WO1993020077A1 - Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

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WO1993020077A1
WO1993020077A1 PCT/JP1993/000357 JP9300357W WO9320077A1 WO 1993020077 A1 WO1993020077 A1 WO 1993020077A1 JP 9300357 W JP9300357 W JP 9300357W WO 9320077 A1 WO9320077 A1 WO 9320077A1
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WO
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group
quinoxaline
imidazolyl
compound
nitro
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/000357
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Shuichi Sakamoto
Jun-Ya Ohmori
Masao Sasamata
Masamichi Okada
Kazyuki Hidaka
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a fused quinoxalinone derivative and a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention relates to a fused quinoxalinone derivative having glutamate receptor antagonism, particularly NMD A-glycin receptor antagonism and Z or n 0 n-NMD A receptor antagonism, a tautomer thereof, and a pharmaceutical product thereof. And a hydrate thereof, and a pharmaceutical composition containing these.
  • amino acids such as L-glucamic acid and L-aspartic acid are central nervous system transmitters. Accumulation of these excitatory amino acids and continued excessive stimulation of the nerves are observed after Huntington's chorea, Parkinson's disease, epilepsy, senile dementia, and cerebral ischemia, anoxia, hypoglycemia Neurodegeneration is said to lead to mental and motor dysfunction.
  • drugs capable of regulating the abnormal action of these excitatory amino acids have been considered to be useful for treating neurodegenerative and psychiatric disorders.
  • excitatory amino acids The action of excitatory amino acids is exerted via specific receptors located at postsynaptic or presynaptic sites. Such receptors are currently subdivided into three groups based on electrophysiological and neurochemical evidence.
  • L-Glutamate and L-aspartate activate the above receptors and transmit excitement. Applying excessive amounts of NMDA, AMPA, and kainate to nerves causes neuropathy.
  • 2-Amino-5-phosphonovaleric acid or 2-amino-7-phosphonohepnoic acid a selective antagonist of the NMD A receptor, is used in experimental animal models of NMD A-induced neuropathy, epilepsy, and cerebral ischemia Pharmaceutical and Experimental Therapeutics, 250, 100 (1 989); J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 737 (1 987); Science. 226, 850 (1 984) ) o
  • the NMD A receptor has been reported to work allosterically by the glycine receptor.
  • the European Journal of Pharmacology, 126, 303 (1 986)], HA, an antagonist of the glycine receptor, 966 has also been reported to be effective in laboratory animal models of cerebral ischemia (American Neuroscience Society 1989).
  • NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-6-sulfamoylbenzo (f) quinoxalin), a selective AMP A receptor antagonist, is also effective in experimental animal models of cerebral ischemia. It has been reported [Science, _ ⁇ _ 47, 571 (1990)]. No selective antagonist of kainate receptor or metabotropic glutamate receptor has been reported so far.
  • the present inventors have synthesized various novel compounds for the purpose of providing a compound having glutamate receptor antagonism and conducted screening under the above-mentioned state of the art.
  • A) a fused quinoxalinone derivative represented by the formula (I), a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof having excellent glutamate receptor antagonistic activity;
  • they have found that they have NMD A-glycine receptor antagonism and n 0 n-NMD A receptor antagonism (AMP A receptor antagonism and Z or kainate receptor antagonism), leading to the present invention.
  • R 1 nitro group or trifluoromethyl group c
  • R 7 mono or di-lower alkylamino group, or imidazolyl group.
  • R 8 a lower alkyl group or a cycloalkyl group.
  • one of the objects of the present invention is to provide a compound represented by the above general formula (I), a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a compound represented by the above general formula (I), a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. It is in.
  • the compound of the present invention includes two substituents: a 5-membered heterocyclic group containing 2 to 3 nitrogen atoms such as an imidazolyl group, and a nitro or trifluoromethyl group on the benzene ring of quinoxaline. It is a novel compound having a chemical structural characteristic in that it is a substituted imidazo- or triazoloquinoxalinone derivative.
  • the compounds of the present invention are pharmacologically characterized in that they have excellent NMD A-glycine receptor antagonistic activity and Z or non-NMD A receptor antagonistic activity (AMP A receptor antagonistic activity and / or kainate receptor antagonistic activity). Has features.
  • the compound having no substitution group of both a nitrogen-containing heterocyclic group and a nitro group or a trifluoromethyl group such as the compound of the present invention is referred to as EP04.
  • the compound of Example 2 of No. 05883 was confirmed as a comparative compound, almost no activity was observed, confirming the characteristics of the compound of the present invention in terms of chemical structure.
  • the “lower alkyl group” specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isobutyl group Pentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl Group, 1-ethylbut
  • a methyl group, Echiru group, d -C 4 alkyl groups such as isopropyl group, butyl group, especially methyl group, Echiru groups, C such as a propyl group, a -C 3 alkyl group is preferred.
  • the “lower alkylene group” represented by B includes methylene group, ethylene group, methylmethylene group, trimethylene group, 1-methylethylene group, 2-methylethylene group, tetramethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2- Methyltrimethylene group, 3-methyltrimethylene group, 1-ethylethylene group, 2-ethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group, propylmethylene group, pentamethylene group, 1-methyltetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, 1-ethyltrimethylene group, 2-ethyltrimethylene group, 3-ethyltrimethylene group, 1,1-dimethyltrimethylene group, 2, 2-dimethyltrimethylene group, 3,3-dimethyltrimethylene group, hexamethylene group, 1-methylpentamethyl Down group, 2-methyl pentamethylene, 3-Mechirupen Tamechiren group, 4-methyl pentamethylene group, 5-M
  • the “mono- or di-lower alkylamino group J” means a group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the above “lower alkyl group_!”.
  • a methylamino group or an ethylamino group A monoalkylamino group substituted by a linear or branched lower alkyl group such as a mino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, an isobutylamino group, a pentylamino group, an isopentylamino group, a hexylamino group; Symmetric dialkylamino groups, di-substituted by linear or branched lower alkyl groups such as dimethylamino, getylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, etc.,
  • an amino group mono- or di-substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group, is preferred.
  • a lower alkanoylamino lower alkyl group j is
  • “Lower alkyl group” refers to a group in which any hydrogen atom of the "lower alkyl group” is replaced by a lower alkylaminoylamino group, specifically, for example, formylaminomethyl, forminoleaminoethyl, formylaminopropyl, 1- Honolemilaminomethylethyl group, formylaminobutyl group, 2-formylaminomethylpropyl group, formylaminopentyl group, holmi Laminohexyl, acetylaminomethyl, acetylaminoethyl, acetylaminopropyl, 1-acetylaminomethylethyl, acetylaminobutyl, 2-acetylaminomethylpropyl, Propionylaminomethyl group, propionylaminoethyl group, propionylaminopropyl group, butyrylaminomethyl group, butyrylamino
  • cycloalkyl group examples include those having 3 to 8 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, Among them, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms is preferable.
  • the “5-membered heterocyclic group containing 2 to 3 nitrogen atoms” include imidabryl group, imidabrinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolyl group, birazolinyl group, birazolidinyl group, 1,2,4-triazolyl group 1,3,4—triazolyl group, 1,2,3—tozolyl group, etc., and these groups are quinoxalic via their nitrogen atoms. In the benzene ring. Of these, an imidazolyl group, a 1,2,4-triazolyl group, and particularly an imidabril group are preferred.
  • nitrogen-containing heterocyclic groups may be substituted with one or two lower alkyl groups or lower alkanoylamino lower alkyl groups.
  • the compound of the present invention has tautomers based on the quinoxalinone skeleton. Also, depending on the type of the substituent, there is optical isomerism (optical activity, racemate, diastereomer).
  • the present invention includes an isolated form or a mixture of these isomers.
  • the present compound may be isolated as a hydrate, a solvate with a solvent such as ethanol, or a polymorph as a product, and these compounds are included in the present invention.
  • the compound (I) forms a salt with an acid and a base.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compound (I).
  • the salt with an acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with bases include inorganic bases such as sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, and aluminum, and organic bases such as methylamine, ethylamine, ethylamine, imidazole, lysine, and ordinine.
  • organic bases such as methylamine, ethylamine, ethylamine, imidazole, lysine, and ordinine.
  • particularly preferred compounds are those in which AN-is an imidazolyl group or a 1,2,4-triazolyl group,
  • the compound of the present invention can be synthesized by various methods utilizing the characteristics of the basic skeleton and the substituent.
  • the typical production method is illustrated below.
  • Examples of the active carbonyl compound include carbonyldiimidable, phosgene, bromophosgene, and disuccinimidyl carbonate.
  • the reaction is usually carried out by heating and stirring in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, di-alpha-benzene, or nitrobenzene.
  • a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, di-alpha-benzene, or nitrobenzene.
  • the compound (I) of the present invention is obtained by heating and stirring the condensed quinoxaline 1-4 (5H) one compound (17) and a corresponding amount of the nitrogen-containing ring compound ( ⁇ ) in an inert solvent.
  • an inert solvent used in these methods include dimethylformamide, chloroform, benzene, toluene and the like.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a hydrate or various solvates.
  • the salt can be produced by subjecting it to a usual salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Industrial applicability such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the compound of the present invention has a strong affinity for NMD A-glycine receptor and Z or non-NMD A receptor, particularly AMPA receptor, and is one-D of n 0 n-NMD A receptor. It also has affinity for kainate receptors.
  • the compound of the present invention further exhibits a potent audiogenic seizure inhibitory action in DBAZ2 mice and a potent neuroprotective action in sand rats.
  • AMP A receptor binding activity [ 3 H] —AMP A binding inhibitory activity is, for example, that of the compound of Example 6.
  • the K i value was 20 nM.
  • Example 6 the compound of Example 6 was treated with DBA /
  • the compound of Example 5 is 60 minutes, 70 minutes after 5 minutes of ischemia,
  • NMD A- measurement of the effect of glycine receptor ([3 H] MK-80 1 binding inhibitory activity):
  • test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and administered intraperitoneally 15 minutes before sound stimulation.
  • the efficacy was evaluated by the presence or absence of seizures, and the minimum effective dose (MED) was determined.
  • MED minimum effective dose
  • the bilateral common carotid artery was occluded for 5 minutes under halothane anesthesia while the rats were kept warm to avoid hypothermia, and the animals were allowed to recover from anesthesia.
  • the brain was removed and sectioned, and the degree of neuronal damage in the hippocampal CAI was examined histologically.
  • test drug was suspended in 0.5% methylcellulose solution or dissolved in physiological saline and administered intraperitoneally. At 60 minutes, 70 minutes, and 85 minutes after reopening, administration of 3 OmgZkg was performed once.
  • reaction buffer 50 mM Tris HC1, 5 mM EGTA pH 7.1
  • Wistar male rat cerebral cortex membrane preparation 5 nM [ 3 H] Kainate
  • the compound was incubated at 0 ° C. for 60 minutes.
  • the reaction was stopped by sucking and filtering the reaction solution with a glass filter.
  • the scintillation cocktail was added to the glass filter, and the non-specific binding measured by) 3 counter was determined in the presence of 0.6 mM glutamic acid, and the specific binding was determined by subtracting the non-specific binding from the total binding. .
  • the compounds of the present invention show excellent glutamate receptor antagonism, particularly NMDA-glycine receptor and Z or n 0 n-NMDA receptor (AMP A receptor and Z or Has an antagonistic effect on adenosine receptor), an inhibitory effect on audiogenic seizures, and a protective effect on neurons or neurons.
  • AMP A receptor and Z or Has an antagonistic effect on adenosine receptor an inhibitory effect on audiogenic seizures
  • a protective effect on neurons or neurons ⁇ ⁇ , Prevention of cerebral hemorrhage, cerebral ischemia, cerebral infarction, cardiac arrest, anoxia, etc. It is useful as a psychotropic drug for the prevention and / or treatment of psychiatric disorders such as Huntington's chorea, Parkinson's disease, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, depression and anxiety.
  • compositions containing one or more of compound (I), a tautomer thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient are usually used for formulation. It is prepared using a carrier, an excipient, and other additives.
  • Pharmaceutical carriers and excipients may be solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, and cocoa butter. , Ethylene glycol and the like and other commonly used ones.
  • Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, or parenteral, such as injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, transdermal agents, and narrowing agents. Either form may be used, and it may be performed systemically or locally.
  • the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually 1 to 100 mg / day, preferably 50 to 200 mg / day for an adult. Orally in the range of 1 mg to several times a day or in the range of 1 mg to 50 mg per day per adult, once or several times a day per adult Or, it is administered intravenously for 1 hour to 24 hours a day. Of course, as described above, since the dose varies under various conditions, a smaller dose or amount than the above dose range may be sufficient.
  • the obtained crude crystals are washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure.
  • NNC 1 4-Monochloro-8-fluoro-1-methyl-7-nitro [1,24] triazolo [4,3-a] quinoxaline
  • the reaction mixture was diluted with a mixed solvent of chloroform and ethyl acetate, washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • To the obtained residue were added 468 mg of imidazole and 8 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was added to 100 mg.
  • the mixture was heated with C for 2 hours and stirred. After the reaction mixture was cooled, it was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted by adding a mixed solvent of water and ethyl monoethyl acetate. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Elemental element analysis analysis value (as C 16 H 14 N 5 F 30 ⁇ 0.5 H 2 ⁇ )
  • D-mannitol 10 Omg (1.0 Take 80 Onil in water, add 5 g of the compound of the present invention, 21 g of citric acid and 10 g of D-mannitol sequentially to dissolve, and add water to make 100 ml. This solution is aseptically filtered, filled into brown vials at a volume of 10 ml each, and lyophilized to give a ready-to-use solution.

Abstract

A fused quinoxalinone derivative represented by general formula (I), a tautomeric isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, which has a glutamate receptor antagonism and is useful as anti-ischemic and pshychotropic, wherein α represents a 5-membered heterocyclic group containing two or three nitrogen atoms, R1 represents nitro or trifluoromethyl, X represents (a), (b), (c) or (d), and R?2, R3, R4, R5 and R6¿ may be the same or different from one another and each represents hydrogen or lower alkyl which may be substituted by mono- or di(lower alkyl)amino.

Description

明 細 書  Specification
縮合キノキサリノン誘導体及びその医薬組成物 技術分野  TECHNICAL FIELD The present invention relates to a fused quinoxalinone derivative and a pharmaceutical composition thereof.
本発明は、 グルタメート受容体拮抗作用、 特に NMD A—グリシ ン受容体拮抗作用及び Z又は n 0 n— NMD A受容体拮抗作用を有 する縮合キノキサリノン誘導体、 その互変異性体、 その製薬学的に 許容される塩、 及びその水和物、 並びにこれらを含有する医薬組成 物に関する。 背景技術  The present invention relates to a fused quinoxalinone derivative having glutamate receptor antagonism, particularly NMD A-glycin receptor antagonism and Z or n 0 n-NMD A receptor antagonism, a tautomer thereof, and a pharmaceutical product thereof. And a hydrate thereof, and a pharmaceutical composition containing these. Background art
L—グル夕ミン酸、 Lーァスパラギン酸等のァミノ酸が中枢神経 系の伝達物質であることは知られている。 これらの興奮性ァミノ酸 が蓄積され、 過剰に神経を刺激し続けると、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン氏病、 癲癇、 老人性痴呆症、 及び脳虚血、 酸素欠乏、 低血糖の状態後に観察される神経変性あるレ、は精神及び運動機能の 不全症等につながると言われている。  It is known that amino acids such as L-glucamic acid and L-aspartic acid are central nervous system transmitters. Accumulation of these excitatory amino acids and continued excessive stimulation of the nerves are observed after Huntington's chorea, Parkinson's disease, epilepsy, senile dementia, and cerebral ischemia, anoxia, hypoglycemia Neurodegeneration is said to lead to mental and motor dysfunction.
そこで、 これらの興奮性アミノ酸の異常な働きを調節できる薬物 は、 神経変性及び精神性疾患の治療に有用であると考えられてきて いる。  Therefore, drugs capable of regulating the abnormal action of these excitatory amino acids have been considered to be useful for treating neurodegenerative and psychiatric disorders.
興奮性ァミノ酸の作用は、 シナプス後部またはシナプス前部に位 置する特異的受容体を介して発揮される。 この様な受容体は、 現在 電気生理学及び神経化学的証拠に基づいて、 次の三つのグループに 細分されている。  The action of excitatory amino acids is exerted via specific receptors located at postsynaptic or presynaptic sites. Such receptors are currently subdivided into three groups based on electrophysiological and neurochemical evidence.
1 ) .NMD A (N—メチルー D—ァスパルテート） 受容体 1) .NMD A (N-methyl-D-aspartate) receptor
2 ) n 0 n - NMD A受容体 a) AMP A 〔ひ一了ミノ一^一 （ 3—ヒドロキシー 5—メチ ル—4一イソキサブール） プロピオン酸〕 受容体 2) n 0 n-NMD A receptor a) AMP A [Hiichirinomin ^^-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxabour) propionic acid] receptor
b) カイネート受容体  b) Kainate receptor
3) メタボトロピックグル夕メート受容体  3) Metabotropic glumate receptor
L—グルタミン酸及び L—ァスパラギン酸は上記の受容体を活性 化し、 興奮を伝達する。 NMDA, AMPA, カイネートの過剰量 を神経に作用させると神経障害が起きる。 NMD A受容体の選択的 拮抗剤である 2—ァミノ一 5—ホスホノバレリアン酸あるいは 2— アミノー 7—ホスホノヘプ夕ン酸は、 NMD A作用による神経障害、 及び癲癇、 脳虚血の実験動物モデルに有効であると報告されている CJ. Pharmacology and. Experimental Therapeutics， 250, 1 00 (1 989) ; J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 737 ( 1 987) ； Science. 226， 850 (1 984) ) o  L-Glutamate and L-aspartate activate the above receptors and transmit excitement. Applying excessive amounts of NMDA, AMPA, and kainate to nerves causes neuropathy. 2-Amino-5-phosphonovaleric acid or 2-amino-7-phosphonohepnoic acid, a selective antagonist of the NMD A receptor, is used in experimental animal models of NMD A-induced neuropathy, epilepsy, and cerebral ischemia Pharmaceutical and Experimental Therapeutics, 250, 100 (1 989); J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 737 (1 987); Science. 226, 850 (1 984) ) o
NMD A受容体は、 グリシン受容体によって、 ァロステリック的 に働いていると報告されていて European Journal of Pharmacol o gy, 1 26, 303 ( 1 986) 〕 ， グリシン受容体の拮抗薬であ る HA— 966がやはり脳虚血の実験動物モデルで有効であると報 告されている （米国神経科学会 1 989 ) 。  The NMD A receptor has been reported to work allosterically by the glycine receptor. The European Journal of Pharmacology, 126, 303 (1 986)], HA, an antagonist of the glycine receptor, 966 has also been reported to be effective in laboratory animal models of cerebral ischemia (American Neuroscience Society 1989).
また、 AMP A受容体の選択的拮抗剤である NBQX (2,3 ージ ヒドロキシー 6—二トロー 7—スルファモイルペンゾ 〔f〕 キノキ サリン) はやはり脳虚血の実験動物モデルで有効であることが報告 されている 〔Science,_^_47, 571 ( 1 990 ) 〕 。 なお、 カイ ネート受容体、 メタボトロピックグルタメ一ト受容体の選択的拮抗 剤については、 これまで報告されていない。  NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-6-sulfamoylbenzo (f) quinoxalin), a selective AMP A receptor antagonist, is also effective in experimental animal models of cerebral ischemia. It has been reported [Science, _ ^ _ 47, 571 (1990)]. No selective antagonist of kainate receptor or metabotropic glutamate receptor has been reported so far.
従来、 かかるグル夕メート受容体拮抗作用に関する解明の進展に ':ない N M D A—グリシン受容体拮抗作用及び Z又は A M P A受容 休拮抗作川を有する医薬化合物の合成研究も種々試みられており、 ジケトキノキサリン系化合物がこれらの活性を有すると報告されて いる （特開昭 63 - 83074号、 特開昭 63— 2584 66号、 特開平 1— 1 53680号、 特開平 2 - 48578号、 特開平 2— 22 1 263号及び特開平 2— 22 1 264号各公報参照） 。 Conventionally, the progress of elucidation of such glutamate receptor antagonism has been ': No NMDA-glycine receptor antagonistic activity and Z or AMPA receptor antagonistic Sakugawa have been studied in various synthetic studies, and diketoquinoxaline compounds are reported to have these activities ( JP-A-63-83074, JP-A-63-258466, JP-A-1-153680, JP-A-2-48578, JP-A-2-221263 and JP-A-2-221264 Gazette).
また、 最近ではニューロサイエンス （Newroscience, 1 99 1) の学会において、 ジクロロキノキサリンジオンゃジニトロキノキサ リ ンジオンに関連する一連のトリァゾロ ー、 テトラゾ口 —、 イミダ ゾ—及びピラゾロ ー縮合キノキサリノン類及びキノキサゾリノン類、 特にトリァゾロ 〔 4 , 3 - a) キノキサリン一 4 ( 5 H) —オンが AMP A受容休及び NMD A受容体のグリシンサイ トの双方に対し 親和性を示したとして、 下記式で示される化合物を報告している。  In recent years, the Society of Neuroscience (Newroscience, 1991) presented a series of triazolo, tetrazo-, imidazo- and pyrazolo-condensed quinoxalinones and quinoxazolinones related to dichloroquinoxalinedione dinitroquinoxalinedione, especially Triazolo [4,3-a) quinoxaline-14 (5H) -one was reported to have the affinity for both AMP A receptivity and glycine site of NMD A receptor. are doing.
LY 1 33578 ： AMP A受容体 （ I CB。 = 7.0〃M ) 、 グリ シンサイ ト （K i =0.63 /M ) LY 1 33578: AMP A receptor (. IC B = 7.0〃M), glyceryl earthquake Doo (K i = 0.63 / M)
LY 28226 1 ： グリシンサイ ト （K i = 1.3〃M ) LY 28226 1: glycine site (. K i = 1 3 〃M)
( ewr o s c i en c e, 1 99 1の学会講演要旨 1 08 · 6, E. C. R. Sm i t hら、 E 1 i L i 1 1 y) 。  (Summary of the conference at ewroscience, 1991, 1 08 · 6, E. C. R. Smith et al., E1iLi11y).
N CHN CH
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しかしながら、 上記の文献にはキノキサリンのベンゼン環にィミ ダゾリル基などの含窒素 5員複素環基及び二トロ基又はトリフルォ ロメチル基の双方が置換したイミダゾーあるいはトリァゾロ ーキノ キサリノン誘導体については開示も示唆もされておらず、 しかも A M P A受容体に対する拮抗作用は; M程度の活性を示すに過ぎなか つた。
Figure imgf000005_0001
However, the above references disclose imidazo or triazoloquinolines in which the benzene ring of quinoxaline is substituted by both a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic group such as an imidazolyl group and a ditro or trifluoromethyl group. No disclosure or suggestion was made of the xalinone derivative, and the antagonism to the AMPA receptor was only about M.
—方、 キノキサリンのベンゼン環に置換基としてィミダゾリル基 を有するイミダゾキノキサリノン誘導体としては、 Ε Ρ 0 4 0 0 5 8 3号公報に次の一般式で示される化合物が開示されている （具体 的化合物としては実施例 2参照)。  On the other hand, as an imidazoquinoxalinone derivative having an imidazolyl group as a substituent on the benzene ring of quinoxaline, a compound represented by the following general formula is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-0883 (concrete). See Example 2 for typical compounds).
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(置換基の定義については公報参照） しかしながら、 該公報にはキノキサリンのベンゼン環に置換基と してニトロ基やトリフルォロメチル基を有するイミダゾキノキサリ ノン誘導体については記載も示唆もされておらず、 かつ上式の化合 物が血管拡張作用を示すことについて記載されているだけで、 グル タメ一ト受容体拮抗作用については全く述べられていない。 発明の開示  (Refer to the gazette for the definition of the substituent.) However, the gazette describes or suggests an imidazoquinoxalinone derivative having a nitro group or a trifluoromethyl group as a substituent on the benzene ring of quinoxaline. No mention is made of the fact that the compound of the above formula exhibits a vasodilatory effect, but no mention is made of a glutamate receptor antagonistic effect. Disclosure of the invention
本発明者らは、 このような技術水準下に、 グルタメ一ト受容体拮 抗作用を有する化合牧の提供を目的として種々の新規化合物を合成 し、 スクリーニングを進めてきた結果、 下記一般式 （ I ) で示され る縮合キノキサリノン誘導体、 その互変異性体、 その製薬学的に許 容される塩、 又はその水和物が優れたグルタメ一ト受容体拮抗作用、 特に NMD A—グリシン受容体拮抗作用、 n 0 n— NMD A受容体 拮抗作用 （AMP A受容体拮抗作用及び Z又はカイネート受容体拮 抗作用） を有することを見出して本発明に至った。 The present inventors have synthesized various novel compounds for the purpose of providing a compound having glutamate receptor antagonism and conducted screening under the above-mentioned state of the art. A) a fused quinoxalinone derivative represented by the formula (I), a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof having excellent glutamate receptor antagonistic activity; In particular, they have found that they have NMD A-glycine receptor antagonism and n 0 n-NMD A receptor antagonism (AMP A receptor antagonism and Z or kainate receptor antagonism), leading to the present invention.
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(式中の記号は以下の意味を表わす c (The symbols in the formula represent the following meanings c
A N- :低級アルキル基又は低級アルカノィルァミノ低級アルキ ル基で置換されていてもよい窒素原子 2乃至 3個を含む 5員複 A N-: 5-membered group containing 2 to 3 nitrogen atoms which may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkanoylamino lower alkyl group
R1 ：ニトロ基又はトリフルォロメチル基 c R 1 : nitro group or trifluoromethyl group c
R2 R2 R R4 R 2 R 2 RR 4
X ：式 一 N=C -, 一 C=N -, -C=C- 又は  X: the formula one N = C-, one C = N-, -C = C- or
R5 R6 R 5 R 6
I I  I I
-CH-CH- で示される基 c R2 ' R3 , R4 , R5 及び R6 ：同一又は異つて、 水素原子、 低 級アルキル基、 又は式 — B— R7 若しくは一 B— S (0)„ — R8 で示される基。 A group represented by —CH—CH— c R 2 ′ R 3 , R 4 , R 5 and R 6 : the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a formula —B—R 7 or one B—S (0) "- group represented by R 8.
B ：単結合又は低級アルキレン基。 B: a single bond or a lower alkylene group.
R7 ： モノー若しくはジ-低級アルキルアミノ基、 又はイミダゾリ ル基。 R 7 : mono or di-lower alkylamino group, or imidazolyl group.
II ： 0、 1又は 2。 R 8 ：低級アルキル基又はシクロアルキル基。 ） II: 0, 1 or 2. R 8 : a lower alkyl group or a cycloalkyl group. )
すなわち、 本発明の目的の一つは、 上記一般式 （I ) で示される 化合物、 その互変異性体、 その製薬学的に許容される塩、 又はその 水和物の提供にある。 また、 本発明の他の目的は、 上記一般式（I ) で示される化合物、 その互変異性体、 その製薬学的に許容される塩、 又はその水和物を含有する医薬組成物の提供にある。  That is, one of the objects of the present invention is to provide a compound represented by the above general formula (I), a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a compound represented by the above general formula (I), a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. It is in.
本発明化合物は、 キノキサリンのベンゼン環に、 イミダゾリル基 などの窒素原子が 2乃至 3個含有する 5員複素環基と、 ニトロ基又 はトリフルォロメチル基との二つの置換基で必らず置換されたィミ ダゾ—又はトリァゾローキノキサリノン誘導体である点に化学構造 上の特徵を有する新規化合物である。 また、 本発明化合物は優れた NMD A—グリシン受容体拮抗作用及び Z又は n o n— NMD A受 容体拮抗作用 （AMP A受容体拮抗作用及び 又はカイネート受容 体拮抗作用） を有する点に薬理学上の特徴を有する。  The compound of the present invention includes two substituents: a 5-membered heterocyclic group containing 2 to 3 nitrogen atoms such as an imidazolyl group, and a nitro or trifluoromethyl group on the benzene ring of quinoxaline. It is a novel compound having a chemical structural characteristic in that it is a substituted imidazo- or triazoloquinoxalinone derivative. In addition, the compounds of the present invention are pharmacologically characterized in that they have excellent NMD A-glycine receptor antagonistic activity and Z or non-NMD A receptor antagonistic activity (AMP A receptor antagonistic activity and / or kainate receptor antagonistic activity). Has features.
なお、 後記実験例からも明らかなように、 本発明化合物'の如く、 含窒素複素環基とニトロ基又はトリフルォロメチル基との双方の置 換基をもたない化合物として前記 E P 0 4 0 0 5 8 3号実施例 2の 化合物を対比化合物として確認したところ、 活性はほとんど認めら れず、 本発明化合物の化学構造上の特徴が裏付けられた。  As will be apparent from the experimental examples described later, the compound having no substitution group of both a nitrogen-containing heterocyclic group and a nitro group or a trifluoromethyl group such as the compound of the present invention is referred to as EP04. When the compound of Example 2 of No. 05883 was confirmed as a comparative compound, almost no activity was observed, confirming the characteristics of the compound of the present invention in terms of chemical structure.
以下に、 、これら本発明化合物につき詳述する。  Hereinafter, these compounds of the present invention will be described in detail.
本明細書の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断ら ない限り、 炭素数が I乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味す 。  In the definition of the general formula in this specification, the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
従って、 「低級アルキル基」 としては、 具体的には例えばメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチ ル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 ィソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1 —メチル ブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へ キシル基、 イソへキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2—メチルぺ ンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1 ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメ チルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチ ル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 2， 2— ト リメチルプロピル基、 1 , 2 , 2— トリメチルプロピル基、 1 ーェ チルー 1 一メチルプロピル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基 等が挙げられる。 中でも、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基などの d 〜C 4 アルキル基、 とりわけメチル基、 ェチル 基、 プロピル基などの C , 〜C 3 アルキル基が好適である。 Accordingly, the “lower alkyl group” specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isobutyl group Pentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl Group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1 monomethylpropyl group, 1-ethyl-2-methyl And a propyl group. Among them, a methyl group, Echiru group, d -C 4 alkyl groups such as isopropyl group, butyl group, especially methyl group, Echiru groups, C such as a propyl group, a -C 3 alkyl group is preferred.
Bが示す 「低級アルキレン基」 としては、 メチレン基、 エチレン 基、 メチルメチレン基、 トリメチレン基、 1 —メチルエチレン基、 2—メチルエチレン基、 テトラメチレン基、 1 ーメチルトリメチレ ン基、 2—メチルトリメチレン基、 3—メチルトリメチレン基、 1 一ェチルエチレン基、 2—ェチルエチレン基、 1， 2—ジメチルェ チレン基、 プロピルメチレン基、 ペンタメチレン基、 1ーメチルテ トラメチレン基、 2—メチルテトラメチレン基、 3—メチルテトラ メチレン基、 4ーメチルテトラメチレン基、 1ーェチルトリメチレ ン基、 2—ェチルトリメチレン基、 3—ェチルトリメチレン基、 1 , 1 —ジメチルトリメチレン基、 2 , 2—ジメチルトリメチレン基、 3 , 3—ジメチルトリメチレン基、 へキサメチレン基、 1 一メチル ペンタメチレン基、 2—メチルペンタメチレン基、 3—メチルペン タメチレン基、 4ーメチルペンタメチレン基、 5—メチルペンタメ チレン基、 1， 1 一ジメチルテトラメチレン基、 4 , 4ージメチル テトラメチレン基等の炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状のアル キレン基が挙げられ、 中でもメチレン基、 エチレン基、 トリメチレ ン基などの炭素数 1乃至 3個のアルキレン基が好適である。 The “lower alkylene group” represented by B includes methylene group, ethylene group, methylmethylene group, trimethylene group, 1-methylethylene group, 2-methylethylene group, tetramethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2- Methyltrimethylene group, 3-methyltrimethylene group, 1-ethylethylene group, 2-ethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group, propylmethylene group, pentamethylene group, 1-methyltetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, 1-ethyltrimethylene group, 2-ethyltrimethylene group, 3-ethyltrimethylene group, 1,1-dimethyltrimethylene group, 2, 2-dimethyltrimethylene group, 3,3-dimethyltrimethylene group, hexamethylene group, 1-methylpentamethyl Down group, 2-methyl pentamethylene, 3-Mechirupen Tamechiren group, 4-methyl pentamethylene group, 5-Mechirupentame styrene group, 1, 1 one dimethyl tetramethylene group, 4, 4 Jimechiru Examples thereof include a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms such as a tetramethylene group, and among them, an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, and a trimethylene group is preferable. is there.
また、 「モノ若しくはジ低級アルキル了ミノ基 J は、 ァミノ基の 一つ又は二つの水素原子が前記 「低級アルキル基 _! で置換された基 を意味する。 具体的にはメチルァミノ基、 ェチル了ミノ基、 プロピ ルァミノ基、 イソプロピルァミノ基、 ブチルァミノ基、 イソブチル アミノ基、 ペンチルァミノ基、 イソペンチルァミノ基、 へキシルァ ミノ基等直鎖又は分岐状の低級アルキル基で置換されたモノアルキ ルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルァ ミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 ジペンチル アミノ基、 ジへキシルァミノ基等直鎖又は分岐状の低級アルキル基 でジ置換された対称型のジアルキルァミノ基、 ェチルメチルァミノ 基、 メチルプロピルアミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ブチルメ チルァミノ基、 ブチルェチルァミノ基、 ブチルプロピルァミノ基等 直鎖又は分岐状のアルキル基のうち相異なるアルキル基でジ置換さ れた非対称型のジアルキルァミノ基等が挙げられ、 中でもメチル了 ミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルァミノ基など炭素数 1乃至 3個の低級アルキル基でモノ又はジ置換されたァミノ基が好ましい c さらに、 「低級アルカノィルァミノ低級アルキル基 j は、 前記The “mono- or di-lower alkylamino group J” means a group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the above “lower alkyl group_!”. Specifically, a methylamino group or an ethylamino group A monoalkylamino group substituted by a linear or branched lower alkyl group such as a mino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, an isobutylamino group, a pentylamino group, an isopentylamino group, a hexylamino group; Symmetric dialkylamino groups, di-substituted by linear or branched lower alkyl groups such as dimethylamino, getylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, etc., ethyl Methylamino, methylpropylamino, ethylpropylamido Group, butylmethylamino group, butylethylamino group, butylpropylamino group, etc.Asymmetrical dialkylamino group di-substituted with a different alkyl group among linear or branched alkyl groups is exemplified. Among them, an amino group mono- or di-substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group, is preferred. c Further, “the lower alkanoylamino lower alkyl group j is
Γ低級アルキル基」 の任意の水素原子が低級アル力ノィルァミノ基 で置換された基を意味し、 具体的には例えばホルミルアミノメチル 基、 ホルミノレァミノェチル基、 ホルミルアミノプロピル基、 1 -ホ ノレミルアミノメチルェチル基、 ホルミルアミノブチル基、 2 —ホル ミルアミノメチルプロピル基、 ホルミルアミノペンチル基、 ホルミ ルァミノへキシル基、 ァセチルァミノメチル基、 ァセチルアミノエ チル基、 ァセチルァミノプロピル基、 1 —ァセチルアミノメチルェ チル基、 ァセチルアミノブチル基、 2—ァセチルァミノメチルプロ ピル基、 プロピオニルァミノメチル基、 プロピオニルアミノエチル 基、 プロピオニルァミノプロピル基、 プチリルァミノメチル基、 ブ チリルァミノェチル基、 プチリルアミノプロピル基、 ィソブチリル アミノメチル基、 ィソプチリルアミノエチル基、 ィソブチリルアミ ノプロピル基、 レリルァミノメチル基、 バレリルアミノエチル基、 レリルァミノプロピル基、 イソバレリル ノメチル基、 イソ レリルアミノエチル基、 イソバレリルアミノプロピル基、 へキサノ ィル了ミノメチル基、 へキサノィルアミノエチル基、 へキサノィル ァミノプロピル基等の （C , 〜C 6 ) アルカノィルアミノー （C , - C 6 ) アルキル基が挙げられ、 特にァセチルァミノメチル基、 ァ セチルアミノエチル基、 ァセチルァミノプロピル基、 プロピオニル 了ミノメチル基、 プロピオニルァミノェチル基、 プロピオニルァミ ノプロピル基などの （C 2 — C 4 ) アルカノィルアミノー （C n ) 了ルキル基が好ましい。 "Lower alkyl group" refers to a group in which any hydrogen atom of the "lower alkyl group" is replaced by a lower alkylaminoylamino group, specifically, for example, formylaminomethyl, forminoleaminoethyl, formylaminopropyl, 1- Honolemilaminomethylethyl group, formylaminobutyl group, 2-formylaminomethylpropyl group, formylaminopentyl group, holmi Laminohexyl, acetylaminomethyl, acetylaminoethyl, acetylaminopropyl, 1-acetylaminomethylethyl, acetylaminobutyl, 2-acetylaminomethylpropyl, Propionylaminomethyl group, propionylaminoethyl group, propionylaminopropyl group, butyrylaminomethyl group, butyrylaminoethyl group, butyrylaminopropyl group, isbutyrylaminomethyl group, isoptyrylaminoethyl group , Isobutyrylaminopropyl group, relylaminomethyl group, valerylaminoethyl group, relylaminopropyl group, isovalerylnomethyl group, isorerylaminoethyl group, isovalerylaminopropyl group, hexanoylaminomethyl group, to Xanoylaminoethyl group, hexa Noiru Aminopuropiru the group (C, -C 6) alkanoyloxymethyl Noi luer minnow (C, - C 6) alkyl group, and in particular § cetyl § amino methyl, § cetyl aminoethyl group, § cetyl § amino propyl, (C 2 -C 4 ) alkanolamino- (C n) alkyl groups such as propionylaminomethyl group, propionylaminoethyl group, propionylaminopropyl group and the like are preferred.
「シクロアルキル基」 としては炭素数 3乃至 8個のものが挙げら れ、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基で あり、 中でも炭素数 5乃至 7個のシクロアルキル基が好適である。  Examples of the “cycloalkyl group” include those having 3 to 8 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, Among them, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms is preferable.
「窒素原子 2乃至 3個を含む 5員複素環基」 としては、 具体的に は、 ィミダブリル基、 ィミダブリニル基、 ィミダゾリジニル基、 ピ ラゾリル基、 ビラゾリニル基、 ビラゾリジニル基、 1， 2， 4ー ト リアゾリル基、 1， 3 , 4 — トリァゾリル基、 1， 2， 3 —ト ゾリル基等であり、 これらの基はその窒素原子を介してキノキサリ ンのベンゼン環に置換するものである。 中でもィミダゾリル基、 1， 2 , 4一卜リアゾリル基、 とりわけイミダブリル基が好適である。 また、 これらの含窒素複素環基には上記低級アルキル基や低級アル カノィル了ミノ低級アルキル基が 1乃至 2個置換していてもよい。 本発明化合物はキノキサリノン骨格に基づき互変異性体が存在す る。 また、 置換基の種類によっては光学異性休 （光学活性休、 ラセ ミ体、 ジァステレオマー） が存在する。 本発明には、 これら異性体 の単離されたものあるいは混合物が含まれる。 Specific examples of the “5-membered heterocyclic group containing 2 to 3 nitrogen atoms” include imidabryl group, imidabrinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolyl group, birazolinyl group, birazolidinyl group, 1,2,4-triazolyl group 1,3,4—triazolyl group, 1,2,3—tozolyl group, etc., and these groups are quinoxalic via their nitrogen atoms. In the benzene ring. Of these, an imidazolyl group, a 1,2,4-triazolyl group, and particularly an imidabril group are preferred. These nitrogen-containing heterocyclic groups may be substituted with one or two lower alkyl groups or lower alkanoylamino lower alkyl groups. The compound of the present invention has tautomers based on the quinoxalinone skeleton. Also, depending on the type of the substituent, there is optical isomerism (optical activity, racemate, diastereomer). The present invention includes an isolated form or a mixture of these isomers.
また、 本発叨化合物は、 水和物、 エタノールなどの溶媒との溶媒 和物、 結品多形として単離される場合もあり、 本発明にはこれらの ものが包含される。  In addition, the present compound may be isolated as a hydrate, a solvate with a solvent such as ethanol, or a polymorph as a product, and these compounds are included in the present invention.
上記化合物 （I ) は酸および塩基と塩を形成する。 本発明には化 合物 （I ) の製薬学的に許容される塩も含まれ、 酸との塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマ ール酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピクリン酸、 メ夕ンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 グル夕ミン酸 等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。  The compound (I) forms a salt with an acid and a base. The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compound (I). Examples of the salt with an acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like. Mineral acids, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, maleic sulfonic acid, ethane sulfone Acid addition salts with organic acids such as acid and glumic acid.
また、 塩基との塩としては例えばナトリウム、 カリウム、 リチウ ム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウムなど無機塩基、 メチ ルァミン、 ェチルァミン、 ェ夕ノ一ルァミン、 イミダゾ一ル、 リジ ン、 オル二チンなどの有機塩基との塩やアン乇ニゥム塩が挙げられ 本発明化合物中、 特に好適な化合物は、 （ A N -がイミダゾリル基 又は 1 , 2 , 4—トリァゾリル基の化合物であり、 とりわけ Examples of salts with bases include inorganic bases such as sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, and aluminum, and organic bases such as methylamine, ethylamine, ethylamine, imidazole, lysine, and ordinine. Among the compounds of the present invention, particularly preferred compounds are those in which AN-is an imidazolyl group or a 1,2,4-triazolyl group,
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がイミダブリル基で、 かつ が R3 R4 R5 R6
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Is an imidabril group, and R 3 R 4 R 5 R 6
I I I I  I I I I
-C=C- 又は 一 CH— CH— である化合物が好適なものと して挙げられる。 これらの中でも、 至適な化合物としては以下のも のが例示される。 Compounds in which -C = C- or one CH-CH- are mentioned as preferred. Among them, the following compounds are exemplified as the most suitable compounds.
(1) 8— （ 1一イミダゾリル） — 7—トリフルォロメチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) 一オン、 その互変異性 体、 その製薬学的に許容される塩、 又はその水和物。 (1) 8— (1-Imidazolyl) — 7-Trifluoromethylimidazo [1,2-a] quinoxaline-14 (5H) one, its tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof , Or a hydrate thereof.
(2) 1 , 2—ジヒドロー 1ーェチルー 8— （ 1一イミダゾリル） 一  (2) 1,2-dihydro-1-ethyl-8- (1-imidazolyl)
7—ニトロイミダゾ 〔 1， 2— a〕 キノキサリン一 4 (5H) - オン、 その互変異性体、 その製薬学的に許容される塩、 又はその 水和物。  7-Nitroimidazo [1,2-a] quinoxaline-14 (5H) -one, a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
(3) 1一ェチル— 8— （ 1—イミダゾリル） 一 7—二トロイミダゾ 〔 1, 2— a〕 キノキサリン- 4 (5H) 一オン、 その互変異性 体、 その製薬学的に許容される塩、 又はその水和物。  (3) 1-Ethyl-8- (1-Imidazolyl) -17-Troymidazo [1,2-a] quinoxaline-4 (5H) one, its tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , Or a hydrate thereof.
(製法）  (Formulation method)
本発明化合物はその基本骨格や置換基の特徵を利用して種々の方 法により合成できる。 以下にその代表的製法を例示する。  The compound of the present invention can be synthesized by various methods utilizing the characteristics of the basic skeleton and the substituent. The typical production method is illustrated below.
第 1製法 First manufacturing method
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(I) (式中、 (^ノ N -、 R 1 および Xは前記の意味を示す。 ） (I) (Wherein (^ N- , R 1 and X have the same meanings as above.)
上記反応を行うためには、 反応対応量のァニリン化合物 （n ) と 活性力ルポニル化合物とを反応させる。  In order to carry out the above-mentioned reaction, a reaction-corresponding amount of the aniline compound (n) is reacted with the active ponyl compound.
活性カルボニル化合物としては、 例えばカルボ二ルジィミダブ一 ル、 ホスゲン、 ブロモホスゲン、 ジスクシ二ミジルカルボネート等 が挙げることができる。  Examples of the active carbonyl compound include carbonyldiimidable, phosgene, bromophosgene, and disuccinimidyl carbonate.
反応は通常ジメチルホルム了ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジク 口 αベンゼン、 ニトロベンゼンなどの溶媒中で加熱攪拌して行なわ 飞る。  The reaction is usually carried out by heating and stirring in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, di-alpha-benzene, or nitrobenzene.
第 2製法 Second manufacturing method
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( I )  (I)
(式中、 (A fi -、 および Xは前記の意味を示す。 Yはハロゲン 原子を意味する）  (Wherein, A fi-and X have the above-mentioned meanings; Y means a halogen atom)
この製法は、 水素化ナトリウム及び含窒素環化合物 （ΒΓ) とを不 活性溶媒中攪排し、 含窒素環化合物 （10 を活性化させ、 この混液 の中に氷冷下乃至室温下場合により加熱してその反応対応量の縮合 キノキサリン一 4 ( 5 H) 一オン化合物 （IV) を少量づっ添加攪拌 することにより本発明化合物 （ I ) を得る方法である。 In this production method, sodium hydride and a nitrogen-containing cyclic compound (ΒΓ) are stirred in an inert solvent to activate the nitrogen-containing cyclic compound (10). Then add a small amount of the condensed quinoxaline-4 (5H) oneone compound (IV) in a small amount To obtain the compound (I) of the present invention.
また別法として縮合キノキサリン一 4 ( 5 H) 一オン化合物（17) とその反応対応量の含窒素環化合物 （ΒΙ) とを不活性溶媒中加熱攪 拌して本発明化合物 （ I ) を得る方法がある。 この際、 水酸化ナト リウ厶、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等 を反応促進剤として使用することができる。 これらの方法で使用さ れる不活性溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。  Alternatively, the compound (I) of the present invention is obtained by heating and stirring the condensed quinoxaline 1-4 (5H) one compound (17) and a corresponding amount of the nitrogen-containing ring compound (ΒΙ) in an inert solvent. There is a way. At this time, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like can be used as a reaction accelerator. Inert solvents used in these methods include dimethylformamide, chloroform, benzene, toluene and the like.
上記各製法により得られた反応生成物は、 遊離化合物、 その塩、 水和物あるいは各種の溶媒和物として単離され、 精製される。 塩は 通常の造塩反応に付すことにより製造できる。  The reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a hydrate or various solvates. The salt can be produced by subjecting it to a usual salt formation reaction.
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種 クロマトグラフィ一等通常の化学操作を適用して行われる。 産業上の利用可能性  Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography. Industrial applicability
本発明化合物は、 NMD A—グリシン受容体及び Z又は n o n— NMD A受容体、 特に AM P A受容体に対して強い親和性を有し、 n 0 n— NMD A受容体の一- Dであるカイネート受容体に対する親 和性をも有する。  The compound of the present invention has a strong affinity for NMD A-glycine receptor and Z or non-NMD A receptor, particularly AMPA receptor, and is one-D of n 0 n-NMD A receptor. It also has affinity for kainate receptors.
本発明化合物は、 更に D B AZ 2マウスにおいて強力な聴原性け いれん抑制作用を示し、 かつ砂ネズミにおいて強力な神経細胞保護 作用を示す。  The compound of the present invention further exhibits a potent audiogenic seizure inhibitory action in DBAZ2 mice and a potent neuroprotective action in sand rats.
(1) NMD A—グリシン受容体に対する作用  (1) Action on NMD A-glycine receptor
〔 3H〕 一 MK - 8 0 1結合阻害活性は、 例えば実施例 2の化合 物において、 1 Mで発現した。 [3 H] one MK - 8 0 1 binding inhibitory activity, for example, in the compound of Example 2, expressed in 1 M.
(2) AMP A受容体に対する結合活性 〔 3H〕 —AMP A結合阻害活性は、 例えば実施例 6の化合物の(2) AMP A receptor binding activity [ 3 H] —AMP A binding inhibitory activity is, for example, that of the compound of Example 6.
K i値は 20 nMであった。 The K i value was 20 nM.
(3) DBAZ2マウスの聴原性けいれん抑制作用  (3) Suppression of audiogenic seizures in DBAZ2 mice
例えば実施例 6の化合物は、 15分前処置、 3mgZkgで DBA/ For example, the compound of Example 6 was treated with DBA /
2マウスの聴原性けいれんを抑制した。 Suppressed audiogenic convulsions in 2 mice.
(4) 神経細胞保護作用 (4) Protective effect on nerve cells
例えば実施例 5の化合物は、 5分間の虚血後 60分、 70分、 For example, the compound of Example 5 is 60 minutes, 70 minutes after 5 minutes of ischemia,
85分後に投与することにより、 損傷の度合はスコア一で 1.1を 示し、 63%の神経細胞保護作用を示した。 When administered 85 minutes later, the degree of damage was 1.1 with a score of 1, indicating a 63% neuroprotective effect.
これらの効果は以下の実験方法によつて確認されたものである。 実験例 1  These effects have been confirmed by the following experimental methods. Experimental example 1
(1) NMD A—グリシン受容体への作用 （ 〔 3H〕 MK- 80 1結 合阻害活性） の測定： (1) NMD A- measurement of the effect of glycine receptor ([3 H] MK-80 1 binding inhibitory activity):
ウィスター系雄性ラッ トの小脳、 橋を除いた脳膜標本、 1 OnM 〔 3H〕 MK— 801、 0.3 U. グリシン、 グル夕ミン酸、 及び薬 剤を含む 0· 5 ml反応緩衝液 (5mM Tr i sHC l, pH7.4 ) を 2 5で、 45分間インキュベートした。 緩衝液添加後、 反応液をガラ スフィルターで吸引濾過して反応を停止させた。 ガラスフィルター にシンチレーシヨンカクテルを加え、 Sカウンターで測定した。 非 特異的結合は 1 00 zMフェンサイクリジン （ P C P ) 存在下で決 定し全結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした cMale Wistar rats of the cerebellum, brain membrane specimen excluding the bridge, 1 onm [3 H] MK-801, 0.3 U. glycine, glutaric evening Min acid, and 0 · 5 ml reaction buffer containing drug agent (5 mM TrisHCl, pH 7.4) was incubated at 25 for 45 minutes. After the addition of the buffer, the reaction was stopped by suction filtration through a glass filter. The scintillation cocktail was added to the glass filter, and the measurement was performed using an S counter. Non-specific binding was determined in the presence of 100 zM phencyclidine (PCP), and the specific binding was obtained by subtracting non-specific binding from total binding.
(2) C 3H〕 AMP A結合活性の測定'. (2) Measurement of C 3 H] AMP A binding activity '.
約 45nMの 〔 3H〕 AMP A 〔α—了ミノ一^一 （3-ヒドロキ シ一 5—メチルー 4一イソキサゾール） プロピオン酸〕 と約 300 mgのラッ ト大 fl 膜標本および試験化合物を含有した全量 0.5 mlの反 応液を氷水中で 45分間反応させた。 AMP A受容体へ結合した 〔 3H〕 AMPA量の測定は濾過法で行った。 特異的結合量は全結 合量のうち 1 0 /M キスカル酸によって置換された部分とした。 試 験化合物の評価は、 特異的結合に及ぼす結合阻害率を求めて行った。Approximately 45 nM of [ 3 H] AMP A [α-rymino-1-^ (3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole) propionic acid] and approximately 300 mg of rat-sized fl membrane preparation and test compound A total of 0.5 ml of the reaction solution was reacted in ice water for 45 minutes. Bound to AMP A receptor [ 3 H] The amount of AMPA was measured by a filtration method. The specific binding amount was a portion of the total binding amount that was replaced by 10 / M quisqualic acid. The test compounds were evaluated by determining the rate of binding inhibition on specific binding.
(3) D B AZ 2マウスにおける聴原性けいれん抑制作用の測定： 生後 2 1— 28日齢の雄性マウス 1 0匹を防音箱に入れ、 1 2 kHz、 1 2 OdBの音刺激を 1分間或はマウスが硬直性けいれんを起 こすまで負荷した。 (3) Measurement of the inhibitory effect on audiogenic seizures in DBAZ2 mice: 10 male mice, 21-28 days old, were placed in a soundproof box and subjected to a 12-kHz, 12-OdB sound stimulus for 1 minute. Was loaded until the mice developed rigid convulsions.
被験化合物は 0.5 %メチルセルロース液に懸濁し、 音刺激の 1 5 分前に腹腔内投与した。 薬効はけいれん発現の有無で評価し、 最小 有効容量 （MED) を求めた。  The test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and administered intraperitoneally 15 minutes before sound stimulation. The efficacy was evaluated by the presence or absence of seizures, and the minimum effective dose (MED) was determined.
(4) 海馬における神経細胞保護作用  (4) Protective action of neurons in hippocampus
脳虚血により生じる神経細胞壊死の保護作用を砂ネズミ両側総頸 動脈閉塞モデルを用いて試験した。  The protective effect of neuronal necrosis caused by cerebral ischemia was tested using a murine bilateral common carotid artery occlusion model.
操作 Operation
砂ネズミを体温低下を避けるために保温した状態でハロタン麻酔 下両側総頸動脈を 5分間閉塞し、 動物を麻酔から回復させた。 4日 後に脳を摘出して切片を作製し、 海馬 CA Iにおける神経細胞損傷 の程度を組織学的に検査した。  The bilateral common carotid artery was occluded for 5 minutes under halothane anesthesia while the rats were kept warm to avoid hypothermia, and the animals were allowed to recover from anesthesia. Four days later, the brain was removed and sectioned, and the degree of neuronal damage in the hippocampal CAI was examined histologically.
投与方法 ' Administration ''
被験薬は 0.5%メチルセルロース液に懸濁又は生理食塩水に溶解 させ腹腔内投与した。 再開通してから 6 0分後、 7 0分後、 8 5分 後に 1回 3 OmgZkgずつ投与を行った。  The test drug was suspended in 0.5% methylcellulose solution or dissolved in physiological saline and administered intraperitoneally. At 60 minutes, 70 minutes, and 85 minutes after reopening, administration of 3 OmgZkg was performed once.
評価方法 Evaluation method
組織学的な検査は光学顕微鏡下で行った。 海馬 CA I部分の神経 細胞損傷の度合を、 損傷なし （スコア一 0) 、 軽度の壊死 （スコア — 1 ) 、 中程度の壊死 （スコア一 2) 及び完全な壊死 （スコア一 3) の 4段階で評価した。 Histological examination was performed under a light microscope. The degree of neuronal damage in the hippocampal CA I area was assessed as follows: no damage (score 0), mild necrosis (score — 1), moderate necrosis (score 1 2), and complete necrosis (score 13) It was evaluated in four steps.
(5) C 3H〕 力イネ一ト結合阻害活性の測定： (5) C 3 H] Force Measurement of rice one preparative binding inhibitory activity:
ウィスター系雄性ラット大脳皮質膜標品、 5nM〔 3H〕 Kainate, および化合物を含む 0.5 ml反応緩衝液 （ 50 mM T r i s H C 1， 5mM EGTA pH7.1) を 0°C、 60分間インキュベートした。 緩衝液添加後、 反応液をガラスフィルタで吸弓 I濾過して反応を停止 した。 ガラスフィルタにシンチレ一シヨンカクテルを加え、 ）3カウ ンターで測定する非特異的結合は、 0.6mMグルタミン酸存在下で決 定し、 全結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とし た。 A 0.5 ml reaction buffer (50 mM Tris HC1, 5 mM EGTA pH 7.1) containing a Wistar male rat cerebral cortex membrane preparation, 5 nM [ 3 H] Kainate, and the compound was incubated at 0 ° C. for 60 minutes. After the addition of the buffer, the reaction was stopped by sucking and filtering the reaction solution with a glass filter. The scintillation cocktail was added to the glass filter, and the non-specific binding measured by) 3 counter was determined in the presence of 0.6 mM glutamic acid, and the specific binding was determined by subtracting the non-specific binding from the total binding. .
なお、 〔 3H〕 カイネート結合阻害活性の測定において、 本発明 化合物、 例えば実施例 2の化合物で、 カイネート結合阻害活性が認 められた。 Incidentally, in the measurement of [3 H] kainate binding inhibitory activity, the compound of the present invention, for example the compound of Example 2, kainate binding inhibitory activity was Me certified.
実験例 2 ( 〔 3H〕 AMP A結合阻害活性についての公知化合物と の対比試験） Experimental Example 2 (comparison test to known compounds for [3 H] AMP A binding inhibitory activity)
実験例 Iの (2)の 〔 3H〕 AMP A結合阻害活性について、 EP 0 400583号実施例 2の化合物 〔8— (1—イミダゾリル） イミ ダゾ 〔1, 2— a〕 キノキサリンー 4 (5 H) 一オン〕 を対比化合 物として、 同様に測定した結果、 K i値が > 1 0 zMであり、 本 願実施例 6の化合物と比較して 500倍以上弱く、 ほとんど活性が ないことが確認された。 Regarding the [ 3 H] AMP A binding inhibitory activity of (2) in Experimental Example I, the compound [8- (1-imidazolyl) imidazo [1,2-a] quinoxaline-4 (5 H ) -One) as a comparison compound, the Ki value was> 10 zM, and it was confirmed that the compound had almost no activity, being more than 500 times weaker than the compound of Example 6 of the present application. Was done.
以上の薬理効果試験からも明らかなとおり、 本発明化合物は、 優 れたグルタメート受容体拮抗作用、 特に NMDA—グリシン受容体 及び Z又は n 0 n— NMD A受容体 （AMP A受容体及び Z又は力 ィネート受容体） に対する拮抗作用、 聴原性けいれん抑制作用、 及 びノ又は神経細胞保護作用を有しており、 グルタメート受容体拮抗 剂、 特に抗虚血薬として脳出血、 脳虚血、 脳梗塞、 心停止、 無酸素 症など虚血、 酸素欠乏、 低血糖及びけいれん後の神経変性あるいは 精神及び運動機能不全をもたらす疾患の予防及びノ又は治療に、 ま た向精神薬としてハンチントン舞踏病、 パーキンソン氏病、 癲癇、 アルツハイマー病、 老人性痴呆症、 うつ病、 不安症などの精神疾患 の予防及び Z又は治療に有用である。 As is clear from the above pharmacological effect tests, the compounds of the present invention show excellent glutamate receptor antagonism, particularly NMDA-glycine receptor and Z or n 0 n-NMDA receptor (AMP A receptor and Z or Has an antagonistic effect on adenosine receptor), an inhibitory effect on audiogenic seizures, and a protective effect on neurons or neurons. 予 防, Prevention of cerebral hemorrhage, cerebral ischemia, cerebral infarction, cardiac arrest, anoxia, etc. It is useful as a psychotropic drug for the prevention and / or treatment of psychiatric disorders such as Huntington's chorea, Parkinson's disease, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, depression and anxiety.
化合物 （ I ) 、 その互変異性体、 その薬理学的に許容される塩、 又はその水和物の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬 組成物は、 通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤 を用いて調製される。 製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体又は液 体いずれでも良く、 たとえば乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 ス ターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 オリ ーブ油、 ゴマ油、 カカオバタ一、 エチレングリコール等やその他常 用のものが挙げられる。  Pharmaceutical compositions containing one or more of compound (I), a tautomer thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient are usually used for formulation. It is prepared using a carrier, an excipient, and other additives. Pharmaceutical carriers and excipients may be solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, and cocoa butter. , Ethylene glycol and the like and other commonly used ones.
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経 口投与、 あるいは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 経拈膜剤 等による非経口投与のいずれの形態でもよく、 また全身的あるいは 局所的に行われる。  Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, or parenteral, such as injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, transdermal agents, and narrowing agents. Either form may be used, and it may be performed systemically or locally.
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等に より異なるが、 通常成人 1人当り、 1 日につき 1〜 1 0 0 O mg、 好 ましくは 5 0〜 2 0 O mgの範囲で 1 日 1回から数回に分け経口投与 されるかまたは成人 1人当たり、 1 日につき 1 mg〜5 0 O mgの範囲 で、 1 日 1回から数回に分け静脈内投与されるか、 または、 1 日 1 時間〜 2 4時間の範囲で静脈内持続投与される。 もちろん前記した ように、 投与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲より 少なレ、量で十分な場合もある。 発明を実施するための最良の形態 The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually 1 to 100 mg / day, preferably 50 to 200 mg / day for an adult. Orally in the range of 1 mg to several times a day or in the range of 1 mg to 50 mg per day per adult, once or several times a day per adult Or, it is administered intravenously for 1 hour to 24 hours a day. Of course, as described above, since the dose varies under various conditions, a smaller dose or amount than the above dose range may be sufficient. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明は これらの実施例に限定されるものではない。 なお、 実施例で使用す る原料化合物の製造例を参考例として説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. The production examples of the starting compounds used in the examples will be described as reference examples.
参考例 1 Reference example 1
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(1) エタノール 25 ml、 酢酸 25 mlの混合溶液に 1, 3—ジフルォ ロー 4, 6—ジニトロベンゼン 5.00 gを溶解させ、 鉄粉 0.34 g と塩化パラジウム （I) 0.87 gの摩碎物を加え、 常温常圧下にて - 水素添加した。 反応液が 1.641 (3当量） の水素を消費したとこ ろでアルゴン雰囲気に置換し、 反応液を濾過し、 100 mlの水を加 えた。 後'にエーテルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。 これを濾過、 減圧濃縮し、 得られた橙褐色 の粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =6 ： I ) にて精製することにより、 橙色の結晶として 2， 4ージフルオロー 5—二トロアニリンを 3.49 g得た。 (1) Dissolve 5.00 g of 1,3-difluoro-4,6-dinitrobenzene in a mixed solution of 25 ml of ethanol and 25 ml of acetic acid, and add 0.34 g of iron powder and 0.87 g of palladium (I) chloride to a ground material. Under normal temperature and normal pressure-hydrogenated. When the reaction solution consumed 1.641 (3 equivalents) of hydrogen, the atmosphere was replaced with an argon atmosphere, the reaction solution was filtered, and 100 ml of water was added. Afterwards, the mixture was extracted with ether, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was filtered, concentrated under reduced pressure, and the resulting orange-brown crude crystals were purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: I) to give 2,4-difluoro-5--2- as orange crystals. 3.49 g of Toloaniline was obtained.
理化学的性状 Physicochemical properties
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 ， δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO—d 6 , δ fr om TMS)
5.66 ( 2 H, b r) , 7.43 ( 1 H， t) ,  5.66 (2 H, b r), 7.43 (1 H, t),
- 7.52 ( 1 H, t d)  -7.52 (1 H, t d)
質量分析値 （E I) ； 174 (M+ ) Mass spectrometry (EI): 174 (M + )
(2) イミダゾール 1.45 g， 2, 4—ジフルオロー 5—二トロア二 リン 0.5 0 gを 2 Omlの N, N—ジメチルホル厶ァミ ドに溶解させ、 1 4 0°Cで一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 8 ： 1 ) にて精 製した後、 得られた結晶を沸騰水にて洗浄し、 乾燥することにより、 茶色の結晶として 2, 4—ジ— （ 1一イミダゾリル） 一 5—二トロ ァニリンを 0.5 0 g得た。 (2) Imidazole 1.45 g, 2,4-difluoro-5-nitro-2- 0.50 g of phosphorus was dissolved in 2 Oml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at 140 ° C. overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography (cloth form: methanol = 8: 1), and the obtained crystals are washed with boiling water and dried to obtain brown crystals. 0.50 g of 2,4-di ((11-imidazolyl) -15-nitroaniline was obtained.
理化学的性状 Physicochemical properties
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， 6 f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, 6 fr om TMS)
6.0 0 ( 2 H， s ) , 7.0 2 ( 1 Η, s) ,  6.0 0 (2 H, s), 7.0 2 (1 Η, s),
7.1 6 ( 1 Η， d) 7.3 1 ( 1 H, t ) ,  7.1 6 (1Η, d) 7.3 1 (1 H, t),
7.4 4 ( 1 Η， s ) 7.4 7 ( 1 H, d) ，  7.4 4 (1Η, s) 7.4 7 (1 H, d),
7.5 9 ( 1 Η, s ) 7.7 8 ( 1 H, s ) ,  7.5 9 (1 Η, s) 7.7 8 (1 H, s),
7.9 2 ( 1 Η, s )  7.9 2 (1 Η, s)
質量分析値 （E I ) ; 2 7 0 (M+ )  Mass spectrometry (E I); 270 (M +)
参考例 2 Reference example 2
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(1) テトラヒドロフラン 5 0mlとィミダゾール ·ナトリゥム塩 4.0 4 gの懸濁溶液に、 室温下、 2， 4ージクロロー 5—二トロべンゾ トリフルオライド 5.0 0 gを加え、 ー晚加熱還流した。 室温まで放 冷後、 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加えて生じる無機塩を濾 別した。 濾液を、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム： メタノ一ル = 20 : 1， 15 ： 1次に 8 ： 1 ) にて順に精製 し、 酢酸ェチルーへキサンより再沈殿させることにより、 黄色の結 晶として 2, 4—ジ一 （1一イミダブリル） 一 5—ニトロべンゾト リフルオラィドを 3.77 g得た。 (1) To a suspension of 50 ml of tetrahydrofuran and 4.04 g of imidazole sodium salt was added 5.0 g of 2,4-dichloro-5-nitrobenzotrifluoride at room temperature, and the mixture was heated under reflux. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the inorganic salt formed by adding ethyl acetate was filtered off. The filtrate was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1, 15: 1 then 8: 1) in that order, and reprecipitated from ethyl acetate-hexane to give a yellow precipitate. As a crystal, 3.77 g of 2,4-di-1- (1-imidabril) -1 5-nitrobenzotrifluoride was obtained.
理化学的性状 Physicochemical properties
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO—d 6 , δ fr om TMS)
7.1 6 ( 2 H， s) , 7.53 ( 2 H, s ) ,  7.1 6 (2 H, s), 7.53 (2 H, s),
7.98 ( 1 H, s ) , 8.06 ( 1 H, s) ,  7.98 (1 H, s), 8.06 (1 H, s),
8.1 6 C 1 H, s ) , 8.73 ( 1 H, s )  8.1 6 C 1 H, s), 8.73 (1 H, s)
質量分析値 （E I) ; 323 (M+ ) Mass spectrometry (EI); 323 (M + )
なお、 上記方法の別法として以下の方法を行った。  In addition, the following method was performed as another method of the said method.
ィミダゾ一ル 13.09 gと 2, 4—ジクロロー 5—二トロべンゾ トリフルオラィド 5.00 gを N， N—ジメチルホルムァミ ド 50ml に溶解させ、 1 30°Cにてー晚加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 反 応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール = 1 5 : 1) にて精製し、 酢酸ェチル —n—へキサンより再沈殿することにより黄色結晶として 2, 4— ジー （1一イミダゾリル） 一 5—二トロべンゾトリフルオライドを 3.69 g得た。 13.09 g of imidazole and 5.00 g of 2,4-dichloro-5-nitrobenzotrifluoride were dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 130 ° C. at 晚 ° C. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol = 15: 1) and reprecipitated from ethyl acetate- n- hexane. 3.69 g of 2,4-di (1-imidazolyl) -1-5-nitrobenzotrifluoride was obtained as yellow crystals.
このものの理化学的性状は、 上記の化合物と一致した。  Its physicochemical properties were consistent with the above compound.
(2) メタノール 1 00mlに 2, 4—ジー （ 1一イミダゾリル） 一 5 一二トロべンゾトリフルオラィド 2.00 gと 1 0 %パラジウム一炭 素 40 gを加え、 3気圧下 35でにてー晚水素添加した。 反応液 を濾過した後、 減圧濃縮し、 得られた結晶を、 メタノール一酢酸ェ チルーへキサンの系から再沈殿させ、 更に沸騰酢酸ェチルにて洗浄 し、 2, 4—ジ一 （ 1—イミダゾリル） 一 5— トリフルォロメチル ァニリンを 1.40 g、 白色結晶として得た。 (2) To 100 ml of methanol, add 2.00 g of 2,4-di (11-imidazolyl) 15 and 12 g of trobenzozotrifluoride and 40 g of 10% palladium on carbon, and at 35 at 3 atm.ー 晚 Hydrogen was added. The reaction mixture was filtered, concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were reprecipitated from a system of methanol-ethyl acetate-hexane, and further washed with boiling ethyl acetate. Then, 1.40 g of 2,4-di-1- (1-imidazolyl) -15-trifluoromethylaniline was obtained as white crystals.
理化学的性状； Physicochemical properties;
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO—d 6 , δ fr om TMS)
5.88 (2H, s) ， 7.02 ( 1 H, s) ，  5.88 (2H, s), 7.02 (1H, s),
7.1 4 ( 1 H, s ) 7.28 ( 1 H, s ) ,  7.1 4 (1 H, s) 7.28 (1 H, s),
7.32 ( 1 H, s) 7.37 ( 1 H, s ) ,  7.32 (1 H, s) 7.37 (1 H, s),
7.43 ( 1 H, s) 7.7 1 ( 1 H, s ) ,  7.43 (1 H, s) 7.7 1 (1 H, s),
7.89 ( 1 H, s)  7.89 (1 H, s)
質量分析値 （E I) ; 293 (M+ ) Mass spectrometry (EI); 293 (M + )
参考例 3 Reference example 3
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Figure imgf000023_0001
(1) アルゴン雰囲気下、 テトラヒドロフラン 50mlに 1 , 2, 4— トリァゾ一ル 1.27 gを溶解させ、 60 %油性水素化ナトリウム(1) Under an argon atmosphere, dissolve 1.27 g of 1,2,4-triazole in 50 ml of tetrahydrofuran, and add 60% oily sodium hydride
0.73 gを加えた。 反応液を室温で 30分間攪拌後、 一 78 °C下 1 0mlのテトラヒドロフランに懸濁させた 1 , 5—ジフルオロー 2, 4ージニトロベンゼン 1.27 gを加えて 1時間攪拌した。 反応液を 室温とした後、 1 00mlの水を加え、 生じた結晶を濾取、 乾燥させ ることにより、 1, 5—ジニトロ一 2, 4—ジー （1， 2, 4— ト リアゾー 1一ィル） ベンゼンの粗生成物 2.3 1 gを白色結晶として 得た。 0.73 g was added. After stirring the reaction solution at room temperature for 30 minutes, 1.27 g of 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene suspended in 10 ml of tetrahydrofuran was added at −78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction solution was brought to room temperature, 100 ml of water was added, and the resulting crystals were collected by filtration and dried to give 1,5-dinitro-1,4-di (1,2,4-triazo-1-1). 2.31 g of a crude product of benzene was obtained as white crystals.
(2) これを、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 5ml、 酢酸 1 5 mlの 混合溶液に溶解させ、 鉄粉 0.1 0 gと塩化パラジウム （I) 0.32 gの摩砕物を加え、 常温常圧下、 水素添加した。 反応液が 520 ml (3当量） の水素を消費したところでアルゴン雰囲気に置換し、 濾 過した。 (2) Add 15 ml of N, N-dimethylformamide and 15 ml of acetic acid The mixture was dissolved in a mixed solution, and a triturated product of 0.10 g of iron powder and 0.32 g of palladium (I) chloride was added thereto, and hydrogenated at normal temperature and normal pressure. When the reaction solution consumed 520 ml (3 equivalents) of hydrogen, the atmosphere was replaced with an argon atmosphere, and the mixture was filtered.
不溶物を N, N—ジメチルホルムアミ ドとメタノールで良く洗レ、、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 残渣に水 50mlとへキサン 20 mlを加えて、 生じた結晶を濾取した。 得られた結晶を、 メタノール、 1 N塩酸水、 および 1 N水酸化ナトリゥム水溶液にて順に洗浄後、 乾燥することにより茶色の結晶として、 2, 4—ジー （1， 2, 4 — トリァゾ— 1一ィル） 一 5—二トロア二リ ン 0.40 gを得た。 理化学的性状；  The insolubles were thoroughly washed with N, N-dimethylformamide and methanol, the filtrate and the washings were combined, concentrated under reduced pressure, 50 ml of water and 20 ml of hexane were added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration. . The obtained crystals are washed successively with methanol, 1N aqueous hydrochloric acid and 1N aqueous sodium hydroxide solution, and dried to give brown crystals as 2,4-di (1,2,4-triazo-1). (1 ill) 0.40 g of 1-5-nitroaniline was obtained. Physicochemical properties;
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 ， δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO—d 6 , δ fr om TMS)
6.55 ( 2 H, s ) , 7.62 ( 1 H, s ) ,  6.55 (2 H, s), 7.62 (1 H, s),
7.92 ( 1 H， s ) , 8.1 8 ( 1 H， s ) ,  7.92 (1 H, s), 8.18 (1 H, s),
8.36 ( 1 H, s )， 8.92 ( 1 H, s ) '，  8.36 (1 H, s), 8.92 (1 H, s) ',
9.06 ( 1 H， s )  9.06 (1 H, s)
質量分析値 （E I) ; 272 (M+ )  Mass spectrometry (E I); 272 (M +)
参考例 4 Reference example 4
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
(1) Re i nhar d Sar ge sら （J. Me d. Chem. , 1 990, 33, 2240 ) の報告に準じて合成した 2—クロロー 6—フルオロー 3—ヒドラジノ一 7—二トロキノキサリン 30 Omg と 1, 1， 1—トリェトキシブ夕ン 31111の混合物を1 30でで1 0 分間攪拌した。 反応液を冷却後、 濾過し、 結晶をメタノールで洗浄、 乾燥すると、 4—クロ口— 8—フルオロー 7—ニトロ一 1—プロピ ルトリァゾロ 〔 4 , 3 - a) キノキサリンを 330 mg得た。 (1) 2-Chloro-6-fluoro-3-hydrazino-1 7-nitroquinoxaline 30 synthesized according to the report of Reinhard d Sarges et al. (J. Med. Chem., 1990, 33, 2240) 30 Omg A mixture of and 1,1,1-triethoxybutane 31111 was stirred at 130 for 10 minutes. After cooling, the reaction solution was filtered, and the crystals were washed with methanol and dried to obtain 330 mg of 4-chloro-8-fluoro-7-nitro-11-propyltriazolo [4,3-a) quinoxaline.
理化学的性状； Physicochemical properties;
核磁気共鳴スペクトル （DMSO—d6 , δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , δ fr om TMS)
1.1 1 (3H, t) , 2.0 (2H， q) ,  1.1 1 (3H, t), 2.0 (2H, q),
3.49 (2H, t) , 8.39 ( 1 H, d) ,  3.49 (2H, t), 8.39 (1 H, d),
8.78 ( 1 H, d)  8.78 (1 H, d)
質量分析値 （E I) ; 308， 3 1 0  Mass spectrometry value (EI); 308, 310
(2) 4一クロロー 8—フルオロー 7—二トロー 1一プロビルトリア ゾロ 〔4, 3— a〕 キノキサリン 3 1 0^と41^—塩酸水3[111、 メ 夕ノール 2mlの混合物を 1 00°Cで 2時間攪拌した。 反応液を冷却 . し、 水を加え、 結晶を濾過した。 水洗後、 乾燥して 8—フルオロー 7—ニトロ一 1一プロピルトリァゾロ 〔4， 3— a〕 キノキサリン一 (2) 4-Chloro-8-fluoro-7-nitrol 1-Provyltriazolo [4,3-a] quinoxaline 310 ^ and 41 ^ -hydrochloric acid aqueous solution 3 [111, 2 ml of methanol The mixture was stirred at ° C for 2 hours. The reaction was cooled, water was added and the crystals were filtered. After washing with water and drying, 8-fluoro-7-nitro-1-propyltriazolo [4,3-a] quinoxaline
4 ( 5 H) 一オンを 23 Omg得た。 23 Omg of 4 (5H) one was obtained.
理化学的性状； Physicochemical properties;
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO ά Β , δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO ά Β , δ fr om TMS)
1.06 (3H, ΐ) , 1.9 1 (2H， q) ,  1.06 (3H, ΐ), 1.9 1 (2H, q),
3.34 ( 2 Η, t ) , 8.08 ( 2 H, d x 2) 質量分析値 （E I ) ; 290, 29 1  3.34 (2Η, t), 8.08 (2H, dx2) mass spectrometry (E I); 290, 29 1
参考例 5 Reference example 5
02
Figure imgf000025_0001
(1) 室温下、 5 Omlのクロ口ホルムに溶解した 2， 3—ジクロ口— 6一フルオロー 7—二トロキノキサリン 5.00 に、 2 mlのクロ口 ホルムに溶解した 1ーァミノー 2ーブタノール 3.57 gをゆつくり と滴下した。 室温で 2時間攪拌した後、 生じた結晶を濾取し、 減圧 乾燥し、 更に n -へキサンと酢酸ェチルの等量混合液 20 mlで洗浄 後、 再び減圧乾燥することによって 3—クロロー 7—フルオロー 2 ― 〔 （2—ヒドロキシ— 1ーブチル） ァミノ〕 一 6—二トロキノキ サリンを 4.38 g得た。 0 2
Figure imgf000025_0001
(1) At room temperature, 3.57 g of 1-aminobut-2-butanol dissolved in 2 ml of cloper-form was added to 2,3-dichloro-to-6-fluoro-7-ditroquinoxaline 5.00 dissolved in 5 Oml of cro-form. Made and dropped. After stirring at room temperature for 2 hours, the resulting crystals were collected by filtration, dried under reduced pressure, washed with 20 ml of an equal mixture of n-hexane and ethyl acetate, and dried again under reduced pressure to obtain 3-chloro-7-. 4.38 g of fluoro-2-[[(2-hydroxy-1-butyl) amino] -16-nitroquinoxaline was obtained.
理化学的性状： Physicochemical properties:
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ； δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6; δ fr om TMS)
0.93 (3 H, t )， 1.34 - 1.54 ( 2 H, m)， 3.37 - 3.56 ( 2 H, m)，  0.93 (3 H, t), 1.34-1.54 (2 H, m), 3.37-3.56 (2 H, m),
3.64 - 3.87 ( 1 H, m)， 4.84 ( 1 H, d) , 7.55 (1H, d) , 8.02 ( 1 H, t)，  3.64-3.87 (1H, m), 4.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.02 (1H, t),
8.50 ( 1 H, d)  8.50 (1 H, d)
質量分析値 E I) ; 314 (M+ ) Mass spec EI); 314 (M + )
(2) 3—クロロー 7—フルオロー 2- 〔 （2—ヒドロキシー 1ーブ チル） 了ミノ〕 一 6—二トロキノキサリン 1.79 gに、 5 mlのクロ 口ホルムと 5 mlの塩化チォニルを加え、 2時間加熱還流した。 室温 に放冷後、 反応液を減圧濃縮し、 生じた結晶をクロ口ホルムと酢酸 ェチルにてそれぞれ数回ずつ共沸乾固した。  (2) 3-Chloro-7-fluoro-2-[(2-hydroxy-1-butyl) amino] 1 To 6-ditroquinoxaline (1.79 g) was added 5 ml of cleft-form and 5 ml of thionyl chloride. Heated to reflux for an hour. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were azeotropically dried several times with chloroform and ethyl acetate.
得られた粗結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 減圧乾燥することにより The obtained crude crystals are washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure.
4一クロロー 1, 2—ジヒドロ一 1ーェチル一 8—フルオロー 7— ニトロイミダゾ 〔1， 2— a〕 キノキサリン ·塩酸塩の粗生成物を 1.08 g得た。 得られた粗結晶を、 4N塩酸水 1 2mlとメタノー ル 1 2mlの混合液に懸濁させ、 30分間加熱還流すると、 一旦均一 系になったのち、 再び結晶が現れた。 1.08 g of crude product of 4-chloro-1,2-dihydro-1-ethyl-8-fluoro-7-nitroimidazo [1,2-a] quinoxaline hydrochloride was obtained. The obtained crude crystals are suspended in a mixture of 12 ml of 4N hydrochloric acid aqueous solution and 12 ml of methanol, and heated under reflux for 30 minutes. After becoming a system, crystals appeared again.
反応液を放冷後、 結晶を濾取し、 水およびメタノールで洗浄し、 減圧乾燥することにより、 1, 2—ジヒドロー 1ーェチルー 8—フ ルォ口— 7—二トロイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 キノキサリン— 4 ( 5 H) 一オン '塩酸塩を 0.35 g得た。  After allowing the reaction mixture to cool, the crystals are collected by filtration, washed with water and methanol, and dried under reduced pressure to give 1,2-dihydro-1-ethyl-8-fluoro-mouth 7-diitromidazo [1,2-a]. 0.35 g of quinoxaline-4 (5H) one 'hydrochloride was obtained.
理化学的性状： Physicochemical properties:
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ； δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6; δ fr om TMS)
0.92 (3H, t) , 1.78 ( 1 H, t) ,  0.92 (3H, t), 1.78 (1 H, t),
1.84 ( 1 H, d d) , 4.0 1 ( 1 H, d d) , 4.22 ( 1 H， d d) , 5.08 ( 1 H, t) , 7.80 ( 1 H, d) ， 8.24 ( 1 H, d) ,  1.84 (1 H, d d), 4.0 1 (1 H, d d), 4.22 (1 H, d d), 5.08 (1 H, t), 7.80 (1 H, d), 8.24 (1 H, d),
13.1 6 ( 1 H, b r )  13.1 6 (1 H, b r)
質量分析値 （FAB) ; 279  Mass spectrometry (FAB); 279
参考例 6 Reference example 6
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
(1) 窒素雰囲気下、 塩化メチレン 40 mlとォキザリルクロリ ド 4.2 3 mlの混合溶液に、 反応液温を— 50^ ~— 60°Cに制御しながら、 ジメチルスルホキシド 9.02mlと塩化メチレン 1 0mlの混合溶液を 滴下した。 2分間攪拌後、 そのままの温度で 5mlのジメチルスルホ キシドと 5 mlの塩化メチレンに溶解した 4.00 gの 3—クロロー 7 一フルオロー 2— 〔 （2—ヒドロキシー 1—ブチル） ァミノ〕 一 6 一二トロキノキサリンを滴下し、 1 5分間攪拌した。  (1) In a nitrogen atmosphere, mix 9.02 ml of dimethyl sulfoxide and 10 ml of methylene chloride in a mixed solution of 40 ml of methylene chloride and 4.2 3 ml of oxalyl chloride while controlling the reaction solution temperature to -50 to 60 ° C. The solution was added dropwise. After stirring for 2 minutes, at the same temperature, 4.00 g of 3-chloro-7-fluoro-2-[[(2-hydroxy-1-butyl) amino] 1612-troth dissolved in 5 ml of dimethylsulfoxide and 5 ml of methylene chloride. Quinoxaline was added dropwise and stirred for 15 minutes.
反応液に 1 5 mlのトリエチルァミンを加え、 更に 5分間攪拌した のち室温に昇温させ、 7 Omlの水を加え、 50mlのクロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を集め、 5 Omlの飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥したのち、 減圧濃縮した。 得られた固体を酢 酸ェチルと水で交互に洗浄したのち、 減圧乾燥することによって 3 一クロロー 7—フルオロー 2— 〔 （2—ォキソ一 1一プチル） アミ ノ〕 一 6—二トロキノキサリンを 2.21 g得た。 15 ml of triethylamine was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 5 minutes. Thereafter, the temperature was raised to room temperature, 7 Oml of water was added, and the mixture was extracted three times with 50 ml of black-mouthed form. The organic layer was collected, washed with 5 Oml of saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid is washed alternately with ethyl acetate and water, and then dried under reduced pressure to give 3-chloro-7-fluoro-2-[(2-oxo-1-1-butyl) amino] -16-nitroquinoxaline. 2.21 g were obtained.
理化学的性状： Physicochemical properties:
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 ； δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6; δ fr om TMS)
1.00 (3H, t) , 2.59 (2H， q) ,  1.00 (3H, t), 2.59 (2H, q),
4.33 ( 2 H, d) , 7.56 ( 1 H, d) ,  4.33 (2 H, d), 7.56 (1 H, d),
8.43 ( 1 H, b r - d) , 8.55 ( 1 H, d) 質量分析値 （E I) ; 3 12  8.43 (1 H, br-d), 8.55 (1 H, d) mass spectrometry (E I); 3 12
(2) 無水トリフルォロ酢酸 15ml、 トリフルォロ酢酸 0.50ml、 ク ロロホルム 3 Omlの溶液に 3—クロロー 7—フルオロー 2— 〔 （2 一ォキソ一 1ーブチル） ァミノ〕 一 6—二トロキノキサリン 1.68 gを加え、 一晚加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧濃縮して得ら れた結晶を n—へキサンおよび熱メタノールで洗净し、 減圧乾燥する ことにより 4一クロロー 1ーェチルー 8—フルオロー 7—二トロイ ミダゾ 〔1, 2— a〕 キノキサリンを 1.1 9 g得た。 (2) To a solution of 15 ml of trifluoroacetic anhydride, 0.50 ml of trifluoroacetic acid, and 3 Oml of chloroform, was added 1.68 g of 3-chloro-7-fluoro-2-[((2oxo-1-1-butyl) amino] -16-nitroquinoxalin. The mixture was heated to reflux for 10 minutes. After allowing the reaction solution to cool, the crystals obtained by concentration under reduced pressure are washed with n-hexane and hot methanol, and dried under reduced pressure to obtain 4-chloro-1-ethyl-8-fluoro-7-nitromidazo [1, 2-a] 1.19 g of quinoxaline was obtained.
同様の方法で、 得られたこの化合物 1.478を41^塩酸水1 2 ml とメタノール 12 mlの混合液に加え、 2時間加熱還流した。 反応液 を放冷後、 結晶を濾取し、 水およびメタノールで洗浄したのち、 減 圧乾燥することにより、 1ーェチルー 8—フルオロー 7—二トロイ ミダゾ 〔1， 2— a〕 キノキサリン— 4 (5 H) —オンを 1.21 g 得た„ 理化学的性状： In a similar manner, the obtained compound 1.478 was added to a mixture of 12 ml of 41 ^ hydrochloric acid aqueous solution and 12 ml of methanol, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After allowing the reaction mixture to cool, the crystals are collected by filtration, washed with water and methanol, and dried under reduced pressure to give 1-ethyl-8-fluoro-7-nitroimidazo [1,2-a] quinoxaline-4 (5 H) — 1.21 g of on was obtained. Physicochemical properties:
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ； δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6; δ fr om TMS)
1.39 ( 3 H, t) , 3.25 ( 2 H, q) ,  1.39 (3 H, t), 3.25 (2 H, q),
7.43 ( 1 H, s) , 8.1 0 ( 1 H, d) ，  7.43 (1 H, s), 8.1 0 (1 H, d),
8.1 4 ( 1 H, d) , 12.09 ( 1 H, b r ) 質量分析値 （F AB) ； 277 (M+ + p 8.1 4 (1 H, d), 12.09 (1 H, br) mass spectrometry (F AB); 277 (M + + p
参考例 7〜 1 0 Reference Examples 7 to 10
参考例 4 (1) と同様にして以下の化合物を得た。  The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 4 (1).
参考例 7 Reference Example 7
F N F N
ク  K
〇2 N N C 1 〇 2 NNC 1
4一クロ口一 8—フルオロー 7—ニトロ 〔1， 2， 4〕 トリアブ o (4, 3— a〕 キノキサリン  4 Fluoro 7-nitro [1,2,4] triab o (4,3-a) quinoxaline
理化学的性状 Physicochemical properties
質量分析値 （m/z) : 268 (M+ + 1) Mass analysis (m / z): 268 ( M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— ds , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO— ds , TMS internal standard)
ά p p m： 8.8 1 (d， 1 H) ， 8.84 (d， 1 H) ，  ά p p m: 8.8 1 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H),
10.20 (s, 1 H)  10.20 (s, 1 H)
参考例 8 Reference Example 8
Me  Me
ク  K
F N  F N
ク  K
02 N N C 1 4一クロロー 8—フルオロー 1ーメチルー 7—ニトロ 〔 1， 2 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 キノキサリン 0 2 NNC 1 4-Monochloro-8-fluoro-1-methyl-7-nitro [1,24] triazolo [4,3-a] quinoxaline
理化学的性状 Physicochemical properties
質量分析値 （mZz) : 282 (M+ + 1 ) Mass spectrometry value (mZz): 282 (M + + 1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） 5 p p m： 3.1 3 ( s , 3H) , 8.44 (d, 1 H)， Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) 5 ppm: 3.1 3 (s , 3H), 8.44 (d, 1 H),
8.79 (d, 1 H)  8.79 (d, 1 H)
参考例 9 Reference Example 9
Figure imgf000030_0001
4一クロロー 1ーェチルー 8—フルオロー 7—二トロ 〔 1 , 2
Figure imgf000030_0001
4-Chloro-1-ethyl-8-fluoro-7-nitro [1,2
4〕 トリァゾロ 〔 4， 3— a〕 キノキサリン 4] Triazolo [4,3-a] quinoxaline
理化学的性状 Physicochemical properties
質量分析値 （mZz) : 296 (M+ +1)  Mass spec (mZz): 296 (M + +1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準） dp pm： 1.50 ( t, 3 H) , 3.5 1 (d d, 2 H)， Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) dp pm: 1.50 (t, 3 H), 3.5 1 (dd, 2 H),
8.39 (d, 1H)， 8.79 (d, 1 H) 参考例 1 0 8.39 (d, 1H), 8.79 (d, 1H) Reference example 10
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
1一プチルー 4一クロロー 8—フルオロー 7—二トロ 〔 1 , 2 4〕 トリァゾロ 〔 4 , 3— a〕 キノキサリン 1-Phtyl- 4-Chloro-8-Fluoro-7-Nitro [1,2 4] Triazolo [4,3-a] Quinoxaline
理化学的性状 Physicochemical properties
質量分析値 （m/z) : 324 (M+ + 1) Mass analysis (m / z): 324 ( M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） <5 p P m： 0.99 ( t , 3 H) , 1.53 (m, 2 H) , Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) <5 p P m: 0.99 (t, 3 H), 1.53 (m, 2 H),
1.93 (m， 2Η) , 3.35 (t, 2 Η) , 8.40 (d， 1 Η) , 8.80 (d, 1 Η) 参考例 1 1〜 1 4  1.93 (m, 2Η), 3.35 (t, 2Η), 8.40 (d, 1Η), 8.80 (d, 1Η) Reference examples 11 to 14
参考例 4 (2) と同様にして以下の化合物を得た。  The following compound was obtained in the same manner as in Reference Example 4 (2).
参考例 1 1 Reference example 1 1
Figure imgf000031_0002
8—フルオロー 7—ニトロ 〔 1 , 2, 4〕 トリアブ口 〔4， 3 a〕 キノキサリンー 4 (5H) 一オン 理化学的性状
Figure imgf000031_0002
8-Fluoro-7-nitro [1,2,4] Triab mouth [4,3a] Quinoxaline-4 (5H) one Physicochemical properties
融点 > 300で With melting point> 300
質量分析値 （mZz) : 250 (M+ + 1 )  Mass spec (mZz): 250 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） dp pm： 8.1 0 (d, 1 H) ， 8.57 (d, 1 H) , Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d 6, TMS internal standard) dp pm: 8.1 0 (d , 1 H), 8.57 (d, 1 H),
9.88 (s, 1 H) , 12.29 ( s , 1 H) 参考例 1 2  9.88 (s, 1H), 12.29 (s, 1H) Reference example 1 2
Me Me
N、  N,
F N  F N
ク  K
02 N H 0 2 NH
8—フルオロー 1ーメチルー 7—二トロ 〔1, 2, 4〕 トリァゾ α 〔4, 3— a〕 キノキサリン一 4 ( 5 H) 一オン ' 理化学的性状 8-Fluoro-1-methyl-7-nitro [1,2,4] triazo α [4,3-a] quinoxaline-1 4 (5H) one 'Physicochemical properties
融点 > 300 °C  Melting point> 300 ° C
質量分析値 （mZz) : 264 (M+ + 1 )  Mass spec (mZz): 264 (M + + 1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準） <5 p p m： 3.0 1 ( s , 3 H) , 8.08 ( s， 1 H) ， Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) <5 ppm: 3.0 1 ( s, 3 H), 8.08 (s, 1 H),
8.19 (d, 1 H) , 12.24 ( s , 1 H) 参考例 1 3 8.19 (d, 1 H), 12.24 (s, 1 H) Reference Example 1 3
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
1ーェチルー 8—フルオロー 7—二トロ 〔 1 , 2, 4〕 トリァゾ α 〔4, 3— a〕 キノキサリン一 4 ( 5 H) 一オン 1-Ethyl-8-Fluoro-7-Nitro [1,2,4] Triazo α [4,3-a] Quinoxaline 1 4 (5H) 1one
理化学的性状 Physicochemical properties
融点 > 3 0 0 °C  Melting point> 300 ° C
質量分析値 （mZz) : 278 (M+ + 1 )  Mass spec (mZz): 278 (M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） ( pm： 1.4 6 ( t, 3 H) , 3.4 0 (d d, 2 H) ， Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) (pm: 1.4 6 (t , 3 H), 3.4 0 (dd, 2 H),
8.1 1 (d， 1 H) , 8.1 2 (d， 1 H) , 8.1 1 (d, 1 H), 8.1 2 (d, 1 H),
1 2.25 (s， 1 H) 1 2.25 (s, 1 H)
参考例 1 4 Reference example 1 4
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
1ーブチルー 8—フルオロー 7—ニトロ 〔 1， 2, 4〕 トリァゾ 口 〔4, 3 - a) キノキサリン一 4 (5H) 一オン 1-butyl-8-fluoro-7-nitro [1,2,4] triazo mouth [4,3-a) quinoxaline-1 (5H) one
理化学的性状 Physicochemical properties
融点 25 0〜 25 3 °C (分解） 質量分析値 （mZz) : 306 (M+ + 1 ) Melting point 250-253 ° C (decomposition) Mass spectrometry value (mZz): 306 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds ， TMS内部標準） d p p m： 0.97 ( t , 3 H) , 1.50 (m, 2 Η)， Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO— ds , TMS internal standard) dppm: 0.97 (t, 3H), 1.50 (m, 2Η),
1.90 (m， 2H)， 3.34 (ΐ, 2 Η) , 8.06 (d, 1 Η) , 8.1 7 (d, 1 Η) ，  1.90 (m, 2H), 3.34 (ΐ, 2Η), 8.06 (d, 1Η), 8.17 (d, 1Η),
12.24 (s, 1 Η)  12.24 (s, 1 Η)
参考例 15 Reference Example 15
C 1  C 1
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
2—クロロー 6—フルオロー 3―ヒドラジノ一 7—二トロキノキ サリン 1.9 gとオルソクロロ酢酸トリエチルエステル 7 mlの混合物 を 1 30°Cで 1 0分間攪拌した。 反応液を放冷後濾過し、 メタノー ルで結晶を洗浄すると 1—クロロメチル一 4一クロ口一 8—フルォ ロー 7—二トロ 〔1, 2， 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 キノキサ リンを 1.77 g得た。 A mixture of 1.9 g of 2-chloro-6-fluoro-3-hydrazino-17-ditroquinoxaline and 7 ml of orthochloroacetic acid triethyl ester was stirred at 130 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was allowed to cool and then filtered, and the crystals were washed with methanol. 1-Chloromethyl-14-chloro-1-8-fluoro 7-nitro (1,2,4) triazolo [4,3-a] quinoxa 1.77 g of phosphorus was obtained.
理化学的性状 Physicochemical properties
質量分析値 （mZz) : 31 6 (M+ + 1 )  Mass spec (mZz): 316 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準） ά p p m： 5.79 (s， 2H) , 8.48 (d, 1 H) ， Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) ά ppm: 5.79 (s, 2H), 8.48 (d, 1 H),
8.85 (d， 1H) 参考例 1 6 8.85 (d, 1H) Reference Example 1 6
〇2 〇 2
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
1一クロロメチル一 4一クロロー 8—フルオロー 7—二トロ 〔 1 , 2, 4〕 トリ了ゾロ 〔4, 3— a〕 キノキサリン 1.77 gと 4 N塩 酸水 2 Oml、 メタノール 3 mlの混合物を 1 3 0 °Cで 3 0分間攪拌し た。 反応液を放冷後、 水を過剰に加え濾過し、 結晶を水洗すると 1 —クロロメチルー 8—フルオロー 7—二トロ 〔 1 , 2， 4〕 トリァ ゾロ 〔4， 3— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) 一オン 1.4 7 g得た c 理化学的性状 1-Chloromethyl-1 4-chloro-8-fluoro-7-nitro [1,2,4] Trizolo [4,3-a] A mixture of 1.77 g of quinoxaline, 2 Oml of 4N hydrochloric acid aqueous solution and 3 ml of methanol The mixture was stirred at 130 ° C for 30 minutes. After allowing the reaction mixture to cool, add excess water, filter and wash the crystals with 1-chloromethyl-8-fluoro-7-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-1 4 (5 H) One-on 1.4 7 g obtained c Physicochemical properties
質量分析値 （m/z) : 2 9 8 (M+ + 1 )  Mass spec (m / z): 298 (M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （DMS〇一 d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS_〇 one d 6, TMS internal standard)
d p p m： 5.6 6 (s， 2 H) , 8.1 1 (d, 1 Η) ,  d p p m: 5.6 6 (s, 2 H), 8.1 1 (d, 1 Η),
8.23 (d， 1 Η) , 12.4 2 ( s , 1 Η) 参考例 1 7  8.23 (d, 1Η), 12.4 2 (s, 1Η) Reference example 1 7
Figure imgf000035_0002
1一クロロメチル一 8—フルオロー 7—二トロ 〔 1， 2, 4〕 ト リアゾロ 〔4， 3— a〕 キノキサリン一 4 (5H) 一オン 5 20mg、 メタノール 1 Omlの混合物にェチルァミン水溶液 （70%) 1mlを 加え室温で 45分、 60°Cで 4時間攪 ¾^した。 反応液を濃縮し、 水 を加え生じた結晶を濾別し、 液性を pH 7とすると結晶が生じた。 こ れを濾取、 水洗すると 1ーェチルァミノメチルー 8—フルオロー 7 一二トロ 〔1, 2， 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) 一オン 214mgを得た。
Figure imgf000035_0002
1-chloromethyl-18-fluoro-7-2-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-14 (5H) one 5 20mg, 1 ml of an aqueous solution of ethylamine (70%) was added to a mixture of 1 ml of methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes and at 60 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated, water was added thereto, and the resulting crystals were separated by filtration. When the pH of the solution was adjusted to 7, crystals were formed. This was collected by filtration and washed with water to give 214 mg of 1-ethylaminomethyl-8-fluoro-7 12thro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-14 (5H) one. Was.
理化学的性状 Physicochemical properties
融点 295で （分解）  Melting point 295 (decomposition)
質量分析値 （mZz) : 307 (M+ + 1 )  Mass spec (mZz): 307 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
d p pm： 1.05 (3H, t) 2.63 (d d, 2H) ,  d p pm: 1.05 (3H, t) 2.63 (d d, 2H),
4.33 ( s， 2 H) 8.13 (d， 1 H) ，  4.33 (s, 2H) 8.13 (d, 1H),
8.71 (d, 1 H)  8.71 (d, 1 H)
参考例 1 8 Reference Example 1 8
SMe  SMe
OzOz
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
1一クロロメチルー 8—フルオロー 7—二トロ 〔1, 2, 4〕 卜 リアゾロ 〔4, 3— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) 一オン 570mg、 メタノール 1 0 mlの混合物中に氷冷下 15%ナトリウムメチルチオ ラート水溶液 1mlずつ 3回加えた。 室温に戻して 30分後、 濃縮し、 希塩酸水を加えて pH 7とした。 結晶を濾過し、 水洗すると 8—フル オロー 1—メチルチオメチルー 7—二トロ 〔1, 2, 4〕 トリァゾ 口 〔4， 3 - a) キノキサリン- 4 ( 5 H) 一オン 454 mgを得た 理化学的性状 1-Chloromethyl-8-fluoro-7-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-14 (5H) one 570mg, methanol 10ml in a mixture of ice and ice-cooled 15% Sodium methyl thiolate aqueous solution (1 ml) was added three times. After 30 minutes from returning to room temperature, the mixture was concentrated, and the pH was adjusted to 7 by adding diluted hydrochloric acid. The crystals are filtered and washed with water. 8-Fluoro 1-methylthiomethyl-7-nitro [1,2,4] triazo Mouth [4,3-a) quinoxaline-4 (5H) one 454 mg obtained Physicochemical properties
融点 282て （分解）  Melting point 282 (decomposition)
質量分析値 （m/ z ) : 3 1 0 (M+ + 1 ) Mass analysis (m / z): 3 1 0 (M + + 1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
5 p p m： 2.02 (s, 3 H) , 4.59 (s, 2 H) ,  5 p p m: 2.02 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H),
8.1 2 (d， 1 H) , 8.1 6 (d， 1 H) , 12.33 ( s , 1 H)  8.1 2 (d, 1 H), 8.1 6 (d, 1 H), 12.33 (s, 1 H)
参考例 1 9 Reference Example 1 9
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
7—フルオロー 1一プロピル 〔 1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3 -a) キノキサリン一 4 (5H) —オン 0.5 1 gを硫酸 5 mlに溶解 し、 氷冷下硝酸カリウム 0.27 gを少しづつ加えた。 2時間後反応 液を氷水に注加し、 生じた結晶を濾過、 水洗すると 7—フルオロー 8—二トロー 1—プロピル 〔 1， 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3 - a 〕 キソキサリン一 4 (5 H) —オンを 0.54 g得た。 7-Fluoro-1-propyl [1,2,4] triazolo [4,3-a) quinoxaline-14 (5H) -one 0.5 1 g is dissolved in sulfuric acid 5 ml, and potassium nitrate 0.27 g is added little by little under ice-cooling. Was. Two hours later, the reaction solution was poured into ice-water, and the resulting crystals were filtered and washed with water. 7-Fluoro-8-nitro-1-propyl [1,2,4] triazolo [4,3-a] xoxaline-1 4 (5 H) -On was obtained in an amount of 0.54 g.
理化学的性状 Physicochemical properties
融点 277 °C (分解）  Melting point 277 ° C (decomposition)
質量分析値 （m/z) : 29 1 (M+ )  Mass spec (m / z): 29 1 (M +)
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6， TMS内部標準） 5ppm： 1.1 1 (3H, t) , 1.95 ( 2 H, m) , 3.36 (2H, m) , 7.34 ( 1 Η， d) , 8.59 ( 1 Η, d) , 12.56 ( 1 Η, s) 参考例 20 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) 5ppm: 1.1 1 (3H, t), 1.95 (2 H, m), 3.36 (2H, m), 7.34 (1Η, d), 8.59 (1Η, d), 12.56 (1Η, s) Reference example 20
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
3 Three
2— （ 1一イミダゾリル） 一 — (4一ァセ夕ミ ドエチルイミダ ゾ一 1一ィル） ァニリン 98 Omgとカルボ二ルジィミダゾ一ル 6 1 6 mgのジクロ口ベンゼン 3 Oml混合物を 1 90。Cで 30分間攪拌し た。 生じた結晶を濾過し、 エタノール一水で再結晶すると、 8— 〔4一 （2—ァセタミ ドエチル） 一 1一イミダゾリル〕 イミダゾ 〔1, 2— a〕 キノキサリン— 4 (5H) —オンを 80 Omg得た。 理化学的性状  2-((1-imidazolyl) 1- (4-acemidylethylimidazolyl) 11-90 A mixture of aniline (98 Omg) and carbonyl diimidazole (6.16 mg) in dichloromethane (190 ml). The mixture was stirred at C for 30 minutes. The resulting crystals were filtered and recrystallized with ethanol / water to give 8- [4-1 (2-acetamidoethyl) -11-imidazolyl] imidazo [1,2-a] quinoxaline-4 (5H) -one at 80 Omg Obtained. Physicochemical properties
質量分析値 （mZz) : 337 (M+ + 1 ) Mass spectrometry value (mZz): 337 (M + + 1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— ds， TMS内部標準） (5 pm： 1.80 (3H, s) , 2.63 (2H) ,  Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-ds, TMS internal standard) (5 pm: 1.80 (3H, s), 2.63 (2H),
3.35 ( 2 H)， 7.1 6 ( 1 H， s ) ，  3.35 (2H), 7.16 (1H, s),
7.47 (1H, s) , 7.5〜8.3 (7H) 参考例 2 1 7.47 (1H, s), 7.5 to 8.3 (7H) Reference Example 2 1
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
6 - (1一イミダゾリル） 一 7—トリフルォロメチルキノキサリ ンー 2, 3—ジオン '塩酸塩 ' 1水和物 4.7 gをチォニルクロライ ド 30ml、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 0.2 mlの混合物として 4 時間還流した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルで結晶化させて 2， 3 ージクロロー 6— ( 1—イミダブリル） 一 7—トリフルォロメチル キノキサリンを 4 g得た。 これを 2.1 g取り、 クロ口ホルム 20ml に溶解させ、 2—ヒドロキシー 1ーブチルァミン 1.2 gのクロロホ ルム 2 ml溶液を加えた。 反応液を 50でで 7時間加熱した後、 室温 にて水を加えた。 有機層を乾燥後、 濃縮し、 得られた残渣をカラム クロマトグラフィーにて精製すると、 2—クロ口一 3— N— （2— ヒドロキシー 1一プチルァミノ） 一 6— (1—イミダゾリル） 一 7 — トリフルォロメチルキノキサリンを 89 Omg得た。 6- (1 imidazolyl) 1 7-trifluoromethylquinoxaline-2,3-dione 'hydrochloride' monohydrate 4.7 g, a mixture of 30 ml of thionyl chloride and 0.2 ml of N, N-dimethylformamide And refluxed for 4 hours. The reaction solution was concentrated and crystallized from ethyl acetate to obtain 4 g of 2,3-dichloro-6- (1-imidabril) -17-trifluoromethylquinoxaline. 2.1 g of this was dissolved in 20 ml of chloroform, and a solution of 1.2 g of 2-hydroxy-1-butylamine in 2 ml of chloroform was added. After heating the reaction solution at 50 for 7 hours, water was added at room temperature. The organic layer was dried and concentrated, and the obtained residue was purified by column chromatography to give 2-N- (3-hydroxy-1-butylamino) -1-6- (1-imidazolyl) -17- 89 Omg of trifluoromethylquinoxaline was obtained.
理化学的性状 Physicochemical properties
質量分析値 （mZz) : 385 (M+ )  Mass spectrum (mZz): 385 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
<5ppm： 1.04 (3H, t) , 1.60 ( 2 H, m) ,  <5ppm: 1.04 (3H, t), 1.60 (2 H, m),
3.49 ( 1 H， m) ， 3.8 & ( 2 H， t ) ,  3.49 (1 H, m), 3.8 & (2 H, t),
6.47 ( 1 H, t) , 7.1 8 ( 1 H, s ) ,  6.47 (1 H, t), 7.1 8 (1 H, s),
7.21 ( 1 H， s ) , 7.67 ( 1 H, s ) ，  7.21 (1H, s), 7.67 (1H, s),
7.68 ( 1 H, s ) , 8.23 ( 1 H, s ) 実施例 1 7.68 (1 H, s), 8.23 (1 H, s) Example 1
Figure imgf000040_0001
カルボニルジイミダゾール 0.96 g, 2, 4—ジー （1一イミダ ゾリル） —5—二トロア二リン （参考例 1化合物） 0.49 gを 1， 2—ジクロ口ベンゼン 15 mlに懸濁させ、 反応液を 4時間加熱還流 した、 結晶を濾取し、 沸騰メタノールで洗浄することにより 8— ( 1一イミダゾリル） 一 7—ニトロイミダゾ 〔 1, 2— a〕 キノキ サリン一 4 (5 H) —オンを 0.26 g得た。
Figure imgf000040_0001
0.96 g of carbonyldiimidazole, 2,4-di (1-imidazolyl) -5-ditroaline (Reference Example 1 compound) 0.49 g of the compound was suspended in 15 ml of 1,2-dichlorobenzene, and the reaction mixture was dissolved. The crystals were heated under reflux for 4 hours, and the crystals were collected by filtration and washed with boiling methanol to give 8- (1-1-imidazolyl) -17-nitroimidazo [1,2-a] quinoxalin-14 (5H) -one in 0.26 g obtained.
理化学的性状 Physicochemical properties
核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d6 , δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO—d 6 , δ fr om TMS)
7.14 ( 1 H, s )， 7.48 ( 1 H， s )，  7.14 (1H, s), 7.48 (1H, s),
7.67 ( 1 H, s) , 7.97 (1H， s)'，  7.67 (1H, s), 7.97 (1H, s) ',
8.1 3 ( 1 H, s ) , 8.56 ( 1 H, s )，  8.1 3 (1 H, s), 8.56 (1 H, s),
8.66 ( 1 H, s )， 12.28 ( 1 H, b r) 質量分析値 （FAB) ; 297 (M+ +1)  8.66 (1 H, s), 12.28 (1 H, br) mass spectrometry (FAB); 297 (M + +1)
融点； > 300 °C  Melting point;> 300 ° C
元素分析値； （C13H8 Ne 03 として） Elementary analysis: (as C 13 H 8 Ne 0 3)
C H N  C H N
計算値 （％) 52.71 2.72 28.37 実験値 （％) 52.57 2.78 28.30 実施例 2 Calculated value (%) 52.71 2.72 28.37 Experimental value (%) 52.57 2.78 28.30 Example 2
Figure imgf000041_0001
カルボ二ルジィミダブ一ル 0.29 gと 2, 4—ジー （ 1一イミダ ゾリル） 一 5—トリフルォロメチルァ二リン （参考例 2化合物） 0. 402を1, 2—ジクロ口ベンゼン 5mlに懸濁させ、 1 40°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を濾過し、 得られた結晶を、 へキサン、 酢 酸ェチル、 メタノール、 水のそれぞれにて洗浄し、 更にメタノール 一水系および N， N—ジメチルホルムアミ ドー水系にて洗浄するこ とにより、 白色結晶として 8— （ 1一イミダゾリル） 一 7— トリフ ルォロメチルイミダブ 〔1, 2— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) 一 オンを 0.27 g得た。
Figure imgf000041_0001
0.29 g of carbonyldimidazole and 2,4-di (11-imidazolyl) -15-trifluoromethylaniline (Compound of Reference Example 2) 0.402 suspended in 5 ml of 1,2-dichlorobenzene The mixture was stirred at 140 ° C for 1 hour. The reaction solution is filtered, and the obtained crystals are washed with hexane, ethyl acetate, methanol, and water, respectively, and further washed with a methanol-aqueous system and an N, N-dimethylformamide aqueous system. As white crystals, 0.27 g of 8-((1-imidazolyl) -17-trifluoromethylimidab [1,2-a] quinoxaline-14 (5H) one was obtained.
理化学的性状； Physicochemical properties;
核磁気共鳴スペク トル（DMSO— d6 ， δ f r om TMS); Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, δ fr om TMS);
7.1 3 ( 1 H， s) , 7.45 ( 1 H, s) ,  7.1 3 (1 H, s), 7.45 (1 H, s),
7.65 (1 H, d) , 7.83 (1 H, s) ,  7.65 (1 H, d), 7.83 (1 H, s),
7.89 ( 1 H, s ) ， 8.52 ( 1 H, s ) ,  7.89 (1 H, s), 8.52 (1 H, s),
8.66 (1H, d) , 12.1 9 ( 1 H, b r ) 質量分析値 （FAB) ; 320 (M+ + 1 ) 8.66 (1H, d), 12.1 9 (1 H, br) Mass spectrometry value (FAB); 320 (M + + 1)
融点； 〉 300 °C  Melting point;〉 300 ° C
元素分析値； （C14H8 N5 OF3 · 0.3 (CH3 ) NCH〇とし て） Elemental analysis; (C 14 H 8 N 5 OF 3 · 0.3 (CH 3) NCH_〇 and to)
C H N F  C H N F
計算値 （％) 52.4 6 2.98 21,76 16.71 実験値 （％) 52.1 2 2.7 3 21.4 2 1 6.8 1 実施例 3 Calculated value (%) 52.4 6 2.98 21,76 16.71 Experimental value (%) 52.1 2 2.7 3 21.4 2 1 6.8 1 Example 3
Figure imgf000042_0001
カルボニルジイミダゾール 0.3 7 gと 2, 4—ジー （1， 2, 4 -卜リアゾー 1一ィル） 一 5—二トロアニリン （参考例 3化合物） 0.3 9 gを 1, 2—ジクロ口ベンゼン 5mlに懸濁させ、 1.5時間還 流した。 室温まで放冷後、 へキサを加え、 上澄みデカンテーシヨン で除く操作を二度繰り返した。
Figure imgf000042_0001
0.37 g of carbonyldiimidazole and 0.39 g of 2,4-di (1,2,4-triazolyl) -1-5-nitroaniline (compound of Reference Example 3) in 5 ml of 1,2-dichlorobenzene It was suspended and refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the procedure of adding hexane and removing with supernatant decantation was repeated twice.
残渣に水を加え、 生じた結晶を濾取し、 沸騰メタノールにて洗浄 することにより、 茶色結晶として 7—二トロー 8— （ 1 H— 1, 2, 4一トリァゾー 1一ィル） 一 〔1, 2， 4〕 トリァゾロ U, 5— a) キノキサリンー 4 (5 H) —オンを 0.2 5 g得た。  Water was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration and washed with boiling methanol to give brown crystals as 7-2-tro-8- (1H-1,2,4-triazole). 1, 2, 4] Triazolo U, 5-a) 0.25 g of quinoxaline-4 (5H) -one was obtained.
理化学的性状； Physicochemical properties;
核磁気共鳴スペクトル（DMS0— ds , δ f r om TMS); Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS0— ds , δfrom TMS);
8.1 3 ( 1 H, s ) , 8.2 9 ( 1 H, s ) ，  8.1 3 (1 H, s), 8.2 9 (1 H, s),
8.5 3 ( 1 H, s ) ， 8.7 6 ( 1 H, s ) ,  8.5 3 (1 H, s), 8.7 6 (1 H, s),
9.2 2 ( 1 H, s) , 12.77 ( 1 H， b r) 質量分析値 （E I) ; 2 9 9 (M+ + 1 )  9.2 2 (1 H, s), 12.77 (1 H, br) Mass spec (EI); 29 9 (M + + 1)
融点； > 3 0 0で  Melting point;> 300
赤外線吸収スペクトル （KB r, cm"1) ； Infrared absorption spectrum (KB r, cm " 1 );
3 4 8 0, 1 72 0, 1 5 5 6 実施例 4 3 4 8 0, 1 72 0, 1 5 5 6 Example 4
Figure imgf000043_0001
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8—フルオロー 7—二トロ— 1—プロピルトリアブ口 〔4, 3— a〕 キノキサリンー 4 (5H) —オン （参考例 4化合物） 2 0 0 mg を N, N—ジメチルホルムアミ ド 3ml、 水素化ナトリウム 8 6 mg, ィミダゾール 1 5 0 mgの混液へ 1 0 °C〜 1 2 °C冷却下、 少しづつ加 えた。 室温に戻して 6時間後反応液を濃縮し水を加え 1 N—塩酸水 で pH 7に調整すると結晶が生じた。 8-Fluoro-7-nitro-1-propyltriab port [4,3-a] quinoxaline-4 (5H) -one (Reference Example 4 compound) 200 mg of N, N-dimethylformamide 3 ml, hydrogen The mixture was gradually added to a mixture of 86 mg of sodium chloride and 150 mg of imidazole under cooling at 10 ° C to 12 ° C. After returning to room temperature, after 6 hours, the reaction solution was concentrated, water was added, and the mixture was adjusted to pH 7 with 1N aqueous hydrochloric acid to form crystals.
これを濾過、 水洗し、 酢酸ェチルで洗浄後、 乾燥すると 8— ( 1 一イミダゾリル） 一 7—二トロー 1一プロピルトリァゾロ 〔 4 , 3 - a) キノキサリン一 4 (5 H) 一オンを 22 Omg得た。  This is filtered, washed with water, washed with ethyl acetate, and dried to give 8- (1-imidazolyl) -17-2-trou-1-propyltriazolo [4,3-a) quinoxaline-14 (5H) one. Omg was obtained.
理化学的性状 Physicochemical properties
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO d6 , δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO d 6 , δ fr om TMS)
1.0 5 ( 3 H, t) 1.9 3 (2H, q) ,  1.0 5 (3 H, t) 1.9 3 (2H, q),
2.5 0 ( 2 H, t ) 7.1 4 ( 1 H， s ) ，  2.5 0 (2 H, t) 7.1 4 (1 H, s),
7.5 1 ( 1 H, s) 8.0 1 ( 1 H, s ) ,  7.5 1 (1 H, s) 8.0 1 (1 H, s),
8· 0 5 ( 1 H, s ) 8.1 3 ( 1 H, s ) ，  8 · 0 5 (1 H, s) 8.1 3 (1 H, s),
12.4 2 ( 1 H, s)  12.4 2 (1 H, s)
融点； 2 94 - 29 5 °C (分解）  Melting point: 2 94-295 ° C (decomposition)
質量分析値 （FAB) ; 34 0 (M+ + 1 ) Mass analysis (FAB); 34 0 (M + + 1)
元素分析値； （C15H13N1703 · 1 H2 0として） Elementary analysis: (as C 15 H 13 N 17 0 3 · 1 H 2 0)
~ C H N  ~ C H N
計算値 （％) 50.4 2 4.23 27.4 4 実験値 （％) 51.00 4.25 27.64 実施例 5 Calculated value (%) 50.4 2 4.23 27.4 4 Experimental value (%) 51.00 4.25 27.64 Example 5
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窒素雰囲気下、 60 %油性水素化ナトリウム 0.17 gを η—へキ サンで洗浄したのち、 3mlの Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ドに懸濁 させ、 0.30 gのィミダゾ一ルを加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液に、 3mlの N, N—ジメチルホルムアミ ドに懸濁させた 1 , 2—ジヒドロー 1ーェチルー 8—フルオロー 7—二トロイミダゾ 〔1, 2— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) —オン '塩酸塩 （参考例 5化合物） 0.35 gを加え、 50 °Cにて 1.5時間攪拌した。 反応液 を放冷後、 結晶を濾取し、 この結晶を水に溶解させた。 溶液を 1N 塩酸水で中和し、 生じた結晶を濾取し、 水およびメタノールで洗浄 し、 減圧乾燥することにより、 1， 2—ジヒドロー 1ーェチルー 8 - ( 1—イミダゾリル） 一 7—二トロイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 キノ キサリン一 4 (5H) 一オン · 1· 5水和物を 0.21 g得た。  Under a nitrogen atmosphere, 0.17 g of 60% oily sodium hydride was washed with η-hexane, suspended in 3 ml of Ν, ジ メ チ ル -dimethylformamide, and 0.30 g of imidazole was added. Stir for 5 minutes. The reaction mixture was resuspended in 3 ml of N, N-dimethylformamide with 1,2-dihydro-1-ethyl-8-fluoro-7-diitromidazo [1,2-a] quinoxaline-14 (5H) -one ' Hydrochloride (Reference Example 5 compound) (0.35 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 1.5 hours. After allowing the reaction mixture to cool, the crystals were collected by filtration and dissolved in water. The solution is neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid, and the resulting crystals are collected by filtration, washed with water and methanol, and dried under reduced pressure to give 1,2-dihydro-1-ethyl-8- (1-imidazolyl) -17-2-toluimidazo. [1,2-a] 0.21 g of quinoxaline-1.4 (5H) one-one • pentahydrate was obtained.
理化学的性状： Physicochemical properties:
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, δ fr om TMS)
0.8 1 (3H, q) , 1.61 - 1.75 ( 2 H, m) , 3.85 (1H， d d) , 4.09 ( 1 H， d d)， 4.69 - 4.73 ( 1 H， m)， 7.08 ( 1 H， s) ， 7.22 ( 1 H， s ) ， 7.38 ( 1 H， s ) ，  0.8 1 (3H, q), 1.61-1.75 (2H, m), 3.85 (1H, dd), 4.09 (1H, dd), 4.69-4.73 (1H, m), 7.08 (1H, s) , 7.22 (1H, s), 7.38 (1H, s),
7.84 ( 1 H， s ) ， 7.86 ( 1 H， s ) , 1 1.9 3 ( 1 H， b r ) 7.84 (1H, s), 7.86 (1H, s), 1 1.9 3 (1 H, br)
質量分析値 （FAB) ; 3 2 7 (M+ + 1 )  Mass spec (FAB); 3 2 7 (M + + 1)
融点； > 3 0 0 °C  Melting point;> 300 ° C
元素分析値； （C15H,4N6 〇3 1.5H2 0として） Elementary analysis: (as C 15 H, 4 N 6 〇 3 1.5 H 2 0)
C H N  C H N
計算値 （％) 50.9 9 4.8 5 23.7 8 実験値 （％) 51.05 4.6 2 23.4 5 実施例 6  Calculated value (%) 50.9 9 4.8 5 23.7 8 Experimental value (%) 51.05 4.6 2 23.4 5 Example 6
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1ーェチルー 8—フルオロー 7—二トロイミダブ 〔 1， 2— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) —オン （参考例 6化合物） 0.9 O gを用 い、 実施例 5と同様の方法を用いて 1ーェチルー 8— （ 1一イミダ ゾリル） — 7—ニトロイミダブ 〔 1 , 2— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) 一オン水和物を 0.6 7 g得た。 1-ethyl-7-fluoro-7-ditroimidab [1,2-a] quinoxaline-14 (5H) -one (Reference Example 6 compound) 1-ethyl-yl was used in the same manner as in Example 5 using 0.9 Og. 8- (1-Imidazolyl) -7-nitroimidab [1,2-a] quinoxaline-1.4 (5H) -one hydrate was obtained in an amount of 0.67 g.
理化学的性状 Physicochemical properties
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， δ f r om TMS) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, δ fr om TMS)
1.3 8 (3H, t) , 3.2 6 (2H, q) ,  1.3 8 (3H, t), 3.2 6 (2H, q),
7.1 2 ( 1 H, s ) ， 7.4 5 ( 1 H, s ) ,  7.1 2 (1 H, s), 7.4 5 (1 H, s),
7.5 1 ( 1 H， s ) , 8.0 0 ( 1 H， s ) ,  7.5 1 (1 H, s), 8.0 0 (1 H, s),
8.0 9 ( 1 H， s) ， 8.1 6 ( 1 H, s) ，  8.0 9 (1 H, s), 8.16 (1 H, s),
12.28 ( 1 H, b r )  12.28 (1 H, b r)
質量分析値 （FAB) ； 325 (M+ + 1 ) 融点； > 300 °C Mass analysis (FAB); 325 (M + + 1) Melting point;> 300 ° C
元素分析値； (CI5H12N6 03 1.2H2 〇として） Elemental analysis value; (as C I5 H 12 N 6 0 3 1.2H 2 ）)
C H N  C H N
計算値 （％) 52.08 4， 20 24.29 実験値 （％) 52.25 4.1 6 24.1 3 実施例 7〜 1 0  Calculated value (%) 52.08 4, 20 24.29 Experimental value (%) 52.25 4.1 6 24.1 3 Examples 7 to 10
実施例 4と同様にして以下の化合物を得/;  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 4;
実施例 7 Example 7
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8— （1一イミダゾリル） —7—二トロ 〔1， 2, 4〕 トリァゾ 口 〔4, 3— a〕 キノキサリン一 4 (5H) —オン  8— (1-Imidazolyl) —7—Nitro [1,2,4] Triazo mouth [4,3-a] Quinoxaline 1 4 (5H) —one
理化学的性状 Physicochemical properties
融点 > 300 °C  Melting point> 300 ° C
元素分析値 (C,2H7 N7 1 H2 0として） Elemental analysis (as C, 2 H 7 N 7 1 H 2 0)
C (%) H {%) N (%) 理論値 45.72 2.88 31.1 0  C (%) H (%) N (%) Theoretical 45.72 2.88 31.1 0
46.03 2.5 1 31.0 1 質量分析値 （mZz) : 298 (M+ + 1)  46.03 2.5 1 31.0 1 Mass Spec (mZz): 298 (M + + 1)
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— ds ， TMS内部標準） dp pm： 7.1 5 (t, 1 H) , 7.48 (t, 1 Η) ， Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO— ds , TMS internal standard) dp pm: 7.15 (t, 1 H), 7.48 (t, 1Η),
7.97 ( s , 1 H)， 8.1 1 ( s , 1 H) , 7.97 (s, 1H), 8.1 1 (s, 1H),
8.62 ( s , 1 H) , 9.90 ( s , 1 H) , 12.4 ひ （ s, 1 H) 8.62 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 12.4 h (s, 1 H)
実施例 8 Example 8
Me Me
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8 - ( 1一イミダゾリル） 一 1ーメチルー 7—二トロ 〔 1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) —オン 理化学的性状 8-(1 -imidazolyl) 1 -methyl-7-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-1 4 (5H) -one Physicochemical properties
融点 > 3 0 0。C  Melting point> 300. C
元素分析値 （C13H3 N7 03 · 1.5 H2 0として） Elemental analysis (as C 13 H 3 N 7 0 3 · 1.5 H 2 0)
C (% H {%) N (%) 理論値 46.1 6 3.5 8 28.9 8 実験値 46.4 0 3.3 6 29.1 3 質量分析値 （mZz) : 3 1 2 (M+ + 1 )  C (% H (%) N (%) Theoretical 46.1 6 3.5 8 28.9 8 Experimental 46.4 0 3.3 6 29.1 3 Mass spectrometry (mZz): 3 1 2 (M + + 1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準） ά p pm： 3.04 (s, 3 H) 7.1 3 ( t , 1 H) , Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) ά p pm: 3.04 (s, 3 H) 7.1 3 (t, 1 H),
7.52 ( t , 1 H) 8.20 ( t , 1 H) , 8.1 1 (s, 1 H) 8.1 2 (s, 1 H) , 約 1 2 ( 1 H) 実施例 9 7.52 (t, 1 H) 8.20 (t, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H) 8.1 2 (s, 1 H), about 1 2 (1 H) Example 9
Figure imgf000048_0001
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1ーェチルー 8— （1一イミダゾリル） 一 7—二トロ 〔1， 2， 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) —オン 理化学的性状 1-Ethyl-8- (1-Imidazolyl) -17-Nitro [1,2,4] Triazolo [4,3-a] Quinoxaline-1 4 (5H) -one Physicochemical properties
融点 > 300 "C  Melting point> 300 "C
元素分析値 (C H NT 03 · 1.5 H2 0として） Elemental analysis (as CH NT 0 3 · 1.5 H 2 0)
C (¾) H {%) N {%) 理論値 47.73 4.0 1 27.83 実験値 47.25 3.76 27.6' 8 質量分析値 （mZz) : 326 (M+ + 1 )  C (¾) H (%) N (%) Theoretical 47.73 4.0 1 27.83 Experimental 47.25 3.76 27.6 '8 Mass spec (mZz): 326 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） d p p m： 1.46 ( t , 3H) , 3.43 (dd， 2 H)， Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d 6, TMS internal standard) dppm: 1.46 (t, 3H ), 3.43 (dd, 2 H),
7.13 (t， 1 H) , 7.50 (t, 1 H) , 8.00 ( t , 1 H) , 8.07 ( s , 1 H) , 7.13 (t, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.07 (s, 1 H),
8.1 3 (s, 1 H) , 約 12 (1H) 実施例 1 0 8.1 3 (s, 1H), about 12 (1H) Example 10
Figure imgf000049_0001
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1一プチルー 8— （ 1—イミダゾリル） 一 7—二トロ 〔 1， 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 キノキサリン一 4 ( 5 H) 一オン 理化学的性状 1-Phtyl-8- (1-Imidazolyl) 1-7-Nitro [1,2,4] Triazolo [4,3-a] Quinoxaline-1 4 (5H) 1one Physicochemical properties
融点 1 78 - 1 8 0 °C (分解）  Melting point 1 78-180 ° C (decomposition)
元素分析値 (C]6H1 5N7 · 0.4H2 〇として） Elemental analysis (C] as 6 H 1 5 N7 · 0.4H 2 〇)
C {%) H (%) N {%) 理論値 53.3 0 4.4 2 27, 1 9 実験値 53.1 2 4.1 3 27.2 9 質量分析値 （mZz) : 3 5 4 (M+ 1 )  C (%) H (%) N (%) Theoretical value 53.3 0 4.4 2 27, 1 9 Experimental value 53.1 2 4.1 3 27.2 9 Mass spectrometry value (mZz): 3 5 4 (M + 1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） 5 p p m： 0.9 3 ( t , 3H) ， 1.4 5 (m, 2 H) , Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) 5 ppm: 0.9 3 (t , 3H), 1.4 5 (m, 2 H),
1.8 5 (m, 2H) , 3.4 1 (t, 2 H) , 7.1 3 (s, 1 H) , 7.5 0 (t, 1 H) , 1.8 5 (m, 2H), 3.4 1 (t, 2 H), 7.1 3 (s, 1 H), 7.50 (t, 1 H),
8.0 0 (s, 1 H) , 8.0 4 (s, 1 H) , 8.1 3 ( s , 1 H> , 12.34 ( s , 1 H) 実施例 1 1 8.0 0 (s, 1 H), 8.0 4 (s, 1 H), 8.1 3 (s, 1 H>, 12.34 (s, 1 H) Example 1 1
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Figure imgf000050_0001
1一ェチルアミノメチルー 8—フルオロー 7—二トロ 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 キノキサリン一 4 (5H) —オン 1 94mg、 水素化ナトリウム （60%油性） 1 52mg (へキサンに て洗浄済み） 、 イミダゾール 172mg、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド 2 mlの混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 水を 加え pHを 7とした。 生じた結晶を濾取すると、 1—ェチルアミノメ チルー 8— （1一イミダゾリル） 一 7—二トロ 〔1, 2, 4〕 トリ アブ口 〔4, 3— a〕 キノキサリン一 4 (5H) —オン 39mg得た c 理化学的性状 1-Ethylaminomethyl-8-fluoro-7-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-1 4 (5H) -one 194mg, sodium hydride (60% oil) 1 52mg A mixture of (washed with hexane), 172 mg of imidazole and 2 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction solution, water was added to adjust the pH to 7. The resulting crystals were collected by filtration to give 1-ethylaminomethyl-8- (11-imidazolyl) -17-nitro (1,2,4) triab [4,3-a] quinoxaline-14 (5H) -one 39mg obtained c physicochemical properties
融点 1 94で （分解）  With a melting point of 1 94 (decomposed)
質量分析値 （mZz ) : 355 (M+ + 1 )  Mass spec (mZz): 355 (M + + 1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
5 p p m： 0.95 ( t , 3 H) , 2.59 (d d, 2 H) ，  5 ppm: 0.95 (t, 3H), 2.59 (dd, 2H),
4.42 (s, 2H) , 7.1 4 (s, 1 H)，  4.42 (s, 2H), 7.14 (s, 1H),
7.49 (s， 1H) , 7.98 (s, 1 H) ,  7.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),
8.12 (s, 1 H)， 8.68 (s， 1 H) 実施例 1 2 8.12 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H) Example 1 2
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8—フルオロー 1—メチルチオメチルー 7—二トロ 〔 1 , 2， 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 キノキサリン一 4 (5H) 一オン 5 0 0 mg、 イミダゾール 33 Omg、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 0 の溶液を 1 2 0°Cで 3時間攪拌した。 反応液を濃縮し水を加えた。 加熱し、 不溶物を水—メタノールで洗浄すると 8— （ 1一イミダブ リル） 一 1—メチルチオメチルー 7—二トロ 〔 1 , 2， 4〕 トリア ゾロ 〔 4， 3— a〕 キノキサリン— 4 ( 5 H) —オン 3 70 mg得た。 理化学的性状 8-fluoro-1-methylthiomethyl-7-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-14 (5H) one One 500mg, imidazole 33Omg, N, N-dimethylform The solution of amide 10 was stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated and water was added. After heating and washing the insolubles with water-methanol, 8- (1-imidabril) -11-methylthiomethyl-7-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-4 ( 5H) -ON 3 70 mg was obtained. Physicochemical properties
融点 28 7 °C (分解）  Melting point 28 7 ° C (decomposition)
元素分析値
Figure imgf000051_0002
03 S · 0.5 H2 0として） Elemental analysis value
Figure imgf000051_0002
0 3 S · 0.5 H 2 0)
C (% H (%) N (% S (%) 理論値 45.9 0 3.3 0 26.76 8.7 5 実験値 45.5 3 3.0 2 26.3 7 8.9 0 質量分析値 （mZz) : 35 8 (M+ + 1 )  C (% H (%) N (% S (%) theoretical 45.9 0 3.3 0 26.76 8.7 5 experimental 45.5 3 3.0 2 26.3 7 8.9 0 mass spec (mZz): 35 8 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d 6, TMS internal standard)
ά p p m： 2.0 1 (s, 3H) , 4.6 3 (s， 2H) ,  ά p p m: 2.0 1 (s, 3H), 4.6 3 (s, 2H),
7.1 4 (t, 1 H) , 7.4 7 ( t, 1 H) ，  7.1 4 (t, 1 H), 7.4 7 (t, 1 H),
7.9 5 (s, 1 H) , 8.1 3 (s, 2 H) ,  7.9 5 (s, 1 H), 8.1 3 (s, 2 H),
12.4 5 ( s , 1 H) 実施例 1 3 12.4 5 (s, 1 H) Example 13
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
8 - (1一イミダブリル） 一 1ーメチルチオメチルー 7—二トロ 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3 -a) キノキサリン一 4 ( 5 H) 一オン 1 0 Omgの酢酸 2 ml溶液に室温下 30%過酸化水素 0.063 mlを加えた。 一晩攪拌し、 反応液を濃縮し水を加えた。 生じた結晶 を濾過して除き、 母液を濃縮すると 8— （ 1一イミダゾリル） 一 1 —メチルスルフィ二ルメチルー 7—二トロ 〔1, 2, 4〕 トリァゾ 口 〔4， 3— a〕 キノキサリン一 4 (5H) 一オン 83mg得た。 理化学的性状 8- (1-Imidabril) 1-1-methylthiomethyl-7-nitro (1,2,4) triazolo [4,3-a) quinoxaline-14 (5H) one One 100 mg of Omg in 2 ml of acetic acid 0.063 ml of 30% hydrogen peroxide was added at room temperature. After stirring overnight, the reaction solution was concentrated and water was added. The resulting crystals were removed by filtration, and the mother liquor was concentrated to give 8-((1-imidazolyl) -11-methylsulfinylmethyl-7-nitro [1,2,4] triazo mouth [4,3-a] quinoxaline-1 5H) 83 mg was obtained. Physicochemical properties
融点 225 °C (分解）  225 ° C (decomposition)
元素分析値 (C HMNT 04 S · 1.5H2 0として） Elemental analysis value (as C HMNT 0 4 S · 1.5H 20 )
C (%) H (%) N (%) S (%) 42.00 3.52 24.49 8.0 1 実験値 42.87 3.51 23.99 8.38 質量分析値 （mZz) ： 374 (M+ + 1) C (%) H (%) N (%) S (%) 42.00 3.52 24.49 8.0 1 Found 42.87 3.51 23.99 8.38 Mass spectrometry value (mZz): 374 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— ds , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO— ds , TMS internal standard)
d p P m： 2.73 (s， 3 H) , 5.03 (d， 1 Η)，  d p P m: 2.73 (s, 3H), 5.03 (d, 1Η),
5.39 (d, 1 H)， 7.13 (s， 1 H) ,  5.39 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H),
7.47 ( t , 1 H) , 7.97 ( s , 1 H) ,  7.47 (t, 1 H), 7.97 (s, 1 H),
8.1 1 ( s , 1 H) , 8.49 ( s , 1 H) , 1 2.5 0 (s, 1 H) 8.1 1 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 1 2.5 0 (s, 1 H)
実施例 1 4 Example 14
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
8— （ 1—イミダゾリル） 一 1—メチルチオメチルメチル一 7— ニトロ 〔 1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 キノキサリ ン一 4 (5 H) 一オン 1 0 Omgの酢酸 5 ml溶液を 70°Cに加熱し、 これに 3 0%過酸化水素 0.1 6ml加えた。 そのまま 4時間攪拌し、 放冷後 不溶物を除去した。 母液を濃縮し、 水を加え不溶物を除去後、 HP - 20レジンで精製すると 8— （ 1—イミダゾリル） 一 1一メチル スルホ二ルメチルー 7—ニトロ 〔 1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3 一 a〕 キノキサリン一 4 ( 5 H) —オン 6 5 mg得た。 8- (1-Imidazolyl) -11-methylthiomethylmethyl-17-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-14 (5H) one One 10 Omg of Omg in 5 ml of acetic acid Was heated to 70 ° C, and 0.16 ml of 30% hydrogen peroxide was added thereto. The mixture was stirred for 4 hours as it was and allowed to cool, after which insolubles were removed. The mother liquor is concentrated, water is added to remove insolubles, and the product is purified with HP-20 resin. A) 65 mg of quinoxaline-1 (5H) -one was obtained.
理化学的性状 Physicochemical properties
融 > 3 0 0 °C  Melting> 300 ° C
元素分析値 （C HUN OS S · 0.5 H2 0として） Elemental analysis value (as C HUN OS S · 0.5 H 20 )
C (%) H {%) N (%) S {%) 理論値 42.2 1 3.04 24.6 1 8.0 5 実験値 42· 1 1 2.9 6 24.4 5 8.2 9 質量分折値 （m/z) : 3 9 0 (M+ + 1 )  C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 42.2 1 3.04 24.6 1 8.0 5 Experimental 42.1 1 2.9 6 24.4 5 8.2 9 Mass fraction (m / z): 390 (M ++ 1)
核磁気共鳴スペク トル （DMS O— d6 ， TMS内部標準） <5 p p m： 3.1 9 ( s， 3 H) , 5.8 1 ( s , 2 H) ， Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS O- d 6, TMS internal standard) <5 ppm: 3.1 9 ( s, 3 H), 5.8 1 (s, 2 H),
7.1 (s, 1 H) ， 7.44 (s, 1 H) ， 7.9 I (s, 1 H) , 8.1 3 (s, 1 H) , 7.1 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.9 I (s, 1 H), 8.1 3 (s, 1 H),
8.45 ( s , 1 H) , 12.57 (s , 1 H) 実施例 i 5  8.45 (s, 1H), 12.57 (s, 1H)
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
1一クロロメチルー 8—フルオロー 7—二トロ 〔1, 2, 4〕 ト リアゾロ 〔4, 3— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) —オン 30 Omg と、 イミダゾ一ル 4 1 Omgに、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 8 ml を加え、 アルゴン雰囲気下、 1 00でで 3時間、 加熱し、 攪桦した。 冷却後、 N, N—ジメチルホルムアミ ドを減圧下留去して得られた 残渣に水を加えて得られた混合物を、 HP— 20 (三菱化成） を充 填したカラムで精製 （溶出溶媒：水：メタノール =4 ： 1〜1 ： 1) し、 8— （ 1一イミダゾリル） 一 1一 （ 1一イミダゾリルメチル） 一 7—二トロ 〔し 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 キノキサリン -4 (5 H) 一オン 1 85mgを得た。 1-Chloromethyl-8-fluoro-7-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-14 (5H) -one 30 Omg and imidazole 41 Omg, N, N —Dimethylformamide (8 ml) was added, and the mixture was heated and stirred at 100 under argon atmosphere for 3 hours. After cooling, N, N-dimethylformamide was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the resulting mixture was purified on a column packed with HP-20 (Mitsubishi Kasei). : Water: methanol = 4: 1 to 1: 1) and 8-(1-1 imidazolyl) 1 1-1 (1-1 imidazolylmethyl) 1 7-2 toro [2, 4] triazolo [4, 3-a] 1 85 mg of quinoxaline-4 (5H) one was obtained.
理化学的性状 Physicochemical properties
融点 1 96 °C, (分解）  Melting point 1 96 ° C, (decomposition)
質量分忻値 （mZz) : 378 (M+ + 1 )  Mass fraction Xin value (mZz): 378 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
5 p p m： 2.84 ( 1 H, s ) , 2.96 ( 1 H, s ) ,  5 ppm: 2.84 (1 H, s), 2.96 (1 H, s),
7.10 - 7.21 (2H, m) , 7.30 - 7.40 ( 2 H， m) , 7. 6 7 - 7. 6 9 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H, s ) ， 7. 9 8 ( 1 H, s ) , 7.10-7.21 (2H, m), 7.30-7.40 (2 H, m), 7.67-7.69 (1 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.98 (1 H, s),
8. 1 7 ( s， 1 H)  8.17 (s, 1H)
実施例 1 6 Example 16
Figure imgf000055_0001
アルゴン雰囲気下、 メタノール 1 O mlに、 氷冷下、 水素化ナトリ ゥム （6 0 %) 1 6 l mgを攪拌しながら加え、 更に同温で 5分間攪 拌した。 この混合物に、 シクロペンタンチオール 4 2 6 ^を、 同 温で加え室温まで昇温し、 1 0分間攪拌した。 得られた混合物を再 び氷冷し、 1一クロロメチルー 8—フルオロー 7—二トロ 〔 1， 2 , 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 キノキサリン一 4 ( 5 H) 一オン 4 0 O mgを加え、 5分間攪拌し、 室温まで昇温して 5時間攪拌した。 反応混合物を、 クロ口ホルム—酢酸ェチルの混合溶媒で希釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトりゥムで乾燥させ、 減圧下 濃縮した。 得られた残渣にイミダゾール 4 6 8 mgと、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド 8 mlを加え 1 0 0。Cで 2時間加熱し攪拌した。 こ の反応混合物を冷却後、 減圧下濃縮し得られた残渣に水及びクロ口 ホルム一酢酸ェチルの混合溶媒を加え抽出した。 有機層を分離し、 水へ飽和食塩水で順次洗浄し、 水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減 圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶出溶媒： クロ口ホルム、 メタノール =95 : 5) で精製し、 1ーシクロペンタンチオメチルー 8— （1—イミダゾリル） 一7 =ニトロ 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 キノキサリン 4 (5H) —オン 1 64mgを得た。
Figure imgf000055_0001
Under an argon atmosphere, 16 lmg of sodium hydride (60%) was added to 1 Oml of methanol under ice cooling with stirring, and the mixture was further stirred at the same temperature for 5 minutes. To this mixture was added cyclopentanethiol 4 ^ at the same temperature, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 10 minutes. The resulting mixture was cooled again on ice, and 1-chloromethyl-8-fluoro-7-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-14 (5H) one 400 mg was obtained. The mixture was stirred for 5 minutes, heated to room temperature, and stirred for 5 hours. The reaction mixture was diluted with a mixed solvent of chloroform and ethyl acetate, washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the obtained residue were added 468 mg of imidazole and 8 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was added to 100 mg. The mixture was heated with C for 2 hours and stirred. After the reaction mixture was cooled, it was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted by adding a mixed solvent of water and ethyl monoethyl acetate. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography. -Purification with (eluting solvent: chloroform-form, methanol = 95: 5), 1-cyclopentanethiomethyl-8- (1-imidazolyl) -17-nitro [1,2,4] triazolo [4,3- a] Quinoxaline 4 (5H) —one 1 64 mg was obtained.
融点 1 69— 70 °C, (分解）  Melting point 1 69— 70 ° C, (decomposition)
質量分析値 (m/z) : 41 2 (M+ + 1 )  Mass spec (m / z): 41 2 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO— ds , TMS internal standard)
6 1.20 - 1.77 ( 8 Η, m) , 1.84 - 1.94  6 1.20-1.77 (8 Η, m), 1.84-1.94
( 1 H, m)， 4.66 ( 1 H， s ) ,  (1 H, m), 4.66 (1 H, s),
7.14 ( 1 H, s , 7.48 ( 1 H， s )， 7.96 ( 1 H， s ) , 8.14 ( 2 H， s) 実施例 1 7  7.14 (1H, s, 7.48 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.14 (2H, s)
Figure imgf000056_0001
水素化ナトリウム （60%油性） 0.1 9 gをへキサンで 2回洗净 後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 4mlを加えた。 これをアルゴン 雰囲気下、 氷冷下ィミダブール 0.27 gを加え、 ゆつくり室温に戻 した。 15分後、 再び氷冷下 7—フルオロー 8—二トロ— 1—プロ ピル 〔 1， 2 , 4〕 トリァゾロ 〔 4 , 3— a〕 キノキサリン一 4 (5H) —オン 0.39 gを加えた。 すぐ室温に戻し、 そのまま 2.5 時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 水を加え、 さらに希塩酸を加えて pH7とした。 生じた結晶を濾過し、 水洗、 イソプロパノール、 酢酸 ェチルで洗浄すると、 7— （ 1—イミダゾリル） 一 8—ニトロ一 1 一プロピル 〔 1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 キノキサリン — 4 ( 5 H) —オンを 0.4 1 g得た。
Figure imgf000056_0001
After washing 0.19 g of sodium hydride (60% oily) twice with hexane, 4 ml of N, N-dimethylformamide was added. Under an argon atmosphere, 0.27 g of imidabur was added thereto under ice-cooling, and the temperature was slowly returned to room temperature. After 15 minutes, 0.39 g of 7-fluoro-8-nitro-1-propyl [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-14 (5H) -one was added again under ice cooling. The mixture was immediately returned to room temperature and stirred for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated, water was added, and diluted hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 7. The resulting crystals are filtered, washed with water, isopropanol, acetic acid Washing with ethyl afforded 0.41 g of 7- (1-imidazolyl) -18-nitro-11-propyl [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-4 (5H) -one .
理化学的性状 Physicochemical properties
融点 1 8 5〜 1 8 9 °C, (分解）  Melting point 1 85-1 89 ° C, (decomposition)
元素分析値 (C15H13N7 〇3 · H2 〇として） Elemental analysis (as C 15 H 13 N 7 〇 3 · H 2 ）)
C (%) H (%) N (%) 理論値 50.4 2 4.2 3 27.44  C (%) H (%) N (%) Theoretical 50.4 2 4.2 3 27.44
50.23 4.24 27.34 質量分析値 （mZ z ) : 34 0 (M+ + 1 ) 50.23 4.24 27.34 Mass spectrometry value (mZ z): 34 0 ( M + + 1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） dp pm： 1.1 2 (3H, t) , 1.9 6 ( 1 H, m) ， Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) dp pm: 1.1 2 (3H , t), 1.9 6 (1 H, m),
3.4 0 (2H， m) 7.1 4 ( 1 H， s ) , 3.4 0 (2H, m) 7.1 4 (1H, s),
7.4 3 ( 1 H, s) 7.5 1 ( 1 H， s ) ， 7.4 3 (1 H, s) 7.5 1 (1 H, s),
8.0 0 ( 1 H， s) 8.6 6 ( 1 H, s ) ，  8.0 0 (1 H, s) 8.6 6 (1 H, s),
12.5 ( 1 H)  12.5 (1 H)
実施例 1 8 Example 18
Figure imgf000057_0001
硫酸 7mlに氷冷下 8— 〔4一 （2—ァセタミ ドエチル） 一 1ーィ ミダゾリル〕 イミダブ 〔 1, 2— a〕 キノキサリン一 4 (5H) — オン 6 6 Omgを溶解させ、 硝酸力リゥム 0.22 gを加えた。 室温に 戻して 1時間後、 反応液を氷水に注加した。 これに希カセイソ一ダ 水を加え PHを 7とした。 生じたオイル状物質を水洗後塩酸水に溶解 し、 濃縮後、 エタノールを加えて結晶として、 8— 〔4— (2—ァ セ夕ミ ドエチル） 一 1一イミダゾリル〕 一 6—二トロイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 キノキサリン一 4 (5H) 一オンを 1 60 mg得た。
Figure imgf000057_0001
8- [4-1- (2-acetamidoethyl) -11-midazolyl] imidab [1,2-a] quinoxaline-1 4 (5H) -one 66 mg in sulfuric acid 7 ml dissolved in ice-cooled nitric acid solution 0.22 g was added. One hour after returning to room temperature, the reaction solution was poured into ice water. This is a rare case Water was added to adjust the pH to 7. The resulting oily substance was washed with water, dissolved in aqueous hydrochloric acid, concentrated, and ethanol was added to form crystals to give 8- [4- (2-acetamidoethyl) -11-imidazolyl] -1-6-tromididazo [1 , 2—a] 160 mg of quinoxaline-1 (5H) one was obtained.
理化学的性状 Physicochemical properties
融点 184〜： I 86°C， ( 1 NHC 1 -E t OH) 元素分析値 (Ci7Hi5N7 0* ■ 2HC 1 · 2H2 0として） Melting point 184-: I 86 ° C, (1 NHC 1 -Et OH) Elemental analysis (Ci 7 Hi 5 N7 0 * ■ 2HC 1.2H 2 0)
C (%) H (%) N {%) C I (%) 理論値 41.65 4.32 20.00 14.46  C (%) H (%) N (%) C I (%) Theoretical 41.65 4.32 20.00 14.46
41.5 1 5.0 1 20.34 14.1 4 質量分析値 （mZz) : 382 (M+ + 1 ) 41.5 1 5.0 1 20.34 14.1 4 Mass spectrometry value (mZz): 382 (M + + 1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— ds , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO— ds , TMS internal standard)
<?P pm： 1.8 1 (3 H, s) , 2.85 ( 2 H, m) ,  <? P pm: 1.8 1 (3 H, s), 2.85 (2 H, m),
3.40 (2H， m)， 6.50 (b r) ,  3.40 (2H, m), 6.50 (br),
8.02, 8.22〜8.28, 8.72, 9.59 ,  8.02, 8.22 to 8.28, 8.72, 9.59,
9.8 1 , 10.12 (計 8 H)  9.8 1, 10.12 (total 8 H)
実施例 1 9 Example 19
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
2—クロロー 3— N— (2—ヒドロキシー 1ーブチルァミノ） 一 6— （ 1一イミダゾリル） 一 7—トリフルォロメチルキノキサリン & 9 Onigにチォニルクロライド 2mlを加え攪拌した。 反応終了を T LC (5%メ夕ノ一ル 'クロ口ホルム） で確認後、 濃縮しクロマト にて精製すると 4一クロロー 1ーェチル— 1 , 2—ジヒドロー 8— ( 1一イミダゾリル） 一 7—トリフルォロメチル 〔 1 , 2— a〕 キ ノキサリンを 3 0 Omg得た。 つづいて、 これをエタノール— 1規定 塩酸水 （ 1 : 1 ) 3mlに溶解し、 2.5時間加熱した。 反応液を濃縮 後 HP— 2 0レジンで精製して 1ーェチルー 1， 2—ジヒドロー 8 - ( 1一イミダゾリル） 一 7—トリフルォロメチル 〔 1 , 2— a〕 キノキサリン— 4 (5H) —オンを 6 9mg得た。 To 2-chloro-3-N- (2-hydroxy-1-butylamino) -16- (11-imidazolyl) -17-trifluoromethylquinoxaline & 9 Onig, 2 ml of thionyl chloride was added and stirred. After confirming the completion of the reaction by TLC (5% methanol in chloroform), concentrate and chromatograph Then, 30 Omg of 4-chloro-1-ethyl-1, 2-dihydro-8- (1-imidazolyl) -17-trifluoromethyl [1,2-a] quinoxaline was obtained. Subsequently, this was dissolved in 3 ml of ethanol-1N aqueous hydrochloric acid (1: 1) and heated for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated and purified with HP-20 resin to purify 1-ethyl-1,2-dihydro-8- (1-imidazolyl) -17-trifluoromethyl [1,2-a] quinoxaline-4 (5H) -one Was obtained in an amount of 69 mg.
理化学的性状 Physicochemical properties
融点 2 9 3〜29 7°C， （分解）  Melting point 293-297 ° C, (decomposition)
元元素素分分析析値値 （C16H14N5 F3 0 · 0.5 H2 〇として） Elemental element analysis analysis value (as C 16 H 14 N 5 F 30 · 0.5 H 2 〇)
C {%) H (%) N {%) 理論値 53.6 3 4.2 1 1 9.5 4  C (%) H (%) N (%) Theoretical 53.6 3 4.2 1 1 9.5 4
54.0 8 4.2 1 1 9.0 3 質量分析値 （m/z) : 3 5 0 (M+ + 1) 54.0 8 4.2 1 1 9.0 3 Mass spectrometry value (m / z): 3 5 0 (M + + 1)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO— ds , TMS internal standard)
5p pm： 0.8 0 (3H, t ) , 1.6 0 ( 1 H, m) ， 5p pm: 0.80 (3H, t), 1.60 (1H, m),
1.6 8 ( 1 H， m) , 3.8 2 ( 1 H, d d) ， 4.08 ( 1 H, d d)， 4.6 6 ( 1 H, m) , 7.07 ( 1 H， s) , 7.22 ( 1 H， s) , 7.36 ( 1 H, s ) , 7.4 5 ( 1 H, s ) , 1.6 8 (1H, m), 3.82 (1H, dd), 4.08 (1H, dd), 4.66 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.22 (1H, s) , 7.36 (1 H, s), 7.4 5 (1 H, s),
7.79 ( 1 H, s ) , 1 1.8 6 ( 1 H, s) 前記した例示化合物以外に、 以下に表の形式を用い、 本発明の別 の化合物を示す。 これらの化合物は、 上記の工程図及び実施例中に 記載した合成経路と方法、 及び通常の当業者によって公知のそれら の変法を用いて合成することができ、 特別の実験を必要とするもの ではない。 実施例 A7.79 (1 H, s), 11.86 (1 H, s) In addition to the above-exemplified compounds, other compounds of the present invention are shown below in the form of a table. These compounds can be synthesized using the synthetic routes and methods described in the above schemes and examples, and modifications thereof known to those of ordinary skill in the art and require special experimentation. is not. Example A
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
実施例
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
Example
R1 R 1
22) 8一 N- 7 - Ν02 νί 22) 8-1 N- 7-Ν0 2 νί
23) 8一一 Ν - 7-Ν02 FN、 23) 8 11 Ν-7-Ν0 2 F N,
24) 8一 N— 7一 Ν02 ί=\ z 24) 8 1 N— 7 1 Ν0 2 ί = \ z
25) 8一 Ν- 7-Ν02 25) 8 1 Ν- 7-Ν0 2
ζ  ζ
26) 8一 Ν - 7-Ν02 26) 8 1 Ν-7-Ν0 2
Η Η
厂 Ν、  厂 Ν,
27)ノ 8一 Ν- 7 -Ν02 /=\ 27) No 8 一 Ν- 7 -Ν0 2 / = \
ζ  ζ
Η Η
「Ν、  "Ν,
28) 8一 7 -Ν02 28) 8 1 7 -Ν0 2
Η Η
厂 Ν、  厂 Ν,
2 9) 8一 Ν- 7 -Ν02 2 9) 8 1 Ν- 7 -Ν0 2
CH3 CH 3
30) 7-Ν02 30) 7-Ν0 2
8 -し N - 8-then N-
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
処方例
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Prescription example
凍結乾燥製剤 Lyophilized formulation
1バイアル中  In one vial
本発明化合物 5 Omg (0.5 %) クェン酸 2 1 Omg (2.1 %) Compound of the present invention 5 Omg (0.5%) Cunic acid 21 Omg (2.1%)
D—マンニトール 1 0 Omg (1.0 水 8 0 Onilをとり、 本発明化合物 5 g、 クェン酸 2 1 g及び D— マンニトール 1 0 gを順次加えて溶かし、 水を加えて 1 0 0 0 mlと する。 この液を無菌的に濾過した後、 褐色のバイアルに 1 0mlずつ 充填し、 凍結乾燥し、 用時溶解型の注射液とする。 D-mannitol 10 Omg (1.0 Take 80 Onil in water, add 5 g of the compound of the present invention, 21 g of citric acid and 10 g of D-mannitol sequentially to dissolve, and add water to make 100 ml. This solution is aseptically filtered, filled into brown vials at a volume of 10 ml each, and lyophilized to give a ready-to-use solution.

Claims

1. 一般式 （ I ) 1. General formula (I)
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
(式中の記号は以下の意請味を表わす。 (The symbols in the formula represent the following requests.
A N— :低級アルキル基又は低級アルカノィルァミノ低級アルキ ノ の ル基で置換されていてもよい窒素原子 2乃至 3個を含む 5員複 囲 A N—: 5-membered group containing 2 to 3 nitrogen atoms which may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkanoylamino lower alkino group
R1 ：ニトロ基又はトリフルォロメチル基。- R 1 : nitro group or trifluoromethyl group. -
R2 R2 R3 R4 R 2 R 2 R 3 R 4
I I I I  I I I I
X ：式 一 N = C— , — C = N—， 一 C = C一 又は  X: The formula one N = C—, — C = N—, one C = C one or
R5 R6 R 5 R 6
I I  I I
-CH-CH- で示される基。  A group represented by -CH-CH-.
R2 , R3 ， R4 ， R5 及び R6 ：同一又は異つて、 水素原子、 低 級アルキル基、 又は式 一 B— R7 若しくは一 B— S (0)„ 一 R8 で示される基。 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are represented by a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a formula B—R 7 or a B—S (0) „R 8 Base.
B ：単結合又は低級アルキレン基。  B: a single bond or a lower alkylene group.
R7 ：モノー若しくはジー低級アルキルアミノ基、 又はイミダゾリ ル基。 R 7 : a mono- or di-lower alkylamino group, or an imidazolyl group.
n： 0、 1又は 2。 n: 0, 1 or 2.
R8 ：低級アルキル基又はシクロアルキル基。 ） で示される縮合キノキサリノン誘導体、 その互変異性体、 その製薬 学的に許容される塩、 又はその水和物。 R 8 : a lower alkyl group or a cycloalkyl group. ) A fused quinoxalinone derivative represented by the formula: or a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
2. A N—がイミダゾリル基又は 1， 2 , 4—トリアゾリル基で ある請求項 1記載の化合物 2. The compound according to claim 1, wherein A N— is an imidazolyl group or a 1,2,4-triazolyl group.
3. ( A N—がイミダゾリル基であって、 かつ Xが式 3. (A N— is an imidazolyl group, and X is a group of the formula
R3 R4 R5 R6 R 3 R 4 R 5 R 6
I I I I  I I I I
-C = C- 又は — CH— CH— （式中、 R3 , R R 及び Rs は前記の意味を有する） で示される基である請求項 2記載 の化合物。 -C = C-or - CH- CH- (wherein, R 3, RR and R s are as defined above) The compound according to claim 2, wherein a group represented by.
4. 8— （1一イミダゾリル） 一 7—トリフルォロメチルイミダゾ 〔1， 2— a〕 キノキサリン一 4 (5H) —オン  4.8— (1 imidazolyl) 1 7-trifluoromethylimidazo [1,2-a] quinoxaline 1 4 (5H) —one
5. 1， 2—ジヒドロー 1ーェチルー 8— （ 1一^ Γミダゾリル） 一 7—二トロイミダゾ 〔1, 2— a〕 キノキサリン一 4 (5 H) ーォ ン0 5. 1,2-Dihydro-1-ethyl-8- (1 ^^ midazolyl) 1-7-Troymidazo [1,2-a] quinoxaline-1 4 (5H) one 0
6. 1ーェチルー 8— （1一イミダゾリル） 一 7—二トロイミダゾ 〔1, 2 -a) キノキサリン一 4 (5 H) —オン。  6. 1-Ethyl-8- (1-Imidazolyl) -17-Troimidazo [1,2-a) quinoxaline-14 (5H) -one.
7. 請求項 1に記載の化合物 （I) 、 その互変異性体、 その製薬学 的に許容される塩、 又はその水和物及び製薬学的に許容される担体 からなる医薬組成物。  7. A pharmaceutical composition comprising the compound (I) according to claim 1, a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
8. グルタメート受容体拮抗剤である請求項 7記載の医薬組成物。 8. The pharmaceutical composition according to claim 7, which is a glutamate receptor antagonist.
9. 向精神薬である請求項 7記載の医薬組成物。 9. The pharmaceutical composition according to claim 7, which is a psychotropic drug.
1 0. 抗虚血薬である請求項 7記載の医薬組成物。  10. The pharmaceutical composition according to claim 7, which is an anti-ischemic drug.
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