WO1994002103A2 - Ovulationshemmendes mittel zur hormonalen kontrazeption - Google Patents

Ovulationshemmendes mittel zur hormonalen kontrazeption Download PDF

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WO1994002103A2
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Marika Ehrlich
Herbert Kuhl
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Definitions

  • the invention relates to an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception according to the preamble of patent claim 1.
  • Combination preparations and sequence preparations are known on the one hand as hormonal ovulation inhibitors to be taken orally in daily units.
  • the desired cycle duration is 28 days
  • B. can be natural estrogen or synthetic ethinyl estradiol and after taking the aforementioned 21 daily units there is a seven-day break in which there is a withdrawal bleeding simulating the natural menstrual period.
  • substitution preparations were hormones administered during the entire cycle, for example in the sequence 10 days of estrogen preparation, 11 days of combination of estrogen and progestogen preparation, 7 days of estrogen preparation in particularly low doses, but these substitution preparations are not suitable for inhibiting ovulation .
  • the sequence preparations used in substitution therapy are particularly unsuitable for contraception because the natural estradiol in the given dose does not prevent ovulation and the phase in which progestin is administered is too short with only eleven days is.
  • the sequential arrangement described above ensures a relatively good cycle control in the substitution preparations.
  • the three most important aspects to be considered in hormonal contraception are contraceptive safety, good cycle control and a minimum of side effects.
  • the contraceptive safety is based primarily on the effects of the progestogen component; it is used in a known preparation in a dose which is approximately twice as high as the dose necessary for inhibiting ovulation.
  • progestogen is available in sufficient oral dosage in modern oral contraceptives to ensure reliable contraception.
  • the synthetic estrogen ethinyl estradiol normally used further enhances the ovulation-inhibiting effect of the gestagen.
  • estradiol is not very suitable for use in combination products.
  • the progestogen component ensures reliable contraceptive protection; but progestogen by stimulation local enzymes causes an increased inactivation of the estradiol in the endometrium and the estrogen effect on the endometrium is greatly reduced, there is a frequent bleeding with the adverse effects already described.
  • ethinyl estradiol is metabolized much more slowly in the endometrium and accordingly has a sufficient effect on the endometrium.
  • an ovulation-inhibiting agent of the generic type is known from US Pat. No. 4,921,843, in which between the ingestion of the last of the hormone daily units, such as dragées, tablets or the like, the second hormone component is a break in intake of at least one day, preferably of two days, which can be bridged by a placebo, for example, before a new daily hormone unit, namely the first of the first hormone components of the next cycle, is taken.
  • a new daily hormone unit namely the first of the first hormone components of the next cycle
  • DE-OS 26 45 307 Even with a means known from DE-OS 26 45 307 for treating climacteric failure symptoms, there is a pause in taking or at least the simulation of a Intake pause due to the temporary use of a particularly weak type of estrogen which, unlike the generic agent, does not cause a sufficient disturbance in follicular maturation, is considered necessary. Overall, the hormone doses used, in particular also the duration of the gestagen phase, are not sufficient for the contraceptive agent described in the above-mentioned publication.
  • DE-OS 24 31 704 also describes a means for alleviating climacteric complaints, in which fluctuating estrogen concentrations are provided. The progestogen only starts after the middle of the cycle, so that no contraceptive effect can be achieved. In addition, a hormone-free intake break is mandatory.
  • EP-OS 0 368 373 describes an ovulation-inhibiting agent in which a constant progestogen level is provided over the entire cycle duration and the estrogen phases are cyclically superimposed on it.
  • the disadvantage here is that there is an increased risk of intermenstrual bleeding and the continuous progestogen intake has a good contraceptive effect, but * also has a permanent vasoconstricting effect, so that especially in women with a tendency to circulatory disorders, for example with increasing age, health disadvantages cannot be excluded.
  • the invention is based on the object of further developing the ovulation-inhibiting agent of the generic type in such a way that, with a high level of contraceptive safety, better cycle control is achieved with the further avoidance of intermenstrual bleeding and side effects are avoided.
  • Preferred embodiments of the invention are the subject of claims 2 to 24.
  • the invention is based on the surprising finding that it is possible to improve the contraceptive safety and the cycle control in that, on the one hand, hormonal control is caused by an early disruption of follicular maturation within the hormone-neutral pause that was previously usual, namely by the estrogen component to be taken of follicular events over the entire cycle. Due to the fact that in the pure estrogen phase, similar to the naturally occurring conditions, an adequate build-up of mucous membrane first occurs, bleeding occurs on the other hand even with a lower dosage of the hormone components in the actual ovulation inhibition phase. in which a combination of estrogen and progestin is administered is much less common.
  • the pure estrogen phase is at least five days and can be extended to up to ten days if natural estrogen is used and up to 14 days if synthetic estrogen is used, depending on the desired cycle duration, which generally follows a longer combination phase.
  • the pure estrogen phase at the beginning of the inventive treatment enables a sufficient proliferatior. of the endometrium.
  • Reliable contraceptive protection is achieved in particular if, as is preferably proposed according to the invention, the progestogen is administered in the subsequent combination phase in the individual daily units in a double ovulation dose. After taking the last progestogen-containing tablet, the next the estrogen phase for withdrawal bleeding, while at the same time the re-proliferation of the endometrium is started by taking the estrogen.
  • the embodiment of the invention in which only natural estrogen is used is of particular advantage, since particularly low side effects are to be expected with sufficient contraceptive safety and cycle control.
  • the ovulation-inhibiting agent according to the invention is used in such a way that, for hormonal contraception within the desired cycle, a certain number of daily hormone units, such as doses, tablets or the like, of the first hormone component, which act essentially as a hormone-active substance, are consecutively contains only one estrogen preparation, and then the second hormone component, which in combination contains an estrogen and a gestagen preparation at least in doses sufficient to inhibit ovulation, are administered orally, the day after the administration of the last of the daily units of second hormone component of the cycle in question, the first of the day units of the first hormone component of the next cycle is administered, so that one hormone daily unit is taken every day with the exclusion of pauses in taking.
  • a certain number of daily hormone units such as doses, tablets or the like
  • the first hormone component which act essentially as a hormone-active substance
  • the second hormone component which in combination contains an estrogen and a gestagen preparation at least in doses sufficient to inhibit ovulation
  • the bleeding that occurs when using the ovulation-inhibiting agent according to the invention is associated with less blood loss and is less painful, due to the continuous administration of estrogen, than with the ovulation-inhibiting agent according to the prior art, from which the invention proceeds as a genus.
  • Contraceptive security is also significantly higher because there are no tablet-free days, not even one on which which could otherwise be breached by natural hormone processes, the contraceptive security. Because of the constant estrogen supply, there is also a continuously positive vasodilating effect, which means that circulatory disorders can be counteracted.
  • a further advantage of the ovulation-inhibiting agent according to the invention is that, when used, the so-called prenstrual syndrome is suppressed, which can occur in a disadvantageous manner when the estrogen is discontinued for even one or a few days, as in the natural course of the cycle.
  • the uniform estrogen level that is achieved when using the ovulation-inhibiting agent according to the invention also avoids the drop and increase in coagulation parameters during the hormone-free days or after restarting the intake in the next cycle. the coagulation system in an unstable equilibrium would otherwise be disturbed. Therefore, the ovulation-inhibiting agent according to the invention is particularly suitable for women over the age of forty, for whom it is known that the risk of circulatory disorders increases with age.
  • the agent according to the invention in contrast to such cases, it is practice in which a woman occasionally takes known ovulation-inhibiting agents in immediate succession without interruption of intake for two or more menstrual cycles.
  • B. in athletes mostly ⁇ ten ⁇ lies in the fact that the occurrence of menstrual bleeding at a certain point in time is characteristic, that bleeding occurs in each case while taking the estrogen component, that is, even if agents with several sequences of alternating estrogen and estrogen Progestagen components are taken approximately every four weeks. This is a special feature of the invention.
  • agent according to the invention for contraception is also within the scope of the inventive concept, in contrast to agents of the type discussed at the outset, which are used to reduce climacteric complaints, etc.
  • a sequence preparation was used for the ovulation-inhibiting treatment, which contained 7 daily units each with 2 mg estradiol and 21 daily units each with 4 mg oestradiol and 1 mg norethisterone acetate.
  • the agent was administered over a year and, with very good contraceptive safety, showed practically no side effects, with intermenstrual bleeding occurring significantly less frequently than with conventional low-dose preparations.
  • an ovulation-inhibiting agent in the form of a sequence preparation was used, which comprises 7 daily units with 4 mg ostradiol valerate each and 21 daily units with 4 mg ostradiol valerate each and 2 mg chlormadinone acetate.
  • the mode of action corresponded to that of Example 1.
  • An ovulation-inhibiting agent was used, which consists of 10 daily units, each with 20 ⁇ g of ethinyl estradiol and

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Abstract

Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption, mit zwei in einer Verpackungseinheit räumlich getrennt konfektionierten, zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung bestimmten Hormonkomponenten, die jeweils aus einer Anzahl räumlich getrennt und einzeln entnehmbar in der Verpackungseinheit untergebrachter Hormon-Tageseinheiten bestehen, wobei die eine Hormonkomponente ('Östrogenkomponente') als hormonellen Wirkstoff im wesentlichen ausschließlich ein eine Störung der Follikelreifung bewirkendes Östrogenpräparat und die andere Hormonkomponente ('Östrogen-Gestagen-Komponente') in Kombination ein Östrogen- und in mindestens zur Ovulationshemmung ausreichender Dosierung ein Gestagenpräparat enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es alternierend (eine) Östrogenkomponente(n) mit 5-14 Tageseinheiten und (eine) Östrogen-Gestagen-Komponente(n) mit 23-14 Tageseinheiten umfaßt; daß die Anzahl der Östrogen- und Östrogen-Gestagen-Komponenten gleich ist; daß die Anzahl der Tageseinheiten in der/den Östrogenkomponente(n) geringer als die Anzahl der Tageseinheiten in der/den Östrogen-Gestagen-Komponente(n) ist; und daß in dem Fall, daß als Östrogenpräparat Ethinylestradiol verwendet wird, die Ethinylestradioldosis pro Tageseinheit höchstens 30 νg beträgt.

Description

Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption
B e s c h r e i b u n g
Die Erfindung betrifft ein ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption nach dem Oberbegriff des Patenan- εpruches 1.
Als hormonale, in Tageseinheiten oral einzunehmende Ovula- tionshemmer sind einerseits Kombinationε- und andererseits Sequenzpräparate bekannt. Bei bekannten Kombinationspräpa¬ raten wird beispielsweise, sofern die gewünschte Zyklus¬ dauer 28 Tage beträgt, 21 Tage lang in konstanter oder wechselnder absoluter und/oder relativer Dosierung eine Kombination aus einem Östrogenpräparat und einem Gesta¬ genpräparat verabreicht, wobei das Östrogenpräparat z. B. natürliches Östrogen oder synthetisches Ethinylestradiol sein kann und sich an die Einnahme der vorgenannten 21 Tageseinheiten eine siebentägige Pause anschließt, in der es zu einer die natürliche Monatsblutung simulierenden Entzugsblutung kommt.
Bei den bekannten Sequenzpräparaten wird, wiederum bei einer gewünschten Zyklusdauer von 28 Tagen, 6 oder 7 Tage lang ein reines Östrogenpräparat und dann 16 bzw. 15 Tage lang eine Kombination aus einem Östrogenpräparat und einem Gestagenpräparat verabreicht, wobei sich auch hier wieder eine einnahmefreie Zeit von z. B. 6 Tagen anschließt, in der es zur Entzugsblutung kommt. Es ist zwar bereits be¬ kannt, die den Kombinations- und den Sequenzpräparaten ei¬ gene Einnahmepause im Interesse einer größeren Einnahme¬ sicherheit dadurch zu überbrücken, daß innerhalb der be¬ treffenden Tage Placebos verabreicht werden, jedoch ist man bisher stets davon ausgegangen, daß während der etwa einwöchigen Einnahmepause keine Hormone der hier in Rede stehenden Art verabreicht werden dürfen, um eine zuverläs¬ sige Entzugsblutung zu gewährleisten. Lediglich bei Sub- stitutionεpräparaten hat man während des Gesamtzyklus Hor¬ mone verabreicht, beispielsweise in der Abfolge 10 Tage Östrogenpräparat, 11 Tage Kombination aus Östrogen- und Gestagenpräparat, 7 Tage Östrogenpräparat in besonders niedriger Dosierung, jedoch sind diese Substitutionspräpa¬ rate zur Ovulationshemmung nicht geeignet. Die bei Substi¬ tutionstherapie verwendeten Sequenzpräparate sind zur Kon¬ trazeption insbesondere deshalb ungeeignet, weil das na¬ türliche Östradiol in der gegebenen Dosierung die Ovula¬ tion nicht verhindert und die Phase, in der Gestagen ver¬ abreicht wird, mit nur elf Tagen zu kurz ist. Die vorste- hend beschriebene sequentielle Anordnung gewährleistet bei den Substitutionspräparaten jedoch eine relativ gute Zy¬ kluskontrolle.
Allgemein sind die drei wichtigsten Aspekte, die bei der hormonalen Kontrazeption zu beachten sind, die kontrazep¬ tive Sicherheit, eine gute Zykluskontrolle sowie ein Mi¬ nimum an Nebenwirkungen. Die kontrazeptive Sicherheit be¬ ruht in erster Linie auf der Wirkung der Gestagenkomponen- te; sie wird bei einem bekannten Präparat in einer Dosis eingesetzt, die etwa doppelt so hoch ist wie die zur Ovu¬ lationshemmung notwendige Dosis. Dazu kommen die periphe- ren Wirkungen des Gestagens auf Zervix, Tuben und Endo e- triu . Demnach ist Gestagen in den modernen oralen Kon- trazeptiva in ausreichender Dosierung vorhanden, um eine zuverlässige Kontrazeption zu gewährleisten. Das normaler¬ weise verwendete synthetische Östrogen Ethinylestradiol verstärkt dabei noch den Ovulationshemmeffekt des Gesta¬ gens. Die größte kontrazeptive Sicherheit zeigen bislang Ethinylestradiol-Gestagen-Kombinationspräparate, die über drei von vier Wochen, mit einer Einnahmepause von sieben Tagen, eingenommen werden. Die Sequenzpräparate sind hinsichtlich der kontrazeptiven Sicherheit etwas weniger zuverlässig, da während der reinen Östrogenphase, in der beispielsweise sieben Tage lang 50 μg Ethinylestradiol verabreicht werden, die Ovulation nicht bei allen Frauen verhindert wird und außerdem die peripheren kontrazeptiven Effekte des Gestagens fehlen. Die Ovulationshemmdosis (100 % der Frauen) des Ethinylestradiols beträgt nämlich 100 μg täglich.
Während von den bekannten Ovulationshcmmern die Kombina¬ tionspräparate, wie oben ausgeführt, die größte kontrazep¬ tive Sicherheit bieten, ist die beste Zykluskontrolle (re¬ gelmäßige Entzugsblutungen; möglichst wenig Zwischenblu- tungen) bei der Anwendung von Sequenzpräparaten u. a. der gattungsgemäßen Art gegeben, die ähnlich wie in einem normalen ovulatorischen Zyklus - durch eine siebentägige (von Gestagen ungehinderte) Einwirkung des östrogens eine Proliferation des Endometriums bewirken, bevor das z. B. ab achtem Tag hinzukommende Gestagen die weitere Prolife¬ ration hemmt und das Endometrium sekretorisch umwandelt. Etwa zwei bis drei Tage nach der letzten Östrogen-Gesta- gen-Tablette kommt es bei diesen Präparaten, wie bereits dargelegt, zur mentruationsähnlichen Entzugsblutung, wäh¬ rend bei der Anwendung der Kombinationspräparate die Po- liferation des Endometriums von Anfang an reduziert wird, so daß bei letzteren die Zykluskontrolle schlechter ist als bei den Sequenzpräparaten.
Es hat sich gezeigt, daß insbesondere bei Verwendung von Ethinylestradiol als Östrogenkomponente bei Sequenzpräpa¬ raten höhere Dosen während der ersten Phase notwendig sind, um die kontrazeptive Wirksamkeit zu gewährleisten, die aber wiederum die Gefahr ernsthafter und gefährlicher Komplikationen bzw. Nebenwirkungen (z. B. Thromboembolie- en) in sich bergen. Das verwendete Gestagen kann in einigen Fällen diesen Effekt noch verstärken, wobei das Risiko mit steigendem Alter zunimmt und besonders bei Fauen mit einem Alter von mehr als 40 Jahren besonders ausgeprägt ist. Ein Ausweg wäre im Prinzip die Verwendung von Kombinationspräparate , die anstelle von Ethinyl¬ estradiol das natürliche Östrogen Öεtradiol enthalter., da aus den Erfahrungen mit der Subεtitutionstherapie bei postmenopausalen Frauen bekannt ist, daß die Behandlung mit Östradiol mit weεentlich geringeren geεundheitlichen Riεiken verbunden ict, jedoch ist Östradiol für die An¬ wendung in Kombinationspräparaten wenig geeignet. Zwar gewährleistet dabei die Gestagen-Komponente einen sicheren Kontrazeptionsschutz; da aber Gestagen durch Stimulierung lokaler Enzyme eine verstärkte Inaktivierung des Östra- diolε im Endometrium verurεacht und die Östrogenwirkung auf das Endometrium stark reduziert ist, kommt es relativ häufig zu Zwischenblutungen, mit den bereits beschriebenen nachteiligen Effekten. Im Gegensatz hierzu wird Ethinyl¬ estradiol im Endometrium weitaus langsamer metabolisiert und hat dementsprechend eine ausreichende Wirkung auf das Endometrium.
Aus der US-PS 4 921 843 ist ein ovulationshemmendes Mittel der gattungsgemäßen Art bekannt, bei dem zwischen der Ein¬ nahme der letzten der Hormon-Tageseinheiten, wie Dragees, Tabletten oder dergleichen, der zweiten Hormonkomponente eine Einnahmepause von mindestens einem Tag, vorzugsweise von zwei Tagen, die beispielsweise durch ein Placebo über¬ brückt werden kann, vorgesehen ist, ehe dann eine neue Hormon-Tageseinheit, und zwar die erste der ersten Hormon¬ komponente des nächstfolgenden Zyklus, eingenommen wird. Dies entεpricht der bislang herrschenden Meinung der Fach¬ welt, wonach nämlich eine Einnahmepause von mindestens einem Tag oder aber eine drastische Reduzierung des wirk¬ samen Östrogenspiegels als unbedingt notwendig angesehen wurde, um eine Entzugsblutung auszulösen. Ein derartiges Absetzen des Östrogens führt jedoch selbst dann, wenn es sich nur um eine eintägige Einnahmepause handelt, zu Ver¬ änderungen der Durchblutung, die beispielsweise Anlaß zu Kopfschmerzen (Migräneanfällen) sein können, ferner auch zu kurzfristigen Veränderungen verschiedener Stoffwechsel- parameter, insbesondere der Hämostase, so daß eine hin¬ sichtlich des Östrogeneinflusεeε εtabile Stoffwechsellage für einen oder mehrere Tage auε dem Gleichgewicht gerät.
Auch bei einem aus der DE-OS 26 45 307 bekannten Mittel zur Behandlung klimakterischer Ausfallerscheinungen wird eine Einnahmepause oder zumindest die Simulation einer Einnahmepause durch zeitweise Verwendung eines besonders schwachen Östrogentyps, der anders als beim gattungsge¬ mäßen Mittel keine ausreichende Störung der Follikelrei- fung bewirkt, als notwendig angesehen. Insgesamt reichen die dabei verwendeten Hormondosen, insbesondere auch die Dauer der Gestagenphase, bei dem in der vorstehend genann¬ ten Druckschrift beschriebenen Mittel zur Kontrazeption nicht aus. In der DE-OS 24 31 704 ist ebenfalls ein Mittel zur Linderung klimakterieller Beschwerden beschrieben, bei dem schwankende Östrogenkonzentrationen vorgesehen sind. Die Gestagengaben beginnen dabei erst nach der Zyklusmit¬ te, wodurch keine kontrazeptive Wirkung erzielt werden kann. Außerdem ist zwingend eine hormonfreie Einnahmepau¬ se vorgesehen.
In der EP-OS 0 368 373 ist ein ovulationshemmendes Mittel beschrieben, bei dem über die gesamte Zyklusdauer ein konstanter Gestagenspiegel vorgesehen ist, dem zyklisch Östrogenphasen überlagert werden. Nachteilig ist dabei, daß eine erhöhte Zwischenblutungsgefahr besteht und die andauernde Gestagenzuführung zwar einen guten kontrazep¬ tiven Effekt hat, jedoch* auch eine dauernde gefäßverengen¬ de Wirkung mit sich bringt, so daß gerade bei Frauen mit Neigung zu Durchblutungsstörungen, etwa mit steigendem Alter, gesundheitliche Nachteile nicht ausgeschlossen werden können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das ovulations- hem ende Mittel der gattungsgemäßen Art dahingehend wei¬ terzubilden, daß bei hoher kontrazeptiver Sicherheit eine bessere Zykluskontrolle unter weitergehender Vermeidung von Zwischenblutungen erreicht und Nebenwirkungen vermie¬ den werden.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die im Kennzei- chen des Patentansprucheε 1 genannten Merkmale gelöst.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Patentansprüche 2 bis 24.
Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß es gelingt, die kontrazeptive Sicherheit sowie die Zy¬ kluskontrolle dadurch zu verbessern, daß einerseits durch eine frühzeitige Störung der Follikelreifung innerhalb der bislang üblichen hormoneilen Einnahmepause, nämlich durch die dann einzunehmende Östrogenko ponente, eine hormonelle Kontrolle deε follikul ren Geschehens über den gesamten Zyklus gewährleisten wird. Dadurch, daß in der reinen Östrogenphase ähnlich den natürlicherweise vorkommenden Verhältnissen zunächst ein ausreichender Schleimhautaufbau erfolgt, treten andererseits Zwischenblutungen auch bei geringerer Dosierung der Hormonkomponenten in der eigent¬ lichen Ovulationshemmphase. in der eine Kombination aus Östrogen und Gestagen verabreicht wird, deutlich seltener auf. Die reine Östrogenphase beträgt mindestens fünf Tage und kann im Fall der Verwendung von natürlichem Östrogen auf bis zu zehn Tage, im Fall der Verwendung von synthe¬ tischem Östrogen auf bis zu 14 Tage ausgedehnt werden, wo¬ ran sich dann, je nach gewünschter Zyklusdauer, die im allgemeinen längere Kombinationsphase anschließt.
Die reine Östrogenphase zu Beginn der erfindur.gsger.äßen Behandlung ermöglicht eine ausreichende Proliferatior. des Endometriums. Ein sicherer kontrazeptiver Schutz wird ins¬ besondere dann erzielt, wenn, wie dies erfindungsgemäß vorzugsweise vorschlagen wird, das Gestagen in der sich anschließenden Kombinationsphase in den einzelnen Tages¬ einheiten in der doppelten Ovulationεhe mdosis verabreicht wird. Nach Einnahme der letzten gestagenhaltigen Tablette kommt es innerhalb weniger Tage während der nächstfolgen- den östrogenphase zur Entzugsblutung, wobei gleichzeitig durch die Einnahme des Östrogens die erneute Proliferation des Endometriums in Gang gesetzt wird. Im Hinblick auf das gesundheitliche Risiko ist insbesondere diejenige Ausfüh¬ rungsform der Erfindung, bei der lediglich natürliches Öεtrogen verwendet wird, von großem Vorteil, da hier bei auεreichender kontrazeptiver Sicherheit und Zykluskontrol- le beεonderε geringe Nebenwirkungen zu erwarten sind.
Das ovulationshemmende Mittel nach der Erfindung wird so eingesetzt, daß zur hormonalen Kontrazeption innerhalb des gewünschten Zyklus tageweise aufeinanderfolgend zunächst eine bestimmte Anzahl von Hormon-Tageseinheiten, wie Dra¬ gees, Tabletten oder dergleichen, der ersten Hormonkompo¬ nente, die als hormoneilen Wirkstoff im wesentlichen aus¬ schließlich ein Östrogenpräparat enthält, und daran an¬ schließend der zweiten Hormonkomponente, die in Kombina¬ tion ein Östrogen- und in mindestens zur Ovulationshemmung ausreichender Dosierung ein Gestagepräparat enthält, oral verabreicht werden, wobei am Tage nach der Verabreichung der letzten der Tageseinheiten der zweiten Hormon¬ komponente des betreffenden Zyklus der erste der Tageεein- heiten der ersten Hormonkomponente des nächstfolgenden Zy¬ klus verabreicht wird, so daß unter Ausεchluß von Einnah¬ mepausen an jedem Tag eine Hormon-Tageseinheit zur Einnah¬ me kommt.
Die bei der Verwendung des ovulationshe menden Mittels nach der Erfindung auftretenden Blutungen sind mit weniger Blutverlust verbunden und weniger schmerzhaft, bedingt durch die andauernde Östrogengabe, als bei dem ovulations¬ hemmenden Mittel nach dem Stand der Technik, von dem die Erfindung als Gattung ausgeht. Auch die kontrazeptive Sicherheit ist deutlich höher, weil keine einnahmefreien Tage vorliegen, auch nicht ein einziger, an denen bzw. an dem durch natürliche Hormonvorgänge ansonsten die kontra¬ zeptive Sicherheit durchbrochen werden könnte. Wegen der andauernden Östrogenzuführung kommt es ferner zu einem durchgehend positiven gefäßerweiternden Effekt, wodurch also Durchblutungsstörungen entgegengewirkt werden kann. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen ovulationshem- menden Mittels besteht darin, daß bei seiner Verwendung das sogenannte Prä enstruelle Syndro unterdrückt wird, welches bei Absetzen des Östrogen für auch nur einen bzw. wenige Tage wie im natürlichen Zyklusverlauf in nachtei¬ liger Weise auftreten kann.
Der gleichmäßige Östrogenspiegel, der bei Verwendung des ovulationshemmenden Mittels nach der Erfindung erreicht wird, vermeidet auch den Abfall und Wiederanstieg von Ge¬ rinnungsparametern während der hormonfreien Tage bzw. nach Wiederbeginn der Einnahme im nächsten Zyklus, wodurch u.a. das in einem labilen Gleichgewicht befindliche Gerinnungs¬ system ansonsten gestört würde. Deshalb eignet sich das ovulationshemmende Mittel nach der Erfindung inbesondere auch für Frauen im Alter von mehr als vierzig Jahren, bei denen die Gefahr von Durchblutungsstörungen mit steigendem Alter bekanntlich zunimmt.
Erfindungsgemäß kann die Gesamtzahl der Tageεeinheiten in der aus der Öεtrogenkomponente und der Östrogen-Gestagen- Ko ponente bestehenden Sequenz, oder aber, sofern mehrere Östrogen- und Östrogen-Gestagen-Komponenten vorgesehen sind, in jeder der betreffenden Sequenzen, vorzugsweise 23, 24, 25, 26, 27 oder 28 betragen. Für das erfindungs¬ gemäße Mittel ist es im Gegensatz zu solchen Fällen der Praxis, in der eine Frau gelegentlich bekannte ovulations¬ hemmende Mittel unmittelbar aufeinanderfolgend ohne Ein¬ nahmeunterbrechung für zwei oder mehr Menstruationszyklen einnimmt, wobei der Grund, z. B. bei Sportlerinnen, mei- εtenε darin liegt, daß das Auftreten der Monatsblutung zu einem bestimmten Zeitpunkt verhindert werden soll, charak¬ teristisch, daß während der Einnahme der Östrogenkompo- nente jeweils eine Blutung auftritt, also selbst dann, wenn Mittel mit mehreren Sequenzen aus alternierenden Östrogen- und Östrogen-Gestagen-Komponenten eingenommen werden, etwa in vierwöchige Abstand. Hierin liegt ein besonderes Merkmal der Erfindung.
Im Rahmen des Erfindungsgedankenε liegt auch die Verwen¬ dung des Mittels nach der Erfindung zur Kontrazeption, im Gegensatz zu Mitteln der eingangs diskutierten Art, die dazu verwendet werden, klimakterische Beschwerden etc. zu vermindern.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Ausführungs¬ beispielen im einzelnen erläutert.
Beispiel 1:
Zur ovulationshemmenden Behandlung wurde ein Sequenzpräpa¬ rat verwendet, welcheε 7 Tageεeinheiten mit jeweils 2 mg Östradiol sowie 21 Tageseinheiten mit jeweils 4 mg Östra¬ diol und 1 mg Norethisteronacetat enthielt. Das Mittel wurde über ein Jahr verabreicht und zeigte bei sehr guter kontrazeptiver Sicherheit praktisch keine Nebenwirkungen, wobei Zwischenblutungen deutlich seltener auftraten als bei herrkömmlichen niedrig dosierten Präparaten.
Beispiel 2:
Es wurde zur hormonalen Kontrazeption ein ovulationshem¬ mendes Mittel in Form eines Sequenzpräparates verwendet, welches 7 Tageseinheiten mit jeweils 4 mg Ostradiolvalerat und 21 Tageseinheiten mit je 4 mg Ostradiolvalerat und 2 mg Chlormadinonacetat aufwies. Die Wirkungsweiεe entsprach derjenigen von Beispiel 1.
Beispiel 3:
Es wurde ein ovulationshemmendes Mittel verwendet, welches 10 Tageseinheiten mit jeweils 20 μg Ethinylestradiol und
18 Tageεeinheiten mit jeweils 30 μg Ethinylestradiol und 150 μg Levonorgestrel enthielt. Die Beobachtungen bei der Verabreichung entsprachen denjenigen von Beispiel 1 und Beispiel 2.
Die in der vorstehenden Beschreibung und in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesent¬ lich sein.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption, mit zwei in einer Verpackungseinheit räumlich getrennt kon¬ fektionierten, zur zeitlich sequentiellen oralen Verabrei¬ chung bestimmten Hormonkomponenten, die jeweils aus einer Anzahl räumlich getrennt und einzeln entnehmbar in der Ver- packungεeinheit untergebrachter Hormon-Tageseinheiten be¬ stehen, wobei die eine Hormonkomponente ("Östrogenkomponen- te") als hormoneilen Wirkstoff im wesentlichen ausschlie߬ lich ein eine Störung der Follikelreifung bewirkendes
Östrogenpräparat und die andere Hormonkomponente ("Östro- gen-Geεtagen-Komponente") in Kombination ein Öεtrogen- und in mindeεtens zur Ovulationshemmung ausreichender Dosierung ein Gestagenpräparat enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es alternierend (eine) Östrogenkomponente(n) mit 5-14 Ta¬ geseinheiten und (eine) Östrogen-Gestagen-Komponente(n) mit 23-14 Tageseinheiten umfaßt; daß die Anzahl der Östrogen- und Östrogen-Gestagen-Komponenten gleich ist; daß die An¬ zahl der Tageseinheiten in der/den Östrogenkomponente(n) geringer als die Anzahl der Tageseinheiten in der/den Östrogen-Geεtagen-Komponente(n) ist; und daß in dem Fall, daß als Östrogenpräparat Ethinylestradiol verwendet wird, die Ethinylestradioldosis pro Tageseinheit höchstenε 30 μg beträgt.
2. Mittel nach Anεpruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Geεa tzahl der Hormonkomponenten 2 beträgt.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtzahl der Hormonkomponenten 4 beträgt.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtzahl der Hormonkomponenten 6 beträgt.
5. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtzahl der Hormon-Tageseinhei¬ ten in (jeder) der aus einer/der Östrogen- und einer/der Östrogen-Gestagen-Komponente(n) bestehenden Sequenz(en) gleich der Gesamtzahl der Tage des gewünschten Zyklus ist.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Tageseinheiten in (jeder) der aus einer/der Östrogen- und einer/der Östrogen-Gestagen-Komponente(n) bestehenden Sequenz(en) an den natürlichen individuellen Zyklus der Frau angepaßt ist.
7. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines der Ostrogenpraparate mindestens einen Bestandteil aus der Ethinylestradiol, Me- stranol, andere synthetiεche Östrogene sowie mindestenε einen der vorgenannten Hormonbeεtandteile nach Einnahme rasch abspaltende Hormonverbindung umfasεenden Gruppe auf- weiεt.
8. Mittel nach einem der vorangehenden Anεprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Ostrogenpraparate mindestens einen Bestandteil aus der östradiol, östron und/oder andere natürliche Östrogene sowie mindestenε einen der vorgenannten Hormonbeεtandteile nach Einnahme rasch abspaltende Hormonverbindungen umfassenden Gruppe aufweist.
9. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagenpräparat mindestens einen Bestandteil aus der Progesteron, Chlormadinonacetat, Nore- thisteronacetat, Cyproteronacetat, Desogeεtrel, Levonor- gestrel, andere natürliche und/oder synthetische Gestagene εowie mindeεtenε einen der vorgenannten Hormonbeεtandteile nach Einnahme rasch abspaltende Hormonverbindungen umfas¬ senden Gruppe aufweist.
10. Mittel nach einem der vorangehenden Anεprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Tageseinheiten (der) Östrogen-Gestagen-Komponente(n) die der Östrogenkomponen¬ te (n) in (jeder) der aus einer/der Östrogen- und einer/der Östrogen-Gestagen-Komponente (n) bestehenden Sequenz (en) um mindeεtenε 2 übersteigt.
11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Tageseinheiten (der) Östrogen-Geεtagen-Kom- ponente(n) die (der) östrogenkomponente(n) in (jeder) der aus einer/der Öεtrogen- und einer/der Öεtrogen-Geεtagen- Komponente(n) beεtehenden Sequenz (en) um mindestens 3 über¬ steigt.
12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Tageseinheiten (der) Östrogen-Gestagen-Kom¬ ponente(n) die (der) Östrogenkomponente(n) in (jeder) der aus einer/der östrogen- und einer/der Östrogen-Gestagen- Komponente(n) bestehenden Sequenz (en) um mindestenε 4 über- εteigt.
13. Mittel nach Anεpruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Tageεeinheiten (der) Öεtrogen-Geεtagen-Kom- ponente(n) die (der) Öεtrogenko ponente(n) in (jeder) der aus einer/der Östrogen- und einer/der Östrogen-Gestagen- Komponente(n) bestehenden Sequenz (en) um mindestenε 5 über- εteigt.
14. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Tageseinheiten in der/jeder aus der/einer östrogenkomponente und der/einer
Östrogen-Gestagen-Komponente bestehenden Sequenz(en) zwischen 23 und 32 beträgt.
15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtzahl der Tageseinheiten in der/jeder aus der/einer Östrogenkomponente und der/einer Östrogen-
Geεtagen-Kor.ponente beεtehenden Sequenz(en) mindeεtens 26, vorzugsweiεe 28, Tageseinheiten beträgt.
16. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Östrogenkomponente(n) (jeweils) höchstens 10 Tageseinheiten umfaßt/umfaεεcn.
17. Mittel nach Anεpruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Tageεeinheiten der Öεtrogenkomponente(n) (j eweils) 7-10 beträgt .
18. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Östrogenkomponente(n) (jeweils) 7 und die Östrogen-Ge¬ stagen-Komponente(n) (jeweils) 21 Tageseinheiten um¬ faßt/umfassen.
19. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Tageseinheiten der Öεtrogenkompo¬ nente(n) jeweilε biε zum 2 mg Östradiol oder eines anderen Östrogens mit gleicher hormoneller Wirksamkeit und die Ta¬ geseinheiten der Östrogen-Gestagen-Komponente(n) jeweils bis zu 2 mg Östradiol oder eineε anderen Öεtrogenε mit gleicher hormoneller Wirksamkeit und zusätzlich bis zu 10 μg Ethinylestradiol enthalten.
20. Mittel nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die Tageseinheiten der östrogenkomponente(n) jeweils bis zu 2 mg östradiol oder eines anderen östrogens mit gleicher hormoneller Wirksamkeit und die Tageεeinheiten der Öεtrogen-Geεtagenkomponente(n) jeweilε biε zu 4 mg Öεtradiol oder eineε anderen Öεtrogens mit gleicher hormo¬ neller Wirksamkeit enthalten.
21. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Tageseinheiten der Östrogen-Geεta- gen-Komponente (n) jeweilε ein Gestagenpräparat in einer Dosis zwischen dem Einfachen und dem Dreifachen der ovuia- tionεverhindernden Dosis von reinem Gestagen (ohne Östro¬ gen) aufweiεen.
22. Mittel nach einem dex vorangehenden Anεprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eε nicht aus einer Östrogenkomponente mit 7 Tageseinheiten mit jeweils 4 mg Öεtradiol und einer Östrogen-Gestagen-Komponente mit 21 Tageseinheiten mit je- weilε 4 mg Öεtradiol und 1 mg Norethisteronacetat besteht.
23. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß es nicht aus einer Öεtrogenkomponente mit 7 Tageεeinheiten mit jeweilε 2 mg Ostradiolvalerat und einer Östrogen-Gestagen-Komponente mit 21 Tageseinheiten mit je 4 mg Ostradiolvalerat und 2 mg Chlormadinonacetat besteht.
24. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß es nicht aus einer Östrogenkomponente mit 10 Tageseinheiten mit jeweils 20 μg Ethinylestradiol und einer Östrogen-Gestagen-Komponente mit 18 Tageseinheiten mit jeweils 20 μg Ethinylestradiol und 150 Levonorgestrel besteht.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0696454A3 (de) * 1994-08-12 1996-07-17 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
US6723351B2 (en) 1997-11-10 2004-04-20 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol
US7871994B2 (en) 2001-01-11 2011-01-18 Bayer Schering Pharma Ag Hormone replacement therapy method and its administration form

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19504227C2 (de) * 1995-02-09 1999-04-29 Klaus Dr Med Umbreit Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption
DE19525017A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption
DE19540253C2 (de) * 1995-10-28 1998-06-04 Jenapharm Gmbh Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene
WO1998004267A1 (en) * 1996-07-26 1998-02-05 American Home Products Corporation Progestin/estrogen oral contraceptive
PT1293210E (pt) * 2001-05-23 2004-04-30 Pantarhei Bioscience Bv Dispositivo e metodo anticoncepcional hormonal
SI1453521T1 (sl) 2001-12-05 2013-11-29 Teva Women's Health, Inc. Oralni kontraceptiki za preprečevanje nosečnosti in zmanjševanje predmenstrualne simptomatike
CA2771944A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Teva Women's Health, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration
DE102004019743B4 (de) 2004-04-20 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens
DE102004026671A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Grünenthal GmbH Darreichungsform zur hormonalen Kontrazeption
DE102004026670A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Grünenthal GmbH Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat
US20070111975A1 (en) 2004-10-07 2007-05-17 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens
US8153616B2 (en) 2005-10-17 2012-04-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination preparation for oral contraception and oral therapy of dysfunctional uterine bleeding containing estradiol valerate and dienogest and method of using same
EP1930010A1 (de) 2006-10-20 2008-06-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß-Estradiol in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder die Steigerung der weiblichen Libido

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0499348A1 (de) * 1991-02-09 1992-08-19 Ehrlich, Marika, Dr. med. Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0499348A1 (de) * 1991-02-09 1992-08-19 Ehrlich, Marika, Dr. med. Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0696454A3 (de) * 1994-08-12 1996-07-17 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
US6723351B2 (en) 1997-11-10 2004-04-20 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol
US6855339B2 (en) 1997-11-10 2005-02-15 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol
US6861076B2 (en) 1997-11-10 2005-03-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol
US6884439B2 (en) 1997-11-10 2005-04-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol
US6982096B2 (en) 1997-11-10 2006-01-03 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol
US7879364B2 (en) 1997-11-10 2011-02-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol
US8273379B2 (en) 1997-11-10 2012-09-25 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol
US7871994B2 (en) 2001-01-11 2011-01-18 Bayer Schering Pharma Ag Hormone replacement therapy method and its administration form

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Publication number Publication date
CA2140011A1 (en) 1994-01-25
JPH07509454A (ja) 1995-10-19
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EP0651644A1 (de) 1995-05-10
DE4224534A1 (de) 1994-01-27
AU4558393A (en) 1994-02-14

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