WO1995007282A1

WO1995007282A1 - Depression remedy

Info

Publication number: WO1995007282A1
Application number: PCT/JP1994/001455
Authority: WO
Inventors: Fumio Suzuki; Nobuaki Koike; Junichi Shimada; Shigeto Kitamura; Shunji Ichikawa; Joji Nakamura; Shizuo Shiozaki
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1993-09-06
Filing date: 1994-09-02
Publication date: 1995-03-16
Also published as: DE69426620D1; CA2148502A1; EP0667349A4; US5789407A; DE69426620T2; EP0667349A1; EP0667349B1; ES2156901T3; ATE198890T1; AU7546794A

Abstract

A depression remedy containing a triazine derivative represented by general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as the active ingredient, wherein R1 represents hydrogen, (un)substituted lower alkyl or (un)substituted lower alkanoyl; R2 represents hydrogen, (un)substituted lower alkyl, (un)substituted lower alkenyl, (un)substituted cycloalkyl, (un)substituted aryl, (un)substituted aralkyl or (un)substituted heterocycle; R3 represents (un)substituted heterocycle; X represents a single bond, O, S, S(O), S(O)¿2? or NR?4¿, wherein R4 represents hydrogen or (un)substituted lower alkyl or R?2 and NR4¿ are combined with each other to form a 4- to 6-membered (un)substituted nitrogeneous saturated heterocyclic group; and A represents N or CR5, wherein R5 represents hydrogen or (un)substituted lower alkyl.

Description

明 Light

技 Skill

うつ病治療剤分 Depressive treatment

本発明は、うつ病治療剤に関する。 The present invention relates to a therapeutic agent for depression.

野 Field

背景技術 Background technology

式（II) Formula (II)

糸田Itoda

[式中、 R'^aは水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低級アルカノィルを表わし、 R^2aは水素、低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のフユニル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表わし、 R ^{3 a}は置換もしくは非置換の 5員環性複素環基を表わし、 X^aは 0、 S、 S (0) 、 S (0)₂ または NR" (式中、 R" は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わすか、 R ^{2 a}と N R ^{4 a}がー緒になって、 4〜 6員環の置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環基を形成する）を表わし、 A^a は Nまたは CR^5a (式中、 R^5aは水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）を表わす] 及び式（III) Wherein, R ^'a represents hydrogen, lower alkyl or lower Arukanoi Le substituted or unsubstituted, R ^2a is hydrogen, lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Le, a substituted or unsubstituted Fuyuniru, substituted or unsubstituted Represents a substituted aralkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group; R 3a represents ^a substituted or unsubstituted 5-membered heterocyclic group; and X ^a represents 0, S, S (0), S ( 0) ₂ or NR "(where, R" is either a hydrogen or a substituted or unsubstituted lower alkyl, becomes R ^{2 a} and NR ^{4 a} gar cord, 4 of 6-membered ring substituted or unsubstituted Wherein A ^a represents N or CR ^5a (where R ^5a represents hydrogen or a substituted or unsubstituted lower alkyl); and formula (III)

(III) (III)

[式中、 R¹' 'は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低級アルカノィルを表わし、 R は置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換のフエニルまたは置換もしくは非置換の 5員環あるいは 6員環性複素環基を表わし、 A^b は Nまたは CR^5b (式中、は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）を表わす] で表される化合物が選択的ァデノシン A ₂拮抗作用を有することが知られている（特開平 5-97855 号公報及び特開平 5-155887号公報）。 [Wherein, R ¹ ″ is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl or lower alkano. Represents Le, R represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl or substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic group, A ^b is N or CR ^5b (wherein, represents a hydrogen or a substituted or unsubstituted lower alkyl) it is known that compounds represented by represents a] has a selective Adenoshin a ₂ antagonism (JP-5- No. 97855 and Japanese Patent Laid-Open No. 5-155887).

臨床的に、従来のうつ病治療剤は、 1回だけの単回投与によっては効果がなく、少なくとも 2週間くらい連続投与して初めてその効果を発揮することはよく知られている。 Clinically, it is well known that conventional treatments for depression are ineffective in a single dose and only effective after continuous administration for at least two weeks.

クロニジン投与により誘発されるマウスの攻撃行動に対しても、従来のうつ病治療剤は 1 0日間連続投与して初めて増強効果を示すに過ぎない [ジャーナル - オフ · ニューラノレ ' トランス：；ッシヨン (J. Neural Transmission) 、 5 2卷、 1 8 9頁、 1 9 8 1年] 。 In mice with aggressive behavior induced by clonidine administration, conventional treatments for depression only show potentiating effects after 10 days of continuous administration [Journal-Off Neurolanole 'trans :; sshion ( J. Neural Transmission), 52, 189, 1981.

発明の開示 Disclosure of the invention

本発明は、式（ I ) The present invention provides a compound of the formula (I)

[式中、 R' は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノィルを表わし、 R² は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしぐは非置換の複素環基を表わし、 R^:1 は置換もしくは非置換の複素環基を表わし、 Xは単結合、 0、 S、 S (0) 、 S (0), または NR⁴ (式中、は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わすか、 R² と NR がー緒になって、 4〜6員環の置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環基を形成する）を表わし、 Aは Nまたは C R ⁵ (式中、 R「' は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）を表わす] で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするうつ病治療剤に関する。 [Wherein, R ′ represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted lower alkanol, and R ² represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted heterocyclic group, R ^{: 1} represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group, X Is a single bond, 0, S, S (0), S (0), or NR ⁴ (wherein represents hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl, or R ² and NR are Represents a 4- to 6-membered substituted or unsubstituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group), wherein A is N or CR ⁵ (wherein R is hydrogen or substituted or unsubstituted The present invention relates to a therapeutic agent for depression, comprising a triazine derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また、本発明は、上記式（ I ) で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することからなるうつ病の治療方法に関する。また、本発明は、うつ病の治療に有用な薬理学的組成物の製造のための上記式 ( I ) で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用に関する。： Further, the present invention relates to a method for treating depression, which comprises administering an effective amount of the triazine derivative represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also relates to the use of a triazine derivative represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmacological composition useful for treating depression. :

また、本発明は、うつ病の治療のための上記式（ I ) で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用に関する。 The present invention also relates to the use of a triazine derivative represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating depression.

また、本発明は、薬理的に許容される担体と共に薬理的に許容される投与形態にある、有効量の上記式（ I ) で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩からなるうつ病の治療のための組成物に関する。 Further, the present invention provides an effective amount of a triazine derivative represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in a pharmacologically acceptable dosage form together with a pharmacologically acceptable carrier. Composition for the treatment of a disease.

以下、式（ I ) で表わされる化合物を化合物（ I ) という。 Hereinafter, the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).

式（ I ) の各基の定義において、低級アルキルとしては、直鎖または分岐状の炭素数 1〜6の、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等があげられ、低級アルカノィルとしては、直鎖または分岐状の炭素数 1〜 7の、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ビバロイル、へキサノィル等があげられ、低級アルケニルとしては、直鎖または分岐状の炭素数 2〜 6の、例えばビニル、 1—メチルビニル、 1 —プロぺニル、 2 —プロぺニル、 1—ブテニル、 2 —メチルー 1 —プロぺニル、 1， 3—ブタジェニル、 1 —ペンテニル、 4 一ペンテニル、 1 一へキセニル、 1， 4—へキサジェニル、 5—へキセニル等があげられ、シクロアルキルとしては、炭素数 3〜 8の、例えば'シクロプロピル、シクロプチノレ、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等のシクロアルキル基、炭素数 7〜 1 2の、例えばノルボルニル等のビシクロアルキル基あるいは炭素数？〜 1 2のトリシクロアルキル基等があげられる。ァリールとしては、フヱニル、ナフチル、インデニル、アントリル等があげられ、ァラルキルとしては、炭素数 7〜15の、例えばベンジル、 1—フヱニルェチル、 2—フヱニルェチル、 2—フヱニルプロピル、ジフヱニルメチル等があげられ、複素環基としては、フリル、チェニル、ピロリル、ビラ二ル、チォビラニル、ピリジル、ォキサゾリル、チァゾリル、ィミダゾリル、ピリミジル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾィミダゾリル等があげられ、 4〜 6員環の含窒素飽和複素環基としては、ァゼチジノ、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等があげられる。 In the definition of each group of the formula (I), the lower alkyl is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. , Pentyl, neopentyl, hexyl, etc., and the lower alkanols include straight-chain or branched-chain C 1-7, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, vivalyl, hexanoyl and the like. Examples of the lower alkenyl include straight-chain or branched-chain C 2 to C 6, for example, vinyl, 1-methylvinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-methyl-1-propane. Nyl, 1,3-butenyl, 1-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 1,4-hexagenyl, 5-hexenyl Examples of cycloalkyl include cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, for example, cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl; and carbon atoms having 7 to 12 carbon atoms. For example, bicycloalkyl group such as norbornyl or carbon number? ~ 12 tricycloalkyl And the like. Examples of aryl include phenyl, naphthyl, indenyl, and anthryl, and examples of aralkyl include those having 7 to 15 carbon atoms, such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 2-phenylpropyl, and diphenylmethyl. Examples of the heterocyclic group include furyl, phenyl, pyrrolyl, vinylil, thioviranyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidyl, triazinyl, indolyl, quinolyl, purinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, and benzoimidazo. Examples of the 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group include azetidino, pyrrolidino, morpholino, and thiomorpholino.

低級アルキル、低級アルカノィル、低級アルケニル、シクロアルキル、ァリ一ル、ァラルキル、複素環基及び 4〜 6員環の含窒素飽和複素環基の置換基としては、同一または異なって置換数 1〜 3の、例えば低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ァリールォキシ、ァラルキルォキシ、ハロゲノアリールォキシ、ハロゲノアラルキルォキシ、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィル、ァロイノレ、ァリール、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、シァノ、トリフルォロメチル等があげられる。低級アルキル及びヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルの定義と同じであり、ァリール及びァリールォキシ、ハロゲノアリールォキシ、ァロイルのァリール部分は、前記ァリールの定義と同じであり、ァラルキルォキシ、ハロゲノアラルキルォキシのァラルキル部分は前記ァラルキルの定義と同じであり、低級アルカノィルは、前記と同義であり、ハロゲン及びハロゲノ低級ァルキル、ハロゲノアリールォキシ、ハロゲノアラルキルォキシのハロゲン部分は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表わす。 Substituents of the same or different lower alkyl, lower alkanol, lower alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclic group and 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group may be the same or different. For example, lower alkyl, hydroxy, hydroxy lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, aryloxy, aralkyloxy, halogenoaryloxy, halo genoaralkylo Examples include xy, carboxy, calvamoyl, lower alkanoyl, aloynole, aryl, halogen, nitro, amino, cyano, and trifluoromethyl. The lower alkyl portion of lower alkyl and hydroxy lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkyl sulfinyl, lower alkyl sulfonyl has the same definition as the above lower alkyl, and aryl and aryloxy, The arylo moiety of halogenoaryloxy and arylo is the same as the above-mentioned definition of aryl, the aralkyl moiety of aralkyloxy and halogenoaralkyloxy is the same as the definition of aralkyl, and lower alkanol is as defined above. The halogen part of halogen, halogeno lower alkyl, halogenoaryloxy, and halogenoaralkyloxy represents each atom of fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

化合物（ I ) の薬理的に許容される塩としては、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。化合物（ I ) の薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理的に許容されるアンモニゥム塩としては、アンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、薬理的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピぺリジン等の付加塩、薬理的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フヱニルァラニン等の付加塩があげられる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, and citrate. Examples of the pharmaceutically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, and zinc. And the like. Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include salts of ammonium and tetramethylammonium. Examples of pharmacologically acceptable organic amine addition salts include morpholine and Examples of addition salts such as lysine and pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.

化合物（I ) は、新規化合物を含め、前記刊行物に開示された方法あるいはそれに準じて製造することができる。 Compound (I), including a novel compound, can be produced by the method disclosed in the above publication or according to the method.

製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。 The target compound in the production method can be isolated and purified by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, and the like.

化合物（ I ) の塩を取得したいとき、化合物（ I ) が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成させればよい。 When it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, the compound may be purified as it is, and when it is obtained in a free form, it may be dissolved or dissolved in an appropriate solvent. The salt may be formed by suspending and adding an acid or a base to form a salt.

また、化合物（ I ) 及びその薬理的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の治療剤として用いることができる。 Compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts can also be used as the therapeutic agent of the present invention. .

なお、化合物（ I ) の中には立体異性体及び光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体、光学異性体及びそれらの混合物も本発明の治療剤として用いることができる。 Some of the compounds (I) may have stereoisomers and optical isomers, but all possible stereoisomers, optical isomers and mixtures thereof are also used as the therapeutic agent of the present invention. be able to.

化合物（ I ) の具体例を第 1表に示す。第 1表

Table 1 shows specific examples of the compound (I). Table 1

(化合物 1

(Compound 1

H H

(化合物 2 )

(Compound 2)

(化合物 3 )

化合物 1 ： 7—アミノー 2— （ 2—フリル）一 5—フヱノキシ [1， 2， 4 ] トリァゾロ [1， 5- a ] — 1， 3 , 5— トリアジン（特開平 5- 97855号公報、実施例 1の化合物） (Compound 3)

Compound 1: 7-amino-2- (2-furyl) -1-5-phenoxy [1,2,4] triazolo [1,5-a] —1,3,5-triazine (JP-A-5-97855) , The compound of Example 1)

融点： 250.7〜251.7 °C Melting point: 250.7-251.7 ° C

元素分析値： C H, ON₆0₂ Elemental analysis: CH, ON ₆ 0 ₂

理論値（50 ： C 57.14, H 3.43, N 28.56 Theoretical (50 for C 57.14, H 3.43, N 28.56

実測値（％) ： C 56.89， H 3.36, N 28.35 Observed value (%): C 56.89, H 3.36, N 28.35

NMR(DMS0-d₆)(5(ppni) ： 9.00(2H, brs), 7.92(1H， d， J=l.5Hz)， 7.49〜7.43(2H， m)， _{NMR (DMS0-d 6) (} 5 (ppni): 9.00 (2H, brs), 7.92 (1H, d, J = l.5Hz), 7.49~7.43 (2H, m),

7.28〜7.23(3H，m)， 7.12(1H, d, J=3.0Hz), 6.70(1H, dd, J=l.5, 3.0Hz) 7.28 to 7.23 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.5, 3.0Hz)

化合物 2 : 7—ァミノ一 5—ァニリノ一 2— （ 2—フリル） [1， 2， 4 ] トリァゾ口 [1， 5- a ] — 1， 3, 5— トリアジン（特開平 5- 97855号公報、実施例 2 7の化合物） Compound 2: 7-amino-5-anilino-2- (2-furyl) [1,2,4] triazo mouth [1,5-a] — 1,3,5-triazine (Japanese Unexamined Patent Publication No. No. 97855, compound of Example 27)

融点： >280 °C Melting point:> 280 ° C

元素分析値： C_{1 4}H, ,ΝΤΟ - 0.1C₂H₅0H Elemental _{analysis: C 1 4 H,, ΝΤΟ} - 0.1C 2 H 5 0H

理論値（％) ： C 57.25， Η 3.92， Ν 32.91 Theoretical value (%): C 57.25, Η3.92, Ν32.91

実測値（％) ： C 57.01, Η 3.73, Ν 32.77 Observed value (%): C 57.01, Η 3.73, Ν 32.77

NMR(DMS0-d₆)5(ppm) ： 9.68(lH，s)， 8.44(2H, brs), 7.90(1H， d， J=l.7Hz)， 7.80 (2H, d, J=8.3Hz), 7.3K2H, dd, J=7.3, 8.3Hz), 7.12(1H, d, J=3.3Hz), 7.00(1H， t， J =7.3Hz), 6.70(1H, dd, J = l.7， 3.3Hz) _{NMR (DMS0-d 6) 5} (ppm): 9.68 (lH, s), 8.44 (2H, brs), 7.90 (1H, d, J = l.7Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.3K2H, dd, J = 7.3, 8.3Hz), 7.12 (1H, d, J = 3.3Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.70 (1H, dd, J = l.7, (3.3Hz)

化合物 3 ： 7—ァミノ一 2 _ (2—フリル）一 5—フエ二ルチオ [1，2，4 ] トリァゾロ [1， 5- a ] _ 1， 3， 5—トリアジン（特開平 5- 97855号公報、実施例 2 の化合物） Compound 3: 7-amino-2- (2-furyl) -15-phenylthio [1,2,4] triazolo [1,5-a] _1,3,5-triazine (Japanese Unexamined Patent Publication No. -97855, compound of Example 2)

融点：〉280 °C Melting point:> 280 ° C

元素分析値： C H,oNr,OS · 0. IH2O Elemental analysis: CH, oNr, OS · 0. IH2O

理論値（!¾) ： C 53.87, H 3.29, N 26.92 Theoretical value (! ¾): C 53.87, H 3.29, N 26.92

実測値： C 53.76, Η 3.21, Ν 26.88 Measured value: C 53.76, Η 3.21, Ν 26.88

NMR(D S0-d_(i)(5(ppm) ： 8.94(2H, brs), 7.91(1H, d, J=1.7Hz), 7.64(2H, dd, J=2.0, 5.3Hz), 7.51〜7.50(3H，m)， 7.12(1H, d, J=3.3Hz), 6.70(1H, dd, J = l.7, 3.3Hz) 化合物 4 ： 7—アミノー 5 _ベンジルァミノ一 2— (2—フリル） [1，2，4 ] トリアゾロ [1， 5- a ] - 1 , 3, 5—トリアジン（特開平 5- 97855号公報、実施例NMR (D S0-d _(i ) (5 (ppm): 8.94 (2H, brs), 7.91 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 2.0, 5.3 Hz), 7.51- 7.50 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.70 (1H, dd, J = l.7, 3.3Hz) Compound 4: 7-amino-5-benzylamino-1- (2-, furyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine (JP-A-5-97855, Example

3 1の化合物） 3 1 compound)

融点： 223.6〜225.0 °C Melting point: 223.6-225.0 ° C

元素分析値： C,nH, 3N₇0 Elemental analysis: C, nH, 3N ₇ 0

理論値（¾0 ： C 58.63, Η 4.26, Ν 31.90 Theoretical value (¾0: C 58.63, Η 4.26, Ν 31.90

実測値（50 ： C 58.71, Η 4.19， Ν 32.07 Measured value (50: C 58.71, Η 4.19, Ν 32.07

NMR(DMS0-d <5(ppm) ： 8.19(2H， brs)， 7.97(1H, t， J=5.9Hz)， 7.86(1H, d, J=l.7Hz), 7.33〜7.22(5H，m)， 7.03(1H, d, J=3.3Hz), 6.67(1H， dd， J = l.7， 3.3Hz)， 4.50(2H, d, J=5.9Hz) NMR (DMS 0-d <5 (ppm): 8.19 (2H, brs), 7.97 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.33 to 7.22 (5H, m ), 7.03 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.7, 3.3Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.9Hz)

次に、化合物（ I ) の薬理作用について試験例で説明する。 Next, the pharmacological action of compound (I) will be described with reference to test examples.

試験例 1 クロ二ジン誘発攻撃行動に対する作用 Test Example 1 Effect on clonidine-induced aggressive behavior

クロ二ジンの腹腔内投与により誘発される攻撃行動 [ョ一口ビアン . ジャーナル 'ォブ 'ファーマコロジ一（Eur. J. Pharmacol.) 、 29卷、 374 頁、 1968年] に対する試験化合物の増強効果を調べた。 Enhancing effects of test compounds on the aggressive behavior induced by intraperitoneal administration of clonidine [Eur. J. Pharmacol., Vol. 29, p. 374, 1968] Was examined.

体重 20〜25g の ddY系雄性マウス（日本 SLC)を 1群 2匹用いて実験を行った。試験化合物は、 Twe e n 8 0 〔ポリオキシエチレン（20)ソルビタンモノォレエ —卜〕を添加した後、注射用蒸留水（大塚製薬社製）で懸濁させて、また、クロ二ジン塩酸塩（シグマ社製）は生理食塩水（大塚製薬社製）に溶解させて用いた。試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない懸濁液（対照）をそれぞれ経口投与（マウス体重 10g 当り 0.1ml)し、試験化合物投与 60分後にクロ二ジン 20mg/kg を腹腔内投与した。クロ二ジン投与直後から 30分間、マウスの攻撃行動の回数を測定した。効果の判定は、対照群および試験化合物投与群の攻撃回数値を比較することにより行った [有意差検定：スチューデントの t検定（Student' s t- test)] 。結果を第 2表に示す。攻撃回数（カウント数： The experiment was performed using two ddY male mice (Japan SLC) weighing 20 to 25 g per group. After adding Tween 80 [polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate], the test compound was suspended in distilled water for injection (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). (Manufactured by Sigma) was dissolved in physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical) and used. A suspension containing the test compound or a suspension containing no test compound (control) was orally administered (0.1 ml per 10 g of mouse body weight), and clonidine 20 mg / kg was intraperitoneally administered 60 minutes after administration of the test compound. . The number of aggressive behaviors of mice was measured for 30 minutes immediately after clonidine administration. The effect was determined by comparing the number of times of challenge between the control group and the test compound administration group [significant difference test: Student's t-test]. The results are shown in Table 2. Number of attacks (number of counts:

投与量平均土 S. E. M.) 試験化合物投化合物 (mg/kg: 与群の攻撃回経口）対照群試験化合物数ノ対照群の投与群攻撃回数 (使用動物数） (使用動物数） Amount administered Average soil S.E.M.) Test compound administered compound (mg / kg: number of times of oral administration of control group) Control group Test compound

1 10 11.9 ±2.60 48.5 ±12.34 * 4.1 1 10 11.9 ± 2.60 48.5 ± 12.34 * 4.1

(15) (15) (15) (15)

1 2.5 11.9 ±2.60 55.2 ±12.02 ** 4.6 1 2.5 11.9 ± 2.60 55.2 ± 12.02 ** 4.6

(15) (15) (15) (15)

2 10 1.67±1.17 22.40土 8.22 * 13.4 2 10 1.67 ± 1.17 22.40 Sat 8.22 * 13.4

(15) (15) (15) (15)

3 2.5 2.47±1.40 10.73土 2.41 ** 4.3 3 2.5 2.47 ± 1.40 10.73 Sat 2.41 ** 4.3

(15) (15) (15) (15)

4 10 2.40±1.45 37.30土 9.90 ** 15.5 4 10 2.40 ± 1.45 37.30 Sat 9.90 ** 15.5

(10) (10) (10) (10)

pく 0.05; pく 0.01 化合物（I ) またはその薬理的に許容される塩は、クロ二ジン誘発攻撃行動の増強作用を示し、うつ病治療剤として有用である。 Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an effect of enhancing clonidine-induced aggressive behavior and is useful as a therapeutic agent for depression.

試験例 2 レセルピン誘発自発運動低下モデルに対する作用 Test Example 2 Effect on reserpine-induced locomotor hypoactivity model

体重 21〜30g の ddY 系雄性マウス（日本 SLC)を 1群 8匹用いて実験を行った。マウスに、レセルピン（アポブロン注 lmg ：第一製薬社製）を注射用蒸留水（大塚製薬社製）で希釈した溶液を腹腔内投与（5mg/kg)した。翌日 18〜24時間後に試験化合物を経口投与し、その後 60分後から 30分間オートメックス II (Columbus社製）により自発運動量を測定した。効果の判定は、対照群および試験化合物投与群の値を比較することにより行った。有意差検定はウイリアムズ—ウィルコクソンの検定法（Williams- Wilcoxon test) により行った。 The experiment was performed using 8 male ddY mice (Japan SLC) weighing 21-30 g per group. A solution prepared by diluting reserpine (Apobron Injection lmg: manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.) with distilled water for injection (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) was intraperitoneally administered to mice (5 mg / kg). The test compound was orally administered 18 to 24 hours after the next day, and the locomotor activity was measured by Automex II (manufactured by Columbus) for 30 minutes from 60 minutes thereafter. The effect was determined by comparing the values of the control group and the test compound administration group. The significance test was performed by the Williams-Wilcoxon test.

結果を第 3表に示す。試験化合物自発運動量投与群の名称投与内容の投与量 (カウント数； Table 3 shows the results. Test compound Spontaneous locomotion Name of administration group Dose of administration content (number of counts;

(,mg/Kg) 平均土 S. E. M.) レセルピン非投与 (, mg / Kg) Average soil S.E.M.) Reserpine not administered

正常対照群 1558±186.9 Normal control group 1558 ± 186.9

試験化合物非投与 No test compound administration

レセルピン投与 Reserpine administration

レセルピン投与群 + 8士 3.6 Reserpine administration group + 8 3.6

試験化合物非投与 No test compound administration

レセルピン投与 Reserpine administration

化合物 1 + 10 493±111.6 ** Compound 1 + 10 493 ± 111.6 **

化合物 1投与 Compound 1 administration

レセルピン非投与 No reserpine administration

正常対照群 + 1284土 95.5 Normal control group + 1284 Sat 95.5

試験化合物非投与 No test compound administration

レセルピン投与 Reserpine administration

レセルピン投与群 + 87土 50.9 Reserpine administration group +87 Sat.50.9

試験化合物非投与 No test compound administration

レセルピン投与 Reserpine administration

化合物 2 + 10 190土 70.0 Compound 2 + 10 190 Sat 70.0

化合物 2投与 Compound 2 administration

レセルピン投与 Reserpine administration

化合物 3 10 410±162.2 * Compound 3 10 410 ± 162.2 *

化合物 3投与 Compound 3 administration

レセルピン投与 Reserpine administration

化合物 4 10 470士 79.0 ** Compound 4 10 470 79.0 **

化合物 4投与 Compound 4 administration

pく 0.05， pく 0.01 (レセルピン投与群との比較）試験例 3 強制水泳法（不動時間の測定） p * 0.05, p * 0.01 (comparison with reserpine administration group) Test Example 3 Forced swimming method (measurement of immobility time)

体重 21〜26g の ddY 系雄性マウス（日本 SLC)を 1群 10匹用いて実験を行った。予備飼育期間中は、室温 23土 1°C、湿度 55±5%の動物室で飼育し、餌及び水は自由に摂取させた。使用動物は、あらかじめ自発性、筋緊張性、視認性等で異常反応を示す個体は除外した。試験化合物は、 0.3 %Twe e n 8 0溶液で懸濁させて、試験開始 1時間前に経口投与した。陰性対照群には、 0.3 %Twe e n 8 0 溶液のみを lOmg/kg経口投与した。不動時間の測定は、 Porsolt の方法 [アーチブ . インタ—ナショナル ·デ .パーマコダイナミ 'ェ .デ .セラピ（Arch. int. Pharmacodyn. Ther. ) 、 2 2 9巻、 3 2 7頁、 1 9 7 7年] に準じて行った。すなわち、透明アクリル製の円筒形水槽（直径 10cm、高さ 25cm) に、水温 23± 1 °Cの水を深さ 9cm に張ってマウスを 6分間泳がせた。水槽中の入水直後のマウスは水槽から逃れようと泳ぎ回るが、 1〜2分経過するとその動きは徐々に減少する。不動時間の測定は、 2分間放置して、その後の 4分間（240秒）における逃避行動を示さなかった時間（不動時間：行動的絶望）を秒単位で計測した。日内リズムの影響を少なくするため、 1群 10匹をそれぞれ午前、午後の 5匹ずつに分けて実験を行った。なお、不動時間測定は、 2匹を同時に観察し、観察者には試験化合物の有無、試験化合物の投与量の区別に関してブラインドで行った。結果の統計解析は、溶媒単独投与対照群および各試験化合物投与群の多重比較検定を Stee卜 test法を用いて行った。 The experiment was conducted using 10 ddY male mice (Japan SLC) weighing 21 to 26 g per group. During the pre-breeding period, the animals were bred in an animal room at a room temperature of 23 soils at 1 ° C and a humidity of 55 ± 5%, and food and water were freely available. The animals used were those that showed abnormal responses in spontaneity, muscle tone, visibility, etc. in advance. The test compound was suspended in a 0.3% Tween 80 solution and orally administered 1 hour before the start of the test. To the negative control group, only 0.3% Tween 80 solution was orally administered with lOmg / kg. The measurement of immobility time is based on the Porsolt method [arch B. International de Permacodynamie de Therapy (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.), Vol. 229, pp. 327, 197 7]. In other words, mice were allowed to swim for 6 minutes in a transparent acrylic cylindrical water tank (diameter: 10 cm, height: 25 cm) filled with water at a temperature of 23 ± 1 ° C to a depth of 9 cm. Immediately after entering the aquarium, mice swim around to escape from the aquarium, but their movement gradually decreases after 1-2 minutes. The immobility time was measured for 2 minutes, and the time during which no escape behavior was exhibited (immobility time: behavioral despair) in the subsequent 4 minutes (240 seconds) was measured in seconds. In order to reduce the effects of intraday rhythm, the experiment was conducted with 10 animals per group divided into 5 animals each in the morning and in the afternoon. The immobility time measurement was performed on two animals at the same time, and the observer was blinded to the presence / absence of the test compound and the dose of the test compound. For statistical analysis of the results, a multiple comparison test of the control group administered with the solvent alone and the group administered with each test compound was performed using the Steat test method.

結果を第 4表に示す。 The results are shown in Table 4.

4 表 4 Table

試験例 4 急性毒性試験 Test Example 4 Acute toxicity test

体重 2 0 ± 1 gの d d系雄マウスを 1群 3匹用い、試験化合物を経口で投与した。投与後 7日目の死亡状況を観察し最小致死量（MLD) 値を求めた。 Test compounds were orally administered to three male d d mice weighing 20 ± 1 g per group. On the 7th day after administration, the state of death was observed, and the minimum lethal dose (MLD) value was determined.

化合物 1の ML D値は〉 300 mg/k であり、毒性が弱く幅広い投与用量範囲で安全に用いることができる。化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、経口的または注射による投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。 Compound 1 has an MLD value> 300 mg / k and is safe to use over a wide dosage range with low toxicity. Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various drug forms. The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient. Desirably, these pharmaceutical compositions are in unit dosage form suitable for administration orally or by injection.

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤及びシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュ一クロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ一ル等のグリコール類、ゴマ油、オリ一ブ油、大豆油等の油類、 P —ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、力プセル剤及び錠剤は、ラクト一ス、グルコース、シュ一クロース、マンニトール等の陚形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。 In preparing the compositions in oral dosage form, any useful pharmaceutically acceptable carrier can be used. Oral liquid preparations such as suspensions and syrups include water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil, olive oil, It can be produced using oils such as soybean oil, preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strawberry flavor and peppermint. Powders, pills, capsules and tablets include lactose, glucose, sucrose, mannitol and other excipients, starch, sodium alginate and other disintegrants, magnesium stearate, talc and other lubricants, It can be produced using a binder such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, and gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. When manufacturing tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used.

また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液との混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な溶解捕助剤または懸濁剤等を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。 The injection can be prepared using a carrier comprising distilled water, a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using an appropriate dissolution aid or suspending agent according to a conventional method.

化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤として非経口的に投与することができ、その有効用量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なる力通常 1 日当り、 1〜5 0 m g / k gを 3〜4回に分けて投与する。 Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection in the above-mentioned pharmaceutical form. Power varies depending on age, weight, symptoms, etc. Usually, 1 to 50 mg / kg per day is administered in 3 to 4 divided doses.

以下に、実施例によって本発明の態様を説明する。発明を実施するための最良の形態 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to examples. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

実施例 1 錠剤 Example 1 Tablet

常法により次の組成からなる錠剤を作成した。 A tablet having the following composition was prepared by a conventional method.

化合物し 40 g、ラクト一ス 286. 8 g 及び馬鈴薯でんぷん 60 gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの 10 %水溶液 120 g を加えた。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 g を加えて混合し、径 8 誦の杵をもった打錠機（菊水社製 RT -15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 20 mgを含有する）を得た。 40 g of the compound, 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch were mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose was added. The mixture was kneaded by a conventional method, granulated, dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed. The mixture was tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) equipped with a punch having a diameter of 8 and the tablets (each active ingredient per tablet) were compressed. 20 mg).

処方化合物 1 20 mg Formulation Compound 1 20 mg

ラクト一ス 143. 4 mg Lactose 143.4 mg

馬鈴薯でんぷん 30 mg Potato starch 30 mg

ヒドロキシプロピノレセルロース 6 mg Hydroxypropynolecellulose 6 mg

ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg 0.6 mg of magnesium stearate

200 mg 200 mg

実施例 2 細粒剤 Example 2 Fine granules

常法により次の組成からなる細粒剤を作成した。 Fine granules having the following composition were prepared by a conventional method.

化合物し 20 g、ラクトース 655 g 及びとうもろこしでんぷん 285 g を混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの 10 %水溶液 400 を加えた。この混合物を常法により練合し、造粒した後乾燥させて、細粒剤（細粒剤 1, 000 g あたり活性成分 20 gを含有する）を得た。 20 g of the compound, 655 g of lactose and 285 g of corn starch were mixed, and 400% of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose was added. This mixture was kneaded by a conventional method, granulated and dried to obtain a fine granule (containing 20 g of active ingredient per 1,000 g of fine granule).

処方化合物 1 20 mg Formulation Compound 1 20 mg

ラクト一ス 655 mg Lactose 655 mg

とうもろこしでんぷん 285 mg Corn starch 285 mg

ヒドロキシプロピルセルロース 40 mg Hydroxypropyl cellulose 40 mg

1， 000 mg 1,000 mg

実施例 3 カプセル剤 Example 3 Capsules

常法により次の組成からなる力プセル剤を作成した。 A forcepsel having the following composition was prepared by a conventional method.

化合物し 200 g 、アビセル 995 g 及びステアリン酸マグネシウム 5 を常法により混合した。この混合物をカプセル充塡機（ザナシ社製、 L Z— 6 4型）により、ハードカプセル 4号（ 1カプセルあたり 120 容量）に充塡し、カプセル剤（ 1カプセルあたり活性成分 20 mg を包含する）を得た。 Compound 200 g, Avicel 995 g and magnesium stearate 5 By mixing. This mixture was filled into Hard Capsule No. 4 (120 volumes per capsule) with a capsule filling machine (LZ-64, manufactured by Xanasi), and a capsule (containing 20 mg of active ingredient per capsule) I got

処方化合物 1 20 mg Formulation Compound 1 20 mg

ァビセル 99. 5 mg Avicel 99.5 mg

ステアリン酸マグネシゥム _0. 5 m Magnesium stearate _0.5 m

120 mg 120 mg

実施例 4 注射剤 Example 4 Injection

常法により次の組成からなる注射剤を作成した。 An injection having the following composition was prepared by a conventional method.

化合物し 1 g を精製ダイズ油 100 g に溶解し、精製卵黄レシチン 12 g及び注射用グリセリン 25 gを加えた。この混合物を常法により注射用蒸留水で 1, 000 ml として練合 ·乳化した。得られた分散液を 0. 2 /z m のディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに 2 mlずつ無菌的に充填して、注射剤（ 1バイアルあたり活性成分 2 mgを包含する）を得た。 1 g of the compound was dissolved in 100 g of purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection were added. This mixture was kneaded and emulsified with distilled water for injection to 1,000 ml by a conventional method. The resulting dispersion is aseptically filtered using a 0.2 / zm disposable membrane filter, and then aseptically filled into glass vials in 2 ml increments for injection (including 2 mg of active ingredient per vial). ) Got.

処方化合物 1 2 mg Formulation compound 1 2 mg

精製ダイズ油 200 mg Refined soybean oil 200 mg

精製卵黄レシチン 24 mg Purified egg yolk lecithin 24 mg

注射用グリセリン 50 mg Glycerin for injection 50 mg

注射用蒸留水 1. 72 ml 1.72 ml of distilled water for injection

2. 00 ml 2.00 ml

実施例 5 錠剤 Example 5 Tablet

化合物 2 , 40 g、ラクトース 286. 8 g 及び馬鈴薯でんぷん 60 gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 を加えた。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 を加えて混合し、径 8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製 RT - 15 型）で打錠を行って、錠剤（ 1錠あたり活性成分 20 を含有する）を得た。処方化合物 2 20 mg ラクトース 143. 4 mg 馬鈴薯でんぷん 30 mg Compound 2, 40 g, 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch were mixed, and 120% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose 120 was added. The mixture was kneaded by a conventional method, granulated, dried, and then sized to obtain granules for tableting. Magnesium stearate 1.2 was added to the mixture, and the mixture was mixed. The mixture was tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui) having an 8 mm diameter punch, and tablets (20 active ingredients per tablet) were added. Containing) was obtained. Prescription Compound 2 20 mg Lactose 143.4 mg Potato starch 30 mg

ヒドロキンプロピルセルロース 6 mg Hydroquinine propyl cellulose 6 mg

ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg 0.6 mg of magnesium stearate

200 mg 200 mg

実施例 6 錠剤 Example 6 Tablet

化合物 3， 40 g、ラクトース 286. 8 g及び馬鈴薯でんぷん 60 gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 g を加えた。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 g を加えて混合し、径 8 nunの杵をもった打錠機（菊水社製 RT - 15型）で打錠を行って、錠剤（ 1錠あたり活性成分 20 mgを含有する）を得た。 3,40 g of the compound, 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch were mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose was added. The mixture was kneaded by a conventional method, granulated, dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed. The mixture was tableted using a tableting machine (RT-15, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) equipped with an 8 nun diameter punch, and tablets (with an active ingredient of 20 per tablet). mg).

処方化合物 3 20 mg Formulation Compound 3 20 mg

ラクトース 143. 4 mg 馬鈴薯でんぷん 30 mg ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg Lactose 143.4 mg Potato starch 30 mg Hydroxypropyl cellulose 6 mg Magnesium stearate 0.6 mg

200 mg 200 mg

産業上の利用可能性 Industrial applicability

本発明によれば、優れたうつ病治療剤を提供することができる。 According to the present invention, an excellent therapeutic agent for depression can be provided.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1. 式（ I ) 1. Formula (I)

[式中、 R ' は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノィルを表わし、 R ² は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表わし、 R ³ は置換もしくは非置換の複素環基を表わし、 Xは単結合、 O、 S、 S ( 0) 、 S ( 0) ₂ または N IT (式中、 R ⁴ は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わすか、 R ² と N R ⁴ がー緒になって、 4〜6員環の置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環基を形成する）を表わし、 Aは Nまたは C R ⁵ (式中、 R ⁵ は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）を表わす] で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするうつ病治療剤。 [Wherein, R ′ represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted lower alkanol, and R ² represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted heterocyclic group, R ³ represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and X represents a single bond , O, S, S (0 ), S (0) ₂ or N iT (wherein, either R ⁴ represents hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl, becomes R ² and NR ⁴ gar cord, Represents a 4- to 6-membered substituted or unsubstituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group), A represents N or CR ⁵ (wherein R ⁵ represents hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl) Show] Depression treatment agent comprising as an active ingredient it is the triazine derivative or a drug physically acceptable salt thereof.

2. 請求の範囲 1記載のトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することからなるうつ病の治療方法。 2. A method for treating depression, comprising administering an effective amount of the triazine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.

3. うつ病の治療に有用な薬理学的組成物の製造のための請求の範囲 1記載のトリアジン誘導体または薬理的に許容される塩の使用。 3. Use of the triazine derivative or the pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 for the manufacture of a pharmacological composition useful for treating depression.

4. うつ病の治療のための請求の範囲 1記載のトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。 4. Use of the triazine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 for the treatment of depression.

5. 薬理的に許容される担体と共に薬理的に許容される投与形態にある、有効量の請求の範囲 1記載のトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩からなるうつ病の治療のための組成物。 5. For the treatment of depression consisting of an effective amount of the triazine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 in a pharmaceutically acceptable dosage form together with a pharmaceutically acceptable carrier. Composition.