WO1992012187A1 - Polymeres chiraux, leur preparation et leur emploi pour la preparation d'acides aryl-2 propioniques optiquement actifs - Google Patents

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WO1992012187A1
WO1992012187A1 PCT/FR1991/001040 FR9101040W WO9212187A1 WO 1992012187 A1 WO1992012187 A1 WO 1992012187A1 FR 9101040 W FR9101040 W FR 9101040W WO 9212187 A1 WO9212187 A1 WO 9212187A1
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chiral
motif
mmol
generated
functionalization
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Application number
PCT/FR1991/001040
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Inventor
Monique Calmes
Jacques Daunis
Anne Delassus-Tardy
Robert Jacquier
François NATT
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Filing date
Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide

Definitions

  • the present invention relates to chiral polymers which can be used to deracemize a racemic 2-aryl propionic acid or to pass from one enantiomer to another, as well as a process for the synthesis or deracemization of 2-aryl propionic acids. using these polymers.
  • the chiral polymers according to the present invention which are obtained by radical copolymerization of a chiral matrix monomer, of a functionalizing agent, which can be a functionalized chiral agent, and of a crosslinking agent, comprise a chiral unit, a functionalization motif and a crosslinking motif.
  • the chiral motif represents, expressed in moles, a large percentage which varies according to the chemical characteristics of the chiral motif.
  • the chiral motif does not have sites capable of forming intramolecular hydrogen bonds with another chiral motif, it is desirable that the chiral motif represents at least 70% of the totality of the motifs.
  • the chiral motif has sites which can form hydrogen bonds between two chiral motifs, the percentage can be significantly lower.
  • a chiral pattern which is particularly suitable is chosen from those which are obtained by polymerization of chiral monomers exhibiting unsatura ⁇ tion.
  • the chiral monomers can be obtained by grafting an unsaturation-bearing group onto chiral groups. Mention may be made, as chiral monomers, of the monomers obtained by amidification or esterification of acrylic acids, optionally substituted, by means of optically active molecules whose asymmetric carbon is not too crowded.
  • the double bond is close to the asymmetric carbon. More particularly, the number of carbon atoms between the double bond and the chiral ash is less than 5 ex, it is preferably equal to 2 or 3. Furthermore, it is advantageous for the chiral motif to have at least one hydrogen-carrying function capable of forming hydrogen bonds with another chiral motif of the same nature.
  • the hydrogen-carrying function is chosen from alcohol, phenol, amide or amino acid functions.
  • the chiral units which are particularly suitable may be mentioned the acrylamides formed from the following amines:
  • the chiral monomer generating the chiral unit it is advantageous for the chiral monomer generating the chiral unit to have a molecular weight at most equal to 200 and preferably at most equal to 150.
  • the monomer carrying the functionalization motif is generally an acrylamide or methacrylamide.
  • the chiral motif also fulfills the role of functionalization motif, for example, when the chiral motif comprises a reactive alcohol function as in the case of prolinol.
  • the functionalization units are obtained from the functionalization monomers under conditions analogous to those used for obtaining chiral units. It is particularly advantageous that the chiral polymer according to the present invention also comprises a crosslinking pattern.
  • the crosslinking pattern is generally derived from a monomer generally carrying two unsaturations. For example, it is advantageous to use the di-esters or the di-amides of acrylic acids. More particularly, the crosslinking agent is chosen from bis-acryloyl-N, N'-dimethylenediamine and bis-acryloylpiperazine.
  • the matrix generally results from a monomer carrying an unsaturation such as an N-acroylated derivative of a secondary amine such as pyrrolidine.
  • the preparation of the polymer according to the invention is carried out according to known techniques. Generally, a radical copolymerization is carried out in the presence of azo-di.isobutyronitrile or ammonium persulfate. He can be advantageous to carry out the copolymerization in an ultrasonic bath.
  • the chiral polymers according to the present invention allow asymmetric synthesis, deracemization and optical inversion, the optical isomer obtained depending on the choice of the R or S form of the chiral monomer.
  • the present invention also relates to a process for the asymmetric synthesis, on a support, of 2-aryl propionic acids and optionally the corresponding nitriles from a prochiral derivative of general formula:
  • Ar-C 1 H-COOH mw in which R represents a hydrogen atom or the methyl radical and Ar represents an aromatic radical such as the acid of general formula (I) in which R represents the methyl radical, is the ketoprofen, naproxen, ibuprofen, suprofen, fenoprofen, benoxaprofen, carprofen, cicloprofen, pirprofen, flurbiprofen and fluprofen which are fixed, by forming an ester or a amide or, in the particular case of ketoprofen or the corresponding nitrile, also by formation of an imine or an oxime ether, on the functionalized chiral polymer characterized in that: a) in a first step, the linked derivative to the chiral polymer is deprotonated by a strong base in an aprotic solvent, preferably polar, such as tetrahydrofuran, b) in a second step, one proceeds either to methylation or to the
  • the fixing of the acid of general formula (I) on the chiral polymer is carried out under mild conditions.
  • the attachment can be carried out by esterification either in the presence of a coupling reagent, such as dicyclohexylcarbc) diimide, and of an additive such as N-hydroxysu ⁇ inimide, N-hydroxybenzotriazole or 4-dimethylamino pyridine, either by reacting a mixed anhydride obtained by the action of an ester of a chlorocarboxylic acid or of a diphenylphosphonyl chloride.
  • the fixing of the acid of general formula (I) can also be carried out by the action of the cesium salt on a functionalization motif carrying a bromomethyl residue.
  • the fixing of the corresponding acid or nitrile on the chiral polymer by the ketone function can be carried out either by the formation of an imine with the terminal amino function of the support arm or by formation of 'an ether oxime function between the alcohol function of the support arm and the oxime of ketoprofen or of the corresponding nitrile.
  • Imine formation can also be carried out by reacting the iinine of ketoprofen or ketonitrile on the amine function of an aminocarboxylic chain and then fixing the acid obtained on the support in the form of an ester or amide.
  • oxime can also be carried out by reacting the oxime of ketoprofen or ketonitrile on a reactive ester such as a tosylate which is fixed on the functionalizing agent or which allows the fixing of the ether. oxime on the functionalizing agent.
  • the protonation of the deprotonated derivative linked to the chiral polymer is carried out by addition of an achiral or chiral source of protons such as water, an alcohol, a mineral acid or organic or hydroxypinanone- (S, S, S) or (R, R, R).
  • the alkylation of the deprotonated derivative linked to the chiral polymer is carried out by means of a methyl halide (chloride, bromide, iodide).
  • Hydrolysis is generally carried out using an aqueous solution of a mineral acid (hydrochloric acid) or organic or a base (soda or potash) under non-racemizing conditions.
  • a mineral acid hydroochloric acid
  • organic or a base hydroda or potash
  • one or the other of the two enantiomers of a 2-aryl propionic acid the chiral polymer containing one of the two isomers S or, according to the desired enantiomer, is chosen.
  • R of the chiral motif is chosen.
  • Bis-acryloyl N, N'-dimethylethylenediamine can be prepared in the following manner: In a three-necked flask of 250 cm3 containing a solution, kept at 0 ° C., of 10.6 cm3 of N, N'-dimemethylethylenediamine (100 mmol ) and 28.6 cm3 of triethylamine (200 mmol) in 150 cm3 of dichloromethane, a solution of 16.16 cm3 of acryloyl chloride (200 mmol) in 50 cm3 of dichloromethane is added over approximately 1 hour 30 minutes . The mixture is heated for 2 hours at reflux, then, after cooling to a temperature of 20 ° C., is stirred for a further 12 hours.
  • N-acryloyl (S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidine can be prepared in the following manner: To a stirred solution of acrylic anhydride (26 mmol) in 90 cm3 of dichloromethane at 0 ° C., a solution of (S) -2-hydroxymethyl-2-pyrrolidine in 20 cm3 of dichloromethane is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 12 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The released acrylic acid is neutralized by the addition of 20 cm 3 of 3N sodium hydroxide. The organic phase is dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration to dryness, N-acryloyl (S) -2-hydroxymethyl-2 pyrrolidine is obtained, in a yield of 92%, in the form of an oil which crystallizes from ether.
  • N-acryloyl (S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidine thus obtained has the following characteristics:
  • ketoprofen-S (+) is obtained.
  • the chiral polymer can be prepared by one of the following methods:
  • the pale yellow gel obtained is separated by filtration, washed successively with 3 times 100 cm3 of water, 3 times 100 cm3 of an ethanol-water mixture (1-1 by volume), 3 times 100 cm3 of ethanol and then 3 times 100 cm3 of ethyl ether. After drying under reduced pressure, the powder obtained is sieved to retain only the particles whose size is between 0.08 and 0.2 mm. There is thus obtained, with a yield of 90%, the chiral polymer, the theoretical functionalization rate of which is 1.2 meq per gram.
  • the resin obtained above is suspended in a 0.05N sodium hydroxide solution in an isopropanol / water mixture (70/30 by volume) and then stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the resin is separated by filtration and then washed successively with isopropanol, water, ethanol and ether.
  • the washing solvents are combined and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is dissolved in 100 cm3 of water and the pH is adjusted to 1 by addition of concentrated hydrochloric acid.
  • the aqueous phase is extracted 4 times with 20 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure, 0.56 g of ketoprofen-S (+) is obtained, the enantiomeric excess of which is 49%.
  • N-acryloyl ⁇ -methylbenzylamine can be prepared as follows:
  • N-acryloyl (S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidine and as a functionalizing agent N-acryloyl [(3-benzoyl phenyl) -2 propionyloxy] -4 piperidine, ketoprofen-R (-) is obtained whose enantiomeric excess is 30 ⁇ o.
  • N-acryloyl [(3-benzoyl phenyl) -2 propionyloxy] -4 piperidine can be prepared as follows:
  • the filtrate is washed with 25 cm3 of 0.5N hydrochloric acid, 25 cm3 of a saturated solution of sodium bicarbonate and 25 cm3 of water and then dried over sodium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure at a temperature below 30 ° C., N-acryloyl [(3-benzoyl-phenyl) -2 propionyloxy] -4 piperidine in the form of thick oil.
  • N-acryloyl hydroxy-4 piperidine can be prepared as follows:
  • a polymer is prepared in which the mesh agent is N-acryloyl (+) - c -methylbenzylamine and the functionalizing agent is N-acryloyl amino-3 propanoate. methyl.
  • the mixture is stirred slowly, at a temperature in the region of 20 ° C., for 12 hours,
  • the resin is separated by filtration, washed twice with 50 cm3 of dimethylformamide, with twice 50 cm3 of ethanol and with 3 times 50 cm3 of ether.
  • 3.3 g of resin is suspended in 60 cm3 of an ethanol-3N hydrochloric acid mixture (1-1 by volume). The suspension is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the resin is separated by filtration and is washed with 3 times 30 cm3 of ethanol.
  • the combined filtrates are concentrated to dryness.
  • the residue is dissolved in 50 cm3 of ether.
  • the organic solution is washed twice with 20 cm3 of water.
  • the ethereal phase is dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • Methyl N-acryloyl ⁇ -alaninate can be prepared as follows:
  • N-acryloyl [(N-amino-2 ethoxybenzoylimino) -3 phenyl] -2 propionitrile N-acryloyl [(N-amino-2 ethoxybenzoylimino) -3 phenyl] -2 propionitrile.
  • the mesh agent is (+) - ⁇ -methylbenzylamine and the functionalizing agent is N-acryloyl [(2-amino-2-ethoxyphenylimino) - 3 phenyl] -2 propionitrile.
  • the ketonitrile oxime can be prepared as follows:

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Abstract

Polymère chiral fonctionnalisé contenant un motif chiral, un motif de fonctionnalisation, qui peut être un motif chiral fonctionnalisé, qui comporte un reste halogénoalkyle, hydroxyalkyle ou aminoalkyle et un motif de réticulation, sa préparation et son emploi pour la préparation d'acides aryl-2 propioniques optiquement actifs en particulier par déracémisation du produit racémique correspondant.

Description

POLYMERES CHIRAUX. LEUR PREPARATION ET LEUR EMPLOI
POUR LA PREPARATION D'ACIDES ARYL-2 PROPIONIOUES
OPTIQUEMENT ACTIFS
La présente invention concerne des polymères chiraux pouvant être utilisés pour déracémiser un acide aryl-2 propionique racémique ou pour passer d'un énan- tiomère à l'autre, ainsi qu'un procédé de synthèse ou de déracémisation d'acides aryl-2 propioniques mettant en oeuvre ces polymères.
Les polymères chiraux selon la présente invention, qui sont obtenus par copolymérisation radicalaire d'un monomère matriciel chiral, d'un agent de fonctionnalisation, qui peut être un agent chiral fonctionnalisé, et d'un agent de réticulation, comportent un motif chiral, un motif de fonctionnalisation et un motif de réticulation.
Le motif chiral représente, exprimé en moles, un pourcentage important qui varie selon les caractéristiques chimiques du motif chiral. Lorsque le motif chi- rai ne présente pas de sites pouvant former des liaisons hydrogène intramoléculaires avec un autre motif chiral, il est souhaitable que le motif chiral représente au moins 70 % de la totalité des motifs. Lorsque le motif chiral présente des sites pouvant former des liaisons hydrogène entre deux motifs chiraux, le pourcentage peut être significativement inférieur. Un motif chiral qui convient particulièrement bien est choisi parmi ceux qui sont obtenus par polymérisation de monomères chiraux présentant une insatura¬ tion.
Les monomères chiraux peuvent être obtenus par greffage d'un groupe porteur d'insaturation sur des groupes chiraux. Comme monomères chiraux peuvent être cités les monomères obtenus par amidification ou estérification des acides acryliques, éventuellement substitués, au moyen de molécules optiquement actives dont le carbone asymétrique n'est pas trop encombré.
Comme monomères chiraux peuvent également être cités ceux qui sont obtenus par préparation d'esters d'énol à partir d'acides optiquement actifs ou d'éthers d'énol à partir d'alcools optiquement actifs.
Il est préférable que, dans le monomère chiral engendrant le motif chiral, la double liaison soit proche du carbone asymétrique. Plus particulièrement le nombre d'atomes de carbone entre la double liaison et le cenire chiral esi inférieur à 5 ex il est de préférence égal à 2 ou 3. Par ailleurs, il est avantageux que le motif chiral présente au moins une fonction porteuse d'hydrogène capable de former des liaisons hydrogène avec un autre motif chiral de même nature. La fonction porteuse d'hydrogène est choisie parmi les fonctions alcool, phénol, acide amide ou aminé. Parmi les motifs chiraux qui conviennent particulièrement bien peuvent être cités les acrylamides formés à partir des aminés suivantes :
- le prolinol, et éventuellement ses dérivés sous forme d'esters ou d'éthers de la fonction alcool,
- les amino-1 phényl-1 éthane tel que rα-méthylbenzylamine ou le N-méthylamino-1 phényl-1 éthane,
- les N-alkylamino-1 alcoxy-2 propanes,
- la (pyrrolidin-l-yl)-2 méthylpyrrolidine,
- l'amino-1 alkyl-1 hydroxy-2 éthane ou l'hydroxy-4 pipéridine.
Généralement, il est avantageux que le monomère chiral engendrant le motif chiral ait un poids moléculaire au plus égal à 200 et de préférence au plus égal à 150.
Le monomère portant le motif de fonctionnalisation est généralement un acrylamide ou méthacrylamide.
Cependant, il est possible que le motif chiral remplisse également le rôle de motif de fonctionnalisation, par exemple, lorsque le motif chiral comporte une fonction alcool réactive comme dans le cas du prolinol.
Les motifs de fonctionnalisation sont obtenus à partir des monomères de fonctionnalisation dans des conditions analogues à celles utilisées pour l'obtention des motifs chiraux. II est particulièrement avantageux que le polymère chiral selon la présente invention comporte également un motif de réticulation. Le motif de réticulation est généralement issu d'un monomère portant en général deux insaturations. Par exemple, il est avantageux d'utiliser les di-esters ou les di-amides des acides acry¬ liques. Plus particulièrement, l'agent de réticulation est choisi parmi la bis-acryloyl-N,N'-diméthylènediamine et la bis-acryloylpipérazine.
La matrice est généralement issue d'un monomère portant une insaturation tel qu'un dérivé N-acroylé d'une aminé secondaire comme la pyrrolidine.
La préparation du polymère selon l'invention est réalisée selon les tech¬ niques connues. Généralement, on effectue une copolymérisation radicalaire en pré- sence d'azo-di.isobutyronitrile ou de persulfate d'ammonium. Il peut être avantageux d'effectuer la copolymérisation dans un bain à ultra-sons.
Les polymères chiraux selon la présente invention permettent la synthèse asymétrique, la déracémisation et l'inversion optique, l'isomère optique obtenu dépendant du choix de la forme R ou S du monomère chiral. La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse asy¬ métrique, sur support, d'acides aryl-2 propioniques et éventuellement des nitriles correspondants à partir d'un dérivé prochiral de formule générale :
R
Ar-C 1 H-COOH m w dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et Ar repré- sente un radical aromatique tel que l'acide de formule générale (I) dans laquelle R représente le radical méthyle, est le kétoprofène, le naproxène, l'ibuprofène, le suprofène, le fénoprofène, le benoxaprofène, le carprofène, le cicloprofène, le pir- profène, le flurbiprofène et le fluprofène que l'on fixe, par formation d'un ester ou d'un amide ou, dans le cas particulier du kétoprofène ou du nitrile correspondant, également par formation d'une imine ou d'un éther d'oxime, sur le polymère chiral fonctionnalisé caractérisé en ce que : a) dans une première étape, le dérivé lié au polymère chiral est déprotoné par une base forte dans un solvant aprotique, de préférence polaire, tel que le tétrahydrofu- ranne, b) dans une deuxième étape, on procède soit à la méthylation soit à la protonation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral de façon à créer ou recréer un carbone asymétrique sur ledit dérivé, et, c) dans une troisième étape, on effectue une hydrolyse de l'ester, de l'amide ou de l'imine ou de l'éther d'oxime pour obtenir un acide aryl-2 propionique optiquement actif de formule générale :
I
Ar-C ' H-COOH (H)
dans laquelle Ar est défini comme précédemment, éventuellement, si nécessaire, après hydrolyse du nitrile chiral obtenu.
Généralement, la fixation de l'acide de formule générale (I) sur le polymère chiral est effectuée dans des conditions douces. Par exemple, la fixation peut être effectuée par estérification soit en présence d'un réactif de couplage, tel que le dicyclohexylcarbc)diimide, et d'un additif tel que le N-hydroxysuœinimide, le N-hydroxybenzotriazole ou la diméthylamino-4 pyridine, soit en faisant réagir un anhydride mixte obtenu par action d'un ester d'un acide chlorocarboxylique ou d'un chlorure de diphénylphosphonyle. La fixation de l'acide de formule générale (I) peut aussi être effectuée par action du sel de césium sur un motif de fonctionnalisation portant un reste bromométhyle.
Dans le cas du kétoprofène, la fixation de l'acide ou du nitrile correspon¬ dant sur le polymère chiral par la fonction cétone peut être réalisée soit par forma¬ tion d'une imine avec la fonction aminé terminale du bras support soit par formation d'une fonction éther d'oxime entre la fonction alcool du bras du support et l'oxime du kétoprofène ou du nitrile correspondant.
La formation de l'imine peut être aussi réalisée en faisant réagir l'iinine du kétoprofène ou du kétonitrile sur la fonction aminé d'une chaîne aminocarboxylique puis en fixant l'acide obtenu sur le support sous forme d'ester ou d'amide.
La formation de l'oxime peut aussi être réalisée en faisant réagir l'oxime du kétoprofène ou du kétonitrile sur un ester réactif tel qu'un tosylate qui est fixé sur l'agent de fonctionnalisation ou qui permet la fixation de l'éther d'oxime sur l'agent de fonctionnalisation.
Il peut aussi être avantageux de faire réagir l'acide aryl-2 propionique, éventuellement sous forme de nitrile dans le cas du kétoprofène, sur l'agent de fonctionnalisation préalablement à la copolymérisation radicalaire.
Comme base forte, utilisée pour effectuer la déprotonation, on peut citer les amidures (diisopropylamidure de lithium, tétraméthylpipéridure de lithium, hexa- méthyldisilazane lithié), les alcoylures de lithium (butyllithium) ou les alcoolates ( butylate de potassium). Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, la protonation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral est effectuée par addition d'une source achirale ou chirale de protons telles que l'eau, un alcool, un acide minéral ou organique ou rhydroxypinanone-(S,S,S) ou (R,R,R).
Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, l'alkylation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral est effectuée au moyen d'un halogénure de méthyle (chlorure, bromure, iodure).
L'hydrolyse est généralement effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral (acide chlorhydrique) ou organique ou d'une base (soude ou potasse) dans des conditions non racémisantes. Pour obtenir par le procédé selon la présente invention, l'un ou l'autre des deux énantiomères d'un acide aryl-2 propionique, on choisit, suivant l'énantiomère souhaité, le polymère chiral contenant l'un des deux isomères S ou R du motif chiral. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
A - Préparation du polymère chiral
Dans 35 cm3 d'éthanol, on introduit 10 mmoles de bis-acryloyl N.N'-diméthyléthylènediamine (1,96 g), 20 mmoles de acryloyl-l prolinol-(S) (3,1 g) et 70 mmoles de N-acryloylpyrrolidine (2,75 g). On ajoute 0,45 g de persul¬ fate d'ammonium dans 4 cm3 d'eau et 0,7 g de tétraméthyléthylènediamine. On agite. Au bout de 10 minutes, la solution s'échauffe et se prend en masse. Après refroidissement, le produit est lavé 3 fois avec 100 cm3 d'eau, 3 fois avec 100 cm3 d'alcool et 3 fois avec 100 cm3 d'éther. La masse solide est moulue et tamisée. On obtient, avec un rendement de 90 %, le polymère chiral dont la charge est de 1,4 meq de fonction alcool par gramme de polymère.
La bis-acryloyl N,N'-diméthyléthylènediamine peut être préparée de la manière suivante : Dans un ballon tricol de 250 cm3 contenant une solution, maintenue à 0°C, de 10,6 cm3 de N,N'-dimémyléthylènediamine (100 mmoles) et de 28,6 cm3 de triéthylamine (200 mmoles) dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, en 1 heure 30 minutes environ, une solution de 16,16 cm3 de chlorure d'acryloyle (200 mmoles) dans 50 cm3 de dichlorométhane. Le mélange est chauffé pendant 2 heures au reflux, puis, après refroidissement à une température de 20°C, est agité pendant encore 12 heures. Le chlorhydrate de triéthylamine formé est séparé par filtration. Après concentration du filtrat sous pression réduite à une température voisine de 30°C, le résidu est distillé sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rende¬ ment de 52 %, 10 g de bis-acryloyl N,N'-diméthyléthylènediamine dont les caractéristiques sont les suivantes : - P^.0,04 kPa = 144βC - P.F. = 27-29°C
La N-acryloyl (S)-hydroxyméthyl-2 pyrrolidine peut être préparée de la manière suivante : A une solution agitée d'anhydride acrylique (26 mmoles) dans 90 cm3 de dichlorométhane à 0°C, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant une solution de (S)-hydroxyméthyl-2 pyrrolidine dans 20 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 20°C. L'acide acrylique libéré est neutralisé par addition de 20 cm3 de soude 3N. La phase orga¬ nique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec, on obtient, avec un rendement de 92 %, la N-acryloyl (S)-hydroxyméthyl-2 pyrro¬ lidine, sous forme d'une huile qui cristallise dans l'éther.
La N-acryloyl (S)-hydroxyméthyl-2 pyrrolidine ainsi obtenue présente les caractéristiques suivantes :
- P.F. =47°C
- Pouvoir rotatoire : [α]j) = -34° (c = 1 ; toluène).
B - Fixation de l'acide (benzoyl-3 ρhényl)-2 propionique (kétoprofène) A 3 équivalents de N-hydroxybenzotriazole dans 8 cm3 de diméthylfor- mamide, on ajoute 3 équivalents de kétoprofène dans 8 cm3 de diméthylformamide puis, après refroidissement à 0°C, 3 équivalents de
Figure imgf000008_0001
dans 8 cm3 de diméthylformamide. On maintient la solution pendant 5 minutes à 0°C puis on l'ajoute alors à une suspension de 4 g de polymère obtenu précédemment dans 25 cm3 de diméthylformamide contenant 3 équivalents de N-méthylmor- pholine. On agite pendant 12 heures à une température voisine de 20°C. Le solide est séparé par filtration, lavé au diméthylformamide, à l'alcool et à l'éther. Après séchage, on obtient 4,7 g de polymère greffé.
C - A une suspension de 4,7 g du polymère greffé obtenu précédemment dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidie à 0°C et maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 18 mmoles de diisopropylamidure de lithium dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 2 heures à 0°C puis on ajoute 12 mmoles d'eau en solution dans le tétrahydrofuranne. On agite pendant 30 minutes, filtre, lave 2 fois avec du tétrahydrofuranne. Les filtrats sont concentrés à sec sous pression réduite puis repris par un mélange eau-diméthylf ormamide (1-1 en volumes). Après acidification par l'acide chlorhydrique et extraction à l'éther, séchage et concentration sous pression réduite, on obtient le kétoprofène-R(-) dont le pouvoir rotatoire est ;
[α]20 D = -23,8° (c = 0,42 ; éthanol). EXEMPLE 2
En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le N-acryloyl prolinol- (S) par le N-acryloyl prolinol- (R), on obtient le kétoprofène-S(+).
EXEMPLE 3 A - Préparation du polymère chiral
Le polymère chiral peut être préparé selon l'une des méthodes suivantes :
1ère méthode : Dans un erlenmeyer de 100 cm3, on introduit d'abord une solution de N-acryloyl α-méthylbenzylamine (57 mmoles), de N-acryloyl hydroxy-4 pipéri- dine (17 mmoles) et de 1,63 g de bis-acryloyl N,N'-diméthyléthylènediamine (8 mmoles) dans 27 cm3 d'éthanol, puis une solution de 0,374 g de persulfate d'am¬ monium (1,64 mmoles) dans 3 cm3 d'eau et enfin 0,57 g de tétraméthylènediamine (5 mmoles). L'erlenmeyer est placé dans un bain à ultra-sons (puissance : 100 W ; fréquence 35 KHz) pendant 4 minutes. Le gel jaune pâle obtenu est séparé par fil¬ tration, lavé successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 3 fois 100 cm3 d'un mélange éthanol-eau (1-1 en volumes), 3 fois 100 cm3 d'éthanol puis 3 fois 100 cm3 d'éther éthylique. Après séchage sous pression réduite, la poudre obtenue est tamisée pour ne retenir que les particules dont la taille est comprise entre 0,08 et 0,2 mm. On obtient ainsi, avec un rendement de 90 %, le polymère chiral dont le taux théorique de fonctionnalisation est de 1,2 meq par gramme.
2ème méthode : Dans un erlenmeyer de 100 cm3, on introduit d'abord une solution de l'agent de maille (57 mmoles), de l'agent de fonctionnalisation (17 mmoles) et de 1,63 g de bis-acryloyl N,N'-diméthyléthylènediamine (8 mmoles) dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne puis une solution de 1,35 g d'azobisisobutyronitrile (8,2 mmoles) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. La solution est chauffée lentement jusqu'au reflux du tétrahydrofuranne (64-65°C) puis placé, à cette température, pendant 15 minutes dans un bain à ultra-sons. On laisse refroidir pendant 1 heure, puis on filtre le gel obtenu qui est traité dans les conditions identiques à celles décrites dans la première méthode. On obtient ainsi, avec un rendement de 90 %, le polymère chiral dont le taux théorique de fonctionnalisation est de 1,2 meq/g.
B - Fixation de l'acide (benzoyl-3 phényl)-2 propionique (kétoprofène)
A une solution agitée de 3,81 g de kétoprofène (15 mmoles) dans 50 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,03 g d'hydroxybenzotriazole (15 mmoles), puis 3,1 g de dicyclohexylcarixxliimide (15 mmoles). Après une heure d'agitation à une température voisine de 20°C, la dicyclohexylurée est séparée par filtration sous atmosphère d'azote. Le filtrat est transvasé dans un réacteur contenant 10 g de polymère chiral fonctionnalisé à 1,2 meq/g en suspension dans 50 cm3 de dichlo¬ rométhane. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute 1,93 g de diisopropyléthylamine (20 mmoles) puis on poursuit l'agitation pendant 24 heures sous atmosphère d'azote à une température voisine de 20°C. La résine séparée est lavée successivement à l'eau, à l'éthanol et à l'éther. Après séchage on obtient 12 g de résine, ce qui corres¬ pond à un rendement d'estérification de 80 %.
C - A une suspension agitée de 6 g de résine obtenue précédemment dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne maintenue à -50°C, on ajoute en 30 minutes la quantité nécessaire d'une solution 0,5N de diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On laisse la température remonter au voisinage de 20°C. On refroidit ensuite la suspension à 0°C puis on ajoute lentement en 20 minutes un mélange de 10 cm3 d'eau (0,55 mmole) et de 30 cm3 de tétrahydrofuranne. La sus- pension est agitée pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. La résine est séparée par filtration et lavée successivement par du tétrahydrofuranne, de l'eau, de l'alcool et de l'éther.
La résine obtenue ci-dessus est mise en suspension dans une solution de soude 0.05N dans un mélange isopropanol/eau (70/30 en volumes) puis agitée pen- dant 4 heures à une température voisine de 20°C. La résine est séparée par filtration puis lavée successivement par de l'isopropanol, de l'eau, de l'éthanol et de l'éther. Les solvants de lavage sont réunis puis concentrés sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 d'eau et le pH est ajusté à 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est extraite 4 fois par 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de chlo¬ rure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentra¬ tion à sec sous pression réduite, on obtient 0,56 g de kétoprofène-S(+) dont l'excès énantiomérique est de 49 %.
La N-acryloyl α-méthylbenzylamine peut être préparée de la manière suivante :
A une solution refroidie à 0°C de 11,3 g d'anhydride acrylique (90 mmoles) dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, une solution de 9,7 g d!α-mé ylbe-i2ylamine (80 mmoles) dans 50 cm3 de dichlo¬ rométhane. La solution est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20°C puis neutralisée par addition de 20 cm3 de soude 3N. La phase organique est séparée par décantation, lavée 3 fois avec 25 cm3 d'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite à une tempéra¬ ture voisine de 25°C, on obtient 12,75 g de N-acryloyl α-méthylbenzylamine sous forme d'une poudre blanche fondant à 82-83°C. Le rendement est de 91 %.
EXEMPLE 4
En opérant comme dans l'exemple 3, mais en utilisant comme agent de maille la N-acryloyl (S)-hydroxyméthyl-2 pyrrolidine et comme agent de fonction¬ nalisation la N-acryloyl [(benzoyl-3 phényl)-2 propionyloxy]-4 pipéridine, on obtient le kétoprofène-R(-) dont l'excès énantiomérique est de 30 Ψo. La N-acryloyl [(benzoyl-3 phényl)-2 propionyloxy]-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante :
Dans un ballon contenant 100 cm3 de dichlorométhane refroidi à 0°C on dissout successivement 7,62 g de kétoprofène (30 mmoles), 0,365 g de diméthylamino-4 pyridine (3 mmoles) et 4,65 g de N-acryloyl hydroxy-4 pipéridine. On ajoute une solution de 6,2 g de dicyclohexylcarbodiimide (30 mmoles) dans 20 cm3 de dichlorométhane. On agite pendant 5 minutes à 0°C puis pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration. Le filtrat est lavé par 25 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 25 cm3 d'eau puis séché sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite à une température inférieure à 30°C, on obtient, avec un rendement de 60 %, la N-acryloyl [(benzoyl-3 phényl)-2 propionyloxy]-4 pipéridine sous forme d'une huile épaisse.
La N-acryloyl hydroxy-4 pipéridine peut être préparée de la manière suivante :
A une solution agitée, refroidie à 0°C, de 13,85 g d'anhydride acrylique (110 mmoles) dans 200 cm3 de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, en 40 minutes, une solution de 10,11 g d'hydroxy-4 pipéridine (100 mmoles) dans 50 cm3 de dichlorométhane. La solution est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20°C puis est neutralisée par addition de 20 cm3 de soude 3N. La phase organique est séparée par décantation, lavée 3 fois avec 25 cm3 d'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec. on obtient 7,45 g de N-acryioyi hydroxy-4 pipéridine dont le point d'ébullition est de 132°C sous 0,067 kPa. Le rendement est de 48 %. EXE PLE ?
En opérant comme dans l'exemple 3, on prépare un polymère dans lequel l'agent de maille est la N-acryloyl (+)-c -méthylbenzylamine et l'agent de fonction¬ nalisation est le N-acryloyl amino-3 propanoate de méthyle. On agite lentement, à une température voisine de 20°C, pendant 12 heures,
1 g du polymère obtenu précédemment en suspension dans 30 cm3 d'éthylène- diamine fraîchement distillée. Après filtration, le polymère est lavé abondamment successivement par de l'éthanol et de l'éther puis est séché sous pression réduite en présence d'anhydride phosphorique à une température voisine de 20°C pendant 16 heures.
A une suspension dans 10 cm3 de diméthylformamide de 2,3 g du poly¬ mère fonctionnalisé obtenu précédemment contenant 1,2 meq/g de fonctions aminés primaires, on ajoute une solution de 8 mmoles d'un sel de benzotriazolyltétramé- thyluronium (HTBU) et de 2,45 g de [(N-carboxyéthylphénylimino)-3 phényl]-2 propionitrile (8 mmoles) préalablement mis en solution dans 20 cm3 de diméthyl¬ formamide. Après 5 minutes d'agitation, on ajoute 3 cm3 de triéthylamine (21,3 mmoles). La réaction de couplage est terminée après 1 heure d'agitation (décoloration totale du test de Kaiser). La résine est séparée par filtration, lavée 2 fois par 50 cm3 de diméthylformamide, par 2 fois 50 cm3 d'éthanol et par 3 fois 50 cm3 d'éther. Après déracémisation au moyen de diisopropylamidure de lithium, comme décrit précédemment, on met 3.3 g de résine en suspension dans 60 cm3 d'un mélange éthanol-acide chlorhydrique 3N (1-1 en volumes). La suspension est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. La résine est séparée par filtration et est lavée par 3 fois 30 cm3 d'éthanol. Les filtrats réunis sont concentrés à sec. Le résidu est dissous dans 50 cm3 d'éther. La solution organique est lavée 2 fois par 20 cm3 d'eau. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 70 %, le (benzoyl-3 phényl)-2 propionitrile-R(-) dont l'excès énantiomérique est de 23 %. Le [(N-carboxyéthylphénylimino)-3 phényl-2 propionitrile peut être pré- paré de la manière suivante :
A une solution de 4,7 g de (benzoyl-3 phényl)-2 propionitrile (kétonitrile) (20 mmoles) dans 120 cm3 de toluène, on ajoute 5,7 g de chlorure de titane (ΗCI4)
(30 mmoles). On refroidit à une température comprise entre 0 et 5°C puis on fait barboter un courant d'ammoniac pendant 1 heure. On laisse la température remonter à 20°C puis on agite pendant 15 heures. On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium et agite pendant 1 heure. La phase organique, séparée par décantation est lavée avec 60 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec 60 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases aqueuses réunies sont lavées avec 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies puis séchées sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est distillé sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 70 %, le
(phénylimino-3 phényl)-2 propionitrile dont les caractéristiques sont les suivantes : - P-E.0,13 kPa = 175°C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm) : 1,70 (d, CH3) ; 3,8 (q, CH) ; 7,3 (m, aromatiques) ; 9,3
(massif, NH).
On dissout 10 mmoles de (phénylimino-3 phényl)-2 propionitrile dans 10 cm3 de dichlorométhane puis on ajoute 11 mmoles de chlorhydrate de l'ester méthylique de la β-alanine. On agite pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. Le chlorure d'ammonium formé est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est dissous dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique séparée par décantation est lavée à l'eau puis séchée. Après concentration à sec, on obtient, avec un rendement de 98 %, le [(N-méthoxycarbonyléthylphényl- imino)-3 phényl]-2 propionitrile dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCI3, déplacements chi¬ miques en pp ) ; 1,7 (dd, CH3) ; 2,6 (t, CH2) ; 3,6 (m, CH20 . 3,8 (s, CH3) ; 3,9
(m, CH) ; 7,4 (m, aromatiques).
Dans un réacteur de 100 cm3, on introduit 10,2 g du produit obtenu précé¬ demment (31,25 mmoles) dans 30 cm3 de méthanol. On ajoute, à une température voisine de 20°C, 30 cm3 de soude IN. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis on évapore le méthanol. A la phase organique résiduelle, on ajoute 60 cm3 d'acétate d'éthyle. L'émulsion obtenue est amenée à pH = 5,5-6,0 par addition d'une solution saturée d'acide citrique. La phase organique, séparée par décantation, est lavée avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées et concentrées à sec. On obtient ainsi, avec un ren¬ dement de 86 %, la [(N-carboxyéthylphénylimino)-3 phényl]-2 propionitrile.
Le N-acryloyl β-alaninate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution, refroidie à 0°C, de 23,9 g de chlorhydrate d'alaninate de méthyle (0,17 mole) et de 47,7 cm3 de triéthylamine (0,34 mole) dans 220 cm3 de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte sous agitation, 15,4 g de chlorure d'acryloyle (0,17 mole) en solution dans 110 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 20°C. Après évaporation du solvant, le solide blanc obtenu est dissous dans 25 cm3 d'eau puis on extrait par 3 fois 100 cm3 d'éther. La phase organique est séchée puis concentrée à sec. On obtient ainsi, avec un rendement de 60 %, le N-acryloyl β-alaninate de méthyle sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm) : 2,55 (t, CH2) ; 3,4-3,8 (m + s, CH2 et CH3O) ; 5,4-6,5 (m,
CH2=CH).
EXEMPLE 6
A une solution agitée de 26 mmoles d'anhydride acrylique dans 90 cm3 de dichlorométhane maintenue à 0°C, on ajoute goutte à goutte tout en agitant une solution de 26 mmoles d'éthanolamine dans 20 cm3 de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 12 heures à une température voisine de 20°C. L'acide acrylique libéré est neutralisé par addition de 20 cm3 de soude 3N. La phase orga¬ nique séparée est séchée puis concentrée à sec. On obtient ainsi, avec un rendement de 90 %, le N-acryloyl amino-2 éthanol. A 20 mmoles de N-acryloyl amino-2 éthanol en solution dans 20 cm3 de pyridine refroidie à -20°C, on ajoute, en plusieurs fois, 20 mmoles de chlorure de tosyle. A la fin de l'addition, -on agite pendant 3 heures après avoir laissé la tempéra¬ ture remonter à 20°C. Le mélange réactionnel est versé dans une solution d'acide chlorhydrique 2N. On extrait par le toluène. La phase organique séparée est séchée et concentrée à sec. On obtient ainsi, avec un rendement de 89 %, le tosylate de N- acryloyl amino-2 éthanol qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-éther (1-1 en volumes).
A une solution, chauffée à 75°C, de 7 mmoles d'oxime du kétonitrile et de 7 mmoles de méthylate de sodium dans 15 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 7 mmoles de tosylate d'amino-2 éthanol en solution dans 10 cm3 de diméthylacéta¬ mide. On poursuit l'agitation à 75°C pendant 4 heures. Après évaporation du dimé¬ thylacétamide, le résidu est repris par le dichlorométhane. La phase organique est lavée 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi avec un rendement de 71 %, le N-acryloyl [(N-amino-2 éthoxybenzoylimino)-3 phényl]-2 propionitrile. On prépare, dans les conditions décrites précédemment, un polymère dans lequel l'agent de maille est la (+)-α-méthylbenzylamine et l'agent de fonctionnalisa¬ tion est le N-acryloyl [(N-amino-2 éthoxyphénylimino)-3 phényl]-2 propionitrile.
Après déracémisation dans les conditions décrites précédemment au moyen de diisopropylamidure de lithium, la résine (5 g) est mise en suspension dans une solution d'acide pyruvique ou lévulinique (5 mmoles) dans 25 cm3 de dichloromé¬ thane. Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 heures. Après filtration et lavage de la résine par 20 cm3 de dichlorométhane, les filtrats réunis sont concen¬ trés à sec. On obtient ainsi, avec un rendement de 80 %, le kétonitrile-S(+). L'oxime du kétonitrile peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 50 mmoles de kétonitrile dans 120 cm3 de pyridine, on ajoute 200 mmoles de chlorhydrate d'hydroxylamine. La suspension obtenue est chauffée au reflux pendant 2 heures. La pyridine est éliminée par distillation sous pression réduite. L'huile résiduelle est reprise par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On extrait à l'éther. La phase organique est séchée puis concentrée à sec. On obtient ainsi, avec un rendement de 92 , l'oxime du kétonitrile dont les caractéris¬ tiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm) : 1,7 (d, CH3) ; 3,7 (q, CH) ; 7,4 (massif, aromatiques) ; 11 (s, N-OH).

Claims

reVE PICATIQNS
1 - Polymère chiral caractérisé en ce qu'il comporte un motif chiral, un motif de fonctionnalisation permettant la fixation d'un acide sous forme d'ester ou d'amide ou d'une cétone sous forme d'imine et d'un motif de réticulation.
2 - Polymère chiral selon la revendication 1 caractérisé en ce que :
- le motif chiral est engendré par les acrylamides formés à partir du prolinol, et éventuellement ses dérivés sous forme d'esters ou d'éthers de la fonction alcool, les amino-1 phényl-1 éthane, les N-alkylamino-1 alcoxy-2 propanes, la (pyrrolidin-1 yl)-2 méthylpyrrolidine, l'amino-1 alkyl-1 hydroxy-2 éthane ou rhydroxy-4 pipéri- dine,
- le motif de fonctionnalisation est un motif chiral fonctionnalisé ou est engendré par un acrylamide ou méthacrylamide, et
- le motif de réticulation est engendré par des monomères portant deux insaturations choisis parmi les di-esters et les diamides des acides acryliques.
3 - Polymère chiral selon la revendication 2 caractérisé en ce que :
- le motif chiral est engendré par le N-acryloylprolinol, dont la fonction alcool est éventuellement estérif iée ou éthérif iée, soit sous la forme R soit sous la forme S,
- le motif de fonctionnalisation est le motif chiral fonctionnalisé ou est engendré par un acrylamide, et - le motif de réticulation est engendré par le bis-acryloyl- N.N'-diméthyléthylène- diamine ou par la bis-acryloylpipérazine.
4 - Procédé de préparation d'un polymère chiral selon l'une des revendica¬ tions 1 à 4 caractérisé en ce que l'on effectue une copolymérisation radicalaire d'un monomère matriciel, d'un monomère engendrant le motif chiral, d'un monomère engendrant le motif de fonctionnalisation et d'un monomère engendrant le motif de réticulation en opérant éventuellement en présence d'ultra-sons.
5 - Procédé de préparation des acides aryl-2 propioniques optiquement actifs et éventuellement des nitriles correspondants à partir d'un dérivé prochiral de formule générale:
R j Ar-CH-COOH dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et Ar représente un radical aromatique éventuellement substitué que l'on fixe sur un polymère chiral fonctionnalisé tel que défini dans les revendications 1 à 4 par formation d'un ester ou d'un amide, ou, dans le cas où Ar représente un radical benzoyl-3 phényle ou le nitrile correspondant, également par formation d'une imine ou d'un éther d'oxime, caractérisé en ce que : a) on déprotonne le dérivé lié au polymère chiral par une base forte dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, b) on procède soit à la méthylation soit à la protonation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral de façon à créer ou recréer un carbone asymétrique sur ledit dérivé, puis c) on hydrolyse l'ester, l'amide, de l'imine ou de l'éther d'oxime pour obtenir un acide aryl-2 propionique optiquement actif de formule générale :
CH,
I
Ar-CH-COOH dans laquelle Ar est défini comme précédemment, éventuellement si nécessaire après hydrolyse du nitrile chiral obtenu.
6 - Procédé selon la revendication 6 pour la préparation du kétopro- fène-S(+) caractérisé en ce que l'on déracémise le kétoprofène racémique.
7 - Le kétoprofène-S(+) lorsqu'il est obtenu par la mise en oeuvre du pro¬ cédé selon la revendication 7.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017165840A (ja) * 2016-03-15 2017-09-21 株式会社リコー 活性エネルギー線硬化型組成物、活性エネルギー線硬化型インク組成物、活性エネルギー線硬化型インクジェット用インク組成物、組成物収容容器、２次元または３次元の像形成装置及び２次元または３次元の像形成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0105777A1 (fr) * 1982-09-22 1984-04-18 Etablissement Public dit: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS) Lipopeptides, leur obtention et leur application comme émulsifiants
EP0161881A2 (fr) * 1984-05-07 1985-11-21 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Matériaux composites à haut poids moléculairepour le dégagement d'un composé organique soluble dans l'eau
FR2585024A1 (fr) * 1985-07-19 1987-01-23 Centre Nat Rech Scient Polymeres ramifies a base de lipopeptides formant des cristaux liquides thermotropes et lyotropes, leurs applications, et monomeres correspondants
EP0260687A2 (fr) * 1986-09-19 1988-03-23 BASF Aktiengesellschaft Copolymères liquides cristallins
EP0406124A1 (fr) * 1989-06-29 1991-01-02 Rhone-Poulenc Chimie Polymères chiraux pour la synthèse d'aminoacides énantiomériquement purs

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0105777A1 (fr) * 1982-09-22 1984-04-18 Etablissement Public dit: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS) Lipopeptides, leur obtention et leur application comme émulsifiants
EP0161881A2 (fr) * 1984-05-07 1985-11-21 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Matériaux composites à haut poids moléculairepour le dégagement d'un composé organique soluble dans l'eau
FR2585024A1 (fr) * 1985-07-19 1987-01-23 Centre Nat Rech Scient Polymeres ramifies a base de lipopeptides formant des cristaux liquides thermotropes et lyotropes, leurs applications, et monomeres correspondants
EP0260687A2 (fr) * 1986-09-19 1988-03-23 BASF Aktiengesellschaft Copolymères liquides cristallins
EP0406124A1 (fr) * 1989-06-29 1991-01-02 Rhone-Poulenc Chimie Polymères chiraux pour la synthèse d'aminoacides énantiomériquement purs

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017165840A (ja) * 2016-03-15 2017-09-21 株式会社リコー 活性エネルギー線硬化型組成物、活性エネルギー線硬化型インク組成物、活性エネルギー線硬化型インクジェット用インク組成物、組成物収容容器、２次元または３次元の像形成装置及び２次元または３次元の像形成方法

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