WO1992008712A1 - Flavane derivative or salt thereof and novel production process - Google Patents

Abstract

A flavane derivative represented by general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a medicinal composition containing the same, and a process for producing the same. The compound (I) has an activity of inhibiting phospholipase A2 (PLA2).

Description

明 細 書  Specification

フ ラバン誘導体又はその塩及び新規製造法 技術分野  Flavan derivatives or their salts and new production methods

本発明は、 ホスホリパーゼ A₂ ( P L A₂ )阻害活性を有する新規なフ ラバン誘導体及びその製薬学的に許容される塩、 それらを含有する 薬剤組成物並びにそれらの製造法に関する。 背景技術 The present invention relates to a novel flavan derivative having a phospholipase A ₂ (PLA ₂ ) inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing them, and a method for producing them. Background art

本発明の新規化合物は、 P L A₂阻害作用を有し、 抗炎剤等として 有用である。 すなわち、 従来から炎症、 アレルギー等に関与する生 体内物質としてはプロスタグランジン、 ロイコ ト リェン等が知ら れているが、 これらの生体内物質の生成機構は以下に示す通りであ る。 まず、 種々の刺激によって P L A₂が活性化され、 この酵素の作 用によりァラキ ドン酸が細胞膜リ ン脂質から遊離し、 このァラキ ド ン酸を出発物質としてブロスタグラ ンジン、 ロイ コ ト リ ェン等が 生体内で合成される。 P L A₂は、 この一連の生体内反応系の律速酵 素であると考えられている。 The novel compound of the present invention has a PLA ₂ inhibitory effect and is useful as an anti-inflammatory agent and the like. That is, prostaglandins, leukotrienes, and the like have been conventionally known as in vivo substances involved in inflammation, allergy, and the like. The mechanism of producing these in vivo substances is as follows. First, PLA ₂ is activated by a variety of stimuli, Araki Don acid is liberated from the cell Macri phospholipid by for action of this enzyme, Burosutagura engine this Araki de phosphate as starting material, Roy co Application Benefits E down like Is synthesized in vivo. PLA ₂ is considered to be the rate-limiting enzyme in this series of in vivo reaction systems.

一方、 抗炎症例として、 ステ πィ ド系薬剤と非ステロイ ド系薬剤 とが知られている。 前者は、 ブロスタグラ ンジン、 ロイコ ト リエ ン両方の生合成経路を阻害し、 抗炎症作用は強いが、 しばしば好ま しくない副作用が現われる。 また、 後者は、 抗炎症作用が前者にく らベて弱い。  On the other hand, steroid drugs and non-steroid drugs are known as examples of anti-inflammatory drugs. The former inhibits the biosynthetic pathways of both brostaglandin and leukotriene, and has strong anti-inflammatory effects, but often produces undesirable side effects. The latter has a weaker anti-inflammatory effect than the former.

本発明の化合物は、 P L A₂の活性を阻害することによってプロス タグランジン及びロ イ コ ト リ ェン両方の生合成を抑えることがで き、 副作用の少ない、 強い抗炎症剤とすることができる。 また抗ァ レルギ—剤をも提供することができる。 さらに、 P L A₂が関与して いるといわれている虚血性血管障害、 潰瘍、 敗血症、 脖炎等の治療 にも本発明の化合物は有効であることが期待できる。 本発明者らは、 PLA₂阻害活性を有する化合物について探索研究 を行った結果、 先に、 天然の二クズク科植物のホルスフィールディ ァ ア ミグタ *リ ン ( ウォ ーノレ ) ゥァ—ヴ [Horsiieldia amygdalineThe compounds of the present invention, Ki out to suppress prostaglandin and B A co Application Benefits E down both biosynthesis by inhibiting the activity of PLA _2, fewer side effects, may be potent anti-inflammatory agent. Also, an antiallergic agent can be provided. Furthermore, it can be expected that PLA ₂ is ischemic vascular disorders are said to be involved, the compounds of the present invention is also applicable to ulcers, sepsis, treatment of such脖炎is effective. The present inventors have conducted a search study on compounds having PLA ₂ inhibitory activity, and as a result, have found that a natural dirtaceous plant, Horsfieldia miguta * lin (Wonore) diving [Horsiieldia] amygdaline

(Wall.)Warb] より抽出した下記構造式で示される新規なフラバン 誘導体が、 優れた PLA₂阻害活性を有し、 抗炎症剤ゃ抗アレルギー 剤として有用であることを見出し特許出題した（特開平 3 - 1 5 7(Wall.) Warb] novel flavan derivative represented by the extracted following structural formula than has a superior PLA ₂ inhibitory activity, and patents question found to be useful as anti-inflammatory agents Ya antiallergic agent (Japanese Kaiping 3-1 5 7

3 8 0号公報参照）。 No. 380).

発明の開示 Disclosure of the invention

本発明者等は、 更に前記化合物やその他の PLA₂阻害活性を有す る化合物の合成研究を種々試みスクリ—ニングを進めてきた結果、 下記一般式（I) で示されるフ ラバン誘導体及びその塩が、 上記公知 化合物と比較して PLA₂阻害活性に基づく優れた抗炎症作用、 抗ァ レルギ—作用を有することを知見して、 本発明を完成させるに至つ た。 The present inventors have further various attempts subscription the Synthesis of the compound or compounds that have a more PLA ₂ inhibitory activity - results have advanced training, full Laban derivatives and represented by the following general formula (I) salt, the known compounds as anti-inflammatory effects superior based on PLA ₂ inhibitory activity compared, Koa Rerugi - by findings that have an effect, was Itaritsu completed the present invention.

(式中 R¹及び は、词一又は異つて水素原子、水酸基、 ァラルキル 才キシ基又は低級ァシルォキシ基を、 R³及び R⁴は、 同一又.は 異つて水素原子又はアルキルカルボニル基を、 R⁵、 R^e及び R⁷は、同一又 は異つて、 水酸基又は低級ァシル才キシ基を意味する。 但し、 R¹及 び が水酸基で、 R³及び R⁴の一方が水素原子で、 もう一方が式 一 C ( CH₂ ) ₁₀ CH₃で示されるドデカノィル基を有する化合物を除く。.）(In the formula, R ¹ and R ¹ are different or different from each other, and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an aralkyl group or a lower alkoxy group, and R ³ and R ⁴ are the same or different. Differently represent a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group; R ⁵ , R ^e and R ⁷ are the same or different and represent a hydroxyl group or a lower alkoxy group; Except for R ¹及beauty is hydroxyl, while the hydrogen atoms of R ³ and R ^4, the other is a compound having a Dodekanoiru group of the formula one _{C (CH 2) 10 CH 3} . .)

II II

0  0

すなわち、 本発明の目的は上記一般式（I )で示されるフ ラバン誘 導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することにある。  That is, an object of the present invention is to provide a flavan derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明のもう一つの目的は、 上記誘導体又はその塩と製藥学的に 許容可能な担体からなる薬剤組成物を提供することにある。  It is another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising the above derivative or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明の更にもう一つの目的は、 上記誘導体又はその塩の製造法 を提供することにある。  Still another object of the present invention is to provide a method for producing the above derivative or a salt thereof.

以下上記一般式（I )の化合物につき詳述する。  Hereinafter, the compound represented by formula (I) will be described in detail.

本明細書の一般式の定義において、 特に断わらない限り、 「低級」 なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味す ' る。  In the definition of the general formula in this specification, unless otherwise specified, the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.

従って、 「低級ァ シルォキシ基」 としては、 具体的には例えばホ ルミ ルォキシ基、 ァセ ト キシ基、 プロ ピオニル才キシ基、 ブチリル 才キシ基、 イ ソブチリ ル才キシ基、 ビバロイル才キシ基、 へキサノ ィル基などが挙げられる。  Accordingly, examples of the “lower acyloxy group” include, for example, a holmyloxy group, an acetoxy group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutylyl group, a vivaloyl group, Hexanoyl groups and the like.

や R⁴が示す「アルキルカルボニル基」 としては、 炭素数が 1〜20個 のものが好ましく、 具体的にはホルミ ル基、 ァセチル基、 プロピオニル 基、 ブチリル基、 ィ ソブチリル基、 バレリル基、 ィソバレリル基、ピバロ ィル基、 へキサノィ ル基、 ヘプタノィ ル基、 才クタノ ィル基、ノナノィル 基、 デカノィル基、 ゥンデカノィル基、 ドデカノィル基、 ラウロイル基、 ト リデカノ ィル基、 ミ リ ス ト ィ ル基、 ペンタデカノ ィ ル基、 パル ミ トイル基、 ステアロイル基、 ィ コサノ ィ ル基等が挙げられる。 And as R ⁴ indicates "alkylcarbonyl group", preferably it has a carbon number of 1-20, specifically formyl group, Asechiru group, a propionyl group, a butyryl group, I Sobuchiriru group, valeryl group, Isobareriru Group, pivaloyl group, hexanoyl group, heptanyl group, heptanol group, nonanoyl group, decanoyl group, decaneyl group, dodecanoyl group, lauroyl group, tridecanol group, myristyl group Pentadecanoyl group, palmitoyl group, stearoyl group, icosanoyl group and the like.

また、 「ァラルキル才キシ基」 としては、 ベン ジルォキシ基、 フ エネチンレオキシ基、 1 —フヱニノレエ ト キシ基、 3 —フエ二ノレプロボ キシ基、 2 —フヱニノレプロポキシ基、 1 —フヱ ニルプロボキシ基、 712 The “aralkyl group” includes benzyloxy group, phenetine reoxy group, 1-phenylinoleoxy group, 3—phenylinolepropoxy group, 2-phenylinolepropoxy group, 1-phenylpropoxy group, 712

4 Four

4 —フ ヱニノレブ ト キシ基、 3 —フ ヱニノレブ ト キシ基、 2—フ ヱニソレ ブト キシ基、 1 一フ エニノレブ ト キシ基、 5 —フ ヱニノレペンチルォキ シ基、 4—フ エ -ノレペンチルォキシ基、 3 —フ エニゾレペンチノレ才キ シ基、 2 —フ エニソレペンチル才キシ基、 1 一フ ヱニルペンチルォキ シ基、 6 —フ ヱニノレへキシノレ才キシ基、 5—フ ヱニフレへキシノレ才キ シ基、 4 —フ ヱニノレへキシノレ才キシ基、 3 —フ ヱニノレへキシノレ才キ シ基、 2 —フ エニソレへキシノレ才キシ基、 1 —フ エ二ノレへキシノレ才キ シ基、 ベンズヒ ド リ ルォキシ基、 ト リ チルォキシ基、 メチルベンジ ルォキシ基等の炭素数が 1乃至 6個のアルコキシ基の任意の水素原 子が 1 〜 3個のフ ヱニル基あるいはト リル基で置換された基が挙げ られる。 4—Pininolebutoxy, 3—Pininolebutoxy, 1—Pheninolebutoxy, 5—Pininolepentyloxy, 4—Phenolepentyloxy Oxy group, 3 — phenyl benzoyl group, 2 — phenyl benzoyl group, 1 pentyl pentoxy group, 6 — phenyl phenol group, 5 — 4-, 4-, 3-, 3-, 4-, 4-, 4-, 4-, 4-, and 4-phenylene Any hydrogen atom of an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a di-, benzhydroxy, trityloxy, or methylbenzyloxy group, is substituted with 1 to 3 phenyl or tolyl groups. Listed groups include It is.

また本発明化合物には二重結合が存在し、 また置換基の種類によ つては不斉炭素原子を含む場合もある。 従って本発明化合物には、 幾何異性体、 互変異性体、 光学異性体など各種の異性体の混合物や 単離された各異性体が含まれる。  Further, the compound of the present invention has a double bond, and may contain an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent. Therefore, the compound of the present invention includes a mixture of various isomers such as geometric isomers, tautomers, and optical isomers, and isolated isomers.

本発明化合物（I )は、 酸付加塩を形成する場合がある。 また、 置 換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。 かかる塩 としては、 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の鉱酸、 ギ酸、 齚酸、 ブロピオン酸、 シユウ酸、 マ ロ ン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マレイ ン酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒 石酸、 クェン酸、 メ タ ンスルホン酸、 エタン スルホン酸等の有機酸， 了スパラギン酸、 グルタ ミ ン酸などの酸性ァミ ノ酸との酸付加塩、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 マグネシウム、 カソレシゥム、 ァノレ ミ ニゥム など無機塩基、 メ チルァ ミ ン、 ェチルァ ミ ン、 エタノールァ ミ ンな どの有機塩基、 リ ジン、 オル二チンなどの塩基性ア ミ ノ酸との塩や ア ン モニゥム塩等が挙げられる。 製造法  The compound (I) of the present invention may form an acid addition salt. Further, depending on the type of the substituent, a salt with a base may be formed. Specific examples of such salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, sulfuric acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, Organic acids such as succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, lingoic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc., and acidic amino acids such as polyspartic acid and glutamic acid. Inorganic bases such as acid addition salts with acids, sodium, calcium, magnesium, sodium cadmium, and anolemme, organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, ordinium Examples thereof include salts with basic amino acids such as tin and ammonium salts. Manufacturing method

本発明化合物及びその塩はその基本骨格あるいは置換基の種類に 基づく特徵を利用し、 種々の合成法を適用して製造する とができ る。 以下にその代表的な製造法を例示する。 The compound of the present invention and a salt thereof have a different basic skeleton or a different type of substituent. It can be manufactured by applying various synthesizing methods using the characteristics based on the above. The typical production method is illustrated below.

(式中 R¹'及び 'は、 同一又は異つて水素原子、 水酸基、 ァラルキ ル才キシ基又は低級ァシルォキシ基を、 R³'及び R⁴'は、 同一又は 異つて水素原子又はアルキルカルボニル基を、 R⁵ '， R^{6 /}及び R⁷' は、 同一又は異つて、 水酸基又は低級ァシルォキシ基を意痄する。 ） 上記反応式中、 式（Π)で示されるクロマン一 4 一オール誘導体と， 式 （ΠΙ ) で示される化合物とを反応させる際には、 エーテル、 ジ才 キサン、 テ ト ラヒ ドロフ ラン等の有機溶媒中、 塩酸、 酢酸、 硫酸、 四塩化亜鉛等の酸触媒の存在下で通常室温で行う ことが望ましい。 また、 反応生成物中、 R¹'および/あるいは R²'が水酸基である目的 化合物は、 対応する R¹'および/あるいは R²'にァラルキルォキシ基 を有する目的化合物を原料とし、 これに対し、 パラ ジウム一炭素を 触媒とする接触還元、 液体アンモニゥム中金属ナ ト リ ウムによる還 元あるいは酸加水分解やアル力 リ加水分解などの常法を適用して得 ることが可能である。 (Wherein R ¹ ′ and ′ are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an aralkyloxy group or a lower oxy group, and R ³ ′ and R ⁴ ′ are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group. R ⁵ ′, R ^{6 /} and R ⁷ ′ are the same or different and each represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group.) In the above reaction formula, a chroman-mono-ol derivative represented by the formula (Π): When reacting with the compound represented by the formula (ΠΙ), an organic solvent such as ether, dioxane, tetrahydrofuran or the like is used in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid or zinc tetrachloride. Usually, it is desirable to carry out at room temperature. In the reaction product, the target compound in which R ¹ ′ and / or R ² ′ is a hydroxyl group is obtained from the target compound having an aralkyloxy group in R ¹ ′ and / or R ² ′ as a raw material. It can be obtained by applying conventional methods such as catalytic reduction using palladium-carbon as a catalyst, reduction with sodium metal in liquid ammonia, or acid hydrolysis or alkaline hydrolysis.

また、 この様にして製造された本発明化合物（I)は、 再結晶、 抽 出、 各種ク口マ トグラ フィ —等の通常の化学操作を適用して単離 · 精製される。 The compound (I) of the present invention thus produced can be isolated by applying ordinary chemical operations such as recrystallization, extraction, and various types of chromatography. Purified.

なお、 式（Ι')で示される化合物には、 光学異性体、 幾何異性体等 の立体異性体が存在し、 本発明化合物は、 これら異性体の混合物と して得られるが、 幾何異性体に関してはその物理化学的性質の差を 利用することにより、 ジァステレオマ 一に関しては常法のジァステ レオマ —の分離法を適用することにより分離できる。 また、 本発明 化合物（1')のうち、 フ ヱ ノ—ル性水酸基を有するものからは、 その 塩を製造することが可能である。 本発明化合物の塩は、 通常の造塩 反応に付すことなどによって製造され、 代表的なものとしては、 ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウム、 マグネ シウ ム、 カルシゥム等の無機塩との塩 ある 、^： ト リ メ チルア ミ ン、 ト リ エチルア ミ ン、 エタノ ールァミ ン、 ジェタノ一ノレァ ミ ン、 ト リエタノーノレア ミ ン、 シクロへキシソレア ミ ン、 リ ジン、 オル二チン等の有機塩基との塩が挙げられる。 産業上の利用可能性  The compound represented by the formula (Ι ′) has stereoisomers such as optical isomers and geometric isomers, and the compound of the present invention is obtained as a mixture of these isomers. Can be separated by utilizing the difference in their physicochemical properties, and diastereomers can be separated by applying a conventional diastereomer separation method. Further, among the compounds (1 ′) of the present invention, those having a phenolic hydroxyl group can produce salts thereof. The salt of the compound of the present invention is produced, for example, by subjecting it to a usual salt-forming reaction. Representative examples thereof include salts with inorganic salts such as sodium, potassium, magnesium, and calcium. , ^: Salts with organic bases such as trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, jetanoleamine, triethanolamine, cyclohexoleamine, lysine, ordinine, etc. Is mentioned. Industrial applicability

P L A₂は、 細胞膜リ ン脂質よりァラキドン酸を遊離させ、 このァ ラキドン酸を出発物質として、 炎症、 アレルギー等に関与する物質 であるブロ ス タ グラ ン ジン、 ロ イ コ ト リ ェン等が生体内で合成さ れる。 PLA ₂ releases arachidonic acid from cell membrane phospholipids, and starting from this arachidonic acid, substances such as brostaglandin and loycotrien, which are involved in inflammation, allergy, etc. Synthesized in vivo.

本発明の化合物は、 P L A₂阻害活性を有するから、 P L A₂の生理 作用に起因する種々の疾患（炎症（慢性関節リゥマチ、 臓器炎症）、 喘息、 アレルギー疾患、 虚血性血管障害（心筋梗塞、 脳梗塞） 、 潰 瘍、 敗血症、 A RD S、 脖炎等） の治療又は抑制に有用である。 The compounds of the present invention, since having PLA ₂ inhibitory activity, various diseases (inflammation (rheumatoid Riumachi due to physiological effects of PLA _2, organ inflammation), asthma, allergic diseases, ischemic vascular disease (myocardial infarction, cerebral It is useful for the treatment or control of infarction, ulcer, sepsis, ARDS, inflammation, etc.).

また、 本発明化合物は、 P L A₂の活性を阻害することによってプ 口ス タグラ ン ジン及びロイ コ トリェン両方の生合成を抑えること ができ、 ステロイ ド系薬剤や非ステロイ ド系薬剤に比べて副作用の 少ない、 強い抗炎症作用及び抗ァレルギ—作甩が期待できる。 The compound of the present invention, it is possible to suppress the biosynthesis of both flop Kuchisu Tagra down Gin and Roy co Toryen by inhibiting the activity of PLA _2, as compared to the steroid-based drugs and non-steroid drugs side effects Low anti-inflammatory and strong anti-allergic action.

本発明の化合物の P L A₂阻害活性は、 以下の方法により確認され た。 (実験例 1 ) PLA ₂ inhibitory activity of the compounds of the present invention was confirmed by the following method. (Experimental example 1)

PLA₂阻害活性の測定 Measurement of PLA ₂ inhibitory activity

ジャーナノレ ォブ ノ ィ才ロジカノレ ケミス ト リ ー [ J. B i 01. Chem., 261 (9) , 4239 -4246 ( 1986 ) ] に記載の方法に 準じ、 以下の方法で測定した。  The measurement was carried out by the following method in accordance with the method described in J. Nano-Rovno Chemistry [J.Bi 01. Chem., 261 (9), 4239-4246 (1986)].

1 3.5 m M塩化カルシウム と 270 g ml の牛血清アルブミ ンを 含む 135mMト リス塩酸緩衝液（pH 8.0) 100 にゥサギ血小板由来の PLA₂ 100 ngを加え氷中で 30分間インキュベーションを行う。 For 30 min incubation in 1 3.5 m 135 mM preparative squirrel-HCl buffer containing bovine serum albumin of M calcium chloride and 270 g ml (pH 8.0) 100 on ice added PLA ₂ 100 ng derived Usagi platelets.

次に本発明の化合物 10 、 及びト リチゥム標識ォレ イ ン酸を取 り込ませた太腸菌の才一 ト ク レイブ標品 2 5 A （約 2 0万 c p m ) を反応液に加え、 6 °Cで 1 0分間反応させる。 反応は 2規定塩酸 5 0 の添加によって停止させる。 反応停止後 2 o mg/_mzの牛血 清アルブミ ン 50 &を加えて氷中 30分間放置したのち遠心し、 遠 心上清のカウン トを測定した。 Next, 25 C (about 200,000 cpm) of a compound of the present invention, 25A (about 200,000 cpm), of the enterobacteriaceae into which the compound 10 of the present invention and tritium-labeled oleic acid were incorporated, was added. Incubate at 6 ° C for 10 minutes. The reaction is stopped by adding 50 N hydrochloric acid. Added bovine blood Kiyoshi albumin 50 & stop the reaction after 2 o mg / _m z centrifuged slurry was allowed to stand for 30 minutes in ice, was measured count of centrifugal supernatant.

なお、 P LA₂阻害活性の測定に基質として用いた、 ト リ チウ ム標識才レイ ン酸を取り込んだ大腸菌の才— ト ク レイ ブ標品は 以下のよ うにして調製した。 一夜種培養した大腸菌培養液を 1 00 m のト リ プ ト ンメディ ウム （ 1 %バク ト ト リ プ ト ン一 0.5 %塩化ナ ト リ ゥム ） に加えて 3 7 °Cで 0 D 5 5 0力、； 0.4 となるまでィンキュ ベーシヨ ンする。 次に Brij 35 (界面活性剤） を 1 100 量と ト リ チウム標識才レイ ン酸 5 mCiを加え、 さらに 37°Cで 5時間イ ン キュベーシ ョ ンを続けた後、 120°C20分間才ー トクレイブ処理し、 一夜 4 °Cに放置する。 その後、 菌体を 0.1 %牛血清アルブミ ン と 1 OmM塩化カルシウムを含む 0.7 M ト リ ス塩酸緩衝液でよく洗浄し た後、 0.2 %アジ化ナ ト リ ウムと 1 0 mM塩化カルシウムを含む 0.7 Mト リ ス塩酸緩衝液に懸濁し、 使用時まで 4 °Cで保存する。 こ の方法で測定した本発明化合物の P L A₂阻害活性の I C₅G 値は、 ( 0.0 7〜3 0 ) X 10-⁶ Mであった。 特に実施例 6の化合物の IC₅₀ 値は 0.0 7 X 1 0 -⁶ Mを示した。 (実験例 2 ) Incidentally, it was used as a substrate for the measurement of P LA ₂ inhibitory activity, Application Benefits Chiu unlabelled old Ray phosphate old E. coli incorporating - DOO click Ray Bed preparation was prepared Te following good Unishi. The overnight E. coli culture was added to 100 m of tripton medium (1% bactotripton-0.5% sodium chloride) at 37 ° C and 0 D 55 Zero force; Incubate until 0.4. Next, add 1100 volume of Brij 35 (surfactant) and 5 mCi of tritium-labeled phosphoric acid, continue incubation at 37 ° C for 5 hours, and then incubate at 120 ° C for 20 minutes. Treclave and leave at 4 ° C overnight. Then, the cells were thoroughly washed with 0.7 M Tris-HCl buffer containing 0.1% bovine serum albumin and 1 OmM calcium chloride, and then washed with 0.2% sodium azide and 0.7 mM containing 10 mM calcium chloride. Suspend in M Tris-HCl buffer and store at 4 ° C until use. IC ₅ G value of PLA ₂ inhibitory activity of the compound measured in this method was ^{(0.0 7~3 0) X 10- 6} M. Especially the IC ₅₀ value of the compound of Example 6 0.0 7 X 1 0 - showed ⁶ M. (Experimental example 2)

ブロシ一ディ ング， ォブ · ザ · ナチュラル · アカデミ ー · ォブ · サイ エンス · · ォブ * ザ * US A [ Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 87， pp. 7708—7712 ( 1990 ) ] に記載の方法に準じ、 以 下の方法で測定した。  Brothing, Ob-The-Natural-Academy-Of-Science-Ob * The * US A [Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 87, pp. 7708—7712 (1990) )] And the following method was used.

基質として、 L— Ct— 1一パ レ ミ トイルー 2 —ァラキドニルー [ ァラキドニルー 1 — "C ] —ホスファチジルコ リンを使用した。 PLA₂ は細胞内 PL A₂ として、 マウス腹腔マク口フ ァージのホモジ ネ一トを用いた。 酵素反応は、 基質、 0.2 mM ト ライ ト ン X— 100、 1 0 塩ィ匕カルシゥム、 2 5 0 AgZm 牛血清アルブミ ン、 及び、 40 % ( v/v ) グリセロ ールを含むト リ ス塩酸バッ フ ァー （ 50 mM、 pH 8.0、 総量 0.1 中に酵素及び、 本発明の化合物を加えること により開始した。 3 7 °C、 6 0分反応後、 ドールズ試薬（ イ ソプロ パノ ール ： へブタ ン ： 1 N硫酸二 7 8 ： 2 0 ： 2 ) 0.5 を加え、 反応を停止した。 これに蒸留水 0.2 m ヘプタン 0.3 を加え、 攪 拌遠心後、 上清を分取した。 さらに、 へブタン 0.3 mZとシリ カゲル 4 0 mgを加え、 攬拌遠心後、 上清を分取し、 液体シンチレー シ ヨ ン カウ ンタ—により、 その放射活性を測定し、 PLA₂活性とした。 その結果、 実施例 2及び実施例 7の化合物の PL A₂阻害活性の IC₅₀ 値はそれぞれ 3.7 X 10 "⁶ M及び 8.0 X 10 -⁶Mであつた。 処方例 As a substrate, L-Ct-1 Ichipa see Toiru 2 - Arakidoniru [Arakidoniru 1 - "C] -. Using phosphatidylcholine PLA ₂ as intracellular PL A _2, Homoji Ne one mouse peritoneal macro port off Aji The enzyme reaction was performed using the substrate, 0.2 mM Triton X-100, 10 salted calcium carbonate, 250 AgZm bovine serum albumin, and 40% (v / v) glycerol. The reaction was started by adding the enzyme and the compound of the present invention in a Tris-HCl buffer (50 mM, pH 8.0, total amount: 0.1). After reacting at 37 ° C for 60 minutes, the Dolls reagent (isopro Panol: heptane: 1 N sulfuric acid diacid 78: 20: 2) 0.5 was added to stop the reaction, distilled water 0.2 m heptane 0.3 was added, the mixture was centrifuged with stirring, and the supernatant was collected. Furthermore, 0.3 mZ of heptane and 40 mg of silica gel were added, and the mixture was centrifuged. Was separated Qing, liquid scintillator sheet Yo down counter -. Accordingly, measure its radioactivity, and the PLA ₂ activity result, Examples 2 and IC ₅₀ of PL A ₂ inhibitory activity of the compound of Example 7 values respectively 3.7 X 10 ^"6 M and 8.0 X 10 -. Atsuta in ⁶ M formulation example

つぎに、 本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる,  Next, a formulation example of the compound of the present invention as a medicine will be given.

本発明の化合物 00.0 mg  Compound of the present invention 00.0 mg

：曰 セル 口 一ス 18.0  : Says cell mouth 18.0

乳 糖 7.0  Lactose 7.0

低置換度ヒ ドロキシプ口ピルセルロース 18.0  Hydroxip mouth pill cellulose with low degree of substitution 18.0

メチルセルロース 4.9  Methyl cellulose 4.9

ステアリ ン酸カノレシゥム 0.7  Stearate canoleicum 0.7

タ ノレ ク 1.4  Tiger 1.4

50.0 mg 本発明の化合物 1 0 0 g、 乳糖 7 g、 低置換度ヒ ドロキシプロピ ルセル ロ ース 1 8 gを均一に混合する。 次に 1 0 %メ チルセル口— ス溶液 4 9 gを加えて湿式造粒する。 篩過後、 乾燥する。 得られた 造粒物に結晶セル口 ース 1 8 g、 ステア リ ン酸カルシウム 0. 7 g 、 タルク 1. 4 gを加えて混合する。 この混合物を 7.5 m Zm 9 Rの臼杵 を用いて打錠し錠剤とする。 また本発明化合物は毒性が低く、 雄性マウスを用いた実験では、 6 0 0 nig/kg p . o . では 9例中死亡例は認められなかった。 本発明化 合物又はその塩の 1種または 2種以上を有効成分として含有する製 剤は、 通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用 いて錠剤、 散剤、 細粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、坐剤、 軟膏、 貼付剤等に調製され、 経口的（舌下投与を含む） または非経 口的に投与される。 50.0 mg 100 g of the compound of the present invention, 7 g of lactose, and 18 g of low-substituted hydroxypropylcellulose are uniformly mixed. Next, 49 g of a 10% methyl cell mouth solution is added and wet granulation is performed. After sieving, dry. To the obtained granules are added 18 g of crystal cellulose, 0.7 g of calcium stearate, and 1.4 g of talc, and mixed. The mixture is tabletted using a 7.5 m Zm 9 R mortar to make a tablet. In addition, the compound of the present invention has low toxicity, and in an experiment using male mice, no death was observed in 9 cases at 600 nig / kg p.o. Pharmaceutical preparations containing one or more of the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient include tablets, powders, and fine granules using commonly used carriers for pharmaceuticals, excipients, and other additives. Preparations, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc., and are administered orally (including sublingually) or parenterally.

製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体又は液体状の非毒性医薬用 物質が挙げられる。 これらの例としては、 たとえば乳糖、 ステァ リ ン酸マグネシウム、 スターチ、 タノレク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラ ビアゴム、 オリ ーブ油、 ゴマ、油、 カカオバタ一、 エチレングリ コール等やその他常用のものが例示される。 本発明化合物の臨床的投与量は、 適用される患者の症状、 体重、 年令や性別等を考慮して適宜決定されるが、 通常成人 1 日あたり静 注で 0. 1 ~ 3 0 tu 、 また経口で 1 0〜 5 0 0 mgであり、 これを 1 回 であるいは数回に分けて投与する。 実施例 Examples of carriers and excipients for pharmaceuticals include solid or liquid non-toxic pharmaceutical substances. These include, for example, lactose, magnesium stearate, starch, tanolek, gelatin, agar, pectin, arabian gum, olive oil, sesame, oil, cocoa butter, ethylene glycol, and others commonly used. Is exemplified. The clinical dose of the compound of the present invention is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to which the compound is applied, and is usually 0.1 to 30 tu intravenously per adult day. The dose is 10 to 500 mg orally, and is to be administered once or in several divided doses. Example

以下に実施例を揭記し本発明を更に詳細に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.

なお、 本発明原料化合物には新規な物質も含まれており、 その製 法を参考例に示す。  The starting material compound of the present invention also contains a novel substance, and its production method is shown in Reference Examples.

また、 原料化合物の製法及び本発明化合物の製法を一連で処理し たものについては実施例に合わせて記载する。  Further, those obtained by treating the production method of the starting compound and the production method of the compound of the present invention in a series will be described in accordance with the examples.

1  1

i)  i)

PhCH₂

PhCH ₂

1 — [ 4 一べンジル才キシ一 2 —ヒ ドロ キシフ エ二ノレ ] 一 31 — [4 Benzil age 2 1 — Hydroxyfif 2] 1 3

― [ ^ンジルォキシフ ヱニル ] — 2—ブロペン一 1 —オン 6.0 のェタノ ール溶液 700m に、 酢酸ナ ト リ ウム 16 g及び水 100 I ^を加えて 2 4時間加熱還流した。 反応終了後溶媒を留去し、 残留 物に酢酸ェチルおよび水を加えて分液した。 有機層を水洗し、 無水 硫酸ナト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をシリ 力ゲル力 ラムク ロマ トで精製した。 ベンゼン一酢酸ェチル （ 4 : 1 )で溶出 される画分よ り、 白色粉末の 7—ベンジルォキシ一 2— ( 4—ベン ジルォキシフ ヱニル ） ク ロ マン一 4—オン 4.4 gを得た。 ― [700 g of sodium acetate and water 100 I ^ were added to 700 m of ethanol solution of [^ -n-dioxyphenyl] -2--2-pentene-1-one 6.0, and the mixture was heated and refluxed for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and ethyl acetate and water were added to the residue to carry out liquid separation. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel gel chromatography. From the fraction eluted with ethyl benzene monoacetate (4: 1), 4.4 g of 7-benzyloxy-12- (4-benzyloxyphenyl) chroman-4-one as a white powder was obtained.

理化学的性状 Physicochemical properties

融点 1 2 7〜； 1 2 8 °C  Melting point 1 27-; 1 28 ° C

元素分析値（C_2eH₂₄0₄ として） Elemental analysis (as C _2e H ₂₄ 0 ₄₎

C (%) H (%)  C (%) H (%)

7 9.8 0 5.5 4  7 9.8 0 5.5 4

8 0.0 2 5.6 1  8 0.0 2 5.6 1

核磁気共鳴スペク トル （CDC 1₃ T MS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 ₃ T MS internal standard)

δ ： 2.8 0 ( 1 Η, dd, J = 1.3及び 9 H z )， 3.0 5 ( 1 H. dd, J = 7及び 9 H z )， 5.1 0 ( 4 H, s ) , 5.4 2 ( 1 H, dd， J = 1.3及び 7 H z )， 6.5 6 ( 1 H, d, J = 1 H z ) , 6.7 0 ( 1 H, d d, J = 1及び 5 H z )， 7.0 5 ( 2 H, d， J = 5 H z ) , 7.3 - 7.5 ( 1 2 H, m ) , 7.9 0 ( 1 H , d , J = 5 H z ) δ: 2.80 (1Η, dd, J = 1.3 and 9 Hz), 3.05 (1 H. dd, J = 7 and 9 Hz), 5.10 (4H, s), 5.42 (1H, dd, J = 1.3 and 7Hz), 6.56 (1H, d, J = 1Hz) ), 6.70 (1H, dd, J = 1 and 5Hz), 7.05 (2H, d, J = 5Hz), 7.3-7.5 (12H, m), 7.90 (1H , d, J = 5 Hz)

質量分析値（ m Z z ) : 4 3 6 (M⁺ ) Mass spectrometry value (mZz): 4 3 6 (M ⁺ )

ii)  ii)

上言己 i)で得た 7 —ベン ジル才キ シ 一 2 — ( 4 —ベンジル 才キ シフ エ二ル ） ク ロ マン一 4—オン 7.8 gのジォキサン溶液 500 に、 メ タ ノ ール 7 0 m 及び水素化ホゥ素ナト リ ウム 4.1 を加えて 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残留物に酢酸ェチルを加え、 氷冷下さらに 1 N塩酸を加えて酸性にした。  7—Benzil succinyl 2- (4-benzylbenzyl succinyl) obtained from i) i-) 4-man-4-one 7.8 g of dioxane solution 500 in methanol 0 m and sodium borohydride 4.1 were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the residue, and further 1 N hydrochloric acid was added under ice cooling to make the residue acidic.

これを分液後有機層を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 7 ^ンジル才キシ一 2 — ( 4—ベンジル才キシフ エ After liquid separation, the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the solvent was distilled off.

- ル ） ク ロマ ン 一 4—オールを白色粉末として 7.8 g得た。 -7.8 g of chroman 1-4-ol was obtained as a white powder.

理化学的性状 Physicochemical properties

核磁気共鳴スペク ト ル （CDC1₃ ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance-spectrum le (CDC1 _3, TMS internal standard)

δ ： 1.7 2 ( 1 H, b r s )， 2.0 5 - 2.2 0 ( 1 H , m ) , 2.4 0 - 2.5 2 ( 1 H, m ) , 5.0 4 - 5.1 5 ( 6 H , m )， 6.5 2 ( 1 H, d， J = 1 H z ) , 6.6 6 ( 1 H , d d, J = 1及び 5 H z )， 7.0 2 ( 2 H, d， J = 5 H z), 7.3 5 - 7.5 0 ( 1 3 H, m  δ: 1.72 (1H, brs), 2.05-2.20 (1H, m), 2.40-2.52 (1H, m), 5.04-5.15 (6H, m), 6.52 ( 1 H, d, J = 1 Hz), 6.66 (1 H, dd, J = 1 and 5 Hz), 7.0 2 (2H, d, J = 5 Hz), 7.35-7.50 ( 1 3 H, m

質量分析値（ m _Z ) ： 4 3 8 (M+)

参考例 1 で得た 7—ベンジルォキシ一 2— ( 4—ベンジルォキシ フ エニル ） ク ロ マ ン一 4—オール 8.5 g及び 2， 4， 6— ト リ ヒ ド ロキシ ドデカノ フ エノ ン 6.4 gを 0.8 N塩酸一ジォキサンに溶解し、 2.5時間攪拌した。 反応液に氷冷下 5 N水酸化ナト リゥムを加え pH 6に調節し、 生成物を齚酸ェチルで抽出した。 Mass spectrometry value ( _mZ ): 4 3 8 (M +)

8.5 g of 7-benzyloxy-2- (4-benzyloxyphenyl) chroman-1-ol 8.5 g and 2,4,6-trihydroxydodecanophene 6.4 g obtained in Reference Example 1 were added to 0.8 N. It was dissolved in dioxane hydrochloride and stirred for 2.5 hours. The reaction solution was adjusted to pH 6 by adding 5 N sodium hydroxide under ice cooling, and the product was extracted with ethyl acetate.

有機層は水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後溶媒を留去した。 残留物をシリ カゲルカラムクロマ トで精製した。 ベンゼン一酢酸ェ チル （ 9 7 : 3 ) で溶出される画分よ り、 ト ランス 一 7—ベンジル ォキシ一 2— ( 4一ベンジルォキシフ ヱニル ） 一 4— ( 3―ドデカ ノ ィ ル一 2， 4， 6— ト リ ヒ ドロキシフ エニル ） ク ロマン 4.6 g及 びシス一 7 ^ンジルォキシ一 2— ( 4—ベンジノレ才キシフエニル) The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl benzene monoacetate (97: 3), trans-17-benzyloxy1-2- (4-benzyloxyphenyl) 14- (3-dodecanol-1,2,4 , 6-trihydroxy phenyl) Chroman 4.6 g and cis- 7 ^^-niloxy 1 2- (4-benzinolene xyphenyl)

— 4— ( 3—ドデカノ ィ ル一 2， 4， 6—ト リ ヒ ドロキシフ エニル） ク ロマン 1.3 gをそれぞれ得た。 1.3 g of —4— (3-dodecanyl-1,2,4,6-trihydroxyphenyl) chroman was obtained.

理化学的性状  Physicochemical properties

核磁気共鳴スペク トル （CD₃OD， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CD ₃ OD, TMS internal standard)

ト ランス体  Transform body

δ ： 0.8 8 ( 3 H, t， J = 4 Hz ) , 1.2 4 - 1.3 6 ( 1 6 H, m ) , 1.5 6 - 1.7 0 ( 2 H, m ) , 2.1 2 - 2.2 2 ( 1 H, m ) , 2.5 5 - 2.6 8 ( 1 H, m ) , 3.0 3 ( 2 H, t， J = 4 Hz ) , 4.4 2 ( 1 H, t， J = 4 H z ) , 4.9 6 ( 2 H, s ) ， 5.42 - 5.4 8 ( 1 H, m ) ， 5.92 ( 1 H, s ) ， 6.3 8 ( 1 H, dd， J = 1及び 5 Hz ) ， 6.5 6 ( 1 H, d， J = 1 Hz ) , 6.6 7 ( 1 H, d, J = 5 Hz ) , 6.9 2 ( 2 H， d， J = 5 Hz ) , 7.20 - 7.4 5 ( 1 2 H, m ) シス体 δ: 0.88 (3H, t, J = 4 Hz), 1.24-1.36 (16H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 2.1 2-2.22 (1H, m), 2.5 5-2.68 (1 H, m), 3.0 3 (2 H, t, J = 4 Hz), 4.4 2 (1 H, t, J = 4 Hz), 4.9 6 (2 H, m s), 5.42-5.48 (1H, m), 5.92 (1H, s), 6.38 (1H, dd, J = 1 and 5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 1 Hz) ), 6.6 7 (1 H, d, J = 5 Hz), 6.9 2 (2 H, d, J = 5 Hz), 7.20-7.4 5 (12 H, m)

δ ： 0.9 0 ( 3 H, t, J = 4 Hz ) , 1.2 6 - 1.3 6 ( 1 6 H, m ) , 1.5 6— 1.7 6 ( 2 H， m ) ， 1.8 6— 2.0 0 ( 1 H, m ) ， 2.6 0 - 2.9 0 ( 1 H, m ) , 2.9 8— 3.1 0 ( 2 H, m ) , 4.7 4 - 4.8 6 ( 1 H, m ) ， 4.9 8 ( 2 H， s ) ， 5.0 0 - 5.0 8 ( 1 H, m ) , 5.0 8 ( 2 H, s ) ， 5.8 8 ( 1 H, s ) ， 6.3 8— 6.4 8 ( 2 H， m ), 6.6 7 ( 1 H, d， J = 5 Hz ), 7.0 0 ( 2 H, d , J = 5 Hz ) , 7.2 4 - 7.4 8 ( 1 2 H, m )  δ: 0.90 (3H, t, J = 4 Hz), 1.26-1.36 (16H, m), 1.56—1.76 (2H, m), 1.86—2.00 (1H, m), 2.60-2.90 (1 H, m), 2.9 8-3.10 (2 H, m), 4.7 4-4.86 (1 H, m), 4.98 (2 H, s), 5.0 0 -5.0 8 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.88 (1H, s), 6.38—6.48 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 5 Hz), 7.0 0 (2 H, d, J = 5 Hz), 7.2 4-7.4 8 (12 H, m)

質量分析値（ m _Z ) ： 7 8 2 (M⁺ ) Mass spectrometry value ( _mZ ): ₇₈₂ (M ⁺ )

( ト ラ ンス体、 シス体ともに ）  (Both trans and cis)

実施例 2 Example 2

実施例 1で得たト ランス一 7—ベンジル才キシ一 2— ( 4—ベン ジル才キシフ ヱ -ノレ' ） 一 4— ( 3— ドデカノ ィ ルー 2， 4 , 6— ト リ ヒ ドロ キシフ エニ ル ) ク ロ マン 3.0 gのメ タ ノ ー ル溶液 150 に、 1 0 %パラ ジウ ム一炭素 30 omgを加えて 3時間接触環元を行 つた。 反応液を泸過してパラ ジウム一炭素を除き、 溶媒を留去し、 乾燥してト ラ ンス一 4— ( 3—ドデカノ ィ ル一 2， 4， 6—ト リ ヒ ドロ キシフ エニ ル ) 一 7—ヒ ドロ キシー 2— ( 4ーヒ ドロ キシフ エ ニル ）クロマン 1.9 gを得た。 Trans 1-7-benzyl obtained in Example 1 2- (4-benzil-produced xif ヱ -nore ') —4- (3-dodecanoyl 2,4,6—trihydroxoxy (3) 30% of 10% palladium / carbon was added to 3.0 g of a solution of 3.0 g of Chroman in methanol, and the contact reduction was performed for 3 hours. The reaction mixture was filtered to remove palladium monocarbon, and the solvent was distilled off. Dried and dried trans-4- (3-dodecanol-1,2,4,6-trihydroxifenyl) -17-hydroxy2— (4-hydroxyphenyl) chroman 1.9 g I got

理化学的性状 Physicochemical properties

核磁気共鳴スぺク トル （CD₃OD， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CD ₃ OD, TMS internal standard)

： 0.8 9 ( 3 H， t, J = 3 Hz ) , 1.26 - 1.3 6 ( 16H, m), 1.56 - 1.74 ( 2 H, m ) ， 2.1 2 - 2.22 ( 1 H, m )， 2.5 6 - 2.6 0 ( 1 H, ra ) , 3.0 3 ( 2 H, t, J = 5 Hz )', 4.38 ( 2 H, t, J = 4 Hz ), 5.36 - 5.42 ( 1 H, m ) , 5.88 ( 1 H， s ) ， 6.2 0 ( 1 H, d d， J = 1及び 5 Hz )， 6.32 ( 1 H， d， J = 1 Hz ) , 6.5 6 ( 1 H， d， J = 5 Hz), 6.74 ( 2 H, d， J = 5 H z ) , 7.1 6 ( 2 H, d, J = 5 Hz) 質量分析値（ mZz ) ： 5 4 8 (M+ ) : 0.89 (3H, t, J = 3Hz), 1.26-1.36 (16H, m), 1.56-1.74 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.56-2.6 0 (1 H, ra), 3.0 3 (2 H, t, J = 5 Hz) ', 4.38 (2 H, t, J = 4 Hz), 5.36-5.42 (1 H, m), 5.88 (1 H , S), 6.20 (1 H, dd, J = 1 and 5 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 1 Hz), 6.56 (1 H, d, J = 5 Hz), 6.74 (2 H, d, J = 5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 5 Hz) Mass spec (mZz): 548 (M +)

実施例 3 Example 3

CH₃ CH ₃

実施例 1 で得たシス一 7—ベンジル才キシ— 2 ( 4 iンジル ォキシフヱ ニル） — 4— ( 3 - ドデカノィル— 2 4 , 6— 卜 リ ヒ ドロキシフヱニル） クロマンを原料化合物として、 実施例 2 と同様 にしてシス一 4一 （ 3— ドデカノィル一 2， 4， 6— ト リ ヒ ドロキ シフ エ二ノレ ) 一 7—ヒ ドロキシ一 2— ( 4—ヒ ドロ キシフ エ二ノレ ) クロマンを得た。

The cis-l7-benzyloxy-2 (4-i-n-dioxyphenyl)-4- (3-dodecanyl-24,6-trihydroxyloxyphenyl) chroman obtained in Example 1 was used as a starting compound, and Example 2 was repeated. In the same manner, cis-41 (3-dodecanol-1, 2, 4, 6-trihydroxifene) and 7-hydroxy-12- (4-hydroxyfrenole) chroman were obtained.

理化学的性状 ' Physicochemical properties ''

核磁気共鳴スペク トル （ CD₃OD， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CD ₃ OD, TMS internal standard)

δ ： 0.90 ( 3 Η, t , J = 3 Hz ) , 1.24 - 1.3 6 ( 1 6 Η , m ) , 1.5 6 - 1.76 ( 2 Η, m ) , 1.80 - 1.9 6 ( 1 Η, m ) , 2.6 2 - 2.90 ( 1 Η, m ) , 2.98 - 3.1 0 ( 2 Η, m ) , 4.7 2— 4.84 ( 1 Η， m ) , 4.96— 5· 0 6 ( 1 Η， m ) , 5.86 ( 1 Η, s ) , 6.20— 6.30 ( 2 Η， m ) , 6.58 ( 1 Η, d， J = 5 Hz ) , 6.8 1 ( 2 Η, d, J = 5 Hz ) , 7.30 ( 2 H, d, J = 5 Hz )  δ: 0.90 (3Η, t, J = 3 Hz), 1.24-1.36 (16 6, m), 1.56-1.76 (2Η, m), 1.80-1.96 (1Η, m), 2.6 2-2.90 (1Η, m), 2.98-3.10 (2Η, m), 4.7 2—4.84 (1Η, m), 4.96—5 · 06 (1Η, m), 5.86 (1Η, m) s), 6.20—6.30 (2Η, m), 6.58 (1Η, d, J = 5 Hz), 6.8 1 (2Η, d, J = 5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 5) Hz)

質量分析値（ z ) ： 5 4 8 ( M+) 実施例 4 Mass spectrometry value (z): 5 4 8 (M +) Example 4

2 —フエ二ノレクロマン一 4ーォーノレ 4.5 gおよび 2， 4 , 6 — ト リ ヒ ドロキシドデカノフヱノン 6.2 gをジォキサン 2 0 0 m に溶解 し、 濃塩酸 2 0 0 m を加えて 1 5時間撹拌した。 溶液を留去し、 残 留物をシリ 力ゲルカラムクロマ トで精製した。 クロ口ホルム 一メタ ノール （ 9 8 ： 2 ) で溶出される画分より、 生成物 4.7 gを得た。 これを高速液体ク口マ トグラフィー （ H P L C ) により以下の条件 で分取し、 ト ラ ンス一 4 — ( 3 — ドデカノィル一 2， 4 , 6 — ト リ ヒ ドロキシフ エ二ノレ ) 一 2 —フ エ二ノレクロマン 1. 5 g、 シス一 4一 ( 3 — ドデカノィルー 2， 4 , 6 — ト リ ヒ ドロキシフヱ二ル） 一 2 ーフヱ ニルクロマン 1· 4 gをそれぞれ得た。  2 — 4.5 g of 2,4-, 6-trihydroxidedecanophenone was dissolved in 200 m of dioxane, and 200 m of concentrated hydrochloric acid was added thereto for 15 hours. Stirred. The solution was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography. 4.7 g of the product was obtained from the fraction eluted with chloroform-methanol (98: 2). This was fractionated by high-performance liquid chromatography (HPLC) under the following conditions, and the trans- 1 4 — (3 — dodecanoyl 1, 2, 4, 6 — trihydroxyfif 2 1) 1.5 g of ethanolic chroman and 1.4 g of cis-1-4 (3—dodecanyl 2,4,6—trihydroxyphenyl) -12-phenylchroman were obtained.

H P L C条件 H P L C condition

カラム ： 山村化学 R I — 3 5 5 — 1 5 1 — 1 5  Column: Yamamura Chemical R I — 3 5 5 — 1 5 1 — 1 5

1 2 0 A 0 D S  1 2 0 A 0 D S

溶媒： テ ト ラ ヒ ドロフラン一ァセ トニ ト リル一水（ 1 ： 6 ： 1 ) 流速 5 0 ml/ min  Solvent: Tetrahydrofuran-acetonitrile-water (1: 6: 1) Flow rate 50 ml / min

測定波長： 2 9 0 nm  Measurement wavelength: 290 nm

リ テンショ ンタイ ム ： ト ランス体 8 0分  Retention time: Transformer 80 minutes

シス体 8 9分 理化学的性状 Cis 8 9 minutes Physicochemical properties

核磁気共鳴スペク トル （ CD₃OD， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CD ₃ OD, TMS internal standard)

ト ランス体  Transform body

δ ： 0.8 9 ( 3 H, t , J = 3 Hz ) , 1.24 - 1.3 9 ( 1 6 H, m ) , 1.6 0 - 1.7 2 ( 2 H, m ) , 2.1 9 - 2.26 ( 1 H, m ) , 2.6 7 - 2.7 4 ( 1 H , m )， 3.0 3 ( 2 H , t , J = 4 Hz )， 4.4 2 ( 1 H, t , J = 4 Hz ) , 5.5 1— δ: 0.89 (3H, t, J = 3Hz), 1.24-1.39 (16H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 2.19-2.26 (1H, m) , 2.6 7-2.74 (1H, m), 3.03 (2H, t, J = 4 Hz), 4.42 (1H, t, J = 4Hz), 5.5 1—

5.5 4 ( 1 H, m ) , 5.90 C 1 H, s )， 6.60 - 6.74 ( 2 H， m ) , 6.8 6 ( 1 H, d , J = 5 Hz ) , 7.0 2 ( 1 H, t， J = 5 Hz ) , 7.22 ( 1 H, t， J = 5 Hz ) ,5.5 4 (1 H, m), 5.90 C 1 H, s), 6.60-6.74 (2 H, m), 6.86 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.0 2 (1 H, t, J = 5 Hz), 7.22 (1 H, t, J = 5 Hz),

7.2 8 7.3 5 ( 4 H, m ) 7.2 8 7.3 5 (4 H, m)

シス体  Cis body

δ ： 0.8 8 ( 3 H, t, J = 3 Hz ) , 1.24 - 1.3 6 ( 1 6 H, m ) , 1.56 - 1.72 ( 2 H, m ) , 1.9 3 - 2.0 3 ( 1 H, m ) , 2.6 7 - 2.8 3 ( 1 H, m ) , 2.98 - 3.0 9 ( 2 H, m )， 4.93 - 4.9 8 ( 1 H, m ) , 5, 1 0— 5.1 4 ( 1 H， m ) , 5.8 5 ( 1 H， s )， 6.70 ( 1 H, t, J = 5Hz)， δ: 0.88 (3H, t, J = 3Hz), 1.24-1.36 (16H, m), 1.56-1.72 (2H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.6 7-2.83 (1H, m), 2.98-3.09 (2H, m), 4.93-4.98 (1H, m), 5, 1 0—5.14 (1H, m), 5.85 (1 H, s), 6.70 (1 H, t, J = 5 Hz),

6.75 - 6.80 ( 2 H, m ) , 6.9 5 - 7.0 0 ( 1 H, m ) ,6.75-6.80 (2 H, m), 6.95-7.0 0 (1 H, m),

7.28 ( 1 H, t, J = 5 Hz ) , 7.36 ( 2 H, t , J = 5 Hz )， 7.46 - 7.50 ( 2 H, m ) 7.28 (1 H, t, J = 5 Hz), 7.36 (2 H, t, J = 5 Hz), 7.46-7.50 (2 H, m)

質量分析値（ mZ z ) ： 5 1 6 ( M+)  Mass spectrometry value (mZ z): 5 16 (M +)

( ト ランス体， シス体ともに ) 実施例 5 (Both trans and cis) Example 5

参考例 1 で得た 7 —ベンジルォキシー 2 — ( 4 —ベンジルォキシ フ エニル） ク ロマン一 4 —オール 2· 2 g及び 2， 4 —ジドデカノィ ルー 1 , 3 , 5 —ベンゼン ト リオール 2.5 gを 4 N塩酸一ジォキサ ンに溶解し， 以下実施例 1と同様にして 7 —ベンジルォキシ— 2 一 ( 4 —ベンジルォキシフヱ二ノレ ） 一 4 一 （ 3， 5 —ジドデカノィル - 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ドロキシフエニル）クロマン 1. 4 gを得た。 理化学的性状

2.5 g of 7-benzyloxy-2— (4-benzyloxyphenyl) chromone-1—ol 2.2 g and 2,4—didodecanoyl 1,3,5—benzenetriol 2.5 g obtained in Reference Example 1 Dissolved in 1-dioxane, and then treated in the same manner as in Example 1 to give 7-benzyloxy-21- (4-benzyloxyphenyl) -4-1 (3,5-didodecanoyl-2,4,6-tri). There were obtained 1.4 g of hydroxyphenyl) chroman. Physicochemical properties

核磁気共鳴スペク トル （ CDC1₃， T M S内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC1 _3, TMS internal standard)

δ ： 0.8 8 ( 6 Η, t， J = 4 H z ) , 1.2 0 - 1.3 0 ( 3 2 H, m ) , 1.5 2 - 1.8 0 ( 4 H, m ) , 2.1 0 - 2.4 8 ( 2 H, m ) , 2.9 0 - 2.9 6 ( 2 H, m)， 3.0 4 - 3.2 0 ( 2 H, m ) , 4.6 6 ( 0.6 H, t , J = 4 H z ) , 5.0 8 ( 4 H, t， J = 4 Hz ) , 5.1 0 — 5.2 6 ( 0.4 H， m ) , 6.6 0 δ: 0.88 (6Η, t, J = 4Hz), 1.20-1.30 (32H, m), 1.52-1.80 (4H, m), 2.10-2.48 (2H , m), 2.9 0-2.9 6 (2 H, m), 3.0 4-3.2 0 (2 H, m), 4.6 6 (0.6 H, t, J = 4 H z), 5.0 8 (4 H, t , J = 4 Hz), 5.1 0 — 5.2 6 (0.4 H, m), 6.6 0

- 6.7 3 ( 2 H, m ) , 6.9 4 - 7. 1 0 ( 3 H, m ) , 7.2 6 一 7.4 8 ( 1 2 H, m ) -6.7 3 (2 H, m), 6.9 4-7.10 (3 H, m), 7.2 6 1 7.4 8 (12 H, m)

質量分析値（ πιΖζ ) ： 9 1 0 ( M+) 実施例 6 Mass spectrometry value (πιΖζ): 910 (M +) Example 6

実施例 5で得た 7—ベンジルォキシ一 2— ( 4—ベンジル才キシ フ エ二ル） 一 4一 （ 3， 5—ジ ドデカノ ィル一 2， 4， 6— 卜 リ ヒ ドロキシフヱニル） ク ロマン 1.0 の塩化メ チ レン溶液 5 0 ra に 1 0 %パラジゥム一炭素 1 0 0 fflgを加えて 4時間接触還元を行った。 反応液を ^過してパラジウム—炭素を除き， 溶媒を留去し， 乾燥し て 4一 （ 3， 5—ジドデカノィルー 2， 4， 6— ト リ ヒ ドロキシフ 工ニル） 一 7—ヒ ドロキシー 2— ( 4—ヒ ドロキシフ エニル） ク ロ マン 8 0 0 を得た。

7-benzyloxy-2- (4-benzyloxyphenyl) obtained in Example 5 141- (3,5-didocanyl-1,2,4,6-trihydroxybenzoyl) chromone 1.0 Then, 10% palladium-carbon 100 fflg was added to 50 ra of the methylene chloride solution, and the mixture was subjected to catalytic reduction for 4 hours. The reaction mixture was filtered to remove the palladium-carbon, the solvent was distilled off, and the residue was dried and dried (4,3,5-didodecanoyl 2,4,6—trihydroxy-2-yl) 1-7-hydroxy2— (4-Hydroxyphenyl) chroman 800 was obtained.

理化学的性状 Physicochemical properties

核磁気共鳴スペク トル （ CD₃OD， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CD ₃ OD, TMS internal standard)

δ ： 0.8 7 ( 6 Η, t, J = 4 Hz ) , 1.20— 1.30 ( 3 2 Η， m ) , 1.52— 1.70 ( 4 Η， m ) , 2.2 3 - 2.5 1 ( 2 Η, m ) , 2.90 - 3.1 1 ( 4 Η, m ) , 4.44 ( 0.6 Η, t , J = 4 Hz )， 5.23 - 5.2 5 ( 0.4 Η, m ) , 6.27 - 6.4 4 ( 2 Η, m ) , 6.68— 6.8 1 ( 3 Η， m ) , 7.1 5 ( 1.2 Η, d, J = 5 Hz ) , 7.26 ( 0.8 Η, d， J = 5 Η ζ )  δ: 0.87 (6Η, t, J = 4 Hz), 1.20—1.30 (32 2, m), 1.52—1.70 (4Η, m), 2.2 3-2.51 (2Η, m), 2.90 -3.1 1 (4 Η, m), 4.44 (0.6 Η, t, J = 4 Hz), 5.23-5.25 (0.4, m), 6.27-6.44 (2 Η, m), 6.68—6.8 1 ( 3 Η, m), 7.15 (1.2 Η, d, J = 5 Hz), 7.26 (0.8 Η, d, J = 5 Η ζ)

質量分析値（ tnZz ) ： 7 3 0 ( M⁺) 実施例 7 Mass spectrometry value (tnZz): 730 (M ⁺ ) Example 7

7—ベンジノレ才キシー 2 — ( 4—ベンジソレオキシフ ヱ二ノレ ） ク ロ マン一 4—オール 4.0 gおよび 2， 4—ジイ ソノ レリ ル一 1， 3， 5—ベンゼン ト リォール 2.7 gを 0.8 N塩酸一ジォキサン 1 6 0 mL に溶解し、 2 4時間攪拌した。 反応液に氷冷下 1 N水酸化ナ 卜 リ ゥ ムを加え pH 6に調節し、 生成物を酢酸ヱチルで抽出した。 有機層 は水洗し、 無水硫酸ナト リ ゥム乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物を 塩化メチレン 1 0 0 に溶解し、 1 0 %パラジゥム—炭素 1 3 0 mg を加えて 4時間接触還元を行った。 反応液を ^過してパラ ジゥム - 炭素を除き、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ ゲルカラムクロマ トで精 製した。 へキサン一酢酸ェチル（ 2 ： 1 )で溶出される画分よ り、 4 - ( 3 , 5—ジイ ソノ レ リ ル一 2 4 , 6 — ト リ ヒ ドロキシフ エ 二ノレ ） 一 7—ヒ ドロキシ一 2— （ p ヒ ドロキシフ エ二ノレ ) ク ロマ ン 7 8 0 mgを得た。 7—Benzinoleyl 2- (4-benzisoleoxyphenyl) roman 4-ol 4.0 g and 2,4-diisanolyl 1,3,5-benzene 2.7 g 0.8 It was dissolved in 160 mL of N-dioxane hydrochloride and stirred for 24 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 6 by adding 1 N sodium hydroxide under ice cooling, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in methylene chloride (100), and 10% palladium-carbon (130 mg) was added thereto, followed by catalytic reduction for 4 hours. The reaction mixture was filtered to remove palladium-carbon, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica column chromatography. From the fraction eluted with ethyl hexane monoacetate (2: 1), 4-(3,5-diisanolyl-l24, 6-trihydroxyl-ethanol) 7-hydroxyl There were obtained 780 mg of 1— (p-hydroxy ethoxylate) chromane.

理化学的性状 Physicochemical properties

核磁気共鳴スぺク トル （ CD₃OD， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CD ₃ OD, TMS internal standard)

δ ： 0.9 4 ( 6 Η , d , J = 4 H z )， 2.1 2— 2.6 0 ( 4 H, m ) , 2.8 8 - 2.9 8 ( 4 H , m )， 4.4 0 - 4.4 6 ( 1 H , m )， 5.2 8 - 5.3 6 ( 1 H , m ) , 6.2 8 — 6.4 4 ( 2 H , m )， 6.7 0— 6.8 0 ( 1 H , m ) , 6.7 6 ( 2 H, d , J = 5 Hz ) , 7.1 8 ( 2 H , d , J = 5 H z )  δ: 0.94 (6Η, d, J = 4Hz), 2.1 2—2.60 (4H, m), 2.88-2.98 (4H, m), 4.40-4.46 (1H, m), 5.28-5.36 (1H, m), 6.28-6.44 (2H, m), 6.70-6.80 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 5 Hz), 7.1 8 (2 H, d, J = 5 Hz)

質量分析値（ m/z ) ： 5 3 4 ( M⁺) 実施例 8 Mass spectrometry value (m / z): 5 3 4 (M ⁺ ) Example 8

7 —ベンジノレ才キシ一 2 — ( 4 —ベンジノレ才キシフ ヱ ニノレ )クロ マン 一 4 —ォ—ノレおよび 2 , 4 — ジノくレ リ ル一 1 , 3， 5 —ベンゼ ン ト リオールを原料化合物として、 実施例 7と同様にして 4一 （ 3， 5 -ジノ レ リ.ノレ一 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ドロキシフ エニル ） 一 7 — ヒ ドロ キシ一 2 — ( p — ヒ ドロ キシフ エニル ） クロマンを得た。 7 — Benzinole 2 — (4 — Benzinole) Chromane 1 4 — Mono and 2, 4 — Ginoctyl 1, 3, 5 — Benzene triol as starting compound In the same manner as in Example 7, 41 (3,5-dinoleli.norre-2,4,6—trihydroxylenyl) 17—hydroxy-1 2— (p—hydroxylenyl) Get chroman.

理化学的性状 Physicochemical properties

核磁気共鳴スペク ト ル （ CD₃ OD, TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CD ₃ OD, TMS internal standard)

δ ： 0.9 2 ( 3 H, t , J = 4 Hz ) , 1.2 6 - 1.4 4 ( 2 Η, m ) , 1.5 4 — 1.7 0 ( 2 Η, m ) , 2.2 0 - 2.6 0 ( 2 Η, m ) , 2.9 8 - 3.1 0 ( 2 Η, m ) , 4.4 0 - 4.4 6 ( 1 Η, m ) , 5.2 6 - 5.3 2 ( 1 Η, m ) , 6.28— 6.4 4 ( 2 Η, m ) , 6.7 0 - 6.8 0 ( 1 Η, m ) , 6.7 6 ( 2 Η， d, J= 5 Hz ) , 7.1 8 ( 2 Η, d , J = 5 Hz ) 質量分析値（ mZz ) ： 5 3 4 ( M+) 実施例 9  δ: 0.9 2 (3 H, t, J = 4 Hz), 1.2 6-1.4 4 (2 Η, m), 1.5 4 — 1.7 0 (2 Η, m), 2.2 0-2.6 0 (2 Η, m ), 2.9 8-3.1 0 (2 Η, m), 4.4 0-4.4 6 (1 Η, m), 5.2 6-5.3 2 (1 Η, m), 6.28—6.4 4 (2 Η, m), 6.7 0-6.8 0 (1Η, m), 6.76 (2Η, d, J = 5 Hz), 7.18 (2Η, d, J = 5 Hz) Mass spec (mZz): 5 3 4 (M + ) Example 9

2CH₃ 2CH ₃

7—べンジノレ才キシ一 2— ( 4一べンジノレオキシフ ヱ二ノレ ） クロ マン一 4ーォールぉよび 2 , 4 , 6— ト リ ヒ ドロ キシブチリ 口 フ エ ノンを原料化合物として、 実施例 7と同様にして 4— ( 3—ブチ リ ル一 2 , 4 , 6— ト リ ヒ ドロキシフ ヱ二ソレ ） 一 7—ヒ ドロキシー 2 一 （ P —ヒ ドロキシフ エニル ） ク ロマンを得た。

7—Venzinoleoxy 2— (4-benzinoleoxyphenyl) Chroman 1—4 and 2,4,6—Trihydroxybutyric Mouth As in Example 7, using phenone as the starting compound Thus, 4— (3-butyryl-1,2,4,6—trihydroxyl-2-isole) -17-hydroxy-21 (P—hydroxylenyl) chroman was obtained.

理化学的性状 Physicochemical properties

核磁気共鳴スペク トル （ CD₃ OD, TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CD ₃ OD, TMS internal standard)

δ ： 0.9 6 ( 3 Η , t , J = 4 Hz ) , 1.6 0 - 1.7 8 ( 2 Η, m ) , 2.1 0 - 2.2 2 ( 1 Η, m ) , 2.5 0 - 2.6 2 ( 1 Η, m ) , 2.9 8 - 3.1 0 ( 2 Η, m ) , 4.3 6 — δ: 0.96 (3Η, t, J = 4 Hz), 1.60-1.78 (2Η, m), 2.10-2.22 (1Η, m), 2.50-2.62 (1Η, m ), 2.9 8-3.1 0 (2 Η, m), 4.3 6 —

4.4 2 ( 1 Η, m ) , 5.3 6 - 5.4 4 ( 1 Η, m ) ,4.4 2 (1 Η, m), 5.3 6-5.4 4 (1 Η, m),

5.9 0 ( 1 Η, m ) , 6.2 0 - 6.3 6 ( 2 Η, m ) ,5.9 0 (1 Η, m), 6.2 0-6.3 6 (2 Η, m),

6.5 4 - 6.6 0 ( 1 Η, m ) , 6.7 0 - 6.8 4 ( 2 Η, m ) , 7.1 6— 7.2 0 ( 2 Η , m ) 6.5 4-6.6 0 (1 Η, m), 6.7 0-6.8 4 (2 m, m), 7.1 6-7.2 0 (2 ,, m)

質量分析値（ mZz ) ： 4 3 6 ( M+) 実施例 0  Mass spectrometry value (mZz): 436 (M +) Example 0

7—ベンジンレオキシ一 2— ( 4 ^ンジノレ才キシフ ヱ二ソレ ） ク ロ マン一 4—ォールぉよび 2 , 4 , 6— 卜 リ ヒ ドロキシイ ソプチ リ ロ フ ヱノンを原料化合物として、 実施例 7と同様にして 7—ヒ ドロキ シ一 2— （ p —ヒ ドロキシフ ヱ -ル ） 一 4— ( 3—イ ソブチ リルー 2 , 4 , 6— ト リ ヒ ドロキシフ ヱニル ） ク ロマンを得た。 理化学的性状 Example 7 7-Benzene reoxy-1- (4-^-quinolone) xylene 4- (4-, 2-, 4,6-)-trihydroxy-2-isobutyrolopenone as a starting compound In the same manner as described above, 7-hydroxy-1- (p-hydroxyl-yl) -14- (3-isobutyryl 2,4,6-tri-hydroxyphenyl) chroman was obtained. Physicochemical properties

核磁気共鳴スペク ト ル （ CD₃ OD， TM S内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CD ₃ OD, TMS internal standard)

d ： 1.1 4 ( 6 H, m ) , 2.0 6 — 2.2 4 ( 1 H， m ) ,  d: 1.1 4 (6 H, m), 2.0 6 — 2.2 4 (1 H, m),

2.5 0 - 2.6 2 ( 1 Η, m ) , 3.0 0 - 3.0 8 ( 1 Η m ) , 4.3 6 - 4.4 2 ( 1 Η, m ) , 5.3 6— 5.4 4 ( 1 Η， m ) , 5.9 0 ( 1 Η, s ) , 6.2 0— 6.3 6 ( 2 Η， m ) , 7.1 6 - 7.2 0 ( 2 Η, m )  2.5 0-2.6 2 (1 Η, m), 3.0 0-3.0 8 (1 Η m), 4.3 6-4.4 2 (1 Η, m), 5.3 6— 5.4 4 (1 Η, m), 5.9 0 ( 1 Η, s), 6.2 0— 6.3 6 (2 Η, m), 7.1 6-7.2 0 (2 Η, m)

質量分析値（ m/_Z ) ： 4 3 7 ( M+ 1 ) 実施例 1 Mass spectrometry value (m / _Z ): 4 3 7 (M + 1) Example 1

7—べンジノレ才キシ一 2— ( 4—ベンジノレ才キシフ エニノレ ) ク ロ マン一 4—オールおよび 2 , 4—ジォクタノィ ル— 1 , 3 , 5—ベ ンゼント リオールを原料化合物として、 実施例 7と同様にして 4 一 ( 3 , 5—ジォクタノィ ル一 2， 4 , 6— ト リ ヒ ドロキシフエニル )ー 7— ヒ ドロ キシ一 2— ( p — ヒ ドロ キシフ ヱ 二ノレ ) ク ロ マンを 得た。 7—Venzinole 2- (4-benzinole xifeninole) chroman 4-ol and 2,4-dioctanol-1,3,5-benzentriol were used as the starting compounds in Example 7 and In the same manner, forty-one (3,5-dioctanol-1,2,4,6-trihydroxyphenyl) -7-hydroxy-1- (p-hydroxyphenyl) chromans were obtained.

理化学的性状 Physicochemical properties

核磁気共鳴スペク ト ル （ CD₃0D， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance-spectrum le (CD ₃ 0D, TMS internal standard)

<5 ： 0.8 9 ( 3 H , t， J = 4 Hz ) , 1.2 6 - 1.3 6 ( 8 Η , m )， 1.5 0 - 1.7 2 ( 2 Η, m ) , 2.2 0 - 2.6 0 ( 2 Η, m ) , 2.9 8 - 3.1 0 ( 2 Η, m ) , 4.4 0 — 4.4 6 ( 1 Η, m ) , 5.2 6 - 5.3 2 ( 1 Η, m )， 6.2 8 - 6.44 ( 2 Η, m ) , 6.70 - 6.80 ( 1 Η, m )， 6.7 6 ( 2 H, d , J = 5 Hz ) , 7.1 8 ( 2 H , d , J = 5 H z ) <5: 0.89 (3H, t, J = 4 Hz), 1.26-1.36 (8 8, m), 1.50-1.72 (2Η, m), 2.20-2.60 (2Η, m), 2.9 8-3.1 0 (2 Η, m), 4.4 0-4.4 6 (1 Η, m), 5.2 6-5.3 2 (1 Η, m), 6.2 8-6.44 (2 Η, m), 6.70-6.80 (1 Η, m), 6.7 6 (2H, d, J = 5Hz), 7.18 (2H, d, J = 5Hz)

質量分析値（ mZz ) ： 6 1 8 ( M⁺ ) 実施例 1 2 Mass spectrometry value (mZz): 6 18 (M ⁺ ) Example 1 2

ト ラ ンス一 4 — ( 3 — ドデカノィルー 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ドロキ シフエ -ノレ ） 一 7 — ヒ ドロキシー 2— （ 4 — ヒ ドロキシフ エ二ノレ ） クロマン 1.0 gをピ リ ジン 1 5m に溶解し、 無水酢酸 2.0 gを加え、 2 4時間攪拌した。 反応液に氷冷下 1 N塩酸 5 Οπ^を加え、 生成物 を酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水及び 1 Ν塩酸で洗浄後無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残留物をシリ 力ゲル力ラ 厶ク ロ マ ト で精製した。 へキサン—酢酸ェチル （ 4 : 1 )で溶出さ れる画分よ り、 ト ラ ンス一 7 —ァセ トキシー 2— （ 4ーァセ トキシ フ エ二ノレ） 一 4 — ( 3 — ドデカノィルー 2, 4 , 6 — ト リァセ トキ シフ エ -ル ） クロマン 8 7 0 mgを得た。

Trans 4-(3-Dodeca Noir 2, 4, 6-Tri-Hydroxy Shihue-Nore) 1 7-Hydroxy 2-(4-Hydroxif Eno Nole) 1.0 g of chroman in pyridin 15m After dissolution, 2.0 g of acetic anhydride was added and the mixture was stirred for 24 hours. To the reaction solution was added 1N hydrochloric acid (5Οπ ^) under ice cooling, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and hydrochloric acid, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with hexane-ethyl acetate (4: 1), it was found that the trans- 17 -acetoxy 2- (4-acetoxin-2-olene) 1-4-(3-dodecanoyl 2,4, 6-Triacetoxyfir) Chromane 870 mg was obtained.

理化学的性状 Physicochemical properties

核磁気共鳴スペク トル （ CDC 1₃ , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 _3, TMS internal standard)

δ ； 0.8 9 ( 3 H, t , J = 3 H z ) , 1.2 6 — 1.3 6  δ; 0.89 (3 H, t, J = 3 H z), 1.2 6 — 1.3 6

( 1 6 Η, m ) , 1.5 6 - 1.7 4 ( 2 Η, m ) , (16 Η, m), 1.5 6-1.7 4 (2 Η, m),

1.6 9 ( 3 Η, s ) , 1.9 1 ( 3 Η, s ) , 2.28 ( 9 Η, s ) , 2.3 0 - 2.4 0 ( 2 Η， m )， 2.6 2 — 2.7 8 ( 2 Η, m ) , 3.7 6 - 3.9 6 ( 1 Η, m )， 5.5 7 — 5.6 3 ( 1 Η, m ) , 6.48 ( 1 Η, d d, J=lRXf5Kz ), 6.6 6 ( 1 H , d , J = 5 Hz ) , 6.7 8 ( 1 H 1.6 9 (3Η, s), 1.9 1 (3Η, s), 2.28 (9Η, s), 2.30-2.40 (2Η, m), 2.6 2 — 2.78 (2Η, m), 3.7 6-3.9 6 (1 Η, m), 5.5 7 — 5.6 3 (1 Η, m), 6.48 (1 Η, dd, J = lRXf5Kz), 6.6 6 (1 H, d, J = 5 Hz), 6.7 8 (1 H

J = 1 H z ) , 7.0 4 ( 2 H, d , J = 5 H z ) J = 1 Hz), 7.0 4 (2 H, d, J = 5 Hz)

7.2 9 ( 2 H , d， J = 5 H z ) 7.2 9 (2 H, d, J = 5 H z)

質量分析値（ mZz ) ： 7 5 9 ( M+ 1 ) 実施例 1 3  Mass spectrometry value (mZz): 759 (M + 1) Example 13

CH₃ CH ₃

シス 一 4 一 （ 3 — ドデカノィ ル 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ドロキンフ エ 二ノレ ) 一 7—ヒ ドロキシ一 2— ( 4—ヒ ドロキシフ ヱ二ノレ ) ク ロ マ ン 原料化合物として、 実施例 12 と同様にしてシス一 7—了セ ト キシ一 2 — ( 4—ァセ ト キシフ エ二ノレ ） 一 4 — ( 3 - ドデカノ ィ ル 一 2 , 4， 6— ト リ ァセ ト キシフ エ二ル ） ク ロ マンを得た。

Cis-141 (3—dodecanol 2, 4, 6—trihydroquinine) 1 7-hydroxy-12- (4-hydroxy-2) chromane In the same way as in 12, cis 1—7—2— (4—acetoxifene) 1 4— (3—dodecanyl 1,2,4,6—triacetoxifie Nil) I got a chroman.

理化学的性状 Physicochemical properties

核磁気共鳴スぺク トル （ CDC 1₃， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 _3, TMS internal standard)

δ ： 0.8 9 ( 3 Η, t , J = 3 H z ) , 1.2 6 — 1.3 6 ( 16 H , m ) , 1.5 6 - 1.7 4 ( 2 Η, m ) , 1.7 0 ( 3 Η , s ) , 1.7 8 ( 3 Η, s ) , 2.0 6 ( 6 Η , s ) , 2.3 0 ( 3 Η, s ) , 2.4 0 - 2.6 0 ( 2 Η, m ) , 2.6 8 - 2.8 0 ( 2 Η, m ) , 4.3 6 - 4.6 2 ( 1 Η, m ) 5.1 0 — 5.1 5 ( 1 Η， m ) , 6.5 4 ( 1 Η, d d , J = 1及び 5 H z ) , 6.6 8 ( 1 H, d， J = 1 Hz ) , 6.8 6 ( 1 H, d , J = 5 Hz ) , 7.1 6 ( 2 H, d , J = 5 Hz ) , 7.4 9 ( 2 H, d , J = 5 H z )  δ: 0.89 (3Η, t, J = 3Hz), 1.26-1.36 (16H, m), 1.56-1.74 (2Η, m), 1.70 (3Η, s), 1.7 8 (3Η, s), 2.0 6 (6Η, s), 2.30 (3Η, s), 2.40-2.60 (2Η, m), 2.6 8-2.80 (2Η, m) , 4.3 6-4.6 2 (1 Η, m) 5.1 0 — 5.1 5 (1 Η, m), 6.5 4 (1 Η, dd, J = 1 and 5 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 1 Hz), 6.8 6 (1H, d, J = 5Hz), 7.16 (2H, d, J = 5Hz), 7.49 (2H, d, J = 5Hz)

質量分析値（mZ_Z ) : 7 5 9 ( M+ l ) Mass spec (mZ _Z ): 7 5 9 (M + l)

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims

1. 下記一般式 （I ) で示されるフ ラバン誘導体又はその製薬学的 に許容される塩 1. a flavan derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof

(式中、 R¹及び は、 同一又は異つて水素原子、 水酸基、 ァラ ルキルォキシ基又は低級ァシルォキシ基を、 R³及び R⁴は、 同一又は異つて水素原子又はアルキルカルボニル基、 R⁵, R⁶及び R⁷ は、同一又は異つて、水酸基又は低級ァシルォキシ基を意味する。 但し、 R¹ 及び が水酸基で、 及び R⁴の一方が水素原子 で、 もう一方が式 — C (CH₂ )₁₀ CH₃で示される基を有する化 合物を除く。） ⁰ (Wherein, R ¹ and R ⁴ are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an aralkyloxy group or a lower oxy group; R ³ and R ⁴ are the same or different and are a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group; R ⁵ and R ⁶ and R ⁷ are the same or different and each represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group, provided that R ¹ and are hydroxyl groups, and one of R ⁴ is a hydrogen atom and the other is a compound of the formula —C (CH ₂ ) ₁₀ Excluding compounds having a group represented by CH _3. ) ⁰

2. 上記一般式 （I ) 中、 R¹及び が水酸基であり、 及び が同一又は異つて水素原子又はァシル基であり、 R⁵，R⁶及び R⁷ が水酸基である請求項 1に記載の化合物又はその製薬学的に許容 される塩 2. The method according to claim ^1, wherein, in the general formula (I), R ¹ and are a hydroxyl group, and are the same or different and are a hydrogen atom or an acyl group, and R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are a hydroxyl group. Compound or pharmaceutically acceptable salt thereof

3. 4一 （ 3 ， 5 —ジドデカノィ ルー 2 , 4， 6 — ト リ ヒ ド ロキシ フ ヱニソレ ） 一 7 —ヒ ドロ キシ一 2— ( 4 —ヒ ドロキシフ ヱニル ） クロマン  3.4-1 (3,5—didodecanoyl 2,4,6—trihydroxyphenyl) 1 7—hydroxy-1 2— (4—hydroxyphenyl) chroman

4. 4 — ( 3 ， 5 —ジイ ソノ《レ リ ルー 2， 4， 6 — ト リ ヒ ドロキシ フ エ二ノレ ） 一 7 —ヒ ドロキシ一 2— ( p —ヒ ドロキシフ ヱ ニル 4.4— (3,5—Diisono 《Relilu 2,4,6—Trihydroxy-2-ene) 1 7—Hydroxy-1 2— (p—Hydroxyphenyl

■ クロマン ■ Kroman

5. 下記一般式 （Γ) で示される薬理学的に有効量のフ ラバン誘導 体又はその製薬学的に許容される塩、 及び製薬学的に許容される 担体とからなる薬剤組成物 5. A pharmacologically effective amount of a flavan derivative represented by the following general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable salt Pharmaceutical composition comprising carrier

(式中、： 及び R²'は、 同一又は異つて水素原子、 水酸基、 ァラ ルキル才キシ基又は低級ァ シルォキシ基を、 '及び R^4/は、 同一又は異つて水素原子又はアルキルカルボニル基、 R⁵'， R⁶'及び R⁷' は、 同一又は異つて、水酸基又は低級ァシルォキシ基を意味する。 )(In the formula, and and R ² ′ are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an aralkyl group or a lower oxy group, and ′ and R ^{4 /} represent the same or different and represent a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group. , R ⁵ ′, R ⁶ ′ and R ⁷ ′ are the same or different and each represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group.)

6. 上記一般式 （Γ) で示される化合物又はその塩、 及び製薬学的 に許容される担体を含有してなる薬剤組成物 6. A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (II) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

7. 薬剤組成物が、 P L A₂阻害剤として有用である請求項 6に記載 の組成物 7. The composition of claim 6, wherein the pharmaceutical composition is useful as a PLA ₂ inhibitor.

8. 薬剤組成物が、 卜ラ ンス— 4— ( 3— ドデカノ ィ ル— 2， 4， 6 一 ト リ ヒ ドロキシフ ヱ二ル ） 一 7—ヒ ドロキシ一 2— ( 4 — ヒ ド ロキシフ エ -ル ）クロマンである請求項 7に記載の組成物  8. The pharmaceutical composition is trans- 4-(3-dodecanol-2, 4, 6-trihydroxyl) 1 7-hydroxy-1 2-(4-hydroxy)- 8. The composition according to claim 7, which is chroman.

9. 下記一般式 （ Γ)  9. The following general formula (Γ)

(式中、 R¹及び R²'は、 同一又は異つて水素原子、 水酸基、 ァ ラルキルォキシ基又は低級ァ シルォキシ基を、 '及び は、 同一又は異つて水素原子又はアルキルカルボニル基を、 R⁵' R^E/及び R⁷'は、 同一又は異つて、 水酸基又は低級ァシル ォキシ基を意味する。） (Wherein, R ¹ and R ² 'are the same or different connexion hydrogen atom, a hydroxyl group, a § Rarukiruokishi group or a lower § Shiruokishi group,' and are the same or different connexion hydrogen atom or an alkyl group, R ⁵ ' R ^{E /} and R ⁷ ′ are the same or different, and each represents a hydroxyl group or a lower acyl group. Means a hydroxy group. )

で示されるフ ラバン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を 製造する方法において、  In the method for producing a flavan derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by

一般式 （E)General formula (E)

0H  0H

(式中、 R¹'及び R^2/は前記の意味を表わす。） (Wherein, R ¹ ′ and R ^{2 /} represent the same meaning as described above.)

で示されるクロマ ン一 4一オー ル誘導体と、  A chromium-141-ol derivative represented by

-般式 (ΠΙ) -General formula (ΠΙ)

(式中、 R^{3 /}， R⁴', R⁵ ', R^{6 /}及び R⁷'は前記の意味を有する。） で示される化合物とを反応させて、 (Wherein, R ^{3 /} , R ⁴ ′, R ⁵ ′, R ^{6 /} and R ⁷ ′ have the above-mentioned meanings).

-般式 （Γ)

-General formula (Γ)

(式中、 R¹', R^2/, R³', R^{4 /}, R^{5 /}, R^{6 /}及び R⁷'は前記の意味を有す る。） - で示されるフラパン誘導体を製造することを特徵とする方法。 (Wherein, R ¹ ′, R ^{2 /} , R ³ ′, R ^{4 /} , R ^{5 /} , R ^{6 /} and R ⁷ ′ have the above-mentioned meanings.) A method that specializes in that.