WO1996012722A1 - 5-ht4 receptor agonist - Google Patents

Abstract

A 5-HT4 receptor agonist useful as an excitomotor for digestive tracts such as a gastrointestinal tract. The agonist contains a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient and further, if necessary, pharmaceutically acceptable drug adjuvants, wherein R represents C3-C6 alkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C7 cycloalkyl or C3-C6 cycloalkymethyl.

Description

明 細 書  Specification

発 明 の 名 称  Name of the invention

5— H T ₄ 受 容 体 作 動 薬 5—HT ₄ receptor agonist

技術分野  Technical field

本発明は 5 -IIT ₄受容沐作動薬に関する。 更に詳しくは、 本発明はォキ サァザビシク口誘導体を有効成分として含有する 5- ΗΤ₄ 受容体作動薬に 関する。 The present invention relates to 5-IIT ₄ receptive agonists. More particularly, the present invention contains the O key Saazabishiku port derivative as an active ingredient 5- ΗΤ ₄ relates to receptor agonists.

さらに本発明はォキサァザビシク口誘導体を有効成分として含有する 消化管運動促進薬に関する。  Furthermore, the present invention relates to a gastrointestinal motility promoter containing an oxazabic mouth derivative as an active ingredient.

さらに本発明はォキサァザビシク口誘導体を投与することからなる消 化管運動を促進する方法に関する。  Further, the present invention relates to a method for promoting gastrointestinal motility, which comprises administering an oxazabic mouth derivative.

さらに本発明は消化管運動促進薬を製造するためのォキサァザビシク 口誘導体の使用に関する。  Furthermore, the present invention relates to the use of an oxazabic mouth derivative for producing a gastrointestinal motility promoter.

背景技術  Background art

種々の原因、 例えば慢性胃炎、 胃切除、 消化性潰瘍、 糖尿病、 強皮症 などにより、 消化管運動機能に異常が生じると、 胃内容物の食道への逆 流、 胃排出の遅延、 小腸 ·大腸機能の低下が起こる。  If gastrointestinal motility is abnormal due to various causes, such as chronic gastritis, gastrectomy, peptic ulcer, diabetes, or scleroderma, reflux of gastric contents into the esophagus, delayed gastric emptying, small intestine Deterioration of colon function occurs.

その結果、 悪心、 嘔吐、 胸やけ、 食欲不振、 腹部膨満、 上腹部不快感、 腹痛、 便秘などの症状を呈したり、 逆流性食道炎を引き起こすことにな る。 また、 過敏性腸症候群や偽性腸閉塞などの疾患においても消化管運 動の低下がその原因の一つと考えられている。  This can result in nausea, vomiting, heartburn, anorexia, bloating, abdominal discomfort, abdominal pain, constipation, and reflux esophagitis. In diseases such as irritable bowel syndrome and pseudointestinal obstruction, decreased gastrointestinal motility is considered to be one of the causes.

これらの症状や病状を治療する薬剤としては、 直接的コリ ン作動薬 (例えばナパジシル酸アクラ トニゥム） あるいはドパミ ン拮抗薬 （例え ばドンべリ ドン） などがある。  Drugs that treat these symptoms and conditions include direct cholinergic agonists (eg, acratonium napadisylate) or dopamine antagonists (eg, dombellidone).

しかしながら、 これらの既知の薬剤では治療上十分な効果が得られず、 また副作用として、 下痢や錐体外路症状などの点で問題があることが知 られている。 ところで消化管の運動は交感神経系ならびに副交感神経系により調節 されている。 このうち副交感神経系ではァセチルコリ ンが消化管運動の 調節に関与する最も重要な神経伝達物質の 1つである。 消化管神経叢に 存在する神経からのァセチルコリンの遊離は消化管の収縮を引きおこす。 從つて消化管神経からァセチルコリ ンの遊離を促進することは消化管運 動を亢進させることになる。 However, it is known that these known drugs do not provide a sufficient therapeutic effect, and that there are problems with side effects such as diarrhea and extrapyramidal symptoms. The gastrointestinal motility is regulated by the sympathetic nervous system and the parasympathetic nervous system. Of these, acetylcholine is one of the most important neurotransmitters involved in regulating gastrointestinal motility in the parasympathetic nervous system. Release of acetylcholine from nerves present in the gastrointestinal plexus causes gastrointestinal contraction. Thus, promoting acetylcholine release from gastrointestinal nerves will enhance gastrointestinal motility.

最近消化管に 5_11丁₄受容体の存在が示されている。 この 5- HT₄受容体は 消化管神経においてァセチルコリ ンの遊離を調節していると報告され ている [Trends in Pharmacological Science, vol 13， 1 1~145, 1992] 。 従って、 消化管の 5-111"₄受容体へ作用し、 アセチルコリ ン遊離 を促進する化合物は、 より有効で副作用の少ない消化管運動促進薬とな り得る。 The presence of 5_11 Ding ₄ receptors have been shown recently digestive tract. The 5-HT ₄ receptor have been reported to regulate the release of Asechirukori down in the digestive tract nerve [Trends in Pharmacological Science, vol 13 , 1 1 ~ 145, 1992]. Therefore, a compound that acts on the 5-111 " ₄ receptor in the gastrointestinal tract and promotes acetylcholine release may be a more effective gastrointestinal motility-promoting agent with fewer side effects.

一方、 N— [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ  On the other hand, N— [end-9-methyl-3-oxa-19-azabicyclo

[3.3.1] ノナー 7—ィル] —イ ンダゾールー 3—カルボキサミ ド誘導体 は、 特開平 2-202890および、 EP 469449で 5- HT₃受容体拮抗作用を有する ことが開示されているが、 5-HT₄受容体作動活性を有するという報告は ない。 [3.3.1] Nonar 7-yl] -indazole-3-carboxamide derivative is disclosed in JP-A-2-202890 and EP 469449 as having a 5-HT ₃ receptor antagonistic activity. no report of having -HT ₄ receptor agonistic activity.

発明の開示  Disclosure of the invention

上記したところから、 5-ΗΤ₄受容体作動活性を有するが、 5- ΗΤ₃受容体 拮抗活性は有しないかまたは極めて小さい化合物の解明と、 このものの 5- ΗΤ₄受容体作動薬としての開発が求められているところである。 From the above, it has a 5-ΗΤ ₄ receptor agonistic activity, and elucidation of 5- ΗΤ ₃ receptor antagonistic activity or not have the or very small compounds, development of a 5- ΗΤ ₄ receptor agonists of this product Is being sought.

本発明者らは、 かかる課題の解明のために鋭意研究の結果、 下記する 本発明の新規なォキサァザビシク口誘導体およびその代謝物が、 強力な 5-ΗΤ₄受容体作動活性を有し、 5- ΗΤ₃受容体拮抗活性は有しないかまたは 極めて小さいこと、 すなわち顬著な選択的 5- ΗΤ₄受容体作動活性を有し、 胃腸管運動亢進作用を示すことにより消化器疾患の治療に有効であるこ とを見い出し本発明を完成させたのである。 すなわち、 本発明によれば、 次の一般式 （ I ) The present invention intensively studied for the elucidation of such problems, a novel Okisaazabishiku port derivatives and metabolites thereof of the present invention to be described below, have potent 5-ΗΤ ₄ receptor agonistic activity, 5- ΗΤ No or very low ₃ receptor antagonistic activity, that is, 顬 markedly selective 5- 5- ₄ receptor agonistic activity, showing gastrointestinal hypermotility They found something and completed the present invention. That is, according to the present invention, the following general formula (I)

[式中、 Rは C₃〜(： ₆アルキル基、 C₃〜(： ₆アルケニル基、 C₃〜(： ₇シクロア ルキル基、 C₃〜C_eシクロアルキルメチル基] で表される化合物またはそ の薬学的に許容しうる塩を有効成分とする 5- HT ₄受容体作動薬、 特に消 化管運動促進薬、 前記化合物 （ I ) を哺乳動物 （ヒ トを含む） に投与し て消化管運動を促進する方法および消化管運動促進薬を製造するための 前記化台物 （ I ) の使用に関する。 [Wherein, R C ₃ ~ (: ₆ alkyl group, C ₃ ~ (: ₆ alkenyl group, C ₃ ~ (: ₇ Shikuroa alkyl group, C ₃ -C _e cycloalkyl methyl radical compound represented by or and pharmaceutically acceptable active ingredient a salt of its 5-HT ₄ receptor agonists, particularly digestive tract prokinetic agent, administered the compound (I) to a mammal (including a human) digestive The present invention relates to a method for promoting gastrointestinal motility and to the use of the above-mentioned monkey (I) for producing a gastrointestinal motility promoter.

本発明の上記したォキサァザビシク口誘導体の一般式 （ I ) 中の Rの C₃~C_eアルキル基としては、 n—ブロピル、 イ ソプロピル、 π—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチノレ、 n—ペンチル、 イソペンチ ル、 2—ペンチル、 3—ペンチル、 neo—ペンチル、 ter t—ペンチル、 へキシル基等が挙げられ、 C₃〜C₆アルケニル基としては、 ァリル、 2— ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 1 ーメチルー 2—プロぺニル、 3—メチルー 2—ブテニル基等が挙げられ、 C₃〜C₇シ クロアルキル基としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル、 シクロへプチル基等が挙げられ、 C₃〜(： ₆シクロ アルキルメチル基としては、 シクロプロピルメチル、 シクロプチルメチ ル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル基等が挙げられる。 Examples of the C ₃ -C _e alkyl group of R in the general formula (I) of the above-mentioned oxazabicyclo mouth derivative of the present invention include n-propyl, isopropyl, π-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butynole, n-pentyl, isopentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, hexyl group, etc., and the C ₃ -C ₆ alkenyl group is aryl, 2-butenyl, 3- Butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like. Examples of the C ₃ -C ₇ cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl. , cyclohexyl, heptyl and the like cyclohexylene, C ₃ ~ (: ₆ the cycloalkyl methyl, cyclopropylmethyl, Shikuropuchirumechi Le, cyclopentyl And methylhexyl and cyclohexylmethyl groups.

本発明の一般式 （ I ) で示される化合物は、 例えば、 2, 5—ジヒ ドロ フランを酸化して得られる 3—ォキサ一1， 5—ペンタンジアールと、 メ チルァミ ンおよびアセ トンジカルボン酸とを反応させて 9—メチルー 3 一ォキサ一 9—ァザビシクロ [3. 3. 1] ノナン一 7—オンを生成させ、 このォキサァザビシク口環上のカルボニル基をォキシム化し、 次いでこ のォキシムを還元して 7—アミ ノー 9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァザ ビシクロ [3.3.1] ノナンを生成させ、 このようにして得られたァミノ 化台物と、 一般式 （Π) The compound represented by the general formula (I) of the present invention includes, for example, 3-oxa-1,5-pentanedial, which is obtained by oxidizing 2,5-dihydrofuran, and methylamine and acetate dicarboxylic acid. To produce 9-methyl-3-ox-1-cyclo-9-3azabicyclo [3.3.1] nonan-7-one, and oxidize the carbonyl group on the oxazabisik mouth ring. Is reduced to form 7-amino 9-methyl-3-oxa-1 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, and the aminated compound obtained in this manner is represented by the general formula (II)

(式中 Rは上述の意味を有する） で示されるカルボン酸化合物、 または そのハラィ ドもしくは酸無水物のようなその反応性誘導体と反応させて 得ることができる。 上記の反応を反応スキームで示すと次の通りであ る。

あるいは上記 7—アミ ノー 9—メチルー 3 ォキサ一 9ーァザビシ ク口 [3.3.1] ノナンを式 （III)

Wherein R has the meaning described above, or a reactive derivative thereof such as a halide or acid anhydride thereof. The above reaction is shown in the reaction scheme as follows.

Alternatively, the above 7-amino 9-methyl-3-oxal 9-azabisik [3.3.1] Nonane is converted to a compound of formula (III)

で表される化台物と、 または 1 H—ィンダゾ一ルー 3—カルボン酸もし くはその反応性誘導体と反応させ、 得られた化合物を、 一般式 （IV) And 1H-indazo-l-carboxylic acid or a reactive derivative thereof, and the resulting compound is reacted with a compound represented by the general formula (IV)

RX' (IV)  RX '(IV)

(式中 Rは上述の意味を有し、 X'はハロゲンまたは 0Hを表す） で表され る化合物と反応させて得ることも出来る。 上記の反応を反応スキームで 示すと次の通りである。 Wherein R has the meaning described above, and X ′ represents halogen or 0H. Can also be obtained by reacting with a compound. The above reaction is shown in the reaction scheme as follows.

H 、 ( m )H, (m)

2N 。リ 2N. Re

更に、 本製造方法の条件等について詳細に説明する。  Further, conditions and the like of the present manufacturing method will be described in detail.

3—ォキサ一 1. 5—ペンタンジアールの製造においては、 2, 5—ジヒ ド 口フラ ン 1モルに対してオゾンガスを小過剰〜 1 0モル量、 好ましくは 1. 001〜 2モル量を用い、 一 100°C〜室温、 好ましくは一 78°C〜0 °Cの温 度でオゾン酸化を行なう。 用いられる溶媒には炭化水素 （ペンタン、 へ キサン、 ヘプタン、 シクロへキサン、 石油エーテル、 ベンゼンなど） 、 ハロゲン系炭化水素 （四塩化炭素、 クロ口ホルム、 塩化メチレンなど） 、 エーテル （ェチルエーテル、 THF、 ジォキサンなど）、 エステル （酢酸ェ チルなど）、 アセ トン、 DMF、 ニ トロメ タン、 無水酢酸、 カルボン酸 （ギ 酸、 酢酸など） 、 アルコール （メ タノール、 エタノール、 プロパノール など） 、 水などが挙げられるが、 メ タノールなどが好ましく用いられ る。  In the production of 1.5-pentanedial, a small excess of ozone gas to 10 moles, preferably 1.001 to 2 moles, per mole of 2,5-dihydrofuran. Ozone oxidation is performed at a temperature of 100 ° C to room temperature, preferably 178 ° C to 0 ° C. Solvents used include hydrocarbons (pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, benzene, etc.), halogenated hydrocarbons (carbon tetrachloride, chromate form, methylene chloride, etc.), ethers (ethyl ether, THF, Dioxane), ester (eg, ethyl acetate), acetone, DMF, nitromethane, acetic anhydride, carboxylic acid (eg, formic acid, acetic acid), alcohol (eg, methanol, ethanol, propanol), water, etc. However, methanol and the like are preferably used.

オゾン酸化後ジメチルスルフィ ドを反応容器内に滴下する。 ジメチル スルフ ィ ドは、 2， 5—ジヒ ドロフラン 1モルに対して 1〜1 0モル量、 好 ましくは 2〜4モル量を用い、 一 1 00 °C〜溶媒の沸点までの、 好ましく は一 78°Cで滴下し、 室温まで昇温して反応させる。 得られた 3—ォキサ — 1, 5—ペンタンジアールは、 精製することなく次の Robinson- Schopf反 応の反応溶液中に滴下することが出来る。  After ozone oxidation, dimethyl sulfide is dropped into the reaction vessel. The dimethyl sulfide is used in an amount of 1 to 10 moles, preferably 2 to 4 moles, per mole of 2,5-dihydrofuran, preferably from 100 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 100 ° C to the boiling point of the solvent. Add dropwise at 78 ° C and raise the temperature to room temperature to react. The resulting 3-oxa-1,5-pentanedial can be added dropwise to the next Robinson-Schopf reaction without purification.

9—メチル一 3 —ォキサ一 9 —ァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 7— オンは、 先に台成した 3—ォキサ一 1 , 5—ペン夕ンジアールとメチルァ ミ ン塩酸塩とァセトンジカルボン酸との Robi nson- Schopf反応で得るこ とが出来る。 9-Methyl-1- 3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] Nonane 7-one is the previously synthesized 3-oxa 1,5-pentenediol, methylamine hydrochloride and acetone. Obtained by Robinson-Schopf reaction with dicarboxylic acid Can be.

Robinson- Schopf反応は、 2, 5—ジヒ ドロフラン 1モルに対し、 メチル Ύ ミ ン塩酸塩 0.5〜10モル量、 好ま しくは 1〜3モル量、 およびァセ ト ンジカルボン酸 0.5〜10モル量、 好ま しくは 1〜 3モル量を用いて行な われる。 反応は溶媒の凝固点〜沸点までの間で行なわれるが、 好ま しく は 0T：〜/ 10°Cの温度で行なわれる。  In the Robinson-Schopf reaction, 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, and 0.5 to 10 moles of methyldiamine hydrochloride and 0.5 to 10 moles of acetate dicarboxylic acid are used per mole of 2,5-dihydrofuran. It is preferably carried out using 1 to 3 molar amounts. The reaction is carried out between the freezing point and the boiling point of the solvent, but is preferably carried out at a temperature of 0T: -10 ° C.

用いられる溶媒には、 アルコール （メ タノール、 エタノール、 プロノ、。 ノールなど） 、 水などが挙げられる力 カルボン酸 （ギ酸、 酢酸、 クェ ン酸など） 、 塩 （リ ン酸水素 2ナ ト リウム、 リ ン酸 2水素ナ ト リゥムな ど） 、 無機酸 （塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸など） 、 塩基 （水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化カ リ ウム、 卜 リエチルァ ミ ン、 ピリ ジンなど） を、 pHの調 節のために加え、 反応させても良い。  Solvents used include alcohols (e.g., methanol, ethanol, prono, and phenol), water, and the like. Carboxylic acids (e.g., formic acid, acetic acid, and citric acid), salts (e.g., sodium hydrogen phosphate, Dihydrogen phosphate, etc.), inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), bases (sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, pyridine) ) May be added to adjust the pH and allowed to react.

9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3. 1] ノナン一 7— オンォキシムは、 9一メチル一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナン一 7—オンとヒ ドロキシルァ ミ ン塩酸塩を塩基存在下に反応させ ることで得ることが出来る。  9-Methyl-3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] nonane 7-onoxime has 9-methyl-3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] nonan 17-one and hydroxylamine hydrochloride as bases It can be obtained by reacting below.

用いられる塩基の具体例としては、 ピリ ジン、 ジメチルァ ミ ノ ピリ ジ ン、 ト リェチルァミ ンなどが挙げられる。  Specific examples of the base to be used include pyridine, dimethylaminopyridin, and triethylamine.

9—メチルー 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナン一 7— オン 1モルに対し、 ヒ ドロキシルァ ミ ン塩酸塩 0.5~10モル量、 好ま し く は 0.9〜2モル量、 塩基 0.5〜10モル量、 好ましくは 0.9モル〜 3モル 量を用いて行なわれる。 反応は 0°C〜溶媒の沸点までの間で行なわれる 力 好ま しくは室温〜溶媒の沸点で行なわれる。 用いられる溶媒にはァ ルコール （メ タ ノール、 エタノール、 プロパノールなど） が挙げられ る。  9-Methyl-3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] 1-nonane 7-one per mole of hydroxylaminate hydrochloride 0.5 to 10 moles, preferably 0.9 to 2 moles, base 0.5 to The reaction is carried out using 10 mol, preferably 0.9 mol to 3 mol. The reaction is carried out at a temperature ranging from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at room temperature to the boiling point of the solvent. Solvents used include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol).

ェン ド一 7 —ア ミ ノ 一 9 ーメチルー 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ  End 1 7-amino 9-methyl-3-oxa 9-azabicyclo

[3.3.1] ノナンの合成は、 ラネーニッケル存在下に水素ガス雰囲気下で 9ーメチルー 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナン一 7—才 ンォキシムを還元することで得ることができる。 [3.3.1] Nonane is synthesized in a hydrogen gas atmosphere in the presence of Raney nickel. 9-Methyl-3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] Nonane 7-year-old can be obtained by reducing oxime.

ォキシムの還元反応は、 ォキシム 1モルに対し、 酢酸アンモニゥム 2 〜50モル量、 好ま しく は 5~20モル量を用い、 ラネーニッケルは、 ォキ シムの重量の 0.01〜10倍量、 好ま しくは 0.02〜2倍量を用い、 水素ガス 圧は常圧〜 150kgZcm²、 好ましくは 10kgZcm²〜100kg cm²、 反応温度 は室温〜 200°C、 好ま しく は室温から 100°Cで行なわれる。 用いられる溶 媒にはアルコール （メ タノール、 エタノール、 プロパノールなど） が挙 げられる。 For the reduction reaction of oxime, 2 to 50 moles, preferably 5 to 20 moles of ammonium acetate are used per mole of oxime, and Raney nickel is 0.01 to 10 times the weight of oxam, preferably 0.02 moles. The hydrogen gas pressure is normal pressure to 150 kgZcm ² , preferably 10 kgZcm ^{2 to} 100 kgcm ² , and the reaction temperature is from room temperature to 200 ° C, preferably from room temperature to 100 ° C. Solvents used include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol).

一般式 （ I ) で表される化台物は、 エン ド一 7—ァ ミ ノ一 9一メチル — 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナンをカルポジイ ミ ド誘 導体のような縮合剤存在下にカルボン酸 （Π) と反応させるかまたはそ の反応性誘導体と反応させて得ることが出来る。  The compound represented by the general formula (I) is a condensing agent, such as a carpoimide derivative, which converts endone 7-amino-9-methyl-1-3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonane It can be obtained by reacting with a carboxylic acid (II) in the presence or by reacting with a reactive derivative thereof.

用いられるカルボン酸の反応性誘導体の具体例としては、 ジィ ンダゾ 口 [2,3- a][2',3'-d] ピラジン一 7.14—ジオン、 1— (n—プロピル） ィ ンダゾ一ル一 3—力ルボニルクロ リ ド、 1一イソプロピルイ ンダゾー ルー 3—カルボニルクロ リ ド、 1— (n—ブチル） イ ンダゾールー 3— カルボニルク口 リ ド、 1ーィソブチルイ ンダゾ一ルー 3—カルボニルク ロリ ド、 1一 （sec—ブチル） イ ンダゾールー 3—カルボニルクロ リ ド、 1一 （n—ペンチル） イングゾール一 3—カルボニルクロ リ ド、 1—ィ ソペンチルイ ンダゾ一ルー 3—カルボニルクロ リ ド、 1一 （2—ペンチ ル） ィ ンダゾ一ルー 3—カルボニルク口リ ド、 1一 （3—ペンチル） ィ ンダゾ一ルー 3—カルボニルクロ リ ド、 1— (neo—ペンチル） イ ンダゾ 一ルー 3—カルボニルク口 リ ド、 1ーァリルイ ングゾ一ルー 3—カルボ ニルクロ リ ド、 1一 （2—ブテニル） イ ンダゾールー 3—カルボニルク ロ リ ド、 1一 （3—ブテニル） イ ンダゾ一ルー 3—カルボニルクロ リ ド、 1一 （ 2—メチルー 2—プロぺニル） イ ンダゾール一 3—カルボニルク ロリ ド、 1 一 （ 1 ーメチルー 2—プロぺニル） イ ングゾール一 3—カル ボニルクロ リ ド、 1— ( 3 —メチル一 2—ブテニル） イ ンダゾール一 3 —カルボニルク口リ ド、 1ーシクロブチルイ ンダゾ一ルー 3—カルボ二 ルクロ リ ド、 1 —シクロペンチルイ ンダゾ一ルー 3—カルボニルクロリ ド、 1 ーシクロへキシルイ ンダゾールー 3—カルボニルクロ リ ド、 1 一 (シクロプロピルメチル） イ ングゾール一 3—カルボニルクロ リ ドなど が挙げられる。 Specific examples of the reactive derivative of the carboxylic acid used include: [2,3-a] [2 ', 3'-d] pyrazine-1.14-dione and 1- (n-propyl) indazole. 3-Carbonyl chloride, 1-isopropylindazole 3-carbonylcarbonyl, 1- (n-butyl) indazole-3-carbonyl chloride, 1-isobutylindazole 3-carbonylcarbonyl, 1- (sec-butyl) indazole-3-carbonyl chloride, 1- (n-pentyl) -ingzol-3-carbonyl chloride, 1-sopentylindazo-l 3-carbonyl chloride, 1- (2 —Pentyl) Indazo mono-l-Carbonyl chloride, 1- (3-pentyl) -Indazo mono-l-carbonyl chloride, 1— (neo-pentyl) Re 1-arylungsyl 3-carbonyl chloride, 1- (2-butenyl) indazole-3-carbonyl chloride, 1-1- (3-butenyl) indazole 3-chlorocarbonyl, 1 1- (2-methyl-2-propenyl) indazole-1-3-carbonyl Chloride, 1- (1-methyl-2-propenyl) indzol-3-carbonyl chloride, 1- (3-methyl-12-butenyl) indazole 1-3, carbonyl chloride, 1-cyclobutylindazo RU 3-Carbonyl chloride, 1-Cyclopentylindazolu-RU 3-Carbonyl chloride, 1-Cyclohexylindazole-3-Carbonyl chloride, 1- (Cyclopropylmethyl) ingzol-13-Carbonyl chloride And so on.

このエン ド一 7—ァミ ノ一 9一メチル一 3—ォキサ一 9—ァザビシク 口 [3. 3. 1 ] ノナンとカルボン酸の反応性誘導体との反応は、 エン ド一 7 —ア ミ ノ ー 9ーメチルー 3 —ォキサ一 9—ァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノ ナン 1モルに対し、 カルボン酸の反応性誘導体 0. 1〜10モル量、 好ま し く は 0. 25~ 2モル量を用いて行なわれる。 反応は溶媒の凝固点〜沸点ま での間で行なわれるが、 好ま しくは 0 °C〜40°Cの温度で行なわれる。 用 いられる溶媒には炭化水素 （ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへ キサン、 石油エーテル、 ベンゼンなど） 、 ハロゲン系炭化水素 （四塩化 炭素、 クロ口ホルム、 塩化メチレンなど） 、 エーテル （ェチルエーテル、 THF ジォキサンなど） 、 エステル （酢酸ェチルなど） 、 アセ トン、 DMF、 ニ トロメ タン、 D MS0、 H M P A、 ピリ ジン等があげられるが、 D M F、 D MS0な どが好ま しく用いられる。 また本反応は、 必要に応じて塩基 （ジメチル ア ミ ノ ビリ ジン、 ト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジン、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リウムなど） を用いることができる。  The reaction between the non-one and the reactive derivative of the carboxylic acid is determined by the reaction between the non-one and the reactive derivative of the carboxylic acid. -9-Methyl-3 -oxa 9-azabicyclo [3.3.1] 0.1 to 10 mol, preferably 0.25 to 2 mol of reactive derivative of carboxylic acid per 1 mol of nonane It is performed using. The reaction is carried out between the freezing point and the boiling point of the solvent, but is preferably carried out at a temperature of 0 ° C to 40 ° C. Solvents used include hydrocarbons (pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, benzene, etc.), halogenated hydrocarbons (carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, etc.), ethers (ethyl ether, THF) Dioxane), ester (ethyl acetate, etc.), acetone, DMF, nitromethane, DMS0, HMPA, pyridine, etc., among which DMF, DMS0, etc. are preferably used. In this reaction, a base (dimethylaminoviridine, triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.) can be used if necessary.

用いられるカルボン酸の具体例としては、 1 一 （ n—プロピル） イン ダゾール一 3—カルボン酸、 1 一 （イソプロピル） イ ングゾール一 3— カルボン酸、 1— ( n—ブチル） イングゾール一 3—力ルボン酸、 1— (イソプチル） イ ンダゾ一ル一 3—カルボン酸、 1一 （sec—プチル） ィ ンダゾ一ルー 3—カルボン酸、 1 一 （ n—ペンチル） イ ンダゾールー 3 一力ルボン酸、 1 一 （イソペンチル） インダゾールー 3—カルボン酸、 1— ( 2—ペンチル） イ ンダゾールー 3 —力ルボン酸、 1 一 （ 3 —ペン チル） イ ンダゾールー 3—力ルボン酸、 1— (neo—ペンチル） イ ンダゾ 一ルー 3—力ルボン酸、 1 —ァリルイ ンダゾ一ル一 3—力ルボン酸、 1 一 （ 2—ブテニル） イ ンダゾール _ 3 —カルボン酸、 1— ( 3 —ブテニ ル） イ ンダゾールー 3 _カルボン酸、 1 一 （ 2 —メチルー 2 —プロぺニ ル） イ ンダゾール一 3 —力ルボン酸、 1一 （ 1 ーメチルー 2 —プロぺニ ル） イ ングゾール一 3 —カルボン酸、 1一 （ 3 —メチルー 2—ブテニル） ィ ンダゾール一 3—カルボン酸、 1 —シクロブチルイ ンダゾ一ルー 3— カルボン酸、 1 —シクロペンチルイ ンダゾ一ルー 3—カルボン酸、 1 一 シクロへキシルイ ンダゾ一ルー 3 —力ルボン酸、 1 一 （シクロプロピル メチル） イ ンダゾールー 3 —力ルボン酸、 1 H —イ ンダゾールー 3—力 ルボン酸などが挙げられる。 Specific examples of the carboxylic acid used include: 1- (n-propyl) indazole-13-carboxylic acid, 11- (isopropyl) ingzol-13-carboxylic acid, 1- (n-butyl) ingzol-13-force Rubonic acid, 1- (isobutyl) indazole-1-carboxylic acid, 11- (sec-butyl) indazo-l- 3-carboxylic acid, 1-1 (n-pentyl) indazole-3 I (Isopentyl) indazole-3-carboxylic acid, 1— (2-pentyl) indazole-3—Rubonic acid, 1— (3—pentyl) indazole-3—Rubonic acid, 1— (neo—pentyl) indazo 1-ru3—Rubonic acid, 1— Arylindazole-1-3-rhubonic acid, 1- (2-butenyl) indazole_3-carboxylic acid, 1- (3-butenyl) indazole-3-carboxylic acid, 1- (2-methyl-2-pro- (Dinyl) indazole-1 3-carboxylic acid, 1-1 (1-methyl-2-propenyl) indazole 13-carboxylic acid, 11-(3-methyl-2-butenyl) indazole 13-carboxylic acid , 1-Cyclobutylindazolone 3-carboxylic acid, 1-Cyclopentylindazolone 3-carboxylic acid, 1-Cyclohexylindazolone 3-Carboxyrubonic acid, 1-(cyclopropylmethyl) Ru 3 - Power carboxylic acid, 1 H - like Lee Ndazoru 3-force carboxylic acid.

用いられるカルポジイ ミ ド誘導体の具体例と しては、 ジンクロへキン ルカルボジィ ミ ド、 1 ーェチルー 3— （3' —ジメチルァ ミ ノプロピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩などが挙げられる。  Specific examples of the carbodiimide derivative used include zinclocarbene carbodiimide, 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and the like.

ェン ドー 7 —ァ ミ ノ ー 9 ーメ チルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナンとカルボン酸の縮台反応は、 エン ド一 7 —ア ミ ノー 9 —メチルー 3 —ォキサ一 9ーァザビシクロ [3. 3. 1 ] ノナン 1モルに対 し、 カルボン酸 0. 1〜10モル量、 好ま しく は 0. 5~ 2モル量を、 カルボジ イ ミ ド誘導体 0. 1〜10モル量、 好ましくは 0. 5〜 2モル量を用いて行なわ れる。 また本反応は、 必要に応じて 0. 5〜2モル量の 1 一ヒ ドロキンべ ンゾ卜 リアゾール、 N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ドを用いることができ る。 反応は溶媒の凝固点〜沸点までの間で行なわれるが、 好ましくは 0 て〜 40ての温度で行なわれる。 用いられる溶媒には炭化水素 （ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン、 石油エーテル、 ベンゼンなど） 、 ハロゲン系炭化水素 （四塩化炭素、 クロ口ホルム、 塩化メチレンなど） 、 エーテル （ェチルエーテル、 THF、 ジォキサンなど）、 エステル （酢酸ェ チルなど）、 アセ トン、 DMF、 DMS0、 ニ トロメ タン、 などが挙げられる力 塩化メチレン、 DMFなどが好ま しく用いられる。 Endo 7-amino 9-methyl-3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] The degenerate reaction between nonane and carboxylic acid is as follows: end 7-amino 9-methyl-3-oxa Carboxyimide derivative 0.1 to 10 mol per 0.1 mol of 9-azabicyclo [3.3.1] nonane per 0.1 mol of carboxylic acid, preferably 0.5 to 2 mol And preferably 0.5 to 2 molar amounts. In this reaction, 0.5 to 2 mol of 11-hydroxyquinobenzotriazole or N-hydroxysuccinimide can be used, if necessary. The reaction is carried out between the freezing point and the boiling point of the solvent, but is preferably carried out at a temperature between 0 and 40. Solvents used include hydrocarbons (pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, benzene, etc.), halogenated hydrocarbons (carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, etc.), ethers (ethyl ether, THF, Dioxane), ester (acetic acid Acetyl), acetone, DMF, DMS0, nitromethane, etc. Methylene chloride, DMF and the like are preferably used.

一般式 （ I ) で表される化台物は、 N— [エン ド一 9ーメチルー 3— ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] 一 1 H—イ ング ゾール— 3—カルボキサ ミ ドに塩基存在下に一般式（IV)  The compound represented by the general formula (I) is N- [end-19-methyl-3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonar 7-yl] -1H-ingzol-3 Formula (IV) in the presence of a base in carboxamide

R X' (IV)  R X '(IV)

(式中 X'はハロゲンを表す） で表される化合物を反応させて得ることが 出来る。 (Wherein X ′ represents halogen).

RX'の具体例と しては、 n—プロピルブロ ミ ド、 イ ソプロピルクロ リ ド、 イソプロピルブロ ミ ド、 イソプロピルョージ ド、 n—プチルブロ ミ ド、 イ ソブチルクロ リ ド、 イソブチルブロ ミ ド、 イソブチルョ一ジ ド、 sec—ブチルクロ リ ド、 sec—ブチルブロ ミ ド、 sec—ブチルョージ ド、 n—ペンチルブロ ミ ド、 ィソペンチルブロ ミ ド、 2—ペンチルブロ ミ ド、 3—ペンチルブロ ミ ド、 neo_ペンチルブロ ミ ド、 ァリルブロ ミ ド、 2 ーブテニルブロ ミ ド、 3—ブテニルブロ ミ ド、 2—メチルー 2—プロべ 二ルブロ ミ ド、 1—メチル一 2—プロぺニルブロ ミ ド、 3—メチルー 2 —ブテニルブロ ミ ド、 ブロモシクロプロパン、 ブロモシクロブタン、 ブ 口モシクロペンタン、 プロモシクロへキサン、 ブロモメチルシクロプロ パンなどが挙げられる。  Specific examples of RX 'include n-propyl bromide, isopropyl chloride, isopropyl bromide, isopropyl chloride, n-butyl bromide, isobutyl chloride, isobutyl bromide, isobutyl chloride 1-zide, sec-butyl chloride, sec-butyl bromide, sec-butyl chloride, n-pentyl bromide, isopentyl bromide, 2-pentyl bromide, 3-pentyl bromide, neo_pentyl bromide, aryl bromide Mid, 2-butenyl bromide, 3-butenyl bromide, 2-methyl-2-probenyl bromide, 1-methyl-12-propenyl bromide, 3-methyl-2-butenyl bromide, bromocyclopropane , Bromocyclobutane, bromocyclobutane, bromocyclohexane, bromomethylcyclopro Such as emissions, and the like.

用いられる塩基の具体例としては、 水素化ナ ト リウム、 n—プチルリ チウムなどがあげられる。  Specific examples of the base used include sodium hydride, n-butyllithium and the like.

N- [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] 一 1 H—イ ンダゾールー 3—カルボキサミ ドと RX' の反応は、 N— [エン ド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] 一 1 H—イ ンダゾール一 3—カルボキサミ ド 1モルに対し、 塩基 0.1〜10モル量、 好ま しく は 0.8~1.2モル量を、 R X' 0.1〜10モル量、 好ま しくは 0.5〜3モル量を用いて行なわれる。 、応は溶媒の凝固点〜沸点までの間で行なわれるが、 好ましくは 0°C〜 40°Cの温度で行なわれる。 用いられる溶媒には炭化水素 （ペンタン、 へ キサン、 ヘプタン、 シクロへキサン、 石油エーテル、 ベンゼンなど） 、 エーテル （ェチルエーテル、 THF、 ジォキサンなど）、 エステル （酢酸ェ チルなど） 、 DMF、 DMS0、 などが挙げられる力、 DMFなどが好ましく用い られる。 The reaction between N- [end-1-9-methyl-3-oxa-1-azabicyclo [3.3.1] non-7-yl] -1 1H-indazole-3-carboxamide and RX 'is N- [end-1-9- Methyl-3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] nona 7-yl] 1-1H-indazole-13-carboxamide 1 mol of base, 0.1 to 10 mol, preferably 0.8 to 1.2 mol The reaction is carried out using an amount of RX 'of 0.1 to 10 mol, preferably 0.5 to 3 mol. The reaction is carried out between the freezing point and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 0 ° C to 40 ° C. Solvents used include hydrocarbons (pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, benzene, etc.), ethers (ethyl ether, THF, dioxane, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), DMF, DMS0, etc. Force, DMF and the like are preferably used.

また、 一般式 （ I ) (式中 Rは前記の意味を有する） で表される化合 物は、 N— [エン ド一 9 一メチル一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ  Further, the compound represented by the general formula (I) (wherein R has the above-mentioned meaning) is represented by N— [end-19-methyl-13-oxa-19-azabicyclo

[3.3. U ノナー 7—ィル] — 1 H—インダゾールー 3—カルボキサミ ドと、 一般式 （W)  [3.3. U nona 7-yl] — 1 H—indazole-3-carboxamide and general formula (W)

R X' (IV)  R X '(IV)

(式中 X'は OHを表す）を縮台させても得ることが出来る（J. Am. Chem. So , 104, 6876〜， 1982) 。 (Where X 'represents OH) (J. Am. Chem. So, 104, 6876-, 1982).

R X'の具体例としてはシク口プロピルアルコール、 シクロブチルァ ノレコーノレ、 シクロペンチノレアルコーノレ、 シクロへキシノレアノレコールなど が挙げられる。  Specific examples of R X ′ include cyclopropyl alcohol, cyclobutyl alcohol, cyclopentino alcohol, cyclohexino oleanol, and the like.

反応は、 N— [エン ド一 9—メチル一 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ  The reaction is N- [end-9-methyl-13-oxa9-azabicyclo

[3.3. 1] ノナ一 7—ィル] — 1 H—イ ングゾール一 3—カルボキサミ ド 1モルに対し、 ジェチルァゾジカルボキシレート 0.5〜 2モル量、 好 ましくは 0.8~1.2モル量を、 トリフヱニルホスフィ ン （またはトリブチ ルホスフ ィ ン） 0.5〜 2モル量、 好ましくは 0.8〜1.2モル量を、 R X' 0.5〜2モル量、 好ましくは 0.8〜1.2モル量を用いて行なわれる。 反応 は溶媒の凝固点〜沸点までのあいだで行なわれるが、 好ましくは 0°C〜 100°Cの温度で行なわれる。 溶媒はエーテル （ェチルエーテル、 THF、 ジ ォキサンなど） 、 DMFなどが好ましく用いられる。  [3.3.1] Nona-7-yl] — 1 H—Inzole-13-carboxamide 1 mol, getyl azodicarboxylate 0.5-2 mol, preferably 0.8-1.2 mol Is carried out using 0.5 to 2 moles, preferably 0.8 to 1.2 moles, of RX '0.5 to 2 moles, preferably 0.8 to 1.2 moles, of triflatin phosphine (or trifluorobutyl phosphine). . The reaction is carried out between the freezing point and the boiling point of the solvent, but is preferably carried out at a temperature of 0 ° C to 100 ° C. As the solvent, ether (ethyl ether, THF, dioxane, etc.), DMF and the like are preferably used.

このようにして得られる本発明化合物の具体例を列挙すると次の通り である。 N - [エン ド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9ーァザビンクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] — 1— (n—プロピル） イ ンダゾールー 3—カルボキ サミ ド Specific examples of the compound of the present invention thus obtained are as follows. N-[End 9-Methyl-3-oxa 9-azavinclo [3.3.1] Nona 7-yl] — 1— (n-Propyl) indazole-3—Carboxamide

N— [エン ド一 9—メチル一 3—ォキサ一 9ーァザビンクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] 一 1—イソプロピルインダゾールー 3—カルボキサミ K  N— [1-9-Methyl-1-3-oxa-1-9-azavinclo [3.3.1] Nona7-yl] 1-Isopropylindazole-3-carboxami K

N— [エン ド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9—ァザビンクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] 一 1一 （n—ブチル） イ ンダゾールー 3—カルボキサ ミ ト"  N— [1-9-methyl-3-oxa9-azavinclo [3.3.1] nona7-yl] 1-11 (n-butyl) indazole-3—carboxamit

N— [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノ ナー 7—ィル] 一 1 — イ ソプチルイ ンダゾ一ルー 3—カルボキサミ K  N— [End 9-methyl-3-oxa-1 9-azabicyclo [3.3.1] nona7-yl] 1 1

N— [エン ド一 9—メチル一 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] 一 1一 （sec—プチル） イ ンダゾールー 3—カルボキ サミ ド  N— [End-1-9-Methyl-1-oxa-1-9-azabicyclo [3.3.1] non-7-yl] -11- (sec-butyl) indazol-3-carboxamide

N— [エン ド一 9一メチル一 3 _ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] 一 1—ァリルイ ンダゾールー 3—カルボキサミ ド N— [End 1-9-Methyl-1 3 _Oxa-1-9-azabicyclo [3.3.1] Nonyl 7-yl] 1-1-Arylindazole 3-Carboxamide

N- [エン ド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9ーァザビンクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] 一 1一 （ 3—メチルー 2—ブテニル） イ ンダゾールー 3—カルボキサミ ド N- [1-9-Methyl-3-oxa-1-9-azavinclo [3.3.1] nona7-yl] 1-11 (3-methyl-2-butenyl) indazole-3-carboxamide

N— [エン ド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9ーァザビンクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] — 1—シクロブチルイ ングゾール _ 3—カルボキサミ ト"  N— [End 9-methyl-3-oxa 1-9-azavinclo [3.3.1] Nona 7-yl] — 1-Cyclobutylenzol_3-Carboxamit

N— [エン ド一 9 _メチル一 3—ォキサ一 9—ァザビンクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] _ 1ーシクロペンチルインダゾ一ルー 3—カルボキサ ミ ト'  N— [End 9-Methyl-1 3-Oxa-1-9-azavinclo [3.3.1] Non-1-7-yl] _1-Cyclopentylindazo-l 3-Carboxa mit '

N- [エン ド一 9一メチル一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナー 7 —ィル] 一 1ーシクロへキシルイ ンダゾ一ルー 3—カルボキサ ミ 卜" N- [end-1 9-methyl-1 3-oxa-1 9-azabicyclo [3.3.1] Nonar 7 — yl] 1-cyclohexylyl azo 1-fluoro 3 — carboxa mit

N— [エン ド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナー 7—ィル] — 1— (シクロプロピルメチル） イ ンダゾールー 3— カルボキサミ ド  N— [End 9-methyl-3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] nonyl 7-yl] — 1— (cyclopropylmethyl) indazole-3—carboxamide

上記した本発明の化合物は、 下記の実施例で示されるように、 5 - HT ₄ 受容体を介して著しい消化管運動促進作用を有することから、 消化器疾 患の治療薬として有用である。 The compounds of the present invention described above, as shown in the Examples below, 5 - from having significant gastrointestinal prokinetic action through the HT ₄ receptor are useful as therapeutic agents for digestive diseases.

本発明の一般式 （ I ) で示される化合物は所望によって薬理学的に許 容され得る酸との付加塩に変換することができ、 これらの酸付加塩も本 発明の範囲に包含される。 酸付加塩としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸等の無機酸との塩類、 酢酸、 コハク酸、 シユウ酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 クェン酸、 マロン酸、 乳酸、 メ タンス ルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩類が挙げられる。 この一般式 （ I ) で表される化合物を医薬として使用する場台には種 々の投与形態の製剤とすることができる。 すなわち、 この製剤は経口的 に錠剤、 糖衣錠、 硬質カプセル剤、 钦質カプセル剤、 溶液、 ェマルジョ ンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。 また、 非 経口投与の場台には注射溶液の形態で投与される。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into an addition salt with a pharmacologically acceptable acid, if desired, and these acid addition salts are also included in the scope of the present invention. Examples of the acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, acetic acid, succinic acid, oxalic acid, lingoic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, and malon. Salts with organic acids such as acid, lactic acid, methansulphonic acid and P-toluenesulfonic acid are mentioned. When the compound represented by the general formula (I) is used as a medicine, it can be formulated into various dosage forms. That is, this preparation can be administered orally in the form of tablets, dragees, hard capsules, solid capsules, solutions, emulsions or suspensions. Parenteral administration is administered in the form of an injection solution.

これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、 例え ば賦形剤、 安定剤、 防腐剤、 溶解剤、 湿潤剤、 乳化剤、 滑沢剤、 甘味剤、 着色剤、 香味剤、 張度調製剤、 緩衝剤、 酸化防止剤などを添加して製剤 化することができる。  In preparing these preparations, customary additives for formulation such as excipients, stabilizers, preservatives, dissolving agents, wetting agents, emulsifiers, lubricants, sweeteners, coloring agents, flavoring agents, Formulations can be made by adding tonicity adjusting agents, buffers, antioxidants and the like.

本発明の消化管運動機能調製剤の投与方法、 投与量は、 各種製剤形態、 患者の性別、 疾患の程度により適宣選択されるが、 有効成分の一曰あた りの投与量は 0. 001mg〜100ragである。 この範囲で毒性は認められない。 発明を実施するための最良の形態 以下に本発明を実施例によってさらに説明するが、 これらは本発明を 単に説明するだけのものであって、 本発明を限定するものではない。 製造例 1 The administration method and dosage of the gastrointestinal motility function preparation of the present invention are appropriately selected depending on the form of various preparations, the sex of the patient, and the degree of the disease, but the dosage per active ingredient is 0. 001 mg to 100 rag. No toxicity is observed in this range. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be further described with reference to Examples. However, these are merely for explanation of the present invention and do not limit the present invention. Production Example 1

3—ォキサ一1,5—ペンタンジアールの台成  3-oxa-1,5-pentanedial

。〜。へ  . ~. What

2.5—ジヒ ドロフラン （20 g) のメタノール （200ml) 溶液に一 78°Cで オゾンガスを 6時間導入した。 同温で 30分間窒素ガスを導入後、 ジメチ ルスルフィ ド （46.1ml) を 15分間かけて滴下し 30分間攪拌した。 ついで 反応液を— 30°Cに昇温し 30分間攢拌後、 0°Cで 30分間、 室温で 30分間攪 拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 粗 3—ォキサ—1, 5—ペンタンジ アールを得た。 本品は精製することなく次の反応に用いた。 Ozone gas was introduced into a solution of 2.5-dihydrofuran (20 g) in methanol (200 ml) at 178 ° C for 6 hours. After introducing nitrogen gas at the same temperature for 30 minutes, dimethyl sulfide (46.1 ml) was added dropwise over 15 minutes and stirred for 30 minutes. Then, the reaction solution was heated to −30 ° C. and stirred for 30 minutes, and then stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure to obtain crude 3-oxa-1,5-pentanedial. This product was used for the next reaction without purification.

製造例 2  Production Example 2

9一メ チル一 3—ォキサ一 9—ァザビシク ロ [3.3.1] ノナン一 7—ォ ンの合成

リン酸二水素ナトリウム （123.4g) およびクェン酸 （31. lg) の水 (4000ml) 溶液に 40%メチルアミ ンーメタノール溶液 （41ml) 、 ァセト ンジカルボン酸 （84. lg) を順次加え、 10%水酸化ナトリウム水溶液で pHを 4.6に調整した。 反応液に粗アルデヒ ド（25g) のメタノール（20ml) 溶液を室温下滴下し、 33時間攒拌した。 次いで反応液に 10%水酸化ナト リウム水溶液（300ml) を加え、 クロ口ホルムで 10回抽出し、 合わせた有 機層を 10%水酸化ナトリゥム水溶液（200ml) で洗浄し、 炭酸力リゥムで 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （メタノールークロロホルム = 1 ： 10) で精製し、 9—メチルー 3 —ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナン一 7—オン（38.7g) を得 製造例 3 9-1-methyl 3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] Synthesis of nonane 7-one

To a solution of sodium dihydrogen phosphate (123.4g) and citric acid (31.lg) in water (4000ml), add 40% methylamine-methanol solution (41ml) and acetondicarboxylic acid (84.lg) sequentially, and add 10% water The pH was adjusted to 4.6 with aqueous sodium oxide. A solution of crude aldehyde (25 g) in methanol (20 ml) was added dropwise to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred for 33 hours. Next, a 10% aqueous sodium hydroxide solution (300 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted 10 times with a chloroform solution. The combined organic layers were washed with a 10% aqueous sodium hydroxide solution (200 ml), and dried over carbon dioxide. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol-chloroform = 1: 10) to give 9-methyl-3 —Oxa-1- 9-azabicyclo [3.3.1] Nonan 7-one (38.7 g)

9一メチル一 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナン一 7— オンォキシムの台成

9-Methyl-1-3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] Nonane 7-Onoxime

9一メチル一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノ ナン一 7— ォン （10g) のエタノール （100ml) 溶液にピリ ジン （8.3 ml) 、 ヒ ドロ キシルァ ミ ン塩酸塩（6.7g) を順次加え、 30分間加熱還流した。 反応液 に水 20m 1炭酸カリゥム 25 gを加え室温で 30分間撹拌した後、 炭酸力リ ゥムで乾燥後、 减圧下溶媒留去し、 粗 9—メチルー 3—ォキサ一 9ーァ ザビシクロ [3.3.1] ノナン一 7—オンォキシムを得た、 本品は精製す ることなく次の反応に用いた。 9-Methyl-1-oxane 9-azabicyclo [3.3.1] Nonane-7-one (10 g) in ethanol (100 ml) solution of pyridine (8.3 ml), hydroxylamine hydrochloride (6.7 g) Were sequentially added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. To the reaction mixture was added 20 g of water and 25 g of potassium carbonate, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After drying with carbon dioxide, the solvent was distilled off under reduced pressure to give crude 9-methyl-3-oxa-1-azabicyclo [3.3 .1] Nonan-7-onoxime was obtained. This product was used for the next reaction without purification.

製造例 4  Production Example 4

エンド一 7—アミ ノー 9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3. 3.1] ノナンの合成 Synthesis of endo-1 7-amino 9-methyl-3-oxa 9-azabicyclo [3. 3.1] nonane

H₂ oリ H ₂ o

9一メチル一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノ ナ ン一 7— オンォキシム（10.0g) のエタノール （200ml) 溶液に酢酸アンモニゥム (41 g) 、 ラネ一ニッケルエタノール懸衝液 （15ml) を順次加え、 ォー トクレーブ中 50気圧の水素ガス雰囲気下 70°Cで 7時間攪拌した。 反応液 をセライ ト濂過に付し濾液を減圧下溶媒留去し、 30%水酸化ナトリウム 水溶液（lOOinl) を加えクロ口ホルムで 3回抽出し、 合わせた有機層を炭 酸力リゥムで乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 粗ェン ドー 7—ア ミ ノー 9一 メチル一 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナン （6.6g) を得 た。 本品は精製することなく次の反応に用いた。 To a solution of 9-methyl-13-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-7-onoxime (10.0 g) in ethanol (200 ml) was added ammonium acetate (41 g) and Raney nickel ethanol suspension (15 ml). The mixture was added sequentially, and stirred at 70 ° C. for 7 hours in a 50-atm hydrogen gas atmosphere in an autoclave. The reaction solution was subjected to Celite filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. A 30% aqueous solution of sodium hydroxide (lOOinl) was added thereto, and the mixture was extracted three times with a port-form. After drying with an acid rim, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude endogen 7-amino-9-methyl-13-oxa-13-azabicyclo [3.3.1] nonane (6.6 g). This product was used for the next reaction without purification.

製造例 5  Production Example 5

N— [エン ド一 9—メチル一 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] — 1 H—イ ンダゾールー 3—カルボキサミ ドの台成  N— [End-1-9-Methyl-1-oxa-1-9-azabicyclo [3.3.1] nonyl 7-yl] — 1 H—Indazole-3—Carboxamide

エン ド一 7—ア ミ ノー 9一 （メチル） 一 3 _ォキサ一 9—ァザビシク 口 [3.3.1] ノナン （2.5g、 16mmol) の DMF溶液 （40ral) に氷冷下で 炭酸力 リウム （3.31 g、 24ramol) 、 ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン （1.17g、 9.6mmol) 、 ジイ ンダゾロ [2, 3- a ] [2' , 3' - d ] ピラジン一 7.14—ジォ ン （2.3g、 8mmol) を加え、 3時間 30分撹拌した。 反応液を水（300ml) 中に加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 炭酸カ リウムで乾燥し、 減圧 '濃縮した。 残渣をエタノールから再結晶し、 標題化合物 （2.91g) を得た （収率 60%) 。  Endo 7-amino 9-1 (methyl) 13-oxa 9-azabisik mouth [3.3.1] Nonane (2.5g, 16mmol) in DMF solution (40ral) under ice-cooled potassium carbonate (3.31) g, 24ramol), dimethylaminopyridine (1.17g, 9.6mmol), diindazolo [2,3-a] [2 ', 3'-d] pyrazine-7.14-dione (2.3g, 8mmol) In addition, the mixture was stirred for 3 hours and 30 minutes. The reaction solution was added to water (300 ml) and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over potassium carbonate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give the title compound (2.91 g) (yield 60%).

Ή NMR(CDC1₃) 5 1.55(d, J = 15Hz. 211). 2.5卜 2.56(m, 21!)、 2.57(s, 3H)、 2.70(bs. 2H)、 3.87(d, J = llHz, 2H)、 4.07(d. J = 12Hz, 2H)、 4.79(td. J=4Hz. 7Hz. 1H)、 7.28(t, J=8Hz, 111)、 7.41(t. J=7Hz. 1H), 7.42(d, J = 8Hz, 1H)、 8.43(d, J=8Hz. lH)、 9.53(d, J = llHz, 1H)、 10.53(bs. 1H) _{Ή NMR (CDC1 3) 5 1.55} (d, J = 15Hz. 211). 2.5 Bok 2.56 (m, 21!), 2.57 (s, 3H), 2.70 (bs. 2H), 3.87 (d, J = llHz, 2H), 4.07 (d.J = 12Hz, 2H), 4.79 (td.J = 4Hz.7Hz.1H), 7.28 (t, J = 8Hz, 111), 7.41 (t.J = 7Hz.1H), 7.42 (d, J = 8Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8Hz.lH), 9.53 (d, J = llHz, 1H), 10.53 (bs.1H)

実施例 1  Example 1

N— [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] 一 1— (n—プロピル） イ ンダゾールー 3—カルボキ サミ ド

N— [End-1-9-methyl-3-oxa-1-9-azabicyclo [3.3.1] non-7-yl] 1-1— (n-propyl) indazol-3-carboxamide

N - [エンド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] 一 1 H—イ ンダゾ一ルー 3—カルボキサミ ド（0.30g) を DMF(lOml) に溶かし、 氷冷下で 60%水素化ナトリウム （0.05g) を加 えた。 氷冷下で 30分、 室温下で 1時間撹拌した後 1 一ブロモプロパン (0.15g) を加え、 3時間 30分撹拌した。 反応液を水 （100ml) 中に加 え酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 炭酸 力リゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフ ィ 一 （メタノール一酢酸ェチル = 1 : 5 ) にて精製し、 標題化台物 (0.34 g) を得た。  N- [9-Methyl-3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] non-7-yl] 1-1H-indazo-l-u-l-carboxamide (0.30 g) was dissolved in DMF (lOml). Under ice cooling, 60% sodium hydride (0.05 g) was added. After stirring for 30 minutes under ice cooling and for 1 hour at room temperature, 1-bromopropane (0.15 g) was added, and the mixture was stirred for 3 hours and 30 minutes. The reaction mixture was added to water (100 ml) and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over carbon dioxide, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol monoethyl acetate = 1: 5) to give the title compound (0.34 g).

Ή NMR(CDC1₃) δ 0.94(t, J = 7Hz. 3H)、 1.54(d, J = 15Hz, 211)、 1.97 (sext, J=7Hz. 2H)、 2.50-2.56(m. 210. 2.56(s, 3H)、 2.69(bs. 2H)、 _{Ή NMR (CDC1 3) δ 0.94} (t, J = 7Hz. 3H), 1.54 (d, J = 15Hz, 211), 1.97 (sext, J = 7Hz. 2H), 2.50-2.56 (m. 210. 2.56 ( s, 3H), 2.69 (bs.2H),

3.85(d, J = llHz. 2H)、 4.05(d, J = llHz, 2H)、 4.35(t. J = 7Hz, 2H)、3.85 (d, J = llHz.2H), 4.05 (d, J = llHz, 2H), 4.35 (t.J = 7Hz, 2H),

4.79(td. J=7Hz, 11 Hz. 1H)、 7, 23〜7.27(m. 1H)、 7.36~7.40(m, 2H)、 8.38(d. J=8Hz, 111)、 9.37(d, J=llHz. 1H) 4.79 (td.J = 7Hz, 11Hz.1H), 7, 23-7.27 (m.1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 8.38 (d.J = 8Hz, 111), 9.37 (d, J = llHz.1H)

標題化台物 （0.25g) を酢酸ェチル （15ral) に溶かし、 氷冷下で 4 N 塩酸一酢酸ェチル溶液 （ 1 ml) を加えた。 析出した結晶を濂取し、 減圧 乾燥して塩酸塩 （0.21g) を得た。  The title compound (0.25 g) was dissolved in ethyl acetate (15ral), and a 4 N solution of ethyl acetate monohydrochloride (1 ml) was added under ice cooling. The precipitated crystals were collected and dried under reduced pressure to obtain hydrochloride (0.21 g).

m. p.225~235°C m.p.225 ~ 235 ° C

同様にして以下の化合物を得た。  The following compounds were obtained in the same manner.

実施例 2  Example 2

N— [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] 一 1 ーィソプロピルインダゾ一ルー 3—カルボキサミ K

N— [End 9-methyl-3-oxa-1 9-azabicyclo [3.3.1] nonyl 7-yl] 1-1-Isopropylindazo-l 3-carboxami K

Ή NHR(CDC1₃) δ 1.53(d. J = 15Hz. 2H)、 1.60(d, J=7Hz. 6H)、 2.51- 2.57(m, 2H)、 2.57(s. 3H)、 2.58(s, 211), 3.85(d, J = llllz, 211)、 4.05 (d, J = llHz， 211)、 4.78(td, J=7Hz. 11Hz, 1H)、 4.82〜4.89(m. 1H)、 7.22-7.24(m. 1H)、 7.37(t， J=8Hz， 1H)、 7.45(d. J=8Hz, 1H)、 8.38 (d, J = llHz, 110 9.48(d. J = llHz. 1H) Ή NHR (CDC1 ₃ ) δ 1.53 (d.J = 15Hz.2H), 1.60 (d, J = 7Hz.6H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.57 (s.3H), 2.58 (s, 211 ), 3.85 (d, J = llllz, 211), 4.05 (d, J = llHz, 211), 4.78 (td, J = 7 Hz.11 Hz, 1H), 4.82 to 4.89 (m.1H), 7.22-7.24 ( m.1H), 7.37 (t, J = 8Hz, 1H), 7.45 (d.J = 8Hz, 1H), 8.38 (d, J = llHz, 110 9.48 (d.J = llHz.1H)

さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

m. p.220〜222°C m.p.220-222 ° C

実施例 3  Example 3

N— [エン ド一 9—メチル一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] 一 1一 （n—プチル） イ ンダゾール一 3 _カルボキサ ミ ド'  N— [End 9-Methyl-13-Oxa-1-9-azabicyclo [3.3.1] Non-1-7-yl] -11- (n-butyl) indazole-1 3 _Carboxamide

Ή NMR(CDC1₃) δ 0.95(t, J=7Hz. 3H)、 1.34(sext. J=7Hz, 2H)、 1.53 (d. J = 15Hz. 2H)、 1.91(quint. J=7Hz, 2H)、 2.50-2.57(m, 2H)、 2.56 (s, 3H)、 2.68(bs, 2H)、 3.85(d, J = llHz, 210、 4.04(d, J = llHz, 2H)、 4.39(t. J=7Hz. 2H)、 4.79(td, J=7Hz. 11Hz, 111)、 7.23〜7.27(m, 1H)、 7.36〜7.42(m， 2H)、 8.38(d. J=8Hz, 1H)、 9.37(d, J = llHz, 1H) _{Ή NMR (CDC1 3) δ 0.95} (t, J = 7Hz. 3H), 1.34 (sext. J = 7Hz, 2H), 1.53 (d. J = 15Hz. 2H), 1.91 (quint. J = 7Hz, 2H) , 2.50-2.57 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.68 (bs, 2H), 3.85 (d, J = llHz, 210, 4.04 (d, J = llHz, 2H), 4.39 (t.J = 7Hz.2H), 4.79 (td, J = 7Hz.11Hz, 111), 7.23 ~ 7.27 (m, 1H), 7.36 ~ 7.42 (m, 2H), 8.38 (d.J = 8Hz, 1H), 9.37 ( d, J = llHz, 1H)

さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

m. p.200〜203°C m.p.200-203 ° C

実施例 4 N [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナ 7 —ィル] 一 1 —イ ソプチルイ ンダゾ一ルー 3—力ルポキサミ K Example 4 N [End 1-Methyl-3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] Nona7-yl] 1 1-I-Soptylyl-Dazo-l 3-L-Ripoxami K

^!H NMR(CDC1₃) δ 0.93(d, J=71lz. 6H)、 1.53(d， J = 15Hz, 2H)、 2.29~ 2.39(m. 111)、 2.50~2.56(m, 2H)、 2.56(s, 3!1)、 2.69(bs. 211)、 3.85 (d, J = llHz, 2H)、 4.04(d, J = llHz, 21!)、 4.19(d, J=7Hz. 2H). 4.78 (td. J = 7Hz, 11Hz, 1H). 7.22~7.26(ra. Ill)、 7.35~7.39(m, 2H)、 8.38(d, J=8Hz, 1H)、 9.38(d, J=10Hz. 1H) _{^{! H NMR (CDC1 3) δ}} 0.93 (d, J = 71lz. 6H), 1.53 (d, J = 15Hz, 2H), 2.29 ~ 2.39 (m. 111), 2.50 ~ 2.56 (m, 2H), 2.56 ( s, 3! 1), 2.69 (bs. 211), 3.85 (d, J = llHz, 2H), 4.04 (d, J = llHz, 21!), 4.19 (d, J = 7Hz.2H). td.J = 7Hz, 11Hz, 1H) .7.22 ~ 7.26 (ra.Ill), 7.35 ~ 7.39 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8Hz, 1H), 9.38 (d, J = 10Hz.1H)

さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

m. p.234〜238て m.p.234-238

実施例 5  Example 5

N- [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] — 1 — (sec—ブチル） イ ンダゾール一 3—カルボキ サミ ド  N- [End-1-9-methyl-3-oxa-1-azabicyclo [3.3.1] non-7-yl] — 1 — (sec-butyl) indazole-1 3-carboxamide

Ή NMRCCDCl,) δ 0.80(t. J=7Hz, 3H)、 1.53(d. J=15Hz. 2H)、 1.58(d, J=6Hz, 31り、 1.73〜1.95(m, 1H)、 2.05〜2.14(m. 1H)、 2.53(td, J=6Hz. 16Hz' 2H)、 2.57(s, 3H)、 2.69(bs, 2H)、 3.84(d. J = llHz. 210. 4.04 (d, J = llhz. 2H)、 4.53〜4.62(ra， 1H)、 4.77(td， J=7Hz. 11Hz, 1H)、 7.2卜 7· 26(πι, 1Η), 7.37(dt. J = lHz. J=8Hz, 1H)、 7.43(d. J=8Hz, 1H)、 8.38(dd, J = lHz, 8Hz, 111)、 9. 9(d. J = 10Hz, 1H) Ή NMRCCDCl, δ 0.80 (t.J = 7 Hz, 3H), 1.53 (d.J = 15 Hz.2H), 1.58 (d, J = 6 Hz, 31 r, 1.73-1.95 (m, 1H), 2.05-2.14 (m. 1H), 2.53 (td, J = 6Hz.16Hz '2H), 2.57 (s, 3H), 2.69 (bs, 2H), 3.84 (d.J = llHz.210.4.04 (d, J = llhz 2H), 4.53-4.62 (ra, 1H), 4.77 (td, J = 7Hz.11Hz, 1H), 7.2 7 7 (πι, 1Η), 7.37 (dt.J = lHz.J = 8Hz, 1H), 7.43 (d.J = 8Hz, 1H), 8.38 (dd, J = lHz, 8Hz, 111), 9.9 (d.J = 10Hz, 1H)

さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

m. p.149〜152°C m.p.149-152 ° C

実施例 6  Example 6

N— [エン ド一 9—メチル一 3—ォキサ一 9ーァザビンクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] _ 1 ーァリルイングゾール一 3—カルボキサミ ド  N— [End 1—9—Methyl—3—Oxa—9—azavinclo [3.3.1] Nona—7—yl] _—1—Arlyinguzol—1—Carboxamide

Ή N R(CDC1₃) δ 1.53(d. J = 15Hz, 2H)、 2.52(td. J=6Hz, 13Hz, 211)、 2.56(s， 310、 2.68(bs. 211). 3.85(d, J = llHz. 2H)、 4.03(d. J = llHz, 2H)、 4.79(td, J=7Hz, 10Hz, 1H) 5.04(d. J=5Hz, 2H)、 5.16(dd, J = 1Hz, 17Hz. 1H)、 5.23(dd. J = lHz. 10Hz, 111)、 5.99~6.08(m, 1H)、 7· 24〜7· 30(m. 1H)、 7.35〜7.41 (m. 2H)、 8.39(d, J=8Hz. 111)、 9.32 (d. J = 10Hz. Ill) Ή NR (CDC1 ₃ ) δ 1.53 (d.J = 15 Hz, 2H), 2.52 (td. J = 6 Hz, 13 Hz, 211), 2.56 (s, 310, 2.68 (bs. 211). 3.85 (d, J = llHz.2H), 4.03 (d.J = llHz, 2H), 4.79 (td, J = 7Hz, 10Hz, 1H) 5.04 (d.J = 5Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 1Hz, 17Hz.1H ), 5.23 (dd.J = lHz.10Hz, 111), 5.99 to 6.08 (m, 1H), 724 to 730 (m.1H), 7.35 to 7.41 (m.2H), 8.39 (d, J = 8Hz.111), 9.32 (d.J = 10Hz.Ill)

さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

m. p.180~185°C m.p.180 ~ 185 ° C

実施例 7  Example 7

N- [エン ド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] ー 1 一 （ 3—メチル _ 2—ブテニル） イ ンダゾールー 3一カルボキサミ ド  N- [1-9-Methyl-3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] non-7-yl] -11- (3-methyl_2-butenyl) indazole-31-carboxamide

■H NMR(CDC1₃) 6 1.52(d. J = 15Hz. 2H)、 1.74(s, 3H)、 1.88(s, 3H)、 2.51(td, J=6Hz. 13Hz. 2H)、 2.55(s, 3H)、 2.67(bs. 210、 3.85(d. J= 11Hz, 2H)、 4.03(d, J = llHz, 2H)、 4.78(td. J = 7Hz, 11 Hz. 1H)、 5.00 (d， J=8Hz. 2H)、 5.40-5.43(m, 1H)、 7.17〜7.28(m, 111)、 7.34〜7.39 (m, 2H)、 8.37(d, J=8Hz. 111)、 9.35(d, J = 10Hz. 1H)

_{■ H NMR (CDC1 3) 6} 1.52 (d. J = 15Hz. 2H), 1.74 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.51 (td, J = 6Hz. 13Hz. 2H), 2.55 (s, 3H), 2.67 (bs.210, 3.85 (d.J = 11Hz, 2H), 4.03 (d, J = llHz, 2H), 4.78 (td.J = 7Hz, 11Hz.1H), 5.00 (d, J = 8Hz.2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 7.17 ~ 7.28 (m, 111), 7.34 ~ 7.39 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8Hz.111), 9.35 (d, J = (10Hz.1H)

さらに実施例 1に從い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

m. p.198〜202。C m. p. 198-202. C

実施例 8  Example 8

N- [エン ド一 9一メチル一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] 一 1 一 （シクロプロピルメチル） インダゾールー 3— カルボキサミ ド  N- [End-1-9-1-Methoxy-3-oxa-1-azabicyclo [3.3.1] non-7-yl] 1-1-1 (cyclopropylmethyl) indazole-3-Carboxamide

Ml NMR(CDC1₃) δ 0.43-0.47(m, 211). 0.56〜0.60(m, 2H)、 1.32- 1.36(m, 1H)、 1.53(d, J = 15Hz, 2H)、 2.53(td, J=5Hz, 15Hz. 2H)、 2.56(s. 3H)、 2.68(bs. 2H)、 3.85(d, J = llHz. 2H)、 4.04(d. J = llHz. 2H)、 4.27(d. J = 7Hz. 2H)、 4.78(td， J=7Hz, 11Hz, 1H)、 7.23〜7.27 (m, 1H)、 7· 37〜7.44(ra， 211)、 8.39(d. J=8Hz. 1H)ゝ 9.43(d, J = 10Hz. 1H) _{Ml NMR (CDC1 3) δ 0.43-0.47} (m, 211). 0.56~0.60 (m, 2H), 1.32- 1.36 (m, 1H), 1.53 (d, J = 15Hz, 2H), 2.53 (td, J = 5Hz, 15Hz.2H), 2.56 (s.3H), 2.68 (bs.2H), 3.85 (d, J = llHz.2H), 4.04 (d.J = llHz.2H), 4.27 (d.J = 7Hz.2H), 4.78 (td, J = 7Hz, 11Hz, 1H), 7.23 to 7.27 (m, 1H), 7.3 to 7.44 (ra, 211), 8.39 (d.J = 8Hz.1H) ゝ 9.43 (d, J = 10Hz.1H)

さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

m. p.189〜191°C 実施例 9 mp189 ~ 191 ° C Example 9

N— [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] 一 1ーシクロブチルイ ンダゾール一 3—力ルポキサミ ト"  N— [End 9-methyl-3-oxa 1-9-azabicyclo [3.3.1] nona 7-yl] 1-1-cyclobutylindazole-1 3-hydroxylpoxamit

エン ド一 9—メチル一3， 9—ジァザビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル — 111一イ ングゾール一 3—カルボキサミ ド （0.50g, 1.66mmol) 、 ト リ フ ヱニルフ ォスフ ィ ン （ 0.87 g , 3.33ramol) 、 及びシク ロブチルアルコ ール （0.24g, 3.33mmol) の DMF(lOral) 懸瀕液に、 室温にてァゾジカル ボン酸ジイソプロピル （0.67g， 3.33mmol) を加え、 一晚撹拌した。 反 応終了後溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メ タノ 一ルージクロロメ タ ン = 1 ： 9) により精製し、 標題化合物 （0.36g, 1.02mmol) を得た。 収率 61%。  End 9-methyl-1,9-diazabicyclo [3.3.1] Nona 7-yl — 111-ingzol-13-carboxamide (0.50 g, 1.66 mmol), triphenylphosphine (0.87 g, 3.33 ramol) and cyclobutyl alcohol (0.24 g, 3.33 mmol) in DMF (lOral) suspension at room temperature were added with diisopropyl azodicarbonate (0.67 g, 3.33 mmol) and stirred for a while. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methano-l-chlorodimethane = 1: 9) to obtain the title compound (0.36 g, 1.02 mmol). Yield 61%.

Ή N R(CDC1₃) δ 1.58(d, J = 13Hz. 2H)、 1.60〜1· 61 (m, 211)、 1.90~ 2.06(m, 2H)、 2.50〜2.57(m, 2H)、 2.57(s. 3I【）、 2.70(s. 2H)、 2.75- 2.86(m. 211)、 3.87(d. 〗 = llHz, 2H)、 4.06(d, J = llHz. 2H)、 4.75- 4.82(m, 1H)、 5.08(quintet. J=8Hz, 1H)ゝ 7.22~7.27(m, 1H)、 7.35〜 7.45(ni, 2H)、 8.37(d, J=8Hz. 1H)、 9. 2(d. J = llHz, 1H) _{Ή NR (CDC1 3) δ 1.58} (d, J = 13Hz. 2H), 1.60~1 · 61 (m, 211), 1.90 ~ 2.06 (m, 2H), 2.50~2.57 (m, 2H), 2.57 (s 3I [), 2.70 (s.2H), 2.75- 2.86 (m.211), 3.87 (d .. = llHz, 2H), 4.06 (d, J = llHz.2H), 4.75-4.82 (m, 1H ), 5.08 (quintet.J = 8Hz, 1H) ゝ 7.22 ~ 7.27 (m, 1H), 7.35 ~ 7.45 (ni, 2H), 8.37 (d, J = 8Hz.1H), 9.2 (d.J = (llHz, 1H)

さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

m. p.155~159°C m.p.155 ~ 159 ° C

Ml NMR(D₂0) δ 1.98〜2.08(m. 2Η)、 2.15〜2.20(m, 2Η)、 2.63〜2.68 (m. 2Η)、 2.84〜2.98(m, 2Η)、 3.15(s, 3Η)、 3.64(s. 210. 4.27-4.35 (m, 1Η)、 5.20(quintet. J=8Hz, 1Η)、 7.34-7.41(m. 111)、 7.48~7.57 (m, 1H)、 7.62~7.69(m, 1H). 8.08~8.14(ra, 1H) _{Ml NMR (D 2 0) δ} 1.98~2.08 (m. 2Η), 2.15~2.20 (m, 2Η), 2.63~2.68 (m. 2Η), 2.84~2.98 (m, 2Η), 3.15 (s, 3Η) , 3.64 (s.210.4.27-4.35 (m, 1Η), 5.20 (quintet.J = 8Hz, 1Η), 7.34-7.41 (m.111), 7.48 to 7.57 (m, 1H), 7.62 ~ 7.69 (m, 1H) .8.08 ~ 8.14 (ra, 1H)

IR(KBr) 3360, 2944. 1656. 1526, 1489. 752 cm"¹ IR (KBr) 3360, 2944. 1656. 1526, 1489. 752 cm " ¹

実施例 1 0  Example 10

N- [エン ド一 9一メチル一 3—ォキサ一 9—ァザビンクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] — 1 ーシクロペンチルインダゾールー 3—力ルボキサ ミ ド'  N- [End 1-Methyl-1 3-Oxa-1-9-azavinclo [3.3.1] Nonar 7-yl] — 1-Cyclopentylindazole-3—Hylboxamide

エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァザビンクロ [3.3.1] ノナ 一 7—ィル一 1H-イ ングゾールー 3—カルボキサミ ド （0.54 g, 1.80 mraol) 、 ト リ フ ヱニルフ ォスフ ィ ン （0.94 g, 3.60ramol) 、 及びシクロ ペンチルアルコール （0.82g, 5.39mraol) の DMF(5ml) 懸濁液に、 室温 にてァゾジカルボン酸ジイソプロピル （0.72g. 3.60關01) を加え、 一 晚撹拌した。 反応終了後溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマ トグラ フィー （メ タノールージクロロメ タン = 1 ： 9 ) により精製し、 標題化 合物 （0.52g. 1. 1ramol) を得た。 収率 78%。  End 9-methyl-3-oxa 9-azavinclo [3.3.1] Nona 7-yl-1H-ingzol-3-carboxamide (0.54 g, 1.80 mraol), triphenylphosphine (0.94 g, To a suspension of 3.60 ramol) and cyclopentyl alcohol (0.82 g, 5.39 mraol) in DMF (5 ml) was added diisopropyl azodicarboxylate (0.72 g, 3.60 related 01) at room temperature, and the mixture was stirred for a while. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol dichloromethane = 1: 9) to obtain the title compound (0.52 g.1.1 ramol). Yield 78%.

Ή NMR(CDC1₃) δ 1.52(d. J = 15Hz. 2H)、 1.7！〜 1.76(m， 211)、 1.99〜 2. OKm, 2H)、 2.12〜2.22(m. 211), 2.49~2.57(m. 2H)、 2.57(s, 3H)、 2.69(s. 2H)、 3.83(d. J = llHz. 211). 4.04(d, J = llHz. 2Π)、 4.73~ 4.80O, 1H)、 5.02(quintet, J=6Hz, 1H)、 7.25(t. J=8Hz. 1H)、 7.37 (t, J=8Hz, 1H)、 7.46(d. J=8Hz, 1H)、 8.37(d， J=8Hz. 1H)、 9.53(d, J = 10Hz. 1H) _{Ή NMR (CDC1 3) δ 1.52} (d. J = 15Hz. 2H), 1.7! ~ 1.76 (m, 211), 1.99 ~ 2.OKm, 2H), 2.12 ~ 2.22 (m.211), 2.49 ~ 2.57 (m.2H), 2.57 (s, 3H), 2.69 (s.2H), 3.83 (d.J = llHz.211) .4.04 (d, J = llHz.2Π), 4.73 ~ 4.80O, 1H), 5.02 (quintet, J = 6Hz, 1H), 7.25 (t.J = 8Hz.1H) , 7.37 (t, J = 8Hz, 1H), 7.46 (d.J = 8Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8Hz.1H), 9.53 (d, J = 10Hz.1H)

さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

in. p.214〜221°C Ή N R(D₂0) δ 1.75~1.82(m, 2Η)、 1· 86〜1· 99(m, 2Π)、 2.00〜2· 08 (m, 2Η)、 2.10〜2.24(m, 4Η)ヽ 2.82〜2.87(m. 2Η)、 3.13(s, 311)、 3.61 〜3.63(m, 2Η)、 4.22〜4.29(m, 4Η)、4.72(t, J=7Hz, 1Η)、5.12(quintet, J = 7Hz. 1Η)、 7.35(t. J = 8Hz, 1H)、 7.49(t， J=8Hz. 1H)、 7.66(d. J = 9Hz, 1H)、 8.08(d, J=8Hz, 111) in.p. 214-221 ° C Ή NR (D ₂ 0) δ 1.75 ~ 1.82 (m, 2Η), 1 86 ~ 1 99 (m, 2Π), 2.00 ~ ₂ 08 (m, 2Η), 2.10 ~ 2.24 (m, 4Η) ヽ2.82 to 2.87 (m. 2Η), 3.13 (s, 311), 3.61 to 3.63 (m, 2Η), 4.22 to 4.29 (m, 4Η), 4.72 (t, J = 7 Hz, 1Η), 5.12 (quintet, J = 7Hz. 1Η), 7.35 (t.J = 8Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8Hz. 1H), 7.66 (d.J = 9Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8Hz, 111)

IR(KBr) 3400, 3956, 1657, 1530. 1489. 1272. 1206. 753 cm"¹ IR (KBr) 3400, 3956, 1657, 1530. 1489. 1272. 1206. 753 cm " ¹

実施例 1 1  Example 1 1

N- [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9—ァザビンクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] — 1—シク口へキシルイ ンダゾ一ルー 3—カルボキサ ミ ト"  N- [End 9-methyl-3-oxa 9-azavinclo [3.3.1] Nona 7-yl] — 1—Hexyl hexyl Dazo 1-ru 3—Carboxa mit

エン ド一 9—メチルー 3.9—ジァザビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル 一 1H-イ ンダゾールー 3—カルボキサミ ド （0.53g, 1.76mmol) 、 ト リ フエニルフォスフ ィ ン （0.93g, 3.53mraol) 、 及びシクロへキシルアル コール （0.53g. 5.29mmol) の DMF(5ml) 懸濁液に、 室温にてァゾジ力 ルボン酸ジイソプロピル （0.71g, 3.53mmol) を加え、 3日間撹拌した。 反応終了後溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メタ ノール一ジクロロメ タン = 1 ： 9) により精製し、 標題化台物 （0.27g. 0.70mraol) を得た。 収率 34%。  End 9-methyl-3.9-diazabicyclo [3.3.1] nonar 7-yl-1H-indazole-3-carboxamide (0.53 g, 1.76 mmol), triphenylphosphine (0.93 g, 3.53 mraol), and To a suspension of cyclohexyl alcohol (0.53 g. 5.29 mmol) in DMF (5 ml) was added diisopropyl azodicarboxylate (0.71 g, 3.53 mmol) at room temperature and stirred for 3 days. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol-dichloromethane = 1: 9) to obtain the title compound (0.27 g. 0.70 mraol). Yield 34%.

»H NMR(CDC1₃) δ 1.53(d. J=15Hz. 2H)、 1.30〜2.10(m, 10H)、 2.49〜 2.57(m, 2H)、 2.57(s, 3H)、 2.69(s. 2H)、 3.85(d, J = llHz. 2H)、 4.05 Cd. J = llHz. 2H)、 4.39〜4.47(m, 1H). 4.74~4.82(ni. 1H)、 7.22〜 7.27(m. 1H)、 7.34~7.41(ni, 1H)、 7.43-7.47(m, 1H)、 8.38(d, J=8Hz， 1H)、 9.42(d, J = 10Hz, 1H) _{»H NMR (CDC1 3) δ} 1.53 (d. J = 15Hz. 2H), 1.30~2.10 (m, 10H), 2.49~ 2.57 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.69 (s. 2H) , 3.85 (d, J = llHz.2H), 4.05 Cd.J = llHz.2H), 4.39 to 4.47 (m, 1H) .4.74 to 4.82 (ni.1H), 7.22 to 7.27 (m.1H), 7.34 ~ 7.41 (ni, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 8.38 (d, J = 8Hz, 1H), 9.42 (d, J = 10Hz, 1H)

さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

m. p.160〜170°C m.p.160-170 ° C

Ή N R(D₂0) δ 1.28〜2. Π(πι. 10Hz)ヽ 1.52(d. J = 14Hz, 2H)、 2.81〜 2.87(m, 211)、 3.13(s, 3H), 3.62(s, 2H)、 4.24〜4.28(m, 4H)、 4.57- 4.75(m. 2H)、 7.37(t, J=8Hz. 1H)、 7.52(t, J-8Hz. 111). 7.71(d, J = 9Hz. 1H)、 8.13(d, J=8Hz, 1H) ΉNR (D ₂ 0) δ 1.28 ~ 2.Π (πι.10Hz) ヽ 1.52 (d.J = 14Hz, 2H), 2.81 ~ 2.87 (m, 211), 3.13 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.24 to 4.28 (m, 4H), 4.57 to 4.75 (m.2H), 7.37 (t, J = 8 Hz.1H), 7.52 (t, J-8 Hz. 111) .7.71 (d, J = 9 Hz) .1H), 8.13 (d, J = 8Hz, 1H)

IR(KBr) 3430. 2940. 1655, 1530, 1488. 1270, 750 cm"¹ IR (KBr) 3430. 2940. 1655, 1530, 1488. 1270, 750 cm " ¹

比較例 1  Comparative Example 1

N- [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] 一 1—メチルイ ングゾール一 3—カルボキサミ ド  N- [End-1-9-methyl-3-oxa-1-9-azabicyclo [3.3.1] nonar 7-yl] -11-Methylenzol-1 3-carboxamide

Me  Me

特開平 2- 202890実施例 4に記載される方法と同様の方法により製造し た。  It was produced by the same method as described in Example 4 of JP-A-2-202890.

比較例 2  Comparative Example 2

N- [エン ド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3, 1] ノナー 7—ィル] 一 1—ェチルイ ンダゾールー 3—カルボキサミ ド  N- [End-1-9-methyl-3-oxa-1-azabicyclo [3.3,1] nonar 7-yl] -11-Ethylindazole-3-carboxamide

実施例 1と同様の方法により合成した。  It was synthesized in the same manner as in Example 1.

>H N R(CDC1₃) δ 1.51~1.53(m, 5Η)、 2.51〜2.57(m, 2Η)、 2.56(s, 3Η)、 2.68(bs, 2Η)、 3.86(d, J = llHz. 2Η). 4.04(d, J = llllz. 2H)、 4.44(q. J=7Hz, 2H)、 4.78(td, J=7Hz. 11Hz. 1H)、 7.23~7.27(tn. 1H)、 7.36〜7.42(m, 2H)、 8.39(dd. J = lHz, 8Hz, 1H)、 9, 36(d, J = 10Hz.1H) さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。 _{> HNR (CDC1 3) δ 1.51} ~ 1.53 (m, 5Η), 2.51~2.57 (m, 2Η), 2.56 (s, 3Η), 2.68 (bs, 2Η), 3.86 (d, J = llHz. 2Η). 4.04 (d, J = llllz.2H), 4.44 (q.J = 7Hz, 2H), 4.78 (td, J = 7Hz.11Hz.1H), 7.23 ~ 7.27 (tn.1H), 7.36 ~ 7.42 (m, 2H), 8.39 (dd.J = lHz, 8 Hz, 1H), 9, 36 (d, J = 10 Hz.1H) Further, according to Example 1, it was converted into a hydrochloride.

m.p.228-230 m.p.228-230

比較例 3  Comparative Example 3

N— [エン ド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] 一 1一 （n—ォクチル） イ ングゾール一 3—カルボキ サミ ド  N— [1-9-methyl-3-oxa9-azabicyclo [3.3.1] nona7-yl] 1-11 (n-octyl) ingzol-1 3-carboxamide

実施例 1と同様の方法で合成した。  Synthesized in the same manner as in Example 1.

Ή NMR(CDC1₃) δ 0.87(t. J=6Hz, 3H)、 1.24〜 1.55(m, 10H)、 1.53(d, J = 15Hz, 2H)、 1.92〜1.94(ra, 2H)、 2.49~2.54(ra. 2H)、 2.56(s, 3H)、 2.69(s. 2H)、 3.85(d. J-llllz. 2H)、 4.03(d. J = llllz, 2H)、 4.38(t, J=7Hz. 2H)、 4.78(td. J=7Hz. lOHz, 111)、 7.22-7.27(m. 111)、 7.36〜 7.41(m, 2H)、 8.38(d, J=8Hz, 1H)、 9.37(d, J = llHz. 1H) _{Ή NMR (CDC1 3) δ 0.87} (t. J = 6Hz, 3H), 1.24~ 1.55 (m, 10H), 1.53 (d, J = 15Hz, 2H), 1.92~1.94 (ra, 2H), 2.49 ~ 2.54 (ra.2H), 2.56 (s, 3H), 2.69 (s.2H), 3.85 (d.J-llllz.2H), 4.03 (d.J = llllz, 2H), 4.38 (t, J = 7Hz. 2H), 4.78 (td.J = 7Hz.10Hz, 111), 7.22-7.27 (m.111), 7.36 ~ 7.41 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8Hz, 1H), 9.37 (d, J = llHz.1H)

さらに実施例 1に従い、 塩酸塩とした。  Further, a hydrochloride was prepared according to Example 1.

実施例 13  Example 13

化合物の 5- HT₄受容体作動活性は以下の方法で調べた。 5-HT ₄ receptor agonistic activity of the compounds was examined by the following method.

モルモッ 卜より回腸を摘出し、 長さ約 2cmの縦走筋標本を作成した。 これを混台ガス （95% 0₂、 5 % C0₂) を供袷した Krebs- Henseleit 液 槽に吊るし、 1ms, 0.1Hzの電気刺激を加え収縮力を等尺性に記録した。 化合物は蒸留水または DMS0に溶解し、 10— ⁷Mの濃度を用いて試験した。 結果は化台物投与前の電気刺激による収縮高の増強の有無で示した。 す なわち +は増強を示し、 —は効果がなかったことを示す。 試験化合物は 実施例の番号で示した, The ileum was removed from a guinea pig, and a longitudinal muscle specimen about 2 cm in length was prepared. This hung混台gas _{(95% 0 2, 5%} C0 2) was Kyoawase Krebs- to Henseleit solution tank, 1 ms, was recorded isometrically contractile force to the electrical stimulation of 0.1 Hz. Compounds were dissolved in distilled water or DMS0, were tested using a concentration of 10- ⁷ M. The results were indicated by the presence or absence of the enhancement of the contraction height by electrical stimulation before administration of the compound. That is, + indicates enhancement, and — indicates no effect. The test compound is Indicated by the number of the embodiment,

化台物 （実施例） R LUMP IO - ⁷) Chemical platform (Example) R LUMP IO- ⁷ )

比較例 1 Me  Comparative Example 1 Me

比較例 2 Et  Comparative Example 2 Et

比較例 3 n-Oct  Comparative Example 3 n-Oct

化台物 1 n-Pr +  Chemical 1 n-Pr +

化合物 2 i-Pr +  Compound 2 i-Pr +

化合物 6 Allyl +  Compound 6 Allyl +

化合物 8 Cyclopropylmethyl +  Compound 8 Cyclopropylmethyl +

化台物 9 Cyclobutyl +  Chemistry 9 Cyclobutyl +

化台物 1 0 Cyclopentyl +  Petra 1 0 Cyclopentyl +

上記化台物の作用力 5- 11T ₄受容体を介した作用かどうかは、 5- ΗΤ ₄受 容体拮抗薬 SDZ 205-557 ( 2 -ジェチルァ ミ ノェチル 4ーァ ミ ノ一 5 —ク ロロ一 2—メ トキシベンゾエート） を用いて調べた。 すなわち、 SDZ 205-557はモルモッ 卜回腸を用いた試験で 5-ΗΤ₄受容体拮抗薬であること が報告されている ( Naunyn-Schniiedeberg' s Arch. Pharmacol. . 345, 387〜393. 1992) 。 従って上記化台物のモルモッ ト回腸縦走筋標本を用 いた収縮高増加作用が SDZ 205-557で拮抗されるかどうかを調べること により、 5- HT₄受容体を介した作用かどうかを調べることができる。 上記化合物の収縮高増加作用は SDZ 205-557 3 x 10— ⁷ Mを用いること により拮抗され、 上記化合物の作用力 - HT ₄受容体を介していることが 明かとなった。 Whether acting through the action force 5-11T ₄ receptor of the reduction stage was, 5- ΗΤ ₄ receptor antagonist SDZ 205-557 (2 - Jechirua Mi Noechiru 4-§ Mi Bruno one 5 - click Lolo one 2-Methoxybenzoate). That, SDZ 205-557 has been reported to be a 5-ΗΤ ₄ receptor antagonist in the test using guinea pigs Bok ileum (Naunyn-Schniiedeberg 's Arch. Pharmacol.. 345, 387~393. 1992) . Therefore be examined by examining whether contraction height increasing action which had use of guinea pig ileum longitudinal muscle samples of the reduction stand object is antagonized by SDZ 205-557, whether acting via 5-HT ₄ receptor Can be. Shrinkage higher increasing activity of the compounds is antagonized by the use of SDZ 205-557 3 x 10- ⁷ M, the action force of the compound - it became clear that through the HT ₄ receptor.

実施例 1 4  Example 14

さらに 5-HT₄受容体に対するォキサァザビンク口誘導体と Mosaprideの 活性を以下の方法で刺定した。 Additionally the activity of Okisaazabinku port derivative and Mosapride for 5-HT ₄ receptor were Togejo in the following manner.

すなわちラッ ト食道粘膜筋板を用いて 5-HT ₄作動活性を測定する方法 力報告されている (Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol . , Vol 343. 439〜446, 1991 ) 。 ラッ 卜より食道を摘出し、 粘膜筋板を剥離した。 これを混合ガス （95 % 0₂、 5 % C0₂) を供給した Krebs-Henseleit液槽に吊し、 カルパコー ル （ 1 xlO— ^eM) により収縮させた。 収縮が安定した後、 化合物を累積 的に投与し、 弛緩反応を測定した。 結果は化合物投与によりカルパコー ルの収縮を 50%弛緩させるモル濃度 （ED₅₀) を求め、 一 log ED₅₀値とし て表した （すなわち数値が大きいほどその活性は強いことを示す） 。 That is, a method for measuring 5-HT ₄ agonistic activity using rat esophageal mucosal muscularis has been reported (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., Vol. 343. 439-446, 1991). The esophagus was excised from the rat and the mucosal muscularis was peeled off. This mixed gas _{(95% 0 2, 5%} C0 2) suspended in Krebs-Henseleit solution tank was supplied, was contracted by Karupako Le (1 xlO- ^e M). After contraction was stabilized, the compound was cumulatively administered and the relaxation response was measured. The results were obtained by calculating the molar concentration (ED ₅₀ ) at which the contraction of calpachol was reduced by 50% by administration of the compound, and expressed as one log ED ₅₀ value (that is, the larger the value, the stronger the activity).

化合物 （実施例） R 活性 (：  Compound (Example) R activity (:

比較例 1 Me 3.94  Comparative Example 1 Me 3.94

比較例 2 Et 4.64  Comparative Example 2 Et 4.64

比較例 3 π-Oct <3.52  Comparative Example 3 π-Oct <3.52

Mosapride 4.46  Mosapride 4.46

化合物 1 n-Pr 5.37  Compound 1 n-Pr 5.37

化合物 2 i-Pr 5.82  Compound 2 i-Pr 5.82

化合物 3 n-Bu 5. o36  Compound 3 n-Bu 5.o36

化合物 4 i-Bu 5.94  Compound 4 i-Bu 5.94

化合物 5 sec-Bu 5.70 ^— 化合物 6 Allyl 5.51  Compound 5 sec-Bu 5.70 ^ — Compound 6 Allyl 5.51

化合物 7 3 - Me - 2 - butenyl 5.40  Compound 7 3-Me-2-butenyl 5.40

化合物 8 Cyclopropylmethyl 5.31  Compound 8 Cyclopropylmethyl 5.31

化台物 9 Cyclobutyl 5.68  Chemistry 9 Cyclobutyl 5.68

化合物 1 0 Cyclopentyl 5.68  Compound 10 0 Cyclopentyl 5.68

化合物 1 1 Cyclohexyl 5.73 実施例 15  Compound 11 1 Cyclohexyl 5.73 Example 15

ラッ 卜に化合物を静脈内投与し、 死亡率より LD₅₀値を求めた, 化台物 （実施例） LD_{5 0}値（mgZkg) The rack Bok compound was administered intravenously to determine the LD ₅₀ values from the mortality, Of base material (Example) LD _{5 0} values (MgZkg)

化台物 2 10〜30  Fake stand 2 10-30

化合物 3 10〜30  Compound 3 10-30

化合物 4 10〜30  Compound 4 10-30

化合物 5 10〜30  Compound 5 10-30

化合物 6 10〜30  Compound 6 10-30

化合物 7 〉30  Compound 7> 30

化合物 9 〉30  Compound 9> 30

化台物 1 0 〉30  Chemicals 1 0〉 30

化合物 1 1 > 30 製剤例  Compound 1 1> 30 Formulation example

次に、 本発明の化台物を有効成分として含有する製剤の例を示す。 製剤例 1  Next, examples of preparations containing the compound of the present invention as an active ingredient will be shown. Formulation Example 1

錠剤 （ 1錠）  Tablets (1 tablet)

製造例 5の化合物 10mg  Compound of Preparation Example 5 10mg

乳糖 64m_g Lactose 64m _g

結晶セルロース 15rag  Crystalline cellulose 15rag

コーンスターチ 7mg  Cornstarch 7mg

ヒ ドロキンプロピルセルロース 3mg  Hydroquinine propyl cellulose 3mg

ステアリン酸マグネシウム lng  Magnesium stearate lng

上記の成分を均一に混合して打錠用の粉末を調製した。 この粉末を回 転式打錠機によってそれぞれが直径 6關、 重さ lOOmgの錠剤とした。 製剤例 2  The above components were uniformly mixed to prepare a powder for tableting. The powder was converted into tablets each having a diameter of 6 mg and a weight of 100 mg by a rotary tableting machine. Formulation Example 2

糖衣錠 （ 1錠）  Dragees (1 tablet)

製造例 5の化台物 10mg  Production example 5 Chemical compound 10mg

乳糖 64mg  Lactose 64mg

結晶セルロース 15nig コーンスターチ 7rag ヒ ドロキシプロピルセルロース 3mg Crystalline cellulose 15nig Corn starch 7rag hydroxypropyl cellulose 3mg

ステアリ ン酸マグネシゥム lmg  Magnesium stearate lmg

(糖衣材）  (Sugar coating material)

ショ糖 92mg  92mg sucrose

アラビアゴム 3. 2mg  Arabic gum 3.2 mg

ゼラチン 0. 7mg  0.7mg of gelatin

沈降炭酸カルシウム 20mg  Precipitated calcium carbonate 20mg

上記の成分を均一に混台して打錠用の粉末を調製した。 この粉末を回 転式打錠機によってそれぞれが直 S 6 mm、 重さ l O Oragの錠剤とした。 こ の錠剤を上記の成分の糖衣材で従来方法によって被覆して糖衣錠を製造 した。  The above components were uniformly mixed to prepare a tableting powder. The powder was converted into tablets each having a diameter of 6 mm and a weight of 1 O Orag by a rotary tableting machine. This tablet was coated with a sugar-coated material of the above-mentioned components by a conventional method to produce a sugar-coated tablet.

製剤例 3 Formulation Example 3

ドカプセル剤 （ 1 カプセル）  Capsules (1 capsule)

製造例 5の化台物 l Orag  Production example 5

乳糖 64mg  Lactose 64mg

結晶セルロース 15mg  Crystalline cellulose 15mg

コーンスターチ 7rag  Cornstarch 7rag

ヒ ドロキシプロピルセルロース 3mg  Hydroxypropylcellulose 3mg

ステアリ ン酸マグネシウム lmg  Magnesium stearate lmg

上記の成分を均一に混台し、 圧縮し、 そして破砕して顆粒にした。 こ の顆粒をカプセルに充填して ドカプセルを製造した。  The above components were uniformly mixed, compressed, and crushed into granules. The granules were filled into capsules to produce capsules.

製剤例 4 Formulation Example 4

顆粒剤 （ 1分包）  Granules (1 minute package)

製造例 5の化合物 10mg  Compound of Preparation Example 5 10mg

乳糖 90mg  Lactose 90mg

コーンスターチ 50mg 結晶セルロース 50mg Cornstarch 50mg 50mg crystalline cellulose

ヒ ドロキンプロピルセルロース lOmg  Hydroquinine propyl cellulose lOmg

エタノーノレ 9mg  Ethanore 9mg

製造例 5の化合物、 乳糖、 コーンスターチおよび結晶セルロースを均 —に混合し、 ヒ ドロキンプロピルセルロースのエタノ一ル溶液を加えた。 混合物を混捏し、 押出し顆粒化方法により顆粒にした。 この顆粒をつい で 50°Cで乾燥機中で乾燥した。 この乾燥した顆粒を 297 /ι πι~ 1460 (ΐ πιの顆 粒サイズに篩別し、 1分包の重さが 200mgの顆粒製剤を製造した。  The compound of Production Example 5, lactose, corn starch, and crystalline cellulose were uniformly mixed, and a solution of hydroquinine propyl cellulose in ethanol was added. The mixture was kneaded and granulated by extrusion granulation. The granules were then dried in a dryer at 50 ° C. The dried granules were sieved to a granule size of 297 / ιπι ~ 1460 (ΐπι) to produce a granule preparation weighing 200 mg per packet.

製剤例 5 Formulation Example 5

シ口ップ剤  Mouthwash

製造例 5の化合物 1. 000 g  Compound of Production Example 5 1.000 g

精製糖 30. 000 g  30.000 g purified sugar

D—ソルビトール

25. 000 g D—sorbitol

25.000 g

P —ォキシ安息香酸ェチル 0. 030 g  P—Ethyl oxybenzoate 0.030 g

p —ォキシ安息香酸プロピル 0. 015  p—Propyl oxybenzoate 0.015

香味料 0. 200 g  Flavoring 0.20 g

グリセリン 0. 150 g  Glycerin 0.150 g

9 6 %エタノール 0. 500 g  9 6% ethanol 0.50 g

蒸留水  Distilled water

全量 100ml  100ml

製造例 5の化合物、 精製糖、 D—ソルビトール、 p—ォキシ安息香酸 ェチルおよび P —ォキシ安息香酸プロピルを温水 60 s中に溶解した。 冷 却後グリセリ ンとェタノール中の香味料の溶液を添加した。 蒸留水を混 合物に添加して全量を lOOralにした。  The compound of Production Example 5, purified sugar, D-sorbitol, p-ethyl benzoate and propyl P-oxybenzoate were dissolved in 60 s of warm water. After cooling, a solution of flavor in glycerin and ethanol was added. Distilled water was added to the mixture to bring the total volume to lOOral.

製剤例 6  Formulation Example 6

注射液  Injection solution

製造例 5の化合物 lng 塩化ナト リウム 10mg Compound of Preparation Example 5 lng Sodium chloride 10mg

蒸留水 適量  Appropriate amount of distilled water

全量 1. 0ml  Total volume 1.0 ml

製造例 5の化合物および塩化ナ トリゥムを蒸留水に溶解して全量を 1. Oralにした。  The compound of Production Example 5 and sodium chloride were dissolved in distilled water to make the total amount 1. Oral.

製剤例 7 Formulation Example 7

坐 剤  Suppository

製造例 5の化台物 2 g  2 g of chemical compound of Production Example 5

ポリエチレングリコール 400 20 g  Polyethylene glycol 400 20 g

グリセリ ン 78 g  Glycerin 78 g

製造例 5の化合物をグリセリンに溶解し、 この溶液にポリエチレング リ コール 4 00を加え、 混合物を加温して溶解した。 この溶液を坐剂型に 注入し冷却固化して 1個あたり 1. 5 gの坐剤を製造した。  The compound of Production Example 5 was dissolved in glycerin, and polyethylene glycol 400 was added to this solution, and the mixture was dissolved by heating. This solution was poured into a suppository mold, cooled and solidified to produce 1.5 g of suppository per piece.

産業上の利用可能性  Industrial applicability

本発明により提供されるォキサァザビシクロ誘導体を有効成分として 含有する 5-HT ₄受容体作動薬は、 慢性胃炎、 糖尿病、 胃切除後症候群、 消化性潰瘍、 強皮症などに伴う消化器症状、 逆流性食道炎、 過敏性腸症 候群、 偽性腸閉塞を含む消化器疾患の治療薬として有用である。 The 5-HT ₄ receptor agonist containing the oxazabicyclo derivative as an active ingredient provided by the present invention can be used as a gastrointestinal tract associated with chronic gastritis, diabetes, postgastrectomy syndrome, peptic ulcer, scleroderma, etc. It is useful as a treatment for gastrointestinal disorders including symptoms, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, and pseudo-ileus.

Claims

. 一般式 （ I ) General formula (I)

冑Armor

[式中、 Rは C₃〜C₆アルキル基、 C₃〜C_eアルケニル基、 C₃〜C₇シクロ アルキル基、 C₃~C_eシクロアルキルメチル基] で表される化合物また はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、 必要によって製剤上許 容される医薬品添加物を配合してなる 5-HT₄受容体作動薬。 [Wherein, R C ₃ -C ₆ alkyl group, C ₃ -C _e alkenyl group, C ₃ -C ₇ cycloalkyl group, C ₃ ~ C _e cycloalkyl methyl radical compound or its pharmaceutically represented by to the acceptable salt thereof as an active ingredient, 5-HT ₄ receptor agonist by blending the excipients which are formulated on the permissible necessary.

囲 Enclosure

. —般式 （ I ) において、 Rは C₃~C₄アルキル基、 C₃〜(： ₅アルケニル 基、 C₄〜C_fiシクロアルキル基、 シクロプロピルメチル基である、 請求 項 1記載の化台物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、 必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる 5-HT ₄受 容体作動薬。 — In the general formula (I), R is a C ₃ -C ₄ alkyl group, a C _3- (: ₅ alkenyl group, a C ₄ -C _fi cycloalkyl group, or a cyclopropylmethyl group. A 5-HT ₄ receptor agonist comprising, as an active ingredient, a platform or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable excipient.

3 . —般式 （ I ) において、 Rは C₃〜C₄分岐状アルキル基、 C₃〜(： ₅アル ケニル基、 C₄〜(： ₆シクロアルキル基である、 請求項 1記載の化台物ま たはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、 必要によって製剤上 許容される医薬品添加物を配合してなる 5-HT₄受容体作動薬。 . 3 - In general formula (I), R is C ₃ -C ₄ branched alkyl group, C ₃ ~ (: ₅ an alkenyl group, C ₄ ~ (: ₆ cycloalkyl group, of claim 1, wherein A 5-HT ₄ receptor agonist comprising, as an active ingredient, a platform or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable excipient.

4 . N— 〔エン ド一 9 一メチル一 3 —ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3. 4.N— [End-1-9-Methyl-1-3-oxa-1-9-azabicyclo [3.

3. 1〕 ノナ一 7 —ィル〕 一 1 一イソプロピルインダゾールー 3—カル ボキサミ ドである、 請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容し うる塩を有効成分とし、 必要によって製剤上許容される医薬品添加物 を配合してなる 5- HT₄受容体作動薬。 3. 1) Nona-7-yl) 1- 1-isopropylindazole-3-carboxamide, comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and if necessary, pharmaceutically acceptable. 5-HT ₄ receptor agonist by blending the excipients to be.

5 . N - 〔エン ド一 9ーメチルー 3 —ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3. 5.N- [End-1-9-methyl-3-oxa-1-9-azabicyclo [3.

3. 1〕 ノナー 7 —ィル〕 一 1 —イソブチルインダゾ一ルー 3—カルボ キサミ ドである、 請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容しう る塩を有効成分とし、 必要によって製剤上許容される医薬品添加物を 配合してなる 5-HT₄受容体作動薬。3. 1) Noner 7-yl] 1- 1-isobutylindazo-l- 3-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable compound thereof according to claim 1. 5-HT ₄ receptor agonist, which contains a salt as an active ingredient and, if necessary, a pharmaceutically acceptable excipient.

. N - 〔エン ド一 9 一メ チル一 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナ一 7—ィル〕 一 1 一 （sec—プチル） イ ングゾール一 3—力 ルポキサミ ドである、 請求項 1記載の化台物またはその薬学的に許容 しうる塩を有効成分とし、 必要によって製剤上許容される医薬品添加 物を配台してなる 5-HT₄受容体作動薬。 N- [end 1-9 1-methyl 3-oxa 9-azabicyclo [3.3.1] nona 7-yl] 1 1 1 (sec-butyl) 5. A 5-HT ₄ receptor agonist comprising, as an active ingredient, the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient as required.

7 . N - 〔エン ド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3.  7.N- [end 9-methyl-3-oxa 9-azabicyclo [3.

3. 1〕 ノナ一 7—ィル） 一 1—ァリルイ ンダゾールー 3—カルボキサ ミ ドである、 請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩 を有効成分とし、 必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合 してなる 5- HT₄受容体作動薬。 3.1) Nona-1-yl) -11-arylindazole-3-carboxamide, wherein the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an active ingredient and is optionally pharmaceutically acceptable. 5-HT ₄ receptor agonist containing a pharmaceutical additive.

8 . N - 〔エン ド一 9—メ チル一 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ 〔3.  8.N- [1-9-methyl-3-oxa9-azabicyclo [3.

3. 1〕 ノナ一 7 —ィル〕 一 1ーシクロブチルイ ンダゾールー 3—カル ボキサミ ドである、 請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容し うる塩を有効成分とし、 必要によって製剤上許容される医薬品添加物 を配合してなる 5- HT₄受容体作動薬。 3.1] Nona-7-yl]-1-cyclobutylindazole-3-carboxamide, comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which is optionally pharmaceutically acceptable by blending the excipients 5-HT ₄ receptor agonists.

9 . N - (エン ド一 9—メチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3.  9.N- (1-9-methyl-3-oxa-1-9-azabicyclo [3.

3. 1〕 ノナー 7—ィル〕 一 1 —シクロペンチルイ ンダゾ一ルー 3—力 ルポキサミ ドである、 請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容 しうる塩を有効成分とし、 必要によって製剤上許容される医薬品添加 物を配台してなる 5- HT₄受容体作動薬。 3. 1) Noner 7-yl] 1-cyclopentylindazo-l-u- 3-oxalpoxamide as the active ingredient of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, if necessary, in the preparation. formed by Haidai the acceptable excipients 5-HT ₄ receptor agonists.

10. N - [エン ド一 9 一メチル一 3—ォキサ一 9一アサビシクロ [ 3.  10. N- [end 1 9 1 methyl 1 3-oxa 1 9 1 azabicyclo [3.

3. 1〕 ノナー 7—ィル〕 一 1 —シクロへキシルイ ンダゾール一 3—力 ルポキサミ ドである、 請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容 しうる塩を有効成分とし、 必要によって製剤上許容される医薬品添加 物を配合してなる 5-HT₄受容体作動薬。 3.1] Noner 7-yl] 11-cyclohexylindazole 13-potassium lipoxamide, wherein the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an active ingredient, and if necessary, in a formulation. 5-HT ₄ receptor agonist containing acceptable excipients.

11. 消化器疾患の治療剤である請求項 1記載の 5- HT₄受容体作動薬 ₍ 11. Gastrointestinal disorders is a therapeutic agent according to claim 1, wherein the 5-HT ₄ receptor agonist ₍

12. 胃腸管運動亢進薬である請求項 1記載の 5-HT ₄受容体作動薬。 12. The 5-HT ₄ receptor agonist according to claim 1, which is a gastrointestinal motility enhancer.

13. 一般式 （ I )  13. General formula (I)

[式中、 Rは C₃〜C_eアルキル基、 C₃〜C_eアルケニル基、 C₃ ~C₇シクロ アルキル基、 〇₃~(：₆シクロアルキルメチル基] で表される化台物また はその薬学的に許容しうる塩をヒ トを含む哺乳動物に投与して消化管 運動を促進する方法。 [Wherein, R represents a C ₃ -C _e alkyl group, a C ₃ -C _e alkenyl group, a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group, 〇 _3- (: ₆ cycloalkylmethyl group)] Is a method for promoting gastrointestinal motility by administering a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal containing human.

14. 消化管運動が胃腸運動である請求項 13記載の方法。  14. The method of claim 13, wherein the gastrointestinal motility is gastrointestinal motility.

15. 消化管運動促進薬を製造するための一般式 （ I )  15. General formula for producing gastrointestinal motility enhancers (I)

[式中、 Rは C₃〜C_eアルキル基、 C₃〜(： ₆アルケニル基、 C₃ ~C₇シクロ アルキル基、 C₃〜C_eシクロアルキルメチル基] で表される化合物また はその薬学的に許容しうる塩の使用。 Wherein R is a C ₃ -C _e alkyl group, a C _3- (: ₆ alkenyl group, a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group, a C ₃ -C _e cycloalkylmethyl group) or a compound thereof. Use of a pharmaceutically acceptable salt.

16. 消化管運動促進薬が胃腸運動促進薬である請求項 15記載の使用。  16. The use according to claim 15, wherein the gastrointestinal motility enhancer is a gastrointestinal motility enhancer.