WO1995013100A1 - Materiau de substitution osseuse et procede de production dudit materiau - Google Patents

Materiau de substitution osseuse et procede de production dudit materiau Download PDF

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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the present invention relates to a bone substitute material and a method for producing the same.
  • This bone substitute material can be suitably used as a repair material for a portion to which a large load is applied such as a femur, a hip joint, a tooth root, and the like. Background technology
  • a condition for the artificial material to exhibit the biological activity of binding to bone in a living body is to form a layer of an apatite of the same kind as the inorganic substance of bone on the surface in the living body.
  • N a 2 0- C a O- S i 0 2 - P 2 05 glass or sintered hydroxide Apatai preparative (C a 10 (PO 4) 6 (OH) 2), or M g 0- C a 0- S i 0 2 - such as P 2 0 5 based crystallized glass is used.
  • These are excellent materials that have the property of forming a layer of apatite of the same type as the inorganic substance of bone on the surface in the living body and directly binding to bone, and have bioactivity.
  • titanium and its alloys which have the best biocompatibility among metallic materials, are currently used as alternative materials.
  • these metallic materials have great fracture toughness, but require a long time of about 10 years to directly bond with bone.
  • the material obtained by this method has both the fracture toughness of titanium and the bioactivity of apatite.
  • the manufacturing method using a plasma coat requires (1) an expensive plasma spraying apparatus.
  • the composition and crystallinity of the hydroxyapatite formed on the metal substrate surface is controlled because the hydroxyapatite powder, which is a thermal spray material, is temporarily exposed to a high temperature of about 30,000. Is difficult to do.
  • the apatite layer is There are problems that it is difficult to strongly adhere to the substrate and it is easy to separate.
  • An object of the present invention is to solve such conventional problems and to provide, at a low cost, a bone substitute material which has both the fracture toughness of titanium and the biological activity of apatite, and in which titanium and apatite are firmly adhered. It is in. Disclosure of the invention
  • the bone replacement material of the present invention is:
  • a substrate comprising titanium Ti or a titanium Ti alloy, and a coating (first coating) containing a titanium oxide phase and an amorphous phase of titanate formed on the surface of the substrate.
  • first coating a coating containing a titanium oxide phase and an amorphous phase of titanate formed on the surface of the substrate.
  • pure Ti is good in terms of biocompatibility, but in terms of formability, Ti-6 A1-4 V, Ti-5 A1-2.5 Sn, Ti-3 A Alloys such as 1 — 13 V — ll Cr, Ti 1 15 Mo — 5 Nb — 3 Ta, Ti — 6 A 1 — 2 Mo — Ta are good.
  • a second coating mainly composed of apatite may be formed on the first coating.
  • the concentration of the titanium oxide phase gradually decreases toward the outer surface, It is desirable that the total alkalinium concentration be gradually increased toward the outer surface.
  • the thickness of the first coating is preferably about 0.1 to 10 m, and the thickness of the second coating is preferably 1 // m or more.
  • the thickness of the first coating is preferably l tzm, and the thickness of the second coating is preferably 10 m.
  • a preferred method for producing the bone substitute material as described above is to immerse a substrate made of titanium Ti or titanium ti alloy in an alkali solution and then immerse the substrate in titanium ti or titanium ti alloy. It is characterized by heating to a temperature below the transition temperature. In order to make immersion and heating proceed simultaneously, heating under pressure may be performed during immersion. In addition, following the heat treatment, the substrate may be immersed in an aqueous solution containing calcium Ca and phosphorus P, for example, a simulated body fluid, which has a solubility equal to or higher than the solubility of the apatite.
  • the alkaline liquid is preferably an aqueous solution containing at least one of sodium Na + ion, potassium K + ion and calcium Ca 2 + ion.
  • Preferred concentrations, temperatures and reaction times of the alkaline solution are 2 to 10 moles, 40 to 70 ⁇ and 1 to 24 hours, respectively.
  • the heating temperature is preferably from 300 to 800 ⁇ , particularly preferably from 550 to 650.
  • T i 0 2 is an amphoteric substance which reacts also strong acids, with any strong base. Therefore, when a substrate made of titanium Ti or titanium ti alloy is immersed in an alkaline solution, the surface of the substrate becomes amorphous with a concentration gradient that gradually increases from the inside with a small amount of reaction toward the outside with a large amount of reaction. Is produced. Thereafter, the substrate is heated to a temperature equal to or lower than the transition temperature of the titanium Ti or titanium ti alloy for 1 to 24 hours, whereby oxygen is diffused and the thickness of the formed phase is increased.
  • a titanium oxide phase and an amorphous aluminum titanate are formed on the surface of the substrate.
  • a coating consisting of phases is formed.
  • the alkali titanate produced in the intermediate step has a gradual concentration gradient that gradually increases outward in the thickness direction of the film, the titanium oxide phase serving as the starting material of this compound Gradually decreases toward the outside, while the total concentration of alkali ions (Na + , K + , Ca 2 +, etc.) contained in the amorphous alkali titanate phase, which is the product, It gradually increases toward. Since the concentration changes at such a gentle gradient, the interface between the substrate and the coating and the interface between each phase in the coating are firmly adhered.
  • the substrate is immersed in a separately prepared titania gel, a gel that easily binds to the bone is formed on the surface of Ti, but this is different from the fact that the bonding force between the Ti and the gel layer is weak and it is easy to peel off.
  • the outermost surface is rich in alkali ions, the alkali ions are exchanged for hydrogen ions in the simulated body fluid or body fluid, and a titanium hydroxide phase that easily reacts with calcium Ca and phosphorus P is generated.
  • aqueous solutions and body fluids containing calcium C a and phosphorus P having an apatite solubility or higher contain an apatite-forming component in excess of the apatite solubility, and therefore have the ability to grow apatite crystals.
  • the activation energy for crystal nucleation is high, it alone becomes a barrier and lacks the ability to form apatite nuclei alone.
  • an amorphous titanium hydroxide phase formed by hydration of titanium oxide is highly reactive because it is amorphous. Thus, it reacts with osteogenic components in body fluids to form apatite nuclei.
  • the apatite nucleus may be formed in advance by immersion in an aqueous solution containing calcium Ca and phosphorus P having a solubility equal to or higher than the apatite solubility, preferably in a simulated body fluid.
  • an aqueous solution containing calcium Ca and phosphorus P having a solubility equal to or higher than the apatite solubility preferably in a simulated body fluid.
  • those treated with a simulated bodily fluid having an ion concentration close to that of the bodily fluid can easily bind to bone because the composition and structure of the apatite formed on the surface are similar to the composition and structure of the bone apatite. Because it is.
  • the temperature of the heat treatment is less than 300, the air does not diffuse and the supply of oxygen is insufficient, so that the thickness of the first coating does not increase and the ability to form an apatite on the surface in the body is poor.
  • it exceeds 800 the transition temperature of T i is reached, which is not preferable. This is because the mechanical strength of the base is deteriorated when the Ti or titanium Ti alloy of the base is transformed.
  • FIG. 1 is a view showing the results of thin-film X-ray diffraction when a specimen heated at 600 ° C. after being immersed in a Na0H solution was immersed in a simulated body fluid.
  • the Ti metal plate was placed in a furnace and heated to 400, 500, 600, or 800 at a rate of 5 ° C. Z min and kept at each temperature for 1 hour.
  • the structural change of the titanium metal surface after each of the above treatments was examined by thin film X-ray diffraction and scanning electron microscope-energy dispersive X-ray analysis (SEM-EDX).
  • the amorphous layer on the specimen heat-treated at 600 had a thickness of about and uniformly covered the surface of the titanium metal. Also, according to SEM-EDX of the cross section of the specimen heat-treated at 600 after immersion in the KOH solution, the potassium concentration gradually decreased from the surface to the inside in the amorphous layer. Was observed.
  • a titanium oxide phase (rutile type, anatase type) and an amorphous phase of alkali titanate are formed on the surface of the metal plate heated at 400-600. It had been. The front surface of the heated T i metal plate 8 0 0, the amorphous phase of the alkali titanate disappears, N a 2 T i 5 0 crystalline phase was observed instead.
  • CI - 1 4 8, HC 0 3 - 4. 2 ⁇ ⁇ - 1.
  • FIG. 1 shows the results of thin-film X-ray diffraction when a specimen that had been immersed in a NaOH solution and then heat-treated at 600 was immersed in a simulated body fluid.
  • apatite began to form on the surface, and three weeks later, the apatite layer grew and covered the surface, and almost no titanium metal peak was observed.
  • an apatite layer having a thickness of 5 to 10 ⁇ m was uniformly formed on the surface of the titanium metal.
  • Specimens heat-treated at 400 ° C. and 500 had the same tendency.
  • the bone substitute material and the method for producing the same according to the present invention have the above-described configuration, they have the following remarkable effects. In other words, heating is only required after immersing the Ti metal in the alkaline solution, so no expensive equipment is required.
  • an apatite of the same quality as the bone mineral is naturally formed on its surface, through which it is firmly bound to the bone.
  • an apatite of the same quality as the bone mineral is formed on its surface. It binds more firmly to bones. ⁇ Excellent in biological freshness.
  • the apatite for the base is High bonding strength.

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Description

明 細 書 骨代替材料とその製造方法 技術分野
この発明は、 骨代替材料とその製造方法に関する。 この骨代替材料は、 大腿骨、 股関節、 歯根等のように大きな荷重の加わる部分の修復材料と して好適に利用され得る。. 背景技術
人工材料が生体内で骨と結合する生体活性を示すための条件は、 生体 内でその表面に骨の無機物質と同種のァパタイ 卜の層を形成することで あると考えられている。
この種の性質を示す骨代替材料として、 従来、 N a 20— C a O— S i 02— P 205系のガラスや、 焼結水酸化ァパタイ ト （C a 10(P O4)6(O H )2) 、 あるいは M g 0— C a 0— S i 02— P 205系結晶化ガラスなど が使用されている。 これらは、 生体内でその表面に骨の無機物質と同種 のァパタイ トの層を形成し骨と直接結合する性質、 生体活性を持つ優れ た材料である。 しかし、 これらの破壊靱性 （ l〜 2MP a m1/2) はヒ ト の皮質骨のそれ （ 2〜 6 MP a m1/2) に及ばないため、 大きな荷重の加 わる股関節や大腿骨の代わりをする材料としては使えない。
従って、 現在、 それらの代替材料としては、 金属材料中で最も優れた 生体親和性を示すチタン及びその合金が使われている。 しかし、 これら 金属材料は、 大きな破壊靱性を持つが、 骨と直接結合するのに 1 0年程 度の長期間を要する。
そこで、 これら金属材料表面に溶融した水酸ァパタイ トをプラズマコ 一卜 して、 生体活性を付与することが行われている。 この方法により得 られた材料は、 チタンの破壊靭性とァパタイ 卜の生体活性とを兼備して いる。
しかし、 プラズマコー トによる製造方法では、 （1)高価なプラズマ溶射 装置を要する。 （2)溶射材料である水酸ァパタイ ト粉末が一旦瞬間的に約 3 0， 0 0 0 もの高温に曝されるため、 金属基板表面に形成される水 酸ァパタイ 卜の組成及び結晶性を制御することが困難である。 （3)半溶融 の水酸ァパタイ ト粉末を自由落下により基板上に堆積させるだけのため、 緻密なァパタイ ト層を形成させることが困難である（4)同じ理由で、 ァパ タイ ト層を基板に強く接着させることが困難であり離脱しやすい、 など の課題がある。
本発明の目的は、 このような従来の課題を解決し、 チタンの破壊靭性 とァパタイ 卜の生体活性とを兼備し、 しかもチタンとァパタイ 卜が強固 に接着した骨代替材料を安価に提供することにある。 発明の開示
その目的達成のために、 本発明の骨代替材料は、
チタン T i又はチタン T i合金よりなる基体と、 基体の表面に形成さ れた酸化チタン相及びアル力リチタン酸塩の非晶質相を含む被膜 （第一 被膜） とを備えたものとする。 基体としては、 生体親和性の点では純 T iが良いが、 成形性の点では T i - 6 A 1 - 4 V, T i - 5 A 1 - 2. 5 S n、 T i — 3 A 1 — 1 3 V— l l C r、 T i 一 1 5 Mo— 5 N b— 3 T a、 T i — 6 A 1 — 2 M o— T aのような合金が良い。
また、 第一被膜の上に更にァパタイ トを主成分とする第二の被膜が形 成されたものでもよい。
第一被膜は、 酸化チタン相の濃度が外表面に向 つて漸減しており、 アルカリィオンの合計濃度が外表面に向かつて漸増しているものである と、 望ま しい。
第一被膜の厚さは、 0. 1〜 1 0 m程度、 第二被膜の厚さは、 1 // m以上がよい。 特に第一被膜の厚さは、 l tzm、 第二被膜の厚さは、 1 0 mが好ま しい。
上記のような骨代替材料を製造する好適な製造方法は、 チタン T i又 はチタン T i合金よりなる基体をアルカ リ液中に浸漬した後、 基体をチ タン T i又はチタン T i合金の転移温度以下の温度に加熱することを特 徴とする。 浸漬と加熱とを同時進行させるために、 浸漬中に加圧下で加 熱してもよい。 また、 加熱処理に続いて、 アパタイ トの溶解度以上の力 ルシゥム C aとリ ン Pを含む水溶液中、 例えば擬似体液中に浸漬しても よい。
ここで、 アルカ リ液とは、 望ま しくはナ ト リウム N a +イオン、 力 リウ ム K+イオン及びカルシウム C a 2 +イオンのうち 1種以上を含む水溶液で ある。 アルカリ液の好ま しい濃度、 温度及び反応時間は、 それぞれ 2〜 1 0モル、 4 0〜 7 0^及び 1〜 2 4時間である。
加熱温度は、 3 0 0〜 8 0 0 ^、 特に 5 5 0〜 6 5 0 が望ま しい。 チタン T i又はチタン T i合金の表面には、 元来 T i 02に近い酸化物 よりなる極めて薄い膜が存在する。 T i 02は、 強酸、 強塩基のいずれと も反応する両性物質である。 従って、 チタン T i又はチタン T i合金よ りなる基体をアル力リ液中に浸漬すると、 反応量の少ない内部から反応 量の多い外部に向かって漸増する濃度勾配をもって、 基体表面に非晶質 のアルカリチタン酸塩が生成する。 その後、 基体をチタン T i又はチタ ン T i合金の転移温度以下の温度に 1〜 2 4時間加熱することによって、 酸素が拡散して上記の生成相の厚さが増加する。
こう して基体の表面に酸化チタン相及び非晶質のアル力リチタン酸塩 相よりなる被膜が形成される。 しかも上記のように中間工程で生成され るアルカ リチタン酸塩が、 被膜の厚さ方向に外部に向かって漸増する緩 やかな濃度勾配をもっていることから、 この化合物の出発物質となる酸 化チタン相は、 外部に向かって漸減し、 他方、 生成物質となる非晶質の アルカリチタン酸塩相に含まれるアルカ リイオン （N a +、 K +、 C a 2 + 等） の合計濃度は、 外部に向かって漸増する。 このように緩やかな勾配 で濃度が変化しているから、 基体と被膜との界面並びに被膜内の各々の 相間の界面は、 強固に接着している。 この点、 基体を別途調製したチタ ニァゲルに浸漬すると、 T i 表面に骨と結合し易いゲルが生成するが、 T i とゲル層との結合力が弱く剥離し易いのと相違する。 しかも最外表 面は、 アルカ リイオンに富んでいるので、 擬似体液又は体液中で、 その アルカリイオンが水素イオンと交換され、 カルシウム C aやリ ン P と反 応し易い水酸化チタン相が生成される。
一方、 ァパタイ 卜の溶解度以上のカルシウム C a とリ ン Pを含む水溶 液及び体液は、 ァパタイ トを生成する成分をァパタイ トの溶解度以上に 含んでいるので、 ァパタイ ト結晶を成長させる能力を有しているが、 結 晶核生成のための活性化エネルギーが高いので、 それが障壁となって単 独ではアパタイ ト核を形成する能力に欠ける。 これに対し、 酸化チタン が水和してなる非晶質の水酸化チタン相は、 非晶質であるから反応性に 富む。 従って、 それが体液中の骨形成成分と反応してァパタイ ト核を形 成する。 また、 加熱処理に続いてアパタイ トの溶解度以上のカルシウム C a とリ ン Pを含む水溶液中、 望ま しく は擬似体液中に浸漬して予めァ パタイ ト核を形成してもよい。 特に体液に近いイオン濃度を有する擬似 体液で処理されたものは、 表面に形成されるァパタイ 卜の組成及び構造 が、 骨のアパタイ トの組成及び構造に近似しているので、 骨と結合し易 いからである。 但し、 加熱処理の温度が 3 0 0 未満では空気が拡散せず酸素の供給 不足となり、 第一被膜の厚さが厚くならず、 体内でその表面にァパタイ トを作る能力に劣る。 他方、 8 0 0 を越えると T i の転移温度に達す るので好ま しくない。 基体の T i又はチタン T i合金が転移すると、 基 体の機械的強度が劣化するからである。 図面の簡単な説明
第 1図は、 N a 0 H溶液に浸漬した後に 6 0 0 °Cで加熱処理した試片 を、 擬似体液に浸潰した時の薄膜 X線回折の結果を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
1 5 X 1 0 X 1 m m 3のチタン T i 金属板を # 4 0 0で研磨し、 ァセ ト ン、 蒸留水の順で洗浄し、 1 0 Mの N a O Hあるいは K O H水溶液中に 6 0 で 2 4時間浸潰した。 この試片を、 超音波洗浄器を用いて蒸留水 で 2 0分以上洗浄し、 その表面を観察したところ、 N a O H水溶液に浸 潰したものは均一な薄い黄色、 K 0 H水溶液に浸漬したものは均一な黄 色を呈しており、 アルカ リチタン酸塩が生成していることが分かった。
その後、 T i金属板を炉に入れて 5 °C Z m i nの速度で 4 0 0、 5 0 0、 6 0 0、 あるいは 8 0 0 まで昇温し、 それぞれの温度で 1時間保 持した。 上記の各処理後におけるチタン金属表面の構造変化を、 薄膜 X 線回折及び走査型電子顕微鏡 -エネルギー分散型 X線分析 （ S E M - E D X ) により調べた。
アルカ リ水溶液浸漬後の試片の薄膜 X線回折図形には、 2 0が 2 3〜 3 0 の間にァモルファス相によるブロー ドなピークが見られた。 この 相は、 酸化チタンがアルカリイオンと反応して生じたものと考えられる。 試片の加熱処理温度の上昇に伴い、 酸化チタン結晶相の X線回折ピーク の強度が増加したが、 加熱温度が 6 0 0 以下の場合は、 アモルフ ァス 相によるピークも認められた。 これに対し、 8 0 0 で加熱処理をする と、 アモルフ ァス相のピークが消失し、 代わりに酸化チタン及びアル力 リチタン酸塩のピークが多数観察されるようになった。 6 0 0でで加熱 処理した試片上のアモルファス層は厚さ約 で、 チタン金属の表面 を均一に覆っていた。 また、 K O H溶液に浸漬後、 6 0 0 で加熱処理 した試片の断面の S E M— E D Xによれば、 カリウムの濃度は、 ァモル ファス層内で表面から内部へ行く に従い、 次第に減少していることが観 察された。
これらの結果を表 1 に示す。
No. アル力リの カ卩熱温度 第一被膜の構成相 外観
IV1
1 4 0 0 Ti +非晶質酸化チタン + 均一
非晶質アル力 リチタン酸塩
2 5 0 0 Ti +ルチル +非晶質酸化チタン + 均一
NaOH 非晶質アル力 リチタン酸塩
3 6 0 0 Ti+ルチル + 均一
非晶質アルカ リチタン酸塩
4 8 0 0 Ti4; ;HNa2Ti50i 1 均一
5 4 0 0 Ti +非晶質酸化チタン + 均一
非晶質アル力 リチタン酸塩
6 5 0 0 Ti +アナタ-セ、 '+非晶質酸化チタン + 均一
KOH 非晶質アル力 リチタン酸塩
7 6 0 0 Ti+アナタ-セ 均一
非晶質アル力 リチタン酸塩
8 8 0 0 Ti+アナタ -セ、 '+K2Ti6013 均一
Figure imgf000009_0001
表 1にみられるように、 4 0 0〜 6 0 0 で加熱した丁 〗金属板の表 面には、 酸化チタン相 （ルチル型、 アナターゼ型） 及びアルカリチタン 酸塩の非晶質相が形成されていた。 8 0 0 で加熱した T i金属板の表 面には、 アルカリチタン酸塩の非晶質相が消失し、 代わりに N a 2T i 5 0 結晶相が確認された。
次に、 得られた試片をヒ 卜の体液とほぼ等しい無機イオン濃度を有す る擬似体液に浸潰し、 アパタイ ト層の形成の有無を調べた。 擬似体液と しては、 各々のイオン濃度 K + 5. 0, N a + 1 4 2 , M g 2+ 1. 5， C a 2+ 2. 5 , C I - 1 4 8， H C 03- 4. 2 , ΗΡ Ο - 1. 0, S 04 2 一 0. 5 [mM] といった組成を有し、 トリ-（ヒに Dキシメチル） -ァミノメタン及び塩酸 にて 3 7 の p H= 7. 4に調整されたものを用いた。
図 1に、 N a OH溶液に浸潰した後に 6 0 0でで加熱処理した試片を、 擬似体液に浸漬した時の薄膜 X線回折の結果を示す。 浸漬後 2週間以内 に、 その表面にアパタイ トが生成し始め、 3週間後にはアパタイ ト層が 成長して表面を覆い、 チタン金属のピークがほとんど観察されなくなつ た。 3週間浸漬後では、 5〜 1 0 ^ mの厚さのアパタイ ト層がチタン金 属の表面に均一に形成されていた。 4 0 0 °C及び 5 0 0 で加熱処理し た試片も同様の傾向であつた。 産業上の利用可能性
この発明の骨代替材料及びその製造方法は、 上記の構成を備えるので、 以下のような顕著な効果を有する。 すなわち、 アルカリ液に T i金属を 浸漬した後、 加熱するだけでよいので、 高価な装置は不要である。 この まま体内に埋入すると、 自然にその表面に骨の無機質と同質のァパタイ 卜が形成されるので、 それを介して骨と強固に結合する。 また、 これを ァパタイ 卜の飽和濃度を超えるカルシウムイオンとリ ンイオンを含む水 溶液、 望ま しくは擬似体液に浸漬すると、 その表面に骨の無機質と同質 のァパタイ 卜が形成されるので、 それを介して骨と更に強固に結合する < 生体新和性に優れる。
しかも T i金属よりなる基体とァパタイ トよりなる第二被膜とが、 酸 化チタン等の第一被膜を介して化学的に且つ傾斜的な濃度勾配をもって 結合しているので、 基体に対するァパタイ トの接着強度が高い。

Claims

請 求 の 範 囲
1. チタン T i又はチタン T i合金よりなる基体と、 基体の表面に形成 された酸化チタン相及びアルカリチタン酸塩の非晶質相を含む被膜とを 備えたことを特徴とする骨代替材料。
2. 被膜の上に更にァパタイ トを主成分とする第二の被膜が形成された 請求の範囲第 1項に記載の骨代替材料。
3. 被膜中の酸化チタン相の濃度が外表面に向かって漸減しており、 被 膜中のアルカ リイオンの合計濃度が外表面に向かって漸増している請求 の範囲第 1項〜第 2項のいずれかに記載の骨代替材料。
4. 第一の被膜の厚さが 0. 1〜 1 0 mである請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の骨代替材料。
5. 第二の被膜の厚さが 1 以上である請求の範囲第 1項〜第 4項の いずれかに記載の骨代替材料。
6. チタン T i又はチタン T i合金よりなる基体をアル力リ液中に浸漬 した後、 基体をチタン T i又はチタン T i合金の転移温度以下の温度に 加熱することを特徴とする骨代替材料の製造方法。
7. チタン T i又はチタン T i合金よりなる基体をアル力リ液中に浸漬 した後、 基体をチタン T i又はチタン T i合金の転移温度以下の温度に 加熱し、 次いでァパタイ トの溶解度以上のカルシウム C a とリ ン Pを含 む水溶液中に浸漬することを特徴とする骨代替材料の製造方法。
8. アルカリ液が、 ナ ト リ ウム N a +イオン、 カリ ウム K+イオン及び力 ルシゥム C a 2 +イオンのうち 1種以上を含む水溶液である請求の範囲第 6項又は第 7項に記載の骨代替材料の製造方法。
9. 加熱が、 基体をアルカリ液中に浸潰した状態で、 加圧下で行われる 請求の範囲第 6項〜第 8項のいずれかに記載の骨代替材料の製造方法。
1 0. 加熱温度が 3 0 0〜 8 0 0 である請求の範囲第 6項〜第 9項の いずれかに記載の骨代替材料の製造方法。
1 1. 加熱温度が 5 5 0〜 6 5 0 である請求の範囲第 6項〜第 9項の いずれかに記載の骨代替材料の製造方法。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026673A1 (en) * 1997-11-11 1999-06-03 Nobel Biocare Ab Implant element
US6306124B1 (en) 1995-11-13 2001-10-23 Micro Therapeutics, Inc. Microcatheter
JP2002345948A (ja) * 2001-05-23 2002-12-03 Kobe Steel Ltd 骨代替材料
JP2003190272A (ja) * 2001-10-17 2003-07-08 Tadashi Kokubo 生体親和性に優れた骨代替材料およびその製造方法
KR100431159B1 (ko) * 2001-03-22 2004-05-12 김철생 생체활성 표면을 갖는 Ｔｉ-소재 경조직 대체재료의제조방법
JP2005533532A (ja) * 2002-04-09 2005-11-10 アストラ・テック・アクチエボラーグ 生体親和性の改善された医療補綴器具
JP2008080102A (ja) * 2006-08-29 2008-04-10 Nagasaki Univ インプラント
WO2008081861A1 (ja) * 2006-12-28 2008-07-10 Saga University チタネートでコーティングされた抗菌性部材
WO2008143219A1 (ja) * 2007-05-18 2008-11-27 National University Corporation Okayama University 生体親和性インプラントの製造方法
WO2009147819A1 (ja) 2008-06-03 2009-12-10 学校法人中部大学 骨修復材料及びその製造方法
WO2010087427A1 (ja) 2009-01-30 2010-08-05 学校法人中部大学 骨修復材料とその製造方法
JP2013236700A (ja) * 2012-05-14 2013-11-28 Chube Univ 抗菌性骨修復材料及びその製造方法
WO2014027612A1 (ja) * 2012-08-16 2014-02-20 学校法人中部大学 骨修復材料及びその製造方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999030632A1 (en) * 1997-12-18 1999-06-24 Comfort Biomedical, Inc. Bone augmentation for prosthetic implants and the like
US6214049B1 (en) 1999-01-14 2001-04-10 Comfort Biomedical, Inc. Method and apparatus for augmentating osteointegration of prosthetic implant devices
AU772751B2 (en) 1998-09-15 2004-05-06 Isotis N.V. Method for coating medical implants
KR20010018331A (ko) * 1999-08-18 2001-03-05 정태섭 알칼리 처리에 의한 생체용 임플란트의 생체활성 부여
JP2002035109A (ja) * 2000-07-21 2002-02-05 Tadashi Kokubo 抗血栓性材料及びその製造方法
US7291178B2 (en) * 2001-05-29 2007-11-06 Mediteam Dental Ab Modified oxide
US7132015B2 (en) * 2002-02-20 2006-11-07 University Of Southern California Materials for dental and biomedical application
US7410502B2 (en) * 2002-04-09 2008-08-12 Numat As Medical prosthetic devices having improved biocompatibility
JP3806061B2 (ja) * 2002-05-21 2006-08-09 富士通株式会社 金属修飾アパタイト含有膜の形成方法、これに用いられるコーティング液、および金属修飾アパタイト含有膜で被覆された部位を有する電子機器
US7740481B2 (en) * 2002-06-21 2010-06-22 Politecnico Di Milano Osteointegrative interface for implantable prostheses and a method for the treatment of the osteointegrative interface
EP1584337B1 (en) * 2003-01-10 2016-11-02 Osaka Yakin Kogyo Co., Ltd. Artificial bone capable of inducing natural bone and method for preparation thereof
CN100367917C (zh) * 2003-04-11 2008-02-13 四川大学 表面骨诱导活性钛接骨板及其制造方法
AU2003250566A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-13 Dentium Co., Ltd Titanium substrate for biocompatible implant coated with hydroxyapatite/titania double layer and a coating method of the same
US7067169B2 (en) * 2003-06-04 2006-06-27 Chemat Technology Inc. Coated implants and methods of coating
CN100421734C (zh) * 2005-04-26 2008-10-01 中国科学院金属研究所 一种快速制备钛或钛合金表面生物活性涂层的方法
CA2629600C (en) 2005-11-14 2011-11-01 Biomet 3I, Inc. Deposition of discrete nanoparticles on an implant surface
US20070179615A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc
US20070179618A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc
WO2007090433A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Plus Orthopedics Ag Purified oxides with novel morphologies formed from ti-alloys
EP2014315A4 (en) * 2006-04-13 2012-06-20 Sagawa Printing Co Ltd PROCESS FOR MAKING ARTIFICIAL BONE
GB0624423D0 (en) * 2006-12-06 2007-01-17 Univ Brighton Biomaterials with Functionalised Surfaces
EP2200669B1 (en) * 2007-08-20 2011-12-28 Smith & Nephew, PLC Method of forming a bioactive implant material
AU2014268254B2 (en) * 2007-08-20 2015-11-05 Smith & Nephew Plc Bioactive material
ITTO20070719A1 (it) 2007-10-12 2009-04-13 Torino Politecnico Superfici di titanio multifunzionali per osteointegrazione.
ES2545781T3 (es) * 2008-01-28 2015-09-15 Biomet 3I, Llc Implante superficial con mayor hidrofilia
IT1390847B1 (it) 2008-07-29 2011-10-19 Milano Politecnico Trattamento biomimetico a base silicio per l'osteointegrazione di substrati in metallo.
EP2493686A4 (en) 2009-10-26 2015-09-09 Univ Rutgers HYDROXYAPATITIS WITH CONTROLLABLE DIMENSION AND MORPHOLOGY
US8641418B2 (en) 2010-03-29 2014-02-04 Biomet 3I, Llc Titanium nano-scale etching on an implant surface
ES2671740T3 (es) 2012-03-20 2018-06-08 Biomet 3I, Llc Superficie de tratamiento para una superficie de implante
CN104349743A (zh) * 2012-05-30 2015-02-11 京瓷医疗株式会社 牙植入体
CN105126176B (zh) * 2015-09-21 2018-07-24 高瑞杰 一种用于股骨修复的牡蛎壳生物相容仿生材料以及制备方法
CN109701082B (zh) * 2019-02-22 2021-10-08 九江学院 一种羟基磷灰石-氢氧化钛复合粉体的制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0373157A (ja) * 1989-05-11 1991-03-28 Sumitomo Metal Ind Ltd 生体活性を示す医療用複合製品
JPH0557010A (ja) * 1991-09-04 1993-03-09 Advance Co Ltd 複合インプラント

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5214095A (en) * 1975-07-23 1977-02-02 Sumitomo Chemical Co Implant in bone
DD246476A1 (de) * 1986-03-12 1987-06-10 Karl Marx Stadt Tech Hochschul Einteilige zementfrei verankerbare biokompatible hueftgelenkpfanne
JPS6399867A (ja) * 1986-10-17 1988-05-02 ペルメレツク電極株式会社 リン酸カルシウム化合物被覆複合材及びその製造方法
CA1269898A (en) * 1986-10-17 1990-06-05 Takayuki Shimamune Process for production of calcium phosphate compound- coated composite material

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0373157A (ja) * 1989-05-11 1991-03-28 Sumitomo Metal Ind Ltd 生体活性を示す医療用複合製品
JPH0557010A (ja) * 1991-09-04 1993-03-09 Advance Co Ltd 複合インプラント

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306124B1 (en) 1995-11-13 2001-10-23 Micro Therapeutics, Inc. Microcatheter
WO1999026673A1 (en) * 1997-11-11 1999-06-03 Nobel Biocare Ab Implant element
KR100431159B1 (ko) * 2001-03-22 2004-05-12 김철생 생체활성 표면을 갖는 Ｔｉ-소재 경조직 대체재료의제조방법
JP2002345948A (ja) * 2001-05-23 2002-12-03 Kobe Steel Ltd 骨代替材料
JP2003190272A (ja) * 2001-10-17 2003-07-08 Tadashi Kokubo 生体親和性に優れた骨代替材料およびその製造方法
JP2005533532A (ja) * 2002-04-09 2005-11-10 アストラ・テック・アクチエボラーグ 生体親和性の改善された医療補綴器具
JP2008080102A (ja) * 2006-08-29 2008-04-10 Nagasaki Univ インプラント
WO2008081861A1 (ja) * 2006-12-28 2008-07-10 Saga University チタネートでコーティングされた抗菌性部材
WO2008143219A1 (ja) * 2007-05-18 2008-11-27 National University Corporation Okayama University 生体親和性インプラントの製造方法
JP5360660B2 (ja) * 2007-05-18 2013-12-04 国立大学法人 岡山大学 生体親和性インプラントの製造方法
WO2009147819A1 (ja) 2008-06-03 2009-12-10 学校法人中部大学 骨修復材料及びその製造方法
EP2301590A4 (en) * 2008-06-03 2013-05-22 Sagawa Printing Co Ltd BONE REPAIR MATERIAL AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
WO2010087427A1 (ja) 2009-01-30 2010-08-05 学校法人中部大学 骨修復材料とその製造方法
US8784864B2 (en) 2009-01-30 2014-07-22 Chubu University Educational Foundation Bone repair material and method for producing the same
JP2013236700A (ja) * 2012-05-14 2013-11-28 Chube Univ 抗菌性骨修復材料及びその製造方法
WO2014027612A1 (ja) * 2012-08-16 2014-02-20 学校法人中部大学 骨修復材料及びその製造方法

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Sultana et al. Effects of heat treatment on the bioactivity of surface-modified titanium in calcium solution

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