WO1995012594A1 - 7H-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZINE-8-ONE ANTAGONISTES DU RECEPTEUR NMDA - Google Patents

7H-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZINE-8-ONE ANTAGONISTES DU RECEPTEUR NMDA Download PDF

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WO1995012594A1
WO1995012594A1 PCT/FR1994/001268 FR9401268W WO9512594A1 WO 1995012594 A1 WO1995012594 A1 WO 1995012594A1 FR 9401268 W FR9401268 W FR 9401268W WO 9512594 A1 WO9512594 A1 WO 9512594A1
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phenyl
imidazo
pyrazine
radical
alkyl
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PCT/FR1994/001268
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Jean-Claude Aloup
François Audiau
Dominique Damour
Arielle Genevois-Borella
Patrick Jimonet
Serge Mignani
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to medicaments containing as active principle at least one compound of formula:
  • 6-phenyl-7H-imidazo [1,2-a] pyrazine-8-one has been described by DD DAVEY (J. Org. Chem., 52, 4379 (1987)) but no pharmacological property is mentioned for this compound.
  • R-j represents a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical
  • R2 represents (a) a phenyl radical, (b) a phenyl radical substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, phenyl, nitro or cyano radicals, (c) a radical naphthyl, (d) a naphthyl radical substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, phenyl, nitro or cyano radicals, (e) a 2-, 3- or 4 radical -pyridyle, (f) a 2-, 3- or 4-pyridyl radical substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, phenyl, nitro or cyano radicals, (g)
  • alkyl and alkoxy radicals and portions contain 1 to 4 atoms carbon in a straight or branched chain and the halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the new compounds of formula (I) can be prepared by dealkylation and dealkification of the derivatives of formula:
  • alk represents an alkyl radical and Hal represents a halogen atom and, preferably, a bromine atom.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of imidazole, at a temperature between 100 and 200 ° C.
  • and R 2 have the same meanings as in formula (I) and Hal represents a halogen atom, on a 1-alkylimidazole-2-carboxamide.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide and acetonitrile, at a temperature between 50 and 150 ° C.
  • an inert solvent such as dimethylformamide and acetonitrile
  • the 1-alkylimidazole-2-carboxamides can be obtained by adaptation or application of the method described by DD DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987).
  • the derivatives of formula (III) are marketed or can be obtained by application or adaptation of the methods described by K. SCHANK, Chem. Ber., 102, 385 (1969); A. ARCORIA, J. Het. Chem., 12, 385 (1975), RM LAIRD and RE PARKER, J. Am. Chem. Soc., 83, 4277 (1961), JN CHATTERJEA, J. Indian Chem. Soc, 32, 265 (1955) and J. Indian Chem. Soc, 34, 347 (1957), K.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • salts examples include addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis - ⁇ -oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis - ⁇ -oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. They are non-competitive antagonists of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) and, more particularly, they are ligands for the glycine modulator sites of the NMDA receptor.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate receptor
  • 3,4-dichlorophenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl or 2- or 3-furyl are also ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-8-isoxazolepropionic acid receptor antagonists (AMPA), also known as the quisqualate receptor.
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-8-isoxazolepropionic acid receptor antagonists
  • These compounds are therefore useful for treating or preventing all ischemias (such as focal or global ischemia) consecutive to cerebrovascular accidents, cardiac arrest, hypotension, cerebral palsy, cardiac or pulmonary surgery or severe hypoglycemia. They are also useful in the treatment of effects due to anoxia, whether perinatal or consecutive to drowning, suffocation, CO poisoning or cerebro-spinal lesions. These compounds can also be used to treat or prevent the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON's chorea, ALZHEIMER's disease, senile dementia, amyotrophic lateral sclerosis, atrophy olivo-pontocrissabelleuse and PARKINSON's disease.
  • These compounds can also be used with respect to epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral or spinal trauma, to combat poisoning due to toxins agonists of glutamatergic receptors, of anxiety (KEHNE et al. , Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), depression (TRULLAS et al., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), schizophrenia (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 ( 1992), as analgesics (DICKENSON et al., Neurosc.
  • the affinity of the compounds of formula (I) for the glycine site linked to the NMDA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -DCKA on membranes of rat cerebral cortex according to the method described. by T. CANTON et al., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).
  • the [ 3 H] -DCKA (20 nM) is incubated in the presence of 0.1 mg of proteins at 4 ° C. for 30 minutes in 50 mM HEPES buffer, pH 7.5.
  • Nonspecific binding is determined in the presence of 1 mM glycine.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on Whatman GF / B filters.
  • the inhibitory activity of these products is generally less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the affinity of the compounds of formula (I) vis-à-vis the AMPA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [ 3 H] - AMPA on membranes of rat cerebral cortex (HONORE et al. , Neu ⁇ roscience letters, 54, 27 (1985)).
  • the [ 3 H] -AMPA is incubated in the presence of 0.2 mg of protein at 4 ° C for 30 minutes in KH P04 10mM buffer, KSCN 100 ⁇ M, pH7.5.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 1 mM L-glutamate.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on PHARMACIA filters (Printed Filtermate A).
  • the inhibitory activity of these products is generally less than 100 ⁇ M.
  • the compounds of formula (I) have a low toxicity.
  • LD50 is greater than 50 mg / kg via the IP route in mice.
  • a solution stirred and maintained under a nitrogen atmosphere of 4.5 g of 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo bro ⁇ mure [1, 2-a] pyrazinium in 24 g imidazole is heated for 20 hours at 175 ° C, cooled to 100 ° C and then poured onto 180 g of a mixture of water and ice (50-50 by weight). The solid is separated by filtration, washed twice with 60 cm 3 in total of distilled water and dried under reduced pressure. The product obtained (2.8 g) is dissolved in 150 cm 3 of boiling ethanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot, cooled and stored for 1 hour at a temperature in the region of 5 ° C.
  • 1-Methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide can be prepared as follows: a stirred solution of 3.9 g of 2 -bromoacetophenone and 2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile is kept boiling for 20 hours and cooled to 15 ° C. The crystals are separated by filtration, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure. 4.5 g of 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium are thus obtained.
  • 1-methylimidazole-2-carboxamide can be prepared as described by D. D. DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987).
  • Example 2 The procedure is as in Example 1 but using 4.5 g of 6- (3-chlorophenyl) -1-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium bromide and 20 g of imidazole.
  • the crude product (2.8 g) is dissolved in 350 cm 3 of boiling methanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot.
  • the filter is washed twice with 150 cm 3 in total of boiling methanol, then the filtrate and the washing are combined, concentrated under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C so as to reduce their volume to 50 cm. 3 and kept for 16 hours at a temperature close to 5 ° C.
  • 6- (3-chlorophenyl) -1-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation of bromide of 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium but from 5.2 g of 2-bromo-3'-chloroaceto-phenone to 85% and 2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile.
  • 6- (3-chlorophenyl) -1-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium are thus obtained.
  • 2-Bromo-3'-chloroacetophenone can be prepared as described by R. M. LAIRD and R. E. PARKER, J. Am. Chem. Soc., 83, 4277 (1961).
  • Example 2 The procedure is as in Example 1 but using 5 g of 6- (4-chlorophenyl) -1-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide and 24 g imidazole.
  • the crude product (4.4 g) is recrystallized from 500 cm 3 of methanol and thus 1.7 g of 6- (4-chlorophenyl) -7H-imidazo [1, 2-a] pyrazine-8- are obtained. one melting at 300 ° C (decomposition).
  • 6- (4-chlorophenyl) -1-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation of bromide of 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium but from 4.5 g of 2-bromo-4'-chloroacetophenone and 2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile. This gives 4.6 g of 6- (4-chlorophenyl) -1-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide.
  • EXAMPLE 4 The procedure is as in Example 1 but starting with 3.3 g of 1-methyl-6- (2-methylphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide and 16 g of imidazole. The crude product (3.2 g) is recrystallized from 25 cm 3 of methanol and 1.15 g of 6- (2-methylphenyl) -7H- imidazo [1, 2-a] pyrazine-8-one are thus obtained. at 250 ° C.
  • 1-methyl-6- (2-methylphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation of bromide of 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium but from 4.5 g of 2-bromo-2'-methylaceto-phenone and 2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile. 1.5 g of 1-methyl-6- (2-methylphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium are thus obtained.
  • 2-Bromo-2'-methylacetophenone can be prepared as described by J.N. CHATTERJEA, J. Indian Chem. Soc, 32, 265 (1955).
  • Example 2 The procedure is as in Example 1 but starting with 3.3 g of 1-methyl-6- (3-methylphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide and 15 g of imidazole.
  • the crude product (2.1 g) is recrystallized from 135 cm 3 of methanol and 1.2 g of 6- (3-methylphenyl) -7H- imidazo [1, 2-a] pyrazine-8-one are thus obtained. at 287 ° C (decomposition).
  • 1-methyl-6- (3-methylphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation of bromide of 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium but from 4.3 g of 2-bromo-3'-methylaceto- phenone and 2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile. 4.3 g of 1-methyl-6- (3-methylphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium bromide are thus obtained.
  • 2-Bromo-3'-methylacetophenone can be prepared as described by J. N. CHATTERJEA, J. Indian Chem. Soc, 34, 347 (1957).
  • Example 2 The procedure is as in Example 1 but starting with 3.9 g of 1-methyl-6- (4-methylphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium bromide and 18 g of imidazole.
  • the crude product (3 g) is dissolved in 700 cm 3 of boiling methanol and the solution, added with bleaching black, is filtered hot.
  • the filter is washed with 50 cm 3 of boiling methanol, then the filtrate and the washing are combined, concentrated under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C so as to reduce their volume to 50 cm 3 and kept for 60 hours at a temperature close to 5 ° C.
  • 1-methyl-6- (4-methylphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation of bromide of 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium but from 4.1 g of 2-bromo-4'-methylaceto-phenone and 2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile. 3.9 g of 1-methyl-6- (4-methylphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium are thus obtained.
  • 2-bromo-4'-methylacetophenone can be prepared as described by K. YAMAGUCHI. and H. SHOJI., J. Pharm. Soc. Japan, 74, 20 (1954).
  • EXAMPLE 7 The procedure is as in Example 1 but starting with 5.1 g of 1-methyl-6- (3-nitrophenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide and 24 g of imidazole. 1.4 g of crude product (out of the 3.2 g obtained in total) is chromatographed on 84 g of neutral silica gel (0.020-0.045 mm) contained in a column 3.1 cm in diameter, eluting under pressure with a mixture of ethyl acetate and methanol (90-10 by volume) and collecting 20 cm 3 fractions.
  • Fractions 35 to 85 are concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 50 ° C.
  • the product obtained (0.6 g) is dissolved in 5 cm 3 of boiling dimethylformamide and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot, cooled and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed with ice-cold dimethylformamide and with ice-cold ethanol and then dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 60 ° C. 0.15 g of 6- (3-nitrophenyl) -7H-imidazo [1, 2-a] pyrazine-8-one is thus obtained, melting at 350 ° C.
  • 1-methyl-6- (3-nitrophenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation of bromide of 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium but from 4.5 g of 2-bromo-3'-nitroaceto-phenone and 2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile. 5.1 g of 1-methyl-6- (3-nitrophenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium are thus obtained.
  • 2-bromo-3'-nitroacetophenone can be prepared as described by M. I. SHEVCHUK and A. V. DOMBROVSKII, Zh. Obshch. Khim., 33, 1135 (1963).
  • Example 2 The procedure is as in Example 1 but starting with 6 g of 1-methyl- 6- (4-nitrophenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide and 24 g imidazole.
  • the crude product (4.5 g) is recrystallized from 50 cm 3 of dimethylformamide and 0.96 g of 6- (4-nitrophenyl) -7H-imidazo [1, 2-a] pyrazine-8-one are thus obtained, melting at 400 ° C. (decomposition).
  • 1-methyl-6- (4-nitrophenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imida- zo [1,2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide but from 4.6 g of 2-bromo-4'-nitroacetophenone and 2 g of 1-methylimidazoie-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile. 6 g of 1-methyl-6- (4-nitrophenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium bromide are thus obtained.
  • 2-Bromo-4'-nitroacetophenone can be prepared as described by M. I. SHEVCHUK and A. V. DOMBROVSKII, Zh. Obshch. Khim., 33, 1135 (1963).
  • the crystals are separated by filtration, washed successively with 15 cm 3 of acetonitrile, 15 cm 3 of ethyl ether and dried under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 60 ° C.
  • the product obtained (3.9 g) is heated for 24 hours at 175 ° C in 24 g of imidazole and the mixture, cooled to 100 ° C, is poured onto a mixture of 75 g of ice and 75 g distilled water.
  • the insoluble material is separated by filtration, washed with 50 cm 3 of distilled water and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (1.65 g) is chromatographed on 96 g of neutral silica gel (0.020-0.045 mm) contained in a column 3.3 cm in diameter, eluting under pressure with a mixture of dichloromethane and methanol (93 -7 by volume) and collecting 3 successive fractions of 100 cm 3 > 150 cm 3 and 1850 cm 3 .
  • the last fraction is concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 50 ° C.
  • the product obtained (0.9 g) is dissolved in 30 cm 3 of boiling dimethylformamide and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot, cooled and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed successively with 5 cm 3 of ice-cold dimethylformamide, twice with 20 cm 3 in total of distilled water and with 10 cm 3 of ethanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 60 ° C. 0.65 g of 6- (3-cyanophenyl) -7H-imidazo [1, 2-a] pyrazine-8-one are thus obtained, melting at 335 ° C (decomposition).
  • a stirred solution of 4.3 g of 2-bromo-4'-cyanoacetophenone and 2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile is kept boiling for 6 hours and cooled to 15 °. vs.
  • the crystals are separated by filtration, washed with 15 cm 3 of acetonitrile and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (4.9 g) is heated for 20 hours at 175 ° C in 25 g of imidazole and the mixture cooled to 100 ° C is poured onto 150 g of a mixture of water and ice (50- 50 by weight). The solid is separated by filtration, washed with 15 cm 3 of distilled water and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (4.2 g) is dissolved in 60 cm 3 of boiling dimethylformamide and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot, cooled and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed successively with 10 cm 3 of ice-cold dimethylformamide, twice with 20 cm 3 in total of distilled water and then with 10 cm 3 of ice-cold ethanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0, 13 kPa) at 80 ° C.
  • 1.45 g of 6- (4-cyanophenyl) -7H-imidazo [1, 2- a] pyrazine-8-one are thus obtained, melting at 356 ° C (decomposition).
  • Example 2 The procedure is as in Example 1 but starting from 8.9 g of 1-methyl-8-oxo-6- (4-trifluoromethylphenyl) -7,8-dihydro-imidazo bromide [1, 2-a ] pyrazinium and 40 g imidazole.
  • the crude product (5 g) is dissolved in 170 cm 3 of boiling ethanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed with 25 cm 3 of a mixture of water and methanol (50-50 by volume) and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 70 ° C.
  • 1-methyl-8-oxo-6- (4-trifluoromethylphenyl) -7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide but from 10.2 g of 2-bromo-4'-trifluorome- 80% thylacetophenone and 3.2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 100 cm 3 of acetonitrile. 8.9 g of 1-methyl-8-oxo-6- (4-trifluoromethylphenyl) -7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium- bromide are thus obtained.
  • 2-Bromo-4'-trifluoromethylacetophenone can be prepared as described by W. T. CALDWELL and G. C. SCHWEIKER, J. Am. Chem. Soc, 75, 5884 (1953).
  • Example 2 The procedure is as in Example 1 but starting with 1.9 g of 1-methyl-8-oxo-6- (4-trifluoromethoxyphenyl) -7,8-dihydro-imidazo bromide [1, 2-a ] pyrazinium and 9 g imidazole.
  • the crude product (1.15 g) is chromatographed on 60 g of neutral silica gel (0.020-0.045 mm) contained in a column 2.9 cm in diameter, eluting under pressure with a mixture of dichloromethane and methanol (93-7 by volume) and collecting 15 cm 3 fractions.
  • Fractions 12 to 24 are concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 50 ° C.
  • the product obtained (0.5 g) is dissolved in 15 cm 3 of boiling isopropanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot.
  • the filter is washed with 5 cm 3 of boiling isopropanol, then the filtrate and the washing are combined, concentrated under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C so as to reduce their volume to 5 cm 3 and stored for 16 hours at a temperature close to 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed with 2 cm 3 of ice-cold isopropanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 60 ° C.
  • 1-methyl-8-oxo-6- (4-trifluoromethoxyphenyl) -7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide but from 2 g of 2-bromo-4'-trifluoromethoxyoxyetophenone and 0.75 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 25 cm 3 of acetonitrile. 1.9 g of 1-methyl-8-oxo 6- (4-trifluoromethoxyphenyl) -7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium are thus obtained.
  • 1-methyl-6- (4-methoxyphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation 1-methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide but from 4.5 g of 2-bromo-4'-methoxyaceous- tophenone and 2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile. 5.4 g of 1-methyl-6- (4-methoxyphenyl) -8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium are thus obtained.
  • the insoluble material is separated by filtration, washed twice with 20 cm 3 in total of distilled water and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (3.8 g) is dissolved in 300 cm 3 of boiling isopropanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C so as to reduce the volume to 75 cm 3 and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed with 5 cm 3 of ice-cold isopropanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 60 ° C.
  • 2-bromo-2 ', 4'-dichloroacetophenone can be prepared as described in patent WO 91/09857.
  • the insoluble material which appears is separated by filtration, washed twice with 20 cm 3 in total of distilled water and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (2.8 g) is dissolved in 250 cm 3 of boiling methanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed with 5 cm 3 of ice-cold methanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 60 ° C. 0.97 g of 6- (3,4-dichlorophenyl) -7H-imidazo [1, 2-a] pyrazine-8-one are thus obtained, melting at 315 ° C.
  • 2-bromo-3 ', 4'-dichloroacetophenone can be prepared as described by R. FUCHS, J. Am. Chem. Soc, 78, 5612 (1956).
  • a stirred solution of 4.75 g of 2-bromo-2'-acetonaphtone and 2 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 60 cm 3 of acetonitrile is kept boiling for 48 hours and cooled to 15 °. vs.
  • the crystals are separated by filtration, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (5.45 g) is heated for 24 hours at 175 ° C in 24 g of imidazole and the mixture, cooled to 100 ° C, is poured onto a mixture of 75 g of ice and 75 g of distilled water.
  • the insoluble material is separated by filtration, washed with 50 cm 3 of distilled water and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (5 g) is dissolved in 25 cm 3 of boiling dimethylformamide and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot.
  • the filter is washed twice with 20 cm 3 in total of boiling dimethylformamide, then the filtrate and the washing are combined and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed successively with 10 cm 3 of ice-cold dimethylformamide, with 10 cm 3 of distilled water and with 10 cm 3 of ice-cold ethanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) to 60 ° C.
  • a stirred solution maintained under a nitrogen atmosphere of 11.6 g of 1-methyl-8-oxo-6- (2-pyridyl) -7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyra zinium bromide in 55 g of imidazole is heated for 6 hours at 175 ° C, cooled to 95 ° C, added with 50 cm 3 of ethanol, cooled to a temperature in the region of 20 ° C then added with 50 cm 3 of acetone. The solid is separated by filtration, washed with acetone and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (5.6 g) is suspended in 1200 cm 3 of boiling distilled water and the mixture, supplemented with bleaching black, is filtered hot then the filter is washed twice with 500 cm 3 in total of boiling distilled water. The filtrate and the washing are combined and stored for 30 minutes at a temperature in the region of 5 ° C. The crystals are separated by filtration, and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 80 ° C. 1.1 g of 6- (2-pyridyl) -7H-imidazo [1, 2-a] pyrazine-8-one are thus obtained, melting at 305 ° C.
  • 1-Methyl-8-oxo-6- (2-pyridyl) -7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide can be prepared as follows: a solution stirred and kept under an atmosphere of nitrogen of 29 g of 2-bromoacetylpyridine hydrobromide and 10 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 300 cm 3 of dimethylformamide is heated for 30 hours to 120 ° C, cooled to a temperature in the region of 20 ° C and added of 60 cm 3 of ethyl ether. After cooling to 5 ° C, the crystals are separated by filtration, washed with 20 cm 3 of acetone and dried under reduced pressure. 11.5 g of 1-methyl-8-oxo-6- (2-pyridyl) -7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyra zinium bromide hydrobromide are thus obtained.
  • 2-Bromoacetylpyridine hydrobromide can be prepared as described by K. SCHANK, Chem. Ber., 102, 385 (1969).
  • a solution stirred and maintained under a nitrogen atmosphere of 4.5 g of 6- (2-furyl) -1-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo bro ⁇ mure [1, 2-a] pyrazinium in 20 g of imidazole is heated for 6 hours at 175 ° C, cooled to 90 ° C, supplemented with 50 cm 3 of distilled water and then poured onto 100 cm 3 of distilled water. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the solid is separated by filtration, washed with distilled water and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (2.5 g) is dissolved in 200 cm 3 of boiling ethanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot, cooled and stored for 1 hour at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed with 10 cm 3 of ice-cold ethanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 50 ° C.
  • 1.1 g of 6- (2-furyl) -7H-imidazo [1, 2-a] pyrazine-8-one are thus obtained, melting at 270 ° C.
  • 6- (2-furyl) -1-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide can be prepared as in Example 1 for the preparation of bromide 1 -methyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium but from 4.5 g of 2-bromoacetylfuran and 3 g of 1 -methylimida-zole-2 -carboxamide in 100 cm 3 of acetonitrile. 5.6 g of 6- (2-furyl) -1-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrazinium bromide are thus obtained.
  • 2-bromoacetylfuran can be prepared as described by A. ARCORIA, J. Het. Chem., 12, 385 (1975).
  • a solution stirred and maintained under a nitrogen atmosphere of 11.2 g of 1,5-dimethyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium bromide in 50 g of imidazole is heated for 20 hours at 160 ° C and for 4 hours at 175 ° C, cooled to 100 ° C and then poured over 150 g of a mixture of water and ice (50-50 in weight).
  • the mixture is extracted 6 times with 700 cm 3 in total of chloroform and the organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2kPa) at 35 ° C.
  • the product obtained (14.7 g) is dissolved in 110 cm 3 of boiling isopropanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot.
  • the filter is washed with 20 cm 3 of boiling isopropanol, then the filtrate and the washing are combined, cooled and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed twice with 50 cm 3 in total of iced isopropanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 60 ° C.
  • the product obtained (6.5 g) is dissolved in 100 cm 3 of boiling isopropanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot.
  • the filter is washed twice with 50 cm 3 in total of boiling isopropanol, then the filtrate and the washing are combined, cooled and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed twice with 30 cm 3 in total of iced isopropanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 60 ° C.
  • 4 g are chromatographed on 250 g of neutral silica gel (0.020-0.045 mm) contained in a column of 4.4 cm in diameter, eluting under pressure with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume) and collecting 60 cm 3 fractions.
  • Fractions 34 to 59 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C.
  • the product obtained (3.2 g) is dissolved in 90 cm 3 of boiling isopropanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot.
  • the filter is washed with 20 cm 3 of boiling isopropanol, then the filtrate and the washing are combined, cooled and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed with 10 cm 3 of ice-cold isopropanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 60 ° C.
  • 1,5-dimethyl-8-oxo-6-phenyl-7,8-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrazinium can be prepared as follows: a solution stirred and maintained under a nitrogen atmosphere of 22 , 5 g of 2-bromopropiophenone and 10 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 300 cm 3 of dimethylformamide is heated for 10 hours at 115 ° C and then concentrated under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) to 70 ° C.
  • a stirred solution of 8 g of 2-bromo-2-phenyl-acetophenone and 3 g of 1-methylimidazole-2-carboxamide in 90 cm 3 of acetonitrile is kept boiling for 20 hours and cooled to a neighboring temperature 20 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed with acetonitrile then with ethyl ether and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (3.3 g) is dissolved in 17 g of molten imidazole and the solution, maintained under a nitrogen atmosphere, is heated for 20 hours at 175 ° C, cooled to 100 ° C and then poured over 100 cm 3 distilled water.
  • the solid is separated by filtration, washed twice with 20 cm 3 in total of distilled water and dried under reduced pressure.
  • the product obtained (2 g) is dissolved in 100 cm 3 of boiling ethanol and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot, cooled and stored for 1 hour at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed with 10 cm 3 of ice-cold ethanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 50 ° C.
  • 1.1 g of 5,6-diphenyl-7H-imidazo [1, 2-a] pyrazine-8-one are thus obtained, melting at 305 ° C.
  • the solid is separated by filtration, washed with 30 cm 3 of distilled water and dried under reduced pressure.
  • the product (4.36 g) is dissolved in 75 cm 3 of boiling dimethylformamide and the solution, supplemented with bleaching black, is filtered hot, cooled and stored for 16 hours at a temperature in the region of 5 ° C.
  • the crystals are separated by filtration, washed twice with 30 cm 3 of distilled water and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 45 ° C.
  • 1.6 g of 6- (4-biphenyl) -7H-imidazo [1, 2-a] pyrazine-8-one are thus obtained, melting at a temperature above 260 ° C.
  • the medicaments according to the invention consist of at least one compound of formula (I) in free form or in the form of a salt, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other product.
  • pharmaceutically compatible which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, capsules) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • these compositions can also include substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration it is possible to use solutions, suspensions, emulsions, syrups and pharmaceutically acceptable elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or l 'paraffin oil.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or l 'paraffin oil.
  • These compositions may include substances other than diluents, for example wetting products, sweeteners, thickeners, flavorings or stabilizers.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspen ⁇ sions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of a compound. sterile solids which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of conditions which require the administration of an AMPA receptor antagonist or of an NMDA receptor antagonist.
  • These compounds are therefore useful for treating or preventing all ischemias (such as focal or global ischemia) consecutive to cerebrovascular accidents, cardiac arrest, hypotension, cerebral palsy, cardiac or pulmonary surgical intervention or severe hypoglycemia. . They are also useful in the treatment of effects due to anoxia, whether perinatal or following drowning, suffocation or CO poisoning or cerebrospinal damage.
  • These compounds are also useful for treating or preventing the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease, senile dementia, amyotrophic lateral sclerosis, olivo-pontocerebellar atrophy and Parkinson's disease.
  • These compounds can also be used vis-à-vis epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral or spinal traumas, to combat poisoning due to toxins agonists of glutamatergic receptors, of anxiety, of depression, schizophrenia, as analgesics, antianorexics, antimigraine, antiemetics and to treat poisonings by neurotoxins or other substances agonists of the receptor NMDA, as well as the neurological disorders associated with viral diseases such as AIDS, rabies, measles and tetanus. These compounds are also useful for preventing symptoms of abstinence drugs and alcohol and the inhibition of addiction and opioid dependence.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 10 mg and 100 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 5 mg to 50 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage according to age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:

Abstract

Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, R2 représente (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (e) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle, (f) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle substitué par un ou plusieurs substitants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (g) un radical 2- ou 3-furyle, (h) un radical 2- ou 3-furyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano ou un sel d'un tel composé, les composés de formule (I) nouveaux et leur préparation.

Description

7H-IMIDAZ0(1.2-a)PYRAZINE-8-0NE NMDA RECEPTOR ANTAGON1STS
La présente invention concerne des médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule :
Figure imgf000003_0001
ou un sel d'un tel composé, les composés de formule (I) nouveaux et leur préparation.
La 6-phényl-7H-imidazo[1,2-a]pyrazine-8-one a été décrite par D.D. DAVEY (J. Org. Chem., 52, 4379 (1987)) mais aucune propriété pharmacolo- gique n'est mentionnée pour ce composé.
Dans la formule (I),
R-j représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et
R2 représente (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (e) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle, (f) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (g) un radical 2- ou 3-furyle, (h) un radical 2- ou 3-furyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano.
Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux et portions alkyle, alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène sont le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Les composés de formule (I) à l'exception de la 6-phényl-7H-imida- zo[1 ,2-a]pyrazine-8-one sont nouveaux et en tant que tels font partie de l'in- vention.
Les composés de formule (I) nouveaux peuvent être préparés par désalkylation et désalification des dérivés de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R-] et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), alk représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de brome.
Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'imidazole, à une température comprise entre 100 et 200°C.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action des déri- vés de formule :
R1 -CO-CH(R )-Hai (III)
dans laquelle R-| et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, sur un 1-alkylimidazole-2-carboxamide.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide et l'acétonitrile, à une température comprise entre 50 et 150°C.
Les 1-alkylimidazole-2-carboxamides peuvent être obtenus par adaptation ou application de la méthode décrite par D. D. DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987). Les dérivés de formule (III) sont commercialisés ou peuvent être ob¬ tenus par application ou adaptation des méthodes décrites par K. SCHANK, Chem. Ber., 102, 385 (1969); A. ARCORIA, J. Het. Chem., 12, 385 (1975), R.M. LAIRD et R.E. PARKER, J. Am. Chem. Soc.,83, 4277 (1961), J.N. CHATTERJEA, J. Indian Chem. Soc, 32, 265 (1955) et J. Indian Chem. Soc, 34, 347 (1957), K. YAMAGUCHI . et H. SHOJI., J. Pharm. Soc. Japan, 74, 20 (1954), M. I. SHEVCHUK et A. V. DOMBROVSKII, Zh. Obshch. Khim., 33, 1135 (1963), W. T. CALDWELL et G. C. SCHWEIKER, J. Am. Chem. Soc, 75, 5884 (1953), R. FUCHS, J. Am. Chem. Soc, 78, 5612 (1956), dans le brevet WO 91/09857 et dans les exemples.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou ex¬ traction.
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peu- vent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis- β-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ce sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Par ailleurs, certains composés de formule (I) et, en particulier, ceux pour lesquels R-| représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle et R2 représente un radical phényle, 4-chlorophényle, 4-phénylphényle,
3,4-dichlorophényle, 2-, 3- ou 4-pyridyle ou 2- ou 3-furyle sont également des antagonistes du récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-8- isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les is- chémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une paralysie cérébrale, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade, une suffocation, un empoisonnement au CO ou à des lésions cérébro¬ spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou pré¬ venir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTING- TON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la démence sénile, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, pour combattre un empoisonnement dû à des toxines agonistes des récepteurs glutamatergiques, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991 ), de la dépression (TRULLAS et coll., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101 , 776 (1990). Ces composés sont aussi utiles pour la pré¬ vention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibi- tion de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au ré¬ cepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure ou égale à 100 μM.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]- AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neu¬ roscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en pré- sence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH P04 10mM, KSCN 100ιτιM, pH7,5. La fixation non spécifique est déter¬ minée en présence de L-glutamate 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibi¬ trice de ces produits est généralement inférieure à 100 μM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur
DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.
Les composés de formule (I) préférés sont les suivants :
- 6-phényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 6-(4-chlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - 6-(2-pyridyl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 6-(2-furyl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 5-méthyl-6-phényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one
- 6-(3,4-dichlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 5,6-diphényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
Une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 4,5 g de bro¬ mure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium dans 24 g d'imidazole est chauffée pendant 20 heures à 175°C, refroidie à 100°C puis versée sur 180 g d'un mélange d'eau et de glace (50-50 en poids). Le solide est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 60 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (2,8 g) est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 1 heure à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 50°C. On obtient ainsi 1 ,6 g de 6-phényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 264°C. Spectre de R.M.N.: [300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm] : 7,52 (mt, 3H : -H en 3, -H en 4 et -H en 5 du phenyl); 7,54 et 7,86 (2s larges, 1 H chacun : -H. de l'imidazole); 7,71 (d large, J=8 Hz, 2H : - en 2 et -JH en 6 du phenyl); 7,92 (s, 1 H : =CH-N); 11 ,53 (mf, 1 H: -CONH-).
Le bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazi- nium peut être préparé de la façon suivante : une solution agitée de 3,9 g de 2-bromoacétophénone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 20 heures et re- froidie à 15°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l'éther éthylique et séchés sous pression réduite. On obtient ainsi 4,5 g de bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a] pyrazinium.
Le 1-méthylimidazole-2-carboxamide peut être préparé comme décrit par D. D. DAVEY , J. Org. Chem., 52, 4379 (1987).
EXEMPLE 2
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,5 g de bromure de 6-(3-chlorophényl)-1 -méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 20 g d'imidazole. Le produit brut (2,8 g) est dissous dans 350 cm3 de méthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé 2 fois avec 150 cm3 au total de méthanol bouillant, puis le filtrat et le lavage sont réunis, concentrés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C de façon à ramener leur volume à 50 cm3 et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 20 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 1 ,8 g de 6-(3-chlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a] pyrazine-8-one fondant à 292°C (décomposition). Spectre de R.M.N.: [300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm] : 7,52 (mt, 2H : -H en 4 et -H en 5 du phenyl); 7,54 et 7,85 (2s larges, 1 H chacun : -M de l'imidazole); 7,68 (d large, J=8 Hz, 1 H: -Jd en 6 du phenyl); 7,82 (s large, 1 H : -H en 2 du phenyl); 8,01 (s, 1 H : =CH-N); 11.60 (mf, 1 H : -CONJd-).
Le bromure de 6-(3-chlorophényl)-1-méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 5,2 g de 2-bromo-3'-chloroacéto- phénone à 85% et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 4,5 g de bromure de 6-(3-chlorophényl)-1- méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a] pyrazinium.
La 2-bromo-3'-chloroacétophénone peut être préparée comme décrit par R. M. LAIRD et R. E. PARKER, J. Am. Chem. Soc.,83, 4277 (1961).
EXEMPLE 3
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5 g de bromure de 6-(4- chlorophényl)-1 -méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 24 g d'imidazole. Le produit brut (4,4 g) est recristallisé dans 500 cm3 de méthanol et on obtient ainsi 1 ,7 g de 6-(4-chlorophényl)-7H-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 300°C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) :7,53 et 7,83 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,60 (d, J=8 Hz, 2H : -H en 3 et -H en 5 du phenyl); 7,75 (d, J=8 Hz, 2H : -H en 2 et -H en 6 du phenyl); 7,97 (s, 1 H: =CH-N); 11 ,60 (mf, 1 H: -CONH-).
Le bromure de 6-(4-chlorophényl)-1-méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,5 g de 2-bromo- 4'-chloroacétophénone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 4,6 g de bromure de 6-(4-chlorophényl)-1 -méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium.
EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,3 g de bromure de 1 -méthyl-6-(2-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 16 g d'imidazole. Le produit brut (3,2 g) est recristallisé dans 25 cm3 de méthanol et on obtient ainsi 1 ,15 g de 6-(2-méthylphényl)-7H- imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 250°C. Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 2,33 (s, 3H: -CH3); de 7,25 à 7,45 (mt, 4H : -Jd aromatiques); 7,50 (s, 1 H : =CH-N); 7,52 et 7,82 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 11 ,39 (mf, 1 H : -CONH-).
Le bromure de 1-méthyl-6-(2-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,5 g de 2-bromo-2'-méthylacéto- phénone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 1 ,5 g de bromure de 1 -méthyl-6-(2-méthyl- phényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium.
La 2-bromo-2'-méthylacétophénone peut être préparée comme décrit par J.N. CHATTERJEA, J. Indian Chem. Soc, 32, 265 (1955).
EXEMPLE 5
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,3 g de bromure de 1 -méthyl-6-(3-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 15 g d'imidazole. Le produit brut (2,1 g) est recristallisé dans 135 cm3 de méthanol et on obtient ainsi 1 ,2 g de 6-(3-méthylphényl)-7H- imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 287°C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD^SO d6; δ en ppm) : 2,36 (s, 3H : -CHg); 7,27 (d, J=8 Hz, 1 H : -Jd en 4 du phenyl); 7,36 (t, J=8 Hz, 1 H : -H en 5 du phenyl); 7,50 (d, J=8 Hz, 1 H : -JH en 6 du phenyl); 7,53 et 7,78 (2s larges, 1 H chacun : - de l'imidazole); 7,55 (s large, 1 H : -H en 2 du phenyl); 7,90 (s, 1 H : =CJH-N); 11 ,60 (mf, 1 H : -CONH-).
Le bromure de 1 -méthyl-6-(3-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,3 g de 2-bromo-3'-méthylacéto- phénone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 4,3 g de bromure de 1-méthyl-6-(3-méthyl- phényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium.
La 2-bromo-3'-méthylacétophénone peut être préparée comme décrit par J. N. CHATTERJEA , J. Indian Chem. Soc, 34, 347 (1957).
EXEMPLE 6
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,9 g de bromure de 1 -méthyl-6-(4-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 18 g d'imidazole. Le produit brut (3 g) est dissous dans 700 cm3 de mé- thanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 50 cm3 de méthanol bouillant, puis le filtrat et le lavage sont réunis, concentrés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C de façon à ramener leur volume à 50 cm3 et conservés pendant 60 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 5 cm3 de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 1 ,75 g de 6-(4-méthyl- phényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 330°C (sublimation). Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 2,36 (s, 3H : -CJd3); 7,34 (d, J=8 Hz, 2H : -H en 3 et -Jd en 5 du phenyl); 7,54 et 7,85 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -JH de l'imidazole); 7,62 (d, J=8 Hz, 2H : -H en 2 et -JH en 6 du phenyl); 7,88 (s, 1 H : =CH-N); 11 ,50 (mf, 1 H : -CONH-).
Le bromure de 1-méthyl-6-(4-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,1 g de 2-bromo-4'-méthylacéto- phénone et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 3,9 g de bromure de 1 -méthyl-6-(4-méthyl- phényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium.
La 2-bromo-4'-méthylacétophénone peut être préparée comme décrit par K. YAMAGUCHI . et H. SHOJI., J. Pharm. Soc. Japan, 74, 20 (1954).
EXEMPLE 7 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5,1 g de bromure de 1-méthyl-6-(3-nitrophényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 24 g d'imidazole. 1 ,4 g de produit brut (sur les 3,2 g obtenus au total) est chromatographié sur 84 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 3,1 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volumes) et en re¬ cueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 35 à 85 sont concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50°C. Le produit obtenu (0,6 g) est dissous dans 5 cm3 de diméthylformamide bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont sé¬ parés par filtration, lavés avec du diméthylformamide glacé et avec de l'éthanol glacé puis séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 0,15 g de 6-(3-nitrophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine- 8-one fondant à 350°C (sublimation). Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 7,57 et 7,89 (2s larges, 1 H chacun : -JH de l'imidazole); 7,85 (t, J≈8,5 Hz, 1 H : -JH en 5 du phenyl); 8,13 (s,1 H : =CH-N); 8,17 (d large, J=8,5 Hz, 1 H : -JH en 6 du phenyl); 8,34 (d large, J=8,5 Hz, 1 H : -Jd en 4 du phenyl); 8,60 (s large, 1 H : -Jd en 2 du phenyl); 11 ,80 (mf, 1 H : -CONJH-).
Le bromure de 1 -méthyl-6-(3-nitrophényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,5 g de 2-bromo-3'-nitroacéto- phénone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 5,1 g de bromure de 1 -méthyl-6-(3- nitrophényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium.
La 2-bromo-3'-nitroacétophénone peut être préparée comme décrit par M. I. SHEVCHUK et A. V. DOMBROVSKII, Zh. Obshch. Khim., 33, 1135 (1963).
EXEMPLE 8
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 6 g de bromure de 1-méthyl- 6-(4-nitrophényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 24 g d'imidazole. Le produit brut (4,5 g) est recristallisé dans 50 cm3 de diméthylformamide et on obtient ainsi 0,96 g de 6-(4-nitrophényl)-7H- imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 400°C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CDg)2SO d6; δ en ppm) : 7,58 et 7,90 (2s larges, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 8,02 (d, J=8,5 Hz, 2H : -Jd en 2 et -JH en 6 du phenyl); 8,15 (s, 1 H : =CH-N); 8,38 (d, J=8,5 Hz, 2H : -H en 3 et -H en 5 du phenyl); 11 ,80 (mf, 1 H : -CONJd-).
Le bromure de 1-méthyl-6-(4-nitrophényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imida- zo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la pré¬ paration du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imida- zo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,6 g de 2-bromo-4'-nitroacétophénone et de 2 g de 1 -méthylimidazoie-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 6 g de bromure de 1-méthyl-6-(4-nitrophényl)-8-oxo-7,8- dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium.
La 2-bromo-4'-nitroacétophénone peut être préparée comme décrit par M. I. SHEVCHUK et A. V. DOMBROVSKII, Zh. Obshch. Khim., 33, 1135 (1963).
EXEMPLE 9
2,6 g de brome sont ajoutés goutte à goutte en 5 minutes à une température voisine de 25°C à une solution de 2,3 g de 3'-cyanoacétophénone dans 40 cm3 de chloroforme. Le mélange est agité pendant 20 minutes à la même température puis concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit obtenu (5,6 g) est additionné de 75 cm3 d'acétonitrile et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide puis le mélange est agité à l'ébullition pendant 24 heures. Après refroidissement à 20°C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés successivement avec 15 cm3 d'acétonitrile, 15 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 60°C. Le produit obtenu (3,9 g) est chauffé pendant 24 heures à 175°C dans 24 g d'imidazole et le mélange, refroidi à 100°C, est versé sur un mé- lage de 75 g de glace et de 75 g d'eau distillée. L'insoluble est séparé par filtration, lavé avec 50 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (1 ,65 g) est chromatographié sur 96 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 3,3 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (93-7 en volumes) et en recueillant 3 fractions successivement de 100 cm3> 150 cm3 et 1850 cm3. La dernière fraction est concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50°C. Le produit obtenu (0,9 g) est dissous dans 30 cm3 de diméthylformamide bouillante et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés successivement avec 5 cm3 de diméthylformamide glacée, 2 fois avec 20 cm3 au total d'eau distillée et avec 10 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 0,65 g de 6-(3-cyanophényl)-7H-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 335°C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; d en ppm) : 7,54 et 7,83 (2s larges, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,72 (t, J=8 Hz, 1 H : -H en 5 du phenyl); 7,94 et 8,03 (2d larges, J=8,5 Hz, 1 H chacun : -JH en 4 et -H en 6 du phenyl); 8,05 (s, 1 H : =CH-N); 8,23 (s large, 1 H : -H en 2 du phenyl); 11 ,60 (mf, 1 H : -CONH-),
EXEMPLE 10
Une solution agitée de 4,3 g de 2-bromo-4'-cyanoacétophénone et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 6 heures et refroidie à 15°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 15 cm3 d'acétonitrile et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu (4,9 g) est chauffé pendant 20 heures à 175°C dans 25 g d'imidazole et le mélange refroidi à 100°C est versé sur 150 g d'un mélange d'eau et de glace (50-50 en poids). Le solide est séparé par filtration, lavé avec 15 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (4,2 g ) est dissous dans 60 cm3 de diméthylformamide bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés successivement avec 10 cm3 de diméthylformamide glacée, 2 fois avec 20 cm3 au total d'eau distillée puis avec 10 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 80°C. On obtient ainsi 1 ,45 g de 6-(4-cyanophényl)-7H-imidazo[1 ,2- a]pyrazine-8-one fondant à 356°C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 7,54 et 7,84 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -JH de l'imidazole); 7,90 et 8,00 (2d, J=8,5 Hz, 2H chacun : -H aromatiques); 8,08 (s, 1 H : =CH-N); 11 ,67 (mf, 1 H : -CONH-). EXEMPLE 11
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 8,9 g de bromure de 1-mé- thyl-8-oxo-6-(4-trifluorométhylphényl)-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 40 g d'imidazole. Le produit brut (5 g) est dissous dans 170 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 25 cm3 d'un mélange d'eau et de méthanol (50-50 en volumes) et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 70°C. On obtient ainsi 3 g de 6-(4-trifluoromé- thylphényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 290°C. Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 7,54 et 7,84 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,90 et 8,00 (2d, J=8,5 Hz, 2H chacun : -H aromatiques); 8,08 (s, 1 H : =CH-N); 11 ,67 (mf, 1 H : -CONH-).
Le bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-(4-trifluorométhylphényl)-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la prépa¬ ration du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 10,2 g de 2-bromo-4'-trifluoromé- thylacétophénone à 80% et de 3,2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 8,9 g de bromure de 1-méthyl- 8-oxo-6-(4-trifluorométhylphényl)-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium-
La 2-bromo-4'-trifluorométhylacétophénone peut être préparée comme décrit par W. T. CALDWELL et G. C. SCHWEIKER, J. Am. Chem. Soc, 75, 5884 (1953).
EXEMPLE 12
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1 ,9 g de bromure de 1 -mé- thyl-8-oxo-6-(4-trifluorométhoxyphényl)-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 9 g d'imidazole. Le produit brut (1 ,15 g) est chromatographié sur 60 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 2,9 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange de dichloro- méthane et de méthanol (93-7 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 12 à 24 sont concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50°C. Le produit obtenu (0,5 g) est dissous dans 15 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 5 cm3 d'isopropanol bouillant, puis le filtrat et le lavage sont réunis, concentrés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C de façon à ramener leur volume à 5 cm3 et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 2 cm3 d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 0,44 g de 6-(4-trifluorométhoxyphényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 235°C. Spectre de R.M.N.": (200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 7,51 (d, J=8 Hz, 2H : -H en 3 et -H en 5 du phenyl); 7,52 et 7,83 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -JH de l'imidazole); 7,79 (d, J=8 Hz, 2H : -Jd en 2 et -H en 6 du phenyl); 7,92 (s, 1 H : =CH-N); 11 ,60 (mf, 1 H : -CONH-).
Le bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-(4-trifluorométhoxyphényl)-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la prépa- ration du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 2 g de 2-bromo-4'-trifluoromé- thoxyacétophénone et de 0,75 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 25 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 1 ,9 g de bromure de 1 -méthyl-8-oxo- 6-(4-trifluorométhoxyphényl)-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium.
EXEMPLE 13
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5,4 g de bromure de
1 -méthyl-6-(4-méthoxyphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 24 g d'imidazole. Le produit brut (3,9 g) est chromatographié sur 135 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 3,6 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (93-7 en volumes) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 25 à 150 sont concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg;
2 kPa) à 50°C. Le produit obtenu (0,5 g) est dissous dans 75 cm3 de méthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 10 cm3 de méthanol bouillant, puis le filtrat et le lavage sont réunis, concentrés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C de façon à ramener leur volume à 10 cm3 et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 5 cm3 de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 0,38 g de 6-(4- méthoxyphényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 288°C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CDg)2SO d6; δ en ppm) : 3,80 (s, 3H : -OCHg); 7,05 (d, J=8,5 Hz, 2H : -JH en 3 et -H en 5 du phenyl); 7,52 et 7,80 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,62 (d, J=8,5 Hz, 2H : -Jd en 2 et -H en 6 du phenyl); 7,79 (s, 1 H : =CH-N); 11 ,40 (mf, 1 H : -CONH-).
Le bromure de 1-méthyl-6-(4-méthoxyphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la prépa¬ ration du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,5 g de 2-bromo-4'-méthoxyacé- tophénone et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 5,4 g de bromure de 1 -méthyl-6-(4-mé- thoxyphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium.
EXEMPLE 14
Une solution agitée de 5,7 g de 2-bromo-2',4'-dichloroacétophénone à 90% et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 20 heures et refroidie à 15°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l'éther éthylique et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu (4,9 g) est chauffé pendant 24 heures à 175°C dans 24 g d'imidazole et le mélange, refroidi à 100°C, est versé sur un mélange de 75 g de glace et de 75 g d'eau distillée. L'insoluble est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (3,8 g) est dissous dans 300 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtrat est concentré sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C de façon à ramener le volume à 75 cm3 et conservé pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 5 cm3 d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 2 g de 6-(2,4-di- chlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 256°C. Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 7,53 et 7,90 (2s, 1 H chacun : -Jd de l'imidazole); 7,60 (dd, J=8,5 et 1 Hz, 1 H : -Jd en 5 du phenyl); 7,67 (d, J=8,5 Hz, 1 H : -H en 6 du phenyl); 7,68 (s, 1 H : =CM-N); 7,88 (d, J=1 Hz, 1 H : -M en 3 du phenyl); 11 ,52 (mf, 1 H : -CONJJ-).
La 2-bromo-2',4'-dichloroacétophénone peut être préparée comme décrit dans le brevet WO 91/09857.
EXEMPLE 15
Une solution agitée de 5,3 g de 2-bromo-3',4'-dichloroacétophénone à 95% et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 20 heures et refroidie à 15°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l'éther éthylique et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu (4,3 g) est chauffé pendant 24 heures à 175°C dans 24 g d'imidazole et le mélange, refroidi à 100°C, est versé sur un mélange de 75 g de glace et de 75 g d'eau distillée. L'insoluble apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (2,8 g) est dissous dans 250 cm3 de méthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 5 cm3 de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 0,97 g de 6-(3,4-dichlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 315°C. Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 7,55 et 7,82 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -Jd de l'imidazole); 7,70 (dd, J=8,5 et 2,5 Hz, 1 H : -H en 6 du phenyl); 7,77 (d, J=8,5 Hz, 1 H : -H en 5 du phenyl); 7,99 (s, 1 H : =CH-N); 8,01 (d, J=2,5 Hz, 1 H : -Jd en 2 du phenyl); 11 ,52 (mf, 1 H . -CONH-).
La 2-bromo-3',4'-dichloroacétophénone peut être préparée comme décrit par R. FUCHS, J. Am. Chem. Soc, 78, 5612 (1956).
EXEMPLE 16
Une solution agitée de 4,75 g de 2-bromo-2'-acétonaphtone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 48 heures et refroidie à 15°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l'éther éthylique et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu (5,45 g) est chauffé pendant 24 heures à 175°C dans 24 g d'imidazole et le mélange, refroidi à 100°C, est versé sur un mélange de 75 g de glace et de 75 g d'eau distillée. L'insoluble est séparé par filtration, lavé avec 50 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (5 g) est dissous dans 25 cm3 de diméthylformamide bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé 2 fois avec 20 cm3 au total de diméthylformamide bouillant puis le filtrat et le lavage sont réunis et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés successivement avec 10 cm3 de diméthylformamide glacé, avec 10 cm3 d'eau distillée et avec 10 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 2,4 g de 6-(2-naphtyl)-7H- imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 297°C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 7.55 et 7,90 (2s larges, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,60 et 8,00 (2mt, 2H chacun : -JH en 5, -Jd en 6 - -H en 7 et -H en 8 du naphtyl); 7,82 (dd, J=8,5 et 1 Hz, 1 H : -H en 3 du naphtyl); 8,05 (d, J=8,5 Hz, 1 H : -H en 4 du naphtyl); 8,09 (s, 1 H : =CH-N); 8,32 (d, J=1 Hz, 1 H : -H en 1 du naphtyl); 11 ,65 (mf, 1H : -CONH-).
EXEMPLE 17
Une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 11 ,6 g de bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-(2-pyridyl)-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyra zinium dans 55 g d'imidazole est chauffée pendant 6 heures à 175°C, refroidie à 95°C, additionnée de 50 cm3 d'éthanol, refroidie à une tempéra- ture voisine de 20°C puis additionnée de 50 cm3 d'acétone. Le solide est séparé par filtration, lavé à l'acétone et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (5,6 g ) est mis en suspension dans 1200 cm3 d'eau distillée bouillante et le mélange, additionné de noir décolorant, est filtré à chaud puis le filtre est lavé 2 fois avec 500 cm3 au total d'eau distillée bouillante. Le filtrat et le lavage sont réunis et conservés pendant 30 minutes à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 80°C. On obtient ainsi 1 ,1 g de 6-(2-pyridyl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 305°C. Spectre de R.M.N.: [300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm] : 7,48 (dd, J=9 et 6,5 Hz, 1 H : -Jd5 de la pyridine); 7,55 et 7,93 (2 s larges, 1 H chacun : -Jd de l'imidazole); 8,00 (dt, J=9 et 3 Hz, 1 H : -Jd4 de la pyridine); 8,05 (d, J=9 Hz, 1 H : -JH3 de la pyridine); 8,48 (s, 1 H : =CJd-N); 8,70 (dd, J=6,5 et 3 Hz , 1 H : -Jd6 de la pyridine ); 11 ,00 (mf, 1 H : -CONH-).
Le bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-(2-pyridyl)-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a] pyrazinium peut être préparé de la façon suivante : une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 29 g de bromhydrate de 2-bromoacétylpyridine et de 10 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 300 cm3 de diméthylformamide est chauffée pendant 30 heures à 120°C, refroidie à une température voisine de 20°C et additionnée de 60 cm3 d'éther éthylique. Après refroidissement à 5°C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 20 cm3 d'acétone et séchés sous pression réduite. On obtient ainsi 11 ,5 g de bromhydrate de bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-(2- pyridyl)-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyra zinium.
Le bromhydrate de 2-bromoacétylpyridine peut être préparé comme décrit par K. SCHANK, Chem. Ber.,102, 385 (1969).
EXEMPLE 18
Une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 4,5 g de bro¬ mure de 6-(2-furyl)-1 -méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium dans 20 g d'imidazole est chauffée pendant 6 heures à 175°C, refroidie à 90°C, additionnée de 50 cm3 d'eau distillée puis versée sur 100 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (2,5 g) est dissous dans 200 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 1 heure à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 50°C. On obtient ainsi 1 ,1 g de 6-(2-furyl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 270°C. Spectre de R.M.N.: [200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm : 6,65 (dd, J=3,5 et 2 Hz, 1 H : -H4 du furanne); 7,23 (d, J=3,5 Hz, 1 H : -H3 du furanne); 7,49 et 7,87 (2 d, J=1 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,83 (d, J=2 Hz, 1 H : -H5 du furanne); 7,95 (s, 1 H : =CH-N); 11 ,57 (mf, 1 H : -CONH-). Le bromure de 6-(2-furyl)-1-méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a] pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,5 g de 2-bromoacétylfuranne et de 3 g de 1 -méthylimida- zole-2-carboxamide dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 5,6 g de bromure de 6-(2-furyl)-1-méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a] pyrazinium.
Le 2-bromoacétylfuranne peut être préparé comme décrit par A. ARCORIA, J. Het. Chem., 12, 385 (1975).
EXEMPLE 19
Une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 11 ,2 g de bromure de 1 ,5-diméthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazi- nium dans 50 g d'imidazole est chauffée pendant 20 heures à 160°C et pen¬ dant 4 heures à 175°C, refroidie à 100°C puis versée sur 150 g d'un mélange d'eau et de glace (50-50 en poids). Le mélange est extrait 6 fois avec 700 cm3 au total de chloroforme et les extraits organiques sont réunis, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2kPa) à 35°C. Le produit obtenu (14,7 g) est dissous dans 110 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 20 cm3 d'isopropanol bouillant puis le filtrat et le lavage sont réunis, refroidis et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 50 cm3 au total d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. Le produit obtenu (6,5 g) est dissous dans 100 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé 2 fois avec 50 cm3 au total d'isopropanol bouillant puis le filtrat et le lavage sont réunis, refroidis et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 30 cm3 au total d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. Sur les 4,6 g de produit obtenus au total, 4 g sont chromatographiés sur 250 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 4,4 cm de diamètre en éluant sous pression avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 34 à 59 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit obtenu (3,2 g) est dissous dans 90 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 20 cm3 d'isopropanol bouillant puis le filtrat et le lavage sont réunis, refroidis et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 2,4 g de 5-méthyl-6-phényl-7H- imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 232°C. Spectre de R.M.N.: [300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm] : 2,27 (s, 3H : -CJd3); 7,50 (s, 5H : -Jd du phenyl); 7,57 et 7,90 (2s larges, 1 H chacun : -JH de l'imidazole); 11 ,35 (mf, 1 H : -CONH-).
Le 1 ,5-diméthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé de la façon suivante : une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 22,5 g de 2-bromopropiophénone et de 10 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 300 cm3 de diméthylformamide est chauffée pendant 10 heures à 115°C puis concentrée sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 70°C. Le produit obtenu (38,4 g) est dissous dans 650 cm3 d'isopropanol et la solution, additionnée de 3 litres d'acétate d'éthyle, est agitée pendant 30 minutes à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et séchés sous pression réduite. On obtient ainsi 11 ,5 g de bromure de 1 ,5-diméthyl-8-oxo-6-(phényl)-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium.
EXEMPLE 20
Une solution agitée de 8 g de 2-bromo-2-phényl-acétophénone et de 3 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 90 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 20 heures et refroidie à une température voisine de 20°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'acétonitrile puis à l'éther éthylique et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu (3,3 g) est dissous dans 17 g d'imidazole fondu et la solution, maintenue sous atmosphère d'azote, est chauffée pendant 20 heures à 175°C, refroidie à 100°C puis versée sur 100 cm3 d'eau distillée. Le solide est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (2 g) est dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 1 heure à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 50°C. On obtient ainsi 1 ,1 g de 5,6-diphényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 305°C. Spectre de R.M.N.: [200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) :7,18 et 7,50 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,31 et 7,42 (2 mt, 5H chacun : -H des phényls); 11 ,65 (mf, 1 H : -CONH-).
EXEMPLE 21
Une solution agitée de 5,22 g de 2-bromo-4-phénylacétophénone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 29 heures et refroidie à 15°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 20 cm3 d'acétonitrile puis avec 30 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu (5,63 g) est chauffé pendant 20 heures à 175°C dans 21 g d'imidazole et le mélange refroidi à 100°C est versé sur 120 g d'un mélange d'eau et de glace (50-50 en poids). Le solide est séparé par filtration, lavé avec 30 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit (4,36 g ) est dissous dans 75 cm3 de diméthylformamide bouillante et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 30 cm3 d'eau distillée et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 45°C. On obtient ainsi 1 ,6 g de 6-(4-biphényl)-7H- imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à une température supérieure à 260°C. Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 7,42 (t large, J=8 Hz, 1 H : -JH en 4 du phenyl monosubstitué); 7,52 (t large, J=8 Hz, 2H : -Jd en 3 et -JH en 5 du phenyl monosubstitué); 7,54 et 7,86 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,76 (d, J=8 Hz, 2H : -H en 2 et -H en 6 du phenyl monosubstitué); 7,82 (s, 4H : -H aromatiques); 7,96 (s, 1 H : =CH-N); 11 ,58 (mf, 1 H . -CONH-). Les médicaments selon l'invention sont constitués par au moins un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologi- quement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, ca¬ chets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'in- vention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces composi¬ tions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utili¬ ser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromati¬ sants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspen¬ sions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi- tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des poly- éthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aéro¬ sols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont parti¬ culièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un an¬ tagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une paralysie cérébrale, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade, une suffocation ou un empoisonnement au CO ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés sont aussi utiles pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la démence sénile, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à- vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, pour combattre un empoisonnement dû à des toxines agonistes des récepteurs glutamatergiques, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appro¬ priée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg - Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg - Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 10 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 cm3 - Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1 ,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3

Claims

REVENDICATIONS
1 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle
R-| représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et
R2 représente (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (e) un radical 2-, 3- ou 4-pyhdyle, (f) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (g) un radical 2- ou 3-furyle, (h) un radical 2- ou 3-furyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano ou un sel d'un tel composé.
2 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un des composés suivants :
- 6-phényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 6-(4-chlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 6-(2-pyridyl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - 6-(2-furyl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 5-méthyl-6-phényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one
- 6-(3,4-dichlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 5,6-diphényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one. ou leurs sels.
3 - Composés de formule :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R-| représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et
R2 représente (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (e) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle, (f) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (g) un radical 2- ou 3-furyle, (h) un radical 2- ou 3-furyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano ou un sel d'un tel composé, à l'exception de la 6-phényl-7H-imidazo[1 ,2- a]pyrazine-8-one.
4 - Les composés suivants :
- 6-(4-chlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 6-(2-pyridyl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 6-(2-furyl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 5-méthyl-6-phényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - 6-(3,4-dichlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one,
- 5,6-diphényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one.
5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on désalkyle et désalifie un dérivé de formule :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle R-| et R ont les mêmes significations que dans la revendication 3, alk représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
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