WO1996001830A1 - Silylmethyl-aniline derivatives, methods of preparation and use thereof as drugs - Google Patents

Silylmethyl-aniline derivatives, methods of preparation and use thereof as drugs Download PDF

Info

Publication number
WO1996001830A1
WO1996001830A1 PCT/FR1995/000916 FR9500916W WO9601830A1 WO 1996001830 A1 WO1996001830 A1 WO 1996001830A1 FR 9500916 W FR9500916 W FR 9500916W WO 9601830 A1 WO9601830 A1 WO 9601830A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
methyl
aromatic
dimethyl
derivative
Prior art date
Application number
PCT/FR1995/000916
Other languages
French (fr)
Inventor
Serge Halazy
Jean-Pierre Gotteland
André Delhon
Philippe Oms
Didier Junquero
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Priority to AU29309/95A priority Critical patent/AU2930995A/en
Priority to EP95925028A priority patent/EP0770084A1/en
Publication of WO1996001830A1 publication Critical patent/WO1996001830A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0805—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising only Si, C or H atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Definitions

  • the present invention relates to silylmethyl-aniline derivatives, their methods of manufacture, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
  • the generation of highly reactive oxygenated etabolites is an essential feature of many components of normal metabolism (generation of energy metabolism by the mitochondrial respiration chain, detoxification of xenobiotics by cytochromes, destruction of microorganisms by phagocytosis, and even ovulation and fertilization) .
  • this local toxicity of free radicals and other toxic derivatives of oxygen constitutes a path common to numerous pathologies such as damage caused by radiotherapy, hyperoxygenation syndromes (for example neonatal bronchopulmonary dysplasia), inflammatory reactions (cf. GB Buckley, Surgery, 1 13, 479, 1993), autoimmune diseases, toxic damage during the post ischemic reperfusion phases (JY Arigou et al. Arch. Mal. Coeur, 86, 105- 109, 1993; N. Kaul et al. J. Pharmacol. Tox. Methods, 30, 55-67, 1993), reperfusion of organs including transplanted organs, carcinogenesis (cf. H. Sies, Ang. Chem. Int. .
  • antioxidant derivatives or free radical scavengers can play a beneficial role in the prevention and / or treatment of the pathologies mentioned above.
  • vitamin E or tocopherols, tocotrienols, vitamin C, b-carotene, flavonoids such as quercetin, probucol or even ebselen. H. Sies, "Oxidative stress", Académie Press, 1991; A. Ong, L. Packer, "Lipid-soluble antioxidants: biochemistry and clinical applications", Birkhauser, 1992; B. Halliwell, Drugs, 42, 569, 1991 ; M. Santrucek, J. Krepelka, Drugs of the future, 13, 974, 1988).
  • Certain aromatic amines have also been characterized as antioxidants.
  • aniline and certain of its derivatives have found utility in delaying the oxidative aging of rubbers or in protecting certain chemicals against polymerizations induced by oxidants and / or free radicals.
  • many of these derivatives have not found therapeutic application because of their low antioxidant potential compared to their toxic side effects; diphenylphenylene diamine (DPPD) is thus able to protect the oxidation of rabbit LDL in vivo and thus to retard the progression of atheromatous plaques, but its use in human clinic is excluded because of its mutagenic properties. (CP Sparrow et al. J. Clin. Invest., 89, 1885-1891, 1992).
  • the Applicant has now discovered new aromatic silylmethylamines which have interesting pharmacological and therapeutic properties since these derivatives behave like antioxidants capable of protecting biological systems such as tissues, membranes, cells, structural and / or functional proteins and lipids from attacks caused by free radicals and other toxic oxygen derivatives.
  • the very good efficacy of the compounds of the invention as antioxidants ((in particular their capacity to protect human LDL against oxidative modifications induced by copper or endothelial cells and their capacity to trap hydroxyl radicals) associated with their easy and inexpensive access by chemical synthesis, their stability and their low toxicity, makes them valuable for the treatment of pathologies in which peroxidation plays an initiating and / or aggravating role.
  • the subject of the present invention is the use as a medicine of aromatic silylmylamines which correspond to the general formula (I):
  • R represents a hydrogen atom; an aromatic residue such as phenyl or naphthyl which can be variously substituted; an alkyl residue containing from 1 to 20 carbon atoms in a straight or branched chain which may contain one or more unsaturations; and / or functional groups such as alcohol, ether, thiol, thioether, halogen (fluorine, chlorine or bromine), ketone, ester, amino, amide, carbamate, carbonate, urea, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide.
  • a and A ⁇ 2 identical or different, represent an aryl group chosen from the following aromatic residues:
  • the broken bond represents a bond between the aromatic nucleus and the nitrogen atom of formula (I) when it is Ar ⁇ and a bond between the aromatic nucleus and the silicon atom when this is A ⁇ 2-
  • R4, R5, R-5 and R7 may be in different positions (ortho, meta or para) on the aromatic ring to which they are attached, each representing a hydrogen atom, an aromatic residue (for example a phenyl which may be variously substituted), an alkyl radical containing 1 to 20 carbon atoms in a straight or branched chain [may contain one or more unsaturations and / or functional groups such as alcohol, ether, thiol, thioether, halogen (s), ketone, ester, amino, amide, carbonate, carbamate , urea, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide], a hydroxyl radical (OH), thiol (SH), alkoxy (ORg), acyloxy (OCORg), thioether (SR'g), trifluoromethyl (CF3), halogen (chlorine, fluorine, iodine or bromine), a triple bond variously substituted, a
  • X and Y identical or different, each represent a CFb, an oxygen or sulfur atom or an NRI Q residue in which RI Q represents a hydrogen, an alkyl or aryl group.
  • the compounds of formula (I) containing one or more asymmetric centers have isomeric forms.
  • the racemates and pure enantiomers of these compounds are also part of this invention.
  • the invention also includes the salts, solvates (for example hydrates) and bioprecursors of these compounds acceptable for therapeutic use.
  • salts acceptable for the therapeutic use of the amines of formula (I) mention will be made of the salts formed by addition with organic or mineral acids, for example the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, sulfonates, fumarates, maleates, tartrates and succinates.
  • organic or mineral acids for example the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, sulfonates, fumarates, maleates, tartrates and succinates.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds of formula (I), but which, when administered to an animal or to a human being, are converted in the organism into a compound of formula
  • the present invention describes a new class of antioxidants which differs from the prior art by their chemical structure since the derivatives forming part of the present invention are aromatic silyiamines which have never been described as being able to be useful for the treatment both curative as preventive of pathologies linked to oxidation or to the deleterious effects of free radicals.
  • most of the compounds forming part of the present invention are represented by new molecules, the structure and the manufacturing process of which must also be considered as an integral part of the present invention.
  • Ari represents a phenyl, an o-methyl-phenyl, an O-chlorophenyl, an o, p dichlorophenyl, an o-methoxy phenyl or an o (hydroxymethylphenyl) and simultaneously that R2 and R3 represent a methyl, and R ⁇ represents H, CH3, or C2H5, so Ar2 must be different from C 6 H 5 .
  • the derivatives of general formula (I) are generally prepared by condensation of an aromatic amine of general formula (II):
  • R3, R4 and Ar2 are described as above and Z represents a carrying group such as Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf.
  • Ari is defined as above with a halomethylsilane of formula (III) in the presence of a strong base such as for example n-butyllithium, sec-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium amide, in an anhydrous aprotic solvent such as tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, optionally in the presence of DABCO, TMEDA or HMPT, at a temperature between - 78 ° and 20 ° C according to techniques and processes well known to those skilled in the art who, between other, indicate that it is often preferable to mix the strong base with the amine of formula (I) before introducing the halomethylethylsilane of formula (IIa); either indirectly, by initial condensation of a derivative of formula (Ilb):
  • a strong base such as for example n-butyllithium, sec-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium amide
  • a base such as for example sodium or potassium hydride in an anhydrous aprotic solvent such as tetrahydrofuran, or dimethylformamide at a temperature between - 20 ° C and 20 ° C followed by deprotection of the trifluoroacetamide thus formed by reaction with reagents well known for this type of transformation such as potassium hydroxide or sodium hydroxide in methanol at a temperature between 0 and 50 ° C or still the use of reducing agents such as for example lithium aluminum hydride in ether or tetrahydrofuran or sodium borohydride in an alcoholic solvent such as ethanol.
  • a base such as for example sodium or potassium hydride in an anhydrous aprotic solvent such as tetrahydrofuran, or dimethylformamide
  • reagents well known for this type of transformation such as potassium hydroxide or sodium hydroxide in methanol at a temperature between 0 and 50 ° C or still the use of reducing agents such as for example lithium aluminum
  • a particularly preferred method for the preparation of derivatives of formula (I) in which R 1 represents an alkyl substituent which can be variously substituted consists in condensing an intermediate amide of general formula (Ile)
  • R ′ represents a protective group such as formamidine (cf. AI Meyer, S. Hellering, Tetrahedron Lett., 22, 5119, 1981) with a strong base such as for example butyllithium secondary in tetrahydrofuran or ether in the presence of TMEDA and then to condense the organolithium thus formed with a halogenosilane of general formula (V):
  • the derivatives of the present invention can also be prepared by reaction of an aromatic amine of general structure (VI):
  • R2 is described as above and M represents Li, Na, K, MgCl, MgBr or Mgl according to a method previously described for the preparation of trimethysilylmethyl-aniline (Cfr. J. Eisch, CS Chiv, J. Organomet. Chem. 358 , C1-C5, 1988).
  • Silylated intermediates of structure (III), (V) or (VII) are available or prepared by techniques and methods well known in the chemistry of organosilylates and are described in "Silicon reagents in organic synthesis” (EW Calvin, Académie Press, 1988), “The chemistry of organic silicon compounds” (S. Pata ⁇ , Z. Rappoport, J. Wiley, 1989) and “Silicon reagents for organic synthesis” (WP Weber, Springer Verlag, 1983).
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example in the form of a salt formed by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent amount, or by creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantioselective synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (- ) di-p-toluoyl-1-tartaric, (+) di-p-toluoyl-tartaric acid, (+) camphor sulfonic acid, (-) camphor sulfonic acid, (+) phenylpropionic acid , (-) phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
  • an optically active acid such as the acid (- ) di-p-toluoyl-1-
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual methods, for example by crystallization (in particular when the compounds of formula (I) are isolated in the form of salt), chromatography or extraction.
  • Acetic anhydride (26 g, 130 mmol) is added slowly to a solution of aniline (9.3 g; 100 mmol) and triethylamine (15, 15 g; 150 mmol) in 125 ml of anhydrous dichloromethane at 0 ° vs. After 3 hours at 20 ° C., the reaction medium is diluted with dichloromethane (300 ml) and washed with a 1N hydrochloric acid solution, then three times with 350 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The solid obtained is purified by chromatography on a silica column to give 12.15 g of N-acetyl aniline.
  • Step B Preparation of phenylI-dimethyl-silyP-methyll acetyl-phenylamine (ÎB
  • a solution of N-acetyl aniline (12 g; 89 mmol) in 100 ml of anhydrous dimethyl formamide is added dropwise to a suspension of sodium hydride (106 mmol; 4.24 g of a 60% suspension in the oil which is washed beforehand with dry hexane) in 100 ml of DMF at 0 ° C.
  • the reaction medium is stirred for 1 hour at 20 ° C then the chloromethyl phenyl dimethyl-silane (25 g; 135 mmol) is added to the reaction medium which is stirred at 90 ° C for 16 hours, then brought back to 20 ° C and diluted with 500 ml of ether and washed with water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the derivative (3) was prepared according to the procedures described in Example 1 but using chloromethyl- [(4-methylthio-phenyl) dimethyl] -silane in step B.
  • the derivative 4 is prepared according to the procedures described in Example 1 but using the cMoromémyl - [(4-dimémyla ⁇ nmo-phenyl) -diméthyl] -silane in step B.
  • the derivative (5) is prepared according to the procedures described in Example 1 but using chloromethyl [(4-trifluoromethyl-phenyl) -dimethyl] -silane in step B.
  • the derivative (6) is prepared according to the procedures described in Example 1 but using 4-trifluoromethyl-aniline in place of the aniline in the step
  • the derivative (7) was prepared according to the procedures described in Example 1 but using 3-methoxy-aniline instead of aniline in step A.
  • the derivative (9) was prepared according to the method described in Example 1 except that in step A, the acetic anhydride is replaced by formic anhydride and that in step B, the the electrophile used is choromethyl - [(2-ethylphenyl) -dimethyl] -silane.
  • the derivative (10) is prepared according to the method described in Example 1 except that, in step A, 3-ethyl-aniline replaces aniline, formic anhydride replaces acetic anhydride and in step B, the electrophile used is chloromethyl [- (4-methyl-phenyl) -dimethyl] -silane.
  • Compound J_l is prepared according to the method described in Example 1 except that acetic anhydride is replaced by formic anhydride and the aniline is replaced by 1-naphthamine in step A.
  • Compound J12 is prepared by condensation of 8-quinoIinyl-formamide with chloromethyl- (phenyl-dimethyl) -silane followed by reduction of the amide according to the methods described as steps B and C in Example 1.
  • the derivative J is prepared from 3-methyl-aniline, trifluoroacetic anhydride and chloromethyl- (phenyl-dimethyl) -silane according to the method described in Example 13.
  • Compound 15 is prepared by condensation of 4-bromo-aniline with trifluoroacetic anhydride then with chloromethyl (phenyl-dimethyl) - silane followed by deprotection using lithium aluminum hydride according to the procedures described in Example 1.
  • Compound 16 is prepared by condensation of 3-cyanoaniline successively with trifluoroacetic anhydride and chloromethyl (phenyl-dimethyl) -silane according to the procedures described in steps A and B of Example 1, followed by deprotection with level of the trifluoroanilide thus formed by sodium borohydride in absolute ethanol at 20 ° C for 4 hours.
  • Derivative 18 was prepared by initial condensation of 3- (formyl) -N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane (according to the procedure used in step B of Example 1 ) followed by the reaction of the intermediate thus formed with an excess of sodium borohydride in methanol.
  • nitrile 16 15 g, 41.4 mmol
  • DiBAl-H Aldrich, 1.0 M in toluene, 83 ml, 124.3 mmol , 3éq.
  • the resulting solution is stirred for 3 hours at 19 room temperature.
  • 30 ml of 5N hydrochloric acid are then added and the medium is vigorously stirred for approximately 2 hours.
  • the aqueous phase is brought back to basic pH with concentrated sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is then washed with water and then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the oil obtained (9.8 g; 88%) is sufficiently pure to be directly usable without further purification.
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column makes it possible to obtain, in the majority fraction, the expected product in the form of a light yellow oil (300 mg; 27%).
  • Derivative 20 is prepared by condensation of N- (trifluoroacetyl) -2-naphthylamine with chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane (according to the procedure described in step B of Example 1) followed by deprotection of the intermediary thus formed with alcoholic potash.
  • IR (Film, cm-1) 3414; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.
  • Compound 2! is prepared by condensation of 4- (phenyl) -N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl- (phenyl-dimethyl) -silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of aniline by reaction with sodium borohydride at 20 ° C in ethanol.
  • IR (Film, cm-1) 3414; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.
  • Derivative 22 is prepared according to the same procedure as derivative 21 but using chloromethyl- (4-bromo ⁇ henyl) -dimethyl-silane as starting material.
  • EXAMPLE 23 is prepared according to the same procedure as derivative 21 but using chloromethyl- (4-bromo ⁇ henyl) -dimethyl-silane as starting material.
  • Derivative 23 is prepared by alkylation of 3-vinyl-N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl-phenyl-dimethyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of the aniline by reaction with lithium aluminum hydride in ether.
  • Derivative 24 is obtained by condensation of 3- (oxazol-4-yl) -N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl-phenyl-dimethyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1 followed deprotection of aniline by reaction with sodium borohydride in ethanol at 20 ° C.
  • Compound 25 is prepared by condensation of N- (trifluoroacetyl) -6-aminoquinoline with chloromethyl-dimethyl-phenyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of the amine by reaction with sodium borohydride in ethanol at 20 ° C.
  • Compound 26 is prepared by condensation of the amino N- (trifluoroacety) -6-benzothiazolyl with chloromethyl-dimethyl-phenyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of the amine by reaction with sodium borohydride in ethanol at 20 ° C.
  • n-butyllithium (62.5 ml of a 1.6 M solution in hexane, ie 100 mmol) is added dropwise to a solution of 4 methoxyaniline (11.07 g; 90 mmol) in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C under an argon atmosphere.
  • the reaction medium is stirred for 1 hour at 20 ° C. then 25 g of coromethyl-dimethyl-phenyl-silane dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran are introduced into the reaction medium which is stirred for 20 hours at 60 ° C.
  • reaction medium is brought to 20 ° C., diluted in ethyl ether (300 ml) and washed with water, then three times with a saturated aqueous NaCl solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is distilled (145-150 ° C / 0.5 mm Hg) to give the product 27 (22 g; 90%).
  • Derivative 29 is prepared from N- (3-methyl-phenyl) -aniline and chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane according to the procedure described in Example 27.
  • Compound 30 is prepared from 4-methyl-aniline and chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane according to the procedure described in Example 27.
  • Compound 3_1 is prepared from 2-methyl aniline and chloromethyl-dimethyl- (4-methyl-phenyl) -silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • Compound 32 is prepared by condensation of 3-methyl-aniline with cluoromemyl- (2,6-dimethyl-phenyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • Derivative 34 is prepared from 3-methyl aniline and chloromethyl- (3-methoxy-phenyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • Derivative 35 is prepared by condensation of aniline with chloromethyl- (3-naphthyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • Compound 36 is prepared by condensation of 4-tertiobutyl-aniline with chloromethyl-dimethyl-phenyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • Compound 38 is prepared by condensation of 3-methyl-aniline with chloromethyl-methyl-propyl-phenyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
  • the antioxidant activity of the derivatives of the present invention has been more particularly demonstrated on microsomes of rat livers, following a chemical peroxidation induced by ferric ions and on human LDL.
  • the inhibitory action of the compounds of the present invention with respect to the oxidation of human LDL has been demonstrated whether it is following a chemical oxidation by copper sulphate or following a biological oxidation by human endothelial cells from umbilical veins.
  • Endothelial cells, line ECV304 (ATCC CRL-1998) are cultured in wells 35 mm in diameter in DMEM-HEPES-Glutamax I medium supplemented with 10% fetal calf serum, penicillin-streptomycin 100 IU / ml - 100 ⁇ g / ml, and fungizone 2.5 ⁇ g / ml to a sub-confluent state.
  • the cells are then incubated for 24 hours in DMEM-HEPES-Glutamax I medium containing ultroser G 2%; then, the oxidation of LDL is triggered by their contact with the cells for 24 hours in the HAM F-10 nutritive medium (Breugnot C, Maziere C, Salmon S., Auclair M., Santus R., Morliere P., Lenaers A. and Mazière JC: Phenothiazines inhibits copper and endothelial cell-induced peroxidation of low density lipoprotein. A comparative study with probucol, butylated hydroxytoluene and vitamin E. Biochemical Pharmacology, 1990, 40: 1975-1980).
  • the samples are heated for 30 minutes at 95 ° C., the TBARs are extracted with butanol-1 and quantified by fluorimetry (excitation wavelengths 515 nm, emission 548 nm, Perkin Elmer LS-50B spectrofluorimeter). The results are expressed in nmol malondialdehyde equivalent / mg LDL proteins.
  • the antioxidant activity of the compounds of the present invention in this model was studied in comparison with vitamin E. As the few illustrative examples shown in the table below show, the compounds of the present invention have been shown to be superior to the vitamin E in this test.
  • lipids such as human microsomes or LDL against oxidative modifications and in particular during biological oxidation mediated by human endothelial cells.
  • the antioxidant properties, in particular at the LDL level, of the derivatives of the present invention allow their use as medicaments in the treatment and / or prevention of atherosclerosis including its various peripheral vascular localizations, coronary or cerebral, diseases due vascular complications linked to lipoproteins, but also pathologies in which a membrane lipid peroxidation plays an initiating and / or aggravating role such as ischemic heart disease, organ reperfusion, including transplant, traumatic ischemic pathologies of the central nervous system or peripheral, autoimmune diseases and metabolic diseases such as diabetes, and in general all dyslipidemias.
  • the derivatives of the present invention have been shown to be particularly effective in neutralizing hydroxyl radicals (OH): this is how, in a test making it possible to determine the ability of compounds to trap the hydroxyl radical (method using the assay of the radical 2-hydroxy-5,5 dimethyl-1-pyrroline-N-oxide by RPE according to Miyagawa et al., J. Clin.
  • Example 13 38 Hydroxyl radicals constitute a source of extremely aggressive radicals at the cellular and molecular levels, and therefore the compounds of the present invention which have the advantage of being both inhibitors of lipid peroxidation and free radical trappers are also found. their usefulness for the treatment and / or prevention of acute or chronic inflammatory diseases, as well as in dermatology and dermo-cosmetology and in the treatment of various pathologies such as certain forms of cancer (in particular tumors linked to ionizing radiation such as than certain skin cancers), tissue aging (especially skin aging), and certain forms of degeneration such as Parkinson's or Alzheimer's disease.
  • various antioxidants such as vitamin E have shown a protective effect in a model of MPTP-induced neurotoxicity (cf. TL Pe ⁇ y et al, Neurosc. Letters, 60, 109, 1985) model considered to be predictive of neuro diseases - degenerative (cf. Neuroscience Facts, 3 (23), 89, 1992).
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula I or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient.
  • These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg. In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • the following examples illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]:
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxypropyl methylcellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • Witepsol H15 supplement to 1.0 g * Brand marketed for Adeps Solidus of the European Pharmacopoeia.
  • a suspension of the active component in Witepsol H 15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into suitable size vials which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can of micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g
  • dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and placed in the form of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-1 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

Aromatic silyl-methylamine derivatives of general formula (I), in which R1 is a hydrogen atom, a variously substituted aromatic residue, an alkyl residue and/or functional groups, R2 and R3 are an aromatic residue, a hydrogencarbon radical, Ar1 and Ar2, which are the same or different, are an aryl grouping, in particular (a) and (b) wherein R4, R5, R6 and R7 are a hydrogen atom, an aromatic residue, an alkyl radical and/or various functions. The invention also concerns a process for the preparation of these derivatives by condensation of an aromatic amine on a silylated derivative.

Description

DERIVES DE SILYLMETHYL-ANIUNES, LEURS PROCEDES DE FABRICATION ET LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENTSILYLMETHYL-ANIUNA DERIVATIVES, METHODS OF MAKING SAME AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
La présente invention a pour objet des dérivés de silylméthyl-anilines, leurs procédés de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.The present invention relates to silylmethyl-aniline derivatives, their methods of manufacture, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
La génération des étabolites oxygénés hautement réactifs est un trait essentiel de nombreux composants du métabolisme normal (génération du métabolisme énergétique par la chaîne de respiration mitochondriale, detoxication des xenobiotiques par les cytochromes, destruction des micro-organismes par phagocytose, et même ovulation et fertilisation).The generation of highly reactive oxygenated etabolites is an essential feature of many components of normal metabolism (generation of energy metabolism by the mitochondrial respiration chain, detoxification of xenobiotics by cytochromes, destruction of microorganisms by phagocytosis, and even ovulation and fertilization) .
En dépit de l'existence de systèmes de défense antioxydants endogènes puissants, le débit des espèces oxydantes générées localement peut fréquemment déborder les défenses naturelles de l'organisme et entraîner des destructions tissulaires en raison de la péroxydation des lipides membranaires des cellules et des organites, de la dénaturation des protéines structurelles et fonctionnelles (enzymatiques) du clivage radicalaire de brins d'ADN ou d'ARN, et de l'altération des constituants polysaccharidiques du tissu interstitiel et des membranes basales.Despite the existence of powerful endogenous antioxidant defense systems, the flow of locally generated oxidizing species can frequently exceed the body's natural defenses and lead to tissue destruction due to the peroxidation of the membrane lipids of cells and organelles, denaturation of structural and functional (enzymatic) proteins, radical cleavage of DNA or RNA strands, and alteration of the polysaccharide constituents of interstitial tissue and basement membranes.
Il en résulte que cette toxicité locale des radicaux libres et autres dérivés toxiques de l'oxygène constitue une voie commune à de nombreuses pathologies telles que les dommages causés par la radiothérapie, les syndromes d'hyperoxygénation (par exemple les dysplasies néonatales bronchopulmonaires), les réactions inflammatoires (cfr. G. B. Buckley, Surgery, 1 13, 479, 1993), les maladies auto-immunes, les atteintes toxiques durant les phases de reperfusions post ischémiques (J. Y. Arigou et al. Arch. Mal. Coeur, 86, 105-109, 1993 ; N. Kaul et al. J. Pharmacol. Tox. Methods, 30, 55-67, 1993), la reperfusion d'organes y compris transplantés, la carcinogenèse (cfr. H. Sies, Ang. Chem. Int. Ed., 25, 1058-1071, 1986), l'athérosclérose (cfr. D. Steinberg, New England J. Med. 320. 915-924, 1989 ; M. Aviram, Atherosclerosis, 9jl, 1-9, 1 93) et les processus de vieillissement au niveau cellulaire (cfr. E. Stadtman, Science, 257. 1220, 1992 ; B. Ames et M. Shigenagu, Ann. N.Y. Acad. Sciences, 85, 1993 ; P.N.A.S., 90, 7915, 1993) ou neuronal (C. Olanow, TINS, L6, 439, 1993 ; C. Smith et al. Ann. N.Y. Acad. Sciences, 110, 1993). De nombreuses études pharmacologiques et cliniques suggèrent que certains dérivés antioxydants ou piégeurs de radicaux libres peuvent jouer un rôle bénéfique dans la prévention et/ou le traitement des pathologies mentionnés précédemment. A titre d'exemple, citons la vitamine E ou tocopherols, les tocotriénols, la vitamine C, le b-carotène, les flavonoïdes tels que la quercétine, le probucol ou encore l'ebselen. (H. Sies, "Oxidative stress", Académie Press, 1991 ; A. Ong, L. Packer, "Lipid-soluble antioxydants : biochemistry and clinical applications", Birkhauser, 1992 ; B. Halliwell, Drugs, 42, 569, 1991 ; M. Santrucek, J. Krepelka, Drugs of the future, 13, 974, 1988).As a result, this local toxicity of free radicals and other toxic derivatives of oxygen constitutes a path common to numerous pathologies such as damage caused by radiotherapy, hyperoxygenation syndromes (for example neonatal bronchopulmonary dysplasia), inflammatory reactions (cf. GB Buckley, Surgery, 1 13, 479, 1993), autoimmune diseases, toxic damage during the post ischemic reperfusion phases (JY Arigou et al. Arch. Mal. Coeur, 86, 105- 109, 1993; N. Kaul et al. J. Pharmacol. Tox. Methods, 30, 55-67, 1993), reperfusion of organs including transplanted organs, carcinogenesis (cf. H. Sies, Ang. Chem. Int. . Ed., 25, 1058-1071, 1986), atherosclerosis (cf. D. Steinberg, New England J. Med. 320. 915-924, 1989; M. Aviram, Atherosclerosis, 9jl, 1-9, 1 93) and aging processes at the cellular level (cf. E. Stadtman, Science, 257. 1220, 1992; B. Ames and M. Shigenagu, Ann. NY Acad. Scie nces, 85, 1993; PNAS, 90, 7915, 1993) or neuronal (C. Olanow, TINS, L6, 439, 1993; C. Smith et al. Ann. NY Acad. Sciences, 110, 1993). Numerous pharmacological and clinical studies suggest that certain antioxidant derivatives or free radical scavengers can play a beneficial role in the prevention and / or treatment of the pathologies mentioned above. As an example, let us quote vitamin E or tocopherols, tocotrienols, vitamin C, b-carotene, flavonoids such as quercetin, probucol or even ebselen. (H. Sies, "Oxidative stress", Académie Press, 1991; A. Ong, L. Packer, "Lipid-soluble antioxidants: biochemistry and clinical applications", Birkhauser, 1992; B. Halliwell, Drugs, 42, 569, 1991 ; M. Santrucek, J. Krepelka, Drugs of the future, 13, 974, 1988).
Certaines aminés aromatiques ont également été caractérisées comme antioxydants. C'est ainsi que par exemple l'aniline et certains de ses dérivés ont trouvé une utilité pour retarder le vieillissement oxydatif des caoutchoucs ou pour protéger certains produits chimiques contre les polymérisations induites par des oxydants et/ou des radicaux libres. Toutefois, nombre de ces dérivés n'ont pas trouvé d'application thérapeutique à cause de leur faible potentiel antioxydant comparé à leurs effets secondaires toxiques ; c'est ainsi que la diphenyl-phenylène diamine (DPPD) est capable de protéger l'oxydation des LDL de lapin in vivo et ainsi de retarder la progression des plaques athéromateuses, mais son utilisation en clinique humaine est exclue à cause de ses propriétés mutagènes (C. P. Sparrow et al. J. Clin. Invest., 89, 1885-1891, 1992).Certain aromatic amines have also been characterized as antioxidants. For example, aniline and certain of its derivatives have found utility in delaying the oxidative aging of rubbers or in protecting certain chemicals against polymerizations induced by oxidants and / or free radicals. However, many of these derivatives have not found therapeutic application because of their low antioxidant potential compared to their toxic side effects; diphenylphenylene diamine (DPPD) is thus able to protect the oxidation of rabbit LDL in vivo and thus to retard the progression of atheromatous plaques, but its use in human clinic is excluded because of its mutagenic properties. (CP Sparrow et al. J. Clin. Invest., 89, 1885-1891, 1992).
La demanderesse a présentement découvert de nouvelles silylméthylamines aromatiques qui possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes puisque ces dérivés se comportent comme des antioxydants capables de protéger les systèmes biologiques tels que les tissus, les membranes, les cellules, les protéines structurelles et/ou fonctionnelles et les lipides des agressions dues aux radicaux libres et autres dérivés toxiques de l'oxygène. La très bonne efficacité des composés de l'invention comme antioxydants, (en particulier leur capacité à protéger les LDL humaines vis-à- vis des modifications oxydatives induites par le cuivre ou les cellules endothéliales et leur capacité à piéger les radicaux hydroxylés) associée à leur accès facile et peu onéreux par synthèse chimique, à leur stabilité et à leur faible toxicité, les rend précieux pour le traitement des pathologies dans lesquelles une péroxydation joue un rôle initiateur et/ou aggravant.The Applicant has now discovered new aromatic silylmethylamines which have interesting pharmacological and therapeutic properties since these derivatives behave like antioxidants capable of protecting biological systems such as tissues, membranes, cells, structural and / or functional proteins and lipids from attacks caused by free radicals and other toxic oxygen derivatives. The very good efficacy of the compounds of the invention as antioxidants ((in particular their capacity to protect human LDL against oxidative modifications induced by copper or endothelial cells and their capacity to trap hydroxyl radicals) associated with their easy and inexpensive access by chemical synthesis, their stability and their low toxicity, makes them valuable for the treatment of pathologies in which peroxidation plays an initiating and / or aggravating role.
Certains dérivés de silylmémylamines aromatiques sont décrits dans la littérature. C'est ainsi que des dérivés de N-(dimethylphenylsilyl)-methyl- furan-2-carboxamide ont été décrits comme fungicides (cfr. C.A, 115, 497909), certains dérivés de (silylmethylamino)-nitroarenes ont été décrits comme matériaux optiques non linéaires (EP 404134) et comme additifs anti- déflagrants (Combust. Flame, 59, 151-165, 1985). Enfin, quelques dérivés ont été décrits comme intermédiaires de synthèse ou produits secondaires de réarrangements (J. Organomet. Chem., 113, 115-125, 1976 ; J. Org. Chem., 41, 1962-1965, 1976 ; J. Chem. Soc. ; Chem. Commun. 15, 640-641, 1975). Par ailleurs, l'étude physico-cl imique des propriétés de la fonction aminé dans les silyrniémylamines a mis en évidence l'influence du silicium sur leur potentiel d'oxydation (J. Organomet. Chem., 29, 33-40, 1971) et leur basicité (J. Am. Chem. Soc, 73, 3871, 1951).Certain aromatic silylmemylamine derivatives are described in the literature. Thus, derivatives of N- (dimethylphenylsilyl) -methyl- furan-2-carboxamide have been described as fungicides (cf. CA, 115, 497909), certain derivatives of (silylmethylamino) -nitroarenes have been described as optical materials. non-linear (EP 404134) and as explosion-proof additives (Combust. Flame, 59, 151-165, 1985). Finally, some derivatives have been described as synthesis intermediates or secondary rearrangement products (J. Organomet. Chem., 113, 115-125, 1976; J. Org. Chem., 41, 1962-1965, 1976; J. Chem Soc.; Chem. Commun. 15, 640-641, 1975). Furthermore, the physico-climatic study of the properties of the amino function in silyrniemylamines has highlighted the influence of silicon on their oxidation potential (J. Organomet. Chem., 29, 33-40, 1971) and their basicity (J. Am. Chem. Soc, 73, 3871, 1951).
Les silylméthylamines aromatiques citées dans la littérature ne sont à aucun moment décrites comme possédant une activité antioxydante sur des systèmes biologiques ; cette propriété et ses conséquences thérapeutiques sont revendiquées dans la présente invention. Tous les dérivés de la présente invention se différencient donc des dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur profil pharmacologique et leurs applications thérapeutiques, comme le prouve l'étude pharmacologique ci-après exemplifiée.The aromatic silylmethylamines cited in the literature are never described as having antioxidant activity on biological systems; this property and its therapeutic consequences are claimed in the present invention. All the derivatives of the present invention therefore differ from the derivatives closest to the prior art by their pharmacological profile and their therapeutic applications, as proven by the pharmacological study exemplified below.
La présente invention a pour objet l'utilisation comme médicament des silylmémylamines aromatiques qui répondent à la formule générale (I) :The subject of the present invention is the use as a medicine of aromatic silylmylamines which correspond to the general formula (I):
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :in which :
R représente un atome d'hydrogène ; un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle pouvant être diversement substitué ; un résidu alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ; et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioéther, halogène (fluor, chlore ou brome), cétone, ester, aminé, amide, carbamate, carbonate, urée, nitrile, nitro, sulfone, suifonamide.R represents a hydrogen atom; an aromatic residue such as phenyl or naphthyl which can be variously substituted; an alkyl residue containing from 1 to 20 carbon atoms in a straight or branched chain which may contain one or more unsaturations; and / or functional groups such as alcohol, ether, thiol, thioether, halogen (fluorine, chlorine or bromine), ketone, ester, amino, amide, carbamate, carbonate, urea, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide.
R2 et R3, identiques ou différents représentent chacun un résidu aromatique, un radical hydrogenocarbone linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels.R2 and R3, identical or different, each represent an aromatic residue, a linear or branched hydrogenocarbon radical containing from 1 to 20 carbon atoms which may contain one or more unsaturations and / or functional groups.
A et Aτ2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle choisi parmi les résidus aromatiques suivants :A and Aτ2, identical or different, represent an aryl group chosen from the following aromatic residues:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0003
dans lesquels la liaison brisée représente une liaison entre le noyau aromatique et l'atome d'azote de la formule (I) lorsqu'il s'agit de Ar^ et une liaison entre le noyau aromatique et l'atome de silicium lorsqu'il s'agit de Aτ2-in which the broken bond represents a bond between the aromatic nucleus and the nitrogen atom of formula (I) when it is Ar ^ and a bond between the aromatic nucleus and the silicon atom when this is Aτ2-
R4, R5, R-5 et R7, identiques ou différents peuvent être en différentes positions (ortho, meta ou para) sur le noyau aromatique auquel ils sont attachés représentant chacun un atome d'hydrogène, un résidu aromatique (par exemple un phenyle pouvant être diversement substitué), un radical alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée [pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioether, halogène(s), cétone, ester, aminé, amide, carbonate, carbamate, urée, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide], un radical hydroxyle (OH), thiol (SH), alcoxy (ORg), acyloxy (OCORg), thioether (SR'g), trifluorométhyle (CF3), halogène (chlore, fluor, iode ou brome), une triple liaison diversement substituée, un radical silylé, un nitrile (CN), nitro (NO2), un radical oxazolyle, une aminé (NRgRç>), un carbonyle (CORg), un ester (CO2R8), une amide (NRgCOR ), un carbonate (NRgCθ2R9), une urée (NRgCONHRç.), une sulfonamide (NRgSθ2R9 ou Sθ2NR Rçj) dans lesquels Rg et R9, identiques ou différents, représentent un résidu alkyle, aryle ou alkylaryle pouvant lui-même être diversement substitué.R4, R5, R-5 and R7, identical or different, may be in different positions (ortho, meta or para) on the aromatic ring to which they are attached, each representing a hydrogen atom, an aromatic residue (for example a phenyl which may be variously substituted), an alkyl radical containing 1 to 20 carbon atoms in a straight or branched chain [may contain one or more unsaturations and / or functional groups such as alcohol, ether, thiol, thioether, halogen (s), ketone, ester, amino, amide, carbonate, carbamate , urea, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide], a hydroxyl radical (OH), thiol (SH), alkoxy (ORg), acyloxy (OCORg), thioether (SR'g), trifluoromethyl (CF3), halogen (chlorine, fluorine, iodine or bromine), a triple bond variously substituted, a silyl radical, a nitrile (CN), nitro (NO2), an oxazolyl radical, an amine (NRgRç>), a carbonyl (CORg), an ester (CO2R8) , an amide (NRgCOR), a carbonate (NRgCθ2R9), a urea (NRgCONHRç.), a sulfonamide (NRgSθ2R9 or Sθ2NR Rçj) in which Rg and R9, identical or different, represent an alkyl, aryl or alkylaryl residue which may itself be variously substituted.
X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un CFb, un atome d'oxygène ou de soufre ou un résidu NRI Q dans lequel RI Q représente un hydrogène, un groupement alkyle ou aryle.X and Y, identical or different, each represent a CFb, an oxygen or sulfur atom or an NRI Q residue in which RI Q represents a hydrogen, an alkyl or aryl group.
Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères pures de ces composés font également partie de cette invention.The compounds of formula (I) containing one or more asymmetric centers have isomeric forms. The racemates and pure enantiomers of these compounds are also part of this invention.
L'invention comprend également les sels, solvates (par exemple les hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique.The invention also includes the salts, solvates (for example hydrates) and bioprecursors of these compounds acceptable for therapeutic use.
Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des aminés de formule (I), on citera les sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, sulfonates, fumarates, maléates, tartrates et succinates. L'expression bioprécurseurs telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés de formule (I), mais, qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formuleAmong the salts acceptable for the therapeutic use of the amines of formula (I), mention will be made of the salts formed by addition with organic or mineral acids, for example the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, sulfonates, fumarates, maleates, tartrates and succinates. The expression bioprecursors as used in the present invention applies to compounds of formula (I), but which, when administered to an animal or to a human being, are converted in the organism into a compound of formula
(I)*(I) *
La présente invention décrit une nouvelle classe d'antioxydants qui se distingue de l'art antérieur par leur structure cMmique puisque les dérivés faisant partie de la présente invention sont des silyiamines aromatiques qui n'ont jamais été décrites comme pouvant être utiles pour le traitement tant curatif que préventif des pathologies liées à l'oxydation ou aux effets délétères de radicaux libres. De plus, la plus grande partie des composés faisant partie de la présente invention est représentée par des nouvelles molécules dont la structure et le procédé de fabrication doivent eux-aussi être considérés comme partie intégrale de la présente invention.The present invention describes a new class of antioxidants which differs from the prior art by their chemical structure since the derivatives forming part of the present invention are aromatic silyiamines which have never been described as being able to be useful for the treatment both curative as preventive of pathologies linked to oxidation or to the deleterious effects of free radicals. In addition, most of the compounds forming part of the present invention are represented by new molecules, the structure and the manufacturing process of which must also be considered as an integral part of the present invention.
Devront donc être considérs comme faisant partie intégrale de Y invention, les dérivés de formule générale (I)The derivatives of general formula (I) should therefore be considered as an integral part of the invention
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ari , Ar2, R{, R2 e R3 sont décrits comme précédemment, si ce n'est que, :in which Ari, Ar2, R {, R2 and R3 are described as above, except that:
a) Lorsque Ari représente un phényle, un o-méthyle-phényle, un 0- chlorophényle, un o,p dichlorophényle, un o-méthoxy phényle ou un o- (hydroxyméthylphényle) et simultanément que R2 et R3 représentent un méthyle, et R\ représente H, CH3, ou C2H5, alors Ar2 doit être différent de C6H5.a) When Ari represents a phenyl, an o-methyl-phenyl, an O-chlorophenyl, an o, p dichlorophenyl, an o-methoxy phenyl or an o (hydroxymethylphenyl) and simultaneously that R2 and R3 represent a methyl, and R \ represents H, CH3, or C2H5, so Ar2 must be different from C 6 H 5 .
b) Lorsque Ari, Ar2, R2 et R3 représentent simultanément C H.5, R\ doit être différent d'un méthyle.b) When Ari, Ar2, R2 and R3 simultaneously represent C H.5, R \ must be different from methyl.
c) Lorsque, simultanément, A12 et AJ3 représentent C6H5, R2 représente CH3 et Rγ représente un méthyle ou un éthyle, alors Ar^ doit être différent d'un phényle et d'un paranitrophényle.c) When, simultaneously, A12 and AJ3 represent C6H5, R2 represents CH3 and Rγ represents a methyl or an ethyl, then Ar ^ must be different from a phenyl and a paranitrophenyl.
Les dérivés de formule générale (I) sont généralement préparés par condensation d'une aminé aromatique de formule générale (II) :
Figure imgf000009_0001
The derivatives of general formula (I) are generally prepared by condensation of an aromatic amine of general formula (II):
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ari est défini comme précédemment et R' est, soit identique à Ri, soit un groupe précurseur de Ri qui sera transformé ultérieurement en R , avec un halogénométhylsilane de formule générale (III) :in which Ari is defined as above and R ′ is either identical to Ri or a precursor group of Ri which will be subsequently transformed into R, with a halomethylethylsilane of general formula (III):
"Si- -Ar. / \ 2"Si- -Ar. / \ 2
R-. » (III)R-. "(III)
dans laquelle R3, R4 et Ar2 sont décrits comme précédemment et Z représente un groupe portant tel que Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf.in which R3, R4 and Ar2 are described as above and Z represents a carrying group such as Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf.
Le choix du substituant R' 1 dans le réactif (II) dépendra essentiellement de la nature de Ri dans la formule (I).The choice of the substituent R '1 in the reagent (II) will depend essentially on the nature of Ri in the formula (I).
C'est ainsi que les dérivés de formule (I) dans lesquels R représente un atome d'hydrogène sont préparés soit directement par condensation des intermédiaires de formule générale (lia) :Thus, the derivatives of formula (I) in which R represents a hydrogen atom are prepared either directly by condensation of the intermediates of general formula (IIa):
Ar1 NH2 (Ha)Ar 1 NH 2 (Ha)
dans laquelle Ari est défini comme précédemment avec un halogénométhylsilane de formule (III) en présence d'une base forte telle que par exemple le n-butyllithium, le sec-butyllithium, le diisopropylamidure de lithium, amidure de sodium, dans un solvant aprotique anhydre tel que le tétrahydrofuranne, l'éther, le diméthoxyethane, éventuellement en présence de DABCO, TMEDA ou HMPT, à une température comprise entre - 78° et 20°C selon les techniques et procédés bien connus de l'homme de métier qui, entre autre, indiquent qu'il est souvent préférable de mélanger la base forte avec l'aminé de formule (I) avant d'introduire l'halogénométhylsilane de formule (lia) ; soit indirectement, par condensation initiale d'un dérivé de formule (Ilb) :in which Ari is defined as above with a halomethylsilane of formula (III) in the presence of a strong base such as for example n-butyllithium, sec-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium amide, in an anhydrous aprotic solvent such as tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, optionally in the presence of DABCO, TMEDA or HMPT, at a temperature between - 78 ° and 20 ° C according to techniques and processes well known to those skilled in the art who, between other, indicate that it is often preferable to mix the strong base with the amine of formula (I) before introducing the halomethylethylsilane of formula (IIa); either indirectly, by initial condensation of a derivative of formula (Ilb):
Ar*] - NHCOCF3 (Ilb) 8Ar *] - NHCOCF3 (Ilb) 8
avec un halogénométhylsilane de formule (III) en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant aprotique anhydre tel que le tétrahydrofuranne, ou le diméthylformamide à une température comprise entre - 20°C et 20°C suivi de la déprotection de la trifluoroacétamide ainsi formée par réaction avec des réactifs bien connus pour ce type de transformation tels que l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium dans le méthanol à une température comprise entre 0 et 50°C ou encore l'utilisation de réducteurs tels que par exemple l'hydrure de lithium et aluminium dans l'éther ou le tétrahydrofuranne ou le borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol.with a halomethylethylsilane of formula (III) in the presence of a base such as for example sodium or potassium hydride in an anhydrous aprotic solvent such as tetrahydrofuran, or dimethylformamide at a temperature between - 20 ° C and 20 ° C followed by deprotection of the trifluoroacetamide thus formed by reaction with reagents well known for this type of transformation such as potassium hydroxide or sodium hydroxide in methanol at a temperature between 0 and 50 ° C or still the use of reducing agents such as for example lithium aluminum hydride in ether or tetrahydrofuran or sodium borohydride in an alcoholic solvent such as ethanol.
Une méthode particulièrement appréciée pour la préparation des dérivés de formule (I) dans lesquels Ri représente un substituant alkyle pouvant être diversement substitué consiste à condenser une amide intermédiaire de formule générale (Ile)A particularly preferred method for the preparation of derivatives of formula (I) in which R 1 represents an alkyl substituent which can be variously substituted consists in condensing an intermediate amide of general formula (Ile)
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ari est défini comme précédemment et R" ι représente un substituant défini de telle sorte que - CH2R" ι soit équivalent à Ri, avec un halogénométhyle silane de formule (III) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium, amidure de sodium, le diisopropylamidure de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le DMF, le DMSO, le DME, à une température comprise entre 0°C et 100°C, suivi de la réduction de la fonction amide de intermédiaire ainsi formé par les méthodes bien connues pour ce type de transformation telles que l'utilisation de l'hydrure de lithium et d'ali-minium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther anhydre.in which Ari is defined as above and R "ι represents a substituent defined so that - CH2R" ι is equivalent to Ri, with a halomethylethyl silane of formula (III) in the presence of a base such as sodium hydride or potassium, sodium amide, lithium diisopropylamide in a solvent such as tetrahydrofuran, DMF, DMSO, DME, at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, followed by the reduction of the amide function of intermediate thus formed by the methods well known for this type of transformation such as the use of lithium hydride and al-minium, in a solvent such as tetrahydrofuran or anhydrous ether.
Lorsque les intermédiaires de formule générale (III) sont difficilement accessibles, une méthode complémentaire mais particulièrement appréciée de préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle Ari, Ri, R2 et Aτ2 sont définis comme précédemment mais R représente un hydrogène consiste à faire réagir un intermédiaire de formule (IV) :
Figure imgf000011_0001
When the intermediates of general formula (III) are difficult to access, a complementary but particularly appreciated method of preparation of the compounds of general formula (I) in which Ari, Ri, R2 and Aτ2 are defined as above but R represents a hydrogen consists in making react an intermediate of formula (IV):
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ari est décrit comme précédemment et R'" représente un groupe protecteur tel qu'une formamidine (cfr. A. I. Meyer, S. Hellering, Tetrahedron Lett., 22, 5119, 1981) avec une base forte telle que par exemple le butyllithium secondaire dans le tétrahydrofuranne ou l'éther en présence de TMEDA et ensuite de condenser l'organolithien ainsi formé avec un halogeno- silane de formule générale (V) :in which Ari is described as above and R ′ "represents a protective group such as formamidine (cf. AI Meyer, S. Hellering, Tetrahedron Lett., 22, 5119, 1981) with a strong base such as for example butyllithium secondary in tetrahydrofuran or ether in the presence of TMEDA and then to condense the organolithium thus formed with a halogenosilane of general formula (V):
^Si — Ar~ / \ 2 R2 Ra (V)^ Si - Ar ~ / \ 2 R2 Ra (V)
dans laquelle Ar2, R2 et R3 sont décrits comme précédemment et Z' représente un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un iode. Le produit ainsi formé est ensuite transformé en composé de formule (I) dans laquelle Ri représente un hydrogène après l'application d'une méthode de déprotection telle que l'hydrolyse en milieu acide (HC1 ou acide trifluoroacétique).in which Ar2, R2 and R3 are described as above and Z 'represents a halogen such as chlorine, bromine or iodine. The product thus formed is then transformed into the compound of formula (I) in which R 1 represents hydrogen after the application of a deprotection method such as hydrolysis in an acid medium (HC1 or trifluoroacetic acid).
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention peuvent également être préparés par réaction d'une aminé aromatique de structure générale (VI) :Furthermore, the derivatives of the present invention can also be prepared by reaction of an aromatic amine of general structure (VI):
Ar-i NHRi (VI)Ar-i NHRi (VI)
dans laquelle Ari et R sont décrits comme précédemment avec un chlorométhyl-chlorosilane de structure générale (VII) :in which Ari and R are described as above with a chloromethyl-chlorosilane of general structure (VII):
Cl "Si- -Ar.Cl "Si- -Ar.
/ \ 2 Cl R,/ \ 2 Cl R,
(VII)(VII)
en présence d'un fluorure tel que le fluorure de potassium dans un solvant aprotique polaire tel que l'acétonitrile à une température entre 40 et 80°C, suivi de la réaction du produit ainsi formé avec un orgamétallique de formule générale (VIII) : R2 - M (VIII)in the presence of a fluoride such as potassium fluoride in a polar aprotic solvent such as acetonitrile at a temperature between 40 and 80 ° C, followed by the reaction of the product thus formed with an orgametallic of general formula (VIII): R 2 - M (VIII)
dans laquelle R2 est décrit comme précédemment et M représente Li, Na, K, MgCl, MgBr ou Mgl selon une méthode préalablement décrite pour la préparation de triméthysilylméthyl-aniline (Cfr. J. Eisch, C.S. Chiv, J. Organomet. Chem. 358, C1-C5, 1988).in which R2 is described as above and M represents Li, Na, K, MgCl, MgBr or Mgl according to a method previously described for the preparation of trimethysilylmethyl-aniline (Cfr. J. Eisch, CS Chiv, J. Organomet. Chem. 358 , C1-C5, 1988).
Les intermédiaires silylés de structure (III), (V) ou (VII) sont disponibles ou préparés par les techniques et méthodes bien connues de la chimie des organosilylés et sont décrites dans "Silicon reagents in organic synthesis" (E.W. Calvin, Académie Press, 1988), "The chemistry of organic silicon compounds" (S. Pataï, Z. Rappoport, J. Wiley, 1989) et "Silicon reagents for organic synthesis" (W.P. Weber, Springer Verlag, 1983).Silylated intermediates of structure (III), (V) or (VII) are available or prepared by techniques and methods well known in the chemistry of organosilylates and are described in "Silicon reagents in organic synthesis" (EW Calvin, Académie Press, 1988), "The chemistry of organic silicon compounds" (S. Pataï, Z. Rappoport, J. Wiley, 1989) and "Silicon reagents for organic synthesis" (WP Weber, Springer Verlag, 1983).
Doivent également être considérés comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule générale (I) en un autre dérivé de formule générale (I). A titre d'exemple non exclusif, citons le cas de dérivés de formule (I) dans lesquels Ri (ou éventuellement R4, R5, R5 ou R7) représente un résidu aliphatique ou aromatique substitué par NH2 : la préparation de ces produits par réduction d'un précurseur contenant une fonction nitro (NO2) ou amide (NHCORg) doit également être considéré comme faisant partie de la présente invention.All the methods which make it possible to convert a derivative of general formula (I) into another derivative of general formula (I) should also be considered as forming part of the present invention. By way of non-exclusive example, let us cite the case of derivatives of formula (I) in which Ri (or possibly R4, R5, R5 or R7) represents an aliphatic or aromatic residue substituted by NH2: the preparation of these products by reduction of a precursor containing a nitro (NO2) or amide function (NHCORg) should also be considered to be part of the present invention.
On comprendra donc que dans certaines des transformations ci-dessus, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis" (J.F. McOwie, Plénum Press, 1973) et dans T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, 1981). Les groupes protecteurs peuvent être enlevés lors de toute étape ultérieure appropriée, en utilisant les méthodes et techniques également décrites dans les références citées précédemment. 11It will therefore be understood that in some of the above transformations, it may be necessary or desirable to protect possible sensitive groups of the molecule in question in order to avoid undesirable side reactions. This can be achieved by the use of conventional protecting groups such as those described in "Protective Groups in Organic Synthesis" (JF McOwie, Plénum Press, 1973) and in TW Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons , nineteen eighty one). The protecting groups can be removed in any appropriate subsequent step, using the methods and techniques also described in the references cited above. 11
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.When it is desired to isolate a compound according to the invention in the form of a salt, for example in the form of a salt formed by addition with an acid, this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent amount, or by creatinine sulfate in an appropriate solvent.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.When the processes described above for preparing the compounds of the invention give mixtures of stereoisomers, these isomers can be separated by conventional methods such as preparative chromatography.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telle que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-) di-p-toluoyl-1-tartrique, l'acide (+) di-p-toluoyl-tartrique, l'acide (+) camphor sulfonique, l'acide (-) camphor sulfonique, l'acide (+) phénylpropionique, l'acide (-) phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre.When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantioselective synthesis or by resolution. The compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (- ) di-p-toluoyl-1-tartaric, (+) di-p-toluoyl-tartaric acid, (+) camphor sulfonic acid, (-) camphor sulfonic acid, (+) phenylpropionic acid , (-) phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
D'une façon générale, les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation (en particulier lorsque les composés de formule (I) sont isolés sous forme de sel), chromatographie ou extraction.In general, the compounds of formula (I) can be purified by the usual methods, for example by crystallization (in particular when the compounds of formula (I) are isolated in the form of salt), chromatography or extraction.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope. EXAMPLE 1
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl] éthyl-phényl aminé (1)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] ethyl-phenyl amino (1)
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
Etape A : Préparation de la N-acétyl aniline (_1A)Step A: Preparation of N-acetyl aniline (_1A)
L'anhydride acétique (26 g, 130 mmoles) est additionné lentement à une solution d'aniline (9,3 g ; 100 mmoles) et de triéthylamine (15, 15 g ; 150 mmoles) dans 125 ml de dichlorométhane anhydre à 0°C. Après 3 heures à 20°C, le milieu réactionnel est dilué par du dichlorométhane (300 ml) et lavé avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis trois fois par 350 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice pour donner 12, 15 g de N-acétyl aniline.Acetic anhydride (26 g, 130 mmol) is added slowly to a solution of aniline (9.3 g; 100 mmol) and triethylamine (15, 15 g; 150 mmol) in 125 ml of anhydrous dichloromethane at 0 ° vs. After 3 hours at 20 ° C., the reaction medium is diluted with dichloromethane (300 ml) and washed with a 1N hydrochloric acid solution, then three times with 350 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The solid obtained is purified by chromatography on a silica column to give 12.15 g of N-acetyl aniline.
Etape B : Préparation de iïphénvI-diméthyl-silyP-méthyll acétyl-phényl aminé (ÎBStep B: Preparation of phenylI-dimethyl-silyP-methyll acetyl-phenylamine (ÎB
Une solution de N-acétyl aniline (12 g ; 89 mmoles) dans 100 ml de diméthyl formamide anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (106 mmoles ; 4,24 g d'une suspension à 60 % dans l'huile qui est préalablement lavée à l'hexane sec) dans 100 ml de DMF à 0°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à 20°C puis le chlorométhyl phényl diméthyl-silane (25 g ; 135 mmoles) est ajouté au milieu réactionnel qui est agité à 90°C pendant 16 heures, puis ramené à 20°C et dilué par 500 ml d'éther et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.A solution of N-acetyl aniline (12 g; 89 mmol) in 100 ml of anhydrous dimethyl formamide is added dropwise to a suspension of sodium hydride (106 mmol; 4.24 g of a 60% suspension in the oil which is washed beforehand with dry hexane) in 100 ml of DMF at 0 ° C. The reaction medium is stirred for 1 hour at 20 ° C then the chloromethyl phenyl dimethyl-silane (25 g; 135 mmol) is added to the reaction medium which is stirred at 90 ° C for 16 hours, then brought back to 20 ° C and diluted with 500 ml of ether and washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
Une purification par chromatographie rapide sur colonne de silice permet d'isoler 17,6 g de rintermédiaire JJ3 (62 mmoles ; 70 %). ETAPE C : Préparation du produit 1Purification by rapid chromatography on a silica column makes it possible to isolate 17.6 g of JJ3 intermediate (62 mmol; 70%). STEP C: Preparation of product 1
Une suspension d'hydrure de lithium et aluniinium 1 M dans l'éther (62 ml) est additionnée lentement à une solution de [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl] acétyl-phényl aminé (17,6 g ; 62 mmoles) dans 65 ml d'éther anhydre à 0°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h à 0°C, dilué par 300 ml d'éther et traité par un large excès de sulfate de sodium décahydraté puis filtré sur Célite et concentré par évaporation de l'éther sous pression réduite. Une purification rapide par chromatographie sur silice permet d'obtenir 14,85 g (89 %) du produit souhaité (exemple 1).A suspension of lithium hydride and aluniinium 1 M in ether (62 ml) is added slowly to a solution of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] acetyl-phenylamine (17.6 g; 62 mmol) in 65 ml of anhydrous ether at 0 ° C. The reaction medium is stirred for 1 h at 0 ° C., diluted with 300 ml of ether and treated with a large excess of sodium sulfate decahydrate, then filtered through Celite and concentrated by evaporation of the ether under reduced pressure. Rapid purification by chromatography on silica allows 14.85 g (89%) of the desired product to be obtained (Example 1).
IR(Film, cm-1): 2968; 1600; 1502; 1250; 1115; 837.IR (Film, cm-1): 2968; 1600; 1502; 1250; 1115; 837.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):NMR (CDC1 3 , 200 MHz, ppm):
7,62-7,53, m, 2H; 7,47-7,35, m, 3H; 7,25-7, 12, m, 2H; 6,70-6,58, m, 3H; 3,30, q, J=6,8Hz, 2H; 3,02, s, 2H; 1,05, t, J=6,8Hz, 3H; 0,45, s, 6H.7.62-7.53, m, 2H; 7.47-7.35, m, 3H; 7.25-7, 12, m, 2H; 6.70-6.58, m, 3H; 3.30, q, J = 6.8 Hz, 2H; 3.02, s, 2H; 1.05, t, J = 6.8 Hz, 3H; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C i7H23NSiElementary Analysis for: C i7H23NSi
C H NC H N
Calculées 75,78 8,69 5,20Calculated 75.78 8.69 5.20
Trouvées 76,39 8,58 5,06Found 76.39 8.58 5.06
EXEMPLE 2 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl] propyl-phényl aminé (2)EXAMPLE 2 Synthesis of the [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] propyl-phenylamine (2)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
Le produit 2 est préparé selon la même méthode préalablement décrite pour la préparation du produit 1 dans l'exemple 1 mais en partant de 100 mmoles (13 g) d'anhydride propionique. EXEMPLE 3Product 2 is prepared according to the same method previously described for the preparation of product 1 in Example 1 but starting from 100 mmol (13 g) of propionic anhydride. EXAMPLE 3
Synthèse de la [{(4-méthylthio-phényl) diméthyl-silyl}-méthyl] éthyl- phényl-amine (3)Synthesis of [{(4-methylthio-phenyl) dimethyl-silyl} -methyl] ethyl-phenyl-amine (3)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Le dérivé (3) a été préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant le chlorométhyl- [(4-méthylthio-phényl) diméthyl]-silane dans l'étape B.The derivative (3) was prepared according to the procedures described in Example 1 but using chloromethyl- [(4-methylthio-phenyl) dimethyl] -silane in step B.
IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1251; 1078; 839.IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1251; 1078; 839.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):NMR (CDC1 3 , 200 MHz, ppm):
7,46, A2B2, 2H; 7,30-7, 15, m, 4H; 6,67-6,58, m, 3H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 3,00, s, 2H; 2,51, s, 3H; 1,03, t, J=6,8Hz, 3H; 0,35, s, 6H.7.46, A2B2, 2H; 7.30-7, 15, m, 4H; 6.67-6.58, m, 3H; 3.29, q, J = 6.8 Hz, 2H; 3.00, s, 2H; 2.51, s, 3H; 1.03, t, J = 6.8 Hz, 3H; 0.35, s, 6H.
.Analyse Elémentaire pour : Cι H25NSSiElementary Analysis for: Cι H25NSSi
C H N Calculées 68,53 7,99 4,44 Trouvées 68,64 8,09 4,56C H N Calculated 68.53 7.99 4.44 Found 68.64 8.09 4.56
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Synthèse de la [{(4-diméthylamino-phényI)-diméthyl-silyl}-méthyI]-éthyl- phényl a iné (4)Synthesis of [{(4-dimethylamino-phenyI) -dimethyl-silyl} -methyI] -ethyl- phenyl a iné (4)
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
(4) Le dérivé 4 est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant le cMoromémyl-[(4-dimémylaιnmo-phényl)-diméthyl]-silane dans l'étape B.(4) The derivative 4 is prepared according to the procedures described in Example 1 but using the cMoromémyl - [(4-dimémylaιnmo-phenyl) -diméthyl] -silane in step B.
IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1504; 1111; 839.IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1504; 1111; 839.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):NMR (CDC1 3 , 200 MHz, ppm):
7,46, A2B2, 2H; 7,28-7, 15, m, 2H; 6,78-6,57, m, 5H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 3,00, s, 8H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,34, s, 6H,7.46, A 2 B 2 , 2H; 7.28-7, 15, m, 2H; 6.78-6.57, m, 5H; 3.29, q, J = 6.8 Hz, 2H; 3.00, s, 8H; 1.04, t, J = 6.8 Hz, 3H; 0.34, s, 6H,
Analyse Elémentaire pour : C ιgH25N2SiElementary Analysis for: C ιgH25N2Si
C H NC H N
Calculées 73,02 9,03 8,96Calculated 73.02 9.03 8.96
Trouvées 73, 16 9, 15 9,00Found 73, 16 9, 15 9.00
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Synthèse du [{(4-trifluorométhyI-phényl)-diméthyl-siIyl}-méthyl]-éthyl- phényl aminé (5)Synthesis of [{(4-trifluoromethyI-phenyl) -dimethyl-siIyl} -methyl] -ethyl- phenylamine (5)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
Le dérivé (5) est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant le chlorométhyl [(4-trifluorométhyl-phényl)-diméthyl]-silane dans l'étape B.The derivative (5) is prepared according to the procedures described in Example 1 but using chloromethyl [(4-trifluoromethyl-phenyl) -dimethyl] -silane in step B.
IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1504; 1251; 1167; 831.IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1504; 1251; 1167; 831.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,65, A2B2, 4H; 7,28-7, 15, m, 2H; 6,67-6,58, m, 3H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 3,04, s, 2H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,41, s, 6H. Analyse Elémentaire pour : CιgH22-F3NSi7.65, A 2 B2, 4H; 7.28-7, 15, m, 2H; 6.67-6.58, m, 3H; 3.29, q, J = 6.8 Hz, 2H; 3.04, s, 2H; 1.04, t, J = 6.8 Hz, 3H; 0.41, s, 6H. Elementary Analysis for: CιgH22-F3NSi
C H NC H N
Calculées 64,06 6,57 4, 15 Trouvées 64,03 6,63 4,23Calculated 64.06 6.57 4.15 Found 64.03 6.63 4.23
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Synthèse de la [(phényI-diméthyl-silyI)-méthyl]-éthyl-(4-trifluorométhyI- phényl)-amine (6)Synthesis of [(phenyI-dimethyl-silyI) -methyl] -ethyl- (4-trifluoromethyI-phenyl) -amine (6)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
Le dérivé (6) est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant la 4-trifluorométhyl-aniline à la place de l'aniline dans l'étapeThe derivative (6) is prepared according to the procedures described in Example 1 but using 4-trifluoromethyl-aniline in place of the aniline in the step
A.AT.
IR(Film, cm-1): 2968; 1616; 1531;1250; 1113; 815.IR (Film, cm-1): 2968; 1616; 1531; 1250; 1113; 815.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):NMR (CDC1 3 , 200 MHz, ppm):
7,53-7,49, m, 2H; 7,42-7,32, m, 5H; 6,60-6,51, m, 2H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 3,04, s, 2H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,36, s, 6H.7.53-7.49, m, 2H; 7.42-7.32, m, 5H; 6.60-6.51, m, 2H; 3.29, q, J = 6.8 Hz, 2H; 3.04, s, 2H; 1.04, t, J = 6.8 Hz, 3H; 0.36, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C 1 H22*F3NSiElementary Analysis for: C 1 H22 * F3NSi
C H NC H N
Calculées 64,06 6,57 4, 15Calculated 64.06 6.57 4.15
Trouvées 64,25 6,68 4, 17 EXEMPLE 7Found 64.25 6.68 4, 17 EXAMPLE 7
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-éthyl-(3-méthoxy-phényl) a iné (7)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -ethyl- (3-methoxy-phenyl) ain (7)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
Le dérivé (7) a été préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant la 3 -méthoxy- aniline au lieu de l'aniline dans l'étape A.The derivative (7) was prepared according to the procedures described in Example 1 but using 3-methoxy-aniline instead of aniline in step A.
IR (Film, cm-1): 2968; 1610; 1490; 1250; 1157; 833.IR (Film, cm-1): 2968; 1610; 1490; 1250; 1157; 833.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,53-7,49, m, 2H; 7,36-7,32, m, 5H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,26-6, 13, m, 3H, 3,71, s, 3H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 2,97, s, 2H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,34, s, 6H.7.53-7.49, m, 2H; 7.36-7.32, m, 5H; 7.09-7.01, m, 1H; 6.26-6, 13, m, 3H, 3.71, s, 3H; 3.29, q, J = 6.8 Hz, 2H; 2.97, s, 2H; 1.04, t, J = 6.8 Hz, 3H; 0.34, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C ιgH25NOSiElementary Analysis for: C ιgH25NOSi
C H NC H N
Calculées 72,19 8,41 4,68Calculated 72.19 8.41 4.68
Trouvées 72, 12 8,69 4,73Found 72, 12 8.69 4.73
EXEMPLE 8EXAMPLE 8
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-éthyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaphtylamine (8)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -ethyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaphthylamine (8)
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
Le dérivé (8) est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant la 5,6,7,8-tefrahydronaphtylarnine au lieu de l'aniline dans l'étape A. EXEMPLE 9The derivative (8) is prepared according to the procedures described in Example 1 but using 5,6,7,8-tefrahydronaphtylarnine instead of aniline in step A. EXAMPLE 9
Synthèse de la [{(2-éthyl-phényl)-diméthyl-silyl}-méthyI]-méthyI-phényl a iné (9)Synthesis of [{(2-ethyl-phenyl) -dimethyl-silyl} -methyI] -methyl-phenyl a ine (9)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
Le dérivé (9) a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 si ce n'est que dans l'étape A, l'anhydride acétique est remplacé par l'anhydride formique et que dans l'étape B, l'électrophile utilisé est le chorométhyl-[(2-éthyl- phényl)-diméthyl]-silane.The derivative (9) was prepared according to the method described in Example 1 except that in step A, the acetic anhydride is replaced by formic anhydride and that in step B, the the electrophile used is choromethyl - [(2-ethylphenyl) -dimethyl] -silane.
EXEMPLE 10EXAMPLE 10
Synthèse de la [{(4-méthyl-phényl)-diméthyl-silyl}-méthyl]-méthyl (3 éthyl)-phényl a iné (10)Synthesis of [{(4-methyl-phenyl) -dimethyl-silyl} -methyl] -methyl (3 ethyl) -phenyl a iné (10)
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
Le dérivé (10) est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 si ce n'est que, dans l'étape A, la 3-éthyl-aniline remplace l'aniline, l'anhydride formique remplace l'anhydride acétique et dans l'étape B, l'électrophile utilisé est le chlorométhyl [-(4-méthyl-phényl)-diméthyl]-silane.The derivative (10) is prepared according to the method described in Example 1 except that, in step A, 3-ethyl-aniline replaces aniline, formic anhydride replaces acetic anhydride and in step B, the electrophile used is chloromethyl [- (4-methyl-phenyl) -dimethyl] -silane.
EXEMPLE 11 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-méthyl-napht-l-yl-amine (11)EXAMPLE 11 Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -methyl-naphth-1-yl-amine (11)
Figure imgf000020_0003
(ii) Le composé J_l est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 si ce n'est que ranhydride acétique est remplacé par l'anhydride formique et l'aniline est remplacé par de la 1-naphty lamine dans l'étape A.
Figure imgf000020_0003
(ii) Compound J_l is prepared according to the method described in Example 1 except that acetic anhydride is replaced by formic anhydride and the aniline is replaced by 1-naphthamine in step A.
EXEMPLE 12EXAMPLE 12
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-méthyl-8-quinoHnyl-amineSynthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -methyl-8-quinoHnyl-amine
01)01)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
Le composé J12 est préparé par condensation de la 8-quinoIinyl-formamide avec le chlorométhyl-(phényl-diméthyl)-silane suivi de la réduction de l'amide selon les méthodes décrites comme étapes B et C dans l'exemple 1.Compound J12 is prepared by condensation of 8-quinoIinyl-formamide with chloromethyl- (phenyl-dimethyl) -silane followed by reduction of the amide according to the methods described as steps B and C in Example 1.
EXEMPLE 13EXAMPLE 13
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-phényl a iné (13)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -phenyl a iné (13)
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
Le composé J a été obtenu par réaction de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl ]-N-(trifluoroacétyl)-phényl aminé (préparée selon les étapes A et B de l'exemple 1 à partir d'aniline, d'anhydride trifluoroacétique et de chlorométhyl (phényl-diméthyl)-silane puis déprotection du dérivé trifluoroacétylé avec de la potasse alcoolique selon le mode opératoire suivant: A une solution de potasse (1 g; 17,9 mmole) dans le méthanol (5 ml) est additionnée à 0°C le dérivé trifluoroacétylé (200 mg; 0,59 mmole) puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. La solution résultante est alors diluée par de l'éther éthylique (40 ml) et lavée avec de l'eau (2 x 15 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.Compound J was obtained by reaction of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -N- (trifluoroacetyl) -phenyl amine (prepared according to steps A and B of Example 1 from aniline, d trifluoroacetic anhydride and chloromethyl (phenyl-dimethyl) -silane then deprotection of the trifluoroacetylated derivative with alcoholic potassium hydroxide according to the following procedure: A solution of potassium hydroxide (1 g; 17.9 mmol) in methanol (5 ml) the trifluoroacetylated derivative (200 mg; 0.59 mmol) is added at 0 ° C., then the reaction medium is stirred at room temperature for 2 hours, the resulting solution is then diluted with ethyl ether (40 ml) and washed with water (2 x 15 ml). The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
Une purification par chromatographie rapide sur colonne de silice permet d'isoler le produit !3_(92 mg; 65 %). IR (Film, cm-1): 3330; 2968; 1606; 1502; 1250; 1115; 839.Purification by rapid chromatography on a silica column makes it possible to isolate the product! 3_ (92 mg; 65%). IR (Film, cm-1): 3330; 2968; 1606; 1502; 1250; 1115; 839.
RMN (CDCl3, 200 MHz, ppm):NMR (CDCl 3 , 200 MHz, ppm):
7,62-7,53, m, 2H; 7,47-7,35, m, 3H; 7,25-7, 12, m, 2H; 6,75-6,61, m, 3H; 3,44, brs, 1H; 2,75, s, 2H; 0,45, s, 6H.7.62-7.53, m, 2H; 7.47-7.35, m, 3H; 7.25-7, 12, m, 2H; 6.75-6.61, m, 3H; 3.44, brs, 1H; 2.75, s, 2H; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C^Hi NSiElementary Analysis for: C ^ Hi NSi
C H NC H N
Calculées 74,63 7,93 5,80Calculated 74.63 7.93 5.80
Trouvées 74,42 7,93 5,65Found 74.42 7.93 5.65
EXEMPLE 14EXAMPLE 14
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-(3-méthyl-phényl)-amine (14)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] - (3-methyl-phenyl) -amine (14)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
Le dérivé J est préparé à partir de la 3-méthyl-aniline, d'anhydride trifluoroacétique et de chlorométhyl-(phényl-diméthyl)-silane selon la méthode décrite dans l'exemple 13.The derivative J is prepared from 3-methyl-aniline, trifluoroacetic anhydride and chloromethyl- (phenyl-dimethyl) -silane according to the method described in Example 13.
p.f.=54°Cmp = 54 ° C
IR(KBr, cm-1): 3330; 2968; 1606; 1490;1250; 1113; 833.IR (KBr, cm-1): 3330; 2968; 1606; 1490; 1250; 1113; 833.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,41-7,35, m, 3H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,53-6,44, m, 3H; 2,72, s, 2H; 2,26, s, 3H; 0,39, s, 6H.7.59-7.53, m, 2H; 7.41-7.35, m, 3H; 7.09-7.01, m, 1H; 6.53-6.44, m, 3H; 2.72, s, 2H; 2.26, s, 3H; 0.39, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : Ci6H2 iNSi C H NElementary Analysis for: Ci6H2 iNSi CHN
Calculées 75,23 8,29 5,48Calculated 75.23 8.29 5.48
Trouvées 75,28 8,35 5,51Found 75.28 8.35 5.51
EXEMPLE 15EXAMPLE 15
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyI)-méthyl]-(4-bromo-phényl)-amine (15)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyI) -methyl] - (4-bromo-phenyl) -amine (15)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
Le composé 15 est préparé par condensation de la 4-bromo-aniline avec l'anhydride trifluoroacétique puis avec le chlorométhyl (phényl-diméthyl)- silane suivi de la déprotection au moyen de l'hydrure de lithium et aluminium selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1.Compound 15 is prepared by condensation of 4-bromo-aniline with trifluoroacetic anhydride then with chloromethyl (phenyl-dimethyl) - silane followed by deprotection using lithium aluminum hydride according to the procedures described in Example 1.
IR (Film, cm-1): 3416; 3068; 1597; 1495; 1250; 1115; 830.IR (Film, cm-1): 3416; 3068; 1597; 1495; 1250; 1115; 830.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):NMR (CDC1 3 , 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,44-7,38, m, 3H; 7,26, A2B2, 2H; 6,51, A2B2, 2H; 2,94, s, 2H; 0,41, s, 6H.7.59-7.53, m, 2H; 7.44-7.38, m, 3H; 7.26, A 2 B 2 , 2H; 6.51, A 2 B 2 , 2H; 2.94, s, 2H; 0.41, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C 5H BrNSiElementary Analysis for: C 5H BrNSi
C H NC H N
Calculées 56,25 5,66 4,37Calculated 56.25 5.66 4.37
Trouvées 56,81 5,85 4,39Found 56.81 5.85 4.39
EXEMPLE 16EXAMPLE 16
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-(3-cyano-phényl)-amine (16)
Figure imgf000024_0001
Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] - (3-cyano-phenyl) -amine (16)
Figure imgf000024_0001
Le composé 16 est préparé par condensation de la 3-cyano-aniline successivement avec anhydride trifluoroacétique et le chlorométhyl (phényl- diméthyl)-silane selon les modes opératoires décrits dans les étapes A et B de l'exemple 1, suivi de la déprotection au niveau de la trifluoroanilide ainsi formée par le borohydrure de sodium dans l'éthanol absolu à 20°C pendant 4 heures.Compound 16 is prepared by condensation of 3-cyanoaniline successively with trifluoroacetic anhydride and chloromethyl (phenyl-dimethyl) -silane according to the procedures described in steps A and B of Example 1, followed by deprotection with level of the trifluoroanilide thus formed by sodium borohydride in absolute ethanol at 20 ° C for 4 hours.
IR (Film, cm- 1): 3410; 2968; 2220; 1597; 1479; 1250; 11 18; 841.IR (Film, cm- 1): 3410; 2968; 2220; 1597; 1479; 1250; 11 18; 841.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):NMR (CDC1 3 , 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,45-7,37, m, 3H; 7,24-7, 12, m, 1H; 6,92-6,72, m, 3H; 3,61, brs, 1H; 2,67, s, 2H; 0,40, s, 6H.7.59-7.53, m, 2H; 7.45-7.37, m, 3H; 7.24-7, 12, m, 1H; 6.92-6.72, m, 3H; 3.61, brs, 1H; 2.67, s, 2H; 0.40, s, 6H.
.Analyse Elémentaire pour : : C 16H18N2SiElementary Analysis for :: C 16 H 18N2Si
C H NC H N
Calculées 72, 13 6,81 10,51 Trouvées 72,02 6,87 10,25Calculated 72, 13 6.81 10.51 Found 72.02 6.87 10.25
EXEMPLE 17EXAMPLE 17
Synthèse de la [{(3,4-diméthyl-phényl)-diméthyl-siIyl}-méthyl]-(3-cyano- phényl)-amine (17)Synthesis of [{(3,4-dimethyl-phenyl) -dimethyl-siIyl} -methyl] - (3-cyano-phenyl) -amine (17)
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
Le composé J est préparé par la procédure décrite dans l'exemple 16 en partant du chlorométhyl-(3,4-diméthyl-phényl)-silane. EXEMPLE 18Compound J is prepared by the procedure described in Example 16 starting from chloromethyl- (3,4-dimethyl-phenyl) -silane. EXAMPLE 18
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-(3-hydroxy-méthyl-phényl) aminé (18)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] - (3-hydroxy-methyl-phenyl) amino (18)
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
Le dérivé 18 a été préparé par condensation initiale de la 3-(formyl)-N- (trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-(diméthyl-phényl)-silane (selon la procédure utilisée dans l'étape B de l'exemple 1) suivi de la réaction de l'intermédiaire ainsi formé avec un excès de borohydrure de sodium dans le méthanol.Derivative 18 was prepared by initial condensation of 3- (formyl) -N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane (according to the procedure used in step B of Example 1 ) followed by the reaction of the intermediate thus formed with an excess of sodium borohydride in methanol.
p.f.=72°Cmp = 72 ° C
IR(KBr, cm-1): 3380; 3330; 2968; 1606; 1490; 1250; 1113; 833.IR (KBr, cm-1): 3380; 3330; 2968; 1606; 1490; 1250; 1113; 833.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):NMR (CDC1 3 , 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,41-7,35, m, 3H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,53-6,44, m, 3H; 4,78, brm, 2H; 4,57, s, 2H; 2,72, s, 2H; 0,39, s, 6H.7.59-7.53, m, 2H; 7.41-7.35, m, 3H; 7.09-7.01, m, 1H; 6.53-6.44, m, 3H; 4.78, brm, 2H; 4.57, s, 2H; 2.72, s, 2H; 0.39, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C i6H2iNOSiElementary Analysis for: C i6H2iNOSi
C H NC H N
Calculées 72,43 8,78 9,38Calculated 72.43 8.78 9.38
Trouvées 72,41 8,95 9,35Found 72.41 8.95 9.35
EXEMPLE 19EXAMPLE 19
Synthèse de la 3-[(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl-amino]-éthyl benzylamine 02)
Figure imgf000026_0001
Synthesis of 3 - [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl-amino] -ethyl benzylamine 02)
Figure imgf000026_0001
A une solution du nitrile 16 (15 g, 41,4 mmoles) dans 200 ml de tétrahydrofuranne et maintenue à 0°C est ajouté du DiBAl-H (Aldrich, 1,0 M dans le toluène, 83 ml, 124,3 mmoles, 3éq.). La solution résultante est agitée pendant 3 heures à 19 température ambiante. 30 ml d'acide chlorhydrique 5N sont ensuite additionnés et le milieu agité vigoureusement pendant environ 2 heures. La phase aqueuse est ramenée à pH basique avec de la soude concentrée puis extraite avec de l'acétate d'ethyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.To a solution of nitrile 16 (15 g, 41.4 mmol) in 200 ml of tetrahydrofuran and maintained at 0 ° C. is added DiBAl-H (Aldrich, 1.0 M in toluene, 83 ml, 124.3 mmol , 3éq.). The resulting solution is stirred for 3 hours at 19 room temperature. 30 ml of 5N hydrochloric acid are then added and the medium is vigorously stirred for approximately 2 hours. The aqueous phase is brought back to basic pH with concentrated sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with water and then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
L'huile obtenue (9,8 g ; 88%) est suffisamment pure pour être directement utilisable sans purification supplémentaire.The oil obtained (9.8 g; 88%) is sufficiently pure to be directly usable without further purification.
Une solution de cette huile (500 mg ; 3,72 mmoles) et d'éthylamine (1,9M dans l'éthanol absolu, 19 ml, l,5éq,) dans 10 ml d'éthanol absolu est agitée 15 heures à température ambiante en présence de tamis moléculaire 3Â. Le milieu est ensuite filtré sur Célite et les volatils évaporés sous vide. L'huile résultante est alors rediluée dans 15 ml d'éthanol absolu et la solution refroidie à 0°C. Du borohydrure de sodium (283 mg, 7,44 mmoles, 2éq.) est additionné par portions au milieu réactionnel et l'agitation est encore poursuivie pendant 2 heures à température ambiante. L'éthanol est ensuite évaporée et l'huile obtenue est diluée dans l'acétate d'ethyle et lavée avec 2 x 10 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.A solution of this oil (500 mg; 3.72 mmol) and ethylamine (1.9 M in absolute ethanol, 19 ml, 1.5, eq.) In 10 ml of absolute ethanol is stirred for 15 hours at room temperature in the presence of 3Â molecular sieve. The medium is then filtered through Celite and the volatiles evaporated under vacuum. The resulting oil is then rediluted in 15 ml of absolute ethanol and the solution cooled to 0 ° C. Sodium borohydride (283 mg, 7.44 mmol, 2 eq.) Is added in portions to the reaction medium and the stirring is further continued for 2 hours at room temperature. The ethanol is then evaporated and the oil obtained is diluted in ethyl acetate and washed with 2 x 10 ml of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (300 mg; 27 %)."Flash" purification of the oil obtained on a silica column makes it possible to obtain, in the majority fraction, the expected product in the form of a light yellow oil (300 mg; 27%).
IR(Film, cm-1): 3414; 3330; 2968; 1606; 1485;1250; 1113; 841.IR (Film, cm-1): 3414; 3330; 2968; 1606; 1485; 1250; 1113; 841.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,41-7,35, m, 3H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,53-6,44, m, 3H; 3,69, s, 2H; 3,43, brs, 1H; 2,75, s, 2H; 2,71, q, J=6,8Hz, 2H; 1,89, brs, 1H; 1,11, t,J=6,8Hz, 3H;0,39, s, 6H. Analyse Elémentaire pour : CiôH2iNSi7.59-7.53, m, 2H; 7.41-7.35, m, 3H; 7.09-7.01, m, 1H; 6.53-6.44, m, 3H; 3.69, s, 2H; 3.43, brs, 1H; 2.75, s, 2H; 2.71, q, J = 6.8 Hz, 2H; 1.89, brs, 1H; 1.11, t, J = 6.8 Hz, 3H; 0.39, s, 6H. Elementary Analysis for: CiôH2iNSi
C H NC H N
Calculées 70,82 7,80 5, 16Calculated 70.82 7.80 5.16
Trouvées 70,32 7,75 5, 15Found 70.32 7.75 5, 15
EXEMPLE 20EXAMPLE 20
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-2-naphtylamine (20)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -2-naphthylamine (20)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
Le dérivé 20 est préparé par condensation de la N-(trifluoroacétyl)-2- naphtylamine avec le chlorométhyl-(diméthyl-phényl)-silane (selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1) suivi de la déprotection de l'intermédiaire ainsi formé avec de la potasse alcoolique.Derivative 20 is prepared by condensation of N- (trifluoroacetyl) -2-naphthylamine with chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane (according to the procedure described in step B of Example 1) followed by deprotection of the intermediary thus formed with alcoholic potash.
IR(Film, cm-1): 3414 ; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.IR (Film, cm-1): 3414; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7,68-7,55, m, 4H; 7,44-7,15, m, 6H; 6,90-6,80, m, 2H; 3,62, brs, 1H; 2,82, s,7.68-7.55, m, 4H; 7.44-7.15, m, 6H; 6.90-6.80, m, 2H; 3.62, brs, 1H; 2.82, s,
2H; 0,45, s, 6H.2H; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : Ci7H2iNSiElementary Analysis for: Ci7H2iNSi
C H NC H N
Calculées 78,30 7,26 4,81Calculated 78.30 7.26 4.81
Trouvées 78,73 7,30 4,81Found 78.73 7.30 4.81
EXEMPLE 21EXAMPLE 21
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-4(phényl-phényl) aminéSynthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -4 (phenyl-phenyl) amine
( ) ()
Le composé 2! est préparé par condensation de la 4-(phényl)-N- (trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-(phényl-diméthyl)-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'aniline par réaction avec le borohydrure de sodium à 20°C dans l'éthanol.Compound 2! is prepared by condensation of 4- (phenyl) -N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl- (phenyl-dimethyl) -silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of aniline by reaction with sodium borohydride at 20 ° C in ethanol.
IR (Film, cm-1): 3414; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.IR (Film, cm-1): 3414; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,68-7,55, m, 4H; 7,44-7, 15, m, 6H; 6,90-6,80, m, 2H; 3,62, brs, 1H; 2,82, s, 2H; 0,45, s, 6H7.68-7.55, m, 4H; 7.44-7, 15, m, 6H; 6.90-6.80, m, 2H; 3.62, brs, 1H; 2.82, s, 2H; 0.45, s, 6H
Analyse Elémentaire pour : C2iH23NSiElementary Analysis for: C2iH23NSi
H NH N
Calculées 79,44 7,30 4,41 Trouvées 79,58 7,69 4,45Calculated 79.44 7.30 4.41 Found 79.58 7.69 4.45
EXEMPLE 22EXAMPLE 22
Synthèse de la [{(4-bromo phényI)-diméthyl-silyl}-méthyI]-4-(phényl- phényl) a iné (22)Synthesis of [{(4-bromo phenyI) -dimethyl-silyl} -methyI] -4- (phenylphenyl) ain (22)
Le dérivé 22 est préparé selon la même procédure que le dérivé 21 mais en utilisant le chlorométhyl-(4-bromoρhényl)-diméthyl-silane comme produit de départ. EXEMPLE 23Derivative 22 is prepared according to the same procedure as derivative 21 but using chloromethyl- (4-bromoρhenyl) -dimethyl-silane as starting material. EXAMPLE 23
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-3-vinyl-phényl aminé (23)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -3-vinyl-phenylamine (23)
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
Le dérivé 23 est préparé par alkylation de la 3-vinyl-N-(trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-phényl-diméthyl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'aniline par réaction avec l'hydrure de lithium et aluminium dans l'éther.Derivative 23 is prepared by alkylation of 3-vinyl-N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl-phenyl-dimethyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of the aniline by reaction with lithium aluminum hydride in ether.
EXEMPLE 24EXAMPLE 24
Synthèse de la [(phényl-diméthyI-silyl)-méthyI]-[(3-oxazol-4-yl)-phényl] a iné (24)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] - [(3-oxazol-4-yl) -phenyl] a iné (24)
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
Le dérivé 24 est obtenu par condensation de la 3-(oxazol-4-yl)-N- (trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-phényl-diméthyl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1 suivi de la déprotection de l'aniline par réaction avec le borohydrure de sodium dans l'éthanol à 20°C.Derivative 24 is obtained by condensation of 3- (oxazol-4-yl) -N- (trifluoroacetyl) -aniline with chloromethyl-phenyl-dimethyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1 followed deprotection of aniline by reaction with sodium borohydride in ethanol at 20 ° C.
EXEMPLE 25EXAMPLE 25
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-6-quinolinyl-amine (25)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -6-quinolinyl-amine (25)
Figure imgf000029_0003
(25) 28
Figure imgf000029_0003
(25) 28
Le composé 25 est préparé par condensation de la N-(trifluoroacétyl)-6-amino- quinoline avec le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'aminé par réaction avec le borohydrure de sodium dans l'éthanol à 20°C.Compound 25 is prepared by condensation of N- (trifluoroacetyl) -6-aminoquinoline with chloromethyl-dimethyl-phenyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of the amine by reaction with sodium borohydride in ethanol at 20 ° C.
EXEMPLE 26EXAMPLE 26
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-siIyI)-méthyl]-6-benzothiazolyl aminé (26)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-siIyI) -methyl] -6-benzothiazolyl amino (26)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
Le composé 26 est préparé par condensation de la N-(trifluoroacétyI)-6- benzothiazolyl aminé avec le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'aminé par réaction avec le borohydrure de sodium dans l'éthanol à 20°C.Compound 26 is prepared by condensation of the amino N- (trifluoroacety) -6-benzothiazolyl with chloromethyl-dimethyl-phenyl-silane according to the procedure described in step B of Example 1, followed by deprotection of the amine by reaction with sodium borohydride in ethanol at 20 ° C.
EXEMPLE 27 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyI]-(4-methoxy-phényl)-amine (27)EXAMPLE 27 Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] - (4-methoxy-phenyl) -amine (27)
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
Une solution de n-butyllithium (62,5 ml d'une solution 1,6 M dans l'hexane, soit 100 mmoles) est additionnée goutte à goutte à une solution de 4méthoxy- aniline (11,07 g ; 90 mmoles) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0°C sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité durant 1 heure à 20°C puis 25 g de cUorométhyl-diméthyl-phényl-silane dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne sont introduits dans le milieu réactionnel qui est agité pendant 20 heures à 60°C. Le milieu réactionnel est ramené à 20°C, dilué dans l'éther éthylique (300 ml) et lavé avec de l'eau, puis trois fois par une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est distillé (145-150°C/0,5 mm Hg) pour donner le produit 27 (22 g; 90 %).A solution of n-butyllithium (62.5 ml of a 1.6 M solution in hexane, ie 100 mmol) is added dropwise to a solution of 4 methoxyaniline (11.07 g; 90 mmol) in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C under an argon atmosphere. The reaction medium is stirred for 1 hour at 20 ° C. then 25 g of coromethyl-dimethyl-phenyl-silane dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran are introduced into the reaction medium which is stirred for 20 hours at 60 ° C. The reaction medium is brought to 20 ° C., diluted in ethyl ether (300 ml) and washed with water, then three times with a saturated aqueous NaCl solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is distilled (145-150 ° C / 0.5 mm Hg) to give the product 27 (22 g; 90%).
IR (Film, cm-1): 3414; 2960; 1512; 1250; 829.IR (Film, cm-1): 3414; 2960; 1512; 1250; 829.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):NMR (CDC1 3 , 200 MHz, ppm):
7,64-7,55, m, 2H; 7,40-7,33, m, 3H; 6,66, A2B2, 4H; 3,70, s, 3H; 3,26, brs, 1H; 2,69, s, 2H; 0,4, s, 6H7.64-7.55, m, 2H; 7.40-7.33, m, 3H; 6.66, A 2 B 2 , 4H; 3.70, s, 3H; 3.26, brs, 1H; 2.69, s, 2H; 0.4, s, 6H
Analyse Elémentaire pour : Ci6H2 NOSiElementary Analysis for: Ci6H2 NOSi
C H NC H N
Calculées 70,80 7,80 5, 16Calculated 70.80 7.80 5, 16
Trouvées 69,81 7,92 4,84Found 69.81 7.92 4.84
EXEMPLE 28EXAMPLE 28
Synthèse de la l-[(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-l-phényl-hydrazine (28)Synthesis of l - [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] -1-phenyl-hydrazine (28)
Figure imgf000031_0001
(28)
Figure imgf000031_0001
(28)
A une solution d'amidure de sodium (520 mg; 13,3 mmoles; l,2éq.) dans le tétrahydrofuranne (12 ml) est ajoutée à 0°C de la phénylhydrazine (1, 1 ml; 11, 1 mmoles). Le milieu résultant est agité 2 heures à la température ambiante puis de nouveau refroidi à 0°C et le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane (3 ml; 16,6 mmoles; l,5éq.) est additionné. La solution résultante est chauffée à 60°C pendant 24 heures puis refroidie à 20°C et diluée dans l'éther éthylique et lavée avec 3 x 50 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir le composé (28) (1,4 g; ' 50 %).To a solution of sodium amide (520 mg; 13.3 mmol; 1.2 eq.) In tetrahydrofuran (12 ml) is added at 0 ° C. phenylhydrazine (1.1 ml; 11.1 mmol). The resulting medium is stirred for 2 hours at room temperature then again cooled to 0 ° C and chloromethyl-dimethyl-phenyl-silane (3 ml; 16.6 mmol; 1.5 eq.) Is added. The resulting solution is heated at 60 ° C for 24 hours then cooled to 20 ° C and diluted in ethyl ether and washed with 3 x 50 ml of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification on a silica column makes it possible to obtain the compound (28) (1.4 g; 50%).
IR (Film, cm-1): 3300; 3067; 1597; 1495; 1250; 841.IR (Film, cm-1): 3300; 3067; 1597; 1495; 1250; 841.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7,64-7,60, m, 2H; 7,40-7,24, m, 4H; 6,93-6,71, m, 4H; 3,66, brs, 2H; 3, 18, s, 2H; 0,45, s, 6H.7.64-7.60, m, 2H; 7.40-7.24, m, 4H; 6.93-6.71, m, 4H; 3.66, brs, 2H; 3.18, s, 2H; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : : Cι5H2oN2SiElemental Analysis for:: Cι 5 H 2 oN 2 Si
C H NC H N
Calculées 70,26 7,86 10,92 Trouvées 70, 15 7,96 10,93Calculated 70.26 7.86 10.92 Found 70, 15 7.96 10.93
EXEMPLE 29EXAMPLE 29
Synthèse de la [N-(phényI-diméthyl-silyl)-méthyI]-[N'-(3-méthyl-phényl)]- aniline (29)Synthesis of [N- (phenyI-dimethyl-silyl) -methyI] - [N '- (3-methyl-phenyl)] - aniline (29)
Le dérivé 29 est préparé à partir de la N-(3-méthyl-phényl)-aniline et du chlorométhyl-(diméthyl-phényl)-silane selon la procédure décrite dans l'exemple 27.Derivative 29 is prepared from N- (3-methyl-phenyl) -aniline and chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane according to the procedure described in Example 27.
IR (Film, cm-1): 2957; 1593; 1495; 1250; 841.IR (Film, cm-1): 2957; 1593; 1495; 1250; 841.
RMN (CDCI3. 200 MHz, ppm):NMR (CDCI3. 200 MHz, ppm):
7,50-7,02, M, 10H; 6,95-6,64, m, 4H; 3,48, s, 2H; 2,21, s, 3H; 0, 18, s, 6H. Analyse Elémentaire pour : C22-H25NOSi7.50-7.02, M, 10H; 6.95-6.64, m, 4H; 3.48, s, 2H; 2.21, s, 3H; 0.18, s, 6H. Elementary Analysis for: C22-H25NOSi
C H N Calculées 79,70 7,60 4,22 Trouvées 78,67 7,52 4,25C H N Calculated 79.70 7.60 4.22 Found 78.67 7.52 4.25
EXEMPLE 30EXAMPLE 30
Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-(4-méthyl-phényl)-amine (30)Synthesis of [(phenyl-dimethyl-silyl) -methyl] - (4-methyl-phenyl) -amine (30)
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
Le composé 30 est préparé à partir de 4-méthyl-aniline et du chlorométhyl- (diméthyl-phényl)-silane selon la procédure décrite dans l'exemple 27.Compound 30 is prepared from 4-methyl-aniline and chloromethyl- (dimethyl-phenyl) -silane according to the procedure described in Example 27.
IR (Film, cm-1): 3412; 2957; 1616; 1520; 1250; 11 15; 830.IR (Film, cm-1): 3412; 2957; 1616; 1520; 1250; 11 15; 830.
RMN (CDC1 , 200 MHz, ppm):NMR (CDC1, 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,44-7,38, m, 3H; 6,97, A?B2, 2H; 6,56, A2B2, 2H; 2,71, s, 2H; 2,22, s, 3H; 0,39, s, 6H.7.59-7.53, m, 2H; 7.44-7.38, m, 3H; 6.97, A B 2, 2H; 6.56, A 2 B 2 , 2H; 2.71, s, 2H; 2.22, s, 3H; 0.39, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : Ci6H2iNSiElementary Analysis for: Ci6H2iNSi
C H NC H N
Calculées 75,53 8,32 5,51Calculated 75.53 8.32 5.51
Trouvées 75,72 8,73 5,31 EXEMPLE 31Found 75.72 8.73 5.31 EXAMPLE 31
Synthèse de la [[4-méthyI-phényl) diméthyl-silyl]-méthyl]-(2-méthyl- phényl) aminé (31)Synthesis of [[4-methyl-phenyl) dimethyl-silyl] -methyl] - (2-methylphenyl) amine (31)
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
Le composé 3_1 est préparé à partir de la 2-méthyl aniline et du chlorométhyl- diméthyl-(4-méthyl-phényl)-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.Compound 3_1 is prepared from 2-methyl aniline and chloromethyl-dimethyl- (4-methyl-phenyl) -silane according to the experimental procedure described in Example 27.
EXEMPLE 32EXAMPLE 32
Synthèse de la [{2,6-(diméthyl)-phényI-diméthyI-silyI}]-méthyl]-(3-méthyl phényl) aminé (32)Synthesis of [{2,6- (dimethyl) -phenyI-dimethyI-silyI}] - methyl] - (3-methyl phenyl) amine (32)
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
Le composé 32 est préparé par condensation de la 3-méthyl-aniline avec le cluoromémyl-(2,6-diméthyl-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.Compound 32 is prepared by condensation of 3-methyl-aniline with cluoromemyl- (2,6-dimethyl-phenyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
EXEMPLE 33 Synthèse de la [{(4-cyano-phényI) diméthyl-siIyl}-méthyl]-3-méthyl phényl a iné (33)EXAMPLE 33 Synthesis of [{(4-cyano-phenyl) dimethyl-siIyl} -methyl] -3-methyl phenyl a iné (33)
Figure imgf000034_0003
(31) Le composé 33 a été préparé par condensation de la 3-méthyl aniline avec le chlorométhyl-(4-cyano-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimen¬ tale décrite dans l'exemple 27.
Figure imgf000034_0003
(31) Compound 33 was prepared by condensation of 3-methyl aniline with chloromethyl- (4-cyano-phenyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
EXEMPLE 34EXAMPLE 34
Synthèse de la [{(3-méthoxy-phényl)-diméthyl-silyl}-méthyl]-3-méthyl phényl aminé (34)Synthesis of [{(3-methoxy-phenyl) -dimethyl-silyl} -methyl] -3-methyl phenylamine (34)
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
Le dérivé 34 est préparé à partir de la 3-méthyl aniline et du chlorométhyl-(3- méthoxy-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.Derivative 34 is prepared from 3-methyl aniline and chloromethyl- (3-methoxy-phenyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
EXEMPLE 35EXAMPLE 35
Synthèse de la [{(l-(naphtyl) diméthyl-silyl]-méthyl}-phényl a iné (35)Synthesis of [{(l- (naphthyl) dimethyl-silyl] -methyl} -phenyl a iné (35)
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
Le dérivé 35 est préparé par condensation de l'aniline avec le chlorométhyl-(3- naphtyl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27. EXEMPLE 36Derivative 35 is prepared by condensation of aniline with chloromethyl- (3-naphthyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27. EXAMPLE 36
Synthèse de la [{(phényl-diméthyl)-siIyI}-méthyl]-(-4-tertiobutyI-phényI)- amine (36)Synthesis of [{(phenyl-dimethyl) -siIyI} -methyl] - (- 4-tertiobutyI-phenyI) - amine (36)
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
Le composé 36 est préparé par condensation de la 4-tertiobutyl-aniline avec le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.Compound 36 is prepared by condensation of 4-tertiobutyl-aniline with chloromethyl-dimethyl-phenyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
EXEMPLE 37EXAMPLE 37
Synthèse de la [{(3-phényI)-phényl-diméthyl)-silyl}-méthyl]-3-(méthoxy phényl) a iné (37)Synthesis of [{(3-phenyI) -phenyl-dimethyl) -silyl} -methyl] -3- (methoxy phenyl) ain (37)
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002
Le composé 37 est préparé par condensation de la 3-méthoxy-aniline avec le chlorométhyl-(3-phényl-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27. EXEMPLE 38Compound 37 is prepared by condensation of 3-methoxy-aniline with chloromethyl- (3-phenyl-phenyl) -dimethyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27. EXAMPLE 38
Synthèse de la [(phényl-méthyl-propyl silyl)-méthyl]-(3-méthyl-phényl) a iné (38)Synthesis of [(phenyl-methyl-propyl silyl) -methyl] - (3-methyl-phenyl) ain (38)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
Le composé 38 est préparé par condensation de la 3-méthyl-aniline avec le chlorométhyl-méthyl-propyl-phényl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27. Compound 38 is prepared by condensation of 3-methyl-aniline with chloromethyl-methyl-propyl-phenyl-silane according to the experimental procedure described in Example 27.
Résultats pharmacologiquesPharmacological results
L'activité antioxydante des dérivés de la présente invention a été plus particulièrement démontrée sur des microsomes de foies de rats, suite à une péroxydation chimique induite par les ions ferriques et sur des LDL humaines. L'action inhibitrice des composés de la présente invention vis-à-vis de l'oxydation des LDL humaines a été démontrée que ce soit à la suite d'une oxydation chimique par le sulfate de cuivre ou à la suite d'une oxydation biologique par les cellules endothéliales humaines issues de veines ombilicales.The antioxidant activity of the derivatives of the present invention has been more particularly demonstrated on microsomes of rat livers, following a chemical peroxidation induced by ferric ions and on human LDL. The inhibitory action of the compounds of the present invention with respect to the oxidation of human LDL has been demonstrated whether it is following a chemical oxidation by copper sulphate or following a biological oxidation by human endothelial cells from umbilical veins.
1. Inhibition de l'oxydation des microsomes de foie de rat par lésions ferriques1. Inhibition of oxidation of rat liver microsomes by ferric lesions
L'étude a été réalisée selon la technique décrite dans la référence "Antioxydative properties of harmane and carboline alkaloïds" ; S. Y. H. Tse, I-T. Mak, B-J. Dickens, Biochem Pharmacol. 42 (3), 459-464, 1991. L'activité des composés a été testée de façon comparative à la vitamine E. De nombreux composés de la présente invention ont montré une activité supérieure à la vitamine E dans ce test comme l'indique quelques exemples dans le tableau ci- dessous :The study was carried out according to the technique described in the reference "Antioxidative properties of harmane and carboline alkaloids"; S. Y. H. Tse, I-T. Mak, B-J. Dickens, Biochem Pharmacol. 42 (3), 459-464, 1991. The activity of the compounds was tested in comparison with vitamin E. Many compounds of the present invention showed an activity superior to vitamin E in this test as indicated some examples in the table below:
COMPOSES IC50 (μM)COMPOUNDS IC50 (μM)
Vitamine E 2,3Vitamin E 2.3
Exemple l 0,5Example l 0.5
Exemple i 0,5Example i 0.5
Exemple 14 0,5Example 14 0.5
Exemple .15 0,7Example .15 0.7
2. Inhibition de l'oxydation des LDL humaines par le sulfate de cuiyre2. Inhibition of oxidation of human LDL by copper sulphate
Les études ont été effectuées avec des LDL humaines incubées avec du sulfate de cuivre (10 μM) pendant 6 heures à 37°C avec ou sans composé à tester. La péroxydation lipidique est évaluée par la technique des TBARS comme décrit par C. Breugnot et coll., Biochem. Pharmacol. 40, 1975-1980 (1990). L'activité anti-oxydante des composés de la présente mvention a été étudiée en comparaison avec la vitamine E. Les quelques exemples illustratifs repris dans le tableau ci-dessous montrent que les dérivés de la présente invention ont un profil anti-oxydant favorable vis-à-vis de la vitamine E :The studies were carried out with human LDL incubated with copper sulphate (10 μM) for 6 hours at 37 ° C with or without test compound. Lipid peroxidation is evaluated by the TBARS technique as described by C. Breugnot et al., Biochem. Pharmacol. 40, 1975-1980 (1990). The antioxidant activity of the compounds of the present invention has been studied in comparison with vitamin E. The few illustrative examples given in the table below show that the derivatives of the present invention have a favorable antioxidant profile vis- with regard to vitamin E:
COMPOSES IC50 (μM)COMPOUNDS IC 50 (μM)
Vitamine E 7,4Vitamin E 7.4
Exemple 14 5Example 14 5
Exemple 15 5Example 15 5
Exemple 7 5Example 7 5
Exemple 18 5Example 18 5
Exemple 19 5Example 19 5
Exemple 20 5Example 20 5
3. Inhibition de l'oxydation des LDL humaines par les cellules endothéliales de veine ombilicale humaine en culture3. Inhibition of oxidation of human LDL by human umbilical vein endothelial cells in culture
Les LDL humaines sont stockées à 4°C dans un tampon (NaCl 150 mM, EDTA 0.01%, pH = 7,4) à 4°C. Avant utilisation, un volume de LDL est dialyse pendant 24 heures à 4°C contre 5 x 1000 volumes de tampon (NaCl 136,8 mM, KC1 2,68 mM, KH2PO4 1,47 mM, Na2HPθ4 8,09 mM, pH = 7). Les LDL sont utilisées aux concentrations finales en protéines (test de Coomassie, Pierce) de 25 ou 50 μg/ml.Human LDL is stored at 4 ° C in a buffer (150 mM NaCl, 0.01% EDTA, pH = 7.4) at 4 ° C. Before use, one volume of LDL is dialyzed for 24 hours at 4 ° C. against 5 x 1000 volumes of buffer (NaCl 136.8 mM, KC1 2.68 mM, KH2PO4 1.47 mM, Na 2 HPθ4 8.09 mM, pH = 7). LDL are used at the final protein concentrations (Coomassie, Pierce test) of 25 or 50 μg / ml.
Les cellules endothéliales, lignée ECV304 (ATCC CRL-1998) sont cultivées en puits de 35 mm de diamètre dans un milieu DMEM-HEPES-Glutamax I supplémenté par un sérum de veau foetal 10%, pénicilline-streptomycine 100 Ul/ml - 100 μg/ml, et fungizone 2,5 μg/ml jusqu'à un état sub-confluent. Les cellules sont alors incubées 24 heures dans le milieu DMEM-HEPES- Glutamax I contenant ultroser G 2% ; puis, l'oxydation des LDL est déclenchée par leur mise en contact avec les cellules pendant 24 heures dans le milieu nutritif HAM F-10 (Breugnot C, Maziere C, Salmon S., Auclair M., Santus R., Morliere P., Lenaers A. et Mazière J. C. : Phenothiazines inhibit copper and endothelial cell-induced peroxidation of low density lipoprotein. A comparative study with probucol, butylated hydroxytoluene and vitamine E. Biochemical Pharmacology, 1990, 40: 1975-1980).Endothelial cells, line ECV304 (ATCC CRL-1998) are cultured in wells 35 mm in diameter in DMEM-HEPES-Glutamax I medium supplemented with 10% fetal calf serum, penicillin-streptomycin 100 IU / ml - 100 μg / ml, and fungizone 2.5 μg / ml to a sub-confluent state. The cells are then incubated for 24 hours in DMEM-HEPES-Glutamax I medium containing ultroser G 2%; then, the oxidation of LDL is triggered by their contact with the cells for 24 hours in the HAM F-10 nutritive medium (Breugnot C, Maziere C, Salmon S., Auclair M., Santus R., Morliere P., Lenaers A. and Mazière JC: Phenothiazines inhibits copper and endothelial cell-induced peroxidation of low density lipoprotein. A comparative study with probucol, butylated hydroxytoluene and vitamin E. Biochemical Pharmacology, 1990, 40: 1975-1980).
Le surnageant de culture est collecté, centrifugé (2000 x g, 10 minutes, 4°C), et la réaction avec l'acide t obarbiturique (0, 12 N, dans un tampon TRIS 10 mM ; pH = 7) est réalisée sur le surnageant après acidification (pH final = 2-3) par l'acide trichloroacétique 15 % (Yagi K. : Lipid peroxides and human diseases. Chemistry and physics of lipids, 1987, 45:337-351). Les échantillons sont chauffés 30 minutes à 95°C, les TBARs sont extraits par le butanol-1 et quantifiés par fluorimétrie (longueurs d'onde d'excitation 515 nm, d'émission 548 nm, spectrofluorimètre Perkin Elmer LS-50B). Les résultats sont exprimés en nmol équivalent malondialdéhyde/mg LDL protéines.The culture supernatant is collected, centrifuged (2000 xg, 10 minutes, 4 ° C), and the reaction with t obarbituric acid (0.12 N, in a 10 mM TRIS buffer; pH = 7) is carried out on the supernatant after acidification (final pH = 2-3) with 15% trichloroacetic acid (Yagi K.: Lipid peroxides and human diseases. Chemistry and physics of lipids, 1987, 45: 337-351). The samples are heated for 30 minutes at 95 ° C., the TBARs are extracted with butanol-1 and quantified by fluorimetry (excitation wavelengths 515 nm, emission 548 nm, Perkin Elmer LS-50B spectrofluorimeter). The results are expressed in nmol malondialdehyde equivalent / mg LDL proteins.
L'activité antioxydante des composés de la présente invention dans ce modèle a été étudiée en comparaison avec la vitamine E. Comme le montrent les quelques exemples illustratifs repris dans le tableau ci-dessous, les composés de la présente invention se sont montrés supérieurs à la vitamine E dans ce test.The antioxidant activity of the compounds of the present invention in this model was studied in comparison with vitamin E. As the few illustrative examples shown in the table below show, the compounds of the present invention have been shown to be superior to the vitamin E in this test.
COMPOSES IC50 (μM)COMPOUNDS IC 50 (μM)
Vitamine E 25Vitamin E 25
Exemple l 10Example l 10
Exemple 3 5Example 3 5
Exemple 4 5Example 4 5
Exemple 15 3Example 15 3
Exemple 7 5Example 7 5
Ces résultats indiquent clairement la plus grande puissance de certains dérivés faisant partie de la présente invention par rapport à la vitamine E comme 39These results clearly indicate the greater potency of certain derivatives forming part of the present invention compared to vitamin E as 39
protecteurs des lipides tels que les microsomes ou les LDL humaines vis-à-vis des modifications oxydatives et en particulier lors de l'oxydation biologique médiée par les cellules endothéliales humaines.protective of lipids such as human microsomes or LDL against oxidative modifications and in particular during biological oxidation mediated by human endothelial cells.
Les modifications oxydatives des LDL apparaissent aujourd'hui clairement jouer un rôle important dans la genèse et le développement des lésions vasculaires tels que les athéromes. Dès lors, les propriétés antioxydantes, notamment au niveau des LDL, des dérivés de la présente invention permettent leur utilisation comme médicaments dans le traitement et/ou la prévention de l'athérosclérose incluant ses différentes localisations vasculaires périphériques, coronaires ou cérébrales, des maladies dues aux complications vasculaires liées aux lipoprotéines, mais aussi des pathologies dans lesquelles une péroxydation lipidique membranaire joue un rôle initiateur et/ou aggravant telles que les cardiopathies ischémiques, les reperfusions d'organes, y compris transplantés, les pathologies ischémiques traumatiques du système nerveux central ou périphérique, les maladies auto-immunes et les maladies métaboliques telles que le diabète, et de manière générale toutes les dyslipidémies.The oxidative changes in LDL today clearly appear to play an important role in the genesis and development of vascular lesions such as atheromas. Consequently, the antioxidant properties, in particular at the LDL level, of the derivatives of the present invention allow their use as medicaments in the treatment and / or prevention of atherosclerosis including its various peripheral vascular localizations, coronary or cerebral, diseases due vascular complications linked to lipoproteins, but also pathologies in which a membrane lipid peroxidation plays an initiating and / or aggravating role such as ischemic heart disease, organ reperfusion, including transplant, traumatic ischemic pathologies of the central nervous system or peripheral, autoimmune diseases and metabolic diseases such as diabetes, and in general all dyslipidemias.
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention se sont montrés particulièrement efficaces pour neutraliser les radicaux hydroxyles (OH) : c'est ainsi que dans un test permettant de déterminer l'aptitude de composés à piéger le radical hydroxyl (méthode faisant appel au dosage du radical 2-hydroxy-5,5 diméthyl-1-pyrroline-N-oxyde par RPE selon Miyagawa et Coll., J. Clin.Furthermore, the derivatives of the present invention have been shown to be particularly effective in neutralizing hydroxyl radicals (OH): this is how, in a test making it possible to determine the ability of compounds to trap the hydroxyl radical (method using the assay of the radical 2-hydroxy-5,5 dimethyl-1-pyrroline-N-oxide by RPE according to Miyagawa et al., J. Clin.
Biochem. Nutr. 5, 1-7, 1988), certains produits de la présente invention se sont montrés plus actifs que la vitamine E ou le BHT ; à titre d'exemple, le tableau ci-dessous donne les activités comparatives de ces deux produits de référence et de l'exemple ϋ de la présente invention.Biochem. Nutr. 5, 1-7, 1988), certain products of the present invention have been shown to be more active than vitamin E or BHT; by way of example, the table below gives the comparative activities of these two reference products and of example ϋ of the present invention.
COMPOSES CI30 (μM)COMPOUNDS CI 30 (μM)
Vitamine E 65Vitamin E 65
BHT 46BHT 46
Exemple 13 38 Les radicaux hydroxyles constituent une source de radicaux extrêmement agressifs aux niveaux cellulaires et moléculaires et, dès lors, les composés de la présente invention que présentent l'avantage d'être à la fois inhibiteurs de la péroxydation de lipides et piegeurs de radicaux libres trouvent aussi leur utilité pour le traitement et/ou la prévention des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques, ainsi qu'en dermatologie et en dermo-cosmétologie et dans le traitement de diverses pathologies telles que certaines formes de cancer (en particulier de tumeurs liées aux radiations ionisantes telles que certains cancers de la peau), le vieillissement des tissus (en particulier le vieillissement de la peau), et certaines formes de dégénérescence telles que la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer. A ce titre, divers antioxydants tels que la vitamine E ont montré un effet protecteur dans un modèle de neurotoxicité induite par le MPTP (cf. T. L. Peπy et al, Neurosc. Letters, 60, 109, 1985) modèle considéré comme prédictif de maladies neuro-dégénératives (cf. Neuroscience Facts, 3 (23), 89, 1992).Example 13 38 Hydroxyl radicals constitute a source of extremely aggressive radicals at the cellular and molecular levels, and therefore the compounds of the present invention which have the advantage of being both inhibitors of lipid peroxidation and free radical trappers are also found. their usefulness for the treatment and / or prevention of acute or chronic inflammatory diseases, as well as in dermatology and dermo-cosmetology and in the treatment of various pathologies such as certain forms of cancer (in particular tumors linked to ionizing radiation such as than certain skin cancers), tissue aging (especially skin aging), and certain forms of degeneration such as Parkinson's or Alzheimer's disease. As such, various antioxidants such as vitamin E have shown a protective effect in a model of MPTP-induced neurotoxicity (cf. TL Peπy et al, Neurosc. Letters, 60, 109, 1985) model considered to be predictive of neuro diseases - degenerative (cf. Neuroscience Facts, 3 (23), 89, 1992).
La plus grande activité inhibitrice de processus oxydatifs observée avec de nombreux dérivés de la présente invention par rapport à la vitamine E les rend donc particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives.The greater inhibitory activity of oxidative processes observed with many derivatives of the present invention compared to vitamin E therefore makes them particularly useful for the treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula I or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient. These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. 41As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used. In these compositions, the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon. These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish. 41
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.As liquid compositions for oral administration, there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin. These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'ethyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.The sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents, can be used. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
Les compositions pour aclministration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.The compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] :The doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg. In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated. The following examples illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]:
ComprimésTablets
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation. The direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B. P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5A - By direct compression mg for 1 tablet active component 10.0 microcrystalline cellulose B. P.C. 89.5 magnesium stearate 0.5
100,0100.0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.The active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 μm on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5B - Wet granulation mg for one tablet active component 10.0 lactose Codex 74.5 starch Codex 10.0 corn starch pregelatinized Codex 5.0 magnesium stearate 0.5
Poids à la compression 100,0Compression weight 100.0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules parThe active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 μm and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch. The mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate. The lubricated granules are put into tablets as for the formulas by
' compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou rhydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.'direct compression. A coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxypropyl methylcellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
CapsulesCapsules
mg pour une capsule composant actif 10,0mg for one active ingredient capsule 10.0
*amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0^5* starch 1500 89.5 magnesium stearate Codex 0 ^ 5
Poids de remplissage 100,0Filling weight 100.0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.* a form of directly compressible starch from the firm Colorcon Ltd, Orpington, Kent, United Kingdom.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.The active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 μm and mixed with the other substances. The mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine. Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0Syrup mg per 5 ml dose active ingredient 10.0 sucrose Codex 2750.0 glycerin Codex 500.0 buffer) flavor) color) q.s. preservative) distilled water 5.0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. SuppositoiresThe active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration. Suppositories
Composant actif 10,0 mgActive ingredient 10.0 mg
*Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H 15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.* Witepsol H15 supplement to 1.0 g * Brand marketed for Adeps Solidus of the European Pharmacopoeia. A suspension of the active component in Witepsol H 15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0Liquid for administration by intravenous injection g / 1 active component 2.0 water for injection Codex supplement to 1000.0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre.Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate. The solution is prepared, clarified and introduced into suitable size vials which are sealed by melting the glass.
On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.The liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles. The solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions. The solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0Cartridges for inhalation g / cartridge active ingredient micronized 1.0 lactose Codex 39.0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.The active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer. The powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine. The contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 gPressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can of micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g
dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-1 °C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g The active component is micronized in a fluid energy mill and placed in the form of fine particles. The oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-1 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect. The suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

Claims

REVENDICATIONS
1. L'utilisation comme médicaments des dérivés de silyl-méthylamines aromatiques de formule générale (I) :1. The use of aromatic silyl-methylamine derivatives of general formula (I) as medicaments:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
dans laquelle :in which :
Ri représente un atome d'hydrogène ; un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle pouvant être diversement substitué ; un résidu alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ; et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioether, halogène (fluor, chlore ou brome), cétone, ester, aminé, amide, carbamate, carbonate, urée, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide.Ri represents a hydrogen atom; an aromatic residue such as phenyl or naphthyl which can be variously substituted; an alkyl residue containing from 1 to 20 carbon atoms in a straight or branched chain which may contain one or more unsaturations; and / or functional groups such as alcohol, ether, thiol, thioether, halogen (fluorine, chlorine or bromine), ketone, ester, amino, amide, carbamate, carbonate, urea, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide.
R2 et R3, identiques ou différents représentent chacun un résidu aromatique, un radical hydrogenocarbone linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels.R2 and R3, identical or different, each represent an aromatic residue, a linear or branched hydrogenocarbon radical containing from 1 to 20 carbon atoms which may contain one or more unsaturations and / or functional groups.
Ar et •Aχ2- identiques ou différents, représentent un groupement aryle choisi parmi les résidus aromatiques suivants :Ar and • A χ 2- identical or different, represent an aryl group chosen from the following aromatic residues:
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
/Av V
Figure imgf000048_0003
/ Av V
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
dans lesquels la liaison brisée représente une liaison entre le noyau aromatique et l'atome d'azote de la formule (I) lorsqu'il s'agit de Ar et une liaison entre le noyau aromatique et l'atome de silicium lorsqu'il s'agit de Ai2.in which the broken bond represents a bond between the aromatic nucleus and the nitrogen atom of formula (I) when it is Ar and a bond between the aromatic nucleus and the silicon atom when it is is Ai2.
R4, R5, R et R7, identiques ou différents peuvent être en différentes positions (ortho, meta ou para) sur le noyau aromatique auquel ils sont attachés représentant chacun un atome d'hydrogène, un résidu aromatique (par exemple un phényle pouvant être diversement substitué), un radical alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée [pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioether, halogène(s), cétone, ester, aminé, amide, carbonate, carbamate, urée, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide], un radical hydroxyle (OH), thiol (SH), alcoxy (OR8), acyloxy (OCORg), thioether (SR'g), trifluorométhyle (CF3), halogène (chlore, fluor, iode ou brome), une triple liaison diversement substituée, un radical silylé, un nitrile (CN), nitro (NO2), un radial oxazolyle, une aminé (NRgR9), un carbonyle (CORs), un ester (CO2R8), une amide (NRgCOR ), un carbonate (NR8CO2R9), une urée (NR8CONHR9), une sulfonamide (NR8SO2R9 ou SO2NR8R9) dans lesquels Rδ et R9, identiques ou différents, représentent un résidu alkyle, aryle ou alkylaryle pouvant lui-même être diversement substitué.R4, R5, R and R7, identical or different, may be in different positions (ortho, meta or para) on the aromatic ring to which they are attached, each representing a hydrogen atom, an aromatic residue (for example a phenyl which may be variously substituted), an alkyl radical containing from 1 to 20 carbon atoms in a straight or branched chain [may contain one or more unsaturations and / or functional groups such as alcohol, ether, thiol, thioether, halogen (s), ketone, ester , amino, amide, carbonate, carbamate, urea, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide], a hydroxyl radical (OH), thiol (SH), alkoxy (OR 8 ), acyloxy (OCORg), thioether (SR'g), trifluoromethyl (CF3), halogen (chlorine, fluorine, iodine or bromine), a variously substituted triple bond, a silylated radical, a nitrile (CN), nitro (NO2), an oxazolyl radial, an amine (NRgR9), a carbonyl ( CORs), an ester (CO2R8), an amide (NRgCOR), a carbonate (NR8CO2R9), a urea (NR8 CONHR9), a sulfonamide (NR8SO2R9 or SO2NR8R9) in which Rδ and R9, identical or different, represent an alkyl, aryl or alkylaryl residue which can itself be variously substituted.
X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un CH2, un atome d'oxygène ou de soufre ou un résidu NR 0 dans lequel Rio représente un hydrogène, un groupement alkyle ou aryle.X and Y, identical or different, each represent a CH2, an oxygen or sulfur atom or a residue NR 0 in which Rio represents a hydrogen, an alkyl or aryl group.
2. De nouveaux dérivés de silylméthylamines aromatiques de formule générale (I) :
Figure imgf000050_0001
2. New aromatic silylmethylamine derivatives of general formula (I):
Figure imgf000050_0001
dans laquelle Ari, i2, Ri, R2 et R3 sont décrits comme précédemment, si ce n'est que, :in which Ari, i2, Ri, R2 and R3 are described as above, except that:
a) Lorsque Ari représente un phényle, un o-méthyle-phényle, un 0- chlorophényle, un o,p dichlorophényle, un o-méthoxy phényle ou un 0- (hydroxyméthylphényle) et simultanément que R2 et R3 représentent un méthyle, et Ri représente H, CH3, ou C2H5, alors Aτ2 doit être différent de C6H5.a) When Ari represents a phenyl, an o-methyl-phenyl, an 0-chlorophenyl, an o, p dichlorophenyl, an o-methoxy phenyl or an 0- (hydroxymethylphenyl) and simultaneously that R2 and R3 represent a methyl, and Ri represents H, CH3, or C2H5, so Aτ2 must be different from C 6 H 5 .
b) Lorsque Ari, Ar2, R2 et R3 représentent simultanément C6H5, Ri doit être différent d'un méthyle.b) When Ari, Ar2, R2 and R3 simultaneously represent C6H5, Ri must be different from methyl.
c) Lorsque, simultanément, Aτ2 et Aτ3 représentent C6H5, R2 représente CH3 et Ri représente un méthyle ou un éthyle, alors Ari doit être différent d'un phényle et d'un paranitrophényle.c) When, simultaneously, Aτ2 and Aτ3 represent C6H5, R2 represents CH3 and Ri represents methyl or ethyl, then Ari must be different from a phenyl and a paranitrophenyl.
3 Les sels physiologiquement tolérables des dérivés de la revendication 1 ou de la revendication 2, avec des acides appropriés.3 The physiologically tolerable salts of the derivatives of claim 1 or claim 2, with suitable acids.
4 Composés selon l'une quelconque des revendication 2 ou 3 caractérisés en ce que Ri représente un hydrogène ou un radical éthyle.4 Compounds according to any one of claims 2 or 3 characterized in that Ri represents a hydrogen or an ethyl radical.
5 Composés selon l'une quelconque des revendication 2 à 4 caractérisés en ce que R2 et R3 représentent simultanément un méthyle.5 Compounds according to any one of claims 2 to 4 characterized in that R2 and R3 simultaneously represent methyl.
6 Composés selon l'une quelconque des revendication 2 à 5 caractérisés en ce que Ari représente un phényle diversement substitué par un groupement choisi parmi les radicaux suivants : méthyle, halogène, métoxy, hydroxyméthyle, naphtyle et éthylamine méthyle. 7 Le procédé de préparation des dérivés selon l'une quelconque des revendication 2 à 6 caractérisé en ce que l'on condense une aminé aromatique de la formule générale (II) :6 Compounds according to any one of claims 2 to 5 characterized in that Ari represents a phenyl variously substituted by a group chosen from the following radicals: methyl, halogen, metoxy, hydroxymethyl, naphthyl and methyl ethylamine. 7 The process for preparing the derivatives according to any one of claims 2 to 6 characterized in that an aromatic amine of the general formula (II) is condensed:
Ar-| NHR'ι (II)Ar- | NHR'ι (II)
dans laquelle Ar est défini comme précédemment et R'i est, soit identique à Ri, soit un groupe précurseur de Ri qui sera ultérieurement transformé en Ri avec un dérivé silylé de formule générale (III) :in which Ar is defined as above and R'i is either identical to Ri or a precursor group of Ri which will subsequently be transformed into Ri with a silylated derivative of general formula (III):
*Si- -Ar, * Si- -Ar,
/ \ R ',3 R ' '4 (III)/ \ R ', 3 R' '4 (III)
dans laquelle R3, R4 et Aτ2 sont définis comme dans la revendication 1 et Z représente un bon groupe portant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode).in which R3, R4 and Aτ2 are defined as in claim 1 and Z represents a good bearing group such as a halogen (chlorine, bromine or iodine).
8 Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications 1 à 6 avec des excipients pharmaceutiques appropriés.8 The pharmaceutical compositions containing as active ingredient a derivative according to claims 1 to 6 with suitable pharmaceutical excipients.
9 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des dyslipidémies et de l'athérosclérose.9 Pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, a derivative of formula (I) according to claims 1 to 6, in combination with a pharmaceutical vehicle acceptable for the treatment and / or prevention of dyslipidemia and atherosclerosis.
10 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des cardiopathies ischémiques.10 Pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, a derivative of formula (I) according to claims 1 to 6, in combination with a pharmaceutical vehicle acceptable for the treatment and / or prevention of ischemic heart disease.
11 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des pathologies ischémiques traumatiques ou dégénératives du système nerveux central ou périphérique. 12 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques. 11 Pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, a derivative of formula (I) according to claims 1 to 6, in combination with a pharmaceutical vehicle acceptable for the treatment and / or prevention of traumatic or degenerative ischemic pathologies of the nervous system central or peripheral. 12 Pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, a derivative of formula (I) according to claims 1 to 6, in combination with a pharmaceutical vehicle acceptable for the treatment and / or prevention of acute or chronic inflammatory diseases.
PCT/FR1995/000916 1994-07-08 1995-07-07 Silylmethyl-aniline derivatives, methods of preparation and use thereof as drugs WO1996001830A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU29309/95A AU2930995A (en) 1994-07-08 1995-07-07 Silylmethyl-aniline derivatives, methods of preparation and use thereof as drugs
EP95925028A EP0770084A1 (en) 1994-07-08 1995-07-07 Silylmethyl-aniline derivatives, methods of preparation and use thereof as drugs

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR94/08468 1994-07-08
FR9408468A FR2722198B1 (en) 1994-07-08 1994-07-08 1 SILIVES OF SILYLMETHYL-ANILINES, MANUFACTURE, AND THEIR USE CO

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996001830A1 true WO1996001830A1 (en) 1996-01-25

Family

ID=9465173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1995/000916 WO1996001830A1 (en) 1994-07-08 1995-07-07 Silylmethyl-aniline derivatives, methods of preparation and use thereof as drugs

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0770084A1 (en)
AU (1) AU2930995A (en)
CA (1) CA2194677A1 (en)
FR (1) FR2722198B1 (en)
WO (1) WO1996001830A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005102358A3 (en) * 2004-04-20 2007-03-01 Rnd Pharmaceuticals Silicone-substituted cox-2 selective inhibitors
US7576215B2 (en) 2003-12-12 2009-08-18 Wyeth Quinolines and pharmaceutical compositions thereof
JP2011140475A (en) * 2010-01-08 2011-07-21 Fujifilm Corp Charge transport material and organic electroluminescent element
US20160280656A1 (en) * 2007-01-10 2016-09-29 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670421A (en) * 1982-07-12 1987-06-02 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic silanes
EP0404134A1 (en) * 1989-06-21 1990-12-27 Dow Corning Toray Silicone Company, Limited Organosilicon compounds and method for their preparation
EP0464852A1 (en) * 1990-07-05 1992-01-08 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatherosclerotic agents and as antioxidants

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670421A (en) * 1982-07-12 1987-06-02 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic silanes
EP0404134A1 (en) * 1989-06-21 1990-12-27 Dow Corning Toray Silicone Company, Limited Organosilicon compounds and method for their preparation
EP0464852A1 (en) * 1990-07-05 1992-01-08 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatherosclerotic agents and as antioxidants

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 115, no. 5, 5 August 1991, Columbus, Ohio, US; abstract no. 49790q, LIAO, R. ET AL.: "STUDY ON ORGANO-SILICON COMPOUNDS WITH BIOLOGICAL ACTIVITY. (X). SYNTHESIS OF N-HYDROCARBYL-N-DIMETHYLPHENYL-DIMETHYLSILYLMETHYLENE-2-FURAMIDE AND ITS BIOLOGICAL ACTIVITY" page 861; *
GAODENG XUEXIAO HUAXUE XUEBAO, vol. 11, no. 10, 1990, pages 1072 - 1075 *
SATO, Y. ET AL.: "REACTION OF N-(TRIORGANOSILYLMETHYL)DIALKYLAMINES WITH BENZYNE", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 41, no. 22, 1976, pages 3559 - 3564 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7576215B2 (en) 2003-12-12 2009-08-18 Wyeth Quinolines and pharmaceutical compositions thereof
WO2005102358A3 (en) * 2004-04-20 2007-03-01 Rnd Pharmaceuticals Silicone-substituted cox-2 selective inhibitors
US7964738B2 (en) 2004-04-20 2011-06-21 Silamed, Inc. Pharmaceutical compositions and methods of use of lipophilic, silicon-substituted, cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and derivatives
US20160280656A1 (en) * 2007-01-10 2016-09-29 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US9890123B2 (en) * 2007-01-10 2018-02-13 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
JP2011140475A (en) * 2010-01-08 2011-07-21 Fujifilm Corp Charge transport material and organic electroluminescent element

Also Published As

Publication number Publication date
CA2194677A1 (en) 1996-01-25
FR2722198B1 (en) 1996-10-04
AU2930995A (en) 1996-02-09
FR2722198A1 (en) 1996-01-12
EP0770084A1 (en) 1997-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2669336A1 (en) NOVEL OXAZOLO PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
CA2100944A1 (en) 3-(hydroxybenzylidenyl)-indoline-2-ones, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
CA1197247A (en) Preparation process of new imidazotetrazinone derivatives thus obtained
EP0289380A1 (en) Aryl-heteroaryl-carbinol derivatives having an analgesic activity
CH683996A5 (en) aminophosphonates substituted derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
FR2673625A1 (en) NOVEL ACYLAMINOPHENOL DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EP1007524B1 (en) Indole derivatives as 5-ht1b and 5-ht1d agonists
WO1996001830A1 (en) Silylmethyl-aniline derivatives, methods of preparation and use thereof as drugs
CA2074365A1 (en) Urea derivatives, their preparation and drugs containing them
WO1995001334A1 (en) Arylamine-derived indole compounds as selective 5ht1d and 5ht1b receptor ligands
EP0582515A1 (en) Monohydrate of the disodium salt of 4-chlorophenylthiomethylene-bisphosphonic acid, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0143016B1 (en) Derivatives of 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-n-phenyl acetamide, their preparation and their therapeutical use
EP0138684B1 (en) 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-phenyl-substituted n-benzylpropyl amines, their preparation and their pharmaceutical use
CA2167821A1 (en) New silylated benzylamine derivatives and their salts; process for producing the same and pharmaceutical compositions containing them
WO1996016957A1 (en) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-benzopyran-6-ol derivatives for use as drugs
BE1003518A3 (en) NOVEL DERIVATIVES OF METHOXYCARBONYL-2-N, N'-DI- (TRIMETHOXYBENZOYLE) PIPERAZINE, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING SAME.
LU87604A1 (en) NOVEL CARBONYL-2 N, N'-DI- (TRIMETHOXYBENZOYLE) PIPERAZINE DERIVATIVES, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
EP2084125A1 (en) Aminobenzocycloheptene derivatives, methods for preparing the same and uses thereof in therapy
FR2781228A1 (en) New unsaturated phosphonates derived from tryptophan, useful as selective Ras prenylation inhibitors, e.g. for treating cancer or arteriosclerosis
FR2745572A1 (en) New benzylamine sulphonamide derivatives
EP0347305B1 (en) [(Aryl-4-piperazinyl-1)-2-ethoxy]-3 p cymene, the ortho-, meta-, para-monosubstituted or disubstituted phenyl ring derivatives, process for their preparation and medicaments containing the same as the active principle
FR2571965A1 (en) DRUGS BASED ON NOVEL 4 H-DIOXINO- (4,5-C) -PYRIDINE DERIVATIVES.
WO1999006376A1 (en) Novel sulphonamide derived from substituted anilines useful as medicines
CH624389A5 (en) Process for the preparation of new methylamine derivatives
FR2719047A1 (en) New benzylamine derivatives, their manufacturing process and the pharmaceutical compositions containing them.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref country code: US

Ref document number: 1997 765544

Date of ref document: 19970108

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

Ref country code: CA

Ref document number: 2194677

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2194677

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995925028

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995925028

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1995925028

Country of ref document: EP