WO1994012476A1

WO1994012476A1 - Benzanilide derivative

Info

Publication number: WO1994012476A1
Application number: PCT/JP1993/001691
Authority: WO
Inventors: Kazumi Kikuchi; Akihiro Tanaka; Akira Matsuhisa; Yuzo Matsumoto; Ken-Ichiro Sakamoto; Takeyuki Yatsu; Isao Yanagisawa
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1992-11-25
Filing date: 1993-11-18
Publication date: 1994-06-09
Also published as: AU5533894A

Abstract

A benzanilide derivative represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, useful for preventing or treating cardiac insuffiency, hyponatremia, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH), hypertension, renal insufficiency, edema, water metabolism disorder, and so forth based on arginine vasopressin receptor antagonism. In formula (I), R represents optionally halogenated lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, nitro, amino, mono- or di(lower alkyl)amino, or lower alkanoylamino.

Description

明細書ベンズァニリド誘導体 Description Benzanilide derivative

技術分野 Technical field

本発明は、医薬、殊にアルギニンバソプレシン拮抗薬として有用な新規べンズァニリド誘導体及びその製薬学的に許容される塩に関する。背景技術 The present invention relates to novel benzoanilide derivatives useful as medicaments, particularly arginine vasopressin antagonists, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Background art

アルギニンバソプレシン（A V P ) は，視床下部一下垂体系にて生合成 ·分泌される 9個のァミノ酸からなるぺプドである。従来，このアルギニンバソプレシン拮抗薬としてべプチド性バソプレシン拮抗薬（例えば，特開平 2 - 3 2 0 9 8号参照）や，非べプチド性バソプレシン拮抗薬（例えば，特開平 3— 1 7 3 8 7 0号，国際公開第 9 1 Z 0 5 5 4 9号パンフレット（ 1 9 9 1 ) 参照）が合成されてきたが，本発明の化合物は，これらの化合物とは構造を異にする新規な化合物である。発明の開示 Arginine vasopressin (AVP) is a peptide composed of nine amino acids that are biosynthesized and secreted by the hypothalamus-pituitary system. Conventionally, as this arginine vasopressin antagonist, a peptide vasopressin antagonist (for example, see JP-A-2-32098) and a non-beptidic vasopressin antagonist (for example, JP-A-3-173877) No. 0 and International Publication No. 9-1Z055549 pan fret (see 1991) have been synthesized, but the compounds of the present invention differ in structure from these compounds. This is a new compound. Disclosure of the invention

本発明者らは、アルギニンバソプレシン拮抗作用を有する化合物について鋭意研究した結果、下記一般式（ I ) で示されるベンズァ二リド誘導体又はその製薬学的に許容される塩がアルギニンバソプレシン受容体に対して優れた拮抗作用を有することを見出し本発明を完成した。

The present inventors have conducted intensive studies on compounds having an arginine vasopressin antagonistic activity. As a result, a benzodilide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof was converted to an arginine vasopressin receptor. The present inventors have found that they have an excellent antagonistic effect on the present invention, and have completed the present invention.

(式中， Rはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基，水酸基，低級アルコキシ基，ニトロ基，アミノ基，モノ —若しくはジー低級アルキルァミノ基，又は低級アルカノィルァミノ基を意味する）。 (Wherein, R represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a lower alkanoylamino group. Do).

すなわち，本発明化合物は，ビフヱニルの一方のベンゼン環に特定の置換基が必らず置換したビフ二ルー 2—カルボキサミド骨格を有する点に化学構造上の特徴を有する。 That is, the compound of the present invention has a chemical structural characteristic in that it has a biphenyl-2-carboxamide skeleton in which a specific substituent is necessarily substituted on one benzene ring of biphenyl.

以下本発明化合物につき詳述する。 Hereinafter, the compound of the present invention will be described in detail.

本明細書の一般式の定義において特に断らない限り，「低級」なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，「低級アルキル基」としては，具体的には例えばメチル基，ェチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソプチル基， s e c -ブチル基， t e r t -ブチル基，ペンチル（ァミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基， t e r t —ペンチル基， 1 一メチルブチル基， 2—メチルブチル基， 1 , 2—ジメチルプロピル基，へキシル基，イソへキシル基， 1 —メチルペンチル基， 2— メチルペンチル基， 3—メチルペンチル基， 1 , 1 一ジメチルブチル基， 1， 2—ジメチルブチル基， 2, 2—ジメチルブチル基， 1 , 3—ジメチルブチル基， 2 , 3—ジメチルブチル基， 3 , 3—ジメチルブチル基， 1 一ェチルブチル基， 2—ェチルブチル基， 1 , 1， 2— トリメチルプロピル基， 1 , 2， 2— トリメチルプロピル基， 1 ーェチル— 1 ーメチルプロピル基， 1 ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられ，これらの基のうち，好ましくは，メチル基，ェチル基，イソプロピル基，ブチル基などの C ,— C ₄アルキル基であり，より好ましくは，メチル基，ェチル基である。 Unless otherwise specified in the definition of the general formulas herein, the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Therefore, as the “lower alkyl group”, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl (amyl) group, Isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group 1,3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3 —Dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl— 1-methyl Propyl group, 1 Echiru 2 Mechirupuro propyl group and the like, among these groups, preferably a methyl group, It is a C ₄ , -C ₄ alkyl group such as an ethyl group, an isopropyl group or a butyl group, and more preferably a methyl group or an ethyl group.

「低級アルコキシ基」としては，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基， s e c 一ブトキシ基， t e r t—ブトキン基，ペンチルォキシ（アミルォキシ）基，イソペンチルォキシ基， t e r t—ペンチルォキシ基，ネオペンチルォキシ基， 2—メチルブトキシ基， 1 , 2—ジメチルプロポキシ基， 1一ェチルプロポキシ基，へキシルォキシ基などが挙げられ，これらの基のうち，好ましくは，メトキシ基，エトキン基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基などの C i 一 c ₄ アルコキシ基であり，より好ましくメトキシ基，エトキシ基である。「モノー若しくはジ—低級アルキルアミノ基」としては，具体的には例えばメチルァミノ基，ェチルァミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，ブチルァミノ基，イソブチルァミノ基， s e c —プチルァミノ基， t e r t—プチルァミノ基，ペンチル（ァミル）アミノ基，イソペンチルァミノ基，ネオペンチルァミノ基， t e r t 一ペンチルァミノ基，へキシルァミノ基などのモノー若しくはジー低級アルキルアミノ基ゃジメチルァミノ基，ジェチルァミノ基，ジプロピルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルァミノ基，ジイソプチルァミノ基，ェチルメチルァミノ基，メチルプロピルァミノ基などの対称型若しくは非対称型のジ低級アルキルァミノ基が挙げられ，これらの基のうち，好ましくは，メチルァミノ基，ェチルァミノ基，ジメチルァミノ基，ジェチルァミノ基であり，より好ましくは，ジメチルァミノ基である。 The “lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butyne, pentyloxy (amyloxy), isopentyloxy, and the like. Group, tert-pentyloxy group, neopentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 11-ethylpropoxy group, hexyloxy group, and the like. Of these groups, preferred is , main butoxy group, Etokin group, a propoxy group, an isopropoxy group, a C i one c ₄ alkoxy groups and butoxy groups, more preferably main butoxy group, an ethoxy group. Specific examples of the "mono- or di-lower alkylamino group" include, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group. Group, pentyl (amyl) amino group, isopentylamino group, neopentylamino group, tert-pentylamino group, hexylamino group or other mono- or di-lower alkylamino group ゃ dimethylamino group, getylamino group, dipropylamino Groups, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino and the like, and symmetric or asymmetric di-lower alkylamino groups. Preferably, methyl Mi is a cyano group, E Ji Ruami amino group, Jimechiruami amino group, Jechiruami amino group, more favorable Mashiku is Jimechiruamino group.

「低級アルカノィル基」としては，ホルミル基，ァセチル基，プ口ピオニル基，ブチリル基，ィソブチリル基，バレリル基，ィソバレリル基，へキサノィル基などが挙げられ，好ましくはァセチル基である。 Examples of the "lower alkanoyl group" include a formyl group, an acetyl group, a pionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a hexanoyl group, and an acetyl group is preferable.

また，ハロゲン原子としてはフッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子などが挙げられ，ハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては，フルォロメチル基，クロロメチル基，ジフルォロメチル基，トリフルォロメチル基，トリクロロメチル基， 2， 2， 2 一トリフルォロェチル基等が挙げられ，中でもトリフルォロメチル基が好適である。 As halogen atoms, fluorine, chlorine, bromine, Examples of the lower alkyl group substituted with a halogen atom include a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a 2,2,2,1-trifluoroethyl group. Among them, a trifluoromethyl group is preferable.

なお，上記置換基 Rは, ベンゼン環のいずれの位置に結合していてもよい。 The substituent R may be bonded to any position on the benzene ring.

—般式（ I ) で示される本発明化合物は，置換基の種類によって，塩を形成する場合がある。本発明には，化合物（ I ) の製薬学的に許容される塩も含まれ，かかる塩としては塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などの鉱酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，酪酸，シユウ酸，マロン酸，コハク酸，マレイン酸，フマル酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，炭酸，グルタミン酸，ァスパラギン酸などの有機酸との酸付加塩ゃァンモニゥム塩が挙げられる。 —The compound of the present invention represented by the general formula (I) may form a salt depending on the type of the substituent. The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of compound (I), such as mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, formic acid, acetic acid and the like. Acid addition salts with organic acids such as propionic acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, lingic acid, tartaric acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid Is mentioned.

また，本発明化合物は，置換基の種類によっては，不斉炭素原子を含む場合があり，本発明には各種の光学異性体の分離されたもの及びその混合物が含まれる。本発明化合物には，さらに化合物（ I ) やその塩の水和物，各種溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。本発明化合物中，化合物（ I ) の Rがァミノ基，モノ —若しくはジー低級アルキルァミノ基又は低級アル力ノィルアミノ基である化合物やその製薬学的に許容される塩が好ましく，とりわけ好適な化合物としては， 2— ( 4—アミノフヱニル） — 4 ' - [ ( 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 1 一ィル）力ルポニル] ベンズァニリド又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。 (製造法） Further, the compound of the present invention may contain an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent, and the present invention includes a separated form of various optical isomers and a mixture thereof. The compound of the present invention further includes hydrates, various solvates and polymorphs of compound (I) or a salt thereof. In the compound of the present invention, a compound in which R of the compound (I) is an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a lower alkynylamino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable. A preferred compound is 2— (4-aminophosphinyl) —4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro 1H-1 1-benzazepine-1 1-yl) power ruponyl] benzanilide Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (Manufacturing method)

本発明化合物（ I ) は種々の方法により合成することができるが，以下にその代表的製法を例示する。 Although the compound (I) of the present invention can be synthesized by various methods, typical production methods are exemplified below.

第 1製法 First manufacturing method

(II) (III) (II) (III)

又はその反応性誘導体又はその塩 Or its reactive derivative or its salt

(2) 必要により保護基 (2) Protecting group if necessary

の除去

Removal

(式中 Rは前記の意味を有する） (Wherein R has the above meaning)

本発明化合物（ I ) は，一.般式（I I)で示される置換ビフエ二ルカルボン酸又はその反応性誘導体と，一般式（I I I)で示されるァニリン誘導体又はその塩とを常法によりアミドィヒし，保護基を有するときは必要により保護基を除去することにより製造できる。 The compound (I) of the present invention can be obtained by converting a substituted biphenylcarbonic acid represented by the general formula (II) or a reactive derivative thereof with an aniline derivative represented by the general formula (III) or a salt thereof by a conventional method. The product can be produced by removing the protecting group if necessary.

化合物（Π)に反応性誘導体としては，酸クロライド，酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド； P—二トロフヱノールなどのフヱノール系化合物や 1 ーヒドロキシスクシンイミド， 1 ーヒドロキシベンゾトリァゾール等の N—ヒドロキシルァミン系化合物等と反応させて得られる活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸ハラィドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやビバロイルハライドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフエニルホスホリル， N —メチルモルホリンと反応させて得られるリン酸系の混合酸無水物などの混合酸無水物；等が挙げられる。 Derivatives reactive with compound (II) include acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azides; phenolic compounds such as P-ditrophenol, 1-hydroxysuccinimide, and 1-hydroxyl. Active esters obtained by reacting with N-hydroxylamine compounds such as droxybenzotriazole; Symmetric acid anhydrides; Organic acid compounds obtained by reacting with alkyl esters of halocarboxylic acids such as alkyl carbonate halides and bivaloyl halides Mixed acid anhydride or diphenylphospho chloride Mixed acid anhydrides such as phosphoric acid-based mixed acid anhydrides obtained by reacting with phosphoryl and N-methylmorpholine.

また，化合物（I I)を遊離酸で反応させるとき，あるいは活性エステルを単離せずに反応させるときなど，ジシク口へキシルカルボジィミド，カルボニルジイミダゾール，ジフヱニルホスホリルアジドゃジェチルホスホリルシア二ドなどの縮合剤を使用するのが好適である o Also, when compound (II) is reacted with a free acid or when the reaction is carried out without isolating the active ester, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, diphenylphosphorylazide dimethylphosphoryl cyanide It is preferable to use a condensing agent such as nido

本発明においては，酸ハライド法で簡便に本発明化合物を製造しうる。 In the present invention, the compound of the present invention can be easily produced by the acid halide method.

反応は，使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが，通常ジクロロメタン，ジクロロェタン，クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キンレン等の芳香族炭化水素類，エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル類，酢酸ェチルなどのエステル類， N , N—ジメチルホルムアミドゃジメチルスルホキシド等の反応に不活性な有機溶媒中，反応性誘導体によっては冷却下，あるいは冷却下乃至室温下，あるいは室温乃至加熱下に行うのが有利である。なお，反応に際して，化合物（Π Ι) を過剰に用いたり， N —メチルモルホリン，トリメチルァミン，トリェチルァミン， N , N—ジメチルァニリン，ピリジン， 4— ( N , N—ジメチルァミノ）ピリジン，ピコリン，ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒とすることもできる。 The reaction varies depending on the reactive derivative and the condensing agent used, but is usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and quinylene, ether, and tetrahydrofuran. In organic solvents inert to the reaction of ethers such as, ethyl esters such as ethyl acetate, N, N-dimethylformamide dimethylsulfoxide, etc., depending on the reactive derivative, under cooling, or under cooling to room temperature It is advantageous to carry out at room temperature or under heating. During the reaction, the compound (化合物 Ι) may be used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine may be used. In some cases, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a base such as pyridine, picolin, lutidine, etc., in order for the reaction to proceed smoothly. Pyridines can also be used as solvents.

原料化合物（I I)にァミノ基ゃ水酸基が存在し，その保護が必要なときは，予じめ保護基を導入して本反応に付した後，保護基を除去する。保護基の除去は，保護基の種類によって異なるが，ァミノ基の保護基として置換または未置換のベンジルォキシカルボ二ル基を用いるときは接触還元，場合により酸処理により， t e r t —ブトキシカルボニル基など他のゥレタン型保護基，トリチル基などのアルキル型保護基やホルミル基，ァセチル基などのァシル型保護基は酸処理により，フタロイル基を用いるときはヒドラジンと加熱することにより容易に除去できる。また水酸基の保護基として置換又は未置換のベンジル基ゃベンジルォキシカルボ二ル基を用いるときは接触還元，場合により酸処理により，トリアルキルシリル基などのシリル系の保護基は水と接触させることにより，ァシル系の保護基はアル力リゲン化により容易に除去できる。 If the starting compound (II) has an amino group and a hydroxyl group, and it is necessary to protect it, introduce a protecting group in advance and subject it to this reaction, then remove the protecting group. The removal of the protecting group depends on the type of the protecting group. However, when a substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group is used as the protecting group for the amino group, catalytic reduction, and in some cases, acid treatment, Other urethane-type protecting groups such as butoxycarbonyl group, alkyl-type protecting groups such as trityl group, and acyl-type protecting groups such as formyl group and acetyl group are acids. When a phthaloyl group is used, it can be easily removed by heating with hydrazine. When a substituted or unsubstituted benzyl group or benzyloxycarbonyl group is used as the hydroxyl-protecting group, contact-reduction and, in some cases, acid treatment, silyl-based protecting groups such as trialkylsilyl groups can be combined with water. Upon contact, the protecting group of the acyl group can be easily removed by ligating.

第 2製法 Second manufacturing method

(lb) (lb)

(式中 R⁵は水素原子又は炭素数が 1乃至 5個のアルキル基を意味する） (Wherein R ⁵ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms)

一般式（lb) で示される低級アルカノィルァミノ置換べンズァニリド誘導体は，一般式（l a) で示されるァニリノべンズァニリド誘導体又はその塩と一般式（IV) のカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させることによつても製造できる。 The lower alkanoylamino-substituted benzonylide derivative represented by the general formula (lb) is composed of the anilinobenzanilide derivative represented by the general formula (la) or a salt thereof and the carboxylic acid represented by the general formula (IV) or a reactive derivative thereof. Can also be produced by reacting

反応性誘導体や縮合剤の種類やこれらを用いる反応条件等は第 1 製法と同様である。第 3製法 The types of the reactive derivative and the condensing agent and the reaction conditions using them are the same as in the first production method. Third manufacturing method

(Ic) (la) ァニリノべンズァニリド誘導体（la) は一般式（Ic) の対応する二トロフユ二ルペンズァニリド誘導体を還元することにより製造できる。 (Ic) (la) The anilinobenzanilide derivative (la) can be produced by reducing the corresponding ditrofulpyl benzoanilide derivative of the general formula (Ic).

還元は，メタノール，エタノールなどのアルコール類やエーテル，テトラヒドロフラン，ジォキサンなどのエーテル類，酢酸， N , N ージメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中，パラジウム炭素，ラネーニッゲルなどを触媒とする接触還元で行うのが有利である。 The reduction is carried out by using a catalyst such as palladium carbon or Raney Nigel in an inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, acetic acid, N, N-dimethylformamide and the like. It is advantageous to carry out the catalytic reduction.

第 4製法 4th manufacturing method

, 6 , , 6,

(式中 R^uは低級アルキルを基を意味する） (R ^u means the group lower alkyl wherein)

—般式（Ie) で示されるヒドロキシフヱ二ルペンズァニリド誘導体は対応する低級アルコキシフニルベンズァニリド誘導体の加水分解により製造できる。 —Hydroxyphenylpentenzanilide derivatives represented by the general formula (Ie) can be produced by hydrolysis of the corresponding lower alkoxyphenylbenzanilide derivatives.

加水分解は，酸，塩基，有機金属試薬によって処理することにより行なわれ，酸としては臭化水素，ヨウ化水素，トリフルォロ酢酸，ピリジン塩酸塩，塩化アルミニウム，三臭化ホウ素，三塩化ホウ素，，三ヨウ化ホウ素などが，塩基や有機金属試薬としては，リチウムビフエニル，ナトリウム一液体アンモニア，ナトリウム一ピリジン，ヨウ化リチウムーコリジン，リチウムビフエニルホスフィドーテトラヒドロフラン，ナトリウムチオラートー N , N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられるが，中でも，室温乃至冷却下の温和な条件で実施できる三臭化ホウ素などによる酸加水分解が好ましい。 Hydrolysis is carried out by treatment with an acid, a base, and an organometallic reagent. Examples of the acid include hydrogen bromide, hydrogen iodide, trifluoroacetic acid, and the like. Pyrididine hydrochloride, aluminum chloride, boron tribromide, boron trichloride, and boron triiodide are used as bases and organometallic reagents such as lithium biphenyl, sodium-liquid ammonia, sodium-pyridine, Examples include lithium iodide-collidine, lithium biphenyl phosphido tetrahydrofuran, sodium thiolate N, and N-dimethylformamide. Among them, three types which can be carried out under mild conditions from room temperature to cooling. Acid hydrolysis with boron bromide or the like is preferred.

本発明化合物（ I ) は，ベンズァゼピンと 4 ' 一カルボキシベンズァニリド誘導体とを第 1製法と同様にアミド化することによっても製造できる。また， Rがモノ又はジアルキルアミノ基である化合物は対応するァミノ化合物を常法により N—アルキル化することによっても製造できる。さらに本発明化合物の塩は通常の造塩反応に付すことにより容易に製造できる。 The compound (I) of the present invention can also be produced by amidating benzazepine and a 4′-carboxybenzanilide derivative in the same manner as in the first production method. Compounds in which R is a mono- or dialkylamino group can also be produced by N-alkylation of the corresponding amino compound by a conventional method. Further, the salt of the compound of the present invention can be easily produced by subjecting it to a usual salt formation reaction.

このようにして，製造された本発明化合物は，抽出，濃縮，留去，結晶化，再結晶化，濾過，各種クロマトグラフィー等の通常用いられる分離操作を施すことにより単離精製される。産業上の利用可能性 The compound of the present invention thus produced is isolated and purified by commonly used separation operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, recrystallization, filtration, and various types of chromatography. . Industrial applicability

本発明の化合物（ I ) やの製薬学的に許容される塩は，アルギニンバソプレシンの V 1および V 2受容体拮抗作用に基づく水利尿作用，尿素***促進作用，第 VI I I因子分泌抑制作用，血管拡張作用，心機能亢進作用，メサンギゥム細胞収縮抑制作用，メサンギゥム細胞増殖抑制作用，肝糖新生抑制作用，血小板凝集抑制作用，アルドステロン分泌抑制作用，エンドセリン産生抑制作用，中枢性血圧調節作用，レニン分泌調節作用，記憶調節作用，体温調節作用，プロスタグランジン産生調節作用等を有し，水利尿剤，尿素***促進剤，血管拡張剤，降圧剤，抗心不全剤，抗腎不全剤，血液凝固抑制剤等として有用であり，心不全，低ナトリウム血症，バソプレシン分泌異常症候群（S I A D H ) ，高血圧，腎不全，浮腫，腹水，肝硬変，低カリウム血症，水代謝障害，糖尿病，各種虚血性疾患，循環不全，腎機能障害等の予防及び治療に有効である。 The pharmaceutically acceptable salts of compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof are based on arginine vasopressin's V1 and V2 receptor antagonism, aquaretic action, urea excretion promoting action, and inhibition of factor VIII secretion. Action, vasodilatory action, cardiac stimulatory action, mesangial cell contraction inhibitory action, mesangial cell proliferation inhibitory action, hepatic gluconeogenesis inhibitory action, platelet aggregation inhibitory action, aldosterone secretion inhibitory action, endoserine production inhibitory action, central It has blood pressure regulating action, renin secretion regulating action, memory regulating action, body temperature regulating action, prostaglandin production regulating action, etc., aquaretic agent, urea excretion enhancer, vasodilator, antihypertensive, anti-heart failure agent, anti-renal It is useful as an insufficiency agent, an anticoagulant, etc .; heart failure, hyposodiumemia, vasopressin dysfunction syndrome (SIADH), hypertension, renal failure, edema , Ascites, cirrhosis of the liver, It is effective for prevention and treatment of hypokalemia, water metabolism disorder, diabetes, various ischemic diseases, circulatory failure, renal dysfunction, etc.

本発明化合物の有用性は以下の試験方法により確認された。 The usefulness of the compound of the present invention was confirmed by the following test methods.

(1 ) V j レセプターノくインァイングアツセィ (V】 receptor binding assay) (1) V j receptor binding assay (V) receptor binding assay

ナカムラらの方法（J.Biol. Chem. ,258， 9283(1983)) に準じて調製したラット肝臓膜標本を用いて， [H] ³ — A r g—バソプレシン ^vasopressin) ^ 2 n M , specn ic activity = 7 5. 8 C ι Z mm o 1 ) ) と膜標本 70 n g及び試験薬（ 1 0一⁸〜 1 0— ⁴M) を， 5 mM塩化マグネシウム， 1 mMエチレンジァミン四酢酸（EDTA) 及び 0. 1 %ゥシ血清アルブミン（B S A) を含む 1 0 0 mMトリスー塩酸緩衝液（p H= 8. 0) の総量 2 5 0 1中で 3 0分間， 2 5。Cでインキュベーションした。その後，セルハーべスターを用いてインキュベーション液を吸引しガラスフィルター（G F/B) に通すことによって遊離リガンドと余分の緩衝液を取り除いてガラスフィルターにレセプターと結合した標識リガンドをトラップした。このガラスフィルターを取り出し，十分乾燥させた後，液体シンチレ一ション用カクテルと混合し，液体シンチレーシヨンカウンターにて膜と結合した [H] ³ 一バソプレシン量を測定し，阻害率を次式により算出した。 Using rat liver membrane specimens prepared according to the method of Nakamura et al. (J. Biol. Chem., 258, 9283 (1983)), [H] ³ — Arg-vasopressin ^ vasopressin) ^ 2 nM, specn ic activity = 7 5. 8 C ι Z mm o 1)) and the membrane specimen 70 ng and test drugs (1 0 one ^{^{8 ~ 1 0- 4 M),}} 5 mM magnesium chloride, 1 mM Echirenjiamin acid (EDTA ) And 100 mM Tris-HCl buffer (pH = 8.0) containing 0.1% serum albumin (BSA) for 25 minutes in 2501 for 25 minutes. Incubated with C. Thereafter, the incubation solution was aspirated using a cell harvester and passed through a glass filter (GF / B) to remove free ligand and excess buffer, and the labeled ligand bound to the receptor was trapped in the glass filter. After removing the glass filter and drying it sufficiently, it was mixed with a liquid scintillation cocktail, and the amount of [H] ³ -vasopressin bound to the membrane was measured with a liquid scintillation counter. Was calculated by

Ci-Βχ Ci-Βχ

阻害率（％) = 100 X 100 Inhibition rate (%) = 100 X 100

n一 Bi n-one Bi

C 既知量の供試薬剤と [H] ーバソプレシンの共存下での C In the presence of a known amount of reagent and [H] -vasopressin

[H] ³ ーバソプレシンの膜に対する結合量 [H] ^3- Vasopressin binding to membrane

C, 供試薬剤を除いた時の [H] ³ ーバソプレシン膜に対する結合 C, binding to [H] ^3- vasopressin membrane when reagents are removed

^Bl 過剰のバソプレシン（ 1 0—⁶M) 存在下での [H] ³ —バソプレシンの膜に対する結合量 Amount of binding Basopu Reshin membrane - [H] ³ in the ^B l presence excess vasopressin (1 0- ⁶ M)

上記で算出された阻害率が 50 %となる供試薬剤の濃度から I C_5Q 値を求め，これから非放射性リガンドの結合の親和性すなわち解離定数（Ki) を次式より算出した。一 ^IC50 一 IC _{5Q is determined} from the concentration of the _test reagent at which the inhibition rate calculated above is 50%. The binding affinity of the non-radioactive ligand, that is, the dissociation constant (Ki), was calculated from the following equation. One ^IC 50 One

Ki = Ki =

1 + [L] /KD 1 + [L] / KD

[L] ；放射性リガンドの濃度 [L]; concentration of radioactive ligand

KD ；スキャッチヤード · プロットより求めた解離定数 KD; dissociation constant obtained from Scatchard plot

上記で算出された K iの負対数をとつて p K i値とした。 The negative logarithm of K i calculated above was used as the p K i value.

(2) V₂ レセップターバインァイングアツセィ (V₂ receptor binding assay; (2) V ₂ Recep coater Vine § queuing mediation Si (V ₂ receptor binding assay;

キャンベルらの方法 (J.Biol.Chem. ,247, 6167(1972)) に準じて調製した。ゥサギ腎臓髄質膜標本を用いて， [H] ³ — A r g -バソプレシン（2nM， specif ic activity= 7 5. 8 C i /mm o 1 ) と膜標本 1 0 0 n g及び試験薬（ 1 0— ⁸〜 1 0— ⁴M) を，前記したレセプターバインディングァッセィと同様の方法でァッセィを行ない，同様に p K i値を求めた。 It was prepared according to the method of Campbell et al. (J. Biol. Chem., 247, 6167 (1972)).て Using [H] ³ —Arg-vasopressin (2 nM, specific activity = 75.8 Ci / mmo 1), 100 ng of membrane sample and test drug (1 0 ^8-1 0 to ⁴ M), performs Assi in aforementioned receptacle Puta Ba Indiana Nguassi the same way, was similarly measured with respect to the p K i values.

結果を表 1に示す。 Table 1 shows the results.

表 1 アルギニンバソプレシン Vi及び V2受容体拮抗作用

Table 1 Arginine vasopressin Vi and V2 receptor antagonism

本発明化合物は， WO9105548号公報記載の化合物に比べ，優れた効力を示す。例えば，上記の表の如く，本願中実施例 10の化合物は対照化合物（1 ) と比較して V I受容体拮抗作用で約 3倍 ,V ₂受容体拮抗作用で約 180倍強ガであり，また現在アルギニンバソプレシン受容体拮抗剤として開発が進められている対照化合物（2) OPC - 31260 と比較して , V I受容体拮抗作用で約 70倍及び V 2受容体拮抗作用で約 2 4 0倍強力であり，優れたアルギニンバソプレシン受容体拮抗作用を有することが確認できている。 The compound of the present invention is superior to the compound described in WO9105548 Shows efficacy. For example, as in the above table, compounds of this in Example 10 was about 3-fold with VI receptor antagonism as compared to the control compound (1), from about 180 fold little gas in V ₂ receptor拮anti activity And a control compound currently being developed as an arginine vasopressin receptor antagonist (2) Compared with OPC-31260, it is approximately 70-fold more potent in VI receptor antagonism and approximately 240 in V2 receptor antagonism. It is twice as potent and has been confirmed to have excellent arginine vasopressin receptor antagonistic activity.

本発明化合物（ I ) やその製薬学的に許容される塩の 1種又は 2 種以上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。 Formulations containing one or more of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be prepared using carriers, excipients and other additives usually used in the preparation of pharmaceuticals. It is prepared by

製剤用の担体ゃ賦形剤としては，固体又は液体のいずれでも良く，たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ぺクチン，アラビアゴム，ォリーブ油，ゴマ油，力カオバタ一，エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられ o Pharmaceutical carriers and excipients may be either solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, potash oil, and the like. , Ethylene glycol, etc. and other commonly used ones.

投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通常経口投与の場合， 0 . 1〜5 0 O m gを 1 曰に 1回あるいは数回分割して投与する。発明を実施するための最良の形態 Administration can be either oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, or parenteral, such as injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, and transdermals. You may. The dose is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account the symptoms, age and sex of the subject, but for oral administration, 0.1 to 50 Omg is usually given once or several times. The dose is divided and administered. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

以下実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお，本発明原料化合物中には，新規な化合物も含まれており，その製造例を参考例に示す。参考例 1 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. The present invention is not limited by these examples. The starting compounds of the present invention also include novel compounds, and their production examples are shown in Reference Examples. Reference example 1

4 ' 一二トロビフエ二ルー 2—ィルカルボン酸 50 Omgの酢酸： N, N—ジメチルホルムァミド（ 1 ： 1 ) 混合溶媒 2 Om 1溶液に， 1 0 %パラジウム—炭素 1 0 Omgを加え，室温にて 1晚常圧接触還元した後， 3 5 %ホルムアルデヒド水溶液 0. 9m lを加え，さらに 2時間室温にて常圧接触還元した。不溶物を濾過し，濾液を濃縮後，トルエンで共沸して， 4' 一（N, N—ジメチルァミノ）ビフエ二ルー 2—ィルカルボン酸を油状物として定量的に得た。 4'12-Trobiphenyl-2-ylcarboxylic acid 50 Omg of acetic acid: N, N-dimethylformamide (1: 1) To a mixed solvent of 2 Om1 was added 10% palladium-carbon 10 Omg, After reducing by 1 室温 atmospheric pressure at room temperature, 0.9 ml of a 35% aqueous solution of formaldehyde was added, and the mixture was subjected to atmospheric pressure reduction at room temperature for 2 hours. The insolubles were filtered off, the filtrate was concentrated and azeotroped with toluene to give 4 '-(N, N-dimethylamino) biphenyl-2-ylcarboxylic acid quantitatively as an oil.

¹ H - NMR (DM S 0- d_fi ) ： ¹ H-NMR (DM S 0- d _fi ):

6 (p pm) 2. 93 (6 H, s) , 6 (p pm) 2.93 (6 H, s),

6. 6 - 7. 7 ( 8 H, m) 6.6-7.7 (8H, m)

アルゴン雰囲気下， 4ーブロモア二ソール 3. 3 5m lのテトラヒドロフラン 50m l溶液に， — 7 8°Cにて n—ブチルリチウムの 1. 6 5Mへキサン溶液 1 7. Om lを滴下して，同条件にて 1時間撹拌後，塩化亜鉛の 1. 5Mテトラヒドロフラン溶液 1 9. 6m l を滴下し，室温まで昇温させながら 3 0分間撹拌した。他方，アルゴン雰囲気下，ビス（トリフヱニルホスフィン）ニッケル（II)クロリド 1. 0 5 gのテトラヒドロフラン 20 m 1懸濁液に，氷冷下でメチルマグネシゥムブロミドの 0. 96 Mテトラヒドロフラン溶液 2. 7 8m l さらに 2—ョード安息香酸メチル 7. O l gのテトラヒド口フラン 1 Om l溶液を加えた後に，室温にて先述の亜鉛溶液を加え，同条件にて 1晚^拌した。反応液に氷冷下で，セライト 5 gついで水 1 Om 1を加え撹拌後，不溶物を濾過し，濾液を濃縮した後に，水を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 1 ) にて精製して，メチル 4 ' ーメトキシビフェニル一 2—ィルカルボキシレート 2. 0 89 gを油状物として得た。 Under argon atmosphere, to a solution of 3.35 ml of 4-bromoanisole in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise 1.78 ml of a 1.65 M solution of n-butyllithium in hexane at −78 ° C. After stirring for 1 hour under the same conditions, 19.6 ml of a 1.5 M solution of zinc chloride in tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes while warming to room temperature. On the other hand, under an argon atmosphere, bis (triphenylphosphine) nickel (II) chloride was added to a suspension of 1.05 g of tetrahydrofuran in a 20 ml portion of methylmagnesium bromide under ice-cooling. 0.96 M tetrahydrofuran solution 2. 7 8 ml Further methyl 2-benzoate 7. A 1 Oml solution of Olg in tetrahydrofuran was added, and then the zinc solution described above was added at room temperature, and the mixture was stirred under the same conditions for 1 晚 ^. . The reaction mixture was added with 5 g of celite and 1 Om1 of water under ice-cooling, and the mixture was stirred. The insolubles were filtered, the filtrate was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give 2.089 g of methyl 4'-methoxybiphenyl-12-ylcarboxylate as an oil. As obtained.

¹ H - NMR (C D C 13 ) ： ¹ H-NMR (CDC 13):

δ (p pm) 3. 66 ( 3 H, s) , 3. 84 ( 3 H, s ) ， δ (p pm) 3.66 (3 H, s), 3.84 (3 H, s),

6. 8 - 7. 9 ( 8 H, m) 6.8-7.9 (8H, m)

マススペクトル（G C) ： m/ z 24 2 (M+ ) Mass spectrum (GC): m / z 24 2 (M +)

(2)

(2)

メチル 4' ーメトキシビフヱ二ルー 2—ィルカルボキシレート 1. 028 gのメタノール 3 0 m 1溶液に，室温にて 1 N水酸化ナトリウム水溶液 8. 4 9m lを加え，同条件にて 3日間撹拌後， 6 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し， 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え，齚酸ェチルで洗浄後，塩酸を加えて溶液を酸性にした後に，クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去し，析出した結晶を濾取，へキサンで洗浄後，減圧乾燥して， 4' ーメトキシビフエ二ルー 2—ィルカルボン酸 888 mgを結晶として得た。 To a solution of 1.028 g of methanol in 30 ml of methanol was added 8.49 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide at room temperature under the same conditions. After stirring for 3 days, the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, washed with ethyl acetate, acidified with hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with hexane, and dried under reduced pressure to obtain 888 mg of 4'-methoxybiphenyl-2-ylcarboxylic acid. As obtained.

¹ H-NMR (DMS O- d₆ ) ： ¹ H-NMR (DMS O-d ₆ ):

δ (p p m) 3. 7 9 (3 H, s) , δ (p p m) 3.79 (3 H, s),

6. 9 - 7. 8 ( 8 H, m) ， 1 2. 6 7 ( 1 H, b s ) 6. 9-7. 8 (8 H, m), 1 2.67 (1 H, bs)

マススペクトル（G C) ： m/z 2 2 8 (M⁺ ) Mass spectrum (GC): m / z 2 28 (M ⁺ )

実施例 1 Example 1

4' —ニトロビフヱ二ルー 2—ィルカルボン酸 5 0 2 mgの塩化メチレン 2 Om l溶液に，氷冷下で触媒量の N, N—ジメチルホルムァミドおよびオギザリルクロリド 27 0 /z 1を加え，室温にて 6 時間撹拌後，溶媒を減圧留去した。残渣をピリジン 2 Om 1に溶解し，氷冷下にて 1 一（4ーァミノべンゾィル）一 2, 3， 4 , 5 - テトラヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン 50 Omgのピリジン 1 Oml 溶液及び触媒量の 4一（N, N—ジメチルァミノ）ピリジンを加え，室温で 1晚撹拌後，溶媒を減圧留去し，残渣に水を加え，クロロホルムで抽出した。抽出液を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液， 1 N塩酸で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) にて精製後，クロ口ホルム—へキサンにより結晶化させ， 2— （4一二トロフエニル） — 4' 一 [ (2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 1 一ィル）力ルポニル] ベンズァニリド 5 2 6 m gを結晶として得た。 A catalytic amount of N, N-dimethylformamide and oxalyl chloride 270 / z 1 was added to a solution of 502 mg of 4'-nitrobiphenyl-2-ylcarboxylic acid in 2 OmI of methylene chloride under ice cooling, and the mixture was cooled to room temperature. After stirring for 6 hours at, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 2 Om 1 of pyridine, and cooled under ice-cooling to a solution of 1- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-1 benzazepine 50 Omg of pyridine in 1 Oml and A catalytic amount of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 晚. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and 1N hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by gel chromatography on silica gel (form: ethyl acetate: ethyl acetate = 10: 1) and crystallized from chloroform-hexane to give 2- (4-torophenyl) -4. '[(2,3,4,5-Tetrahi draw 1H- 1-benzazepine-l-yl) power Luponyl] Benzanilide (526 mg) was obtained as crystals.

融点： 24 7 - 2 4 9°C Melting point: 24 7-24 9 ° C

¹ H-NMR (DMS O- d₆ ) ： ¹ H-NMR (DMS O-d ₆ ):

δ ( p p m) 1. 1— 2. 2 ( 4 Η, m) , δ (p p m) 1. 1— 2. 2 (4 Η, m),

2. 6 - 3. 1 ( 3 Η， m) , 2. 6-3.1 (3 Η, m),

4. 6— 5. 0 ( 1 Η, m) , 6. 6— 8. 4 ( 1 6 H, m) 4. 6—5.0 (1 Η, m), 6. 6—8.4 (16 H, m)

マススペクトル（F AB) ： m/ z 4 9 2 (M+ + 1 ) 元素分析値（C₃₀H₂₅N₃ 0₄ · 0. 7 5 Η₂ 0として） Mass spectrum (F AB): m / z 4 9 2 (M + + 1) Elemental analysis (as _{_{_{_{C 30 H 25 N 3 0 4}}}} · 0. 7 5 Η 2 0)

C (%) H (%) N (%) 理論値： 7 1. 3 4 5. 2 9 8. 3 2 実測値： 7 1. 0 9 5. 2 1 8. 2 5 実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。 C (%) H (%) N (%) Theoretical value: 7 1. 3 4 5. 2 9 8. 32 Actual value: 7 1. 0 9 5. 2 1 8. 25 The same as in Example 1 Thus, the following compound was obtained.

実施例 2 Example 2

4 ' - [ (2 , 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 —べンズァゼピン一 1一ィル）カルボニル] 一 2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンズァニリド 4 '-[(2,3,4,5—Tetrahydro-1H-1—Venzezepine-11-yl) carbonyl] -1 2 -— (4-Trifluoromethylphenyl) benzanilide

融点： 1 3 6 - 1 3 8°C Melting point: 1 3 6-1 3 8 ° C

1 H- NMR (DMS O - d₆ ) ： 1 H- NMR (DMS O - d 6):

6 (p pm) 1. 1一 2. 1 ( 4 H, m) , 6 (p pm) 1. 1 1 2. 1 (4 H, m),

2. 6 - 3. 1 ( 3 H, m) , 2. 6-3.1 (3 H, m),

4. 6— 5. 0 ( 1 H, m) , 4. 6—5.0 (1 H, m),

6. 6— 7. 9 ( 1 6 H, m) マススペクトル（FAB) ： m/ z 5 1 5 (M+ + 1 ) 実施例 3 6.6—7.9 (16 H, m) Mass spectrum (FAB): m / z 5 15 (M ++ 1) Example 3

2— [4 - (N, N—ジメチルァミノ）フエニル] 一 4' 一 [ (2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル）カルボニル] ベンズァニリド 2— [4-(N, N—dimethylamino) phenyl] 1 4 ′ 1 [(2,3,4,5-tetrahydro 1H—1—benzazepine-1 1-yl) carbonyl] benzanilide

融点： 2 1 5 - 2 1 7°C Melting point: 2 15-2 17 ° C

¹ H - NMR (DM S 0 - dg ) ： ¹ H-NMR (DM S 0-dg):

6 (p pm) 1. 1一 2. 2 (4 Η, m) , 6 (p pm) 1. 1 1 2. 2 (4 Η, m),

2. 88 ( 6 H, s) , 2.88 (6 H, s),

4. 6 - 5. 0 ( 1 H， m) , 4.6-5.0 (1 H, m),

6. 6 - 7. 6 ( 1 6 H， m) マススペクトル（FAB) ： m/z 4 9 0 (M+ + 1 ) 元素分析値（C₃₂H₃₁N₃ 0₂ · 0. 3 3 H₂ 0として） 6. 6 - 7. 6 (1 6 H, m) mass spectrum (FAB): m / z 4 9 0 (M + + 1) Elemental analysis _{_{_{(C 32 H 31 N 3 0}}} 2 · 0. 3 3 H 2 As 0)

C (%) H (%) N (%) 理論値： 77. 5 6 6. 4 4 8. 4 8 実測値： 77. 6 5 6. 3 8 8. 48 実施例 4 C (%) H (%) N (%) Theoretical value: 77.5 6 6. 4 4 8.48 Actual value: 77.6 5 6. 3 8 8.48 Example 4

2 (4—メトキシフエニル）一 4' [ (2, 3 , 4 , 5—テトラヒドロー l H— l —ベンズァゼピン一 1 —ィル）カルボニル] ベンズァニリド 2 (4-Methoxyphenyl) 1 4 '[(2,3,4,5—te Traffic draw l H— l —benzazepine 1 —yl) carbonyl] benzanilide

融点： 1 9 6 - 1 9 7 °C Melting point: 196-197 ° C

¹ H - NMR (DM S O - d ₆ ) ： ^{1 H - NMR (DM SO -} d 6):

6 (p pm) 1. 1 - 2. 2 ( 4 H, m) , 6 (p pm) 1. 1-2. 2 (4 H, m),

2. 6 - 3. 1 ( 3 H, m) , 2. 6-3.1 (3 H, m),

3. 7 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 3 (3 H, s),

4. 6 - 5. 1 ( 1 H, m) ， 4.6-5.1 (1 H, m),

6. 6 - 7. 7 ( 1 6 H, m) マススぺクトル（FAB) m/ z 4 7 7 (M+ + 1 ) 元素分析値 ⁽^31^H28^N2 °3 0. 5 C₃ H₆ 0として） 6.6-7.7 (16 H, m) Mass spectrum (FAB) m / z 4 77 (M + + 1) Elemental analysis ⁽ ^ 31 ^H 28 ^N 2 ° 3 0.5 C ₃ H ₆ 0)

C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)

理論値 7. 2 0 6. 1 8 5. 5 4 実測値 7. 3 3 6. 1 6 5. 4 8 実施例 5 Theoretical value 7.2 0 6.1 8 5.5 4 Actual value 7.3 3 6.1 6 5.48 8 Example 5

2 — （4一メチルフエニル） — 4 ' 一 [ ( 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン— 1 —ィル）カルボニル] ベンズァニリド 2 — (4-Methylphenyl) — 4'-I-((2,3,4,5-Tetrahidro 1 H—1 Benzazepine—1 —yl) carbonyl] Benzanilide

融点： 1 8 0 - 1 8 1 °C Melting point: 180-18 1 ° C

¹ H - NMR (DM S 0 - d₆ ) ： ¹ H-NMR (DM S 0-d ₆ ):

δ (p pm) 1 . 1 一 2. 2 ( 4 H, m) , δ (p pm) 1.1 .1 2.2 (4 H, m),

2. 2 7 ( 3 H, s ) ， 2.27 (3 H, s),

2. 6 - 3. 1 ( 3 H， m) , 4. 6 - 5 1 ( 1 H, m) , 2. 6-3.1 (3 H, m), 4. 6-5 1 (1 H, m),

6. 6 - 7 7 ( 1 6 H, m) マススぺクトル（FAB) m/ z 4 6 1 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₃₁H₂₈N₂ 0₂ として） 6. 6 - 7 7 (1 6 H, m) Masusu Bae-vector (FAB) m / z 4 6 1 (M + + 1) Elemental analysis (as _{_{_{_{C 31 H 28 N 2 0 2}}}} )

C (%) H (%) N (%) 理論値： 8 0. 8 4 6. 1 3 6. 0 8 実測値： 8 0. 5 5 6. 1 6 6. 0 8 実施例 6 C (%) H (%) N (%) Theoretical value: 80. 8 4 6. 1 3 6. 08 Actual value: 8 0.5 5 6. 1 6 6. 0 8 Example 6

2— (4—ェチルフエニル）一 4' 一 [ (2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 1一ベンズァゼピン一 1一ィル）カルボニル] ベンズァニリド 2- (4-Ethylphenyl) 1 4 '1 [(2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1 1-benzazepine-1 1-yl) carbonyl] Benzanilide

融点： 1 7 8 - 1 7 9 °C Melting point: 1 7 8-1 7 9 ° C

1 H一 NMR (DM S 0 - d ₆ ) ： 1 H-NMR (DM S 0-d ₆ ):

δ (p p m) 1. 0 - 2. 3 ( 7 H, m) , δ (p p m) 1.0-2.3 (7 H, m),

2. 5 - 3 1 ( 5 Η, m) ， 2.5-3 1 (5 Η, m),

4. 6 - 5 1 ( 1 H, m) , 4. 6-5 1 (1 H, m),

6. 6 - 7 7 ( 1 6 H, m) マススぺクトノレ（FAB) m/ z 4 7 5 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₃₂H₃₀N₂ 0₂ · 0. 5 C₄ H₁₀Oとして） 6. 6-7 7 (16 H, m) Mass density (FAB) m / z 4 7 5 (M ⁺ + 1) Elemental analysis (C ₃₂ H ₃₀ N ₂ 0 ₂ · 0.5 C ₄ H as ₁₀ O)

C (%) H (%) N (%) 理論値： 7 9. 8 1 6. 8 9 5. 4 7 実測値： 7 9. 9 0 6. 6 5 5. 5 9 実施例 7 C (%) H (%) N (%) Theoretical value: 79.8 16.8 95.4 7 Actual value: 79.9 0 6.65 55.5 9 Example 7

2— （ 4一イソプロピルフエニル）一 4' 一 [ (2, 3， 4, 5 ーテトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 1一ィル）力ルポ二ル] ベンズァニリド 2— (4-Isopropylphenyl) 1-4′-1 [(2,3,4,5-tetrahydro 1H—1-benzazepine-1 1-yl) benzanilide

融点： 2 02 - 20 3 °C Melting point: 202-20 3 ° C

1 H - NMR (DM S 0 - d ₆ ) ： 1 H-NMR (DM S 0-d ₆ ):

δ (p pm) 1. 0 - 2. 3 ( 1 0 H, m) , δ (p pm) 1.0-2.3 (1 0 H, m),

2. 6 - 3 1 ( 4 H, m) , 2. 6-3 1 (4 H, m),

4. 6 - 5 1 ( 1 H, m) , 4. 6-5 1 (1 H, m),

6. 6 - 7 7 ( 1 6 H, m) マススぺクトル（FAB) m/ z 4 8 9 (M⁺ + 1 ) 元素分析値 (C₃₃H₃₂N₂ 0 2 - 0 33 H₂ 0 して） 6. 6-7 7 (16 H, m) Mass spectrum (FAB) m / z 4 8 9 (M ⁺ + 1) Elemental analysis (C ₃₃ H ₃₂ N ₂ 0 2-0 33 H ₂ 0 do it)

C (%) H (%) N (%) 理論値： 80. 1 4 6. 6 6 5. 6 6 実測値： 79. 95 6. 7 3 5. 5 2 実施例 8 C (%) H (%) N (%) Theoretical value: 80. 1 4 6. 6 6 5.66 6 Actual value: 79. 95 6. 7 3 5.5 2 Example 8

2— (3—メチルフエニル） — 4' 一 [ (2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H 1 一ベンズァゼピン— 1 —ィル）カルボニル] ベンズァニリド 2— (3-Methylphenyl) — 4 ′ one [(2, 3, 4, 5— Rahi Draw 1 H 1 Benzazepine—1 — yl) carbonyl] Benzanilide

融点： 1 9 5 1 9 6 °C Melting point: 19 5 19 6 ° C

1 H一 NMR (DM S 0 - d ₆ ) ： 1 H-NMR (DM S 0-d ₆ ):

6 (p p m) 1 . 1 - 2. 2 ( 4 H, m) , 6 (p p m) 1.1-2.2 (4 H, m),

2. 2 2 ( 3 H, s ) , 2. 2 2 (3 H, s),

2. 6 - 3. 1 ( 3 H, m) , 2. 6-3.1 (3 H, m),

4. 6 - 5. 1 ( 1 H, m) , 4.6-5.1 (1 H, m),

6. 6 - 7. 7 ( 1 6 H, m) マススペクトル（F A B) ： mノ z 4 6 1 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₃₁H₂₈N₂ 0り · 0. 3 3 H₂ 0として） 6. 6 - 7. 7 (1 6 H, m) mass spectrum (FAB): m Bruno ^{z 4 6 1 (M + +} 1) Elemental analysis (C ₃₁ H ₂₈ N ₂ 0 Ri · 0. 3 3 H ₂₀ )

C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)

理論値： 7 9. 8 1 6. 1 9 6. 0 0 実測値： 7 9. 9 1 6. 2 4 5. 9 1 実施例 9 Theoretical value: 79.8 16.1 96.00 Actual value: 79.9 16.2 45.91 Example 9

2 — （2—メチルフエニル）一 4 ' 一 [ ( 2 , 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 1 一ィル）カルボニル] ベンズァ二リド 2 — (2-Methylphenyl) 1 4 '1 [(2,3,4,5—tetrahydro 1H—1 benzazepine 1 1-yl) carbonyl] benzonalide

融点： 1 9 2 — 1 9 3°C Melting point: 1 9 2 — 1 9 3 ° C

1 H - NMR (DM S O - d ₆ ) ： 1 H - NMR (DM SO - d 6):

δ (p pm) 1 . 1 - 2. 2 ( 7 H, m) ， δ (p pm) 1.1-2.2 (7 H, m),

2. 6 - 3. 1 ( 3 H, m) ， 2.6-3.1 (3 H, m),

4. 6 - 5. 1 ( 1 H， m) , 6. 6— 7. 7 ( 1 6 H， m) 4.6-5.1 (1 H, m), 6.6—7.7 (16H, m)

マススペクトル（FAB) ： / z 4 6 1 (M+ + 1 ) 元素分析値（C₃₁H₂₈N₂ 0₂ · 0. 3 3 H₂ 0として） Mass spectrum (FAB): / z 46 1 (M + + 1) Elemental analysis value (as C ₃₁ H ₂₈ N ₂ 0 ₂ · 0.3 3 H ₂ 0)

C (%) H (%) N (%) 理論値： 7 9. 8 1 6. 1 9 6. 0 0 実測値： 7 9. 8 1 6. 1 0 5. 9 9 実施例 1 0 C (%) H (%) N (%) Theoretical value: 79.8 16.1 96.0 0 Actual value: 79.8 16.1 0 5.99 Example 10

2— (4—二トロフェニル）一 4 ' 一 [ (2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロ— 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 1 一ィル）カルボニル] ベンズァニリド 3. 0 9 2 gのテトラヒドロフラン：メタノール（ 1 ： 1 ) 混合溶媒 9 0 m 1懸濁液に， 1 0 %パラジウム一炭素 0. 3 g を加え， 4時間室温にて常圧接触還元した後に，ラネーニッケル 0. 7 5 gを触媒として，さらに 1時間 4 5 °Cにて常圧接触還元した。溶媒を減圧留去し， N, N—ジメチルホルムアミドを加え，室温にて撹拌後，不溶物を濾過し，濾液を濃縮した後に，エタノール一エーテルにより結晶化させて，粗結晶 2. 3 1 9 gを得た。そのうちの 2 5 0 m gを，メタノールで熱時洗浄し， 2— （4ーァミノフエ二ル）一 4 ' — [ (2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 1 一ィル）カルボニル] ベンズァニリド 1 3 9 m gを結晶として得た。 2— (4-Ditrophenyl) 1 4 ′ 1 [(2,3,4,5—Tetrahydro-1H—1—Benzazepine 1-yl) carbonyl] Benzanilide 3.0 9 2 g of tetrahydrofuran: methanol (1: 1) in 90 ml of a mixed solvent was added with 0.3 g of 10% palladium-carbon, and reduced under normal pressure for 4 hours at room temperature. Using 75 g of the catalyst as a catalyst, catalytic reduction was carried out at 45 ° C for 1 hour at normal pressure. The solvent was distilled off under reduced pressure, N, N-dimethylformamide was added, the mixture was stirred at room temperature, the insolubles were filtered off, the filtrate was concentrated, and crystallized from ethanol-ether to give crude crystals. 319 g were obtained. Of this, 250 mg was washed with methanol while hot, and 2— (4-aminophenol) 1 4 ′ — [[(2,3,4,5—tetrahydro 1H—1—benzazepine) Yl) carbonyl] Benzanilide (139 mg) was obtained as crystals.

融点： 2 4 9 - 2 5 0 °C Melting point: 24 9-250 ° C

' H - NMR (DM S 0 - d₆) ： 'H-NMR (DM S 0-d ₆ ):

δ ( p p m) 1. 0— 2. 2 ( 4 H, m) , 2. 6 - 3. 1 (3 H， m) , δ (ppm) 1. 0—2.2 (4 H, m), 2.6-3.1 (3 H, m),

4. 5— 5. 1 ( 1 H, m) , 4. 5—5.1 (1 H, m),

5. 0 9 ( 2 H， s ) , 5.09 (2H, s),

6. 4一 7. 6 ( 1 6 H, m) マススペクトル（FAB) : m/ z 4 6 2 (M+ + 1 ) 元素分析値（C₃。H₂₇N₃0₂ · 0. 3 3 H₂0 として） 6.4-7.6 (16 H, m) Mass spectrum (FAB): m / z 4 62 (M + + 1) Elemental analysis (C ₃ .H ₂₇ N ₃ 0 ₂ · 0.3 3 H ₂ 0)

C ( ) H (%) N (%) C () H (%) N (%)

,理論値： 7 7. 0 7 5. 9 6 8. 9 9 実測値： 7 7. 1 8 6. 0 8 8. 9 5 実施例 1 1 , Theoretical value: 7 7. 0 7 5. 9 6 8. 9 9 Actual value: 7 7.1 8 6. 0 8 8. 95 Example 1 1

2— （4ーァミノフエニル）一 4' - [ (2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン— 1 一ィル）カルボニル] ベンズァ二リド 2 5 0 m gのピリジン 5 m 1溶液に，氷冷下で無水酢酸および触媒量の 4一（N, N—ジメチルァミノ）ピリジンを加え，室温で 1晚撹拌後，溶媒を減圧留去し，残渣に水を加え，クロロホルムで抽出した。 2— (4-aminophenol) 1 4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro 1H—1—benzazepine—1 yl) carbonyl] To a solution of 5 mg of pyridine was added ice-cooled acetic anhydride and a catalytic amount of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine under ice-cooling. After stirring at room temperature for 1 晚, the solvent was distilled off under reduced pressure. Was added to water and extracted with chloroform.

抽出液を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液， 1 N塩酸で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノ一ル= 30 ： 1 ) にて精製後，クロ口ホルム一エーテルにより結晶化させ， 2— (4ーァセチルァミノフエニル）一 4' 一 [ (2, 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 1 一ィル）カルボニル Ί ベンズァニリド 1 1 3 m gを結晶として得た。 The extract was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and 1N hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1), crystallized from chloroform-form ether, and 2- (4-acetylaminophenyl) 1-4 ′ (2,3,4,5—Tetrahydr 1 H—1—Benzazepine) carbonyl Ί 113 mg of benzanilide were obtained as crystals.

融点： 2 5 0 °C以上 Melting point: 250 ° C or higher

1 H - NMR (DM S 0 - d₆) ： 1 H-NMR (DM S 0-d ₆ ):

δ (p pm) 1. 1 - 2. 1 ( 4 H, m) , δ (p pm) 1.1-2.1 (4 H, m),

2. 03 ( 3 H， s ) , 2. 03 (3 H, s),

2. 6 - 3. 1 ( 3 H, m) , 2. 6-3.1 (3 H, m),

4. 6 - 5. 1 ( 1 H, m) , 4.6-5.1 (1 H, m),

6. 6 - 7. 7 ( 1 6 H, m) マススぺクトル（FAB) m/ z 5 0 4 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₃₂H_2eN₃0 • 0. 3 3 H₂0 として） 6.6-7.7 (16 H, m) Mass spectrum (FAB) m / z 504 (M ⁺ + 1) Elemental analysis (C ₃₂ H _2e N ₃ 0 • 0.33 H ₂ 0)

C (%) H (%) N (%) 理論値 7 5. 4 3 5. 87 8. 2 5 実測値 7 5. 45 5. 88 8. 1 7 実施例 1 2 C (%) H (%) N (%) Theoretical value 7 5.4 3 5.87 8.25 Actual value 7 5.45 5.88 8.17 Example 1 2

アルゴン雰囲気下， 2— （4—メトキシフヱニル）一 4' - [ (2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 1—ィル）カルボニル] ベンズァニリド 3 1 2 m gの塩化メチレン 30 m 1懸濁液に，一 78°Cにて三臭化ほう素の 1 M塩化メチレン 3. 27m l 溶液を滴下し，室温まで昇温させながら 1時間撹拌後， - 7 8°Cにてメタノール 1 m 1を滴下した後に，室温まで昇温させながら 3 0 分間撹拌した。溶媒を減圧留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホルム：酢酸ェチル = 5 : 1 ) にて精製後，クロ口ホルム一エーテルにより結晶化させ， 2— （4ーヒドロキシフェニル）一 4 ' 一 [ (2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 1一ィル）カルボニル] ベンズァニリド 26 1 mg を得た。

Under an argon atmosphere, 2- (4-methoxyphenyl) 1 4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro 1H-1-benzazepine-11-yl) carbonyl] benzanilide 31 mg of chloride To a suspension of methylene 30 m1 was added dropwise 3.27 ml of a 1 M solution of boron tribromide in methylene chloride at 178 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour while warming to room temperature. Then, 1 ml of methanol was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes while warming to room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 5: 1), and crystallized from chloroform-form ether to give 2- (4-hydroxy) Phenyl) 1-4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-11-yl) carbonyl] 261 mg of benzanilide was obtained.

融点： 2 1 1 - 2 1 2 °C Melting point: 2 1 1-2 12 ° C

1 H - NMR (DM S 0 - d₆) ： 1 H-NMR (DM S 0-d ₆ ):

δ (p pm) 1. 1 — 2. 2 (4 Η, m) , δ (p pm) 1. 1 — 2. 2 (4 Η, m),

2. 6 - 3. 1 (3 Η, m) , 2. 6-3.1 (3 Η, m),

4. 6 - 5. 1 ( 1 Η, m) , 4.6-5.1 (1 Η, m),

6. 6— 7. 7 ( 1 6 Η, m) , 9. 4 2 ( 1 Η, s ) 6.6—7.7 (16 Η, m), 9.4 2 (1 Η, s)

マススペクトル（FAB) ： m/ z 4 6 3 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₃。H₂₆N₂0₃ · 0. 3 3 H₂0 として） Mass spectrum (FAB): m / z 4 6 3 (M + + 1) Elemental analysis (as _{_{_{_{C 3 .H 26 N 2 0 3}}}} · 0. 3 3 H 2 0)

C (%) H {%) N (%) 理論値： 7 6. 9 1 5. 7 4 5. 9 8 実測値： 7 7. 0 2 5. 5 6 5. 9 7 C (%) H {%) N (%) Theoretical value: 7 6. 9 1 5. 7 4 5. 9 8 Actual value: 7 7. 0 2 5.5 6 5. 9 7

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1. 下記一般式（ 1 ) で示されるベンズァニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 1. A benzanilide derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(式中， Rはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基，水酸基，低級アルコキシ基，ニトロ基，アミノ基，モノー若しくはジー低級アルキルァミノ基，又は低級アルカノィルァミノ基を意味する）。 (In the formula, R represents a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, a mono or di-lower alkylamino group, or a lower alkanoylamino group which may be substituted with a halogen atom.) .

2 Rがァミノ基，モノ—若しくはジ—低級アルキルァミノ基，又は低級アル力ノィルアミノ基である請求項 1記載のベンズァニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 2. The benzanilide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein 2 R is an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a lower alkenylamino group.

3 2— （4—アミノフェニル）一 4' 一 [ (2， 3， 4, 5 - テトラヒドロ— 1 H— 1一ベンズァゼピン一 1一ィル）カルボニル] ベンズァニリド又はその製薬学的に許容される塩。 3 2— (4-Aminophenyl) 1 4 '1 [(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-11-Benzazepine-11-yl) Carbonyl] benzanilide or its pharmaceutically Acceptable salt.