WO1992003572A1 - Verfahren zur herstellung von 17-oxosteroiden - Google Patents

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WO1992003572A1
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Mario Kennecke
Uwe Klages
Klaus Nickisch
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/12—Acting on D ring
    • C12P33/16—Acting at 17 position

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 17-oxosteroids by fermentative oxidation of 17 ⁇ -hydroxysteroids.
  • 17-oxosteroids such as 4-androstene-3,17-dione, 1,4-androstadiene-3,17-dione or 3-hydroxy-1,3,5 (10) -estratrien-17-one
  • 17-oxosteroids such as 4-androstene-3,17-dione, 1,4-androstadiene-3,17-dione or 3-hydroxy-1,3,5 (10) -estratrien-17-one
  • 17-oxosteroids can be produced in high yields from 17 ⁇ -hydroxysteroids if, for the fermentation of the 17ß-hydroxysteroids, bacterial cultures of the species Mycobacterium spec. NRRL B-3805, Mycobacterium spec. NRRL B-3683, Mycobacterium phlei NRRL B-8154 or Mycobacterium fortuitum NRRL B-8153.
  • the process according to the invention is carried out under the same fermentation conditions which are also used in the known microbiological conversions with these bacterial cultures.
  • submerged cultures are grown in a suitable nutrient medium with aeration. Then the cultures are added to the substrate (dissolved in a suitable solvent or in emulsified form)
  • Suitable substrate solvents are, for example, methanol, ethanol, glycol monomethyl ether, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • Emulsification of the substrate can be effected, for example, by using it in micronized form or in a water-miscible form
  • Solvents such as methanol, ethanol, acetone, glycol monomethyl ether, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • emulsification aids are nonionic
  • Emulsifiers such as, for example, ethyleneoxy adducts or fatty acid esters of polyglycols.
  • the commercially available wetting agents Tegin®, Tween® and Span® may be mentioned as examples of suitable emulsifiers.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • a lower alkoxy group should preferably be understood to mean a group which has up to 4 carbon atoms. Suitable alkoxy groups are, for example, the methoxy group or the tert-butyloxy group. Under a lower-1-alkoxy-alkoxy group, preferably a meder-alkoxymethoxy group having up to 4 carbon atoms
  • Alkoxy group can be understood.
  • the 1-methoxymethoxy group may be mentioned as an example.
  • a lower alkylenedioxy group should preferably be understood to mean a group having 2 to 6 carbon atoms, such as, for example, the ethylenedioxy group or the 2, 2-dimethylpropylenedioxy group.
  • Substrates which are suitable for carrying out the process according to the invention are, for example, estran-17 ⁇ -ol derivatives of the general formula Ia
  • R 1 has the meaning given above
  • R 2 represents a hydrogen atom or one containing up to 4 carbon atoms
  • estran-17-one derivatives formed from these substrates or the 3-hydroxy compounds obtained therefrom by ether cleavage are known to be pharmacologically active and, moreover, are known to be able to be reduced to the corresponding 17 ⁇ -hydroxy compounds or to be converted into the corresponding 17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ -ethynyl compounds.
  • Suitable substrates are also tarran derivatives of the general formula Ib
  • R 1 has the meaning given above
  • R 3 represents an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms.
  • the 17-oxosteroids formed from these compounds can be used, for example, to prepare the pharmacologically active 17 ⁇ -ethynyl-17 ⁇ -hydroxy-4-estren-3-one or its 18-methyl homologue.
  • R 1 has the meaning given above
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 and R 6 together symbolize a lower alkyl dioxy group
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R 6 represents a lower alkoxy group, a lower 1-alkoxyalkoxy group or a 2-tetrahydropyranyl group.
  • the 17-oxosteroids obtained from these compounds can be processed further in the same way as those from the estran-17 ⁇ -ol derivatives of the general formula Ic; on the other hand, they can also be used to produce Pregnan derivatives, as is well known to the person skilled in the art, Finally, mention should also be made of estra n-7ß-ol derivatives of the general formula Id
  • R 1 has the meaning given above
  • R 9 symbolizes a hydrogen atom and R 7 and R 8 together symbolize a lower alkylenedioxy group or
  • R 7 and R 9 represent two hydrogen atoms or together a carbon-carbon bond
  • R 8 represents a lower alkoxy group, a lower 1-alkoxyalkoxy group or a 2-tetrahydropyranyloxy group.
  • ketones obtained from these compounds can be converted into anti-gestagenic steroids by the process as described in EP-A 0129499.
  • Example 1 A 500 ml Erlenmeyer with 100 ml sterile nutrient medium containing 1% yeast extract
  • Tween 80 with a pH of 6.7 is with a suspension of a Mycobacterium spec. Inoculated NRRL B-3683 culture and shaken for 72 hours at 30 ° C at 180 revolutions per minute. b) 50 Erlenmeyer (100 ml) containing 20 ml of sterile culture medium each
  • Example 2 a) The cultivation culture is prepared as indicated in Example 1a). b) 50 Erlenmeyer (100 ml) each containing 20 ml of sterile nutrient medium
  • each culture is placed in 0.002 g of sterile-filtered ⁇ -equilol dissolved in 0.2 ml of dimethylformamide and fermented for a further 72 hours at 30 ° C. c)
  • the product is isolated as described under 1c).

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 17-Oxosteroiden durch fermentative Oxidation von 17β-Hydroxysteroiden beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man zur Fermentation eine Bakterienkultur der Spezies Mycobacterium spec. NRRL B-3805, Mycobacterium spec. NRRL B-3683, Mycobacterium phlei NRRL B-8154 oder Mycobacterium fortuitum NRRL B-8153 verwendet.

Description

Verfahren zur Herstellung von
17-Oxosteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17-Oxosteroiden durch fermentative Oxidation von 17ß-Hydroxysteroiden.
Verfahren zur fermentativen Herstellung von 17-Oxosteroiden sind seit langem bekannt. Bereits 1938 beschreiben A. Vercellone und L. Momoli ein Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion durch Fermentation von 5-Androsten-3ß,17ß-diol (Ber. 71, 1938, 152-155). Dieses Verfahren liefert hohe Ausbeuten an Verfahrensprodukt, wenn man die geeigneten Mikroorganismen auswählt (Czech 87.068; ref. C.A. 54, 1960, 2441). Man findet auch sehr viele Publikationen, in denen beschrieben ist, daß man 17-Oxosteroide (wie 4-Androsten-3,17-dion, 1,4-Androstadien-3,17-dion oder 3-Hydroxy- 1,3,5(10)-estratrien-17-on) unter Erzielung hoher Ausbeuten durch fermentativen Seitenkettenabbau von Substraten, die in der 17ß-Position eine Kohlenwasserstoffkette tragen, herstellen kann.
Über Verfahren, mit deren Hilfe es möglich ist 17ß-Hydroxysteroide in guter Ausbeute mikrobiologisch zu 17-Oxysteroiden zu oxidieren, ohne daß eine zusätzliche Umwandlung des Steroides erfolgt, ist nur sehr wenig bekannt. M. Welsh und C. Heusghem beschreiben ein Verfahren, daß es ermöglichen soll, Estradiol mit einer Ausbeute von 95 % in Estron umzuwandeln, aber dieses Verfahren ist nicht nacharbeitbar, da der von diesen Autoren verwendete Mikroorganismus der Öffentlichkeit nicht zugänglich ist (Compt. Rend. Soc. Biol., 142, 1948, 1074).
Es besteht aber ein erheblicher Bedarf an der Bereitstellung eines derartigen fermentativen Verfahrens, da die chemischen Verfahren zur Oxidation recht aufwendig sind. Zusätzlich sind diese chemischen Verfahren mit dem Mangel behaftet, daß sie mittels Reagentien wie Pyridin und
Schwefeltrioxid durchgeführt werden, deren umweltverträgliche Ent s orgung recht problematisch ist. Es wurde nun gefunden, daß man 17-Oxosteroide überraschenderweise in hohen Ausbeuten aus 17ß-Hydroxysteroiden herstellen kann, wenn man zur Fermentation der 17ß-Hydroxysteroide Bakterienkulturen der Spezies Mycobacterium spec. NRRL B-3805, Mycobacterium spec. NRRL B-3683, Mycobacterium phlei NRRL B-8154 oder Mycobacterium fortuitum NRRL B-8153 verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter den gleichen Fermentationsbedingungen durchgeführt, welche man auch bei den bekannten mikrobiologischen Umwandlungen mit diesen Bakterienkulturen verwendet.
Unter den für diese Bakterienkulturen üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder in emulgierter Form) zu und
fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Glykolmonomethylether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die
Emulgierung des Substrats kann beispielsweise bewirkt werden, indem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol, Aceton, Glykolmonomethylether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind πichtionogene
Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylenoxyaddukte oder Fettsäureester von Polyglykolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüblichen Netzmittel Tegin®, Tween® und Span® beispielsmäßig genannt.
Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Art des verwendeten Substrates und Mikroorganismus und den Fermentationsbediπgungen abhängig. Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwaπdlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als Substrate vorzugsweise 17ß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000005_0001
worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und
St den Rest eines bis zu 5 nicht kummulierte Doppelbindungen enthaltenden, in der 3-Position durch eine phenolische Hydroxygruppe, eine nieder Alkoxygruppe, eine nieder-1-Alkoxy-alkoxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe, oder eine nieder-Alkylendioxygruppe, sowie gegebenenfalls in der 5 ,10-Position durch eine Epoxygruppe und in der 19-Position gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Estran-17ß- ol-Derivates symbolisiert, eingesetzt.
Unter einer nieder-Alkoxygruppe soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden die bis zu 4 Kohlenstoffatomen trägt. Geeignete Alkoκygruppen sind beispielsweise die Methoxygruppe oder die tert.-Butyloxygruppe. Unter einer nieder-1-Alkoxy-alkoxygruppe soll vorzugsweise eine meder-Alkoxymethoκygruppe mit einer bis zu 4 Kohlenstoffatomen besitzenden
Alkoxygruppe verstanden werden. Beispielsweise genannt sei die 1-Methoxymethoxygruppe. Unter einer nieder-Alkylendioxygruppe soll vorzugsweise eine 2 bis 6 Kohlensoffatome besitzende Gruppierung wie zum Beispiel die Ethylendioxygruppe oder die 2 ,2-Dimethyl-propylendioxygruppe verstanden werden. Substrate, die sich zur Durchführung des Erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sind beispielsweise Estran-17ß-ol-Derivate der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000006_0001
worin
R1 die obengenannte Bedeutung besitzt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende
Alkylgruppe darstellt und eine Gruppierung der Teilformel
Figure imgf000006_0002
oder
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
Die aus diesen Substraten gebildeten Estran-17-on-Derivate beziehungsweise die hieraus durch Etherspaltung erhaltenen 3-Hydroxyverbindungen sind bekanntlich pharmakologisch wirksam und können darüberhinaus bekanntlich den entsprechenden 17α-Hydroxyverbindungen reduziert werden oder in die entsprechenden 17ß-Hydroxy-17α-ethinylverbindungen überführt werden.
Geeignete Substrate sind ferner Estran-Derivate der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000007_0001
worin ..... eine Einfachtundung oder eine Doppelbindung symbolisiert,
R1 die obengenannte Bedeutung besitzt,
R3 eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die aus diesen Verbindungen gebildeten 17-Oxosteroide können bekanntlich beispielsweise zur Herstellung des pharmakologisch wirksamen 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4-estren-3-ons beziehungsweise dessen 18-Methylhomologen dienen.
Erwähnenswerte Substrate sind auch solche der allgemeinen Formel Ic
Figure imgf000008_0001
worin
R1 die obengenannte Bedeutung besitzt,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt
R5 und R6 gemeinsam eine nieder-Alkyldioxygruppe symbolisieren oder
R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und
R6 eine nieder-Alkoxygruppe, eine nieder-1-Alkoxyalkoκygruppe oder eine 2-Tetrahydropyranylgruppe darstellt.
Die aus diesen Verbindungen erhaltenen 17-Oxosteroide können in gleicher Weise weiterverarbeitet werden, wie die aus den Estran-17ß-ol-Derivaten der allgemeinen Formel Ic; sie können aber andererseits auch zur Herstellung von Pregnan-Derivaten dienen, wie dem Fachmann wohl bekannt ist, Erwä hnenswert sind letztlich a uch Estra n- 1 7ß- ol- De rivate der allgemeinen Formel Id
Figure imgf000009_0001
worin
R1 die obengenannte Bedeutung besitzt,
R9 ein Wasserstoffatom sowie R7 und R8 gemeinsam eine nieder-Alkylendioxygruppe symbolisieren oder
R7 und R9 zwei Wasserstoffatome oder gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten und
R8 eine nieder-Alkoxygruppe, eine nieder- 1-Alkoxyalkoxygruppe oder eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe darstellt.
Die aus diesen Verbindungen erhaltenen Ketone können nach dem Verfahren, wie es im EP-A 0129499 beschrieben ist, in antigestagen wirksame Steroide überführt werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Beispiel 1 a) Ein 500 ml Erlenmeyer mit 100 ml sterilem Nährmedium enthaltend 1 % Hefeextrakt
0,45 % Na2HPO4 . 2H2O
0,34 % KH2PO4.
0,2 % Tween 80 mit einem pH von 6,7 wird mit einer Suspension einer Mycobacterium spec. NRRL B-3683 Kultur beimpft und 72 Stunden bei 30° C mit 180 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. b) 50 Erlenmeyer (100 ml) mit jeweils 20 ml sterilem Nährmedium enthaltend
0,5 % Cornsteep liquor
0,05 % Glucosemonohydrat
0,2 % Hefeextrakt
- eingestellt auf pH 7,0 - werden mit jeweils 1 ml der Mycobacterium-spec.-Anzuchtskultur beimpft und 24 Stunden auf einem Rotationsschüttler mit 220 Umdrehungen pro Minute bei 30° C inkubiert.
Dann setzt man jeder Kultur 0,02 g in 0,2 ml Dimethylformamid gelöstes und sterilfiltriertes 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5,10α-epoxy- 5α-estr-9(11)-en-17ß-ol zu und fermentiert weitere 48 Stunden bei 30° C. c) Die vereinigten Kulturen werden mit Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt im Rotationsverdampfer bei max. 50° C unter Vakuum eingeengt. Anschließend erfolgt eine Reinigung durch Chromatographie über eine Kieslegelsäule. Man erhält so 0.85 g 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendιoxy)-5,10α-epoxy-5α- estr-9(11)-en-17ß-on, welches nach HPLC mit einer authentischen Probe identisch ist.
Beispiel 2 a) Die Herstellung der Anzuchtskultur erfolgt wie im Beispiel 1a) angegeben. b) 50 Erlenmeyer (100 ml) mit jeweils 20 ml sterilem Nahrmedium enthaltend
2,5 % Cornsteep liquor
0,25 % Sojamehl
0.3 % (NH4)2HPO4
0,25 % Tween 80
- eingestellt auf pH 6,5 - werden mit jeweils 1 ml der Mycobacterium-spec.-Anzuchtskultur beimpft und 24 Stunden auf einem Rotationsschüttler mit 220 Umdrehungen pro Minute bei 30° C inkubiert.
Dann setzt man jeder Kultur 0,002 g in 0,2 ml Dimethylformamid gelöstes und sterilfiltriertes α-Equilol und fermentiert weitere 72 Stunden bei 30° C. c) Die Isolierung des Produktes erfolgt wie unter 1c) beschrieben.
Man erhält so 0,095 g Equilin, welches nach HPLC mit einer
authentischen Probe identisch ist.

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 17-Oxosteroiden durch fermentative Oxidation von 17ß-Hydroxysteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Fermentation eine Bakterienkultur der Spezies Mycobacterium spec. NRRL B-3805, Mycobacterium spec. NRRL B-3683, Mycobacterium phlei NRRL B- 8154 oder Mycobacterium fortuitum NRRL B-8153 verwendet.
2. Verfahren zur Herstellung von 17-Oxosteroiden durch fermentative Oxidation von 17ß-Hydroxysteroiden gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17ß-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel I
Figure imgf000012_0001
worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und
St den Rest eines bis zu 5 nicht kummulierte Doppelbindungen enthaltenden, in der 3-Position durch eine phenolische Hydroxygruppe, eine nieder- Alkoxygruppe, eine nieder-1-Alkoxy-alkoxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe, oder eine nieder-Alkylendioxygruppe, sowie
gegebenenfalls in der 5,10-Position durch eine Epoxygruppe und in der 19-Position gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Estran-17ß-ol-Derivates symbolisiert, oxidiert.
PCT/DE1991/000628 1990-08-18 1991-08-01 Verfahren zur herstellung von 17-oxosteroiden WO1992003572A1 (de)

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