WO1991019701A1 - Nouveaux derives de diamino-2,4 triazine-1,3,5 et leur utilisation pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux - Google Patents

Nouveaux derives de diamino-2,4 triazine-1,3,5 et leur utilisation pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux Download PDF

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triazine
oxide
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Michel Hocquaux
Jacqueline Dumats
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L'oreal
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
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    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Definitions

  • the invention relates to new derivatives of 2,4-diamino-triazine-1, 3, 5, to their preparation and to cosmetic or pharmaceutical compositions intended in particular for use in topical application in the treatment and prevention of hair loss. hair and stimulating its regrowth.
  • the invention also relates to cosmetic and / or pharmaceutical compositions comprising using these compounds.
  • branched C 3 -C 12 alkyl radical which can carry at least one halogen atom
  • R 1 denotes a C 1 -C 6 alkyl radical
  • X denotes an oxygen atom or an -OSO 3 ⁇ group
  • the aromatic ring more particularly denotes a phenyl group; halogen designates in particular fluorine, chlorine or bromine; the alkoxy group preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • the 2,4-diamino-6 alkoxy-triazine-1,3,5 derivatives of formula (I) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • the compounds according to the invention of formula (I) are prepared by oxidation of the triazines of formula (II), for example by means of a perbenzoic acid of formula:
  • Z represents a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or alkoxy group or a nitro group
  • a suitable solvent such as C 1 -C 4 alkanols, ethers derived from ethylene glycol, acetone or a mixture of these solvents.
  • Other peracids can also be used to effect this oxidation.
  • the triazines of formula (II) can also be oxidized by means of magnesium monoperoxyphthalate (MMPP) in an appropriate solvent, such as C 1 -C 4 alcohols or a hydroalcoholic mixture.
  • MMPP magnesium monoperoxyphthalate
  • R 'denotes an alkoxycarbonyl group are obtained from the 2,4-diamino-6 alkoxy-6 triazine-1, 3, 5 oxide-3 derivatives described above
  • Obtaining these derivatives is generally carried out by the action of an excess of chloroformic ester on the corresponding 2,4-diamino derivative by operating in a polar aprotic solvent, such as dichloromethane, in the presence of a tertiary amine. , such as triethylamine or pyridine, at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • a polar aprotic solvent such as dichloromethane
  • a tertiary amine such as triethylamine or pyridine
  • one of the tautomeric forms can be predominant over the other.
  • Particularly preferred compounds are diamino-2,4 (n-butyloxy) -6 triazine-1, 3, 5 oxide-3, diamino-2,4 (methyl-6-triazine-1, 3, 5 oxide-3, diamino-2,4 (n-octyloxy) -6 triazine-1, 3, 5 oxide-3, diamino-2,4 (n-hexênyl-5 oxy) -6 triazine-1, 3, 5 oxide-3, 2,4-diamino (2-phenylethyloxy) -6 triazine-1, 3,5 oxide-3, 2,4-diamino isopropyloxy-6 triazine-1, 3,5 oxide-3, diamino hydroxide -2.4 n-butyloxy-6 sulfooxy-3 triazinium, di (ethyloxycarbamoyl) -2, 4 n-butyloxy-6 triazine-1, 3, 5 oxide-3.
  • the sulfur trioxide-pyridine, sulfur trioxide-triethylamine or sulfur trioxide-ethyl diisopropylamine complexes are used as the sulfation reagent.
  • compositions are intended for the treatment and prevention of hair loss and in particular of alopecia, alopecia as well as desquamating dermatitis.
  • compositions may comprise, as physiologically acceptable medium, any medium suitable for topical application, either in cosmetics or in pharmacy, and which is compatible with the active substance.
  • the compounds according to the invention can be found in this medium, either in the dissolved state or in the dispersed state, in particular in micronized form.
  • the compounds according to the invention are present in these pharmaceutical compositions at concentrations of between 0.1 and 10% by weight, and in particular of between 0.2 and 5% by weight.
  • the cosmetic compositions are in particular intended to be used in the form of a lotion, gel, soap, shampoo, aerosol or foam and contain, in a cosmetically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) or the one of its acid addition salts.
  • compositions in accordance with the invention may contain various additives usually used in cosmetics or in pharmacy and in particular active substances, such as hydrating agents such as thiamorpholine and its derivatives or urea; antiseborrhoeic agents such as S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine and their derivatives; thioxolone.
  • active substances such as hydrating agents such as thiamorpholine and its derivatives or urea
  • antiseborrhoeic agents such as S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine and their derivatives
  • thioxolone such as thioxolone.
  • the compounds according to the invention can be combined with compounds which further improve their activity on regrowth and / or on the braking of hair loss, such as more particularly the following compounds:
  • Nicotinic acid esters including more particularly C 1 -C 6 alkyl nicotinates and in particular methyl nicotinate;
  • t-trans retinoic acid also called tretinoin, isotretinoin, retinol or vitamin A and its derivatives, such as acetate, palmitate or propionate, motretinide, etretinate, t-trans zinc retinoate;
  • - antiandrogenic agents such as oxendolone, spironolactone, diethylstilbestrol;
  • the compounds in accordance with the invention can also be combined with surfactants, more particularly those chosen from nonionic and amphoteric surfactants.
  • nonionic surfactants mention will be made in particular of the polyhydroxypropyl ethers described in French patents No. 1,477,048; 2,091,516; 2,169,787; 2,328,763; 2,574,786; oxyethylenated (C 8 -C 9 ) alkyl phenols containing from 1 to 100 moles of ethylene oxide and preferably 5 to 35 moles of ethylene oxide; the alkylpolyglycosides of formula:
  • the compounds according to the invention can be introduced into carriers which further improve the activity at the regrowth level, while having both advantageous properties from a cosmetic point of view, such as volatile ternary mixtures of alkyl ether.
  • alkylene especially alkyl in C 1 -C 4 alkylene, C 1 -C 4 glycol or of dialkylene glycol, preferably dialkylene C 1 -C 4 glycol, ethyl alcohol and water , the glycolic solvent designating more particularly the monoethyl ethers of ethylene glycol, the monomethyl ether of propylene glycol, the monoethyl ether of diethylene glycol.
  • compositions may also contain preserving agents, stabilizing agents, pH regulating agents, agents modifying osmotic pressure, emulsifying agents, UVA and UVB filters, antioxidant agents such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene.
  • the physiologically acceptable medium can consist of water or a mixture of water and a solvent or a mixture of solvents, the solvents being chosen from organic solvents acceptable from the cosmetic or pharmaceutical point of view and chosen more particularly from lower C 1 -C 4 alcohols, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, alkylene glycols, alkylene glycol and dialkylene glycol alkyl ethers, such as ethylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether.
  • the solvents, when they are present, are present in proportions of between 1 and 80% by weight relative to the total weight of the composition.
  • Physiologically acceptable media can be thickened using thickening agents usually used in cosmetics or pharmacy, and there may be mentioned more particularly heterobiopolysaccharides such as xanthan gum, scleroglucans, cellulose derivatives such as cellulose ethers, acrylic polymers, crosslinked or not.
  • thickening agents usually used in cosmetics or pharmacy, and there may be mentioned more particularly heterobiopolysaccharides such as xanthan gum, scleroglucans, cellulose derivatives such as cellulose ethers, acrylic polymers, crosslinked or not.
  • the thickeners are preferably present in proportions of between 0.1 and 5% by weight and in particular between 0.4 and 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the subject of the invention is also a method of cosmetic treatment of the hair or the scalp, consisting in applying to them at least one composition as defined above, with a view to improving the aesthetics of the hair.
  • composition containing the compounds of formula (I) defined above for the preparation of a medicament having the effect of inducing or stimulating hair growth and to stop their fall.
  • the treatment consists mainly in applying to the alopecic areas of the scalp of an individual, the composition as defined above.
  • the preferred mode of application consists in applying 1 to 2 g of the composition to the alopecic zone, at a frequency of one to two applications per day, for 1 to 7 days per week and this for a period of 1 to 6 months.
  • compositions can in particular be used in the treatment of alopecia areata, hair loss, flaking dermatitis.
  • the mixture is heated for 24 hours at 45 ° C., then the mixture is brought to dryness.
  • Precipitation is carried out by adding water, the precipitate obtained is filtered and washed with water.
  • the precipitate obtained is filtered.
  • the mother liquors are basified with soda.
  • the precipitate obtained is filtered.
  • Diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5 oxide-3 According to the procedure described in Example 1.
  • Diamino-2,4 (phenyl 2-ethyloxy) -6 triazine-1,3,5 oxide-3 According to the procedure described in Example 1.
  • the yield is 39.4%.
  • the precipitate obtained is recrystallized from a 1/1 hexane / acetone mixture.
  • This composition is in the form of a lotion.
  • 1 to 2 g of this composition are applied to the alopecic areas of the scalp, possibly accompanied by a massage to promote its penetration, at the rate of one to two applications per day, for three months of treatment.
  • a lotion of the following composition is prepared

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Abstract

L'invention est relative à des composés de formule (I) dans laquelle: R désigne un radical alkyle linéaire en C1-C12 pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène; un radical alkyle ramifié en C3-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alcényle en C2-C8; un radical alkyle en C1-C4 portant un noyau aromatique; R' désigne un atome d'hydrogène, un groupement alcoxycarbonyle de formule (a) dans lequel: R1 désigne un radical alkyle en C1-C6; X désigne un atome d'oxygène ou un groupement (b); ainsi que les sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables et à leur utilisation dans le traitement de la chute des cheveux.

Description

Nouveaux dérivés de diamino-2,4 triazine-1, 3, 5 et leur utilisation pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux.
L'invention est relative à de nouveaux dérivés de diamino-2,4 triazine-1, 3, 5, à leur préparation et à des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques destinées notamment à être utilisées en application topique dans le traitement et la prévention de la chute des cheveux et la stimulation de leur repousse.
La demanderesse a découvert que ces nouveaux dérivés étaient particulièrement efficaces pour induire et stimuler la croissance des cheveux et freiner leur chute et qu'ils pouvaient être utilisés, notamment, dans le traitement des maladies du cuir chevelu, telles que la pelade, la dermatite desquamante et l'alopécie.
L'invention a donc pour objet de nouveaux dérivés de diamino-2,4 triazine-1, 3, 5 substitués en position 6 .
L'invention concerne également des compositions cosmétiques et/ou pharmaceutiques mettant en oeuvre ces composes.
D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent.
Les composés conformes à l'invention sont essentiellement caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
R désigne un radical alkyle linéaire en C1-C12 pouvant porter un ou plusieurs atomes d 'halogène;
un radical alkyle ramifié en C3-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène;
un radical alcenyle en C2-C8;
un radical alkyle en C1-C4 portant un noyau aromatique;
R' désigne un atome d'hydrogène, un groupement alcoxycarbonyle de formule :
dans lequel :
Figure imgf000004_0002
R1 désigne un radical alkyle en C1-C6;
X désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3Θ,
et leurs sels d'addition d'acide cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
Le noyau aromatique désigne plus particulièrement un groupement phényle; halogène désigne en particulier fluor, chlore ou brome; le groupement alcoxy comporte de préférence 1 à 6 atomes de carbone.
Les dérivés de diamino-2,4 alcoxy-6 triazine- 1,3,5 de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Les triazines de formule (II) pour lesquelles R' désigne un atome d'hydrogène sont connues en ellesmêmes, notamment par Dudley et al., J. Amer. Chem. Soc. 73, 1951, p.2986, 298R; Contrachs, Banks, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1945, p.1946. Elles peuvent être préparées à partir de la diamino-2,4 chloro-6 triazine-1, 3, 5 (de formule III) que l'on fait réagir avec un alcoolate de formule
Figure imgf000005_0003
, où R a la signification indiquée ci-dessus et
Figure imgf000005_0004
est un cation alcalin, tel que le sodium ou le potassium.
Les composés conformes à l'invention de formule (I) sont préparés par oxydation des triazines de formule (II), par exemple au moyen d'un acide perbenzoïque de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Z représente un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alcoxy en C1-C4 ou un groupement nitro, dans un solvant approprié, tel que les alcanols en C1-C4, les éthers dérivés de L'êthylèneglycol, l'acétone ou un mélange de ces solvants. On peut également utiliser d'autres peracides pour effectuer cette oxydation.
Les triazines de formule (II) peuvent également être oxydées au moyen du monoperoxyphtalate de magnésium (MMPP) dans un solvant approprié, tei que les alcools en C1-C4 ou un mélange hydroalcoolique.
Les triazines de formule (I) pour lesquelles
R' désigne un groupement alcoxycarbonyle, sont obtenues à partir des dérivés diamino-2,4 alcoxy-6 triazine-1, 3, 5 oxyde-3 correspondants décrits ci-dessus
L'obtention de ces dérivés est généralement réalisée par l'action d'un excès d'ester chloroformique sur le dérivé diamino-2,4 correspondant en opérant dans un solvant polaire aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'une aminé tertiaire, tel que la triéthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0 et 50°C.
Lorsque X désigne un atome d'oxygène, les composés de formule (I), conformes à l'invention, peuvent coexister sous leurs formes tautomères de formules (IA) et (IB) selon l'équilibre suivant :
Figure imgf000007_0001
Selon la nature du milieu, l'une des formes tautomeres peut être prépondérante par rapport à l'autre.
Les composés de formule (I), conformes à l'invention, peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels des acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, pamoïque, méthane sulfonique, picrique, lactique, etc.
Les composés particulièrement préférés sont le diamino-2,4(n-butyloxy)-6 triazine-1, 3, 5 oxyde-3, le diamino-2,4 méthyloxy-6 triazine-1, 3, 5 oxyde-3, le diamino-2,4(n-octyloxy)-6 triazine-1, 3, 5 oxyde-3, le diamino-2,4(n-hexênyl-5 oxy)-6 triazine-1, 3, 5 oxyde-3, le diamino-2,4(phényl-2 éthyloxy)-6 triazine-1, 3,5 oxyde-3, le diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1, 3,5 oxyde-3, l'hydroxyde du diamino-2,4 n-butyloxy-6 sulfooxy-3 triazinium, le di (éthyloxycarbamoyl)-2, 4 n-butyloxy-6 triazine-1, 3, 5 oxyde-3.
Les composés particuliers conformes à l'invention et répondant à la formule (I) dans laquelle X désigne un atome d'oxygène, obtenus selon les procédés décrits ci-dessus, peuvent être transformés en leurs homologues O-sulfates, par sulfatation chimique, selon les méthodes classiques décrites dans la littérature (J. Med. Chem. 1983, 26, p. 1791-1793).
On utilise comme réactif de sulfatation les complexes de trioxyde de soufre-pyridine, de trioxyde de soufre-triéthylamine ou de trioxyde de soufre-éthyl diisopropylamine.
Les solvants utilisés sont de préférence le dimêthylformamide, l'acétonitrile, le chloroforme ou leurs mélanges binaires. La température est de l'ordre de O à 25ºC et le temps de réaction varie entre 1 heure et 24 heures.
Figure imgf000008_0001
Un avantage de ces dérivés est une activité antihypertensive (inférieure à celle du Minoxidil) très faible.
Les compositions conformes à l'invention contiennent, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule (I) ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, en vue d'être appliquées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment en application topique.
Ces compositions sont destinées au traitement et à la prévention de la chute des cheveux et notamment de la pelade, de l'alopécie ainsi que des dermatites desquamantes.
Ces compositions peuvent comporter, à titre de milieu physiologiquement acceptable, tout milieu approprié pour l'application topique, soit en cosmétique, soit en pharmacie, et qui soit compatible avec la substance active.
Les composés conformes à l'invention peuvent se trouver dans ce milieu, soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé, notamment sous forme micronisée.
Les compositions destinées à être utilisées en pharmacie se présentent sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou d'émulsion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension. Elles peuvent être, soit anhydres, soit aqueuses, selon l'indication clinique.
Les composés selon l'invention sont présents dans ces compositions pharmaceutiques à des concentrations comprises entre 0,1 et 10% en poids, et en particulier comprises entre 0,2 et 5% en poids.
Les compositions cosmétiques sont notamment destinées à être utilisées sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et contiennent, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides.
La concentration des composés de formule (I) dans ces compositions est, de préférence, comprise entre 0,01 et 5% en poids et en particulier entre 0,05 et 3% en poids.
Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir différents additifs habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie et en particulier des substances actives, telles que des agents hydratants comme la thiamorpholine et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques tels que la S-carboxymêthylcystéine, la S-benzylcystêamine et leurs dérivés; la thioxolone.
Les composés conformes à l'invention peuvent être associés à des composés améliorant encore leur activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, tels que plus particulièrement les composés suivants :
- les esters d'acide nicotinique, dont plus particulièrement les nicotinates d' alkyle en C1-C6 et notamment le nicotinate de méthyle;
- les agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens bien connus dans l'état de la technique et en particulier l'hydrocortisone, ses sels et ses dérivés, l'acide niflumique;
- les rêtinoïdes et plus particulièrement l'acide t-trans rétinoïque appelé encore trêtinoïne, l' isotrétinoïne, le rétinol ou vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le motrêtinide, l'êtrêtinate, le t-trans rétinoate de zinc;
- les agents antibactériens choisis plus particulièrement parmi les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines et notamment l'érythromycine;
- les agents antagonistes de calcium, tels que plus particulièrement la cinnarizine et le diltiazem;
- des hormones, telles que l'oestriol ou des analogues ou la thyroxine et ses sels;
- des agents antiandrogènes, tels que l'oxendolone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol;
- des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde.
On peut également associer avec les composés de l'invention, éventuellement en mélange avec les autres, des composés tels que le diazoxyde correspondant au méthyl-3 chloro-7 2H-benzothiadiazine 1,2,4-dioxyde1,1; la spiroxazone ou 7-(acêtylthio)-4',5'-dihydrospiro [androst 4-ène-17,2'-(3'H)furan]-3 one; des phospholipides, tels que la lêcithine; les acides linolêique et linolénique; l'acide salicylique et ses dérivés décrits plus particulièrement dans le brevet français 2 581 542, comme les dérivés d'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique; des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants; l'anthraline ou le trihydroxy-1,8,9 anthracène, les caroténoïdes, les acides eicosatêtraynoïque-5, 8, 11, 14 ou eicosatriynoïque-5, 8, 11, leurs esters et amides.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être associés à des agents tensio-actifs dont plus particulièrement ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères.
Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera notamment les polyhydroxypropyléthers décrits dans les brevets français n° 1 477 048; 2 091 516; 2 169 787; 2 328 763; 2 574 786; les alkyl (C8-C9) phénols oxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylène; les alkylpolyglycosides de formule :
CnH2n+1(C6H10O5)xH (A) dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.
Parmi les agents tensio-actifs amphotères, on citera plus particulièrement les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, 3ème édition, 1982, et vendus, notamment, sous la dénomination MIRANOL® par la Société MIRANOL.
Les composés, selon l'invention, peuvent être introduits dans des supports qui améliorent encore l'activité au niveau de la repousse, en présentant à la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkyléther d'alkylèneglycol, en particulier d' alkyle en C1-C4, d'alkylène en C1-C4 glycol ou de dialkylèneglycol, de préférence de dialkylene en C1-C4 glycol, d'alcool ethylique et d'eau, le solvant glycolique désignant plus particulièrement les monoethylethers de l'éthylène glycol, le monométhylêther du propylèneglycol, le monoéthylêther du diéthylèneglycol.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être introduits dans des supports gélifiés ou épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux gélifiés par des hétêrobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane ou les dérivés de cellulose, des supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxy éthylacrylate ou méthacrylate ou des supports essentiellement aqueux épaissis, en particulier par des acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel, tel que les Carbopol vendus par la Société GOODRICH.
Ces compositions peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UVA et UVB, des agents antioxydants tels que 1' α-tocophérol, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène.
Le milieu physiologiquement acceptable peut être constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants, les solvants étant choisis parmi les solvants organiques acceptables sur le plan cosmétique ou pharmaceutique et choisis plus particulièrement parmi les alcools inférieurs en C1-C4, comme l'alcool ethylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tertiobutylique, les alkylèneglycols, les alkyléthers d'alkylèneglycol et de dialkylèneglycol, tels que le monoéthyléther d'éthylèneglycol, le monomethylether de propyleneglycol, le monoéthylêther de diéthylèneglycol. Les solvants, lorsqu'ils sont présents, le sont dans des proportions comprises entre 1 et 80% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les milieux physiologiquement acceptables peuvent être épaissis à l'aide d'agents épaississants habituellement utilisés en cosmétique ou pharmacie, et on peut plus particulièrement citer les hétérobiopolysaccharides tels que la gomme de xanthane, les scléroglucanes, les dérivés de cellulose comme les éthers de cellulose, les polymères acryliques, réticulés ou non.
Les épaississants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 0, 1 et 5% en poids et en particulier entre 0,4 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant à leur appliquer au moins une composition telle que définie ci-dessus, en vue d'améliorer l'esthétique de la chevelure.
Un autre objet de l'invention est constitué par l'utilisation de la composition contenant les composés de formule (I) définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament ayant pour effet d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux et de freiner leur chute.
Le traitement consiste principalement à appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu d'un individu, la composition telle que définie ci-dessus.
Le mode d'application préféré consiste à appliquer 1 à 2 g de la composition sur la zone alopécique, à une fréquence de une à deux applications par jour, pendant 1 a 7 jours par semaine et ceci pendant une durée de 1 à 6 mois.
Les compositions peuvent notamment être utilisées dans le traitement de la pelade, de la chute des cheveux, de la dermatite desquamante.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLES DE PREPARATION
EXEMPLE 1 Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
PARTIE A : Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5.
On dissout 4,3 g de sodium dans 250 ml de n-butanol.
On ajoute 125 ml de diglyme et 25 g de diamino-2,4 chloro-6 triazine-1, 3, 5.
On chauffe pendant 24 heures à 45°C, puis le mélange est mis à sec.
On précipite par addition d'eau, on filtre et lave à l'eau le précipité obtenu.
On recristallise dans un mélange éthanol et eau.
On obtient 25 g de diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1, 3, 5.
Rendement = 80%
F = 180°C
Analyse élémentaire pour C7H13N5O ; M = 183
C H N O
Calculé 45,9 7,1 38,25 8,75
Trouvé 46,01 7,04 38,23 8,85 Le spectre RMN 13c est en accord avec la structure attendue. PARTIE B : Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
On mélange 47 g de diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1, 3, 5 dans 700 ml d'ethanol absolu et 700 ml d'éthylèneglycolmonomêthyléther.
On additionne à 15ºC 160 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 55%.
On agite à température ambiante pendant 24 heures, puis le mélange est mis à sec.
On additionne 250 ml d'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré.
Le précipité obtenu est filtré.
On basifie les eaux-mères avec de la soude. On filtre le précipité obtenu.
On recristallise dans un mélange d'eau et de méthanol.
On obtient 6,3 g de diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Rendement = 12%
P = 197ºC
Analyse élémentaire pour C7H13N5O2 ; M = 199
C H N O
Calculé 42 , 21 6, 53 35 , 17 16 , 1
Trouvé 42 , 22 6, 60 35 , 28 16, 37
Les spectres de masse et RMN 13C sont en accord avec la structure attendue. EXEMPLE 2
Diamino-2,4 méthyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3. Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
1.
PARTIE A : Diamino-2,4 méthyloxy-6 triazine-1,3,5. En présence de mêthylate de Na
Temps = 24 heures t° = 45 °C
Recristallisation : mélange éthanol et eau Rendement = 51,5%.
F = 265°C.
PARTIE B : Diamino-2,4 mêthyloxy-6 triazine-1, 3, 5
oxyde-3.
Temps = 24 heures t° = 25ºC
Recristallisation : mélange méthanol et eau
Rendement = 13,5%
F > 265°C.
Analyse élémentaire pour C4H7N5O2 ; M = 157
C H N O
Calculé 30,57 4,46 44,59 20,38
Trouvé 30,34 4,40 44,50 20,47 Les spectres de masse et RMN 1H et 13C sont en accord avec la structure attendue. EXEMPLE 3
Diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3. Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
PARTIE A : Diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5. En présence d'isopropylate de Na
Temps = 24 heures tº = 25°C
Recristallisation : mélange acétone et eau Rendement = 54%
F = 173ºC.
PARTIE B : Diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1, 3, 5
oxyde-3.
Temps = 24 heures tº = 25°C
Recristallisation : mélange acétone et eau
Rendement = 40%
F > 265°C.
Analyse élémentaire pour C6H11N5O2 185
C H N O
Calculé 38,92 5,95 37,84 17,30
Trouvé 38,79 5,96 37,84 17,49 Les spectres RMN 1H et de masse sont en accord avec la structure attendue. EXEMPLE 4
Diamino-2,4 (n-hexényl-5-oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3. Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
PARTIE A : Diamino-2,4 (n-hexényl-5-oxy)-6 triazine- 1,3,5.
En présence de 5-hexène-1-ol sous forme d'alcoolate de Na
Temps = 24 heures- t° = 45ºC
Recristallisation dans un mélange eau et méthanol
Rendement = 48%
F = 140°C.
PARTIE B : Diamino-2,4 (n-hexényl-5-oxy)-6 triazine- 1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t° = 25°C
Recristallisation : mélange eau et méthanol Rendement = 9%
F = 180°C
Analyse élémentaire pour C9H15N5O2 ; M = 225
C H N O
Calculé 48 6,67 31,11 14 , 22
Trouvé 48,11 6,77 31,10 14,33
Les spectres RMN 13C et 1H et de masse sont en accord avec la structure attendue. EXEMPLE 5
Diamino-2,4 (n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3. Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
PARTIE A : Diamino-2,4 (n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5. En présence de n-octanol sous forme d'alcoolate de Na
Temps = 24 heures t° = 45°C
Purifié par précipitation : éther et éther de pétrole
Rendement = 60%
F = 125°C.
PARTIE B : Diamino-2,4 (n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5
oxyde-3.
Temps = 24 heures tº = 25ºC
Recristallisation : mélange acétone et
méthanol
Rendement = 15,5%
F = 196°C.
Analyse élémentaire pour C11H21N5O2;0,2 H2O; M = 255
C H N O
Calculé 51, 04 8,27 27,07 13,61
Trouvé 51,00 8,27 27,02 13,47
Les spectres de masse et de RMN 1H et 13C sont en accord avec la structure attendue. EXEMPLE 6
Diamino-2,4 (phenyl 2-éthyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
PARTIE A : Diamino-2,4 (phenyl 2-éthyloxy)-6 triazine- 1,3,5.
En présence d'alcoolate phényléthylique-2 de sodium
Temps = 24 heures . t° = 45°C
Purifié par précipitation : éther et éther de pétrole
Rendement = 71%
F = 172°C.
PARTIE B : Diamino-2,4 (phenyl 2-éthyloxy)-6 triazine- 1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t° = 25°C
Recristallisation dans le méthanol
Rendement = 15,5%
F > 265ºC.
Analyse élémentaire pour C11H13N5O2; M = 247
C H N O
Calculé 53,44 5,26 28,34 12,95
Trouvé 53,21 5,31 28,30 13,01
Les spectres de masse et RMN 1H, 13C sont en accord avec la structure attendue. EXEMPLE 7
Sel interne de l'hydroxyde du diamino-2,4 n-butyloxy-6 sulfooxy-3 triazinium.
A une solution de 0,75 ml (0,0044 m) de N,N'-diisopropyléthylamine dans 10 ml de chloroforme refroidie dans la glace est ajouté sous agitation, 0,132 ml (0,002 m) d'acide chlorosulfonique. Après attente de 30 minutes, on ajoute 0,199 g de diamino-2,4 butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 préparé selon l'exemple 1 et l'on maintient pendant 1 heure 30 minutes à 0-5ºC sous argon. On filtre le précipité blanc apparu. On lave à l'eau glacée et on obtient après séchage 0,11 g de sel interne.
Le rendement est de 39,4%.
Spectre de masse : conforme à la structure
attendue.
EXEMPLE 8
Di(éthyloxycarbamoyl)-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5oxyde-3.
On place 1 g de diamino-2,4 (n-butyloxy)-6 triazine-l, 3, 5 oxyde-3 en suspension dans 20 ml de dichlorométhane séché sur tamis.
On additionne 2 g de triéthylamine sur KOH. Après avoir refroidi à 0°C, on ajoute 2,2 g de chloroformiate d'éthyle.
On agite 1 heure à température ambiante.
Après addition de- 10 ml de méthanol au milieu réactionnel, on extrait la phase organique par :
10 ml acide chlorhydrique 1%
10 ml carbonate de sodium 5%
20 ml eau.
On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, puis on l'évaporé à sec.
Le précipité obtenu est recristallisê dans un mélange hexane/acétone 1/1.
Rendement = 47%
F = 134°C
Analyse élémentaire pour C13H21N5O6 ; M = 343
1 C H Nr O
Calculé 45 , 48 6 , 12 20 , 41 27 , 99
Trouvé 45 , 47 6 , 20 20, 31 28 , 02
Les spectres de masse et RMN 1H sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE DE COMPOSITION 1 On prépare la composition suivante :
- Diamino-2,4 n-butyloxy-6
triazine-1,3,5 oxyde-3 2,0 g
- Propyleneglycol 6,45 g
98,0 g
Alcool ethylique absolu qsp 100,0 g
Cette composition se présente sous forme d'une lotion.
1 à 2 g de cette composition sont appliqués sur les zones alopeciques du cuir chevelu, éventuellement accompagné d'un massage pour favoriser sa pénétration, à raison de une à deux applications par jour, pendant trois mois de traitement.
EXEMPLE DE COMPOSIT ON 2
On prépare la composition suivante
- Diamino-2,4 n-butyloxy-6
triazine-1,3,5 oxyde-3 3,0 g - Propyleneglycol 22,8 g
97,0 g
Alcool ethylique 55,1 g
Eau qsp 100,0 g Cette composition se présente sous forme d'une lotion. EXEMPLE DE COMPOSITION 3
On prépare une lotion de composition suivante
Diamino-2,4 n-butyloxy-6
triazine-1,3,5 oxyde-3 8,0 Alcool ethylique 80 g
92,0 g
Eau qsp 100 g
Figure imgf000025_0001
EXEMPLE DE COMPOSITION 4
On prépare une lotion de composition suivante
Diamino-2,4 n-butyloxy-6
triazine-1,3,5 oxyde-3 7,0 Alcool ethylique 50 g
93,0 g
Eau qsp 100 g
Figure imgf000025_0002
1 à 2 ml de ces lotions sont appliqués sur les zones alopeciques du cuir chevelu; ces applications, éventuellement accompagnées par un massage pour favoriser la pénétration, étant effectuées une ou deux fois par jour.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle :
R désigne un radical alkyle linéaire en C1-C12 pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène;
un radical alkyle ramifié en C3-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène;
un radical alcenyle en C2-C8;
un radical alkyle en C1-C4 portant un noyau aromatique;
R' désigne un atome d'hydrogène, un groupement alcoxycarbonyle de formule :
dans lequel :
Figure imgf000026_0002
R1 désigne un radical alkyle en C1-C6;
X désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3Θ;
ainsi que les sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi le diamino-2,4(n-butyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4 mêthyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(n-hexényl-5 oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(phényl-2 éthyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, l'hydroxyde du diamino-2,4 n-butyloxy-6 sulfooxy-3 triazinium, le di(éthyloxycarbamoyl)-2, 4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, et leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
3. Composition destinée à être utilisée en application topique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou d'émulsion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension anhydre ou aqueuse, en vue de son application pharmaceutique et qu'elle contient au moins un composé tel que défini dans la revendication 1 ou 2.
5. Composition selon la revendication 3 ou 4, caractérisée par le fait que les composés de formule (I) sont présents dans des concentrations comprises entre 0,1 et 10% en poids, et en particulier entre 0,2 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
6. Composition destinée à être utilisée en cosmétique, telle que définie dans la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et qu'elle contient dans un support acceptable sur le plan cosmétique, au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 2, dans des concentrations comprises entre 0,01 et 5% en poids et en particulier entre 0,05 et 3% en poids.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisée par le fait qu'elle contient en plus des agents hydratants ou des agents antisêborrhéiques.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents améliorant encore leur activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre d'agents améliorant encore l'activité de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux, des esters d'acide nicotinique, des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens, des rétinoïdes, des agents antibactêriens, des agents antagonistes du calcium, des hormones, des agents antiandrogènes, des capteurs de radicaux OH.
10. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre de composés améliorant encore l'activité sur la repousse des cheveux et/ou le freinage de la chute des cheveux, des composés de formule (I), des composés choisis parmi le diazoxyde, la spiroxazone, des phospholipides, les acides linoléique et linolênique, l'acide salicylique et ses dérivés, les acides hydroxycarboxyliques ou cêtocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline ou le trihydroxy1,8,9 anthracène, les caroténoïdes, les acides eicosatétraynoïque-5, 8,11,14, eicosatriynoïque-5, 8,11, leurs esters et amides.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 10, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est constitué par de l'eau, un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvants organiques ou par un mélange de solvants organiques non aqueux, les solvants organiques étant pharmaceutiquement et cosmétiquement acceptables.
12. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait que les solvants organiques sont choisis parmi les alcools inférieurs en C1-C4, les alkylèneglycols, les alkyléthers de mono et de dialkylèneglycol.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 12, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est épaissi au moyen d'agents épaississants et/ou gélifiants et contient des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UVA et UVB, des agents antioxydants.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 13, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents tensio-actifs choisis parmi les agents tensio-actifs non-ioniques et amphotères.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 14, pour son application comme médicament destiné à être utilisé dans le traitement thérapeutique de la chute des cheveux.
16. Procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, caractérisé par le fait que l'on applique la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 3 à 14.
17. Utilisation de la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 3 à 14, pour la préparation d'un médicament destiné à être utilisé pour le traitement thérapeutique de la chute des cheveux.
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WO1989006234A1 (fr) * 1987-12-28 1989-07-13 Bazzano Gail S Amines a substitution n,n et utilisation de telles amines en vue de promouvoir la croissance des cheveux
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