WO1993006102A1 - 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivative - Google Patents

2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivative Download PDF

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WO1993006102A1
WO1993006102A1 PCT/JP1991/001286 JP9101286W WO9306102A1 WO 1993006102 A1 WO1993006102 A1 WO 1993006102A1 JP 9101286 W JP9101286 W JP 9101286W WO 9306102 A1 WO9306102 A1 WO 9306102A1
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WO
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lower alkyl
hydrogen atom
pyrrolidine
alkyl group
Prior art date
Application number
PCT/JP1991/001286
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Susumu Nakagawa
Norikazu Ohtake
Fumio Nakano
Koji Yamada
Ryosuke Ushijima
Satoshi Murase
Hiroshi Fukatsu
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel venom (7-oxo-1-azabicyclo [3. 2. 0] hept-2-en-2-carboxylic acid) compound, an antibacterial agent containing the compound as an active ingredient And the brightness of the process for producing the compound.
  • Imidenem maintains antibacterial activity at least as high as that of cenamycin against various bacterial species and -lactamase resistance, and its antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa is 2 to 4 times higher. Are better. In addition, the stability of imidenem as an aqueous solution and solid was remarkably improved as compared to that of cenamycin.
  • Imidenem like Chenamycin, is degraded by DHP-I in the human kidney and cannot be used for urinary tract infections, but also exhibits renal toxicity due to degradation products. Therefore, imidenem cannot be administered alone and must be used in combination with a DHP-I inhibitor such as cilastatin
  • JP-B-63-55514 in particular, meconipenem
  • meconipenem have greatly improved stability against DHP-I.
  • the antibacterial activity against the highly resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus is not sufficient, and there is a need for a potent venom compound having better antibacterial activity.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of providing a novel potent Lubabenem compound having excellent antibacterial activity and resistance to DHP-1. As a result, the general formula is
  • R 2 and R 3 are the same or different, and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a formimidoyl group, an acetate tomidoyl group, one COOR 1 , —CON (R 5 ) R 6 , — N (R 5 ) R 6 , — CH 2 COOR ⁇ — CH 2 N (R 5 ) R 6 or one CH 2 CON (R 5 ) R 6 (where R 4 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • the groups R 5 and R 6 are the same or different and are each selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group or a nitrogen atom in which the lower alkyl group is bonded to each other and an adjacent nitrogen atom to form an azide, J-dinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group and piperidyl group;
  • the present invention has the general formula
  • R is a hydrogen atom or a methyl group
  • R is a hydrogen atom or a negative charge
  • R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, Midinole group, acetomidyl group, one COOR 4 , — CON (R 5 ) R one N (R 5 ) R S , — CH 2 COOR ⁇ — CH 2 N (R 3 ) R 6 or one CH 2 CON (R 5 ) R s
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 and R s are the same or different
  • the compound of the present invention has a basic structure One one
  • the present invention encompasses optical isomers and stereoisomers based on asymmetric carbon atoms at positions 1, 5, 6, and 8 of the carbane skeleton, and preferred compounds among these isomers are: A compound with a 5R, 6S configuration (5,6-trans) having a configuration similar to that of mycin and a carbon atom at the 8-position in the R configuration (5R, 6S, 8R) configuration, or a 1-position When the compound has a methyl group, a compound having the (1R, 5S, 6S, 8R) configuration can be mentioned.
  • the present invention also relates to a 2- (alicyclic heterocyclic-substituted or alicyclic heterocyclic lower alkyl) pyrrolidine-4_ylthio group on the 2-position side chain, the 2-, 4- and 2-position side chain of the pyrrolidine nucleus.
  • Preferred compounds among these isomers are those having (2'S, 4'S) configuration and (2'R, 4'R) configuration when p is 0. And when p is an integer of 1 to 3, compounds having the (2′R, 4 ′S) configuration and the (2 ′S, 4′R) configuration can be mentioned.
  • the alicyclic heterocyclic group at the 2-position of the pyrrolidine nucleus also has isomers based on asymmetric carbon, but the present invention includes both isomers.
  • a lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group and an ieri-butyl group.
  • Group, pentyl group, hexyl group and the like, A methyl group, an ethyl group, an rt-butyl group and the like are preferred.
  • the hydroxy lower alkyl group refers to a hydroxyalkynole group in which the above lower alkyl group is substituted with a hydroxy group, such as a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, and the like. Hydroxyethyl groups and the like are preferred.
  • the lower alkyl moynole group refers to a molybamoyl group substituted by the lower alkyl group, for example, an N-methyl canolebamoyl group, an N-ethyl canolebamoyl group, or an N-propyl canolebamoyl group. And an N-methylcarbamoyl group.
  • the di-lower alkyl group rubamoyl group refers to a canolebamoyl group in which the lower alkyl group is di-substituted, for example, N, N-dimethylcarbamoinole group, N, N-methyl carbamoinole group, N-ethyl-N -Methylcarbamoinole group and the like, and N, -dimethylcanolebamoinole group and the like are preferable.
  • carboxyl-protecting group examples include lower phenols such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, iert-butyl, and the like; -Halo-substituted lower alkyl groups such as -trifluoroethylinole group: lower alkanoinoleoxy such as acetoxymethyl group, propionyloxymethyl group, bivaloyloxymethyl group, triacetoxetinole group, 1-propionyloxetyl group; Alkyl group; lower alkoxycarbonyldioxyalkyl group such as tri (methoxycarboxy) ethyl group, tert- (ethoxycarbonyldioxy) ethyl group, 1- (isopropoxycarbonyloxyethyl) ethyl group; for example, 2-propenyl group , 2-chloro-2-propenyl, 3-methoxycarbonyl-2-propenyl, 2-methyl
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include: lower alkylsilyl groups such as trimethylsilinole group and iert-butyldimethylsilyl group; lower alkoxymethynole groups such as methoxymethyl group and 2-methoxyshethoxymethinole group; Vilaninole group; for example, benzyl group, _p-methoxybenzinole group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 0-nitrobenzinole group, P-nitrobenzinole group, aralkyl group such as trityl group; for example, formyl Lower alkoxycarbonyl groups such as ri-butoxycarbonyl group, 2-odoethoxycarbonyl group, and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; for example, 2-propenyloxy group Carbonyl group, 2-chloro-2-propoxycarbonyl group, 3-methoxycarbonyl-2-propenyl group Alkenyloxycarbon
  • amino- or imino-protecting group examples include benzylidene, benzylidene, -nitrobenzylidene, salicylidene, -naphthylidene, and aralkylidene groups such as / 5-naphthylidene; Aralkyl such as methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxypentinole group, 0-nitrobenzinole group, -2 trobenzinole group, benzhydryl group, bis ( ⁇ -methoxypheninole) methyl group and trityl group A lower alkanol group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a ptyryl group, an oxalyl group, a succinyl group, a vivaloyl group; for example, a chloroacetyl group, a dichloroacetyl group, a trichloroacetyl
  • Halo-substituted lower alkoxycarbinole groups such as 2-chloroethoxycarbonylcarbonyl group and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; for example, 2-propenyloxycarbonyl group, 2-chloro-2 -Propenyloxycarbonyl, 3-methoxycarbonyl-2-propenyloxycarbonyl, 2-methyl-2-propenyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl, cinnamyloxycarbonyl Alkenyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, 0-nitrobenzyloxycarbonyl group, dibenzyloxycarbonyl group, phenethyloxycarbonyl group Cyloxycarbonyl groups; for example, lower alkylsilyl groups such as trimethylsilinole group and ieri-butyldimethylsilyl group; Preference is given to a noroxycarbinole group, a ri-butoxycarbinole
  • the alicyclic heterocyclic group on the pyrrolidine-4-ylthio group which is the 2-position side chain of the pyranidine skeleton, is substituted at the 2-position of the pyrrolidine nucleus;
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a formimidoyl group, an acetateimidoyl group, one COOR —CON (R 5 ) R 6 , — N (R 5 ) R 6 , — CH 2 COOR ⁇ — CH 2 (R 5 ) R 6 or one CH 2 C ⁇ N (R 5 ) R 5 (where R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R s is the same or different and is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group or an adjacent nitrogen atom in which the lower alkyl group is bonded to each other, together with an azide, a J-dinyl group, a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group and a piperidyl group.
  • R 7 and R 8 are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, Horumui Mi Doyl group, Acetimidyl group, One C00R 4 , —CON (R 5 ) R s , — N (R 5 ) R s , one CH 2 C ⁇ 0R ”, — CH 2 N (R 5 ) R B or one CH 2 CON (R 5 ) R 6 (where RR 3 and R 6 have the same meanings as above), p is an integer of 0 to 3, q and r are the same, and 0 to 5 One _
  • R 2 and R 3 may be the same or different, and can be substituted at any substitutable position on the carbon forming the alicyclic complex ring.
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, one CON (R 5 ) R 6 , one N (R 5 ) R 6 [where R 5 and R 6 are as defined above; Having a taste] and the like, and among them, a hydrogen atom and the like are preferable.
  • A represents a partial structure of the alicyclic heterocyclic group.
  • the A, R 7 or R 8 is a hydrogen atom or a lower alkyl group are preferred, especially R 7 or R 8 is a hydrogen atom, preferably when such as a methyl group.
  • p represents an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1, particularly preferably 0.
  • R ′ represents a hydrogen atom or a negative charge.
  • R 1 shows a negative charge and forms a pair with the ammonium ion, whereby the compound of the general formula [I] is Forms internal salts.
  • the salt of the general formula [I] means a pharmaceutically acceptable and conventional salt, and is a carboxylic acid group at the 3-position of the carnoxenem skeleton or a pyridine base at the 2-position side chain. Salts in the base of the alicyclic heterocyclic group can be exemplified.
  • Examples of the basic addition salt at the carboxyl group include: alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt: ammonium salt; trimethylamine Salts, triethylamine salts; aliphatic amine salts such as dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, benzene salts, triethanolamine salts, and proforce salts; for example, N, ⁇ '-dibenzylethylenediamine Aralkylamine salts such as amines; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; for example, tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts Salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium Salts, quaternary ammonium salts such
  • Acid addition salts of pyrrolidine bases or bases of alicyclic heterocyclic groups include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, perchlorate; Organic salts such as acid, propionate, lactate, maleate, fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate: methanesulfonate, isethionate, Sulfonates such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; and acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, perchlorate
  • Organic salts such as acid, propionate, lactate, maleate, fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate: methanesulfonate, isethionate, S
  • the non-toxic ester of the general formula [I] means a conventional pharmaceutically acceptable carboxyl group at the 3-position of the carbane skeleton.
  • an ester with an alkanoyloxymethinole group such as an acetooxymethyl group and a bivaloyloxymethinole group
  • an ester with an alkoxycarbonyloxynoleyl group such as a 1- (ethoxycarboninoleoxy) ethyl group.
  • Preferred examples of the compound of the general formula [I] include the following compounds (in the table, Me represents a methyl group).
  • particularly preferred compounds include, for example, hi), (, (10), (11). (12), (13), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (35), (36). (37), (38), (46), (47), (48), (95), (96), (98 ), (101), (103), (104). (105), (106), (107), (109), (114), (115), (116), (117), (118), (119). (120), (121), (123), (126), (128), (129), (130), (131), (132), (134), (139), (140), (141) ) Or (142).
  • Methyl-l-potassyl-2-em-3-carboxylic acid and the like are more preferred, especially (96) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1.
  • -Methyl_2-[(2S, 4S) -2- (N-methylbiperidine-4-inole) pyrrolidine-4-ylthio]-]] -Irvalpen-2--2-em-3-carboxylic acid is preferred.
  • R represents a hydrogen atom or Mechinore group
  • R 9 is coercive Mamorumoto hydrogen atom or a hydroxy group
  • R 1 () denotes a hydrogen atom or a protecting group of a carboxyl group] in compounds represented by, not Reaction of an activating reagent in an active organic solvent in the presence of a base yields a compound of the general formula
  • R, R 9 and R ′ Q have the above-mentioned meaning, and Y represents a leaving group].
  • inert organic solvent used in the above reaction examples include getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, chloroform, benzene, chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethylene, acetone, and ethyl acetate.
  • Examples of the base used in the reaction include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylbiperidine, N, N-dimethylaniline, 1, 8-jiazabi Tertiary aliphatic amines such as cyclo [5.4.0] pandan-7-ene (DBU) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN); for example, pyridine, 4- Examples thereof include aromatic amines such as dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline, and isoquinoline, and N, N-diisopropylpropylethylamine and triethylamine are particularly preferable.
  • Examples of the activating reagent used in the reaction include hydrates such as trifluoroacetic anhydride, methanesulfone anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, and toluenesulfone hydrate; methanesulfonyl chloride, -Acid chlorides such as toluene sulphonyl chloride and diphenyl chlorophosphate; and diphenyl chlorophosphate is particularly preferred.
  • the group ⁇ in the general formula [ ⁇ '] represents a leaving group, for example, trifluoroacetoxy, methanesulfoninoleoxy, trifluoromethanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, diphenoxyphosphoryl And a diphenyloxyphosphoryloxy group.
  • the reaction is carried out in a temperature range of ⁇ 40 to 50 ° C., preferably ⁇ 20 to 20 ° C., and is usually completed quantitatively in 0.5 to 3 hours.
  • reaction is carried out according to a conventional method to quantitatively obtain the reactive derivative [ ⁇ '] of the general formula [II].
  • R " is a protecting group for a hydrogen atom or an imino group
  • R 2 ° and R 3 ° are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally protected hydroxy lower alkyl group, formimi Doyle or acetimidyl, ⁇ COOR ' Q , -CON (R 50 ) R 6 ,-N (R 30 ) R 6. , CH 2 COOR 4 °, -CH 2 N (R 5 ° ) R 60
  • R 2 ° and R 3 ° are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally protected hydroxy lower alkyl group, formimi Doyle or acetimidyl, ⁇ COOR ' Q , -CON (R 50 ) R 6 ,-N (R 30 ) R 6. , CH 2 COOR 4 °, -CH 2 N (R
  • R 10 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a carboxyl protecting group
  • R 5 ° and R 6 ° are the same or different, a hydrogen atom, a lower atom
  • R 7D N (R 7 °) R 8 ° (where R 7 ° and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkynole group, a protected A hydroquinyl lower alkyl group, a formimidinole group or an acetateimidinole group, a protecting group for an imino group, COOR 4 . ⁇ —CON (R 5 ) R 6 .
  • R, R s, R 10 , R u, R 2 °, R 3 °, B, p, q and r are as defined above] and a compound represented by.
  • the reaction 1 to 2 mol of a base, preferably 1 to 5 mol of L, and 1 to 1.2 mol of a compound of the general formula [III] are used per 1 mol of the reactive derivative [ ⁇ ]. Preferably, it is performed in the temperature range of -20 to 20 ° C, and usually completes in 0.5 to 3 hours.
  • the compound of the general formula [IV] can also be produced in one step from the compound of the general formula [II]. That is, the compound of the general formula [IV] is reacted in the same reaction system without isolating the reactive derivative [ ⁇ ] derived from the compound of the general formula [II] to efficiently convert the compound of the general formula [IV]. Can be manufactured well. When performing in one stage ⁇ —
  • the base is used in an amount of 2 to 4 mol, preferably 2.5 to 3.5 mol, per 1 mol of the compound of the general formula [ ⁇ ].
  • the compound of the general formula [IV] can be removed from the compound of the general formula [IV] thus obtained, if necessary, by appropriately combining the reaction of removing a protecting group for a hydroxy group, an imino group and a carboxyl group. ] Can be produced.
  • the removal of the protecting group is carried out according to a conventional method which differs depending on the kind, for example, by solvolysis, ionic reduction or hydrogenation.
  • the protecting group for the hydroxy group and the Z or amino group or the imino group is, for example, an aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group or a nitrobenzyloxycarbonyl group.
  • the carboxyl group-protecting group is an aralkyl group such as a benzyl group, a -nitrobenzyl group or a benzhydryl group, for example, a platinum catalyst such as platinum oxide, a platinum wire or platinum black;
  • the protecting group can be removed by catalytic hydrogenation using a palladium catalyst such as palladium oxide, palladium-carbon, or palladium hydroxide-carbon.
  • Examples of the solvent used in the catalytic hydrogenation reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid and the like, or a mixed solvent of these organic solvents and a buffer such as water or phosphate.
  • the reaction is carried out in a temperature range of 0 to 50 ° C. under a hydrogen gas flow of 1 to 4 atm for 0.5 to 4 hours.
  • Examples of the solvent used for the reaction include water, acetone, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetonitrile, methylene chloride, chloroform and the like, or a mixed solvent thereof.
  • Suitable palladium compound complexes used in this reaction include, for example, palladium monocarbon, palladium hydroxide-carbon, palladium chloride (11), palladium acetate (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), Tetrakis (triphenyloxyphosphine) radium (0), tetrakis (triethoxyphosphine) palladium (0), bis [ethylenebis (diphenylphosphine)] palladium (0), tetrakis [tri (2- Furinole) phosphine] palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) acetate, and the like.
  • scavengers for the aryl group include dimedone, formic acid, acetic acid, ammonium formate, sodium formate, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, pyrrolidine, piperidine, and hydrogen. And tributyltin halide.
  • the reaction is carried out in a temperature range of ⁇ 10 to 50 ° C., preferably 0 to 0.1 ° C., using 1 to 6 mol of the catalyst and 1 to 6 mol of the nucleophile per 1 mol of the compound of the formula [IV]. It is performed in the temperature range of ⁇ 30 ° C, and usually completes in 0.5 to 3 hours.
  • the protecting group for the hydroxy group and Z or the amino group or the imino group is 0-nitrobenzyloxycarbonyl group
  • the protecting group for the carboxyl group is 0-nitrobenzyl group.
  • the protecting group can be removed by a photoreaction [Amit et al., The Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 39, pp. 192-196 (1974). Year)).
  • the compound of the general formula [I] is subjected to a usual treatment method, for example, column chromatography using silica gel or an adsorption resin, or lyophilization or crystallization.
  • the compound can be isolated.
  • the protecting group for the carboxyl group at the 3-position of the compound of the general formula [IV] is, for example, Lower alkanoyloxyalkyl groups such as ethoxymethyl group and bivaloyloxymethinole group; for example, methoxymethinole group, indanyl group and phthalidyl group; As it is degraded, it can be administered directly to humans or animals without removing protecting groups.
  • the compound of the general formula [I] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method.
  • the starting material represented by the general formula [ ⁇ ] can be prepared by the method of Salzmann et al. [J. Am. Chem. So], J. Am. 102, 6161-6163 (981)]; when R is a methyl group, see the method of Shih et al. [Heterocycles. Vol. 21, pp. 29-40, 984). ] Or a method analogous thereto.
  • the starting material represented by the general formula [III] can be synthesized, for example, by the following method.
  • R ' 2 is a hydrogen or hydroxy protecting group
  • X is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoroacetoxy group, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • - leaving group selected from the group consisting of toluene sulfonyl O alkoxy group, Ac represents an Asechiru group, R '', R 2. , R 3 °, B, p, q and r have the meaning given above]
  • the compounds of the present invention exhibit strong antibacterial activity against various Gram-positive and Gram-negative bacteria.
  • the MIC of the test compound is calculated by the blocking radial force produced by the disc containing the test conjugate, the formula reported by Humphrey and Lightbown [The Journal of General Micronockey]. Calculated using the methodology (J. Gen. Microbiol.), Vol. 7, 129 (1952)]. The geometric mean of the MIC was determined for each strain, and the activity ratio to chenamycin was calculated.
  • the compound of the present invention has excellent antibacterial activity against various gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and is an antibacterial agent for treating and preventing bacterial infections in humans using these pathogenic bacteria as causative bacteria. Is a useful compound.
  • Representative pathogens susceptible to the antimicrobial agents of the present invention include, for example, Staphylococcus
  • the compounds of the present invention show superior blood concentration shifts and biological half-life in rodents such as mice, and primates such as Lisa monkeys, compared to imidenem and melanin. Was.
  • the compounds of the present invention are extremely stable against different forces DHP-1 depending on each compound, and have excellent force, physicochemical stability and solubility in water. You.
  • the compound of the present invention can be mixed with a solid or liquid excipient carrier known in the art and used in the form of a pharmaceutical preparation suitable for parenteral administration, oral administration and external administration.
  • the main ones are topical or parenteral (intravenous or intramuscular) administration by injection.
  • the pharmaceutical preparations include liquid preparations such as injections, syrups and emulsions; solid preparations such as tablets, capsules and granules; and external preparations such as ointments and suppositories.
  • These preparations may contain commonly used additives such as bases, auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption promoters, and surfactants, if necessary.
  • the additives include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, ethylene glycol, sucrose, corn starch, magnesium stearate, and talc.
  • the dosage varies depending on the patient's condition, body weight, age, sex, dosage form, number of administrations, etc.In general, the preferred daily dose for adults is about 5 to 50 mgZ kg, and the preferred daily dose for children is about 5 to 50 mgZkg. It is preferably in the range of 2525 mgZkg, and it is preferable to administer once or several times a day.
  • the compound of the present invention may optionally contain cilastatin [(Z) -7- (reamino-2-force lipoxicetylthio) -2- (2,2-dimethylcyclopropanecarboxamide) -2-sodium heptenoate] DHP-poisoning agents [JP-A-56-81518, European Patent Application No. 28,778, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem-), Vol. 30, p. 1074 (1987)] ] Can also be administered in combination.
  • TMS tetramethylsilane
  • DSS silapentane-5-sulfonate
  • Boc tert-butoxycarbonyl group
  • Tr Trityl group one
  • the filtrate obtained was concentrated to 20 ml, subjected to reverse phase column chromatography (YMC'GEL TM ODS-AQ 120-S50, 20% aqueous methanol solution), and the target fraction was concentrated and lyophilized to give the title.
  • the compound (556 mg, yield: 87.5%) was obtained.
  • the obtained filtrate was concentrated to about 3 ml.
  • the residue was subjected to reverse phase column chromatography (LC-SORB TM SP-B-ODS, 10% aqueous methanol solution), and the target fraction was concentrated and lyophilized to give the title compound (14.4 mg, yield: 38.8%). ).
  • Triethylamine (7.54 ml, 54.2 mmol) was added to an aqueous solution (40 ml) of L-hydroxyproline methyl ester hydrochloride (8.2 & 45.2 mmol) at room temperature, and then 2- (rt-butoxycarbonylthio) -4
  • a solution of 1,6-dimethylpyrimidine (10.8 g, 45 mmol) in dioxane (80 ml) was added. After stirring the reaction solution at room temperature for 1.5 hours, dioxane was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (250 ml).
  • Boc Lithium chloride (4.49 g, 106 mmol) and then sodium borohydride (4.0 g, 106 mmol) were added to a tetrahydrofuran solution (180 ml) of the compound (19.0 & 52.9 mmol) obtained in the above reaction in a nitrogen stream. added.
  • Ethanol (180 ml) was added dropwise to this mixture, and the reaction solution was stirred at room temperature overnight.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride (100 ml) was added to the reaction mixture to decompose excess reducing agent, and then the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Methanesulfonyl chloride (0.21 ml, 2.6 mmol) was added dropwise to a solution of (0.37 ml, 2.6 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) under ice-cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. To a solution of the residue in methylene chloride (10 ml) was added trifluoroacetic acid (3.5 ml) under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Triethylamine (3 ml) was added to a solution of the residue obtained by evaporating the solvent and trifluoroacetic acid under reduced pressure, and the mixture was stirred at room temperature for one hour.
  • di-ieri-butyl dicarbonate (599 mg, 2.7 mmol) was added at room temperature under stirring. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methanesulfonyl chloride (0.14 ml, 1.8 mmol) was added dropwise to a solution of the residue and triethylamine (0.25 ml, 1.78 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 1 hour, ethyl acetate (10 ml) and water (aOml) were added. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N-dimethylformamide 50 ml was added ice-cooled and stirred 60% sodium hydride (559 mg, Hmmol), and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Stirred.
  • the compound (225.7 g, 0.523 mol) obtained in the above reaction was dissolved in tetrahydrofuran (3.3 L), and a borane-dimethylsulfide complex (128.9 ml, 1.36 mol) was added dropwise under a nitrogen stream and ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, water (200 ml) and aqueous sodium hydrogencarbonate solution (100 ml) were added, extracted with ethyl acetate, and washed with brine. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was filtered, the filtrate and the washings were combined, concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (1 L) was added to the residue, dilute hydrochloric acid (200 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml ⁇ 2), saturated saline ( 200ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crude (2S, 4R) -N-ieri-butoxycarboninole-4-ri-butyldimethylsiloxy-2- (1,5-dimethyl Sulfonyloxypent-3-yl) pyrrolidine (302 g, yield: 86%) was obtained.
  • a suspension of 60% sodium hydride (10 g, 250 mmol) in tetrahydrofuran (700 ml) was stirred in a nitrogen stream under ice-cooling and stirring under stirring with ethyl cyanoacetate (26.6 ml, 250 mmol) and tetra-n-butylammonium bromide. (8.06 g, 25 mmol) and stirred for 30 minutes.
  • N, N-dimethylmethyleneammonium chloride (1.65 17.6 mmol) and triethylamine (2.8 ml, 20 mmol) were added at room temperature, and the reaction solution was stirred at room temperature overnight. After addition of chloroform (100 ml), the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the compound (283 mg, 0.53 mmol) obtained in the above reaction was dissolved in a 0.65 N hydrogen chloride-methanol solution (5 ml) and stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and dioxane (5 ml) and water (2.5 ml) were added to the residue.
  • the solution was adjusted to pH 9 with sodium hydroxide IN, 4,6-dimethyl-2-(-nitrobenzyloxycarbonyldithio) pyrimidine (170 mg, 0.53 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (50 ml).
  • the compound of the present invention is a novel compound that has not been described in the literature, and has a strong antibacterial activity against susceptible 'resistant gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and excellent stability against ⁇ -octamidase and DHP-I. Useful as an antibacterial agent.

Abstract

A compound represented by general formula (I), pharmaceutically acceptable salt and ester thereof, production thereof, and the use thereof as an antibacterial agent. In formula (I), R represents hydrogen or methyl; R1 represents hydrogen or a negative charge; R?2 and R3¿ may be the same or different from each other and each represents hydrogen, lower alkyl, hydroxylated lower alkyl, formimidoyl, acetimidoyl, COOR?4, CONR5R6, NR5R6, CH¿2COOR4, CH2NR5R6 or CH¿2?CONR?5R6¿; A represents =NR?7 or =NR7R8¿, wherein R?7 and R8¿ may be the same or different from each other and each represents hydrogen, lower alkyl, hydroxylated lower alkyl, formimidoyl, acetimidoyl, COOR?4, CONR5R6, NR5R6, CH¿2COOR4, CH2NR5R6 or CH¿2?CONR?5R6¿; p represents an integer of 0 to 3; and q and r are the same with each other and each represents an integer of 0 to 5.

Description

2 -（置換ピロリジニルチオ）力ルバぺネム誘導体 技術分野  2- (Substituted pyrrolidinylthio) -lubadenem derivatives
本発明は、新規な力ノ 《ベネム（7-ォキソ- 1 -ァザビシクロ [3. 2. 0]ヘプ夕- 2-ェン -2-カルボン酸）化合物、該化合物を有効成分として含有する抗菌剤お よび該化合物の製造方法に関す明る。  The present invention relates to a novel venom (7-oxo-1-azabicyclo [3. 2. 0] hept-2-en-2-carboxylic acid) compound, an antibacterial agent containing the compound as an active ingredient And the brightness of the process for producing the compound.
背景技術 Background art
近年、ベニシリン類およびセファロス田ポリン類と同じ/ S-ラクタム環を持ち ながら、 これらと基本骨格の異なつた新規な β -ラクタム抗生物質が次々と天 然から発見されている。  In recent years, new β-lactam antibiotics that have the same / S-lactam ring as those of benicillins and cephalosporins but have different basic skeletons have been discovered one after another in nature.
例えば、 ストレプトミセス カトレア (Streptomyces cattleya) の醱酵ょり 単離されたチェナマイシン （thienamycin) [ジャ -ナル ォブ ジ ァメリ カン ケミカル ソサエティ （J. Am. Chem. So ）、 第 100巻、 6491頁 (1978年)] のような天然由来の力ルバぺネム化合物が挙げられる。 チェナマ イシンは、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、 広範囲にわたり優れ た抗菌スぺク トルと強い抗菌力を有し、有用性の高いS -ラクタム剤としての 開発が期待された。 しかしながら、 チェナマイシンそのものが化学的に不安 定であり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロべプチダーゼ I (以下、 DHP- 1と略す） により分解されて、 その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率 が低いことが報告されている [アンチミクロビアル アジヱンッ アンド ケモテラピィ （Antimicrob. Agents Chemother.)、第 22巻、 62頁 （1982 年） ；同、 第 23巻、 300頁 （1983年)]。  For example, fermentation of Streptomyces cattleya (thienamycin) [J. Am. Chem. So, Vol. 100, p. 6491 (1978)]. Chenameisin has excellent antibacterial spectrum and strong antibacterial activity over a wide range against Gram-positive and Gram-negative bacteria, and is expected to be developed as a highly useful S-lactam agent. However, chenamycin itself is chemically unstable and is degraded by certain in vivo enzymes such as renal dehydrobeptidase I (hereinafter abbreviated as DHP-1), reducing its antibacterial activity, Low urine recovery rates have been reported [Antimicrobial Agents and Chemotherapies (Antimicrob. Agents Chemother.), 22, 62 (1982); 23, 300 (1983) ].
メルク （Merck) 社では、 チェナマイシンの優れた抗菌活性を維持し、 か つ、 その化学的安定性の確保を狙って、 数多くのチェナマイシン類縁体を合 成した。 その結果、 チェナマイシンのアミノ基をホルムイミ ドイル化したィ ミベネ厶 [Imipenem : (5R， 6S, 8R) - 3- [ [2 -（ホルムィミ ドイルアミノ）ェ チル] チォ] - 6- ( 1 -ヒドロキシェチル) - 7-ォキソ -卜ァザビシクロ [3. 2. 0]へ プタ- 2-ェン- 2 -カルボン酸 · 1水和物； ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリー （J. Med. Chem.)、第 22巻、 1435頁 （1979年)] が医薬品と しての実用化に至った。 Merck has synthesized a number of analogs of chenamycin with the aim of maintaining the superior antibacterial activity of chenamycin and ensuring its chemical stability. As a result, imibenem in which the amino group of cenamycin was formimidylated [Imipenem: (5R, 6S, 8R) -3-[[2- (formimidoylamino) ethyl] thio] -6- (1-hydroxy 7-oxo-trazabicyclo [3. 2. 0] hepta-2-en-2-carboxylic acid monohydrate; Journal of Medicine Chemistry (J. Med. Chem.), Vol. 22, p. 1435 (1979)], has been put into practical use as a pharmaceutical.
イミぺネムは、種々の菌種に対してチェナマイシンと同程度以上の抗菌活 性および -ラクタマ一ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌 作用が 2〜4倍優れている。 また、ィミぺネ厶の水溶液および固体としての安 定性は、 チェナマイシンに較べ著しく改善された。  Imidenem maintains antibacterial activity at least as high as that of cenamycin against various bacterial species and -lactamase resistance, and its antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa is 2 to 4 times higher. Are better. In addition, the stability of imidenem as an aqueous solution and solid was remarkably improved as compared to that of cenamycin.
しかしながら、イミぺネムはチェナマイシン同様、人の腎臓で DHP-Iによ り分解されるため、***症に使用できないだけでなく、 分解産物による 腎毒性を示す。 そのためにイミぺネムは、 単独で投与することができず、 シ ラスタチン （cilastatin) のような DHP-I阻害剤と併用しなければならない However, Imidenem, like Chenamycin, is degraded by DHP-I in the human kidney and cannot be used for urinary tract infections, but also exhibits renal toxicity due to degradation products. Therefore, imidenem cannot be administered alone and must be used in combination with a DHP-I inhibitor such as cilastatin
[アンチミクロビアル アジェンッ アンド ケモテラピィ （Antimicrob.[Antimicrobial Agend and Chemotherapy (Antimicrob.
Agents Chemother.)、第 12巻（Suppl D)、 1頁（1983年)]。 また、近年、 イミぺネムは感染症の治療および予防に頻繁に使用され、 イミぺネムに耐性 なメチシリン高度耐性黄色ブドウ球菌ゃィミぺネム耐性緑膿菌が臨床の場で 増加しつつあり、 これら耐性菌にイミぺネムは充分な治療効果を示していな い。 Agents Chemother.), Volume 12 (Suppl D), p. 1 (1983)]. In recent years, imidenem has been frequently used in the treatment and prevention of infectious diseases, and the number of highly resistant methicillin-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus dimidenem-resistant Pseudomonas aeruginosa is increasing in clinical settings. However, imidenem does not show a sufficient therapeutic effect on these resistant bacteria.
本発明に最も類似する先行技術としては、特公昭 63-55514号公報が挙げ られる。 該公報には、 メ口ぺネ厶 [meropenem； SM-7338： (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) - 6-(1 -ヒドロキシェチノレ)- 4-メチル -3 - [2-(N, N-ジメチル ァミノカルボニル）ピロリジン- 4-ィルチオ] - 7-ォキソ-レアザビシクロ [3.2. 0]ヘプタ- 2-ェン -2-カルボン酸] を代表化合物とする、 力ルバぺネム 骨格の 2位に、 2- (ァミノカルボニルまたは N-モノもしくは N， N-ジ低級ァ ルキルァミノカルボニル）ピロリジン -4-ィルチオ基を有するカノレバぺネム化 合物力《記載されている。  The prior art most similar to the present invention is Japanese Patent Publication No. 63-55514. The publication discloses a mepanem [meropenem; SM-7338: (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -6- (1-hydroxyethynole) -4-methyl-3--[2 -(N, N-Dimethylaminocarbonyl) pyrrolidine-4-ylthio]-7-oxo-reazabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid] Compounds having a 2- (aminocarbonyl or N-mono or N, N-di-loweralkylaminocarbonyl) pyrrolidine-4-ylthio group at the 2-position of the skeleton are described.
!3-ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては ! 3-Lactam antibiotics are selectively toxic to bacteria only and are
：影響を与えないことから、 副作用の少な 、抗生物質として細菌による感染症 の治療に広く使用され、 有用性の高い薬剤である。 : Because it has no side effects, it is widely used as an antibiotic in the treatment of bacterial infections and has high utility.
し力、しな力くら、近年、 メチシリン高度耐性黄色ブドウ球菌および耐性緑膿 菌が免疫力の低下した患者から難治性の感染症の起炎菌として、 しばしば分 離され、 臨床上大きな問題になりつつある。 従って、 これらの耐性菌に対す る改善された抗菌力を有する抗菌剤の開発、 特に力ルバぺネム化合物におい ては、抗菌力の改善、 DHP-Iに対する安定性の改善、 中枢神経系に対する副 作用の軽減等が強く望まれている。 In recent years, highly resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus and resistant Pseudomonas aeruginosa have often been isolated from patients with reduced immunity as causative bacteria of intractable infections, and have become a major clinical problem. It is becoming. Therefore, against these resistant bacteria Development of antibacterial agents with improved antibacterial activity, especially in the case of anti-rubanem compounds, it is strongly desired to improve antibacterial activity, improve stability against DHP-I, and reduce side effects on the central nervous system. ing.
また特公昭 63- 55514号公報に記載された化合物、 特にメ口ぺネムは DHP-Iに対する安定性が大幅に改善された。 しかしながら、前記のメチシリ ン高度耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性は充分ではなく、 より優れた抗 菌活性を有する力ルノくベネム化合物が求められている。  In addition, the compounds described in JP-B-63-55514, in particular, meconipenem, have greatly improved stability against DHP-I. However, the antibacterial activity against the highly resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus is not sufficient, and there is a need for a potent venom compound having better antibacterial activity.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明者等は、優れた抗菌力を有し、かつ DHP- 1に耐性の新規な力ルバべ ネム化合物を提供することを目的とし、 鋭意研究した。 その結果、 力ルバべ ネム骨格の 2位に、 一般式  The present inventors have conducted intensive studies with the aim of providing a novel potent Lubabenem compound having excellent antibacterial activity and resistance to DHP-1. As a result, the general formula is
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
[式中、 R2および R3は同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ホルムィ ミ ドイル基、 ァセ トイ ミ ドイル 基、一 COOR1、—CON (R5) R6、— N (R5) R6、— CH2COOR\— CH2N (R5) R6 または一 CH2CON (R5) R6 (ここにおいて、 R4は水素原子または低級アルキル 基、 R5および R6は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または該 低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジ、 Jジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群より選ばれ る複素環基を形成する）、 Aは= NR7または = N(R7) R8 {ここにおいて、 R7 および R8は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、 ヒドロキシ低 級ア ルキル基、 ホルムイ ミ ドイ ル基、 ァ セ ト イ ミ ドイ ル 基、一 COOR —CON (R5) R6、— N (R5) R6、— CH2COOR\— CH2N (R5) R6 または一 CH2CON (R5) R6 (ここにおいて、 R"、 R5および Rsは前記の意味を 有する） を示す }、 pは 0ないし 3の整数、 qおよび rは同一で、 0ないし 5の 整数を示す （但し、 qおよび r力共に 0の場合は除き、 かつ qと rの和は 6以 下である）]で表される基を有する本発明の力ルバぺネム化合物は文献未記載 の新規な化合物であり、 黄色ブドウ球菌等のグラム陽性菌および緑膿菌を含 むグラム陰性菌に対して、強い抗菌力を有し、更に DHP- 1に対しても優れた 安定性を示すことを見出し、本発明を完成した。 [Wherein R 2 and R 3 are the same or different, and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a formimidoyl group, an acetate tomidoyl group, one COOR 1 , —CON (R 5 ) R 6 , — N (R 5 ) R 6 , — CH 2 COOR \ — CH 2 N (R 5 ) R 6 or one CH 2 CON (R 5 ) R 6 (where R 4 is a hydrogen atom or lower alkyl The groups R 5 and R 6 are the same or different and are each selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group or a nitrogen atom in which the lower alkyl group is bonded to each other and an adjacent nitrogen atom to form an azide, J-dinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group and piperidyl group; A is NR 7 or = N (R 7 ) R 8 (where R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, Hydroxy lower alkyl group, formimidyl group, acetimidium Lee group, one COOR -CON (R 5) R 6 , - N (R 5) R 6, - CH 2 COOR \ - CH 2 N (R 5) R 6 or a CH 2 CON (R 5) R 6 (Where R ", R 5 and R s have the same meaning as above), p is an integer of 0 to 3, q and r are the same and are integers of 0 to 5 (provided that q and Except when the r-force is both 0, and the sum of q and r is 6 or less.) The valpenem compound of the present invention having a group represented by Is a novel compound with high antibacterial activity against Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa, and also has excellent stability against DHP-1 Thus, the present invention has been completed.
本発明は、一般式  The present invention has the general formula
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rは水素原子またはメチル基、 Rリま水素原子または陰電荷、 R2および R3は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アル キ ル基 、 ホ ル ム イ ミ ド ィ ノレ基、 ァ セ ト イ ミ ド イ ル 基、一 COOR4、— CON (R5) R 一 N(R5) RS、— CH2COOR\— CH2N(R3) R6 または一 CH2CON (R5) Rs (ここにおいて、 R4は水素原子または低級アルキル 基、 R5および Rsは同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または該 低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基およびピぺリジル基からなる群より選ばれ る複素環基を形成する）、 Aは= NR7または- N(R7) R8 {ここにおいて、 R7 および R8は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、 ヒドロキシ低 級アルキル基、 ホルムイ ミ ドィ ノレ基、 ァセ ト イ ミ ドィ ノレ 基、一 COOR —CON (R5) Rs、— (R5) Rs、— CH2COOR\— CH2N (R5) R6 または一 CH2CON (R5) Rs (ここにおいて、 R4、 R5および R6は前記の意味を 有する） を示す }、 pは 0ないし 3の整数、 qおよび rは同一で、 0ないし 5の 整数を示す（但し、 qおよび rが共に 0の場合は除き、 かつ qと rの和は 6以 下である）]で表される化合物またはその医薬として許容される塩またはエス テル、 その製造法および抗菌剤としてのその用途に関する。 [Wherein, R is a hydrogen atom or a methyl group, R is a hydrogen atom or a negative charge, R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, Midinole group, acetomidyl group, one COOR 4 , — CON (R 5 ) R one N (R 5 ) R S , — CH 2 COOR \ — CH 2 N (R 3 ) R 6 or one CH 2 CON (R 5 ) R s (where R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 5 and R s are the same or different, and a hydrogen atom, a lower alkyl group or the lower alkyl group Bond with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic group selected from the group consisting of an aziridinyl group, a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, and a pyridyl group), wherein A is NR 7 or -N (R 7 ) R in 8 {wherein, R 7 and R 8 are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, hydroxy Lower alkyl group, Horumui Mi de I Honoré group, § Seto Lee Mi de I Honoré group, One COOR -CON (R 5) R s , - (R 5) R s, - CH 2 COOR \ - CH 2 N (R 5 ) R 6 or one CH 2 CON (R 5 ) R s (where R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings)}, p is an integer of 0 to 3, q and r is the same and represents an integer of 0 to 5 (except when q and r are both 0, and the sum of q and r is 6 or less) or a pharmaceutically acceptable compound thereof. The invention relates to the salts or esters to be prepared, their preparation and their use as antibacterial agents.
本明細書に記載された記号および用語について説明する。  The symbols and terms described in this specification will be described.
本発明の化合物は基本構造 一 一 The compound of the present invention has a basic structure One one
Figure imgf000007_0001
を有し、 系統的に 7-ォキソ - 1 -ァザビシクロ [3.2.0]ヘプ夕- 2-ェン- 2-カル ボン酸と呼ばれる。 本明細書では、 簡易化のために慣用的に広く使用されて いるカル くぺネムに基づく番号を付し、 その基本構造を 1 -カル 'ぺン- 2 -ェ ム- 3-カルボン酸と記載する。
Figure imgf000007_0001
Which is systematically called 7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hep-2-en-2-carbonic acid. In the present specification, for simplicity, the numbers are based on the karpenem, which is conventionally and widely used, and the basic structure is represented by 1- kar'din-2-em-3-carboxylic acid. Describe.
〇
Figure imgf000007_0002
本発明は、 力ルバぺネム骨格の 1位、 5位、 6位および 8位の不斉炭素原子 に基づく光学異性体および立体異性体を包含するが、 これら異性体で好適な 化合物は、 チェナマイシンのような立体配置を有する 5R, 6S配置 （5, 6-ト ランス） で、 かつ 8位の炭素原子が R配置の化合物である （5R, 6S, 8R) 配 置の化合物、 または 1位にメチル基を有する場合は （1R, 5S, 6S, 8R) 配置 の化合物を挙げることができる。 〇
Figure imgf000007_0002
The present invention encompasses optical isomers and stereoisomers based on asymmetric carbon atoms at positions 1, 5, 6, and 8 of the carbane skeleton, and preferred compounds among these isomers are: A compound with a 5R, 6S configuration (5,6-trans) having a configuration similar to that of mycin and a carbon atom at the 8-position in the R configuration (5R, 6S, 8R) configuration, or a 1-position When the compound has a methyl group, a compound having the (1R, 5S, 6S, 8R) configuration can be mentioned.
本発明は、 2位側鎖の 2 - (脂環式複素環置換または脂環式複素環低級アルキ ル）ピロリジン- 4_ィルチオ基についても、 ピロリジン核の 2位、 4位および 2 位側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包含するが、 これら異性体で好適な化合 物は、 pが 0の場合には、 (2'S, 4'S) 配置および (2'R, 4'R) 配置の化合物を 挙げることができ、 pが 1ないし 3の整数の場合には、 （2'R, 4'S)配置および (2'S, 4'R) 配置の化合物を挙げることができる。  The present invention also relates to a 2- (alicyclic heterocyclic-substituted or alicyclic heterocyclic lower alkyl) pyrrolidine-4_ylthio group on the 2-position side chain, the 2-, 4- and 2-position side chain of the pyrrolidine nucleus. Preferred compounds among these isomers are those having (2'S, 4'S) configuration and (2'R, 4'R) configuration when p is 0. And when p is an integer of 1 to 3, compounds having the (2′R, 4 ′S) configuration and the (2 ′S, 4′R) configuration can be mentioned.
更には、 ピロリジン核の 2位の脂環式複素環基についても不斉炭素に基づ く異性体が存在するが、 本発明は両異性体とも包含する。  Further, the alicyclic heterocyclic group at the 2-position of the pyrrolidine nucleus also has isomers based on asymmetric carbon, but the present invention includes both isomers.
低級アルキル基とは、炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分岐状のアルキル 基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチ ル基、 sec-ブチル基、 ieri-ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等が挙げられ、 メチル基、 ェチル基、 rt-ブチル基等が好適である。 A lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group and an ieri-butyl group. Group, pentyl group, hexyl group and the like, A methyl group, an ethyl group, an rt-butyl group and the like are preferred.
ヒドロキシ低級アルキル基とは、 前記の低級アルキル基にヒドロキシ基が 置換したヒドロキシアルキノレ基を示し、 例えばヒドロキシメチル基、 ヒドロ キシェチル基、 ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等が挙げられ、 ヒ ドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基等が好適である。  The hydroxy lower alkyl group refers to a hydroxyalkynole group in which the above lower alkyl group is substituted with a hydroxy group, such as a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, and the like. Hydroxyethyl groups and the like are preferred.
低級アルキル力ルノくモイノレ基とは、 前記の低級アルキル基が置換した力ル バモイル基を示し、例えば N-メチルカノレバモイノレ基、 N-ェチルカノレバモイル 基、 N-プロピルカノレバモイル基等が挙げられ、 N-メチルカルバモイル基等が 好適である。  The lower alkyl moynole group refers to a molybamoyl group substituted by the lower alkyl group, for example, an N-methyl canolebamoyl group, an N-ethyl canolebamoyl group, or an N-propyl canolebamoyl group. And an N-methylcarbamoyl group.
ジ低級アルキル力ルバモイル基とは、 前記の低級アルキル基がジ置換した カノレバモイル基を示し、 例えば N, N-ジメチルカルバモイノレ基、 N, N-ジェ チルカルバモイノレ基、 N-ェチル -N-メチルカルバモイノレ基等が挙げられ、 N, -ジメチルカノレバモイノレ基等が好適である。  The di-lower alkyl group rubamoyl group refers to a canolebamoyl group in which the lower alkyl group is di-substituted, for example, N, N-dimethylcarbamoinole group, N, N-methyl carbamoinole group, N-ethyl-N -Methylcarbamoinole group and the like, and N, -dimethylcanolebamoinole group and the like are preferable.
カルボキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 ィソプロピル基、 iert-ブチル基等の低級ァノレキル基；例えば 2, 2, 2-トリ ク口口ェチル基、 2, 2， 2-トリフルォロェチノレ基等のハロ置換低級アルキル 基：例えばァセトキシメチル基、 プロピオニルォキシメチル基、 ビバロイル ォキシメチル基、 卜ァセトキシェチノレ基、 1-プロピオ二ルォキシェチル甚等 の低級アルカノイノレオキシアルキル基；例えば卜（メ トキシカルボ二ルォキ シ）ェチル基、 ト (ェトキシカルボ二ルォキシ)ェチル基、 1 - (イソプロポキシ 力ルボニルォキシ）ェチル基等の低級アルコキシカルボ二ルォキシアルキル 基；例えば 2-プロぺニル基、 2-クロ口- 2-プロぺニル基、 3-メ トキシカルボ ニル -2-プロぺニル基、 2-メチル -2 -プロぺニル基、 2-ブテニル基、 シンナミ ル基等の低級アルケニル基；例えばべンジル基、p -メ トキシベンジル基、 3, 4- ジメ トキシべンジノレ基、 0-二トロベンジゾレ基、/)-二トロベンジノレ基、ベンズヒ ドリル基、ビス ( -メ トキシフヱニル）メチル基等のァラルキル基；例えば（5 - メチル -2-ォキソ - 1, 3-ジォキソール -4-ィノレ）メチル基等の （5-置換- 2 -才 キソ- 1, 3-ジォキソール- 4 -ィノレ）メチル基；例えばトリメチルシリノレ基、 terZ-ブチルジメチルシリソレ基等の低級アルキルシリル基；ィンダニル基、 フ タリジノレ基、メ トキシメチル基等が挙げられ、特に 2-プ口ぺニル基、)-二卜口 ベンジル基、 -メ トキシベンジル基、 ベンズヒドリル基、 iert-ブチルジメチル シリル基等が好ましい。 Examples of the carboxyl-protecting group include lower phenols such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, iert-butyl, and the like; -Halo-substituted lower alkyl groups such as -trifluoroethylinole group: lower alkanoinoleoxy such as acetoxymethyl group, propionyloxymethyl group, bivaloyloxymethyl group, triacetoxetinole group, 1-propionyloxetyl group; Alkyl group; lower alkoxycarbonyldioxyalkyl group such as tri (methoxycarboxy) ethyl group, tert- (ethoxycarbonyldioxy) ethyl group, 1- (isopropoxycarbonyloxyethyl) ethyl group; for example, 2-propenyl group , 2-chloro-2-propenyl, 3-methoxycarbonyl-2-propenyl, 2-methyl-2-pro Lower alkenyl groups such as benzyl group, 2-butenyl group and cinnamyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzinole group, 0-ditrobenzizole group, /)-2 An aralkyl group such as a trobenzinole group, a benzhydryl group, a bis (-methoxyphenyl) methyl group; for example, a (5-substituted-2) group such as a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-inole) methyl group; -Glyxo-1,3-dioxol-4-inole) methyl group; for example, lower alkylsilyl groups such as trimethylsilinole group and terZ-butyldimethylsilylene group; indanyl group, phthalidinole group and methoxymethyl group. , Especially the 2-butanol group), Preferred are a benzyl group, a -methoxybenzyl group, a benzhydryl group, an iert-butyldimethylsilyl group and the like.
ヒドロキシ基の保護基としては、例えばトリメチルシリノレ基、 iert-プチルジ メチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメ トキシメチル基、 2-メ トキシェトキシメチノレ基等の低級アルコキシメチノレ基；例えばテトラヒドロ ビラ二ノレ基；例えばべンジノレ基、_p -メ トキシベンジノレ基、 2, 4-ジメ トキシべ ンジル基、 0 -ニトロべンジノレ基、 P-ニトロべンジノレ基、 トリチル基等のァラル キル基；例えばホルミル基、 ァセチル基等のァシル基；例えばお ri-ブトキシ カルボニル基、 2-ョードエトキシカルボニル基、 2, 2, 2-トリクロ口エトキシ カルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基：例えば 2-プロぺニルォキシ カルボニル基、 2-クロ口- 2-プロぺニルォキシカルボ二ノレ基、 3-メ トキシカ ルボニル- 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-メチル -2-プロぺニルォキシ カルボニル基、 2-ブテニルォキシカルボニル基、 シンナミルォキシカルボ二 ノレ基等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル 基、 メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 0-ニトロべンジルォキシカルボ ニル基、 二トロべンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボ ニル基等が挙げられ、 特に 2-プロぺニルォキシカルボニル基、/)-ニトロベン ジルォキシカルボ二ノレ基、 rt-ブチルジメチルシリル基等が好ま-しい。  Examples of the protecting group for the hydroxy group include: lower alkylsilyl groups such as trimethylsilinole group and iert-butyldimethylsilyl group; lower alkoxymethynole groups such as methoxymethyl group and 2-methoxyshethoxymethinole group; Vilaninole group; for example, benzyl group, _p-methoxybenzinole group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 0-nitrobenzinole group, P-nitrobenzinole group, aralkyl group such as trityl group; for example, formyl Lower alkoxycarbonyl groups such as ri-butoxycarbonyl group, 2-odoethoxycarbonyl group, and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; for example, 2-propenyloxy group Carbonyl group, 2-chloro-2-propoxycarbonyl group, 3-methoxycarbonyl-2-propenyl group Alkenyloxycarbonyl groups such as carbonyl group, 2-methyl-2-propenyloxycarbonyl group, 2-butenyloxycarbonyl group, cinnamyloxycarbonyl group; for example, benzyloxycarbonyl group, Aralkyloxycarbonyl groups such as toxicbenzyloxycarbonyl group, 0-nitrobenzyloxycarbonyl group, and ditrobenzyloxycarbonyl group; and particularly 2-propenyloxycarbonyl. Group, /)-nitrobenziloxycarbinole group, rt-butyldimethylsilyl group and the like are preferred.
アミノ基またはイミノ基の保護基としては、例えばべンジリデン基、 -ク口 口ベンジリデン基 -ニトロべンジリデン基、 サリチリデン基、 -ナフチリ デン基、 /5-ナフチリデン基等のァラルキリデン基；例えばべンジノレ基、 メ トキシベンジル基、 3, 4-ジメ トキシペンジノレ基、 0 -二トロべンジノレ基、 -二 トロべンジノレ基、ベンズヒドリル基、 ビス (ρ -メ トキシフエ二ノレ）メチル基、 ト リチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル 基、 プチリル基、 ォキサリル基、 スクシ二ル基、 ビバロイル基等の低級アル カノィル基；例えばクロロアセチル基、 ジクロロアセチル基、 トリクロロア セチル基、 卜リフルォロアセチル基等のハロ置換低級アルカノィル基；例え ばフェニルァセチル基、フエノキシァセチル基等のァリ一ルアルカノィノレ基； 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ二 ル基、 Γί -ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば ― o ~ Examples of the amino- or imino-protecting group include benzylidene, benzylidene, -nitrobenzylidene, salicylidene, -naphthylidene, and aralkylidene groups such as / 5-naphthylidene; Aralkyl such as methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxypentinole group, 0-nitrobenzinole group, -2 trobenzinole group, benzhydryl group, bis (ρ-methoxypheninole) methyl group and trityl group A lower alkanol group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a ptyryl group, an oxalyl group, a succinyl group, a vivaloyl group; for example, a chloroacetyl group, a dichloroacetyl group, a trichloroacetyl group, a trifluoro group; Halo-substituted lower alkanol groups such as acetyl group; for example, phenylacetyl group, phenoxy group An arylalkanoyl group such as a ceacetyl group; a lower alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a -butoxycarbonyl group; ― O ~
2-ョ一ドエ卜キシカノレボニノレ基、 2, 2, 2-トリクロロェ卜キシカルボ二ル基等 のハロ置換低級アルコキシカルボ二ノレ基；例えば 2-プロぺニルォキシカルボ ニル基、 2-クロ口- 2 -プロぺニルォキシカルボニル基、 3-メ 卜キシカルボ二 ル -2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-メチル -2-プロぺニルォキシカルボ ニル基、 2-ブテニルォキシ力ルボニル基、 シンナミルォキシ力ルボニル基等 のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボ二ノレ基、 0- ニトロベンジルォキシ力ルボニノレ基、 二トロベンジルォキシカルボニノレ基、 フエネチルォキシカルボ二ゾレ基等のァラルキルォキシカルボニル基；例えば 卜リメチルシリノレ基、 ieri-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル 基等が挙げられ、特に、 2 -プロべニノレオキシカルボ二ノレ基、 ri-ブトキシカル ボニノレ基、 -二ト口ペンジノレオキシカルボ二ノレ基等が好ましい。 Halo-substituted lower alkoxycarbinole groups such as 2-chloroethoxycarbonylcarbonyl group and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; for example, 2-propenyloxycarbonyl group, 2-chloro-2 -Propenyloxycarbonyl, 3-methoxycarbonyl-2-propenyloxycarbonyl, 2-methyl-2-propenyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl, cinnamyloxycarbonyl Alkenyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, 0-nitrobenzyloxycarbonyl group, dibenzyloxycarbonyl group, phenethyloxycarbonyl group Cyloxycarbonyl groups; for example, lower alkylsilyl groups such as trimethylsilinole group and ieri-butyldimethylsilyl group; Preference is given to a noroxycarbinole group, a ri-butoxycarbinole group, a pentopenoleoxycarbinole group and the like.
力ルバぺネ厶骨格の 2位側鎖であるピロリジン- 4-ィルチオ基上の脂環式 複素環基は、 該ピロリジン核の 2位に置換しており、 式  The alicyclic heterocyclic group on the pyrrolidine-4-ylthio group, which is the 2-position side chain of the pyranidine skeleton, is substituted at the 2-position of the pyrrolidine nucleus;
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[式中、 R2および R3は同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ホルムイ ミ ドイル基、 ァセトイ ミ ドイル 基、一 COOR —CON (R5) R6、— N (R5) R6、— CH2COOR\— CH2 (R5) R6 または一 CH2C〇N (R5) R5 (ここにおいて、 R4は水素原子または低級アルキル 基、 および Rsは同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または該 低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジ、 Jジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群より選ばれ る複素環基を形成する）、 は= 7または= ^1 7) 1¾8 {ここにおいて、 R7 および R8は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、 ヒドロキシ低 級アルキル基、 ホルムイ ミ ドイ ル基、 ァセ ト イ ミ ドイ ル 基、一 C00R4、—CON (R5) Rs、— N (R5) Rs、一 CH2C〇0R"、— CH2N (R5) RB または一 CH2CON (R5) R6 (ここにお 、て、 R R3および R6は前記の意味を 有する） を示す }、 pは 0ないし 3の整数、 qおよび rは同一で、 0ないし 5の 一 _ [Wherein R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a formimidoyl group, an acetateimidoyl group, one COOR —CON (R 5 ) R 6 , — N (R 5 ) R 6 , — CH 2 COOR \ — CH 2 (R 5 ) R 6 or one CH 2 C〇N (R 5 ) R 5 (where R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R s is the same or different and is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group or an adjacent nitrogen atom in which the lower alkyl group is bonded to each other, together with an azide, a J-dinyl group, a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group and a piperidyl group. that the form heterocyclic groups), is = 7 or = ^ 1 7) 1¾ 8 {wherein, R 7 and R 8 are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, Horumui Mi Doyl group, Acetimidyl group, One C00R 4 , —CON (R 5 ) R s , — N (R 5 ) R s , one CH 2 C〇0R ”, — CH 2 N (R 5 ) R B or one CH 2 CON (R 5 ) R 6 (where RR 3 and R 6 have the same meanings as above), p is an integer of 0 to 3, q and r are the same, and 0 to 5 One _
整数を示す （但し、 qおよび rが共に 0の場合は除き、 かつ qと rの和は 6以 下である）] で表される構造を有する。 Shows an integer (however, unless both q and r are 0, and the sum of q and r is 6 or less)].
R2および R3 (R2。および R3°) は同一でも、異なっていてもよく、該脂環式複 素環を形成する炭素上で、 置換可能な任意の位置に置換することができる。 R2および R3としては、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、一 CON (R5) R6、一 N (R5) R6 [ここにおいて、 R5および R6は前記の意 味を有する] 等が好適であり、 中でも、 水素原子等が好適である。 R 2 and R 3 (R 2 and R 3 °) may be the same or different, and can be substituted at any substitutable position on the carbon forming the alicyclic complex ring. . R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, one CON (R 5 ) R 6 , one N (R 5 ) R 6 [where R 5 and R 6 are as defined above; Having a taste] and the like, and among them, a hydrogen atom and the like are preferable.
Aは該脂環式複素環基の部分構造を表す。 Aとしては、 R7または R8が水素 原子または低級アルキル基の場合が好適であり、 特に R7または R8が水素原 子、 メチル基等のときが好ましい。 A represents a partial structure of the alicyclic heterocyclic group. The A, R 7 or R 8 is a hydrogen atom or a lower alkyl group are preferred, especially R 7 or R 8 is a hydrogen atom, preferably when such as a methyl group.
pは 0ないし 3の整数を示し、 0または 1の場合が好適で、特に 0の場合が好 ましい。  p represents an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1, particularly preferably 0.
R'は水素原子または陰電荷を示す。 ピロリジン核の 2位に置換する脂環式複 素環基が四級アンモニゥム構造を有するとき、 R1は陰電荷を示し、該ァンモ ニゥムイオンと対をなすことにより、一般式 [I] の化合物は分子内塩を形成 する。 R ′ represents a hydrogen atom or a negative charge. When the alicyclic complex substituted at the 2-position of the pyrrolidine nucleus has a quaternary ammonium structure, R 1 shows a negative charge and forms a pair with the ammonium ion, whereby the compound of the general formula [I] is Forms internal salts.
—般式 [I] の塩としては、 医薬上許容される慣用的なものを意味し、 カル ノくぺネム骨格の 3位の力ルボキシル基または 2位側鎖のピ口リジン塩基もし くは脂環式複素環基の塩基における塩類を挙げることができる。  — The salt of the general formula [I] means a pharmaceutically acceptable and conventional salt, and is a carboxylic acid group at the 3-position of the carnoxenem skeleton or a pyridine base at the 2-position side chain. Salts in the base of the alicyclic heterocyclic group can be exemplified.
該カルボキシル基における塩基性付加塩としては、 例えばナトリウム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩；例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等の アル力リ土類金属塩：例えばァンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、 ト リエチルァミン塩； ジシクロへキシルァミン塩、 エタノールアミン塩、 ジェ 夕ノール了ミ ン塩、 トリエタノールアミン塩、 プロ力イン塩等の脂肪族アミ ン塩；例えば N, Ν' -ジベンジルエチレンジァミン等のァラルキルアミン塩； 例えばピリジン塩、 ピコリン塩、 キノリン塩、 イソキノリン塩等の複素環芳 番族ァミン塩；例えばテトラメチルアンモニゥム塩、 テトラェチルアンモニ ゥム塩、 ベンジルトリメチルアンモニゥム塩、 ベンジル卜リエチルアンモニ ゥム塩、 ベンジルトリブチルアンモニゥム塩、 メチルトリオクチルアンモニ ゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩；アルギニン ― 1U Examples of the basic addition salt at the carboxyl group include: alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt: ammonium salt; trimethylamine Salts, triethylamine salts; aliphatic amine salts such as dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, benzene salts, triethanolamine salts, and proforce salts; for example, N, Ν'-dibenzylethylenediamine Aralkylamine salts such as amines; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; for example, tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts Salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium Salts, quaternary ammonium salts such as methyltrioctylammonium salt and tetrabutylammonium salt; arginine ― 1U
塩、 リジン塩等の塩基性ァミノ酸塩等が挙げられる。 And basic amino salts such as salts and lysine salts.
ピロリジン塩基または脂環式複素環基の塩基における酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸 塩等の無機酸塩；例えは 酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、 フ マール酸塩、 酒石酸塩、 りんご酸塩、 くえん酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有 機酸塩：例えばメタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、p_トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばァスパラギン酸塩、 グ ルタミン酸塩等の酸性ァミノ酸塩等が挙げられる。  Acid addition salts of pyrrolidine bases or bases of alicyclic heterocyclic groups include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, perchlorate; Organic salts such as acid, propionate, lactate, maleate, fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate: methanesulfonate, isethionate, Sulfonates such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; and acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
一般式 [I] の無毒性エステルとしては、 力ルバぺネム骨格の 3位のカルボ キシル基における医薬上許容される慣用的なものを意味する。 例えばァセト キシメチル基、 ビバロイルォキシメチノレ基等のアルカノィルォキシメチノレ基 とのエステル、 1- (ェトキシカルボニノレオキシ）ェチル基等のアルコキシカル ボニルォキシァノレキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、 （5-メチ ル- 2-ォキソ - 1, 3-ジォキソール -4-ィル）メチル基等の （5-置換- 2-ォキソ- 1, 3-ジォキソール- 4-ィノレ）メチル基とのエステル等が挙げられる。  The non-toxic ester of the general formula [I] means a conventional pharmaceutically acceptable carboxyl group at the 3-position of the carbane skeleton. For example, an ester with an alkanoyloxymethinole group such as an acetooxymethyl group and a bivaloyloxymethinole group, and an ester with an alkoxycarbonyloxynoleyl group such as a 1- (ethoxycarboninoleoxy) ethyl group. And (5-substituted-2-oxo-1,3-dioxol-4-inole) such as esters with phthalidyl groups and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl groups ) Ester with a methyl group.
一般式 [I] の化合物の好適な化合物例^:しては、例えば次の化合物が挙げ られる （表中、 Meはメチル基を意味する）。  Preferred examples of the compound of the general formula [I] include the following compounds (in the table, Me represents a methyl group).
(以下余白） (Hereinafter the margin)
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一
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one
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Figure imgf000017_0001
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— 一
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Figure imgf000016_0001
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— One
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上記化合物中、特に好適な化合物としては、例えば、ひ)、（ 、（10)、 (11) . ( 12)、 （13)、 （21)、 （22)、 (23)、 (24)、 (25)、 (26)、 (27)、 （35)、 （36) . (37)、 （38)、 (46)、 (47)、 （48)、 （95)、 （96)、 （98)、 （101)、 （103)、 (104). (105)、（106)、（107)、 (109)、 (114)、（115)、（116)、（117)、（118)、 (119) . (120)、（121)、（123)、（126)、（128)、（129)、（130)、 （131)、（132)、（134)、 (139)、 （140)、 (141) または (142) 等が挙げられ、 更には、
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Among the above-mentioned compounds, particularly preferred compounds include, for example, hi), (, (10), (11). (12), (13), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (35), (36). (37), (38), (46), (47), (48), (95), (96), (98 ), (101), (103), (104). (105), (106), (107), (109), (114), (115), (116), (117), (118), (119). (120), (121), (123), (126), (128), (129), (130), (131), (132), (134), (139), (140), (141) ) Or (142).
(1) (5R， 6S)-2-[(2S, 4S)-2 -（N-ェチルビペリジン- 4-ィノレ）ピロリジ ン -4-ィルチオ] -6-[(R)-卜ヒ ドロキシェチノレ]- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3- カルボン酸、  (1) (5R, 6S) -2-[(2S, 4S) -2--(N-Ethylbiperidine-4-inole) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(R) -trihydroxyxetinole] -1 -Lybapene-2-em-3-carboxylic acid,
(2) (5R, 6S)-6- [(R)- 1-ヒ ドロキシェチル] -2- [(2S, 4S)-2-(N-メチ ルビペリジン- 4-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ] - 1 -力ルバペン- 2 -ェム- 3 - カルボン酸、  (2) (5R, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyshetyl] -2-[(2S, 4S) -2- (N-methylbiperidine-4-inole) pyrrolidine-4-ylthio]- 1-force lubapen-2-em-3-carboxylic acid,
(10) (5R, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(N, N-ジメチル -4 -ピペリジニォ）ピロ リジン- 4-ィルチオ] -6-[(R)-卜ヒ ドロキシェチル] -卜力ルバペン- 2-ェム- (10) (5R, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N, N-dimethyl-4-piperidinio) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -trihydroxyxethyl] -Turiki Lubapen- 2-Em-
3 -カルボキシラート、 3-carboxylate,
(11) (5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S)- 2- (ァゼチジン- 3-ィノレ）ピロリジン- 4-ィノレ チォ] - 6- [(R)- 1-ヒ ドロキシェチル] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸、 (11) (5R, 6S)-2-[(2S, 4S) -2- (azetidine-3-inole) pyrrolidine-4-inolethio]-6-[(R)-1-hydroxyxethyl] -1- Lubapen-2-em-3-carboxylic acid,
(12) (5R, 6S)-6 - [(R) - 1-ヒ ドロキシェチル] -2 - [(2S, 4S)-2-(N-メ チルァゼチジン- 3-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ]- 1-力ルバペン- 2-ェム -(12) (5R, 6S) -6-[(R)-1-hydroxyxethyl] -2-[(2S, 4S) -2- (N-methylazetidine-3-inole) pyrrolidine-4-ylthio]- 1-force Lubapen-2-Em-
3 -力ルボン酸、 3-rubonic acid,
(24) (5R, 6S)-2-[(2S, 4S) - 2 -（N-ェチルァゼチジン- 3-ィノレ）ピロリジ ン- 4-ィルチオ]- 6- [(R)- 1-ヒ ドロキシェチル] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3 - カルボン酸、  (24) (5R, 6S) -2-[(2S, 4S)-2-(N-ethylthiazetidine-3-inole) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyshethyl]- 1-force lubapen-2-em-3-carboxylic acid,
(25) (5R， 6S)- 2- [(2S, 4S)- 2- (N， N-ジメチル -3 -ァゼチジニォ）ピロ リジン- 4 -ィルチオ]- 6 - [(R) -：! -ヒ ドロキシェチノレ]- 1-カノレバペン- 2 -ェム- 3 -カルボキシラート、  (25) (5R, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- (N, N-dimethyl-3-azetidine) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R)-:!-H Droxishechnole] -1-canolebapene-2-em-3-carboxylate,
(95) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(N-ェチルビペリジン 4 -ィノレ）ピロ リジン- 4-ィルチオ] -6- [(R) - 1-ヒ ドロキシェチノレ]-卜メチル -1 -力ルバべ ンー 2 ェムー 3 力ノレボン酸、  (95) (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N-Ethylbiperidine 4-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -1-Hydroxyshetinole] -Trimethyl-1 -Lyubarbene 2Emu 3
(96) (1R, 5S, 6S)-6-[(R)-l-tドロキシェチル] - -メチル- 2- [(2S, 4S)- 2- (N-メチルビペリジン- 4-ィル）ピロリジン- 4 -ィルチオ] - 1 -力ルバ ペン一 2—ェム一 3-力ノレボン酸、  (96) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -ltdroxityl]--methyl-2- [(2S, 4S) -2- (N-methylbiperidin-4-yl) pyrrolidine-4- Dilthio]-1-Lenpen 1-2-em-3-Lolenoic acid,
(104) (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S)-2-(N, N-ジメチル- 4-ピペリジニォ） ピロリジン- 4-ィルチオ] -6- [(R)-l-ヒ ドロキシェチル] -1-メチル -1-カル ノくペン- 2-ェム- 3-カルボキシラート、 (104) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S) -2- (N, N-dimethyl-4-piperidinio) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -l-H Droxityl] -1-methyl-1-cal Pen- 2-em-3-carboxylate,
(105) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- (ァゼチジン- 3-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ] -6-[(R)_卜ヒドロキシェチノレ; }-；! -メチノレ-卜カノレバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸、  (105) (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (azetidine-3-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) _trihydroxyethynole;} -;! -Methinole-to-canolebapene-2-em-3-carboxylic acid,
(106) (1R, 5S, 6S) - 6- [(R)-卜ヒドロキシェチル] - 1-メチル -2-[(2S, (106) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -Trihydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S,
4S)-2- (N-メチルァゼチジン- 3-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ ]- 力ルバ ぺン- 2-ェム - 3-力ルポン酸、 4S) -2- (N-Methylazetidine-3-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -caprazine-2-em-3-propronic acid,
(107) (1R, 5S， 6S)-2-[(2S, 4S)-2- (N-ホルムイミ ドイルァゼチジン- 3-ィゾレ）ピロリジン- 4 -ィルチオ] -6-[(R) - :L-ヒドロキシェチノレ] -卜メチル- 1 -力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸、  (107) (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N-formimidoylazetidine-3-isole) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R)-: L-hydroxy Ethinole] -trimethyl-1 -potassium 2-b-em-3-carboxylic acid,
(115) (1R. 5S. 6S)-6-[(R) - 1-ヒドロキシェチル] - 1 -メチル - 2-[(2S, 4S)- 2 -（ォクタヒドロアゾシン- 5 -ィル）ピロリジン- 4 -ィルチオ ]- 1-カノレバ ぺン- 2-ェム - 3_力ルボン酸、  (115) (1R.5S.6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2- (octahydroazocin-5-di Le) pyrrolidine-4-ylthio] -1-canolepan-2-em-3_potassium
(116) (1R, 5S. 6S)-6-[(R)- 1 -ヒドロキシェチル] - 1-メチル -2-[(2S， 4S)-2- (N-メチルォクタヒドロアゾシン- 5-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ] - (116) (1R, 5S. 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2- (N-methyloctahydroazocin- 5-inole) pyrrolidine-4-ylthio]-
1 -力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸、 1-potassyl-2-ene-3-carboxylic acid,
(117) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S) -2- (N, N-ジメチルォクタヒドロ- 5 - ァゾシニォ）ピロリジン- 4-ィルチオ] -6-[(R)- ヒドロキシェチノレ] - 1-メ チル- 1 -カルバぺン- 2-ェム- 3-力ルボキシラート、  (117) (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N, N-dimethyloctahydro-5-azincio) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R)- Hydroxyethynole]-1-methyl-1-carbazine-2-em-3-hexylcarboxylate,
(118) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- (N-ェチルァゼチジン- 3 -ィノレ）ピ 口リジン一 4-ィルチオ]一 6 - [(R)- l -ヒドロキンェチル ]- 1-メチノレ- 1-力ルバ ペン一 2—ェム一3-カゾレボン酸、  (118) (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N-ethylthiazetidine-3-inole) pi-lysine-1-ylthio] -1-6-((R) -l-hydroquinethyl ]-1-Methinole-1-Luba Pen-2-ene-13-Cazolevonic acid,
(119) (1R， 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(N, N -ジメチル -3-ァゼチジニォ) ピロリジン- 4-ィルチオ] -6- [(R)-卜ヒドロキシェチノレ] - 1-メチル - 1-カル バペン- 2-ェ厶- 3-カルボキシラート、  (119) (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N, N-dimethyl-3-azetidinio) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -trihydroxy Chinole]-1-methyl-1-carbapene-2-am-3-carboxylate,
( 130) (1R, 5S, 6S)-2-[(2R, 4S) - 2 -（ァゼチジン- 3-ィルメチノレ）ピロリ ジン -4-ィルチオ] -6- [ (R) -；! -ヒドロキシェチル] -卜メチル - 1 -カノレノく'ぺン- -ェム -3-カルボン酸または  (130) (1R, 5S, 6S) -2-[(2R, 4S) -2- (azetidine-3-ylmethinole) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(R)-;!-Hydroxyethyl ] -Trimethyl-1 -canoleno-dum-em-3-carboxylic acid or
( 132) (1R, 5S, 6S)-2-[(2R, 4S)- 2- (N-ホル厶ィミ ドイルァゼチジン-ィルメチノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ] - 6 - [(R)- ヒドロキシェチル] -卜 — 1 - (132) (1R, 5S, 6S) -2-[(2R, 4S)-2- (N-formimidoylazetidine-irmethinole) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -hydroxyethyl ]-U — 1-
メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸等がより好適であり、特に（96) (1R， 5S， 6S)- 6- [(R)- 1 -ヒドロキシェチル] - 1 -メチル _ 2- [(2S， 4S) - 2- (N-メチルビペリジン- 4-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ]- ] ί -力ルバペン - 2 - ェム - 3-カルボン酸が好ましい。 Methyl-l-potassyl-2-em-3-carboxylic acid and the like are more preferred, especially (96) (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1. -Methyl_2-[(2S, 4S) -2- (N-methylbiperidine-4-inole) pyrrolidine-4-ylthio]-]] -Irvalpen-2--2-em-3-carboxylic acid is preferred.
次に本発明化合物の製造法について説明する。  Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.
一般式 General formula
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
[式中、 Rは水素原子またはメチノレ基、 R9は水素原子またはヒドロキシ基の保 護基、 R1()は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す] で表される化合 物に、 不活性有機溶媒中、 塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、 一般式 In the formula, R represents a hydrogen atom or Mechinore group, R 9 is coercive Mamorumoto hydrogen atom or a hydroxy group, R 1 () denotes a hydrogen atom or a protecting group of a carboxyl group] in compounds represented by, not Reaction of an activating reagent in an active organic solvent in the presence of a base yields a compound of the general formula
Figure imgf000023_0002
[式中、 R、 R9および R'Qは前記の意味を有し、 Yは脱離基を示す] で表され る反応性誘導体 [Π'] に誘導する。
Figure imgf000023_0002
[Wherein, R, R 9 and R ′ Q have the above-mentioned meaning, and Y represents a leaving group].
上記反応で使用される不活性有機溶媒としては、例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、塩 ィヒメチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロェチ レン、アセトン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、 N, N-ジメチルホルムァミ ド、 へキサメチルりん酸トリアミ ドまたは上記溶媒の混合物力挙げられ、 特にァ セ卜ニトリル、 ベンゼンが好ましい。  Examples of the inert organic solvent used in the above reaction include getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, chloroform, benzene, chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethylene, acetone, and ethyl acetate. Acetonitrile, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphate triamide, or a mixture of the above solvents. Particularly preferred are acetonitrile and benzene.
反応で使用される塩基としては、 例えば卜リメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 N, N-ジィソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 N-メチル ピロリジン、 N-メチルビペリジン、 N， N-ジメチルァニリン、 1, 8-ジァザビ シクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン （DBU)、 1, 5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4-ジメチルァミ ノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン、 ィソキノリン等の芳香族ァミ ンが挙げられ、 特に N, N-ジィソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン 力好ましい。 Examples of the base used in the reaction include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylbiperidine, N, N-dimethylaniline, 1, 8-jiazabi Tertiary aliphatic amines such as cyclo [5.4.0] pandan-7-ene (DBU) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN); for example, pyridine, 4- Examples thereof include aromatic amines such as dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline, and isoquinoline, and N, N-diisopropylpropylethylamine and triethylamine are particularly preferable.
反応で使用される活性化試薬としては、 例えば卜リフルォロ酢酸無水物、 メタンスルホン 水物、 卜リフルォロメタンスルホン酸無水物、 トルエン スルホン 水物等の,水物；例えばメタンスルホニルク口リ ド、 -トルェ ンスルホニルク口リ ド、 ジフヱニルクロロホスファート等の酸ク口リ ドが挙 げられ、 特にジフエニルクロロホスファー卜が好ましい。  Examples of the activating reagent used in the reaction include hydrates such as trifluoroacetic anhydride, methanesulfone anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, and toluenesulfone hydrate; methanesulfonyl chloride, -Acid chlorides such as toluene sulphonyl chloride and diphenyl chlorophosphate; and diphenyl chlorophosphate is particularly preferred.
—般式 [Π'] の基 Υは脱離基を意味し、例えばトリフルォロアセトキシ基、 メタンスルホニノレオキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 トル エンスルホニルォキシ基、 ジフエノキシホスホリルォキシ基等が挙げられ、 特にジフエノキシホスホリルォキシ基が好ましい。  —The group 般 in the general formula [Π '] represents a leaving group, for example, trifluoroacetoxy, methanesulfoninoleoxy, trifluoromethanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, diphenoxyphosphoryl And a diphenyloxyphosphoryloxy group.
反応は一般式 [Π] の化合物 1モルに対して、 塩基 1〜3モル、 好ましくは 1〜1.5モル、 活性化試薬 1〜1.2モルが使用される。  In the reaction, 1 to 3 mol of a base, preferably 1 to 1.5 mol, and 1 to 1.2 mol of an activating reagent are used per 1 mol of the compound of the general formula [式].
反応は- 40〜50°C、好ましくは- 20〜20°Cの温度範囲で行い、通常 0.5〜3 時間で定量的に完結する。  The reaction is carried out in a temperature range of −40 to 50 ° C., preferably −20 to 20 ° C., and is usually completed quantitatively in 0.5 to 3 hours.
反応終了後、常法に従って処理して、一般式 [II] の反応性誘導体 [ΙΙ'] が 定量的に得られる。  After completion of the reaction, the reaction is carried out according to a conventional method to quantitatively obtain the reactive derivative [ΙΙ '] of the general formula [II].
反応性誘導体 [ΙΓ] と一般式  Reactive derivative [ΙΓ] and general formula
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
[式中、 R"は水素原子またはィミノ基の保護基、 R2°および R3°は同一または 異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 保護されていてもよい、 ヒドロキシ 低級アルキル基、 ホルムィ ミ ドイル基もしくはァセ トイ ミ ドイル 基、 ~COOR'Q、—CON (R50) R6。、— N (R30) R6。、一 CH2COOR4°、— CH2N (R5°) R60 一 — [Wherein, R "is a protecting group for a hydrogen atom or an imino group, R 2 ° and R 3 ° are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally protected hydroxy lower alkyl group, formimi Doyle or acetimidyl, ~ COOR ' Q , -CON (R 50 ) R 6 ,-N (R 30 ) R 6. , CH 2 COOR 4 °, -CH 2 N (R 5 ° ) R 60 One —
または一 CH2CON (R5°) R6° (ここにおいて、 R10は水素原子、低級アルキル基 またはカルボキシル基の保護基、 R5°および R6°は同一または異なって、 水素 原子、 低級アルキル基、 アミノ基もしくはィミノ基の保護基または該低級ァ ルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼ チジニル基、 ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群より選ばれる複 素環基を形成する）、 Bは= NR7Dまたは = N (R7°) R8° {ここにおいて、 R7°お よび R8は同一または異なって、水素原子、低級アルキノレ基、保護されていて もよい、 ヒドロキン低級アルキル基、 ホルムイミ ドィノレ基もしくはァセトイ ミ ドィノレ基、ィミノ基の保護基、一 COOR4。ヽ—CON (R5。） R6。、— N (R5。） R60、 一 CH2C〇〇R4°、
Figure imgf000025_0001
R60または一 CH2CON (R3°) R6° (ここにおいて、 R °、 R5°および R6°は前記の意味を有する） を示す }、 pは 0ないし 3の整数、 qおよび rは同一で、 0ないし 5の整数を示す （但し、 qおよび rが共に 0の場 合は除き、かつ qと rの和は 6以下である）]で表される化合物との反応は、前 記記載の不活性有機溶媒および塩基を用 t、て行われ、 一般式 Or one CH 2 CON (R 5 °) R 6 ° (where R 10 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a carboxyl protecting group, R 5 ° and R 6 ° are the same or different, a hydrogen atom, a lower atom A protecting group for an alkyl group, an amino group or an imino group, or a nitrogen ring in which the lower alkyl group is bonded to each other and adjacent nitrogen atoms, and a complex ring selected from the group consisting of an aziridinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, and a piperidyl group. B is = NR 7D or = N (R 7 °) R 8 ° (where R 7 ° and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkynole group, a protected A hydroquinyl lower alkyl group, a formimidinole group or an acetateimidinole group, a protecting group for an imino group, COOR 4 .ヽ —CON (R 5 ) R 6 . , — N (R 5 ) R 60 , one CH 2 C〇〇R 4 °,
Figure imgf000025_0001
R 60 or one CH 2 CON (R 3 °) R 6 ° (where R °, R 5 ° and R 6 ° have the meaning given above)}, p is an integer from 0 to 3, q and r is the same and represents an integer of 0 to 5 (unless both q and r are 0, and the sum of q and r is 6 or less). Using an inert organic solvent and a base as described above,
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
[式中、 R、 Rs、 R10、 Ru、 R2°、 R3°、 B、 p、 qおよび rは前記の意味を有する] で表される化合物とする。 Wherein, R, R s, R 10 , R u, R 2 °, R 3 °, B, p, q and r are as defined above] and a compound represented by.
反応は、 反応性誘導体 [ΙΓ] 1モルに対して、 塩基 1〜2モル、 好ましくは 1〜： L5モル、一般式 [III] の化合物1〜1.2モルが使用され、- 40〜50 ° 好 ましくは- 20~20 °Cの温度範囲で行われ、 通常 0.5〜3時間で完結する。 また、一般式 [IV] の化合物は、一般式 [II] の化合物から、一段階で製造 することもできる。 即ち、 一般式 [II] の化合物から誘導した反応性誘導体 [ΙΓ]を単離することなく、同一反応系で一般式 [ΙΠ]の化合物を反応させて、 一般式 [IV] の化合物を効率よく製造することができる。 一段階で行う場合 ― — In the reaction, 1 to 2 mol of a base, preferably 1 to 5 mol of L, and 1 to 1.2 mol of a compound of the general formula [III] are used per 1 mol of the reactive derivative [ΙΓ]. Preferably, it is performed in the temperature range of -20 to 20 ° C, and usually completes in 0.5 to 3 hours. Further, the compound of the general formula [IV] can also be produced in one step from the compound of the general formula [II]. That is, the compound of the general formula [IV] is reacted in the same reaction system without isolating the reactive derivative [ΙΓ] derived from the compound of the general formula [II] to efficiently convert the compound of the general formula [IV]. Can be manufactured well. When performing in one stage ― —
には、一般式 [Π]の化合物 1モルに対して、塩基 2〜4モル、好ましくは 2.5〜 3.5モルを用いる。 The base is used in an amount of 2 to 4 mol, preferably 2.5 to 3.5 mol, per 1 mol of the compound of the general formula [Π].
反応終了後、通常の処理を行い、一般式 [IV] で表される化合物の粗生成 物を得、精製することなく脱保護反応に付すことができるが、 該粗生成物は 結晶ィヒまたはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフィーに付し、精製す ることが好ましい。  After completion of the reaction, a usual treatment is carried out to obtain a crude product of the compound represented by the general formula [IV], which can be subjected to a deprotection reaction without purification. It is preferable to purify by column chromatography using silica gel or the like.
このようにして得られた一般式 [IV] の化合物から、必要に応じて、 ヒド ロキシ基、 ィミノ基およびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合 せて行うことにより、一般式 [I] の化合物を製造することができる。  The compound of the general formula [IV] can be removed from the compound of the general formula [IV] thus obtained, if necessary, by appropriately combining the reaction of removing a protecting group for a hydroxy group, an imino group and a carboxyl group. ] Can be produced.
保護基の除去はその種類により異なる力 常法に従って、 例えば加溶媒分 解、 ィヒ学的還元または水素化により行われる。  The removal of the protecting group is carried out according to a conventional method which differs depending on the kind, for example, by solvolysis, ionic reduction or hydrogenation.
前記一般式 [IV] において、 ヒドロキシ基および Zまたはアミノ基もしく はィミノ基の保護基が、例えばべンジルォキシカルボニル基、 ニトロべンジ ルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基であり、 カルボキ シル基の保護基が、例えばべンジル基、 -二トロベンジル基、ベンズヒドリル 基等のァラルキル基である場合には、 例えば酸化白金、 白金線、 白金黒等の 白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム-炭素、水酸化 パラジウム-炭素等のパラジウム触媒を用いる接触水素化により保護基を除 去することができる。  In the above general formula [IV], the protecting group for the hydroxy group and the Z or amino group or the imino group is, for example, an aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group or a nitrobenzyloxycarbonyl group. When the carboxyl group-protecting group is an aralkyl group such as a benzyl group, a -nitrobenzyl group or a benzhydryl group, for example, a platinum catalyst such as platinum oxide, a platinum wire or platinum black; The protecting group can be removed by catalytic hydrogenation using a palladium catalyst such as palladium oxide, palladium-carbon, or palladium hydroxide-carbon.
接触水素化反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テ 卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるい はりん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。  Examples of the solvent used in the catalytic hydrogenation reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid and the like, or a mixed solvent of these organic solvents and a buffer such as water or phosphate.
反応は、 1〜4気圧の水素ガス気流下に 0〜50°Cの温度範囲で、 0.5〜4時間 n-F5 9 'る。  The reaction is carried out in a temperature range of 0 to 50 ° C. under a hydrogen gas flow of 1 to 4 atm for 0.5 to 4 hours.
前記一般式 [IV] において、 ヒドロキシ基および Zまたはアミノ基もしく はィミノ基の保護基力、 例えばァリルォキシカルボニル基であり、 カルボキ シル基の保護基が、 例えばァリル基である場合には、 ァリル基の捕捉剤を含 有する不活性有機溶媒中、有機可溶性のパラジゥム錯侔触媒を反応させて保 護基を除去することができる [W.マッコムビ （McCombie) 等の方法、 ザ ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ一 （J. Org. Oiem.)、 第 47 — — In the above general formula [IV], when the protecting group of a hydroxy group and a Z or amino group or an imino group is, for example, an aryloxycarbonyl group, and the protecting group of a carboxy group is, for example, an aryl group, Can remove the protecting group by reacting an organic soluble palladium complex catalyst in an inert organic solvent containing an aryl group scavenger [Methods such as W. McCombie, The Journal J. Org. Oiem., Chapter 47 — —
巻、 587〜590頁 （1982年） および F.グイべ （Guib0) 等の方法、 同一文献、 第 52巻、 4984〜4993 (1987年） 参照]。 Vol., Pp. 587-590 (1982) and the method of F. Guib0, et al., Ibid., 52, 4984-4993 (1987)].
反応に用いる溶媒としては、 例えば水、 アセトン、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。  Examples of the solvent used for the reaction include water, acetone, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetonitrile, methylene chloride, chloroform and the like, or a mixed solvent thereof.
この反応に使用される好適なパラジウム化合物錯体としては、 例えばパラ ジゥム一炭素、水酸化パラジウム-炭素、塩化パラジウム （11)、酢酸パラジゥ ム （11)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0)、 テトラキス (トリフヱノキシホスフィン）ハ°ラジウム （0)、テトラキス（トリエトキシホス フィン）パラジウム （0)、 ビス [エチレンビス（ジフエニルホスフィン) ]パラジ ゥム （0)、テトラキス [トリ（2-フリノレ)ホスフィン]パラジウム （0)、 ビス（ト リフエニルホスフィン）パラジゥム （II) クロリ ド、 ビス（トリフェニルホス フィ ン）パラジウム （II) ァセタート等が挙げられる。  Suitable palladium compound complexes used in this reaction include, for example, palladium monocarbon, palladium hydroxide-carbon, palladium chloride (11), palladium acetate (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), Tetrakis (triphenyloxyphosphine) radium (0), tetrakis (triethoxyphosphine) palladium (0), bis [ethylenebis (diphenylphosphine)] palladium (0), tetrakis [tri (2- Furinole) phosphine] palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) acetate, and the like.
ァリル基の捕捉剤としては、 例えばジメ ドン、 ぎ酸、 酢酸、 ぎ酸アンモニ ゥム、 ぎ酸ナトリウム、 2-ェチルへキサン酸ナトリウム、 2-ェチルへキサン 酸カリウム、 ピロリジン、 ピぺリジン、 水素化トリブチルすず等を挙げるこ とができる。  Examples of scavengers for the aryl group include dimedone, formic acid, acetic acid, ammonium formate, sodium formate, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, pyrrolidine, piperidine, and hydrogen. And tributyltin halide.
反応は、一般式 [IV] の化合物 1モルに対して、触媒 0.01〜0.§モノレ、求'核 斉リ1〜6モルを使用し、- 10〜50 °Cの温度範囲、好ましくは 0〜30 °Cの温度範 囲で行われ、 通常 0.5〜3時間で完結する。  The reaction is carried out in a temperature range of −10 to 50 ° C., preferably 0 to 0.1 ° C., using 1 to 6 mol of the catalyst and 1 to 6 mol of the nucleophile per 1 mol of the compound of the formula [IV]. It is performed in the temperature range of ~ 30 ° C, and usually completes in 0.5 to 3 hours.
また、 前記一般式 [IV] において、 ヒドロキシ基および Zまたはアミノ基 もしくはイミノ基の保護基が 0-ニトロべンジルォキシカルボニル基で、 カル ボキシル基の保護基が 0 -ニトロべンジル基である場合には、光反応によって 保護基を除去することができる [ァミッ ト （Amit) 等の方法、 ザ ジャーナ ノレ ォブ オーガニック ケミストリー （J. Org. Chem.)、 第 39巻、 192〜 196 (1974年) 参照]。  In the general formula [IV], the protecting group for the hydroxy group and Z or the amino group or the imino group is 0-nitrobenzyloxycarbonyl group, and the protecting group for the carboxyl group is 0-nitrobenzyl group. In such cases, the protecting group can be removed by a photoreaction [Amit et al., The Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 39, pp. 192-196 (1974). Year)).
保護基の除去反応の終了後、 通常の処理法により、 例えばシリカゲルまた は吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 または凍結乾燥ま たは結晶化等の操作により、 一般式 [I] の化合物を単離することができる。 尚、 一般式 [IV] の化合物の 3位のカルボキシル基の保護基が、 例えばァ セ卜キシメチル基、 ビバロイルォキシメチノレ基等の低級アルカノィルォキシ アルキル基；例えばメ トキシメチノレ基、 ィンダニル基、 フタリジル基等であ る場合、 このようなエステルは生体内で生理的に加水分解されるので、 保護 基を除去することなく、 直接、 ヒトまたは動物に投与することができる。After completion of the reaction for removing the protecting group, the compound of the general formula [I] is subjected to a usual treatment method, for example, column chromatography using silica gel or an adsorption resin, or lyophilization or crystallization. The compound can be isolated. The protecting group for the carboxyl group at the 3-position of the compound of the general formula [IV] is, for example, Lower alkanoyloxyalkyl groups such as ethoxymethyl group and bivaloyloxymethinole group; for example, methoxymethinole group, indanyl group and phthalidyl group; As it is degraded, it can be administered directly to humans or animals without removing protecting groups.
—般式 [I] の化合物は、常法により医薬として許容される塩またはエステ ルとすることができる。 The compound of the general formula [I] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method.
一般式 [Π]で表される出発原料は、例えば Rが水素原子である場合、ザル ッマン（Salzmann)等の方法 [ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケミカ ル ソサエティ （J. Am. Chem. So ）、第 102巻、 6161〜6163頁ひ 981年） 参照]； Rがメチル基である場合、 シー （Shih)等の方法 [ヘテロサイクルズ (Heterocycles).第 21卷、 29〜40頁ひ 984年）参照] またはそれらに準ず る方法に従い製造することができる。  For example, when R is a hydrogen atom, the starting material represented by the general formula [Π] can be prepared by the method of Salzmann et al. [J. Am. Chem. So], J. Am. 102, 6161-6163 (981)]; when R is a methyl group, see the method of Shih et al. [Heterocycles. Vol. 21, pp. 29-40, 984). ] Or a method analogous thereto.
一般式 [III] で表される出発原料は、例えば以下の方法により合成するこ とができる。  The starting material represented by the general formula [III] can be synthesized, for example, by the following method.
化合物丄のヒドロキシ基を常法により活性化した後、 チォ酢酸カリウム等 のチォ酢酸塩を反応させて、ァセチルチオ誘導体 とし、次いでアル力リ加水 分解または酸加水分解により一般式 [III] で表されるチオール誘導体を得る ことができる。  After activating the hydroxy group of compound に よ り by a conventional method, it is reacted with a thioacetate such as potassium thioacetate to form an acetylthio derivative, which is then represented by the general formula [III] by hydrolysis or acid hydrolysis. Thiol derivative can be obtained.
(以下余白） (Hereinafter the margin)
一 One
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[式中、 R'2は水素原子またはヒドロキシ基の保護基、 Xは塩素原子、 臭素原 子、 よう素原子、 トリフルォロアセトキシ基、メタンスルホニルォキシ基、 ト リフルォロメタンスルホニルォキシ基、 -トルエンスルホニルォキシ基から なる群より選ばれる脱離基、 Acはァセチル基を示し、 R''、 R2。、 R3°、 B、 p、 qおよび rは前記の意味を有する] [Wherein, R ' 2 is a hydrogen or hydroxy protecting group, X is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoroacetoxy group, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group. , - leaving group selected from the group consisting of toluene sulfonyl O alkoxy group, Ac represents an Asechiru group, R '', R 2. , R 3 °, B, p, q and r have the meaning given above]
化合物 iの構造式を有する化合物群は、 参考例に示した製造法に準じて 各々製造することができる。  Each of the compounds having the structural formula of compound i can be produced according to the production methods shown in Reference Examples.
本発明の化合物は、 各種のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い 抗菌活性を示す。  The compounds of the present invention exhibit strong antibacterial activity against various Gram-positive and Gram-negative bacteria.
本発明の化合物の有用性を具体的に示すために、 細菌に対する試験管内抗 菌活性を下記の寒天平板希釈法により測定した [日本化学療法学会標準法： ケモテラピー （Chemotherapy) , 第 29巻、 76〜79頁 （1981年)]。 ミュー ラー ヒントン ブロス （Mueller Hinton broth) 中で一夜培養した各試 験菌株の一白金耳 （接種菌量： 106CFU/ml) をミューラー ヒントン ァ ガー （MH agar) に接種した。 この培地には抗菌剤が各濃度で含まれてお り、 37。Cで 16時間培養した後、最小発育阻止濃度 (MIC : /ml)を測定 した。 その結果を表 1に示す。 表 1最小発育阻止濃度 (MIC： g/ml) In order to specifically demonstrate the usefulness of the compounds of the present invention, the in vitro antibacterial activity against bacteria was measured by the following agar plate dilution method. Chemotherapy, Vol. 29, pp. 76-79 (1981)]. Mu error Hinton broth (Mueller Hinton broth) loopful of each test strain was cultured overnight in (inoculum volume: 10 6 CFU / ml) was inoculated into a Mueller Hinton § Gar (MH agar). This medium contains antimicrobial agents at various concentrations37. After culturing in C for 16 hours, the minimum inhibitory concentration (MIC: / ml) was measured. The results are shown in Table 1. Table 1. Minimum growth inhibitory concentration (MIC: g / ml)
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* /S—ラクタマ一ゼ産生萌 また、 本発明化合物の代表例として実施例で例示される本発明の化合物の 抗菌活性を、バウエル（Bauer)等の方法 [ジ アメリカン ジャーナル ォ ブ クリニカル パソロジィ （Amer. J. Clin. Pathol.)、 第 45卷、 493頁 (1966年)]によるディスク拡散検定によって測定を行った。 チェナマイシン またはィミぺネムを内部標準として使用した。  * / S-lactamase production The antibacterial activity of the compound of the present invention, which is exemplified in the Examples as a typical example of the compound of the present invention, was measured by the method of Bauer et al. [The American Journal of Clinical Pathology (Amer J. Clin. Pathol.), Vol. 45, p. 493 (1966)]. Chenamycin or imidenem was used as an internal standard.
試験化合物の MICは、試験ィ匕合物を含有するディスクによって生じた阻止 円径力、ら、ハンフレー （Humphrey) およびライトボウン （Lightbown) に よって報告された計算式 [ザ ジャーナル ォブ ジェネラル ミクロノくィ ォロジィ （J. Gen. Microbiol.)、第 7卷、 129頁 （1952年)] を使用して計 算された。 各菌種毎に MICの幾何平均を求めチェナマイシンとの活性比を計 算した。  The MIC of the test compound is calculated by the blocking radial force produced by the disc containing the test conjugate, the formula reported by Humphrey and Lightbown [The Journal of General Micronockey]. Calculated using the methodology (J. Gen. Microbiol.), Vol. 7, 129 (1952)]. The geometric mean of the MIC was determined for each strain, and the activity ratio to chenamycin was calculated.
抗菌効力は、チェナマイシン（= 1.0) との割合で示されるが数字が大きい ほど活性が強い。  The antibacterial efficacy is indicated by the ratio to chenamycin (= 1.0). The larger the number, the stronger the activity.
DHP - 1感受性は、 クロップ（Kropp)等の方法 [アンチミクロビアル ァ ジェン卜 アンド ケモテラヒィ (Antimicrob. Agents Chemother.) ^ > 22巻、 62〜70頁 （1982年)] によって定量し、 イミぺネム （= 1.0) との割 ― DHP-1 sensitivity was quantified by the method of Kropp et al. [Antimicrobial Agents and Chemotheraphy (Antimicrob. Agents Chemother.) ^> 22, 62-70 (1982)]. (= 1.0) ―
合で示されるが、 数字が小さいほど安定性が高 、。 The lower the number, the higher the stability.
本発明化合物の抗菌力および DHP- 1感受性を、比較化合物としてィミベネ ム （imipenem) およびメロぺネム （meropenem) を用いて測定した。 その 結果を表 2に示す。 表 2 抗菌効力および DHP - I感受性  The antibacterial activity and the DHP-1 sensitivity of the compound of the present invention were measured using imipenem and meropenem as comparative compounds. The results are shown in Table 2. Table 2 Antimicrobial efficacy and DHP-I susceptibility
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本発明の化合物は、 種々のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れ た抗菌活性を有し、 これら病原菌を起炎菌とするヒ卜の細菌感染症の治療お よび予防のための抗菌剤として有用な化合物である。 本発明の抗菌剤に感受 性のある代表的な病原体と しては、 例えばスタフィ ロコ ッカス The compound of the present invention has excellent antibacterial activity against various gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and is an antibacterial agent for treating and preventing bacterial infections in humans using these pathogenic bacteria as causative bacteria. Is a useful compound. Representative pathogens susceptible to the antimicrobial agents of the present invention include, for example, Staphylococcus
(Staphylococcus) 禹、 工ンテロコッカス (Enterococcus) 属、 ヱシエリキア (Escherichia ) 属、 ェンテロバクタ一 Enterobacter 属、 クレブシエラ (Klebsiella)属、セラチア erratia)属、プロテウス (Proteus)属、 シユー ドモナス (Pseudomonas 属等の菌種を挙げることができ、 特にメチシリン 耐性ス タ フ イ ロ コ ッ カ ス ァ ゥ レウ ス （ Methicillin resistant Staphylococcus aureus) およびチェナマイシン耐性シユードモナス ァエル ギノ一サ (thienamycm resistant Pseudomonas aeruginosa) に x寸して優 れた抗菌活性を示した。 また、 各種細菌によるマウス等の感染防禦実験にお いて、 本発明化合物は、 fn 'iroの強い抗菌力を反映し、 特に、 S. a eus、 P. aeruginosaに対して、 メロぺネムより優れた治療効果を示した。 (Staphylococcus) Uu, Enterococcus sp., Escherichia sp., Enterobacter sp.Enterobacter sp., Klebsiella sp., Serratia erratia sp., Proteus sp., Pseudomonas sp. Especially superior to methicillin-resistant Staphylococcus aureus and thienamycm resistant Pseudomonas aeruginosa. In addition, the compound of the present invention reflects the strong antibacterial activity of fn'iro in experiments on the protection of mice against infections by various bacteria, and is particularly effective against S. aeus and P. aeruginosa. , Showed better therapeutic effect than Meropenem.
本発明化合物は、 例えばマウス等のげつ歯動物や例えばリーサスモンキー 等の霊長動物において、 ィミぺネ厶およびメ口ぺネムより優れた血中濃度推 移および生物学的半減期を示した。  The compounds of the present invention show superior blood concentration shifts and biological half-life in rodents such as mice, and primates such as Lisa monkeys, compared to imidenem and melanin. Was.
本発明の化合物は、各々の化合物によって異なる力 DHP- 1に対して極め て安定であり、 力、つ物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい る。 The compounds of the present invention are extremely stable against different forces DHP-1 depending on each compound, and have excellent force, physicochemical stability and solubility in water. You.
本発明化合物は、当分野で公知の固体または液体の賦形剤の担体と混合し、 非経口投与、経口投与、 外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで きる。主なものは、 局所的または注射による非経口的 （静注または筋注） な 投与である。 医薬製剤としては、例えば注射剤、 シロップ剤、乳剤等の液剤； 錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げられる。 こ れらの製剤には、必要に応じて塩基、 助剤、安定化剤、 湿潤剤、 乳化剤、 吸 収促進剤、界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 添加剤としては、 例えば注射用蒸留水、 リンゲル液、 グルコース、 しょ糖 シロップ、 ゼラチン、食用油、 カカオ脂、 エチレングリコール、 しょ糖、 と うもろこし殿粉、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等が挙げられる。  The compound of the present invention can be mixed with a solid or liquid excipient carrier known in the art and used in the form of a pharmaceutical preparation suitable for parenteral administration, oral administration and external administration. The main ones are topical or parenteral (intravenous or intramuscular) administration by injection. Examples of the pharmaceutical preparations include liquid preparations such as injections, syrups and emulsions; solid preparations such as tablets, capsules and granules; and external preparations such as ointments and suppositories. These preparations may contain commonly used additives such as bases, auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption promoters, and surfactants, if necessary. Examples of the additives include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, ethylene glycol, sucrose, corn starch, magnesium stearate, and talc.
投与量は、患者の症状、 体重、 年齢、 性別、 投与形態、 投与回数等によつ て異なる力 通常、 成人に対する好ましい日用量は有効成分約 5〜50mgZ kg、子供に対する好ましい日用量は約 5〜25mgZkgの範囲にあり、 1日当り 1回または数回に分けて投与するのが好ましい。  The dosage varies depending on the patient's condition, body weight, age, sex, dosage form, number of administrations, etc.In general, the preferred daily dose for adults is about 5 to 50 mgZ kg, and the preferred daily dose for children is about 5 to 50 mgZkg. It is preferably in the range of 2525 mgZkg, and it is preferable to administer once or several times a day.
本発明の化合物は、必要に応じてシラスタチン [(Z)-7 -(レアミノ- 2-力 ルポキシェチルチオ) - 2 -（2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド) - 2- ヘプテノィン酸ナトリウム] 等の DHP- 害剤 [特開昭 56-81518号公報、 欧州特許出願第 28, 778号、ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリ一 (J. Med. Chem -)、 第 30卷、 1074頁 （1987年)] と組合せて投与すること もでさる。  The compound of the present invention may optionally contain cilastatin [(Z) -7- (reamino-2-force lipoxicetylthio) -2- (2,2-dimethylcyclopropanecarboxamide) -2-sodium heptenoate] DHP-poisoning agents [JP-A-56-81518, European Patent Application No. 28,778, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem-), Vol. 30, p. 1074 (1987)] ] Can also be administered in combination.
実施例および参考例 Examples and Reference Examples
実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力、'、 本発明は これらによって何ら限定されるものではない。  The present invention is not limited in any way by the ability to explain the present invention more specifically with reference to Examples and Reference Examples.
実施例および参考例の薄層クロマ卜グラフは、 プレートとして Silicagel The thin-layer chromatographs of Examples and Reference Examples
60F215 (Merck)を、検出法として UV検出器を用いた。 カラム用シリカゲル としては、 WakogeP' C-300 (和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとし ては、 LC- SORB™ SP-B-ODS (Chemco)または YMC ' GEL™ ODS-AQ 120- S50 (山村化学研究所） を用いた。 高速液体クロマトグラフとしては、 JASCO 800シリーズ（日本分光） を用いた。 NMRスぺクトノレは、重ジメチ — - 60F 215 The (Merck), was used a UV detector as a detection method. WakogeP 'C-300 (Wako Pure Chemical Industries) is used as the silica gel for the column, and LC-SORB ™ SP-B-ODS (Chemco) or YMC' GEL ™ ODS-AQ 120-S50 is used as the silica gel for the reverse phase column. (Yamamura Chemical Laboratory) was used. As a high performance liquid chromatograph, JASCO 800 series (JASCO) was used. NMR spectrum is heavy —-
ルスルホキシドまたは重クロ口ホルム溶液で測定する場合には、 内部基準と してテトラメチルシラン （TMS) を用い、 重水溶液で測定する場合には、 内 部基準として 2, 2-ジメチル- 2-シラペンタン- 5-スルホナ一ト （DSS) を用 い、 XL - 200 (200MHz； Varian) 型スぺクトロメータを用いて測定し、 全 δ値を ppmで示した。 Use tetramethylsilane (TMS) as the internal standard when measuring with sulfosoxide or heavy chloroform solution, and use 2,2-dimethyl-2- as the internal standard when measuring with heavy aqueous solution. Using silapentane-5-sulfonate (DSS), measured using an XL-200 (200 MHz; Varian) type spectrometer, the total δ value was shown in ppm.
NMR測定における略号の意味を以下に示す。  The meanings of the abbreviations in the NMR measurement are shown below.
s： シンク"'レッ ト s: Sync "'let
d：ダブレッ ト d: Doublet
t： トリプレッ ト t: triplet
q： クヮノレテッ 卜 q: knollet
ABq： AB型クヮルテツ ト  ABq: AB type quartet
dd：ダブル ダブレツ ト dd: Double doublet
m：マルチプレツ ト m: Multiplet
br：ブロード br: Broad
J：カップリング定数 J: Coupling constant
Hz ： へノレツ  Hz: Henolet
CDC13：重クロ口ホルム ' D20：重水 ' CDC1 3 : Heavy-duty mouth form 'D 20 : Heavy water'
反応式における略号の意味を以下に示す。  The meanings of the abbreviations in the reaction formula are shown below.
Ac：ァセチノレ基 Ac: acetinole group
Boc :tert-ブトキシカルボニル基  Boc: tert-butoxycarbonyl group
Et：ェチル基  Et: ethyl group
Me：メチル基  Me: methyl group
Ms： メタンスルホニル基  Ms: Methanesulfonyl group
P B ニトロベンジル基 P B Nitrobenzyl group
P Z φ -二トロべンジルォキシカルボニル基  P Z φ -Nitrobenziloxycarbonyl group
TBDMS： ri-ブチルジメチルシリル基  TBDMS: ri-butyldimethylsilyl group
TFA： トリフルォロ酢酸  TFA: trifluoroacetic acid
THP：テトラヒドロビラニル基  THP: Tetrahydrobiranyl group
Tr： 卜リチル基 一 Tr: Trityl group one
Ts :p-トルエンスルホニル基 Ts: p-toluenesulfonyl group
実施例 1  Example 1
C1R, 5S.6S)-6-[(R)- 1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2-[(2S, 4S)-2- (N-メチルピペリジン- 4-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ] -1-カノレバペン - 2- ェ厶 -3-カルボン璲  C1R, 5S.6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2- (N-methylpiperidine-4-inole) pyrrolidine-4- Ilthio] -1-canolebapene-2-am-3-carbone
1)  1)
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窒素気流中、氷冷下、 β-ニトロべンジル （1R, 5S, 6S)- 2-ジフヱノキシホ スホリルォキシ -6-[(R)-:i -ヒドロキシェチノレ]- 1-メチル -卜カノレバペン- 2- ェム -3 -カルボキシラート （2.50g, 4.2mmol) のァセトニトリゾレ（60ml) 溶 液に、 N, N-ジイソプロピルェチルアミン （1.74ml， I0mmol)、次いで （2S, 4S) - 4-メルカプト- 2- (N-メチルピぺリジン - 4 -ィノレ) - N- (p-ニトロベンジ ルォキシ力ルボニル）ピロリジン トリフノレォ口酢酸塩 [2.30& 4.6mmol,参 考例 1の化合物] のァセトニトリル（60ml)溶液を滴下した。 0°Cで 15時間 撹拌した後、析出物を濾取し、ァセトニトリルで洗浄後、乾燥し -二ドロべ ンジル （1R, 5S, 6S)-6-[(R) - 1 -ヒドロキシェチル] - 1 -メチル -2-[(2S, 4S)-2- (N-メチルビペリジン- 4-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ] -1 -力ルバ ペン- 2-ェ厶 -3-カルボキシラート （2· 12 収率： 69.7%) を得た。
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Β-Nitrobenzyl (1R, 5S, 6S) -2-diphenyloxyphosphoryloxy-6-[(R)-: i-hydroxyethynole] -1-methyl-tocanolevapen-2 in a nitrogen stream under ice-cooling In a solution of hem-3-carboxylate (2.50 g, 4.2 mmol) in acetonitrile (60 ml) was added N, N-diisopropylethylamine (1.74 ml, 10 mmol), then (2S, 4S) -4-mercapto- Acetonitrile (60 ml) solution of 2- (N-methylpiperidine-4-inole) -N- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine trifinoleate acetate [2.30 & 4.6 mmol, compound of Reference Example 1] is added dropwise. did. After stirring at 0 ° C for 15 hours, the precipitate was collected by filtration, washed with acetonitrile, dried and dried. -Nidobenzil (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1 -Methyl-2-[(2S, 4S) -2- (N-methylbiperidine-4-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -1 -Hyrruba pen-2-em-3-carboxylate (2 · 12 yield: 69.7%).
IR (KBr) cm—1： 1770, 1700, 1520, 1345 IR (KBr) cm— 1 : 1770, 1700, 1520, 1345
NMR (CDC13) δ： 1.28 (3Η, d, J = 8Hz), 1.36 (3H, d, J = 7Hz), 1.2〜 NMR (CDC1 3) δ: 1.28 (3Η, d, J = 8Hz), 1.36 (3H, d, J = 7Hz), 1.2~
2.2 (9H, m), 2.25 (3H, s), 2.2 (1H, m), 2.8—3.2 (3H, m), 3.2— 3.6 (3H, m), 3.97 (1H， m), 4.2—4.35 (2H, m), 5.15-5.3 (3H, m), 5.53 (2H, d, J = 13Hz), 7.56 (2H, d, J = 9Hz), 7.70 (2H, d, J = 8Hz), 8.27 (2H, d, J = 8Hz), 8.28 (2H, d, J = 9Hz) 一 2.2 (9H, m), 2.25 (3H, s), 2.2 (1H, m), 2.8—3.2 (3H, m), 3.2—3.6 (3H, m), 3.97 (1H, m), 4.2—4.35 ( 2H, m), 5.15-5.3 (3H, m), 5.53 (2H, d, J = 13Hz), 7.56 (2H, d, J = 9Hz), 7.70 (2H, d, J = 8Hz), 8.27 (2H , d, J = 8Hz), 8.28 (2H, d, J = 9Hz) one
2) 2)
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窒素気流中、氷冷下、 -ニトロべンジル （1R, 5S, 6S) - 2-ジフ ノキシホ スホリルォキシ - 6- [(R) -卜ヒ ドロキシェチノレ] - 1 -メチル-： I -カノレノくぺン - 2- ェム- 3-カルボキシラー ト （3.86g, 6.5mmol) のァセ トニ ト リル溶液 (184ml) に （2S， 4S)-4-メルカプト- 2- (N-メチルビペリジン- 4 -ィノレ) -N -
Figure imgf000035_0001
In a nitrogen stream, under ice cooling, -Nitrobenzyl (1R, 5S, 6S)-2-Difnoxyphosphoryloxy-6- [(R)-Hydroxyloxetinole]-1-Methyl-: I -Canolenopan- (2S, 4S) -4-Mercapto-2- (N-methylbiperidine-4-inole) was added to a solution of 2-em-3-carboxylate (3.86 g, 6.5 mmol) in acetonitrile (184 ml). N-
(p -二トロベンジルォキシ力ルボニル）ピ口リジン 塩酸塩 [2.88g, 6.9mmol, 参考例 2の化合物] のァセトニトリル溶液（57ml)、次いで N, N-ジィソプロ ピルェチルァミン（2.61ml, 15mmol)を滴下した。 0°Cで 7時間撹拌した後、 反応溶液に酢酸ェチル （850ml) を加え、有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （Wakogel™ C- 300,酢酸ェチル） に付し、_ρ-二ト口 ベンジル （1R, 5S, 6S)-6- [(R)-卜ヒ ドロキシェチル] - 1-メチル -2 - [(2S, 4S) -2- (N-メチノレビペリジン- 4-ィノレ）ピロリジン- 4 -ィルチオ] -卜力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボキシラート （3.74g，収率： 79.5 %) を得た。 A solution of (p-nitrobenzyloxycarbonyl) pipalysine hydrochloride [2.88 g, 6.9 mmol, compound of Reference Example 2] in acetonitrile (57 ml), and then N, N-diisopropylpropyrethylamine (2.61 ml, 15 mmol) It was dropped. After stirring at 0 ° C for 7 hours, ethyl acetate (850 ml) was added to the reaction solution, and the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel ™ C-300, ethyl acetate) to give _ρ-nitro-2-benzyl (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -trihydroxylethyl] -1-methyl -2-[(2S, 4S) -2- (N-methinoleviperidin-4-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -tolueneba pen-2-em-3-carboxylate (3.74 g, Yield: 79.5%).
各種機器データは、 実施例 1 - 1) の化合物と一致した。  Various instrument data were consistent with the compounds of Examples 1-1).
3)  3)
Figure imgf000035_0002
前記反応で得られた化合物 （1.12g, 1.55mmol) のテトラヒ ドロフラン (31ml) 溶液に、 エタノール （5ml)、 0.25M 3 -モルホリノプロパンスルホン 酸ナ ト リウム緩衝液 （pH7.0, 31ml) および 10 %パラジウム-炭素触媒 (750mg) を加え、水素気流中、室温で 3時間撹拌した。 反応混合物から触媒 を濾別し、有機溶媒を減圧留去した後、 水層の不溶物を濾去した。 得られた 瀘液を 20mlに濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（YMC'GEL™ ODS- AQ 120-S50, 20 %メタノーノレ水溶液） に付し、 目的画分を濃縮、凍結乾燥 することにより、標記化合物 （556mg,収率: 87.5 %) を得た。
Figure imgf000035_0002
To a solution of the compound obtained in the above reaction (1.12 g, 1.55 mmol) in tetrahydrofuran (31 ml) was added ethanol (5 ml), 0.25 M sodium morpholinopropanesulfonate buffer solution (pH 7.0, 31 ml) and 10 ml. % Palladium-carbon catalyst (750 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen stream. Catalyst from reaction mixture After filtration, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the insoluble matter in the aqueous layer was removed by filtration. The filtrate obtained was concentrated to 20 ml, subjected to reverse phase column chromatography (YMC'GEL ™ ODS-AQ 120-S50, 20% aqueous methanol solution), and the target fraction was concentrated and lyophilized to give the title. The compound (556 mg, yield: 87.5%) was obtained.
IR (KBr) cm'1 ： 1750, 1590, 1390 IR (KBr) cm ' 1 : 1750, 1590, 1390
NMR (CDC13) δ ： 1.21 (3H， d, J = 7Hz), 1.29 (3H, d, J = 6Hz), 1.2〜 NMR (CDC1 3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7Hz), 1.29 (3H, d, J = 6Hz), 1.2~
1.82 (6H, m), 1·84〜2·16 (2H, m)， 2.53 ひ H, m), 2.74 (3H, s), 2.7—3.12 (3H， m), 3.12—3.5 (4H, m), 3.9 (1H, m), 4.13-4.32 (2H, m)  1.82 (6H, m), 1.84-21.6 (2H, m), 2.53h H, m), 2.74 (3H, s), 2.7-3.12 (3H, m), 3.12-3.5 (4H, m ), 3.9 (1H, m), 4.13-4.32 (2H, m)
実施例 2  Example 2
(IR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- (N -ェチルビペリジン- 4-ィノレ）ピロリジン - 4-ィルチオ]- 6- [(R)-卜ヒドロキシェチル] - メチノレ- 1-カノレバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸  (IR, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N-Ethylbiperidine-4-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -trihydroxyethyl] -methinole- 1-canolebapene-2-em-3-carboxylic acid
1) 1)
Figure imgf000036_0001
p-ニトロべンジル ひ R, 5S, 6S)- 2-ジフエノキシホスホリルォキシ - 6-
Figure imgf000036_0001
p-nitrobenzyl (R, 5S, 6S)-2-Diphenoxyphosphoryloxy-6-
[(R)- :i -ヒドロキシェチノレ]- 1-メチル- 1-カノレバペン- 2 -ェム -3 -カルボキ シラート（595mg, L0mmol)、 (2S, 4S)-2 -（N-ェチルビペリジン- 4-ィノレ) - 4-メルカプ卜 N-(p -ニトロべンジルォキシカルボ二ノレ）ピロリジン 塩酸塩 (463mg, L08mmol,参考例 1と同様にして製造)、 N, N-ジイソプロピルェ チルァミン （0.4ml, 2.3mmol)およびァセ卜二トリノレ（28ml) を用いて、実 施例 1-1) と同様の反応を行うことにより、 -ニトロべンジル （IR, 5S, 6S)- 2-[(2S, 4S) - 2- (N-ェチルビペリジン— 4 -ィノレ) -N-(p-ニトロペンジノレオキ シカルボニル）ピロリジン- 4-イノレチォ] - 6- [(R)-卜ヒドロキシェチル〕 - 1- メチル -卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート （479mg,収率： 64.9 %) を得た。 IR (KBr) cm- 1770, 1700， 1520, 1345 [(R)-: i-Hydroxyethynole] -1-methyl-1-canolebapene-2-em-3-carboxylate (595 mg, L0 mmol), (2S, 4S) -2--(N-ethylpyperidine- 4-inole)-4-mercapto N- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine hydrochloride (463 mg, L08 mmol, produced in the same manner as in Reference Example 1), N, N-diisopropylethylamine (0.4%) -Nitrobenzyl (IR, 5S, 6S)-2-[() by performing the same reaction as in Example 1-1) using acetic acid nitrinole (28 ml) and acetonitrile (28 ml). 2S, 4S)-2- (N-Ethylbiperidine-4 -inole) -N- (p-Nitropendinoleoxycarbonyl) pyrrolidine-4- Inolethio]-6-[(R) -Trihydroxyethyl]-1 -Methyl-tril-lubapen-2-em-3-carboxylate (479 mg, yield: 64.9%) was obtained. IR (KBr) cm-1770, 1700, 1520, 1345
2) 2)
Figure imgf000037_0001
前記反応で得られた化合物 （460mg， 0.62mmol)、 テトラヒドロフラン (12ml). エタノール （2ml)、 0.25M 3-モルホリノプロパンスルホン酸ナト リウム緩衝液（pH7.0, 12ml) および 10 %パラジウム-炭素触媒 (300mg)を 用いて、実施例 1- 3) と同様の反応を行うことにより、標記化合物 （189mg， 収率： 72.3 %) を得た。
Figure imgf000037_0001
Compound obtained in the above reaction (460 mg, 0.62 mmol), tetrahydrofuran (12 ml). Ethanol (2 ml), 0.25 M sodium 3-morpholinopropanesulfonate buffer (pH 7.0, 12 ml) and 10% palladium-carbon catalyst The title compound (189 mg, yield: 72.3%) was obtained by performing the same reaction as in Example 1-3) using (300 mg).
IR (KBr) cm—1： 1750, 1590, 1390 IR (KBr) cm— 1 : 1750, 1590, 1390
実施例 3 Example 3
(IR, 5S, 6S)-2- [(2S, 4S)-2- (N, N-ジメチル -4-ピペリジニォ)ピロリ ジン- 4-ィルチオ] -6 - [ (R)- 1-ヒ ドロキシェチノレ Ί-；! -メチル -卜カノレバペン- 2-ェム- 3-カルボキシラート  (IR, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N, N-dimethyl-4-piperidinio) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(R) -1-Hydroxyshetinole Ί -;! -Methyl -Tokanorevapen-2-em-3-carboxylate
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
P-二トロべンジル （1R， 5S, 6S)- 6- [(R) - l-ヒドロキシェチル] - 1 -メチ ル- 2- [ (2S， 4S) - 2- (N-メチルビペリジン- 4-ィル）ピロリジン- 4-ィルチ ォ] - 1 -力ルバペン- 2-ェム - 3-カルボキシラート [l.Og, 1.38mmol,実施例 1 - 1 ) の化合物] のアセ トン （25ml) 溶液によう化メチル （0.86ml, 13.8 mmol) を加えた。 室温にて 15時間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。 得られた残渣、 テトラヒドロフラン （20ml)、 エタノール （20ml)、 0.25M 3-モルホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝液 （pH7.0, 31ml) および 10 Q/oパラジウム-炭素触媒 (750mg) を用いて、 実施例 3) と同様の反応 を行うことにより、 標記化合物 （402mg,収率： 69.3 %) を得た。 P-Nitrobenzil (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -l-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2- (N-methylbiperidine-4 A solution of [-yl) pyrrolidine-4-ylthio] -1--1-l-lubapen-2-em-3-carboxylate [l.Og, 1.38 mmol, compound of Example 1-1) in acetone (25 ml) Methyl iodide (0.86 ml, 13.8 mmol) was added. After stirring at room temperature for 15 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Using the obtained residue, tetrahydrofuran (20 ml), ethanol (20 ml), 0.25 M sodium 3-morpholinopropanesulfonate buffer (pH 7.0, 31 ml) and 10 Q / o palladium-carbon catalyst (750 mg) Reaction similar to Example 3) The title compound (402 mg, yield: 69.3%) was obtained.
IR (KBr) cm' 1： 1750, 1590, 1390 IR (KBr) cm ' 1 : 1750, 1590, 1390
NMR (D2〇) δ ： 1.21 (3Η, d, J = 7Hz), 1.29 (3H, d, J = 6Hz), 1.2- 1.5 (2H, m), 1.63-2.15 (6H, m), 2.54 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.15 (3H, s)， 2.84—3.6 (7H, m), 3.78 (1H, m), 4.13—4.33 (2H, m) NMR (D 2 〇) δ: 1.21 (3 Η, d, J = 7 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6 Hz), 1.2-1.5 (2H, m), 1.63-2.15 (6H, m), 2.54 ( 1H, m), 3.08 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.84—3.6 (7H, m), 3.78 (1H, m), 4.13—4.33 (2H, m)
実施例 4  Example 4
OR 5S. 6S)-2-[(2S, 4S)-2- (ァゼチジン- 3-ィル）ピロリジン- 4-ィル チォ Ί-6- [(R)-卜ヒ ドロキシェチル] -：! -メチル - 1-カノレバペン- 2 -ェム- 3- カルボン酸  OR 5S. 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (azetidine-3-yl) pyrrolidine-4-ylthio Ί-6- [(R) -trihydroxicetyl]-:! -methyl -1-Canolebapene-2-Em-3-carboxylic acid
1)  1)
Figure imgf000038_0001
ニトロべンジル （1R, 5S, 6S) - 2-ジフエノキシホスホリルォキシ -6 - [(R) - 1-ヒドロキシェチノレ]- 1 -メチル - 1-カノレバペン- 2-ェム - 3-カルボキ シラート （83mg, 0.14mmol) および （2S， 4S)— 4-メノレカプト— Ν-(ί>—ニト 口ペンジノレオキシカルボニル) -2-[N-0-ニトロペンジノレオキシカルボニル） ァゼチジン- 3-ィノレ]ピロリジン （73mg, 0.14mmol,参考例 4の化合物）を用 いて、実施例 1-2) と同様の反応を行うことにより、 -ニトロべンジル （1R, 5Sr 6S)-6- [(R)- 1-ヒ ドロキシェチル] - 1-メチル - 2- [(2S, 4S)-2-[N-( >- ニトロべンジルォキシカルボ二ノレ） ァゼチジン- 3-ィノレ]ピロリジン- 4-ィル チォ] - カノレバペン- 2-ェム- 3-カルボキシラート （86.8mg,収率： 72.2 %) を得た。
Figure imgf000038_0001
Nitrobenzyl (1R, 5S, 6S)-2-diphenoxyphosphoryloxy-6-[(R)-1-hydroxyethynole] -1-methyl- 1-canolebapen-2-em-3- Carboxylate (83mg, 0.14mmol) and (2S, 4S)-4-menolecapto-Ν- (ί> -nitopenidinoleoxycarbonyl) -2- [N-0-Nitropentinoleoxycarbonyl) azetidine-3- Inore] pyrrolidine have use a (73 mg, 0.14 mmol, reference example compound 4), the same reaction as in example 1-2), - a nitro base Njiru (1R, 5S r 6S) -6- [( R) -1-Hydroxyshetyl] -1-methyl-2--2-[(2S, 4S) -2- [N- (> -nitrobenzyloxycarbinole) azetidine-3-inole] pyrrolidine-4-y Ruthio] -canolebapene-2-em-3-carboxylate (86.8 mg, yield: 72.2%) was obtained.
IR (KBr) cm" 1： 1770, 1700, 1600， 1520, 1340 IR (KBr) cm " 1 : 1770, 1700, 1600, 1520, 1340
XMR (CDCla) δ： 1.28 (3Η, d, J = 8Hz)， 1.35 (3H, d, J = 7Hz), 1.72 (1H, m), 2.32-2.72 (2H, m), 2.95-3.50 (4H, m), 5.10-5.34 (5H, m), 5.53 (1H. d, J = 15Hz), 7.51 (4H, d, J = 9Hz), 7.66 (2H, d, J = 9Hz), 8.22 (6H, d, J = 9Hz) XMR (CDCla) δ: 1.28 (3Η, d, J = 8Hz), 1.35 (3H, d, J = 7Hz), 1.72 (1H, m), 2.32-2.72 (2H, m), 2.95-3.50 (4H, m), 5.10-5.34 (5H, m), 5.53 (1H.d, J = 15Hz), 7.51 (4H, d, J = 9Hz), 7.66 (2H, d, J = 9Hz), 8.22 (6H, d, J = 9Hz)
2)  2)
Figure imgf000039_0001
前記反応で得られた化合物 （86.8mg, O.lOmmol) のテトラヒドロフラン (3ml) および 0.1M 3-モルホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝液 (3ml)の混合液に 10%パラジゥム-炭素触媒 [33mg,あらかじめ水素気流下、 0.1M 3-モルホリノプロパンスルホン酸ナトリゥム緩衝液で 1時間撹拌して 活性化した]を加え、 この混合物を水素気流中、室温で 2時間撹拌した。 反応 混合物から触媒を濾別し、濾液を酢酸ェチル（5ml) で洗浄し、水層の不溶物 を濾去した。 得られた濾液を 3ml程度に濃縮した。 残渣を逆相カラムクロマ トグラフィ一 （LC- SORB™ SP-B- ODS, 10 %メタノール水溶液） に付し、 目的画分を濃縮、凍結乾燥することにより、標記化合物（14.4mg，収率： 38.8 %) を得た。
Figure imgf000039_0001
To a mixture of the compound obtained in the above reaction (86.8 mg, O.lOmmol) in tetrahydrofuran (3 ml) and 0.1 M sodium 3-morpholinopropanesulfonate buffer (3 ml) was added 10% palladium-carbon catalyst [33 mg, previously hydrogen In a stream of air, the mixture was activated by stirring with 0.1 M sodium 3-morpholinopropanesulfonate buffer for 1 hour], and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in a stream of hydrogen. The catalyst was filtered off from the reaction mixture, the filtrate was washed with ethyl acetate (5 ml), and the insoluble matter in the aqueous layer was removed by filtration. The obtained filtrate was concentrated to about 3 ml. The residue was subjected to reverse phase column chromatography (LC-SORB ™ SP-B-ODS, 10% aqueous methanol solution), and the target fraction was concentrated and lyophilized to give the title compound (14.4 mg, yield: 38.8%). ).
IR (KBr) cm -1： 1750, 1600, 1390 IR (KBr) cm- 1 : 1750, 1600, 1390
NMR (D2〇） δ： 1.18 (3H， d, J = 8Hz), 1.27 (3H, d, J = 7Hz), 2.48 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 14, 4Hz), 3.03〜3.30 (3H， m), 3.32-3.57NMR (D 2 〇) δ: 1.18 (3H, d, J = 8 Hz), 1.27 (3H, d, J = 7 Hz), 2.48 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 14, 4 Hz), 3.03 to 3.30 (3H, m), 3.32-3.57
(3H, m), 3.76 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.20 (4H, m) 実施例 5 (3H, m), 3.76 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.20 (4H, m) Example 5
OR 5S, 6S)- 6- [(R)- l-ヒ ドロキシェチル] - 1-メチル -2-[(2S， 4S)-2- (N-メチルァゼチジン- 3 -ィノレ）ピロリジン- 4 -ィルチオ] - 1-カノレバペン - 2- ェム- 3-カルボン酸  OR 5S, 6S) -6-[(R) -l-hydroxyshethyl]-1-methyl-2-[(2S, 4S) -2- (N-methylazetidine-3-inole) pyrrolidine-4-ylthio]- 1-canolebapene-2-em-3-carboxylic acid
1) 3/06102 1) 3/06102
一 38—
Figure imgf000040_0001
ニトロべンジル ひ R, 5S, 6S)- 2-ジフエノキシホスホリルォキシ - 6- [(R)- l-ヒドロキシェチル ]- 1-メチル -卜カノレバペン- 2-ェム- 3-カルボキ シラート （300mg， 0.50mmol) および （2S, 4S)— 4—メノレカプト— 2— (N-メ チルァゼチジン _3_ィル) - N-( -二トロべンジルォキシカルボニル）ピロリジ ン 塩酸塩（195mg, 0.50mmol,参考例 5の化合物） を用いて、実施例卜 1) と同様の反応を行うことにより、 P-ニトロべンジル ひ R, 5S, 6S)-6-[(R)- トヒドロキシェチル] - 1-メチノレ- 2-[(2S, 4S)- 2-(N-メチルァゼチジン - 3 - ィル) -N - (/)-ニトロペンジノレオキシカルボニル）ピロリジン- 4-ィルチオ]- 1- 力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラー卜 （280mg，収率： 80 %) を得た。 IR (KBr) cm-'： 1770, 1700, 1520, 1350 One 38—
Figure imgf000040_0001
Nitrobenzyl (R, 5S, 6S) -2-Diphenoxyphosphoryloxy-6-[(R) -l-hydroxyethyl] -1-methyl-tocanolevapene-2-em-3-carboxylate (300 mg, 0.50 mmol) and (2S, 4S) -4-Menolecapto-2- (N-methyltylazetidine_3_yl) -N-(-ditrobenzoyloxycarbonyl) pyrrolidine hydrochloride (195 mg, 0.50 mmol) mmol, the compound of Reference Example 5), and performing the same reaction as in Example 1) to obtain P-nitrobenzyl (R, 5S, 6S) -6-[(R) -tohydroxyethyl. ]-1-Methinole-2-[(2S, 4S) -2- (N-methylazetidine-3-yl) -N-(/)-nitropentinoleoxycarbonyl) pyrrolidine-4-ylthio] -1-force Lubapen-2-em-3-carboxylate (280 mg, yield: 80%) was obtained. IR (KBr) cm- ': 1770, 1700, 1520, 1350
2) 2)
Figure imgf000040_0002
前記反応で得られた化合物 （I40mg, 0.20mmol) を用いて、実施例 1-2) と同様の反応を行うことにより、標記化合物 (42m&収率： 55 %) を得た。 IR (KBr) cm- 1： 1750, 1590, 1390
Figure imgf000040_0002
The same reaction as in Example 1-2) was carried out using the compound (I40 mg, 0.20 mmol) obtained in the above reaction to give the title compound (42 m & yield: 55%). IR (KBr) cm- 1 : 1750, 1590, 1390
実施例 6 Example 6
(IR, 5S, 6S)-2-[(2S. 4S)-2-( , N-ジメチノレ- 3-ァゼチジニォ）ピロリ ジン- 4-ィルチオ] -6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル] - 1 -メチル-; [-力ゾレノくぺン- 2 -ェム- 3-カルボキシラート (IR, 5S, 6S) -2-[(2S.4S) -2- (, N-Dimethinole-3-azetidinio) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1 -Methyl-; [-Zolenopan-2-ene-3-carboxylate
Figure imgf000041_0001
-ニトロべンジル （1R， 5S， 6S)-6 - [(R)-l-ヒ ドロキシェチル] - 1-メチ ル- 2- [ (2S， 4S)- 2- (N-メチルァゼチジン- 3-ィノレ) - N- (>-二トロべンジル ォキシカルボニル）ピロリジン- 4-ィルチオ]-; I-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボキシラート [140mg, 0.20mmol,実施例 5- 1) の化合物] を用いて、 実施 例 3と同様の反応を行うことにより、標記化合物 （32mg,収率：40.6%) を ί守/
Figure imgf000041_0001
-Nitrobenzyl (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -l-hydroxyshethyl]-1-methyl-2- [[2S, 4S) -2- (N-methylazetidine-3-inole) -N-(>-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-4-ylthio]-; I-capryl-2-en-3-carboxylate [140 mg, 0.20 mmol, compound of Example 5-1) And performing the same reaction as in Example 3 to give the title compound (32 mg, yield: 40.6%).
IR (KBr) cm—1 ： 1750, 1590, 1390 IR (KBr) cm— 1 : 1750, 1590, 1390
実施例 7 Example 7
(1R, 5S, 6S)-2-f(2S, 4S)- 2- (N-ェチルァゼチジン- 3-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ] -6-「（R)-l -ヒ ドロキシェチル] -1-メチル -卜力ルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸  (1R, 5S, 6S) -2-f (2S, 4S) -2- (N-ethylazetidine-3-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -l-hydroxyxethyl] -1- Methyl-l-lubapen-2-em-3-carboxylic acid
1) 1)
Figure imgf000041_0002
-ニトロベンジル （1R, 5S( 6S)-2 -ジフエノキンホスホリルォキシ - 6- [( R ) - 1 -ヒ ドロキシェチル] - 1 -メチル - 1 -力ルバペン- 2 -ェム - 3 -力ルボキ シラート （168mg, 0.28mmol) および （2S， 4S)- 2- (N-ェチルァゼチジン - 3 -ィル） - 4-メルカプト- N- ()-二トロべンジルォキシカルボ二ノレ）ピロリジン 塩酸塩 （U3mg, 0.28mmol，参考例 6の化合物） を用いて、 実施例卜 1) と 同様の反応を行うことにより -ニトロべンジル （1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S )_ 2 - ( N -ェチルァゼチジン- 3 -ィル) - N - (p -ニトロべンジルォキシカルボ ニル）ピロリジン- 4-ィルチオ]- 6- [(R)-l-ヒ ドロキシェチル] - メチル -1- ,n
Figure imgf000041_0002
-Nitrobenzyl (1R, 5S ( 6S) -2 -Diphenoquinephosphoryloxy-6-[(R) -1 -Hydroxyshetyl]-1-Methyl-1 -Power Lubapen-2-Em-3 -Power Ruboxylate (168mg, 0.28mmol) and (2S, 4S) -2- (N-ethylethylazetidine-3-yl) -4-mercapto-N-()-nitrobenzoyloxycarbonole) pyrrolidine hydrochloride (U3mg, 0.28mmol, the compound of Reference Example 6) and the same reaction as in Example 1) was performed to obtain -nitrobenzyl (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) _ 2- (N-Ethylazetidine-3-yl) -N- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -l-hydroxyxethyl] -methyl-1- , n
― 40—  ― 40―
力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート （130mg,収率： 65 %) を得た c IR (KBr) cm—1： 1770, 1700, 1520, 1350 Power Rubapen - 2 E arm 3-carboxylate (130 mg, yield: 65%) c IR (KBr ) which was obtained cm- 1: 1770, 1700, 1520 , 1350
2)  2)
Figure imgf000042_0001
前記反応で得られた化合物 (130mg, 0.18mmol) を用いて、 実施例 1-3) と同様の反応を行うことにより、標記化合物（38mg,収率：52.4 %) を得た。 IR (KBr) cm" 1： 1750, 1590, 1390
Figure imgf000042_0001
The title compound (38 mg, yield: 52.4%) was obtained by performing the same reaction as in Example 1-3) using the compound (130 mg, 0.18 mmol) obtained in the above reaction. IR (KBr) cm " 1 : 1750, 1590, 1390
参考例 1 Reference example 1
(2S, 4S)- 4-メルカプト- 2- (N-メチルビペリジン- 4 -ィル) ニトロ ベンジルォキシカルボニル）ピロリジン トリフルォロ酢酸塩  (2S, 4S) -4- 4-Mercapto-2- (N-methylbiperidin-4-yl) nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine trifluoroacetate
1)  1)
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002
L-ヒドロキシプロリン メチルエステル塩酸塩 (8.2 & 45.2mmol) の水溶 液 （40ml) に、 室温でトリェチルァミン （7.54ml, 54.2mmol) を加え、 次 いで 2- (お rt -ブトキシカルボ二ルチオ）- 4, 6-ジメチルピリミジン （10.8g, 45mmol) のジォキサン溶液 （80ml) を加えた。 反応溶液を室温で 1.5時間 撹拌後、減圧下にジォキサンを留去し、残渣を酢酸ェチル（250ml)で抽出し た。 有機層を 0.IN水酸化ナ卜リゥム水溶液、希塩酸、水、飽和食塩水の順に 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（Wakogel™ C - 300， 5 %メタノール-塩化メ チレン） に付し、 N-ieri-ブトキシカルボニノレ- L-ヒドロキシプロリン メチ ルエステル （9.3g，収率： 84 %) を得た。Triethylamine (7.54 ml, 54.2 mmol) was added to an aqueous solution (40 ml) of L-hydroxyproline methyl ester hydrochloride (8.2 & 45.2 mmol) at room temperature, and then 2- (rt-butoxycarbonylthio) -4 A solution of 1,6-dimethylpyrimidine (10.8 g, 45 mmol) in dioxane (80 ml) was added. After stirring the reaction solution at room temperature for 1.5 hours, dioxane was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (250 ml). The organic layer was washed successively with a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, dilute hydrochloric acid, water, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel ™ C-300, 5% methanol-methylene chloride) to give N-ieri-butoxycarboninole-L-hydroxyproline methyl ester (9.3 g, yield: 84%). ).
MR (CDC13) o： 1·38〜1·48 (9Η, m), L98—2.38 (2H， m), 3.40—3.72 (2H, m) , 3.86 (3H， s) , 4.35-4.58 (2H, m) MR (CDC1 3) o: 1 · 38~1 · 48 (9Η, m), L98-2.38 (2H, m), 3.40-3.72 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.35-4.58 (2H, m)
2)  2)
TBD SO
Figure imgf000043_0001
前記反応で得られた化合物 （14.0g, 57.1mmol) の N, N-ジメチルホルム 了ミ ド溶液 （150ml) に、 窒素気流中、 室温でィミダゾール （4.95g， 72.7 mmol)および ri-ブチルジメチルシリルクロリ ド (10.7g, 71.0mmol)をカロ え、 この溶液を室温で一夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチル （500ml) を加 え、 有機層を水で 2回、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮することにより、 （2S, 4R) - N-ieri-ブトキシカルボニル- 4 - teri-ブチルジメチルシロキン- L-プロリン メチルエステル （19g,収率： 92.6 %) を得た。 TBD SO
Figure imgf000043_0001
To a solution of the compound obtained in the above reaction (14.0 g, 57.1 mmol) in N, N-dimethylformamide (150 ml) was added imidazole (4.95 g, 72.7 mmol) and ri-butyldimethylsilyl at room temperature in a nitrogen stream at room temperature. Chloride (10.7 g, 71.0 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (500 ml) was added to the reaction solution, and the organic layer was washed twice with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain (2S, 4R) -N-ieri. Thus, -butoxycarbonyl-4-teri-butyldimethylsiloquine-L-proline methyl ester (19 g, yield: 92.6%) was obtained.
3) 3)
TBDMS0 '·._ TBDMS0 '
0H  0H
ヽ  ヽ
Boc 前記反応で得られた化合物 （19.0& 52.9mmol) のテトラヒドロフラン溶 液 （180ml) に、 窒素気流中、 塩化リチウム （4.49g, 106mmol)、 次いで水 素化ほう素ナトリウム （4.0g, 106mmol) を加えた。 この混合物にエタノー ル（180ml)を滴下し、反応溶液を室温で一夜撹拌した。 飽和塩化アンモニゥ 厶水溶液（100ml)をこの反応混合物に加えて過剰の還元剤を分解後、 この混 合物を減圧下に濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （500ml) で抽出し、 有機層を 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネジゥムで乾燥し、 減圧下に濃 縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C- 300, へキサン-酢酸ェチル （5 : 1 ) ] に付し、 （2S, 4R) - N- ieri-ブトキシカルボ二 ル- 4 -tert-ブチルジメチルシロキシ- 2 -ヒ ドロキシメチルピロ リ ジン ( 14.88 &収率： 84.9 %) を得た。 4) Boc Lithium chloride (4.49 g, 106 mmol) and then sodium borohydride (4.0 g, 106 mmol) were added to a tetrahydrofuran solution (180 ml) of the compound (19.0 & 52.9 mmol) obtained in the above reaction in a nitrogen stream. added. Ethanol (180 ml) was added dropwise to this mixture, and the reaction solution was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous solution of ammonium chloride (100 ml) was added to the reaction mixture to decompose excess reducing agent, and then the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate (500 ml), and the organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to gel chromatography on silica gel [Wakogel ™ C-300, hexane-ethyl acetate (5: 1)] to give (2S, 4R) -N-ieri-butoxycarbon-4-tert-butyl. Butyldimethylsiloxy-2-hydroxymethylpyrrolidine (14.88 & yield: 84.9%) was obtained. Four)
Figure imgf000044_0001
窒素気流中、 -78 °〇で ィ匕ォキサリル（2.89ml, 33.9mmol) の塩化メチレ ン溶液 （100ml) にジメチルスルホキシド （3.6ml, 50.7mmol) の塩化メチ レン溶液 (15ml)を滴下し、反応溶液を同温で 30分間撹拌した。 この混合物 に- 78°Cで (2S, 4R) - N_ τΐ-ブトキシカルボニル- 4- ri-ブチルジメチルシ ロキシ- 2-ヒドロキシメチルピ口リジン （8.0g， 24.2mmol) の塩化メチレン 溶液（50ml)を滴下し、 この混合物を同温で 30分間撹拌後、 トリェチルアミ ン （11.1ml, 79.8mmol) を加え、更に 30分間撹拌した。 反応混合物を塩ィヒ メチレン（200ml) に注ぎ、有機層を希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗い、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、 （2S, 4R) -N- ri-ブトキシ カルボ二ノレ- 4 -お rt-プチルジメチルシロキシ - 2-ホルミルピロリジンの油状 残渣を得た。
Figure imgf000044_0001
In a stream of nitrogen, a solution of dimethyl sulfoxide (3.6 ml, 50.7 mmol) in methylene chloride (15 ml) was added dropwise to a solution of methylene chloride (2.89 ml, 33.9 mmol) in methylene chloride (100 ml) at -78 ° C. The solution was stirred at the same temperature for 30 minutes. To this mixture was added a solution of (2S, 4R) -N_τ) -butoxycarbonyl-4-ri-butyldimethylsiloxy-2-hydroxymethylpiperidine (8.0 g, 24.2 mmol) in methylene chloride at -78 ° C (50 ml). Was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, then triethylamine (11.1 ml, 79.8 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dichloromethane (200 ml), and the organic layer was washed with diluted hydrochloric acid, water, and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give (2S, 4R) -N-ri. An oily residue of -butoxycarboninole-4-but-rt-butyldimethylsiloxy-2-formylpyrrolidine was obtained.
窒素気流中、氷冷下、 60 %水素化ナトリウム （l.Og, 25.0mmol) のテ卜ラ ヒドロフラン懸濁液（100ml)に、ェチル ジェトキシホスホリルァセタート (6.0 26.8mmol) を加え、 この溶液を同温度で 30分間撹拌した。 この反応 溶液に前記反応で得られた（2S， 4R) -N-tert-ブトキシカルボニル -4-ieri -ブ チルジメチルシロキシ - 2-ホルミルピロリジンのテトラヒドロフラン溶液 (20ml) を滴下し、 同温度で更に 30分間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチル (150ml) で抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー [Wakogel™ C-300,へキサン-酢酸ェチル（10： 1) ] に付し、 （E) - - [(2S, 4R)-N-お rt-ブトキシカルボニル -4-お rt-ブチルジメチルシロキシ ピロリジン- 2-ィル] ァクリゾレ酸 ェチルエステル （9.4g,収率： 97.5 %) を MR (CDCla) δ : 0.06 (6H， s), 0.88 (9H， s) , 1.30 (3H, d， J = 7Hz), 1.44 (9H, br s)， 1.84 (1H, m) , 2.10 (1H, m) , 3.48· (2H， m) , 4.12 (2H， q, J = 7Hz), 4.35 (1H， m), 5.88 (1H， br d， J = 16Hz), 6.86 (1H， m) To a suspension of 60% sodium hydride (l.Og, 25.0 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) under ice-cooling in a stream of nitrogen was added ethyl ethoxyphosphoryl acetate (6.0 26.8 mmol). The solution was stirred at the same temperature for 30 minutes. To this reaction solution, a solution of (2S, 4R) -N-tert-butoxycarbonyl-4-ieri-butyldimethylsiloxy-2-formylpyrrolidine (20 ml) in tetrahydrofuran obtained by the above reaction was added dropwise. Stir for 30 minutes. The reaction solution was extracted with ethyl acetate (150 ml), and the organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, hexane-ethyl acetate (10: 1)] to give (E)--[(2S, 4R) -N- and rt-butoxycarbonyl -4 -O-rt-butyldimethylsiloxypyrrolidine-2-yl] acrysoleic acid ethyl ester (9.4 g, yield: 97.5%) was converted to MR (CDCla) δ: 0.06 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.30 ( 3H, d, J = 7Hz), 1.44 (9H, brs), 1.84 (1H, m), 2.10 (1H, m), 3.48 · (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7Hz), 4.35 (1H, m), 5.88 (1H, br d, J = 16Hz), 6.86 (1H, m)
5)  Five)
Figure imgf000045_0001
よう化銅 （I) (50mg, 0.26mmol) および 1M ビニルマグネシウムブロミ ド テトラヒドロフラン溶液 （15ml) の混合物のテトラヒドロフラン溶液 (100ml) に、窒素気流下、 -78°Cでトリメチルシリルク口リ ド（3.18ml， 25.0 mmol) および (E)-3- [(2S, 4R) - N-ieri-ブトキシカルボ二ノレ- 4 - iert-ブチ ルジメチルシロキシピロリジン- 2-ィル] アクリル酸 ェチルエステル (2.0g, 5.0mmol) の混合物のテトラヒドロフラン溶液 （30ml) を 30分間か けて滴下した。 反応液を同温度で 2時間撹拌し、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液 （15ml) を加えた後、 酢酸ェチル （100ml) で抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C- 300,へキ サン-酢 ェチル （15 : 1)] に付し、 3- [(2S, 4R)- N- ri -ブトキシカルボ ニル- 4- -プチルジメチルシロキシピロリジン- 2-ィル] - 4-ペンテン酸 ェチルエステル （1.7g,収率： 79.4 %) を得た。
Figure imgf000045_0001
A mixture of copper (I) iodide (50 mg, 0.26 mmol) and a 1 M solution of vinylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (15 ml) was added to a tetrahydrofuran solution (100 ml) at −78 ° C. under a nitrogen stream at −78 ° C. ml, 25.0 mmol) and (E) -3-[(2S, 4R) -N-ieri-butoxycarbinole-4-ylert-butyldimethylsiloxypyrrolidine-2-yl] acrylic acid ethyl ester (2.0 g, A solution of the mixture (5.0 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise over 30 minutes. The reaction solution was stirred at the same temperature for 2 hours, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (15 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to gel chromatography on silica gel [Wakogel ™ C-300, hexane-ethyl acetate (15: 1)] to give 3-[(2S, 4R) -N-ri-butoxycarbonyl-4 --Butyldimethylsiloxypyrrolidine-2-yl]-4-pentenoic acid ethyl ester (1.7 g, yield: 79.4%) was obtained.
NMR (CDCla) δ 0.05 (6Η, s)， 0.86 (9H, s)， 1.24 (3H, t， J = 8Hz), 1.48 (9H， s), 1.66〜1·97 (2H, m)， 2.12-2.59 (2H, m), 3.10- 3.30 (2H， m), 3.33-3.70 (1H， m), 3.93-4.24 (3H, m), 4.30 (1H, m), 5.08 (1H, d, J = 10Hz), 5.11 (1H, d, J = 18Hz), 5.64 (1H, m)  NMR (CDCla) δ 0.05 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 8Hz), 1.48 (9H, s), 1.66-1.97 (2H, m), 2.12- 2.59 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.33-3.70 (1H, m), 3.93-4.24 (3H, m), 4.30 (1H, m), 5.08 (1H, d, J = 10Hz ), 5.11 (1H, d, J = 18Hz), 5.64 (1H, m)
6) TBD SO6) TBD SO
Figure imgf000046_0001
前記反応で得られた化合物 （1.7g, 3.98mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) を、水素化アルミニウムリチウム ひ 13mg, 2.98mmol) のテ卜ラヒ ドロフラン溶液（30ml) に、窒素気流下、 0°Cで加え、反応液を同温度で 1時 間撹拌した。 この溶液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液（5ml) を加えた後、酢 酸ェチル （100ml) で抽出した。 有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮 した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C-300,へ キサン-酉乍酸ェチル（5 : 1)] に付し、 3- [(2S, 4R)-N-ieri-ブトキシカルボ ニル- 4-お rt -プチルジメチルシロキシピロリジン- 2-ィル] ペンタ - 4-ェン - 卜オール （1.09g,収率： 59.9 %) を得た。
Figure imgf000046_0001
A solution of the compound (1.7 g, 3.98 mmol) obtained in the above reaction in tetrahydrofuran (10 ml) was added to a solution of lithium aluminum hydride (13 mg, 2.98 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) at 0 ° C under a nitrogen stream. And the reaction solution was stirred at the same temperature for 1 hour. To this solution was added a saturated aqueous sodium chloride solution (5 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, water, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, hexane-ethyl acetate (5: 1)] to give 3-[(2S, 4R) -N-ieri-butoxycarbonyl-4- [Rt-butyldimethylsiloxypyrrolidine-2-yl] penta-4-en-toluol (1.09 g, yield: 59.9%) was obtained.
NMR (CDC13) δ ： 0.04 (6H， s)， 0.86 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.50〜； 1.95 (4H, m)， 2.73 (1H， m), 3.12 (1H, dd, J = 12, 4Hz), 3.32〜3,77 (3H, m), 3.88—4.20 (1H, m), 4.32 (1H, m), 5.12 (2H, m), 5.64 (1H, m) » NMR (CDC1 3) δ: 0.04 (6H, s), 0.86 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.50~; 1.95 (4H, m), 2.73 (1H, m), 3.12 (1H, dd , J = 12, 4Hz), 3.32 to 3,77 (3H, m), 3.88 to 4.20 (1H, m), 4.32 (1H, m), 5.12 (2H, m), 5.64 (1H, m) »
7)  7)
Figure imgf000046_0002
前記反応で得られた化合物 （1.09g, 2.83mmol) のテトラヒドロフラン溶 液 （30ml) に、窒素気流中、撹拌下、 トリフヱニルホスフィン （1.0g， 3.81 mmol) およびフタルイミ ド（0.63g， 4.28mmol) を加え、氷冷下、 さらにジ ェチル ァゾジカルボキシラート （0.58ml, 3.68mmol)を加えた。 反応液を 同温度で 2時間撹拌し、酢酸ェチル （70ml) で抽出した。 有機層を水、飽和 食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。 残澄をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [WakogeP1 C- 300,へキサン -酢酸ェチル (6： 1)] に付し、 3- [(2S, 4R) - N- ri-ブトキシカルボニル- 4- iert-ブチルジメチルシロキシピロリジン- 2-ィノレ] - 5-フタルイミ ド - 1 -ペン テン （1.31g,収率： 90.0 %) を得た。
Figure imgf000046_0002
To a solution (1.09 g, 2.83 mmol) of the compound obtained in the above reaction in a solution (30 ml) of tetrahydrofuran was stirred in a nitrogen stream while stirring, and triphenylphosphine (1.0 g, 3.81 mmol) and phthalimid (0.63 g, 4.28 mmol) were added. ) Was added, and dimethyl azodicarboxylate (0.58 ml, 3.68 mmol) was further added under ice-cooling. The reaction solution was stirred at the same temperature for 2 hours, and extracted with ethyl acetate (70 ml). The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue is subjected to gel chromatography on silica gel [WakogeP 1 C-300, hexane -Ethyl acetate (6: 1)] to give 3-[(2S, 4R) -N-ri-butoxycarbonyl-4-iert-butyldimethylsiloxypyrrolidine-2-ynole] -5-phthalimid-1- Penten (1.31 g, yield: 90.0%) was obtained.
NMR (CDC13) δ : 0.03 (6Η, s), 0.84 (9H, s)， 1.42 (9H, s), 1.50〜1.93 (4H, m), 2.73 (1H， m), 3.20 (1H， dd, J = 12, 4Hz), 3.28-3.80 (3H, m), 3.84-4.17 (1H, m), 4.28 (1H, m)， 5.04—5.30 (2H, m)， 5.62 (1H, m), 7.71 (2H， m), 7.84 (2H, m) NMR (CDC1 3) δ: 0.03 (6Η, s), 0.84 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.50~1.93 (4H, m), 2.73 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 12, 4Hz), 3.28-3.80 (3H, m), 3.84-4.17 (1H, m), 4.28 (1H, m), 5.04-5.30 (2H, m), 5.62 (1H, m), 7.71 ( 2H, m), 7.84 (2H, m)
8)  8)
TBD SO
Figure imgf000047_0001
TBD SO
Figure imgf000047_0001
前記反応で得られた化合物 （25g, 48.5mmol) の塩化メチレン （75ml)溶 液に、 氷冷、 撹拌下、 トリフルォロ酢酸 （75ml) を加えた。 同温度で 2時間 撹拌後、 溶媒、 トリフルォロ酢酸を減圧留去した。 残渣のテトラヒドロフラ ン （100ml) 溶液に、 氷冷、 撹拌下、 トリエチルアミン （90ml) を加え、 更 に -ニトロべンジルォキシカルボニルクロリ ド （10.5g， 48.5mmol) のテト ラヒドロフラン （20ml) 溶液を滴下した。 同温度にて 1時間撹拌後、 溶媒を 減圧留去し、酢酸ェチル （200ml) を加えた。 有機層を、 水、 1N塩酸、 5 % 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 [Wakogel™ 0300，ヘプ夕ン-酢酸ェチル（2： 1)] に付し、 3 - [(2S, 4R)― 4- iert-ブチルジメチルシロキシ- N- (p -二トロベンジルォキシ力ルボニ ル）ピロリジン- 2 -ィノレ] - 5 -フタルイミ ド- 1 -ペンテン （23.47g,収率： 81.5 %) を得た。  To a solution of the compound (25 g, 48.5 mmol) obtained in the above reaction in methylene chloride (75 ml) was added trifluoroacetic acid (75 ml) under ice-cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 2 hours, the solvent and trifluoroacetic acid were distilled off under reduced pressure. Triethylamine (90 ml) was added to a solution of the residue in tetrahydrofuran (100 ml) under ice-cooling and stirring, and a solution of -nitrobenzyloxycarbonyl chloride (10.5 g, 48.5 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise. did. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate (200 ml) was added. The organic layer was washed with water, 1N hydrochloric acid, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ 0300, heptane-ethyl acetate (2: 1)], and 3-[(2S, 4R)-4-iert-butyldimethylsiloxy-N- (p [2-nitrobenzyloxycarbonyl] pyrrolidine-2-inole] -5-phthalimid-1-pentene (23.47 g, yield: 81.5%) was obtained.
NMR (CDC13) δ : 0.04 (6Η, s), 0.82 (9H, s), 1.50〜2.00 (4H, m) , 2.70 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.50-3.78 (3H， m), 4.12 (1H, m), 4.32 (1H, m), 5.0-5.30 (4H, m), 5.60 (1H, m), 7.50 (2H， br d, J = 8Hz)， 7.68-7.90 (4H, m), 8.24 (2H, br d， J = 8Hz) NMR (CDC1 3) δ: 0.04 (6Η, s), 0.82 (9H, s), 1.50~2.00 (4H, m), 2.70 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.50-3.78 (3H, m), 4.12 (1H, m), 4.32 (1H, m), 5.0-5.30 (4H, m), 5.60 (1H, m), 7.50 (2H, br d, J = 8Hz), 7.68-7.90 (4H , m), 8.24 (2H, br d, J = 8Hz)
9)
Figure imgf000048_0001
9)
Figure imgf000048_0001
前記反応で得られた化合物 （23.47g, 39.5mmol) のエタノール （250ml) 溶液に、 抱水ヒドラジン （5.82ml, 0.12mol) を加え、 室温にて 16時間撹拌 した。 溶媒を減圧留去し、酢酸ェチル（200ml) を加えた。 有機層を 8 %アン モニァ水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得 られた残渣のテトラヒドロフラン （200ml)溶液に、室温にてジ -ieri-ブチル ジカルボナート （8.72 0mmol)を加え、 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去 し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C-300,ヘプ タン-酢酸ェチル （2： 1) ] に付し、 5-tert-ブ、トキシカルボニルァミノ - 3 - [ (2S, 4R) - 4-ieri-ブチルジメチルシ口キシ- N- ( -二ト口ベンジルォキシカ ルボニル）ピロリジン- 2-ィル] - 1 -ペンテン （18.9&収率： 85.0 %) を得た。 NMR (CDC13) δ : 0.03 (3Η, s) . 0.05 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.3〜： 1.6 (2H, m) , 1.7-1.95 (2H, m) . 2.8—3.4 (3H, m), 3.6 (1H, m) , 4.13 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.98〜4.35 (4H, m), 4.58 (1H, m) , 7.55 (2H, d， J = 8Hz), 8.25 (2H, d, J = 8Hz) To a solution of the compound (23.47 g, 39.5 mmol) obtained in the above reaction in ethanol (250 ml) was added hydrazine hydrate (5.82 ml, 0.12 mol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate (200 ml) was added. The organic layer was washed with 8% aqueous ammonia and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. To a solution of the obtained residue in tetrahydrofuran (200 ml) was added di-ieri-butyl dicarbonate (8.720 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel gel chromatography [Wakogel ™ C-300, heptane-ethyl acetate (2: 1)] to give 5-tert-butyl and toxicoxycarbonylamino-3. -[(2S, 4R)-4-ieri-butyldimethylcyxoxy-N-(-dimethoxybenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-yl] -1-pentene (18.9 & yield: 85.0%) was obtained. Was. NMR (CDC1 3) δ:. 0.03 (3Η, s) 0.05 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.3~: 1.6 (2H, m), 1.7-1.95 (2H 2.8-3.4 (3H, m), 3.6 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.98-4.35 (4H, m), 4.58 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8Hz), 8.25 (2H, d, J = 8Hz)
10)  Ten)
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
前記反応で得られた化合物 （18.9g, 33.5mmol) のテトラヒドロフラン (100ml) 溶液を、 9-ボラビシクロ [3.3.1] ノナン （6.14g, 50.3薩 ol) のテ トラヒドロフラン （100ml) 溶液に、窒素気流下、室温にて加え、 3.5時間撹 拌した。 この反応液に水 （150ml) および過ほう素酸ナトリウム *四水和物 C31.0& 0.2mol) を加え、室温で 2時間撹拌した後、酢酸ェチル（200ml) で 抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ厶で乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C- 300,ヘプタン -酢酸ェチル (2： 1)] に付し、 5 - -ブトキシカルボニルァミ ノ - 3- [ ( 2S, 4R) - 4-ieri-ブチルジメチルシロキシ- N- 二トロベンジルォ キシカルボニル）ピロリジン- 2-ィル] -卜ペンタノ一ル （14.13g,収率： 72.5 %) を得た。 A solution of the compound (18.9 g, 33.5 mmol) obtained in the above reaction in tetrahydrofuran (100 ml) was added to a solution of 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (6.14 g, 50.3 s) in tetrahydrofuran (100 ml). The mixture was added at room temperature under a nitrogen stream and stirred for 3.5 hours. Water (150 ml) and sodium perborate * tetrahydrate (C31.0 & 0.2 mol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue is subjected to gel chromatography on silica gel [Wakogel ™ C- 300, Heptane-Ethyl acetate (2: 1)] to give 5-butoxycarbonylamino-3-[(2S, 4R) -4-ieri-butyldimethylsiloxy-N-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine -2-yl] -topentanol (14.13 g, yield: 72.5%) was obtained.
NMR (CDC13) δ ： 0.03 (3Η, s), 0.05 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.5-2.0 (6H, m), 2.35 (1H, m), 3.03—3.23 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.55〜3.89 (3H, m), 4.17 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.70 (1H, br), 5.24 (2H, m), 7.52 (2H, br d, J = 8Hz), 8.24 (2H, d， J = 8Hz) NMR (CDC1 3) δ: 0.03 (3Η, s), 0.05 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.5-2.0 (6H, m), 2.35 (1H, m) , 3.03-3.23 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.55 to 3.89 (3H, m), 4.17 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.70 (1H, br), 5.24 (2H , m), 7.52 (2H, br d, J = 8Hz), 8.24 (2H, d, J = 8Hz)
11) 11)
Figure imgf000049_0001
前記反応で得られた化合物 （1.56g, 2.6mmol) およびトリェチルァミン
Figure imgf000049_0001
Compound (1.56 g, 2.6 mmol) obtained from the above reaction and triethylamine
(0.37ml, 2.6mmol) のテトラヒドロフラン （15ml) 溶液に、氷冷、撹拌下、 塩化メタンスルホニル （0.21ml, 2.6mmol) を滴下した。 同温度で 1時間撹 拌した後、溶媒を減圧留去した。 残渣の塩化メチレン （10ml)溶液に、氷冷、 撹拌下、 トリフルォロ酢酸 （3.5ml) を加え、 同温度にて 1時間撹拌した。 溶 媒、 トリフルォロ酢酸を減圧留去して得られた残渣のテトラヒ ドロフラン (20ml)溶液に卜リエチルァミン （3ml) を加え、室温にて一晚撹拌した。 こ の反応液に、 室温、 撹拌下、 ジ - ieri-ブチルジカルボナート （599mg, 2.7 mmol) を加えた。 同温度で 1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、酢酸ェチ ルを加えた。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ フィー [WakogeP' C- 300,ヘプタン-酢酸ェチル （2 : 1)] に付し、 （2S, 4R) - 2- ( N-iert-ブトキシカルボニルピぺリジン- 4-イソレ） - 4- iert -ブチルジ メチルシ口キシ- N- (p-二ト口べンジルォキシカルボニル）ピロリ ジン (1.05g,収率： 69.9 %) を得た。 Methanesulfonyl chloride (0.21 ml, 2.6 mmol) was added dropwise to a solution of (0.37 ml, 2.6 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) under ice-cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. To a solution of the residue in methylene chloride (10 ml) was added trifluoroacetic acid (3.5 ml) under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Triethylamine (3 ml) was added to a solution of the residue obtained by evaporating the solvent and trifluoroacetic acid under reduced pressure, and the mixture was stirred at room temperature for one hour. To this reaction solution, di-ieri-butyl dicarbonate (599 mg, 2.7 mmol) was added at room temperature under stirring. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakoge P'C-300, heptane-ethyl acetate (2: 1)] to give (2S, 4R) -2- (N-iert-butoxycarbonylpiperidine). -4-Iert--4-iert-butyldimethylcycoxy-N- (p-dibenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.05 g, yield: 69.9%) was obtained.
NMR (CDC13) δ： 0.03 (3H, s)， 0.05 (3H， s), 0.84 (9H， s), 0·96〜1.30 (2H, m), 1.35〜1.62 (2H, m)， 1.44 (9H， s), 1.74-1.90 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.18-2.76 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.96-4.28 (3H, m), 3.34 (1H, m), 5.24 (2H， m), 7.52 (2H, d, J = 8Hz), 8.23 (2H, d, J = 8Hz) NMR (CDC1 3) δ: 0.03 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.84 (9H, s), 0 · 96~1.30 (2H, m), 1.35 to 1.62 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.74-1.90 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.18-2.76 (2H, m), 3.32 (1H , m), 3.61 (1H, m), 3.96-4.28 (3H, m), 3.34 (1H, m), 5.24 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8Hz), 8.23 (2H, d , J = 8Hz)
12)  12)
- Boc-Boc
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
前記反応で得られた化合物 （l.Og, 1.77mmol) のテトラヒドロフラン (10ml)溶液に、氷冷、撹拌下、 1Mふつ化テトラプチルアンモニゥム-テト ラヒドロフラン溶液（2ml, 2mmol)を加えた。 同温度にて 40分間撹拌し、飽 和塩化アンモニゥム水溶液（5ml)を加えた。 酢酸ェチルひ 0ml)を加え、有 機層を分取し、水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。残渣および卜リエチルァミン（0.25ml, 1.78mmol)のテ トラヒドロフラン （10ml) 溶液に、 氷冷、撹拌下、 塩化メタンスルホニル (0.14ml, 1.8mmol) を滴下した。 同温度にて 1時間撹拌した後、酢酸ェチル (10ml).水 aOml)を加えた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー [Wakogel™ C- 300,ヘプタン-酢酸ェチル（1 : 2)] に付し、 （2S, 41 -2-[1^- -ブトキシカルボニル） ピペリジン- 4 -ィル] -4-メ夕ンスル ホニノレオキシ- N-(p-ニトロべンジルォキシカルボ二ノレ）ピロリジン（852mg, 収率： 91.3 %) を得た。 To a solution of the compound obtained in the above reaction (l.Og, 1.77 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran (2 ml, 2 mmol) under ice-cooling and stirring. The mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes, and a saturated aqueous solution of ammonium chloride (5 ml) was added. Ethyl acetate (0 ml) was added, the organic layer was separated, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanesulfonyl chloride (0.14 ml, 1.8 mmol) was added dropwise to a solution of the residue and triethylamine (0.25 ml, 1.78 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 1 hour, ethyl acetate (10 ml) and water (aOml) were added. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to gel chromatography on silica gel [Wakogel ™ C-300, heptane-ethyl acetate (1: 2)] to give (2S, 41-2- [1 ^ -butoxycarbonyl) piperidine-4-y. ] -4-Mesulfon honinoleoxy-N- (p-nitrobenzyloxycarbinole) pyrrolidine (852 mg, yield: 91.3%) was obtained.
MR (CDC13) δ： 1.0—1.3 (2Η, m), 1.4〜1·7 (2Η, m), 1.44 (9H, s), 1.9-2.4 (3H, m), 1.45〜； 1.76 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.45 (1H, m), 4.04-4.30 (4H, m), 5·14〜5.36 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8Hz), 8.25 (2H, d, J = 8Hz) MR (CDC1 3) δ: 1.0-1.3 (2Η, m), 1.4~1 · 7 (2Η, m), 1.44 (9H, s), 1.9-2.4 (3H, m), 1.45~; 1.76 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.45 (1H, m), 4.04-4.30 (4H, m), 514 ~ 5.36 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8Hz), 8.25 ( (2H, d, J = 8Hz)
13)
Figure imgf000051_0001
13)
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トリフエ二ルメチルメルカプタン （4.21g, 15.2mmol) の N， N-ジメチル ホルムアミ ド （50ml) 溶液に、 氷冷、 撹拌下、 60 %水素化ナトリウム (559mg, Hmmol)を加え、同温度で 20分間撹拌した。 前記反応で得られた 化合物 （6.70g, 12.7mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （40ml)溶液を、 この反応液中に、 氷冷、 撹拌下、 滴下した。 そのまま室温に戻し、 16時間撹 拌した後、 反応液に酢酸ェチル （100ml)、 水 （100ml) を加えた。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C- 300,ヘプタン-酢酸ェチル (2： 1)] に付し、 (2S, 4S)- 2- [N- ( rt-ブト キシカルボニル） ピペリジン- 4-ィル] - Ν- (ρ-ニトロべンジルォキシカルボ 二ノレ) - 4- (トリチルチオ）ピ口リジン （7.34g,収率： 81.6 %) を得た。  To a solution of triphenylmethyl mercaptan (4.21 g, 15.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 ml) was added ice-cooled and stirred 60% sodium hydride (559 mg, Hmmol), and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Stirred. A solution of the compound (6.70 g, 12.7 mmol) obtained in the above reaction in N, N-dimethylformamide (40 ml) was added dropwise to the reaction solution under ice-cooling and stirring. After the temperature was returned to room temperature and stirred for 16 hours, ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml) were added to the reaction solution. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, heptane-ethyl acetate (2: 1)] to give (2S, 4S) -2- [N- (rt-butoxycarbonyl) piperidine- 4-yl] -Ν- (ρ-nitrobenzyloxycarbinole) -4- (tritylthio) pipa lidine (7.34 g, yield: 81.6%) was obtained.
NMR (CDCla) δ ： 0·85〜1.7 (6Η, m) , 1.44 (9H， s), 2.04 (1H, m), . 2.46-2.76 (4H, m), 2.94 (1H, m), 3.68 (1H, m), 4.0—4.24 (2H, m), 5.0-5.28 (2H, m), 7.1-7.6 (17H, m), 8.27 (2H， d, J = 8Hz) NMR (CDCla) δ: 0.85 to 1.7 (6Η, m), 1.44 (9H, s), 2.04 (1H, m), .2.46-2.76 (4H, m), 2.94 (1H, m), 3.68 ( 1H, m), 4.0—4.24 (2H, m), 5.0-5.28 (2H, m), 7.1-7.6 (17H, m), 8.27 (2H, d, J = 8Hz)
14) 14)
- Me-Me
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
前記反応で得られた化合物 （1.41g, 2mmol) の塩化メチレン （2ml) 溶液 に、氷冷、撹拌下、 トリフルォロ酢酸 （1.5ml) を加えた。 同温度で 1時間撹 拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に、 酢酸ェチル （10ml) を加 え、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 飽和食塩水にて洗铮し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣のァセトニトリル （8ml) 溶液に、 室温にて、 37 %ホルマリン （0.75ml) を加えた後、酢酸（0.8ml) を加え、更 にシァノ水素化ほう素ナトリウム （377mg) を加え、 30分間撹拌した。 を減圧留去した後、酢酸ェチル（10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽 和食塩水にて'洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C-300,塩ィヒメチ レン -メタノール （20： 1)] に付し、 （2S, 4S)- 2- (N-メチルビペリジン- 4- ィル) - N- (P-二卜口ペンジノレオキシカルボニル) -4 -（トリチルチオ）ピロリジ ン （983m&収率： 79.0 %) を得た。 To a solution of the compound obtained in the above reaction (1.41 g, 2 mmol) in methylene chloride (2 ml) was added trifluoroacetic acid (1.5 ml) under ice-cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate (10 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was washed with a saturated sodium bicarbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To a solution of the residue in acetonitrile (8 ml) was added 37% formalin (0.75 ml) at room temperature, acetic acid (0.8 ml) was added, and sodium cyanoborohydride (377 mg ) was further added for 30 minutes. Stirred. After distilling off the solvent under reduced pressure, ethyl acetate (10 ml) was added, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to gel chromatography on silica gel [Wakogel ™ C-300, salted methylene-methanol (20: 1)] to give (2S, 4S) -2- (N-methylbiperidine-4-yl)- N- (P-Nitropentopendinoleoxycarbonyl) -4- (tritylthio) pyrrolidin (983m & yield: 79.0%) was obtained.
NMR (CDCla) δ： 1.15-2.2 (11H, m), 2.28 (3H, s), 2.67 ひ H, m), 2.87-3.0 (2H， m), 3.67 (1H, m), 5.0-5.24 (2H, m), 7.1〜7.55 (17H, m)， 8.28 (2H, d, J = 8Hz)  NMR (CDCla) δ: 1.15-2.2 (11H, m), 2.28 (3H, s), 2.67h H, m), 2.87-3.0 (2H, m), 3.67 (1H, m), 5.0-5.24 (2H , m), 7.1 to 7.55 (17H, m), 8.28 (2H, d, J = 8Hz)
15) - TFA 15)-TFA
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
前記反応で得られた化合物 C3.63& 5.8mmol) の塩化メチレン（10ml)溶 液に、 氷冷、撹拌下、 トリフルォロ酢酸 (10ml) を加え、 更にトリエチルシ ラン （1.27ml) を滴下した。 同温度で 45分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C - 300,塩化メチレン -メタノール（20 : 1→5： 1)] に付し、標記化合物（2.30 収率： 80.6 %) を得た。  To a solution of the compound (C3.63 & 5.8 mmol) obtained in the above reaction in methylene chloride (10 ml) was added trifluoroacetic acid (10 ml) under ice cooling and stirring, and triethylsilane (1.27 ml) was further added dropwise. After stirring at the same temperature for 45 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel ram chromatography [Wakogel ™ C-300, methylene chloride-methanol (20: 1 → 5: 1)] to give the title compound (2.30 yield: 80.6%). .
NMR (CDCls) δ： 1.5〜2·05 (6Η, m), 2.25〜2.88 (3H, m), 2.78 (3H， s), 2.98 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.52〜3.72 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, m), 5.22 (2H, br s), 7.53 (2H, d, J = 8Hz), 8.26 (2H, d, J = 8Hz)  NMR (CDCls) δ: 1.5-2.05 (6Η, m), 2.25-2.88 (3H, m), 2.78 (3H, s), 2.98 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.52-3.72 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, m), 5.22 (2H, br s), 7.53 (2H, d, J = 8Hz), 8.26 (2H, d, J = 8Hz)
参考例 2 Reference example 2
(2S, 4S)— 4-メノレカプト— 2— (N—メチルピペリジ 一 4-ィル)一 N- 0)-二トロ ベンジルォキシカルポニル）ピ口リジン 塩酸塩  (2S, 4S) — 4-Menolecapto— 2- (N-methylpiperidin-1-yl) -1-N-0) -nitrobenzyloxycarponyl) pia lysine hydrochloride
1)
Figure imgf000053_0001
金属ナトリウム （6.90g, 0.30mol) に乾燥エタノール （300ml) をゆつく り加え、 ナトリウムエトキシドを調製した後、 この溶液中にマロン酸ジェチ ル（151.9ml， l.Omol) のエタノール（500ml)溶液を室温にて滴下した。 更 に、 （E)-3-[(2S, 4R)-N- rt-ブトキンカルボ二ノレ- 4- rt-ブチルジメチル シロキシピロリジン- 2-ィル] ァクリル酸ェチルエステル [400g, l.Omol,参 考例 1-4) の化合物] のエタノール （1500ml) 溶液を同温度にて加え、 その まま一晚撹拌した。 酢酸 (17.2ml, 0.30mol) を氷冷下加えた後、反応液を減 圧濃縮し、 トリェチル 2- [(2S, 4R)-N-ieri-ブトキシカルボニル -4-ieri-ブ チルジメチルシロキシピロリジン- 2-ィノレ] - 1, 1, 3-プロパントリカルボキシ ラート （558.3g) の粗油状物を得た。 1)
Figure imgf000053_0001
Gently add dry ethanol (300 ml) to metallic sodium (6.90 g, 0.30 mol) to prepare sodium ethoxide, and then add ethyl malonate (151.9 ml, l.Omol) to ethanol (500 ml) in this solution. The solution was added dropwise at room temperature. In addition, (E) -3-[(2S, 4R) -N-rt-butyncarbinole-4-rt-butyldimethylsiloxypyrrolidine-2-yl] ethyl acrylate [400 g, l.Omol, reference (1500 ml) solution of the compound of Example 1-4) was added at the same temperature, and the mixture was stirred as it was. After acetic acid (17.2 ml, 0.30 mol) was added under ice cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and triethyl 2-[(2S, 4R) -N-ieri-butoxycarbonyl-4-ieri-butyldimethylsiloxypyrrolidine. -2-inole]-1,1,3-propanetricarboxylate (558.3 g) was obtained as a crude oil.
この油状物にジメチルスルホキシド （2.8L)、 塩化リチウム （42.2g, 1.0 mol) および水 (35.9ml, 2.0mol) を加え、 143〜160での間で1時間 （ガス が発生してから 1時間)、加熱撹拌した。 反応液を冷却後、 酸ェチルにて抽 出、 食塩水にて洗'净し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮し、.ジェ チル 3- [(2S， 4R)-N- rt-ブトキシカルボ二ノレ- 4-ieri-ブチルジメチルシロ キシピロリジン- 2-ィル] グルタラート （423.3g) の粗油状物を得た。  Dimethyl sulfoxide (2.8 L), lithium chloride (42.2 g, 1.0 mol) and water (35.9 ml, 2.0 mol) were added to this oil, and the mixture was kept at 143 to 160 for 1 hour (1 hour after gas generation). ) And stirred under heating. After cooling the reaction mixture, it was extracted with ethyl acetate, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The mixture was washed with ethyl 3-[(2S, 4R) -N-rt- Butoxycarboninole-4-ieri-butyldimethylsiloxypyrrolidine-2-yl] glutarate (423.3 g) was obtained as a crude oil.
2) 2)
TBD SO , TBD SO,
H ― COOH  H ― COOH
ヽ ~ COOH  ヽ ~ COOH
Boc  Boc
前記反応で得られた化合物 （447.8g， 0.918mol) のメタノール （2.2L) 溶 液に、 室温、撹拌下、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （lOOOmL 2.0mol) を加 え、同温度にて 1.5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチルと希塩酸 を加えた。 酢酸ェチルにて抽出、 希塩酸にて洗浄後、 有機層を乾燥、 減圧濃 縮した。 得られた油状物にイソプロピルエーテル （450ml) Zヘプタン (60ml)を加え、 5°Cにて一晚撹拌後、析出した結晶を濾取し、 3-[(2S, 4R)- N- rt-ブトキシカルボ二ノレ- 4-お ri-ブチルジメチルシロキシピロリジン- 2 - ィル] グゾレタル酸の一次晶 （225.7g, 56.9 %) を得た。 同様の操作にて二次 晶 (18.9 & 4.7 %) を得た （合わせて 244.6g,収率： 61.7 %)。 To a solution of the compound (447.8 g, 0.918 mol) obtained in the above reaction in methanol (2.2 L) was added a 2N aqueous sodium hydroxide solution (100 mL of 2.0 mL) at room temperature with stirring, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. did. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and dilute hydrochloric acid were added. After extraction with ethyl acetate and washing with dilute hydrochloric acid, the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. Isopropyl ether (450 ml) Z heptane (60 ml), and the mixture was stirred at 5 ° C for a while.The precipitated crystals were collected by filtration, and 3-[(2S, 4R) -N-rt-butoxycarboninole-4- or ri-butyldimethylsiloxy was added. [Pyrrolidine-2-yl] guzoletaric acid was obtained as primary crystals (225.7 g, 56.9%). Secondary crystals (18.9 & 4.7%) were obtained by the same operation (total: 244.6g, yield: 61.7%).
IR (KBr) cm"1 : 3600—3300, 2950, 2930, 2700—2400, 1730, 1680, 1650 NMR (CDC13) δ ： 0.05 (6Η, s), 0.85 (9H， s), 1.47 (9H, s), 1.96—2.00 IR (KBr) cm "1: 3600-3300, 2950, 2930, 2700-2400, 1730, 1680, 1650 NMR (CDC1 3) δ: 0.05 (6Η, s), 0.85 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.96—2.00
(2H, m), 2.02—2.54 (4H, m), 3.20 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.93(2H, m), 2.02-2.54 (4H, m), 3.20 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.93
(1H, m), 4.30 (1H, m) (1H, m), 4.30 (1H, m)
3)  3)
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
前記反応で得られた化合物 （225.7g， 0.523mol) をテトラヒドロフラン (3.3L) に溶解し、 窒素気流、 氷冷下、 ボラン-ジメチルスルフィ ド錯体 (128.9ml, 1.36mol) を滴下した。 室温にて 2時間撹拌後、水 （200ml)、飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (100ml)を加え、酢酸ェチルにて抽出、食塩水 にて洗浄した。 有機層を乾燥、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [Wakogel™ C- 300, 3.5L,ヘプタン-酢酸ェチル (3 : 1)] に付し、 3- [(2S. 4R)- N-お ri-ブトキシカルボニル- 4- rt-ブチル ジメチルシロキシピロリジン- 2-ィノレ]- 1, 5-ペンタンジオール （117.9g, 55.9 %) を得た。  The compound (225.7 g, 0.523 mol) obtained in the above reaction was dissolved in tetrahydrofuran (3.3 L), and a borane-dimethylsulfide complex (128.9 ml, 1.36 mol) was added dropwise under a nitrogen stream and ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, water (200 ml) and aqueous sodium hydrogencarbonate solution (100 ml) were added, extracted with ethyl acetate, and washed with brine. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, 3.5L, heptane-ethyl acetate (3: 1)] to give 3-[(2S.4R ) -N-O-ri-butoxycarbonyl-4-rt-butyldimethylsiloxypyrrolidine-2-inole] -1,5-pentanediol (117.9 g, 55.9%) was obtained.
IR (KBr) cm—1 ： 3700—3100, 2940, 2855, 1700, 1680 IR (KBr) cm— 1 : 3700—3100, 2940, 2855, 1700, 1680
NMR (CDCI3) δ ： 0.04 (6H， s), 0.86 (9H, s), 1.45 (9H， s), 1.66-1.94 NMR (CDCI3) δ: 0.04 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.66-1.94
(2H, m), 2.38 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3·40〜3.82 (4H, m), 3.99(2H, m), 2.38 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.40 to 3.82 (4H, m), 3.99
(1H, m), 4.09 (1H, m)(1H, m), 4.09 (1H, m)
)
Figure imgf000055_0001
)
Figure imgf000055_0001
前記反応で得られた化合物（251g, 0.629mol)のテ卜ラヒドロフラン（2L) 溶液に、 氷冷下、塩化メタンスルホニル （107ml, 1.38mol) とトリエチルァ ミン（192ml, 1.38mmol) を滴下後、室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を 濾過し、濾液と洗液を合わせて、減圧下、濃縮し、残渣に酢酸ェチル（1L)を 加え、希塩酸 （200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （200ml x 2)、飽和 食塩水 （200ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗製 の （2S, 4R)- N-ieri-ブトキシカルボ二ノレ- 4- ri-ブチルジメチルシロキシ- 2- ( 1， 5-ジメチルスルホニルォキシペント -3-ィル）ピロリジン（302g,収率： 86 %) を得た。  To a solution of the compound (251 g, 0.629 mol) obtained in the above reaction in tetrahydrofuran (2 L) was added dropwise methanesulfonyl chloride (107 ml, 1.38 mol) and triethylamine (192 ml, 1.38 mmol) under ice-cooling. For 30 minutes. The reaction mixture was filtered, the filtrate and the washings were combined, concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (1 L) was added to the residue, dilute hydrochloric acid (200 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml × 2), saturated saline ( 200ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crude (2S, 4R) -N-ieri-butoxycarboninole-4-ri-butyldimethylsiloxy-2- (1,5-dimethyl Sulfonyloxypent-3-yl) pyrrolidine (302 g, yield: 86%) was obtained.
5) Five)
TBD S0
Figure imgf000055_0002
TBD S0
Figure imgf000055_0002
前記反応で得られた化合物 （302g， 0.544mol) のメタノール （700ml) 溶 液に、 氷冷下、 40 %メチルアミン メタノール溶液 （400ml) を加え、 室温 で一晩撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチル (1L)、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 （200ml) を加えた。 有機層を 5N水酸 化ナトリウム水溶液 （20ml) と飽和食塩水 （200ml) の混合物で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー [Wakogel™ C- 300, クロ口ホルム-メ夕ノール（50： 1→ 1： 5)] に付し、 （2S, 4R)-N - ri-ブトキシカルボ二ル- 4- ieri-ブチルジメチルシロ キシ- 2- (N-メチルビペリジン- 4 -ィル）ピロリジン （lOOg,収率： 46 %) を 得た。  To a solution of the compound (302 g, 0.544 mol) obtained in the above reaction in methanol (700 ml) was added a 40% methanol solution of methylamine (400 ml) under ice-cooling, followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (1 L) and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (200 ml) were added to the obtained residue. The organic layer was washed with a mixture of 5N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) and saturated saline (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel gel chromatography [Wakogel ™ C]. -300, black form-methanol (50: 1 → 1: 5)] to give (2S, 4R) -N-ri-butoxycarbonyl-4-ieri-butyldimethylsiloxy-2- (N-Methylbiperidine-4-yl) pyrrolidine (100 g, yield: 46%) was obtained.
NMR (CDCla) δ ： 0.06 (6Η, s)， 0.86 (9H, s), 1.46 (9H, s)， 2.29 (3H, s)， 2.76〜3.00 (3H， m), 3.34 (1H， dd, J = 12, 4Hz), 3.50 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.30 (1H, m) NMR (CDCla) δ: 0.06 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.29 (3H, s), 2.76 to 3.00 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J = 12, 4Hz), 3.50 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.30 (1H, m)
6)  6)
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
前記反応で得られた化合物 ひ 00g, 0.25mol) に、 3N塩化水素-メタノー ルを室温で加え、 同温度で一晚撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣に エタノール（200ml)を加え、減圧濃縮した。 この操作を 3回行い、析出物に エタノール（100ml)を加え、窒素気流下で濾過し、ェタノ一ルで洗浄した後、 窒素気流下、風乾して、 （2S, 4R) - 4-ヒドロキシ- 2-(N-メチルピペリジン - 4-ィノレ）ピロリジン 二塩酸塩 (41g,収率： 63 %) を得た。  3N hydrogen chloride-methanol was added to the compound obtained in the above reaction (00 g, 0.25 mol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for a while. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol (200 ml) was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. This operation was performed three times, and ethanol (100 ml) was added to the precipitate, which was filtered under a nitrogen stream, washed with ethanol, and air-dried under a nitrogen stream to obtain (2S, 4R) -4-hydroxy- 2- (N-Methylpiperidine-4-inole) pyrrolidine dihydrochloride (41 g, yield: 63%) was obtained.
NMR (D20) δ ： 1.38〜1·74 (2H， m), 1.74〜2.06 (4H, m), 2.17 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.88—3.08 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.36—3.68 (4H, m), 4.51 (1H, m) NMR (D 2 0) δ: 1.38-1.74 (2H, m), 1.74-2.06 (4H, m), 2.17 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.88-3.08 (2H, m) , 3.25 (1H, m), 3.36-3.68 (4H, m), 4.51 (1H, m)
7)  7)
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
前記反応で得られた化合物 （36g, 0.14mol) に、乾燥 N, N-ジメチルホル ムアミ ド（360ml)とトリエチルァミン（65ml, 0.462mol)を室温で加え、同 温度で 15分間撹拌した。 氷冷下、 i>_ニトロべンジルォキシカルボニルクロリ ド （33.4g, 0.155mol) の N, N -ジメチルホルムアミ ド （50ml)溶液を加え、 同温度で 1時間撹拌した。 更に、 ニトロべンジルォキシカルボニルクロリ ド (3-3 0.015mol)を加え、 10分間撹拌した。 反応混合物を濾過し、瀘液と洗 液を合わせ、減圧濃縮した。得られた油状物に酢酸ェチル（100ml) を加え、 3X塩酸 (100ml, 20ml X 2)で抽出した。 水層を酢酸ェチル（100ml)で-洗 浄後、 5N水酸化ナトリウム水溶液 （250ml) を加え、 酢酸ェチル （300ml, 100ml x 2)で抽出した。 有機層を 5N水酸化ナトリゥム水溶液（5ml) と飽 和食塩水（100ml) の混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃 縮し、 （2S, 4R)- 4-ヒドロキシ- 2- ( N-メチルビペリジン- 4-ィル) - N- ( - ニトロベンジルォキシカルボニル）ピ口リジン （30.2g,粗収率： 59 %) を得 た。 To the compound (36 g, 0.14 mol) obtained in the above reaction, dry N, N-dimethylformamide (360 ml) and triethylamine (65 ml, 0.462 mol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Under ice-cooling, a solution of i> _nitrobenzyloxycarbonyl chloride (33.4 g, 0.155 mol) in N, N-dimethylformamide (50 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Further, nitrobenzyloxycarbonyl chloride (3-3 0.015 mol) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was filtered, the filtrate and the washings were combined, and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (100 ml) was added to the obtained oil, and extracted with 3X hydrochloric acid (100 ml, 20 ml × 2). The aqueous layer was washed with ethyl acetate (100 ml), added with a 5N aqueous sodium hydroxide solution (250 ml), and extracted with ethyl acetate (300 ml, 100 ml × 2). The organic layer was saturated with 5N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml). Wash with a mixture of brine (100 ml), dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure, and (2S, 4R) -4-hydroxy-2- (N-methylbiperidin-4-yl) -N-(- Nitrobenzyloxycarbonyl) pipa lidine (30.2 g, crude yield: 59%) was obtained.
NMR (CDC13) δ ： 1.10〜2.10 (11H, m) , 2.14 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.24 (2H, m) , 7.52 (2H, d, J = 8Hz)， 8.24 (2H, d, J = 8Hz) NMR (CDC1 3) δ: 1.10~2.10 (11H, m), 2.14 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.08 (1H, m) , 4.42 (1H, m), 5.24 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8Hz), 8.24 (2H, d, J = 8Hz)
8)  8)
- Me-Me
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
前記反応で得られた化合物 （16.85g, 45.7mmol) の塩化メチレン溶液 (340ml) に、 0。Cでトリェチルァミン (6.37ml, 45.7mmol) を加え、塩化メ タンスルホニル（3.54ml, 45.7mmol)を 7分間かけて滴下し、同温度で 30分 間撹拌した。 反応液に塩化メチレン （340ml) を加え、氷（150ml) と飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液（150ml)の混合物を静かに加えて洗浄し、次いで飽 和食塩水 (200ml)で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧 濃縮し、 （2S, 4R)-4-メタンスルホニルォキシ -2 -（N-メチルビペリジン- 4 - ィル） - N- ( -ニトロべンジルォキシカルボ二ノレ）ピロリジン （18.87g，収率： 92 %) を得た。  0 was added to a methylene chloride solution (340 ml) of the compound obtained in the above reaction (16.85 g, 45.7 mmol). At C, triethylamine (6.37 ml, 45.7 mmol) was added, and methanesulfonyl chloride (3.54 ml, 45.7 mmol) was added dropwise over 7 minutes, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. Methylene chloride (340 ml) was added to the reaction solution, and a mixture of ice (150 ml) and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (150 ml) was gently added for washing, followed by washing with saturated saline (200 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (2S, 4R) -4-methanesulfonyloxy-2- (N-methylbiperidine-4-yl) -N-(-nitrobenzyloxycarboxy) Ninore) pyrrolidine (18.87 g, yield: 92%) was obtained.
NMR (CDC13) δ ： 1.22〜： 1.72 (4Η, m), 2.28 (3H, s), 2.82〜3.00 (2H， m), 3.02 (3H, s), 3.51 (1H, m)，. 4.02-4.22 (2H, m), 4.01〜4.22 (2H, m)， 7.54 (2H, d, J = 8Hz), 8.22 (2H, d, J = 8Hz) NMR (CDC1 3) δ: 1.22~ : 1.72 (4Η, m), 2.28 (3H, s), 2.82~3.00 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.51 (1H, m) ,. 4.02- 4.22 (2H, m), 4.01 to 4.22 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8Hz), 8.22 (2H, d, J = 8Hz)
9)  9)
Figure imgf000057_0002
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前記反応で得られた化合物（2.1g, 4.7mmol) sチォ酢酸力リウム （700mg, 6mmol) およびよう化ナトリウム （785mg, 5.2mmol) の N, N-ジメチルホ ルムアミ ド （20ml) 溶液を、窒素気流下、 60 °Cにて 16時間撹拌した。 反応 混合物に酢酸ェチノレ（50ml)、水 （50ml) を加えた。有機層を水、飽和食塩 水で'洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C - 300，塩化メチ レン-メタノール ひ：5→1： 20)] に付し、 （2S, 4S) - 4-ァセチノレチォー 2— (N-メチルピぺリジン -4-ィノレ)- N- (P-二トロベンジルォキシカルボニル）ピ 口リジン （1.56g,収率： 77.3 %) を得た。 Compound obtained by the above reaction (2.1 g, 4.7 mmol) sium thioacetate (700 mg, A solution of 6 mmol) and sodium iodide (785 mg, 5.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at 60 ° C. for 16 hours under a nitrogen stream. Echinole acetate (50 ml) and water (50 ml) were added to the reaction mixture. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel gel chromatography [Wakogel ™ C-300, methylene chloride-methanol: 5 → 1: 20]] to give (2S, 4S) -4-acetinorethio 2- (N -Methylpiperidine-4-inole) -N- (P-nitrobenzyloxycarbonyl) piperidine (1.56 g, yield: 77.3%) was obtained.
NMR (CDCls) δ： 1.2-2.2 (8Η, m), 2.34 (6H, s), 2.66 (1H, m), 2.88〜 3.08 (3H, m), 3.78 (1H, m) , 3.98 ひ H, m) , 4.26 (1H, m), 5.23 (2H, br s) , 7.52 (2H, d, J = 8Hz) , 8.24 (2H, d, J = 8Hz) NMR (CDCls) δ: 1.2-2.2 (8Η, m), 2.34 (6H, s), 2.66 (1H, m), 2.88 to 3.08 (3H, m), 3.78 (1H, m), 3.98h H, m ), 4.26 (1H, m), 5.23 (2H, br s), 7.52 (2H, d, J = 8Hz), 8.24 (2H, d, J = 8Hz)
10) Ten)
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前記反応で得られた化合物 C3.03 & 7.2mmol) のメタノ一ノレ（30ml)溶波 に、 INナトリウムメ トキシドーメタノール溶液 (3.6ml, 3.6mmol) を力 Dえ、 窒素気流下、 室温にて 30分間撹拌した。 反応混合物に、 氷冷、撹拌下、 3N 塩化水素-メタノール溶液 (7ml) を加え、溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C-300,塩化メチレ ン-メタノール（20 ·· 1→5： 1)] に付し、標記化合物 (2.76g,収率： 92.3 %) を得た。  To a solution of compound C3.03 & 7.2 mmol) obtained in the above reaction in methanol (30 ml) was added IN sodium methoxide methanol solution (3.6 ml, 3.6 mmol), and the mixture was cooled to room temperature under a nitrogen stream. And stirred for 30 minutes. A 3N hydrogen chloride-methanol solution (7 ml) was added to the reaction mixture under ice-cooling and stirring, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel ram chromatography [Wakogel ™ C-300, methylene chloride-methanol (20 · 1 → 5: 1)] to give the title compound (2.76 g, yield: 92.3). %).
NMR (CDCI3) δ： 1.54—2.86 (9Η, m)， 2.78 (3H, s), 2.86—3.28 (2H, m), 3.44-3.68 (2H, m) , 3.92—4.24 (2H, m), 5.23 (2H, br s), 7.54 (2H, d, J = 8Hz) , 8.27 (2H, d, J = 8Hz) NMR (CDCI 3 ) δ: 1.54-2.86 (9Η, m), 2.78 (3H, s), 2.86-3.28 (2H, m), 3.44-3.68 (2H, m), 3.92-4.24 (2H, m), 5.23 (2H, br s), 7.54 (2H, d, J = 8Hz), 8.27 (2H, d, J = 8Hz)
参考例 3 Reference example 3
(2S, 4R) - 4-ヒドロキシ- 2- ( N-メチルビペリジン- 4-ィノレ）ピロリジン  (2S, 4R)-4-Hydroxy-2- (N-methylbiperidine-4-inole) pyrrolidine
1) TBDMSO,ノ COOEt 1) TBDMSO, NO COOEt
/ CN  / CN
" COOEt  "COOEt
Boc  Boc
60 %水素化ナトリウム （10g, 250mmol) のテトラヒドロフラン （700ml) 懸濁液に、 窒素気流中、 氷冷、 撹拌下、 シァノ酢酸ェチル （26.6ml， 250mmol)およびテトラ- n-ブチルアンモニゥムブロミ ド（8.06g, 25mmol) を加え、 30分間撹拌した。 更に、氷冷、撹拌下、反応液に (E) -3- [ (2S, 4R) - N-iert-ブトキシカルボニル- 4-tert_ブチルジメチルシロキシピロリジン- 2 - ィル] アクリル酸 ェチルエステル [100g， 250mmol，参考例 1 - 4) の化合 物] のテトラヒドロフラン （300ml) 溶液を 30分間かけて滴下した。 反応液 を 50 °Cで 20時間撹拌し、 酢酸で中和後、 酢酸ェチル （1000ml) および塩酸 水溶液（pH6) にあけ、次いで有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下で濃縮し、 ジェチル 3- [ (2S， 4R) - N- ri-ブトキシカ ルボニル - 4- rt-ブチルジメチルシロキシピロリジン- 2-ィル] - 2-シァノグ ルタラートを含む茶色油状物 （127.43g，粗収率： 99.5 %) を得た。 A suspension of 60% sodium hydride (10 g, 250 mmol) in tetrahydrofuran (700 ml) was stirred in a nitrogen stream under ice-cooling and stirring under stirring with ethyl cyanoacetate (26.6 ml, 250 mmol) and tetra-n-butylammonium bromide. (8.06 g, 25 mmol) and stirred for 30 minutes. Further, under ice-cooling and stirring, (E) -3-[(2S, 4R) -N-iert-butoxycarbonyl-4-tert_butyldimethylsiloxypyrrolidine-2-yl] acrylic acid ethyl ester [100 g , 250 mmol, a compound of Reference Examples 1-4) in tetrahydrofuran (300 ml) was added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 20 hours, neutralized with acetic acid, poured into ethyl acetate (1000 ml) and aqueous hydrochloric acid (pH 6), and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a brown oil containing getyl 3-[(2S, 4R) -N-ri-butoxycarbonyl-4--4-rt-butyldimethylsiloxypyrrolidine-2-yl] -2-cyanoglutarate ( 127.43 g, crude yield: 99.5%).
NMR (CDC13) δ ： 0.04 (6Η, s) , 0.84 (9H, s)， 1.48 (9H， s) , 1.12〜1.34 (6H, m) , 1.70—2.12 (2H, m) , 2.30—2.66 (2H， m) , 3.04〜3.84 (4H， m)， 4.02-4.38 (6H, m) NMR (CDC1 3) δ: 0.04 (6Η, s), 0.84 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.12~1.34 (6H, m), 1.70-2.12 (2H, m), 2.30-2.66 ( 2H, m), 3.04 to 3.84 (4H, m), 4.02-4.38 (6H, m)
2)  2)
Figure imgf000059_0001
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前記反応で得られた化合物（127.14g, 250mmol)のジメチルスルホキシド (700ml) 溶液に、 塩化ナトリウム （14.6g, 250mmol) および水 （9ml, 500mmol) を加え、 144 °Cで 3時間撹拌した。 反応液は、氷水 （700ml)、酢 酸ェチル（700ml) の混合溶液に注ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮し、 ェチル 3- [ ( 2S, 4R) - N- ri-ブトキシカルボニル- 4- rt-ブチルジメチルシロキシピロリジン- 2 - ィル] -4-シァノブチラートを含む茶色油状物 （101.2g,粗収率：92 %) を得 To a solution of the compound obtained in the above reaction (127.14 g, 250 mmol) in dimethyl sulfoxide (700 ml) was added sodium chloride (14.6 g, 250 mmol) and water (9 ml, 500 mmol), and the mixture was stirred at 144 ° C for 3 hours. The reaction solution was poured into a mixed solution of ice water (700 ml) and ethyl acetate (700 ml), and the organic layer was washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. [(2S, 4R)-N- ri-butoxycarbonyl-4- rt-butyldimethylsiloxypyrrolidine-2- A brown oil (101.2 g, crude yield: 92%) containing -4-cyanobutyrate was obtained.
NMR (CDC13) δ： 0.06 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 1.28 (3H， t， J = 7Hz), 1.46 (9H, s), 1.64—2.08 (2H, m)t 2.30—2.70 (4H, m), 2.79 (1H, m), 3.20 (1H， m), 3.54 (1H, m)， 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 4.11 (1H, m), 4.34 (1H, br s) NMR (CDC1 3) δ: 0.06 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 1.28 (3H, t, J = 7Hz), 1.46 (9H, s), 1.64-2.08 (2H, m) t 2.30- 2.70 (4H, m), 2.79 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.54 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 4.11 (1H, m), 4.34 (1H, m br s)
3)  3)
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前記反応で得られた化合物（50g) のメタノール（800ml)溶液に、 ラネ一 ニッケル（Raney Ni) (約 50g)を加え、水素気流中（3気圧)、室温で 22時 間撹拌した。 反応混合物から触媒を瀘別後、 瀘液を減圧下に濃縮し、 （2S, 4R) - N-igri-ブトキシカルボニル -4- ri-ブチルジメチルシロキシ -2-(2-ピ ペリ ドン- 4-ィル）ピロリジンを含む茶色油状物（42.3g,粗収率： 93.5 %)を 得た。 .  Raney Ni (about 50 g) was added to a solution of the compound (50 g) obtained in the above reaction in methanol (800 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours in a hydrogen stream (3 atm). After filtering off the catalyst from the reaction mixture, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (2S, 4R) -N-igri-butoxycarbonyl-4-ri-butyldimethylsiloxy-2- (2-piperidone-4- (Yl) A brown oil containing pyrrolidine (42.3 g, crude yield: 93.5%) was obtained. .
NMR (CDC13) δ : 0.05 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.71〜1.97 (4H, m), 2.21-2.47 (2H, m), 3.11—3.55 (5H, m), 3.99 (1H, m), 4.31 (1H, m), 5.91 (1H, br s) NMR (CDC1 3) δ: 0.05 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.71~1.97 (4H, m), 2.21-2.47 (2H, m), 3.11-3.55 ( 5H, m), 3.99 (1H, m), 4.31 (1H, m), 5.91 (1H, br s)
4)  Four)
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前記反応で得られた化合物 （42.3g) のテトラヒドロフラン （400ml) 溶液 に、 窒素気流中、氷冷、撹捽下、 60 %水素化ナトリウム （45 & lllmmol) を加え、 20分間撹拌した後、 よう化メチル（13.2ml, 212mmol) を加え、窒 素気流中、室温で 18.5時間撹拌した。 氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニゥ 厶水溶液を加え、酢酸ェチル（400ml)と水（400m】）の混合溶液中に注いだ c 有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、 （2S， 4R)- N-ieri-ブトキシカルボ ニル- 4- ieri-ブチルジメチルシ口キシ- 2- (N-メチル- 2-ピぺリ ドン- 4-ィル） ピロリジンを含む黄色油状物 （39.3g，粗収率： 89.8 %) を得た。 To a solution of the compound (42.3 g) obtained in the above reaction in tetrahydrofuran (400 ml) was added 60% sodium hydride (45 & lllmmol) under ice-cooling and stirring in a nitrogen stream, and the mixture was stirred for 20 minutes. Methyl chloride (13.2 ml, 212 mmol) was added, and the mixture was stirred in a nitrogen stream at room temperature for 18.5 hours. Under ice cooling, a saturated chloride Anmoniu厶水solution was added to the reaction solution, poured acetate Echiru (400 ml) and a mixed solution of water (400 meters]) c The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium sulfite and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (2S, 4R) -N-ieri-butoxycarbonyl-4-ieri-butyldimethyl A yellow oil (39.3 g, crude yield: 89.8%) containing cyxoxy-2- (N-methyl-2-pyridin-4-yl) pyrrolidine was obtained.
NMR (CDC13) δ : 0.06 (6Η, s), 0.86 (9H， s), 1.46 (9H, s)， 1.62-2.08 (4H, m), 2.28-2.54 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.04-3.73 (5H, m), 4.02 (1H, m), 4.30 (1H, m) NMR (CDC1 3) δ: 0.06 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.62-2.08 (4H, m), 2.28-2.54 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.04-3.73 (5H, m), 4.02 (1H, m), 4.30 (1H, m)
5)  Five)
TBD SO
Figure imgf000061_0001
TBD SO
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前記反応で得られた化合物（5.98g)のテトラヒドロフラン（60ml)溶液に、 窒素気流中、氷冷、撹拌下、 ボラン-ジメチルスルフィ ド錯体 (4.13ml, 43.5 mmol) を加え、窒素気流中、 2時間還流した。 氷冷、撹拌下、反応液にメタ ノール （30ml) を加え、減圧下で濃縮した。 油状残渣を酢酸ェチルと水の混 合溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、' 減圧下に濃縮して、 （2S， 4R)-N- rt-ブトキンカルボニル -4- ri-ブチルジ メチルシロキシ -2- (N-メチルビペリジン- 4-ィル）ピロリジン-ボランを含む 黄色油状物 （5.80&粗収率： 100.4 %) を得た。  To a solution of the compound obtained in the above reaction (5.98 g) in tetrahydrofuran (60 ml) was added a borane-dimethylsulfide complex (4.13 ml, 43.5 mmol) in a nitrogen stream under ice-cooling and stirring. Refluxed for 2 hours. Under ice cooling and stirring, methanol (30 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The oily residue was poured into a mixed solution of ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give (2S, 4R) -N-rt-butanol. A yellow oil containing quincarbonyl-4-ri-butyldimethylsiloxy-2- (N-methylbiperidin-4-yl) pyrrolidine-borane (5.80 & crude yield: 100.4%) was obtained.
NMR (CDC13) δ : 0.06 (6Η, s), 0.86 (9H， s), 1.46 (9H, s), 1.62〜： 1.98 (6H, m), 2.56 および 2.62 (3H, s), 2.82〜3.23 (5H, m)， 3.40- 3.70 (2H, m)， 4.00 (1H， m)， 4.30 (1H， m) NMR (CDC1 3 ) δ: 0.06 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.62-: 1.98 (6H, m), 2.56 and 2.62 (3H, s), 2.82-3.23 (5H, m), 3.40-3.70 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.30 (1H, m)
6)  6)
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前記反応で得られた化合物（5.80g)を 3Nの塩化水素-メタノール溶液に加 え、室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、標記化合物を含む白色 結晶 （3.85g,粗収率： 102.7 %) を得た。 The compound (5.80 g) obtained in the above reaction was added to a 3N hydrogen chloride-methanol solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Concentrate the reaction mixture under reduced pressure to give the title compound in white Crystals (3.85 g, crude yield: 102.7%) were obtained.
NMR (D20) δ ： 1.38〜1.74 (2Η, m), 1.74—2.06 (4H, m), 2.14 (1H, m), 2.81 (3H， s)， 2.88〜3.08 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.36-3.68 (4H, m), 4.61 (1H, m) NMR (D 2 0) δ: 1.38~1.74 (2Η, m), 1.74-2.06 (4H, m), 2.14 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.88~3.08 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.36-3.68 (4H, m), 4.61 (1H, m)
参考例 4  Reference example 4
(2S, 4S)-2 -（ァゼチジン- 3-ィノレ)- 4-メルカプト- ニトロべンジル ォキシ力ルボニル）ピ口リジン  (2S, 4S) -2- (azetidine-3-inole) -4-mercapto-nitrobenzyloxycarbonyl
1)  1)
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(2S, 4R) - 4-iert-ブチルジメチルシロキシ- N-ieri -ブ卜キシカルボニルプ 口リナール （19.1g, 57.87mmol) のニトロメタン （95ml) 溶液に、 氷冷撹 拌下、 トリェチルアミン（1.27ml, 9.55mmol) を加え、 この溶液を室温で 15 時間放置した。 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [Wakogel™ C-300, 350g,へキサン-酔酸ェチル（9 : 1)]に付し、 油状の（2S, 4R)- 4-iert-ブチルジメチルシロキシ- N-iert -ブトキシカルボ二 ル- 2- ( 1-ヒドロキシ -2-ニトロェチノレ）ピロリジン （14.81g,収率： 65.5 %) を得た。 (2S, 4R)-4-iert-butyldimethylsiloxy-N-ieri-butoxycarbonylbutanol (19.1 g, 57.87 mmol) in nitromethane (95 ml) was stirred under ice-cooling while stirring triethylamine (1.27 ml). , 9.55 mmol) was added and the solution was left at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, 350 g, hexane-ethyl acetate (9: 1)] to give an oily (2S, 4R) -4- Thus, iert-butyldimethylsiloxy-N-iert-butoxycarbonyl-2- (1-hydroxy-2-nitroethynole) pyrrolidine (14.81 g, yield: 65.5%) was obtained.
IR (KBr) cm" 1 : 3420, 1675〜： 1700, 1560, 1415, 1255, 1165, 840, 780 NMR (CDCla) δ ： 0.07 (6Η, s), 0.87 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.7-2.1 (2H, m), 3.2-3.6 (2H, m), 4.12—4.56 (5H， m) IR (KBr) cm " 1 : 3420, 1675-: 1700, 1560, 1415, 1255, 1165, 840, 780 NMR (CDCla) δ: 0.07 (6Η, s), 0.87 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.7-2.1 (2H, m), 3.2-3.6 (2H, m), 4.12-4.56 (5H, m)
2)  2)
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前記反応で得られた化合物 （14.8g, 37.89mmol) の塩化メチレン溶液 (150ml) に、- 50 °Cで塩化チォニル（3.58ml, 49.33mmol) を滴下した。 反 — 1 —
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To a methylene chloride solution (150 ml) of the compound (14.8 g, 37.89 mmol) obtained in the above reaction was added dropwise thionyl chloride (3.58 ml, 49.33 mmol) at -50 ° C. Anti — 1 —
応溶液を- 50 °Cで 5分間撹拌した後、 トリヱチルァミ ン （16.5ml， 118. 39mmol) を滴下した。 冷浴を除き、反応溶液を室温で 3時間撹拌し、次いで 氷水 （100ml) に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水、 10 %重曹水 で洗浄、乾燥 （Na2SOJ し、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィ一 [Wakogel™ C-300,へキサン-酢酸ェチル（95 : 5)] に付し、 (2S, 4R)- 4- ri-ブチルジメチルシ口キシ- N- ri-ブトキシカルボニル -2- (2-二 ト口ビニル）ピロリジン （11.48g,収率： 81.3 % ) の固体を得た。 After the reaction solution was stirred at −50 ° C. for 5 minutes, tritylamine (16.5 ml, 118.39 mmol) was added dropwise. The cooling bath was removed and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, then poured into ice water (100 ml) and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and 10% aqueous sodium bicarbonate, dried (Na 2 SOJ, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, hexane-ethyl acetate (95: 5)]. Then, a solid of (2S, 4R) -4- 4-ri-butyldimethylcycoxy-N-ri-butoxycarbonyl-2- (2-divinylvinyl) pyrrolidine (11.48 g, yield: 81.3%) was obtained. Was.
IR (KBr) cm—1： 1685, 1520, 1400, 1350, 1250, 1160, 835， 770 NMR (CDC13) δ： 0.09 (6Η, s), 0.80 (9H, s), 1.46 (9H, br s), 1.80- 2.28 (2H, m), 3.40-3.71 (2H, m)， 4.36-4.76 (2H， m), 7.02- 7.24 (2H, m) IR (KBr) cm- 1: 1685 , 1520, 1400, 1350, 1250, 1160, 835, 770 NMR (CDC1 3) δ: 0.09 (6Η, s), 0.80 (9H, s), 1.46 (9H, br s ), 1.80- 2.28 (2H, m), 3.40-3.71 (2H, m), 4.36-4.76 (2H, m), 7.02- 7.24 (2H, m)
3)  3)
Figure imgf000063_0001
前記反応で得られた化合物（7.02g, 18.8mmol)のクロ口ホルム（80ml)溶 液にシリ力ゲル（Wakogel™ C-300, 10g)およびィソプロパノール（10ml) を加えた。 この溶液に 0 °Cで水素化ほう素ナトリウム （3,40g, 90mmol) を 加えた。 室温で 3時間撹拌した後、反応混合物を 0°Cに冷却し、水（30ml) お よび 3N塩酸を加え pHを 4とし、 次いで 3N水酸化ナトリゥム水溶液で pH を 10とした。 反応混合物を濾過した後、 クロ口ホルム（200ml)で抽出し、有 機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下にて濃縮した。 得 られた油状物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C- 300, へキサン-酢酸ェチル （8 : 1→6： 1)] に付し、 （2S, 4R)- N- iert-ブトキシ カルボ二ノレ- 4- ri-ブチルジメチルシロキシ - 2- ( 2 -二トロェチル）ピロリジ ン （4.68 &収率： 67 %) を得た。
Figure imgf000063_0001
To a solution of the compound obtained in the above reaction (7.02 g, 18.8 mmol) in chloroform (80 ml) was added Siri force gel (Wakogel ™ C-300, 10 g) and isopropanol (10 ml). To this solution was added sodium borohydride (3,40 g, 90 mmol) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was cooled to 0 ° C, water (30 ml) and 3N hydrochloric acid were added to adjust the pH to 4, and then the pH was adjusted to 10 with a 3N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture was filtered, extracted with chloroform (200 ml), and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure. And concentrated. The resulting oil was subjected to silica gel gel chromatography [Wakogel ™ C-300, hexane-ethyl acetate (8: 1 → 6: 1)] to give (2S, 4R) -N-iert-butoxy. Thus, carbonyl 2--4-ri-butyldimethylsiloxy-2- (2-nitroethyl) pyrrolidin (4.68 & yield: 67%) was obtained.
NMR (CDC13) δ ： 0.04 (6Η, s)， 0.84 (9H, s), 1.44 (9H， s)， 1.64 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.14-2.44 (2H, m), 3.20〜3.60.(2H, m), 4.04 (IH, m), 4.32 (IH, m), 4.48 (2H, m) NMR (CDC1 3) δ: 0.04 (6Η, s), 0.84 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.64 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.14-2.44 (2H, m) , 3.20-3.60. (2H, m), 4.04 (IH, m), 4.32 (IH, m), 4.48 (2H, m)
4)  Four)
Figure imgf000064_0001
窒素気流下、 60 %水素化ナトリウム （2.56g, 64mmol) に、室温で iert-ブ チルアルコール（50ml) を加え、 20分間撹拌した。 この溶液に、 （2S, 4R)- N - ieri-ブトキシカルボニル -4-お rt -プチルジメチルシ口キシ- 2- (2-二卜口 ェチル）ピロリジン （11.8g, 32mmol) の iert-ブチルアルコール （30ml) 溶 液を室温で加えた。 20分間撹拌した後、反応溶液をあらかじめ氷冷したヘプ タン（1L) に加え、氷冷下、更に 10分間撹拌した。 反応溶液に過マンガン酸 カリウム （5.06g, 32mmol) の水溶液 （100ml) およびほう酸 （3.94g, 64mmol) の水溶液 (50ml) を加え、反応溶液を 15分間撹拌した。 反応溶液 にチォ硫酸ナトリウム · 5水和物 (15.88 & 64mmol) の水溶液（50ml)およ び 1N硫酸 (64ml)を加えた。 10分間撹拌した後、反応混合物をセライ卜濾 過し、濾別物をヘプタン（200ml)で洗浄した。 濾液と洗液をあわせ、有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml)、飽和食塩水 (200mB の順に ¾ 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下にて濃縮した。 得られた油状物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C- 300,ヘプタン-酢 酸ェチル （5 : 1)] に付し、 （2S, 410-1^-ぉ7"卜ブトキシカルボニル-4-ぉ - ブチルジメチルシロキシ -2- (ホルミルメチル）ピロリジン （7.0g,収率： 66 %) を得た。
Figure imgf000064_0001
In a nitrogen stream, iert-butyl alcohol (50 ml) was added to 60% sodium hydride (2.56 g, 64 mmol) at room temperature, followed by stirring for 20 minutes. To this solution, add (2S, 4R) -N-ieri-butoxycarbonyl-4- and rt-butyldimethylcyclohex-2- (2-ethyl-2-ethyl) pyrrolidine (11.8 g, 32 mmol) of iert-butyl alcohol (30 ml) solution was added at room temperature. After stirring for 20 minutes, the reaction solution was added to ice-cooled heptane (1 L), and the mixture was further stirred for 10 minutes under ice cooling. An aqueous solution (100 ml) of potassium permanganate (5.06 g, 32 mmol) and an aqueous solution (50 ml) of boric acid (3.94 g, 64 mmol) were added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred for 15 minutes. To the reaction solution, an aqueous solution (50 ml) of sodium thiosulfate pentahydrate (15.88 & 64 mmol) and 1N sulfuric acid (64 ml) were added. After stirring for 10 minutes, the reaction mixture was filtered through celite, and the filtered product was washed with heptane (200 ml). The filtrate and the washing solution were combined, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (200 ml) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (200 mB in this order), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, heptane-ethyl acetate (5: 1)], (2S, 410-1 ^-ぉ 7 "butoxycarbonyl-4- ぉ -butyldimethylsiloxy- 2- (Formylmethyl) pyrrolidine (7.0 g, yield: 66%) was obtained.
NMR (CDC13) <5： 0.04 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.72ひ H, m)， 2.15 (IH, m), 2.52 (IH, m), 2.90 (IH, m), 3.38 (2H, m), 4.33 (2H, m), 9.78 (IH, t, J = 2Hz) NMR (CDC1 3) <5: 0.04 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.72 shed H, m), 2.15 (IH , m), 2.52 (IH, m), 2.90 (IH, m), 3.38 (2H, m), 4.33 (2H, m), 9.78 (IH, t, J = 2Hz)
)
Figure imgf000065_0001
前記反応で得られた化合物 （2.92g, 8.81mmol) の乾燥塩化メチレン)
Figure imgf000065_0001
Dry methylene chloride of the compound obtained in the above reaction (2.92 g, 8.81 mmol)
(30ml)溶液に、 N, N-ジメチルメチレンアンモニゥムクロリ ド（1.65 17.6 mmol) および卜リエチルァミン （2.8ml, 20mmol) を室温で加え、 反応溶 液を室温にて一夜撹拌した。 クロ口ホルム （100ml) を加えた後、 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥後、 減圧下にて濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Wakogel™ C - 300，へキサン-酢酸ェチル（3： 1)] に付し、 （2S, 4R)-N- ieri-ブ卜キシカル ボニル - 4-iert-ブチルジメチルシロキシ - 2- ( 1 -ホルミルビニル）ピロリジン (2.5 ，収率： 81 %) を得た。 (30 ml), N, N-dimethylmethyleneammonium chloride (1.65 17.6 mmol) and triethylamine (2.8 ml, 20 mmol) were added at room temperature, and the reaction solution was stirred at room temperature overnight. After addition of chloroform (100 ml), the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, hexane-ethyl acetate (3: 1)] to give (2S, 4R) -N-ieri-butoxycarbonyl- 4-iert- Butyldimethylsiloxy-2- (1-formylvinyl) pyrrolidine (2.5, yield: 81%) was obtained.
NMR (CDC13) δ : 0.07 (6Η, s), 0.88 (9H, s), 1.28 (4.5H, br s)， 1.47 (4.5H, br s), 1.78 (1H, m), 2.22 (1H, m), 3.52 (2H, m), 4.32 NMR (CDC1 3) δ: 0.07 (6Η, s), 0.88 (9H, s), 1.28 (4.5H, br s), 1.47 (4.5H, br s), 1.78 (1H, m), 2.22 (1H, m), 3.52 (2H, m), 4.32
(1H, m), 4.76 (1H, m) , 6.06 (1H, br s), 6.28 (1H, br s), 9.62 (1H, s) (1H, m), 4.76 (1H, m), 6.06 (1H, br s), 6.28 (1H, br s), 9.62 (1H, s)
6) -  6)-
TBDMSO
Figure imgf000065_0002
前記反応で得られた化合物 （2.45g， 6.9mmol) のメタノール（10ml)溶液 に、三塩化セリウム · 6水和物 （2.50g， 7.0mmol) のメタノール （10ml) 溶 液を加えた。 この溶液に 0 °Cにて水素化ほう素ナトリウム （270mg, 7.1 mmol) を加え，室温で 10分間撹拌した。 水（15ml)、酢酸ニチル（80ml) を 加えた後、 有機層を希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液および飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下にて濃縮し、 粗製の (2S. 4R) - N- ieri-ブトキシカルボニル- 4- ieri-ブチルジメチルシロキシ- 2 - [ 1 - (ヒ ド口キシメチル） ビニル]ピ口リジン （2.4g,収率： 97 %) を得た。 NMR (CDC13) δ : 0.06 (6H, s) , 0.88 (9H, s) , 1.42 (9H， s) , 1.94 (1H, m) , 2.08 (1H, m) , 3.26 (2H, br s) , 4.01 (2Hr br s)， 4.38 (1H, m) , 4.51 (1H, m) , 5.02 (lHr br s)， 5.12 (1H, br s) TBDMSO
Figure imgf000065_0002
To a solution of the compound obtained in the above reaction (2.45 g, 6.9 mmol) in methanol (10 ml) was added a solution of cerium trichloride hexahydrate (2.50 g, 7.0 mmol) in methanol (10 ml). To this solution was added sodium borohydride (270 mg, 7.1 mmol) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After adding water (15 ml) and nitrile acetate (80 ml), the organic layer is washed with dilute hydrochloric acid, water, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Crude (2S. 4R) -N-ieri-butoxycarbonyl-4-ieri-butyldimethylsiloxy-2- [1- (hydroxymethyl) methyl] pipalysine (2.4 g, yield: 97%) I got NMR (CDC1 3) δ: 0.06 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.94 (1H, m), 2.08 (1H, m), 3.26 (2H, br s), 4.01 (2H r br s), 4.38 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.02 (lH r br s), 5.12 (1H, br s)
7)  7)
Figure imgf000066_0001
前記反応で得られた化合物 （4.09g， 11.4mmol) の乾燥塩化メチレン (40ml) 溶液に、 3, 4-ジヒドロビラン （2.1ml, 23mmol) およびピリジニゥ ム -トルエンスルホンナート （300mg, 1.2mmol) を室温で加えた。 6時 間撹拌した後、反応溶液を水（20ml X 2)、飽和食塩水 (20ml) で '法浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下にて濃縮し、 粗製の （2S, 4R) - N-tert- ブトキシカルボニル- 4- ieri-ブチルジメチルシロキシ- 2- [ 1 - (テトラヒドロ ビラニルォキシメチノレ） ビニノレ]ピロリ ジン （4.7g,収率： 93 %) を得た。 NMR (CDC13) 5 ： 0.06 (6Η, s) , 0.86 (9H, s) , 1.41 (9H, s) , 3.50 (3H, m), 3.74—4.54 (5H, m) , 4.64 (IH, m) , 5.01 (1H, br s) , 5.10 C1H, br s)
Figure imgf000066_0001
To a solution of the compound obtained in the above reaction (4.09 g, 11.4 mmol) in dry methylene chloride (40 ml) was added 3,4-dihydrobiran (2.1 ml, 23 mmol) and pyridinium-toluenesulfonate (300 mg, 1.2 mmol). Added at room temperature. After stirring for 6 hours, the reaction solution was washed with water (20 ml × 2) and saturated saline (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the crude (2S, 4R ))-N-tert-Butoxycarbonyl-4-ieri-butyldimethylsiloxy-2- [1- (tetrahydrobilanyloxymethinole) vininole] pyrrolidine (4.7 g, yield: 93%) was obtained. NMR (CDC1 3) 5: 0.06 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 1.41 (9H, s), 3.50 (3H, m), 3.74-4.54 (5H, m), 4.64 (IH, m) , 5.01 (1H, br s), 5.10 C1H, br s)
8)  8)
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0002
前記反応で得られた化合物（550mg, 1.25mmol)の乾燥テトラヒドロフラ ン （5 ml) 溶液に、 9-ボラビシクロ [3.3.1] ノナン （340mg, 1.4mmol) の 乾燥テトラヒドロフラン（5ml)溶液を室温で加えた。 一夜撹拌した後、過ほ ぅ酸ナトリゥ厶 ' 47j和物（770mg, 5mmol) および水 (5ml) を氷冷下で加 え、 反応溶液を室温で 7時間撹拌した。 酢酸ェチル （100ml) を加え、 水 (50ml) および飽和食塩水 (20ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで車!:燥後、 減圧下にて濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー [WakogeP1 C- 300，へキサン-酢酸ェチル （3 : 1)] に付し、 （2S， 4R) - N- teri-ブトキシカルボニル- 4- ri-ブチルジメチルシ口キシ- 2- [2-ヒ ドロキシ- 1 - (テトラヒ ドロビラニルォキシメチル）ェチル]ピロリジン (542mg, 収率： 94 %) を得た。 To a solution of the compound obtained in the above reaction (550 mg, 1.25 mmol) in dry tetrahydrofuran (5 ml) was added a solution of 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (340 mg, 1.4 mmol) in dry tetrahydrofuran (5 ml) at room temperature. Was. After stirring overnight, sodium permonate '47j hydrate (770 mg, 5 mmol) and water (5 ml) were added under ice-cooling, and the reaction solution was stirred at room temperature for 7 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added, and the mixture was washed with water (50 ml) and saturated saline (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained oil is purified by silica gel column chromatography. Feed [WakogeP 1 C-300, hexane-ethyl acetate (3: 1)], and (2S, 4R) -N-teri-butoxycarbonyl-4-ri-butyldimethylcyxoxy-2- [2 -Hydroxy-1- (tetrahydrobilanyloxymethyl) ethyl] pyrrolidine (542 mg, yield: 94%) was obtained.
NMR (CDC13) δ : 0.04 (6Η, s), 0.86 (9H, s)， 4.34 (1H， m), 4.58 (1H, m) NMR (CDC1 3) δ: 0.04 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 4.34 (1H, m), 4.58 (1H, m)
9)  9)
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
前記反応で得られた化合物 (1.61g, 3.5mmol) を用いて、参考例卜7) と 同様な反応を行うことにより、 （2S, 4 ）- 1^- -ブトキシカルボニル- 4- ieri-ブチルジメチルシロキシ - 2- [2 -フタルイミ ド - 1 - (テトラヒドロビラ二 ルォキシメチル）ェチル]ピロリジン （1.94g,収率： 94.2 %) を得た。  Using the compound (1.61 g, 3.5 mmol) obtained in the above reaction, the same reaction as in Reference Example 7) was carried out to obtain (2S, 4) -1 ^ -butoxycarbonyl-4-ieri-butyl Dimethylsiloxy-2- [2-phthalimid-1- (tetrahydroviranioxymethyl) ethyl] pyrrolidine (1.94 g, yield: 94.2%) was obtained.
NMR (CDC13) δ ： 0.06 (6Η, s)， 0.86 (9H, s), 1.20〜： 1.70 (15H, m), 1.94〜2·15 (2Η, m), 4.36 (1Η， m), 4.48 (1Η， m), 7.72 (2Η, m), 7.84 (2H， m) NMR (CDC1 3) δ: 0.06 (6Η, s), 0.86 (9H, s), 1.20~: 1.70 (15H, m), 1.94~2 · 15 (2Η, m), 4.36 (1Η, m), 4.48 (1Η, m), 7.72 (2Η, m), 7.84 (2H, m)
10)  Ten)
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0002
前記反応で得られた化合物（1.94& 3.3mmol) のエタノール（20ml)溶液 に、室温でヒドラジン · 1水和物（0.48ml， 9.9mmol) を加え、一夜撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸ェチル（100ml)で抽出した。 有機 層を 2N ァンモニァ水で 3回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで 乾燥後、減圧下に濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラン（25ml)に溶解し、氷 冷下、 トリエチルァミン （0.58ml, 4.17mmol) および塩化 ρ-トルエンスルホ ニル（630mg, 3.3mmol) を加え、同温で 1.5時間撹拌した。 反応混合物を酢 酸ェチル（100ml)で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 [WakogelTM C-300,へキサン-酢酸ェチル（6 : 1)] に付し、（2S, 4R)- N- ieri-ブトキシカルボニル -4-お ri-ブチルジメチルシロキシ -2-[ 1 - (テトラヒドロビラニルォキシメチル) - 2- (p-トルエンスルホニルァミノ）ェ チル]ピロリジン （1.38g,収率： 68.1 %) を得た。 To a solution of the compound (1.94 & 3.3 mmol) obtained in the above reaction in ethanol (20 ml) was added hydrazine monohydrate (0.48 ml, 9.9 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed three times with 2N aqueous ammonia and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (25 ml), and triethylamine (0.58 ml, 4.17 mmol) and ρ-toluenesulfonyl chloride (630 mg, 3.3 mmol) were added under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 1.5 hours. Vinegar reaction mixture After extraction with ethyl acetate (100 ml), the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, hexane-ethyl acetate (6: 1)] to give (2S, 4R) -N-ieri-butoxycarbonyl-4- and ri-butyldimethylsiloxy. 2- [1- (Tetrahydroviranyloxymethyl) -2- (p-toluenesulfonylamino) ethyl] pyrrolidine (1.38 g, yield: 68.1%) was obtained.
NMR (CDC13) δ： 0.03 (6Η, s), 0.85 (9H, s), 1.38〜； 1.98 ひ 7H, m), 2.43 (3H, m), 4.27 (1H， m), 442—462 (1H, m), 7.30 (2H, br d, J = 8Hz), 7.76 (2H, br d, J = 8Hz) NMR (CDC1 3) δ: 0.03 (6Η, s), 0.85 (9H, s), 1.38~; 1.98 shed 7H, m), 2.43 (3H , m), 4.27 (1H, m), 442-462 (1H , m), 7.30 (2H, br d, J = 8Hz), 7.76 (2H, br d, J = 8Hz)
11)  11)
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
前記反応で得られた化合物 （1.38g, 2.25mmol) のメタノール（40ml) 溶 液にピリジニゥ厶 -トルエンスルホナート （60mg, 0.24mmol) を加え、 45〜50°Cで 4.5時間撹拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸ェチ ル（70ml) で抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラ フィ一 [Wakog ™ C- 300,へキサン-酢酸ェチル （3 : 1)] に付し、 （2S, 4R)-N -お -ブトキシカルボ二ノレ- 4-お rt -プチルジメチルシ口キシ- 2-[1-ヒ ドロキシメチル- 2- ( -トルエンスルホニルァミノ）ェチル]ピロリジン (912mg,収率： 76.6 %) を得た。  Pyridinium-toluenesulfonate (60 mg, 0.24 mmol) was added to a solution of the compound (1.38 g, 2.25 mmol) obtained in the above reaction in methanol (40 ml), and the mixture was stirred at 45 to 50 ° C. for 4.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (70 ml). The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel gel chromatography [Wakog ™ C-300, hexane-ethyl acetate (3: 1)] to give (2S, 4R) -N-O-butoxycarboninole-4- There was obtained rt-butyldimethylcyclo-2--2- [1-hydroxymethyl-2-(-toluenesulfonylamino) ethyl] pyrrolidine (912 mg, yield: 76.6%).
NMR (CDC13) δ : 0.06 (6Η, s), 0.87 (9H, s), 1.40〜； 1.50 (9H, m), 1.75 (1H. m), 2.00 (1H, m), 2.44 (3H, m), 7.30 (2H, m), 7.76 (2H, m) NMR (CDC1 3) δ: 0.06 (6Η, s), 0.87 (9H, s), 1.40~; 1.50 (9H, m), 1.75 (. 1H m), 2.00 (1H, m), 2.44 (3H, m ), 7.30 (2H, m), 7.76 (2H, m)
12) — 7一 12) — 7
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
前記反応で得られた化合物 （912mg, 1.73mmol) のテトラヒ ドロフラン (15ml) 溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン （0.288ml, 2.07mmol) および 塩化メタンスルホニル（0.153ml, 1.98mmol) を加え、 同温度で 40分間撹拌 した。 反応混合物を酢酸ェチル（70ml)で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮することにより、 （2S, 4R) - N-tert- "トキシカルボニル- 4-ieri-ブチルジメチルシロキシ- 2- [ 1 - (メタン スルホ二ルォキシメチノレ) - 2- ( -トルエンスルホニルァミノ）ェチル]ピ口リ ジン （980mg，収率： 93.6 %) を得た。  To a solution of the compound obtained in the above reaction (912 mg, 1.73 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) was added triethylamine (0.288 ml, 2.07 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.153 ml, 1.98 mmol) under ice-cooling. For 40 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (70 ml), washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give (2S, 4R) -N-tert- "toxylcarbonyl- 4-ieri-butyldimethylsiloxy-2- [1- (methanesulfonyloxymethinole) -2-(-toluenesulfonylamino) ethyl] piperidine (980 mg, yield: 93.6%) was obtained.
NMR (CDC13) δ :0.05 (6Η, s), 0.85 (9H, s), 1.36〜： 1.46 (9H, m), 1.80 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.44 (3H, m), 2.90〜3.20 (6H, m), 3.60 (1H, m)， 4.08-4.35 (4H, m), 7.30 (2H, m), 7.74 (2H， m) NMR (CDC1 3) δ: 0.05 (6Η, s), 0.85 (9H, s), 1.36~: 1.46 (9H, m), 1.80 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.44 (3H, m ), 2.90 to 3.20 (6H, m), 3.60 (1H, m), 4.08-4.35 (4H, m), 7.30 (2H, m), 7.74 (2H, m)
13) 13)
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前記反応で得られた化合物（980mg, 1.62mmol) の N, N-ジメチルホルム ァミ ド（8Qml)溶液に、窒素気流下、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム（97mg， 2.42mmol) を加え、 同温で 15分間撹拌後、 更に室温で 4時間撹拌した。 反 応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸ェチル （70ml) で抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Wakog ™ C- 300,へキ サン-酢酸ェチル （8 : 1)] に付し、 （2S, 4R)- N- ieri-ブトキシカルボ二ル- 4- iert-ブチルジメチルシロキシ- 2- [N- トルエンスルホニル） ァゼチジ ン- 3-ィル]ピロリジン （682mg,収率： 82.7 %) を得た。  To a solution of the compound obtained in the above reaction (980 mg, 1.62 mmol) in N, N-dimethylformamide (8 Qml) was added 60% sodium hydride (97 mg, 2.42 mmol) at 0 ° C under a nitrogen stream. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, and further stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (70 ml). The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel ram chromatography [Wakog ™ C-300, hexane-ethyl acetate (8: 1)] to give (2S, 4R) -N-ieri-butoxycarbonyl-4-iert -Butyldimethylsiloxy-2- [N-toluenesulfonyl) azetidin-3-yl] pyrrolidine (682 mg, yield: 82.7%) was obtained.
NMR (CDC13) δ ： 0.02 (6Η, s), 0.82 (9H, s), 1.41 (9H, s)， 1.58 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.76 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.42 (2H, m), 3.73 (3H, m), 3.90 (1H, m), 4.22 (1H, m), 7.38 (2H， d, J = 8Hz), 7.73 (2H, d, J = 8Hz) NMR (CDC1 3) δ: 0.02 (6Η, s), 0.82 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.58 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.76 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.42 (2H, m), 3.73 (3H, m), 3.90 (1H, m ), 4.22 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8Hz), 7.73 (2H, d, J = 8Hz)
14)  14)
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前記反応で得られた化合物 （682mg, 1.34mmol) のテトラヒドロフラン (10ml) 溶液に、窒素気流下、 -78 °Cにて液体アンモニア （約 20ml) を加え た。 反応溶液に同温で金属ナトリウム （MOmg. 6.1mmol) を加えた。 30分 間撹拌後、 反応溶液を室温まで昇温し、 液体アンモニアを除いた。 反応液に 酢酸ェチル （70ml) を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 E下に濃縮した。 残'渣をテトラヒドロフラン（20ml) に溶解後、 卜リエチルアミン （0.186ml, 1.34醒 ol) および 4, 6-ジメチノレ- 2- (p -ニトロべンジルォキシカルボ二ルチオ） ピリ ミジン （383mg, 1. 20mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチル（70ml)で 抽出し、 有機層を IN水酸化ナトリウム、 永、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル力ラム クロマトグラフィー [Wakogel™ C-300,へキサン-酢酸ェチル （5： 1)] に 付し、 （2S, 4R)-N-お rt-ブトキシカルボニル- 4-お rf-ブチルジメチルシロキ シ- 2- ニトロべンジルォキシカルボ二ノレ） ァゼチジン- 3-ィル]ピロリ ジン （283mg,収率： 39.5 %) を得た。 To a solution of the compound obtained in the above reaction (682 mg, 1.34 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added liquid ammonia (about 20 ml) at -78 ° C under a nitrogen stream. Sodium metal (MOmg. 6.1 mmol) was added to the reaction solution at the same temperature. After stirring for 30 minutes, the reaction solution was heated to room temperature, and liquid ammonia was removed. Ethyl acetate (70 ml) was added to the reaction solution, and the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under E. After dissolving the residue in tetrahydrofuran (20 ml), triethylamine (0.186 ml, 1.34 mmol ol) and 4,6-dimethinole-2- (p-nitrobenzyloxycarbonyldithio) pyrimidine (383 mg, 1 ml) .20 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate (70 ml), and the organic layer was washed with sodium hydroxide IN, sodium chloride, and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, hexane-ethyl acetate (5: 1)] to give (2S, 4R) -N-rt-butoxycarbonyl-4-r-butyldimethyl. Siloxy-2-nitrobenzyloxycarbinole) azetidine-3-yl] pyrrolidine (283 mg, yield: 39.5%) was obtained.
MR (CDC13) δ : 0.06 (6Η, s), 0.87 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.74 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.30 (1H, m). 3.42-3.86 (2H, m), 3.90—4.14 (3H, m), 4.15—4.38 (2H, m), 5.20 (2H, s), 7.53 (2H, d, J = 9Hz), 8.23 (2H, d, J = 9Hz) MR (CDC1 3) δ: 0.06 (6Η, s), 0.87 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.74 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.30 (1H, m) .3.42-3.86 (2H, m), 3.90-4.14 (3H, m), 4.15-4.38 (2H, m), 5.20 (2H, s), 7.53 (2H, d, J = 9Hz) , 8.23 (2H, d, J = 9Hz)
15) ― 15) ―
Figure imgf000071_0001
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前記反応で得られた化合物 （283mg, 0.53mmol) を、 0.65Nの塩化水素- メタノール溶液（5ml) に溶解し、室温で一夜撹拌した。 反応溶液を減圧下に 濃縮し、残渣にジォキサン （5ml) および水 （2.5ml) を加えた。 この溶液を IN水酸化ナトリウムで pH9に調整後、 4, 6-ジメチル- 2- ( -ニトロべンジ ルォキシカルボ二ルチオ） ピリミジン （170mg, 0.53mmol) を加え、室温で —夜撹拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸ェチル （50ml) で抽 出した。 有機層を 1N 水酸化ナトリウム、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [Wakogel™ C- 300, 1 %メタノ一ル-クロロホルム] に 付し、（2S, 4R)-4-ヒ ドロキシ -N- (p-ニトロべンジルォキシカルボ二ノレ) - 2- [N- (p -ニトロべンジルォキシカルボニル） ァゼチジン- 3-ィル]ピロリジン (87mg,収率： 32.9 %) を得た。  The compound (283 mg, 0.53 mmol) obtained in the above reaction was dissolved in a 0.65 N hydrogen chloride-methanol solution (5 ml) and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and dioxane (5 ml) and water (2.5 ml) were added to the residue. The solution was adjusted to pH 9 with sodium hydroxide IN, 4,6-dimethyl-2-(-nitrobenzyloxycarbonyldithio) pyrimidine (170 mg, 0.53 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with 1N sodium hydroxide, water, and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [Wakogel ™ C-300, 1% methanol-chloroform] to give (2S, 4R) -4-hydroxy-N- (p-nitrobenzyloxycarbonyl). Thus, 2- [N- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) azetidine-3-yl] pyrrolidine (87 mg, yield: 32.9%) was obtained.
NMR (CDC13) δ ： 1.86 (1H, m), 2.18 (1H， m), 3.02 (1H, m), 3.10— 3.62 (2H， m), 3.64-3.90 (2H, m), 3.94-4.20 (2H， m), 4.34 (1H, m) , 4.50 (1H, m), 5.10-5.30 (4H, m) , 7.51 (4H, d, J = 9Hz) , 8.22 (4H, m) NMR (CDC1 3) δ: 1.86 (1H, m), 2.18 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.10- 3.62 (2H, m), 3.64-3.90 (2H, m), 3.94-4.20 ( 2H, m), 4.34 (1H, m), 4.50 (1H, m), 5.10-5.30 (4H, m), 7.51 (4H, d, J = 9Hz), 8.22 (4H, m)
16)  16)
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前記反応で得られた化合物 （87mg， 0.174mmol) のテトラヒ ドロフラン (5ml) 溶液に、窒素気流中、氷冷下でトリフェニルホスフィン （92mg， 0.35 mmol)、 ジェチル ァゾジカルボキシラート （55〃 1, 0.35mmol) の順に加 え、同温で 30分間撹拌後、 チォ酢酸 （31 1, 0.43mmol) を加えた。 反応溶 液を氷冷下で更に 2時間撹拌後、酢酸ェチル（50ml) で抽出し、有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残渣を分取用シリ力ゲルプレート [シリカゲル 60F254, PLCプレート （メルク 社製)，へキサン-酢酸ェチル（1 : 3) で展開し、酢酸ェチルで溶出]で精製す ることにより、 （2S, 4S)-4-ァセチノレチォ -N- (p-ニトロペンジノレオキシカル ボニル )-2- [Ν-(ί>-ニトロべンジルォキシカルボニル） ァゼチジン- 3-ィル] ピロリジン （78.9mg,収率： 81.3 %) を得た。 To a solution of the compound obtained in the above reaction (87 mg, 0.174 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added triphenylphosphine (92 mg, 0.35 mmol) and getyl azodicarboxylate (55〃1) in a nitrogen stream under ice-cooling. , 0.35 mmol) in that order, and stirred at the same temperature for 30 minutes, and thioacetic acid (311, 0.43 mmol) was added. The reaction solution was further stirred for 2 hours under ice cooling, and extracted with ethyl acetate (50 ml). The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a preparative silica gel plate [silica gel 60F 254 , PLC plate (Merck), developed with hexane-ethyl acetate (1: 3) and eluted with ethyl acetate] to obtain (2S , 4S) -4-Acetinorethio-N- (p-nitropentinoleoxycarbonyl) -2- [Ν- (ί> -nitrobenzyloxycarbonyl) azetidine-3-yl] pyrrolidine (78.9 mg, yield Rate: 81.3%).
NMR (CDCla) δ： 1.65ひ Η, m)f 2.36 (3H, s), 2.58 (1H, m), 3.05 (1H, m). 3.23 (1H， m), 3.66-4.30 (7H, m), 5.12-5.18 (4H, m), 7.52 (4H, m), 8.23 (4H, m) NMR (CDCla) δ: 1.65 f , m) f 2.36 (3H, s), 2.58 (1H, m), 3.05 (1H, m). 3.23 (1H, m), 3.66-4.30 (7H, m), 5.12-5.18 (4H, m), 7.52 (4H, m), 8.23 (4H, m)
17)  17)
Figure imgf000072_0001
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窒素気流中、氷冷下、前記反応で得られた化合物 (78.9m& 0.14mmol)の メタノール溶液 (3ml)に、 1N水酸化ナトリウム水溶液 (0.14ml)を滴下し、 この溶液を同温度で 15分間撹拌した。 反応溶液に、 1N塩酸 (0.15ml) を滴 下した後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸ェチル（24ml) で抽出し た。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下に濃縮することにより、標記化合物 （73mg,収率： 100 %) を得た。 参考例 5  In a nitrogen stream, under ice-cooling, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.14 ml) was added dropwise to a methanol solution (3 ml) of the compound (78.9 m & 0.14 mmol) obtained in the above reaction, and the solution was allowed to stand at the same temperature for 15 minutes. Stirred. After 1N hydrochloric acid (0.15 ml) was added dropwise to the reaction solution, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (24 ml). The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (73 mg, yield: 100%). Reference example 5
(2Sr 4S)- 4-メルカプト- 2- (N-メチルァゼチジン- 3-ィノレ)- N- ( )_二卜口 ベンジルォキシ力ルボニル）ピ口リジン 塩酸塩 (2S r 4S)-4-Mercapto-2- (N-methylazetidine-3-inole)-N- () _ (2) Bentoxyl benzyloxy) piper lysine hydrochloride
1) 1)
TBDMSO
Figure imgf000072_0002
参考例 4- 14) で得られた （2S， 4R)- 2- (ァゼチジン- 3 -ィノレ)- N- rt - ブトキシカルボニル- 4- iert-ブチルジメチルシロキシピロリジン （850mg, 2.39mmol) のァセトニトリル （10ml) 溶液に、 室温にて、 37 %ホルマリン (0.75ml) を加えた後、 酢酸 （0.8ml) を加え、 更にシァノ水素化ほう素ナト リウム （370mg, 5.9mmol) を加え、 30分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃 縮し、残渣を酢酸ェチル （50ml) で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel™ C- 300, 10 %メタノール-クロ口ホルム） に付し、 （2S, 4R) - N- rt -ブトキシカ ルボニル- 4-tert -ブチルジメチルシ口キシ- 2 - ( N -メチルァゼチジン- 3 -ィ ル）ピロリジン （620mg,収率： 70 %) を得た。 TBDMSO
Figure imgf000072_0002
(2S, 4R) -2- (azetidine-3-inole) -N-rt-butoxycarbonyl-4-iert-butyldimethylsiloxypyrrolidine obtained in Reference Example 4-14) (850 mg, To a solution of 2.39 mmol) in acetonitrile (10 ml) at room temperature was added 37% formalin (0.75 ml), followed by acetic acid (0.8 ml), and further sodium borohydride (370 mg , 5.9 mmol). Was added and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel gel chromatography (Wakogel ™ C-300, 10% methanol-chloroform) to give (2S, 4R) -N-rt-butoxycarbonyl-4-tert-butyldimethylsiloxane. Thus, -2- (N-methylazetidine-3-yl) pyrrolidine (620 mg, yield: 70%) was obtained.
IR (KBr) cm—1 ： 1700, 1400, 1250, 1170 IR (KBr) cm— 1 : 1700, 1400, 1250, 1170
2) 2)
Figure imgf000073_0001
前記反応で得られた化合物（620mg， 1.68mmol) を用いて、参考例 2-6)、 7)、 8)、 9)、 10) と同様の反応を行うことにより、標記化合物 （195mg) を 得た。
Figure imgf000073_0001
The title compound (195 mg) was obtained by performing the same reaction as in Reference Examples 2-6), 7), 8), 9) and 10) using the compound (620 mg, 1.68 mmol) obtained in the above reaction. Obtained.
IR (KBr) cm" 1： 1700, 1520, 1350, 1110 IR (KBr) cm " 1 : 1700, 1520, 1350, 1110
参考例 6 Reference example 6
(2S, 4S) - 2- ( N-ェチルァゼチジン- 3 -ィノレ) - 4-メルカプト- N- (ρ_二ト口 ベンジルォキシカルポ二ル）ピ口リジン 塩酸塩  (2S, 4S)-2- (N-Ethyrazazetidine-3-inole)-4-Mercapto-N- (ρ_Nitobenzyloxycarbonyl) pipalysine hydrochloride
1) 1)
TBDMSO
Figure imgf000073_0002
参考例 4- 14) で得られた (2S, 4R) - 2- (ァゼチジン- 3-ィル) - N- iert- ブトキシカルボニル- 4- rt-ブチルジメチルンロキシピロリジン （400mg， 1.12mmol) を用いて、 参考例 5- 1) と同様の反応を行うことにより、 （2S, 4R)-N-お rt-ブトキシカルボ二ノレ- 4-お -プチルジメチルシ口キシ- 2- (Ν-ェ チルァゼチジン- 3-ィル）ピロリジン （280mg,収率： 65 %) を得た。 TBDMSO
Figure imgf000073_0002
The (2S, 4R) -2- (azetidine-3-yl) -N-iert-butoxycarbonyl-4-rt-butyldimethylmethylroxypyrrolidine (400 mg, 1.12 mmol) obtained in Reference Example 4-14) was obtained. By performing the same reaction as in Reference Example 5-1), (2S, 4R) -N-Ort-Butoxycarbinole-4-O-butyldimethylcyxoxy-2- (Ν-ethylazetidine-3-yl) pyrrolidine (280 mg, yield: 65%) was obtained.
IR (KBr) cm-1： 1700, 1400, 1250, 1170 IR (KBr) cm- 1 : 1700, 1400, 1250, 1170
2) 2)
Figure imgf000074_0001
前記反応で得られた化合物（280mg, 0.73mmol)を用いて、参考例 2-6)、 7)、 8)、 9)、 10) と同様の反応を行うことにより、標記化合物（113mg) を
Figure imgf000074_0001
The title compound (113 mg) was obtained by performing the same reaction as in Reference Examples 2-6), 7), 8), 9) and 10) using the compound (280 mg, 0.73 mmol) obtained in the above reaction.
¾Fた。 ¾F.
IR (KBr) cm" 1： 1700, 1520, 1350, 1110 IR (KBr) cm " 1 : 1700, 1520, 1350, 1110
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、 感受性'耐性のグラ ム陽性菌およびグラム陰性菌に対する強い抗菌力、 βうクタマ一ゼおよび DHP-Iに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤として有用である。  The compound of the present invention is a novel compound that has not been described in the literature, and has a strong antibacterial activity against susceptible 'resistant gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and excellent stability against β-octamidase and DHP-I. Useful as an antibacterial agent.

Claims

(1) 一般式 (1) General formula
請Contract
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
[式中、 Rは水素原子またはメチル基、 R1は水素原子または陰電荷、 R2および R3は同一または異なって、 水素原子、の低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アル キ ル 基 、 ホ ノレ ム イ ミ ド ィ ノレ 基 、 ァ セ ト イ ミ ド イ ル 基、一 C00R4、—CON (R5) R6、— N (R5) R6、— CH2C00R — CH2N (R5) R6 または一 C CON (R5) R6 (ここにおいて、 R4は水囲素原子または低級アルキル 基、 R5および R6は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または該 低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、 7ジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピ口リジニル基およびピぺリジノレ基からなる群より選ばれ る複素環基を形成する）、 Aは= NR7または = N(R7) R8 {ここにおいて、 R7 および R8は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、 ヒドロキシ低 級ア ルキル基、 ホルムイ ミ ドイ ル基、 ァ セ ト イ ミ ドイ ル 基、一 COOR4、—CON (R5) R6、— (R5) R6、— CH2COOR\— CH2N (R5) R6 または一 CH2CON (R5) R6 (ここにおいて、 R4、 R5および R6は前記の意味を 有する） を示す }、 pは 0ないし 3の整数、 qおよび rは同一で、 0ないし 5の 整数を示す （但し、 qおよび rが共に 0の場合は除き、 かつ qと rの和は 6以 下である）]で表される化合物またはその医薬として許容される塩またはエス 7"ノレ o [Wherein, R is a hydrogen atom or a methyl group, R 1 is a hydrogen atom or a negative charge, R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a honolem Lee Mi de i Honoré group, § Seto Lee Mi de Lee group, one C00R 4, -CON (R 5) R 6, - N (R 5) R 6, - CH 2 C00R - CH 2 N (R 5 R 6 or one C CON (R 5 ) R 6 (where R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group or the lower alkyl group) The groups are bonded to each other to form a heterocyclic group selected from the group consisting of a 7-diridinyl group, an azetidinyl group, a lipidinyl group and a pyridinole group together with an adjacent nitrogen atom), A is = NR 7 or = in N (R 7) R 8 {wherein, R 7 and R 8 are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl , Hydroxy lower Kyua alkyl group, Horumui Mi Doi group, § Seto Lee Mi Doi group, one COOR 4, -CON (R 5) R 6, - (R 5) R 6, - CH 2 COOR \ - CH 2 N (R 5 ) R 6 or CH 2 CON (R 5 ) R 6 (where R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings), and p is an integer of 0 to 3 , Q and r are the same and represent an integer from 0 to 5 (except when both q and r are 0, and the sum of q and r is 6 or less) or a compound represented by the formula Pharmaceutically acceptable salts or es 7 "
(2) R2および R3が共に水素原子である第 1請求項記載の化合物。 (2) The compound according to claim 1, wherein R 2 and R 3 are both hydrogen atoms.
(3) pが 0である第 1請求項記載の化合物。  (3) The compound according to claim 1, wherein p is 0.
(4) qおよび rが同一で、 1または 2である第 1請求項記載の化合物。  (4) The compound according to claim 1, wherein q and r are the same and are 1 or 2.
(5) R7または R8が水素原子または低級ァルキル基である第 1請求項記載の化 合物。 (5) The compound according to claim 1, wherein R 7 or R 8 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
(6) 力ルバぺネム骨格の立体配置が（5R, 6S, 8R) または（1R. 5S, 6S, 8R) である第 1請求項記載の化合物。 (6) The compound according to the above (1), wherein the configuration of the skeleton is (5R, 6S, 8R) or (1R. 5S, 6S, 8R).
(7) (5R， 6S)-6-[(R) - 1-ヒドロキシェチル] -2- [(2S, 4S) -2_(N-メチル ピペリジン- 4-ィル）ピロリジン- 4-ィルチオ] - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸、  (7) (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2-[(2S, 4S) -2_ (N-methylpiperidin-4-yl) pyrrolidine-4-ylthio] -1-force Lubapen-2-em-3-force rubonic acid,
(1R, 5S. 6S)-6-[(R)- 1 -ヒドロキシェチル] - 1-メチル -2 - [(2S， 4S)-2 - (N-メチノレビペリジン- 4-ィル）ピロリジン- 4-ィルチオ] - 1-力ルバペン- 2- ェ厶 - 3-カルボン酸、  (1R, 5S. 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-(N-methinoleviperidin-4-yl ) Pyrrolidine-4-ylthio] -1-l-lappa-2-am- 3-carboxylic acid,
(5R, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- (N-ェチルビペリジン- 4-ィル）ピロリジン- 4 - ィルチオ]- 6-[(R)- ;L -ヒドロキシェチノレ] - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸、  (5R, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N-ethylpyperidin-4-yl) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R)-; L-hydroxyethylinole]- 1-force Lubapen-2-em-3-carboxylic acid,
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(N-ェチルビペリジン- 4-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ] -6 - [ )-；! -ヒドロキシェチル ]-卜メチル- 1 -カノレバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸、  (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N-ethylbiperidine-4-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[]-;!-Hydroxyethyl] -trimethyl -1-canolebapene-2-em-3-carboxylic acid,
(5R, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(N, N-ジメチル - 4_ピぺリジニォ）ピロリジン- 4-ィルチオ] -6 - [(R)- ヒドロキシェチノレ] - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ホ千シラー卜、 (5R, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N, N-dimethyl-4_piperidinio) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -hydroxyethynole]- 1-Power Lubapen-2-Em-3-Kal Ho Thousand
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(N, N -ジメチル -4 -ピペリジニォ）ピロリジ ン -4-イノレチォ ]-6- [(R)- l-ヒドロキンェチル ]- 1 -メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート、  (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N, N-dimethyl-4-piperidinio) pyrrolidin-4-ynolethio] -6-[(R) -l-hydroquinethyl]- 1-methyl-1-l-lubapen-2-em-3-carboxylate,
(5R, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- (ァゼチジン - 3-ィノレ）ピロリジン- 4 -ィルチオ] - 6- [ ( R) -：! -ヒドロキシェチル] - 1 -力ルノくぺン - 2-ェム- 3-力ルボン酸、 (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S) - 2- (ァゼチジン- 3-ィル)ピロリジン- 4-ィルチ ォ] - 6-[(R) - :!-ヒドロキシェチル]—卜メチノレ- 1 -力ルバペン- 2—ェム -3—力 ルボン酸、  (5R, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (azetidine-3-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R)-:!-Hydroxyethyl] -1 Quin-2-en-3-carboxylic acid, (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (azetidine-3-yl) pyrrolidine-4-ylthio]- 6-[(R)-:!-Hydroxyethyl]-Tomethinolle-1-Lubapen-2-hem-3-Rubonic acid
(5R. 6S) - 6- [(R) - 1-ヒドロキシェチノレ] -2- [(2S， 4S)-2- (N-メチルァゼ チジン- 3-ィノレ）ピロリジン- 4 -ィルチオ ]-トカノレバペン- 2-ェム - 3-カルボ ン酸、  (5R. 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethynole] -2-[(2S, 4S) -2- (N-methylazetidine-3-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -tocanolevapen -2-em-3-carboxylic acid,
(1R 5S. 6S)- 6-[(R) - 1 -ヒドロキシェチノレ]- 1 -メチル -2 - [(2S, 4S) -2- (N-メチルァゼチジン- 3-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ]-卜力ルバペン - 2- ェ厶- 3-カルボン酸、 (1R 5S. 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethynole] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2- (N-methylazetidine-3-inole) pyrrolidine-4- Ilthio] -Uriki Lubapen-2- Ham-3-carboxylic acid,
(5R, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(N, N-ジメチル- 3-ァゼチジニォ）ピロリジン- 4 -ィルチオ] -6- [(R) - 1-ヒドロキシェチル] -1 -力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボキシラート、  (5R, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N, N-dimethyl-3-azetidinio) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1 -Kirubapen- 2-Em-3-Carboxylate,
(1R, 5S， 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(N( N-ジメチル- 3-ァゼチジニォ)ピロリジ ン- 4-ィルチオ] -6-[(R)-:i-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-力ルバペン - 2-ェム- 3-カルボキシラート、 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N ( N-dimethyl-3-azetidinio) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(R)-: i-hydroxy Tyl] -1-methyl-1-butyrolpine-2-em-3-carboxylate,
(5R, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(N-ェチルァゼチジン- 3-ィノレ）ピロリジン- 4 - ィルチオ]- 6-[(R)-l-ヒドロキシェチノレ]-： I-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸または  (5R, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N-ethylazetidine-3-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R) -l-hydroxyethylinole]-: I -Lybapene-2-em-3-carbonic acid or
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- (N-ェチルァゼチジン- 3-ィノレ）ピロリジン- 4 -ィルチオ] -6-[(R)-:i-ヒドロキンェチル ]-1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェ ム- 3-カルボン酸である第 1請求項記載の化合物。  (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- (N-ethylazetidine-3-inole) pyrrolidine-4-ylthio] -6-[(R)-: i-hydroquinethyl] -1- 3. The compound according to claim 1, which is methyl-1-butyr-2-ene-3-carboxylic acid.
(8) (1R, 5S, 6S)-6 [(R)-1-ヒドロキシェチル] - 1-メチル -2-[(2S, 4S)- 2 -（N-メチルピペリジン- 4-ィノレ）ピロリジン- 4-ィルチオ] -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸である第 1請求項記載の化合物。  (8) (1R, 5S, 6S) -6 [(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2- (N-methylpiperidine-4-inole) pyrrolidine The compound according to claim 1, which is [-4-ylthio] -1-forcelvapen-2-em-3-carboxylic acid.
(9) 一般式  (9) General formula
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
[式中、 Rは水素原子またはメチル基、 R9は水素原子またはヒドロキシ基の保 護基、 R'°は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す] で表される化合 物またはその反応性誘導体と一般式
Figure imgf000078_0001
[Wherein, R represents a hydrogen atom or a methyl group, R 9 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxy group, and R ′ ° represents a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group] or a compound represented by the following formula: Derivatives and general formula
Figure imgf000078_0001
[式中、 R11は水素原子またはィミノ基の保護基、 R2°および R3°は同一または 異なって、水素原子、 低級アルキル基、 保護されていてもよい、 ヒドロキシ 低級アルキル基、 ホルムイ ミ ドイル基もしくはァセ トイ ミ ドイル 基、— COOR40.—CON (R50) R60、— N (R50) R60、— CH2COOR4 — CH2N (R50) R60
Figure imgf000078_0002
(ここにおいて、 R40は水素原子、低級アルキノレ基 またはカルボキシル基の保護基、 R50および R∞は同一または異なって、水素 原子、 低級アルキル基、 アミノ基もしくはイミノ基の保護基または該低級ァ ルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼ チジニル基、 ピロリジニル基およびピぺリジル基からなる群より選ばれる複 素環基を形成する）、 8は= 。または = (R7°) R8° {ここにおいて、 R7。お よび Rs°は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、保護されていて もよい、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ホルムィミ ドィノレ基もしくはァセトイ ミ ドイル基、ィミノ基の保護基、 ~COOR4。、—CON (R50) R60、— N (R50) R60、 一 CH2COOR4°、— CH2 (R50) R60または一 CH2CON (R30) R60 (ここにおいて、 R" R5°および R60は前記の意味を有する） を示す }、 pは 0ないし 3の整数、 qおよび rは同一で、 0ないし 5の整数を示す（但し、 qおよび rが共に 0の場 合は除き、かつ qと rの和は 6以下である）] で表される化合物とを反応させ て、一般式
Figure imgf000079_0001
[Wherein, R 11 is a protecting group for a hydrogen atom or an imino group, R 2 ° and R 3 ° are the same or different, and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally protected hydroxy lower alkyl group, a formimi Doyle or acetimidoyl, —COOR 40 .—CON (R 50 ) R 60 , — N (R 50 ) R 60 , — CH 2 COOR 4 — CH 2 N (R 50 ) R 60
Figure imgf000078_0002
(Wherein, R 40 is a hydrogen atom, a lower Arukinore or protecting groups of the carboxyl group, R 50 and R ∞ are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino-protecting group or an imino group, or said lower § The alkyl groups are bonded to each other to form a complex ring group selected from the group consisting of an aziridinyl group, a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, and a pyridyl group together with an adjacent nitrogen atom. Or = (R 7 °) R 8 ° {where R 7 . And R s ° are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally protected hydroxy lower alkyl group, a formimidoinole group or an acetimidoyl group, a protecting group for an imino group, or ~ COOR 4 . , —CON (R 50 ) R 60 , — N (R 50 ) R 60 , one CH 2 COOR 4 °, — CH 2 (R 50 ) R 60 or one CH 2 CON (R 30 ) R 60 (where R "R 5 ° and R 60 have the same meaning as described above), p is an integer of 0 to 3, q and r are the same and are integers of 0 to 5 (provided that both q and r are 0) And the sum of q and r is 6 or less.)]
Figure imgf000079_0001
[式中、 R、 R9、 R1Q、 R"、 R2°、 R3°、 B、 p、 qおよび rは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 要すれば、 一般式 [IV] の化合物の保護基を除去す ることを特徴とする、 一般式 Wherein R, R 9 , R 1Q , R ", R 2 °, R 3 °, B, p, q and r have the above-mentioned meanings. Wherein the protecting group of the compound of [IV] is removed.
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
[式中、 R1は水素原子または陰電荷、 R2および R3は同一または異なって、 水 素原子、低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ホルムィミ ドィノレ基、 ァセトイミ ドィル基、— COOR4.—CO (R5) R6、— N (R5) R6、— CH2C00R\ — CH2N ( R5) R6または一 CH2CON (R5) R6 (ここにおいて、 R4は水素原子ま たは低級アルキル基、 R5および R6は同一または異なって、水素原子、低級ァ ルキル基または該低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共 に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基およびピペリジル基 力、らなる群より選ばれる複素環基を形成する）、 Aは = NR7または = I¾ (R7) R8 {ここにおいて、 R7および R8は同一または異なって、 水素原子、 低級アルキ ル基、 ヒドロキン低級アルキル基、 ホルムィミ ドイル基、 ァセ卜イミ ドイル 基、一 COOR、一CON (Rs) R6、— N (R5) R6、— CH2COOR\— CH2N (R5) R6 または一 CH2CON (R5) R6 (ここにおいて、 R4、 R5および R6は前記の意味を 有する） を示す } を示し、 R、 P、 qおよび rは前記の意味を有する] で表され る化合物またはその医薬として許容される塩またはエステルの製造法。 ひ 0) —般式 [Wherein, R 1 is a hydrogen atom or a negative charge, R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a formimidinole group, an acetimidyl group, —COOR 4 .— CO (R 5 ) R 6 , — N (R 5 ) R 6 , — CH 2 C00R \ — CH 2 N (R5) R 6 or one CH 2 CON (R 5 ) R 6 (where R 4 is hydrogen An atom or a lower alkyl group, R 5 and R 6 may be the same or different and include an aziridinyl group, an azetidinyl group, a hydrogen atom, a lower alkyl group or a nitrogen atom adjacent to the lower alkyl group bonded to each other; A pyrrolidinyl group and a piperidyl group to form a heterocyclic group selected from the group consisting of), A is = NR 7 or = I¾ (R 7 ) R 8 (where R 7 and R 8 are the same or different, Hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkyl group of hydroquine, formy Doyle group, § Se Bok imino Doyle group, One COOR, One CON (R s) R 6, - N (R 5) R 6, - CH 2 COOR \ - CH 2 N (R 5) R 6 or a CH 2 CON (R 5 ) R 6 (where R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings), and R, P, q and r have the above-mentioned meanings]. A method for producing a compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. H 0) —general formula
[ I ]
Figure imgf000080_0001
[I]
Figure imgf000080_0001
[式中、 Rは水素原子またはメチル基、 R1は水素原子または陰電荷、 R2および R3は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アル キ ル基 、 ホ ル ム イ ミ ド イ ル基 、 ァ セ ト イ ミ ド ィ ノレ 基、一 COOR4、—CON (R5) Rs、— N (R5) Rs、一 CH2COOR4、— CH2N (R5) Rs または一 CH2CON (R5) R6 (ここにおいて、 R4は水素原子または低級アルキル 基、 R5および R6は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または該 低級アルキル基が互いに結合して隣接す'る窒素原子と共に、アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピ口リジニル基およびピぺリジル基からなる群より選ばれ る複素環基を形成する）、 Aは= NR7または = N(R7) R8 {ここにおいて、 R7 および R8は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、 ヒドロキシ低 級アルキル基、 ホルムイ ミ ドイ ル基、 ァセ ト イ ミ ドイ ル 基、 ~COOR4、一 CON (R5) Rs、— N (R5) R\— CH2COOR\— CH2N(R5) R5 または ~CH2C0N (R5) Rs (ここにおいて、 R4、 R5および R6は前記の意味を 有する） を示す)、 pは 0ないし 3の整数、 qおよび rは同一で、 0ないし 5の 整数を示す（但し、 qおよび rが共に 0の場合は除き、 かつ qと rの和は 6以 下である）]で表される化合物またはその医薬として許容される塩またはエス テルを有効成分とする抗菌剤。 [Wherein, R is a hydrogen atom or a methyl group, R 1 is a hydrogen atom or a negative charge, R 2 and R 3 are the same or different, and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, Midyl group, acetoimidino group, one COOR 4 , —CON (R 5 ) R s , — N (R 5 ) R s , one CH 2 COOR 4 , — CH 2 N (R 5 ) R s or one CH 2 CON (R 5 ) R 6 (where R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group or the lower alkyl group, A group is bonded to an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic group selected from the group consisting of an aziridinyl group, a azetidinyl group, a lipidinyl group, and a piperidyl group), wherein A is NR 7 or = N (R 7 ) R 8 (where R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, Hydroxy lower alkyl group, formimidyl group, acetimidyl group, ~ COOR 4 , CON (R 5 ) R s , — N (R 5 ) R \ — CH 2 COOR \ — CH 2 N (R 5 ) R 5 or ~ CH 2 C0N (R 5 ) R s (where R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings), p is an integer of 0 to 3, q And r are the same and represent an integer of 0 to 5 (except when both q and r are 0, and the sum of q and r is 6 or less) or a compound thereof or a pharmaceutical thereof. An antibacterial agent containing an acceptable salt or ester as an active ingredient.
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