WO1993014101A1 - 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide derivative and production thereof - Google Patents

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WO1993014101A1
WO1993014101A1 PCT/JP1993/000031 JP9300031W WO9314101A1 WO 1993014101 A1 WO1993014101 A1 WO 1993014101A1 JP 9300031 W JP9300031 W JP 9300031W WO 9314101 A1 WO9314101 A1 WO 9314101A1
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group
compound
protected
hydroxyl group
formula
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Application number
PCT/JP1993/000031
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Tomio Takeuchi
Sumio Umezawa
Osamu Tsuchiya
Shunji Kageyama
Toshiaki Miyake
Naoki Matsumoto
Kaichiro Kominato
Hiroshi Tanaka
Takeo Yoshioka
Original Assignee
Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Definitions

  • the present invention relates to a production intermediate useful for producing 3,4′-dideoxime-minosyltylonolide, which is an antibacterial substance having an excellent infection-protecting action, and a method for producing the compound.
  • 3,4'-Dideoxime force minosyltyronolide or a salt thereof is a substance that has antibacterial activity against Gram-positive and -negative microorganisms, and is particularly useful as an antibacterial agent that is excellent in preventing infection.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 2-27758904 Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 2-27758904.
  • 3,4'-dide-produced xyminosyltylonolide after protecting the functional group of mykinominosyltyronolide, which is an acid hydrolyzate of thycin, is converted into 3rd and 4'positions. It can be produced by deoxylation of a hydroxyl group and further deprotection.
  • deoxylation of the 4′-position hydroxyl group for example, after sulfonylation of the 3′- and 4′-position hydroxyl groups, Journal-of-Antibiotics U.
  • Antibiotics 34, 1374-1376 Page or a method described in JP-A-2-191295, in which a hydroxyl group at the 4'-position is halogenated, and a halogen atom is reductively removed using tributyltin hydride.
  • the hydroxyl group at the 3-position can be deoxygenated by removing sulfonic acid under alkaline conditions to form a double bond, and then catalytically reducing the double bond.
  • an object of the present invention is to provide a useful intermediate for producing 3,4′-dideoxime-forming minosyltylonolide.
  • the present invention provides a useful intermediate for producing 3,4′-dideoxime minosyltylonolide, which is represented by the following formula (I):
  • A represents an optionally protected carboxy group
  • B represents an optionally protected aldehyde group
  • R ′ represents an optionally protected hydroxyl group
  • R 2 represents Represents a hydrogen atom or an acyl group
  • W represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkanoloxy group, or a substituted sulfonyloxy group
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group Provided that the compound represents a double bond or a single bond).
  • R 1 is of the following formula:
  • W is a hydrogen atom or a substituted sulfonyloxy group
  • Y is A compound of the formula (I), wherein the compound is a hydrogen atom, a halogen atom or a substituted sulfonyloxy group, and-is a single bond;
  • W is a hydrogen atom or a lower alkanoyloxy group
  • R ′ is an optionally protected hydroxyl group, provided that R ′ is the following formula:
  • W is a hydrogen atom or a lower alkanoyloxy group.
  • Y is a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group, provided that —— ⁇ ⁇ represents a double bond when W represents a hydrogen atom and W represents a lower alkanoyloxy group;
  • a compound of formula (I) which is a single bond in some cases
  • A represents an optionally protected carbonyl group
  • B represents an optionally protected aldehyde group.
  • the protecting group for the carbonyl group or the aldehyde group any one which is obvious to those skilled in the art may be used.
  • acetal (or thioacetal) such as dimethylacetal (dimethylketal), acetylacetal (getylketal), acetylethylacetal (ethyleneketal), propyleneacetal (propyleneketal), etc.
  • ketals (or thioketals), or those having a substituent such as a methyl group on these groups can be used.
  • R ′ represents an optionally protected peroxy group. Any hydroxyl-protecting group may be used as long as it is obvious to those skilled in the art.
  • alkyl silyl groups such as t-butyldimethylsilyl, dimethylsexylsilyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tri (t-butyl) silyl, etc., trityl group, tetrahydrovilanyl group, tetrahydrofuranyl group, allyl group,
  • a substituted or unsubstituted lower alkanol group such as an acetyl group, a benzoyl group, a benzyl group, a methoxymethyl group, a benzyloxycarbonyl group, or the like can be used.
  • substituted or unsubstituted acetyl group examples include fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, bromoacetyl, and dibutyl.
  • a halogen-substituted acetyl group such as D-moacetyl group or an alkoxyacetyl group such as a methoxyacetyl group, an ethoxyacetyl group or a phenoxyacetyl group can be used.
  • a mysinosyl group may be used as the hydroxyl-protecting group, and the hydroxyl group of the mysinosyl group may be protected by the above-mentioned hydroxyl-protecting group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an acyl group.
  • acyl group for example, a lower alkanoyl group, a lower alkenoyl group, an aroyl group, a phenyl (lower) alkanoyl group, or the like can be used.
  • the lower alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More specifically, as an acyl group, for example, Four
  • a phenyl (lower) alkenyl group such as a phenyl group, a phenylacetyl group, a phenylpropionyl group, or a phenylhexanoyl group.
  • W represents a nitrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, or a substituted sulfonyloxy group.
  • the lower alkenyl group include a directly branched alkanoyloxy group having from l to 6 carbon atoms. More specifically, for example, an acetooxy group, a propionyloxy group and the like can be used as the alkenyl group.
  • Substituted sul Honiruokishi group is a group shown by a 0S0 2 R 3.
  • R 3 represents, for example, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group, a 2-oxo 10-bornanyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl.
  • the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a 1-methylbutyl group, a 2-methylbutyl group, and a neopentyl group. Can be done.
  • Examples of the substituted or unsubstituted aryl group include phenyl, P-methoxyphenyl, p-ditrophenyl, P-fluorophenyl, 0, P-difluoro ⁇ phenyl, p-chlorophenyl, and m-chlorophenyl.
  • Examples of the substituted or unsubstituted aralkyl group include a benzyl group, a p-nitrobenzyl group, an o, p-dinitrobenzyl group, a p-chlorobenzyl group, an m-chlorobenzyl group, and a P-methylbenzyl group. And m-methylbenzyl group, 0-methylbenzyl group, 0, P-dimethylpentyl group, P-methoxybenzyl group, and P-fluorobenzyl group.
  • Y represents a nitrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group.
  • the nitrogen atom for example, any of a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like may be used.
  • Substituted sulfonylo As the xy group, those described above may be used.
  • Y represents a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group
  • the configuration of the substituent Y is cis or trans with respect to the adjacent dimethylamino group (-N (CH 3 ) 2 ).
  • the compound represented by the formula (I) includes a geometric isomer in which the configuration of the substituent Y takes a cis configuration or a trans configuration with respect to the adjacent dimethylamino group (_N (CH 3 ) 2 ), and the isomers thereof. A mixture of any proportion of the body is included. Further, in the compound represented by the formula (I) of the present invention, one part represents a double bond or a single bond.
  • W is a hydrogen atom or a substituted sulfonyloxy group
  • Y is hydrogen
  • Compounds of formula (I) which are an atom, a halogen atom or a substituted sulfonyloxy group, and a part of which is a single bond.
  • R 1 may be a protected hydroxyl group wherein R 1 is a group represented by the following formula:
  • Z represents CHR 4 or 00, and R 4 represents a hydroxyl group which may be protected.
  • W is a hydrogen atom or a lower alkanoyl quino group
  • Y is a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group, provided that the —— moiety is a double bond when it represents W or a hydrogen atom, and is a single bond when W represents a lower alkanoyloxy group.
  • Mention may be made of compounds of the formula (I) which are bonds.
  • Z represents CHR 4 or 00, and R 4 represents an optionally protected hydroxyl group.
  • hydroxyl group which may be protected those described above except for the peracid group protected by the mycinosyl group may be used.
  • the compounds of the present invention can be produced, for example, according to the schemes shown below. However, the compounds of the present invention and the production methods thereof are limited to those described in these schemes. There is no.
  • the numbers of the compounds described in Ski A correspond to the numbers of the examples described herein.
  • EDMT Myosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal)
  • TBDS-BDMT 23-Ot-butyldimethylsilyl myosinyltyronolide 9,20-bis (ethyleneacetal)
  • 3,4-Bes-TBDS-EDMT 3,4'-di-0-benzylsulfonyl -23-C-butyldimethylsilyl myominosyl tie ⁇ -noride 9,20-bis (ethylene acetal)
  • 3-Bes-4 '-I-TBDS-EDMT 3-0-Benzylsulfonyl -23 ⁇ 0 + butterdimethylsilyl -4'-Doxy-4'-Domecaminosyltylonolide 9,20-bis (ethylene Acetal)
  • 2-Ac-EDDM 2'- ⁇ -acetyl-desmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) "-Ac-4" -TMS-EDDM: 20-acetyl-4 "-0 ⁇ trimethylsilyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
  • 2'-Ac-EDMT 3,2'-di-0-acetylmylminosyltyronolide 9,20-bis (ethylenacetal)
  • 2'-Ac-4'-Ms-TBDS-EDMT 3,2'-di-0-acetyl -23- ⁇ -t-butyldimethylsilyl -4'- ⁇ -methanesulfonyl myinominosyltyrone Ride 9,20-bis (Ethylene acetate--, 2'-Ac-4'-I-TBDS-ED.
  • T 3,2'-Di-0-acetyl -23-Ot-butyldimethylsilyl- 3,4'-dideoxy-4'-dodocaminosyltylonolamide 9,20-bis (ethylene acetal) Missing scheme
  • A, B, R ′, and R 2 are as defined above, W and Y are hydroxyl groups, and ---- by reacting a, B, R 1, and!? 2 is as defined above, W and Y are substituted sulfonyloxy groups, and-a process for producing a compound of the formula U) in which a part is a single bond;
  • A, B, R 1 , and R 2 are as defined above, W is a substituted sulfonyloxy group, Y is a halogen atom, and-is a single bond.
  • the myo-minosyltylonolide derivatives shown in Production Schemes 1 and 2 can be produced from easily available Thai-mouth synths. For example, it may be produced by protecting a hydroxyl group, an aldehyde group, and a carbonyl group of mycaminosyltyronolide obtained by subjecting Thai mouth syn to acid hydrolysis, if necessary, by protecting with the above protecting group. .
  • tylosin is treated with an acid anhydride to obtain 2′-0-acyltyl oxacin according to the method described in Journal of Antibiotics (, 661, 1982), and the compound is further acidified.
  • a mycaminosyltyronolide derivative having a mycinosyl group may be produced at the same time as the hydrolysis or after the hydrolysis with a protecting group.
  • the myo-minosyltylonolide derivative produced in this way is By reacting with a sulfonating agent, a compound in which the hydroxyl group at the 3-position and the 4-position has been converted to a substituted sulfonyloxy group can be produced.
  • a sulfonating agent for example, a halide or an anhydride may be used as the sulfonylating agent, but a sulfonylating agent that provides a desired substituted sulfonyloxy group is easily selected by those skilled in the art.
  • sulfonylating agent for example, methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, ethanesulfonyl rechloride, and chlorobenzene.
  • the sulfonylation reaction using the sulfonylating agent described above may be usually performed in an organic solvent at a temperature of 140 ° C. to +50 :.
  • the solvent for example, acetonitrile, acetone, methylethylketone, dimethylsulfoxide, dioxane, toluene and the like may be used.
  • Pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine and the like may also be used as the basic catalyst and Z or solvent.
  • the minosyltylonolide derivative can be prepared in an inert solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, dimethoxyethane, dimethylformamide, etc. in a solvent such as sodium salt, sodium salt, potassium salt, lithium bromide, tetrabutyl chloride or bromide.
  • a halogenating agent such as ammonium or tetrabutylammonium chloride, a compound selectively halogenated at the 4'-position can be produced.
  • the halogenation reaction may be usually performed at room temperature to 100 ° C. depending on the type of the substituted sulfonyloxy group. Depending on the halogenation conditions, some compounds with double bonds at the 2-, 3- or 3- and 4-positions may be formed, but these compounds may be used as starting compounds in the next step. .
  • the 3,4 ′ dideoxy derivative can be produced.
  • This reaction can be carried out, for example, by catalytic reduction using a catalyst in a solvent inert to the reaction.
  • sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, carbon dioxide lime, hydrogen carbonate lime, etc., preferably potassium carbonate can be used as the base to be used.
  • the bases are usually used at a ratio of 15 mol to the 3-substituted sulfonyloxy 14'-halogen compound serving as a substrate.
  • the catalysts used for catalytic reduction are platinum, platinum, and platinum. Radium, Raney nickel and the like, preferably Raney nickel can be mentioned.
  • the amount of the catalyst used varies depending on the type of the catalyst, but generally, it may be used in a ratio (weight) of 1/10 to 1 with respect to the substrate compound.
  • the inert solvent include solvents such as methanol, ethanol, and tetrahydrofuran.
  • the catalytic reduction may be carried out, for example, at a hydrogen addition pressure of normal pressure to 5 Kg m 2 , and a reaction temperature of, for example, under cooling to room temperature, preferably 1 to 10 to 30. These conditions vary depending on the type of the starting compound and the catalyst, but are appropriately selected by those skilled in the art.
  • the 3- and 4-positions of the 3-substituted sulfonyloxy monohalogen compound can be simultaneously hydrogen-substituted, so that the 3,4'-dideoxy compound is produced in one step and in high yield. can do.
  • the 3,1-dideoxy compound thus obtained can be converted into 3,4′-dideoxime-potency minosyltylonolide or a salt thereof, which is useful as an antibacterial agent, by removing a protecting group according to a conventional method. Can be converted.
  • the removal of the protecting group may be usually carried out by treating with a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or the like, or by treating it with an organic acid such as sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or trichloroacetic acid.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or the like
  • an organic acid such as sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or trichloroacetic acid.
  • a solvent such as dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or cetonitrile
  • an arylsulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, or an alkylsulfonic acid such as methanesulfonic acid
  • the mycinosyl group when used as a protecting group for a hydroxyl group, the mycinosyl group may be oxidized to a corresponding ketone body, and then removed by treatment with an acid or a base.
  • A, B, and R 2 are as defined above, W is a hydrogen atom, Y is a hydroxyl group, and R 1 is a protected hydroxyl group.
  • W is a hydrogen atom
  • Y is a hydroxyl group
  • R 1 is a protected hydroxyl group.
  • the readily available 3-0-acetylthiol cinnamate (Journal-of-Antibiotics 27, 542, 1979) can be used, for example, by the journal It is acylated according to the method described in Antibiotics (35, 661, 1982) to give 2,4 "di or 2, 4, 4", 4 ", -tri-0-acyl-3-0-acetyl type. After conversion to oral synth, use about 1.1 to 1.5 moles of acid catalyst to the obtained compound.
  • examples of the alcohol compound include methanol, ethanol, and proha.
  • phenol, butanol, ethylene glycol, propanediol, and 2,3-butanediol can be used, and these are used in an amount of about 5 to 20 mol based on the starting material.
  • Ethyl orthoformate, methyl orthoformate, anhydrous calcium chloride, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, molecular sieves, etc. can be used as a dehydrating agent.
  • Acid, Toluenesulfonic acid, Methanesulfonic acid, Sulfuric acid, Annoic acid List 15 etc. should be used.
  • the base used in the deacidification step includes sodium hydride, potassium tert-butoxide, magnesium methoxide, magnesium methoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, 1,8-diazabi- sic mouth [5. 4. 0] -7-Pendecene, 1,5-diazavicik mouth [4. 3. 0] -5-Nonene may be used.
  • the above compound is reacted with the above sulfonylating agent in an inert solvent in the presence of an organic base such as pyridine, collidine, lutidine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc. at a temperature of about 25 to 25 ° C.
  • the compound can be converted to a compound in which Y is a substituted sulfonyloxy group.
  • a solvent such as acetone, methylethyl ketone, dimethoxyethane, acetonitril, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, etc.
  • Halogenating agent, 50 ⁇ LOO.
  • A, B and R 2 are as defined above, W is a hydrogen atom, Y is a halogen atom, and R 1 is Using a compound having a protected hydroxyl group and a double bond at the 3 -position and the 4 '-position simultaneously using a compound having a double bond to convert it to a t 3,4' -dideoxy compound, for example, Catalytic reduction may be performed under alkaline conditions according to the above reaction conditions. Thereafter, if the protecting group is removed by a conventional method, 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide or a salt thereof useful as an antibacterial agent can be produced.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, according to Production Scheme 3-2 by using 3-0-acetylsilicone as a raw material.
  • 3-0-acetylsilicone can be acylated according to the method described in Journal of Antibiotics (35, 661, 1982) to form 2 ', 4' "-or 2 ', 4
  • the obtained compound is subjected to an acetalization reaction using a dehydrating agent, an alcohol compound, and an acid catalyst.
  • a 9,20-bis-butarate form of 2 ', 4 "-di-0-yl-syl-3-0-acetyltildesmycosin can be produced.
  • the compound may be used alone or in combination with an inert solvent.
  • Alcoholization Of course, methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylenic colile, propanediol, 2,3-butanediol, and the like are used, and they are used in an amount of 5 to 20 mol per 1 mol of the macrolide compound. It should be used at the ratio of As the inert solvent, toluene, benzene, ethyl alcohol, chloroform, dichloromethane, or the like may be used.
  • methyl orthoformate, anhydrous calcium chloride, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, and molecular sieve can be used in addition to ethyl ethyl formate.
  • the acid catalyst include benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, and Amberlyst 15 in addition to ⁇ -'toluenesulfonic acid.
  • the acid catalyst is used in an amount of 1.1 to 1 mol per mol of the raw material compound;
  • the reaction may be carried out at a temperature of 5 to 801: preferably 20 to 70: particularly preferably room temperature to 50.
  • the compound thus obtained can be converted to a compound in which the 4'-position is sulfonylated by subjecting it to a sulfonylating agent under the above reaction conditions.
  • the compound sulfonylated at the 4'-position is relatively unstable, and it is preferable to perform iT for the next reaction without isolation or purification.
  • the compound in which the 4'-position is sulfonylated can be converted into a compound in which the 4'-position is halogenated by halogenating the compound under the above-mentioned conditions.
  • the 2,3-dehydrated acid product produced in this way was prepared as in Example
  • a catalyst such as Raney nickel
  • a base with a hydrogen pressure of from normal pressure to about 4.0 kg m 2
  • 3,4′-dideoxy Desmycosin bisacetal is obtained.
  • This reaction may be carried out, for example, at room temperature.
  • the base for example, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate carbonate, sodium carbonate carbonate, sodium carbonate, etc. is used in an amount of 1 to 3 mol per mol of the macrolide compound. do it.
  • Raney nickel When Raney nickel is used as the catalyst, the kind of Raney nickel is not particularly limited, and for example, NDT-65 or NDHT-90 ⁇ manufactured by Kawaken Fine Chemical Co., Ltd. can be used.
  • the reaction is preferably carried out using 0.1 to 0.5 parts by weight of the catalyst per 1 part by weight of the macrolide compound.
  • the obtained compound is treated with about 1.1 equivalents of an acid anhydride to acylate the 2'-position to give 2'-0-acyl-3,4'-dideoxydesmycosin bisacetate. Can be manufactured.
  • a compound in which the hydroxyl group at the 4 "-position is oxidized can be produced in high yield.
  • the oxidizing agent include dimethylsulfoxide, monolinged acetic acid and dimethyl.
  • a general oxidizing agent for secondary hydroxyl group may be used in addition to the combination of monoethylamine, etc.
  • the oxidizing agent may be used at a ratio of about 2 to 10 mol per 1 mol of the starting compound. Although it depends on the type of the oxidizing agent, it may be performed at -20 to 80.
  • the mycinose moiety can be easily removed by treating the 4 "-oxo form obtained by the above-mentioned method with a base in an inert solvent.
  • the 4" -oxo form can be converted to methanol, In an organic solvent such as ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, dimethylformamide, or a mixture thereof, or a mixture of these organic solvents and water, sodium hydroxide, hydroxylated water, sodium carbonate, or carbonic acid
  • the treatment may be performed with a base such as potassium, ammonium acetate, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, but is preferably performed at room temperature or lower. No.
  • the removal of the acetyl group at the 2-position may be carried out by an alcoholysis reaction in a solvent such as methanol or ethanol prior to demycinination ⁇ , or by the same alcoholysis after the above demycinination.
  • a solvent such as methanol or ethanol prior to demycinination ⁇
  • the thus obtained 3,4'-dideoxime minosyltylonolide bisacetal is dissolved in an organic solvent such as tetrahydrofuran or dioxane and then treated with dilute hydrochloric acid to deacetalize (deketalization). )
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran or dioxane
  • 3-0-acetyl-4'-0-isovaleri mysino sirtaiguchi shin an iridide described in JP-B-60-16960
  • JP-B-60-16960 an iridide described in JP-B-60-16960
  • 2, -0-acyl-3-0-acetyl-4 "-0-isovaleri The obtained compound can be converted into an acid under an acidic condition, for example, in an aqueous solution of sulfuric acid, hydrochloric acid, or acid, for example, at ⁇ 10 to 100, preferably at 10 to 60: Hydrolysis at 2 ° C.
  • sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, pyridine, An inorganic or organic base such as lutidine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, imidazole and the like may be used.
  • the reactive silyl compound include trimethylsilyl chloride, triethylsilyl ⁇ -lide, triprovilsilyl u-lide, t-butyldimethylsilyl chloride, dimethoxymethylsilyl chloride, dimethyl fluoride. Nylsilyl chloride or the like may be used.
  • the reaction can be performed at -10 to 50 ° C.
  • the above compound, in which the hydroxyl group at position 23 is protected, is dissolved in an inert solvent such as toluene, getyl ether, tetrahydrofuran, dimethyloxetane, dioxane, dimethylsulfoxide, or methylformamide, and then hydrogenated with sodium hydroxide.
  • an inert solvent such as toluene, getyl ether, tetrahydrofuran, dimethyloxetane, dioxane, dimethylsulfoxide, or methylformamide
  • T-butoxylium ma: Nesium methoxide, magnesium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, 1,8-diazabicyclo mouth [5.4.0]-7- pendene, 1,5-diazabicyclo [4 3.0)
  • a base such as -5-nonene at -10 to 80 ° C
  • 2'-0-acyl-2,3-dehydro-mycin which is a deacetic acid derivative at the 2,3-position, is obtained.
  • a forceless tyrolonolide bisacetal compound is obtained.
  • the amount of the base to be used is preferably 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of the macrolide compound.
  • the deacetated compound at the 2 or 3 position is converted to the presence of a base such as pyridine, collidine, lutidine, triethylamine, and diisopropylethylamine.
  • a base such as pyridine, collidine, lutidine, triethylamine, and diisopropylethylamine.
  • the reaction may be carried out below with the above sulfonylating agent in an inert solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, dimethoxetane, acetonitrile, toluene, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide with -25 to 25.
  • the above compound in which the 4'-position is sulfonylated may be isolated and purified and used for the next reaction.However, it is relatively unstable, and is subjected to the 4'-position halogenation reaction without isolation. Is preferred. According to the halogenation reaction carried out under the above reaction conditions, it is possible to obtain a 2-hydroxylated 2-hydroxy-3-, 4-dehydro-3,4'-dideoxy 4'-haguchi-myricamino Siltyronolide bisacetal can be obtained.
  • the halide can be converted to a 23-hydroxyl of a 9,20-bis-cetal form of - ⁇ -acyl-3-0-acetylmylminosyltylonolide
  • the compound is further subjected to hydrogenation under the above reaction conditions, and further subjected to a deacidification reaction according to the above reaction conditions. It can also be manufactured.
  • the 4'-sulfonylated compound may be isolated and purified for use in the next reaction, but it is relatively unstable per se and will flood the next reaction without isolation. .
  • 4-3 dissolve in methanol or ethanol, for example, and in accordance with the above J3 ⁇ 4S conditions, for example, in the presence of a catalyst such as Raney nickel and a base, a hydrogen pressure of from normal pressure to about 4.0 kg / cm 2 To give the 3,4'-dideoxime minosyltaironolide bisacetal.
  • the obtained 3,4′-dideoxime succinyl sinolide bisacetal compound is dissolved in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or lycetone, and then treated with an acid to deacetalize and dissolve.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or lycetone
  • Example 1 3,4'-dibenzylbenzylsulfonyl 23-0-t-butyldimethylsilyl mycamino siltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal) 23-0-t-butyldimethylsilyl Mycamino Siltyrono Ride 9,
  • Toluene (40 ml) was added to the reaction solution, and the organic layer was washed with water (80 ml, 5% aqueous sodium bicarbonate, 4 OmU, 10% saline, 40 m), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer was evaporated to dryness under reduced pressure to obtain 12.94 g of the title compound having a sulfuric acid coloration positive with an Rf value of 0.55 on a silica gel TLC developed with toluene Z acetone (3Z1). Since this compound was unstable, it was immediately subjected to the next reaction.
  • Example 8 2 r , DG 0-acetyl-3, DG-1 methanesulfonyldesmaicosine 9, 20-bis (ethylene acetal)
  • Example 9 2'-1-O-acetyl-3,4'-Z-O-benzylsulfonyl-4 "-1-O-trimethyl-resylyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) 2 '—0—Acetyl-4 “1 0—Trinotylsil! ⁇ Smaikosin 9,20-bis (ethylene acetal) 1.0 g (1.03rnmol) is dissolved in 1 Oml of toluene, and then 0.46 ml of triethylamine (3.4%) ) And cooled to 115. Benzylsulfonyl chloride 43 Omg (2.3 ugol) was added to this solution, and the mixture was reacted at -10 for 1.5 hours.
  • Example 10 -0—Acetyl-4nodeoxy-4′—Iodo-3— ⁇ -1-methanesulfonyl-1-4—0—Trimethylsilyldesmycosin 9,20—Bis (ethylene acetal)
  • Example 1 1: 2 ', 4-di-acetyl- 4'-dexoxy 4 '1-3-di-methanesulfonyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
  • Example 12 2'-0-acetyl-3-0- ⁇ benzylsulfonyl-1 4'-doxy 4'one-4 "—1-trimethylsilyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
  • Example 13 V-0—Acetyl-3,4 ′ didoxydesmycosin 9,20-bis (ethylene-terminated)
  • reaction solution was washed twice with 15 ml of 10% saline, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the gel was developed using ⁇ -open form Z methanol (5Z1). 65. Which title compound shows sulfuric acid coloration positive? 5 5ing obtained.
  • Example 17 3, 2 ', 4 "-tree cetyl desmycosin 9, 20-bis (ethylene acetate ⁇ /
  • Example 2 0 2 ', 4 "-di-1-0-acetyl-2,3-dehydro-3,4, dideoxy-14'-dodesmycosin 9,20-bis (ethyleneacetal)
  • Example 2 3: 3,2 ', 4 "-tri-0-acetyl-4'-0-methanesulfonyldesmycosin
  • Example 2 3 2 ', 4 "-di-0-acetyl-2,3-dehydro-3,4'-dideoxy-4'-dodomyscosine 9,20-bis (ethylene acetal)
  • Dimethyl sulfoxide 162-1 (2.28 mmol) and sodium hydrogenated sodium 27.4 mg (0.684 fraction o ⁇ ) were added to 6 ml of toluene and reacted at room temperature for 10 minutes. After cooling this solution on ice, 3,2 ', 4'-tri-0-acetyl-4'-doxy-4'-ododesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) 500 mg (0.456 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. Thereafter, 9.1 mg (0.228 mmol) of sodium hydride was added, and the mixture was reacted at room temperature for 14 hours.
  • reaction solution was added with 10 ml of toluene, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain 481 mg of an amorphous solid mainly composed of the title compound that showed sulfuric acid coloration positive at an Rf of 0.69 on silica gel TLC developed with toluene Z acetone (4/1). Was done.
  • Example 25 2'-one-sided cetyl 3,4'-dideoxydesmycosin 9, 20-bis (ethylen-sided one-sided)
  • Example 2 9 3, 2 r - di - Y- Asechirumai force Mino Shirutairono Lai de 9, 20 - bis (E Chirenasetaru)
  • the reaction solution was washed twice with 500 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and 500 ml of 10% saline, dried over anhydrous sodium sulfate and then dried under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography using toluene Zaceton (3/1) as an eluent to give 75.2 g of the same title compound as Example 28 as an amorphous solid.
  • Example 30 3,2'-di-0-acetyl-23-23-0-1-butyldimethylsilyl, myinominosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal)
  • Example 3 2 2 r -0- Asechiru - 23 - 0-t-butyldimethylsilyl - 2, 3-Debidoro - 3, 4 '- Jidokishi - 4' - Yodomaikamino Shirutaironorai de 9, 20 - bis (Echiren Ryo acetal)
  • Example 3 3, 2'-Di-0-acetyl-23-23-0- 1-butyldimethylsilyl-4'-0-methane sulphonylmycin mino siltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal)
  • Example 3 4 3, 2'-di-0-acetyl-23-23-0-1-butyldimethylsilyl-4'-deoxy-4'-domicamino siltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal) 3 , 2'-Di-0-acetyl-23-23-0-1-butyl dimethylsilyl myominosilanol amide 9,20-bis (ethylene acetal) 266.ig (0.301 mmol) was converted to methyl ethyl ketone 2 ml Was dissolved.
  • Example 3 5 2'-0-Acetyl-23-0-t-butyldimethylsilyl-2,3-devidro-3,4'-dideoxy-4'-iodomicamino siltyronolide 9,20-bis (ethylene Setale)
  • the catalyst was filtered off through celite, and the filtrate was reduced and concentrated. 200 ml of ethyl acetate was added to the concentrated residue, and the residue was washed twice with 200 ml of 20% saline. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporating to dryness under reduced pressure, form M Developing sili force gel Title of TLC with Rf ⁇ 0.45 positive for sulfur M color Of course 28.
  • dideoximycin minosyl tylonolide which can be obtained by using the method of the present invention, is a substance showing antibacterial activity against a wide range of microorganisms belonging to Gram-positive and negative. And especially infection prevention It is effective as an antibacterial because of its excellent action.

Abstract

A compound represented by general formula (1) which is useful for producing 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide useful as an antibacterial substance. In the said formula, A represents optionally protected carbonyl; B represents optionally protected formyl; R1 represents optionally protected hydroxy; R2 represents hydrogen or acyl; W represents hydrogen, hydroxy, lower alkanoyloxy or substituted sulfonyloxy; Y represents hydrogen, halogen, hydroxy or substituted sulfonyloxy; and symbol --- represents either a double or a single bond.

Description

明 細 書  Specification
3 , 4 ' —ジデォキシマイ力ミノシルタイロノライ ド 3, 4'—dideoxime force minosyltylonolide
誘導体及びその製造方法  Derivative and method for producing the same
技術分野 Technical field
この発明は、 優れた感染防御作用を有する抗菌性物質である 3 , 4 ' —ジデォ キシマイ力ミノシルタイロノ ラィ ドを製造するために有用な製造中間体ならびに 該化合物の製造方法に関するものである。 n :  TECHNICAL FIELD The present invention relates to a production intermediate useful for producing 3,4′-dideoxime-minosyltylonolide, which is an antibacterial substance having an excellent infection-protecting action, and a method for producing the compound. n:
3， 4 ' —ジデォキシマイ力ミノシルタイロノライ ド又はその塩は、 グラム陽 性及び陰性に属する微生物に対して抗菌活性を示す物質であり、 特に感染防御作 用に優れた抗菌剤として有用である （特開平 2— 2 7 5 8 9 4号公報） 。  3,4'-Dideoxime force minosyltyronolide or a salt thereof is a substance that has antibacterial activity against Gram-positive and -negative microorganisms, and is particularly useful as an antibacterial agent that is excellent in preventing infection. (Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 2-27758904).
3 , 4 ' _ジデ才キシマイ力ミノシルタイロノライ ドは、 タイ口シンの酸加水 分解物であるマイ力ミノシルタイロノライ ドの官能基を保護した後に、 3位及び 4 ' 位の水酸基をデォキシ化し、 さらに脱保護することにより製造することがで きる。 4 ' 位の水酸基のデォキシ化方法としては、 例えば、 3位と 4 ' 位の水酸 基をスルホニル化した後に、 ジャーナル -ォブ ·アンティバイオティックス U. Ant i bi ot ics 34、 1374〜1376頁） 、 又は特開平 2-191295号公報に記載された方法 により 4 ' 位の水酸基をハロゲン化し、 更に水素化トリブチル錫を用いてハロゲ ン原子を還元的に除去する方法が知られている。 3位の水酸基については、 アル 力リ条件下でスルホン酸を脱離させて二重結合を形成させた後、 二重結合を接触 還元することによりデォキシ化を行うことができる。  3,4'-dide-produced xyminosyltylonolide, after protecting the functional group of mykinominosyltyronolide, which is an acid hydrolyzate of thycin, is converted into 3rd and 4'positions. It can be produced by deoxylation of a hydroxyl group and further deprotection. As a method for deoxylation of the 4′-position hydroxyl group, for example, after sulfonylation of the 3′- and 4′-position hydroxyl groups, Journal-of-Antibiotics U. Antibiotics 34, 1374-1376 Page) or a method described in JP-A-2-191295, in which a hydroxyl group at the 4'-position is halogenated, and a halogen atom is reductively removed using tributyltin hydride. The hydroxyl group at the 3-position can be deoxygenated by removing sulfonic acid under alkaline conditions to form a double bond, and then catalytically reducing the double bond.
しかし、 これらの方法により 3 ; 4 ' ージデォキシマイ力ミノシルタイ口ノラ ィドを製造するには、 3位及び 4 ' 位のデ才キシ化を行うにあたって、 両水酸基 をスルホニル化； 4 ' 位のハロゲン化および水素化トリブチル錫による該ハロゲ ン原子の還元的除去；ならびに 3位のスルホニルォキシ基の脱離による二重結合 形成工程および二重結合の還元を行わなければならないので、 収率が低くなると いう問題があった。 さらに、 4 ' 位のデォキシ化に使用する水素化トリブチ は悪臭を伴い、 ^後の生成物の精製が困難になるので、 この反応を工業的に応 用することには問題があった。 However, in order to produce the 3; 4'-dideoxime-containing minosyl tie mouth by these methods, the sulfonation of both hydroxyl groups and the halogenation of the 4'-position And the reductive removal of the halogen atom by tributyltin hydride; and the double bond formation step and the reduction of the double bond by elimination of the sulfonyloxy group at the 3-position. There was a problem. Furthermore, the hydrogenated tributy used for the 4'-position deoxygenation has a bad smell, and it is difficult to purify the product later. Therefore, there was a problem in applying this reaction industrially.
従つて本発明は、 3， 4 ' 一ジデォキシマイ力ミノシルタイロノラィ ドを製造 するための有用な製造中間体を提供することを目的としている。 また、 劲率よく Accordingly, an object of the present invention is to provide a useful intermediate for producing 3,4′-dideoxime-forming minosyltylonolide. In addition,
3位及び 4 ' 位のデォキシ化を行う方法を提供することを目的としている。 発明の開示 It is intended to provide a method for performing deoxylation at the 3rd and 4'-positions. Disclosure of the invention
本発明は、 3 , 4 ' 一ジデォキシマイ力ミノシルタイロノラィドを製造するた めの有用な製造中間体として、 以下の式 （I ) ：  The present invention provides a useful intermediate for producing 3,4′-dideoxime minosyltylonolide, which is represented by the following formula (I):
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aは保護されていてもよいカルボ二ル基を示し； Bは保護されていても よいァげヒド基を示し； R ' は保護されていてもよい水酸基を示し； R2 は水 素原子またはァシル基を示し； Wは水素原子、 水酸基、低級アルカノィルォキシ 基、 または置換スルホ二ルォキシ基を示し； Yは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 または置換スルホ二ルォキシ基を示す。 ただし、——^ ¾分は二重結合または 単結合を示す） で示される化合物を提供するものである。 (Wherein, A represents an optionally protected carboxy group; B represents an optionally protected aldehyde group; R ′ represents an optionally protected hydroxyl group; R 2 represents Represents a hydrogen atom or an acyl group; W represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkanoloxy group, or a substituted sulfonyloxy group; Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group Provided that the compound represents a double bond or a single bond).
式 （I ) で示される本発明の化合物に包含される化合物として、 さらに具体的 には、  As the compound included in the compound of the present invention represented by the formula (I), more specifically,
、 (a)A、 B、 および R 2 が上記定義のとおりであり、 R 1 が下記の式： , (a) A, B, and R 2 are as defined above, and R 1 is of the following formula:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
(式中、 Zは CHR4または C=0 を示し、 R4は保護されていてもよい水酸基を示す） で示される基であり、 Wが水素原子または置換スルホニルォキシ基であり、 Yが 水素原子、 ハロゲン原子、 または置換スルホニルォキシ基であり、 -一-部分が単 結合である、 式 （I ) の化合物； (Wherein, Z represents CHR 4 or C = 0, R 4 represents a hydroxyl group which may be protected), W is a hydrogen atom or a substituted sulfonyloxy group, and Y is A compound of the formula (I), wherein the compound is a hydrogen atom, a halogen atom or a substituted sulfonyloxy group, and-is a single bond;
(b)A、 B、 および R 2 が上記定義のとおりであり、 R 1 が下記の式： (b) A, B, and R 2 are as defined above, and R 1 is of the following formula:
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
(式中、 Zは CHR4または C=0を示し、 R4は保護されていてもよい水酸基を示す） で示される基であり、 Wが水素原子または低級アルカノィルォキシ基であり、 Y かヽロゲン原子、 水酸基、 ま ま置換スルホニルォキシ基であり、 ただし、 ---- 部分は Wが水素原子を示す場合には二重結合であり、 Wが低級アルカノィルォキ シ基を示す場合には単結合である式 ( I ) の化合物；及び (Wherein Z represents CHR 4 or C = 0, R 4 represents an optionally protected hydroxyl group), and W is a hydrogen atom or a lower alkanoyloxy group, A hydrogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group, provided that the ---- part is a double bond when W represents a hydrogen atom, and that when W represents a lower alkanoyloxy group, Is a compound of formula (I) which is a single bond; and
(c)A、 B、 および R 2 が上記定義のとおりであり、 R ' が保護されていてもよい 水酸基 〔ただし、 R ' が下記の式：
Figure imgf000006_0001
(c) A, B, and R 2 are as defined above, and R ′ is an optionally protected hydroxyl group, provided that R ′ is the following formula:
Figure imgf000006_0001
(式中、 Zは CHR4または C=0を示し、 1Πま保護されていてもよい水酸基を示す） である場合を除く〕 であり、 Wが水素原子または低級アルカノィルォキシ基であ り ； Yはハロゲン原子、 水酸基、 又は置換スルホニルォキシ基であり-、 ただし、 ——^ §Β分は Wが水素原子を示す場合には二重結合を示し、 Wが低級アルカノィル ォキシ基を示す場合には単結合である式 （I ) の化合物 (Wherein, Z represents CHR 4 or C = 0 and represents one or more hydroxyl groups which may be protected)), and W is a hydrogen atom or a lower alkanoyloxy group. Y is a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group, provided that —— ^ §Β represents a double bond when W represents a hydrogen atom and W represents a lower alkanoyloxy group; A compound of formula (I) which is a single bond in some cases
力提供される。 Power provided.
また、 本発明の別の態様によれば、  According to another aspect of the present invention,
(d) A、 B、 R l 、 および R2が上記の定義のとおりであり、 Wが置換スルホニル ォキシ基であり、 Yがハロゲン原子であり、——部分が単結合である式 （I ) の 化合物を、 アル力リ条件下で還元して、 A、 B、 R 1 、 および R2が上記の定義 のとおりであり、 Wおよび Yが水素原子であり、——-部分が単結合である化合物 を製造する方法；ならびに (d) Formula (I) in which A, B, R 1 , and R 2 are as defined above, W is a substituted sulfonyloxy group, Y is a halogen atom, and the —— moiety is a single bond. Is reduced under alkaline conditions such that A, B, R 1 , and R 2 are as defined above, W and Y are hydrogen atoms, and the ——— moiety is a single bond. A method for producing a compound; and
(e) A、 B、 R 1 、 および R2が上記定義のとおりであり、 Wおよび Yが水酸基で あり、 —— 分か、単結合である化合物をスルホ二ル化剤を反応させて、 A、 B、 R 1 、 および R2が上記定義のとおりであり、 Wおよび Yが置換スルホ二ルォキ シ基であり、 ~~ 分が単結合である式 ( I ) の化合物を製造する工程；上記ェ 程で得られた化合物をハロゲン化剤と反応させて、 A、 B、 R1 、 および R2が 上記定義のとおりであり、 Wが置換スルホニルォキシ基であり、 Yがノヽロゲン原 子であり、一部分が単結合である式 ( I ) の化合物を製造する工程；および、 上記工程で得られた化合物をアル力リ条件下で還元して、 A、 B、 R 1、 および R2が上 £¾義のとおりであり、 Wおよび Yが水素原子であり、——部分が単結 合である式 ( I ) の化合物を製造する方法、 (e) reacting a compound in which A, B, R 1 , and R 2 are as defined above, W and Y are hydroxyl groups, and are —— Producing a compound of formula (I) wherein A, B, R 1 , and R 2 are as defined above, W and Y are substituted sulfonyloxy groups, and ~ is a single bond; The compound obtained in the above step is reacted with a halogenating agent so that A, B, R 1 , and R 2 are as defined above, W is a substituted sulfonyloxy group, and Y is a nodigenogen. Producing a compound of the formula (I), which is a compound of formula (I), wherein the compound is a single bond; and reducing the compound obtained in the above step under alkaline conditions to obtain A, B, R 1 , and R 2 is as above £ ¾ defined, W and Y are hydrogen atom, - part who is preparing compounds of formula (I) is a single binding ,
が提供される。 発明を実施するための最良の形態 Is provided. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明の式 （I ) で示される化合物において、 Aは保護されていてもよいカル ボニル基を示し、 Bは保護されていてもよいアルデヒド基を示す。 カルボニル基 又はアルデヒド基の保護基としては、 当業者に自明なものならば、 いかなるもの を使用してもよい。 例えば、 ジメチルァセタール （ジメチルケタール） 、 ジェチ ルァセタール （ジェチルケタール） 、 ジェチルチオァセタール （ジェチルチオケ タール） 、 エチレン了セタール （エチレンケタール） 、 プロピレンァセタール （ プロピレンケタール） 等のァセタール （又はチォ了セタール） 又はケタール （又 はチオケタール） や、 これらの基にさらにメチル基などの置換基を有するものな どを用いることができる。  In the compound represented by the formula (I) of the present invention, A represents an optionally protected carbonyl group, and B represents an optionally protected aldehyde group. As the protecting group for the carbonyl group or the aldehyde group, any one which is obvious to those skilled in the art may be used. For example, acetal (or thioacetal) such as dimethylacetal (dimethylketal), acetylacetal (getylketal), acetylethylacetal (ethyleneketal), propyleneacetal (propyleneketal), etc. Alternatively, ketals (or thioketals), or those having a substituent such as a methyl group on these groups, can be used.
本発明の式 （I ) で示される化合物において、 R ' は保護されていてもよい永 酸基を示す。 水酸基の保護基としては、 当業者に自明なものならばいかなるもの を用いてもよい。 例えば t—プチルジメチルシリル、 ジメチルセキシルシリル、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ト リ （ t—ブチル） シリル等のアルキル シリル基、 トリチル基、 テトラヒドロビラニル基、 テトラヒドロフラニル基、 了 リル （al lyl)基、 例えば置換または未置換のァセチル基等の低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 メ トキシメチル基、 またはべンジルォキシカルボ二 ル基等を使用することができる。 置換または未置換のァセチル基としては、 フル ォロアセチル基、 ジフルォロアセチル基、 ト リフルォロアセチル基、 クロロアセ チル基、 ジクロロアセチル基、 ト リクロロアセチル基、 ブロモアセチル基、 ジブ In the compound of the present invention represented by the formula (I), R ′ represents an optionally protected peroxy group. Any hydroxyl-protecting group may be used as long as it is obvious to those skilled in the art. For example, alkyl silyl groups such as t-butyldimethylsilyl, dimethylsexylsilyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tri (t-butyl) silyl, etc., trityl group, tetrahydrovilanyl group, tetrahydrofuranyl group, allyl group, For example, a substituted or unsubstituted lower alkanol group such as an acetyl group, a benzoyl group, a benzyl group, a methoxymethyl group, a benzyloxycarbonyl group, or the like can be used. Examples of the substituted or unsubstituted acetyl group include fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, bromoacetyl, and dibutyl.
Dモアセチル基等のハロゲン置換ァセチル基、 または、 メ トキシ了セチル基、 ェ トキシァセチル基、 フエノキシァセチル基などのアルコキシァセチル基を用いる ことができる。 水酸基の保護基としてマイシノシル基を使用してもよく、 マイシ ノシル基の水酸基は上記の水酸基の保護基で保護されていてもよい。 A halogen-substituted acetyl group such as D-moacetyl group or an alkoxyacetyl group such as a methoxyacetyl group, an ethoxyacetyl group or a phenoxyacetyl group can be used. A mysinosyl group may be used as the hydroxyl-protecting group, and the hydroxyl group of the mysinosyl group may be protected by the above-mentioned hydroxyl-protecting group.
本発明の式 （I ) で示される化合物において、 R 2 は水素原子又はァシル基を 示す。 ァシル基としては、 例えば、 低級アルカノィル基、 低級アルケノィル基、 ァロイル基、 またはフヱニル （低級） アルカノィル基等を用いることができる。 低級アル力ノィル基としては、 例えば、 炭素数 1〜 6の直鎖又は分技状のアル力 ノィル基を挙げることができる。 より具体的には、 ァシル基として、 例えば、 ホ 4 In the compound of the present invention represented by the formula (I), R 2 represents a hydrogen atom or an acyl group. As the acyl group, for example, a lower alkanoyl group, a lower alkenoyl group, an aroyl group, a phenyl (lower) alkanoyl group, or the like can be used. Examples of the lower alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More specifically, as an acyl group, for example, Four
ルミル基、 了セチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 ィソブチリル基、 バレリ ル基、 ィソバレリル基、 ピバロィル基、 へキサノィル基等のアル力ノィル基、 ベ ンゾィル基、 トルオイル基、 キシロイル基などのァ πィル基、 フエニルァセチル 基、 フエニルプロピオニル基、 フエニルへキサノィル基などのフエニル （低級） アル力ノィル基などを用いることができる。  L-yl, cetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, and other alkynyl groups, benzoyl groups, toluoyl groups, and xyloyl groups. And a phenyl (lower) alkenyl group such as a phenyl group, a phenylacetyl group, a phenylpropionyl group, or a phenylhexanoyl group.
本発明の式 ( I ) で示される化合物において、 Wは永素原子、 水酸基、低級ァ ルカノィルォキシ基、 または置換スルホニルォキシ基を示す。 低級アル力ノィル ォキシ基としては、 例えば、炭素数 ι〜6の直 は分枝状の了ルカノィルォキ シ基を挙げることができる。 より具体的には、 アル力ノィルォキシ基として、 例 えば、 ァセトキシ基、 プロピオ二ルォキシ基等を用いることができる。 置換スル ホニルォキシ基は一 0S02R3で示される基である。 上記の式において、 R 3 は、例 えば、 低級アルキル基、 ト リフルォロメチル基、 2—ォキソー 10—ボルナニイル 基、置換または未置換のァリール基、 もしくは置換又は未置換のァラルキル を示す。 低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 1— メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 ネオペンチル基などを挙げることができ る。 置換または未置換のァリール基としては、 フヱニル基、 P-メ トキシフエニル 基、 p—二トロフエニル基、 P—フルォ口フエニル基、 0, P-ジフルォ πフエニル基、 p -クロロフェニル基、 m -クロロフェニ»レ基、 0-クロロフエニル基、 0， P—ジクロ口 フエニル基、 p -ブロモフヱニル基、 ρ—,チルフエニル基、 m-メチルフエニル基、 0， p-ジメチルフエニル基、 m, p -ジメチルフエニル基、 ナフチル を挙げること ができる。 置換または未置換のァラルキル基としては、 例えば、 ベンジル基、 p - 二トロベンジ レ基、 o， p-ジニトロべンジル基、 p—クロロべンジル基、 m—クロロべ ンジル基、 P-メチルベンジル基、 m-メチルべンジル基、 0-メチルベンジル基、 0, P-ジメチルペンジル基、 P-メ トキシベンジル基、 または P-フルォロベンジル基を 挙げることができる。 In the compound represented by the formula (I) of the present invention, W represents a nitrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, or a substituted sulfonyloxy group. Examples of the lower alkenyl group include a directly branched alkanoyloxy group having from l to 6 carbon atoms. More specifically, for example, an acetooxy group, a propionyloxy group and the like can be used as the alkenyl group. Substituted sul Honiruokishi group is a group shown by a 0S0 2 R 3. In the above formula, R 3 represents, for example, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group, a 2-oxo 10-bornanyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl. Examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a 1-methylbutyl group, a 2-methylbutyl group, and a neopentyl group. Can be done. Examples of the substituted or unsubstituted aryl group include phenyl, P-methoxyphenyl, p-ditrophenyl, P-fluorophenyl, 0, P-difluoroπphenyl, p-chlorophenyl, and m-chlorophenyl. Phenyl group, 0-chlorophenyl group, 0, P-dichloromethyl phenyl group, p-bromophenyl group, ρ-, tylphenyl group, m-methylphenyl group, 0, p-dimethylphenyl group, m, p-dimethylphenyl group And naphthyl. Examples of the substituted or unsubstituted aralkyl group include a benzyl group, a p-nitrobenzyl group, an o, p-dinitrobenzyl group, a p-chlorobenzyl group, an m-chlorobenzyl group, and a P-methylbenzyl group. And m-methylbenzyl group, 0-methylbenzyl group, 0, P-dimethylpentyl group, P-methoxybenzyl group, and P-fluorobenzyl group.
本発明の式 ( I ) で示される化合物において、 Yは永素原子、ハ σゲン原子、 水酸基、 または置換スルホ二ルォキシ基を示す。 ノヽロゲン原子として、例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のいずれを用いてもよい。 置換スルホニルォ キシ基としては、 上記のものを用いればよい。 Yがハロゲン原子、 水酸基、 また は置換スルホ二ルォキシ基を示す場合には、 置換基 Yの立体配置は、 隣接するジ メチルァミノ基 (- N (CH3) 2)に対して、 シス配置またはトランス配置のいずれであ つてもよい。 従って、 式 （I ) で示される化合物には、 置換基 Yの立体配置が隣 接するジメチルァミノ基 (_N (CH3) 2)に対してシス配置またはトランス配置をとる 幾何異性体、 およびそれらの異性体の任意の割合の混合物が含まれる。 また、 本 発明の式 （I ) で示される化合物において、 一--部分は二重結合または単結合を 示す。 In the compound represented by the formula (I) according to the present invention, Y represents a nitrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group. As the nitrogen atom, for example, any of a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like may be used. Substituted sulfonylo As the xy group, those described above may be used. When Y represents a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group, the configuration of the substituent Y is cis or trans with respect to the adjacent dimethylamino group (-N (CH 3 ) 2 ). Any of the arrangements may be used. Accordingly, the compound represented by the formula (I) includes a geometric isomer in which the configuration of the substituent Y takes a cis configuration or a trans configuration with respect to the adjacent dimethylamino group (_N (CH 3 ) 2 ), and the isomers thereof. A mixture of any proportion of the body is included. Further, in the compound represented by the formula (I) of the present invention, one part represents a double bond or a single bond.
本発明の好ましい態様として、 以下の化合物：  In a preferred embodiment of the present invention, the following compound:
(a)A、 B、 および R 2 が上記定義のとおりであり、 R ' が下記の式： (a) A, B, and R 2 are as defined above, and R ′ is of the following formula:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
(式中、 Zは CHR4または C=0 を示し、 ΙΠま保護されていてもよい水酸基を示す） で示される基であり、 Wが水素原子または置換スルホニルォキシ基であり、 Yが 水素原子、 ハロゲン原子、 または置換スルホニルォキシ基であり、 --一部分が単 結合である、 式 （I ) の化合物を挙げることができる。 一 本発明の他の好ましい態様として、 以下の化合物： (Wherein, Z represents CHR 4 or C = 0 and represents an optionally protected hydroxyl group), W is a hydrogen atom or a substituted sulfonyloxy group, and Y is hydrogen Compounds of formula (I) which are an atom, a halogen atom or a substituted sulfonyloxy group, and a part of which is a single bond. In another preferred embodiment of the present invention, the following compound:
(b)A、 B、 および R 2 が上記定義のとおりであり、 R ' が下記の式： (b) A, B, and R 2 are as defined above, and R ′ is of the following formula:
Figure imgf000009_0002
.
Figure imgf000009_0002
.
(式中、 zは am4または c=oを示し、 R4は保護されていてもよい水酸基を示す） で示される基であり、 wが水素原子または低級アルカノィルォキシ基であり、 Y がノヽ nゲン原子、水酸基、 または置換スルホニルォキシ基であり、 ただし、 --一 部分は Wが水素原子を示す場合には二重結合であり、 Wが低級アルカノィルォキ シ基を示す場合には単結合である式 （I ) の化合物を挙げることができる。 本発明のさらに別の好ましい態様として、 以下の化合物： (Wherein, z represents am 4 or c = o, R 4 represents a hydroxyl group which may be protected), w is a hydrogen atom or a lower alkanoyloxy group, Is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group, provided that-one part is a double bond when W represents a hydrogen atom, and when W represents a lower alkanoyloxy group, Compounds of formula (I) which are single bonds can be mentioned. In yet another preferred embodiment of the present invention, the following compound:
(c)A、 B、 および R2が上記定義のとおりであり、 R 1 が保護されていてもよい 水酸基 〔ただし、 R 1 が下記の式： (c) A, B, and R 2 are as defined above, and R 1 may be a protected hydroxyl group wherein R 1 is a group represented by the following formula:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
(式中、 Zは CHR4または 00を示し、 R4は保護されていてもよい水酸基を示す） である場合を除く〕 であり、 Wが水素原子または低級アルカノィルォキン基であ り； Yはハロゲン原子、水酸基、又は置換スルホニルォキシ基であり、ただし、 ——部分は Wか水素原子を示す場合には二重結合であり、 Wが低級了ルカノィル ォキシ基を示す場合には単結合である式 （I ) の化合物を挙げることができる。 上記の )、（b)、 及び (c)で定義された化合物において、 Zは CHR4または 00を示 し、 R4は保護されていてもよい水酸基を示す。 保護されていてもよい水酸基とし ては、 マイシノシル基で保護された永酸基を除く上記のものを用いればよい。 本発明の化合物は、 例えば、 以下に示すスキームに従って製造することができ るが、 本発明の化^勿およびその製造方法は、 これらのスキームに記載された化 勿および製造方法に限定されることはない。 スキー A中に記載された化合物の 番号は、 本明細書に記載された実施例の番号に对応している。 Ac: ァセテル (In the formula, Z represents CHR 4 or 00, and R 4 represents a hydroxyl group which may be protected.), And W is a hydrogen atom or a lower alkanoyl quino group; Y is a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group, provided that the —— moiety is a double bond when it represents W or a hydrogen atom, and is a single bond when W represents a lower alkanoyloxy group. Mention may be made of compounds of the formula (I) which are bonds. In the compounds defined in), (b) and (c) above, Z represents CHR 4 or 00, and R 4 represents an optionally protected hydroxyl group. As the hydroxyl group which may be protected, those described above except for the peracid group protected by the mycinosyl group may be used. The compounds of the present invention can be produced, for example, according to the schemes shown below. However, the compounds of the present invention and the production methods thereof are limited to those described in these schemes. There is no. The numbers of the compounds described in Ski A correspond to the numbers of the examples described herein. Ac: Asetel
Bes: ベンジルスルホ二ル  Bes: benzylsulfonyl
DM; デスマイコシン  DM; Desmycosin
D T: デマイシノシルタイ口シン  D T: Demaisinosyl Thai mouth Shin
Do: デ才キシ  Do: Deshi Kishi
ED: エチレンジォキシ  ED: Ethylenedioxy
iVal: イソバレリル iVal: Isovaleryl
Ms: メタンスルホニル  Ms: methanesulfonyl
ΜΓ: マイ力ミノシルタイロノライ ド  ΜΓ: My power Minosil Tylon Ride
1BDS: t-ブチルジメチルシリル  1BDS: t-butyldimethylsilyl
IMS: トリメチルシリル  IMS: trimethylsilyl
EDMT: マイ力ミノシルタイロノライ ド 9,20-ビス （エチレンァセタール） TBDS-BDMT: 23-O-t-ブチルジメチルシリルマイ力ミノシルタイロノライ ド 9，20-ビ ス （エチレンァセタール） EDMT: Myosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal) TBDS-BDMT: 23-Ot-butyldimethylsilyl myosinyltyronolide 9,20-bis (ethyleneacetal)
3,4-Bes-TBDS-EDMT: 3,4'-ジ -0-ベンジルスルホニル -23-C -ブチルジメチルシリル マイ力ミノシルタイ πノライ ド 9,20-ビス （エチレンァセタール） 3-Bes-4'-I-TBDS-EDMT: 3-0-ベンジルスルホニル -23·0+ブテルジメチルシリル -4'-デ ォキシ -4'-ョ一 ドマイカミノシルタイロノライ ド 9,20-ビス （エチレン ァセタール） 3,4-Bes-TBDS-EDMT: 3,4'-di-0-benzylsulfonyl -23-C-butyldimethylsilyl myominosyl tie π-noride 9,20-bis (ethylene acetal) 3-Bes-4 '-I-TBDS-EDMT: 3-0-Benzylsulfonyl -23 · 0 + butterdimethylsilyl -4'-Doxy-4'-Domecaminosyltylonolide 9,20-bis (ethylene Acetal)
3,4'-Do-TBDS-EDMT: 23-O-t-ブチルジメチルシリル- 3 ,4'-ジデ才キシマイ力ミノシル タイロノライ ド 9,20-ビス （エチレンァセタール）  3,4'-Do-TBDS-EDMT: 23-O-t-butyldimethylsilyl-3,4'-dide-produced oxime power minosyl tylonolide 9,20-bis (ethylene acetal)
3,4-Do-MT: 3,4'-ジデォキシマイカミノシルタイロノライ ド  3,4-Do-MT: 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide
2-Ac-EDDM: 2'-〇-ァセチルデスマイコシン 9,20-ビス （エチレンァセタール） "-Ac-4"-TMS-EDDM: 2 0-ァセチレ 4"-0~トリメチルシリルデスマイコシン 9,20-ビ ス （エチレンァセタール）2-Ac-EDDM: 2'-〇-acetyl-desmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) "-Ac-4" -TMS-EDDM: 20-acetyl-4 "-0 ~ trimethylsilyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
',4"-Ac-EDDM: 2',4"-ジ _0·ァセチルデスマイコシン 9,20-ビス （エチレンァセター ル）', 4 "-Ac-EDDM: 2', 4" -di_0 · acetyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetate)
'-Ac-3,4'-MS"4"-TMS-EDDM: 2'-0-ァセチル -3，4'-ジ -0·メタンスルホ二ル 4"-0-トリ メチルシリルデスマイコシン 9，20-ビス （エチレンァセタール） '-Ac-4'-I-3Ms-4"-IMS-EDDM: 2'-0-ァセチル -4'-デォキシ -4'-ョ一ド -3-0·メタンスル ホニル _4"-0-トリメチルシリルデスマイコシン 9,20-ビス （エチレンァ セタール）'-Ac-3,4'-MS "4" -TMS-EDDM: 2'-0-acetyl-3,4'-di-0 · methanesulfonyl 4 "-0-trimethylsilyldesmycosin 9, 20-bis (ethylene acetal) '-Ac-4'-I-3Ms-4 "-IMS-EDDM: 2'-0-acetyl-4'-deoxy-4'-ode-3-0 · methanesulfur Honyl _4 "-0-trimethylsilyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
,4-Do-EDDM: 3,4'-ジデォキシデスマイコシン 9，20-ビス （ェチレンァセタール） '-Ac-3,4,-Do-EDDM: 2'-0-ァセチル -3,4'-ジデォキシデスマイコシン 9,20-ビス （ェ チレンァセタール）, 4-Do-EDDM: 3,4'-dideoxydesmycosin 9,20-bis (ethylenacetal) '-Ac-3,4 , -Do-EDDM: 2'-0-acetyl-3 , 4'-Dideoxydesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
,-Ac-3,4'-Do-4,r-Oxo-BDDM: 2 0-ァセチル -3，4'-ジデォキシ -4"-才キソデスマイコシ ン 9,20-ビス （エチレンァセタール), -Ac-3,4'-Do-4 , r -Oxo-BDDM: 20-acetyl-3,4'-dideoxy-4 "-year-old oxodesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
,4'-Do-EDMT: 3,4'-ジデォキシマイカミノシルタイロノライ ド 9，20-ビス （ェチレ ンァセタール）, 4'-Do-EDMT: 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide 9,20-bis (ethylenacetal)
,2',4"-Ac-EDDM: 3,2",4"-トリ- 0-ァセチルデスマイコシン 9,20-ビス （エチレンァ セタール）, 2 ', 4 "-Ac-EDDM: 3,2", 4 "-tri-0-acetyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
',4"-Ac-A2-EDDM: 2',4"-ジ -0-ァセチル -2,3-デヒ ドロ- 3-デォキシデスマイコシン ', 4 "-Ac-A 2 -EDDM: 2', 4" -di-0-acetyl-2,3-dehydro-3-deoxydesmycosin
9,20-ビス （エチレンァセタール） 9,20-bis (ethylene acetal)
',4"-Ac-A2~ '-Ms-EDDM: 2',4"-ジ Oァセチル -2，3-デヒドロ- 3-デォキシ -4'-0-メタン スルホニルデスマイコシン 9，20-ビス （エチレンァセタール）', 4 "-Ac-A 2 ~' -Ms-EDDM: 2 ', 4"-diOacetyl-2,3-dehydro-3-deoxy-4'-0-methanesulfonyldesmycosin 9,20- Bis (ethylene acetal)
',4"-Ac-Az-4'-I-EDDM: 2' ,4"-ジ -0-ァセチル -2,3-デヒ ド口- 3,4'-ジデ才キシ -4'-ョ一ド デスマイコシン 9,20-ビス （エチレンァセタール）', 4 "-Ac-A z -4'-I-EDDM: 2', 4" -di-0-acetyl-2,3-dehide- 3,4'-didexy-4'- Dedesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
,2',4"-Ao4'-Ms-EDDM: 3, トリ -0·ァセチル -4'-0-メタンスルホニルデスマイコ シン 9，20-ビス （エチレンァセタール） ,2',4"-Ac-4'-I-EDDM: 3,2',4"-トリ -0-ァセチル -4'-デ才キシ -4'-ョ一ドデスマィコシン, 2 ', 4 "-Ao4'-Ms-EDDM: 3, tri-0-acetyl-4'-0-methanesulfonyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) , 2 ', 4 "-Ac-4'-I-EDDM: 3,2', 4" -tri -0-acetyl -4'-deoxy-4'-dodosmycosin
9,20-ビス （エチレンァセタール）9,20-bis (ethylene acetal)
,2'-Ac-4"-iVal-DMT: 3，2'-ジ- ァセチル -4"-0-ィソバレリルデマイシノシルタイロシ ン , 2'-Ac-4 "-iVal-DMT: 3,2'-diacetyl-4" -0-isovaleryl demycinosyltylosin
，2'-Ac-MT: 3，2'-ジ -0-ァセチルマイ力ミノシルタイロノライ ド, 2'-Ac-MT: 3,2'-di-0-acetyl myominosyltyronolide
,2'-Ac-EDMT: 3,2'-ジ -0-ァセチルマイ力ミノシルタイロノライ ド 9,20-ビス （ェチ レンァセタール）, 2'-Ac-EDMT: 3,2'-di-0-acetylmylminosyltyronolide 9,20-bis (ethylenacetal)
,2'- Ac-1 DS-EDMT: 3 , 2' -ジ - ァセチル -23-O-t-ブチルジメチルシリルマイ力ミノシ ルタイロノライ ド 9，20-ビス （エチレンァセタール）, 2'-Ac-1 DS-EDMT: 3,2'-di-acetyl -23-O-t-butyldimethylsilyl mycinominyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal)
'-Ac-A2-1BDS-ED r: 2'-0-ァセチル -23-O-t-プチ)レジメチルシリル -2,3-デヒ ドロ -3- デォキシマイ力ミノシルタイロノライ ド 9,20-ビス （エチレンァセ タール）'-Ac-A 2 -1BDS-ED r: 2'-0-Acetyl -23-Ot-butyl) ledimethylsilyl -2,3-dehydro-3--3-oxime force minosyltylonolide 9,20 -Bis (ethylene acetal)
'-Ac-A2-4'-Ms-TBDS-EDMT: 2'-0-ァセチル -23-O-t-ブチルジメチルシリル -2,3-デヒ ド 口- 3-デォキシ -4'-0-メタンスルホニルマイ力ミノシルタイロノライ ド 9,20-ビス （エチレンァセタール）'-Ac-A 2 -4'-Ms-TBDS-EDMT: 2'-0-Acetyl -23-Ot-butyldimethylsilyl -2,3-dehyde Mouth-3-Doxy-4'-0-methane Sulfonylmyl power minosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal)
'-Ac-A2-4'-I-nBDS-EDMT: 2'-0-ァセチル -23-O-t-ブチルジメチルシリル -2,3-デヒ ド 口- 3,4'-ジデォキシ -4'-ョードマイカミノシルタイロノライ ド 9,20-ビス (エチレンァセタール）'-Ac-A 2 -4'-I-nBDS-EDMT: 2'-0-acetyl -23-Ot-butyldimethylsilyl -2,3-dehyde mouth-3,4'-dideoxy-4'- Podomycaminosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal)
,2'-Ac-4'-Ms-TBDS-EDMT: 3,2'-ジ -0-ァセチル -23-〇-t-ブチルジメチルシリル -4'-〇-メ タンスルホニルマイ力ミノシルタイロノライ ド 9,20-ビス （エチレンァ セタ—— -- ,2'-Ac-4'-I-TBDS-ED . T: 3,2'-ジ -0-ァセチル -23-Ot-ブチルジメチルシリル -3,4'-ジデ ォキシ -4'-ョ一ドマイカミノシルタイロノライ'ド 9,20-ビス （エチレン ァセタール） ϋ逸スキーム , 2'-Ac-4'-Ms-TBDS-EDMT: 3,2'-di-0-acetyl -23-〇-t-butyldimethylsilyl -4'-〇-methanesulfonyl myinominosyltyrone Ride 9,20-bis (Ethylene acetate--, 2'-Ac-4'-I-TBDS-ED. T: 3,2'-Di-0-acetyl -23-Ot-butyldimethylsilyl- 3,4'-dideoxy-4'-dodocaminosyltylonolamide 9,20-bis (ethylene acetal) Missing scheme
夕イ ロシン Evening rosin
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
£6dfAGd
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£ 6dfAGd
Figure imgf000015_0001
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Figure imgf000015_0002
OSQ8丄 o ε 分 OSQ8 丄 o ε min
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
α α
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
製造スキーム 3-1 Manufacturing scheme 3-1
3,2',4"，4'" テ トラ， 0-ァセチルタイ 口シン 例 1 Ί 3,2 ', 4 ", 4'" tetra, 0-acetyl tie mouth example 1
3-0-ァセチルタイ 口シン 3-0-Acetyl Thai Mouth Shin
又は、 3,2'，4" ト リ -0-ァセチル夕ィ 口シン Or 3,2 ', 4 "Tri-0-Acetyl
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
i lsd 6d 101寸 £6 OAV i lsd 6d 101 inch £ 6 OAV
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
£edf/.，£ edf /.,
/ε一6 OAV  / ε-6 OAV
丄 ΐ ΐ-οα- 'ε
Figure imgf000020_0001
丄 ΐ ΐ-οα- 'ε
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ε-εマ一^ 潞 ε-εma ^^ 潞
製造スキーム 4-1 Manufacturing scheme 4-1
例 26  Example 26
3-0-ァセチル -4"-0-ィソノ レリルデマイシノシル夕イロシン  3-0-acetyl -4 "-0-isono relyl demycinosyl
1
Figure imgf000021_0001
3,2,-Ac-EDMT 1
Figure imgf000021_0001
3,2, -Ac-EDMT
Is/一 £eaf/o一od s/£6 OAV Is / one £ eaf / o one od s / £ 6 OAV
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
2v-o -,2 sV-3v-.s
Figure imgf000022_0002
2v-o-, 2 sV- 3 v-.s
Figure imgf000022_0002
.osas丄 .osag丄  .osas 丄 .osag 丄
Z £ (14  Z £ (14
.N 、o 1 ' ' .N, o 1 ''
£6/dfG.d 0£6M，、 £ 6 / dfG.d 0 £ 6M,
丄 aョ -saai十 ▽ 丄 ayo -saai ten ▽
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
丄 wa3-sag丄 -3v-,s'e
Figure imgf000023_0003
丄 wa3-sag 丄 -3v-, s'e
Figure imgf000023_0003
Z- Vマ一-A: Z-VMA-A:
011寸/ l£6 OAV
Figure imgf000024_0001
011 inch / l £ 6 OAV
Figure imgf000024_0001
L ε P. 丄 aョ -sag丄 -οα-, ε ,osa8丄 L ε P. 丄 a ョ -sag 丄 -οα-, ε, osa8 丄
9 ερ^9 ερ ^
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
本発明によれば、 According to the present invention,
(d) A、 B、 R 1 、 および R 2 が上記の定義のとおりであり、 Wが置換スルホニル ォキシ基であり、 Yがハロゲン原子であり、 --一部分が単結合である式 （I ) の 化合物を、 アルカリ条件下で還元して、 A、 B、 R ' 、 および R 2 が上記の定義 のとおりであり、 Wおよび Yが水素原子であり、 ----部分が単結合である化合物 を製造する方法；ならびに (d) Formula (I) wherein A, B, R 1 , and R 2 are as defined above, W is a substituted sulfonyloxy group, Y is a halogen atom, and-a part is a single bond. the compound was reduced under alkaline conditions, a, B, R ', and R 2 are as defined above, W and Y are hydrogen atom, ---- moiety is a single bond A process for producing the compound; and
(e) A、 B、 R ' 、 および R 2 が上記定義のとおりであり、 Wおよび Yが水酸基で あり、 ----部分が単結合であるィ匕合物をスルホ二ル化剤を反応させて A、 B、 R 1 、 および!？2が上記定義のとおりであり、 Wおよび Yが置換スルホ二ルォキ シ基であり、 --一部分が単結合である式 U ) の化合物を製造する工程；上記ェ 程で得られた化合物をハロゲン化剤と反応させて、 A、 B、 R 1 、 および R 2 が 上記定義のとおりであり、 Wが置換スルホニルォキシ基であり、 Yがハロゲン原 子であり、 --一部分が単結合である式 （I ) の化合物を製造する工程；および、 上記工程で得られた化合物をアルカリ条件下で還元して、 A、 B、 R 1 、 および R 2 が上記定義のとおりであり、 Wおよび Yが水素原子であり、 --- -部分が単結 合である式 （I ) の化合物を製造する方法、 (e) A, B, R ′, and R 2 are as defined above, W and Y are hydroxyl groups, and ---- by reacting a, B, R 1, and!? 2 is as defined above, W and Y are substituted sulfonyloxy groups, and-a process for producing a compound of the formula U) in which a part is a single bond; A, B, R 1 , and R 2 are as defined above, W is a substituted sulfonyloxy group, Y is a halogen atom, and-is a single bond. A step of producing a compound of formula (I); and reducing the compound obtained in the above step under alkaline conditions, wherein A, B, R 1 and R 2 are as defined above; A method for producing a compound of the formula (I), wherein Y is a hydrogen atom and the --- moiety is a single bond,
が提供される。 これらの製造方法により製造される A、 B、 R ' 、 および R 2 が 上記の定義のとおりであり、 Wおよび Yが水素原子であり、 -一-部分が単結合で ある化合物も本発明において好ましい化合物である。 Is provided. In the present invention, a compound in which A, B, R ′, and R 2 produced by these production methods are as defined above, W and Y are hydrogen atoms, and-one-part is a single bond is also included in the present invention. Preferred compounds.
製造スキーム 1、 2に示すマイ力ミノシルタイロノライ ド誘導体は、 容易に入 手可能なタイ口シンから製造することができる。 例えば、 タイ口シンを酸加水分 解して得たマイカミノシルタイロノライ ドの水酸基、 アルデヒド基、 及びカルボ ニル基を、 必要に応じて上記の保護基により保護することにより製造すればよい。 また、 例えば、 ジャーナル ·ォブ 'アンティバイオテイクス （ ， 661, 1982)に 記載された方法により、 タイロシンを酸無水物で処理して 2 ' — 0—ァシルタィ 口シンを得、 さらに該化合物を酸加水分解と同時に、 又は、 行なったあと保護基 で保護することにより、 マイシノシル基を有するマイカミノシルタイロノライ ド 誘導体を製造してもよい。  The myo-minosyltylonolide derivatives shown in Production Schemes 1 and 2 can be produced from easily available Thai-mouth synths. For example, it may be produced by protecting a hydroxyl group, an aldehyde group, and a carbonyl group of mycaminosyltyronolide obtained by subjecting Thai mouth syn to acid hydrolysis, if necessary, by protecting with the above protecting group. . In addition, for example, tylosin is treated with an acid anhydride to obtain 2′-0-acyltyl oxacin according to the method described in Journal of Antibiotics (, 661, 1982), and the compound is further acidified. A mycaminosyltyronolide derivative having a mycinosyl group may be produced at the same time as the hydrolysis or after the hydrolysis with a protecting group.
このようにして製造されるマイ力ミノシルタイロノライ ド誘導体を、 スルホ二 ル化剤と反応させることにより、 3位及び 4 ' 位の水酸基が置換スルホ二ルォキ シ基に変換された化合物を製造することができる。 例えば、 スルホニル化剤とし てハロゲン化物や無水物を使用すればよいが、 所望の置換スルホ二ルォキシ基を 与えるスルホ二ル化剤は、 当業者により容易に選択される。 スルホニル化剤とし て、例えば、 メタンスルホニルク口リ ド、 メタンスルホン酸無水物、 エタンスル ホニ レクロリ ド、 プロハ。ンスルホニルクロリ ド、 ブタンスルホニルクロリ ド、 ぺ ンタンスルホニルク口リ ド、 ト リフルォロメタンスルホニルク口リ ド、 トリフル ォロメタンスルホン酸無水物、 ベンゼンスゾレホニルクロリ ド、 P-メ 'トキシフエ二 ルスルホニルクロリ ド、 p-ニトロフエニルスルホニルクロリ ド、 p -フルオロフェ ニルスルホニルクロリ ド、 ο, ρ-ジフルオロフヱニルスルホニルクロリ ド、 Ρ-クロ 口フエ二 jレスリレホニ レクロ tj ド、 m—クロ ϋフエニルス Jレホニルクロリ ド、 0—ク 口フエニルスルホニ jレクロリド、 0, p—ジクロロフエニルスルホニルクロリド、 p- ブロモフエニノレスノレホニリレクロリ ド、 p—メチ レフエ二クレスリレホニ Jレクロリ ド、 p— メチルフエニルスルホン酸無水物、 m-メチルフヱニルスルホニルクロリ ド、 o，p- ジメチルフエニルスルホニルク口リ ド、 m, p-ジメチルフヱニルスルホニルク口リ ド、 ナフチ Jレス Jレホニルクロリ ド、 カンファースルホニ レクロリ ド、 ベンジルス レホニルク口リ ド、 p-二ト口べンジルスルホニルク口リ ド、 0, p-ジニト Dベンジ レスルホニ レクロリ ド、 P-クロ口べンジルスルホニルクロリ ド、 m-クロ べンジ ルスルホニルクロリ ド、 p-メチルベンジルスルホニルクロリ ド、 m-メチルベンジ ルスルホニルクロ リ ド、 0-メチルベンジルスルホニルクロリ ド、 0, p-ジメチルべ ンジ レス Jレホニルクロリ ド、 p-メ トキシベンジルスルホニルクロリ ド、 p—フ jレオ 口べンジルスルホニルク nリド等を用いればよいが、 これらに βΐ^されることは ない。 The myo-minosyltylonolide derivative produced in this way is By reacting with a sulfonating agent, a compound in which the hydroxyl group at the 3-position and the 4-position has been converted to a substituted sulfonyloxy group can be produced. For example, a halide or an anhydride may be used as the sulfonylating agent, but a sulfonylating agent that provides a desired substituted sulfonyloxy group is easily selected by those skilled in the art. As the sulfonylating agent, for example, methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, ethanesulfonyl rechloride, and chlorobenzene. Methanesulfonyl chloride, butanesulfonyl chloride, pentane sulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, benzeneszolephonyl chloride, P-methoxyphenyl Sulfonyl chloride, p-nitrophenylsulfonyl chloride, p-fluorophenylsulfonyl chloride, ο, ρ-difluorophenylsulfonyl chloride, Ρ-chloro J-lephonyl chloride, 0-octyl phenylsulfonyl j-chloride, 0, p-dichlorophenylsulfonyl chloride, p-bromophenylenolesnorefonitrile Anhydride, m-methylphenylsulfonyl chloride , O, p-dimethylphenylsulfonyl chloride, m, p-dimethylphenylsulfonyl chloride, naphthy J-les J levonyl chloride, camphorsulfonyl chloride, benzyls levonylic chloride, p--2 Benzyl sulfonyl chloride, 0, p-dinito D-benzylresulfonyl chloride, p-benzobenzylsulfonyl chloride, m-chlorobenzyl sulfonyl chloride, p-methylbenzylsulfonyl chloride , M-methylbenzylsulfonyl chloride, 0-methylbenzylsulfonyl chloride, 0, p-dimethylbenzyles J-lephonyl chloride, p-methoxybenzylsulfonyl chloride, p-fj You may use n-lids, etc., but they are not βΐ ^.
上記のスルホ二ル化剤を用いたスルホニル化反応は、 通常一 4 0 °C~ + 5 0 : の温度下に有機溶媒中で行えばよ'い。 溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 ァセトン、 メチルェチルケトン、 ジメチルスルホキシド、 ジォキサン、 トルエン 等を使用すればよい。 ピリジン、 4一ジメチルァミノ ピリジン、 ト リェチルァミ ン等を、 基性触媒及び Z又は溶媒としても使用してもよい。  The sulfonylation reaction using the sulfonylating agent described above may be usually performed in an organic solvent at a temperature of 140 ° C. to +50 :. As the solvent, for example, acetonitrile, acetone, methylethylketone, dimethylsulfoxide, dioxane, toluene and the like may be used. Pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine and the like may also be used as the basic catalyst and Z or solvent.
3位及び 4 ' 位の水酸基が置換スルホニルォキシ基に変換された上記のマイ力 ミノシルタイロノラィ ド誘導体を、 例えばァセトン、 メチルェチルケトン、 ジメ トキシエタン、 ジメチルホル厶ァミ ド等の不活性溶媒中で、 ヨウィ匕ナトリウ厶、 ヨウィ匕カリウム、 臭化リチウム、 臭化テトラプチルアンモニゥム、 塩化テトラブ チルアンモニゥ厶等のハロゲン化剤と反応させることにより、 選択的に 4 ' 位が ハロゲン化された化合物を製造することができる。 ハロゲン化反応は通常、 置換 スルホニルォキシ基の種類に応じて室温〜 100°Cで行えばよい。 ハロゲン化の条 件によっては、 2， 3位又は 3 , 4位が二重結合になった化合物が一部生成する 場合があるが、 これらの化合物を次工程の原料化合物として用いても'よい。 The above-mentioned force in which the hydroxyl groups at the 3- and 4'-positions have been converted to substituted sulfonyloxy groups The minosyltylonolide derivative can be prepared in an inert solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, dimethoxyethane, dimethylformamide, etc. in a solvent such as sodium salt, sodium salt, potassium salt, lithium bromide, tetrabutyl chloride or bromide. By reacting with a halogenating agent such as ammonium or tetrabutylammonium chloride, a compound selectively halogenated at the 4'-position can be produced. The halogenation reaction may be usually performed at room temperature to 100 ° C. depending on the type of the substituted sulfonyloxy group. Depending on the halogenation conditions, some compounds with double bonds at the 2-, 3- or 3- and 4-positions may be formed, but these compounds may be used as starting compounds in the next step. .
3位及び 4 ' 位の水酸基がそれぞれ置換スルホ二ルォキシ基およびハ" πゲン原 子である上記の化合物をアルカリ条件下で還元することにより、 3位及び 4 ' 位 を同時に水素置換して、 3， 4 ' ージデォキシ誘導体を製造するこができる。 こ の反応は、 例えば、 反応に不活性な溶媒中で、 触媒を用いた接触還元により行う ことができる。 アルカ リ条件を形成 "るために用いる塩基としては、 水酸化ナト リゥ厶、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力リゥ ム等、 好ましくは炭酸カリウムを用いることができる。 これらの塩基は、 通常、 基質となる 3—置換スルホニルォキシ一 4 ' —ハロゲン化合物に対して 1 5モ ルの割合で使用される。 接触還元に使用する触媒としては、 白金、 ノ、。ラジウム、 ラネーニッケル等、 好ましくはラネーニッケルを挙げることができる。 触媒の使 用量は、 触媒の種類により異なるが、 一般に、 基質の化合物に対して 1/10〜1の 割合 （重量） で使用すればよい。 不活性溶媒としては、 メタノール、 エタノール 、 テトラヒドロフラン等の溶媒を挙げることができる。 接触還元は、 例えば、 水 素の添加圧を常圧〜 5 Kgん m 2とし、 反応温度を、 例えば、 冷却下〜室温、 好まし くは一 10~30 として行えばよい。 これらの条件は原料化合物や触媒の種類によ り異なるが、 当業者により適宜選択されるものである。 By reducing the above-mentioned compound in which the hydroxyl group at the 3-position and the 4′-position is a substituted sulfonyloxy group and a π-gen atom respectively under alkaline conditions, the 3-position and the 4′-position are simultaneously hydrogen-substituted, The 3,4 ′ dideoxy derivative can be produced.This reaction can be carried out, for example, by catalytic reduction using a catalyst in a solvent inert to the reaction. As the base to be used, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, carbon dioxide lime, hydrogen carbonate lime, etc., preferably potassium carbonate can be used. These bases are usually used at a ratio of 15 mol to the 3-substituted sulfonyloxy 14'-halogen compound serving as a substrate. The catalysts used for catalytic reduction are platinum, platinum, and platinum. Radium, Raney nickel and the like, preferably Raney nickel can be mentioned. The amount of the catalyst used varies depending on the type of the catalyst, but generally, it may be used in a ratio (weight) of 1/10 to 1 with respect to the substrate compound. Examples of the inert solvent include solvents such as methanol, ethanol, and tetrahydrofuran. The catalytic reduction may be carried out, for example, at a hydrogen addition pressure of normal pressure to 5 Kg m 2 , and a reaction temperature of, for example, under cooling to room temperature, preferably 1 to 10 to 30. These conditions vary depending on the type of the starting compound and the catalyst, but are appropriately selected by those skilled in the art.
上記の反応によれば、 3—置換スルホニルォキシー 一ハロゲン化合物の 3 位及び 4 ' 位を同時に水素置換することができるので、 一段階かつ高収率で、 3， 4 ' —ジデォキシ化合物を製造することができる。 このようにして得られた 3， 一ジデォキシ化合物は、 常法に従って保護基を除去することにより、 抗菌剤 として有用な 3 , 4 ' -ジデォキシマイ力ミノシルタイロノラィ ド又はその塩に 変換することができる。 保護基の除去は、通常、 永の ¾下に塩酸、硫酸等の鉱 酸で処理するか、 齚酸、 トリフルォロ醉酸、 トリクロ口酢酸等の有機酸で処理す ることにより行えばよい。 場合によっては、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 了セトニトリル等の溶媒中で、 p—トルェンスルホン酸 等のァリ一ルスルホン酸、 メタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸等を用いて、 室温〜加熱下で処理することによつても行うことができる。 —方、 水酸基の保護 基としてマイシノシル基を用いた場合には、 マイシノシル基を酸化して对応する ケトン体とした後に、酸または塩基を用いた処理により除去してもよい。 According to the above reaction, the 3- and 4-positions of the 3-substituted sulfonyloxy monohalogen compound can be simultaneously hydrogen-substituted, so that the 3,4'-dideoxy compound is produced in one step and in high yield. can do. The 3,1-dideoxy compound thus obtained can be converted into 3,4′-dideoxime-potency minosyltylonolide or a salt thereof, which is useful as an antibacterial agent, by removing a protecting group according to a conventional method. Can be converted. The removal of the protecting group may be usually carried out by treating with a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or the like, or by treating it with an organic acid such as sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or trichloroacetic acid. In some cases, in a solvent such as dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or cetonitrile, using an arylsulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, or an alkylsulfonic acid such as methanesulfonic acid, at room temperature to heating. It can also be done by processing below. On the other hand, when a mycinosyl group is used as a protecting group for a hydroxyl group, the mycinosyl group may be oxidized to a corresponding ketone body, and then removed by treatment with an acid or a base.
本発明の式 ( I ) のィ匕合物において、 A、 B、 および R2が上記定義のとおり であり、 Wが水素原子であり、 Yが水酸基であり、 R 1 が保護された水酸基であ り、 ——部分が二重結合である化合物 （2，， 4"-ジ- 0—アンルー厶2 -デスマイコシ ン ビスァセタール体） は、例えば、 製造スキーム 3— 1に示された方法により 製造することができる。 この方法によれば、 容易に入手可能な 3-0-ァセチルタイ 口シン （ジャーナル-ォブ ' アンティバイオティックス 27， 542, 1979年） を、 例えばジャ一ナ 'レ -ォブ- アンティバイオティックス（35， 661， 1982年） に記載 された方法によりァシル化して、 2，， 4" ジまたは 2，， 4", 4"， -ト リ- 0—ァシル- 3 -0—ァセチルタイ口シンに変換した後、 得られた化合物に対して 1. 1-1. 5 モル程 度の酸触媒を用いて、 例えばトルエン等の不活性溶媒中で、脱水剤及びアルコ一 ル化合物により 5 - 80で程度で処理して、 2' , 4 "-ジ- 0—ァシル- 3-0—ァセチルデス マイコシンの 9， 20-のビス了セタール体に変換し、 さらに、 得られた化^勿を例 えばジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で該ィ匕合物に対して 1. 0-5. 0 モル程 度の塩基で処理して脱酢酸反応を行うことにより製造することができる。 In the compound of formula (I) of the present invention, A, B, and R 2 are as defined above, W is a hydrogen atom, Y is a hydroxyl group, and R 1 is a protected hydroxyl group. Yes, a compound having a double bond in the —— moiety (2,, 4 "-di-0-ammonium 2 -desmycosin bisacetal) can be produced, for example, by the method shown in Production Scheme 3-1. According to this method, the readily available 3-0-acetylthiol cinnamate (Journal-of-Antibiotics 27, 542, 1979) can be used, for example, by the journal It is acylated according to the method described in Antibiotics (35, 661, 1982) to give 2,4 "di or 2, 4, 4", 4 ", -tri-0-acyl-3-0-acetyl type. After conversion to oral synth, use about 1.1 to 1.5 moles of acid catalyst to the obtained compound. In an inert solvent such as toluene, treatment with a dehydrating agent and an alcohol compound at about 5 to 80 to give 2 ', 4 "-di-0-acyl-3-0-acetyldesmycosin 9, The compound was converted to a 20-bis-bis-cetal form, and further, in an inert solvent such as dimethylsulfoxide, about 1.0 to 5.0 moles of the compound obtained. It can be produced by treating with a base and performing a deacetic acid reaction.
上記の反応において、 アルコール化合物としては、 例えば、 メタノール、 エタ ノー レ、 プロハ。ノール、 ブタノ一ル、 エチレングリコール、 プロパンジオール、 2， 3-ブタンジオール等を用いることができ、 これらは原料ィ匕合物に対して 5ない し 20モル程度で使用される。 脱水剤としては、 オルト蟻酸ェチル、 オルト蟻酸メ チル、 無水塩化カルシウム、 無水硫酸ナトリゥ人、 無水硫酸マグネシウム、 モレ キユラ一シーブ等を用いることができ、 酸触媒としては力ンファースルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、硫酸、 アンノヾ一 リスト 15等を使用すればよい。 また脱酌酸工程で使用される塩基としては、 水素 化ナト リウム、 tert—ブトキシカリウム、 マグネシゥ厶メ トキシド、 マグネシゥ ムェトキシド、 ナト リウムメ トキシド、 ナト リウ厶ェトキシド、 1, 8-ジァザビシ ク口 [5. 4. 0]- 7-ゥンデセン、 1, 5-ジァザビシク口 [4. 3. 0] - 5 -ノネン等を使用すれ ばよい。 In the above reaction, examples of the alcohol compound include methanol, ethanol, and proha. For example, phenol, butanol, ethylene glycol, propanediol, and 2,3-butanediol can be used, and these are used in an amount of about 5 to 20 mol based on the starting material. Ethyl orthoformate, methyl orthoformate, anhydrous calcium chloride, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, molecular sieves, etc. can be used as a dehydrating agent. Acid, Toluenesulfonic acid, Methanesulfonic acid, Sulfuric acid, Annoic acid List 15 etc. should be used. The base used in the deacidification step includes sodium hydride, potassium tert-butoxide, magnesium methoxide, magnesium methoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, 1,8-diazabi- sic mouth [5. 4. 0] -7-Pendecene, 1,5-diazavicik mouth [4. 3. 0] -5-Nonene may be used.
上記の化合物を、 ピリジン、 コリジン、 ルチジン、 トリエチルアミン、 ジィソ プロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下に、 不活性溶媒中で上記のスルホ二 ル化剤と一 25〜25°C程度の温度で反応させることにより、 Yが置換スルホニルォ キシ基である化合物に変換することができる。 また、 アセトン、 メチルェチルケ トン、 ジメ トキシエタン、 ァセトニト リル、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホ ル厶アミ ド等の溶媒中で、 Yが置換スルホニルォキシ基である上記の化合物に対 して 1 ~ 5モル程度の上記のハロゲン化剤を、 50〜： LOO 。C程度の温度で作用させ ることにより、 Yがハロゲン原子である化合物を得ることができる。  The above compound is reacted with the above sulfonylating agent in an inert solvent in the presence of an organic base such as pyridine, collidine, lutidine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc. at a temperature of about 25 to 25 ° C. The compound can be converted to a compound in which Y is a substituted sulfonyloxy group. In a solvent such as acetone, methylethyl ketone, dimethoxyethane, acetonitril, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, etc., about 1 to 5 mol of the above compound in which Y is a substituted sulfonyloxy group. Halogenating agent, 50 ~: LOO. By acting at a temperature of about C, a compound in which Y is a halogen atom can be obtained.
本発明の式 （I ) で示されるィ匕合物において、 A、 B、 および R 2 が上記の定 義のとおりであり、 Wが水素原子であり、 Yがハロゲン原子であり、 R 1 が保護 された水酸基であり、 ----部分が二重結合である化合物を用いて、 3位及び 4 ' 位を同時に水素置換し t 3， 4 ' —ジデォキシ化合物に変換するには、 例えば、 上記の反応条件に従って、 アルカリ条件下で接触還元すればよい。 その後、 常法 により保護基を除去すれば、 抗菌剤として有用な 3， 4 ' ージデォキシマイカミ ノシルタイロノラィ ド又はその塩を製造することができる。 In the compound according to the present invention represented by the formula (I), A, B and R 2 are as defined above, W is a hydrogen atom, Y is a halogen atom, and R 1 is Using a compound having a protected hydroxyl group and a double bond at the 3 -position and the 4 '-position simultaneously using a compound having a double bond to convert it to a t 3,4' -dideoxy compound, for example, Catalytic reduction may be performed under alkaline conditions according to the above reaction conditions. Thereafter, if the protecting group is removed by a conventional method, 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide or a salt thereof useful as an antibacterial agent can be produced.
また、 3-0-ァセチルタイ口シンを原料として用いることにより、 例えば、 製造 スキーム 3— 2に従って本発明の化合物を製造することができる。 例えば、 3-0- ァセチルタイ口シンを、 ジャーナル .ォブ♦ アンティバイオティックス（35, 661, 1982年) に記載された方法に従ってァシル化して 2'，4'"—ジ又は、 2'，4", 4'" - ト リ - ϋ_ 了シル -3-0- ァセチルタイ シンを製造した後、 得られた化合物を、 脱水 剤、 アルコール化合物、 及び酸触媒を用いてァセタール化反応に付することによ り、 2'， 4"-ジ -0- 了シル- 3 - 0- ァセチルデスマイコシンの 9, 20- ビスァタ一ル体 を製造することができる。  In addition, the compound of the present invention can be produced, for example, according to Production Scheme 3-2 by using 3-0-acetylsilicone as a raw material. For example, 3-0-acetylsilicone can be acylated according to the method described in Journal of Antibiotics (35, 661, 1982) to form 2 ', 4' "-or 2 ', 4 After producing ", 4 '"-tri-ϋ_syl-3-0-acetyltycin, the obtained compound is subjected to an acetalization reaction using a dehydrating agent, an alcohol compound, and an acid catalyst. Thus, a 9,20-bis-butarate form of 2 ', 4 "-di-0-yl-syl-3-0-acetyltildesmycosin can be produced.
上記のァセタール化反応には、 所望のァセタールやケタ一ルを与えるアルコ一 41 . The above acetalization reaction involves an alcohol that gives the desired acetal or ketal. 41.
ル化合物を、単独あるいは不活性溶媒と組み合わせて用いればよい。 アルコール 化 勿としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 ェチレ ング コーリレ、 プロパンジオール、 2, 3-ブタンジオール等が用いられるが、 それ らはマクロライド化合物 1モルに対して 5モル〜 2 0モルの割合で使用すればよ い。 不活性溶媒としては、 トルエン、 ベンゼン、 酌酸ェチル、 クロ ϋホルム、 ジ クロロメタンなどを用いればよい。 また、 脱水剤としてはオルト蟻酸ェチルの他、 オルト蟻酸メチル、 無水塩化カルシウム、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネ シゥ厶、 モレキュラーシーブ が使用できる。 酸触媒としては、 ρ-'トルエンスル ホン酸の他に、 ベンゼンスルホン酸、 カンファ一スルホン酸、 メタンスルホン酸、 硫酸、 アンバーリスト 1 5などが麵できる。 酸触媒は、原料化合物 1モルに对 して 1. 1〜； L 5モル使用するのが Ιίϋである。 反応温度は、 5〜8 0 1：、 好まし くは 2 0〜 7 0 ：、特に好ましくは室温〜 5 0 で行えばよい。 The compound may be used alone or in combination with an inert solvent. Alcoholization Of course, methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylenic colile, propanediol, 2,3-butanediol, and the like are used, and they are used in an amount of 5 to 20 mol per 1 mol of the macrolide compound. It should be used at the ratio of As the inert solvent, toluene, benzene, ethyl alcohol, chloroform, dichloromethane, or the like may be used. As the dehydrating agent, methyl orthoformate, anhydrous calcium chloride, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, and molecular sieve can be used in addition to ethyl ethyl formate. Examples of the acid catalyst include benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, and Amberlyst 15 in addition to ρ-'toluenesulfonic acid. The acid catalyst is used in an amount of 1.1 to 1 mol per mol of the raw material compound; The reaction may be carried out at a temperature of 5 to 801: preferably 20 to 70: particularly preferably room temperature to 50.
このようにして得られた化合物を、 上記の反応条件に従ってスルホニル化剤と j ^させることにより、 4 ' 位がスルホニル化された化合物に変換できる。 4' 位がスルホニル化された化合物は、 比較的不安定であり、 単離ないしは精製する ことなく次の反応に i Tることが好ましい。 つづいて、 4' 位がスルホニル化さ れた化合物を、上記の条件に従ってハロゲン化することにより、 4' 位がハ ゲ ン化された化合物に変換することができる。  The compound thus obtained can be converted to a compound in which the 4'-position is sulfonylated by subjecting it to a sulfonylating agent under the above reaction conditions. The compound sulfonylated at the 4'-position is relatively unstable, and it is preferable to perform iT for the next reaction without isolation or purification. Subsequently, the compound in which the 4'-position is sulfonylated can be converted into a compound in which the 4'-position is halogenated by halogenating the compound under the above-mentioned conditions.
上記の化合物を、 2、 3位の脱酢酸体である 2，， Γ-ジ- 0- ァシル -2, 3-デヒド Ώ-3, 4， -ジデォキシ- 4' -ハローデスマイコシンビスァセタ一ルに変換するには、 4' 位がノヽロゲン化された化合物をトルエン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒド σ フラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホル ムァミ ド等の不活性溶媒に溶解した後、 水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカリ ゥム、 マグネシウムメ トキシド、 マグネシウムエトキシド、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナト リウムエトキシド、 1, ジァザビシク口 [5. 40]-7-ゥンデセン、 1, 5-ジ ァザビシク口 [4. 3. 0]- 5 -ノネン等の塩基で処理すればよい。 この反応は、たとえ ば - 10乃至 8(mで行えばよく、塩基は原料化合物 1モルに対して 1. 0乃至 5.ひモ ル、好ましくは 1. 0乃至 3. 0 モルの割合で用いればよい。  The above compound was treated with 2,2,3-di-O-acyl-2,3-dehyd-3,4, -dideoxy-4'-halodes mycosin visaceta To convert the compound to a hydrogen atom, the compound in which the 4'-position is nodogenated is dissolved in an inert solvent such as toluene, geethylether, tetrahydrofuran, dimethyloxetane, dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, and then hydrogen. Sodium iodide, tert-butoxy potassium, magnesium methoxide, magnesium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, 1, diazabisic mouth [5.40] -7-Pendecene, 1,5-diazabisic mouth [4 It may be treated with a base such as 3.0] -5-nonene. This reaction may be carried out, for example, at -10 to 8 (m), and the base is used in a proportion of 1.0 to 5 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol, per mol of the starting compound. I just need.
このようにして製造された 2、 3位脱醉酸体を製造スキーム 3— 3に従い、例 えばメタノールまたはエタノールに溶解し、 例えばラネーニッケル等の触媒と塩 基の存在下で、 常圧〜 4. 0 kgん m2程度の水素圧により接触還元を行なうと、 3， 4' - ジデォキシデスマイコシンビスァセタール体が得られる。 この反応は、 例えば 室温で行えばよく、 塩基としては、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥ ム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥ厶等を、 マクロライド化合物 1モルに対して、 1〜3モル使用すればよい。 触媒としてラネ一ニッケルを用いる場合には、 ラネ 一ニッケルの種類は特に限定されるものではないが、 例えば川研フアインケミカ ル社製の NDT - 65または NDHT-90 ^が使用できる。 マクロライ ド化合物の 1重量部 に対して 0. 1 〜： L. 0重量部の触媒を用いて反応を行なうのが好ましい。 得られた 化合物を、 1. 1 当量程度の酸無水物で処理して 2' 位をァシル化すると 2' - 0 - ァシル -3， 4' - ジデォキシデスマイコシンビスァセタ一ル体を製造することがで きる。 According to the production scheme 3-3, the 2,3-dehydrated acid product produced in this way was prepared as in Example For example, when dissolved in methanol or ethanol and subjected to catalytic reduction in the presence of a catalyst such as Raney nickel and a base with a hydrogen pressure of from normal pressure to about 4.0 kg m 2 , 3,4′-dideoxy Desmycosin bisacetal is obtained. This reaction may be carried out, for example, at room temperature. As the base, for example, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate carbonate, sodium carbonate carbonate, sodium carbonate, etc. is used in an amount of 1 to 3 mol per mol of the macrolide compound. do it. When Raney nickel is used as the catalyst, the kind of Raney nickel is not particularly limited, and for example, NDT-65 or NDHT-90 ^ manufactured by Kawaken Fine Chemical Co., Ltd. can be used. The reaction is preferably carried out using 0.1 to 0.5 parts by weight of the catalyst per 1 part by weight of the macrolide compound. The obtained compound is treated with about 1.1 equivalents of an acid anhydride to acylate the 2'-position to give 2'-0-acyl-3,4'-dideoxydesmycosin bisacetate. Can be manufactured.
上記の化合物を酸化剤で処理することにより、 4"位の水酸基が酸化された化合 物を高収率で製造することができる。 酸化剤としては、 例えば、 ジメチルスルホ キシド一寧水酢酸、 ジメチルスルホキシドー無水トリフロ口酌酸、 ジメチルスル ホキシド一ジシクロへキシルカルボジイミ ド一ピリジン一トリフロロ酢酸、 ジメ チルスルフィ ド一 N-ク ロコハク酸ィミ ド一トリェチルァミン、 テトラヒドロチ オフヱン一 N -クロロコハク酸ィミ ド一トリエチルアミン等の組み合わせの他、 二 級水酸基の一般的な酸化剤を用いればよい。 酸化剤は、 原料化合物 1モルに対し て 2〜1 0モル程度の割合で用いればよい。 反応条件は、 酸化剤の種類により異 なるが、- 20〜80でで行なえばよい。  By treating the above compound with an oxidizing agent, a compound in which the hydroxyl group at the 4 "-position is oxidized can be produced in high yield. Examples of the oxidizing agent include dimethylsulfoxide, monolinged acetic acid and dimethyl. Sulfoxide anhydrous triflic anhydride, dimethyl sulfoxide-dicyclohexylcarbodiimide-pyridine-trifluoroacetic acid, dimethyl sulfide-N-chlorosuccinate imido-triethylamine, tetrahydrothiophene-I-N-chlorosuccinate imide A general oxidizing agent for secondary hydroxyl group may be used in addition to the combination of monoethylamine, etc. The oxidizing agent may be used at a ratio of about 2 to 10 mol per 1 mol of the starting compound. Although it depends on the type of the oxidizing agent, it may be performed at -20 to 80.
上記記載の方法により得られた 4" -ォキソ体を、 不活性な溶媒中で塩基で処 理することにより、 マイシノース部分を容易に除去することができる。 例えば、 4"- ォキソ体をメタノール、 エタノール、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジ メ トキシェタン、 ジメチルホルムアミ ド、 それらの混合物等の有機溶媒、 または これらの有機溶媒と水との混合物中で、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭 酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 酢酸アンモニゥ厶、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]- 7-ゥンデセン、 1, 5-ジァザビシク口 [4. 3. 0]-5-ノネン等の塩基で処理すればよい。 反応、温度は 0 °C〜100 °Cで行なうことができるが、 室温以下で行うことが好まし い。 The mycinose moiety can be easily removed by treating the 4 "-oxo form obtained by the above-mentioned method with a base in an inert solvent. For example, the 4" -oxo form can be converted to methanol, In an organic solvent such as ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, dimethylformamide, or a mixture thereof, or a mixture of these organic solvents and water, sodium hydroxide, hydroxylated water, sodium carbonate, or carbonic acid The treatment may be performed with a base such as potassium, ammonium acetate, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene. The reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, but is preferably performed at room temperature or lower. No.
位のァセチル基の除去は、 脱マイシノース化 ^に先立ってメタノ—ル、 エタノール等の溶媒中でアルコリシス反応を行うか、 または上記の脱マイシノ一 ス化を行なった後、 同様のアルコリシスにより行うことができる。 このようにし て得られた 3, 4' -ジデォキシマイ力ミノシルタイロノライドビスァセタールを、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の有機溶媒に溶解した後、 希塩酸で処理する ことにより、脱ァセタール化 （脱ケタール化） を行なえば、 3， 4 ' - ジデォキシ マイ力ミノシルタイロノライドを製造することができる。  The removal of the acetyl group at the 2-position may be carried out by an alcoholysis reaction in a solvent such as methanol or ethanol prior to demycinination ^, or by the same alcoholysis after the above demycinination. Can be. The thus obtained 3,4'-dideoxime minosyltylonolide bisacetal is dissolved in an organic solvent such as tetrahydrofuran or dioxane and then treated with dilute hydrochloric acid to deacetalize (deketalization). ) To produce 3,4'-dideoxy myosinyltylonolide.
さらに製造スキーム - 1によれば、 3-0-ァセチル- 4' -0- ィソバレリ マ イシノ シルタイ口シン （特公昭 60- 16960号公報に記載のィ匕合物） を、 例えば、 ジ ヤーナル'ォブ- アンティバイオティックス（35， 661, 1982年） に記載の方法に 従って種々の 無水物で処理することにより、 2，-0 -ァシル -3-0-ァセチル- 4" - 0-ィソバレリ マイシノシルタィ口シンに変換することができる。 得られた化 合物を、 酸性条件下、 例えば、 硫酸、 塩酸、 ン酸等の水溶液中で、 - 1 0〜 1 0 0 、好ましくは 1 0〜 6 0 :の温度で加水分解すると、 2 ' -0—ァシル -3 -0- ァセチル- マイ力 ミノ シルタイロノラィ ドが得られる。 さらにこの化合物を 、脱水剤、 アルコール化合物、 及び酸触媒を用いて、 上記の反応条件に従ってァ セタール化することにより、 2' - 0- ァシル- 3-0- ァセチルマイ力ミノ シルタイ口 ノライ ドの 9, 20- ビスァセタール体を製造することができる。 一方、 2' - 0- ァシ ル一 3-0-ァセチル-^ -0- ィソバレリルデマイシノシルタイ口シンを、 上記と同 様の条件でァセタール化反応に^ fると、 ァセタ一ル化と同時に末端糖が加水分 解されるので、 - 0 - ァシル- 3-0- ァセチルマイ力ミノシルタイロノライ ドの 9, 20- ビスァセタール体を一工程で製造することができる。  Further, according to the production scheme-1, 3-0-acetyl-4'-0-isovaleri mysino sirtaiguchi shin (an iridide described in JP-B-60-16960) can be used, for example, in the form of a journal By treating with various anhydrides according to the method described by B. Antibiotics (35, 661, 1982), 2, -0-acyl-3-0-acetyl-4 "-0-isovaleri The obtained compound can be converted into an acid under an acidic condition, for example, in an aqueous solution of sulfuric acid, hydrochloric acid, or acid, for example, at −10 to 100, preferably at 10 to 60: Hydrolysis at 2 ° C. yields 2′-0-acyl-3-0-acetyl-mycino-minosyltylonolide, which is further reacted with a dehydrating agent, an alcohol compound, and an acid catalyst to undergo the above reaction. By acetalization according to the conditions, 2'-0-acyl- 3-0- acetyl-my-mino-silyl-mouth 9,20-bisacetal form of noride can be produced, while 2'-0-acyl-1 3-0-acetyl- ^ -0-isovaleryl When demysinosyl cysteine is subjected to an acetalization reaction under the same conditions as above, the terminal sugar is hydrolyzed at the same time as the acetalization, so that -0-acyl-3-0-acetylmycin The 9,20-bisacetal form of force minosyltylonolide can be produced in one step.
このようにして得られた 2 ' - 0- ァシル -3-0-ァセチルマイ力ミノシルタイ口 ノライドの 9, 20- ビスァセタール体を、 塩基の^ ¾下で、例えば、 反応性シリル 化^勿を作用させることにより 23位水酸基が保護された化合物を得ることができ る。 本反応の溶媒としては、 ジメチルホルムァミ ドの他、 アセトン、 ァセトニト リル、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 クロロホルム等が使用できる。 又、塩基 触媒としては炭酸ナト リウム、 炭酸力リゥ厶、炭酸水素ナト リウム、 ピリジン、 ルチジン、 ピコリン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチル了ミン、 イ ミダ ゾール等の無機もしくは有機塩基を用いればよい。 反応性シリル化合物としては、 トリメチルシリルクロリ ド、 トリェチルシリルク πリ ド、 ト リプロビルシリルク uリ ド、 t -ブチルジメチルシリルク口リ ド、 ジメ トキシメチルシリルク口リ ド、 ジメチルフヱニルシリルクロリ ド等を用いればよい。 反応は- 10乃至 50°cで行な うことができる。 The thus obtained 2,20-bisacetal of 2'-0-acyl-3-0-acetylmycinosylaminobutyrate is reacted with, for example, reactive silylation under the base of the base. As a result, a compound in which the hydroxyl group at position 23 is protected can be obtained. As the solvent for this reaction, in addition to dimethylformamide, acetone, acetonitril, tetrahydrofuran, toluene, chloroform and the like can be used. In addition, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, pyridine, An inorganic or organic base such as lutidine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, imidazole and the like may be used. Examples of the reactive silyl compound include trimethylsilyl chloride, triethylsilyl π-lide, triprovilsilyl u-lide, t-butyldimethylsilyl chloride, dimethoxymethylsilyl chloride, dimethyl fluoride. Nylsilyl chloride or the like may be used. The reaction can be performed at -10 to 50 ° C.
23位の水酸基が保護された上記の化合物を、 トルエン、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ジメチルスルホキシド、 ジ メチルホルムアミ ド等の不活性溶媒に溶解後、 水素化ナトリウ厶、 t-ブトキシカ リウ厶、 マ :ネシゥムメ トキシド、 マグネシウムエトキシド、 ナト リウムメ トキ シド、 ナトリウムェトキシド、 1， 8-ジァザビシク口 〔5. 4. 0〕 - 7- ゥンデセン、 1， 5-ジァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 -5 - ノネン等の塩基と、 -10 〜80°Cで反応させる ことにより、 2, 3位の脱酢酸体である 2 ' -0- ァシル -2, 3-デヒドロ- マイ力ミ ノシルタイロノライ ド ビスァセタール体が得られる。 使用される塩基の量はマ クロライ ド化合物 1モルに対して 1. 0〜5. 0モル、 好ましくは 1. 0 〜3. 0 モルと することが好適である。 上記の化合物から 4 ' 位がスルホニル化された化合物を 製造するには、 2, 3 位の脱酢酸体を、 ピリジン、 コリジン、 ルチジン、 トリエチ ルアミン、 ジィソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下に、 アセトン、 メチル ェチルケトン、 ジメ トキシェタン、 ァセトニトリル、 トルエン、 ジメチルスルホ キシド、 ジメチルホル厶アミ ド等の不活性溶媒中で、 上記のスルホニル化剤と- 2 5乃至 25でで反応させればよい。  The above compound, in which the hydroxyl group at position 23 is protected, is dissolved in an inert solvent such as toluene, getyl ether, tetrahydrofuran, dimethyloxetane, dioxane, dimethylsulfoxide, or methylformamide, and then hydrogenated with sodium hydroxide. , T-butoxylium, ma: Nesium methoxide, magnesium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, 1,8-diazabicyclo mouth [5.4.0]-7- pendene, 1,5-diazabicyclo [4 3.0) By reacting with a base such as -5-nonene at -10 to 80 ° C, 2'-0-acyl-2,3-dehydro-mycin, which is a deacetic acid derivative at the 2,3-position, is obtained. A forceless tyrolonolide bisacetal compound is obtained. The amount of the base to be used is preferably 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of the macrolide compound. In order to produce a compound in which the 4 'position is sulfonylated from the above compound, the deacetated compound at the 2 or 3 position is converted to the presence of a base such as pyridine, collidine, lutidine, triethylamine, and diisopropylethylamine. The reaction may be carried out below with the above sulfonylating agent in an inert solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, dimethoxetane, acetonitrile, toluene, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide with -25 to 25.
4 ' 位がスルホニル化された上記の化合物を単離精製して次の反応に用いても よいが、 比較的不安定であるので、 単離することなく 4 ' 位のハ ゲン化反応に 付するのが好ましい。 上記の反応条件に従ってハロゲン化反応を行うことによれ ば、 位がノヽロゲン化された 2 -0- ァシル -2, 3-デヒドロ- 3，4' - ジデォキ シー 4' —ハ口- マイ力ミノシルタイロノライ ド ビスァセタール体を得ることが できる。  The above compound in which the 4'-position is sulfonylated may be isolated and purified and used for the next reaction.However, it is relatively unstable, and is subjected to the 4'-position halogenation reaction without isolation. Is preferred. According to the halogenation reaction carried out under the above reaction conditions, it is possible to obtain a 2-hydroxylated 2-hydroxy-3-, 4-dehydro-3,4'-dideoxy 4'-haguchi-myricamino Siltyronolide bisacetal can be obtained.
さらに製造スキーム 4— 2によればこのハロゲン化物は、 - ΰ- ァシル - 3 - 0 - ァセチルマイ力ミノシルタイロノラィ ドの 9, 20- ビス了セタール体の 23位水酸 基を保護することにより得られた化合物の 4，位を上記の反応条件によりスルホ二 ル化した後、 さらに上記の反応条件によりノヽロゲンィ匕し、 さらに上記の反応条件 にしたがって脱齚酸反応に ίΐΤることによつても製造することができる。 4 ' 位 がスルホニル化された化合物は、 単離精製して次の反応に用いてもよいが、 それ 自体比較的不安定であるので単離することなく次の反応に洪するのが である。 上記のようにして製造される 2 ' -0- ァシル -2, 3-デヒドロ- 3, 4' - ジデォキ シ- 4' - ノヽ口- マイ力ミノ シルタイロノライド ビスァセタ一ル体を製造スキー 厶 4— 3に従い、 例えばメタノ一ルまたはエタノ一ルに溶解し、上記の J¾S条件 に従って、 例えば、 ラネーニッケル等の触媒と塩基の存在下で、 常圧〜 4. 0 kg/c m2程度の水素圧により接触還元を行なうと、 3, 4' - ジデォキシマイ力ミノシルタ イロノライド ビスァセタール体が得られる。 得られた 3， 4 ' 一 ジデォキシマイ 力ミノ シルタィ σノ ライ ド ビスァセタ一ル体を、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 了セトン等の有機溶媒に溶解した後、 酸で処理することにより脱ァセ タール化及び 23位の脱保護を同時に行なえば、 3， 4 ' - ジデォキシマイ力ミノシ ルタイ□ノライ ドを製造することができる。 Further, according to the production scheme 4-2, the halide can be converted to a 23-hydroxyl of a 9,20-bis-cetal form of -ΰ-acyl-3-0-acetylmylminosyltylonolide After the sulfonation of the compound obtained by protecting the group at the 4-position under the above reaction conditions, the compound is further subjected to hydrogenation under the above reaction conditions, and further subjected to a deacidification reaction according to the above reaction conditions. It can also be manufactured. The 4'-sulfonylated compound may be isolated and purified for use in the next reaction, but it is relatively unstable per se and will flood the next reaction without isolation. . A scheme for producing the 2'-0-acyl-2,3-dehydro-3,4'-dideoxy-4'-no-mouth-my-force mino siltylonolide bisacetal compound produced as described above. According to 4-3, dissolve in methanol or ethanol, for example, and in accordance with the above J¾S conditions, for example, in the presence of a catalyst such as Raney nickel and a base, a hydrogen pressure of from normal pressure to about 4.0 kg / cm 2 To give the 3,4'-dideoxime minosyltaironolide bisacetal. The obtained 3,4′-dideoxime succinyl sinolide bisacetal compound is dissolved in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or lycetone, and then treated with an acid to deacetalize and dissolve. By simultaneously deprotecting the 23rd position, it is possible to produce 3,4'-dideoxime minosil tylide.
実施例 Example
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例に限定されることはない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
例 1 ： 3, 4' —ジ一〇一ベンジルスルホニルー 23— 0-t—ブチルジメチルシリ ルーマイカミノ シルタイロノ ライ ド 9, 2 0—ビス （エチレンァセタール) 2 3— 0— t—ブチルジメチルシリルーマイカミノ シルタイロノ ライ ド 9，Example 1: 3,4'-dibenzylbenzylsulfonyl 23-0-t-butyldimethylsilyl mycamino siltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal) 23-0-t-butyldimethylsilyl Mycamino Siltyrono Ride 9,
2 0—ビス （エチレンァセタール） 1. 0 0 g (1. 2 5画 ol) を無水ピリジン 20ml に溶解した。 一 4 O t:に冷却した後、 攪拌下に塩化べンジルスルホ ル 0. 6 7 g1.0 g (1.25 ol) of 20-bis (ethylene acetal) was dissolved in 20 ml of anhydrous pyridine. After cooling to 14 Ot: 0.67 g benzylsulfuric chloride with stirring
(3. 5 lmmol) を加え、 — 2 0 で 3時間反応した。 TLC上で反応を確認し、 水 0. 6 7 mlを加えて反応を停止し、 室温に戻した。 水を加えて 1時間後、 反応液 を減圧濃縮し、 クロ口ホルムで抽出した後、 クロ口ホルム層を飽和重そう水、 飽 和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで脱水した後に濾過し、 濾液を濃縮 して、 未精製の 3, 4' —ジー〇一^？ンジルスルホニルー 2 3—0— t—ブチル ジメチルシリル一マイ力ミノ シルタイロノライ ド 9, 2 0—ビス （エチレンァ セタール） 1. 38 g (定量的） を淡黄色泡状固体として得た。 (3.5 lmmol) was added, and the mixture was reacted at —20 for 3 hours. After confirming the reaction on TLC, 0.67 ml of water was added to stop the reaction, and the temperature was returned to room temperature. One hour after adding water, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, extracted with chloroform, and the chloroform layer was washed successively with saturated sodium bicarbonate and saturated saline. After dehydration with magnesium sulfate, filtration, and concentration of the filtrate, unpurified 3,4'-G〇-1 ^? 1.38 g (quantitative) of benzylsulfonyl-23-0-t-butyl dimethylsilyl-one-mino-minosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal) was obtained as a pale yellow foamy solid.
例 2 ： 3—0—べンジルスルホニルー 23— 0— t—ブチルジメチルシリル一 4' - デォキシ一 4' —ョードーマイカミノ シルタイロノライ ド 9， 20—ビス （ェチ レンァセタール） Example 2: 3-0-benzylsulfonyl 23-0-t-butyldimethylsilyl-1 4'-deoxy-1 4'-odomycamino siltylonolide 9,20-bis (ethylenacetal)
上記例 1で得た未精製の化合物 4 1 5mg (0. 3 7 5画 ol) を無水メチルェチル ケトン 6. 2mlに溶解し、 窒素置換後、 ヨウ化ナト リウム 84mg (0. 5 6 Ommol) を加えて 8 O tで加熱攪拌した。 3 0分後に反応液を室温に戻して濾過し、 了セ トンで濾物を洗浄し、 濾液と洗液を合わせて濃縮した。 濃縮残渣をクロ口ホルム で抽出し、 飽和重そう水、 1 0%チ才硫酸ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄し た後、 硫酸マグネシウムで脱水した。 濾過後、 濾液を濃縮し、 淡黄色シロップ 4 1 0 mgを得た。 得られたシ口ップをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精 製し、 3— 0—べンジルスルホニルー 23— 0— t—ブチルジメチルシリルー 4' ーデォキシ一 4' —ョードーマイカ ミノ シルタイロノ ライ ド 9, 2 0—ビス Dissolve 15 mg (0.375 ol) of the unpurified compound obtained in Example 1 in 6.2 ml of anhydrous methylethyl ketone, replace with nitrogen, and add 84 mg (0.56 Ommol) of sodium iodide. In addition, the mixture was heated and stirred at 8 Ot. After 30 minutes, the reaction solution was returned to room temperature and filtered. The residue was washed with ethyl acetate, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated. The concentrated residue was extracted with a black hole form, washed sequentially with saturated sodium bicarbonate, 10% sodium sulphate sodium sulfate and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to obtain 410 mg of a pale yellow syrup. The resulting capsules were purified by gel chromatography on a silica gel gel column, and 3-0-benzylsulfonyl- 23-0-t-butyldimethylsilyl-4'-dexoxy-4'-odo-mica mino siltyronolium C 9, 2 0—Bis
(エチレンァセタール） 3 0 Omg (収率 7 5%) を無色固体として得た。 (Ethylene acetal) 30 Omg (75% yield) was obtained as a colorless solid.
比施光度 〔 〕 27。 一 7 0° (c 1 、 CHC13 ) 元素分析 C48H78NOl3ISSi として Light intensity [] 27 . One 7 0 ° (c 1, CHC1 3) As Elemental Analysis C 48 H 78 NO l3 ISSi
C H N I {%)  C H N I (%)
実験値 54.09 7.27 1.08 11.95  Experimental value 54.09 7.27 1.08 11.95
計算値 54.17 7.39 1.32 11.92  Calculated 54.17 7.39 1.32 11.92
FAB-MS: 1064 (M+H) +  FAB-MS: 1064 (M + H) +
例 3 : 23—〇一tーブチルジメチルシリル一 3, 4' —ジデォキシマイ力ミノ シルタイロノライ ド 9, 20—ビス （エチレンァセタール） Example 3: 23-〇-tert-butyldimethylsilyl-1,3,4'-dideoxime diminosyl siltyronolide 9,20-bis (ethylene acetal)
上記例 2で得た化合物 296mg (0.278mmol) をメタノール 6 tilに溶解し、 ラネ一ニッケル 0.5mlを加えた。 アルゴンで置換した後、 炭酸力リウム 1 16mg 296 mg (0.278 mmol) of the compound obtained in Example 2 was dissolved in 6 liter of methanol, and 0.5 ml of Raney nickel was added. After replacing with argon, lium carbonate 1 16mg
(0.835mmol) を加え、 水素を 3時間吹き込んだ。 HP LCで反応終了を確認 した後、反応液を mmした。 濾液を濃縮し、 クロ口ホルムで抽出して 1M炭酸力 リウ厶水溶液、飽和:^水で順次洗浄した。 硫酸マグネシゥ Aで脱水し、 濾過後 に瀘液を濃縮し、無色泡状固体の粗化合物 204mg (95%) を得た。 得られた 固体をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して、 23— 0— t—ブチルジ メチルシリル一 3， 4' —ジデォキシマイ力ミノシルタイロノライ ド 9， 20- ビス （エチレンァセタール） 186mgを無色泡状固体として得た （収率 87%) 。 本品は、 別ルートにより合成した標品と1 H.— nmrおよび Massスぺク トルが一致 し/ o (0.835 mmol) was added and hydrogen was bubbled in for 3 hours. After confirming the completion of the reaction by HP LC, the reaction solution was mm. The filtrate was concentrated, extracted with chloroform, and washed successively with a 1M aqueous solution of lithium carbonate and saturated water. After dehydration with magnesium sulfate A and filtration, the filtrate was concentrated to obtain 204 mg (95%) of a crude compound as a colorless foamy solid. The obtained solid was purified by silica gel gel chromatography to obtain 23-0-t-butyldimethylsilyl-1,3,4'-dideoximeamide minosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal) 186mg Was obtained as a colorless foamy solid (yield 87%). This product has the same 1 H.—nmr and Mass spectrum as the sample synthesized by another route.
NMR(CDC13 、 TMS内部標準） NMR (CDC1 3, TMS internal standard)
δθ.88 (9Η, s， t-ブチルジメチルシリルの t -ブチル)，  δθ.88 (9Η, s, t-butyl of t-butyldimethylsilyl),
1.02(3H,d,H - 21)， 1.24 (3H, d, H-6' ), 1.74(3H, s, R-22),  1.02 (3H, d, H-21), 1.24 (3H, d, H-6 '), 1.74 (3H, s, R-22),
2.29 (6H, s,N(CH3) 2-3' I 4.28(1H, d.E-V )， 5.37(1H, d,H-13), 2.29 (6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 'I 4.28 (1H, dE-V), 5.37 (1H, d, H-13),
5.6K1H, d, H-10) , 6.39 (1H, d, H-ll)  5.6K1H, d, H-10), 6.39 (1H, d, H-ll)
FAB-MS: 768 (M+H) + FAB-MS: 768 (M + H) +
例 4 : 2' —〇一ァセチ Ji^*スマイコシン 9， 20—ビス （エチレンァセタ一 ル） Example 4: 2'-〇acechi Ji ^ * Smaikosin 9,20-bis (ethylene acetate)
2' 一 0—了セチルタイ口シン 23.7 gをトルエン 100mlに懸濁し、続いて この懸簡液にオルト蟻酸ェチル 12.36g (83.5画 ol) 、 エチレングリコール 12.95 g" (208.8画 ol) 及びカンファースルホン酸 6.3 O g (27. lmmol) を加えると均一の溶液になった。 この溶液を 50* で 2時間攪拌した後、 反応液 を 5%重曹水 10 Oml、 水 100ml、 10%食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後に減圧乾固すると、 トルェン /ァセトン （ 1 Z 1 ) 展開 のシリカゲル TLC上で Rf値 0,49に硫酸呈色陽性を示す表題ィ匕合物が 20.20 g 得られた。 23.7 g of cetyl Thai mouth sugar 23.7 g were suspended in 100 ml of toluene, and 12.36 g (83.5 ol) of ethyl ethyl formate, 12.95 g of ethylene glycol (208.8 ol) and camphorsulfonic acid were added to the suspension. 6.3 O g (27.lmmol) Was added to give a homogeneous solution. After the solution was stirred at 50 * for 2 hours, the reaction solution was washed with 10% aqueous 5% sodium bicarbonate, 100 ml water and 10% saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to dryness under reduced pressure to give 20.20 g of a title conjugate having a sulfuric acid coloration positive at an Rf of 0.49 on silica gel TLC developed with toluene / acetone (1Z1). Was done.
UV(MeOH) max: 235nm  UV (MeOH) max: 235nm
IR(KBr) max: 3470, 2975, 2938, 2882, 1746, 1236, 1169, 1084, 961 cm一1 IR (KBr) max: 3470, 2975, 2938, 2882, 1746, 1236, 1169, 1084, 961 cm one 1
N R(CDC13):主要ピークのみ'を表す NR (CDC1 3): representing the major peak only '
5：0.78 (3H, bs, H-18)， 0.93 (3H, t, J=7.3Hz， H-17) ,  5: 0.78 (3H, bs, H-18), 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17),
1.01 (3H, d, J=6.6Hz, H - 21)， 1.26 (3H, d， J=6.2Hz, H-6" ) ,  1.01 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21), 1.26 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 "),
1.32 (3H, d, J=6.2Hz, H- 6' )， 1.70 (3H, s, H-22),  1.32 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '), 1.70 (3H, s, H-22),
2.0K3H, s, 0C0CH3-2' )， 2.39 (6H, s,N(CH3)2-3' )， 2.0K3H, s, 0C0CH 3 -2 '), 2.39 (6H, s, N (CH 3 ) 2 -3'),
3.05 (1H, t, J=9.5Hz, H-4' )， 3.18(1H, bd， J=7.0Hz, H- 4〃 ），  3.05 (1H, t, J = 9.5Hz, H-4 '), 3.18 (1H, bd, J = 7.0Hz, H-4〃),
3. 9 (3H, s, 0CH3-2' )，3.62(3H,s,0CH3 - 3' ),4.55 (1H, d, J=8.1Hz, H-l " )，3. 9 (3H, s, 0CH 3 -2 '), 3.62 (3H, s, 0CH 3 - 3'), 4.55 (1H, d, J = 8.1Hz, Hl "),
4.64 (1H, br, Η-Γ ), 4.96 (1H, m, H-20), 4.96(1H， m， H— 15)， 4.64 (1H, br, Η-Γ), 4.96 (1H, m, H-20), 4.96 (1H, m, H—15),
5.03(lH,dd, J=10.6 & 7.7Hz, H-2' )， 5.42 (1H, d, J=10.6Hz, H-13),  5.03 (lH, dd, J = 10.6 & 7.7Hz, H-2 '), 5.42 (1H, d, J = 10.6Hz, H-13),
5.64 (1H, d， J=15.8Hz, H-10)， 6.37 (1H, d, J=15.8Hz, H - 11)  5.64 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10), 6.37 (1H, d, J = 15.8Hz, H-11)
FAB-MS:902(M+H) + FAB-MS: 902 (M + H) +
例 5 : 2' —〇一ァセチル一 4'—〇一ト リノチルシリルデスマイコシン 9， 20—ビス （エチレンァセタール） の製造 Example 5: Preparation of 2,20-bis (ethylene acetal) 2'-〇-acetyl-1'-trinotylsilyldesmycosin
V —〇一了セチルデスマイコシン 9， 20—ビス （エチレンァセタール） 18.9 g (20.9mmol) をトルエン 94mlに溶解した。 その後、 ピリジン 2.52ml (31.2隱 ol) を加えて一 5 :に冷却した。 この溶液に、 塩化トリノチルシラン 3.42ml (27画 ol) を滴下し、 同温度で 80分間反応させた。 反応液を 5 %重 曹水 150ml、 10%食塩水 150mlで洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮すると、 トルエン /アセトン （1Z1) 展開のシリカゲル TL C上で Rf値 0.57 ίヒ硫酸呈色陽性を示す表題化合物が 20.64 g得られた。  V—〇Ichiro 18.9 g (20.9 mmol) of cetyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) was dissolved in 94 ml of toluene. Thereafter, 2.52 ml (31.2 ol) of pyridine was added and the mixture was cooled to 5: 5. To this solution, 3.42 ml (27 ol) of trinotylsilane chloride was added dropwise and reacted at the same temperature for 80 minutes. The reaction solution was washed with 150 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and 150 ml of 10% saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 20.64 g of the title compound having a positive Rf value of 0.57ίarsenic acid on a silica gel TLC developed with toluene / acetone (1Z1).
UV( eOH) Amax: 235nm  UV (eOH) Amax: 235nm
I R (KBr) v max： 3520， 2973, 2884, 1748， 1713, 1373, 1236, 1171, 1100, 966, 882, 841 cm一 1 IR (KBr) v max: 3520, 2973, 2884, 1748, 1713, 1373, 1236, 1171, 1100, 966, 882, 841 cm- 1
NMR(CDC13): 主要ビークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major beak
δ :0.17 (9Η, s, Si(CH3) 0.77 (3H, bs, H— 18), 0.91 (3H, t, J=7.3Hz, fi- 17),δ: 0.17 (9Η, s, Si (CH 3 ) 0.77 (3H, bs, H-18), 0.91 (3H, t, J = 7.3Hz, fi-17),
1.01 (3H, d, J=6.6Hz, H-21) , 1.18 (3H, d, J=6.2Hz, H - ) , 1.01 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21), 1.18 (3H, d, J = 6.2Hz, H-),
1.32 (3H, d, J=5.9Hz, H— ）， 1.69 (3H, d, J=0.7Hz,H-22) ,  1.32 (3H, d, J = 5.9Hz, H—), 1.69 (3H, d, J = 0.7Hz, H-22),
2.0K3H, s, 0CQCH3-2' ), 2.38(6H, s, N(CH3)2-3r ), 2.0K3H, s, 0CQCH 3 -2 '), 2.38 (6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 r ),
2.59(lH，t, J=10.3Hz, H— 3 ' ), 3.05 (1H, t, J-9.9Hz, H-4 r )， 2.59 (lH, t, J = 10.3Hz, H- 3 '), 3.05 (1H, t, J-9.9Hz, H-4 r),
3.28 (1H, dd, J=9.2 & 2.6Hz, ) ， 3.49 (3H, s, 0CH3-2' )， 3.28 (1H, dd, J = 9.2 & 2.6Hz,), 3.49 (3H, s, 0CH 3 -2 '),
3.60 (3H, s, OCH 3-3' ), 4.59 (1H, d, J=7.7Hz, H - Γ ) , 3.60 (3H, s, OCH 3 -3 '), 4.59 (1H, d, J = 7.7Hz, H-Γ),
4.64 (IH.br, H-r ), 4.95 (1H， m， H— 20) , 4.96 (1H, m, H-15) ,  4.64 (IH.br, H-r), 4.95 (1H, m, H-20), 4.96 (1H, m, H-15),
5.03 (1H， dd, J=10.6 & 7.7Hz, H-2' ) , 5.42 (1H, d， J=10.6Hz, H-13)，  5.03 (1H, dd, J = 10.6 & 7.7Hz, H-2 '), 5.42 (1H, d, J = 10.6Hz, H-13),
' 5.62 (1H， d, J=15.8Hz, H-10) , 6.36 (1H, d, J=15.8Hz, H - 11)  '5.62 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10), 6.36 (1H, d, J = 15.8Hz, H-11)
PAB-MS:974(M+H) + PAB-MS: 974 (M + H) +
例 6 : 2' , 4" —ジー〇ーァセチルデスマイコシン 9, 20—ビス （ェチレ ンァセタール） の製造 Example 6: Preparation of 2 ', 4 "-diazetyldesmycosin 9,20-bis (ethylenacetal)
一〇一ァセチゾレデスマィコシン 9, 20—ビス （エチレンァセターレ） 20 Omg (0.222隨 ol) を塩ィ匕メチレン 2 mlに溶解して、 ピリジン 35.7 JULI Dissolve 10-acetizoledesmycosin 9,20-bis (ethyleneacetate) 20 Omg (0.222 ol) in 2 ml of salted methylene and add pyridine 35.7 JULI
(0.444譲 ol) を加えた。 氷冷下に塩ィ匕ァセチル 23.6 (0.333麵 ol) を加え、 同温度で 1時間反応させた。 反応液に塩化メチレン 20mlを加え、 5% 重曹水 2 Otnlおよび飽和食塩水 20mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥 した。 有機層を減圧濃縮し、 得られた残渣 244mgをシリカゲルクロマトグラフ ィ— （10 g) に付してトルエン/アセトン （5Z1) で溶出した。 トルエン Z アセトン （ 2 Z 1 ) 展開のシリ力ゲル T L Cで Ri値 0.45に硫 M色陽性を示す フラクションを分取すると、 64 %の収率で表題ィ匕合物の無色ァモルフ了ス状固 体が 133mg得られた。 (0.444 ol). Under ice-cooling, 23.6 (0.333 mol) of Shii-Dai-Acetyl was added and reacted at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added with 20 ml of methylene chloride, washed with 2 Otnl of 5% aqueous sodium bicarbonate and 20 ml of saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and 244 mg of the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (10 g) and eluted with toluene / acetone (5Z1). Toluene Z Acetone (2Z1) -developed silylation gel TLC fractionation showing a sulfur color M-positive with a Ri value of 0.45 was collected. A colorless amorphous solid of the title compound was obtained in 64% yield. 133 mg were obtained.
UV(MeOH) max:235nm  UV (MeOH) max: 235nm
IR( Br) max：35241745, 1236, 1088, 1049cm—1 IR (Br) max: 35241745, 1236, 1088, 1049cm— 1
MR (CDC13)： 主要ピ一クのみを表す MR (CDC1 3): represents the only major peak Ichiku
δ：0.77 (3Η, bs, H-18), 0.92 (3H, t， J二 7.3Hz, H-17), 1.00 (3H, d, J=6.6Hz， H - 21)， 1.17 (3H, d， J=6.6Hz， H— 6" ) , δ: 0.77 (3Η, bs, H-18), 0.92 (3H, t, J2 7.3Hz, H-17), 1.00 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21), 1.17 (3H, d, J = 6.6Hz, H-6 "),
1.32(3H, d, J=5.9Hz, H-6' )， 1.70 (3H, s, H-22), 2.0K3H, s, 0C0CH3),1.32 (3H, d, J = 5.9Hz, H-6 '), 1.70 (3H, s, H-22), 2.0K3H, s, 0C0CH 3),
2.11 (3H, s, 0C0CH3), 2.39 (6H, s,N(CH3) 2-3'), 2.59 (1H, t, J=10.3Hz, H- 3' )， 2.89(lH，m，H— 14)， 3.3K1H, m, H-5' ), 3.48(3H, s, 0CH3-2 〃 ）， 2.11 (3H, s, 0C0CH 3 ), 2.39 (6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 '), 2.59 (1H, t, J = 10.3Hz, H-3'), 2.89 (lH, m, H- 14), 3.3K1H, m, H-5 '), 3.48 (3H, s, 0CH 3 -2 〃)
3.52 (3H, s, 0CH3 - 3〃 )， 4.44 (1H, dd， J=2.9 & 9.5Hz, H-4 " )， 3.52 (3H, s, 0CH 3 - 3〃), 4.44 (1H, dd, J = 2.9 & 9.5Hz, H-4 "),
4.61 (1H, d, J=8.1Hz, H- 1 " , 5.03 (1H, dd, J=10.3 & 7.3Hz, H-2' ) ,  4.61 (1H, d, J = 8.1Hz, H-1 ", 5.03 (1H, dd, J = 10.3 & 7.3Hz, H-2 '),
5.40 (1H， d， J=10.3Hz, H-13) , 5.63 (1H, d， J=15.4Hz, H - 10) '  5.40 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13), 5.63 (1H, d, J = 15.4Hz, H-10) '
6.36(1H, d， J=15.4Hz, H - ίΐ)  6.36 (1H, d, J = 15.4Hz, H-ίΐ)
FAB-MS:944(M+H) + FAB-MS: 944 (M + H) +
例 7 ： 2' —0—ァセチル一 3, 4' ージ一〇一メタンスルホ二ルー 4" — 0— ト リメチルシリルデスマイコシン 9， 20—ビス （エチレンァセタール） Example 7: 2'-0-acetyl-1,3,4'-di-methanesulfonyl-4 "-0-trimethylsilyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
2' —〇一ァセチルー 4 —〇一ト リメチルシリルデスマイコシン 9， 20- ビス （エチレンァセタール） 10.07 g (10.3mmol) をトルエン 50mlに溶解 した。 この後、 ト リエチルアミ ン 7.20ml (51.7麵 ol) を加えて一 15°Cに冷 却した。 この溶液にメタンスルホニルクロ リ ド 2.8ml (36. 2删 ol) を加えて、 - 10 °Cで 1時間反応させた。 反応液にトルェン 40mlを加え、 有機層を水 80ml、 5%重曹水 4 OmU 1 0%食塩水 40m]で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 有機層を減圧乾固すると、 トルエン Zアセトン （3Z1) 展開のシリカゲ ル TLC上で、 Rf値 0.55に硫酸呈色陽性を示す表題化合物が 12. 94 g得られ た。 この化合物は不安定なためただちに次の反応に供した。  2'-P-acetyl-4--trimethylsilyldesmycosin 9.20 g (10.3 mmol) of 9,20-bis (ethylene acetal) was dissolved in 50 ml of toluene. Thereafter, 7.20 ml (51.7 mol) of triethylamine was added, and the mixture was cooled to 15 ° C. To this solution, 2.8 ml (36.2 mol) of methanesulfonyl chloride was added and reacted at -10 ° C for 1 hour. Toluene (40 ml) was added to the reaction solution, and the organic layer was washed with water (80 ml, 5% aqueous sodium bicarbonate, 4 OmU, 10% saline, 40 m), and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was evaporated to dryness under reduced pressure to obtain 12.94 g of the title compound having a sulfuric acid coloration positive with an Rf value of 0.55 on a silica gel TLC developed with toluene Z acetone (3Z1). Since this compound was unstable, it was immediately subjected to the next reaction.
NMR(CDC13): 主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ：0.16 (9Η, s, Si (CH3) 3)， 0.88 (3H, d， J=7.3Hz, H— 18), δ: 0.16 (9Η, s, Si (CH 3 ) 3 ), 0.88 (3H, d, J = 7.3Hz, H-18),
0.92 (3H， t, J=7.3Hz, H-17) , 1.02 (3H， d， J=6.6Hz， H-21) ,  0.92 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), 1.02 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21),
1.18 (3H, d, J=6.2Hz, H—6" )， 1.35 (3H, d, J=5.9Hz， H-6' )，  1.18 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 "), 1.35 (3H, d, J = 5.9Hz, H-6 '),
1.69 (3H, d, J=0.7Hz, H-22)/ 2.04 (3H, s, 0C0CH3-2' )， 1.69 (3H, d, J = 0.7Hz, H-22) / 2.04 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '),
2.39 (6H, s， N (CH3) 2-3 ' ),2.93 (1H， t, J=10.3Hz, H-37 ) , 2.39 (6H, s, N ( CH 3) 2 -3 '), 2.93 (1H, t, J = 10.3Hz, H-3 7),
3.10 (3H, s， 0S02CH3),3.14 (3H, s， 0S02CH3), 3.28QH, dd, J=9.5 & 2.6Hz， H-4 n 3.47 (3H， s， 0CH3-2' )， 3.59 (3H, s， 0CH3-3' )， 3.10 (3H, s, 0S0 2 CH 3 ), 3.14 (3H, s, 0S0 2 CH 3 ), 3.28QH, dd, J = 9.5 & 2.6 Hz, H-4 n 3.47 (3H, s, 0CH 3 -2 '), 3.59 (3H, s, 0CH 3 -3'),
4.22QH, t, J=9.9Hz, H-4 ' )， 4.57(lH,d, J=7.7Hz, H-l " )， .60QH, br, H-l ' ), 4.75 (1H, br, H-3) ,4.22QH, t, J = 9.9Hz, H-4 '), 4.57 (lH, d, J = 7.7Hz, Hl "), .60QH, br, Hl '), 4.75 (1H, br, H-3),
4.93 m, H - 15) , 4.96 (1H, , H-20) , 5.03 (1H, dd, J=10.3 & 8. OHz, H-2 ' )，4.93 m, H-15), 4.96 (1H,, H-20), 5.03 (1H, dd, J = 10.3 & 8. OHz, H-2 '),
5.47 (1H, dr Ml. OHz, H-13) , 5.54 (1H, d, J=15.8Hz, H - 10) , 5.47 (1H, d r Ml. OHz, H-13), 5.54 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10),
6.34 (1H, d, J=15.8Hz, H— 11)  6.34 (1H, d, J = 15.8Hz, H-11)
FAB-MS: 1130(M+H) + FAB-MS: 1130 (M + H) +
例 8 ： 2r , ージー 0—ァセチルー 3, ージー〇一メタンスルホニルデ スマイコシン 9, 20—ビス （エチレンァセタール） Example 8: 2 r , DG 0-acetyl-3, DG-1 methanesulfonyldesmaicosine 9, 20-bis (ethylene acetal)
2' , 4 ージー〇ーァセチルデスマイコシン 9， 20—ビス （'エチレンァセ タール） 109mg (0.115mmol) をトルエン 0· 5 mlに溶解し、 トリエチルアミ ン 80.2 ml (0.5？ 5mmol) を加えて氷冷した。 メタンスルホニルクロリド 31.2 ml (0.403mmol ) を加え、 同温度で 1.5時間反応させた。 反応液に酢酸ェチル 10 mlを加え、 5%重曹水 1 OmU飽和食塩水 10 mlで洗浄後、 無永硫酸ナトリウム で乾燥した。 有機層を減圧濃縮乾固すると、 トルェン Z了セトン （2,1) 展開 のシリカゲル TLC上で、 Rf値 0.64に硫酸呈色陽性を示す表題化合物が、 134 mg得られた。 この化合物は不安定なためただちに次の反応に供した。  Dissolve 109 mg (0.115 mmol) of 2,20-bis ('ethylene acetal) 2', 4'-diacetylacetylsmycosin in 0.5 ml of toluene, and add 80.2 ml (0.5? 5 mmol) of triethylamine. Ice cooled. 31.2 ml (0.403 mmol) of methanesulfonyl chloride was added and reacted at the same temperature for 1.5 hours. To the reaction solution was added 10 ml of ethyl acetate, washed with 10 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml of saturated saline), and dried over sodium persulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to dryness to obtain 134 mg of the title compound which showed sulfuric acid coloration positive with an Rf value of 0.64 on silica gel TLC developed by Toluene Z Roseton (2,1). Since this compound was unstable, it was immediately subjected to the next reaction.
NMR(CDC13):主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ：0.88 (3Η, d, J=7.3Hz, H-18)， 0.93 (3H, t， J=7.3Hz, H-17)，  δ: 0.88 (3Η, d, J = 7.3Hz, H-18), 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17),
1.03 (3H, d, J=6.6Hz, H-21)， 1.17 (3H, d, J=6.2Hz, H-6 ' )，  1.03 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21), 1.17 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '),
1.36 (3H, d, J=5.9Hz, H-6 ' ， 1.70 (3H, s, H-22) , 2.04 (3H, s, 0C0CH3)， 1.36 (3H, d, J = 5.9Hz, H-6 ', 1.70 (3H, s, H-22), 2.04 (3H, s, 0C0CH 3),
2.11 (3H, s, OCOCHa), 2.40(6H,s,EKCH3)2—3' )， 2.84(lH,m, H-14), 2.11 (3H, s, OCOCHa), 2.40 (6H, s, EKCH 3 ) 2 —3 '), 2.84 (lH, m, H-14),
2.9 (1H, t, J=10.3Hz, H-3 r ), 3.04 dd, J=2.9 & 8.1Hz, H-2 , )， 2.9 (1H, t, J = 10.3Hz, H-3 r ), 3.04 dd, J = 2.9 & 8.1Hz, H-2,),
3.10 (3H, s, 0S02CH3), 3.12 (3H, s, 0S02CH3), 3.46(3H， s, 0CH3 - 2 ), 3.10 (3H, s, 0S0 2 CH 3), 3.12 (3H, s, 0S0 2 CH 3), 3.46 (3H, s, 0CH 3 - 2),
3.52(3H,s,0CH3—3" )， 4.22QH, t, J-9.9Hz, H-4' ), 3.52 (3H, s, 0CH 3 —3 "), 4.22QH, t, J-9.9Hz, H-4 '),
4.45 (1H, dd, J=Z.6 & 9.9Hz, ), I 60 (1H， d, J=8. IHz, Η-Γ ) ,  4.45 (1H, dd, J = Z.6 & 9.9Hz,), I 60 (1H, d, J = 8. IHz, Η-Γ),
5.03 (1H， dd, J=10.3 & 7.7Hz, H-2 ' )， 5.46 (1H, d， MO.6Hz, H-13)，  5.03 (1H, dd, J = 10.3 & 7.7Hz, H-2 '), 5.46 (1H, d, MO.6Hz, H-13),
5.55 (1H, d, J=15.6Hz， H - 10)， 6.35 (Iff, d, J=15.6Hz， H - 11)  5.55 (1H, d, J = 15.6Hz, H-10), 6.35 (Iff, d, J = 15.6Hz, H-11)
FAB-MS: 1100( +H) + FAB-MS: 1100 (+ H) +
例 9 ： 2' 一 0-ァセチルー 3， 4' ージー 0-ベンジルスルホニルー 4"一 0-ト リ メチ»レシリルデスマイコシン 9, 20—ビス （エチレンァセタール） 2' —0—ァセチルー 4 " 一 0—ト リノチルシリ ！^スマイコシン 9， 20- ビス （エチレンァセタール） 1.0 g (1.03rnmol) をトルエン 1 Omlに溶解した 後、 トリエチルアミン 0.46ml (3.4隱'つ 1) を加えて一 15でに冷却した。 この 溶液にベンジルスルホニルクロリ ド 43 Omg (2.3醜 ol) を加え、 ー10でにて 1. 5時間反応させた。 反応液にトルエン 4 Omlを加えて、 有機層を水 5 Oml、 5 %重曹水 5 OmU 10%食塩水 5 Omlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 有機層を減圧乾固すると、 トルエン Zアセトン （4Z1) 展開のシリカゲ ル TLC上で、 M値 0.57に硫酸呈色陽性を示す表題化合物が 1.34··き得られた。 この化合物は不安定なためただちに次の反応に供した。 Example 9: 2'-1-O-acetyl-3,4'-Z-O-benzylsulfonyl-4 "-1-O-trimethyl-resylyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) 2 '—0—Acetyl-4 “1 0—Trinotylsil! ^ Smaikosin 9,20-bis (ethylene acetal) 1.0 g (1.03rnmol) is dissolved in 1 Oml of toluene, and then 0.46 ml of triethylamine (3.4%) ) And cooled to 115. Benzylsulfonyl chloride 43 Omg (2.3 ugol) was added to this solution, and the mixture was reacted at -10 for 1.5 hours. The organic layer was washed with 5 Oml of water, 5 OmU of 5% aqueous sodium bicarbonate, 5 Oml of 10% saline, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the organic layer was dried under reduced pressure to obtain silica gel developed with toluene Z acetone (4Z1). On TLC, 1.34 ·· of the title compound showing sulfuric acid coloration positive with an M value of 0.57 was obtained, which was immediately subjected to the next reaction because of instability.
NMR (CDC13)： 主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ：0.16 (9Η, s, Si (CH3) 3), 0.81 (3H, d， J=7.3Hz, H— 18)， δ: 0.16 (9Η, s, Si (CH 3 ) 3 ), 0.81 (3H, d, J = 7.3Hz, H-18),
0.94 (3H， t， J=7.3Hz, H-17) , 1.01 (3H， d， J=6.6Hz, H-21) ,  0.94 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), 1.01 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21),
1.18 (3H, d, J=6.2Hz， H-6' )， 1.31 (3H, d, J=6.2Hz, H - 6' )，  1.18 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '), 1.31 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6'),
1.69 (3H, d, J=0.7Hz, H-22), 1.99 (3H, s, 0C0CH3-2' )， 1.69 (3H, d, J = 0.7Hz, H-22), 1.99 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '),
- 2.47(6H,s,N(CH3)2-3 ' ),2.94 (1H, t, J=10.3Hz, H-3' )， - 2.47 (6H, s, N (CH 3) 2 -3 '), 2.94 (1H, t, J = 10.3Hz, H-3'),
3.29 (1H, dd, J=9.2 & 2.6Hz, H-4' )，3.47 (3H, s, 0CH3-2' ), 3.29 (1H, dd, J = 9.2 & 2.6Hz, H-4 '), 3.47 (3H, s, 0CH 3 -2'),
3.59 (3H, s, 0CH3-3' ), 4.33 (1H, t， J=9.9Hz, H-4' ), 3.59 (3H, s, 0CH 3 -3 '), 4.33 (1H, t, J = 9.9Hz, H-4'),
4.40 (1H, bd, J=15.0Hz, 0S02C HHph), 4.51 (1H, m, H-l ' ), 4.40 (1H, bd, J = 15.0Hz, 0S0 2 C HHph), 4.51 (1H, m, Hl '),
4.53 (2H, m, 0S02CH2ph), 4.57 (1H, m, S02CHHph), 4.53 (2H, m, 0S0 2 CH 2 ph), 4.57 (1H, m, S0 2 CHHph),
4.58 (1H, d， J=8.1Hz, H-l " ), 4.87 (1H， br, H-3)，  4.58 (1H, d, J = 8.1Hz, H-l "), 4.87 (1H, br, H-3),
4.97(lH,m，H- 15)， 5.03 (1H, dd, J=10.3 & 7.7Hz, H-2' ),  4.97 (lH, m, H-15), 5.03 (1H, dd, J = 10.3 & 7.7Hz, H-2 '),
5.50 (1H, d, J=10.6Hz, H-13), 5.55 (1H, d, J=15.8Hz， H - 10) ,  5.50 (1H, d, J = 10.6Hz, H-13), 5.55 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10),
6.36 (1H, d, J=15.8Hz, H - 11)， 7.36-7.42 (10H， m, 2 x ph)  6.36 (1H, d, J = 15.8Hz, H-11), 7.36-7.42 (10H, m, 2 x ph)
FAB-MS: 1282( +H) + FAB-MS: 1282 (+ H) +
例 10 ： -0—ァセチルー 4ノ ーデォキシ一 4' —ョード一 3—〇一メタン スルホニル一 4 —0—ト リメチルシリルデスマイコシン 9, 20—ビス （ェ チレンァセタール） Example 10: -0—Acetyl-4nodeoxy-4′—Iodo-3—〇-1-methanesulfonyl-1-4—0—Trimethylsilyldesmycosin 9,20—Bis (ethylene acetal)
2' —〇一ァセチルー 3， 4 ' ージ一 0—メタンスルホ二ルー 4" —〇一ト リ メチルシリルデスマイコシン 9, 20—ビス （エチレンァセタール） 12. 94 g (11. 5mmol) をメチルェチルケトン 60mlに溶解し、 ヨウィ匕ナト リウム 2.58 g (17.2固 ol) を加えて暗所で 85°C、 1時間反応させた。 反応液を室温に冷却 した後、 析出物を瀘別し、 沈殿物をトルエン 5 mlで洗浄した。 洗浄液と母液とを 合わせて減圧濃縮した後、 トルエン 6 Oml及び水 6 Omlを加えて分液した。有機 層を 1 0%チォ硫酸ナト リウム 4 Oml、 水 40 mlで洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥して減圧濃縮乾固すると、 トルェン Zァセトン （ 4 Z 1 ) 展開のシリ 力ゲル TLC上で Rf値 0. 51に硫酸呈色陽性を示す表題化合物が 10.73 g得ら れた。 2 '—Peacetyl-3,4' Page 1 —Methanesulfonyl 4 ”—Petrimethylsilyldesmycosin 9,20—Bis (ethylene acetal) 12.94 g (11.5 mmol) was dissolved in 60 ml of methyl ethyl ketone, and 2.58 g (17.2 solid ol) of sodium sodium hydroxide was added thereto, followed by a reaction in a dark place at 85 ° C. for 1 hour. After the reaction solution was cooled to room temperature, the precipitate was separated by filtration and the precipitate was washed with 5 ml of toluene. The combined washing solution and mother liquor were concentrated under reduced pressure, and then 6 Oml of toluene and 6 Oml of water were added to carry out liquid separation. The organic layer was washed with 10% sodium thiosulfate (4 Oml) and water (40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure. TLC developed with toluene Zaceton (4Z1) As a result, 10.73 g of the title compound having a sulfuric acid color positive at an Rf value of 0.51 was obtained.
liV(MeOH) A max: 235nm  liV (MeOH) A max: 235nm
IR(KBr) max: 3443, 2973, 2940, 2886, 1746, 1360, 1233, 1173, 1101, 1049, 966,  IR (KBr) max: 3443, 2973, 2940, 2886, 1746, 1360, 1233, 1173, 1101, 1049, 966,
909, 882, 843 cm — 1 909, 882, 843 cm — 1
N R(CDC13): 主要ピークのみを表す NR (CDC1 3 ): represents only the main peak
δ :0.16 (9Η, s， Si (CH3) 3), 0.89 (3H, d， J=7.3Hz, H-18), δ: 0.16 (9Η, s, Si (CH 3 ) 3 ), 0.89 (3H, d, J = 7.3Hz, H-18),
0.92 (3H， t， J=7.3Hz, H-17)， 1.02 (3H, d， J二 7.0Hz， H-21) ,  0.92 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), 1.02 (3H, d, J-7.0Hz, H-21),
1.18 (3H, d, J=6.2Hz, H - 6つ, 1.51 (3H， d， J=5.9Hz, H-6 r ), 1.18 (3H, d, J = 6.2Hz, H - 6 one, 1.51 (3H, d, J = 5.9Hz, H-6 r),
1.69 (3H, d, J=0.7Hz, H-22) , 2.02 (3H, s, 0C0CH3-2 ' ) , 1.69 (3H, d, J = 0.7Hz, H-22), 2.02 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '),
2.42(6H,s,N(CH3) 2-3 ' ), 3.12 (3H, s, 0S02CH3-3), 2.42 (6H, s, N ( CH 3) 2-3 '), 3.12 (3H, s, 0S0 2 CH 3 -3),
3.47 (3H, s， 0CH3-2 " ),3.59 (3H, s， 0CH3-3' ), 4.57 (1H, d， J=8.1Hz, H— Γ ) '3.47 (3H, s, 0CH 3 -2 "), 3.59 (3H, s, 0CH 3 -3 '), 4.57 (1H, d, J = 8.1Hz, H— H)'
4.57 (1H, br, H-r ),4.77 (1H, br, H-3), 4.9H1H, dd, J=9.9 & 7.3Hz, H - 2' ), 4.93 (1H, m, H-15) ,4.98 (1H, br, H-20)， 5.47 (1H, d， J=10.6Hz, H-13) , 4.57 (1H, br, Hr), 4.77 (1H, br, H-3), 4.9H1H, dd, J = 9.9 & 7.3Hz, H-2 '), 4.93 (1H, m, H-15), 4.98 (1H, br, H-20), 5.47 (1H, d, J = 10.6Hz, H-13),
5.54 (1H， d J=15.8Hz, H-10)， 6.34 (1H, d, J=15.8Hz, H-ll)  5.54 (1H, d J = 15.8Hz, H-10), 6.34 (1H, d, J = 15.8Hz, H-ll)
FAB-MS: 1162(M+H)÷ FAB-MS: 1162 (M + H) ÷
例 1 1 : 2' , 4 —ジ一〇一ァセチルー 4' ーデォキシー 4 ' 一ョード一3— 〇一メタンスルホニルデスマイコシン 9， 20—ビス （エチレンァセタール）Example 1 1: 2 ', 4-di-acetyl- 4'-dexoxy 4 '1-3-di-methanesulfonyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
V , 4' ージー〇_ァセチルー 3， 4' —ジー〇一メタンスルホニルデスマ ィコシン 9, 20—ビス （エチレンァセタール） 134mg ( 1 15匪 ol) を メチルェチルケトン: L mlに溶解し、 ヨウ化ナト リウム 25.7 mg (0.173mmol) を加えて、 30分間加熱還流した。 反応液に 酸ェチル 10mlを加え、 5%重曹 水 10ml、 飽和食塩水 10mlで洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した。 有 機層を減圧濃縮し、 得られた残渣 128 mgをトルエン Zアセトン （3Z1) 展開 の分取用シリカゲル TLCで精製した。 同展開系の TLC上で Rf値 0. 6 1に硫酸 呈色陽性を示す表題化合物 86 mgが 2 ' , 4 " —ジ一 0_了セチルデスマイコシンV, 4'-G-Acetyl-3,4'-G-Methanesulfonyldesmalcosin 9,20-Bis (ethylene acetal) 134 mg (115 marol) dissolved in methylethylketone: L ml 25.7 mg (0.173 mmol) of sodium fluoride was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The reaction mixture was added with 10 ml of ethyl acetate, washed with 10 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and 10 ml of saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. Yes The organic layer was concentrated under reduced pressure, and 128 mg of the obtained residue was purified by preparative silica gel TLC developed with toluene and acetone (3Z1). 86% of the title compound showing sulfuric acid coloration positive with Rf value 0.61 on TLC of the same developed system was 2 ', 4 "-di-O_cetyldesmycosin
9， 20—ビス （エチレンァセタール） より 2工程 72%の収率で得られた。It was obtained from 9,20-bis (ethylene acetal) in 72% yield in two steps.
UV(MeOH) max: 234nm UV (MeOH) max: 234nm
I ( Br) max: 2975, 2938, 2884, 1740, 1377, 1233, 1171, 1088, 1049, 963,  I (Br) max: 2975, 2938, 2884, 1740, 1377, 1233, 1171, 1088, 1049, 963,
909cm -1 909cm- 1
N R(CDC13): 主要ピークのみを表す NR (CDC1 3 ): represents only the main peak
5： 0.89 (3H, d, J=7.3Hz， H—18) , 0.92 (3H, t， J=7.3Hz， H - 17)，  5: 0.89 (3H, d, J = 7.3Hz, H-18), 0.92 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17),
1.02 (3H， d， J=6.6Hz, H-21) , 1.17 (3H, d, J=5.9Hz, H— 6〃 ) ,  1.02 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21), 1.17 (3H, d, J = 5.9Hz, H—6〃),
1.5K3H, d, J=5.9Hz, H-67 )， 1.70 (3H, s, H-22), 1.5K3H, d, J = 5.9Hz, H-6 7), 1.70 (3H, s, H-22),
2.02 (3H, s, 0C0CH3), 2.11(3H， s， 0C0CH3), 2.02 (3H, s, 0C0CH 3 ), 2.11 (3H, s, 0C0CH 3 ),
2.42 (6H, s,N(CH3)2-3 ' )， 3.04 (1H, dd, J=2.9&8.1Hz, H-2〃 ), 2.42 (6H, s, N ( CH 3) 2 -3 '), 3.04 (1H, dd, J = 2.9 & 8.1Hz, H- 2〃)
3.12 (3H, s, 0S02CH3-3), 3.46 (3H, s, 0CH3-2' )， 3.12 (3H, s, 0S0 2 CH 3 -3), 3.46 (3H, s, 0CH 3 -2 '),
3.52(3H，s,0CH3 - 3〃 )， 4.47 (1H, dd, J=2.9&11.7Hz, H-4" ), 3.52 (3H, s, 0CH 3 - 3〃), 4.47 (1H, dd, J = 2.9 & 11.7Hz, H-4 "),
4.60 (1H, d， J=8.1Hz, H - 1 " , 5.46 (1H， d， J=ll.0Hz, H - 13)，  4.60 (1H, d, J = 8.1Hz, H-1 ", 5.46 (1H, d, J = ll.0Hz, H-13),
5.55 (1H， d, J=15.4Hz, H - 10)， 6.35 (1H, d， J=15.4Hz， H - 11)  5.55 (1H, d, J = 15.4Hz, H-10), 6.35 (1H, d, J = 15.4Hz, H-11)
FAB-MS: 1134(M+H) + FAB-MS: 1134 (M + H) +
例 12 ： 2' —0—ァセチルー 3—0— ^ ^ンジルスルホニル一 4' —デォキシー 4' 一ョード一 4" —〇一ト リメチルシリルデスマイコシン 9, 20—ビス (エチレンァセタール） Example 12: 2'-0-acetyl-3-0-^^ benzylsulfonyl-1 4'-doxy 4'one-4 "—1-trimethylsilyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
2' 一 0—ァセチル一 3， 4' ージー 0—ベンジルスルホニルー 4" — 0—ト リメチルシリルデスマイコシン 9， 20—ビス （エチレンァセタール） 1. 23 g (0.96誦 ol) をメチルェチルケトン 10mlに溶解し、 ヨウ化ナトリウム 21 6 mg (1.4画 ol) を加えて暗所で 85 、 30分反応させた。 反応液を室温に冷却し た後、 析出物を濾別し、沈殿物をトルエン 5 mlで洗浄した。 洗浄液と母液とを合 わせて減圧濃縮した後、 トルエン 30ml及び水 30 mlを加えて分液した。 有機層 を飽和重曹水 3 OmU 1 0%食塩水 30πΠで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥して減圧濃縮乾固すると、 トルエン Ζアセトン （4Z1) 展開のシリカゲル Τ LC上で、 Rf値 0.51に硫^ 色陽性を示す表題化合物が 1.22 g得られた。 UV(MeOH) zlmax: 235nm 2'-1 0-acetyl-1,3,4'-Z 0-benzylsulfonyl- 4 "— 0-trimethylsilyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) 1.23 g (0.96 rec. Ol) in methyl The reaction mixture was dissolved in 10 ml of ethyl ketone, added with 216 mg (1.4 ol) of sodium iodide, and reacted in a dark place for 85 and 30 minutes.The reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitate was separated by filtration. The precipitate was washed with 5 ml of toluene, and the combined washings and mother liquor were concentrated under reduced pressure, and then 30 ml of toluene and 30 ml of water were added to separate the organic layer. After drying with anhydrous sodium sulfate and concentrating under reduced pressure to dryness, silica gel developed with toluene and acetone (4Z1) 1.22 g of the title compound showing a sulfur color positive at an Rf value of 0.51 on LC was obtained. UV (MeOH) zlmax: 235nm
IR( Br) j max: 3488, 2938, 2886, 1748, 1456, 1373, 1233, 1171, 1101, 1049, 968，  IR (Br) j max: 3488, 2938, 2886, 1748, 1456, 1373, 1233, 1171, 1101, 1049, 968,
882 cm - 1 882 cm- 1
NMR(CDCls):主要ピークのみを表す  NMR (CDCls): represents only the main peak
δ :0.17 (9Η, s, Si(CH3) 3)， 0.81 (3H, d, J=7.3Hz, H - 18)， δ: 0.17 (9Η, s, Si (CH 3 ) 3 ), 0.81 (3H, d, J = 7.3Hz, H-18),
0.93 (3H， t, J=7.3Hz, H-17) , 1.01 (3fi, d, J=6.6Hz, H-21)，  0.93 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), 1.01 (3fi, d, J = 6.6Hz, H-21),
1.18 (3H， d, J=6.2Hz, H- 6 ， 1. 9 (3H, d, J=5.5Hz, H-6' ) ,  1.18 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6, 1.9 (3H, d, J = 5.5Hz, H-6 '),
1.68 (3H, s, H-22), 1.97 (3H, s, 0C0CH3-2 ' ), 2.4K6H, s,N(CH3)2-3A ),1.68 (3H, s, H-22), 1.97 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '), 2.4K6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 A ),
2.78 (1H, t， J=10.3Hz, H - 3' )， 3.48 (3H, s, 0CH3-2 " )， 2.78 (1H, t, J = 10.3Hz, H - 3 '), 3.48 (3H, s, 0CH 3 -2 "),
3.59 (3H, s， 0CH3-3" )， 4.40 (1H, m, Η-Γ ) , 440 (1H, , 0S02CHHph)， 3.59 (3H, s, 0CH 3 -3 "), 4.40 (1H, m, Η-Γ), 440 (1H,, 0S0 2 CHHph),
4.58 (1H, d， J=8.1Hz, H- 1 ， 4.58 (1H， m， 0S02CHHph), 4.58 (1H, d, J = 8.1Hz, H- 1, 4.58 (1H, m, 0S0 2 CHHph),
187(lii, dd, J=9.9 & 7.7Hz, H-2' ), 4.96(1H, tn, H-15),  187 (lii, dd, J = 9.9 & 7.7Hz, H-2 '), 4.96 (1H, tn, H-15),
5.51 (1H, d, J=ll.4Hz, H - 13) , 5.54 (1H, d， J=15.8Hz, H-10) ,  5.51 (1H, d, J = ll.4Hz, H-13), 5.54 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10),
6.36 (1H, d, J=15.8Hz, H - 11)， 7.40 (5H, s, Ph) 6.36 (1H, d, J = 15.8Hz, H-11), 7.40 (5H, s, P h)
FAB-MS: 1238 (M+H)  FAB-MS: 1238 (M + H)
例 13： V ー0—ァセチルー 3， 4' ージデォキシデスマイコシン 9， 20- ビス （エチレン了セター レ） Example 13: V-0—Acetyl-3,4 ′ didoxydesmycosin 9,20-bis (ethylene-terminated)
V 一 0—ァセチルー 4' ーデォキシ一 4' —ョードー 3—〇一メタンスルホ 二ルー 4 —〇一ト リメチ Jレシリルデスマイコシン 9, 20—ビス （エチレン ァセタール） 10.70 g (9.2画 ol) をメタノール 50mlに溶解し、 炭酸力リゥ 厶 3.82 g" (27.6mmol) 、 続いてラネ一ニッケル （川研フアインケミカル魄製 NDT-65) 湿重量 6.4 g (5ml) のメタノール 8 ml懸濁液を加えて、 水素圧 3 gXcm2で 2時間接触還元を行なった。 触媒をセライ トで瀘別した後、母液を減 圧濃縮した。 残査に酢酸ェチル 100ml、 水 100mlを加えて分液し、有機層を 20%雜水 100mlで洗浄した後、 減圧濃縮した。 濃縮液に無水酌酸 0.86ml を加えて室温で 1.5時間反応させた後、 5%¾ *3 OmU 20%^?k3 Oml で洗净した。 有機層を無水硫酸ナトリウ厶で乾燥した後、 減圧乾固すると、 クロ 口ホルム Zメタノ一ル （ 10 Z 1 ) 展開のシリ力ゲル T L C上で Rf値 0.44に硫 酸呈色陽性を示す表題化合物が 7.46 gが得られた。 V-1 0-Acetyl-4'-Doxy-1 4'-Anode 3--Methanesulfonyl 2--4-Trimethy JResilyldesmycosin 9,20-Bis (ethylene acetal) 10.70 g (9.2 ol) in methanol Dissolve in 50 ml, add carbon dioxide (3.82 g) (27.6 mmol), then add Raney nickel (NDT-65, manufactured by Kawaken Fine Chemical Pakku) and wet suspension (6.4 g, 5 ml) in methanol (8 ml). Te, was filtered off hydrogen pressure 3 was performed GXcm 2 at 2 hours catalytic reduction. the catalyst with Celite bets, the mother liquor was reduced pressure concentrated. residue in acetic Echiru 100ml, was added 100ml of water was separated, the organic The layer was washed with 100 ml of 20% aqueous solution and concentrated under reduced pressure, and 0.86 ml of anhydrous acetic acid was added to the concentrated solution, followed by a reaction at room temperature for 1.5 hours, followed by washing with 5% ¾ * 3 OmU 20% ^? K3 Oml The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure to obtain a solution of black form Z methanol (10 Z 1) Siri force gel developed 7.46 g of the title compound showing acid coloration positive was obtained.
V —〇一了セチル一 3—〇一ベンジルスルホニルー 4' ーデォキシー 4' 一 ョ—ド— 4" 一〇一ト リノチルシリルデスマイコシン 9, 20—ビス （ェチレ ンァセタール） 480mgを用い、 上記と同様に還元後ァセチルイ匕して表題ィ匕合物 303mgを得た。  V—〇-Icetyl cetyl 3- 3-Benzylsulfonyl- 4'-deoxy 4'-ode-4 "4-trinotylsilyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) In the same manner as in the above, the residue was subjected to acetilui-dani to obtain 303 mg of the title-danied product.
V ， 4' —ジ _〇一ァセチルー 4' —デォキシ一 4' 一ョード一3— 0—メ タンスルホニルデスマイコシン 9， 20—ビス （エチレンァセタール） 100 mgを用 、上記と同様に還元後ァセチルイ匕して表題化合物 71 mgを得た。  V, 4 '-di ___- acetyl- 4'-dexoxy 4 '-1-0-methanesulfonyldesmycosin 9, 20-bis (ethylene acetal) 100 mg, reduced as above Thereafter, acetyl ester was obtained to obtain 71 mg of the title compound.
UV(MeOH) max: 235nm  UV (MeOH) max: 235nm
I R (KBr) v max： 3476, 2973, 2938, 2882, 1744, 1373, 1238, 1167, 1061， 961cm - 1 IR (KBr) v max: 3476, 2973, 2938, 2882, 1744, 1373, 1238, 1167, 1061, 961cm- 1
NMR(CDC13):主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ :0.82 (3Η, bd, J=5.5Hz, H— 18)， 0.92 (3H, t, J=7.3Hz, H-17) ,  δ: 0.82 (3Η, bd, J = 5.5Hz, H-18), 0.92 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17),
1.00 (3H， d， J=6.6Hz, H-21)， 1.23 (3H， d， J=6.2Hz, H-6' ) ,  1.00 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21), 1.23 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '),
1.26 (3H, d, J=6.2Hz, H-6 " ), 1.35 (1H， m, H-4' a)， 1.71 (1H， m， H-4 ' b)， 1.73 (3H, d, J=l.1Hz, H-22), 2.04(3H, s, 0C0CH3-2 ' ), 1.26 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 "), 1.35 (1H, m, H-4'a), 1.71 (1H, m, H-4'b), 1.73 (3H, d, J = l.1Hz, H-22), 2.04 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '),
2.26(6H,s,N(CH3)2-3 r )， 2.68 (1H, ddd, J=12.3&10.4 & 4.4Hz, H-3' ), 3.18 (1H, br， H-4' )， 3.48 (3H, s， 0CH3-2 "， 3.61 (3H， s, 0CH3-3 ， 4.31 (1H， d, J-7.7Hz, H— 1 ' )， 4.55 (1H, d, J=7.7Hz, H— Γ )， 2.26 (6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 r ), 2.68 (1H, ddd, J = 12.3 & 10.4 & 4.4Hz, H-3 '), 3.18 (1H, br, H-4') , 3.48 (3H, s, 0CH 3 -2 ", 3.61 (3H, s, 0CH 3 -3, 4.31 (1H, d, J-7.7Hz, H- 1 '), 4.55 (1H, d, J = 7.7 Hz, H—Γ),
4.80 (1H, dd, J-10.4 & 7.7Hz， H-2 ' )， 4.90 (1H, m， H - 15) ,  4.80 (1H, dd, J-10.4 & 7.7Hz, H-2 '), 4.90 (1H, m, H-15),
4.95 (1H， bt, J=5.1Hz, H - 20)， 5.42 (1H, d, J=10.6Hz, H - 13) ,  4.95 (1H, bt, J = 5.1Hz, H-20), 5.42 (1H, d, J = 10.6Hz, H-13),
5.62 (1H, d， J=15.8Hz， H - 10)， 6.36 (1H， d， J=15.8Hz, H - 11)  5.62 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10), 6.36 (1H, d, J = 15.8Hz, H-11)
FAB-MS:870(M+H)+ FAB-MS: 870 (M + H) +
例 14 ： 2' —〇一ァセチルー 3， 4' 一ジデォキシ一 4 —ォキソデスマイコ シン 9， 20—ビス （エチレンァセタール） Example 14: 2'-diacetyl-3,4'didoxy-14-oxodesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
トルエン 8mlに N—クロロコハク酸ィ · "- 491 mg (3.68mmol) を懸濁させ て 0°Cに冷却した後、 ジメチルスルフィド 0.4ml (5.5mmol) を加えて同温度で 20分攪捽した。 この溶液を一20でに冷却した後、 2' - 0-ァセチル- 3， 4' —ジデ ォキシデスマイコシン 9,20-ビス （エチレンァセタール） 800 mg (0.92mmol) の トルエン溶液 4 mlを加えて同温度で 1.5時間反応させた。 この反応液にトリエチ ルアミン d 6 4ml (4. 6mmol) を加え、 更に 2 0分反応させた。 反応液を 10%食 塩水 15mlで 2回洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ厶で乾燥して減圧乾固すると、 ク π口ホルム Zメタノール （ 5 Z 1 ) 展開のシリ力ゲル T L C上で Rf値 0. 65に硫 酸呈色陽性を示す表題化合物が？ 5 5ing得られた。 After suspending N-chlorosuccinic acid-491 mg (3.68 mmol) in 8 ml of toluene and cooling to 0 ° C, 0.4 ml (5.5 mmol) of dimethyl sulfide was added and stirred at the same temperature for 20 minutes. After cooling this solution to 1,20, 4 ml of 800 mg (0.92 mmol) of 2'-0-acetyl-3,4'-dideoxydesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) in toluene And reacted at the same temperature for 1.5 hours. 4 ml (4.6 mmol) of luminamine d64 was added, and the mixture was further reacted for 20 minutes. The reaction solution was washed twice with 15 ml of 10% saline, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The gel was developed using π-open form Z methanol (5Z1). 65. Which title compound shows sulfuric acid coloration positive? 5 5ing obtained.
UV(MeOH)ス max: 235nm  UV (MeOH) max: 235nm
IR(KBr) ^max: 3441, 2971, 2938, 2882, 17441373, 1240, 1169, 1117, 1057,  IR (KBr) ^ max: 3441, 2971, 2938, 2882, 17441373, 1240, 1169, 1117, 1057,
974 cm -1 974 cm- 1
NMR(CDC13):主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
3：0.83 (3H, d, J=5.9Hz, H-18) , 0.9 (3H, t， J=7.3Hz, H-17) ,  3: 0.83 (3H, d, J = 5.9Hz, H-18), 0.9 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17),
1.00 (3H, d, J-6.6Hz, H-21)， 1.24 (3H, d, J=5.9Hz, H-6' )，  1.00 (3H, d, J-6.6Hz, H-21), 1.24 (3H, d, J = 5.9Hz, H-6 '),
1.35 (3H, d, J=7.0Hz, H-6 ' ), 1.38 (1H, m， H-4' a)， 1.73 (1H， m, H-4 ' b) , 1.35 (3H, d, J = 7.0Hz, H-6 '), 1.38 (1H, m, H-4'a), 1.73 (1H, m, H-4'b),
1.76 (3H, d， J二 1.1Hz, H-22)， 2.04 (3H, s, OCOO - 2 ' )， 1.76 (3H, d, J2 1.1Hz, H-22), 2.04 (3H, s, OCOO-2 '),
2.26(6H， s，剛 3) 2 - 3 ' )， 3.46(3H, s, 0CH3-2' )， 3.50 (3H, s, 0CH3-3' ),2.26 (6H, s, Tsuyoshi 3) 2 - 3 '), 3.46 (3H, s, 0CH 3 -2'), 3.50 (3H, s, 0CH 3 -3 '),
3.74 (1H, t, J=3.3Hz, H - 2つ, .17 q, J=7.0Hz, H-5' )， 3.74 (1H, t, J = 3.3Hz, H-two, .17 q, J = 7.0Hz, H-5 '),
4.26 (1H, d， J=3.7Hz, H-3 " ), 4.32 (1H, d， J=7.7Hz, H-l' )，  4.26 (1H, d, J = 3.7Hz, H-3 "), 4.32 (1H, d, J = 7.7Hz, H-l '),
4.81 (1H， dd, J=10.6 & 7.7Hz, H-2 ' )， 4.83 (1H, d, J=2.9Hz, H— Γ )，  4.81 (1H, dd, J = 10.6 & 7.7Hz, H-2 '), 4.83 (1H, d, J = 2.9Hz, H—Γ),
4.92 (1H, m， H-15)， 4.95 (1H, bt, J=5.1Hz, H-20) ,  4.92 (1H, m, H-15), 4.95 (1H, bt, J = 5.1Hz, H-20),
5.39 (1H, d, M0.3Hz, H - 13)， 5.67 (1H, dr J=15.8Hz， H-10) , 5.39 (1H, d, M0.3Hz, H - 13), 5.67 (1H, d r J = 15.8Hz, H-10),
6.37(1H, d, J=15.8Hz, H-ll) ― FAB-MS: 868 (M+H} + 6.37 (1H, d, J = 15.8Hz, H-ll) ― FAB-MS: 868 (M + H} +
例 1 5 : 3， 4' ージデォキシマイ力ミノシルタイロノライド 9， 2 0—ビス (エチレンァセタ一 jレ） Example 15: 3,4 'dideoxime force minosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetate)
2' —〇一ァセチルー 3, 4' 一ジデォキシ一 4 —ォキソデスマイコシン 9, 2 0—ビス （エチレンァセタール） 1 0 Omg (0. 1 1 5mmoI) をメタノール Itnlに溶解した後、 0 °Cで I N - Na{)H 0. 1 1 5mlを力 11え、 同温度で 1時間反応さ せた。 更に、 濃アンモニア水 40Λ£ΐ を加'えて昇温し、 6 0でで 2時間跡させ た。 反応液にクロ口ホルム 5 mlを加^、有機層を 1 0%食塩水 5 mlで 4回洗浄し た。 この有機層を減圧乾固すると、 クロ口ホルムズメタノール （5Z1) 展開の シリカゲル TLC上で Rf値 0. 3 1に硫^ 色陽性を示す表題化合物が 7 4mg得ら れた。 2 '—P-acetyl-3,4'-doxy-1 4-oxodesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) 10 Omg (0.1 1 5mmoI) dissolved in methanol Itnl, then 0 At 0 ° C, 0.15 ml of IN-Na {) H was added and reacted at the same temperature for 1 hour. Further, the temperature was increased by adding 40% concentrated ammonia water, and the temperature was traced at 60 at 2 hours. To the reaction solution was added 5 ml of chloroform, and the organic layer was washed four times with 5 ml of 10% saline. The organic layer was evaporated to dryness under reduced pressure to obtain 74 mg of the title compound that exhibited a sulfur-color-positive color with an Rf value of 0.31 on silica gel TLC developed with chloroform-forms methanol (5Z1). Was.
UV(MeOH) ^ma : 235nm  UV (MeOH) ^ ma: 235nm
龍 Br) vmax: 3449, 938, 2880, 1730, 1642, 1458, 1381, 1169， 1111, 1049,  Dragon Br) vmax: 3449, 938, 2880, 1730, 1642, 1458, 1381, 1169, 1111, 1049,
974 cm - 1 974 cm- 1
N R(CDC13):主要ピークのみを表す NR (CDC1 3): represents the only major peak
6:Q.93 (3H, t, J=7.3Hz, H-17) , 0.99 (3H, d, J=6.6Hz, H-18) ,  6: Q.93 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), 0.99 (3H, d, J = 6.6Hz, H-18),
1.02 (3H， d， J=7.0Hz, H - 21) , 1.24 (3H， d, J=5.9Hz, H-6' )，  1.02 (3H, d, J = 7.0Hz, H-21), 1.24 (3H, d, J = 5.9Hz, H-6 '),
1.78(3H, d, J=l.1Hz, H-22), 2.35(6H， s， N (CH3) 2-3' ), 1.78 (3H, d, J = l.1Hz, H-22), 2.35 (6H, s, N (CH 3) 2 -3 '),
3.30 (IH, dd， J=10.3 & 7.3Hz, H-2 ' )， 4.29 (1H， d, J=7. OHz, H - )，  3.30 (IH, dd, J = 10.3 & 7.3Hz, H-2 '), 4.29 (1H, d, J = 7. OHz, H-),
4.84 (1H， m， H - 15)， 5.01 (1H， bt, J=5.1Hz, H-20)，  4.84 (1H, m, H-15), 5.01 (1H, bt, J = 5.1Hz, H-20),
5.34 (1H， d, J=9.9Hz, H-13) , 5.66 (IH, d， J=15.8Hz, H - 10) ,  5.34 (1H, d, J = 9.9Hz, H-13), 5.66 (IH, d, J = 15.8Hz, H-10),
6.42(lH, d, J-15.8Hz, H-ll)  6.42 (lH, d, J-15.8Hz, H-ll)
FAB-MS:654(M+H)+ 、 676(M+Na) + FAB-MS: 654 (M + H) + , 676 (M + Na) +
例 16 : 3， 4' —ジデォキシマイ力ミノシルタイロノライ ド Example 16: 3, 4'-dideoxime force minosyltylonolide
3, 4' —ジデォキシマイ力ミノシルタイロノライ ド 9， 20—ビス （ェチ レンァセタール） 26mg (0.05麵 ol) をテトラヒドロフラン 0.2 mlに溶解した 後、 1N塩酸 0.2 mlを加えて、 室温で 1.5時間反応させた。 反応液を水で希釈後 クロ口ホルム 3mlを加えた。 有機層を 5%重曹水 2ml、 10%食塩水 2mlで洗浄 した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 この有機層を減圧乾固すると、 クロ口 ホルム Zメタノール （5Z1)展開のシリカゲル TLC上で Rf値 0.25に硫酸呈 色陽性を示す表題化合物が 20 mg得られた。  3,4'-Dideoxime force Minosyltyronolide 9,20-Bis (ethylene acetal) 26mg (0.05 麵 ol) is dissolved in tetrahydrofuran 0.2ml, 1N hydrochloric acid 0.2ml is added, and it is 1.5 hours at room temperature Reacted. After diluting the reaction solution with water, 3 ml of chloroform was added. The organic layer was washed with 2 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and 2 ml of 10% saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was evaporated to dryness under reduced pressure to give 20 mg of the title compound which was positive for sulfuric acid coloration with an Rf value of 0.25 on a silica gel TLC developed with chloroform-form methanol (5Z1).
UV(MeOH)ス max: 283nm  UV (MeOH) max: 283nm
IR( Br) max: 3436, 2967, 2878, 1725， 1676, 1591， 1458, 1383, 1316, 1167, 1071，  IR (Br) max: 3436, 2967, 2878, 1725, 1676, 1591, 1458, 1383, 1316, 1167, 1071,
984 cm -'  984 cm-'
NMR(CDC13):主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
5：0.94 (3H， t, J=7.3Hz, H-17) , 1.04 (3H, d, J=6.6Hz, H-18)，  5: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), 1.04 (3H, d, J = 6.6Hz, H-18),
1.20 (3H, d， J=6.2Hz, H-6 ' ), 1.21 (3H， d， J=6.6Hz， H - 21) ,  1.20 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '), 1.21 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21),
1.85 (3H, d, J=l.1Hz, H-22), 2.29 (6H, s, N(CH3) 2-3 ' ), 2.90 (IH, m， H- 14)，1.85 (3H, d, J = l.1Hz, H-22), 2.29 (6H, s, N (CH 3) 2 -3 '), 2.90 (IH, m, H- 14),
3.20 (IH, dd， J=7.3 &] n.3Hz, H-2 ' ) , 4.19 (IH, d， J=7.3Hz, H— Γ ) , 4.88 (1H， ra， H— 15), 5.8舰 d, J=10.6Hz, H-13), 6.35 (1H, d, J=15.6Hz, H - 10), 7.30 (1H, d， J=15.6Hz, H-ll)， 9.69 (1H, s， H-20) 3.20 (IH, dd, J = 7.3 &] n.3Hz, H-2 '), 4.19 (IH, d, J = 7.3Hz, H—Γ), 4.88 (1H, ra, H-15), 5.8 舰 d, J = 10.6Hz, H-13), 6.35 (1H, d, J = 15.6Hz, H-10), 7.30 (1H, d, J = 15.6) Hz, H-ll), 9.69 (1H, s, H-20)
FAB-MS：566 (M+H) + FAB-MS: 566 (M + H) +
例 17 : 3, 2'，4"—ト リー〇ーァセチルデスマイコシン 9, 20—ビス（ エチレンァ セター^/ Example 17: 3, 2 ', 4 "-tree cetyl desmycosin 9, 20-bis (ethylene acetate ^ /
3,2'，4",4"，-テトラ一〇一ァセチルタイ口シン 1.00 g (0.922 mmol) をトル ェン 5 mlに溶解し、 オルトギ酸ェチル 0.61 ml (3.69 mmol). エチレングリコール 0.5 lml(9.2¾imol)、 dl—力ンフアスルホン酸 321 mg(l.38 mmol) を順次加え、 50でで 2時間反応させた。 反応液にトルエン 10mlを加え、 5%重曹水 15ml、 飽和 ： ^水 15mlで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮し て得られた残澄をシリカゲルクロマトグラフィー (55 g) に付して、 トルエン/ アセトン (5Z1)で溶出した。 トルェン Zァセトン (2Z1)展開のシリ力ゲル TLC上 で Ri値 0.38に硫^ 色陽性を示すフラクションを分取すると、 58%の収率で表 題化合物 525 mgの無色ァモルファス状固体が得られた。  Dissolve 1.00 g (0.922 mmol) of 3,2 ', 4 ", 4",-tetra-acetylacetyl lauric acid in 5 ml of toluene and add 0.61 ml (3.69 mmol) of ethyl ethyl formate. 0.5 ml of ethylene glycol ( 9.2¾imol) and 321 mg (l.38 mmol) of dl-force sulfonic acid were sequentially added, and reacted at 50 for 2 hours. To the reaction mixture was added 10 ml of toluene, and the mixture was washed with 15 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and 15 ml of saturated water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the organic layer under reduced pressure was subjected to silica gel chromatography (55 g), and eluted with toluene / acetone (5Z1). Fractions showing a positive sulfur color with a Ri value of 0.38 were collected on a silica gel gel developed by Toluene Zaceton (2Z1) to yield a colorless amorphous solid of 525 mg of the title compound in 58% yield. .
UV(MeOH) max: 235nm  UV (MeOH) max: 235nm
I (KBr) vmax: 3468, 2976, 2938, 2882, 1742, 1372, 1236, 1175, 1086, 1049 cm一1 NMR(CDC ): 主要ピニクのみを表す I (KBr) vmax: 3468, 2976, 2938, 2882, 1742, 1372, 1236, 1175, 1086, 1049 cm- 1 NMR (CDC): represents only major pinic
δ: 0.84 (3Η, far, H-18), 0.90 (3H, t, J=7.3Hz, H-17) ,  δ: 0.84 (3Η, far, H-18), 0.90 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17),
0.99 (3H, d， J=5.9Hz, H— 21)， 1.16 (3H, d, J=6.6Hz, H-6") ,  0.99 (3H, d, J = 5.9Hz, H-21), 1.16 (3H, d, J = 6.6Hz, H-6 "),
1.31 (3H, d, J=5.9Hz, H- 6， )， 1.71 (3H, s， H-22)，  1.31 (3H, d, J = 5.9Hz, H-6,), 1.71 (3H, s, H-22),
2.05(3H,s,0C0CH3), 2.11 (6H, s, 2 x 0C0CH3), 2.05 (3H, s, 0C0CH 3 ), 2.11 (6H, s, 2 x 0C0CH 3 ),
2.39C6H, s,N(CH3) 2-3'),^ 2.39C6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 '), ^
2.91 (1H， m, H-14) , 3.28 (1H, m, H— 5，）， 3.45 (3H, s， 0CH3-2")， 2.91 (1H, m, H-14), 3.28 (1H, m, H-5), 3.45 (3H, s, 0CH 3 -2 "),
3.52 (3H， s， 0CH3-3")， 4.29 (1H, d, J=6.6Hz, Η-Γ )， 3.52 (3H, s, 0CH 3 -3 "), 4.29 (1H, d, J = 6.6Hz, Η-Γ),
4. 3 (1H, dd, J=2. & 10.3Hz, H-4")，  4.3 (1H, dd, J = 2. & 10.3Hz, H-4 "),
4.60 (1H， d, J=8. lHz， H - Γ)， 481 (1H, m, H-15)，  4.60 (1H, d, J = 8. LHz, H-Γ), 481 (1H, m, H-15),
90 (1H, bs, H-20)， 5.42 (1H, d, J=10.3Hz, H-13) ,  90 (1H, bs, H-20), 5.42 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13),
5.61 (1H, d,
Figure imgf000048_0001
H-ll) 5.61 (1H, d,
Figure imgf000048_0001
H-ll)
FAB-MS: 986 (M+H) + 例 1 8 ： 2，，4"-ジ一〇ーァセチルー 2，3 —デヒ ドロー 3 —デォキシデスマイコシ ン 9， 20—ビス（ エチレンァセタール） FAB-MS: 986 (M + H) + Example 18: 2,2,4 "-diacetyl 2,3—dehydro 3—deoxydesmycosin 9,20—bis (ethylene acetal)
3， 2，，4"-ト リー 0 -ァセチルデスマイコシン 9, 20-ビス（ エチレンァセタール） 100 mg (0. lOlmmol) をテトラヒドロフラン 1 mlに溶解した。 氷冷下で水素化ナト リウム 9. 7 mg (0. 404mmol) を加え、 室温で 1. 5時間反応した。 反応液に酢酸ェチ ル 20mlを加えて水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮 し、 得られた残'渣 1 1 0 mgをトルェン Zァセトン (2Z1)展開の分取用シリ力ゲル TLCで精製すると、 同展開 TLC にて Rf 値 0. 49に硫酸呈色陽性の表題化合物 80mg が 85%の収率で得られた。  3,2,4 "-tree 0-Acetyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) 100 mg (0.1 mmol) was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran. Sodium hydride under ice-cooling The reaction mixture was added with 9.7 mg (0.404 mmol), reacted at room temperature for 1.5 hours, added with 20 ml of ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification of 110 mg of the obtained residue by preparative preparative silica gel TLC developed with toluene Zaceton (2Z1) revealed that 80 mg of the title compound positive for sulfuric acid coloring with an Rf value of 0.49 by the same developed TLC. Obtained in 85% yield.
IV (MeOH) ^ max: 218nm  IV (MeOH) ^ max: 218nm
IR (KBr) v max: 3468, 2975, 2938, 2882, 1746, 1373, 1235, 1171, 1086, 1051 cm— 1 NMR(CDC13) : 主要ピークのみを表す IR (KBr) v max: 3468 , 2975, 2938, 2882, 1746, 1373, 1235, 1171, 1086, 1051 cm- 1 NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ : 0. 95 (3Η, t, J=7. 3Hz, H-17)， 1. 17 (3H, d， J=6. 6Hz, H-6")，  δ: 0.95 (3Η, t, J = 7.3Hz, H-17), 1.17 (3H, d, J = 6.6Hz, H-6 "),
1. 33 (3H, d， J=6. 6Hz, H-6' )， 1. 70 (3H, s, H-22)，  1.33 (3H, d, J = 6.6Hz, H-6 '), 1.70 (3H, s, H-22),
2.一 05 (3H, s， 0C0CH3), 2. 11 (3H, s， 0C0CH3)， 2.One 05 (3H, s, 0C0CH 3 ), 2.11 (3H, s, 0C0CH 3 ),
2. 40 (6H, s， N (CH3) 2 - 3, ), 2. 57 (1H, t， J=10. 3Hz, H-3' ), 2. 40 (6H, s, N (CH 3) 2 - 3,), 2. 57 (. 1H, t, J = 10 3Hz, H-3 '),
2. 91 (1H, m, H-14), 3. 33 (1H, m, H-5' ), 3. 48 (3H, s, 0CH3-2"), 2.91 (1H, m, H-14), 3.33 (1H, m, H-5 '), 3.48 (3H, s, 0CH 3 -2 "),
3. 52 (3H, s， 0CH3-3"), 4. 62 (1H, d, J=8. 1Hz, H- 1"), 3.52 (3H, s, 0CH 3 -3 "), 4.62 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-1"),
4. 87 (1H, m, H-15) , 4. 97 (1H, bs, H-20) ,  4.87 (1H, m, H-15), 4.97 (1H, bs, H-20),
5. 05 (1H, dd, J=7. 3 & 10. 3Hz， H— 2，），  5.05 (1H, dd, J = 7.3 & 10.3Hz, H-2,),
5. 33 (1H， d, J=10. 3Hz, H-13) , 5. 48 (1H， d， J=15. 4Hz, H— 10) ,  5.33 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13), 5.48 (1H, d, J = 15.4Hz, H-10),
5. 54 (1H, d， J=15. 4Hz, H-2)， 6. 24 (1H, d， J=15. 4Hz, H - 11)，  5.54 (1H, d, J = 15.4Hz, H-2), 6.24 (1H, d, J = 15.4Hz, H-11),
6. 70 (1H, dd, J=15. 4 & 9. 5Hz, H-3)  6.70 (1H, dd, J = 15.4 & 9.5Hz, H-3)
FAB-MS: 926 (M+H) +  FAB-MS: 926 (M + H) +
例 1 9 : 2，， 4" -ジー O—ァセチルー 2, 3 —デヒドロー 3—デォキシ一 4，一〇一メ タンスルホニゾげスマイコシン 9， 20-ビス（ エチレンァセタール） Example 19: 2,2,4 "-di-O-acetyl-2,3-dehydro-3-deoxy-14,11-methansulfonizoid-smycosin 9,20-bis (ethyleneacetal)
2，，4" -ジー 0—ァセチル- 2, 3—デヒドロー 3-デォキシデスマイコシン 9, 20- ビス（ エチレンァセタール） 50mg (0. 0539mmol)をメチルェチルケトン 0. 5 mlに溶 解した。 トリェチルァミ ン 22. 5 x l (0. 161画 ol) を加えた後、 氷冷下でメタンス ルホニルクロリ ド 6.3 βΗΰ.0808mmol) のメチルェチルケトン 100 β\ 溶液を加 え、 同温度で 15分間反応させた。 反応液に酢酸ェチル 10mlを加え、 5 %重曹水 10 飽和:^水 10mlで洗浄後、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した。 有機層を'據圧濃 縮乾固すると、 トルエン Ζτセ トン (4Z1)展開のシリカゲル TLC上で Rf 值 0.51 に硫輕色陽性を示す表題化合物が 55mg得られた。 2,, 4 "-Gee 0-Acetyl-2,3-dehydro-3-deoxydesmycosin 9,20-Bis (ethylene acetal) 50 mg (0.0539 mmol) in 0.5 ml of methyl ethyl ketone After adding 22.5 xl (0.161 ol) of triethylamine, methanesulfonate was added under ice-cooling. To this was added a solution of rufonyl chloride (6.3 βΗΰ.0808 mmol) in methyl ethyl ketone in 100 β \, and the mixture was reacted at the same temperature for 15 minutes. 10 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed with 10% of 5% aqueous sodium bicarbonate: 10 ml of ^ water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to dryness to obtain 55 mg of the title compound showing a light-colored positive color with an Rf シ リ カ ゲ ル 0.51 on silica gel TLC developed with toluene-Ζtone (4Z1).
NM (CDC )： 主要ピークのみを表す  NM (CDC): represents only the main peak
δ: 0.95 (3Η, t, J=7.3Hz, Η-17), 1.17 d， J=6. ζ， Η - 6") ,  δ: 0.95 (3Η, t, J = 7.3Hz, Η-17), 1.17 d, J = 6. ζ, Η-6 "),
1.38 (3Η, d,
Figure imgf000050_0001
Η - 6' ), 1.70 (3Η, s, Η-22) , 1.38 (3Η, d,
Figure imgf000050_0001
Η-6 '), 1.70 (3Η, s, Η-22),
- 2.06 (3Η, s， OCOCHs), 2.11 (3Η, s, 0C0CH3), -2.06 (3Η, s, OCOCHs), 2.11 (3Η, s, 0C0CH 3 ),
2.40 (6H, s， N (CH3) 2— 3， ), 3.05 (1H, dd, J=8.1 & 2.9Hz, H-2") , 2.40 (6H, s, N (CH 3 ) 2 — 3,), 3.05 (1H, dd, J = 8.1 & 2.9Hz, H-2 "),
3.11 (3H, s， 0S02CH3-4' ), 3.48 (3H, s， 0CH3-2") , 3.11 (3H, s, 0S0 2 CH 3 -4 '), 3.48 (3H, s, 0CH 3 -2 "),
3.52 (3H， s, 0CH3 - 3")， 4.2 (1H, t， J=9.5 Hz, H-4' ) , 3.52 (3H, s, 0CH 3 - 3 "), 4.2 (1H, t, J = 9.5 Hz, H-4 '),
4.62(lH，d， J=8.1Hz，H— Γ)，  4.62 (lH, d, J = 8.1Hz, H-Γ),
5.08 (1H, dd, J=7.3 & 10.3Hz, H - 2' )，  5.08 (1H, dd, J = 7.3 & 10.3Hz, H-2 '),
- 5.33 (1H, d, J=10.3Hz, H-13) , 5.48 (1H， d, M5. Hz, H-10) ,  -5.33 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13), 5.48 (1H, d, M5.Hz, H-10),
5.55 (1H, d， J=15.4Hz, H-2) , 6.24 (1H， d, J=15.4Hz, H-ll)，  5.55 (1H, d, J = 15.4Hz, H-2), 6.24 (1H, d, J = 15.4Hz, H-ll),
6.68(lH,dd, J=15.4 & 9.5Hz，H- 3)  6.68 (lH, dd, J = 15.4 & 9.5Hz, H-3)
FAB-MS: 1004 ( +H) + FAB-MS: 1004 (+ H) +
例 2 0 : 2', 4"- ジ一 0—ァセチルー 2, 3 —デヒドロ- 3， 4， ージデォキシ一4'一 ョ一ドデスマイコシン 9， 20—ビス（ エチレンァセタール） Example 2 0: 2 ', 4 "-di-1-0-acetyl-2,3-dehydro-3,4, dideoxy-14'-dodesmycosin 9,20-bis (ethyleneacetal)
2'， 4 "-ジ一 0—ァセチル一 2, 3 ーデヒドロ- 3—デォキシデスマイコシン 9, 20 2 ', 4 "-di-1 0-acetyl-1 2,3-dehydro-3-deoxydesmycosin 9, 20
—ビス（エチレンァセターノレ） 1.88g(2.03mmol) をメチルェチルケトン 20m 1 に 溶解した。 トリェチルァミン 0.85ml (6.09mmol) を加えた後、永冷下でメタンス ルホニルク口リド 0.20ml (2.64mmol) のメチルェチルケトン 1.5 ml溶液を加え、 同温度で 30分間反応させた。 この反応液にヨウ化ナトリウム 907mg(6.09 mmo 1) を加え、 30分間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチル 50mlを加え て、 5 %重曹水 50ml、飽和食塩水 50mlで洗淨した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 有鶴を減圧濃縮、真空乾燥すると、 表題化合物を主成分として含む無色 了モルファス状固体が 2.10 g得られた。 UV (MeOH)ス max: 216議 1.88 g (2.03 mmol) of bis (ethyleneacetonol) was dissolved in 20 ml of methyl ethyl ketone. After adding 0.85 ml (6.09 mmol) of triethylamine, a solution of 0.20 ml (2.64 mmol) of methanesulfonyl chloride in 1.5 ml of methylethylketone was added under permanent cooling, and the mixture was reacted at the same temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added 907 mg (6.09 mmol) of sodium iodide, and the mixture was refluxed for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 50 ml of ethyl acetate was added, washed with 50 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and 50 ml of saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. Aizuru was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to give 2.10 g of a colorless morphous solid containing the title compound as a main component. UV (MeOH) max: 216
IR(KBr) max: 2975, 2936, 2880, 1750, 1717, 1373, 1233, 1171, 1090， 1049 cm 一' NMR(CDC13) : 主要ピークのみを表す IR (KBr) max: 2975, 2936, 2880, 1750, 1717, 1373, 1233, 1171, 1090, 1049 cm one 'NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ : 0.95 (3Η, t， J=7.3Hz, H-17) , 1.17 (3H， d， J=6.6Hz， H-6")，  δ: 0.95 (3Η, t, J = 7.3Hz, H-17), 1.17 (3H, d, J = 6.6Hz, H-6 "),
1.53 (3H, d， J=5.1Hz, H-6' ), 1.69 (3H, s, H - 22)，  1.53 (3H, d, J = 5.1Hz, H-6 '), 1.69 (3H, s, H-22),
2.04 (3H, s， 0C0CH3), 2.11 (3H, s， 0C0CH3)， 2.04 (3H, s, 0C0CH 3 ), 2.11 (3H, s, 0C0CH 3 ),
3.05 (1H, dd， J=2.9 & 8.1Hz, H - 2"), 3.48 (3H, s, 0CH3-2"), 3.05 (1H, dd, J = 2.9 & 8.1Hz, H-2 "), 3.48 (3H, s, 0CH 3 -2"),
3.5 (3H, s， 0CH3 - 3"), 4.62 (1H, d， J=8.1Hz, H-l"), 3.5 (3H, s, 0CH 3 - 3 "), 4.62 (1H, d, J = 8.1Hz, Hl"),
5.33 (1H, d， J=10, 3Hz, H-13) , 5.47 (1H， d, J=15.4Hz, H-10) ,  5.33 (1H, d, J = 10, 3Hz, H-13), 5.47 (1H, d, J = 15.4Hz, H-10),
5.55 (1H, d, J=15.4Hz， H-2) , 6.24 (1H， d, J=15.4Hz, H - 11) ,  5.55 (1H, d, J = 15.4Hz, H-2), 6.24 (1H, d, J = 15.4Hz, H-11),
6.69 (1H, dd, J=15.4 & 9.5Hz, H-3)  6.69 (1H, dd, J = 15.4 & 9.5Hz, H-3)
FAB-MS: 1036 (M+H) +  FAB-MS: 1036 (M + H) +
例 2 1 : 3,2', 4"- ト リ- 0- ァセチル- 4' - 0 - メタンスルホニルデスマイコシンExample 2 1: 3,2 ', 4 "-tri-0-acetyl-4'-0-methanesulfonyldesmycosin
9, 20- ビス （エチレンァセタール） 9, 20-bis (ethylene acetal)
3,2'，4"— ト リ一 0—ァセチルデスマイコシン 9， 20-ビス （エチレンァセタ一 ル） 100rag(0.101 ramol) をメチルェチルケトン 1 rolに溶解し、 ト リェチルァミ ン 3,2 ', 4 "-Tri-0-acetyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetate) 100 rag (0.101 ramol) dissolved in 1 rol of methyl ethyl ketone, triethylamine
63. 1 I (0. 4 5 5讓 ol) を加えた。 氷冷下でメタンスルホニルクロリ ド 30.5 β\ (0.394mmol) のメチルェチルケトン 100 β\ 溶液を加えて、 同温度で 3 0分 間反応させた。 反応液にクロ口ホルム 10mlを加え、 5%重曹水 10ml、 飽和食塩水63.1 I (0.45 5 benzene) was added. Under ice cooling, a solution of 30.5 β \ (0.394 mmol) of methanesulfonyl chloride in 100 β \ of methyl ethyl ketone was added and reacted at the same temperature for 30 minutes. To the reaction solution was added 10 ml of black-mouthed form, 10 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline
10mlで 2回洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮した 後に真空乾燥すると、 表題化合物を主成分として含む無色ァモルファス状固体After washing twice with 10 ml, it was dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer is concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to give a colorless amorphous solid containing the title compound as the main component.
115 mgが得られた。 115 mg were obtained.
NMR(CDC13): 主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ : 0.84 (3Η, br， H - 18)， 0.90 (3H, t, J=7.3Hz, H-17) ,  δ: 0.84 (3Η, br, H-18), 0.90 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17),
0.99 (3H, d, J=5.9Hz， H-21) , 1.17 (3H， d, J=6.6Hz， H-6' )，  0.99 (3H, d, J = 5.9Hz, H-21), 1.17 (3H, d, J = 6.6Hz, H-6 '),
1.36 (3H, d， J=5.9Hz, H-6 , ), 1.70 (3H， s, H-22) ,  1.36 (3H, d, J = 5.9Hz, H-6,), 1.70 (3H, s, H-22),
2.06 (3H, s, 0C0CH3), 2.10 (3H, s, 0C0CH3), 2.11(3H， s， 0C0CH3),2.06 (3H, s, 0C0CH 3 ), 2.10 (3H, s, 0C0CH 3 ), 2.11 (3H, s, 0C0CH 3 ),
2.39 (6H, s, N(CH3)2-3 ' )， 3.03 (1H, dd, J=2.9 & 8.1Hz, H-2 " ),2.39 (6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 '), 3.03 (1H, dd, J = 2.9 & 8.1Hz, H-2 "),
3.10 (3H, s， 0S02CH3-4 ' )， 3.45 (3H, s, 0CH3-2 n )， 3.51(3H, s, 0CH3-3' )， 22 (1H, t, J=9.5 Hz, H-4 r )， 3.10 (3H, s, 0S0 2 CH 3 -4 '), 3.45 (3H, s, 0CH 3 -2 n), 3.51 (3H, s, 0CH 3 -3 '), 22 (1H, t, J = 9.5 Hz, H- 4r ),
4.43(lH,dd, J=2.2 k 9.5Hz, H-4' )，  4.43 (lH, dd, J = 2.2 k 9.5Hz, H-4 '),
4.60 (1H, d, J=8.1Hz, H- 1つ， 4.81 (IK, ra, H-15) ,  4.60 (1H, d, J = 8.1Hz, H-one, 4.81 (IK, ra, H-15),
4.88 (1H， t, J=5.1Hz, H-20) , 5.42 (1H， d, J=10.3Hz， H - 13)，  4.88 (1H, t, J = 5.1Hz, H-20), 5.42 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13),
5.61 (1H， d, J二 16.1Hz, H - 10)， 6.48 (1H, d, J-16.1Hz, H-ll)， FAB-MS: 1064 (M + H) + 5.61 (1H, d, J2 16.1Hz, H-10), 6.48 (1H, d, J-16.1Hz, H-ll), FAB-MS: 1064 (M + H) +
例 22 ： 3, 2' Λ" - トリ- 0-ァセチル- 4' -デォキシ -4' - ョードデスマイコ シン 9， 20- ビス （エチレンァセタール） Example 22: 3,2'Λ "-tri-0-acetyl-4'-doxy-4'-eododesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal)
3, 2，， 4"- ト リ -0-ァセチルデスマイコシン 9, 20-ビス （エチレンァセタール） lOOragCO.101麵 ol) をメチルェチルケトン 1 mlに溶解した。 ト リェチルァミ ン 70. Ί Λ (0.507隨 ol)を加えた後に、永冷下でメタンスルホニルク口リド 11.8 I (0.152 mmol)のメチルェチルケトン 0.1 ml溶液を加えた。 同温度で 30分間攪拌 してメシル化反応を完結させた後、 反応液に、 ヨウ化ナトリウム 45.4mg (0.303 隨 ol) を加え、 30分間加熱識した。 反鎌を減圧濃縮した後、酌酸ェチル 20ml を加えて 5%重曹水 20ml、 永 20mlで洗浄した後、無永硫酸ナトリゥ厶で乾燥し た。有機層を 濃縮した後、真空乾燥して得られた残渣をトルエン Ζアセトン (3/1) 展開の分取甩シリカゲル TLCで精製すると、 同展開系を用いた TLC上 で Rf値 0.66に硫酸呈色陽性を示す表題化合物 98.5mgが 89%の収率で得られた。  3,2,, 4 "-tri-0-acetyldesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) (lOOragCO.101 麵 ol) was dissolved in 1 ml of methylethylketone. Triethylamine 70. After adding 07 0.5 (0.507 ol), a solution of 11.8 I (0.152 mmol) of methanesulfonyl chloride in 0.1 ml of methyl ethyl ketone was added under permanent cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes to perform a mesylation reaction. After completion of the reaction, 45.4 mg (0.303 ol) of sodium iodide was added to the reaction mixture, and the mixture was heated for 30 minutes.The anti-sickle was concentrated under reduced pressure, 20 ml of ethyl acetate was added, and 20 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate was added. The organic layer was concentrated, then dried in vacuo, and the residue obtained was purified with toluene-acetone (3/1) developed by silica gel TLC. As a result, 98.5 mg of the title compound showing a sulfuric acid coloration positive at an Rf value of 0.66 on TLC using the same developed system was 89% yield. Obtained.
UV(SieOH) max: 235 ntn  UV (SieOH) max: 235 ntn
I (KBr) vmax: 2976, 2938, 28841744, 1373, 1235, 1049 cm "r I (KBr) vmax: 2976, 2938, 28841744, 1373, 1235, 1049 cm " r
N R(CDCla):主要ピークのみを表す  NR (CDCla): represents only the main peak
δ: 0.85 (3H， br, H-18)， 0.90 (3fi， t， J=7.3Hz, H- 17) ,  δ: 0.85 (3H, br, H-18), 0.90 (3fi, t, J = 7.3Hz, H-17),
0.99 (3H， d, J=6.2Hz, H-21)， 1.17 (3H, d, J=6.2Hz, H-6" )，  0.99 (3H, d, J = 6.2Hz, H-21), 1.17 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 "),
1.51 (3H, d, J=5.5Hz, H— 6 ' ) , 1.71 (3H, d, J=l 1Hz, H-22)，  1.51 (3H, d, J = 5.5Hz, H-6 '), 1.71 (3H, d, J = l 1Hz, H-22),
2.05 (3H, s, OCOCH3), 2.1K6H, s,2x 0隱 3), 2.05 (3H, s, OCOCH3) , 2.1K6H, s, 2x 0 hide 3),
2.42C6H,s,N(CH3)2-3 ' )， 2.9K1H, m, H-14), 2.42C6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 '), 2.9K1H, m, H-14),
3.03 (1H, dd, J=2.9 & 8.1Hz, H-2' )， 3.45 (3H, s, 0CH3-2 ' ), 3.52 (3H, s, 0CH3-3' )， 427C1H, br, H-l ' ), 3.03 (1H, dd, J = 2.9 & 8.1Hz, H-2 '), 3.45 (3H, s, 0CH 3 -2'), 3.52 (3H, s, 0CH3-3 '), 427C1H, br, Hl' ),
4.43(1H, dd, J=2.6 & 9.9Hz, H - 4" ), 4. 60 (1H， d, J=8. 1Hz, H-l " ), 4. 82 (1H， m， H-15) , 4.43 (1H, dd, J = 2.6 & 9.9Hz, H-4 "), 4.60 (1H, d, J = 8.1 Hz, Hl "), 4.82 (1H, m, H-15),
4. 88 (1H, t, J=4. 9Hz， H - 20) , 4. 94 (1H， dd, J=8. 1 & 9. 9Hz， H-2 ' ) , 4.88 (1H, t, J = 4.9Hz, H-20), 4.94 (1H, dd, J = 8.1 & 9.9Hz, H-2 '),
5. 07 (1H, br， H-3)， 5. 42 (1H， d， J=10. 3Hz, H - 13) , 5.07 (1H, br, H-3), 5.42 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13),
5. 60 (1H, bd, J=15. 8Hz， H - 10) , 6. 50 (1H， d, J=15. 8Hz， H - 11)， FAB-MS: 1096 (M + H) + 5.60 (1H, bd, J = 15.8Hz, H-10), 6.50 (1H, d, J = 15.8Hz, H-11), FAB-MS: 1096 (M + H) +
例 2 3 : 2' , 4"- ジ- 0- ァセチル- 2， 3 -デヒドロ- 3, 4' - ジデォキシ- 4' - ョ一 ドデスマイコシン 9, 20-ビス （エチレンァセタール） Example 2 3: 2 ', 4 "-di-0-acetyl-2,3-dehydro-3,4'-dideoxy-4'-dodomyscosine 9,20-bis (ethylene acetal)
トルエン 6 mlにジメチルスルホキシド 162 〃1 (2. 28 mmol)と水'素化ナトリウ ム 27. 4 mg (0. 684 画 o〗） を加えて室温で 10分間反応した。 この溶液を氷冷した後 に、 3，2 ' ，4' - ト リ- 0- ァセチル- 4' - デォキシ- 4' - ョードデスマイコシン 9, 20- ビス （エチレンァセタール） 500 mg (0. 456 mmol)を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 その後に水素化ナトリウム 9. 1 mg (0. 228 mmol)を加え、室温で 14時間 反応した。 反応液にトルエン 10mlを加え、 水洗した後、 無水硫酸ナト リゥムで乾 燥した。 有機層を減圧濃縮、 真空乾燥すると、 トルエン Zアセトン （4/1)展開の シリカゲル T L C上で Rf値 0. 69に硫酸呈色陽性を示す表題化合物を主成分とする アモルファス状固体が 481 mg得られた。  Dimethyl sulfoxide 162-1 (2.28 mmol) and sodium hydrogenated sodium 27.4 mg (0.684 fraction o〗) were added to 6 ml of toluene and reacted at room temperature for 10 minutes. After cooling this solution on ice, 3,2 ', 4'-tri-0-acetyl-4'-doxy-4'-ododesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) 500 mg (0.456 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. Thereafter, 9.1 mg (0.228 mmol) of sodium hydride was added, and the mixture was reacted at room temperature for 14 hours. The reaction solution was added with 10 ml of toluene, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain 481 mg of an amorphous solid mainly composed of the title compound that showed sulfuric acid coloration positive at an Rf of 0.69 on silica gel TLC developed with toluene Z acetone (4/1). Was done.
UV ( eOH) ^ max: 216 nm  UV (eOH) ^ max: 216 nm
IR(KBr) vmax: 2975, 2936, 2880, 1750, 1717, 1373, 1233, 1171, 1090, 1049 cm— 1 NMR(CDC13) : 主要ピークのみを表す IR (KBr) vmax: 2975, 2936, 2880, 1750, 1717, 1373, 1233, 1171, 1090, 1049 cm- 1 NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ : 0. 95 (3Η, t， J=7. 3Hz, H-17) , 1. 17 (3H, d, J=6. 6Hz, H— 6" ) , δ: 0.95 (3Η, t, J = 7.3Hz, H-17), 1.17 (3H, d, J = 6.6Hz, H—6 "),
1. 53 (3H, d, J=5. 1Hz, H - 6 , ) , 1. 69 (3H, s， H - 22) , 1.53 (3H, d, J = 5.1 Hz, H-6,), 1.69 (3H, s, H-22),
2. 04 (3H, s, 0C0CH3), 2. 11 (3H, s, 0C0CH3), 2. 04 (3H, s, 0C0CH 3), 2. 11 (3H, s, 0C0CH 3),
2. 43 (6H, s, N (CH3) 2-3 ' ), 2.43 (6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 '),
3. 05 (1H, dd, J=2. 9 & 8. 1Hz, H-2' )， 3. 48 (3H, s, 0CH3-2 " ) , 3. 52 (3H, s， 0CH3-3' )； 4. 62 (1H， d, J=8. 1Hz, H - Γ ) , 3.05 (1H, dd, J = 2.9 & 8.1 Hz, H-2 '), 3.48 (3H, s, 0CH 3 -2 "), 3.52 (3H, s, 0CH3-3 '); 4.62 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-Γ),
5. 33 (1H， d, J=10. 3Hz, H-13)， 5. 47 (1H, d， J=15. 4Hz， H-10) , 5. 55 (1H， d， J=15. Hz, H-2)， 6. 24 (1H, d， j=15. Hz, H-ll)，  5.33 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13), 5.47 (1H, d, J = 15.4Hz, H-10), 5.55 (1H, d, J = 15. Hz, H-2), 6.24 (1H, d, j = 15. Hz, H-ll),
6. 69 (1H, dd, J=15. 4 & 9. 5 Hz, H-3),  6.69 (1H, dd, J = 15.4 & 9.5 Hz, H-3),
FAB-MS: 1036 ( + H) + 24 ： 3 ,4 ' — ジデォキシデスマイコシン 9, 20— ビス （エチレンァセター ル） 2r ,Γ— ジ— 0— ァセチル— 2， 3 -デヒドロー 3， 4' - ジデォキシ— 4' — ョー ドデスマイコシン 9， 20- ビス （エチレンァセタール） 470 mg (0.454 mmol)をメ タノール 6 mlに溶解した。 この^ ¾に炭酸力リウム 200 mg (1.45 mmol)を加え、 続いてラネ一ニッケル （川研ファインケミカル㈱製 NDT— 65) 湿重量 400mg (0.3 ml)のメタノール 1 ml懸濁液を加えて、 水素圧 3.5 kg/cm2で 2時間接触還 元した。 触媒をセライ トで瀘別し、 母液を 1晩放置した後に減圧濃縮した。 残渣 に酢酸ェチル 20ml及び水 20mlを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水 20mlで洗净 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機扈を減圧濃縮して得られた残渣 423mgをシリカゲルクロマトグラフィー （40 g) に付して、 クロ口ホルム/ メタノール （25/1) で溶出した。 クロ口ホルム Zメタノール （5Z1) 展開のシ リカゲル TLC上で Rf値 0.45に硫^ 色陽性を示すフラクションを分取すると、 表題化合物 285 mgの無色アモルファス状固体が 76%の収率で得られた。 FAB-MS: 1036 (+ H) + 24: 3, 4 '- didecyl O carboxymethyl Death Mycobacterium Singh 9, 20- bis (ethylene § Setter Le) 2 r, .gamma.-di - 0 Asechiru - 2, 3 - Dehidoro 3, 4' - Jidokishi - 4 '- 470 mg (0.454 mmol) of rhododesmycosin 9,20-bis (ethylene acetal) was dissolved in 6 ml of methanol. 200 mg (1.45 mmol) of potassium carbonate was added to the ^ ¾, followed by a suspension of 400 mg (0.3 ml) of wet weight 400 mg (0.3 ml) of methanol in 1 ml of methanol. Contact reduction was performed at a pressure of 3.5 kg / cm 2 for 2 hours. The catalyst was filtered off through celite, the mother liquor was left overnight, and then concentrated under reduced pressure. To the residue were added 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, and the layers were separated. The organic layer was washed with 20 ml of a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic residue was concentrated under reduced pressure, and 423 mg of the residue was subjected to silica gel chromatography (40 g), and eluted with chloroform / methanol (25/1). Fractions exhibiting a sulfur color-positive color with an Rf value of 0.45 on a silica gel TLC developed with black-mouthed form Z methanol (5Z1) yielded a colorless amorphous solid of 285 mg of the title compound in a yield of 76%. .
UV(MeOH) Araax: 234 nm  UV (MeOH) Araax: 234 nm
I ( Br) vmax: 3466, 2971, 2936, 2880, 1730, 1379, 1167, 1082cm 一'  I (Br) vmax: 3466, 2971, 2936, 2880, 1730, 1379, 1167, 1082cm 1 '
NMR (CDC13)： 主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ: 0.93(3H,t, J=7.3Hz, H-17), L23(3H, d, J=6.2Hz, H-6' )，  δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), L23 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '),
1.26 (3H， d， J=6.6Hz， H-6つ， 1.72 (3H, s, H-22) ,  1.26 (3H, d, J = 6.6Hz, H-6, 1.72 (3H, s, H-22),
2.28 (6H, s, (CH3) 2-3 ' ) , 2.86 (1H, m， H-14)， 2.28 (6H, s, (CH 3 ) 2-3 ), 2.86 (1H, m, H-14),
3. 8 (3H, s, 0CH3- 2つ, 3.61 (3H, s, 0CH3-3 " ), 3. 8 (3H, s, 0CH 3 - 2 one, 3.61 (3H, s, 0CH 3 -3 "),
4.28 (1H, d， J=7.3Hz, Η-Γ ), 15 (1H， d, J=7.7Hz, H-Γ )， 4.28 (1H, d, J = 7.3Hz, Η-Γ), 15 (1H, d, J = 7.7Hz, H-Γ),
191 (1H， m， H-15) , 5.01 (1H, br, H- 20)， 5.42 (1 , d， J=I0.6Hz, H-13)，191 (1H, m, H-15), 5.01 (1H, br, H-20), 5.42 (1, d, J = I0.6Hz, H-13),
5.60QH, d, J=15.8 Hz，H— 10)， 6.39 (1H, d, J=15.8 Hz, H - 11)，5.60QH, d, J = 15.8 Hz, H-10), 6.39 (1H, d, J = 15.8 Hz, H-11),
FAB-MS: 828 (M + H) + FAB-MS: 828 (M + H) +
例 25 ： 2'一〇一了セチルー 3, 4'—ジデォキシデスマイコシン 9, 20-ビス （ェチ レン了セタ一 jレ） Example 25: 2'-one-sided cetyl 3,4'-dideoxydesmycosin 9, 20-bis (ethylen-sided one-sided)
3， 4' -ジデォキシデスマイコシン 9, 20 -ビス（ェチレンァセタール） 85 mgを 酌酸ェチル 3.0 mlに溶解した後、無水酢酸 51.4 1 を加えて室温で 3時間反 さ せた。 酢酸ェチル 10mlを加え、 5 %重曹水 10ml、 20%食塩水 10mlで洗净した。 有 機層を無水硫酸ナト リゥ厶で乾燥後減圧乾固すると、 クロ口ホルム タノ—ル (10 Z1)展開のシリカゲル TLC上で Rf 値 0. 44に硫酸呈色陽性を示す表題化合物 が 300mg得られた。 After dissolving 85 mg of 3,4'-dideoxydesmycosin 9,20-bis (ethylenacetal) in 3.0 ml of ethyl acetate, 51.41 of acetic anhydride was added and the mixture was incubated at room temperature for 3 hours. . 10 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 10 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and 10 ml of 20% saline. Yes The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to obtain 300 mg of the title compound which showed sulfuric acid coloration positive with an Rf value of 0.44 on a silica gel TLC developed with black formaldehyde (10 Z1). Was.
UV (MeOH) ¾ max: 235nm  UV (MeOH) ¾ max: 235nm
IR(KBr) vmax: 3476, 2973, 2938, 2882, 1744, 1373, 1238, 1167, 1061, 961 cm 一' IR (KBr) vmax: 3476, 2973, 2938, 2882, 1744, 1373, 1238, 1167, 1061, 961 cm 1 '
NMR (CDC13)： 主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ : 0. 82 (3Η, bd, J=5. 5Hz, H - 18) , 0. 92 (3H， t， J=7. 3Hz, H - 17)，  δ: 0.82 (3Η, bd, J = 5.5Hz, H-18), 0.92 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17),
1. 00 (3H, d， J=6. 6Hz， H - 21)', 1. 23 (3H， d, J=6. 2Hz, H-6， ) ,  1.00 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21) ', 1.23 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6,),
1. 26 (3H, d, J=6. 2Hz, H-6"), 1. 35 (1H, m, Η-4' a), 1. 71 (1H， m， H-4， b)，  1.26 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 "), 1.35 (1H, m, Η-4 'a), 1.71 (1H, m, H-4, b),
1. 73 (3H, d, J=l. 1Hz, H-22), 2. 04 (3H, s, 0C0CH3-2' ), 1.73 (3H, d, J = l. 1Hz, H-22), 2.04 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '),
2. 26 (6H， s， N (CH 3) 2— 3，）， 2. 68 (1H, ddd, J=12. 3 & 10. 4 & 4 4Hz, H-3' ) ,2.26 (6H, s, N (CH 3 ) 2 — 3,), 2.68 (1H, ddd, J = 12.3 & 10.4 & 4 4Hz, H-3 '),
3. 18 (IH, br, H-4")， 3. 48 (3H， s， 0CH3 - 2") , 3. 61 (3H， s， 0CH3-3")， 3. 18 (IH, br, H -4 "), 3. 48 (3H, s, 0CH 3 - 2"), 3. 61 (3H, s, 0CH 3 -3 "),
4. 31 (1H， d， J=7. 7Hz, H - 1， ) , 4. 55 (1H， d, J=7. 7Hz, H - 1")，  4.31 (1H, d, J = 7.7Hz, H-1), 4.55 (1H, d, J = 7.7Hz, H-1 "),
4. 80 (1H， dd, J=10. 4 & 7. 7Hz, H-2' ), 4. 90 (1H， m, H - 15)，  4.80 (1H, dd, J = 10.4 & 7.7Hz, H-2 '), 4.90 (1H, m, H-15),
4. 95 (1H, bt, J=5. 1Hz, H - 20)， 5. 42 (1H， d， J=10. 6Hz, H - 13)，  4.95 (1H, bt, J = 5.1 Hz, H-20), 5.42 (1H, d, J = 10.6 Hz, H-13),
5. 62 (1H, d， J=15. 8Hz， H-10)， 6. 36 (1H， d， J=15. 8Hz， H-ll)  5.62 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10), 6.36 (1H, d, J = 15.8Hz, H-ll)
FAB-MS: 870 (M+H) + . FAB-MS: 870 (M + H) + .
例 2.6 ： 3， 2' - ジ -0- ァセチル- 4" -0- ィソバレリルデマイシノ シルタイロシ ン Example 2.6: 3,2'-di-0-acetyl-4 "-0-isovaleryl demaisino siltylosin
3—〇一ァセチル -4" — 0—ィソバレリルデマイシノシルタイ口シン 48. 4 g ( 55. 7麵 ol) を酢酸ェチル 200ml に溶解し、 無水酢酸 6. 3 ml (66. 9讓 ol)を加え て室温で 2時間反応させた。 反応液を 5 %重曹水 2 0 O mU 20%食塩水 2 0 0 ml で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ厶で乾燥して減圧乾固した。 トルェン Zァセト ン（1/1) 展開のシリ力ゲル T L C上で Rf値 0. 66に硫酸呈色陽性を示す表題化合物 が 50. 7g得られた。  Dissolve 48.4 g (55.7 olol) of 3-—acetylacetyl-4 ”—0-isovaleryl demycinosyl tie mouth in 200 ml of ethyl acetate, and add 6.3 ml (66.9) of acetic anhydride. The reaction solution was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution 20 OmU 20% saline solution 200 ml, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure. 50.7 g of the title compound showing sulfuric acid coloration positive at an Rf of 0.66 was obtained on a silica gel gel TLC developed with toluene Zaceton (1/1).
UV ( eOH) max: 282 nm  UV (eOH) max: 282 nm
IR( Br) vmax: 2973, 2940, 1740, 1595, 1373, 1235， 1169, 1057, 1028cm  IR (Br) vmax: 2973, 2940, 1740, 1595, 1373, 1235, 1169, 1057, 1028cm
NMR (CDC13) : 主要ピ一クのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak Ichiku
δ : 0. 92 (3Η, t, J=7. 3Hz, H-17), 0.98(6H,d， J=6.6Hz,イソバレリルのジメチル） ， δ: 0.92 (3Η, t, J = 7.3 Hz, H-17), 0.98 (6H, d, J = 6.6Hz, isovaleryl dimethyl),
1.84 (3H, s, H-22), 2.06 (3H, s, 0C0CH3-2'), 1.84 (3H, s, H-22), 2.06 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '),
2.13 (3H, s, 0C0CH3-3), 2.41 (6H, s,N(CH3) 2-3'), 2.13 (3H, s, 0C0CH 3 -3), 2.41 (6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 '),
4.2 (1H, d, J=7.7Hz, H— 1' ), 4.62 (1H， d, J-10.3Hz, H-4")， 4.2 (1H, d, J = 7.7Hz, H-1 '), 4.62 (1H, d, J-10.3Hz, H-4 "),
5.01 dd, J=7.7 & 10.6Hz, H-2' ),5.06 (1H, d, J=3.3Hz,. H- 1 , 5.13 (1H, d, J=10.6Hz, H-3), 5.90 (1H, d， J=10.3Hz, H - 13)，5.01 dd, J = 7.7 & 10.6Hz, H-2 '), 5.06 (1H, d, J = 3.3Hz, .H- 1, 5.13 (1H, d, J = 10.6Hz, H-3), 5.90 ( 1H, d, J = 10.3Hz, H-13),
6.32 (1H, d， J=15.8Hz, H-10)， 7.40 (1H, d, J=15.8Hz, H-ll) , 9.60 (1H, s, H-20) 6.32 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10), 7.40 (1H, d, J = 15.8Hz, H-ll), 9.60 (1H, s, H-20)
FAB-MS: 910(M+H) + FAB-MS: 910 (M + H) +
例 27 ： 3， 1' ― ジ -0—ァセチルマイ力ミノ シルタイロノライ ド Example 27: 3,1'-di-0-acetylamino
3， 2' -ジ- 0-ァセチル -4' - 0 - ィソバレリゾ^マイシノ シルタィ口シン 50.7g (55.7隱 ol)に水 450ml を加えて撹拌した。 濃硫酸 8.9ml (167 mmol) を水 50mlで 希釈した水溶液を注加して原料を溶解させた後に、温度を 5(mに昇温した。 0.5 時間後、反応液を 15でまで冷却して、 酢酸ェチル 300ml で 3回洗浄した。 水層を 20%炭酸ナトリウム水で PH5.8 に調整し、 隱ェチル 300ml で 2回抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後減圧乾固して、 トルェン Zァセトン (2/1) 展開のシリ力ゲル T L C上で Rf値 0.33に硫^ 色陽性を示す表題化合物が 29. Ig 得られた。  450 ml of water was added to 50.7 g (55.7 secret) of 3,2'-di-0-acetyl-4'-0-isovaleriso ^ mycino sirta cincin and added with stirring. An aqueous solution obtained by diluting 8.9 ml (167 mmol) of concentrated sulfuric acid with 50 ml of water was added to dissolve the raw materials, and the temperature was raised to 5 (m. After 0.5 hour, the reaction solution was cooled to 15 The extract was washed three times with 300 ml of ethyl acetate, the aqueous layer was adjusted to pH 5.8 with 20% aqueous sodium carbonate, extracted twice with 300 ml of Okiethyl, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and dried under reduced pressure. The title compound showed a positive sulfuric acid color with an Rf value of 0.33 on TLC using a Toruen Zaceton (2/1) developed gel. 29. Ig was obtained.
UV(MeOH)ス max: 282 nm  UV (MeOH) max: 282 nm
IR( Br) J max: 2973, 2938, 1738, 1593, 1373, 1236, 1059cm — 1 IR (Br) J max: 2973, 2938, 1738, 1593, 1373, 1236, 1059cm — 1
NMR(CDC13): 主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ： 0.92 (3Η, t, J二 7.3Hz, H-17) , 0.99 (3H, d, J=6.6Hz, H - 18)， - 1.22C3H, d, J=6.6Hz,H-21), 1.28 (3H, d, J=6.2Hz, H-6' ),  δ: 0.92 (3Η, t, J2 7.3Hz, H-17), 0.99 (3H, d, J = 6.6Hz, H-18), -1.22C3H, d, J = 6.6Hz, H-21), 1.28 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '),
L 84(3H,d, J=0.7Hz, H-22), 2.06 (3H, s, 0C0CH3-2 ' )， L 84 (3H, d, J = 0.7Hz, H-22), 2.06 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '),
2.15 (3H, s, 0C0CH3-3), 2.難 H, s,N(CH3)2 - 3 , 2.15 (3H, s, 0C0CH 3 -3), 2. Flame H, s, N (CH 3 ) 2 - 3,
2.93(1Η,πι, H-14), 3.03 (1H, t, j=9.5Hz, H-4r )， 2.93 (1Η, πι, H-14), 3.03 (1H, t, j = 9.5Hz, H-4 r ),
3.50 (1H, bd, J=8.8Hz, H-5) , 3.67 (1H, dd, J=7.0 & 10.6Hz, H - 23a) , 3.50 (1H, bd, J = 8.8Hz, H-5), 3.67 (1H, dd, J = 7.0 & 10.6Hz, H-23a),
3, 72 (1H， dd, J=4.4. & 10.6Hz, H - 23b)， 4.29 (1H, d, J=7.7Hz， H - 1， ) ,3, 72 (1H, dd, J = 4.4. & 10.6Hz, H-23b), 4.29 (1H, d, J = 7.7Hz, H-1,),
4.79 (1H, m, if- 15), 4.99 (Iff, dd, J=7.7 & 10.6Hz, H-2' ), 5.14 (1H, bd, J=10.6Hz， H- 3)， 5.91 (1H， d, J=10.3Hz， H-13) , 4.79 (1H, m, if-15), 4.99 (Iff, dd, J = 7.7 & 10.6Hz, H-2 '), 5.14 (1H, bd, J = 10.6Hz, H-3), 5.91 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13),
6.31 (1H， d, J=15.8Hz, H - 10)， 7.40 (1H, d, J=15.4Hz, H- 11)， 9.6K1H, s， H-20)  6.31 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10), 7.40 (1H, d, J = 15.4Hz, H-11), 9.6K1H, s, H-20)
FAB-MS: 682(M+H) + FAB-MS: 682 (M + H) +
例 2 8 ： 3， 2' - ジ _0- ァセチルマイ力 ミノ シルタイロノ ライ ド 9， 20-ビス （ェ チレンァセタール） Example 28: 3,2'-di_0-acetylmilino minosiltyronolide 9,20-bis (ethylene acetal)
p -トルエンスルホン酸一水和物 9.74g (51.2誦 ol) をトルエン 100ml に加えて加 熱し、 トルエン約 50mlを留去して脱水した。 この溶液を 5 °C以下に冷却し、 オル ト蟻酸ェチル 28.4ral (171讓 ol)、ェチレングリコール 23.8ml (427mmol) を加え、 そ の後、 この溶液を冷却した 3, 2， -ジ- 0- ァセチルマイ力ミノシルタイロノライ ド 29. lg(42.7mmol) のトルエン 110ml 溶液に加えた。 室温で 1.5時間撹拌後、 徐々 に 50でまで昇温して 1時間反応させた。 反応液を 5%重曹水 150ml 、 10%食塩水 150ml で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧乾固して、 トルエン/" ァセトン (1/1) 展開のシリカゲル T L C上で Rf値 0.55に硫酸呈色陽性を示す表題 化合物 30.48gを得た。 9.74 g (51.2 ol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added to 100 ml of toluene and heated, and about 50 ml of toluene was distilled off and dehydrated. The solution was cooled to 5 ° C or lower, and 28.4ral (171 alcohol) of ethyl formate and 23.8ml (427mmol) of ethylene glycol were added. Then, the solution was cooled to 3,2, -di- 0-Acetyl myinominosyltyronolide was added to a solution of 29. lg (42.7 mmol) in 110 ml of toluene. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the temperature was gradually raised to 50 and reacted for 1 hour. The reaction mixture was washed with 150 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and 150 ml of 10% saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure. The Rf value was 0.55 on silica gel TLC developed with toluene / "acetone (1/1). In this way, 30.48 g of the title compound showing sulfuric acid coloration positive was obtained.
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
IR(KBr) vmax: 2975； 2940, 2882, 1742, 1373, 1238, 1182, 1055cm ―'  IR (KBr) vmax: 2975; 2940, 2882, 1742, 1373, 1238, 1182, 1055cm ― '
NMR (CDC13)： 主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ : 0.85 (3Η, br, H-18), 0.92 (3H, t, J=7.3Hz, H-17),  δ: 0.85 (3Η, br, H-18), 0.92 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17),
1.00 (3H, d, J=6.6Hz, H-21), 1.3K3H, d, J=6.2Hz, H-6' ),  1.00 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21), 1.3K3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '),
1.77 (3H, d, J=l.1Hz, H-22), 2.05(3H, s, 0C0CH3-2 ' )， 1.77 (3H, d, J = l.1Hz, H-22), 2.05 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '),
2.13 (3H, s, 0C0CH3-3), 2.39(6H，s,N(CH3)2 - 3 リ, ' 2.13 (3H, s, 0C0CH 3 -3), 2.39 (6H, s, N (CH 3) 2 - 3 Li, '
2.86 (1H， m, H-14)， 3.05 (1H, t， J=9.5Hz, H-4' )， 2.86 (1H, m, H-14), 3.05 (1H, t, J = 9.5Hz, H-4 '),
3.57 (1H, dd, J=8.1 & 10.6Hz, H-23a)， 3.64 (1H, m, H-5)，  3.57 (1H, dd, J = 8.1 & 10.6Hz, H-23a), 3.64 (1H, m, H-5),
3, 69 (1H, dd, J=4.4 & 10.6Hz, H-23b), 4.29 (IH. br, H-l' ), 4.76(lH,m, H-15), 4.9K1H, m, H-20),  3, 69 (1H, dd, J = 4.4 & 10.6Hz, H-23b), 4.29 (IH.br, Hl '), 4.76 (lH, m, H-15), 4.9K1H, m, H-20) ,
5.03 (1H, dd, J=7.7 & 10.6Hz, H - 2 ' ) , 5.06 (1H， br, H - 3)，  5.03 (1H, dd, J = 7.7 & 10.6Hz, H-2 '), 5.06 (1H, br, H-3),
5.38 (1H, bd, J=10.6Hz， H-13) , 5.69 (1H, bd, J=15.4Hz， H - 10) 5.38 (1H, bd, J = 10.6Hz, H-13), 5.69 (1H, bd, J = 15.4Hz, H-10)
6.54 (1H, bd， J=15.4Hz， H - 11)
Figure imgf000058_0001
6.54 (1H, bd, J = 15.4Hz, H-11)
Figure imgf000058_0001
例 2 9 ： 3， 2r ― ジ - ΰ— ァセチルマイ力ミノ シルタイロノ ライ ド 9， 20 -ビス （ェ チレンァセタール） Example 2 9: 3, 2 r - di - Y- Asechirumai force Mino Shirutairono Lai de 9, 20 - bis (E Chirenasetaru)
Ρ-トルエンスルホン酸一水和物 27. 9g(0. 147mol) をトルエン 250ml に加えて加 熱蒸留して脱水した。 この溶液を 5 :以下に冷却して、 オルト蟻酸ェチル 81. 2ml (0. 488mol) エチレングリコール 6 8. l ml (1. 2 2 mmol) を加えた。 その溶液を 冷却した 3, 2' - ジ- 0- ァセチル- -0- ィソバレリルデマイシノ シルタイロシ ン 111. lg (0. 122mol)のトルエン 400nd溶液に加えた。 反応液を徐々に 50°Cまで昇 温し、 1. 5時間反応させた。 反応液を 5 %重曹水 500ml 、 10%食 水 500ml で 2 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧乾固した。 得られた残渣をト ルェン Zァセトン（3/1) を展開溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィー に付して精製すると、 例 2 8と同一の表題化合物がアモルファス状の固体として 75. 2g得られた。  27.9 g (0.147 mol) of 27-toluenesulfonic acid monohydrate was added to 250 ml of toluene and dehydrated by hot distillation. The solution was cooled to 5: below and 81.2 ml (0.488 mol) of ethyl ethyl orthoformate and 68.1 ml (1.22 mmol) of ethylene glycol were added. The solution was added to a cooled 400 nd solution of 111.lg (0.122 mol) of 3,2'-di-0-acetyl--0-isovaleryldemaisinosyltyrosine 111.lg. The reaction solution was gradually heated to 50 ° C and reacted for 1.5 hours. The reaction solution was washed twice with 500 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and 500 ml of 10% saline, dried over anhydrous sodium sulfate and then dried under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography using toluene Zaceton (3/1) as an eluent to give 75.2 g of the same title compound as Example 28 as an amorphous solid. Was.
例 3 0 ： 3， 2' - ジ- 0- ァセチル- 23 - 0 - 1 -ブチルジメチルシリル、マイ力ミノシル タイロノライ ド 9, 20 -ビス （エチレンァセタール） Example 30: 3,2'-di-0-acetyl-23-23-0-1-butyldimethylsilyl, myinominosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal)
3, 2 ' - ジ- 0- ァセチルマイ力ミノ シルタイロノライ ド 9， 20 -ビス （エチレン ァセタ一ル） 30. (39. 3 mmol)をジメチルホルムアミ ド 150ml に溶解し、 イ ミダ ゾ一ル 4. 04g (59. 4 mmol)を加えて 0でに冷却した。 撹拌下に t -ブチルジメチルシ リルクロ ド 6. 56g (43. 5 mmol)を加えて、 室温で 2時間反応させた。 反応液にト ルェン 300ml を加え、 5 %重曹水 300ml で 2回、 水 150ml で洗浄し、 無水硫酸ナ ト ゥ厶で乾燥した。 有機層を減圧乾固すると、 トルエン Zアセトン (2/1) 展開 のシリ力ゲル T L C上で Rf値 0. 55に硫酸呈色陽性を示す表題化合物 34. 6gが得ら れた。  3,2'-Di-0-acetylaminopropyl minosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetate) 30. (39.3 mmol) is dissolved in 150 ml of dimethylformamide and imidazole 4. 04 g (59.4 mmol) was added and cooled to zero. Under stirring, 6.56 g (43.5 mmol) of t-butyldimethylsilyl chloride was added and reacted at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added 300 ml of toluene, washed twice with 300 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and twice with 150 ml of water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was evaporated to dryness under reduced pressure to obtain 34.6 g of the title compound having a sulfuric acid coloration positive with an Rf value of 0.55 on a silica gel TLC developed with toluene Z acetone (2/1).
UV ( eOH) A max: 235 run  UV (eOH) A max: 235 run
IR(KBr) vmax: 2936, 2884, 1746, 1373, 1236, 1084 1055, 837, 777cm 一1 IR (KBr) vmax: 2936, 2884, 1746, 1373, 1236, 1084 1055, 837, 777cm one 1
NMR (CDC13) : 主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ : 0. 85 (3Η, br, H-18) ,  δ: 0.85 (3Η, br, H-18),
0. 87 (9H, s, t-ブチルジメチルシリルの t -ブチル） ，  0.87 (t-butyl of 9H, s, t-butyldimethylsilyl),
0. 90 (3H, t， J二 7. 3Hz， H-17)， 1. 00 (3H, d, J=6. 6Hz, H— 21)， 1.31 (3H, d, J=6.2Hz, H-6 ' )， 1.72 (3H, d, J=0.7Hz, H-22)， 0.90 (3H, t, J-7.3Hz, H-17), 1.00 (3H, d, J = 6.6Hz, H—21), 1.31 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '), 1.72 (3H, d, J = 0.7Hz, H-22),
2.05 (3H, s, 0C0CH3-2' ), 2.1 (3H, s, 0C0CH3-3), 2.05 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '), 2.1 (3H, s, 0C0CH 3 -3),
2.39(6H,s, N(CH3)2-3 ' ), 3.0 (1H, t, J=9.5Hz, H-4' )， 4, 29 (1H, bd, J=6.2Hz, H-l' )， 4.83 (1H, , H-15), 2.39 (6H, s, N ( CH 3) 2 -3 '), 3.0 (1H, t, J = 9.5Hz, H-4'), 4, 29 (1H, bd, J = 6.2Hz, Hl ') , 4.83 (1H,, H-15),
4.91 (1H, t， J=4.8Hz, H-20) , 5.03 (1H, dd, J=7.7 & 10.6Hz， H - 2' )， 4.91 (1H, t, J = 4.8Hz, H-20), 5.03 (1H, dd, J = 7.7 & 10.6Hz, H-2 '),
5.06 (1H, br, H-3), 5.37 (1H, d, J=10.3Hz, H-13), 5.06 (1H, br, H-3), 5.37 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13),
5.63 (1H, bd, J=15.4Hz, H-10)， 6.50 (1H, bd, J-15.4Hz, H - 11) FAB-MS: 884( +H)+ 5.63 (1H, bd, J = 15.4Hz, H-10), 6.50 (1H, bd, J-15.4Hz, H-11) FAB-MS: 884 (+ H) +
例 3 1 ： 2' -0- ァセチル- 23 - 0 - 1 -プチルジメチルシリル- 2， 3-デビドロ- 3-デ ォキシマイ力ミノ シルタイロノ ライ ド 9， 20 -ビス （エチレンァセタール） Example 31: 2'-0-acetyl-23-23-0-1-butyldimethylsilyl-2,3-devidro-3-dexoxime force minosyltylononolide 9,20-bis (ethylene acetal)
トルエン 100 mlおよびジメチルスルホキシド 13.9ml (195 mmol) の混合溶媒に 水素化ナト リウム (60% in oil)2.34g (58.6 mmol)を加えて 10分間攪拌した。 反応液を 0 °Cに冷却した後、 攪拌下に 3， 1' -ジ- 0- ァセチル- 23- 0-t-プチルジ メチルシリルマイ力ミノ シルタイロノライ ド 9， 20 -ビス （エチレンァセタール） 34.5g (39;0 mmol) のトルエン 70ml溶液を滴下して加えた。 同温度で 1時間反応 した後に水 100 mlを加え、 1 N-塩酸で PHを 6に調整して分液した。 有機層を 10% 食塩水 100 mlで洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した後、 減圧濃縮して、 トル ェン Zァセトン （3/1)展開のシリ力ゲル T L C上で Rf値 0.46に硫酸呈色陽性を示 す表題化合物 32.1 gを得た。 2.34 g (58.6 mmol) of sodium hydride (60% in oil) was added to a mixed solvent of 100 ml of toluene and 13.9 ml (195 mmol) of dimethyl sulfoxide, and the mixture was stirred for 10 minutes. After cooling the reaction solution to 0 ° C, 3,1'-di-0-acetyl-23-23-t-butylmethylsilyl mycinominyl siltyronolide 9,20-bis (ethylene acetal) 34.5 g (39 ; 0 mmol) in 70 ml of toluene was added dropwise. After reacting at the same temperature for 1 hour, 100 ml of water was added, the pH was adjusted to 6 with 1N-hydrochloric acid, and the layers were separated. The organic layer was washed with 100 ml of 10% saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and concentrated to a sulfuric acid gel developed with toluene Zaceton (3/1). 32.1 g of the title compound showing positive coloration was obtained.
UV(MeOH) iraax: 217 nm  UV (MeOH) iraax: 217 nm
一 1 One one
IR(KBr) max: 2936, 2881, 1750, 1717, 1373, 1232, 1080, 1057, 837, 777 cmIR (KBr) max: 2936, 2881, 1750, 1717, 1373, 1232, 1080, 1057, 837, 777 cm
NMR(CDC13): 主要ピークのみ ί·表す NMR (CDC1 3): representing ί · only the main peak
δ： 0.89(9Η, s，t-ブチルジメチルシリルの t -ブチル） ，  δ: 0.89 (9Η, s, t-butyl of t-butyldimethylsilyl),
0.95 (3H, t, J=7.3Hz, H-17)， 1.34 (3H, d, J=6.2Hz, H-6' )， 1.7K3H, d, J=0.7Hz, H-22), 2.06(3H, s, 0C0CH3-2 ' )， 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), 1.34 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '), 1.7K3H, d, J = 0.7Hz, H-22), 2.06 ( 3H, s, 0C0CH 3 -2 '),
2.44 (6H, s, N(CH3) 2-3 ' )， 3.1K1H, t, J=9.2 Hz, H-4 ' ), 4.44 (1H, d, J=7.3Hz, H-l ' )， 4.90 (1H, tn， H-15)， 2.44 (6H, s, N ( CH 3) 2 -3 '), 3.1K1H, t, J = 9.2 Hz, H-4'), 4.44 (1H, d, J = 7.3Hz, Hl '), 4.90 ( 1H, tn, H-15),
4.96 (1H, m, H-20), 5.06 (1H, dd, J=7.3 & 10.6Hz, H-2' )， 4.96 (1H, m, H-20), 5.06 (1H, dd, J = 7.3 & 10.6Hz, H-2 '),
5.29 (1H， d， J=10.3Hz， H-13)， 5.51 (1H, d, J=15.8Hz, H-10)， 5. 55 (1H, d, J=15. 4Hz, H-2)， 6. 25 (1H， d, J=15. 8Hz, H - 11) , 5.29 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13), 5.51 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10), 5.55 (1H, d, J = 15.4Hz, H-2), 6.25 (1H, d, J = 15.8Hz, H-11),
6. 70 (1H, dd, J=9. 5 & 15. 4Hz, H-3)  6.70 (1H, dd, J = 9.5 & 15.4Hz, H-3)
FAB-MS: 824 (M + H) + FAB-MS: 824 (M + H) +
例 3 2 ： 2r -0- ァセチル- 23 - 0-t-ブチルジメチルシリル- 2, 3-デビドロ- 3， 4' - ジデォキシ— 4' - ョードマイカミノ シルタイロノライ ド 9， 20 -ビス （ェチレン了 セタール） Example 3 2: 2 r -0- Asechiru - 23 - 0-t-butyldimethylsilyl - 2, 3-Debidoro - 3, 4 '- Jidokishi - 4' - Yodomaikamino Shirutaironorai de 9, 20 - bis (Echiren Ryo acetal)
2' - 0- ァセチル- 23- 0-t-ブチルジメチルシリル- 2， 3- デビドロ- 3-デォキシ マイ力ミノシルタイロノライ ド 9, 20 -ビス （エチレンァセタール） 31. 8 g- (38. 6 mmol) をメチルェチルケトン 230 mlに溶解した。 卜 リェチルァミン 10. 8ml (77. 3 mmol) を加えた後、 永冷下でメタンスルホニルクロリ ド 3. 9 ml (50. 2 画 ol) のメ チルェチルケトン 15ml溶液を加え、 同温度で 1時間反応してメシル化体 〔 2' - 0- ァセチル- 23- 0-t-ブチルジメチルシリル -2, 3- デヒド σ - 3-デォキシ- 4' - 0 - メ タンスルホニルマイ力 ミノ シルタイロノ ライ ド 9, 20 -ビス （エチレンァセタ一 ル） を得た。 この反応液にヨウ化ナトリウム 17· 4g (116 mmol) を加えて昇温 し 3時間加熱 S¾iしてヨウ素化した。 液を濃縮し、 トルエン 250 mlおよび 永 250 mlを加えて分液した。 10%チォ硫酸ナトリウム 250 ml、 10%食塩水 250 ml で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した。 有機層を減圧濃縮乾固すると、 トル ェン/ァセトン （10/1) 展開のシリ力ゲル T L C上で Rf値 0. 51に硫酸呈色陽性を 示す表題化合物が 36. l g得られた。  2'-0-Acetyl-23-0-t-butyldimethylsilyl-2,3-devidro-3-deoxy myinominosyltyronolide 9,20-bis (ethylene acetal) 31.8 g- ( 38.6 mmol) was dissolved in 230 ml of methyl ethyl ketone. After adding 10.8 ml (77.3 mmol) of triethylamine, a solution of 3.9 ml (50.2 ol) of methanesulfonyl chloride in 15 ml of methyl ethyl ketone was added under permanent cooling, and the mixture was reacted at the same temperature for 1 hour. Mesylated form (2'-0-Acetyl-23-0-t-butyldimethylsilyl-2,3-dehyde σ-3-3-Doxy-4'-0-methanesulfonylmycin Mino siltyronolide 9, 20 -Bis (ethylene acetate) was obtained. To this reaction solution, 17.4 g (116 mmol) of sodium iodide was added, the temperature was raised, and the mixture was heated for 3 hours to carry out iodination. The liquid was concentrated, 250 ml of toluene and 250 ml of toluene were added, and the layers were separated. After washing with 250 ml of 10% sodium thiosulfate and 250 ml of 10% saline, it was dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to dryness to obtain 36.lg of the title compound showing a sulfuric acid coloration positive with an Rf value of 0.51 on a silica gel TLC developed with toluene / acetone (10/1).
2' -0-了セチル -23- 0-t-ブチルジメチルシリル- 2, 3-デビドロ- 3-デォキシー 4' -0- メタンスルホニルマイ力ミノ シルタイロノ ライ ド 9, 20 —ビス （エチレン ァセター jレ）  2'-0-R-cetyl -23- 0-t-butyldimethylsilyl-2,3-devidro-3-dexoxy 4'-0-Methanesulfonylamycinominosyltylononolide 9, 20 —Bis (ethylene acetate )
Rf値 0. 55 〔トルェン Zァセ トン （6/1)〕  Rf value 0.55 [Truen Zaceton (6/1)]
NMR(CDC13) : 主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ： 0. 89 (9Η, s, t -ブチルジメチルシリルの t -ブチル） ，  δ: 0.89 (t-butyl of 9Η, s, t-butyldimethylsilyl),
0. 95 (3H, t, J=7. 3Hz, H-17) , 1.38 (3ff, d, J-6. 2Hz, Η-6 ) ,  0.95 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), 1.38 (3ff, d, J-6.2Hz, Η-6),
1. 71 (3H, s， H - 22)， 2. 06 (3H, s， 0C0CH3-2 r )， 1. 71 (3H, s, H - 22), 2. 06 (3H, s, 0C0CH 3 -2 r),
2. 40 (6Ή, s, N (CH3) 2-3 r ), -2.40 (6Ή, s, N (CH 3 ) 2 -3 r ),-
2. 89 QH, t, J=10. 3Hz, H-3' )， 3. 11 (3H, s, 0S02CH3-4' ) , 4. 2 QH, t, J=9. 5Hz, H-4 ' ), 4. 42 (1H, d, J=7. 7 Hz, H-l ' ) , 2. 89 QH, t, J = 10. 3Hz, H-3 '), 3. 11 (3H, s, 0S0 2 CH 3 -4'), 4.2 QH, t, J = 9.5Hz, H-4 '), 4.42 (1H, d, J = 7.7Hz, Hl'),
5. 08 (1H， dd, J=7. 7 & 10. 3Hz, H-2' )， 5. 29 (1H, d， J=10. 3 Hz, H-13)， 5.08 (1H, dd, J = 7.7 & 10.3Hz, H-2 '), 5.29 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13),
5. 50 (1H, d， J=15. 8Hz， H— 10)， 5. 55 (1H, d， J=15. 4Hz, H-2), 5.50 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10), 5.55 (1H, d, J = 15.4Hz, H-2),
6. 24 (1H， d， J=15. 8Hz, H-ll)， 6. 68 (1H, dd, J=9. 5 & 15. 4Hz， H-3) 6.24 (1H, d, J = 15.8Hz, H-ll), 6.68 (1H, dd, J = 9.5 & 15.4Hz, H-3)
FAB-MS: 902 (M + H) + FAB-MS: 902 (M + H) +
表題化合物 Title compound
UV (MeOH) max: 217 nm  UV (MeOH) max: 217 nm
IR(KBr) max: 2936, 2882， 1752, 1715, 1373, 1231, 1101, 1051, 837, ?77 cm - ' IR (KBr) max: 2936, 2882, 1752, 1715, 1373, 1231, 1101, 1051, 837,? 77 cm-'
NMR(CDC13) : 主要ピークのみを表す NMR (CDC1 3): represents the only major peak
δ： 0. 89 (9Η, s, t-ブチルジメチルシリルの t -ブチル)，  δ: 0.89 (t-butyl of 9Η, s, t-butyldimethylsilyl),
0. 95 (3H, t, J=7. 3Hz, H-17)， 1. 53 (3H, d, J=5. 5 Hz, H - 6， )，  0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz, H-17), 1.53 (3H, d, J = 5.5 Hz, H-6,),
1. 71 (3H, d， J=0. 7Hz, H-22), 2. 05 (3H, s, 0C0CH3 - 2，）， 1. 71 (3H, d, J = 0 7Hz, H-22.), 2. 05 (3H, s, 0C0CH 3 - 2,),
2. 43 (6H，s, N (CH3) 2— 3，）， 2. 84 (1H, m, H-3' ), 2.43 (6H, s, N (CH 3 ) 2 — 3,), 2.84 (1H, m, H-3 '),
4. 42 (1H, d， J=7. 7Hz, H- 1，），  4.42 (1H, d, J = 7.7Hz, H-1,),
4. 96 (IH, dd, J=7. 7 & 9. 9Hz, H - 2' )，  4.96 (IH, dd, J = 7.7 & 9.9Hz, H-2 '),
5. 29 (1H， d, J=10, 3Hz， H-13)， 5. 50 (1H， d， J=15. 8Hz, H-10)， 5.29 (1H, d, J = 10, 3Hz, H-13), 5.50 (1H, d, J = 15.8Hz, H-10),
5. 55 (1H， d， J=15. 4Hz, H-2)， 6. 25 (1H， d, J=15. 8Hz, H-ll)， 5.55 (1H, d, J = 15.4Hz, H-2), 6.25 (1H, d, J = 15.8Hz, H-ll),
6. 69 (1H, dd, J=9. 5 δ 15. 4Hz, H-3)  6.69 (1H, dd, J = 9.5 δ 15.4Hz, H-3)
FAB-MS: 934 (M + H) +  FAB-MS: 934 (M + H) +
例 3 3 : 3, 2' - ジ- 0- ァセチル- 23-0- 1-ブチルジメチルシリル- 4' -0- メタン スルホニルマイ力ミノ シルタイロノライ ド 9, 20 -ビス （エチレンァセタール）Example 3 3: 3, 2'-Di-0-acetyl-23-23-0- 1-butyldimethylsilyl-4'-0-methane sulphonylmycin mino siltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal)
3， ' - ジ- 0- 了セチル -23 - 0-t -ブチルジメチルシリルマイ力ミノ シルタィ口 ノライ ド 9， 20-ビス （エチレンァセタール） 50. Omg (0. 0565mmol) をメチルェチ ルケトン 1 mlに溶解した。 ト リェチルァミ ン 35. 1 (0. 254画 )を加えた後、 氷 冷下でメタンスルホニルク口リ ド 1'7. \n \ (0. 220mmol) のメチルェチルケトン 50 μ \ 溶液を加えて、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム 10mlを加え、 飽和重曹水 10ml、 飽和食塩水 10mlで 2回洗浄した。 有機層を無水硫酸ナト リウム で乾燥し、 減圧下濃縮乾固すると、 トルェン Zァセトン （5/1)展開のシリ力ゲル T L C上で Rf値 0. 57に硫酸呈色陽性を示す表題化合物が 53. 9mg得られた。 NM (CDC13)： 主要ピークのみを表す 3, '-Di-0-R-cetyl -23-0-t-Butyldimethylsilyl myomino-silyl amide 9,20-Bis (ethylene acetal) 50. Omg (0.0565mmol) of methyl ethyl ketone 1 ml Was dissolved. Triethylamine 35.1 (0.254 fractions) was added, and then a solution of methanesulfonyl chloride 1'7. \ N \ (0.220 mmol) in 50 μl of methylethyl ketone was added under ice cooling. And stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added 10 ml of chloroform, and the mixture was washed twice with 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 10 ml of saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. Toluene Zaceton (5/1) was developed on a silylation gel TLC. 9 mg was obtained. NM (CDC1 3): represents the only major peak
δ : 0. 84 (3Η, br, H-18) ,  δ: 0.84 (3Η, br, H-18),
0. 87 (9H, s, t-ブチルジメチルシリルの t-ブチル） ，  0.87 (t-butyl of 9H, s, t-butyldimethylsilyl),
0. 90 (3H, t， J=7. 3Hz, H-17)， 0. 99 (3ΗΓ d, J=6. 6Hz, H-21)， 0. 90 (3H, t, J = 7. 3Hz, H-17), 0. 99 (3Η Γ d, J = 6. 6Hz, H-21),
1. 36 (3H， d, J=5. 9 Hz, Η-6Λ )， 1. 72 (3H, s, H - 22) , 1.36 (3H, d, J = 5.9 Hz, Η-6 Λ ), 1.72 (3H, s, H-22),
2. 06 (3H, s, 0C0CH3-2' ) , 2. 11 (3H, s, 0C0CH3-3) , 2.06 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '), 2.11 (3H, s, 0C0CH 3 -3),
2. 39 C6H, s, N (CH3) 2— 3， ) , 2. 73 (1H, m, H-14) , 2.39 C6H, s, N (CH 3 ) 2 — 3,), 2.73 (1H, m, H-14),
3. 10 (3H, s, 0S02CH 3-4' )， 3. 43 (1H， m， H-5' ) , 3. 10 (3H, s, 0S0 2 CH 3 -4 '), 3. 43 (1H, m, H-5'),
4. 22 (1H, t， J=9. 5Hz, H-4' ) , 5. 37 (1H, d, J=10. 3Hz, H - 13) , 4.22 (1H, t, J = 9.5Hz, H-4 '), 5.37 (1H, d, J = 10.3Hz, H-13),
5. 63 (1H, d， J=16. 1Hz, H-10)， 6. 9 (1H, d, J=16. 1Hz, H-ll) FAB-MS : 962 (M + H) + 5.63 (1H, d, J = 16.1 Hz, H-10), 6.9 (1H, d, J = 16.1 Hz, H-ll) FAB-MS: 962 (M + H) +
例 3 4 : 3, 2' - ジ - 0- ァセチル -23-0 - 1 -ブチルジメチルシリル - 4' -デォキシ- 4' 一 ョ一ドマイカミノ シルタイロノ ライ ド 9, 20 -ビス （エチレンァセタール） 3， 2' - ジ- 0- ァセチル- 23 - 0 - 1 -ブチルジメチルシリルマイ力ミノ シルタィ口 ノライ ド 9, 20 -ビス （エチレンァセタール） 266. ig (0. 301 mmol) をメチルェチ ルケトン 2 mlに溶解した。 ト リェチルアミ ン 62. 9 / 1 (0. 452mmol)を加えた後、 氷 冷下でメタンスルホニルク口リ ド 28. 0〃1 (0. 361mmol) のメチルェチルケトン 70 β \ 溶液を加え、 同温度で 0. 5時間攪拌してメシル化 J¾ を完結した。 この反応 液にヨウ化ナトリゥ厶 135. 4 mg (0. 903 mmo l) を加えて^し、 0. 5時間加熱還 流してヨウ素化した。反応液にクロ口ホルム 1 0 mlを加え、 飽和重曹永 10ml、 飽 和:^水 10mlで 2回洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧 濃縮して得られた残渣を、 トルエン Z酢酸ェチル （12/1) 展開のシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付して精製すると、 トルエン Zアセトン （10/1) 展開の シリカゲル T L C上で Rf值 0. 57に硫酸呈色陽性を示す表題ィ匕合物 210 mgが 70%の 収率で得られた。 Example 3 4: 3, 2'-di-0-acetyl-23-23-0-1-butyldimethylsilyl-4'-deoxy-4'-domicamino siltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal) 3 , 2'-Di-0-acetyl-23-23-0-1-butyl dimethylsilyl myominosilanol amide 9,20-bis (ethylene acetal) 266.ig (0.301 mmol) was converted to methyl ethyl ketone 2 ml Was dissolved. After adding 62.9 / 1 (0.452 mmol) of triethylamine, a solution of 28.0〃1 (0.361 mmol) of methanesulfonyl chloride in methyl ethyl ketone 70β \ under ice cooling was added. The mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour to complete the mesylation J¾. 135.4 mg (0.903 mmol) of sodium iodide was added to the reaction solution, and the mixture was heated and refluxed for 0.5 hour to iodinate. To the reaction solution was added 10 ml of chloroform, and the mixture was washed twice with 10 ml of saturated sodium bicarbonate and 10 ml of saturated water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the organic layer under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography developed with toluene Z ethyl acetate (12/1), and purified on silica gel TLC developed with toluene Z acetone (10/1). 210 mg of the title compound having a sulfuric acid coloration positive at Rf 0.57 was obtained in a yield of 70%.
UV (MeOH)ス max : 235 nm  UV (MeOH) max: 235 nm
IR (KBr) v max : 2934, 2882, 1744, 1372, 1233, 1179, 1103, 1049cm 一1 IR (KBr) v max: 2934 , 2882, 1744, 1372, 1233, 1179, 1103, 1049cm one 1
隨 R (CDC〗3) : 主要ピークのみを表す R (CDC〗 3 ): represents only the main peak
δ： 0. 87 (9 Η, s, t-ブチルジメチルシリルの t-ブチル)， 0. 90 (3H， t， J=7. 3Hz, H-17)， 0. 99 (3H， d, J=6. 6Hz， H-21) , δ: 0.87 (9 Η, s, t-butyl of t-butyldimethylsilyl), 0.90 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), 0.99 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21),
1. 51 (3H, d, J=5. 9Hz， H - 6' )， 1. 72 (3H, s, H-22) ,  1.51 (3H, d, J = 5.9Hz, H-6 '), 1.72 (3H, s, H-22),
2. 05 (3H, s, 0C0CH3-2' )， 2. 12 (3H, s, 0C0CH3-3) , 2.05 (3H, s, 0C0CH 3 -2 '), 2.12 (3H, s, 0C0CH 3 -3),
2. 42 (6H, s, N (CH3) 2-3' ) , 4. 28 (1H, d, J=7. 3Hz, H-l' ) , 2.42 (6H, s, N (CH 3 ) 2 -3 '), 4.28 (1H, d, J = 7.3Hz, Hl'),
5. 07 (1H, br， H-3) , 5. 37 (1H, d， J=ll. 0Hz, H-13) ,  5.07 (1H, br, H-3), 5.37 (1H, d, J = ll. 0Hz, H-13),
5. 62 (1H, d, J=15. 4Hz, H 10)， 6. 50 (1H, d, J二 15. 4Hz, H- 11) , FAB-MS : 994 ( + H) + 5.62 (1H, d, J = 15.4Hz, H10), 6.50 (1H, d, J2 15.4Hz, H-11), FAB-MS: 994 (+ H) +
例 3 5 ： 2' - 0 - ァセチル- 23 - 0-t -ブチルジメチルシリル- 2, 3- デビドロ- 3， 4' - ジデォキシ- 4' - ョ一ドマイカミノ シルタイロノ ライ ド 9, 20-ビス （エチレンァ セターレ) Example 3 5: 2'-0-Acetyl-23-0-t-butyldimethylsilyl-2,3-devidro-3,4'-dideoxy-4'-iodomicamino siltyronolide 9,20-bis (ethylene Setale)
トルエン 0. 5 mlおよびジメチルスルホキシド 35. 7〃1 (0. 503 mmol) の^ g合溶 媒に 3， 2' - ジ- 0- ァセチル- 23- 0-t -プチルジメチルシリル- 4' - デォキシ- 4' - ョ一ドマイカミノ シルタイロノライ ド 9, 20-ビス （エチレンァセタール） 50. Onig (0. 0503 园 ol)を溶解した。 この溶液に水素化ナト リウム (60% in oi l) 5. 4 mg (0. 226 mmol)を加えて 20時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 10mlを加えて、 水 lOmU 飽和食塩水 10mlで 2回で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た後、 減圧濃縮して得られた残渣を、 トルエン Zアセ トン （10/1) 展開の分取用 シリカゲル T L Cに付して精製すると、 例 3 2と同一の表題化合物が 30mg得られ 3,2'-Di-0-acetyl-23-0-t-butyldimethylsilyl-4'- in a ^ g solvent of 0.5 ml of toluene and 35.7〃 (0.503 mmol) of dimethyl sulfoxide Deoxy-4'-iodomidoamino siltyronolide 9,20-bis (ethylene acetal) 50. Onig (0.0503) was dissolved. To this solution was added 5.4 mg (0.226 mmol) of sodium hydride (60% in oil), and the mixture was stirred for 20 hours. 10 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed twice with 10 ml of 10 mL of saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by preparative TLC on toluene Z-acetone (10/1) and purified by TLC. 30 mg of the title compound
7し o 7 o
例 3 6 ： 23-0-t- ブチルジメチルシリル- 3， 4' - ジデォキシマイ力 ミノ シルタイ ロノライ ド 9， 20-ビス （エチレンァセタール） Example 36: 23-0-t-Butyldimethylsilyl-3,4'-dideoxime strength mino siltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal)
2' - 0 - ァセチル- 23-0-t-ブチルジメチルシリル- 2, 3- デヒ ド口- 3， 4' - ジデ オキシ—4，—ョ一ドマイカミノ シルタイロノ ライ ド 9, 20-ビス （エチレンァセター ル） 35. 9g (38. 4 mmol)をメタノール 175mlに溶解した。 この溶液に、 炭酸力リ ゥム 7. 9 5 g (57. 5 mmol) , 続いてラネーニッケル （川研ファインケミカル㈱ 製 N D T—65) 20 gのメタノール 30ml懸濁液を加え、 水素圧 3. 5 kg/cm2 で 2時 間接触還元を行なった。 触媒をセライ トで瀘別して濾液を減压濃縮した。 この濃 縮残渣に酢酸ェチル 200 mlを加えて 20%食塩水 200 mlで 2回洗浄した。 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後に減圧乾固すると、 クロ口ホルム Zメタノ一ル （10/1) 展開のシリ力ゲル T L C上で Rf值 0. 45に硫^ M色陽性を示す表題化 勿が 28. Og りれ 7こ o 2'-0-Acetyl-23-0-t-butyldimethylsilyl-2,3-dehyde-3,4'-dideoxy-4, -iodomicamino siltyrononolide 9,20-bis (ethylene 35.9 g (38.4 mmol) was dissolved in 175 ml of methanol. To this solution was added 7.95 g (57.5 mmol) of carbon dioxide rim, followed by a suspension of 20 g of Raney nickel (NDT-65, manufactured by Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) in 30 ml of methanol, and a hydrogen pressure of 3.5 The catalytic reduction was performed at kg / cm 2 for 2 hours. The catalyst was filtered off through celite, and the filtrate was reduced and concentrated. 200 ml of ethyl acetate was added to the concentrated residue, and the residue was washed twice with 200 ml of 20% saline. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporating to dryness under reduced pressure, form M Developing sili force gel Title of TLC with Rf 值 0.45 positive for sulfur M color Of course 28.
[JV (MeOH)ス max: 235 nm  [JV (MeOH) max: 235 nm
IR( Br) max: 2938, 2884, 1734, 1169， 1111， 1049, 837, 777cm  IR (Br) max: 2938, 2884, 1734, 1169, 1111, 1049, 837, 777cm
N R (CDC13) : 主要ピークのみを表す NR (CDC1 3): represents the only major peak
δ： 0. 88 (9Η, s, t-ブチルジメチルシリルの t -ブチル)，  δ: 0.88 (t-butyl of 9Η, s, t-butyldimethylsilyl),
0. 92 (3H, t， J=7. 3Hz， H-17) , 0. 98 (3H, d， J=6. 6Hz, H-18) ,  0.92 (3H, t, J = 7.3Hz, H-17), 0.98 (3H, d, J = 6.6Hz, H-18),
1. 02 (3H, d, J=7. 0Hz, H-21) , 1. 23 (3H, d, J=6. 2 Hz, H-6' ) , 1. 7 (3H, d, J=l. 1Hz, H-22) , 2. 27 (6H, s, N (CH3) 2— 3' ) , 1.02 (3H, d, J = 7.0Hz, H-21), 1.23 (3H, d, J = 6.2Hz, H-6 '), 1.7 (3H, d, J = l. 1Hz, H-22), 2.27 (6H, s, N (CH 3 ) 2 — 3 '),
3. 26 (1H, dd, J=7.3 & 9. 9Hz, H-2' ) , 4. 28 d, J=7. 3Hz, H - Γ )， 3.26 (1H, dd, J = 7.3 & 9.9Hz, H-2 '), 4.28d, J = 7.3Hz, H-Γ),
4. 91 (1H, m, H-15)， 5. 01 (1H, m, H - 20)， 5. 37 (1H, d, J二 10. 3Hz, H-13) ,4.91 (1H, m, H-15), 5.01 (1H, m, H-20), 5.37 (1H, d, J2 10.3Hz, H-13),
5. 61 (1H, d, J=15. 8Hz, H-10)， 6. 39 (1H, d, J=15. 8Hz, H-ll) FAB-MS : 768 (M + H) + 5.61 (1H, d, J = 15.8 Hz, H-10), 6.39 (1H, d, J = 15.8 Hz, H-ll) FAB-MS: 768 (M + H) +
例 3 7 ： 3, 4' - ジデォキシマイ力ミノシルタイロノライ ド Example 3 7: 3, 4'-dideoxime force minosyltyronolide
23-0-t- ブチルジメチルシリル- 3， i' - ジデォキシマイカミノ シルタイロノラ イ ド 9, 20 -ビス （エチレンァセタール） 27. 7 g (36. 0 mmol)をテトラヒドロフラ ン 150 mlに溶解した。 1 N-塩酸 300 mlを加えて室温で 1. 5時間攪拌し、 加水分解 反応を行った。 反応液に水 300 mlを加え、 得られた水溶液を塩化メチレン 150 ml で 2回洗浄した。 水層の PHを 6. 0 に調整しながら、 化メチレン 300 mlを力 σえて 抽出し、 水層を再度 ΡΗ6. 0 に調整して塩化メチレン 300 mlで抽出した。 有機層を 合わせて 20%食塩水 300 mlで洗浄し、 無水硫酸ナトリウ厶で乾燥した。 有機層を ff乾固して、 表題化合物を 9. 46 g"得た。  23-0-t-Butyldimethylsilyl-3, i'-dideoxymycaminosyltylonolide 9,20-bis (ethylene acetal) 27.7 g (36.0 mmol) dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran did. 300 ml of 1 N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours to carry out a hydrolysis reaction. 300 ml of water was added to the reaction solution, and the obtained aqueous solution was washed twice with 150 ml of methylene chloride. While adjusting the pH of the aqueous layer to 6.0, 300 ml of methylene oxide was extracted with force σ, and the aqueous layer was again adjusted to 6.0 and extracted with 300 ml of methylene chloride. The organic layers were combined, washed with 300 ml of 20% saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was evaporated to dryness to give 9.46 g "of the title compound.
本物質は、 ジャーナル 'ォブ ·アンティバイオテイクス（1992)に記載の 3， 4' - ジデォキシマイ力ミノシルタイロノライ ドと同一の理化学的性状を示した。 産 の利用可能性  The chemical exhibited the same physicochemical properties as the 3,4'-dideoxime force minosyltylonolide described in the journal 'Ob Antibiotics (1992). Availability
本発明の方法を用いて得ることができる 3 , ージデォキシマイ力ミノシル タイロノライドは、特開平 2 - 275894号公報に記載されたように、 グラム陽性及び 陰性に属する広範囲の微生物に対して抗菌活性を示す物質であり、 特に感染防御 作用に優れているので、 抗菌剤として有用である。 As described in JP-A-2-275894, 3, dideoximycin minosyl tylonolide, which can be obtained by using the method of the present invention, is a substance showing antibacterial activity against a wide range of microorganisms belonging to Gram-positive and negative. And especially infection prevention It is effective as an antibacterial because of its excellent action.

Claims

1. 以下の式 1. The following formula
請 の 囲Encircling
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
(式中、 Aは保護されていてもよいカルボ二ル基を示し； Bは保護されていても よいアルデヒド基を示し； R 1 は保護されていてもよい水酸基を示し； R 2 は永 素原子またはァシル基を示し； Wは水素原子、 水酸基、 低級アルカノィルォキシ 基、 または置換スルホ二ルォキシ基を示し； Yは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 または置換スルホ二ル才キシ基を示す。 ただし、 ——部分は二重結合または 単結合を示す） で示される 3 , 4 ' ージデォキシマイカミノシルタイロノライド を製造するために有用な化合物。 (In the formula, A represents an optionally carbonylation Le group which may be protected; B represents an optionally aldehyde group which may be protected; R 1 represents a hydroxyl group which may be protected; R 2 is permanent element W represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, or a substituted sulfonyloxy group; Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted sulfonyl group (Where the — represents a double bond or a single bond), a compound useful for producing 3,4 ′ dideoxymycaminosyltylonolide.
2. A、 B、 および R 2力上記定義のとおりであり、 R 1 が下記の式： 2. A, B, and are as defined R 2 forces defined above, wherein R 1 is the following:
一one
Figure imgf000066_0002
(式中、 Zは CHR4または C=0を示し、 R4は保護されていてもよい水酸基を示す） で示される基であり、 Wが水素原子または置換スルホニルォキシ基であり、 Yが 水素原子、 ハロゲン原子、 または置換スルホニルォキシ基であり、 一--部分が単 結合である、 請求の範囲第 1項に記載の化合物。
Figure imgf000066_0002
(Wherein, Z represents CHR 4 or C = 0, R 4 represents a hydroxyl group which may be protected), W is a hydrogen atom or a substituted sulfonyloxy group, and Y is 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted sulfonyloxy group, and one part is a single bond.
3. A、 Bおよび R 2 が上記定義のとおりであり、 R 1 が下記の式： 3. A, B and R 2 are as defined above and R 1 is of the formula:
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
(式中、 Zは CHR4または を示し、 R4は保護されていてもよい水酸基を示す） で示される基であり、 Wが水素原子または低級アルカノィルォキシ基であり、 Y がハロゲン原子、 水酸基、 または置換スルホニルォキシ基であり、ただし、 --一 部分は Wが水素原子を示す場合には二重結合であり、 Wが低級アル力ノィルォキ シ基を示す場合には単結合である、 また Zが CHR4であり、 R2が水素原子を示す場 合、 Yは置換スルホニ^ォキシ基である、 請求の範囲第 1項に記載の化合物。 (Wherein, Z represents CHR 4 or, R 4 represents an optionally protected hydroxyl group), W is a hydrogen atom or a lower alkanoyloxy group, and Y is a halogen atom , A hydroxyl group, or a substituted sulfonyloxy group, provided that-one part is a double bond when W represents a hydrogen atom, and a single bond when W represents a lower alkyloxy group. 2. The compound according to claim 1, wherein when Z is CHR 4 and R 2 represents a hydrogen atom, Y is a substituted sulfonoxy group.
4. Aおよび Bが上記定義のとおりであり、 R ' が保護されていてもよい水酸基 〔ただし、 R ' が下記の式： 4. A and B are as defined above, and R 'is an optionally protected hydroxyl group, provided that R' has the following formula:
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0002
(式中、 Zは CHR4または C=0を示し、 R4は保護されていてもよい水酸基を示す） である場合を除く〕 であり、 R2がァシル基であり、 Wが水素原子または低級アル カノィルォキシ基であり ； Yはハロゲン原子、 水酸基、 ： ^は置換スルホ二ルォキ シ基であり、 ただし、 一--部分は Wが水素原子を示す場合には二重結合を示し、 Wが低級アル力ノィルォキシ基を示す場合には単結合である、請求の範囲第 1項 に記載の化合物。 (Wherein Z represents CHR 4 or C = 0, and R 4 represents a hydroxyl group which may be protected)), R 2 is an acyl group, W is a hydrogen atom or A lower alkanoyloxy group; Y is a halogen atom, a hydroxyl group,: ^ is a substituted sulfonyloxy group, provided that one-part represents a double bond when W represents a hydrogen atom, The compound according to claim 1, wherein W is a single bond when W represents a lower alkenyl group.
5. 以下の式：  5. The following formula:
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
(式中、 Aは保護されていても (^カルボ二ル基を示し； Bは保護されていても よいァけ *ヒド基を示し； R 1 は保護されていてもよい水酸基を示し； R2 は水 素原子又はァシル基を示し； Wは置換スルホ二ルォキシ基を示し； Yはハロゲン 原子を示し、 ——部分は単結合を示す） で示される化合物を、 了ルカリ^ #下で 還元して、 上記の式 （式中、 A、 B、 R L 、 および R 2 は上記の定義のとおりで あり、 Wおよび Yは水素原子であり、 ——部分は単結合を示す） で示される化合 物を製造する方法。 (Wherein A represents a protected or (^ represents a carbonyl group; B represents a protected group; * represents a hydrido group; R 1 represents an optionally protected hydroxyl group; R 2 represents a hydrogen atom or an acyl group; W represents a substituted sulfonyloxy group; Y represents a halogen atom, and the ——part represents a single bond). And a compound represented by the above formula (where A, B, RL, and R 2 are as defined above, W and Y are hydrogen atoms, and ——parts represent a single bond). How to make things.
6. 以下の式： 6. The following formula:
Figure imgf000068_0002
(式中、 Aは保護されていてもよいカルボ二ル基を示し； Bは保護されていても よい了ルデヒド基を示し； R ' は保護されていてもよい水酸基を示し； R 2 は水 素原子又はァシル基を示し； Wおよび Yは水酸基を示し、一一部分は単結合を示 す） で示される化合物を、 スルホニル化剤と反応させて、 上記の式 （式中、 A、 B、 R ' 、 および R 2 は上言己定義のとおりであり、 Wおよび Yは置換スルホニル ォキシ基であり、 --—部分は単結合を示す） で示される化合物を製造する工程； 上記工程で得られた化合物をハロゲン化剤と反応させて、 上記の式 （式中、 A、 B、 R ' 、 および R 2 は上記定義のとおりであり、 Wは置換スルホニルォキシ基 であり、 Yはハロゲン原子であり、 --一部分は単結合を示す） で示される化合物 を製造する工程；および、 上記工程で得られた化合物をアル力リ条件下で還元す る工程を含む、 上記の式 （式中、 A、 B、 R ' 、 および R 2 は上記定義のとおり であり、 Wおよび Yは水素原子であり、 --一部分は単結合を示す） で示される化 合物を製造する方法。
Figure imgf000068_0002
(Wherein, A represents an optionally protected carbonyl group; B represents an optionally protected aldehyde group; R ′ represents an optionally protected hydroxyl group; R 2 represents water W and Y each represent a hydroxyl group, a part of which represents a single bond) is reacted with a sulfonylating agent to give a compound represented by the above formula (A, B, R ′ and R 2 are as defined above, W and Y are substituted sulfonyloxy groups, and --- parts represent a single bond). Reacting the compound with a halogenating agent to form a compound of the above formula (where A, B, R ′, and R 2 are as defined above, W is a substituted sulfonyloxy group, and Y is a halogen Which is an atom, and a part of which represents a single bond); and Comprising the step you reducing a compound obtained in the above Step in Al force Li conditions, in the above formula (Formula, A, B, R ', and R 2 are as defined above, W and Y Is a hydrogen atom, --partially represents a single bond).
7. 以下の式： 7. The following formula:
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
(式中、 Aは保護されていてもよいカルボ二ル基を示し； Bは保護されていても よいアルデヒド基を示し； R ' は保護されていてもよい水酸基を示し； R 2 は水 素原子またはァシル基を示し； Wおよび Yは水酸基を示し、一一部分は単結合を 示す） で示される化合物を、 スルホニル化剤と皮応させて、 上記の式 （式中、 A、 B、 R ' 、 および R 2 は上記定義のとおりであり、 Wおよび Yは置換スルホニル ォキシ基であり、 ——部分は単結合を示す） で示される化合物を製造する工程； 上記工程で得られた化合物をハロゲン化剤と反応させて、 上記の式 （式中、 A、 B、 R 1 、 および R 2 は上記定義のとおりであり、 Wは置換スルホニルォキシ基 であり、 Yはノヽロゲン原子であり、 —— -部分は単結合を示す） で示される化^ I を製造する工程；上記工程で得られた化合物をアル力リ条件下で還元して、上記 の式 （式中、 A、 B、 R 1 、 および R2 は上記定義のとおりであり、 Wおよび Y は水素原子であり、 ——部分は単結合を示す） で示される化合物を製造する工程 および上記工程で得られた化合物の保護基を除去する工程を含む、 3； 4 ' —ジ デォキシマイ力ミノシルタイロノライドまたはその塩を製造する方法。 (Wherein A represents an optionally protected carbonyl group; B represents an optionally protected aldehyde group; R ′ represents an optionally protected hydroxyl group; R 2 is hydrogen An atom or an acyl group; W and Y each represent a hydroxyl group, and a part thereof represents a single bond) by reacting a compound represented by the formula (1) with a sulfonylating agent, wherein A, B, R ', And R 2 are as defined above, and W and Y are substituted sulfonyl A compound represented by the formula: wherein the compound obtained in the above step is reacted with a halogenating agent to form a compound represented by the formula (where A, B, R 1 and R 2 are as defined above, W is a substituted sulfonyloxy group, Y is a nodogen atom, and the —— part represents a single bond. Reducing the compound obtained in the above step under alkaline conditions, wherein A, B, R 1 and R 2 are as defined above, and W and Y are A hydrogen atom and the —— part represents a single bond), and a step of removing the protecting group of the compound obtained in the above step; A method for producing tylonolide or a salt thereof.
8. Aは保護されたカルボ二ル基を示し； Bは保護されたァ J ヒド基を示し； R 1 が下記の式： 8. A represents a protected carbonyl group; B represents a protected α J hydride group; R 1 has the following formula:
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
(式中、 Zは CHR4を示し、 R4は保護されていてもよい水酸基を示す） で示される 基であり、 R2がァシル基であり、 Wおよび Yが水酸基であり、 ——-部分が単結合 である、 請求の範囲第 1項に記載の化合物。 (Wherein, Z represents CHR 4 , R 4 represents a hydroxyl group which may be protected), R 2 is an acyl group, W and Y are hydroxyl groups, and ——- 2. The compound according to claim 1, wherein the moiety is a single bond.
9. Aが保護されたカルボ二ル基を示し、 Bが保護されたアルデヒド基を示し、 R ' が水酸基を示し、 R2、 Wおよび Yが水素原子であり、 ——^ ¾分が単結合で ある、請求の範囲第 1項に記載の化合物。 9. A represents a protected carbonyl group, B represents a protected aldehyde group, R ′ represents a hydroxyl group, R 2 , W and Y are hydrogen atoms, and —— ^ ¾ 2. The compound according to claim 1, which is a bond.
10. Aが保護されていてもよいカルボ二ル基を示し、 Bが保護されていてもよい ア^ Tヒド基を示し、 R ' が保護されていてもよい水酸基 〔ただし、 R 1 が下記 の式：
Figure imgf000071_0001
10. A represents an optionally protected carbonyl group, B represents an optionally protected a T hydride group, and R ′ represents an optionally protected hydroxyl group (where R 1 is The formula:
Figure imgf000071_0001
(式中、 Zは CHR4または O0を示し、 R4は保護されていてもよい水酸基を示す） である場合を除く〕 を示し、 R2が水素原子を示し、 Wが水素原子または置換スル ホニルォキシ基を示し、 Yかソヽロゲン原子を示す、 ただし、 --一部分'は Wが水素 原子を示す場合には二重結合であり、 Wが置換スルホ二ルォキシ基を示す場合に は単結合である、 請求の範囲第 1項に記載の化合物。 (In the formula, Z represents CHR 4 or O 0, and R 4 represents a hydroxyl group which may be protected)), R 2 represents a hydrogen atom, and W represents a hydrogen atom or a substituted sulfonyl group. Represents a hydroxyl group, represents Y or a sodogen atom, provided that --part is a double bond when W represents a hydrogen atom and is a single bond when W represents a substituted sulfonyloxy group. A compound according to claim 1.
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