ケ ミ カル ' ソサイエティ （Journal of the American Chemical Society) 、 第 7 9卷、 4 6 8 6 M 91 pages; John 'Willie & And' Sands, New York (1964); Journal of the United States, 'American' Chemical 'Society (John Wiley & Sons, NY) Journal of the American Chemical Society), Vol. 79, 4 6 8 6 M
( 1 9 5 7年） 〕 。  (1957 years)].
また、 原料化合物であるア ミ ノ 酸誘導体のカルボキシル基が 活性化された化合物のう ち、 混合酸無水物は、 一般式 [K〕 で 表されるアミ ノ 酸誘導体と塩化ビバロイルと を有機塩基類存在 下に反応させるこ とによ り製造するこ とができる。 また、 ρ — ニ ト ロフエニルエステルは、 一般式 [Κ〕 で表されるアミ ノ 酸 誘導体と ρ —二 卜 ロフエ ノ ールと を縮合剤存在下に反応させる こ とによ り製造するこ とができる [メ 卜 一デン · デル · オルガ 二ッ ンェ ン * へミ ー (Methoden der Organischen Chemie) 、 第 1 5卷、 第 2号、 2 頁以後 ； ゲオルグ · チーメ · フェルラク . ス ッ 、ソ ッ ガソレ 卜 （Georg Thieme Verlag Stuttgart) ( 1 9 7 4年） ； へミ ツ シェ · ベリ ヒテ （Chemische Berichte) 、 第 3 8 卷、 6 0 5 頁 （ 1 9 0 5年） ； ジャーナル ♦ ォブ · ジ · ァメ リ カ ン · ケ ミ カソレ ' ソサイ エティ （Journal of the American Chemical Society) 、 第 7 4 卷、 6 7 6 頁 （ 1 9 5 2年） ； ジ ヤーナル · ォブ · ジ ' アメ リ カ ン · ケ ミ カル · ソサイ エティ Among the compounds in which the carboxyl group of the amino acid derivative, which is the raw material compound, is activated, the mixed acid anhydride is obtained by converting the amino acid derivative represented by the general formula [K] and bivaloyl chloride into an organic base. It can be produced by reacting in the presence of a kind. Further, ρ-nitrophenyl ester can be produced by reacting an amino acid derivative represented by the general formula [Κ] with ρ-dinitrophenol in the presence of a condensing agent. [Method 1 der Organischen Chemie, Vol. 15, No. 2, page 2 et seq .; Georg Chime Ferrak. Georg Thieme Verlag Stuttgart (1974); Chemische Berichte, 3rd Vol. 8, pp. 5 (1905); Journals ♦ Obj. American, Chemkasole 'Society (Journal of the American Chemical Society), Vol. 74, pp. 67 Page 6 (1952); Journal of the Americas, Chemical, Society
(Journal oi the American Chemical Society) 、 第 8 6 巻、 1 8 3 9 頁 （ 1 9 6 4年） 〕 。 更に、 原料である化合物 [ X ) は、 ク ロ 口ベンゾニ 卜 リルと 2—ア ミ ノ ー 2 —メチルー 1 一プロパノ ールと を水素化ナ ト リ ゥムの存在下に反応させるこ とによ リ製造するこ とができる (Journal oi the American Chemical Society), Vol. 86, pp. 1839 (1964)]. Further, the compound [X] as a raw material is obtained by reacting benzonitrile with 2-amino-2-methyl-1-propanol in the presence of sodium hydride. Can be manufactured
[特開昭 6 3 — 1 4 6 8 7 6 号公報明細書 ； 特開平 5 — 2 7 1 2 0 6 号公報明細書、 テ ト ラへ ドロン · レタ ーズ [Japanese Unexamined Patent Publication No. Sho 63-31466776; Japanese Unexamined Patent Publication No. Heisei 5-27206, Detron Letters]
(Tetrahedron Letters) 2 1 頁、 （ 1 9 7 3 年） 〕 。 製造法 B (Tetrahedron Letters) 21 pages, (1973)]. Manufacturing method B
Z" H 0 R3 Ra Z "H 0 R 3 R a
R1一 Z1 CY + NHa C-CNHci- (C) m- Z (C) n-Q R 1 Z 1 CY + NH a C-CNHci- (C) m- Z (C) nQ
R R R一  R R R
(XI] (ΧΠ)  (XI) (ΧΠ)
， ,
R * 一 Z 1 (C) n-Q
Figure imgf000082_0001
R * one Z 1 (C) nQ
Figure imgf000082_0001
[ I]  [I]
{式中、 R 1 , R z 、 R 3 、 R * 、 R。 、 R e 、 R ' 、 R β Z 1 , Z z 、 Z 3 、 Q、 m及び nは、 前記と同 じ意味を表し {Wherein R 1 , R z , R 3 , R *, R. , R e , R ′, R β Z 1 , Z z , Z 3 , Q, m and n represent the same meaning as described above.
Yは、 ハロゲン原子、 4 ， 6 — ジメチルピ リ ミ ジニルチオ基、 基 R 1 0 C (〇） 0—又は基 P h Y is a halogen atom, 4, 6-dimethylpyrimidinylthio group, Group R 10 C (〇) 0—or group P h
〉 C = N 0—  〉 C = N 0—
N C  N C
[ P hは、 フエ二ル基を示す。 ] を表す。 }  [P h represents a phenyl group. ]. }
本発明化合物 〖 I 〕 は、 一般式 〖XI】 で表される化合物を、 要すれば塩基の存在下に、 一般式 （ΧΠ〕 で表されるア ミ ン類若 し く はその塩酸塩等の無機酸塩又は 卜 シル酸塩等の有機酸塩と 反応させることによ り製造するこ とができ る。  The compound of the present invention [I] is a compound represented by the general formula [XI] or, if necessary, in the presence of a base, an amide or a hydrochloride thereof represented by the general formula (II). It can be produced by reacting with an inorganic acid salt or an organic acid salt such as a tosylate salt.
本反応は、 通常溶媒中で行われる。 使用でき る溶媒と しては, 反応を阻害しない溶媒であれば良く 、 例えば、 ペンタ ン、 へキ サン、 へブタ ン、 シク ロへキサン、 石油エーテル、 リ グ口イ ン， ベンゼン、 トルエン、 キシ レン等の炭化水素類、 ジク ロロメ タ ン、 ジク ロロェタ ン、 ク ロ口ホルム、 四塩化炭素、 ク ロ口ベン ゼン、 ジク ロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチル エーテル、 ジイ ソプロ ピルエーテル、 エチ レングリ コールジメ チルエーテル、 テ 卜 ラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル 類、 アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン、 メチルイ ソプロ ピルケ 卜 ン、 メチルイ ソプチルケ 卜 ン等のケ ト ン類、 酢酸メ チル、 酢酸 ェチル等のエステル類、 ァセ トニ 卜 リル、 プロ ピオ二 卜 リル、 ベンゾニ ト リル等の二 ト リル類、 ジメチルスルホキシ ド、 ジメ チルホルムアミ ド、 スルホラン等の非プロ ト ン性極性溶媒類、 水及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用 いるこ とができる。 塩基と しては、 この型の反応に一般的に用いられるものが使 用できる。 例えば、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等のァ ルカ リ金属水酸化物、 水酸化カルシウム等のアルカ リ 土類金属 水酸化物、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ 金属炭 酸塩類、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム等のアルカ リ 金属重炭酸塩類、 更には 卜 リ エチルァミ ン、 卜 リ メチルァミ ン . ジメチルァニ リ ン、 N—メチルモルホ リ ン、 ピリ ジン、 N—メ チルピペリ ジン、 1， 5 —ジァザビシク ロ [ 4. 3. 0 ] ノ ン一 5 —ェン （ D B N ) 、 1， 8 —ジァザビシク ロ [ 5. 4. 0 ] ゥ ンデセ一 7 —ェン （ D B U ) 等の有機塩基類等が挙げられるが， 卜 リエチルァ ミ ン、 ピリ ジン、 N—メチルビペリ ジン等の第三 級ァミ ン類が好ま しい。 This reaction is usually performed in a solvent. As a solvent that can be used, any solvent that does not inhibit the reaction may be used. For example, pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, rigoin, benzene, toluene, Hydrocarbons such as xylene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, chlorobenzene and the like, getyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; ketones such as acetone, methylethylketone, methylisopropylketone, and methylisobutylketone; and esters such as methyl acetate and ethyl acetate. , Acetonitrile, propionitol, benzonitrile, etc. S, dimethyl sulfoxide, dimethyl Chiruhorumuami de, non pro tons polar solvents such as sulfolane, water and a mixed solvent combining solvents selected from these can and use Iruko a. As the base, those generally used in this type of reaction can be used. For example, alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Alkali metal bicarbonates such as alkali metal carbonates, sodium bicarbonate, and potassium bicarbonate; and triethylamine, trimethylamine.dimethylaniline, N-methylmorpholine, Pyrididine, N-methylpiperidine, 1,5—diazabicyclo [4.3.0] non-one (DBN), 1,8—diazabicyclo [5.4.0] Organic bases such as benzene (DBU) and the like, but tertiary amines such as triethylamine, pyridine and N-methylbiperidine are preferable.
反応温度は、 一 2 0 ° (：〜 1 0 0 °Cの範囲であ り、 0 °C〜4 0 °Cの範囲が好ま しい。 反応時間は、 通常 3 0分〜 2 0時間で目 的が達せられる。  The reaction temperature is in the range of 120 ° C (: up to 100 ° C, preferably in the range of 0 ° C to 40 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 20 hours. Aim is achieved.
原料となる一般式 [ Π〕 で表される化合物は、 新規物質であ り 、 例えば、 製造法 Aの方法で合成された化合物 [ I 〕 のカル バミ ン酸エステル類を、 ア ミ ノ 酸のァミ ノ 保護基を除去する一 般的に知られた方法、 例えば、 接触還元法や液体フ ッ化水素、 スルホン酸類、 塩化水素、 臭化水素、 ギ酸等の酸で処理するこ とによ り製造するこ とができる。  The compound represented by the general formula [Π] as a raw material is a novel substance. For example, a carbamic acid ester of the compound [I] synthesized by the method of the production method A is converted to an amino acid Amino Protecting groups can be removed by a generally known method, for example, by catalytic reduction or treatment with an acid such as liquid hydrogen fluoride, sulfonic acids, hydrogen chloride, hydrogen bromide, or formic acid. Can be manufactured.
次に、 本発明化合物の中間体の一般式 [ X ] で表される化合 物の合成例を参考例と して記載する - 参考例 〗 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 一メチルェチル ァ ミ ンの製造 （その 1 ) Next, a compound represented by the general formula [X] of an intermediate of the compound of the present invention Examples of synthesis of compounds are described as Reference Examples-Reference Example〗 2 — (4-cyanophenoxy) Production of 111-methylethylamine (Part 1)
4 一シァノ フエ ノ キシアセ ト ン 6 6. 5 g をメ タ ノ ーリレ 1 5 0 0 m l に溶解し、 醉酸アンモニゥム 2 9 3 g及びシァノ 水素 化ホウ素ナ ト リ ウム 1 6. 7 g を加え、 室温で 3 0時間撹拌し た。 反応混合物を減圧下で濃縮後、 濃塩酸で酸性に し、 ジェチ ルエーテル 5 0 O m l と水 3 0 O m l を加えて抽出 した。 得ら れた水層を 5 %水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液でアルカ リ性に し、 ジ ェチルエーテル 1 0 0 0 m l で抽出後、 水洗した。 有機層を無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 滅圧下にジェチルエーテルを留去 した。 得られた残渣から滅圧蒸留によ り 目的物 1 3. O g (収 率 1 9 %) を得た。 沸点 ： 1 3 2 °CZ 0. 2 6 m m H g  4 Dissolve 66.5 g of cyanophenoxiacetone in 1500 ml of methanol and add 29.3 g of ammonium persulfate and 16.7 g of sodium cyanoborohydride. The mixture was stirred at room temperature for 30 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with 50 Oml of methyl ether and 30 Oml of water. The obtained aqueous layer was made alkaline with a 5% aqueous sodium hydroxide solution, extracted with 100 ml of dimethyl ether, and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and getyl ether was distilled off under reduced pressure. The desired product, 13.O g (yield: 19%), was obtained from the obtained residue by decompression distillation. Boiling point: 13 2 ° CZ 0.26 mm Hg
参考例 2 2 — （ 4 ー シァノ フエノ キシ） 一 1 一メチルェチル ァ ミ ンの製造 （その 1 ) Reference Example 2 2- (4-cyanophenoxy) Production of 111-methylethylamine (Part 1)
6 0 %水素化ナ ト リ ウム 2 9. 3 g及び N , N—ジメチルホル ムア ミ ド 3 0 0 m l の混合物に、 氷冷下で 2 —アミ ノ ー 1 ーブ ロバノ ール 5 0. O g を撹拌下滴下した。 反応混合物を氷冷下 3 0分間撹拌した後、 この混合物に氷冷下 4 一ブロモベンゾニ ト リソレ 1 2 1 . 2 gの N , N—ジメチルホルムア ミ ド溶液を撹拌 下ゆっ く り と滴下した。 この混合物を室温で 2 0時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出後、 有機層を 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、 減圧下に 酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣から減圧蒸留によ り 目的 物 4 8. 0 g (収率 4 1 % ) を得た c To a mixture of 60% sodium hydrogen hydride (29.3 g) and N, N-dimethylformamide (300 ml) was added under ice-cooling a mixture of 2-amino-1-bromoban 50.O. g was added dropwise with stirring. After the reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, a solution of 121.2 g of N, N-dimethylformamide in 4-bromobenzonitrile was slowly added dropwise to the mixture with stirring under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction, pour the reaction mixture into water and extract with ethyl acetate. Washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The resulting residue from O Ri desired product in vacuum distillation 4 8. 0 g c where (yield 4 1%)
沸点 ： l S Z aCZ O . Z S m m H g Boiling point: l S Z aCZ O. Z S m m H g
参考例 3 2 - ( 4 一ク ロロー 2—メチルフ エ ノ キシ） 一 1 一 メチルェチルァ ミ ンの製造 Reference Example 32 2- (4-Chloro-2-methylphenoxy) Production of 111-methylethylamine
( 4 一ク ロロー 2—メチルフエノ キシ） アセ ト ン 3 1 g をメ タ ノ 一ル 7 O O m l に溶解し、 酢酸アンモニゥム 1 2 0 g及び シァノ 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 9. 8 g を加え、 室温で 2 0時 間撹拌した。 反応混合物を滅圧下で濃縮後、 濃塩酸 1 8 O m l と水 1 0 0 m 1 を加え、 1 時間撹拌し、 更にジェチルェ一テル 3 0 0 m 1 を加え抽出 した。 得られた水層を 5 %水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液でアルカ リ性に し、 酢酸ェチル 5 0 0 m 1 で抽出後， 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下に 酢酸ェチルを留去した。 得られた油状物質よ り低沸点物を除き 目的物 2 5 g (収率 8 1 % ) を得た。  Dissolve 31 g of (4-chloro-2-methylphenoxy) acetate in 70 ml of methanol and add 120 g of ammonium acetate and 9.8 g of sodium cyanoborohydride. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, concentrated hydrochloric acid (18 Oml) and water (100 ml) were added, and the mixture was stirred for 1 hour, and further extracted with ethyl acetate (300 ml). The obtained aqueous layer was made alkaline with a 5% aqueous sodium hydroxide solution, extracted with 500 ml of ethyl acetate, and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. Low-boiling substances were removed from the obtained oil to obtain 25 g (yield: 81%) of the desired product.
屈折率 （ n z ° ) ： 1 . 5 3 6 0 Refractive index ( nz °): 1.5 3 6 0
参考例 4 2 — ( 4 —ク ロ口フエ ノ キシ） 一 1 —メチルプロ ピ ルア ミ ンの製造 Reference Example 4 2 — (4 — Curo-phenoxy) 1 1 — Production of methylpropylamine
3 — （ 4 一ク ロロフエノ キシ） 一 2 —ブタ ノ ン 2 1 g をメ タ ノ ール 5 0 0 m 1 に溶解し、 酢酸アンモニゥム 8 2 g及びシァ ノ 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 6. 7 g を加え、 室温で 2 0時間撹 拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮後、 濃塩酸 1 8 O m l と水 1 0 0 m 1 を加え、 ジェチェルエーテル 3 0 0 m 1 を加え抽出 を行った。 得られた水層を 5 %水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液でアル カ リ性に し、 酢酸ェチル 5 0 0 m i で抽出後、 水洗した。 有機 層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下に酢酸ェチルを留 去した。 得られた油状物質よ り低沸点物を除き 目的物 1 8 gDissolve 21 g of 3 — (4-chlorophenoxy) 12-butanone in 500 ml of methanol, 82 g of ammonium acetate and sodium cyanoborohydride 6. Add 7 g and stir at room temperature for 20 hours Stirred. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, concentrated hydrochloric acid (18 Oml) and water (100 ml) were added, and gechel ether (300 ml) was added for extraction. The obtained aqueous layer was made alkaline with a 5% aqueous sodium hydroxide solution, extracted with 500 ml of ethyl acetate, and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. Excluding low-boiling substances from the obtained oily substance 18 g
(収率 8 6 %) を得た。 屈折率 （ n ¾ ° ) ： し 5 3 6 0 参考例 5 1 —メチルー 2 — （ 2 —メチルフエ ノ キシ） ェチル ァ ミ ンの製造 (86% yield). Refractive index (n ¾ °): tooth 5 3 6 0 Example 5 1 - methyl-2 - preparation of - (2 Mechirufue Roh carboxymethyl) Echiru § Mi emissions
2 — （ 2 -メチルフエ ノ キシ） アセ ト ンォキシム 0—メチル エーテル 3 6 g をジメ 卜キシェタ ン 1 5 0 m l に溶解し、 室温 で水素化ホウ素ナ ト リ ウム 1 3 gのジメ 卜 キシェタ ン 5 0 0 m 1 の懸濁液に滴下した。 室温で 1 5分間撹拌後、 三フ ッ化ホウ 素ジェチルエーテル錯体 6 6 gのジメ 卜 キシェタ ン 1 0 O m 1 を室温で滴下した。 更に、 室温で 3 0分間撹拌後、 3時間加熱 還流し、 放冷後、 1 0 %塩酸で酸性と した。 ジメ 卜キシェタ ン 層を濃縮して水層と合わせ炭酸ナ 卜 リ ゥムでアルカ リ性と し、 ジク ロ ロメ タ ンで抽出後、 水洗した 5 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られ た残渣から減圧蒸留によ り 目的物 6.4 g (収率 2 1 % ) を得 た。 2 — (2-Methylphenoxy) acetonoxime 0 — Dissolve 36 g of methyl ether in 150 ml of dimethyl oxetane and at room temperature add 13 g of sodium borohydride at room temperature. It was added dropwise to a suspension of 00 ml. After stirring at room temperature for 15 minutes, 66 g of boron trifluoride getyl ether complex was added dropwise at room temperature. Further, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, heated under reflux for 3 hours, allowed to cool, and then made acidic with 10% hydrochloric acid. The dimethoxhetane layer is concentrated, combined with the aqueous layer, made alkaline with sodium carbonate, extracted with dichloromethane, and then washed with water.The five organic layers are dried over anhydrous magnesium sulfate and depressurized. Dichloromethane was distilled off below. From the resulting residue, 6.4 g (yield 21%) of the desired product was obtained by distillation under reduced pressure.
沸点 ： S S TZ O . O S m m H g 参考例 6 (—） 一 2 — （ 4 ー シァ ノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチ ルェチルァ ミ ンの製造 Boiling point: SS TZ O. OS mm H g Reference Example 6 (—) 1 2 — (4-cyanophenoxy) 1-1-Methyl ethylamine
6 0 %水素化ナ ト リ ウム 1 4 . 0 g及び N， N—ジメ チルホル ムア ミ ド 2 0 0 m l の混合物に、 5でから 1 0 °( で 1¾ ー （一） 一 2 —アミ ノ ー 1 一プロパノ ール 2 5 . 0 g を撹拌下滴下 した。 反応混合物を 3 0分間撹拌した後、 この混合物に同温度で 4 一 ク ロ 口べンゾニ ト リル 4 5 . 0 g の N， λ'—ジメチルホルムアミ ド溶液を撹拌下ゆっ く り と滴下 した。 この混合物を室温下 2 0 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾 燥し、 滅圧下澳縮した。 得られた残渣から滅圧蒸留によ り 目的 物 3 3 . 0 g (収率 5 6 % ) を得た。  A mixture of 60% sodium hydrogen hydride (14.0 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) was added to the mixture at a temperature of 5 to 10 ° (1¾- (1) -12-amino). After stirring the reaction mixture for 30 minutes, the mixture was stirred at the same temperature for 45.0 g of benzonitrile with 45.0 g of N, λ'-Dimethylformamide solution was slowly added dropwise with stirring The mixture was stirred at room temperature for 20 hours After the reaction was completed, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and decompressed under reduced pressure, and 33.0 g (yield 56%) of the target product was obtained from the obtained residue by decompression distillation.
沸点 ： 6 0〜 6 6 °CZ 0. 0 8 m m H g、 Boiling point: 60-66 ° CZ 0.08 mmHg,
[ ] D ¾ ° 一 1 5 . 7。 （ C : 1 . 0、 C H 3 O H ) 参考例 7 1 — メ チノレー 2 — （ 2 — ピリ ミ ジルォキシ） ェチル アミ ンの製造 [] D ¾ ° 15.7 . (C: 1.0, CH 3 OH) Reference Example 71 1-Methinole 2- (2-pyrimidyloxy) ethylamine production
6 0 %水素化ナ ト リ ウム 1 . 3 g及び N， N— ジメチルホルム ア ミ ド 3 0 m 】 の混合物に、 室温で 2 —アミ ノ ー 1 — プ ロ パ ノ ール 2 . 0 g を撹拌下滴下した。 反応混合物を 3 0分間撹拌し た後、 2 —ク ロ 口 ピ リ ミ ジン 3 . 7 gの N， 1\ '一 ジメチルホルム ア ミ ド溶液を滴下 した。 この混合物を 1 0 0 °Cで 2 時間撹拌し た。 反応終了後、 反応液を冷却し固形物を濾別した -— 溶媒を減 圧下留去し、 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製 し 目的物 2. 1 g (収率 5 0 % ) を得た。 To a mixture of 1.3 g of 60% sodium hydride and 30 m of N, N-dimethylformamide was added 2.0 g of 2-amino-1-propanol at room temperature. Was added dropwise with stirring. After the reaction mixture was stirred for 30 minutes, a solution of 3.7 g of 2-cyclopyrimidine in N, 1'-dimethylformamide was added dropwise. The mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled and the solid was filtered off. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2.1 g (yield 50%) of the desired product.
屈折率 （ n z ° ) : 1 . 5 4 8 1 Refractive index (n z °):. 1 5 4 8 1
参考例 8 1 —メチルー 2 — （ 4 一ピ リ ジルォキシ） ェチルァ ミ ンの製造  Reference Example 8 Production of 1-Methyl-2- (4-pyridyloxy) ethylamine
6 0 %水素化ナ 卜 リ ウム 4. 0 g及び N， N— ジメチルホルム アミ ド 5 O m l の混合物に、 5 °C〜 1 0 °Cで 2—アミ ノ ー 1 一 プロパノ ール 6. 2 g を撹拌下に滴下 した。 反応混合物を 3 0 分間撹拌した後、 4一ク ロ口ピリ ジン塩酸塩 1 2. 5 g を撹拌 下少しずつ加えた。 この混合物を室温下に 2 0時間撹拌した。 反応終了後、 固形物を濂別し、 減圧下溶媒を留去した。 得られ た残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し 目的物 3. 8 g (収率 3 0 % ) を得た。  A mixture of 4.0 g of 60% sodium hydride and 5 O ml of N, N-dimethylformamide in 2-amino-1-propanol at 5 ° C to 10 ° C 6. 2 g was added dropwise with stirring. After stirring the reaction mixture for 30 minutes, 12.5 g of 4-chloropyridin hydrochloride was added little by little under stirring. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After completion of the reaction, the solid matter was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.8 g (yield 30%) of the desired product.
屈折率 （ η ° ) ： 1 . 5 4 6 9 Refractive index (η °): 1.5 4 6 9
参考例 9 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 i , i ー ジメチル ェチルァ ミ ンの製造 Reference Example 9 2 — (4-Cyanophoxy) Production of i-, i-Dimethylethylamine
2—ァ ミ ノ 一 2—メ チル一 1 -プロノ、。ノ ーノレ 8. 9 g を N , N— ジメチルホルムアミ ド 1 0 0 m 1 に溶解し、 氷冷下に 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 4. 0 g を加え、 室温下に 3 0分間撹拌し た。 この溶液に 4一ク ロ 口べンゾニ ト リノレ 1 3. 7 g を加え、 室温下に 1 5時間撹拌した。 反応混液を水中に投じ酢酸ェチル で抽出 し、 有機層を水洗した。 有機層 を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 残渣よ り低沸 物を除き、 目的物 1 5 g (収率 7 9 % ) を得た - 以上の参考例と同様の操作を行い次の中間体を得た。 2-amino 1-methyl 1-prono. Dissolve 8.9 g of phenol in 100 ml of N, N-dimethylformamide, add 4.0 g of 60% sodium hydride under ice-cooling, and allow 30 minutes at room temperature. Stirred. To the solution was added 13.7 g of 4-cyclohexene benzonitrinole and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water. Organic layer is anhydrous magnesium sulfate After drying with, the solvent was distilled off under reduced pressure to remove low boiling substances from the residue to obtain 15 g (yield: 79%) of the target product. An intermediate was obtained.
( R S ) 2— （ 2—メ 卜キシフエノ キシ） 一 1 一メチルェチルアミ ン  (R S) 2— (2-methoxyphenoxy) 1 1 1-methylethylamine
沸点 ： 9 6. 5 °C/ 0. 1 5 mmH g  Boiling point: 96.5 ° C / 0.15 mmH g
( R S ) 2— （ 3—メ 卜キシフエノ キシ） 一 1 一メチルェチルアミ ン  (RS) 2— (3-methoxyphenoxy) 1-methylethylamine
屈折率 （ n z ° ) : 1. 5 1 5 8 Refractive index (n z °): 1.5 1 5 8
( R S ) 2— ( 4 —メ 卜キシフエノ キシ） 一 1一メチルェチルアミ ン  (R S) 2— (4—Methoxy oxy) 11-Methylethylamine
沸点 ： 9 5 °CZ 0. 1 0 mmH g Boiling point: 95 ° CZ 0.10 mmH g
( R S ) 2 - ( 2—シァノフエノキシ） 一 1 ーメチルェチルァミ ン 屈折率 （ n ' ° ) ： 1. 5 5 6 6  (RS) 2- (2-cyanophenoxy) -1-methylethylamine Refractive index (n '°): 1.5566.6
( R S) 2— （ 3—シァノフエノキシ） 一 1 ーメチルェチルァミ ン 屈折率 （ n 2 ° ) : 1. 5 4 0 9 (RS) 2- (3- Shianofuenokishi) one 1-methylstyrene E chill § Mi emission refractive index (n 2 °): 1. 5 4 0 9
( R S) 2 - ( 2—フルオロフエノキシ） 一 1 一メチルェチルアミ ン  (RS) 2- (2-fluorophenoxy) 1-methylethylamine
沸点 ： CTCZ O . S S mmH g Boiling point: CTCZ O. S S mmH g
( R S) 2 - ( 3—フルオロフエノ キシ） 一 1 —メチルェチルアミ ン  (RS) 2- (3-Fluorophenoxy) 1-1-Methylethylamine
沸点 ： 7 4 °C/ 0. 1 5 mm H g (R S) 2— （ 2—二 卜ロフエノキシ） 一 1 ーメチルェチルァミ ン 屈折率 （n a ° ) : 1. 5 5 8 2 Boiling point: 74 ° C / 0.15 mm H g (RS) 2— (2-nitrophenoxy) 1-1-methylethylamine Refractive index (n a °): 1.5588.2
(R S) 2— （ 2 , 4 —ジクロロフエノ キシ） 一 一メチルェチル ァミ ン  (R S) 2— (2,4-dichlorophenoxy) -methylmethylamine
屈折率 （ n 1. 5 4 7 5  Refractive index (n 1. 5 4 7 5
(R S) 2— （ 3, 4—ジクロロフエノ キシ） 一 丄 一メチルェチル ァミ ン  (R S) 2— (3,4-dichlorophenoxy) -methylethylamine
沸点 ： 1 0 7 °CZ 0. 1 6 mmH g  Boiling point: 107 ° CZ 0.16 mmH g
(R S ) 2 - ( 3， 5—ジクロロフエノ キシ） 一 1 一メチルェチル ァミ ン  (R s) 2-(3,5-dichlorophenoxy) 1 1-methylethylamine
沸点 ： 1 0 0°CZ 0. 1 2 mmH g  Boiling point: 100 ° CZ 0.12 mmH g
(R S) 2 - ( 3， 4一ジメ 卜キシフエノ キシ） 一 i ーメチルェチ ルァミ ン  (R S) 2-(3,4-dimethoxyphenoxy) i-methylethylamine
屈折率 （ n 1. 5 3 6 1 Refractive index (n 1. 5 3 6 1
(R S) 2— （ 3 , 5—ジメ 卜キシフエノ キシ） 一 1 , 2—ジメチ ルェチルアミ ン  (R S) 2— (3,5-Dimethoxyphenoxy) 1-1,2-Dimethylethylamine
沸点 ： 1 2. 5 °C/ 0. 1 O mmH g Boiling point: 12.5 ° C / 0.1 O mmH g
( I R S ) ( 2 R, S ) 2— （4 ーシァノフエノ キシ） 一 1 —メチ ルェチルアミ ン  (IRS) (2R, S) 2— (4-cyanophenoxy) 1 1—methylethylamine
屈折率 （ n ) ： 1. 5 4 8 0 Refractive index (n): 1.5 4 8 0
( 1 R S ) ( 2 R, S ) 1 , 2—ジメチルー 2— （ 4一二トロフエノ キシ） ーェチルァミ ン 屈折率 （ ： 1 . 6 2 6 3 (1 RS) (2 R, S) 1, 2-Dimethyl-2-((412-trophenoxy) -ethylamine Refractive index (: 1.6 2 6 3
次に、 本発明化合物の中間体の一般式 [ΧΠ〕 で表される化合 物の合成例を参考例と して記載する。  Next, a synthesis example of a compound represented by the general formula [ΧΠ] as an intermediate of the compound of the present invention will be described as a reference example.
参考例 1 0 一 [ 2 — （ 4 —シァ ノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 一 L一パリ ンア ミ ド塩酸塩の製造  Reference Example 10 1 [2 — (4-cyanophenoxy) 1-1 -methylethyl] 1 L-Parinamide hydrochloride
Ν ' - tert -ブ 卜キシカルボ二ルー N 1 — [ 2 — （ 4 ー シァ ノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 一 L -ノ リ ンア ミ ド 3 . 7 g を ジク ロロメ タ ン 1 0 0 m l に溶解し、 室温で塩化水 素ガスを 1 時間導入した。 反応終了後、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去し、 得られた粗結晶をアセ ト ンで洗浄して 目的物 3 . 1 g (収率 1 0 0 % ) を得た。 Ν'-tert-Butoxycarbonyl N 1 — [2— (4-cyanophenoxy) -1-1-methyl-ethyl] -L-norinamide 3.7 g of dichloromethan 10 The mixture was dissolved in 0 ml, and hydrogen chloride gas was introduced at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude crystals were washed with acetonitrile to obtain 3.1 g (yield: 100%) of a desired product.
融点 ： 5 9 〜 6 3 °C Melting point: 59 ~ 63 ° C
参考例 1 1 N 1 — [ 2 — （ 4 - シァノ フ エ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 一 L一イ ソロイ シンア ミ ドの製造 Reference Example 1 1 N 1 — [2 — (4-Cyanophenyl) 1-1 -methylethyl] 1 L
N " - tert一ブ トキシカルボ二ルー N 1 ― [ 2 — （ 4 ーシァ ノ フエノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 一 L一イ ソロイ シンア ミ ド 1 5 . O g を ジク ロ ロメ タ ン 3 0 0 m l に溶解し、 室温で塩 化水素ガスを 1 時間導入した。 反応終了後、 滅圧下にジク ロロ メ タ ン を留去し、 得られた粗結晶に飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水 溶液 2 0 0 m l 及びジク ロロメ タ ン 2 0 0 m i を加え、 3 0分 間撹拌した。 ジク ロロメ タ ンで抽出し、 有機層を水洗した。 有 機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ン を留去した。 得られた粗結晶をァセ ト ンで洗浄して 目的物 1 0. 0 g (収率 9 0 % ) を得た。 N "- tert part Tokishikarubo two Lou N 1 - [2 -. ( 4 Shia Bruno Fueno carboxymethyl) Single 1 over main Chiruechiru] one L unique set Shin'a Mi de 1 5 O g of Axis b Lome data down 3 0 0 After the reaction was completed, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude crystals were added with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. 200 ml and 200 ml of dichloromethane were added, and the mixture was stirred for 30 minutes, extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. , Cyclomethane under decompression Was distilled off. The obtained crude crystals were washed with acetone to obtain 10.0 g of the desired product (yield 90%).
融点 ： 6 4 〜 6 7 °C  Melting point: 64 to 67 ° C
参考例 1 2
Figure imgf000093_0001
1 一 [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ， 1 ー ジメチルェチル〕 一 Lー ノ リ ンア ミ ドの製造 Reference example 1 2
Figure imgf000093_0001
1 [2 — (4-Cyanophenoxy) 1-1, 1-dimethylethyl] Production of 1-L-linoleamide
Ν ' -タ ーシヤ リ ブ卜キシカルボ二ルー Ν 1 — [ 2 — （ 4一 シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ， 1 ー ジメチルェチル〕 一 Lーバリ ン ア ミ ド 3. 7 g をジク ロロメ タ ン 5 0 m l に溶解し、 塩化水素 ガスを 3時間吹き込んだ。 反応混液よ リ ジク ロロメ タ ンを滅圧 下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム溶液を加え、 ジク ロロメ タ ンで抽出した。 有機層を水洗した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 次いで滅圧下に溶媒を留去し、 目的物 2.4 g (収率 8 7 % ) を得た。 Ν'-Tertiary butyl carbone Ν 1 — [2 — (4-1 cyanophenoxy) 1-1, 1-dimethylethyl) 1 L-valinamide 3.7 g of dichloromethan 50 The mixture was dissolved in the solution and hydrogen chloride gas was blown in for 3 hours. Dichloromethane was distilled off under reduced pressure from the reaction mixture, and a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.4 g of the desired product (yield 87%).
以上の参考例と同様の操作を行い次の中間体を得た。  The same operation as in the above reference example was performed to obtain the following intermediate.
( R S ) N 1 一 2 — （ 5— ト リ フルォロ ピリ ジン一 2—ィル） ォキシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 Lー ノ リ ンアミ ド (RS) N 1 1 2 — (5—trifluoropyridine 1—2-yl) oxy) 1 1-methylethyl) 1 L-norlinamide
融点 ： 7 3〜 7 5 °C Melting point: 73-75 ° C
( R S ) N— [ 2 - ( 4一ク ロ口フエ ノ キシ） 一 I -メチルェ チル〕 一 L— 2 —ァ ミ ノ 酪酸ア ミ ド  (R S) N— [2- (4-chlorophenoxy) -1-I-methylethyl] -1-L—2—Aminobutyric acid amide
融点 ： 4 3〜 4 4 °C Melting point: 43-44 ° C
( R S ) N - ( 2 - ( 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェ チル〕 一 L - 2 —ァ ミ ノ 醋酸アミ ド 屈折率 （ n 2 ° ) : 1 . 5 3 9 1 (RS) N- (2- (4-cyanophenoxy) -1-1-methylethyl) -L-2 -amino acetic acid amide Refractive index ( n 2 °): 1.5 3 9 1
( R S ) N - [ 2 — （ 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メ チルェ チル〕 一 L一 2 -ア ミ ノ 吉草酸アミ ド  (R S) N- [2— (4-cyanophenoxy) 1-1-methylethyl] 1-L-1-aminoaminovaleramide
屈折率 （ n 2 ° ) ： 1 . 5 2 9 9 Refractive index (n 2 °): 1.5 2 9 9
( R S ) N - 〔 2 — （ 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェ チル〕 一 L - 2—ア ミ ノ ー 3 3—ジメチル酷酸ア ミ ド 屈折率 （ η 38 » ) ： 1 . 5 2 5 1 (RS) N- [2-((4-cyanophenoxy) -l-methylethyl) -l-L-amino-33-dimethyl-dimethylacid] Refractive index (η 38 »): 1.5 2 5 1
( R S ) N 1 - [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 一メチル チル〕 一 L リ ン (RS) N 1- [2 — (4-cyanophenoxy) 1-1-methyltyl] 1-L
屈折率 （ n z ° ) ： 1 . 5 2 5 0 Refractive index ( nz degree): 1.5 250
[発明を実施するための最良の形態〕  [Best Mode for Carrying Out the Invention]
次に、 実施例を挙げて本発明化合物の製造法を具体的に説明 する。  Next, the production method of the compound of the present invention will be specifically described with reference to examples.
製造例 1 N ' — tert一ブ ト キシカルボ二ルー N 1 — [ 1 ーメ チルー 2 - ( 4 —二 卜 口フエ ノ キシ） ェチル〕 一 L リ ンァ ミ ド （化合物番号 1 6 ) の製造 Production Example 1 N '-tert-butoxycarbone N 1- [1-methyl-2- (4-nitrophenoxy) ethyl] 1 L lamine (Compound No. 16)
N一 tert一ブ トキシカルボニノレー L -ノ リ ン 1 . 1 g を ジク ロロメ タ ン 4 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビベリ ジ ン 0. 5 g を加え、 1 0分間撹拌した後、 一 4 0。Cでク ロ ロギ 酸イ ソブチル 0. 7 g を加え、 一 2 0。Cで 1 時間撹拌した。 こ の混合物に 1 ーメチルー 2 — （ 4 一二 卜 ロフエ ノ キシ） ェチル ァミ ン 1 g を一 6 0 °Cで加えた後、 室温下 1 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ 卜 リ ウム水溶液、 水の順で洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネ シ ゥムで乾燥後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得られた 粗結晶を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製 し、 黄色 粉末の目的物 0. 7 g (収率 5 5 % ) を得た。 Dissolve 1.1 g of N-tert-butoxycarboninole L-Norin in 40 ml of dichloromethane and add 0.5 g of N-methylbiveridine at 120 ° C. After stirring for 0 min. Add 0.7 g of isobutyl chloroformate in C, and add 120. The mixture was stirred at C for 1 hour. To this mixture was added 1 g of 1-methyl-2- (412-trifluoroethoxy) ethylamine at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were purified by silica gel column chromatography to obtain 0.7 g (yield: 55%) of a target substance as a yellow powder.
製造例 2 — [ 2 — （ 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチ ルェチル〕 一 N z —イ ソプロぺニルォキシカルボ二ルー Lー ノ リ ンア ミ ド （化合物番号 7 7 ) の製造 Production Example 2 - [2 - (4 - Shiano Hue Bruno carboxymethyl) Single 1 Mechi Ruechiru] one N z - production of Lee Sopuro Bae Niruokishikarubo two Lou L over Bruno Li N'a mi de (Compound No. 7 7)
1 一 [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メチルェチル〕 一 L一バリ ンアミ ド塩酸塩 0. 9 g を ジク ロロメ タ ン 5 O m l に懸濁させ、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 0. 6 g、 次に ク ロ ロギ酸イ ソプロぺニル 0 · 4 g を加えた。 室温で 1 5時間 撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗 した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧下にジク ロ ロメ タ ン を留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロ マ 卜 グラフ ィ —で精製し無色粒状結晶の目的物 0. 2 3 g (収 率 1 3 % ) を得た。 1 [2 — (4-Cyanophenyl) -11-methylethyl) 1 L 1-Valinamide hydrochloride (0.9 g) is suspended in 5 O ml of dichloromethan, and N- 0.6 g of methyl morpholine and then 0.4 g of isoprozinyl chloroformate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography—0.23 g (yield Rate 13%).
製造例 3 N 1 — [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチ ルェチル〕 _ N z —フエ ノ キシカルボ二ルー Lー ノ リ ンアミ ドProduction Example 3 N 1 — [2 — (4-Cyanophenyl) 1 1-methylletyl) _ N z —Phenoxycarbonyl L-Lorinamide
(化合物番号 1 0 7 ) の製造 Production of (Compound No. 107)
N—フエ ノ キシカルボ二ルー Lー ノ リ ン 3 g を ジク ロ口メ タ ン 5 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビペリ ジン 1 . 3 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 一 4 0 °Cでク ロ 口ギ酸ィ ソブチル 1 . 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 こ の混合物へ一 6 0 °Cで 2 — ( 4 —シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチルァ ミ ン 2. 2 g を加え、 更に、 室温で 2 0時間撹拌 した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得 られた粗結晶をシ リ 力ゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製し， 白色粉末の目的物 1 . 1 g (収率 2 2 % ) を得た。  Dissolve 3 g of N-phenoxycarbonyl-L-linoline in 50 ml of dichloromethane, add 1.3 g of N-methylbiperidine at 120 ° C, and stir for 10 minutes. did. Further, 1.7 g of isobutyl chloroformate was added at 140 ° C, and the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. 2.2 g of 2-((4-cyanophenoxy) -11-methylethylamine) was added to the mixture at 160 ° C., and the mixture was further stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% sodium hydrogen carbonate aqueous solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were purified by silica gel column chromatography to obtain 1.1 g (yield: 22%) of the desired product as a white powder.
製造例 4 N ζ - tert-ブ トキシカルボ二ルー N 1 - 〔 2 — Production Example 4 N ζ -tert-butoxycarbonyl N 1- [2 —
( 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 L一イ ソ口 イ シンアミ ド （化合物番号 2 2 8 ) の製造  (4-Cyanophenyl) -1-methylethyl) Production of L-iso-isocyanamide (Compound No. 228)
N— tert—ブ ト キシカルボ二ルー Lーィ ソ ロイ シン 3 g を ジ ク ロ ロメ タ ン 6 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メ チルビペリ ジン 1 . 3 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 一 4 0 °Cでク ロ ロギ酸イ ソブチル 1 . 8 g を加えた後、 — 2 0 °Cで 1 時間撹 拌した- この混合物に一 6 0 °Cで 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチルァミ ン 2. 3 g を加え、 室温で 2 0時間撹 拌した- 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下にジク ロ ロメ タ ン を留去した。 得 られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 白色粉末の目的物 0. 6 g (収率 1 2 %) を得た。 Dissolve 3 g of N-tert-butoxycarbone-L-isoleucine in 60 ml of dichloromethane and add 1.3 g of N-methylbiperidine at 120 ° C. Stirred for 10 minutes. After addition of 1.8 g of isobutyl chloroformate at 140 ° C, the mixture was stirred at-20 ° C for 1 hour. 2.3 g of 2-((4-cyanophenoxy) -11-methylethylamine) was added to the mixture at 160 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture. Then, the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.6 g (yield: 12%) of the desired product as a white powder.
製造例 5 N z — tert—ブトキシカノレボニルー N 1 — （ 2—フ ェニルチオェチル） 一し一パリ ンア ミ ド （化合物番号 5 5 1 ) の製造 Production Example 5 N z - tert butoxide Shikano levo sulfonyl over N 1 - (2-off Eniruchioechiru) production of single tooth one Paris N'a mi de (Compound No. 5 5 1)
N— tert—ブ ト キシカルボ二リレー Lーノ リ ン 2. 1 g をジク ロロメ タ ン 4 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビベリ ジ ン l g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロロギ酸イ ソプチ ル 1 . 3 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この混合 物に - 6 0 °Cで 2—フエ二ルチオェチルァミ ン 1 . 5 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 滅圧下にジク ロロメ タ ン を留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グ ラフィ 一で精製し、 淡黄色粒状結晶の 目的物 0. 4 g (収率 1 2 % ) を得た。  Dissolve 2.1 g of N-tert-butoxycarbonilay L-Lorin in 4 O ml of dichloromethane, add N-methylbiberidine lg at 120 ° C, and stir for 10 minutes. . Further, after 1.3 g of isopryl chloroformate was added, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 1.5 g of 2-phenylthioethylamine at -60 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.4 g (yield: 12%) of the target compound as pale yellow granular crystals.
製造例 6 N 2 - tert—ブ 卜キシカルボ二ルー N 1 — [ 1 —メ チルー 2 — （ 4 —ニ ト ロフ エ ノ キシ） プロ ピル〕 一 L ー ノ リ ン ア ミ ド （化合物番号 6 0 6 ) の製造 Production Example 6 N 2 -tert-Butoxycarbonyl N 1 — [1 — Production of 2- (4-nitroethoxy) propyl] -L-linolenamide (Compound No. 606)
N一 tert一ブ トキシカルボ二ルー Lー ノ リ ン 1 g を ジク ロ 口 メ タ ン 4 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビペリ ジン Dissolve 1 g of N-tert-butoxycarbone L-Lorin in 40 ml of dichloromethane-containing methane and add N-methylbiperidine at 120 ° C.
0. 5 g を加え、 1 5分間撹拌した。 更に、 一 4 0 °Cでク ロ 口 ギ酸イ ソブチル 0. 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌し た。 この混合物へ一 6 0 °Cで 1 ーメチルー 2 — （ 4 一二 ト ロフ エ ノ キシ） プロ ピルア ミ ン l g を加え、 室温で 2 0時間撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグ ネ シゥムで乾燥後、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得ら れた油状物質をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し， 黄色粘稠液体の目的物 1 . 1 g (収率 5 6 %) を得た。 0.5 g was added and stirred for 15 minutes. Further, 0.7 g of isobutyl formate was added at 140 ° C., and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour. To this mixture was added 1-methyl-2-((412 trophenoxy)) propylamine at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.1 g (yield 56%) of the target compound as a yellow viscous liquid.
製造例 7 N z — tert—ブ ト キシカルボ二ルー N 1 — 〔 2 — Production Example 7 N z — tert-butoxycarboneru N 1 — [2 —
( 3 , 5 — ジメ 卜キシフエ ノ キシ） 一 1 -メチルェチル〕 一 L ー ノくリ ンア ミ ド （化合物番号 2 2 ) の製造 (3,5—Dimethoxyphenoxy) -1-1-methylethyl) Production of 1-L-quinoline amide (Compound No. 22)
N— tert一ブ トキシカルボニ ノレ ー Lー ノ《 リ ン 1 . 0 g を ジク ロ ロメ タ ン 1 0 0 m l に溶解し、 一 2 0でで N—メチルビペリ ジン 0. 5 g を加え、 1 0分間撹拌した後、 一 4 0 °Cでク ロ口 ギ酸イ ソブチル 0 · 7 g を加え、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この混合物に 2 — （ 3， 5—ジメ 卜キシフエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチルァミ ン 1 g を一 6 0 °Cで加えた後、 室温下 1 5時間 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した , 得られた粗結晶をシリ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製 し、 白色粉末の目的物 1 . 3 g (収率 6 4 %) を得た。 Dissolve 1.0 g of N-tert-butoxycarboninole L-linoline in 100 ml of dichloromethan, add 0.5 g of N-methylbiperidine at 120 and add 10 g. After stirring for 1 minute, 0.7 g of isobutyl isobutyl formate was added at 140 ° C, and the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 1 g of 2- (3,5-dimethylmethoxyphenoxy) -11-methylethylamine at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure.The resulting crude crystals were purified by silica gel column chromatography to obtain 1.3 g of the target product as a white powder (1.3 g, Yield 64%).
製造例 8 N z - tert一ブ トキシカルボ二ルー N 1 — （ 1 ーメ チルー 2 - ( 2 , 4， 6— 卜 リ ク ロ ロフエ ノ キシ） ェチル〕 一 L ーバリ ンアミ ド （化合物番号 2 5 ) の製造 Production Example 8 N z - tert part Tokishikarubo two Lou N 1 - (1 over main Chiru 2 - (2, 4, 6-Bok Li click b Rofue Roh carboxymethyl) Echiru] one L Bari N'ami de (Compound No. 2 5) Manufacturing of
N - tert -ブ 卜 キシカソレボニル一 Lー ノ リ ン 3. 8 g を ジク ロ ロメ タ ン 8 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルピベリ ジ ン 1 . 7 g を加え、 1 5分間撹拌した。 更に、 ク ロロギ酸イ ソ ブチル 2.4 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この 混合物へ一 6 0 °Cで 1 ーメチリレ ー 2 — ( 2 , 4 , 6 - 卜 リ ク ロ ロ フ エ ノ キシ） ェチルァ ミ ン 4. 5 g を加え、 室温で 2 0時間撹 拌した - 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸 g8 Dissolve 3.8 g of N-tert-butoxycasolebonyl mono-L-line in 8 O ml of dichloromethane, add 1.7 g of N-methylpiberidine at 120 ° C, and add 15 g. Stirred for minutes. Further, 2.4 g of isobutyl chloroformate was added, followed by stirring at 120 ° C. for 1 hour. To this mixture was added 4.5 g of 1-methyl 2- (2,4,6-trichlorophenoxy) ethylamine at 60 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. Organic layer is sulfuric anhydride g 8
マグネシウムで乾燥 した後、 減圧下に ジク ロ ロメ タ ン を留去し た - 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精 製し、 無色針状結晶の 目的物 4. 6 g (収率 5 8 % ) を得た。 製造例 9 N z —イ ソプロポキシカルボ二ルー 1 — [ 1 ーメ チルー 2 — （ 4 一二 卜 ロフエ ノ キシ） ェチル〕 一 Lーノ リ ンァ ミ ド （化合物番号 4 5 ) の製造 After drying with magnesium, dichloromethane was distilled off under reduced pressure.- The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4.6 g of the target compound as colorless needle crystals ( Yield 58%). Production Example 9 N z - Lee Seo propoxymethyl carbonylation Lou 1 - [1 over main Chiru 2 - preparation of (4 twelve Bok Rofue Bruno carboxymethyl) Echiru] one L over Bruno Li Na Mi de (Compound No. 4 5)
N—イ ソプロポキシカルボニル一 L一ノ リ ン 2. δ g を ジク ロロメ タ ン 1 0 0 m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メ チルビペリ ジン 1 . 2 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロ 口ギ酸ィ ソブチル 1 . 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 こ の混合物へ一 6 0 °Cで 2 — （ 4 一二 卜 ロフエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチルァミ ン 2. 2 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネ シ ゥムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ン を留去した。 得ら れた残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し、 黄 色ガラス状物質の 目的物 0. 3 g (収率 6 。/0 ) を得た。 Dissolve 2.δ g of N-isopropoxycarbonyl-L-L-linoline in 100 ml of dichloromethan, add 1.2 g of N-methylbiperidine at 120 ° C, and allow 10 minutes Stirred. Furthermore, after adding 1.7 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour. To this mixture was added 2.2 g of 2-((412-trifluorophenol) -11-methylethylamine) at 160 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. Resulting et al The residue was purified by silica Kagerukaramuku Loma preparative graph I over, the desired product was obtained in yellow glassy material 0. 3 g (yield: 6 ./ 0).
1 H - N R ： ( C D C 1 δ )  1 H-NR: (CDC1δ)
1 . 1 6 〜 し 3 3 ( 6 H , m ) し 4 3〜 し 3 6 ( 9 H， m )  1.16 to 3 3 (6H, m) 4 3 to 3 6 (9H, m)
2. 5 6 ( 1 H， m )  2.56 (1H, m)
4. 0 1 ( 2 H , m ) 4. 0 0〜 5. 3 3 ( 3 H , m ) 4.0 1 (2 H, m) 4.00 to 5.33 (3H, m)
6. 1 7 ( 1 H , d )  6.1 7 (1 H, d)
6. 8 ( 2 H， d )  6.8 (2H, d)
8. 0 6 ( 2 H , d ) 製造例 1 0 N 1 - [ 2 - ( 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メ チルェチル〕 一 N 2 —シク ロへキシルォキシカルボ二ルー L一 ノ リ ンアミ ド （化合物番号 9 7 ) の製造 8.06 (2 H, d) Production Example 10 N 1- [2-(4-cyanophenoxy) 1-1-methylethyl] 1 N 2- Cyclohexyloxycarbone L-1-N Production of Linamide (Compound No. 97)
N— シク 口へキシルォキシカルボ二ルー Lー ノ リ ン 2. 0 g をジク ロロメ タ ン 1 5 0 m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチル ピぺリ ジン 0. 8 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロ口 ギ酸イ ソブチル 1 · 1 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間攬拌し た。 この混合物へ一 6 0 °Cで 2 — （ 4 - シァノ フエノ キシ） 一 1 ーメチルェチルァ ミ ン 1 . 5 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌 した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 淡かつ色粉末の目的物 0. 5 g (収率 1 6 % ) を得た。  Dissolve 2.0 g of N-cyclohexylcarboxy-L-norin in 150 ml of dichloromethane, and at 120 ° C, 0.8 g of N-methylpiperidine Was added and stirred for 10 minutes. Further, after adding 1.1 g of isobutyl isobutyl formate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture, 1.5 g of 2- (4-cyanophenoxy) -11-methylethylamine was added at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% sodium hydrogen carbonate aqueous solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.5 g (yield: 16%) of the desired product as a pale and colored powder.
製造例 1 1 λτ 1 — 〔 1 ーメチルー 2 — （ 4 一 ト リ フルォロメ チルフエ ノ キシ） ェチル】 一 N a —フエ ノ キシカルボ二ルー し 一パリ ンア ミ ド （化合物番号 1 1 4 ) の製造 Production Example 1 1 lambda tau 1 - [1-methyl-2 - preparation of Hue Roh Kishikarubo two routes to one Paris N'a mi de (Compound No. 1 1 4) - (4 one Application Benefits Furuorome Chirufue Roh carboxymethyl) Echiru An N a
ヽ' 一フエ ノ キシカルボニル一 Lー ノ リ ン 4. 0 g を ジク ロ 口 メ タ ン 8 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビペリ ジンヽ 'phenoxycarbonyl mono-L-linolein 4.0 g Dissolved in 80 ml of methane and N-methylbiperidine at 120 ° C
1 . 6 g を加え、 1 5分間撹拌した： 更に、 ク ロ ロギ酸イ ソブ チル 2. 2 g を加えた後、 一 2 0 =Cで 1 時間撹拌した。 この混 合物へ一 6 0 °Cで 1 ーメチルー 2 — ( 4 - ト リ フルォロメチル フエ ノ キシ） ェチルァミ ン 3. 5 g を加え、 室温で 2 0時間撹 拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 滅圧下に ジク ロ ロメ タ ンを留去し た。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精 製し、 白色結晶の 目的物 2. 8 g (収率 4 0 %) を得た。 1.6 g was added and the mixture was stirred for 15 minutes: After adding 2.2 g of isobutyl chloroformate, the mixture was further stirred at 120 = C for 1 hour. To this mixture was added 3.5 g of 1-methyl-2- (4-trifluoromethylphenoxy) ethylamine at 160 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.8 g (yield: 40%) of the target compound as white crystals.
製造例 1 2 N 1 一 [ 1 ーメチルー 2 — （ 4 一 ト リ フルォロメ 卜 キシフエノ キシ） ェチル〕 一 —フエノ キシカルボ二ルー L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 1 1 5 ) の製造 Production Example 1 2 N 1- [1-Methyl-2— (4-trifluoroxoxyphenoxy) ethyl] 1—Phenoxycarbonyl L-Parinamide (Compound No. 115)
N—フエ ノ キシカノレボニノレー Lーノ リ ン 4. 0 g を ジク ロ口 メ タ ン 8 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビペリ ジン Dissolve 4.0 g of N-phenoxycanoleboninole L-Lorin in 80 ml of dichloromethane-based methane and add N-methylbiperidine at 120 ° C.
1 . 7 g を加え、 1 5分間撹拌した。 更に、 ク ロロギ酸イ ソブ チル 2. 3 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この混 合物へ一 6 0 °Cで 1 ーメチルー 2 — （ 4 一 ト リ フルォロメ ト キ シフエ ノ キシ） ェチルァミ ン 4. 0 g を加え、 室温で 2 0時間 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネ シウムで乾燥した後、 減圧下にジク ロ ロメ タ ン を留去 した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で 精製し、 白色結晶の目的物 3.4 g (収率 4 5 % ) を得た。 製造例 1 3 X 1 一 〔 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 _ N a —フエ ノ キシカルボニ ノレー Lー ノ リ ンアミ ド （化合物番号 1 1 6及び 1 1 7 ) の製造 1.7 g was added and stirred for 15 minutes. Furthermore, after adding 2.3 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 4.0 g of 1-methyl-2-((4-trifluoromethyl) oxyethyl) amine at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order. After drying the organic layer over magnesium sulfate, dichloromethane is distilled off under reduced pressure did. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.4 g (yield 45%) of the target product as white crystals. Production Example 1 3 X 1 1 [2 — (4-cyanophenoxy) 1-1 -methylethyl] _ N a — of phenoxycarboninole L-norinamide (Compound Nos. 11 and 16) Manufacture
N—フエ ノ キシカルボ二ルー Lーノくリ ン 4 · 2 g を ジク ロ口 メ タ ン 1 0 0 m 1 に溶解し、 一 2 0。Cで N—メ チルビペリ ジン 1 · 8 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロロギ酸イ ソブ チル 2. 4 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この混 合物へ一 6 0 °Cで 2 — （ 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メチル ェチルァミ ン 3. 1 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応 混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ 卜 リ ウ ム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得られた 残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し、 白色粉 末 1 . 0 g を得た。  Dissolve 4.2 g of N-phenoxycarbonyl and L-quinoline in 100 ml of dichloromethane, and add 120 g. At C, 1.8 g of N-methylbiperidine was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. Further, after adding 2.4 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 3.1 g of 2- (4-cyanophenoxy) -11-methylethylamine at 160 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.0 g of a white powder.
このう ち 0. 6 g を高速液体ク ロマ ト グラフ ィ ー （以下、 H P L C と記載する。 ） （ Y M C - 0 6 3 — 1 5 ， へキサン Z酢 酸ェチル = 5 5 4 5 ) にて精製し、 2つの分画に分離した。 保持時間の短い方から融点 1 4 5〜 1 4 7 °Cを示す白色粉末 0. 3 g (収率 7 % ) 、 他方から融点 1 6 6〜 1 7 0でを示す 白色粉末 0. 3 g (収率 7 %) をそれぞれ得た。 製造例 1 4 N 1 一 〔 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ー メ チルェチル〕 一 N ' — （ 3 —メ ト キシフエ ノ キシカルボニル） — L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 1 6 6 ) の製造 Of this, 0.6 g was purified by high performance liquid chromatography (hereinafter, referred to as HPLC) (YMC-063—15, hexane Z ethyl ethyl acetate = 545). And separated into two fractions. 0.3 g (yield: 7%) of white powder having a melting point of 145-147 ° C from the shorter retention time, and 0.3 g of a white powder having a melting point of 166-170 from the other side (7% yield). Production Example 1 4 N 1 one [2 - (4-Shiano Hue Bruno carboxymethyl) Single 1 over main Chiruechiru] one N '- (3 - Main DOO Kishifue Roh alkoxycarbonyl) - L one Paris N'a mi de (Compound No. 1 6 6) Manufacturing
塩酸 N 1 — [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェ チル] - Lーノ リ ンア ミ ド 1 . 5 g を ジク ロロメ タ ン 1 0 0 m 1 に懸濁させ、 一 2 0 °Cで N—メチルモルホ リ ン 1 . 0 g、 次 にク ロロギ酸 3—メ トキシフエ二ル 0. 9 g を加えた。 室温で 2時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層 を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下 にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラフィ ーで精製し白色板状結晶の目的物 0. 2 5 g (収率 1 2 % ) を得た。 Hydrochloric acid N 1 — [2— (4-cyanophenoxy) -1-methylethyl] -L-linoleamide 1.5 g was suspended in 100 ml of dichloromethan, and At 0 ° C., 1.0 g of N-methylmorpholine and then 0.9 g of 3-methoxyphenyl chloroformate were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain 0.25 g (yield: 12%) of the target substance as white plate-like crystals.
製造例 1 5 N ' — （ 2—ク ロ口エ トキシカルボニル） 一 N 1 一 [ 2 — （ 4 ー シァノ フエノ キシ） 一 1 ー メチルェチル〕 一 L 一パリ ンア ミ ド （化合物番号 1 8 4 ) の製造 Production Example 1 5 N '— (2-cycloethoxycarbonyl) 1 N 1 [2 — (4-cyanophenoxy) 1 1 -methylethyl] 1 L 1 Parinamide (Compound No. 184) Manufacturing of
N - ( 2—ク ロ 口エ トキシカルボニル） 一 Lーノ リ ン 1 . 1 g をジク ロ ロメ タ ン 4 0 m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチル ピぺリ ジン 0. 5 g を加え、 1 5分間撹拌した。 更に、 一 4 0Cでク ロロギ酸イ ソブチル 0. 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この混合物へ一 6 0 °Cで 2 — （ 4一シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチルァ ミ ン 0. 9 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロロメ タ ン を留去した - 得られた油状物質を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グ ラフィ 一で精製し、 無色粒状結晶の目的物 l . O g (収率 5 2 % ) を得た。 Dissolve 1.1 g of N- (2-cycloethoxycarbonyl) -l-linolein in 40 ml of dichloromethan and add N-methylpyridine at 120 ° C. 5 g was added and stirred for 15 minutes. Further, 0.7 g of isobutyl chloroformate was added at 140 ° C., and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour. To this mixture was added 0.9 g of 2-((4-cyanophenoxy) -11-methylethylamine) at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water is added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer is formed. Washing was carried out in the order of a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure.- The resulting oil was purified by silica gel column chromatography to give the target compound as colorless granular crystals l.O. g (yield 52%) was obtained.
製造例 1 6 N 1 ― ( 2 - ( 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メ チルェチル〕 一 N a — （ 4一メチルベンジルォキシカルボニル） 一 Lーノ リ ンアミ ド （化合物番号 1 9 5 ) の製造 Production Example 1 6 N 1 - (2 - (4 over Shiano Hue Bruno carboxymethyl) Single 1 - Main Chiruechiru] one N a - (4 one-methylbenzyl O alkoxycarbonyl) Single L over Bruno Li N'ami de (Compound No. 1 9 5 ) Manufacturing of
- ( 4一メチルベンジルォキシカリレボニル） 一乙一ノ リ ン 1 . 5 g を ジク ロ ロメ タ ン 1 0 0 m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N ーメチルビペリ ジン 0. 6 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロ ロギ酸イ ソブチル 0. 8 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間 撹拌した。 この混合物へ一 6 0 °Cで 2 — （ 4一シァノ フエ ノ キ シ） 一 1 ーメチルェチルァ ミ ン l . O g を加え、 さ らに室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層 を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネ シウムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロロメ タ ン を留去した。 得られた粗結晶をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グ ラフ ィ 一で精製し、 淡白色粉末の目的物 0. 6 g (収率 2 8 % ) を得た。  -Dissolve 1.5 g of (4-Methylbenzyloxycalilevonyl) -Ichinohinoline in 100 ml of dichloromethan and add 0.6 g of N-methylbiperidine at 120 ° C. Stirred for 10 minutes. After addition of 0.8 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 2-((4-cyanophenoxy) -11-methylethylamine l.Og at 160 ° C, and the mixture was further stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were purified by silica gel column chromatography to obtain 0.6 g (yield: 28%) of the desired product as a pale white powder.
製造例 1 7 N 1 - 〔 2 — （ 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メ チルェチル〕 一 N ' —フエ ノ キシチォカルボ二ルー Lー ノ リ ン ア ミ ド （化合物番号 2 0 8 ) の製造 Production Example 1 7 N 1- [2 — (4-cyanophenoxy) 1-1-methylethyl] 1 N '— phenoxythiocarbonyl Production of amide (Compound No. 208)
N 1 一 〔 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 Lーノ リ ンア ミ ド 1 . 1 g を ジク ロ ロメ タ ン 4 O m l に懸濁 させ、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 0.4 g、 次にク ロ 口 チオノ ギ酸フエニル 0. 7 g を加えた。 室温で 1 5時間撹拌し た後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グ ラフ ィ 一で精製し黄色ァメ状物質の目的物 1 . 2 g (収率 7 5 % ) を得た。 N 1 [2— (4-cyanophenoxy) -11-methylethyl) -1 L-linoleamide 1.1 g is suspended in 4 ml of dichloromethan, and then suspended at 115 ° C. 0.4 g of N-methylmorpholine and then 0.7 g of phenyl thiothioformate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.2 g (yield: 75%) of a target substance as a yellow candy substance.
H - N M R ： ( C D C 1 δ )  H-NMR: (CDC1δ)
1 . 0 5 ( 6 Η， m)  1.05 (6 Η, m)
1 . 3 5 ( 3 Η , m )  1.3.5 (3 3, m)
2. 3 0 ( 1 Η， m)  2.3 0 (1Η, m)
4. 0 0 ( 2 Η , m)  4.00 (2 Η, m)
4.4 4 ( 1 Η , m)  4.4 4 (1 Η, m)
4. 5 4 ( 1 H , m )  4.5 4 (1 H, m)
6. 1 6 , 6. 2 5 ( 1 H , d )  6.16, 6.25 (1 H, d)
7. 2 6 ( 9 H， m )  7.26 (9H, m)
7. 5 1 ( 1 H， b r ) 製造例 1 8 1 一 [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル] 一 τ 2 — （フエ二ルチオ） チォカルボ二ルー L一 パリ ンア ミ ド （化合物番号 2 1 1 ) の製造 7.5 1 (1 H, br) Production Example 18 1 1 [2 — (4-cyanophenoxy) 1 1-methyltylethyl] 1 τ 2 — (Fenrthio) Manufacture of parinamide (Compound No. 211)
1 - ( 2 - ( 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メ チルェチル〕 - Lーノ リ ンアミ ド 1 .4 g をジク ロロメ タ ン 4 0 m l に懸濁 させ、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 0. 5 g、 次にク ロ口 ジチオギ酸フエニル 0. 9 g を加えた。 室温で 1 5時間撹拌し た後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、 滅圧下にジク 口ロメ タ ンを留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グ ラフィ 一で精製し黄色ァメ状の目的物 1 . 4 g (収率 6 6 % ) を得た。  1- (2- (4-cyanophenoxy) -11-methylethyl) -1.4 g of L-linoleamide is suspended in 40 ml of dichloromethan, and N is added at 15 ° C. -0.5 g of methyl morpholine and then 0.9 g of phenyl dithioformate were added after stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and diclomethine was distilled off under reduced pressure. .4 g (66% yield) were obtained.
H— N M R : ( C D C 1 δ )  H— N M R: (C D C 1 δ)
0. 8 3 ( 6 Η , m )  0.8 3 (6 Η, m)
1 . 3 0 , 1 . 3 2 ( 3 H， d )  1.30, 1.32 (3H, d)
2. 1 3 ( 1 H， m )  2.13 (1H, m)
3. 9 6 ( 2 H， m )  3.96 (2H, m)
4. 3 5 ( 1 H , m )  4.35 (1 H, m)
4. 7 8 ( 1 H , d d )  4. 7 8 (1 H, d d)
6. 0 , 6. 1 3 ( 1 H , d )  6.0, 6.13 (1H, d)
6. 9 3 , 6. 9 8 ( 2 H， d )  6.93, 6.98 (2H, d)
. 1 5 , 7. 2 2 ( 1 H， d )  . 15, 7.2 2 (1 H, d)
7. 5 7 ( 7 H , m )  7.5 7 (7 H, m)
製造例 1 9 X 1 一 （ 1 ーメチルー 2 —フエ二ルチオェチル） - N z 一フエ ノ キシカルボニ 'ル一 Lー ノ リ ンア ミ ド （化合物番 号 2 1 2 ) の製造 Production Example 1 9 X 1 i (1-methyl-2 - phenylene Ruchioechiru) - N z production of single Hue Roh Kishikaruboni 'Le one L over Bruno Li N'a mi de (Compound number 2 1 2)
N 1 一 （ 1 ーメチルー 2—フ エ二ルチオェチル） 一 Lー ノ'リ ンアミ ド塩酸塩 3. 0 g を ジク ロ ロメ タ ン 8 0 m l に懸濁させ、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 1 . 3 g、 次にク ロ 口ギ酸フ ェニル 1 . 9 g を加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混 合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去し た。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精 製し、 白色結晶の目的物 2. 3 g (収率 5 4 %) を得た。 N 1- (1-Methyl-2-phenylthioethyl) 1 L-Lino'linamide hydrochloride (3.0 g) is suspended in 80 ml of dichloromethan, and N-methylmorpholine is added at 15 ° C. 1.3 g of phosphorus and then 1.9 g of phenyl formate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.3 g (yield 54%) of the target compound as white crystals.
製造例 2 0 N 1 — [ 2 — （ 4一ク ロロア二 リ ノ ） 一 1 ーメチ ルェチル〕 一 N 5" —イ ソプロポキシカルボ二ルー L一パリ ンァ ミ ド （化合物番号 2 2 1 ) の製造 Production Example 20 N 1 — [2— (4-chloroaniline) -1 1-methylurethyl] 1 N 5 "—Isopropoxycarbonyl L-parinamide (Compound No. 2 21)
N—ィ ソプロポキシカルボ二ルー L一ノ リ ン 3. 8 g をジク ロロメ タ ン 8 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビベリ ジ ン  Dissolve 3.8 g of N-isopropoxycarbone L-norin in 8 O ml of dichloromethan, and add N-methylbiberidine at 120 ° C.
1 . 9 g を加え、 1 5分間撹拌した。 更に、 ク ロロギ酸イ ソブ チル 2. 6 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間攬拌した。 この混 合物へ一 6 0 °Cで 2 — ( 4 —ク ロ ロア二 リ ノ ） 一 1 ーメチルェ チルァ ミ ン 3. 5 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ 卜 リ ウム 水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで 乾燥した後、 減圧下に ジク ロロメ タ ン を留去した。 得られた残 渣を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ 一で精製し、 白色結晶 の目的物 3. 3 g (収率 4 7 % ) を得た- 製造例 2 1 2 — tert—ブ 卜キシカルボニルア ミ ノ ー N— [ 2 一 （ 4 ーク ロロフエ ノ キシ） 一 1 -メチルェチル〕 一 （ 2 S ) 一酪酸アミ ド （化合物番号 2 3 3 ) の製造 1.9 g was added and stirred for 15 minutes. Further, 2.6 g of isobutyl chloroformate was added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 3.5 g of 2- (4-chloroaniline) -11-methylethylamine at 60 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. Organic layer with anhydrous magnesium sulfate After drying, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.3 g (yield 47%) of the target product as white crystals.- Production example 2 12 -tert-Butoxycarbonyla Production of Minnow N— [21- (4-chlorophenoxy) -1-1-methylethyl]-(2S) -butyric acid amide (Compound No. 233)
( 2 S ) 一 2 — tert—ブ トキシカルボニルァ ミ ノ 酪酸 4. 1 g をジク ロロメ タ ン 6 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチル ピぺリ ジン 2 · 0 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 一 4 0 ででク ロロギ酸イ ソブチル 2. 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この混合物へ一 6 0 T で 2 — （ 4一ク ロ口フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチルァミ ン 3. 7 g を加え、 更に、 室 温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロロ メ タ ンを留去した。 得られた粗結晶をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製し、 無色ァメ状の目的物 5. 6 g (収率 7 6 % ) を得た。  Dissolve 4.1 g of (2S) -12-tert-butoxycarbonylamino-butyric acid in 6 O ml of dichloromethan, and add 2.0 g of N-methylpiperidine at 120 ° C. The mixture was stirred for 10 minutes. Further, 2.7 g of isobutyl chloroformate was added at 140 ° C., followed by stirring at 120 ° C. for 1 hour. To this mixture was added 3.7 g of 2-((4-chlorophenoxy) -11-methylethylamine) at 160 T, and the mixture was further stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were purified by silica gel column chromatography to give 5.6 g (yield 76%) of the target compound as a colorless candy.
製造例 2 2 2 — tert-ブ 卜 キシカルボニルァ ミ ノ - N— [ 2 一 （ 4 ーシァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 （ 2 S ) 一酪酸ア ミ ド （化合物番号 2 3 5 ) の製造 Production Example 2 22—tert-Butoxycarbonylamino-N— [2- (4-cyanophenoxy) -1-methylethyl] -1- (2S) monobutyric acid amide (Compound No. 235) Manufacture
( 2 S ) 一 2 — tert -ブ 卜キシカルボニルァ ミ ノ 酪酸 1 . 0 g を ジク ロ ロメ タ ン 4 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで Χ—メチル ピぺリ ジン 0. 5 g を加え、 1 0分間撹拌した - 更に、 ク ロ口 ギ酸イ ソブチル 0. 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌し た の混合物へ一 6 0 °Cで 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一(2 S) 12-tert-Butoxycarbonylamino, butyric acid 1.0 g was dissolved in 40 ml of dichloromethane, 0.5 g of メ チ ル -methylpiperidine was added at 120 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes. After addition of 7 g, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour and added to the mixture at 160 ° C for 2-(4-cyanophenoxy).
1 一メチルェチルア ミ ン 0. 9 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌 した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄 した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ン を留去した 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し ァメ状物質の目的物 l . O g (収率 5 4 %) を得た。 0.9 g of 1-methylethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. g (yield 54%) was obtained.
1 H - N M R ： ( C D C 1 δ )  1 H-NMR: (CDC1δ)
0. 9 ( 3 Η， t )  0.9 (3Η, t)
1 . 2 0〜 1 . 5 0 ( 1 2 H m )  1.20 to 1.50 (12Hm)
1 . 6 9 ( 2 H , m )  1.69 (2 H, m)
3. 8 3〜 4. 5 6 ( 4 Η , m)  3.83 to 4.56 (4 ,, m)
5. 3 0 ( 1 Η， d )  5.30 (1Η, d)
6. 6 0 ( 1 Η， m)  6.60 (1Η, m)
6. 9 0 ( 2 Η , d )  6.90 (2 Η, d)
7. 5 0 ( 2 Η , d ) 製造例 2 3 N 1 一 [ 2 — （ 4 一ク ロ 口ベンジルォキシ） 一 1 —メチルェチル〕 - N 2 —イ ソプロポキシカルボ二ルー Lーバ リ ンア ミ ド （化合物番号 2 4 6 ) の製造 N—イ ソプロポキシカルボ二ルー Lー ノ リ ン 1 g を ジク ロ口 メ タ ン 4 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで λ'—メチルビペ リ ジン7.50 (2Η, d) Production Example 2 3 N 1- [2— (4-cyclobenzyloxy) 1-1—methylethyl] -N 2 —Isopropoxycarbonyl L-vinylamide Preparation of (Compound No. 2 4 6) Dissolve 1 g of N-isopropoxycarbonol L-norin in 40 ml of dichloromethane-based methane and add λ'-methylbiperidine at 120 ° C.
0. 5 g を加え、 1 5分間撹拌した： 更に、 4 0 °Cでク ロ ロギ 酸イ ソブチル 0. 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この混合物へ一 6 0 °Cで 2 — （ 4 一ク ロ 口ベンジルォキシ） 一0.5 g was added and stirred for 15 minutes: Further, 0.7 g of isobutyl chloroformate was added at 40 ° C, and the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. The mixture was added to the mixture at 60 ° C 2-(4-cyclobenzyloxy).
1 ーメチルェチルァミ ン 1 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した, 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ 卜 リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得ら れた油状物質をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製し、 無色板状結晶の目的物 0. 9 g (収率 4 8 % ) を得た。 1 g of 1-methylethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water in this order. did. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained oily substance was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.9 g (yield: 48%) of the target compound as colorless plate crystals.
製造例 2 4 N z - tert-ブ 卜 キシカルボ二ルー N 1 — ( 1 - メチルー 2 — （ 4 ーメチルチオフエ ノ キシ） ェチル] 一 Lーパ リ ンアミ ド （化合物番号 3 2 7 ) の製造 Production Example 2 4 N z - tert Bed Bok Kishikarubo two Lou N 1 - (1 - methyl-2 - (4 Mechiruchiofue Bruno carboxymethyl) Echiru] production of single L over the Paris N'ami de (Compound No. 3 2 7)
N一 tert— ブ トキシカルボ二ルー Lー ノ リ ン 7. 5 g を ジク ロ ロメ タ ン 1 0 0 m l に溶解し、 ー 2 0 °CでN—メチルピぺリ ジン 3.4 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロ 口ギ酸ィ ソブチル 4. 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 こ の混合物へ一 6 0 °Cで 1 ーメチルー 2 — （ 4 ーメチルチオフエ ノ キシ） ェチルァミ ン 6. 8 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ウムで乾燥した後、 減圧下にジク ロ ロメ タ ン を留去 した- 得 られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製し、 無色プリ ズム状結晶 6 . 2 g (収率 4 6 % ) を得た。 Dissolve 7.5 g of N-tert-butoxycarbonol L-norin in 100 ml of dichloromethane and add 3.4 g of N-methylpiperidine at −20 ° C. Stirred for minutes. Furthermore, after adding 4.7 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 6.8 g of 1-methyl-2- (4-methylthiophenoxy) ethylamine at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. After drying over lithium, dichloromethane was distilled off under reduced pressure.The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 6.2 g of colorless prism-like crystals (yield 4%). 6%).
製造例 2 5 N ' - tertーブ 卜キシカルボ二ルー N 1 — [ 1 - メチルー 2 — （ 4 ーメチルスルフィ ニルフエ ノ キシ） ェチル〕 一 L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 3 2 8 ) の製造 Production Example 25 Production of 5N'-tert-butoxycarbonyl N 1 — [1-Methyl-2— (4-methylsulfinylphenoxy) ethyl] 1 L-Parinamide (Compound No. 328)
N ' — tert—ブ ト キシカルボ二ルー N 1 — [ 1 ーメ チルー 2 一 （ 4 ーメチルチオフエノ キシ） ェチル〕 一 L ー ノ リ ンアミ ド 3. 0 g を ジク ロロメ タ ン 6 O m l に溶解し、 0 °Cで m—ク ロ 口過安息香酸 1 . 5 g を加え、 室温で 5 時間撹拌した。 反応混 合物を濂過し、 ジク ロロメ タ ン溶液を飽和炭酸カ リ ウム水溶液， 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後， 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣を シ リ カゲ ルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 無色結晶の目的物 N'-tert-butoxycarbonyl N 1- [1-methyl-2- (4-methylthiophenoxy) ethyl] 1 L-norinamide 3.0 g in 6 ml of dichloromethan After dissolution, 1.5 g of m-cycloperbenzoic acid was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was filtered, and the dichloromethane solution was washed with a saturated aqueous solution of potassium carbonate and water. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography to give the target compound as colorless crystals.
1 . 7 g (収率 5 6 % ) を得た。  1.7 g (yield 56%) was obtained.
製造例 2 6 N ' - tert-ブト キシカルボ二ルー N 1 一 [ 1 - メチルー 2 — （ 4 ーメチルスルホニルフエ ノ キシ） ェチル〕 一 L一パリ ンアミ ド （化合物番号 3 2 9 ) の製造 Production Example 26 Production of N'-tert-butoxycarbonyl N 1- [1-methyl-2— (4-methylsulfonylphenoxy) ethyl] 1 L-parinamide (Compound No. 329)
N z - tert一ブ ト キシカルボ二ルー N 1 — 〔 1 ーメチルー 2 一 （ 4 -メチルチオフエ ノ キシ） ェチル〕 一 L—ノ リ ンア ミ ド 2 . O g を ジク ロ ロメ タ ン 5 O m l に溶解し、 0 °Cで m—ク ロ 口過安息香酸 2. 1 g を加え、 還流温度で 8 時間撹拌 した。 室 温まで冷却後、 反応混合物を濾過 し、 ジク ロ ロメ タ ン溶液を飽 和炭酸カ リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した - 有機層を無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥した後、 滅圧下に ジク ロ ロメ タ ン を留去した , 得られた残渣を シリ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し . 無色プリ ズム状結晶の目的物 1 . 3 g (収率 6 0 % ) を得た。 製造例 2 7 N 1 一 [ 2 — （ 4 一フルオ ロ フ ェニルスルフ ィ 二 ル） 一 1 ーメチルェチル〕 一 N ' —イ ソプロポキシカルボニル 一 Lーノ リ ンアミ ド （化合物番号 3 5 4 ) の製造 N z -tert-butoxycarbone N 1- [1-Methyl-21 (4-methylthiophenoxy) ethyl]-1-L-linoleamide 2. Og in 5 Oml of dichloromethane After dissolution, 2.1 g of m-chloroperbenzoic acid was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at reflux temperature for 8 hours. Room After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, and the dichloromethane solution was washed with a saturated aqueous solution of potassium carbonate and water.- The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then reduced under reduced pressure. Dichloromethane was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.3 g (yield: 60%) of a target substance as a colorless prism-like crystal. Production Example 2 7 N 1 one [2 - production of Lee Seo propoxycarbonyl one L over Bruno Li N'ami de (Compound No. 3 5 4) - (4 one fluoride ii full Enirusurufu I two Le) Single 1 Mechiruechiru] one N '
N 1 - [ 2 — （ 4一フルオロフェニルチオ） 一 1 -メチルェ チル〕 一 N —イ ソプロポキシカルボ二ルー Lーバリ ンアミ ド 2. 5 g をジク ロロメ タ ン 5 0 m l に溶解し、 0 *Cで m—ク ロ 口過安息香酸 1 . 3 g を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応混 合物を濂過し、 ジク ロロメ タ ン溶液を飽和炭酸カ リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣をシ リ カゲ ルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 無色プリ ズム状結晶の 目的物 N 1- [2 — (4-fluorophenylthio) 1-1 -methylethyl] 1 N-isopropoxycarbonyl L-valinamide 2.5 g was dissolved in 50 ml of dichloromethan, and 0 * At C, 1.3 g of m-chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was filtered, and the dichloromethane solution was washed with a saturated aqueous solution of potassium carbonate and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography to yield the target compound as colorless prismatic crystals.
1 . 8 g (収率 6 9 % ) を得た。 製造例 2 8 X 1 一 〔 2 — ( 4 —フルオロフ ェニルスルホニル） 一 1 ーメチルェチル〕 一 λ' 2 —ィ ソブロポキシカルボニル— L 一パリ ンア ミ ド （化合物番号 3 5 5 ) の製造 1.8 g (yield 69%) was obtained. Production Example 2 Production of 8 X 1 1 [2 — (4 —fluorophenylsulfonyl) -1-methylethyl) 1 λ ' 2 —isopropoxycarbonyl — L 1 -parinamide (Compound No. 355)
Ν 1 一 [ 2 — （ 4 一フルオロフェニルチオ） 一 1 ーメチルェ チル〕 — Ν 2 —イ ソプロポキシカルボ二ルー Lーバリ ンア ミ ド 2. 2 g を ジク ロロメ タ ン 5 0 m l に溶解し、 0 °Cで m—ク ロ 口過安息香酸 3.4 g を加え、 還流温度で 8時間撹拌した。 室 温まで冷却後、 反応混合物を澳過し、 ジク ロロメ タ ン溶液を飽 和炭酸カ リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し、 白色結晶の目的物 2. 0 g (収率 8 3 % ) を得た。 New 1 one [2 - (4 one fluorophenylthio) Single 1 Mechirue chill] - New 2 - dissolving Lee Seo propoxy carbonylation Lou L Bari N'a Mi de 2. 2 g to Axis Rorome data down 5 0 ml, 0 3.4 g of m-chloroperbenzoic acid was added at ° C, and the mixture was stirred at reflux temperature for 8 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, and the dichloromethane solution was washed with a saturated aqueous solution of potassium carbonate and water. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.0 g (yield: 83%) of a target product as white crystals.
製造例 2 9 N z —イ ソプロポキシカルボ二ルー N 1 — ( 1 - メチル一 2 — （ 2 —メチルフエ二ルチオ） ェチル] 一 L一ノ リ ンァ ミ ド （化合物番号 3 6 7 ) の製造 Production Example 29 Production of 9 N z -isopropoxycarbone N 1- (1 -methyl- 12-(2 -methylphenylthio) ethyl] 1 L-linoleamide (Compound No. 367)
N—ィ ソプロポキシカルボ二ルー L一ノ リ ン 3. 9 g をジク ロロメ タ ン 8 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビペリ ジ ン 1 . 9 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロ ロギ酸イ ソ ブチル 2. 6 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この 混合物に一 6 0 で 1 ーメチルー 2 — （ 2 —メチルフ エニルチ ォ） ェチルァ ミ ン 3. 5 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した。  Dissolve 3.9 g of N-isopropoxycarbonyl-L-norin in 80 ml of dichloromethane and add 1.9 g of N-methylbiperidine at 120 ° C. Stirred for minutes. Furthermore, after adding 2.6 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 3.5 g of 1-methyl-2- (2-methylphenyl) ethylamine at 160 and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層 を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄 した - 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ウ ムで乾燥した後、 滅圧下に ジク ロ ロメ タ ン を留去した s 得られ た残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製し、 白色 結晶の目的物 3. 6 g (収率 5 1 % ) を得た。 Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was concentrated to 5% sodium bicarbonate. Li um solution and washed successively with water - The organic layer was dried over anhydrous sulfate Na Bok Li U beam, sheet re Kagerukaramuku distilled off the s obtained residue Axis b Lome data in to a dark pressure Loma Bok graph Purification was performed in a single step to obtain 3.6 g (yield: 51%) of the target product as white crystals.
製造例 3 0 N 1 - [ 2 — （ 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 一 N 2 — （ 3 —テ 卜 ラ ヒ ドロフラニル） ォキシ力 ルボニルー L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 3 7 6 ) の製造 Production Example 3 0 N 1- [2-(4-cyanophenoxy) 1-1-methylethyl] 1 N 2- (3-tetrahydrofuranil) Oxidation force rubonyl-L-parinamide (compound number 3) 7 6) Manufacturing
1 一 { 2 - ( 4 ーシァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メチルェチル〕 一 L一バリ ンアミ ド塩酸塩 1 . 5 g を ジク ロ ロメ タ ン 1 0 0 m 1 に懸濁させ、 一 2 0 °Cで N—メ チルモルホ リ ン 1 . 0 g、 次 に ク ロロギ酸 3—テ 卜 ラヒ ドロフラニル 0. 7 g を加えた。 室 温で 2時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅 圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣をシ リ カゲル カラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し 白色粉末の目的物 1 . 1 g Suspension of 1.5 g of 1 (2- (4-cyanophenoxy) -11-methylethyl) -L-valinamide hydrochloride in 100 ml of dichloromethan Then, 1.0 g of N-methylmorpholine and then 0.7 g of 3-tetrafluorohydrofuranyl chloroformate were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and the target substance was obtained as a white powder (1.1 g).
(収率 6 1 % ) を得た。 (61% yield).
製造例 3 1 1 一 [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 一 N — （ 3 —メチルシク ロへキシルォキシカル ボニル） 一 Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 3 7 9 ) の製造 Production example 3 1 1 1 [2 — (4-cyanophenoxy)-1-1-methylethyl] 1 N-(3-Methylcyclohexyloxycarbonyl) 1-L-valinamide (Compound No. 379)
N 1 一 [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 一 L -ノ リ ンア ミ ド l . O g を ジク ロロメ タ ン 5 0 m l に懸濁 させ、 一 1 5 °Cで X -メチルモルホ リ ン 0. 4 g 、 次にク ロ 口 ギ酸 3 —メチルシク ロへキシル 0. 8 g を加えた。 室温で 1 5 時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 水洗した - 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に ジク ロロメ タ ン を留去した - 得られた残渣を シ リ カゲルカラム ク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 白色結晶の 目 的物 1 . 2 g (収 率 8 0 % ) を得た。 N 1- [2— (4-cyanophenoxy) -1-1-methylethyl) 1-L-linamide l.Og is suspended in 50 ml of dichloromethan, and the suspension is added at 15 ° C. 0.4 g of X-methylmorpholine and then 0.8 g of formic acid 3-methylcyclohexyl was added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water.- The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.2 g (yield: 80%) of a target substance as white crystals.
製造例 3 2 N 1 一 〔 2 — （ 4 ー シァ ノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 一 N z —プロパギルォキシカルボ二ルー Lー ノ リ ンア ミ ド （化合物番号 3 8 1 ) の製造 Production Example 3 2 N 1 1 [2 — (4-cyanophenoxy) 1 1-methylethyl] 1 N z — Propagyloxycarbonyl L-norinamide (Compound No. 38 1) Manufacturing of
N 1 - [ 2 — （ 4 —シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 Lー ノ リ ンア ミ ド 0. 5 g をジク ロ ロメ タ ン 3 0 m l に懸濁 させ、 一 1 5 °Cで N—メ チルモルホ リ ン 0. 2 g、 次にク ロ 口 ギ酸プロパギル 0. 2 g を加えた。 室温で 1 5 時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を水洗した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下に ジク ロ ロメ タ ンを 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し 白色粉末の 目的物 0. 5 g (収率 7 8 %) を得た。 製造例 3 3 — 〔 2 — ( 4 —シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル] 一 N 2 — （ 2 —メ 卜キシ— 1 ーメ チルェチル） ォ キシカルボ二ルー L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 3 8 3 ) の製 造 N 1- [2 — (4-cyanophenoxy)-1 -methylethyl) 0.5 g of 1 L-norinamide is suspended in 30 ml of dichloromethan, and the suspension is added at 15 ° C. 0.2 g of N-methylmorpholine and then 0.2 g of propargyl formate in the mouth were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.5 g (yield: 78%) of the desired product as a white powder. Production Example 3 3-[2-(4-cyanophenoxy)-1-1 -methylethyl] 1 N 2- (2-methoxy-1-methyltilethyl) oxycarbone L-parinamide (compound No. 3 8 3)
X 1 - [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 —メチルェチル〕 一 Lーバリ ンア ミ ド塩酸塩 1 . 5 g を ジク ロ ロメ タ ン 1 5 0 m 1 に懸濁させ、 一 2 0 °Cで X—メチルモルホ リ ン 1 . 0 g、 次 にク ロ ロギ酸 2 —メ 卜キシー 1 一メチルェチル 0. 7 g を加え た。 室温で 2時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥 し、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣を シリ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し 白色板状結晶の目的 物 0. 3 7 g (収率 2 0 %) を得た。 X 1- [2 — (4-cyanophenoxy) 1 1 — Methylethyl] 1.5 g of 1 L-valinamide hydrochloride was suspended in 150 ml of dichloromethan, and at 120 ° C, 1.0 g of X-methylmorpholine was added, followed by chloroformic acid. 2-Methoxy-1-methylethyl 0.7 g was added. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.37 g (yield: 20%) of a target product as white plate crystals.
製造例 3 4 N 1 一 [ 2 - ( 4一フルオロー N—メチルァニ リ ノ ） 一 1 ーメチルェチル】 一 —フエノ キシカルボ二ルー L 一バリ ンアミ ド （化合物番号 3 9 1 ) の製造 Production Example 3 4 N 1 one [2 - preparation of Fueno Kishikarubo two Lou L one burr N'ami de (Compound No. 3 9 1) - (4 one Furuoro N- Mechiruani Li Roh) Single 1 Mechiruechiru One
N—フエ ノ キシカルボ二ルー L -ノ リ ン 3. 9 g をジク ロ口 メ タ ン 8 0 m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビペリ ジン 1 . 6 g を加え、 1 0分間携拌した。 更に、 ク ロロギ酸イ ソブチル 2. 2 g を加えた後、 一 2 0でで 1 時間撹拌した。 この混合物 へ一 6 0 °Cで 2 — （ 4一フルオロー N—メチルァニ リ ノ ） 一 1 ーメチルェチルァ ミ ン 3. O g を加え、 室温で 2 0時間撹拌し 卞 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ウムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得 られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し、 白色結晶の 目的物 1 . 2 g (収率 1 9 % ) を 得た。 製造例 3 5 X * - ( 4 ー ク ロ ロフエ ノ キシカルボニル） 一 X 1 一 〔 2 — （ 4 一シァノ フエ ノ キシ一 1 ーメチルェチル〕 一 L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 3 9 5及び 3 9 6 ) の製造 Dissolve 3.9 g of N-phenoxycarbonyl L-norine in 80 ml of dichloromethane, add 1.6 g of N-methylbiperidine at 120 ° C, and allow 10 minutes. Stirred. Further, after adding 2.2 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 for 1 hour. To this mixture is added 2-((4-fluoro-N-methylanilino) -11-methylethylamine 3.Og at 60 ° C, and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours, and water is added to the Byone reaction mixture. The tan layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.2 g (yield: 19%) of a target substance as white crystals. Production Example 3 5 X *-(4-chlorophenoxycarbonyl) 1 X 1 [2— (4-cyanophenoxy 1-methylethyl) 1 L-parinamide (Compound Nos. 395 and 3) 9 6) Manufacturing
N— （ 4 一ク ロ 口フエ ノ キシカルボニル） 一 L—ノ リ ン 4. 7 g をジク ロロメ タ ン 2 5 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N ーメチルビペリ ジン 1 . 7 g を加え、 1 0分間撹拌した後、 ク ロロギ酸イ ソブチル 2. 3 g を加え、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌し た。 この混合物へ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 一メチル ェチルァ ミ ン 3. 0 g を一 6 0 °Cで加えた後、 室温で 1 5時間 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した, 得られた粗結晶をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製 し、 白色粉末 0.4 g を得た。 更に、 この粉末を H P L C ( Y M C - 0 6 3 — 1 5 , へキサン Z酢酸ェチル = 5 5 / 4 5 ) に て精製し、 2つの分画に分離した。 保持時間の短い方から融点 1 3 7 〜 1 4 0でを示す白色粉末 0. 1 7 8 (収率 2 % ) 、 他 方から融点 1 7 4 〜 1 7 9 °Cを示す白色粉末 0. 1 7 g (収率 2 % ) をそれぞれ得た。 Dissolve 4.7 g of N- (4-fluorophenoxycarbonyl) -l-noline in 25 O ml of dichloromethane, and add 1.7 g of N-methylbiperidine at 120 ° C. After stirring for 10 minutes, 2.3 g of isobutyl chloroformate was added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 3.0 g of 2- (4-cyanophenoxy) -111-methylethylamine at 160 ° C., followed by stirring at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were purified by silica gel column chromatography to obtain 0.4 g of white powder. Further, this powder was purified by HPLC (YMC-063-15-1, hexane Z ethyl acetate = 55/45) and separated into two fractions. White powder 0.1 7 8 from shorter retention time showing a melting point 1 3 7 to 1 4 0 (2% yield), a white powder 0 indicating melting point 1 7 4 ~ 1 7 9 ° C from the other side. 17 g (yield 2%) were obtained respectively.
製造例 3 6 X 1 一 [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 一 ' z — ( 2 —二 卜 口フエ ノ キシカルボニル） 一 L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 4 0 0 ) の製造 1 - [ 2 — （ 4 ーシァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 Lーバリ ンアミ ド 3.4 g を ジク ロロメ タ ン 1 0 0 m 1 に懸 濁させ、 一 2 0 °Cで N—メチルモルホ リ ン 1 . 3 g、 次に ク ロ ロギ酸 2—二 卜 口フエニル 2. 5 g を加えた。 室温で 2時間撹 拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗し た。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し黄色板状結晶の目的物 l . O g (収率 1 8 % ) を得た。 Production Example 3 6 X 1 1 [2 — (4-cyanophenoxy) 1-1-methylethyl] 1 ' z — (2-2-hydroxyphenoxycarbonyl) 1 L-parinamide (Compound No. 4) 0 0) 1- [2— (4-Cyanophenyl) -1-methylethyl] 3.4 g of 1-L-valinamide are suspended in 100 ml of dichloromethane, and N-methylmorpholine 1 is added at 120 ° C. .3 g and then 2.5 g of chloro-2-form-2-phenyl phenyl were added. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product l.Og (18% yield) as yellow plate-like crystals.
製造例 3 7 N 1 - [ 2 — （ 4 -シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メ チルェチル〕 一 N — （ 4一フルオロフエ ノ キシカルボニル） 一 L一バリ ンアミ ド （化合物番号 4 0 1 ) の製造 Production Example 3 7 N 1- [2— (4-Cyanophenoxy) 1-1-methylethyl] 1-N— (4-Fluorophenoxycarbonyl) 1-L-Valinamide (Compound No. 401)
N - ( 4一フルオロフエ ノ キシカルボニル） 一 Lーノ リ ン 3. 0 g をジク ロロメ タ ン 8 0 m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N— メチルビペリ ジン 1 · 2 g を加え、 1 5分間撹拌した。 更に、 ク ロロギ酸イ ソブチル し 6 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間 撹洋した。 この混合物へ一 6 0でで （一） 一 2— （ 4一シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチルァ ミ ン 2. 3 g を加え、 室温 で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン 層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ン を留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グ ラフィ 一で精製し、 白色結晶の 目的物 1 . 1 g (収率 2 3 % ) を得た。 Dissolve 3.0 g of N- (4-monofluorophenoxycarbonyl) -l-linoline in 80 ml of dichloromethan, add 1.2 g of N-methylbiperidine at 120 ° C, add 1 g Stir for 5 minutes. Further, 6 g of isobutyl chloroformate was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour. To this mixture was added 2.3 g of ((1) -12- (4-cyanophenoxy) -11-methylethylamine) at 160, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography. The residue was purified by luffy to obtain 1.1 g (yield: 23%) of the target compound as white crystals.
製造例 3 8 K 1 一 [ 2 — ( 4 —シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 一 N ' — （ 3， 4 — ジメ チルフエ ノ キシカルボ二 ル） 一 L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 4 0 3 ) の製造 Production Example 3 8 K 1 1 [2 — (4 — cyanophenoxy) 1-1 -methylthiethyl] 1 N '— (3, 4-dimethyl phenyloxycarbonyl) 1 L-parinamide (Compound No. 4 0 3) Manufacturing
N 1 - [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチル） 一 Lー ノ リ ンアミ ド 1 . 5 g を ジク ロ ロメ タ ン 5 O m l に懸濁 させ、 — 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 0. 6 g、 次にク ロ口 ギ酸 3， 4 —ジメチルフエニル 1 . 2 g を加えた。 室温で 1 5時 間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を水 洗した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、 滅圧下にジ ク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し、 白色結晶の目的物 1 . 7 g (収率 7 4 % ) を得た。 N 1- [2 — (4-Cyanophenyl) -1-methylethyl) 1.5 g of 1-L-linoleamide is suspended in 5 O ml of dichloromethan, and — 0.6 g of methyl morpholine and then 1.2 g of 3,4 dimethylphenyl formate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.7 g (yield: 74%) of a target product as white crystals.
製造例 3 9 N z — tert _ブト キシカルボ二ルー N 1 — 〔 2 — ( 2 —ピリ ジルォキシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 L -ノ リ ンァ ミ ド （化合物番号 4 0 9 ) の製造 Production Example 3 9 N z - tert _ -but Kishikarubo two Lou N 1 - [2 - (2 - pyridyl Jiruokishi) Single 1 Mechiruechiru] one L - Bruno manufacture of Li Na Mi de (Compound No. 4 0 9)
N— tert—ブ ト キシカルボ二ルー L一ノ リ ン 4. 3 g をジク ロロメ タ ン 8 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビベリ ジ ン  Dissolve 4.3 g of N-tert-butoxycarbone L-norin in 80 ml of dichloromethan, and add N-methylbiberidine at 120 ° C.
2. 0 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 一 4 0 °Cでク ロ口 ギ酸イ ソブチル 2. 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌し た = この混合物へ一 6 0 °Cで 2 — （ 2—ピリ ジルォキシ） 一 1 ーメチルェチルァ ミ ン 3. 3 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ウムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得 られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 無色粒状晶の目的物 2. 0 g (収率 2 8 % ) を得た。 2.0 g was added and stirred for 10 minutes. After addition of 2.7 g of isobutyl formate at 140 ° C, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. 3.3 g of 2- (2-pyridyloxy) -1-methylethylamine was added to this mixture at 160 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.0 g (yield 28%) of the target compound as colorless granular crystals.
製造例 4 0 N 1 一 [ 2 — （ 5—ク ロロー 2—ピリ ジルォキシ） 一 1 -メチルェチル） 一 N z —イ ソプロ ピルォキシカルボニル 一 L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 4 1 2 ) の製造 Production Example 4 0 N 1 one [2 - (5-click Roro 2- pyridinium Jiruokishi) one 1 - Mechiruechiru) Single N z - b Sopuro pills O butoxycarbonyl one L one Paris N'a Mi de (Compound 4 1 2) Manufacture
塩酸 N 1 — [ 2 — （ 5 -ク ロロー 2—ピリ ジルォキシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 Lー ノ リ ンアミ ド 1 .4 g をジク ロ口メ タ ン 5 0 m 1 に懸濁させ、 - 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン Hydrochloric acid N 1 — [2— (5-Chloro-2-pyridyloxy) -1-1-methylethyl) 1.4 g of 1-L-linoleamide is suspended in 50 ml of dichloromethane, and -1 N-methylmorpholine at 5 ° C
0. 8 g , 次にク ロ ロギ酸イ ソプロピル 0. 5 g を加えた。 室温 で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅 圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得られた残渣をシ リ カゲル カラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製し無色粒状結晶の目的物  0.8 g and then 0.5 g of isopropyl chloroformate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound as colorless granular crystals.
0. 6 g (収率 3 8 % ) を得た。 0.6 g (38% yield) was obtained.
製造例 4 1 1 - ( 2 - ( 5—ク ロ ロー 2 —ピリ ジルォキシ） 一 1 —メチルェチル;！ - z 一フエ ノ キシカルボ二ルー Lー ノ リ ンア ミ ド （化合物番号 4 1 3 ) の製造 塩酸 λ' 1 — ( 2 - ( 5 —ク ロ ロー 2 - ピ リ ジルォキシ） - 1 —メ チルェチル〕 一 Lーノ リ ンア ミ ド 1 . 4 g を ジク ロ 口メ タ ン 5 0 m 1 に懸濁させ、 一 1 5 =Cで X—メチルモルホ リ ン 0. 8 g、 次にク ロ ロギ酸フエニル 0. 7 g を加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン 層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧 下にジク ロロメ タ ン を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲル力 ラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製し無色粒状結晶の目的物 0. 6 g (収率 3 4 % ) を得た。 Production Example 4 1 1- (2- (5-chloro-2-pyridyloxy) -1-1-methylethyl;!- Z -Phenoxycarbone-L-norinamide (Compound No. 413) Hydrochloric acid λ ' 1 — (2- (5—Chlorolo 2-pyridyloxy)-1 —Methylethyl) 1 L-Linolinamide 1.4 g to 50 ml of dichloromethane The suspension was suspended, and 0.8 g of X-methylmorpholine was added at 15 = C, and then 0.7 g of phenyl chloroformate was added.After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture. The dichloromethane layer was washed with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography. Purification gave 0.6 g (yield 34%) of the desired product as colorless granular crystals.
製造例 4 2 N 1 — [ 2 — （ 4 ーフノレオロー N—メチルァニリ ノ ） 一 1 ーメチルェチル] 一 N 2 —フエ ノ キシカルボ二ルー L 一イ ソロイ シンアミ ド （化合物番号 4 2 2 ) の製造 Production Example 4 2 N 1 — [2 — (4-Fhenooleol N-methylanilino) -1-methylethyl] 1 N 2 —Phenoxycarbone-L L-Isoloycinamide (Compound No. 42 2)
N—フエ ノ キシカルボ二ルー L -イ ソロイ シン 4. 8 g をジ ク ロロメ タ ン 8 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビペリ ジン 1 . 9 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロ 口ギ酸ィ ソブチル 2. 6 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 こ の混合物へ一 6 0 °Cで 2 — ( 4 —フルオロー N—メ チソレアニ リ ノ ） 一 1 ーメチルェチルァ ミ ン 3. 5 g を加え、 室温で 2 0時 間撹拌した - 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 % 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去 した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で 精製し、 白色結晶の目的物 1 . 1 g (収率 1 3 % ) を得た。 Dissolve 4.8 g of N-phenoxycarbinol L-isoleucine in 8 O ml of dichloromethane, add 1.9 g of N-methylbiperidine at 120 ° C, and stir for 10 minutes did. Furthermore, after adding 2.6 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 3.5 g of 2-((4-fluoro-N-methisolenanilino) -1-methylethylamine at 60 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.-Water was added to the reaction mixture. Then, the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was analyzed by silica gel column chromatography. Purification gave 1.1 g (yield 13%) of the desired product as white crystals.
製造例 4 3 X 2 - (ェチルチオ） カルボ二ルー N 1 — 〖 1 一 メチルー 2 — （ 4 一 二 卜 ロフエノ キシ） ェチル〕 一 L -ノ リ ン ア ミ ド （化合物番号 4 3 2 ) の製造 Production Example 4 Production of 3 X 2- (Ethylthio) carbone 2 N 1 — 〖 1- Methyl- 2 — (412-Trophenoxy) ethyl] 1-L-Nolinamide (Compound No. 432)
1 - [ 1 -メチル一 2 - ( 4 —二 卜 口フエ ノ キシ） ェチル〕 - Lー ノ リ ンア ミ ド 0. 9.g を ジク ロ ロメ タ ン 5 0 m 】 に懸濁 させ、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 0. 3 g 、 次にク ロ口 チオギ酸ェチル 0 · 4 g を加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し、 黄色粒状結晶の目的物 I . O g (収率 7 9 %) を 得た。  1- [1-Methyl-1- (4-nitrophenol) ethyl] -0.9 g of L-linoleamide is suspended in 50 m of dichloromethane. At 15 ° C, 0.3 g of N-methylmorpholine was added, followed by 0.4 g of ethyl thioformate. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product I.Og (yield: 79%) as yellow granular crystals.
製造例 4 4 NT Je — tert -ブ トキジカルボ二ルー N 1 — [ 2 - ( 4 ーシァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メチルェチル〕 — し 一 口イ シ ンアミ ド （化合物番号 4 5 5 ) の製造 Production Example 4 4 N T Je — tert-butoxycarbone N 1 — [2- (4-cyanophenoxy) -1-1-methylethyl) — sip mouth isocyanamide (Compound No. 455)
N— tert—ブ トキシカルボニノレー L一 口イ シン 3.4 g をジ ク ロ ロメ タ ン 6 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビペリ ジン 1 . 5 g を加え、 1 0分間撹拌した後、 一 4 0 °Cでク ロ口 ギ酸イ ソブチル 2 · 0 g を加え、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。  Dissolve 3.4 g of N-tert-butoxycarboninole L-porous isocyanate in 60 ml of dichloromethane and add 1.5 g of N-methylbiperidine at 120 ° C. After stirring for 120 minutes, 2.0 g of isobutyl chloroformate at 140 ° C. was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour.
この混合物に 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチ ルァ ミ ン 2. 6 g を一 6 0 °Cで加えた後、 室温下 1 5時間撹拌した - 反 応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層 を 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 水の順で洗浄した - 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた粗 結晶を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し、 無色ァ メ状の 目的物 5. l g (収率 8 6 %) を得た。 To this mixture is added 2- (4-cyanophenoxy) -1-methylethylamine 2.6 g was added at 160 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.- Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was added with a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were purified by silica gel column chromatography to give 5. lg (86% yield) of the target compound as a colorless candy.
H— N M R : ( C D C 1 δ )  H— N M R: (C D C 1 δ)
0. 9 2 6 Η， m)  0.92 6 Η, m)
1 . 2 8 , 1 . 3 2 3 Η , d )  1.28, 1.32 3 Η, d)
1 . 3 9 , 1 . 3 9 Η， s )  1.39, 1.39Η, s)
1 .4 6 , 1 . 6 5 2 Η , m)  1.46, 1.652 6, m)
1 . 6 5 1 Η， m)  1.6.51 1, m)
3. 9 8 2 Η , m)  3. 9 8 2 Η, m)
4. 0 6 1 Η , m )  4.06 1 Η, m)
4. 3 5 1 Η , m)  4. 3 5 1 Η, m)
4. 9 1 1 Η , b r )  4.9.1 1 Η, b r)
6.4 6 1 Η , b r )  6.4 6 1 Η, b r)
6. 9 7 2 H , d )  6.97 2 H, d)
7. 5 7 2 H , d d ) 製造例 4 5 N z 一 tert—ブ トキシカルボ二ルー N 1 — ( 2 - ( 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 —メチルェチル〕 一 L一 tert— ロイ シ ンア ミ ド （化合物番号 4 5 7 ) の製造 λτ - ten一ブ ト キシカリレボニル一 L一 tert—ロイ シン 4 g を ジク ロロメ タ ン 5 0 m 1 に溶解し、 一 2 0でで N—メチルピぺ リ ジン 1 . 7 g を加え、 1 0分間撹拌した後、 一 4 0 °Cでク ロ ロギ酸イ ソブチル 2 . 4 g を加え、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この混合物へ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチ ルァミ ン 3 . 1 g を一 6 0でで加えた後、 室温下 1 5 時間撹拌 した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得 られた粗結晶をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し、 無色無定形粉末の目的物 3 . 9 g (収率 5 8 % ) を得た。 7.5 7 2 H, dd) Production example 4 5 N z- tert-butoxycarbone-l N 1- (2- (4-cyanophenoxy) -11-methyl-ethyl) -L-tert-leucineamine Of compound (compound number 4 5 7) λ τ -. ten partially preparative Kishikarireboniru one L one tert- leucine 4 g dissolved in Axis Rorome data down 5 0 m 1, added N- Mechirupipe lysine 1 7 g in one 2 0, 1 0 After stirring for 1 minute, 2.4 g of isobutyl chloroformate was added at 140 ° C., and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour. To this mixture, 3.1 g of 2-((4-cyanophenoxy) -11-methylethylamine) was added at 160, followed by stirring at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% sodium hydrogen carbonate aqueous solution and water in that order. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were purified by silica gel column chromatography to obtain 3.9 g (yield 58%) of a target product as a colorless amorphous powder.
製造例 4 6 2 - tertーブ卜キシカルボニルア ミ ノ - 3—メチ ルー N — 〔 2 — （ 4 ーシァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 3—ブテン酸アミ ド （化合物番号 4 6 0 ) の製造 Production Example 4 62-tert-butoxycarbonylamino-3 -methyl N- [2-((4-cyanophenoxy) -11-methylethyl) -13-butenoic acid amide (compound number 460) Manufacturing of
2 — tert—ブ ト キシカルボニルアミ ノ一 3—メチルー 3—ブ テン酸 1 . 1 g を ジク ロ ロメ タ ン 4 O m l に溶解し、 一 2 0 °C で N—メチルビペリ ジン 0 . 5 g を加え、 1 0 分間撹拌した。 更に、 一 4 0 °Cでク ロロギ酸イ ソブチル 0 . 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この混合物へ一 6 0 °Cで 2 — ( 4 ー シァノ フエノ キシ） 一 1 ーメチルェチルァ ミ ン 1 . 9 g を加 え、 更に、 室温で 2 0時間撹拌した - 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で 洗浄した - 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し た後、 減圧 下にジク ロ ロメ タ ン を留去した = 得られた粗結晶を シ リ カゲル カラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し、 無色ァメ状の 目的物 0. 3 g (収率 3 2 % ) を得た。 Dissolve 1.1 g of 2-tert-butoxycarbonylamino-1-3-methyl-3-butenoic acid in 4 ml of dichloromethan and add 0.5 g of N-methylbiperidine at 120 ° C. Was added and stirred for 10 minutes. Further, after adding 0.7 g of isobutyl chloroformate at 140 ° C, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 1.9 g of 2- (4-cyanophenoxy) -1-methylethylamine at 160 ° C, and the mixture was further stirred at room temperature for 20 hours.-Water was added to the reaction mixture, and dichloromethane was added. 5% sodium hydrogen carbonate solution and water in this order. Washed-The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure = The obtained crude crystals were purified by silica gel column chromatography to give a colorless powder. 0.3 g (yield 32%) of the target compound was obtained.
製造例 4 7 N - [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチ ルェチル〕 一 2 —ィ ソプロポキシカルボニルア ミ ノ シク ロペン チル酢酸ア ミ ド （化合物番号 4 6 2 ) の製造 Production Example 4 Production of 7N- [2— (4-cyanophenoxy) -11-methylethyl] -12-dipropoxycarbonylaminoaminocyclopentylacetic acid amide (Compound No. 462)
2 —アミ ノ ー N— 〔 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 シク ロペンチル酢酸ア ミ ド 1 . 2 g を ジク ロロメ タ ン 4 0 m 1 に懸濁させ、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 0.4 g、 次にク ロロギ酸イ ソプロ ピル 0. 5 g を加えた。 室温 で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅 圧下にジク ロロメ タ ン を留去した。 得られた残渣を シ リ カゲル カラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製 し無色板状結晶の目的物  2—Amino N— [2— (4-cyanophenoxy) -1-1-methylethyl] Cyclopentylacetic acid amide (1.2 g) is suspended in 40 ml of dichloromethan, and At 5 ° C, 0.4 g of N-methylmorpholine was added, followed by 0.5 g of isopropyl chloroformate. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography to give the target compound as colorless plate crystals.
1 .4 g (収率 9 0 % ) を得た。  1.4 g (90% yield) were obtained.
製造例 4 8 N 1 一 [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル] 一 . \τ z —フエノ キシカルボ二ルー L一ノ ルパリ ン アミ ド （化合物番号 4 6 5 ) の製造 Production Example 4 8 N 1 [2 — (4-cyanophenoxy) 1-1 -methylethyl] 1. \ Τ z — Preparation of phenoxycarbone-L-norparin amide (Compound No. 465)
N 1 一 [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 L一ノ ルノ リ ンア ミ ド 1 .4 g を ジク ロ ロメ タ ン 4 O m l に 懸濁させ、 — 1 5 =Cで X—メチルモルホ リ ン 0. 5 g、 次にク ロ ロギ酸フ エニル 0. 8 g を加えた。 室温で 1 5 時間撹拌した 後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を水洗した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下にジク ロロメ タ ン を留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラ フ ィ 一で精製し、 無色板状結晶の目的物 1 . 1 g (収率 5 7 %) を得た。 N 1 [2 — (4-cyanophenoxy) -1-methylethyl) 1 L 1-nornolinamide 1.4 g is suspended in 4 ml of dichloromethan, and — 15 = C 0.5 g of X-methylmorpholine 0.8 g of phenyl logoate was added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.1 g (yield 57%) of the target compound as colorless plate crystals.
製造例 4 9 N 1 ― [ 2 — （ 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メ チルェチル] 一 N ¾ —フエ ノ キシカルボ二ルー L一 口イ シンァ ミ ド （化合物番号 4 6 6 ) の製造 Production Example 4 9 N 1 ― [2 — (4-Cyanophenoxy) 1 1 -methylethyl] 1 N ¾ —Phenoxycarbonyl L 1 Mouth Isinamide (Compound No. 466) Production
N 1 一 [ 2 — ( 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メチルェチル〕 一 L一 口イ シンア ミ ド 1 . 5 g をジク ロ ロメ タ ン 4 O m l に懸 濁させ、 一 1 5 °Cで N -メ チルモルホ リ ン 0. 5 g、 次にク ロ ロギ酸フエニル 0. 8 g を加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を水洗した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを 留去した。 得られた残渣を シリ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し無色粉末の目的物 1 . 5 g (収率 7 3 %) を得た。 製造例 5 0 2 — （ 4 一ク ロ 口フエ ノ キシカルボニルァ ミ ノ ） 一 N— 〔 2 — （ 4 - シァノ フエ ノ キジ） 一 1 ーメチルェチル〕 シク ロペンチル酢酸アミ ド （化合物番号 4 7 1 ) の製造 N 1 [2 — (4-Cyanophenoxy) 1 1 -methylethyl) 1 L 1-port isocyanamide 1.5 g is suspended in 4 O ml of dichloromethane and then at 15 ° C. Then, 0.5 g of N-methylmorpholine and then 0.8 g of phenyl chloroformate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.5 g (yield: 73%) of the target compound as a colorless powder. Production Example 502— (4-chlorophenoxycarbonylamino) -1-N— [2— (4-phenophenyl) -1-methylethyl] cyclopentylacetic acid amide (Compound No. 471) Manufacturing of
2—ア ミ ノ ー X— [ 2 — （ 4 ー シァノ フエノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル〕 シク ロペンチル酌酸ア ミ ド 1 . 2 g をジク ロ ロメ タ ン 4 0 m 1 に懸濁させ、 一 1 5でで X—メ チルモルホ リ ン 0. 4 g、 次にク ロ ロギ酸 （ 4 一ク ロ 口フエ二ノレ） 0. 8 g を加 えす： - 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジ ク ロロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得られた残渣を シリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製 し無色粒状結晶の 目的物 0. 6 g (収率 3 0 % ) を得た。 2—Amino X— [2— (4-cyanophenoxy) -1-1-methyltylethyl] cyclopentyl acid amide 1.2 g Suspend in 40 ml of tan, add 0.4 g of X-methylmorpholine with 0.15 g, then add 0.8 g of chloroformic acid (41-mole mouth feninole). :-After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.6 g (yield 30%) of the target compound as colorless granular crystals.
製造例 5 1 N z 一べンジルォキシカルボ二ルー N 1 — [ 2 — ( 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 （ 4 - ク ロ 口フエニル） グリ シンアミ ド （化合物番号 4 7 5 ) の製造 Production Example 5 1 N z- benzyloxycarbonyl N 1 — [2 — (4-cyanophenoxy) 1-1-methylethyl] 1- (4-chlorophenyl) glycine amide (compound number 475) ) Manufacturing of
N 1 - [ 2 — （ 4 ー シァノ フエノ キシ） 一 1 ーメチルェチル〕 ― ( 4 一ク ロ口フエニル） グリ シンアミ ド 1 . 3 g をジク ロ口 メ タ ン 4 0 m l に懸濁させ、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 0.4 g、 次にク ロ ロギ酸べンジル 0. 6 g を加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層 を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下 にジク ロロメ タ ン を留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し無色粒状結晶の目的物 1 . 2 gN 1- [2 — (4-cyanophenoxy)-1 -methylethyl)-(4-cyclohexyl) 1.3 g of glycine amide is suspended in 40 ml of dichloromethane, and At 5 ° C, 0.4 g of N-methylmorpholine and then 0.6 g of benzyl chloride were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain 1.2 g of the target compound as colorless granular crystals.
(収率 7 0 % ) を得た。 (70% yield).
製造例 5 2 2 - ( 1 ー シァノ ー 1 一メ チルエ ト キシカルボ ニル） 一 N 1 — [ 2 — （ 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 -メチル ェチル〕 一 L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 4 7 6 ) の製造 * 1 - [ 2 - ( 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメ チルェチル] 一 L一パリ ンアミ ド塩酸塩 0. 7 g を ジク ロ ロメ タ ン 5 0 m l に懸濁させ、 一 2 0 °Cで？\· -メチルモルホ リ ン 0. 5 g、 次に ク ロロギ酸 1 ー シァノ ー 1 一メチルェチル 0. 4 g を加えた。 室温で 3時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下にジ'ク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣をシリ カゲ ルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し無色粒状結晶の目的物 0. 6 g (収率 7 1 % ) を得た。 Production Example 5 2 2- (1-cyano 1-methylethoxycarbonyl) 1 N 1- [2-(4-cyanophenoxy) 1-1-methylethyl] 1 L-parinamide (compound number) 4 7 6) Manufacturing * 1 - [2 - (4-Shiano Hue Bruno carboxymethyl) Single 1 over menu Chiruechiru] was suspended an L one Paris N'ami de hydrochloride 0. 7 g to Axis B Lome data down 5 0 ml, one 2 0 ° In C? 0.5 g of \ · -methylmorpholine and then 0.4 g of 1-chloroanoic acid-1-methylethyl ester were added. After stirring at room temperature for 3 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and di'chloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.6 g (yield: 71%) of the target compound as colorless granular crystals.
製造例 5 3 N ' — （ 2—ク ロロ シク ロへキシルォキシカルボ ニル） 一 N 1 — [ 2 — （ 4 ー シァノ フエノ キシ） 一 1 一メチル ェチル〕 一 L一パリ ンアミ ド （化合物 4 7 7 ) の製造 Production Example 5 3 N '— (2-Chlorocyclohexyloxycarbonyl) 1 N 1 — [2 — (4-cyanophenoxy) 1 1 1 methylethyl) 1 L 1 parinamide (Compound 4) 7 7) Manufacturing
N 1 - [ 2 — （ 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 L一パリ ンア ミ ド塩酸塩 l . O g を ジク ロロメ タ ン 5 0 m l に懸濁させ、 - 1 5 °Cで N -メチルモルホ リ ン 0.4 g、 次に ク ロロギ酸 2—ク ロロ シク ロへキシル 0. 9 g を加えた。 室温 で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅 圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣をシ リ カゲル カラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 白色結晶の目的物 1 . 1 g (収率 7 1 % ) を得た。 製造例 5 4 ヽ - z — tert - ブ ト キシカルボ二ルー λ' 1 — [ 2 —N 1- [2 — (4-Cyanophenoxy) 1-1-methylethyl) 1 L-Parinamide hydrochloride l.Og is suspended in 50 ml of dichloromethan, and at -15 ° C. 0.4 g of N-methylmorpholine and then 0.9 g of 2-chlorocyclohexyl chloroformate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.1 g (yield: 71%) of a target product as white crystals. Production Example 5 4ヽ- z - tert - Bed DOO Kishikarubo two root λ '1 - [2 -
( 3 — ク ロ ロー 5 — ト リ フルォロメ チルー 2 — ピリ ジルォキシ） 一 1 ーメチルェチル〕 一 L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 4 7 9 ) の製造 (3 — Krollo 5 — Trifluoromethyl 2 — Pyridyloxy) 1-Methylethyl) 1-L-Parinamide (Compound No. 479)
Ν— tert—ブ 卜キシカルボ二ルー L一ノ リ ン 5. 6 g をジク ロロメ タ ン 1 0 0 m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビペリ ジン 2. 0 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 — 4 0 °Cでク ロロギ酸イ ソブチル 2. 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹 拌した。 この混合物へ一 6 0 °Cで 2 — （ 3 — ク ロ ロ ー 5 — 卜 リ フルォロメチルー 2 — ピリ ジルォキシ） 一 1 ー メチルェチルァ ミ ン 1 . 5 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥した 後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去 した。 得られた残渣をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し、 無色粒状結晶の 目 的物 7. 0 g (収率 7 7 °/0 ) を得た。 Dissolve 5.6 g of キ シ -tert-butoxycarbonyl L-monoline in 100 ml of dichloromethan, add 2.0 g of N-methylbiperidine at 120 ° C, and add 10 g Stirred for minutes. Further, 2.7 g of isobutyl chloroformate was added at −40 ° C., and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour. To this mixture was added 1.5 g of 2-((3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -11-methylethylamimine at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 7.0 g (yield 77 ° / 0 ) of a target substance as colorless granular crystals.
製造例 5 5 N 1 一 ( 1 - ( 5 — ク ロ ロ ー 6 —ェチルー 4 ー ピ リ ミ ジニルォキシ） 一 2 —プロ ピル〕 一 N z —イ ソプロポキシ カルボ二ルー L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 4 8 1 ) の製造 Production Example 5 5 N 1 (1-(5 — Chloro 6 —ethyl 4-pyrimidinyloxy) 1 2 — Propyl) 1 N z — Isopropoxy carboxy L 1 Parinamide (compound Manufacture of number 4 8 1)
N—ィ ソプロポキシカルボ二ルー L—ノ リ ン 0. 7 g を ジク ロロメ タ ン 5 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビベリ ジ ン 0. 3 4 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロ ロギ酸イ ソ ブチル 0.4 7 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌 した。 こ の混合物へ一 6 0 °Cで 1 一 （ 5 —ク ロ 口— 6 -ェチルー 4 ー ピ リ ミ ジニルォキシ） 一 2 -プロ ピルアミ ン 0. 7 4 g を加え、 更に、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥した後、 滅圧下に ジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた粗結晶をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し、 白色プリ ズム状結晶の 目的物 0. 6 g (収率 4 3 % ) を得た。 0.7 g of N-isopropoxycarbonol L-norine is dissolved in 50 ml of dichloromethane, and N-methylbiberidine is added at 120 ° C. 0.34 g was added and stirred for 10 minutes. Furthermore, after adding 0.47 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture is added 0.74 g of 11- (5-cycloethyl-6-ethyl-4-pyrimidinyloxy) -12-propylamine at 60 ° C and then for 20 hours at room temperature. Stirred. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were purified by silica gel chromatography to obtain 0.6 g (yield: 43%) of a target substance as white prism-like crystals.
製造例 5 6 N— tert—ブ トキシカルボ二ルー Lーノ リル一 N 一 （ 4一ク ロ口フエニル） 一 N—メチル一 D L -ァラニンアミ ド （化合物番号 4 9 0 ) の製造 Production Example 56 Production of 6N-tert-butoxycarbonyl L-noryl-1-N- (4-chlorophenyl) -N-methyl-1-DL-alanineamide (Compound No. 490)
N— tert—ブ トキシカノレボニソレ一 L -ノ リ ン 2. 0 g を ジク ロロメ タ ン 4 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビベリ ジ ン 0. 9 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロロギ酸イ ソ ブチル 1 . 3 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この 混合物へ— 6 0 °Cで N 1 — （ 4 一ク ロ口フエニル） — N 1 —メ チルー D L—ァラニンア ミ ド 2. 0 g を加え、 室温で 2 0時間 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジク ロロメ タ ン を留去 した- 得られた粗結晶を イ ソプロ ピルエーテルで洗浄 し、 無色 針状結晶の目的物 3. 4 g (収率 8 7 % ) を得た。 Dissolve 2.0 g of N-tert-butoxycanolebonisole L-Norin in 40 ml of dichloromethane and add 0.9 g of N-methylbiberidine at 120 ° C. Stirred for 10 minutes. Further, 1.3 g of isobutyl chloroformate was added, followed by stirring at 120 ° C. for 1 hour. To this mixture was added 2.0 g of N 1 — (4-phenyl phenyl) —N 1 -methyl-DL-alanineamide at 60 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane is distilled off under reduced pressure The obtained crude crystals were washed with isopropyl ether to give 3.4 g (yield 87%) of the target compound as colorless needle crystals.
製造例 5 7 N—イ ソプロポキシカルボ二ルー L一イ ソ口イ シ ルー N— （ 4 一シァノ フエニル） 一 D—ァラニンアミ ド （化合 物番号 5 0 6 ) の製造 Production Example 5 Production of 7N-isopropoxycarbone L-isopropanol N- (4-cyanophenyl) -D-arananamide (Compound No. 506)
N—イ ソプロポキシカルボ二ルー L一イ ソロイ シン 0. 5 7 g を ジク ロロメ タ ン 6 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチル ピぺリ ジン 0. 2 6 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロ ロギ酸イ ソブチル 0. 3 6 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹 拌した。 この混合物へ一 6 0 °Cで N 1 — （ 4 一シァノ フエニル） 一 D—ァラニンアミ ド 0. 5 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ウムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得 られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一で精製し、 白色粉末の目的物 0. 5 g (収率 4 9 %) を得た。 Dissolve 0.57 g of N-isopropoxycarbonyl L-isoleucine in 6 O ml of dichloromethane and add 0.26 g of N-methylpiperidine at 120 ° C. Stirred for 10 minutes. After addition of 0.36 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 0.5 g of N 1- (4-cyanophenyl) -D-alanine amide at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.5 g (yield 49%) of the target product as a white powder.
製造例 5 8 N— シク ロへキシルォキシカルボ二ルー Lー ノ リ ルー N— （ 4 一シァノ フ エニル） 一 D—ァラニンア ミ ド （化合 物番号 5 0 9 ) の製造 Production Example 5 Production of 8N—cyclohexyloxycarbonyl L-noryl-N— (4-cyanophenyl) -1-D-alanine amide (Compound No. 509)
Lー ノ リ ル一 N— ( 4 —シァノ フエニル） ァラニンア ミ ド塩 酸塩 l . O g を ジク ロ ロメ タ ン 5 0 m l に懸濁させ、 一 2 0 °C で >：一メチルモルホ リ ン 0. 6 g、 次にク ロ 口ギ酸シク ロペン チル 0. 6 g を加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合 物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗した s 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製し 白色粉末の目的物 0. 6 g (収率 4 9 % ) を得た。 Suspension of L-noryl-1-N— (4-cyanophenyl) alanine amide hydrochloride l.Og in 50 ml of dichloromethan and at 120 ° C>: 1-methylmorpholine 0.6 g, then cyclopentane formate 0.6 g of chill was added. After stirring for 1 5 h at room temperature, water was added to the reaction mixture, drying the s organic layers were washed with water Axis Rorome data down over anhydrous sulfate magnesium, obtained was distilled off Axis Rorome data in to flashing pressure The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.6 g (yield 49%) of the desired product as a white powder.
製造例 5 9 N—フエノ キシカルボ二ルー Lー ノ リル一 N— ( 4 -ク ロ口ベンジル） 一 D L -ァラニンア ミ ド （化合物番号 5 1 6 ) の製造  Production Example 5 Production of 9N-Phenoxycarbonyl L-noryl-1-N- (4-cyclobenzyl) -DL-alanineamide (Compound No. 516)
L -ノ《リル一 N— （ 4 —ク ロ口ベンジル） 一 D L—ァラニン アミ ド塩酸塩 0. 9 5 g をジク ロロメ タ ン 5 O m l に懸濁させ、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホリ ン 0. 5 5 g、 次にク ロロギ酸 フエニル 0.4 3 g を加えた。 室温で 1 5時間搜拌した後、 反 応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を水洗した。 有機層を 無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、 減圧下にジク ロロメ タ ンを留 去した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー で精製し白色粉末の目的物 0. 9 g (収率 7 5 %) を得た。  L-NO <Ril-N- (4-cyclobenzyl) -DL-alanine amide hydrochloride 0.95 g was suspended in dichloromethane 5 O ml, and N- 0.55 g of methylmorpholine and then 0.43 g of phenyl chloroformate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.9 g (yield: 75%) of the target product as a white powder.
製造例 6 0 N—フエノ キシカルボ二ルー L一バリルー D L— ァラニンフェニルエステル （化合物番号 5 2 2 ) の製造 Production Example 60 Production of N-Phenoxycarbonyl L-Varilu D L-alanine phenyl ester (Compound No. 5222)
N -フエ ノ キシカルボニル一 L -ノ リ ン 0. 5 7 g をジク ロ ロメ タ ン 4 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチゾレビペリ ジン 0. 2 4 g を加え、 1 0分間撹拌した c 更に、 ク ロロギ酸イ ソ ブチル 0. 3 3 g を加えた後、 一 2 0 Cで 1 時間撹拌した。 こ の混合物へ一 6 0 °Cで D L—ァラニンフェニルエステル 0. 5 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した： 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ 卜 リ ウム水溶液、 水の順で 洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下にジク ロロメ タ ン を留去した。 得られた残渣を シ リ カゲル力 ラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 白色粉末の目的物 0. 2 g (収率 2 0 % ) を得た。 Dissolve 0.57 g of N-phenoxycarbonyl-l-norin in 40 ml of dichloromethane, add 0.24 g of N-methizoleviperidine at 120 ° C, add 1 After stirring for 0 min. C Further, 0.33 g of isobutyl chloroformate was added, followed by stirring at 120 C for 1 hour. This To the mixture was added 0.5 g of DL-alanine phenyl ester at 60 ° C and stirred at room temperature for 20 hours: Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was separated with 5% sodium bicarbonate. Washed in the order of aqueous solution of water and water. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.2 g (yield: 20%) of the desired product as a white powder.
製造例 6 1 N 1 一 （ 4 — シァノ フエニル） 一 N 2 — （ 2 —フ エ ノ キシカルボニルァ ミ ノ ） 一 （ 2 S ) —ブチリルー D—ァラ ニンア ミ ド （化合物番号 5 2 4 ) の製造 Production Example 6 1 N 1- (4-cyanophenyl) 1 N 2- (2-phenoxycarbonylamino) 1 (2S)-Butyryl D-araninamide (Compound No. 52 4) Manufacturing of
( 2 S ) 一 2 —フエ ノ キシカルボニルァ ミ ノ 酪酸 l . O g を ジク ロロメ タ ン 5 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルピぺ リ ジン 0.4 5 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロロギ 酸ィ ゾブチル 0. 6 1 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌し た。 この混合物へ一 6 0 °Cで N 1 — （ 4 一シァノ フエニル） 一 D—ァラニンア ミ ド 0. 8 5 g を加え、 さ らに室温で 2 0時間 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネ シウムで乾燥した後、 減圧下にジク ロ ロメ タ ン を留去 した。 得られた粗結晶を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー で精製し、 白色粉末の目的物 0. 8 g (収率 4 5 % ) を得た - 製造例 6 2 ヽ '一イ ソプロポキシカルボ二ルー Lーノ リル一 N 一 （ 4一シァノ フエニル） グリ シンアミ ド （化合物番号 5 2 6 ) の製造 Dissolve (2S) -12-phenoxycarbonylamino-butyric acid l.Og in 5 Oml of dichloromethan, add 0.45 g of N-methylpyridine at 120 ° C, add 1 Stirred for 0 minutes. Furthermore, after adding 0.61 g of isopropyl butyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 0.85 g of N 1 — (4-cyanophenyl) -D-alanine amide at 160 ° C., and the mixture was further stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were purified by silica gel column chromatography to give 0.8 g (yield 45%) of the desired product as a white powder.- Production Example 6 2′-isopropoxycarbone Lou Luno Ririchi N Production of 4- (4-cyanophenyl) glycine amide (Compound No. 526)
N—イ ソプロポキシカルボ二ルー Lー ノ リ ン 0. 6 g をジク ロ ロメ タ ン 4 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビベリ ジ ン 0. 3 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロロギ酸イ ソ ブチル 0.4 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この 混合物へ - 6 0 °Cで N 1 — （ 4一シァノ フエニル） グリ シンァ ミ ド 0 · 5 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 無色粉末の目的物 0 . 5 g (収率 4 9 o/o ) を得た。 Dissolve 0.6 g of N-isopropoxycarbonol-L-linoline in 4 O ml of dichloromethane and add 0.3 g of N-methylbiveridine at 120 ° C. Stirred for minutes. Furthermore, after adding 0.4 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 0.5 g of N 1- (4-cyanophenyl) glycineamide at −60 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.5 g (yield: 49 o / o) of the target compound as a colorless powder.
製造例 6 3 N z - tert-ブ トキシカルボ二ルー N 1 ― ( 1 ， 2 - ジメチルー 2 -フエ ノ キシェチル） 一 L -ノ リ ンアミ ド (化合物番号 6 0 2 ) の製造 Production Example 6 3 N z - tert Bed Tokishikarubo two Lou N 1 - (1, 2 - dimethyl 2 - Hue Bruno Kishechiru) Single L - Bruno manufacture of Li N'ami de (Compound No. 6 0 2)
N一 tertーブ 卜 キシカルボ二ルー L -ノ リ ン 1 . 3 g をジク ロロメ タ ン 4 0 m 1 に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビベリ ジ ン 0. 6 g を加え、 1 5分間撹拌した。 更に、 ク ロロギ酸イ ソ ブチル 0. 8 g を加えた後、 一 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この 混合物へ一 6 0 °Cで 1 , 2—ジメチルー 2—フエ ノ キシェチル ァ ミ ン 1 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に水 を加え、 ジク ロロメ タ ン層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥した 後、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた油状物質を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一で精製 し、 白色ァメ状の 目的物 1 . 3 g (収率 5 7 % ) を得た。 Dissolve 1.3 g of N-tert-butoxycarbonyl L-Norin in 40 ml of dichloromethane and add 0.6 g of N-methylbiveridine at 120 ° C. Stir for 5 minutes. Further, after adding 0.8 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To the mixture was added 1 g of 1,2-dimethyl-2-phenoxethylamine at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water to the reaction mixture Was added, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained oily substance was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.3 g (yield: 57%) of the target compound as a white candy.
H - N M R ： ( C D C 1 ， δ )  H-NMR: (CDC1, δ)
0. 8〜 1 . 0 2 ( 6 Η， m )  0.8 to 1.0 2 (6 Η, m)
1 . 1 8〜 1 .4 5 ( 1 5 H， m ) 1.18 to 1.45 (15H, m)
2. 1 0 ( 1 H , m ) 2.10 (1 H, m)
3. 6 5〜 4 , 4 5 ( 3 Η , m )  3.65 to 4, 4 5 (3 Η, m)
5. 1 8 ( 1 Η , m )  5. 1 8 (1 Η, m)
6. 3 8 ( 1 Η， m )  6. 3 8 (1 Η, m)
6. 7 2〜 7. 3 5 ( 5 H , m ) 製造例 6 4 N ¾ - tert一ブト キシカルボ二ルー N 1 — [ 2 —6.72 to 7.35 (5H, m) Production Example 6 4 N ¾ -tert-butoxycarbonyl N 1 — [2 —
( 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 , 2 —ジメチルェチル〕 一 L一 パ リ ンア ミ ド （化合物番号 6 0 7 ) の製造 Production of (4-cyanophenoxy) 1-1,2-dimethylethyl-1-L-parinamide (Compound No.607)
N— tert—ブ ト キシカルボ二ルー Lーノ リ ン 1 . 1 g をジク ロ ロメ タ ン 6 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N—メチルビベリ ジ ン 0. 5 g を加え、 1 0分間撹拌した。 更に、 ク ロ ロギ酸イ ソ ブチル 0. 7 g を加えた後、 — 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 この 混合物に一 6 0 °Cで 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1， 2 _ ジメチルェチルァ ミ ン 1 . 0 g を加え、 室温で 2 0時間撹拌し た - 反応混合物に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ン層を 5 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ウムで乾燥した後、 滅圧下にジク ロ ロメ タ ンを留去した。 得 られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 無色ガラス状物質 Dissolve 1.1 g of N-tert-butoxycarbonyl L-unoline in 6 O ml of dichloromethane and add 0.5 g of N-methylbiveridine at 120 ° C. Stirred for 0 minutes. After addition of 0.7 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at −20 ° C. for 1 hour. To this mixture was added 1.0 g of 2-((4-cyanophenoxy) -11,2-dimethylethylamine at 160 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography to give a colorless glassy substance.
1 . 2 g (収率 6 1 % ) を得た。  1.2 g (61% yield) were obtained.
H - N R ： ( C D C 1 δ )  H-N R: (C D C 1 δ)
0. 7 9 1 . 0 3 ( 6 Η , m )  0.7.91.1.0 3 (6 6, m)
1 . 1 5 1 . 6 ( 1 5 H , m ) 2. 0 3 ( 1 Η , m )  1.1 5 1.6 (15H, m) 2.03 (1Η, m)
3. 6 3 4. 7 2 ( 3 Η , m )  3. 6 3 4. 7 2 (3 Η, m)
5. 0 6 ( 1 Η， m )  5.06 (1 Η, m)
6. 3 0 ( 1 Η， m )  6. 3 0 (1 Η, m)
6. 8 3 7. 6 0 ( 4 Η , m )  6.8 3 7.60 (4 Η, m)
製造例 6 5 Ν 1 - [ 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） プロ ピル〕 - 2 一フエ ノ キシカルボ二ルー Lーノ リ ンアミ ド （化合物番 号 7 5 0 ) の製造 Preparation Example 6 5 New 1 - [2 - preparation of 2 one Hue Roh Kishikarubo two Lou L over Bruno Li N'ami de (compound number 7 5 0) - (4-Shiano Hue Bruno carboxymethyl) propyl]
1 - 〔 2 - ( 4 - シァノ フエ ノ キシ） プロ ピル〕 一 Lーノ リ ンアミ ド塩酸塩 0. 2 δ g を ジク ロ ロメ タ ン 2 0 m 1 に懸濁 し、 一 2 0 °Cで N—メチルビペリ ジン 0. 1 6 g を加え、 1 0 分間撹拌した。 更に、 ク ロ ロギ酸フエ二ノレ 0. 1 3 g を滴下し た後、 室温で 3時間撹拌した。 減圧下にジク ロ ロメ タ ン を留去 した - 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一で 精製し、 白色ァメ状物質の 目的物 0. 2 g (収率 6 3 % ) を得 た。 1- [2- (4-Cyanophenyl) propyl] 1 L-Linolinamide hydrochloride 0.2 δg suspended in 20 ml of dichloromethane Then, 0.16 g of N-methylbiperidine was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. Further, 0.13 g of chloroformate was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Dichloromethane is distilled off under reduced pressure The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.2 g (yield: 63%) of a target substance as a white syrup.
H - N M R ： ( C D C 1 5 )  H-NMR: (CDC15)
1 . 0 0 ( 6 Η , m)  1.0.0 (6 Η, m)
1 . 2 3 ( 3 Η , d )  1.2 3 (3 Η, d)
2. 1 3 ( 1 Η , m )  2.1 3 (1 Η, m)
3. 3 1 ( 1 Η， m )  3.3 1 (1 Η, m)
4. 0 0 ( 2 Η , m)  4.00 (2 Η, m)
4 . 4 9 ( 1 Η， m)  4.4 9 (1Η, m)
5. 9 3 ( 1 Η， d )  5.93 (1Η, d)
6. 5 2 ( 1 Η , m)  6.5 2 (1 Η, m)
6 . 8 0〜 7 . 5 6 ( 9 Η , m)  6.80 to 7.5 6 (9 Η, m)
製造例 6 6 N 1 〔 2 ( 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1， 1 ー ジメチルェチル〕 一 N 2 — （ 2 —フルオロフエ ノ キシカルボ ニル） 一 L一パリ ンア ミ ド （化合物番号 7 7 7 ) の製造 Production Example 6 6 N 1 [2 (4-Shiano Hue Bruno carboxymethyl) one 1, 1 over Jimechiruechiru] one N 2 - of - (Furuorofue Bruno Kishikarubo sulfonyl 2) Single L one Paris N'a mi de (Compound No. 7 7 7) Manufacture
N 1 [ 2 — ( 4 — シァノ フエ ノ キシ） 一 1， 1 ー ジメ チル ェチル〕 一 L ーノ リ ンア ミ ド 0. 6 g をジク ロ ロメ タ ン 4 0 m 1 に溶解し、 一 1 5 °Cで N—メ チルモルホ リ ン 0. 2 1 g 、 ク ロ ロギ酸 2 —フルオロフェニル 0. 3 6 g を力！]えた。 室温で 1 5 時間撹拌した後、 反応混合物に水を加えジク ロロメ タ ン層を 水洗した。 有機層 を無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧下に ジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラム ク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し、 無色粒状結晶の目的物 0. 5 2 g (収率 5 8 °/0 ) を得た。 N 1 [2 — (4 — cyanophenoxy) 1-1,1-dimethylethyl) Dissolve 0.6 g of L-linoleamide in 40 ml of dichloromethane, and add 1 1 At 5 ° C, apply 0.2 g of N-methylmorpholine and 0.36 g of 2-fluorophenyl chloroformate! ] After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure. Dichloromethane was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.52 g (yield 58 ° / 0 ) of the target compound as colorless granular crystals.
製造例 6 7 N 1 一 [ 2 - ( 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 , 1 ー ジメチルェチル〕 一 N ' — （ 3 —フルオロフエ ノ キシカルボ ニル） 一 L一パ リ ンアミ ド （化合物番号 7 7 9 ) の製造 Production Example 6 7 N 1- [2- (4-cyanophenoxy) -1-1,1-dimethylethyl] -N '-(3-fluorophenoxycarbonyl) 1-L-parinamide (Compound No. 779) ) Manufacturing of
1 一 〔 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 , 1 ー ジメチル ェチル〕 一 L -ノ リ ンアミ ド 0. 7 g を ジク ロ ロメ タ ン 4 0 m 1 に溶解し、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 0. 2 4 g、 ク ロロギ酸 3—フルオロフェニル 0. 4 2 g を加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加えジク ロロメ タ ン層を 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 滅圧下に ジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣をシリ カゲルカラム ク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 無色粒状結晶の目的物 0. 5 3 g (収率 5 1 % ) を得た。  Dissolve 0.7 g of 1 [2 — (4-cyanophenoxy) 1, 1-dimethylethyl) 1 L-linoleamide in 40 ml of dichloromethan, and add 15 ° C. At C, 0.24 g of N-methylmorpholine and 0.42 g of 3-fluorophenyl chloroformate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.53 g (yield: 51%) of the target compound as colorless granular crystals.
製造例 6 8 N 1 - ( 2 - ( 4 ー シァノ フ エ ノ キシ） 一 1 ， 1 ー ジメチルェチル〕 一 N a — （ 4一フルオロフエ ノ キシカルボ ニル） 一 Lーバリ ンア ミ ド （化合物番号 7 8 1 ) の製造 Production Example 6 8 N 1 - (2 - (4 over Shiano full d Roh carboxymethyl) one 1, 1 over Jimechiruechiru] one N a - (4 one Furuorofue Roh Kishikarubo sulfonyl) Single L Bari N'a mi de (Compound No. 7 8 1 ) Manufacturing of
N 1 - i 2 - ( 4 - シァノ フエ ノ キシ） 一 1 , 1 -ジメチル ェチル〕 一し一ノ リ ンア ミ ド 1 . 3 g を ジク ロロメ タ ン 5 0 m 1 に溶解し、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 0. 4 5 g、 ク ロ ロギ酸 4 —フルオロフェニル 0. 7 8 g を加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加えジク ロ ロメ タ ン層を 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 滅圧下に ジク ロ ロメ タ ン を留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラム ク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し、 無色粒状結晶の 目的物 1 .4 5 g (収率 7 6 % ) を得た。 N 1 -i 2-(4-Cyanophenoxy) 1, 1-dimethylethyl) Dissolve 1.3 g of monolinamide in 50 ml of dichloromethan and add 1 15 At 45 ° C., 0.45 g of N-methylmorpholine and 0.78 g of 4-fluorophenyl chloroformate were added. At room temperature 1 After stirring for 5 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.45 g (yield 76%) of the target compound as colorless granular crystals.
製造例 6 9 N 1 - [ 2 — （ 4 ー シァノ フ エ ノ キシ） 一 1 , 1 ー ジメチソレエチル] 一 N 2 — ( 4 —フルオロフエ ノ キシカルボ ニル） 一 D L—パリ ンア ミ ド （化合物番号 7 8 2 ) の製造 Production Example 6 9 N 1- [2— (4-cyanophenoxy) -1-1,1-dimethisoleethyl] -N 2 — (4-fluorophenoxycarbonyl) -DL-Parinamide (Compound No. 78 2) Manufacturing
N - ( 4一フソレオロフエ ノ キシカルボニル） 一 D L -ノくリ ン 1 . 5 g をジク ロロメ タ ン 5 O m l に溶解し、 一 2 0 °Cで N— メチルビペリ ジン 0. 5 8 g を加え、 この温度で 1 0分間撹拌 した。 次いで、 一 2 0 °Cでク ロロギ酸イ ソブチル 0. 8 g を加 え、 3 0分間撹拌した。 この混合物へ 2 — （ 4 ー シァノ フエノ キシ） 一 1， 1 ー ジメチルェチルァミ ン 1 . 1 2 g を一 6 0でで 加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加えジ ク ロ ロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 滅圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一で精製し、 無色粒状結晶 の目的物 1 . 4 g (収率 5 6 % ) を得た。 製造例 7 0 X 1 - [ 2 - ( 4 —シァ ノ フエ ノ キシ） 一 1， 1 ー ジメ チルェチル〕 - - z - ( 2， 4 ー ジフルオロフエ ノ キシ カルボニル） 一し ー ノ リ ンアミ ド （化合物番号 7 8 5 ) の製造Dissolve 1.5 g of N- (4-fluorosolerophenoxycarbonyl) -DL-quinoline in 5 O ml of dichloromethane and add 0.58 g of N-methylbiperidine at 120 ° C. The mixture was stirred at this temperature for 10 minutes. Then, at 120 ° C., 0.8 g of isobutyl chloroformate was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. To this mixture was added 1.12 g of 2- (4-cyanophenoxy) -11,1-dimethylethylamine at 160. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.4 g (yield 56%) of the target compound as colorless granular crystals. Production Example 7 0 X 1- [2-(4-cyanophenoxy)-1, 1-dimethylethyl]-- z- (2,4-difluorophenoxycarbonyl) mono-linamide ( Preparation of Compound No. 7 8 5)
N 1 一 〔 2 — （ 4 ー シァノ フエ ノ キシ） 一 1 , 1 ー ジメチル ェチル〕 一 L -ノ リ ンアミ ド 0. 6 8 g を ジク ロ ロメ タ ン 4 0 m 1 に溶解し、 一 1 5 °Cで N—メチルモルホ リ ン 0. 2 4 g、 ク ロロギ酸 2， 4 ー ジフルオロフェニ レ 0. 4 5 g を加えた。 室 温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加えジク ロロメ タ ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 滅 圧下にジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた残渣を シ リ カゲル カラムク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 無色粒状結晶の目的物 0. 3 g (収率 2 9 % ) を得た。 Dissolve 0.68 g of N 1 [2— (4-cyanophenoxy) -11,1-dimethylethyl) -1 L-linoleamide in 40 ml of dichloromethane At 5 ° C, 0.24 g of N-methylmorpholine and 0.45 g of 2,4-difluorophenylene chloroformate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.3 g (yield: 29%) of the target compound as colorless granular crystals.
本発明の農園芸用殺菌剤は、 一般式 〖 1 ] で示されるァ ミ ノ 酸アミ ド誘導体を有効成分と して含有 してなる。 本発明化合物 を農園芸用殺菌剤と して使用するには、 そのま ま使用 しても良 いが、 その目的に応じて有効成分を適当な剤型に製剤して用い るこ とが好ま しい。 通常は、 有効成分を不活性な液体又は固体 の担体で希釈 し、 必要に応じて界面活性剤、 その他を加え、 粉 剤、 水和剤、 乳剤、 粒剤等の製剤形態に して使用できる。  The agricultural and horticultural fungicide of the present invention contains an amino acid amide derivative represented by the general formula [1] as an active ingredient. When the compound of the present invention is used as a fungicide for agricultural and horticultural use, it may be used as it is, but it is preferable to formulate the active ingredient into an appropriate dosage form according to the purpose. New Normally, the active ingredient can be diluted with an inert liquid or solid carrier, then added with a surfactant or other additives as necessary, and used in the form of powders, wettable powders, emulsions, granules, etc. .
有効成分の配合割合は必要に応じ適宜選ばれるが、 粉剤及び 粒剤とする場合は 0. 1 〜 2 0 % (重量） 、 また乳剤及び水和 剤とする場合は 5〜 8 0 % (重量） が適当である。 好適な担体と しては、 例えば、 タノレク、 ベン トナイ 卜、 ク レ 一、 カオ リ ン、 珪藻土、 ホワイ ト カーボン、 バー ミ キユラィ 卜 消石灰、 珪砂、 硫安、 尿素等の固体担体及びイ ソプロ ピルアル コール、 キシ レン、 シク ロへキサノ ン、 メチルナフタ レン等の 液体担体等が挙げられる。 The compounding ratio of the active ingredient is appropriately selected according to need, but it is 0.1 to 20% (weight) for powders and granules, and 5 to 80% (weight) for emulsions and wettable powders. ) Is appropriate. Suitable carriers include, for example, solid carriers such as tanolek, bentonite, cretin, kaolin, diatomaceous earth, white carbon, vermiculite slaked lime, silica sand, ammonium sulfate, urea, and isopropanol. And liquid carriers such as xylene, cyclohexanone, and methylnaphthalene.
界面活性剤及び分散剤と しては、 例えばジナフチルメ タ ンス ルホン酸塩、 アルコール硫酸エステル塩、 アルキルァ リ —ルス ルホン酸塩、 リ グニンスルホン酸塩、 ポリ オキジエチ レングリ コールエーテル、 ポリ オキシエチ レンァ ソレキルァ リ ールエーテ ル、 ポリオキシエチレンソルビタ ンモノ アルキレー 卜等が挙げ られる。 補助剤と してはカルボキシメチルセルロース等が挙げ られる。  Examples of surfactants and dispersants include dinaphthylmethansulfonate, alcohol sulfates, alkylarylsulfonates, ligninsulfonates, polyoxyethylene glycol ethers, and polyoxyethylene glycol ether ethers. And polyoxyethylene sorbitan monoalkylate. Examples of the auxiliary include carboxymethyl cellulose.
これらの製剤した本発明の農園芸用殺菌剤は、 適宜な濃度に 希釈して散布するか、 又は直接施用する。 本発明の農園芸用殺 菌剤の施用量は、 使用される化合物の種類、 対象病害、 発生傾 向、 被害の程度、 環境条件、 使用する剤型などによって変動す る。 例えば、 粉剤及び粒剤のよ う にそのま ま使用する場合には、 有効成分で 1 0 アール当 り 0. 1 g〜 5 k g、 好ま し く は 1 g 〜 1 k gの範囲から適宜選ぶのがよい。 また、 乳剤及び水和剤 のように液状で使用する場合には、 0. 1 p p m〜 l 0， 0 0 0 p p m、 好ま し く は 1 0〜 3， 0 0 0 p p mの範囲から適宜選 ぶのがよい - 本発明の農園芸用殺菌剤は、 種子処理、 茎葉散布、 土壌施用 又は水面施用等によ り使用する こ とができ る - これによ り、 藻 菌類 (Oomycetes) 、 子囊菌類 ( Ascomyce tes ) 、 不完全菌類These formulated agricultural and horticultural fungicides of the present invention are diluted to an appropriate concentration and sprayed or directly applied. The application rate of the agricultural and horticultural fungicide of the present invention varies depending on the type of the compound used, the target disease, the tendency of occurrence, the degree of damage, the environmental conditions, the dosage form used, and the like. For example, when used as is, such as powders and granules, the active ingredient should be appropriately selected from the range of 0.1 g to 5 kg per 10 ares, preferably 1 g to 1 kg. Is good. When used in liquid form, such as emulsions and wettable powders, the amount should be appropriately selected from the range of 0.1 ppm to 100,000 ppm, preferably 10 to 3,000 ppm. Good- The fungicide for agricultural and horticultural use of the present invention can be used by seed treatment, foliage application, soil application or surface application, etc. , Incomplete fungi
( Deuteromycetes ) 、 担子菌類 (Basidiomycetes) に属する菌 及びその他の病原菌に起因する植物病を防除できる。 (Deuteromycetes), fungi belonging to basidiomycetes (Basidiomycetes) and other plant diseases caused by other pathogenic fungi can be controlled.
次に、 具体的な菌名を例示するがこれのみに限定されるもの で ない。 シユウ ドぺロ ノ スホラ (Pseudoperonospora) 属、 例えば、 キユウ リへと炳菌 (Pseudoperonospora cubensis) ； フ ァイ トフ 卜 ラ （Phytophthora) 属、 例えば 卜マ 卜疫病菌  Next, specific bacterial names will be exemplified, but the present invention is not limited thereto. Genus Pseudoperonospora, for example, Pseudoperonospora cubensis; genus Phytophthora, for example, Phytophthora
(Phytophthora infestans ) ； プラズモノ ラ (Plasmopara) 属、 例えばブドウべと病菌 （Plasmopara viticola) 等が挙げられ る。 更に、 本発明の化合物は、 必要に応じて他の殺菌剤、 殺 虫剤、 除草剤、 植物生長調節剤、 肥料等と混用 してもよい。  (Phytophthora infestans); a genus of Plasmopara, such as grape downy mildew (Plasmopara viticola). Further, the compound of the present invention may be mixed with other fungicides, insecticides, herbicides, plant growth regulators, fertilizers, and the like, if necessary.
次に、 本発明の農園芸用殺菌剤の代表的な製剤例を挙げて具 体的に説明する。 尚、 製剤例において％は、 重量百分率を示す。 製剤例 1 粉剤  Next, a specific description will be given of typical formulation examples of the agricultural and horticultural fungicides of the present invention. In the formulation examples,% indicates weight percentage. Formulation Example 1 Powder
化合物 （ 1 5 ) 2 %、 珪藻土 5 %及びク レー 9 3 %を均一に 混合粉砕して粉剤と した。  2% of the compound (15), 5% of diatomaceous earth and 93% of clay were uniformly mixed and pulverized to obtain a powder.
製剤例 2 水和剤 Formulation Example 2 wettable powder
化合物 （ 1 6 ) 5 0 %、 珪藻土 4 5 %、 ジナフチルメ タ ンジ スルホン酸ナ ト リ ウム 2 %及びリ グニンスルホン酸ナ ト リ ウム 3 %を均一に混合粉砕して水和剤と した。 製剤例 3 乳剤 50% of the compound (16), 45% of diatomaceous earth, 2% of sodium dinaphthylmethandisulfonic acid and 3% of sodium ligninsulfonate were uniformly mixed and pulverized to obtain a wettable powder. Formulation Example 3 Emulsion
ィ匕合物 （ 1 9 ) 3 0 %、 シク ロへキサノ ン 2 0 %、 ポリオキ シエチ レンアルキルァ リ ールエーテル 1 1 %、 アルキルべンゼ ンスルホン酸カルシウム 4 %及びメチルナフ タ リ ン 3 5 %を均 一に溶解して乳剤と した。  30%, 20% cyclohexanone, 11% polyoxyalkylene alkyl aryl ether, 4% calcium alkyl benzene sulfonate and 35% methyl naphthalene This was dissolved to form an emulsion.
製剤例 4 粒剤 Formulation Example 4 Granules
ィ匕合物 （ 1 0 1 ) 5 %、 ラウ リノレアルコール硫酸エステルの ナ ト リ ウム塩 2 %、 リ グニンスルホン酸ナ ト リ ウム 5 %、 カル ボキシメチルセルロース 2 %及びク レー 8 6 %を均一に混合粉 砕する。 この混合物に水 2 0 %を加えて練合し、 押出式造粒機 を用いて 1 4 〜 3 2 メ ッ シュの粒状に加工したのち、 乾燥して 粒剤と した。  5% of sodium chloride compound (101), 2% of sodium salt of laurino alcohol sulfate, 5% of sodium ligninsulfonate, 2% of carboxymethylcellulose and 86% of clay Mix and grind evenly. 20% of water was added to the mixture, and the mixture was kneaded. The mixture was processed into granules of 14 to 32 mesh using an extrusion granulator, and then dried to obtain granules.
〔発明の効果〕  〔The invention's effect〕
本発明の農園芸用殺菌剤は、 キュウ リ ベと病、 卜マ 卜疫病、 ブ ドウべと病に対して極めて高い予防的効果を有し、 更に、 ジ ャガイモ疫病に対しても高い効果を有する。 また、 本発明の農 園芸用殺菌剤は、 病原菌が植物体に侵入した後に処理するこ と による治療的にも優れた防除効果を発揮する。 一方、 本発明の 農園芸用殺菌剤は、 作物に薬害を与えるこ とがなく 、 浸透移行 性、 残効性、 耐雨性に優れるという特徴を も併せ持つている。 次に、 本発明の農園芸用殺菌剤の奏する効果を試験例を挙げて 具体的に説明する - 尚、 試験には、 次の化合物を比較薬剤と して 使用 した。 The agricultural and horticultural fungicide of the present invention has an extremely high preventive effect against cucumber downy mildew, tomato blight and budo downy mildew, and also has a high effect against potato blight. Have. Further, the agricultural / horticultural fungicide of the present invention exhibits an excellent therapeutically effective control effect by treating the pathogen after invading the plant. On the other hand, the agricultural and horticultural fungicide of the present invention does not cause harm to crops and also has the characteristics of excellent systemicity, residual effect, and rain resistance. Next, the effects of the fungicide for agricultural and horticultural use of the present invention will be described in detail with reference to test examples. In the test, the following compounds were used as comparative drugs.
比較薬剤 X ： N ¾ 一 tert—ブ卜キシカルボ二ルー N 1 — （ 2 —フ エ ノ キシェチル） 一 D—ァラニンアミ ド（特開昭 6 2 - 8 9 6 9 6 号公報明細書記載化合物） Comparative drug X: N ¾ one tert- Bed Bok Kishikarubo two Lou N 1 - (2 - full et Bruno Kishechiru) Single D- Aranin'ami de (JP 6 2 - 8 9 6 9 6 JP herein described compounds)
比較薬剤 Y ： N 2 一 tert-ブトキシカルボ二ルー N 1 — （ 2 —フ ェニルチオェチル） — D—ァラニンア ミ ド（特開昭 6 2 - 8 9 6 Comparative drug Y: N 2 -tert-butoxycarbonyl N 1 — (2-phenylthioethyl) — D-alanine amide (Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-8996)
9 6 号公報明細書記載化合物） No. 9 6)
試験例 1 キュウ リベと病予防効果試験 Test example 1 Cucumber and disease prevention effect test
9 c m X 9 c mの塩化ビニル製鉢各々 にキユウ リ種子 （品種 ： 相模半白） を 1 0粒づっ播種し、 温室内で 7 日間育成させた。 子 葉が展開したキユウ リ幼苗に、 製剤例 2 に準じて調製した水和剤 を有効成分で 5 0 0 p p mになるよう に水で希釈し、 1 鉢当た り 10 seeds of cucumber seeds (variety: Sagami Hanjiro) were sown in each of 9 cm X 9 cm vinyl chloride pots and grown in a greenhouse for 7 days. The wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with water to 500 ppm of the active ingredient to the seedlings of cucumber seedlings with developed cotyledons.
1 0 m l を散布した。 風乾後、 キュウ リベと病菌 10 ml was sprayed. After air drying, cucumber and disease fungus
(Pseudoperonospora cubensis) の分生胞子懸濁液を噴霧接種し、 直ちに 2 2 °Cの湿室内に入れ、 2 4 時間保った。 その後温室内に 移し、 接種 7 日後に鉢全体の発病面積を調査した。 (Pseudoperonospora cubensis) was inoculated by spraying a conidia suspension and immediately placed in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours. After that, they were transferred to a greenhouse, and 7 days after inoculation, the diseased area of the entire pot was examined.
第 1 4表の基準によ り評価した結果を第 1 5表に示した。  Table 15 shows the results of the evaluation based on the criteria in Table 14.
第 1 4 表 評価 発病面積 評価 発^ j ¾IR Table 14 Evaluation Evaluation of diseased area
A 発病を認めず B 2 5 %未満 .  A No onset B <5%.
C 2 5 %以上 5 0 %未満 D δ 0 %以上 1 5 表 C 2 5% or more and less than 50% D δ 0% or more 1 5 Table
化合物番号 評価 化合物番号 評価 化合物番号 g平価 Compound number Evaluation Compound number Evaluation Compound number g Equivalent
1 Β 1 2 4 Β 2 4 6 B 1 Β 1 2 4 Β 2 4 6 B
2 A 1 2 9 A 3 2 3 A2 A 1 2 9 A 3 2 3 A
4 A 1 3 4 A 3 2 6 A4 A 1 3 4 A 3 2 6 A
6 A 1 3 5 A 3 2 7 A6 A 1 3 5 A 3 2 7 A
7 A 1 5 4 A 3 2 8 A7 A 1 5 4 A 3 2 8 A
8 B 1 5 7 A 3 2 9 B8 B 1 5 7 A 3 2 9 B
1 0 A 1 6 0 A 3 3 1 B1 0 A 1 6 0 A 3 3 1 B
1 3 A 1 6 3 A 3 3 3 B1 3 A 1 6 3 A 3 3 3 B
1 B 1 6 6 A 3 3 5 A1 B 1 6 6 A 3 3 5 A
1 6 A 1 6 9 A 3 3 6 A1 6 A 1 6 9 A 3 3 6 A
1 7 A 1 8 4 A 3 3 8 A1 7 A 1 8 4 A 3 3 8 A
1 8 B 1 9 3 A 3 3 9 A1 8 B 1 9 3 A 3 3 9 A
1 9 A 1 9 5 B 3 4 0 A1 9 A 1 9 5 B 3 4 0 A
2 3 A 2 0 4 B 3 1 A2 3 A 2 0 4 B 3 1 A
2 4 B 2 0 5 A 3 4 2 A2 4 B 2 0 5 A 3 4 2 A
2 6 B 2 0 8 A 3 4 3 A2 6 B 2 0 8 A 3 4 3 A
2 7 A 2 1 1 A 3 4 4 B2 7 A 2 1 1 A 3 4 4 B
2 9 A 2 1 2 A 3 4 5 A2 9 A 2 1 2 A 3 4 5 A
3 3 A 2 1 3 A 3 4 7 A3 3 A 2 1 3 A 3 4 7 A
4 2 A 2 1 A 3 4 8 B4 2 A 2 1 A 3 4 8 B
4 5 A 2 1 5 A 3 4 9 A4 5 A 2 1 5 A 3 4 9 A
5 4 B 2 1 6 A 3 5 0 B5 4 B 2 1 6 A 3 5 0 B
6 3 A 2 1 7 A 3 5 1 A6 3 A 2 1 7 A 3 5 1 A
7 7 A 2 1 9 A 3 5 2 A7 7 A 2 1 9 A 3 5 2 A
8 8 A 2 2 0 A 3 5 3 A8 8 A 2 2 0 A 3 5 3 A
9 8 A 2 2 1 A 3 5 4 A9 8 A 2 2 1 A 3 5 4 A
1 0 1 A 2 2 7 A 3 5 5 A1 0 1 A 2 2 7 A 3 5 5 A
1 0 4 A 2 2 8 A 3 5 6 A1 0 4 A 2 2 8 A 3 5 6 A
1 0 7 A 2 3 0 A 3 5 7 B1 0 7 A 2 3 0 A 3 5 7 B
1 0 8 A 2 3 1 A 3 5 8 A1 0 8 A 2 3 1 A 3 5 8 A
1 1 2 A 2 3 2 A 3 5 9 A1 1 2 A 2 3 2 A 3 5 9 A
1 1 A 2 3 δ A 3 6 0 A1 1 A 2 3 δ A 3 6 0 A
1 1 δ A 2 3 6 A 3 6 1 B1 1 δ A 2 3 6 A 3 6 1 B
1 1 6 A 2 3 8 A 3 6 2 B 1 5 表 （続き） 1 1 6 A 2 3 8 A 3 6 2 B 1 5 Table (continued)
化合物番号 評価 化合物番号 評価 化合物番号 評価 Compound number evaluation Compound number evaluation Compound number evaluation
3 6 3 A 4 0 1 A 4 6 δ A 3 6 3 A 4 0 1 A 4 6 δ A
3 6 4 B 4 0 2 A 4 6 6 A3 6 4 B 4 0 2 A 4 6 6 A
3 6 5 A 4 0 3 A 4 6 7 A3 6 5 A 4 0 3 A 4 6 7 A
3 6 6 A 4 0 5 A 4 6 8 A3 6 6 A 4 0 5 A 4 6 8 A
3 6 7 A 4 0 8 A 4 7 1 B3 6 7 A 4 0 8 A 4 7 1 B
3 6 8 A 4 1 0 A 4 7 7 A3 6 8 A 4 1 0 A 4 7 7 A
3 6 9 A 4 1 1 B 4 8 2 A3 6 9 A 4 1 1 B 4 8 2 A
3 7 0 A 4 1 2 A 4 8 6 A3 7 0 A 4 1 2 A 4 8 6 A
3 7 1 A 4 1 3 A 4 9 2 A3 7 1 A 4 1 3 A 4 9 2 A
3 7 2 A 4 1 4 A 4 9 3 A3 7 2 A 4 1 4 A 4 9 3 A
3 7 3 A 4 1 6 A 4 9 5 A3 7 3 A 4 1 6 A 4 9 5 A
3 7 4 A 4 1 7 A 4 9 6 B3 7 4 A 4 1 7 A 4 9 6 B
3 7 6 A 4 1 8 A 4 9 9 B3 7 6 A 4 1 8 A 4 9 9 B
3 7 7 A 4 1 9 A 5 0 2 A3 7 7 A 4 1 9 A 5 0 2 A
3 7 8 A 4 2 1 A 5 0 6 A3 7 8 A 4 2 1 A 5 0 6 A
3 7 9 A 4 2 2 A 5 0 8 A3 7 9 A 4 2 2 A 5 0 8 A
3 8 0 A 4 2 3 A 5 0 9 A3 8 0 A 4 2 3 A 5 0 9 A
3 8 1 A 4 2 4 A 5 1 0 A3 8 1 A 4 2 4 A 5 1 0 A
3 8 2 A 4 2 5 A 5 1 1 A3 8 2 A 4 2 5 A 5 1 1 A
3 8 3 A 4 2 6 A 5 1 2 A3 8 3 A 4 2 6 A 5 1 2 A
3 8 5 A 4 2 7 A 5 1 3 A3 8 5 A 4 2 7 A 5 1 3 A
3 8 6 A 4 2 9 A 5 1 7 A3 8 6 A 4 2 9 A 5 1 7 A
3 8 7 B 4 3 0 A 5 1 9 A3 8 7 B 4 3 0 A 5 1 9 A
3 8 8 A 4 3 1 A 5 2 3 A3 8 8 A 4 3 1 A 5 2 3 A
3 8 9 A 4 3 2 A 5 2 5 A3 8 9 A 4 3 2 A 5 2 5 A
3 9 0 A 4 3 9 A 6 0 5 A3 9 0 A 4 3 9 A 6 0 5 A
3 9 1 A 4 4 0 A 6 0 6 A3 9 1 A 4 4 0 A 6 0 6 A
3 9 2 A 4 5 1 A 6 0 7 A3 9 2 A 4 5 1 A 6 0 7 A
3 9 3 A 4 5 2 A 7 0 8 A3 9 3 A 4 5 2 A 7 0 8 A
3 9 4 A 4 5 3 A 7 6 8 A3 9 4 A 4 5 3 A 7 6 8 A
3 9 5 A 4 5 δ A 7 7 0 A3 9 5 A 4 5 δ A 7 7 0 A
3 9 7 A 4 5 6 A 比較 X D3 9 7 A 4 5 6 A Compare X D
3 9 9 A 4 6 2 A 比較 Υ D 試験例 2 キュウ リ ベと病治療効果試験 3 9 9 A 4 6 2 A Comparison Υ D Test example 2 Cucumber and disease treatment effect test
9 c m X 9 c mの塩化ビニル製鉢各々 にキユウ リ種子 （品種 ： 相模半白） を 1 0粒づっ播種し、 温室内で 7 日間育成させた。 子 葉が展開 しキユウ リ幼苗に、 キュ ウ リ ベと病菌 10 seeds of cucumber seeds (variety: Sagami Hanjiro) were sown in each of 9 cm X 9 cm vinyl chloride pots and grown in a greenhouse for 7 days. Cotyledons unfold and Cucumber seedlings grow on Cucumber seedlings
( Pseudoperonospora cubens i s ) の分生胞子懸濁液を噴霧接種し 直ちに 2 2 °Cの湿室内に入れ、 2 4 時間保った。 風乾後、 製剤例 2 に準じて調製した水和剤を有効成分で 5 0 0 p p mになるよう に水で希釈し、 1 鉢当た り 1 0 m 1 を散布した。 その後温室内に 移し、 接種 7 日後に鉢全体の発病面積を調査した。 A conidia suspension of (Pseudoperonospora cubensis) was spray-inoculated and immediately placed in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours. After air-drying, the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with the active ingredient to 500 ppm by water and sprayed at a rate of 10 ml per pot. After that, they were transferred to a greenhouse, and 7 days after inoculation, the diseased area of the entire pot was examined.
前記第 1 4 表の基準によ り評価した結果を第 11 66 表表にに示示ししたた。 第 1 6 表 化合物番号 評価 化合物番号 評価 化合物番号 評価 The results of evaluation based on the criteria in Table 14 are shown in Table 1166. Table 16 Compound No. Evaluation Compound No. Evaluation Compound No. Evaluation
4 B 1 0 4 A 1 6 3 A4 B 1 0 4 A 1 6 3 A
1 0 A 1 0 7 A 1 8 4 B1 0 A 1 0 7 A 1 8 4 B
1 3 A 1 0 8 B 2 1 2 A1 3 A 1 0 8 B 2 1 2 A
1 6 A 1 1 4 B 2 1 3 A1 6 A 1 1 4 B 2 1 3 A
1 9 B 1 1 5 A 2 1 5 A1 9 B 1 1 5 A 2 1 5 A
2 9 A 1 1 6 A 2 1 6 B2 9 A 1 1 6 A 2 1 6 B
3 3 A 1 2 4 A 2 1 9 A3 3 A 1 2 4 A 2 1 9 A
4 2 A 1 2 9 B 2 2 0 B4 2 A 1 2 9 B 2 2 0 B
4 5 A 1 3 4 A 2 2 1 A4 5 A 1 3 4 A 2 2 1 A
5 4 B 1 3 5 A 2 2 8 B5 4 B 1 3 5 A 2 2 8 B
6 3 A 1 5 4 A 2 3 0 B6 3 A 1 5 4 A 2 3 0 B
7 7 B 1 5 7 A 2 3 1 A7 7 B 1 5 7 A 2 3 1 A
8 8 B 1 6 0 A 2 3 2 A 1 6 表 （続き） 8 8 B 1 6 0 A 2 3 2 A 1 6 Table (continued)
化合物番号 評価 化合物番号 評価 Compound number evaluation Compound number evaluation
2 3 8 A 3 8 2 A  2 3 8 A 3 8 2 A
3 3 3 A 3 8 3 A  3 3 3 A 3 8 3 A
3 3 5 A 3 8 5 A  3 3 5 A 3 8 5 A
3 3 6 A 3 8 6 A  3 3 6 A 3 8 6 A
3 4 0 B 3 8 8 A  3 4 0 B 3 8 8 A
3 4 1 B 3 9 4 A  3 4 1 B 3 9 4 A
3 4 2 A 3 9 5 A  3 4 2 A 3 9 5 A
3 4 5 A 3 9 7 A  3 4 5 A 3 9 7 A
3 4 8 B 3 9 9 A  3 4 8 B 3 9 9 A
3 4 9 A 4 0 1 A  3 4 9 A 4 0 1 A
3 5 1 A 4 0 2 A  3 5 1 A 4 0 2 A
3 5 2 A 4 0 5 A  3 5 2 A 4 0 5 A
3 5 3 A 4 1 4 A  3 5 3 A 4 1 4 A
3 5 4 A 4 1 6 A  3 5 4 A 4 1 6 A
3 5 5 A 4 1 7 A  3 5 5 A 4 1 7 A
3 5 6 A 1 8 A  3 5 6 A 18 A
3 5 8 A 4 1 9 A  3 5 8 A 4 1 9 A
3 6 0 B 4 2 3 A  3 6 0 B 4 2 3 A
3 6 5 A 4 2 4 A  3 6 5 A 4 2 4 A
3 6 7 B 4 2 5 A  3 6 7 B 4 2 5 A
3 6 8 A 4 2 7 A  3 6 8 A 4 2 7 A
3 6 9 A 4 2 9 A  3 6 9 A 4 2 9 A
3 7 1 A 4 3 9 A  3 7 1 A 4 3 9 A
3 7 4 A 4 5 1 A  3 7 4 A 4 5 1 A
3 7 6 A 4 5 2 A  3 7 6 A 4 5 2 A
3 7 8 A 4 5 3 A
Figure imgf000149_0001
3 7 8 A 4 5 3 A
Figure imgf000149_0001
3 8 1 B 4 5 5 A 試験例 3 卜マ 卜疫病予防効果試験 直径 1 2 c mの素焼鉢各々 に トマ 卜苗 （品種 ： ポンテローザ） を 1 本づっ移植し、 温室内で育成させた。 卜マ 卜苗の複葉が 6 〜 7葉に展開した頃、 製剤例 2 に準じて調製した水和剤を有効成分 で 5 O O p p mになるよ う に水で希釈し、 1 鉢当た り 2 O m l を 散布した。 風乾後、 卜マ 卜疫病菌 (Phytophthora infestans) の 遊走子囊懸濁液を噴霧接種し、 直ちに 2 2 °Cの湿室内に入れ、 接 種 4 日後に各小葉の発病面積を調査した。 第 1 7表の基準によ り発病度を評価し、 この発病度とその該当 する葉数から下記の計算式によ り被害度を求め、 更に下記の計算 式によ り防除価を求めた。 結果を第 1 8表に示した。 第 1 7 表 3 8 1 B 4 5 5 A Test Example 3 Test for Prevention of Tomato Blight Disease Tomato seedlings (variety: Ponterosa) were transplanted one by one into unglazed pots having a diameter of 12 cm and grown in a greenhouse. When the double leaves of the seedlings spread to 6 to 7 leaves, the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with the active ingredient to a concentration of 5 OO ppm in water, and the weight per pot was 2 O ml was sprayed. After air drying, a suspension of zoospores of Phytophthora infestans was sprayed and inoculated, immediately placed in a moist chamber at 22 ° C, and the diseased area of each leaflet was examined 4 days after inoculation. The disease severity was evaluated based on the criteria in Table 17 and the damage was calculated from the disease severity and the number of leaves according to the following formula, and the control value was calculated from the following formula. . The results are shown in Table 18. Table 17
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
∑ (発病度 X 該当葉数） ∑ (Disease degree X number of applicable leaves)
被害度 （％) =  Damage (%) =
4 X 調査葉数  4 X number of leaves surveyed
( 1 一 処理区の被害度 (1 Damage of treatment area
防除価 （％) = X 1 00  Control value (%) = X100
無処理区の被害度 8表 Damage of untreated area 8 tables
化合物 防除価 化合物 防除価 化合物 防除価 番 ¾ ( % ) 番 号 ( % ) 番 号 ( % ) Compound Control Value Compound Control Value Compound Control Value Number (%) Number (%) Number (%)
2 1 0 0 1 6 0 1 0 0 3 7 8 1 0 0 2 1 0 0 1 6 0 1 0 0 3 7 8 1 0 0
4 1 0 0 1 6 3 1 0 0 3 7 9 1 0 04 1 0 0 1 6 3 1 0 0 3 7 9 1 0 0
6 1 0 0 1 6 6 1 0 0 3 8 0 1 0 06 1 0 0 1 6 6 1 0 0 3 8 0 1 0 0
7 1 0 0 1 6 9 1 0 0 3 8 1 1 0 07 1 0 0 1 6 9 1 0 0 3 8 1 1 0 0
1 o 1 o 0 1 8 4 1 0 0 3 8 2 1 0 01 o 1 o 0 1 8 4 1 0 0 3 8 2 1 0 0
1 3 1 o 0 1 9 3 1 0 0 3 8 6 1 0 01 3 1 o 0 1 9 3 1 0 0 3 8 6 1 0 0
1 6 1 0 0 2 1 3 1 0 0 3 8 8 1 0 01 6 1 0 0 2 1 3 1 0 0 3 8 8 1 0 0
1 7 1 0 0 2 1 δ 1 0 0 3 9 0 1 0 01 7 1 0 0 2 1 δ 1 0 0 3 9 0 1 0 0
1 9 1 0 0 2 1 7 1 0 0 3 9 1 1 0 01 9 1 0 0 2 1 7 1 0 0 3 9 1 1 0 0
2 3 1 0 0 2 2 0 1 0 0 3 9 3 1 0 02 3 1 0 0 2 2 0 1 0 0 3 9 3 1 0 0
2 7 1 0 0 2 2 1 1 0 0 3 9 4 1 0 02 7 1 0 0 2 2 1 1 0 0 3 9 4 1 0 0
2 9 1 0 0 2 2 8 1 0 0 3 9 5 1 0 02 9 1 0 0 2 2 8 1 0 0 3 9 5 1 0 0
3 3 1 0 0 2 3 1 1 0 0 3 9 7 1 0 03 3 1 0 0 2 3 1 1 0 0 3 9 7 1 0 0
4 2 1 0 0 2 3 2 1 0 0 3 9 9 1 0 04 2 1 0 0 2 3 2 1 0 0 3 9 9 1 0 0
4 5 1 0 0 2 3 5 1 0 0 4 0 1 1 0 04 5 1 0 0 2 3 5 1 0 0 4 0 1 1 0 0
6 3 1 0 0 2 3 8 1 0 0 4 0 2 1 0 06 3 1 0 0 2 3 8 1 0 0 4 0 2 1 0 0
7 7 1 0 0 3 2 3 1 0 0 4 0 3 1 0 07 7 1 0 0 3 2 3 1 0 0 4 0 3 1 0 0
8 8 1 0 0 3 2 6 1 0 0 4 0 4 1 0 08 8 1 0 0 3 2 6 1 0 0 4 0 4 1 0 0
9 8 1 o 0 3 3 6 1 0 0 4 0 5 1 0 09 8 1 o 0 3 3 6 1 0 0 4 0 5 1 0 0
1 0 1 1 0 0 3 4 5 1 0 0 4 0 8 1 0 01 0 1 1 0 0 3 4 5 1 0 0 4 0 8 1 0 0
1 0 4 1 0 0 3 5 2 1 0 0 1 4 1 0 01 0 4 1 0 0 3 5 2 1 0 0 1 4 1 0 0
1 0 7 1 0 0 3 5 6 1 0 0 4 1 7 1 0 01 0 7 1 0 0 3 5 6 1 0 0 4 1 7 1 0 0
1 0 8 1 0 0 3 5 9 1 0 0 4 1 8 1 0 01 0 8 1 0 0 3 5 9 1 0 0 4 1 8 1 0 0
1 1 2 1 0 0 3 6 0 1 0 0 4 2 3 1 0 01 1 2 1 0 0 3 6 0 1 0 0 4 2 3 1 0 0
1 1 5 1 0 0 3 6 4 1 0 0 4 2 4 1 0 01 1 5 1 0 0 3 6 4 1 0 0 4 2 4 1 0 0
1 1 6 1 0 0 3 6 5 1 0 0 4 2 7 1 0 01 1 6 1 0 0 3 6 5 1 0 0 4 2 7 1 0 0
1 2 9 1 0 0 3 6 9 1 0 0 4 3 0 1 0 01 2 9 1 0 0 3 6 9 1 0 0 4 3 0 1 0 0
1 3 4 1 0 0 3 7 1 1 0 0 4 3 9 1 0 01 3 4 1 0 0 3 7 1 1 0 0 4 3 9 1 0 0
1 3 δ 1 0 0 3 7 2 1 0 0 4 4 0 1 0 01 3 δ 1 0 0 3 7 2 1 0 0 4 4 0 1 0 0
1 δ 4 1 0 0 3 7 3 1 0 0 4 5 1 1 0 01 δ 4 1 0 0 3 7 3 1 0 0 4 5 1 1 0 0
1 5 7 1 0 0 3 7 4 1 0 0 4 6 2 1 0 0 第 1 8 表 （続き） 1 5 7 1 0 0 3 7 4 1 0 0 4 6 2 1 0 0 Table 18 (continued)
Figure imgf000152_0001
試験例 4 ブ ドウべと病予防効果試験
Figure imgf000152_0001
Test Example 4 Test for prevention of downy mildew
直径 1 2 c mの素焼鉢に挿し木し育成したブ ドウ苗 （品種 ： 巨 峰） を剪定し、 温室内で育成させた。 ブ ドウ苗の 4 5葉が展開 した頃、 製剤例 2 に準じて調製した水和剤を有効成分で 5 0 0 p p mになるように水で希釈し、 1 鉢当た り 2 0 m 1 を散布した。 風乾後、 ブ ドウべと病菌 （Pl asmopara v i t i co l a ) の分生胞子懸 濁液を噴霧接種し、 直ちに 2 2 °Cの湿室内に入れ、 2 4 時間保つ た。 その後温室内に移し発病させ、 接種 7 日後に再び 2 2 °Cの湿 室内に 2 4 時間保ち、 分生胞子を形成させた。 各葉の分生胞子の 形成された発病面積を調査した。  Bud seedlings (cultivar: Kyoho) cut and grown in unglazed pots with a diameter of 12 cm were pruned and grown in a greenhouse. When 45 leaves of the seedlings of the seedlings developed, the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with water to 500 ppm of the active ingredient, and the water content of 20 ml per pot was reduced to 200 ppm. Sprayed. After air-drying, a conidia suspension of the bacterium downy mildew (Plasmoparaviticola) was sprayed and inoculated, and immediately placed in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours. After that, they were transferred to a greenhouse to cause disease, and 7 days after the inoculation, they were again kept in a humidity chamber at 22 ° C for 24 hours to form conidia. The diseased area where conidiospores were formed in each leaf was investigated.
前記第 1 7 表の基準によ り発病度を評価し、 この発病度とその 該当する葉数よ り前記計算式によ り被害度を求め、 更に前記計算 式によ り防除価を求めた。 結果を第 1 9 表に示した。 9 表 The disease severity was evaluated based on the criteria in Table 17 above, and the disease severity was determined from the disease severity and the corresponding number of leaves using the above formula, and the control value was further calculated using the above formula. . The results are shown in Table 19. 9 Table
化合物 防除価 化合物 防除価 化合物 防除価 番 号 ( % ) 番 号 ( % ) 番 号 ( % )Compound Control value Compound Control value Compound Control value No. (%) No. (%) No. (%)
2 1 o 0 1 6 3 1 0 0 3 8 0 1 0 02 1 o 0 1 6 3 1 0 0 3 8 0 1 0 0
4 1 0 0 1 6 6 1 0 0 3 8 1 1 0 04 1 0 0 1 6 6 1 0 0 3 8 1 1 0 0
6 1 0 0 1 6 9 1 0 0 3 8 2 1 0 06 1 0 0 1 6 9 1 0 0 3 8 2 1 0 0
7 1 0 0 1 8 4 1 0 0 3 8 6 1 0 07 1 0 0 1 8 4 1 0 0 3 8 6 1 0 0
1 0 1 0 0 1 9 3 1 0 0 3 8 8 1 0 01 0 1 0 0 1 9 3 1 0 0 3 8 8 1 0 0
1 3 1 o 0 2 1 3 1 0 0 3 9 0 1 0 01 3 1 o 0 2 1 3 1 0 0 3 9 0 1 0 0
1 6 1 0 0 2 1 5 1 0 0 3 9 1 1 0 01 6 1 0 0 2 1 5 1 0 0 3 9 1 1 0 0
1 7 1 0 0 2 1 7 1 0 0 3 9 3 1 0 01 7 1 0 0 2 1 7 1 0 0 3 9 3 1 0 0
1 9 1 0 0 2 2 0 1 0 0 3 9 4 1 0 01 9 1 0 0 2 2 0 1 0 0 3 9 4 1 0 0
2 3 1 o 0 2 2 1 1 0 0 3 9 5 1 0 02 3 1 o 0 2 2 1 1 0 0 3 9 5 1 0 0
2 7 1 o 0 2 2 8 1 0 0 3 9 7 1 0 02 7 1 o 0 2 2 8 1 0 0 3 9 7 1 0 0
2 9 1 0 0 2 3 1 1 0 0 3 9 9 1 0 02 9 1 0 0 2 3 1 1 0 0 3 9 9 1 0 0
3 3 1 o 0 2 3 2 1 0 0 4 0 1 1 0 03 3 1 o 0 2 3 2 1 0 0 4 0 1 1 0 0
4 2 1 0 0 2 3 5 1 0 0 4 0 2 1 0 04 2 1 0 0 2 3 5 1 0 0 4 0 2 1 0 0
4 5 1 o 0 2 3 8 1 0 0 4 0 3 1 0 04 5 1 o 0 2 3 8 1 0 0 4 0 3 1 0 0
6 3 1 0 0 3 2 3 1 0 0 4 0 4 1 0 06 3 1 0 0 3 2 3 1 0 0 4 0 4 1 0 0
7 7 1 0 0 3 2 6 1 0 0 4 0 5 1 0 07 7 1 0 0 3 2 6 1 0 0 4 0 5 1 0 0
8 8 1 0 0 3 3 6 1 0 0 4 0 8 1 0 08 8 1 0 0 3 3 6 1 0 0 4 0 8 1 0 0
9 8 1 0 0 3 4 5 1 0 0 4 1 1 0 09 8 1 0 0 3 4 5 1 0 0 4 1 1 0 0
1 0 1 1 o 0 3 5 2 1 0 0 1 7 1 0 01 0 1 1 o 0 3 5 2 1 0 0 1 7 1 0 0
1 0 4 1 o 0 3 5 6 1 0 0 4 1 8 1 0 01 0 4 1 o 0 3 5 6 1 0 0 4 1 8 1 0 0
1 0 7 1 0 0 3 5 9 1 0 0 4 2 3 1 0 01 0 7 1 0 0 3 5 9 1 0 0 4 2 3 1 0 0
1 0 8 1 0 0 3 6 0 1 0 0 4 2 4 1 0 01 0 8 1 0 0 3 6 0 1 0 0 4 2 4 1 0 0
1 1 2 1 0 0 3 6 4 1 0 0 4 2 7 1 0 01 1 2 1 0 0 3 6 4 1 0 0 4 2 7 1 0 0
1 1 5 1 0 0 3 6 5 1 0 0 4 3 0 1 0 01 1 5 1 0 0 3 6 5 1 0 0 4 3 0 1 0 0
1 1 6 1 0 0 3 6 9 1 0 0 4 3 9 1 0 01 1 6 1 0 0 3 6 9 1 0 0 4 3 9 1 0 0
1 2 9 1 0 0 3 7 1 1 0 0 4 4 0 1 0 01 2 9 1 0 0 3 7 1 1 0 0 4 4 0 1 0 0
1 3 4 1 0 0 3 7 2 1 0 0 4 5 1 1 0 01 3 4 1 0 0 3 7 2 1 0 0 4 5 1 1 0 0
1 3 5 1 0 0 3 7 3 1 0 0 4 6 2 1 0 01 3 5 1 0 0 3 7 3 1 0 0 4 6 2 1 0 0
1 5 4 1 0 0 3 7 4 1 0 0 4 6 5 1 0 01 5 4 1 0 0 3 7 4 1 0 0 4 6 5 1 0 0
1 5 7 1 0 0 3 7 8 1 0 0 4 6 6 1 0 01 5 7 1 0 0 3 7 8 1 0 0 4 6 6 1 0 0
1 6 0 1 0 0 3 7 9 1 0 0 4 6 7 1 0 0 第 1 9 表 （続き） 1 6 0 1 0 0 3 7 9 1 0 0 4 6 7 1 0 0 Table 19 (continued)
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
試験例 5 キュウ リベと病予防効果試験 Test Example 5 Cucumber and disease prevention effect test
9 c m X 9 c mの塩化ビニル製鉢各々 にキユウ リ種子 （品種 ： 相模半白） を 1 0粒づっ播種し、 温室内で 7 日間育成させた。 子 葉が展開したキユウ リ幼苗に、 製剤例 2 に準じて調製した水和剤 を有効成分で 1 O O p p mになるよう に水で希釈し、 1 鉢当た り 1 0 m l を散布した。 風乾後、 キュウ リベと病菌  10 seeds of cucumber seeds (variety: Sagami Hanjiro) were sown in each of 9 cm X 9 cm vinyl chloride pots and grown in a greenhouse for 7 days. The wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with the active ingredient to 1 O O pm with water to the cucumber seedlings with developed cotyledons, and 10 ml per pot was sprayed. After air drying, cucumber and disease fungus
(Pseudoperonospora cubens i s )の分生胞子懸濁液を噴霧接種し、 直ちに 2 2 °Cの湿室内に入れ、 2 4 時間保った。 その後温室内に 移し、 接種 7 日後に鉢全体の発病面積を調査した。 A conidia suspension of (Pseudoperonospora cubensis) was spray-inoculated and immediately placed in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours. After that, they were transferred to a greenhouse, and 7 days after inoculation, the diseased area of the entire pot was examined.
前記第 1 4 表の基準によ り評価した結果を第 2 0表に示した。 Table 20 shows the results of the evaluation based on the criteria shown in Table 14 above.
第 2 0表 Table 20
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0001
試験例 6 キュウ リベと病治療効果試験  Test example 6 Cucumber and disease treatment effect test
9 c m X 9 c mの塩化ビニル製鉢各々 にキユウ リ種子 （品種 ： 相模半白） を 1 0粒づっ播種し、 温室内で 7 日間育成させた。 子 葉が展開したキユウ リ幼苗に、 キュウ リベと病菌 (Pseudoperonospora cubensis)の分生胞子懸濁液を噴霧接種し、 直ちに 2 2 °Cの湿室内に入れ、 2 4 時間保った。 風乾後、 製剤例 2 に準じて調製した水和剤を有効成分で 5 0 0 p p mになるよ う に水で希釈し、 1 鉢当た り 1 0 m l を散布した。 その後温室内に 移し、 接種 7 日後に鉢全体の発病面積を調査した。 10 seeds of cucumber seeds (variety: Sagami Hanjiro) were sown in each of 9 cm X 9 cm vinyl chloride pots and grown in a greenhouse for 7 days. Cucumber seedlings with developed cotyledons were spray-inoculated with a conidia suspension of cucumber and a fungus (Pseudoperonospora cubensis), immediately placed in a moist chamber at 22 ° C, and kept for 24 hours. After air-drying, the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with water to 500 ppm with the active ingredient, and sprayed with 10 ml per pot. After that, they were transferred to a greenhouse, and 7 days after inoculation, the diseased area of the entire pot was examined.
前記第 1 4 表の基準によ り評価した結果を第 2 1 表に示した。 第 2 1 表 化合物番号 評価  Table 21 shows the results of the evaluation based on the criteria shown in Table 14 above. Table 21 Compound number Evaluation
7 7 7 A  7 7 7 A
7 7 9 A  7 7 9 A
7 8 1 A  7 8 1 A
7 8 5 A 試験例 7 卜マ ト疫病予防効果試験 7 8 5 A Test Example 7 Tomato epidemic prevention effect test
直径 1 2 c mの素焼鉢各々 に 卜マ ト苗 （品種 ： ボンテロ一ザ） を 1 本づっ移植し、 温室内で育成させた。 トマ 卜 苗の複葉が 6〜 7 葉に展開した頃、 製剤例 2 に準じて調製した水和剤を有効成分 で 5 0 O p p mになるように水で希釈し、 1 鉢当た り 2 O m l を 散布した。 風乾後、 卜マ 卜疫病菌（Phytophthora infestans)の遊 走子囊懸濁液を噴霧接種し、 直ちに 2 2 °Cの湿室内に入れ、 接種 4 日後に各小葉の発病面積を調査した。  One tomato seedling (variety: Bon terrorism) was transplanted into each of the unglazed pots having a diameter of 12 cm, and grown in a greenhouse. When compound leaves of tomato seedlings spread to 6 to 7 leaves, the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with water to 50 ppm of the active ingredient, and 2 O per pot. ml. After air-drying, a zoospore suspension of Phytophthora infestans was sprayed and inoculated, immediately placed in a moist chamber at 22 ° C, and four days after the inoculation, the diseased area of each leaflet was examined.
前記第 1 7 表の基準によ り発病度を評価し、 その該当する葉数 から前記計算式によ り被害度を求め、 更に前記計算式によ り防除 価を求めた。 結果を第 2 2表に示した。  The disease severity was evaluated based on the criteria shown in Table 17 above, the degree of damage was determined from the corresponding number of leaves by the above formula, and the control value was further determined by the above formula. The results are shown in Table 22.
第 2 2表 化合物番号 防除価 （％) Table 22 Compound No. Control value (%)
7 77 1 00  7 77 1 00
77 9 1 00  77 9 1 00
7 8 1 1 00  7 8 1 1 00
7 8 5 1 00 7 8 5 1 00
試験例 8 ブ ドウべと病予防効果試験 Test example 8 Budo downy mildew prevention effect test
直径 1 2 c mの素焼鉢に挿し木 し育成 したブ ドウ苗 （品種 ： 巨 峰） を剪定し、 温室内で育成させた。 ブ ドウ苗の 4 〜 5葉が展開 した頃、 製剤例 2 に準じて調製した水和剤を有効成分で 5 0 0 p p mになるよ うに水で希釈し、 1 鉢当た り 2 0 m 1 を散布した。 風乾後、 ブ ドウべと病菌（P l asmopara v i t i co l a )の分生胞子懸濁 液を噴霧接種し、 直ちに 2 2 °Cの湿室内に入れ、 2 4 時間保った < その後温室内に移し発病させ、 接種 7 日後に再び 2 2 °Cの湿室内 に 2 4 時間保ち、 分生胞子を形成させた。 各葉の分生胞子の形成 された発病面積を調査した。  Bud seedlings (variety: Kyoho) cut and grown in a clay pot with a diameter of 12 cm were pruned and grown in a greenhouse. At the time when 4 to 5 leaves of the seedlings of the seedlings have developed, the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 is diluted with water to 500 ppm of the active ingredient, and 20 m 1 per pot Was sprayed. After air-drying, a conidia suspension of P. albicans (Plasmopara viti cola) was sprayed and inoculated, immediately placed in a humid chamber at 22 ° C, and kept for 24 hours <Then transferred to the greenhouse Seven days after the inoculation, the plants were kept in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours to form conidia. The diseased area where conidiospores were formed in each leaf was examined.
前記第 1 7 表の基準によ り発病度を評価し、 この発病度と その 該当する葉数から前記計算式によ り被害度を求め、 更に前記計算 式によ り防除価を求めた。 結果を第 2 3 表に示した。  The disease severity was evaluated based on the criteria shown in Table 17 above, and the damage severity was determined from the disease severity and the number of leaves in accordance with the above formula, and the control value was further determined from the formula. The results are shown in Table 23.
第 2 3表 化合物番号 防除価 （％) Table 23 Compound No. Control value (%)
7 7 7 1 0 0  7 7 7 1 0 0
7 7 9 1 0 0  7 7 9 1 0 0
7 8 1 1 0 0  7 8 1 1 0 0
7 8 5 1 0 0  7 8 5 1 0 0

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1 . 一般式 1. General formula
ZA H O RA RE RT Z A HOR A R E R T
R1 - Z 1 CNH6-CNH6- (C) m-ZA - (C) n-Q R 1 -Z 1 CNH6-CNH6- (C) mZ A- (C) nQ
し に 1 I „ 1 I „
{式中、 R 1 は、 （ a ) 低級アルキル基 （該基は、 同一又は相 異な り 、 ハロゲン原子、 アルコキシ基又はシァノ 基によ り 1 ケ 所以上置換されていてもよい。 ） 、 （ b ) 低級アルケニル基、 {Wherein, R 1 represents (a) a lower alkyl group (the groups may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms, alkoxy groups or cyano groups), b) a lower alkenyl group,
( c ) 低級アルキニル基、 （ d ) シク ロアルキル基 （該基は、 メチル基又はハロゲン原子によ り 1 ケ所以上置換されていても よい。 ） 、 （ e ) シク ロアルキルアルキル基、 （ f ) シク ロア ルケニル基、 （ g ) 環状エーテル基、 （ h ) フエニル基 〖該基 は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該基 は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子によ り置換されて もよい ( ) 、 低級アルコキシ基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン 原子によ り置換されてもよい。 ） 、 シァノ 基又はニ ト ロ基で 1 ケ所以上置換されていてもよい。 〕 、 （ i ) ァラルキル基 （該 基は、 同一又は相異な り、 メ チル基、 シァノ 基又はニ ト ロ基に よ り 1 ケ所以上置換されていて もよい。 ） 又は （ j ) 複素環基 を示し、 (c) a lower alkynyl group, (d) a cycloalkyl group (the group may be substituted at one or more positions with a methyl group or a halogen atom), (e) a cycloalkylalkyl group, (f) A cycloalkenyl group, (g) a cyclic ether group, (h) a phenyl group, wherein the groups are the same or different and are each a halogen atom, a lower alkyl group (the groups are the same or different, and (1 ) a lower alkoxy group (which may be the same or different and may be substituted by a halogen atom), a cyano group or a nitro group, which may be substituted; (I) an aralkyl group (the groups may be the same or different and may be substituted at one or more positions with a methyl group, a cyano group or a nitro group) or (j) Represents a heterocyclic group,
R は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル 基、 フエニル基 （該基は、 ハロゲン原子によ り 1 ケ所以上置換 されていてもよい。 ） を示し、 l / R represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, or a phenyl group (the group may be substituted with one or more halogen atoms); l /
R e は、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R e represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
は、 水素原子、 低級アルキル基又はシァノ 基を示し、 R e 、 R e 及び R ' は、 同一若しく は相異な り、 水素原子又は 低級アルキル基を示し、 Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cyano group; R e , R e and R ′ are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R " は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 フエニル 基、 アルコキシカルボニル基又はシァノ 基を示し、 Z 1 及び Z 2 は、 同一若し く は相異な り、 酸素原子又は硫黄原 子を示し、 R "represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, an alkoxycarbonyl group or a cyano group; Z 1 and Z 2 are the same or different and represent an oxygen atom or a sulfur atom; ,
Z a は、 酸素原子、 硫黄原子、 基 >N R 1 C (こ こで R 1 。 は、 水素原子、 メチル基、 ァセチル基、 ベンゾィ ル基、 メ 卜キシカ ルボニル基又はメ 卜キシメチル基を示す。 ） 、 スルフ ィ ニル基、 スルホニル基、 基一 C (0) 0—、 基 R 1 1 Z a represents an oxygen atom, a sulfur atom, group> NR 1 C (R in here 1. Represents a hydrogen atom, a methyl group, Asechiru group, Benzoi group, the main Bok Kishika carbonyl group or fit Bok Kishimechiru group. ), Sulfinyl group, sulfonyl group, group C (0) 0—, group R 11
- C 0 N <  -C 0 N <
(ここで R 1 1 は、 水素原子又は低級アルキル基を示す。 ） を 示し、 (Where R 11 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.)
Qは、 （ a ) フエニル基 [該基は、 同一又は相異な り、 ノヽロゲ ン原子、 低級アルキル基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲ ン原子によ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 低級アル コキシ基 （該基は、 同一又は異なるハロゲン原子によ り置換さ れていてもよい。 ） 、 シァノ 基、 二 卜 口基、 低級アルコキシ力 ルボニル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルフ ィ ニル基、 メ チルチオ基 （該基は、 ノヽロゲン原子によ り置換されていてもよ い。 ） 、 ジメチルァミ ノ 基、 フエニルスルホニル基、 ァシル基 又はフエニル基によ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 〕 、Q represents (a) a phenyl group [the groups are the same or different and are a nitrogen atom and a lower alkyl group (the groups are the same or different and are substituted at one or more positions by a halogen atom; ), A lower alkoxy group (the group may be substituted by the same or different halogen atoms), a cyano group, a nitrogen atom group, a lower alkoxycarbonyl group, a methylsulfonyl group , A methylsulfinyl group, a methylthio group (the group may be substituted by a nitrogen atom) No. ), A dimethylamino group, a phenylsulfonyl group, an acyl group or a phenyl group. ]
( b ) 環状エーテル基、 （ c ) 複素環基 （該基は、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 ト リ フルォロメチル基又はニ ト ロ基によ り置 換されていてもよい。 ） 又は （ d ) 縮合複素瓌基 （該基は、 ハ ロゲン原子又はニ ト ロ基によ り置換されていてもよい。 ） を示 し、 (b) a cyclic ether group, (c) a heterocyclic group (the group may be replaced by a halogen atom, an alkyl group, a trifluoromethyl group or a nitro group) or (d) A condensed heterocyclic group (the group may be substituted by a halogen atom or a nitrogen group);
mは、 0 〜 2 の整数を示し、 m represents an integer of 0 to 2,
nは、 0又は 1 を示す。 } で表されるア ミ ノ 酸アミ ド誘導体。 n represents 0 or 1. An amino acid amide derivative represented by}.
2 . 第 1 項において、 一般式 R 1 - Z l n - Q
Figure imgf000160_0001
2. In the first term, the general formula R 1 -Z l n-Q
Figure imgf000160_0001
{式中、 R 1 は、 低級アルキル基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子又はアルコキシ基によ り 1 ケ所以上置換されてい てもよい。 ） 、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シク ロ アルキル基 （該基は、 メチル基によ り 1 ケ所以上置換されてい てもよい。 ） 、 シク ロアルケニル基、 環状エーテル基、 ァラル キル基 （該基は、 同一又は相異な り、 メチル基、 シァノ 基又は ニ ト ロ基によ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 フエ二 ル基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子、 メチル基、 メ 卜キシ基、 シァノ 基、 ト リ フルォロメチル基、 ト リ フルォロ メ 卜キシ基又はニ ト ロ基で 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ）{Wherein, R 1 is a lower alkyl group (the groups may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms or alkoxy groups), a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, A cycloalkyl group (the group may be substituted at one or more positions with a methyl group), a cycloalkenyl group, a cyclic ether group, an aralkyl group (the groups may be the same or different and a methyl group , A cyano group or a nitro group may be substituted at one or more places.), A phenyl group (the same or different, and a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, a cyano group) Group, trifluoromethyl group, trifluoro It may be substituted at one or more positions with a methoxy group or a nitro group. )
、 又は複素瓖基を示し、 Or a heterocyclic group;
R 3 は、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R " は、 水素原子、 低級アルキル基又はシァノ基を示し、  R "represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cyano group,
R β 、 R β 及び R は、 同一若し く は相異な り、 水素原子又は 低級アルキル基を示し、 R beta, R beta and R are the same Wakashi Ku is depends phases, a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R β は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 フエニル 基、 アルコキシカルボニル基又はシァノ 基を示し、 R β represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, an alkoxycarbonyl group or a cyano group,
R β は、 水素原子、 メチル基又はェチル基を示し、 R β represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group,
Ζ 1 及び Z a は、 同一若し く は相異な り、 酸素原子又は硫黄原 子を示し、 Zeta 1 and Z a are the same Wakashi Ku is depends phases, an oxygen atom or a sulfur atom,
Ζ β は、 酸素原子、 硫黄原子、 基〉 N R ^ 。 （ここで は、 水素原子、 メチル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 メ 卜キシカ ルボニル基又はメ 卜キシメチル基を示す。 ） 、 スルフィ ニル基 又はスルホ二ル基を示し、 Is Ζ β, oxygen atom, sulfur atom, a group> NR ^. (Here, a hydrogen atom, a methyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a methoxycarbonyl group or a methoxymethyl group is shown.), A sulfinyl group or a sulfonyl group,
Qは、 フエニル基 〔該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子に よ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 低級アルコキシ基 (該基は、 同一又は相異な り、 ノヽロゲン原子によ り置換されて いてもよい。 ） 、 シァノ基、 ニ ト ロ基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルフィ ニル基、 メチル チォ基 （該基は、 ノヽロゲン原子によ り置換されていてもよい。 ） 、 ジメチルァミ ノ 基、 フエニルスルホニル基、 ァシル基又はフ ェニル基によ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 〕 、 複素環 基 （該基は、 ハロゲン原子又は二 卜 口基にょ リ置換されていて もよい。 ） 又は縮合複素環基 （該基は、 ハロゲン原子又はニ ト 口基によ り置換されていてもよい。 ） を示し、 Q represents a phenyl group [the groups are the same or different and are each a halogen atom or a lower alkyl group (the groups are the same or different and may be substituted at one or more positions by a halogen atom)]; A lower alkoxy group (the groups may be the same or different and may be substituted by a nodogen atom), a cyano group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group, a methylsulfonyl group, a methylsulfinyl group A methylthio group (the group may be substituted by a nitrogen atom) , A dimethylamino group, a phenylsulfonyl group, an acyl group or a phenyl group. A heterocyclic group (the group may be substituted by a halogen atom or a nitro group) or a condensed heterocyclic group (the group is substituted by a halogen atom or a nitro group). May be indicated.)
mは、 0〜 2の整数を示し、 m represents an integer of 0 to 2,
nは、 0又は 1 を示す。 } で表されるアミ ノ 酸ア ミ ド誘導体。  n represents 0 or 1. An amino acid amide derivative represented by}.
3 . 第 1 項において、 一般式 R1一 Z1 H) m-Za - (CHa ) n-Q
Figure imgf000162_0001
3. In the first term, the general formula R 1- Z 1 H) mZ a- (CH a ) nQ
Figure imgf000162_0001
{式中、 R 1 は、 〜 C e アルキル基 （該基は、 同一又は相 異な り、 ハロゲン原子又はアルコキシ基によ り 1 ケ所以上置換 されていてもよい。 ） 、 C 2 〜 C β アルケニル基、 〜C e アルキニル基、 C 3 〜C , シク ロアルキル基 （該基は、 メチル 基によ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 〇 ζ 〜〇 · 環 状エーテル基、 C， 〜C e ァラルキル基 （該基は、 同一又は相 異な り、 メチル基によ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 又はフエニル基 （該基は、 同一又は相異な り 、 ハロゲン原子、 メチル基、 メ 卜キシ基、 ト リ フルォロメチル基、 ト リ フルォロ メ ト キシ基又は二 卜 口基で 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ： を示し、 は、 水素原子、 （： 〜じ 。 アルキル基又はシァノ 基を示し R β は、 水素原子又は C i 〜 C 3 アルキル基を示し、 {In the formula, R 1, (this group, unlike the same or different and may be substituted by Ri 1 places more halogen atom or an alkoxy group.) ~ C e alkyl group, C 2 ~ C beta alkenyl groups, -C e alkynyl group, C 3 -C, a cycloalkyl group (said group may be substituted one or more places Ri by the methyl group.), 〇 ζ ～〇-ring-like ether groups, C, -C e Ararukiru (in which the group, unlike the same or different and may be substituted one or more places Ri by the methyl group.) or a phenyl group (said group, unlike the same or different, a halogen atom, methyl , A methoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or one or more substituents, which may be substituted. It represents a hydrogen atom, (:. Indicates ~ Ji alkyl or Shiano group R beta, represents a hydrogen atom or a C i - C 3 alkyl group,
R e は、 水素原子、 メチル基又はェチル基を示し、 R e represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group,
Z 1 及び Z a は、 同一若しく は相異な り 、 酸素原子又は硫黄原 子を示し、 Z 1 and Z a are the same Wakashi Ku is depends phases, an oxygen atom or a sulfur atom,
Ζ β は、 酸素原子、 硫黄原子、 基 >N R 1 C (こ こで R 1 C は. 水素原子、 メチル基、 ァセチル基又はベンゾィル基を示す。 ） ， スルフィ ニル基又はスルホ二ル基を示し、 Ζ β represents an oxygen atom, a sulfur atom, a group> NR 1 C (where R 1 C represents a hydrogen atom, a methyl group, an acetyl group or a benzoyl group), a sulfinyl group or a sulfonyl group. ,
Qは、 フエニル基 [該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子、 C * 〜 C 3 アルキル基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン 原子によ り 1 ケ所以上 S換されていてもよい。 ） 、 C t C a アルコキシ基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子によ り置換されていてもよい。 ） 、 シァノ 基、 ニ ト ロ基、 メチルス ルホニル基、 メチルスルフィ ニル基、 メチルチオ基によ り 1 ケ 所以上置換されていてもよい。 〕 、 ピリ ジル基 （該基は、 ハロ ゲン原子によ り置換されていてもよい。 ） 又はピリ ミ ジニル基 を示し、 Q is phenyl group [said group, unlike the same or different, a halogen atom, the C * ~ C 3 alkyl group (in which, unlike the same or different, have been S conversion by Ri 1 places or more halogen atoms ), A CtCa alkoxy group (the same or different and may be substituted with a halogen atom), a cyano group, a nitro group, a methylsulfonyl group, a methylsulfinyl group Group or methylthio group may be substituted at one or more positions. A pyridyl group (the group may be substituted by a halogen atom); or a pyrimidinyl group;
mは、 1 又は 2 を示し、 m represents 1 or 2,
n は、 0又は 1 を示す。 } で表されるアミ ノ 酸アミ ド誘導体。 n represents 0 or 1. An amino acid amide derivative represented by}.
4 . 第 1 項において、 一般式 R1 -Z1 4. In the first section, the general formula R 1 -Z 1
Figure imgf000163_0001
{式中、 R 1 は、 イ ソプロ ピル基、 t e r t—ブチル基、 シク ロべ ンチル基、 又はフエニル基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロ ゲン原子、 メチル基、 メ 卜キシ基又はニ ト ロ基で 1 ケ所以上置 換されていてもよい。 ） を示し、
Figure imgf000163_0001
{In the formula, R 1 is an isopropyl group, a tert-butyl group, a cyclopentyl group, or a phenyl group (the groups may be the same or different and are each a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, One or more positions may be substituted with a nitro group.)
Xは、 ハロゲン原子、 シァノ 基又はニ ト ロ基を示す。 } で表さ れるアミ ノ 酸アミ ド誘導体。  X represents a halogen atom, a cyano group or a nitro group. An amino acid amide derivative represented by}.
5 . 第 1 項において、 一般式  5. In the first paragraph, the general formula
R 1 一 Z 1
Figure imgf000164_0001
R 1 One Z 1
Figure imgf000164_0001
{式中、 R 1 は、 イ ソプロ ピル基、 t er t—ブチル基、 シク ロべ ンチル基、 シク ロへキシル基 （該基は、 メチル基で置換されて いてもよい。 ） 又はフエニル基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子、 メチル基、 メ 卜キシ基、 卜 リ フルォロメチル基 卜 リ フルォロメ 卜キシ基又は二 卜 口基で 1 ケ所以上置換されて いてもよい。 ） を示し、 {Wherein, R 1 represents an isopropyl group, a tert-butyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group (the group may be substituted with a methyl group) or a phenyl group (The groups may be the same or different, and may be substituted at one or more places with a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a nitro group.) Show,
Xは、 ハロゲン原子、 シァノ 基又は二 卜 口基を示す。 } で表さ れるアミ ノ 酸アミ ド誘導体。  X represents a halogen atom, a cyano group or a nitrogen atom group. An amino acid amide derivative represented by}.
6 . 第 1 項において、 一般式 6. In the first paragraph, the general formula
R 1 - Z 1
Figure imgf000164_0002
{式中、 R 1 は、 イ ソプロ ピル基、 tert-ブチル基、 シク ロべ ンチル基又はフエニル基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲ ン原子、 メチル基、 メ 卜キシ基又はニ ト ロ基で 1 ケ所以上置換 されていてもよい。 ） を示し、 R 1 -Z 1
Figure imgf000164_0002
{In the formula, R 1 is an isopropyl group, a tert-butyl group, a cyclopentyl group or a phenyl group (the groups are the same or different, and are a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a And may be substituted at one or more positions with a toro group.)
Xは、 ハロゲン原子、 シァノ 基又はニ ト ロ基を示す。 } で表さ れるアミ ノ 酸アミ ド誘導体。  X represents a halogen atom, a cyano group or a nitro group. An amino acid amide derivative represented by}.
7 . 第 1 項において、 一般式
Figure imgf000165_0001
7. In the first paragraph, the general formula
Figure imgf000165_0001
{式中、 R 1 は、 C 1 〜 C e アルキル基 （該基は、 シァノ基に よ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 C 3 〜 C e シク ロ アルキル基 （該基は、 ハロゲン原子によ り 1 ケ所以上置換され ていてもよい。 ） 、 。 〜じ ， シク ロァルキルじ ^ 〜じ ^ ァル キル基、 ベンジル基又はフエニル基 （該基は、 ハロゲン原子、 ジフルォロメ 卜キシ基又は 卜 リ フルォロメ 卜キシ基で 1 ケ所以 上置換されていてもよい。 ） を示し、 {In the formula, R 1, C 1 ~ C e alkyl group (said group may be substituted one or more places Ri by the Shiano group.), C 3 ~ C e consequent b alkyl (in which the group And may be substituted at one or more positions by a halogen atom.じ, キ ル じ じ じ じ 、 基 基 該 基 基 基 該 基 該 基 基 基 基 基 基 〜 基 基 〜 基 基 該 該 基 該 基 基 基 該 該. )
R z は、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 イ ソブチル基、 tert— ブチル基、 イ ソプロぺニル基、 C 3 〜 C e シク ロアルキル基、 フエニル基 （該基は、 ノ、ロゲン原子によ り 1 ケ所以上置換され ていてもよい。 ） を示し、 R z is a propyl group, an isopropyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, an isopropyl group, a C 3 -C e cycloalkyl group, a phenyl group (the group is a May be substituted one or more times.)
Qは、 フエニル基 〔該基は、 シァノ 基にょ リ 1 ケ所以上置換さ れていてもよい。 〕 、 ピリ ジル基 （該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子又は ト リ フルォロメチル基によ り 1 ケ所以上置換 されていてもよい。 ） 、 ピリ ミ ジニル基 （該基は、 同一又は相 異な り、 ノヽロゲン原子又は C i 〜 C 3 アルキル基にょ リ 1 ケ所 以上置換されていてもよい。 ） を示す。 } で表されるア ミ ノ 酸 ア ミ ド誘導体。 Q represents a phenyl group [the group may be substituted at one or more positions with a cyano group; A pyridyl group (the groups may be the same or different, One or more substituents may be substituted with a halogen atom or a trifluoromethyl group. ) And a pyrimidinyl group (the groups may be the same or different and may be substituted at one or more positions with a nitrogen atom or a C i -C 3 alkyl group). An amino acid amide derivative represented by}.
8 . 第 1 項において、 一般式 8. In the first paragraph, the general formula
0 H 0 H 0 H 0 H
R1 -Z1 CNH0-CNHC-Za - (CHZ ) n-Q R 1 -Z 1 CNH0-CNHC-Z a- (CH Z ) nQ
{式中、 R 1 は、 C i C s アルキル基、 C 3 〜C e シク ロア ルキル基又はフエニル基 （該基は、 ハロゲン原子で 1 ケ所以上 置換されていてもよい。 ） 、 {Wherein, R 1 is a C i C s alkyl group, a C 3 -C e cycloalkyl group or a phenyl group (the group may be substituted with one or more halogen atoms).
R ' は、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 sec—ブチル基、 を示し、 R ′ represents an ethyl group, an isopropyl group, a sec-butyl group,
R * は、 水素原子又は 〜 C 3 アルキル基を示し、 R * represents a hydrogen atom or a ~ C 3 alkyl group,
Z 。 は、 基一 C 〇 0—、 基一 C O N R 1 2 ― (ここで R 1 ' は、 水素原子又は C 1 〜C 3 アルキル基を示す。 ） を示し、 Z. Represents a group represented by C 一 0—, a group represented by CONR 12 — (where R 1 ′ represents a hydrogen atom or a C 1 to C 3 alkyl group),
Qは、 フエニル基 [該基は、 同一又は相異な り、 ハロゲン原子、 Q is a phenyl group [the groups are the same or different and each is a halogen atom,
C , 〜C 3 アルキル基、 〜 C 3 アルコキシ基又はシァノ 基 によ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 〕 を示し、 n は、 0又は 1 を示す。 } で表されるア ミ ノ 酸アミ ド誘導体。 C, -C 3 alkyl group, optionally substituted ~ C 3 alkoxy group or Shiano by Ri 1 places or more groups. And n represents 0 or 1. An amino acid amide derivative represented by}.
9 . 第 1 項において、 式 ' 9. In the first section, the expression '
Figure imgf000166_0001
で表されるアミ ノ 酸アミ ド誘導体。
Figure imgf000166_0001
An amino acid amide derivative represented by the formula:
1 0. 一般式 1 0. General formula
Zz H O R° Re RT Z z HOR ° R e R T
R1一 Z1 CNH 一 CNHC— (C) m-Z3 - (C) n-Q R 1 Z 1 CNH 1 CNHC— (C) mZ 3- (C) nQ
R* R* Re R" R * R * R e R "
(式中、 R 1 R ' 、 R a 、 R * 、 R e 、 R e 、 R， 、 R - 、 (Wherein, R 1 R ′, R a , R *, R e , R e , R ,, R −,
Z ' 、 Z ' , Z 3 、 Q、 m及び nは、 第 1 項と同じ意味を表す ) で表されるアミ ノ 酸ア ミ ド誘導体の製造法において、 一般式
Figure imgf000167_0001
で表されるアミ ノ 酸誘導体又はそのカルボキシル基が活性化さ れた化合物を、 要すれば触媒及び Ζ又は塩基の存在下に、 一般式
Figure imgf000167_0002
で表されるァミ ン類と反応させる製造法。 Z ′, Z ′, Z 3 , Q, m and n have the same meanings as in the first item), but in the process for producing an amino acid amide derivative represented by the general formula
Figure imgf000167_0001
An amino acid derivative represented by the formula (I) or a compound in which the carboxyl group is activated is converted to a compound of the general formula
Figure imgf000167_0002
Production method for reacting with amines represented by
1 1 . 一般式 R1 -Z l n-01 1. General formula R 1 -Z l n-0
Figure imgf000167_0003
Figure imgf000167_0003
{式中、 R 、 、 R 3 、 、 R。 、 R « 、 、 、 Z 1 , Z z 、 Z 3 、 Q、 m及び n は、 第 1 項と同 じ意味を表し Yは、 フヽロゲン原子、 4 , 6 — ジメチルピ リ ミ ジニルチオ基、 基 R 1 0 C ( 0 ) 0—又は基 {Where, R,, R 3 ,, R. , R «,,, Z 1 , Z z , Z 3 , Q, m and n have the same meanings as in the first term, and Y is a porogen atom, 4, 6-dimethylpyrimidinylthio group, group R 10 C (0) 0- or group
( P hは、 フエ二ル基を示す。 ） を表す。 } で表されるァミ ノ 酸アミ ド誘導体の製造法において、 (P h represents a phenyl group.) } In the production method of the amino acid amide derivative represented by
一般式 General formula
R1 - Z 1 -C-Y で表される化合物を、 要すれば塩基の存在下に、 A compound represented by R 1 -Z 1 -CY, optionally in the presence of a base,
一般式 General formula
H 0 Ra Re RT H 0 R a R e R T
NHa C-CNHC- (C) m-Za - (C) n-Q NH a C-CNHC- (C) mZ a- (C) nQ
に J ^ I I _  To J ^ I I _
R' R* Re Re で表されるア ミ ン類若し く はその塩酸塩等の無機酸塩又は ト シ ル酸塩等の有機酸塩と反応させる製造法。 R 'R * R e R e in Ku A Mi emissions such Wakashi represented the production process of reacting an organic acid salt such as an inorganic acid salt or Sorted Le acid salt such as its hydrochloride salt.
1 2 . 第 1 項に記載のアミ ノ 酸アミ ド誘導体を有効成分と して 含有する農園芸用殺菌剤。 12. A fungicide for agricultural and horticultural use containing the amino acid amide derivative according to item 1 as an active ingredient.
PCT/JP1994/001802 1994-10-27 1994-10-27 Amino acid amide derivative, process for producing the same, and agrohorticultural bactericide WO1996013481A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002180000A CA2180000C (en) 1994-10-27 1994-10-27 Amino-acid amide derivatives, method for producing the same, and agricultural or horticultural fungicides
KR1019960703565A KR100198752B1 (en) 1994-10-27 1994-10-27 Aminoic acid amide derivatives, its preparation method and gardening germicidal agents
PCT/JP1994/001802 WO1996013481A1 (en) 1994-10-27 1994-10-27 Amino acid amide derivative, process for producing the same, and agrohorticultural bactericide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1994/001802 WO1996013481A1 (en) 1994-10-27 1994-10-27 Amino acid amide derivative, process for producing the same, and agrohorticultural bactericide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996013481A1 true WO1996013481A1 (en) 1996-05-09

Family

ID=14098755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1994/001802 WO1996013481A1 (en) 1994-10-27 1994-10-27 Amino acid amide derivative, process for producing the same, and agrohorticultural bactericide

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR100198752B1 (en)
WO (1) WO1996013481A1 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH035451A (en) * 1989-05-13 1991-01-11 Bayer Ag Controlling agent for harmful life and preparation thereof
JPH03153657A (en) * 1989-11-01 1991-07-01 Bayer Ag Substituted amino acid amide derivatives and preparation and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH035451A (en) * 1989-05-13 1991-01-11 Bayer Ag Controlling agent for harmful life and preparation thereof
JPH03153657A (en) * 1989-11-01 1991-07-01 Bayer Ag Substituted amino acid amide derivatives and preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR970700165A (en) 1997-01-08
KR100198752B1 (en) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0648740B1 (en) Amino acid amide derivative, agrohorticultural bactericide, and production process
EP0775696B1 (en) Amino acid amide derivative, process for producing the same, agrohorticultural fungicide, and fungicidal method
KR100190298B1 (en) Substituted valinamide derivatives
JP4280495B2 (en) Compounds having fungicidal activity and methods for producing the same and uses thereof
KR0167336B1 (en) Fungicidal substituted amino acid amide derivatives, their preparation and use thereof
JP3283114B2 (en) Condensed heterocyclic derivatives and agricultural and horticultural fungicides
JPH09323984A (en) Amino acid amide derivative and germicide for agriculture and horticulture
JPS6244521B2 (en)
CZ302201B6 (en) Propargyl ether derivatives, process of their preparation and composition against phytopathogenic microorganisms
JPH03153657A (en) Substituted amino acid amide derivatives and preparation and use thereof
JP3672944B2 (en) Amino acid amide derivatives and agricultural and horticultural fungicides
WO1996013481A1 (en) Amino acid amide derivative, process for producing the same, and agrohorticultural bactericide
JP3127386B2 (en) Amino acid amide derivatives and fungicides for agricultural and horticultural use
WO1996013482A1 (en) Amino acid amide derivative, process for producing the same, and agrohorticultural bactericide
CA2180000C (en) Amino-acid amide derivatives, method for producing the same, and agricultural or horticultural fungicides
JP3498331B2 (en) Semicarbazone derivative
JPH07149701A (en) Itaconic acid derivative
JPH10182616A (en) Amino acid amide derivative, and agricultural and horticultural fungicide
HU215267B (en) Amino acid amide derivatives, process for producing thereof, fungicide compositions containing such compounds as active ingredients
FR2463132A1 (en) NOVEL 3-AMINO-OXAZOLIDINE-2-ONES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS FUNGICIDE AGENTS
JP2002531437A (en) α-sulfin and α-sulfone amino acid amide
FR2499568A1 (en) NOVEL N- (2-OXO-OXAZOLIDINO) -ACETAMIDES HAVING FUNGICIDAL PROPERTIES AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
FR2468603A1 (en) Substd. 3-21-tetra:hydro-pyranyl tetra:hydro pyrimidine-2,4-di:one(s) - selective herbicides for cotton, soya and cereals e.g. 1-substd. by methoxycarbonyl, methylsulphonyl, acetyl etc.
JPH04275278A (en) Phenylcarbamate derivative, production thereof and agricultural and horticultural fungicide comprising the same derivative as active ingredient
JPH01102006A (en) Agricultural and horticultural germicidal composition

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA HU JP KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2180000

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019960703565

Country of ref document: KR