WO1994026721A1 - Pyrimidine derivative and pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

A pyrimidine derivative having an angiotensin (II) antagonism and represented by general formula (I), wherein A represents (I-1) or (I-2), R?1 and R2¿ represent each hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, halogen or optionally substituted phenyl; R?3 and R4¿ represent each hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, nitro, sulfone, carboxy, alkoxycarbonyl, cycloalkoxycarbonyloxyalkoxycarbonyl, alkanoyloxy alkoxycarbonyl or optionally protected tetrazolyl, or R?3 and R4¿ may be combined together to form a fused 5- or 6-membered ring which may be substituted; X represents O, NH or S(O)¿p?; p represents an integer of 0 to 2; m represents 1 or 2; B represents carboxy, alkoxycarbonyl or optionally protected tetrazolyl; and n represents 1 or 2.

Description

明 細 書 ピリミジン誘導体及び医薬組成物  Description Pyrimidine derivative and pharmaceutical composition

技術分野 Technical field

本発明は、 新規ピリミジン誘導体及びそのピリミジン誘導体を有効成分として含 有する医薬組成物、 特にはアンジォテンシン Π拮抗剤に関する。 本発明による前記の 新規ピリミジン誘導体はアンジォテンシン Π拮抗作用を有するので、 各種の循環器系 疾患、 例えば、 高血圧症、 心臓病、 脳卒中又は動脈硬化症などに有用である。  The present invention relates to a novel pyrimidine derivative and a pharmaceutical composition containing the pyrimidine derivative as an active ingredient, particularly to an angiotensin II antagonist. Since the novel pyrimidine derivative according to the present invention has angiotensin II antagonistic activity, it is useful for various circulatory diseases, such as hypertension, heart disease, stroke or arteriosclerosis.

背景技術 Background art

レニン一アンジォテンシン系は生体における主要な昇圧性因子として知られてい る。 すなわち、 腎臓から分泌される活性型レニン （タンパク質分解酵素） は、 肝臓 で産生されたレニン基質 （アンジォテンシノーゲン） に特異的に作用してアンジォ テンシン I (A I) を産生する。 この AIは、 肺で産生されたアンジォテンシン変 換酵素 （ACE) によりアンジォテンシン Π (All) となり、 この Allが強力な昇圧 活性を示すと考えられている。 従って、 ΑΠの拮抗剤は ΑΠによって起きる高血圧症 等の循環器疾患の治療に使用することができる。  The renin-angiotensin system is known as a major pressor factor in living organisms. That is, active renin (proteolytic enzyme) secreted from the kidney specifically acts on a renin substrate (angiotensinogen) produced in the liver to produce angiotensin I (AI). This AI is converted to angiotensin II (All) by angiotensin-converting enzyme (ACE) produced in the lung, and it is thought that this All exhibits strong pressor activity. Therefore, the antagonist of ΑΠ can be used for treating cardiovascular diseases such as hypertension caused by ΑΠ.

これまでに、 [S a r ¹, A 1 a ⁸〕 ΑΠ (サララシン） 等の多数のアンジォテンシ ン Π類縁体に ΑΠ拮抗作用があることが報告されているが、 これらべプチド性 ΑΠ拮 抗剤は作用時間が短く、 経口投与においては効果を示さない欠点を有していた。 ま た、 非ペプチド性 ΑΠ拮抗剤としては、 イミダゾール誘導体が多数の特許公報に開示 されている。 例えば、 特開昭 56 - 71074号公報、 特開昭 57— 98270号 公報、 特開昭 58— 157768号公報、 特開昭 63— 23868号公報、 特開平 1 - 287071号公報等。 また、 ピリミジン誘導体も EP— 0407342号、 特開平 3— 133964号公報、 特開平 3— 197466号公報、 特開平 4— 12 0072号公報、 特開平 4— 230370号公報、 特開平 4一 26 1 156号公報、 特開平 4— 330073号公報や EP— 044581 1号に開示されている。 So far, it has been reported that there is Arufapai antagonism to many Anjiotenshi down Π analogues such as ^{[S ar 1, A 1 a} 8 ] Arufapai (Saralasin), these base peptide of Arufapai拮anti agent It had the disadvantage that the action time was short and no effect was obtained when administered orally. Also, imidazole derivatives have been disclosed in many patent publications as non-peptidic ΑΠ antagonists. For example, JP-A-56-71074, JP-A-57-98270, JP-A-58-157768, JP-A-63-23868, JP-A-1-287707 and the like. Further, pyrimidine derivatives are also described in EP-0407342, JP-A-3-133964, JP-A-3-197466, JP-A-4-120072, JP-A-4-230370 and JP-A-4-1261. And JP-A-4-330073 and EP-0445811.

発明の開示 Disclosure of the invention

本癸明者は、 優れた ΑΠ拮抗作用を有し、 経口投与可能で安全性の高い非ペプチド 性 ΑΠ拮抗剤を得るべく鋭意研究を行った結果、 従来公知の前記の各ピリミジン誘導 体とは化学構造が異なり、 ピリミジン環の 5位に置換フヱニルアルキル基を有する 一群のピリミジン誘導体が強い ΑΠ拮抗作用を有することを見出した。 本発明はこう した知見に基づく ものである。 As a result of intensive studies to obtain a non-peptidic ΑΠ-antagonist having excellent ΑΠ-antagonistic activity, and being orally administrable and highly safe, it was found that each of the above-mentioned conventionally known pyrimidine derivatives Chemical structure is different and has a substituted phenylalkyl group at the 5-position of the pyrimidine ring It has been found that a group of pyrimidine derivatives have strong ΑΠ-antagonism. The present invention is based on such findings.

従って、 本発明は、 一般式 （I ) ：

Accordingly, the present invention provides a compound of the general formula (I):

〔式中、 Aは一般式 （1 — 1 ) [Where A is a general formula (1-1)

：-1 )

: -1)

(式中、 R ¹及び R ²は同一又は異なるものでよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ハロゲン原子、 フエニル基、 又は置換されているフエ二ル基を示し、 R ³及び R ⁴は同一又は異なるものでよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 スルホン基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 シクロアルコキシカルボニルォキシアルコキシカルボニル基、 低級 アルカノィルォキシアルコキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 又は保護されてい るテトラゾリル基を示すか、 R ³と R ⁴とがそれらが結合している環炭素原子と一緒 になって置換されていることのある縮合 5又は 6員環を形成することができるもの とし、 Xは 0、 N H又は S ( 0 ) _Pを示し、 pは 0〜2の整数を示し、 mは 1〜2の 整数を示す） (In the formula, R ¹ and R ² may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a phenyl group, or R ³ and R ⁴ may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a sulfone group, a carboxyl group, or a lower group. Represents an alkoxycarbonyl group, a cycloalkoxycarbonyloxyalkoxycarbonyl group, a lower alkanoyloxyalkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, or a ring in which R ³ and R ⁴ are bonded to each other Together with the carbon atom form a fused 5- or 6-membered ring which may be substituted And what can bets, X is indicates 0, NH or S (0) _P, p is an integer of 0 to 2, m is an integer of 1-2)

で表される基であるか、 又は一般式 （I—2 ) ： Or a group represented by the general formula (I-2):

(式中、 R R ²、 R ³、 R ⁴、 X及び mは前記と同じ意味である） (Wherein, RR ² , R ³ , R ⁴ , X and m are as defined above)

で表される基であり、 Bはカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 テトラ ゾリル基、 又は保護されているテトラゾリル基を示し、 そして nは 1〜2の整数を 示す〕 B is a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, and n is an integer of 1-2. Show)

で表されるピリミジン誘導体 〔以下、 本発明化合物 （I ) と称することがある〕 又 はその塩に関する。 [The present invention may be referred to as the compound (I) of the present invention] or a salt thereof.

また、 本発明は、 前記の一般式 （I ) で表されるピリミジン誘導体又は薬理学的 に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、 特に はァンジォテンシン Π括抗剤にも関する。  Further, the present invention provides a pharmaceutical composition, particularly an angiotensin, comprising a pyrimidine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It also relates to the agent.

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本明細書において、 低級アルキル基とは、 例えば、 炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐 状のアルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチ ル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1 ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2， 2ージメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルプチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル一 2—メチルプロピル基などが挙 げられる。  In the present specification, a lower alkyl group means, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group. Group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, t-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group , Isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl Group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-tri Examples include a methylpropyl group and a 1-ethyl-12-methylpropyl group.

低級アルケニル基とは、 例えば、 炭素数 2〜 6 (特には 2〜 4 ) の直鎖又は分岐 状のアルケニル基を意味し、 例えばビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソ プロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1—メチル 一 1—プロぺニル基、 2—メチル一 1 一プロぺニル基、 1—メチルァリル基、 2 —メチルァリル基、 1—ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 4 —ペンテニル基、 1ーメチルー丄—ブテニル基、 1—メチルー 2—ブテニル基、 1 一メチル一 3—ブテニル基、 2—メチル一 1 —ブテニル基、 2—メチル一 2—ブテ ニル基、 2—メチルー 3—ブテニル基、 3—メチル一 1 —ブテニル基、 3—メチル 一 2—ブテニル基、 3—メチル—3—ブテニル基、 1， 1—ジメチルァリル基、 1 , 2—ジメチルー 1—プロぺニル基、 1， 2—ジメチルー 2—プロぺニル基、 1—ェ チルー 1 一プロぺニル基、 1 一ェチル— 2—プロぺニル基、 1一へキセニル基、 2 —へキセニル基、 3—へキセニル基、 4—へキセニル基、 5—へキセニル基などが 挙げられる。 The lower alkenyl group means, for example, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 (particularly 2 to 4) carbon atoms, such as a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group and an isopropyl group. 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-11-propenyl group, 2-methyl-11-propenyl group, 1-methylaryl group, 2-methylaryl group, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-1-3-butenyl, 2-methyl-1- Butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group, 3-methyl-11-butenyl group, 3-methyl-12-butenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 1 , 1-dimethylaryl group, 1,2-dimethyl-1-pro 1, 2-dimethyl-2-propenyl group, 1-ethyl-1-propenyl group, 1-ethyl-2-propenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3 —Hexenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl group, etc. No.

低級アルキニル基としては、 例えば、 炭素数 2〜 6 (特には 2〜 4 ) の直鎖又は 分岐状アルキニル基、 例えばェチニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 Examples of the lower alkynyl group include a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 (particularly 2 to 4) carbon atoms, such as an ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group,

1—プチ二ル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 1—メチル一 2—プロピニル 基 1一ペンチニル基、 2—ペンチニル基、 3—ペンチニル基、 4一ペンチニル基、1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-12-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl,

1—メチル一 2—プチニル基、 1—メチル一3—ブチニル基、 2—メチル一3—ブ チニル基、 3 _メチル一 1—ブチニル基、 1， 1—ジメチル一 2—プロピニル基、1-methyl-1-butynyl group, 1-methyl-3-butynyl group, 2-methyl-3-butynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 1,1-dimethyl-12-propynyl group,

1—へキシニル基、 2—へキシニル基、 3—へキシニル基、 4—へキシニル基、 5 一へキシニル基などが挙げられる。 Examples include a 1-hexynyl group, a 2-hexynyl group, a 3-hexynyl group, a 4-hexynyl group, and a 5-hexynyl group.

低級アルコキシ基としては、 例えば、 炭素数 1〜6 (特には 1〜4 ) の直鎖又は 分岐状アルコキシ基、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプ 口ポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t—ブトキシ基、 n—ペンチルォ キシ基、 n—へキサノキシ基などが挙げられる。 低級アルキルチオ基としては、 例 えば、 炭素数 1〜6 (特には 1〜4 ) の直鎖又は分岐状のアルキルチオ基、 例えば メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 n—ブ チルチオ基、 イソブチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 t—ブチルチオ基、 n —ペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基などが挙げられる。 ハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。  As the lower alkoxy group, for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 (particularly 1 to 4) carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group Groups, isobutoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexanoxy group and the like. Examples of the lower alkylthio group include linear or branched alkylthio groups having 1 to 6 (particularly 1 to 4) carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, and n-butyl. Examples include a tylthio group, an isobutylthio group, a sec-butylthio group, a t-butylthio group, an n-pentylthio group, and an n-hexylthio group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

置換されているフヱニル基の置換基としては炭素数 1〜 6 (特には 1〜4 ) の低 級アルキル基、 炭素数 1〜6 (特には 1〜4 ) の低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基 などが挙げられる。 低級アルコキシカルボニル基としては炭素数 2〜 6 (特には 2 〜4 ) のアルコキシカルボニル基、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ ニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 n—ブトキ シ力ルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c一ブトキシカルボ二ル基、 t —ブトキシカルボニル基、 n—ペンチルォキシカルボニル基などが挙げられる。 シ クロアルコキシカルボニルォキシアルコキシカルボニル基としては、 例えばシクロ アルコキシ部分が炭素数 5〜 7であってアルコキシ部分が炭素数 1〜 2であるシク 口アルコキシカルボニルォキシアルコキシカルボニル基、 例えば 1— (シクロへキ シルォキシカルボニルォキシ） エトキシカルボニル基などが挙げられる。 低級アル カノィルォキシアルコキシカルボニル基としては、 例えば低級アルカノィル部分が 炭素数 2〜 6である低級アルカノィルォキシアルコキシカルボ二ル基、 例えばビバ ロイルォキシメ トキシカルボニル基などが挙げられる。 保護されているテトラゾリ ル基の保護基としては、 トリチル基、 p—ニトロべンジル基、 1—エトキシェチル 基、 t—ブトキシカルボニル基などが挙げられる。 R ³と R ⁴とがそれらが結合して いる環炭素原子と一緒になつて形成する縮合 5又は 6員環としては、 含窒素複素環、 例えばトリアゾール環、 イミダゾ一ル環、 ピロ一ル環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環などが挙げられ、 それらの縮合環は、 保護基、 例えば、 トリチル基、 p —ニトロべンジル基、 1—エトキシェチル基、 t —ブトキシカルボニル基などによつ て置換されていてもよい。 Examples of the substituent of the substituted phenyl group include a lower alkyl group having 1 to 6 (particularly 1 to 4) carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 6 (particularly 1 to 4) carbon atoms, a halogen atom, and a nitro group. Group, trifluoromethyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group and the like. As the lower alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 (particularly 2 to 4) carbon atoms, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxy group Examples include a rubonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and an n-pentyloxycarbonyl group. Examples of the cycloalkoxycarbonyloxyalkoxycarbonyl group include a cycloalkoxycarbonyloxyalkoxycarbonyl group having a cycloalkoxy portion having 5 to 7 carbon atoms and an alkoxy portion having 1 to 2 carbon atoms, for example, 1- (cyclo Hexyloxycarbonyloxy) ethoxycarbonyl group and the like. Low Al Examples of the canyloxyalkoxycarbonyl group include a lower alkanoloxyalkoxycarbonyl group in which the lower alkanoyl moiety has 2 to 6 carbon atoms, such as a bivaloyloxymethoxycarbonyl group. Examples of the protecting group for the protected tetrazolyl group include a trityl group, a p-nitrobenzyl group, a 1-ethoxyshetyl group, and a t-butoxycarbonyl group. As the fused 5- or 6-membered ring formed by R ³ and R ⁴ together with the ring carbon atom to which they are bonded, a nitrogen-containing heterocyclic ring, for example, a triazole ring, an imidazole ring, a pyrrolyl ring , A pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, and the like, and a condensed ring thereof is formed by a protecting group such as a trityl group, a p-nitrobenzyl group, a 1-ethoxyshethyl group, and a t-butoxycarbonyl group. It may be substituted.

前記一般式 （I ) で表される化合物としては、 R ¹が水素原子、 炭素数 1〜 6の低 級アルキル基又はフエ二ル基を示し、 R ²が炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 R ³が水素原子を示し、 R ⁴が炭素数 1〜 2の低級アルキル基、 炭素数 1〜 2の低級 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ部分が 炭素数 1〜 2である低級アルコキシカルボ二ル基、 シクロアルコキシ部分が炭素数 5〜 7であってアルコキシ部分が炭素数 1〜 2であるシクロアルコキシ力ルポニル ォキシアルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル部分が炭素数 2〜6であってァ ルコキシ部分が炭素数 1〜 2である低級アルカノィルォキシアルコキシカルボニル 基又はテトラゾリル基を示すか、 R ³と R ⁴とがそれらが結合している環炭素原子と 一緒になつて、 置換されていることのある縮合 5員窒素環を形成することができる ものとし、 Xが 0を示し、 mが 1を示し、 Bがカルボキシル基、 低級アルコキシ部 分が炭素数 1〜 2である低級アルコキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 又は保護 されているテトラゾリル基を示し、 そして nが 1を示す、 化合物が好ましい。 In the compound represented by the general formula (I), R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group, and R ² represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R ³ represents a hydrogen atom, and R ⁴ represents a lower alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, and a lower alkoxy moiety having 1 carbon atom. A lower alkoxycarbonyl group having a carbon number of 5 to 7 and a cycloalkoxy moiety having a carbon number of 1 to 2 and an alkoxy moiety having a carbon number of 1 to 2; a lower alkanol moiety having a carbon number of 2 § alkoxy moiety a 6 is or a lower alkanoyloxy Noi Ruo alkoxyalkoxy group or tetrazolyl group is 1-2 carbon atoms, together with the ring carbon atom to which R ³ and R ⁴ which are attached X is 0, m is 1, B is a carboxyl group, and the lower alkoxy moiety is a carbon atom having 1 to 2 carbon atoms. And a lower alkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, and n is 1 is preferable.

更に、 前記一般式 （I ) で表される化合物としては、 R ¹が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基 n—ペンチル基又はフエ二ル基を示し、 R ²がメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基又は II一ブチル基を示し、 R ³が水素原 子を示し、 R ⁴がメチル基、 メ トキシ基、 塩素原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシエトキシカルボニル 基、 ピバロィルォキシメ トキシカルボニル基又はテトラゾリル基を示すか、 R ³と R ⁴とがそれらが結合している環炭素原子と一緒になって、 縮合 1， 2， 3—トリア ゾ一ル環又はトリチル基で置換された縮合 1 , 2， 3 —トリァゾ一ル環を形成して おり、 Xが 0を示し、 mが 1を示し、 Bがカルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 又はトリチルテトラゾリル基を示し、 そして nが 1を示す、 化合 物がより好ましい。 Further, in the compound represented by the general formula (I), R ¹ represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group or a phenyl group; ² represents a methyl group, ethyl group, n-propyl group or II-butyl group, R ³ represents a hydrogen atom, and R ⁴ represents a methyl group, a methoxy group, a chlorine atom, a nitro group, a carboxyl group, a methoxy group. A carbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyloxyethoxycarbonyl group, a pivaloyloxymethoxycarbonyl group or a tetrazolyl group, or R ³ and R ⁴ are taken together with the ring carbon atom to which they are bonded. Condensed 1, 2, 3-tria Forming a condensed 1,2,3-triazolyl ring substituted with a sol ring or a trityl group, X represents 0, m represents 1, B represents a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, Compounds that represent a tetrazolyl group or a trityltetrazolyl group, and n represents 1 are more preferred.

本発明化合物 （I ) の塩としてはナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 メチルァミン塩、 ェチル ァミン塩、 トリェチルアミン塩、 ピリジン塩等の有機ァミン塩、 リジン、 ァルギニ ンなどの塩基性アミノ酸塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。  Examples of the salt of the compound (I) of the present invention include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, and organic amines such as methylamine salt, ethylamine salt, triethylamine salt and pyridine salt. Salts, basic amino acid salts such as lysine and arginine, and ammonium salts.

本発明化合物 （I ) には、 幾何異性体、 光学異性体又は互変異性体が存在する場 合があり、 それらいずれかの単独の異性体も、 又はそれらの任意の混合物も本発明 に包含される。  The compound (I) of the present invention may have a geometric isomer, an optical isomer or a tautomer, and any single isomer thereof or any mixture thereof is also included in the present invention. Is done.

本発明化合物 （I ) は、 例えば以下の方法により調製することができる。 すなわ ち、 一般式 (Π)  The compound (I) of the present invention can be prepared, for example, by the following method. That is, the general formula (Π)

(式中、 R ¹ R ²、 R ³、 R X及び mは前記と同じ意味である） (Wherein, R ¹ R ² , R ³ , RX and m have the same meanings as described above)

で表される化合物と一般式 （ΠΙ) And the general formula (ΠΙ)

γ— 'ェェ I：γ—'ye I:

(式中、 B及び nは前記と同じ意味であり、 Yはハロゲン原子、 アルキルスルホ二 ルォキシ基又はァリ一ルスルホニルォキシ基を示す） (Wherein B and n have the same meanings as above, and Y represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group)

で表される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより本発明化合物 （I ) が 得られる。 The compound of the present invention (I) is obtained by reacting the compound represented by the formula with a base.

反応に用いることのできる塩基としては水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水 素化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t—ブ トキシドなどのアルカリ金属化合物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジンなどの有機 アミンが挙げられる。 溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、 例えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 アルコールなどの有機溶媒、 あるいはこれらの溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。 反応温度は一 2 0〜2 0 0 °C、 好ましくは 0〜 1 0 0 °Cの範囲であり、 反応は通常 1〜4 8時間で完結する。 また、 本発明化合物 （I ) は、 一般式 （IV) Bases that can be used in the reaction include alkali metal compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. Alkali metal carbonates such as thorium and potassium hydrogen carbonate, triethylamine, Organic amines such as isopropylethylamine, pyridine and N, N-dimethylaminopyridine. Any solvent may be used as long as it does not take part in the reaction.For example, organic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, alcohol, or a mixture of these solvents A mixed solvent with water is exemplified. The reaction temperature is in the range of 120 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction is usually completed in 1 to 48 hours. The compound (I) of the present invention has the general formula (IV)

(式中、 R ¹ R ²、 R ³、 R ⁴及び mは前記と同じ意味であり、 Zはハロゲン原子で ある） (Wherein, R ¹ R ² , R ³ , R ⁴ and m have the same meaning as described above, and Z is a halogen atom)

で表される化合物と一般式 （V) And a compound represented by the general formula (V)

V— （v)V— (v)

(式中、 B及び nは前記と同じ意味であり、 Vは水酸基、 アミノ基又はスルフヒ ド リル基である） (In the formula, B and n have the same meanings as described above, and V is a hydroxyl group, an amino group, or a sulfhydryl group.)

で表される化合物を、 前記と同様に反応させることにより本発明化合物 （I ) が得 られる。 Compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the compound represented by the above formula in the same manner as described above.

置換基としてカルボキシル基を有する本発明化合物 （I ) は、 対応する低級アル コキシカルボ二ル基を有する本発明化合物 ( I ) を酸又は塩基存在下で加水分解す ることによつても製造することができる。 この反応に用いられる酸としては塩酸、 硫酸などが、 塩基としては水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどが挙げられる。 溶媒としては水とアルコール （例えばメタノール、 エタノールなど） の混合溶媒が 好ましく、 通常室温〜還流下の温度範囲で 1 0分〜 1 0時間で完結する。  Compound (I) of the present invention having a carboxyl group as a substituent can also be produced by hydrolyzing compound (I) of the present invention having a corresponding lower alkoxycarbonyl group in the presence of an acid or a base. Can be. Acids used in this reaction include hydrochloric acid and sulfuric acid, and bases include sodium hydroxide and potassium hydroxide. As the solvent, a mixed solvent of water and an alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) is preferable, and usually completes in a temperature range from room temperature to reflux under 10 minutes to 10 hours.

置換基として低級アルコキシカルボ二ル基を有する本発明化合物 （I ) は、 対応 するカルボキシル基を有する本発明化合物 ( I ) を酸存在下でエステル化すること によっても製造することができる。 この反応に用いられる酸としては塩酸、 硫酸、 ァリ一ルスルホン酸などが挙げられる。 反応は通常反応させるアルコール、 例えば メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ルなどを溶媒として用い、 室温The compound (I) of the present invention having a lower alkoxycarbonyl group as a substituent can also be produced by esterifying the compound (I) of the present invention having a corresponding carboxyl group in the presence of an acid. Acids used in this reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, Arylsulfonic acid and the like. The reaction is usually carried out using the alcohol to be reacted, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.

〜還流下の温度範囲で 1〜 2 4時間で完結する。 It is completed in 1 to 24 hours in a temperature range under reflux.

置換基としてテトラゾリル基を有する本発明化合物 （I ) は、 対応する保護され ているテトラゾリル基を有する本発明化合物 （I ) の保護基を脱離することによつ ても製造することができ、 また対応するシァノ体を種々のァジ化物と反応させて製 造することもできる。  Compound (I) of the present invention having a tetrazolyl group as a substituent can also be produced by removing the protective group of compound (I) of the present invention having a corresponding protected tetrazolyl group, Further, it can be produced by reacting the corresponding cyano compound with various azides.

置換基としてスルホキシド基又はスルホン基を有する本癸明化合物 ( I ) は、 対 応するスルフイ ド基を有する本発明化合物 （I ) を酸化することによつても製造す ることができる。 この反応に用いられる酸化剤としては過酸化水素、 過酢酸、 トリ フルォロ過!^酸、 メタクロ口過安息香酸、 二酸ィ匕マンガンなどが挙げられる。 溶媒 としては塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 メタノール、 エタノール、 ぎ酸、 酢酸、 水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、 — 4 0〜6 0 °Cの範囲で 5分〜 6時間 TC^P "5 る。  The compound of the present invention (I) having a sulfoxide group or a sulfone group as a substituent can also be produced by oxidizing the compound of the present invention (I) having a corresponding sulfido group. Examples of the oxidizing agent used for this reaction include hydrogen peroxide, peracetic acid, trifluoroperoxy acid, metabenzo-perbenzoic acid, and manganese diacid. Examples of the solvent include methylene chloride, chloroform, benzene, methanol, ethanol, formic acid, acetic acid, water or a mixture thereof. — TC ^ P at a temperature of 40 to 60 ° C for 5 minutes to 6 hours "5.

原料化合物である一般式 （Π) 、 （ΙΠ)、 (IV) 及び （V ) で表される化合物は、 それ自体公知であるか又は公知の方法によつて製造することができる。  The compounds represented by the general formulas (Π), (ΙΠ), (IV) and (V), which are starting compounds, are known per se or can be produced by known methods.

本発明化合物 （I ) は優れたアンジォテンシン Π拮抗作用を有し、 安全性も高いの で、 医薬組成物、 特にはアンジォテンシン Π拮抗剤として各種の循環器系疾患の治療 に用いることができる。 循環器系疾患としては、 例えば、 高血圧症、 心臓病、 脳卒 中又は動脈硬ィ匕症などを挙げることができ、 また、 高眼圧治療剤としても有用であ る。  Since the compound (I) of the present invention has excellent angiotensin シ ン antagonist activity and high safety, it can be used as a pharmaceutical composition, particularly as an angiotensinΠ antagonist for the treatment of various cardiovascular diseases. Can be. Examples of the circulatory system disease include hypertension, heart disease, stroke and arterial sclerosis, and are also useful as a therapeutic agent for ocular hypertension.

本発明化合物 （I ) 又は薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分とする医薬 組成物、 特にはアンジォテンシン Π拮抗剤は、 経口投与又は非経口投与 （例えば、 筋 注、 静注、 皮下注、 直腸投与、 経皮投与など） することができ、 製薬上許容される 補助剤を配合して、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 注射剤、 直 腸投与剤、 坐薬などとすることができる。 製薬上許容される補助剤としては、 賦形 剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定剤、 着色剤などが挙げられ、 これらを常法により適宜組み合わせて 使用することができる。  Pharmaceutical compositions containing the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, particularly an angiotensin II antagonist, are orally or parenterally administered (for example, intramuscular injection, intravenous injection). , Subcutaneous injection, rectal administration, transdermal administration, etc.) and pharmaceutically acceptable adjuvants, and tablets, capsules, granules, powders, pills, fine granules, injections, Enteral preparations, suppositories and the like can be used. Pharmaceutically acceptable auxiliaries include excipients, binders, disintegrants, lubricants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives, flavoring agents, soothing agents, stabilizers, coloring agents These can be used in an appropriate combination according to a conventional method.

賦形剤としては乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 ソルビッ ト、 コーンスターチ、 結晶セル ロースなどが、 結合剤としてはセルロース誘導体、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ポリ ビニルアルコール、 ポリビニルェ一テルなどが、 崩壊剤としてはカルボキシメチル セルロースカルシウムなどが、 滑沢剤としてはタルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコールなどが、 保存剤としてはパラォキシ安息香酸メチル、 パラ ォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾ一ル、 クロロクレゾール などが、 溶解補助剤としてはポリオキシェチレン硬ィ匕ヒマシ油、 ポリソルベート 8 0、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 マグロゴ ールなどが、 矯味矯臭剤としてはココア末、 ノヽッ力油、 桂皮末などが、 安定化剂と しては亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム、 エーテルなどが挙げられる。 アンジォテンシン Π拮抗作用に な投与量は年令、 体重、 性別、 症状、 投与方法、 投与期間、 治療効果などにより異なるが、 経口投与の場合、 通常成人 1日あたり 1 〜1 0 0 0 m g、 好ましくは 5〜2 0 0 m gであり、 これを通常 1〜 3回に分けて 投与する。 Excipients include lactose, sucrose, glucose, sorbitol, corn starch, crystal cells Loose, etc .; Binders: cellulose derivatives, gum arabic, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, etc .; Disintegrators: carboxymethyl cellulose calcium, etc .; Lubricants: talc, magnesium stearate, polyethylene glycol Preservatives include methyl paraoxybenzoate, paraethyl benzoate, sorbic acid, phenol, cresol, chlorocresol, etc., and dissolution aids include polyoxyethylene coconut oil castor oil and polysorbate 80. , Nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, maglogol, etc .; flavoring agents such as cocoa powder, coconut oil, and cinnamon powder; and stabilizing agents such as sodium sulfite and metasulfite. Sodium, d For example. The dose required for angiotensin Π antagonistic action varies depending on age, body weight, gender, symptoms, administration method, administration period, therapeutic effect, etc.For oral administration, usually 1 to 100 mg per adult per day It is preferably 5 to 200 mg, which is usually administered in 1 to 3 divided doses.

実施例 Example

以下、 参考例、 実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこ れらによって限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.

参考例 1 ： 5— ( 4—メ トキシカルボニルベンジル） 一 2 , 6—ジメチルピリミジ ン一 4 ( 3 H) 一オンの調製 Reference Example 1: Preparation of 5- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1,2,6-dimethylpyrimidine-14 (3H) one

ナトリウムメ トキシド 1 . 6 4 gを無水メタノール 4 0 m 1 に溶解し、 ァセトァ ミジン塩酸塩 2 . 8 7 gをカロえ、 室温で 1 0分間撹拌した後、 2— （4—メ トキシ カルボニルベンジル） 一 3—ォキソブタン酸ェチル 4 . 2 2 g及ぴ無水メタノール 4 O m lを加え、 5 0 °Cで終夜搅拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 水を加え、 1 N 塩酸で弱酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた結晶を n—へキサンで 洗浄し、 標記化合物 2 . 7 0 gを得た。  Dissolve 1.64 g of sodium methoxide in 40 ml of anhydrous methanol, and add 2.87 g of acetamidine hydrochloride. After stirring at room temperature for 10 minutes, 2- (4-methoxycarbonylbenzyl) ) 4.22 g of ethyl 3-oxobutanoate and 4 Oml of anhydrous methanol were added, and the mixture was stirred at 50 ° C overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, the mixture was made weakly acidic with 1 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with n-hexane to obtain 2.70 g of the title compound.

収率: 65%, 融点: 224〜225°C， ¹ H-NMR(CDC1₃ ) ^ :2.30(3H,s),2.39(3H,s),3.89(3H,s), 3.94(2H，s),7.30(2H，d，J=8.1Hz)，7.93(2H,d，J=8.1Hz)， IR(KBr)cm" ¹ : 1725,1660,1610, 1280， MS(FAB)m/z:273(M+l) Yield: 65%, ^{mp: 224~225 ° C, 1 H-} NMR (CDC1 3) ^: 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.94 (2H, s ), 7.30 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.1Hz), IR (KBr) cm " ¹ : 1725,1660,1610,1280, MS (FAB) m / z: 273 (M + l)

参考例 2〜 4 2 Reference Examples 2 to 4 2

参考例 1の方法に準拠して以下の参考例 2〜 4 2に示す化合物を調製した。 参考例 2 ： 2一ェチル一5— (4—メ トキシカルボ二 Λ 'ベンジ レ） ― 6—メチルビ リミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 56 %. 融点： 2 05〜 207 °C] 参考例 3 ： 5 - (4—メ トキシカルボニルベンジル） ― -6—メチル一2一プロピル ピリミジン 4 (3 H) —オン [収率： 40%, 融点： 2 1 0 °C (分解） ] 参考例 4 ： 2 —ブチル一 5— （4—メ トキシカルボニル 'ベンジル） 一6ーメチルビ リミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 60 %， 融点： 1 95〜 1 9 7 °C] 参考例 5 ： 5 - (4ーメ トキシカルボニルベンジル） 一6—メチル一2—ペンチ ルピリミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 85 %， 融点： 1 78〜 1 79 °C] 参考例 6 ： 5 - (4ーメ トキシカルボニルベンジル） 一6—メチルピリミジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 52%， 融点：油状物] 参考例 7 ： 5— (4—メ小キシカルボニルベンジル） 一 6—メチル一 2—フエニル ピリミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 40 %， 融点： 280〜 282 °C] 参考例 8 ： 6—ェチル一5— (4—メ トキシカルボニルベンジル） 一 2—メチルビ リミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 6 1 %， 融点： 1 86〜 1 8 7 °C] 参考例 9 ： 6—ブチル一5— (4—メ トキシカルボニルベンジル） 一2—メチルビ リミジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 65 %， 融点： 1 43〜 1 45 °C] 参考例 1 0 ： 6—ブチル一5— (4—メ トキシカルボニルベンジル） 一2—プロピ ルピリミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 40%, 融点： 1 73〜： L 74 °C] 参考例 1 1 ： 2—ブチルー 5— (4—メ トキシカルボニルベンジル） 一6—プロピ ルピリミジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 5 1 %， 融点： 1 25〜 1 2 7 °C] 参考例 1 2 : 2， 6—ジブチルー 5— (4—メ トキシカルボニルベンジル） ピリ ミ ジン一 4 (3 H) —オン [収率： 66 %， 融点： 1 2 6〜 1 28 °C] 参考例 1 3 : 2， 6—ジェチルー 5— (4—メ トキシカルボニルベンジル） ピリ ミ ジン一 4 (3 H) —オン [収率： 78 %, 融点： 1 77〜： L 79 °C] 参考例 1 4 ： 6—ェチル一5， （4ーメ トキシカルボニルベンジル） 一2—プロピ ルピリミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 72 %， 融点： 1 5 1〜ュ 52 °C] 参考例 1 5 ： 2—ブチル一 6—ェチル一 5— (4—メ トキシカルボニルベンジル） ピリミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 76 %， 融点： 1 40〜 1 4 1 °C] 参考例 1 6 ： 5 - (3—メ トキシカルボニルベンジル） 一 2, 6—ジメチルピリ ミ ジン一 4 (3 Hi —オン [収率： 42%， 融点： 1 73〜 1 75 °C] 参考例 1 7 ： 2—ェチル一5— (3—メ トキシカルボニルベンジル） 一 6—メチル ピリミジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 50 %， 融点： 1 80〜 1 8 1 °C] 参考例 1 8 ： 5— （3—メ トキシカルボニルベンジル） 一6—メチル一2—プロピ ルピリミジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 65 %， 融点： 1 6 1〜： I 62 °C] 参老：01 _9_： 5_- (3ーメ トキシカルボニルベンジル） 一 6—メチルー 2—ペンチ ルピリミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 65 %， 融点： 1 55〜 1 56 °C] 参老例 20 ： 6—ェチルー 5— (3—メ トキシカルボニルベンジル） 一2—メチル ピリミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 7796, 融点： 1 38〜 1 40 °C] 参老例 2 1 ： 2， 6—ジェチルー 5— (3—メ トキシカルボニルベンジル） ピリミ ジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 70 %， 融点： 1 33〜 1 3 5 °C] 参考例 22 ： 6—ェチルー 5— (3—メ トキシカルボニルベンジル） 一 2—プロピ ルピリミジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 7 1 %， 融点： 1 1 1〜 1 1 3 °C] 参考例 23 ： 2—プチル一 6—ェチル一 5— (3—メ トキシカルボニルベンジル） ピリミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 50 %, 融点： 93〜 95 °C] 参考例 24 ： 5— （3—メ トキシカルボニルベンジル） 一2—メチルー 6—プロピ ルピリミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 62 %, 融点： 1 3 1〜： L 33 °C] 参 25 : 2一ェチル一5— (3—メ トキシカルボニルベンジル） 一 6—プロピ ルピリミジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 56 %， 融点： 1 22〜 1 24 °C] 参考例 26 ： 5— （3—メ トキシカルボニルベンジル） 一2, 6—ジブ口ピルピリ ミジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 5396, 融点： 1 09〜 1 1 0 °C] 参考例 2 7 ： 2—ブチルー 5— (3—メ トキシカルボニルベンジル） 一6—プロピ ルピリミジン一 4 (3 H) —オン [収率： 6 1 %， 融点： 1 1 5〜 1 1 7 °C] 参考例 28 ： 2—ブチルー 5— （3—メ トキシカルボニルベンジル） 一 6—メチル ピリミジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 80 %， 融点： 1 7 1〜： 1 73 °C] 参考例 29 ： 6—ブチルー 5— （3—メ トキシカルボニルベンジル） 一2—メチル ピリミジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 55 %， 融点： 1 5 7〜 1 59 °C] 参老例 30 : 2, 6-ジブチル一 5— (3—メ トキシカルボニルベンジル） ピリ ミ ジン一 4 (3 H) 一オン [収率： 59 %, 融点： 1 1 4〜 1 1 5 °C] 参考 3 1 ： 2—ブチルー 5— (4—クロ口ベンジル） 一6—メチルピリミジン 一 4_(3 H)_ —一オン [収率： 78%， 融点： 1 72〜 1 74で] 参考例 32 ： 2一ブチル一 6—メチルー 5 - ( 4—メチルベンジル） ピリミジン 一 4 (3 H) 一オン [収率 : 8 1 %, 融点： 1 94〜 1 96 °C] 参考例 33 ： 2一ブチル一 5— （4ーメ トキシベンジル） 一 6一メチルピリミジン 一 4 (3 H) 一オン [収率 ： 40%, 融点： 1 73〜 1 74 °C] 参考例 34 ： 2一ブチル一 6—メチルー 5 - (4—ニトロベンジル） ピリミジン 一 4 (3 H) 一オン [収率 ： 38%, 融点： 1 92〜： 1 94 °C] 参考例 35 ： 5一 （3 -クロ口ベンジル) 一 6—メチルー 2 -プロピルピリミジン 一 4 (3 H) オン [収率 ： 56%, 融点： 1 76〜 1 78 °C] 参考例 36 ： 6一メチル - 5 - (3—メチルベンジル） ー2—プロピルピリミジンThe compounds shown in Reference Examples 2 to 42 below were prepared according to the method of Reference Example 1. Reference Example 2: 2-ethyl-1-5- (4-methoxycarboxy-benzyl) -6-methylbilimidine-1-4 (3H) -one [Yield: 56%. Melting point: 205-207 ° C] Reference Example 3: 5- (4-Methoxycarbonylbenzyl)-6-methyl-1-propylpyrimidine 4 (3H) -one [Yield: 40%, melting point: 210 ° C (decomposition)] Example 4: 2-Butyl-5- (4-methoxycarbonyl 'benzyl) 1-methylbilimidine-14 (3H) -one [Yield: 60%, Melting point: 195 to 197 ° C] Reference Example 5: 5- (4-Methoxycarbonylbenzyl) 16-methyl-12-pentylpyrimidin-14 (3H) -one [Yield: 85%, melting point: 178 to 179 ° C] Reference Example 6 : 5-(4-Methoxycarbonylbenzyl) 1-6-methylpyrimidine-14 (3H) 1one [Yield: 52%, Melting point: oil] Reference Example 7: 5-(4-Methoxycarbonylcarbonyl) 1-6 Tyl-2-phenylpyrimidin-4 (3H) -one [Yield: 40%, Melting point: 280-282 ° C] Reference Example 8: 6-Ethyl-1-5- (4-methoxycarbonylbenzyl) 1-2 Methyl bilimidine-1 (3H) -one [Yield: 61%, melting point: 186 to 187 ° C] Reference Example 9: 6-Butyl-15- (4-methoxycarbonylbenzyl) 1-2 Methyl bilimidine-1 (3H) one [Yield: 65%, Melting point: 143 to 145 ° C] Reference example 10: 6-Butyl-5- (4-methoxycarbonylbenzyl) 1-2-Propi Lupyrimidine-1 4 (3H) -one [Yield: 40%, melting point: 173 ~: L 74 ° C] Reference Example 11 1: 2-butyl-5- (4-methoxycarbonylbenzyl) 1-6-propy L-pyrimidine-1 4 (3H) 1-one [Yield: 51%, Melting point: 125-127 ° C] Reference example 12: 2, 6-dibutyl-5- (4-methoxycarbonylbenzyl) pyri Mijin 1 4 (3H) ON [Yield: 66%, Melting point: 126-128 ° C] Reference Example 13 3: 2, 6-Jetyl-5- (4-Methoxycarbonylbenzyl) pyrimidine-1 4 (3H) -one [Yield: 78%, melting point: 177 ~: L at 79 ° C] Reference Example 14: 6-ethyl-5, (4-methoxycarbonylbenzyl) -12-propylpyrimidine-1 (3H) — ON [Yield: 72%, Melting point: 15 1 to 52 ° C] Reference Example 15: 2-butyl-1-6-ethyl-5- (4-methoxycarbonylbenzyl) pyrimidine-1 4 (3H) — ON [Yield: 76%, Melting point: 140 to 141 ° C] Reference Example 16: 5- (3-Methoxycarbonylbenzyl) -1,2,6-dimethylpyrimidine-1 4 (3Hi-ON [ Yield: 42%, Melting point: 173-175 ° C] Reference Example 17: 2-Ethyl-1-5- (3-methoxycarbonylbenzyl) -1-6-methylpyrimidine-14 (3H) one [Yield: 50%, Melting point: 180-181 ° C] Reference Example 18: 5- (3-Methoxycarbonylbenzyl) 16-methyl-12-propylpyrimidine-14 (3H) one [Yield: 65%, melting point: 161-: I 62 ° C] Senro: 01 _9_: 5 _- (3-Methoxycarbonylbenzyl) -1-6-methyl-2-pentylpyrimidine-14 (3H) -one [Yield: 65%, melting point: 155 to 156 ° C] Ginseng 20: 6-ethyl-5- (3-methoxycarbonylbenzyl) -1-methylpyrimidin-4 (3H) -one [Yield: 7796, melting point: 138 to 140 ° C] Precedent 2 1: 2,6-Jetyl-5- (3-methoxycarbonylbenzyl) pyrimidine-1 (3H) one [Yield: 70%, Melting point: 133 ~ 135 ° C] Reference Example 22: 6—Echiru 5— (3—Me Toxylcarbonylbenzyl) 1-2-propylpyrimidine-1 4 (3H) 1-one [Yield: 71%, melting point: 11-11 ° C] Reference Example 23: 2-butyl-1-6-ethyl 5- (3-Methoxycarbonylbenzyl) pyrimidin-1 (3H) -one [Yield: 50%, Melting point: 93-95 ° C] Reference Example 24: 5- (3-Methoxycarbonylbenzyl) 1-2 —Methyl-6—propylpyrimidine-1 4 (3 H) —one [Yield: 62%, melting point: 131-: L 33 ° C] 25: 2 1-ethyl-5- (3-methoxycarbonylbenzyl) 1) 6-Propylpyrimidine 14 (3H) 1one [Yield: 56%, Melting point: 122-124 ° C] Reference Example 26: 5- (3-Methoxycarbonylbenzyl) 1,2,6 —Jib mouth pyrpyrimidine-1 4 (3 H) 1one [Yield: 5396, melting point: 109 to 110 ° C] Reference Example 27: 2-butyl-5- (3-methoxycarbonylbenzyl) 16 —Propi Lupyrimidine-1 4 (3H) —one [Yield: 61%, melting point: 115-117 ° C] Reference Example 28: 2-butyl-5- (3-methoxycarbonylbenzyl) -16 Methyl pyrimidine-l-4 (3H) -one [Yield: 80%, Melting point: 171 to 173 ° C] Reference example 29: 6-Butyl-5- (3-Methoxycarbonylbenzyl) 1-2-Methyl Pyrimidine-1 (3H) one [Yield: 55%, Melting point: 157-159 ° C] Sanroku 30: 2,6-Dibutyl-1-5- (3-methoxycarbonylbenzyl) pyrimidine Gin-one 4 (3 H) -one [Yield: 59%, Melting point: 11-14 ° C] Reference 31: 2-Butyl-5- (4-cyclobenzyl) 6-Methylpyrimidine 4_ (3H) _ —one [yield: 78%, melting point: 172-174] Reference Example 32: 2-Monthyl-1-6-methyl-5- (4-methylbenzyl) pyrimidine-14 (3H) one [Yield: 81%, melting point: 194 to 196 ° C] Reference Example 33: 2-butyl-1-5- (4-methoxybenzyl) -1-6-methylpyrimidine 1-4 (3H) one [Yield: 40%, melting point: 173-174 ° C] Reference example 34: 2-butyl One 6-methyl-5- (4-nitrobenzyl) pyrimidine one 4 (3H) one [Yield: 38%, Melting point: 192 to 194 ° C] Reference Example 35: 51- Benzyl) 1-6-methyl-2-propylpyrimidine 1-4 (3H) one [Yield: 56%, Melting point: 176-178 ° C] Reference Example 36: 6-Methyl-5- (3-methylbenzyl) -2-propylpropylimidine

-4 (3 H) オン 1：収率 ： 73%， 融点： 1 66〜 1 6 7 °C] 参考例 3 7 ： 5 (3 -メ トキシベンジル） 一 6—メチルー 2 —プロピルピリ ミジ ンー 4 (3 H) 一オン [収率 ： 25%， 融点： 1 34〜： 1 3 6 °C] 参考例 38 ： 6 —メチル一 5— (3—ニトロベンジル） 一2—プロピルピリミジン 一 4 (3 H) オン t収率 ： 66%, 融点： 1 78 °C (分解） ] 参考例 39 ： 5 - (4-シァノベンジル） 一 6—メチルー 2—プロピルピリミジン-4 (3H) on 1: Yield: 73%, Melting point: 166 to 167 ° C] Reference Example 37: 5 (3-Methoxybenzyl) 16-methyl-2-propylpyrimidine-4 ( 3H) 1one [Yield: 25%, melting point: 134 ~: 13 36 ° C] Reference Example 38: 6-Methyl-5- (3-nitrobenzyl) 1-2-propylpyrimidine 1-4 (3H ) On-t yield: 66%, Melting point: 1 78 ° C (decomposition)] Reference Example 39: 5- (4-cyanobenzyl) -1-6-methyl-2-propylpyrimidine

-4 (3 H) オン [収率 ： 80%， 融点： 223〜 225 °C] 参考例 40 ： 5一 （3—シァノベンジル） 一 6—メチルー -プロピルピリミジン 一 4 13 HJ 一オン [収率： 72%， 融点： 1 94〜 1 96 °C] ァゾ一ルー 5 —ィル） メチルピリミジン一 4 (3 H) 一オン [収率 ： 74%] 参考例 42 6—ブチルー 2—メチルー 5 - (1—トリフエ.ニルメチル-ベンゾトリ ァゾール— 5 —ィル） メチルピリミジン一 4 (3 H) 一才ン [収率 ： 3 6 %] 実施例 1 ： 5 - (4—メ トキシカルボニルべンジル） 一 4一 (2， 一メ トキシカル ボニルビフエ二ルー 4—ィル） メ トキシー 2, 6—ジメチルピリミジンの調製 -4 (3 H) on [Yield: 80%, melting point: 223 to 225 ° C] Reference Example 40: 51- (3-cyanobenzyl) -1 6-methyl-propylpyrimidine 1-413 HJ-one [Yield: 72%, melting point: 194 ~ 196 ° C] azolu-5-yl) methylpyrimidine-14 (3H) one [yield: 74%] Reference Example 42 6-butyl-2-methyl-5- (1-triphenylmethyl-benzotriazole-5-yl) methylpyrimidine-1 4 (3 H) 1 year [yield: 36%] Example 1 5- (4-methoxycarbonylbenzyl) 1 Preparation of 4- (2,1-methoxycarbonylbiphenyl-2-yl) methoxy 2,6-dimethylpyrimidine

ナトリウムメ トキシド 8 1 mgを乾燥 DMF (N, N—ジメチルホルムアミ ド） 6m lに懸濁し、 室温で 20分間撹拌した後、 5— (4—メ トキシカルボニルベン ジル） 一 2， 6—ジメチルピリミジン一 4 (3 H) —オン 408 mg及び乾燥 DM F 6m lを加え、 さらに 1時間撹拌した。 次いで、 この反応液に 4， 一プロモメチ ルビフエ二ルー 2—カルボン酸メチル 458mgを乾燥 DMF 6m 1に溶解して滴 下し、 室温で 24時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を濃縮し、 水 1 0m 1をカロえ、 酢酸ェチル 8 O m 1で 2回抽出した。 酢酸ェチル抽出層を、 水及び飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を n—へキサン ：齚酸ェチル （2 ： 1 ) で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一によつて精製し、 無色透明のシロップとして標記化合物 1 2 7 m gを得た。 8 mg of sodium methoxide was suspended in 6 ml of dry DMF (N, N-dimethylformamide), stirred at room temperature for 20 minutes, and then 5- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1,2,6-dimethyl 408 mg of pyrimidine-1 (3H) -one and 6 ml of dry DMF were added, and the mixture was further stirred for 1 hour. Next, 458 mg of methyl 4,1-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate was dissolved in 6 ml of dry DMF and added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution is concentrated, The mixture was extracted twice with 8 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate extract layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, eluting with n-hexane: ethyl ethyl ester (2: 1), to give the title compound as a colorless transparent syrup mg was obtained.

収率： 17%, ¹H-NMR(CDCl₃) ^ :2.37(3H,s),2.53(3H,s),3.62(3H,s),3.85(3H,s),4.03 (2H,s),5.43(2H,s),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.21-7.46(6H,m),7.52(lH,dt,J=1.5,7.6Hz),7.83 ( 1 H,dd, J= 1.5 ,7.6Hz),7.91 (2H,d, J=8.3Hz) , MS(FAB)m/z:497(M+l) Yield: 17%, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) ^: 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.03 (2H, s) , 5.43 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.21-7.46 (6H, m), 7.52 (lH, dt, J = 1.5,7.6Hz), 7.83 (1H, dd, J = 1.5,7.6Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.3Hz), MS (FAB) m / z: 497 (M + l)

実施例 2 ： 5— （4—メ トキシカルボニルベンジル） 一3— ( 2， 一メ トキシカル 二ルビフエ二ルー 4—ィル） メチル一 2， 6—ジメチルピリ ミジン一 4一オンの 調製 Example 2 Preparation of 5- (4-Methoxycarbonylbenzyl) -3- (2,1-methoxy-2-biphenyl-2-yl) methyl-1,2,6-dimethylpyrimidine-1-one

実施例 1の反応物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製において、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部より標記化合物 4 2 5 m gを得た。  In a purification of the reaction product of Example 1 by silica gel column chromatography, 425 mg of the title compound was obtained from an elution portion of n-hexane: ethyl acetate = 1: 1.

収率: 57%, 融点:油状物， 1H-NMR(CDC1₃) <? :2.24(3H,s),2.43(3H,s),3.59(3H,s),3.84 (3H,s),3.97(2H,s),5.30(2H,s),7.16(2H,d,J=8.1Hz),7.24-7.43(6H,m),7.51(lH,dt,J=1.5,7.6 Hz),7.82(lH,dd,J=1.5,7.6Hz),7.93(2H,d,J=8.1Hz), MS(FAB)m/z:497(M+l) Yield: 57%, melting point: _{oil, 1H-NMR (CDC1 3)} <:? 2.24 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.24-7.43 (6H, m), 7.51 (lH, dt, J = 1.5,7.6 Hz), 7.82 ( lH, dd, J = 1.5,7.6Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.1Hz), MS (FAB) m / z: 497 (M + l)

実施例 3〜 6 Examples 3 to 6

実施例 1及び 2の方法に準拠して以下の実施例 3〜 6に記載の化合物を調製した。 実施例 3 ： 6—ブチル一5— （4—メ トキシカルボニルベンジル） 一4— ( 2， —メ トキシカルボ二ルビフエニル一 4一ィル） メ トキシー 2—メチルピリミジン 収率: 17%, 融点:油状物， 1H-NMR(CDC1₃) δ :0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.23-1.36(2H,m), 1.46-1.58(2H,m),2.55(3H,s),2.65(2H,t,J=7.6Hz),3.62(3H,s),3.87(3H,s),4.04(2H,s),5.45 (2H,s),7.18(2H,d,J=8.3Hz),7.24-7.72(8H,m),7.89(2H,d,J=8.3Hz), The compounds described in Examples 3 to 6 below were prepared according to the methods of Examples 1 and 2. Example 3 6-Butyl-5- (4-methoxycarbonylbenzyl) -14- (2, -methoxycarbonylbiphenyl-1-yl) methoxy-2-methylpyrimidine Yield: 17%, melting point: oil _{things, 1H-NMR (CDC1 3)} δ: 0.84 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.23-1.36 (2H, m), 1.46-1.58 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.65 ( 2H, t, J = 7.6Hz), 3.62 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.04 (2H, s), 5.45 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.24-7.72 (8H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.3Hz),

MS(FAB)m/z:539(M+l) MS (FAB) m / z: 539 (M + l)

実施例 4 ： 6—ブチルー 5— （4—メ トキシカルボニルベンジル） 一3— ( 2， ：メ トキシカルボ二ルビフエ二ルー 4一ィル） メチル一 2—メチルピリミジン一 4 一才ン Example 4: 6-butyl-5- (4-methoxycarbonylbenzyl) -13- (2,: methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl-1-methylpyrimidine-14

収率： 58%, 融点：油状物， 1H-NMR(CDC1₃) <i :0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.22-1.35(2H,m), 1.43-1.55(2H,m),2.45(3H,s),2.53(2H,t,J=7.6Hz),3.63(3H,s),3.88(3H,s),4.02(2H,s),5.33 (2H,s),7.18(2H,d,J=8.1Hz),7.26-7.72(8H,m),7.90(2H,d,J=8.1Hz), Yield: 58%, melting point: _{oil, 1H-NMR (CDC1 3)} <i: 0.86 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.22-1.35 (2H, m), 1.43-1.55 (2H, m) , 2.45 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.63 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.18 ( 2H, d, J = 8.1Hz), 7.26-7.72 (8H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.1Hz),

MS(FAB)nVz:539(M+l)

MS (FAB) nVz: 539 (M + l)

SI OA尋V e卜¾/yl SI OA Hiroshi V e u¾ / yl

拌した。 次いで、 この反応液に 4， 一ブロモメチル一 2— （トリフエニルメチルテ トラゾール一5—ィル） ビフエニル 1. 838 gを乾燥 DMF 1 Om 1に溶解して 滴下し、 室温で 60時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を濃縮し、 水 2 Om 1を加 え、 酢酸ェチル 1 5 Om lで 2回抽出した。 酢酸ェチル抽出層を、 水及び飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 減圧下で溶媒を留去して得られた 残渣を系 n—へキサン ：酢酸ェチル （2 : 1) で溶離するシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一によつて精製し、 アモルファスとして標記化合物 4 74mgを得た。 収率: 21%, 融点: 79〜81°C, 1H-NMR(CDC1₃) δ :2.39(3H,s),2.59(3H,s),3.87(3H,s),3.97Stirred. Subsequently, 1.838 g of 4,1-bromomethyl-12- (triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl was dissolved in dry DMF1Om1 and added dropwise to the reaction solution, followed by stirring at room temperature for 60 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, 2 Om 1 of water was added, and the mixture was extracted twice with 15 Oml of ethyl acetate. The ethyl acetate extracted layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography eluting with system n-hexane: ethyl acetate (2: 1) to obtain 474 mg of the title compound as amorphous. . Yield: 21%, mp: 79~81 ° C, 1H-NMR (CDC1 3) δ: 2.39 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.97

(2H,s),5.32(2H,s),6.87-6.92(6H,m),7.03-7.51(18H,m),7.87-7.95(3H,m), (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.87-6.92 (6H, m), 7.03-7.51 (18H, m), 7.87-7.95 (3H, m),

MS(FAB)nVz:749(M+l)  MS (FAB) nVz: 749 (M + l)

実施例 1 4 ： 5 - (4ーメ トキシカルボ二ルペンジル） 一2， 6—ジメチルー 3 一 〔2， - (トリフエニルメチルテトラソ -ール _ 5—ィル） ビフエ二ルー 4—ィル〕 メチルピリミジン一 4—オンの調製 Example 14: 5- (4-Methoxycarbonylpyndyl) 1,2,6-dimethyl-3- [2,-(triphenylmethyltetrasoyl-5-yl) biphenyl-4-yl] Preparation of methylpyrimidin-4-one

実施例 13の反応物のシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製において、 n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部より標記化合物 1. 2 6 gを得た。  In purification of the reaction product of Example 13 by silica gel column chromatography, 1.26 g of the title compound was obtained from an elution portion of n-hexane: ethyl acetate = 1: 1.

収率: 56%， 融点: 104〜106°C， 1H-NMR(CDC1₃) S :2.28(3H,s),2.29(3H,s),3.88(3H,s), 4.01(2H,s),5.17(2H,s),6.88-6.96(8H,m),7.11(2H,d,J=8.3Hz),7.20-7.35(12H,m),7.43-7.52 (2H,m),7.93-7.96(3H,m), MS(FAB)m/z:749(M+l) Yield: 56%, mp: 104~106 ° C, 1H-NMR (CDC1 3) S: 2.28 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.01 (2H, s) , 5.17 (2H, s), 6.88-6.96 (8H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.20-7.35 (12H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.93-7.96 (3H, m), MS (FAB) m / z: 749 (M + l)

実施例 1 5〜 50 Example 1 5 to 50

実施例 1 3及び 1 4の方法に準拠して以下の実施例 1 5〜50に記載の化合物を 得た。  The compounds described in the following Examples 15 to 50 were obtained according to the methods of Examples 13 and 14.

実施例 1 5 ： 2—ェチル一5— (4—メ トキシカルボニルベンジル） 一6—メチル 一 4— 〔2， - (トリフエニルメチルテトラゾ一ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4_ 一ィル〕 メ トキシピリミジン Example 15: 2-Ethyl-5- (4-methoxycarbonylbenzyl) 16-methyl-14- [2,-(triphenylmethyltetrazo-1-yl 5-yl) biphenyl-4_yl Methoxypyrimidine

収率: 31%， 融点: 142〜144°C， ¹ H- MR(CDC1₃ ) 5 :1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.40(3H,s),2.85Yield: 31%, ^{mp: 142~144 ° C, 1 H- MR} (CDC1 3) 5: 1.36 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.40 (3H, s), 2.85

(2H,q,J=7.6Hz),3.87(3H,s),3.97(2H,s),5.35(2H,s),6.84-7.96(27H,m), (2H, q, J = 7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.84-7.96 (27H, m),

IR(KBr)cm~ ¹ :1720,1570,1415,1340,1280, MS(FAB)m/z:763( +l) IR (KBr) cm ~ ¹ : 1720,1570,1415,1340,1280, MS (FAB) m / z: 763 (+ l)

実施例 1 6 ： 2—ェチル一5— (4—メ トキシカルボニルベンジル） 一6—メチルExample 16: 2-Ethyl-1-5- (4-methoxycarbonylbenzyl) -16-methyl

- - [2_ ^f z (トリフエニルメチルテトラゾール一 5—ィル） ビフエ二ルー 4 一ィル! _メチルピリミジン一 4一オン

--[2_ ^f z (triphenylmethyltetrazole-1-yl) Biphenyl-2-yl! _Methylpyrimidine-1 4-one

s OAVo /d s OAVo / d

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卜

Bird

上記受容体標品を解凍し、 総タンパク質含量が 250 g m 1となるようにアツ セィ用バッファ一 （後記表 2参照） で希釈した後、 0. 5 nMの 〔³H〕 —アンジォ テンシン II及び種々の濃度の被験化合物を加え、 25°Cで 1時間インキュベートした。 反応混合液をガラス繊維フィルタ一 （Wh a tma n GF/B f i l t e r) を介して吸引濾過することにより反応を停止するとともに、 受容体に結合した 〔³H〕 一アンジォテンシン Πと遊離の 〔³H〕 一アンジォテンシン IIを分離した。 フィルタ —を洗净用バッファー （10 mM HEPES, p H 7. 4) ですすいだ後、 液体 シンチレ一シヨンカウンター （B e c kma n) を用いて、 フィルタ一に吸着した 放射線量を測定した。 非特異的結合は 10一⁵ Mの非標識アンジォテンシン IIを加えて 反応させることで測定した。 Extract the receptor preparation, after total protein content was diluted thick Si buffer one such that the 250 gm 1 (see Table 2 below), 0.5 of 5 nM ^[3 H] - Anjio Tianjin II and Various concentrations of the test compound were added and incubated at 25 ° C for 1 hour. The reaction mixture is stopped the reaction by suction filtration through a glass fiber filter one (Wh a tma n GF / B filter), and receptor-bound ^[3 H] one Angi O Tianjin Π and free [ ^[ 3H] Angiotensin II was isolated. After rinsing the filter with a washing buffer (10 mM HEPES, pH 7.4), the amount of radiation adsorbed on the filter was measured using a liquid scintillation counter (Beckman). Nonspecific binding was determined by reacting the addition of unlabeled Angi O Tianjin II of 10 one ⁵ M.

表 2 ：アツセィ用バッファー Table 2: Atsushi buffers

1 0 mM HEPES (p H 7. 4)  10 mM HEPES (pH 7.4)

0. 2 %ゥシ血清アルブミン 0.2% serum albumin

(3) I C₅。値の算出 (3) IC _5. Calculation of value

関係式  Relational expression

Y = T-S X D/ (D + K)  Y = T-S X D / (D + K)

(R . P . B r u n s, e t. a l . , Mo l e c u l a r P h a rma c o l o g y, 29 : 33 1— 346， 1986) を用いて I C₅₀値を算出した。 この式 中、 Yは被験化合物存在下での結合放射線量、 Tは被験化合物非存在下での結合放 射線量、 Sは被験化合物非存在下での特異的結合放射線量、 Dは被験化合物の濃度、 Kは被験化合物の I C₅。値を示す。 試験結果を表 3に示す。 (.. R P B runs, e t al, Mo lecular P ha rma cology, 29:.. 33 1- 346, 1986) was calculated and IC ₅₀ values with. In this formula, Y is the binding radiation dose in the presence of the test compound, T is the binding radiation dose in the absence of the test compound, S is the specific binding radiation dose in the absence of the test compound, and D is the dose of the test compound. The concentration, K, is the IC _{5 of the} test compound. Indicates a value. Table 3 shows the test results.

表 3 Table 3

被験化合物 I C₅₀ (M) Test compound IC ₅₀ (M)

実施例 53の化合物 1. 9X 1 0"⁸ Compound of Example 53 1. 9X10 " ⁸

実施例 56の化合物 2. 6 X 10—⁸ The compound of Example 56 2. 6 X 10- ⁸

実施例 58の化合物 2. 7 X 10— ⁸ Compound of Example 58 2. 7 X 10- ⁸

実施例 78の化合物 2. 6X 1 0—⁸ The compound of Example 78 2. 6X 1 0- ⁸

実施例 80の化合物 3. 2X 10—⁸ The compound of Example 80 3. 2X 10- ⁸

実施例 82の化合物 1. 6X 10—⁸ 実施例 84の化合物 2. 4X 1 0 - 8 実施例 88の化合物 3. 6X 10一 8 実施例 90の化合物 3. 0X 10 - 8 実施例 92の化合物 1. 7X 10 -8 実施例 94の化合物 1 - 8 The compound of Example 82 1. 6X 10- ⁸ Compound of Example 84 2.4X10-8 Compound of Example 88 3.6X10-18 Compound of Example 90 3.0X10-8 Compound of Example 92 1.7X10-8 Compound of Example 94 1-8

， 7X 10  , 7X 10

1. 一 8  1. One 8

実施例 98の化合物 2 X 1 0  Compound of Example 98 2 X 10

実施例 1 02の化合物 2. 3 X 1 0一 8  Compound of Example 102 2.3 X 10 18

一 8  One eight

実施例 1 03の化合物 2. 2 X 1 0  Example 103 Compound 2.2 X 10

実施例 1 05の化合物 1. 9X 10一 8 実施例 107の化合物 2. 8X 10一 8 実施例 1 22の化合物 3. 一 8  Example 1 05 Compound 1.9X10-18 Compound of Example 107 2.8X10-18 Compound of Example 22 22 3.18

2 X 1 0  2 X 10

実施例 124の化合物 3. 6X 10 -8 実施例 126の化合物 3. 2 X 10一 8 実施例 133 -8  Compound of Example 124 3.6 X 10 -8 Compound of Example 126 3.2 X 10 18 Example 133 -8

の化合物 3. 1 X 1 0  Compound of 3.1 X 10

実施例 141の化合物 3. 9X 10一 8 実施例 157の化合物 3. 2X 10一 8 薬理試験例 2 ：血管収縮阻害活性  Compound of Example 141 3.9 × 10 18 Compound of Example 157 3.2 × 10 18 Pharmacological Test Example 2: Vascular contraction inhibitory activity

本発明化合物の有用性を、 ラッ ト大動脈のアンジォテンシン Π誘発性の収縮に対す る抑制効果によって確認した。  The usefulness of the compound of the present invention was confirmed by its inhibitory effect on angiotensin シ ン -induced contraction of rat aorta.

(1) 血管マグヌス装置を用いた収縮測定  (1) Measurement of contraction using a vascular Magnus device

体重 150〜250 gの Wi s t a r系雄性ラッ ト （日本チヤ一ルスリバ一） を 殴打、 放血致死させ、 胸部大動脈を摘出した。 付着した結合組織を除去した後、 糸 で血管内腔を擦ることにより内皮細胞を剥離し、 リング状標本を作製した。 標本を、 Kr e b s— He n s e l e i t溶液 （単位 mM； N a C 1 = 1 18, KC 1 = 4. 7， C a C 12 = 2. 55， Mg S 0₄= 1. 18， KH₂P0₄= 1. 18， N a H C0₃= 24. 88, グルコース = 1 1. 1) を満たし 95⁰/o〇₂— 5%C0₂通気下 で 37 °Cに保つた容量 5m lの o r g a n b a t h内に懸垂した。 初期張力 1. 5 gを負荷し、 60分間のプレインキュベーションの後で測定を開始した。 種々の 濃度の被験化合物を投与し、 15分後からアンジォテンシン Πを累積投与した。 アン ジォテンシン Π誘発性の収縮に対する抑制効果は、 S c h i 1 d 1 o tを作製し、 p A₂を求めて評価した。 標本の Jj又縮は、 i s ome t r i c t r a n s d u c e r (UL— 10 GR : ミネベア） とアンプ （6M92 ： 日本電気三栄） を用いて等 尺的に測定し、 レクチコーダ一 （RECT I— HOR I Z— 8 K : 日本電気三栄） で記録した。 試験結果を表 4に示す。 A Wistar male rat weighing 150 to 250 g (Nippon Charlsliver) was beaten, exsanguinated, and the thoracic aorta was removed. After removing the attached connective tissue, endothelial cells were peeled off by rubbing the lumen of the blood vessel with a thread to prepare a ring-shaped specimen. The specimens, Kr ebs- He nseleit solution (in mM; N a C 1 = 1 18, KC 1 = 4. 7, C a C 12 = 2. 55, Mg S 0 4 = 1. 18, KH 2 P0 4 = 1.18, NaHC0 ₃ = 24.88, glucose = 1 1. 1) 95 ⁰ / o〇 ₂ — 5% C0 ₂ Maintain at 37 ° C under aeration in a 5 ml organbath Hanged up. Measurement was started after an initial tension of 1.5 g was applied and after 60 minutes of preincubation. Various concentrations of the test compound were administered, and angiotensin II was cumulatively administered 15 minutes later. The inhibitory effect on angiotensin Π-induced contraction produced S chi 1 d 1 ot, It was evaluated in search of p A _2. Jj or shrinkage of the specimen was measured isometrically using an isome trictransducer (UL-10 GR: Minebea) and an amplifier (6M92: NEC Sanei), and Recticorder-1 (RECT I—HOR IZ— 8K: Japan) Denki Sanei). Table 4 shows the test results.

表 4 Table 4

被験化合物 P A₂ Test compound PA ₂

実施例 80の化合物 8. 37  Compound of Example 80 8.37

実施例 84の化合物 8. 50  8.50 of the compound of Example 84

実施例 102の化合物 8. 08  8.08 Compound of Example 102

実施例 1 05の化合物 9. 43  Example 105 Compound 9.43

実施例 107の化合物 8. 81  Compound of Example 107 8.81

実施例 1 2 1の化合物 8. 96  Example 1 21 Compound 8.96

実施例 13 7の化合物 9. 1 7  Compound of Example 13 7 9.17

実施例 143の化合物 8. 40  Compound of Example 143 8.40

対照化合物 A ^a) 8. 01 Control compound A ^a) 8.01

対照化合物 B^b) 7. 1 Control compound B ^b ) 7.1

—ブチルー 6—メチルー 3一 〔2, - ルー 4—ィル〕 メチルピリミジン一 4  -Butyl-6-Methyl-3-1 [2, -Lu-4-yl] Methylpyrimidine-1 4

の化合物 Compound of

b) 5—ベンジル一 2—ブチル一6—メチル一3— 〔2， 一 （1 H—テトラゾ一ル —5—ィル） ビフエ二ル一 4一ィル〕 メチルピリミジン一 4 _オン b) 5-Benzyl-2-butyl-6-methyl-3- [2,1- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-14-yl] methylpyrimidin-4-one

表 4から明らかなように、 本発明化合物 (I) は血管収縮阻害活性において、 対 照化合物として用いた EF— 0407342号記載の化合物及び 5位にベンジル基 をもつピリミジン誘導体より優れていた。  As is clear from Table 4, the compound (I) of the present invention was superior in vasoconstriction inhibitory activity to the compound described in EF-0407342 and the pyrimidine derivative having a benzyl group at the 5-position used as reference compounds.

毒性試験例 Example of toxicity test

4〜 5週齢の I CR系雄性マウスに対し、 実施例 98、 1 02、 1 03、 1 05 及び 107の化合物を 20 OmgZk gの量で腹腔内投与したところ、 すべての投 与群において死亡例は認められなかった。  When the compounds of Examples 98, 102, 103, 105 and 107 were administered intraperitoneally to 4-5 week old ICR male mice in an amount of 20 OmgZkg, all the administration groups died. No cases were found.

製剤例 1 Formulation Example 1

実施例 102の化合物 20 g 乳糖 100 g 20 g of the compound of Example 102 Lactose 100 g

トゥモロコシデンプン 36 g  36 g of corn starch

微結晶セルロース 30 g  Microcrystalline cellulose 30 g

カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 g  Carboxymethylcellulose calcium 10 g

ステアリン酸マグネシウム 4 g  Magnesium stearate 4 g

上記組成の成分を均一に混合し、 1錠 20 Omgの錠剤とした。  The components of the above composition were uniformly mixed to give a tablet of 20 Omg per tablet.

製剤例 2 Formulation Example 2

実施例 1 05の化合物 20 g  20 g of the compound of Example 105

乳糖 31 5 g  Lactose 31 5 g

トウモロコシデンプン 125 g  125 g corn starch

微結晶セルロース 25 g  25 g microcrystalline cellulose

上記組成の成分を均一に混合後、 顆粒化し、 顆粒剤とした。  After uniformly mixing the components of the above composition, the mixture was granulated to give granules.

製剤例 3 Formulation Example 3

実施例 107の化合物 20 g  20 g of the compound of Example 107

乳糖 100 g  Lactose 100 g

微結晶セルロース 70 g  70 g microcrystalline cellulose

ステアリン酸マグネシウム 10 g  Magnesium stearate 10 g

上記組成の成分を均一に混合後、 顆粒化し、 ゼラチンカプセルに充填して 1カブ セル内容量 20 Omgのカプセル剤とした。  After uniformly mixing the components of the above composition, the mixture was granulated and filled into a gelatin capsule to give a capsule having a capsule content of 20 Omg per capsule.

製剤例 4 Formulation Example 4

実施例 98の化合物のナトリウム塩 5 g  5 g of sodium salt of the compound of Example 98

ブドウ糖 50 g  50 g glucose

ベンジルアルコール 10 g  Benzyl alcohol 10 g

上記組成の成分を全量 1000m lになるよう注射用蒸留水に溶解し、 アンプル に封入して 1アンプル 1 m 1の注射剤とした。  The components of the above composition were dissolved in distilled water for injection to make a total volume of 1000 ml, and sealed in an ampoule to give an injection of 1 ampoule and 1 ml.

産業上の利用可能性 Industrial applicability

上述のように、 本発明化合物 (I) は優れたアンジォテンシン Π拮抗作用を有し、 安全性も高いことから、 優れた循環器用剤として有用である。 したがって、 本発明 化合物は高血圧症、 心臓病、 脳卒中、 動脈硬ィヒ症などの循環器系疾患治療剤として 有用である。 実施例 1〜実施例 159に記載の化合物の構造式を以下に示す。 以下の構造式に おいて、 Meはメチル基、 E tはェチル基、 n— P rは n—プロピル基、 n— B u は n—ブチル基、 n— P e nは n—ペンチル基、 そして P hはフエニル基である。 As described above, the compound (I) of the present invention has excellent angiotensin II antagonistic activity and high safety, and thus is useful as an excellent cardiovascular agent. Therefore, the compound of the present invention is useful as an agent for treating cardiovascular diseases such as hypertension, heart disease, stroke, and atherosclerosis. The structural formulas of the compounds described in Examples 1 to 159 are shown below. In the following structural formula, Me is a methyl group, Et is an ethyl group, n—Pr is an n-propyl group, n—Bu is an n-butyl group, n—Pen is an n-pentyl group, and P h is a phenyl group.

(実施例 2) (Example 2)

(実施例 1)  (Example 1)

(実施例 3) (実施例 4) (Example 3) (Example 4)

(実施例 5) (実施例 6) n-Bu n-Bu n-Bu 'N O COOMe n-Bu N O COOMe (Example 5) (Example 6) n-Bu n-Bu n-Bu 'N O COOMe n-Bu N O COOMe

MeOOC MeOOC (実施例 7) (実施例 8) MeOOC MeOOC (Example 7) (Example 8)

(実施例 9) (実施例 10) (Example 9) (Example 10)

(実施例 11) (実施例 12) n-Bu n-Bu n-Bu 、N O n-Bu N COOH (Example 11) (Example 12) n-Bu n-Bu n-Bu, N O n-Bu N COOH

HOOC HOOC (実施例 13) (実施例 14)

HOOC HOOC (Example 13) (Example 14)

(実施例 15) (実施例 16) (Example 15) (Example 16)

Et

Et

(実施例 17) (実施例 18) n-Pr

(実施例 19) (実施例 20)

(Example 17) (Example 18) n-Pr

(Example 19) (Example 20)

(実施例 21) (実施例 22)

(Example 21) (Example 22)

(実施例 23) (Example 23)

(実施例 25) (実施例 26)

(Example 25) (Example 26)

(実施例 27) (実施例 28)

(Example 27) (Example 28)

(実施例 29) (実施例 30)

(実施例 31) (実施例 32) n-Pr (Example 29) (Example 30)

(Example 31) (Example 32) n-Pr

(実施例 33) (実施例 34) n-Bu  (Example 33) (Example 34) n-Bu

(実施例 36) (Example 36)

COOMe COOMe

n-Bu N 、0 n-Bu N, 0

CPh₃ (実施例 37) (実施例 38)

CPh ₃ (Example 37) (Example 38)

(実施例 39) (実施例 40)

(Example 39) (Example 40)

(実施例 41) (Example 41)

(実施例 43) (実施例 44)

(Example 43) (Example 44)

(実施例 45) (実施例 46)

(Example 45) (Example 46)

(実施例 47)

(実施例 49) (実施例 50) n-Bu(Example 47)

(Example 49) (Example 50) n-Bu

(実施例 51) (実施例 52)

(Example 51) (Example 52)

(実施例 53) (実施例 54)

(実施例 55) (実施例 56) (Example 53) (Example 54)

(Example 55) (Example 56)

(実施例 57) (実施例 58) (Example 57) (Example 58)

(実施例 59) (実施例 60) (Example 59) (Example 60)

Me n-Pen N O COOMe n-Pen COOMe (実施例 61) (実施例 62)

Me n-Pen NO COOMe n-Pen COOMe (Example 61) (Example 62)

(実施例 63) (実施例 64)

(Example 63) (Example 64)

(実施例 65) (実施例 66)

(実施例 67) (実施例 68) (Example 65) (Example 66)

(Example 67) (Example 68)

(実施例 69) (Example 69)

(実施例 71) (Example 71)

(実施例 72)  (Example 72)

Me  Me

Me  Me

COOMe  COOMe

COOMe COOMe

(実施例 73) (実施例 74)

(Example 73) (Example 74)

(実施例 75) (実施例 76)

(Example 75) (Example 76)

(実施例 77)

n-Bu (Example 77)

n-Bu

(実施例 83) (Example 83)

Me : CO 'N0₂ N0₂ Me: CO 'N0 ₂ N0 ₂

^Ν •·^N· H ^Ν • · ^N · H

N， f N N, f N

*¹ (実施例 85) (実施例 86) * ¹ (Example 85) (Example 86)

(実施例 87) (実施例 88) (Example 87) (Example 88)

(実施例 89) (Example 89)

(実施例 90)  (Example 90)

Me Me  Me Me

OMe n-Pr 'N O n-Pr , N O (実施例 91) (実施例 92) OMe n-Pr 'NO n-Pr, NO (Example 91) (Example 92)

(実施例 93) (実施例 94) (Example 93) (Example 94)

(実施例 95) (Example 95)

(実施例 96) Me n-Pr 、N O n-Pr N O (実施例 97) (実施例 98)

(Example 96) Me n-Pr, NO n-Pr NO (Example 97) (Example 98)

(実施例 99) (実施例 100)

(Example 99) (Example 100)

(実施例 101) (実施例 102) (Example 101) (Example 102)

Me

(実施例 103) (実施例 104)Me

(Example 103) (Example 104)

E

E

(実施例 105) (実施例 106)

(Example 105) (Example 106)

(実施例 107)  (Example 107)

n-Bu

(実施例 109) (実施例 110) n-Bu

(Example 109) (Example 110)

(実施例 111) (実施例 112) (Example 111) (Example 112)

(実施例 113) (実施例 114) Et Et (Example 113) (Example 114) Et Et

Me' N O COOH (実施例 115) (実施例 116)

Me 'NO COOH (Example 115) (Example 116)

(実施例 119) (実施例 120)

(実施例 121) (実施例 122)

(Example 119) (Example 120)

(Example 121) (Example 122)

(実施例 123) (実施例 124) n-Pr

(Example 123) (Example 124) n-Pr

(実施例 125) (実施例 126) (Example 125) (Example 126)

OH

(実施例 127) (実施例 128)

OH

(Example 127) (Example 128)

(実施例 129)  (Example 129)

(実施例 130)

(Example 130)

(実施例 131) (Example 131)

(実施例 133) (実施例 134)

(Example 133) (Example 134)

(実施例 135) (実施例 136)

(Example 135) (Example 136)

(実施例 137) (実施例 138)

(実施例 139) (実施例 140) (Example 137) (Example 138)

(Example 139) (Example 140)

(実施例 143) (Example 143)

(実施例 144)  (Example 144)

Et  Et

Et  Et

COOH COOH

COOH COOH

Etハ Nへ O (実施例 145) (実施例 146)

Et Ha N O (Example 145) (Example 146)

(実施例 147) (実施例 148)

(Example 147) (Example 148)

(実施例 149) (実施例 150)

(実施例 151) (実施例 152)

(Example 149) (Example 150)

(Example 151) (Example 152)

(実施例 153) (実施例 154)  (Example 153) (Example 154)

n-Pr

NPR

(実施例 155)  (Example 155)

(実施例 156)  (Example 156)

COOCH₂OCOC(CH₃)₃

(実施例 157) COOCH ₂ OCOC (CH ₃ ) ₃

(Example 157)

(実施例 158) (Example 158)

(実施例 159) Me n-Pr N O CO

(Example 159) Me n-Pr NO CO

Claims

1 . —般式 （ I ) ：

1. General formula (I):

〔式中、 Aは一般式 （1— 1 ) [Where A is a general formula (1-1)

請Contract

(式中、 R ¹及ぴ R ²は同一又は異なるものでよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチ 囲 (Wherein, R ¹ and R ² may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group,

ォ基、 ハロゲン原子、 フヱニル基、 又は置換されているフヱニル基を示し、 R ³及び R ⁴は同一又は異なるものでよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 スルホン基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 シクロアルコキシカルボニルォキシアルコキシカルボニル基、 低級 アルカノィルォキシアルコキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 又は保護されてい るテトラゾリル基を示すか、 R ³と R ⁴とがそれらが結合している環炭素原子と一緒 になって置換されていることのある縮合 5又は 6員環を形成することができるもの とし、 Xは 0、 N H又は S (0) pを示し、 pは 0〜2の整数を示し、 mは 1〜2の 整数を示す） R ³ and R ⁴ may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, or a halogen atom, a phenyl group, or a substituted phenyl group. , A sulfone group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cycloalkoxycarbonyloxyalkoxycarbonyl group, a lower alkanoyloxyalkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, or R ³ and R ⁴ Together with the ring carbon atoms to which they are attached, can form a fused 5- or 6-membered ring which may be substituted, and X represents 0, NH or S (0) p , P represents an integer of 0 to 2 and m represents an integer of 1 to 2)

で表される基であるか、 又は一般式 （I—2 ) ： Or a group represented by the general formula (I-2):

R

R

(式中、 R R ²、 R ³、 R \ X及び mは前記と同じ意味である） (Wherein, RR ² , R ³ , R \ X and m have the same meanings as described above)

で表される基であり、 Bはカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 テトラ ゾリル基、 又は保護されているテトラゾリル基を示し、 そして nは 1〜2の整数を 示す〕 ， B is a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, and n is an integer of 1-2. Show]

で表されるピリミジン誘導体又はその塩。 Or a salt thereof.

2 . R ¹は水素原子、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基又はフヱニル基を示し、 R ²は 炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 R ³は水素原子を示し、 R ⁴は炭素数 1〜 2 の低級アルキル基、 炭素数 1〜 2の低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ部分が炭素数 1〜 2である低級アルコキシカルボ 二ル基、 シクロアルコキシ部分が炭素数 5〜 7であってアルコキシ部分が炭素数 1 〜 2であるシクロアルコキシカルボニルォキシアルコキシカルボニル基、 低級ァル カノィル部分が炭素数 2〜 6であってアルコキシ部分が炭素数 1〜 2である低級ァ ルカノィルォキシアルコキシカルボニル基又はテトラゾリル基を示すか、 R ³と R ⁴ とがそれらが結合している環炭素原子と一緒になつて、 置換されていることのある 縮合 5員窒素環を形成することができるものとし、 Xは 0を示し、 mは 1を示し、 Bはカルボキシル基、 低級アルコキシ部分が炭素数 1〜 2である低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 テトラゾリル基、 又は保護されているテトラゾリル基を示し、 そして nは 1を示す、 前記一般式 （I ) で表される請求項 1に記載のピリミジン誘導体又 はその塩。 2. R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group, R ² represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R ³ represents a hydrogen atom, and R ⁴ represents a carbon atom. A lower alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group having 1 to 2 carbon atoms in the lower alkoxy moiety, and a cycloalkoxy moiety. A cycloalkoxycarbonyloxyalkoxycarbonyl group having 5 to 7 carbon atoms and an alkoxy moiety having 1 to 2 carbon atoms, a lower alkanol moiety having 2 to 6 carbon atoms and an alkoxy moiety having 1 to 2 carbon atoms. or shows a certain lower § Luke Noi Ruo alkoxyalkoxy group or tetrazolyl group, connexion and R ³ and R ⁴ are such together with the ring carbon atoms to which they are attached, a that it is substituted fused 5 X represents 0, m represents 1, B represents a carboxyl group, a lower alkoxy moiety having 1 to 2 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, a tetrazolyl group, Or a protected tetrazolyl group, and n represents 1. The pyrimidine derivative or a salt thereof according to claim 1, represented by the general formula (I).

3 . R ¹は水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 n—ぺ ンチル基又はフエ二ル基を示し、 R ²はメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基又は n —プチル基を示し、 R³は水素原子を示し、 R ⁴はメチル基、 メトキシ基、 塩素原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 シクロへキシルォキシカルボ ニルォキシエトキシカルボニル基、 ビバロイルォキシメ トキシカルボニル基又はテ トラゾリル基を示すか、 R ³と R ⁴とがそれらが結合している? 素原子と一緒になつ て、 縮合 1 , 2 , 3—トリァゾール環又はトリチル基で置換された縮合 1， 2， 3 一トリァゾール環を形成しており、 Xは 0を示し、 mは 1を示し、 Bはカルボキシ ル基、 メ トキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 又はトリチルテトラゾリル基を示 し、 そして nは 1を示す、 前記一般式 （I ) で表される請求項 1に記載のピリミジ ン誘導体又はその塩。 3. R ¹ represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group or a phenyl group, and R ² represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group Or n-butyl group, R ³ represents a hydrogen atom, R ⁴ represents a methyl group, a methoxy group, a chlorine atom, a nitro group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyloxyethoxycarbonyl. R ³ and R ⁴ together with the hydrogen atom to which they are attached, condensed 1,2,3-triazole ring or trityl, or a bivaloyloxymethoxycarbonyl or tetrazolyl group X represents 0, m represents 1, B represents a carboxy, methoxycarbonyl, tetrazolyl, or trityltetrazolyl group. Le group Shown by, and pyrimidine emissions derivative or a salt thereof according to claim 1, n is represented by showing a 1, the general formula (I).

4 . 一般式 （ I ) ： A一 (CH₂)n (I) 4. General formula (I): A-I (CH ₂ ) n (I)

〔式中、 Aは一般式 （1— 1) [Where A is a general formula (1-1)

(式中、 R¹及び R²は同一又は異なるものでよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ハロゲン原子、 フエニル基、 又は置換されているフエ二ル基を示し、 R³及び R⁴は同一又は異なるものでよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 スルホン基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 シクロアルコキシカルボニルォキシアルコキシカルボニル基、 低級 アルカノィルォキシアルコキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 又は保護されてい るテトラゾリル基を示すか、 R ³と R ⁴とがそれらが結合している環炭素原子と一緒 になって置換されていることのある縮合 5又は 6員環を形成することができるもの とし、 Xは 0、 NH又は S (0) pを示し、 pは 0〜2の整数を示し、 mは 1〜2の 整数を示す） (In the formula, R ¹ and R ² may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a phenyl group, or R ³ and R ⁴ may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a sulfone group, a carboxyl group, or a lower group. Represents an alkoxycarbonyl group, a cycloalkoxycarbonyloxyalkoxycarbonyl group, a lower alkanoyloxyalkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, or a ring in which R ³ and R ⁴ are bonded to each other Together with the carbon atom form a fused 5- or 6-membered ring which may be substituted And what can bets, X is indicates 0, NH or S (0) p, p is an integer of 0 to 2, m is an integer of 1-2)

で表される基であるか、 又は一般式 （I—2) ： Or a group represented by the general formula (I-2):

(式中、 R¹ R²、 R³、 R⁴、 X及び mは前記と同じ意味である） (Wherein, R ¹ R ² , R ³ , R ⁴ , X and m have the same meanings as described above)

で表される基であり、 Bはカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 テトラ ゾリル基、 又は保護されているテトラゾリル基を示し、 そして nは 1〜2の整数を 示す〕 And B represents a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, and n represents an integer of 1-2.)

で表されるピリミジン誘導体又はその塩の製造方法であって、 一般式 （Π) (11：

A method for producing a pyrimidine derivative or a salt thereof represented by the formula: (11:

(式中、 R R²、 R³、 R\ X及び mは前記と同じ意味である） (Wherein, RR ² , R ³ , R \ X and m have the same meanings as above)

で表される化合物と一般式 （ΠΙ) γ一And the general formula () γ-

ォキシ一 ：ェェェ） Okiichi: Jae)

(式中、 B及び nは前記と同じ意味であり、 Yはハロゲン原子、 アルキルスルホ- ル 基又はァリ—ルスルホニルォキシ基を示す） (In the formula, B and n have the same meanings as described above, and Y represents a halogen atom, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyloxy group.)

で表される化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする、 前記一般式 ( I ) で表されるピリミジン誘導体又はその塩の製造方法。 A method for producing a pyrimidine derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof, comprising reacting a compound represented by the formula (I) with a base.

5. —般式 （I) ： 5. —General formula (I):

A (CH₂)n (：A (CH ₂ ) n (:

〔式中、 Aは一般式 （1— 1) [Where A is a general formula (1-1)

(式中、 R¹及ぴ R²は同一又は異なるものでよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ハロゲン原子、 フヱニル基、 又は置換されているフヱニル基を示し、 R³及び R⁴は同一又は異なるものでよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 スルホン基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 シクロアルコキシカルボニルォキシアルコキシカルボニル基、 低級 アルカノィルォキシアルコキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 又は保護されてい るテトラゾリル基を示すか、 R ³と R ⁴とがそれらが結合している環炭素原子と一緒 になって置換されていることのある縮合 5又は 6員環を形成することができるもの とし、 Xは 0、 NH又は S (0) pを示し、 pは 0〜2の整数を示し、 mは 1〜2の 整数を示す） (In the formula, R ¹ and R ² may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a phenyl group, Or a substituted phenyl group, and R ³ and R ⁴ may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a sulfone group, a carboxyl group, a lower alkoxy group. A carbonyl group, a cycloalkoxycarbonyloxyalkoxycarbonyl group, a lower alkanoyloxyalkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, or a ring carbon to which R ³ and R ⁴ are bonded; With the atom Can form a fused 5- or 6-membered ring which may be substituted, X represents 0, NH or S (0) p, p represents an integer of 0 to 2, m Represents an integer from 1 to 2)

で表される基であるか、 又は一般式 （I一 2) ： Or a group represented by the general formula (I-II):

R丄R 丄

(式中、 R R²、 R³、 R X及び mは前記と同じ意味である） (Where RR ² , R ³ , RX and m have the same meaning as described above)

で表される基であり、 Bはカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 テトラ ゾリル基、 又は保護されているテトラゾリル基を示し、 そして nは 1〜2の整数を 示す〕 And B represents a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, and n represents an integer of 1-2.)

で表されるピリミジン誘導体又はその塩の製造方法であって、 一般式 （IV) A method for producing a pyrimidine derivative or a salt thereof represented by the general formula (IV)

(式中、 R¹ R²、 R³、 R ⁴及び mは前記と同じ意味であり、 Zはハロゲン原子で ある） (Wherein, R ¹ R ² , R ³ , R ⁴ and m have the same meaning as described above, and Z is a halogen atom)

で表される化合物と一般式 （V)

And a compound represented by the general formula (V)

(式中、 B及び nは前記と同じ意味であり、 Vは水酸基、 アミノ基又はスルフヒ ド リル基である） (In the formula, B and n have the same meanings as described above, and V is a hydroxyl group, an amino group, or a sulfhydryl group.)

で表される化合物をを塩基の存在下で反応させることを特徴とする、 前記一般式 (I) で表されるピリミジン誘導体又はその塩の製造方法。 A method for producing a pyrimidine derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof, wherein the compound represented by the formula is reacted in the presence of a base.

6. 一般式 （I) ： 一 6. General formula (I): one

94/26721 87— PCT/JP94/00764  94/26721 87—PCT / JP94 / 00764

A一 (CH₂)n (I)A-I (CH ₂ ) n (I)

〔式中、 Aは一般式 （1— 1) [Where A is a general formula (1-1)

(式中、 R¹及び R²は同一又は異なるものでよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ハロゲン原子、 フエニル基、 又は置換されているフエ二ル基を示し、 R³及び R⁴は同一又は異なるものでよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 スルホン基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 シクロアルコキシカルボニルォキシアルコキシカルボニル基、 低級 アルカノィルォキシアルコキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 又は保護されてい るテトラゾリル基を示すか、 R ³と R ⁴とがそれらが結合している環炭素原子と一緒 になって置換されていることのある縮合 5又は 6員環を形成することができるもの とし、 Xは 0、 NH又は S (0) pを示し、 pは 0〜2の整数を示し、 mは 1〜2の 整数を示す） (In the formula, R ¹ and R ² may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a phenyl group, or R ³ and R ⁴ may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a sulfone group, a carboxyl group, or a lower group. Represents an alkoxycarbonyl group, a cycloalkoxycarbonyloxyalkoxycarbonyl group, a lower alkanoyloxyalkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, or a ring in which R ³ and R ⁴ are bonded to each other Together with the carbon atom form a fused 5- or 6-membered ring which may be substituted And what can bets, X is indicates 0, NH or S (0) p, p is an integer of 0 to 2, m is an integer of 1-2)

で表される基であるか、 又は一般式 （I一 2) ： Or a group represented by the general formula (I-II):

(式中、 R R²、 R³、 R⁴、 X及び mは前記と同じ意味である） (Wherein, RR ² , R ³ , R ⁴ , X and m are as defined above)

で表される基であり、 Bはカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 テトラ ゾリル基、 又は保護されているテトラゾリル基を示し、 そして nは 1〜2の整数を 示す〕 And B represents a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, or a protected tetrazolyl group, and n represents an integer of 1-2.)

で表されるピリミジン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩、 及び薬理学的に許 容される担体を含有することを特徴とする医薬組成物。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising a carrier.

7 . アンジォテンシン Π拮抗剤である請求項 6に記載の医薬組成物。  7. The pharmaceutical composition according to claim 6, which is an angiotensin II antagonist.

8 , 循環器系疾患治療剤である請求項 6に記載の医薬組成物。  8. The pharmaceutical composition according to claim 6, which is a therapeutic agent for cardiovascular diseases.

9 . 請求項 1に記載の化合物の、 医薬組成物製造のための使用。  9. Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a pharmaceutical composition.

1 0 . 請求項 1に記載の化合物のアンジォテンシン Π拮抗有効量を、 アンジォテンシ ン π阻害治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む治療方法。  10. A method of treatment comprising administering an effective amount of an angiotensin Π antagonist of the compound of claim 1 to a mammal in need of angiotensin π-inhibitory treatment.