Pharmazeutisches Produkt zur Behandlung von Viruserkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Produkt zur Behandlung von Viruserkrankungen mit den Merk¬ malen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1.
^ Um Viruserkrankungen, insbesondere virusbedingte Hauter¬ krankungen, wie beispielsweise Herpes simplex, Herpes labialis, Herpes genitalis, Herpes analis, Herpes gestationis, Herpes facialis, Herpes febrilis, Herpes enstrualis oder Herpes zoster, zu behandeln, werden ° üblicherweise salbenartige bzw. σremeartige Produkte auf die jeweils erkrankten Bereiche aufgebracht. So weist beispiels¬ weise eine häufig für die therapeutische Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen angewendete Creme als Wirkstoff 50 mg Aciclovir neben üblichen Hilfsstoffen, wie beispiels- 5 weise Propylenglykol, Poloxamer und Cetylstearylalkohol, auf.
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Die bekannten Cremes oder Salben weisen jedoch den Nachteil auf, daß sie regelmäßig innerhalb von kurzen Zeiträumen, beispielsweise zwischen 2 und 4 Stunden, aufgetragen werden müssen, da ansonsten eine Heilung oder Linderung nicht sichergestellt ist. Diese Anwendung wird jedoch nicht von allen Patienten konsequent eingehalten, so daß häufig der erwünschte Erfolg nicht eintritt. Darüber hinaus ist die Behandlungsdauer bei den bekannten pharmazeutischen Pro¬ dukten auf wenige Tage eingeschränkt, so z.B. auf 5 bis maximal 10 Tage.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein pharmazeutisches Produkt der angegebenen Art zur Verfügung zu stellen, das auch über einen längeren Zeitraum ohne Ne¬ benwirkungen unbedenklich angewendet werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein pharmazeu¬ tisches Produkt mit dem kennzeichnenden Merkmal des Patentanspruchs 1 gelöst.
Erfindungsgemäß wird somit ein pharmazeutisches Produkt zur topischen Behandlung von Viruserkrankungen, insbesondere von Viruserkrankungen der Haut vorgeschlagen, bei dem mindestens ein virucider Wirkstoff in einem multilamellaren Liposomen- syste eingekapselt ist.
Hierbei werden in der vorliegenden Anmeldung unter dem Be¬ griff Liposomen Kugeln (Vesikel) verstanden, die durch Lipiddoppelmembranen begrenzt sind und die in ihrem Inneren eine wäßrige Phase enthalten, in der der mindestens eine virucide Wirkstoff gelöst, dispergiert oder emulgiert ist.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt weist im Ver¬ gleich zu den bekannten salbenartigen bzw. cremeartigen Pro-
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dukten eine Reihe von Vorteilen auf. So ist zunächst heraus¬ zustellen, daß die erfindungsgemäße Zubereitung im Vergleich zu den bekannten Mitteln innerhalb eines vorgegebenen Zeit¬ raumes, beispielsweise eines Tages, wesentlich weniger häu¬ figer auf die jeweils erkrankten Bereiche aufgetragen werden muß. Dies wird darauf zurückgeführt, daß das erfindungs¬ gemäße pharmazeutische Produkt eine Depotwirkung besitzt, da der Wirkstoff in den Liposomen eingekapselt ist und hieraus langsam und gleichmäßig freigesetzt wird. Weiterhin besitzt das erfindungsgemäße therapeutische Produkt eine bessere Bioverfügbarkeit, da die Liposomen in der Haut, und insbe¬ sondere in der Hornhaut, eingelagert werden, so daß eine Überwindung der Hornhautbarriere nicht erforderlich ist. Dies wiederum führt dazu, daß auch tiefere Hautschichten in der Dermis erreicht werden, so daß auch die sich in diesen tieferen Hautschichten befindlichen Viren abgetötet werden. Darüber hinaus besitzt das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat eine hohe LagerStabilität, da, wie bereits vor¬ stehend dargelegt, der mindestens eine Wirkstoff in den Liposomen eingekapselt und somit gegen äußere Einflüsse, beispielsweise Oxidation, optimal geschützt ist.
Eine besonders geeignete Ausführungsform des erfindungs¬ gemäßen pharmazeutischen Produktes weist als viruciden Wirkstoff mindestens ein Polyanion, vorzugsweise Dextran- sulfat und/oder ein Derivat davon, auf. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um einen Schwefelsäureester des Dextrans, wobei Dextran ein Glucosepolymerisat ist.
Insbesondere wird das Dextransulfat in Form seiner Salze, vorzugsweise seiner Natrium- oder Kaliumsalze, eingesetzt.
Als Derivate des Dextrinsulfates kommen insbesondere die Ester, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl, -Propyl-, Butyl-
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ester, in Frage, wobei die Esterbildung sowohl über SO3OH- Gruppen als auch über Hydroxy-Gruppen erfolgen kann.
Vorzugsweise liegt das Molekulargewicht des Polyanions, insbesondere des Dextransulfates, der entsprechenden Salze und/oder Derivate zwischen 5000 und 15000, insbesondere zwischen 7000 und 12000.
Die Konzentration des viruciden Wirkstoffes bzw. des Gemisches der viruciden Wirkstoffe richtet sich bei dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkt nach der Art der eingesetzten viruciden Verbindungen, der zu behandelnden Körperbereiche sowie dem Grad der Erkrankung. Allgemein variiert in dem erfindungsgemäßen Produkt die Konzentration des viruciden Wirkstoffes zwischen 0,001 Gew.% und 5 Gew.%, jeweils bezogen auf die Masse des Liposomensystems, in die der Wirkstoff eingekapselt ist. Bei leichteren Erkrankungen und für die Anwendung im Schleimhautbereich werden solche Ausführungsformen des erfindungsgemäßerr^Produktes einge¬ setzt, deren Wirkstoffkonzentration zwischen 0,001 Gew.% und 0,1 Gew.% variiert. Bei schwereren Erkrankungen und insbe¬ sondere bei solchen Erkrankungen, bei denen sich die Virus¬ infektion nicht auf Schleimhäute erstreckt, gelangen vor¬ zugsweise Produkte zur Anwendung, deren Wirkstoffkonzen¬ tration zwischen 0,1 Gew.% und 2 Gew.% variiert. Soll hin¬ gegen die durch die Einkapselung des Wirkstoffes bzw. des Wirkstoffgemisches in das Liposomensystem herbeigeführte Depotwirkung voll ausgenutzt werden, so kann die Wirkstoff- konzentration in dem erfindungsgemäßen Produkt auf 2 Gew.% bis 5 Gew.% heraufgesetzt werden, wobei dann ein derartiges Produkt in entsprechend verlängerten Zeiträumen, insbeson¬ dere in einem Rhythmus von 24 Stunden, aufgetragen werden muß. Die zuvor wiedergegebenen Konzentrationsangaben be¬ ziehen sich jeweils auf die Masse des Liposomensystems, das den Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch einkapselt.
Um bei dem erfindungsgemäßen Produkt die Einlagerung des Produktes in der Haut, insbesondere in der Hornhaut, zu verbessern, werden vorzugsweise solche Liposomensysteme ausgewählt, deren Liposome einen mittleren Durchmesser zwischen 100 nm und 500 nm aufweisen. Besonders vorteil¬ haft haben sich hierbei Liposomensysteme gezeigt, bei denen der mittlere Liposomen-Durchmesser zwischen etwa 150 nm und etwa 300 nm variiert.
Als weiterhin vorteilhaft konnte festgestellt werden, daß solche Liposomensysteme, die eine negative Oberflächenladung aufweisen, besonders gut und schnell in die Haut penetrieren und damit eine hohe Wirksamkeit besitzen.
Bezüglich des Liposomensystems, das bei dem erfindungs¬ gemäßen pharmazeutischen Produkt den Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch einkapselt, ist allgemein festzuhalten, daß hier jedes geeignete Liposomensystem verwendbar ist, das die vorstehend genannten Bedingungen bezüglich der mittleren Durchmesser und der Oberflächenladung erfüllt und das multi- lamellare Vesikel bildet. Vorzugsweise wird jedoch ein er- findungsgemäßes Produkt verwendet, das als gelartige Lipo- somendispersion vorliegt, die neben dem Wirkstoff bzw. dem Wirkstoffgemisch 8 bis 22 Gew.% Sojaphospholipide sowie Wasser und/ oder Alkohol umfaßt.
Eine besonders hohe Wirksamkeit, die sich durch eine gute Depotwirkung und eine besonders gute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes bzw. Wirkstoffgemisches ausdrückt, weisen solche Ausführungsformen des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produktes auf, bei denen die Sojaphospholipide eine hohe Konzentration an Phosphatidylcholin, insbesondere zwischen 60 Gew.% bis 98 Gew.% Phosphatidylcholin,sowie 2 Gew.% bis 40 Gew.% weitere Phospholipide, wie insbesondere Phosphatidylethanolamin, Phosphatidsäure und/oder Phosphatidylinosit, enthalten.
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Eine weitere Verbesserung der Wirksamkeit, insbesondere gegenüber Herpes simplex, wird bei dem erfindungsgemäßen Produkt dadurch erreicht, daß man ein Liposo ensystem einsetzt, das aus speziellen Sojaphospholipiden be¬ steht, wobei diese speziellen Sojaphospholipide 76 ± 3 Gew.% Phosphatidyl- cholin und 0 bis 6 Gew.% Lyso-Phosphatidylcholin enthalten. Weiterhin können diese Sojaphospholipide noch die zuvor genannten weiteren Phospho- lipide, insbesondere etwa 5 Gew.% Phosphatidylethanolamin, etwa 8 Gew.% Phosphatidsäure und/oder Spuren von Phosphatidylinosit aufweisen. Ein der¬ artiges Liposomensystem ist insbesondere hervorragend geeignet, Wirkstoffe auf Basis von Polyanionen, insbesondere auf Basis von Dextransulfat, Derivaten und/oder Salzen des Dextransulfates, einzukapseln und diese Wirkstoffe nach der Penetration der Liposomen in die Haut über einen entsprechend langen Zeitraum gleichmäßig abzugeben, so daß eine derartige Ausführungsform des erfindungsgemäßen Produktes eine hervorragende Depotwirkung und damit eine ausgezeichnete Langzeitwirkung besitzt.
Um unerwünschte jedoch unbedenkliche Nebenwirkungen restlos auszu¬ schließen, wie beispielsweise das Auftreten von Hautrötungen bei beson¬ ders empfindlichen Patienten, und um die zuvor beschriebenen Vorteile weiter zu verbessern, weist eine besonders geeignete Ausführungsform des erfindungsgemäßen Produktes hochreine Sojaphospholipide auf, die 93 ± 3 Gew.% Phosphatidylcholin und 0 - 6 Gew.% Lyso-Phosphatidylcholin ent¬ halten. In diesen Sojaphospholipiden sind dann die zuvor angesprochenen weiteren Phospholipiden, deren Nachweisgrenze bei etwa 0,5 Gew.% liegt, nicht mehr oder nur in Spuren nachweisbar.
Um bei dem erfindungsgemäßen Produkt eine lange Haltbarkeit und insbe¬ sondere eine gute Liposomenstabilität sicherzustellen, weist das erfin¬ dungsgemäße Produkt neben dem Liposomensystem und dem Wirkstoff zwischen etwa 12 Gew."' und etwa 20 Gew.%, vorzugsweise etwa 16 Gew.%, Alkohol,
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insbesondere Ethanol und/oder Propanol 2, sowie zwischen etwa 80 Gew.% und etwa 58 Gew.% Wasser auf. Hier konnte festgestellt werden, daß ein derartiges Produkt neben einer ausgezeichneten Lagerstabilität von mehreren Jahren und einer hervorragenden Wirksamkeit topisch ohne Auftreten von Hautreizungen anwendbar ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des zuvor beschriebenen pharmazeutischen Pro¬ duktes, das als Liposomensystem Sojaphospholipide der vor¬ stehend beschriebenen Art enthält.
Erfindungsgemäß wird ein derartiges Produkt dadurch herge¬ stellt, daß man ein Phospholipidgemisch in Alkohol, vorzugs¬ weise Ethanol und/oder Propanol 2 löst, hiernach soviel Was- ser zugibt, bis sich ein Gel ausbildet und anschließend das Gel mit dem mindestens einen Wirkstoff beispielsweise durch Verrühren vermischt.
Überraschend konnte festgestellt werden, daß sich bei dem zuvor beschriebenen Verfahren Liposome ausbilden, die den zugesetzten und vorstehend beschriebenen Wirkstoff einkap¬ seln, wobei sich diese Liposomen durch eine definierte und konstante Teilchengröße zwischen etwa 150 nm und etwa 300 nm, vorzugsweise bei etwa 230 nm, auszeichnen. Weiter- hin konnte festgestellt werden, daß infolge der Zugabe von Wasser und/oder durch weitere Verdünnung mit Wasser in dem pharmazeutischen Produkt frei vorliegende Liposome mit mehreren Bilayren ausgebildet werden. Darüber hinaus ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht erforderlich, bei der Herstellung der Liposomen, die den Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch einkapseln, zusätzliche energieaufwendige Schritte, wie beispielsweise Temperaturerhöhungen, Ultra¬ schall oder ein exzessives Verrühren, anzuwenden. Hier reicht es aus, wenn die zuvor genannten Komponenten mit einem Laborrührer üblicher Bauart während 2 bis 8 Minuten verrührt werden. Ferner konnte festgestellt werden, daß das erfindungsgemäße Produkt eine extrem niedrige Keimzahl be¬ sitzt, insbesondere eine Keimzahl unter 100 Keime/g, wo¬ durch somit die USP 21- und DAB 9-Normen erfüllt sind. TZBLATT
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver¬ fahrens sieht vor, daß man das Phospholipidge isch nur in einem Teil der benötigten Alkoholmenge löst, und während und/oder nach dem Verrühren des Gels mit dem Wirkstoff die restliche Alkoholmenge zugibt und anschließend die erfor¬ derliche Menge Wasser zuführt, um so die gewünschte Viskosität des pharmazeutischen Produktes einzustellen. Hierbei hat es sich als besonders geeignet herausgestellt, wenn man das Phospholipidgemisch zunächst in 10 Gew.% bis 30 Gew.% der erforderlichen Alkoholmenge löst und an¬ schließend während und/oder nach dem Verrühren des Gels mit dem Wirkstoff die fehlende Akoholmenge, d.h. somit 70 Gew.% bis 90 Gew.%, zugibt.
Vorteilhafte Weiterbildungen des erfindungsgemäßen pharma¬ zeutischen Produktes sind in den Unteransprüchen angegeben.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt wird nach¬ folgend anhand von zwei Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
20 g eines Phospholipidgemisches, bestehend aus 82,5 ± 3,5 Gew.% Phosphatidylcholin (3-SN-PC), maximal 10 Gew.% Phosphatidylethanolamin,
0 - 6 Gew.% Lyso-Phosphatidylcholin und maximal 10 Gew.% sonstigen Lipiden mit einer Peroxidzahl von maximal 5 und einer Gesamtkeimzahl von maximal 100 Keimen/g wurden in 3,6 g Ethanol gelöst. An¬ schließend wurden zu dieser Lösung 47 g ent ineralisiertes Wasser zugegeben und die Lösung mit einem schnell laufenden Laborrührer während 3 Minuten homogenisiert. Hierbei bildete sich ein transparentes Gel aus. Dieses Gel wurde mit 12,4 g Ethanol und unterschiedlichen Mengen Dextransulfat (Tabelle 1) , das in Form eines Natriumsalzes vorlag und ein Moleku-
largewicht von etwa 8000 aufwies, verrührt (schnell laufen¬ der Laborrührer, 2 Minuten) . Anschließend erfolgte die Auffüllung mit entmineralisiertem Wasser auf 100 g Fertig¬ produkt und das nochmalige Verrühren mit einem schnell lau¬ fenden Laborrührer während 2 Minuten.
Die so erstellten Produkte wurden als Produkte 1-4 be¬ zeichnet.
Parallel hierzu wurde eine Produktreihe 5-8 hergestellt, wobei dieselben Ausgangssubstanzen in den selben Mengen eingesetzt wurden wie bei den Produkten 1-4. Abweichend hiervon wurden jedoch die entsprechenden Dextransulfat¬ mengen erst nach der letzten Wasserzugabe zugesetzt, wobei die Vermischung des Liposomensystems mit dem Dextransulfat im normalen Mörser per Hand erfolgte.
Parallel hierzu wurde ein Produkt 9 erstellt, wobei das Produkt 9 die selben Bestandteile aufwies wie die Produkte 1-8, jedoch mit der Abweichung, daß das Produkt 9 kein Dextransulfat enthielt.
Tabelle 1
Produkt Konzentration von
Dextransulfat in 100 g
Fertigprodukt Beispiel 1 ΕeVspιe'1 2
An einer Gruppe von 30 willkürlich ausgewählten Patienten, die alle an Herpes simplex erkrankt waren, wurden die zuvor beschriebenen Produkte 1 bis 9 erprobt. Hierzu wurden die Produkte 1 bis 9 zweimal täglich in einem Zeitabstand von 12 Stunden lokal auf die erkrankten Hautbereiche aufgetra¬ gen und dort kurz eingerieben.
Bereits nach 3 Tagen nach dem Beginn der Behandlung konnte bei den Patienten, die mit den Produkten 1 bis 8 behandelt wurden, eine deutliche Besserung der Erkrankung festgestellt werden. Nach 6 Tagen Anwendung der Produkte 1, 2 sowie 5 und 6 wiesen 50% der behandelten Patienten keinen Herpes simplex auf.
Nach 6 Tagen Anwendung der Produkte 3 und 4 sowie 7 und 8 zeigten 40% der behandelten Patienten keinen Herpes simplex mehr.
Nach weiteren 4 Tagen der Behandlung zeigten die verblei¬ benden 50% der mit den Produkten 1, 2, 5 und 6 behandelten Patienten keinen Herpes simplex mehr, während die mit den
Produkten 3, 4, 7 und 8 behandelten Patienten eine Gesamtbe- handlungszeit von 14 Tagen erforderten, bis der Herpes simplex vollständig beseitigt war.
Alle Patienten, die mit dem Produkt 9 behandelt wurden, zeigten selbst nach einer Behandlungszeit von 14 Tagen un¬ verändert den Herpes simplex.
Beispiel 2
20 g eines Phospholipidgemisches (Sojaphospholipid) , bestehend aus 95 Gew.% Phosphatidylcholin, 3 Gew.% Lyso-Phosphatidylcholin und 2 Gew.% nicht identifizierter sonstiger Phospholipide wurden in 3,6 g Ethanol gelöst. Anschließend wurde zu dieser Lösung 47 g entmineralisiertes Wasser zugegeben und die Lösung mit einem schnell- laufenden Laborrührer während drei Minuten homogenisiert. Hierbei bildete sich ein transparentes Gel aus. Dieses Gel wurde mit 12,4 g Ethanol und den zuvor angegebenen unterschiedlichen Mengen Dextransulfat (Tabelle 1), das in Form eines Natriumsalzes vorlag und ein Molekular¬ gewicht von etwa 8.000 aufwies, verrührt (schneilaufender Laborrührer, zwei Minuten). Anschließend erfolgte die Auffüllung mit entminerali- sierten Wasser auf 100 g Fertigprodukt und das nochmalige Verrühren mit einem schnellaufenden Laborrührer während zwei Minuten.
Das so erstellte Produkt wurde als Produkt 1' - 4' bezeichnet.
Parallel hierzu wurde ein Produkt 5' - 81 hergestellt, wobei die selben Ausgangssubstanzen in den selben Mengen eingesetzt wurden wie bei den Produkten 1' - 4'. Abweichend hiervon wurde jedoch bei der Produktreihe 5' - 8' die entsprechenden Dextransulfatmengen erst nach der letzten Wasserzugabe zugesetzt, wobei die Vermischung des Liposomensystems mit dem Dextransulfat im normalen Mörser per Hand erfolgte.
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Parallel hierzu wurde ein weiteres Produkt 9' erstellt, wobei das Produkt 91 die selben Bestandteile aufwies wie die Produkte T - 8', jedoch mit der Abweichung, daß das Produkt 9' kein Dextransulfat enthielt.
An einer Gruppe von 30 ausgwählten Patienten, die sich durch eine aus¬ gesprochene Hautempfindlichkeit bei der Anwendung von anderen Produkten auszeichneten und die alle an Herpes simplex erkrankt waren, wurden die zuvor beschriebenen Produkte V bis 9' erprobt. Hierzu wurden die Produkte l1 bis 91 zweimal täglich in einem Zeitabstand von 12 Stunden lokal auf die erkrankten Hautbereiche sowie die hierzu benachbarten gesunden Hautbereiche aufgetragen und dort kurz eingerieben.
Die Ergebnisse in bezug auf die Behandlung des Herpes simplex entsprachen im wesentlichen den zuvor bei Beispiel 1 wiedergegebenen Ergebnissen, wobei der Eindruck entstand, daß sich eine Tendenz zur Verkürzung der Gesamtbehandlungszeiten um etwa 1 bis 2 Tagen abzeichnete. Auffallend war jedoch, daß bei keinem der Patienten Hautreizungen auftraten.
Selbstverständlich belegte auch dieser Behandlungsversuch, daß alle die Patienten, die mit dem Produkt 91 behandelt wurden, selbst nach einer Behandlungszeit von 14 Tagen unverändert den Herpes simplex zeigten.