WO1991011451A1 - Griseolic acid analog and lak inhibitor containing the same - Google Patents

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WO1991011451A1
WO1991011451A1 PCT/JP1991/000072 JP9100072W WO9111451A1 WO 1991011451 A1 WO1991011451 A1 WO 1991011451A1 JP 9100072 W JP9100072 W JP 9100072W WO 9111451 A1 WO9111451 A1 WO 9111451A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
formula
acid
compound
griseoic
Prior art date
Application number
PCT/JP1991/000072
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Isao Kaneko
Masahiko Ohtsuki
Masakatsu Kaneko
Makoto Kamokari
Takashi Yasumoto
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of WO1991011451A1 publication Critical patent/WO1991011451A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Definitions

  • the present invention relates to a firewood parental griseoic acid analog having an excellent lyiiiphokine aq3 ⁇ 4va ed killer cell (LAK) or killer T cell (CTL) activity inhibitory activity, and a LAK or C'TL activity inhibitor containing the same. . ⁇
  • Griseol acid itself is disclosed in JP-A-56-6SB95. Further, derivatives in which the hydroxyl group or Z and amino groups of griseol acid are modified with a lower aliphatic acyl group are disclosed in JP-A-60-94992. These are described in Japanese Unexamined Patent Publication No. 62-309, Japanese Unexamined Patent Publication No. 63-304426, and Chemical, Pharm Bulltin, Volume, 1036 (1987). It is not known that these compounds have an inhibitory effect on LAK or CTL activity.
  • Organ transplant rejection viral hepatitis and certain autoimmune diseases mainly occur when killer cells such as CTLLAK, NK (natural killer) 'cells destroy target cells (cytotoxic activity).
  • killer cells such as CTLLAK, NK (natural killer) 'cells destroy target cells (cytotoxic activity).
  • cyclosporin A is used as a major preventive measure against such organ transplant rejection and autoimmune ft disease./ / ⁇ ⁇
  • the mechanism of action is to induce (activate) the killer cell group. It does not inhibit the cytotoxic activity of the already induced mature killer cell population, and therefore cannot suppress the progressive rejection and viral hepatitis induced by the killer cell population.
  • cyclosporin A is often used as a prophylactic (organ transplantation agent) rather than as a rejection treatment.
  • the progressive rejection virus Fiber autologous cell is a killer T cell. In the case of fulminant ffF inflammation that is rapidly destroyed by such factors, it is essential to directly suppress the cytotoxic activity of the killer cell group.
  • immunosuppressants Although several immunosuppressants have been found for the purpose of power, they have been found to be suitable for experimental rejection, etc., but none of them have been identified as ⁇ I immunosuppressants.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the synthesis and activity of griseoic acid analogs over many years using an in vitro experimental system using LAK and CTL, and as a result, the structure differs from that of known derivatives.
  • New derivatives that have good LAK and The present inventors have found that it can be an excellent immunosuppressant or the like which has an activity inhibitor and has a low toxicity which acts directly on the killer cell group in the effector phase, and completed the present invention.
  • R 1 and R 2 are a group having a “ ⁇ formula-C0-BR 3 ( ⁇ ) (where B is interrupted by a group selected from the following group A) Good, straight or branched chain alkylene having 1 to 25 carbon atoms, straight or branched chain alkylene having 2 to 25 carbon atoms or straight or branched chain alkylene having 2 to 25 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a halogenomethyl group, an optionally protected amino group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected mercapto group or an aryl group.
  • the other is a hydrogen atom or a group having the above formula (II)], a physiologically hydrolyzed ester or amide thereof, or a pharmaceutically acceptable compound Salt,
  • the novel LA K of the present invention is a hydrogen atom or a group having the above formula (II)], a physiologically hydrolyzed ester or amide thereof, or a pharmaceutically acceptable compound Salt
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a group having an “IS formula —CO—B—R 3 (II) (where B is a group selected from the following group A) Linear or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms, straight or branched chain alkylene diene having 2 to 25 carbon atoms, or linear chain having 2 to 25 carbon atoms Or a branched-chain alkynylene group; R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an octogenomethyl group, an optionally protected amino group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected mercapto group Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a group having the formula -0C00-, a group having the formula -0C0-, a group having the formula-(, a group having the formula -S-, a group having the formula -SS-, a group having the formula -SCO-, a formula -NHC0 - group having the formula - NHC00- group and the formula has a - R 4 - (wherein, R 4 represents a lower alkyl group.) groups of.
  • a linear or branched 25 alkylene group of the formula 1 means, for example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, 1-methylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene , 1, 1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyl Tiltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, hexamethylene, methylpentamethylene, 2-methylpentamethylene, 3-methylpentamethylene, 4-methylpentamethylene, 5-methylpentamethylene, 1: 1-dimethyltetramethylene, 2,2-dimethyltetramethylene, 3,3-dimethyltetramethylene, 4,4-dimethyltetramethylene, heptamethylene, 1-methylhexamethylene, methyl
  • straight or branched chain alkenylene having 2 to 2 carbon atoms includes 2-propylenylene, 1-methyl-2-propylenylene, 2-methyl-2-prodylene Nylene, 2-ethyl-2-propenylene, 2-butenylene, 1-methyl-2-butenylene, 2-methyl-2-butenylene, 1-ethyl-2-butenylene, 3-butenylene, 1-methyl- 3-butenylene, 2-methyl-3-butenylene, 1-ethyl-3-butenylene, 2-pentenylene, 1-methyl-2-pentenylene, 2-methyl-2-pentenylene, 3-pentenylene Len, 1-methyl-3-pentenylene, 2-methyl-3-pentenylene, 4-pentenylene, 1-methyl-4-pentenylene, 2-methyl-4-pentenylene, 2 -Hexenylene, 3-hexenylene, 4-hexenylene, 5-hexenylene, 9-hexadecen
  • straight or branched chain alkynylene having 2 to 25 carbon atoms includes 2-brovinylene, 1-methyl-2-propynylene, 2-methyl-2-propynylene, 2-ethyl- 2-propynylene, 2-butynylene, 1-methyl-2-butynylene, 2-methyl-2-butynylene, 1-ethyl-2-butynylene, 3-butynylene, 1-methyl-3-butynylene, 2-methyl- 3-butynylene, 1-ethyl-3-butynylene, 2-pentynylene, 1-methyl-2-pentynylene, 2-methyl-2-pentynylene, 3-pentynylene, 1-methyl-3-pentyne Nylene, 2-methyl-3-pentynylene, 4-pentynylene, 1-methyl-4-pentynylene, 2-methyl-4-pentynylene, 2-hexynylene, 3-hexynylene
  • halogen atom can include hydrogen, chlorine, bromine or iodine, and ⁇ ? ⁇ includes zero fluorine; chlorine and ft3 ⁇ 4.
  • ⁇ means chloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, kuguchi ⁇ 3 ⁇ 4 «tyl, dichloromethyl, trichloromethyl, bromomethyl, dibutylmethyl, tribromo.
  • Methyl groups substituted with a logen atom such as methyl, oxymethyl, jodmethyl, and trimethyl, can be cited as a methyl group substituted with a fluorine atom, a nitrogen atom or a bromine atom. Is a methyl group substituted by a fluorine atom or an element atom.
  • the term “protected ⁇ amino acid” refers to one or two of the following protecting groups, ttr that protects the amino group, and the protecting group is usually the protection of an amino group. It is preferred, but not limited, to use as a group, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl 'isobutyryl, pentanoyl, viva mouth, valeryl, isovaleryl, octanoyl, lauroyl, myristoyl, tridecanol, Alkylcarbonyl groups such as palmitolyl and stearoyl; halogenated aliphatic acyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, and trifluoroacetyl; lower alkoxy groups such as methoxyacetyl; (E) Unsaturated fatty acids of unsaturated fatty acids such as 2-methyl-2-buten
  • the protecting group of “optionally protected hydroxyl group” in the definition of R 3 includes And a protecting group for forming a prodrug when administered to a living body, for example, the above-mentioned “lipacyl group”, “aromatic acyl group”;
  • a protecting group in a reaction such as the above-mentioned “alkenyloxydicarboxy group”; a protecting group in a reaction such as an “aralkyloxycarbonyl group”;
  • Protecting groups which are easily hydrolyzed in vivo for the purpose of carboxylation are more preferable, and are more preferably an aliphatic acyl group and an aromatic acyl group, and most preferably have 23 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ carbon atoms;
  • the protecting group of the “optionally protected mercapto group” in the definition of R 3 is not particularly limited as long as it is generally used for protecting mercapto.
  • acyl group examples of the above-mentioned “aromatic silyl group J” and the above-mentioned “aralkyl group J”; more preferred are an aliphatic flaxyl group and 0 ⁇ aromatic acyl group; most preferred An alkyl carbonyl group having 2 to 6 carbon atoms and an arylcarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms.
  • aryl in the definition of R 3 includes, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl and naphthyl, and is a phenyl group. The group may have 1 to 4 substituents on the ring of the aryl group.
  • Examples of such a substituent include an aryl group; an amino group; a nitro group; a cyano group; A carboxylic acid residue which may be substituted with a “lower alkyl group” or the above-mentioned aralkyl group to form an ester; a carpamoyl group; methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, ⁇ -propyl-lubamoyl, isopropyl-lubamoyl, -Butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, s-butylcarbamoyl, t-butylcarbamoyl, n-pentylcarbamoyl, isopentylcarbamoyl, 2-methylbutylcarbamoyl, neopentylcarbamoyl, n-hexylcarbamoyl, 4-methylpentylcarbam
  • the depressions are a phenyl group, a ⁇ alkyl group-substituted phenyl group and a halogen atom-substituted phenyl group, more preferably a phenyl group, a methylphenyl group and a bromphenyl group, most preferably.
  • phenyl 4-methylphenyl JUS and 2-bromophenyl.
  • the “lower alkyl group” in the definition of IT includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl , 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylbentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1 Straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as, 3-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl; A chain or branched alkyl group.
  • the compound (I) of the present invention can be converted into a salt when the carboxylic acid group is free ⁇ , and such a salt is preferably a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt or a calcium salt.
  • Salts of alkali metals or alkaline earth metals such as; salts of organic bases such as methylamine, ethylamine, morpholine, piperidine; hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, iodide
  • Inorganic acid salts such as hydrohalides, nitrates, perchlorates, sulfates, and phosphates such as citrate; methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate Lower alkyl sulfonate, benzene sulfonate, aryl sulfonate such as P-toluene sulfonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate
  • the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon in the liver, and there are stereoisomers each having S-coordination and R-coordination. Included in the invention.
  • examples of the compound include:
  • (3) is a group having the formula ( ⁇ ), and R 2 is a hydrogen atom or a group having the formula (II).
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a halogenomethyl group, an amino group, a hydroxyl group, a mercapto group or an aryl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group or an aryl group
  • (7) B may be interrupted by a group selected from the following group A, a linear or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms or a linear or branched alkylene having 2 to 25 carbon atoms.
  • examples of the following compounds are 2, 3, 5, 7, 9, 101, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 26, 28, 29, 324, 38, 43, 45, 46, 47, 48, 51, 53, 56, 59, 604, 65, 66, 67, 72, 74, 75, 77, 80, 84, 85, 86 7, 88, 96, 100, 104, 107 , 1 10, 1 12, 1 15, 16, 1 17, 1 18, 120, 126, 127, 128, 130, 13132, 133, 135, 139, 141, 148, 149, 150, 15152, 153, 154, 158, 160, 162, 163, 165, 166 67, 168, 172, 173, 177, 180, 185, 193, 19495, 198, 199, .200, 206, 207, 209, 210, 21 1 213 and 215 compounds can be mentioned.
  • preferred compounds include 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 59, 60, 74, 75, 84, 96, 107, 115, 116, 117, 118, 126, 127, 128, 130, 131, 132, 139, 141, 151, 172, 173, 177, 180, 185, 206, 213 and 215 compounds.
  • the most preferred compounds include the compounds of 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 59, 115, 117, 130, 141, 151, 177 and 215.
  • the glyceolic acid derivative of the present invention can be produced by the method described below.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 5 is a lower alkylidene group such as methylidene, ethylidene and isopropylidene; an aralkylidene group such as benzylidene or methoxylethylidene;
  • the protective group for the dihydroxy group of the alkoxyethylidene such as can be modified, and is a lower alkylidene group, more preferably an isopropylidene group.
  • R 6 represents a protecting group for a carboxy group, and examples thereof include a protecting group for a ruboxyl group in a reaction such as the “lower alkyl group”; the “halogeno lower alkyl group”; and the “aralkyl group”.
  • halogeno lower alkyl groups and aralkyl groups and more preferably, 2,2,2 trichloroethyl, 2-bromoethyl and benzhydryl.
  • the 7'-position hydroxyl group and the 9'-position carboxy group of the raw material compound griseol acid (1) were This is a process for producing a compound (2) by protecting a xyl group with a protecting group under the same conditions as that of a solvent except for ⁇ in a solvent according to a conventional method.
  • a dehydrating agent such as copper sulfate, sodium sulfate, calcium carbonate, or molecular sieve, or to remove water using azeotropic distillation.
  • r is a lower alkylcarbonyl compound such as formaldehyde, acetate aldehyde or acetone; an arylcarbonyl compound such as benzaldehyde or a trimethyl orthoformate or triethyl orthoformate;
  • a lower alkyl orthoformate can be obtained, preferably a lower alkylcarbonyl compound, and more preferably acetone.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride Halogenated hydrocarbons such as ethyl form; esters such as ethyl acetate; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ⁇ Alcohols such as butanol, isobutanol and isoamyl alcohol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; ketones such as acetone.
  • the acid catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used as an acid catalyst in the reaction.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid or the like is used.
  • Blenstead acids such as organic acids such as paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid; or zinc chloride, tin tetrachloride, polon tricyclide, polontriff, and polontripromide.
  • Lewis acids can be mentioned, preferably Bronsted acids, more preferably organic acids, and most preferably strong organic acids.
  • the reaction temperature is from ⁇ if to loo, preferably from ⁇ to room temperature, and the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound or the solvent used, and the type of acid catalyst. Usually 10 minutes to 3 days.
  • the target compound (2) of this reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, recrystallization or chromatography, etc., but includes: alkali metal charcoals such as sodium carbonate and calcium carbonate; sodium hydrogencarbonate, hydrogencarbonate Alkali metal carbonate such as lithium hydride; lithium hydride, sodium hydride, aluminum hydride such as hydrogen hydride; sodium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide Neutralization with a base insoluble in organic solvents such as alkali metal hydroxides, and filtration of the unpromoted compounds, followed by distilling off the solvent. Attached to
  • the second step is a step of esterifying the carboxy group at the 8′-position of the compound (2) according to a conventional method to produce the compound (3).
  • the reaction is preferably carried out in a ketone solvent such as acetone, preferably at -10 to 100 ° C., for 2 to 17 hours. Will be implemented.
  • the product can be isolated or used without isolation in the second step, but without isolation, this step is carried out following the first step, Good results can be obtained by using the solvent used in the step as it is.
  • the 2′-hydroxyl group of the compound (3) is replaced with “ ⁇ a compound having the formula R 3 -B-C0-X
  • R 3 and B have the same meanings as described above, and X is, for example, the aforementioned “halogen atom”; a lower alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; trifluoromethanesulfonyloxy) And a leaving group such as a halogeno lower alkane sulfonyloxy group such as pentafluorofluorosulfonyloxy; an arylsulfonyloxy group such as benzene sulfonyloxy and P-toluenesulfonyloxy.
  • R 3 - B- compounds with C0-0-C0-BR 3 wherein In 2: 7, R 3 and B represent the same fiber as above; or react with
  • a condensing agent preferably, carboxymethyl imide dicyclohexyl (DCC), ⁇ , ⁇ '-Carbo diimidazole (CDI), diphenyl holidine
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • it is preferably a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or dichloroethane or benzene.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • the reaction temperature is not particularly limited from ⁇ 10 to 100 ° C., but the reaction is preferably carried out at room temperature, and the reaction time is different depending on the reaction temperature or the like.For example, when the reaction is carried out in a room, it is 1 hour. ⁇ 17 hours.
  • the step of removing ⁇ S of the 7'-hydroxyl group and the 9'-hydroxyl group is carried out in the presence or absence of a solvent in the presence of an acid catalyst.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not detract from the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • Halogenated carbons such as methylene chloride and black form
  • d such as ethyl acetate and propyl acetate :
  • Alcohols; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane !; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, isomayl alcohol
  • Amides such as dimethylboramide, dimethylacetamide, hexamethylphospho fttriamide; Examples include sulfoxides such as rufoxide and ketones such as acetone.
  • the acid catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a usual reaction, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, or perchloric acid, or paraacid.
  • An aqueous solution of Brnsted acid such as an organic acid such as toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or citric acid, can be cited as an aqueous solution of Br ⁇ nsted acid.
  • An aqueous solution of an acid most preferably an aqueous solution of trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is carried out at -10 to 100 hands, preferably, 0 e Ri c to room temperature der, the reaction time varies mainly on the reaction temperature, solvent raw material compound or using, by the type of acid catalyst Force Usually 10 minutes to 1 day.
  • reaction temperature is not particularly limited, but is preferably the boiling point of the solvent used, and the reaction time is, for example, 1 to 20 hours when methanol is used as the solvent.
  • the removal of the protecting group for the carboxy group at the 8'-position varies depending on the type, but is generally carried out as follows by a method well known in the art.
  • an alkyl group or aryl group When an alkyl group or aryl group is used as a protecting group for a carboxy group, it can be removed by treating with an acid or a base.
  • Acids that can be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid.
  • the base that can be used as long as it does not affect the other parts of the compound. Is carried out using alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium hydroxide, alkaline metal hydroxides such as hydroxylated realm or concentrated ammonia methanol !. It should be noted that hydrolysis with a base has the power to cause isomerization.
  • Solvents used are those used in normal hydrolysis reactions There is no particular limitation as long as it is mixed with water or an organic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, or ethers such as furan and dioxane. it.? is not particularly limited depends on the reaction ⁇ g and the reaction time Departure material and base used and the like, in order was suppress side reactions, suitably at 0 to 150, rows 1 to 10 hours Will be
  • the protecting group for the carboxy group is a dial-substituted methyl group such as benzhydryl
  • it is usually removed with ⁇ tt ⁇ ftT.
  • ffil is preferably an aromatic hydrocarbon such as anisol, and the most commonly used is a sulfur or sulphated organic acid such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is not particularly limited from ⁇ 10 to 100 ° C., but is preferably room temperature, and the reaction time for 5 hours is 30 minutes to 17 hours.
  • the protecting group for the carboxy group is an aralkyl group or a halogeno lower alkyl group
  • the protecting group can usually be obtained by contacting with a reducing agent.
  • the carboxy group is a halogeno-igit alkyl group
  • the reducing agent used is zinc monoacetic acid.
  • a catalyst such as palladium carbon or platinum is used.
  • the catalytic reduction is performed by using an alkaline metal sulfide such as potassium sulfate or sodium sulfide.
  • the reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the process.
  • Alcohols such as methanol and ethanol; tetra, hydrofuran, and dioxane
  • a mixed solvent of these organic solvents and water is preferred.
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the reducing agent used, and the like, but are preferably around 0 ° C. and 5 minutes to 12 hours.
  • the protecting group for the carboxy group is an alkylmethyl group, it can be usually removed by treating with an acid. Examples of the acid used include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and P-toluenesulfonic acid.
  • the reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol and ethanol; and alcohols such as tetrahydrofuran and dioxane Preferred are ethers or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material and the kind of the acid to be used, etc., but for SK, it is 0 to 5 ( ⁇ , 10 minutes to 18 hours)
  • amidation can be carried out by ammonia treatment according to a conventional method to remove a protecting group for a carboxy group.
  • the above-described carboxylation ⁇ ! Is dissolved in a mixed solvent of water and an organic solvent immiscible with water, such as ethyl acetate, and an aqueous solution of an alkali metal carbonate or bicarbonate such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution or an aqueous carbonated water solution. Is added to the solution at the temperature of (TC-M) to adjust the pH to around 7, and the deposited precipitate is collected by filtration to form an alkyl metal salt.
  • the salt or the carboxylic acid compound produced in this manner is converted into an ether such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylfosolemamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphorotriamide, triethylphosphene.
  • a polar solvent such as ethanol
  • organic bases such as triethylamine and dicyclohexylamine
  • metal hydrides such as sodium hydride or sodium bicarbonate
  • sodium carbonate and salts formed by the reaction of alkali metal carbon or bicarbonate, such as potassium carbonate, with aliphatic acyloxy, such as acetomethyl chloride and propionyloxymethyl bromide.
  • Methyl halides 1-methoxycarbonyloxylethyl chloride, 1-ethoxycarboxyloxoche 1-lower alkoxycarbonyloxyshetyl halides such as tyl iodide; phthalidyl halides, (2-oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl) methyl halides and 4-acetoxy
  • benzyl halides an ester form protected with a carboxy-protecting group which is easily hydrolyzed in vivo can be produced.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but is preferably a polar solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphorotriamide, or triethyl phosphite.
  • the reaction temperature and the reaction time are different depending on the type of the starting material, the reaction solvent and the reaction reagent.
  • the reaction is preferably performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 10 hours.
  • the protecting group for the 8'-position carboxy group and the protecting group for the 7'-position hydroxyl group and the 9'-position there is no particular limitation on the reagent used in the case where the protecting group is used to remove both protecting groups.
  • the protecting group at the 8′-carboxy group is a benzhydryl group.
  • the protecting groups for the 7'-hydroxyl group and the 9'-ruboxy group are alkylidene groups such as isopropylidene, this can be achieved by leaving the compound in water-containing trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably room temperature and the reaction time is 2 to 30 hours.
  • the desired step, removal of the protecting group is carried out as in example tfJiTF.
  • a silyl group When a silyl group is used as a protecting group for an amino group or Z and a hydroxyl group, it is usually removed by treating with a compound that generates a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is preferably performed at room temperature for 10 to 18 hours.
  • the battle used is not particularly limited as long as it is usually used as an acid, but preferably, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid is used, and the base used is There is no particular limitation as long as it does not affect the other parts of the arsenic compound, but preferably, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium hydroxide: such as potassium hydroxide This is performed using an alkali metal hydroxide or concentrated ammonia-methanol.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction, and is preferably water or water and alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, or tetrahydrofuran or dioxane.
  • a mixed solvent with an organic solvent such as ethers is used.
  • the reaction temperature and the reaction time are different depending on the starting material, the base used and the like, and are not particularly limited. However, in order to suppress a side reaction, the reaction is preferably performed at 0 to 150 ° C and 1 to 10 hours.
  • the protecting group is a trichloroethyl group
  • the protecting group for amino group, hydroxyl group or Z and mercapto group is aralkyl group or aralkyloxycarbonyl group
  • catalytic reduction at room temperature is carried out using a catalyst such as platinum or palladium carbon.
  • the method is to remove by using an oxidizing agent.
  • the solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene, lipophilic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and acetic acid Or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction.
  • Preferable is palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium aluminum monoxide, triphenyl. Phosphine rhodium monochloride and palladium monosulfate barrier are used.
  • the pressure is not particularly limited, but is preferably 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material and the type of the catalyst. The reaction is performed at 0 to 100 for 5 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction. Examples of the solvent include a water-containing organic solvent. Examples of such an organic solvent include ketones such as acetone.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, nitriles such as acetate ditriol, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane Amides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide, and sulfoxides, such as dimethylsulfoxide.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound usually used for oxidation, but is preferably, for example, potassium persulfate, sodium persulfate or ammonium cerium nitrate (CAN).
  • nitriles such as acetonitrile, methylene chloride, and methyl chloride
  • Halogen hydrogen such as form or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction temperature is different depending on the starting material and the like. ⁇ It is preferably 0 to 50.
  • the removal reaction is usually carried out in the same manner as in the case of the removal reaction when the protecting group is an aliphatic group or an aromatic acyl group. It can be eliminated by treating with a base.
  • ⁇ Lil O alkoxycarbonyl in particular, a convenient way force be removed using palladium and triphenyl phosphinite down or nickel tetracarbonyl, it can be carried out side reactions power s less.
  • the acid is usually dissolved in a solvent with an acid. It can be removed by treatment.
  • the acid used is preferably hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid or the like, but a strongly acidic cation exchange resin such as Dowex 50W can also be used.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; or a mixed solvent of these organic solvents and water. It is suitable.
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the kind of the acid used, and the like, but are preferably 0 to 5 (in 10 minutes to 18 hours in ⁇ ).
  • the removal of the protecting group of the amino group, the removal of the protecting group of the hydroxyl group, and the removal of the protecting group of the mercapto group can be performed in any order, and the desired removal reaction can be performed in any order.
  • the target compound of each of the above steps is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Griseoic acid which is a raw material compound of the present invention, is a known compound, for example, Japanese Patent Publication No. 56-68695, Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-94992, Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-149394, It can be produced by the methods described in Japanese Unexamined Patent Publication Nos. 60-246396 and 61-100593.
  • a compound having the general formula R3-B-C0-X (wherein R 3 , X and B have the same meanings as described above) or the formula R 3 -B-C0, which is the esterification reagent of the present invention.
  • URN compounds have a -0-C0-BR 3, R 3 and B are as defined above.
  • R 3 and B are as defined above.
  • human lymphocytes are obtained by culturing them under ⁇ E of interleukin 2 (IL-2). the resulting LAK as the effector, using 51 Cr-labeled K562 cells as targets Bok.
  • IL-2 interleukin 2
  • LAK to various Gurizeoru acid derivatives concentration-dependent manner was added, after 24 hours at 37 ° C, 51 Cr-labeled K562 cells was added, it was further reacted for 4 hours at 37 ° C.
  • the cytotoxic activity of LAK was calculated according to the following equation by measuring the amount of 51 CrS released into the supernatant using a counter.
  • Cytotoxic activity (A-B) / (C-B) 100
  • Cyclosbolin A> 10 As described above, the cytotoxic activity of LAK was also strongly inhibited by chemical imaging (IC S0 0.002 / ml), followed by the compound 13, 12, 6, 9, 15, and 8 Inhibited in order. The lignin compounds 1, 4 and griseoic acid also showed sufficiently strong inhibitory effects.
  • cyclosporin A was capable of inhibiting cytotoxic activity by 503 ⁇ 4 even at a concentration of 10 wg / ml.
  • griseoic acid derivatives did not show a cytotoxic effect on LAK and had no effect on the sensitivity of the target to LAK.
  • the compounds of the present invention significantly inhibited the cytotoxic activity of CTL in the concentration range of 0.01 to 10 itg / ml.
  • inactivated Daudi cells are used as stimulator cells, and human peripheral lymphocytes are reacted.
  • the cells were cultured at 37 ° C for 7 days in the presence of various test samples to induce CTLs specific to Daudi cells.
  • Daudi cells (target) labeled with 51 Cr were added to the washed CTL (Effecta) after removing the sample, and reacted for 4 hours.
  • the reaction as in Test Example 1, the cytotoxic activity was measured from 51 Cr »released into the supernatant, and the amount of CTLs induced was examined.
  • the cytotoxic activity (induction activity) of CTL induced without addition of the sample was defined as 100%, and the concentration (IC 5 ) of the sample that inhibited the inducing activity by 50% was determined.
  • the results are shown in Table 4.
  • Griseoic acid 1.6 As described above, Compounds 3, 9 and griseoic acid significantly inhibited CTL induction at concentrations of 1 ixg / ml or more. The strength of the inhibition is compound 9> 3 ⁇ griseo The order of oleic acid.
  • IL-2 Glyzeol ⁇ conductor interleukin 2 (IL-2) induced lymphocyte blastogenesis
  • the potency of inhibition was in the order of compound 3> cyclosbolin A.
  • mice 5-week-old ddy male mice, 5 mice a group, 0. 53 ⁇ 4 carboxymethyl 0 for each dose was suspended in methyl cellulose solution 2 '- palmitoyl glyceride Rize ol acid (compound of Example 3) was administered once intraperitoneally The number of deaths up to 7 days after administration was counted. The results are shown in Table 6.
  • Symptoms of death include respiratory depression, gait ataxia, and stomach crawling. [Table 6]. Dose (mg / kg) Number of animals
  • the griseoic acid analog which is the active ingredient of the present invention has excellent 1 ⁇ 1 ⁇ or (: 1: 1 activity inhibitory activity and low activity). When used in combination, it has the following advantages.
  • Examples of the dosage form of the compound (I) of the present invention or a textile include oral administration or eye drops such as »Ij, capsule, microcapsule, granule, intestinal tablet, powder or syrup, and the like.
  • Injectable preparations include parenteral administration using suppositories and the like. These preparations use additives such as excipients, binders, disintegrating lubricants, stabilizers, and flavoring agents. It is made by a well-known method ⁇ .
  • the dose varies depending on symptoms, body weight, age, etc., but usually 0.001-100 rag / kg body weight per day is 0.010 mg / kg body weight per day for adults, once or daily for adults. It can be administered in several divided doses. [Best Mode for Carrying Out the Invention]
  • the compound was suspended in 40 ml of a mixture of methanol and water (7: 3) and heated under reflux for 5 hours. After returning to room temperature and left at 5 for 2 hours, the precipitate was collected by filtration and dried using phosphorus pentoxide. This was added to a mixture of 2 ml of trifluoroacetic acid and 2 ml of anisol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to dissolve the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 2.0 with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, and the reaction was continued for 2 hours. The precipitate was centrifuged and the supernatant was separated and washed twice with water. The precipitate was suspended in water and freeze-dried to obtain the target compound 200.
  • Example 1 0 8 '- benzhydryl - 0 7', 0 9 '- iso blow pyridinium Dengue Rize O - Le ester (compound of Reference Example) 585 mg, n-Kaburiru acid 288 mg, DCC454 rag, 4- pylori using Jinopirijin 15 mg, pyridine 20 ml, 0 8 '- benzhydryl - 0 7 ,, 0 3' - Isoburopiriden -0 2 '- O Kuta noisy Legris peptidase Saiichi Le acid: to obtain a t ester 395 mg.
  • the aqueous layer was washed twice with 50 ml of ethyl acetate, transferred to a beaker and adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid while cooling with ice, and an insoluble white precipitate was formed. Allow to stand, filter out the precipitate, wash twice with 100 ml of water, dry in the presence of phosphorus pentoxide at room temperature overnight and 60 ° C for 7 hours to obtain the target compound as a white powdery substance 6.33 g (84%).
  • Example 3 1 g of the white powder was treated in the same manner as in Example 3 to obtain 403 mg of the target compound as a white powder.
  • This compound was dissolved in acetone, 50 ml of a 1 mol aqueous solution of sodium phosphate sodium and 5 g of zinc dust were added with stirring, and the solvent was distilled off for 17 hours and 30 minutes. The residue was dissolved in ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate, and the zinc dust was filtered off. After liquid separation, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 5% methanol-methylene chloride, subjected to silica gel chromatography, and eluted with the same solution.
  • the aqueous solution was adjusted to pH 2.0 with concentrated hydrochloric acid under water cooling, the precipitate was centrifuged, the supernatant was separated, and the precipitate was washed twice with water. The mixture was turbidized and freeze-dried to obtain 285 mg of the desired compound.
  • This compound 367 was suspended in 15 ml of a mixture of methanol and water (7: 3), and the mixture was refluxed for 12 hours. After returning to room temperature, the precipitate was collected and subjected to EESi using phosphorus pentoxide. 5 ral of anisol and 5 ml of trifluoroacetic acid were added to the resulting precipitate (300 mg), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours and a half. The solvent was distilled off, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for dissolution, and the mixture was washed with ethyl acetate.
  • the pH was adjusted to 2.0 with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, and the mixture was allowed to stand in a refrigerator for 2 hours to precipitate the precipitate by centrifugation. The supernatant was separated and washed twice with water. The precipitate was suspended in water and freeze-dried to obtain 170 mg of the desired product.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride (50 ml), washed successively with 0.1 N hydrochloric acid (50 ml), saturated saline (50 ml) and sodium hydrogencarbonate (50 ml), and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 1 the compound 1.17 g of Reference Example, pi-decanoate 689 mg, DCC 908 rag, 4 - with pyrrolidinopyridine 30'mg and pyridine 40 ml, 0 8 '- benzhydryl -
  • Embodiment according to Example 1 using the compound of Reference Example 1.17 g, .pi. dodecanoic acid 801 mg, DCC 908 mg, a 40 ml 4-pyrrolidinopyridine 30 mg and pyridine, 0 beta '- benzhydryl -0 7, .0 9 '- isopropylidene - 0 2' - to give dodecamethylene noisy Legris peptidase ol ester 0.84 g.
  • Example 1 the compound of Reference Example '1. ⁇ g, n- tetradecanoate 913 mg, using DCC 906 mg, 4-pyrrolidinopyridine 29.6 mg beauty pyridine 30 ml, Omicron beta' - Bentsuhi Drill - 0 7 ', 0 9' - isopropylidene -0 2 '- to give the tetradecanoyl noisy Legris peptidase ol acid ester ether 1.51 g.
  • the Example 1 ⁇ same way, 0 2 '- to give the tetradecanoyl noisy Legris peptidase ol acid 940 mg. ,
  • Example 1 the compound 1.17 g of Reference Example, .pi. down evening with decanoic acid 969 mg, DCC 906 mg, 4-pyrrolidine Ginobili Jin 29.6 mg 3 ⁇ 4 beauty pyrid 3 ⁇ 4D ml, 0 8 '- Bentsuhi Drill - 0 7 ', 0 9' - isopropylidene pen evening give the Kano I Legris peptidase ol acid ester ether I. 29 g.
  • 0 2 '- was obtained mg shed pentadecapeptide noisy Legris peptidase all acid 65.
  • Example 1 the compound 1.75 g of Reference Example, n- heptane evening with decanoic acid 1.62 g, DCC 1.36 g, a 30 ml 4-pyrrolidinopyridine 44 ra and pyridine, 0 8 '- Benz hydryl - 0 7' , 0 9 '- isopropylidene -0 2' - heptene evening was obtained deca noisy Legris peptidase ol Sane ester 2.35 g. Using this compound 500 mg, in the same manner as in Example 1, 0 2 '- heptene evening was obtained deca noisy Legris peptidase ol acid 300 mg.
  • Example 1 using compound 1-75 g of Reference Example, .pi. Okutadekan acid 1.7 g, DCC 1.36 g, a 45 ml 4-pyrrolidinopyridine 44 rag and pyridine, 0 8 '- Bentsuhido Lil - 0 7' , 0 9 '- isopropylidene - 0 2' - to give the O Kuta dec noisy Legris peptidase ol acid ester le 2.02 g.
  • 0 2 '- O was obtained Kuta dec noisy Legris peptidase ol acid 120 mg.
  • Tablets of the above formulation were coated with cellulose dihydrofluorate to give enteric tablets according to a conventional method.
  • 0 2 '- prepared palmitoyl glyceride Rize ol acid 100 mg to pH 7, construed soluble in saline 20ml, and filtered sterilized according to a conventional method, then aseptically enclosed in 20ml ampoules and an injection .

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Abstract

[Constitution] Compounds represented by general formula (I) and compositions containing the same, wherein one of R?1 and R2¿ represents -CO-B-R3 (wherein B represents C¿1? to C25 alkylene, C1 to C25 alkenylene or C1 to C25 alkynylene which may have an intervening group selected from among -OCOO-, -OCO-, -O-, -S-, -SS-, -SCO-, -NHCO-, -NHCOO- and -NR?4¿ wherein R4 represents lower alkyl; and R3 represents hydrogen, halogen, halogenomethyl, optionally protected amino, optionally protected hydroxyl, optionally protected mercapto, or aryl) and the other represents hydrogen or -CO-B-R3 (wherein B and R3 are as defined above). [Effect] The compounds and compositions containing the same are lowly toxic and excellent in the action of inhibiting LAK or CTL activity.

Description

：,:細 書  :,: Book
グリゼォーレ酸類緣体及 それを^ fr る A κ IS«J Grisoleic acid derivatives and their derivatives A κ IS «J
[技術分野] -> ノ ：' [Technology]-> No:
本発明は、 優れた lyiiiphokine aq¾va ed killer細胞 ( L A K) 又はキラ一 T 細胞 （C T L) 活性阻害作用を有する薪親なグリゼオール酸類縁体、 及びそれを 含有する L A K又は C'T L活性阻害剤に関する。 Λ  The present invention relates to a firewood parental griseoic acid analog having an excellent lyiiiphokine aq¾va ed killer cell (LAK) or killer T cell (CTL) activity inhibitory activity, and a LAK or C'TL activity inhibitor containing the same. . Λ
[背景技術]  [Background technology]
グリゼオール酸自体は特開昭 56-6SB95号公報に開示され、 更に、 グリゼオール 酸の水酸基又は Z及びァミノ基を低 15 肪族ァシル基で修飾した誘導体は特開昭 第 60-94992号公報、 特開昭第 62-30 9号公報、 特開昭第 63-304426号公報及び ケミカル，ファーム ·ブルティン、 巻、 1036頁 （1987年） に記載されている。 しカゝしな力 Sら、 これらの化合物が、. ； L A K又は C T L活性阻 ^用を有するこ とは知られていない。  Griseol acid itself is disclosed in JP-A-56-6SB95. Further, derivatives in which the hydroxyl group or Z and amino groups of griseol acid are modified with a lower aliphatic acyl group are disclosed in JP-A-60-94992. These are described in Japanese Unexamined Patent Publication No. 62-309, Japanese Unexamined Patent Publication No. 63-304426, and Chemical, Pharm Bulltin, Volume, 1036 (1987). It is not known that these compounds have an inhibitory effect on LAK or CTL activity.
—方、 し 及びじ丁 活性阻害作用にっぃては、 一般的には、 下記のことが 知られている。 ^  —On the other hand, the following are generally known as the activity inhibiting activity. ^
臓器移植拒絶反応、 ウィルス性肝炎及びある種の自己免疫性疾患は、 主として C T L L A K, N K (natural killer)'細胞等のキラー細胞群がターゲット細胞 を破壊すること （細胞障害活性） ίり起こることが知られている。  Organ transplant rejection, viral hepatitis and certain autoimmune diseases mainly occur when killer cells such as CTLLAK, NK (natural killer) 'cells destroy target cells (cytotoxic activity). Are known.
従って、 上述の疾患の治療.予防 ϊ£ほ ラー釉艙群の分化誘導 （活性化） を抑 制するか又はキラ一細胞群の細胞障塗活¾¾：抑 ιίすることが必要となる。  Therefore, it is necessary to suppress the differentiation induction (activation) of the glaze glaze group or to suppress the cytotoxicity of the killer cell group.
" - ' .  "-'.
現在、 かかる臓器移植拒絶反応及 自己免疫 ft接患の主要な予防 .治 とし てシクロスポリン A力使用されて!/ ¾ 力^ こ の作用機序は、 キラ一細胞群 の誘導 （活性化） を阻害するものであり、 既に誘導された成熟キラー細胞群の細 胞障害活性は全く阻害できず、 それゆえキラー細胞群が誘導されている進行性拒 絶反応及びウィルス性肝炎を抑制で意ない。  At present, cyclosporin A is used as a major preventive measure against such organ transplant rejection and autoimmune ft disease./ / 力 ^ The mechanism of action is to induce (activate) the killer cell group. It does not inhibit the cytotoxic activity of the already induced mature killer cell population, and therefore cannot suppress the progressive rejection and viral hepatitis induced by the killer cell population.
そのため、 実際に、 シクロスポリン Aは多くの場合、 拒絶反応の治療薬として よりも、 予防薬 （臓器移植導入剤） として使用さ ているのカ 状である。 以上のことから、 進行性拒絶反応 ウィルス纖自己細胞が、 キラー T細胞な どによつて急激に破壊される劇症 ffF炎の場合には、 キラ一細胞群の細胞障害活 性を直接に抑制することが不可欠である。 Therefore, in fact, cyclosporin A is often used as a prophylactic (organ transplantation agent) rather than as a rejection treatment. Based on the above, the progressive rejection virus Fiber autologous cell is a killer T cell. In the case of fulminant ffF inflammation that is rapidly destroyed by such factors, it is essential to directly suppress the cytotoxic activity of the killer cell group.
力 >かる目的で、 いくつ力 >の免疫抑制剤が見出され、 実験的拒 応等に摘で あること力 ¾Ι されているが、 何れも^ Iな免疫抑制剤には到っていない。  Although several immunosuppressants have been found for the purpose of power, they have been found to be suitable for experimental rejection, etc., but none of them have been identified as ^ I immunosuppressants.
[発明の開示]  [Disclosure of the Invention]
本発明者等は、 グリゼオール酸類縁体の合成とその 活性について、 永年に 亘り、 L A K及び C T Lを使用した in vitro実験系を用い、 鋭意研究を行なった 結果、 既知の誘導体とは構造を異にする新規な誘導体が、 良好な L A K及び 。丁 活性阻 ^用を有し、 effector phaseで直接キラー細胞群に作用する毒性 の少ない、 優れた免疫抑制剤等になりうることを見出し、 本発明を完成した。 The present inventors have conducted intensive studies on the synthesis and activity of griseoic acid analogs over many years using an in vitro experimental system using LAK and CTL, and as a result, the structure differs from that of known derivatives. New derivatives that have good LAK and The present inventors have found that it can be an excellent immunosuppressant or the like which has an activity inhibitor and has a low toxicity which acts directly on the killer cell group in the effector phase, and completed the present invention.
(発明の構成） (Structure of the invention)
本発明の新規なグリゼオール酸類縁体は、  The novel griseoic acid analogs of the present invention
式  Expression
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1及び R2のうち、 一方は、 "^式- C0-B-R3 (Π)を有する基 （式中、 Bは、 下記 A群より選択される基により中断されていても良い、 炭素数 1乃至 25 個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、 炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖ァ ルケ二レン又は炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキ二レン基を示し、 R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲノメチル基、 保護されていてもよいアミ ノ基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいメルカプト基又はァ リール基を示す。 ) を示し、 他方は、 水素原子又は前記式 (II)を有する基を示 す。 ] で表わされる化合物、 その生理学的に加水分解されるエステル若しくはァ ミド、 又は医薬的に許容しうる塩であり、 又、 本発明の新規な LA K は C T ¾性阻害剤は、 [In the formula, one of R 1 and R 2 is a group having a “^ formula-C0-BR 3 (Π) (where B is interrupted by a group selected from the following group A) Good, straight or branched chain alkylene having 1 to 25 carbon atoms, straight or branched chain alkylene having 2 to 25 carbon atoms or straight or branched chain alkylene having 2 to 25 carbon atoms And R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a halogenomethyl group, an optionally protected amino group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected mercapto group or an aryl group. The other is a hydrogen atom or a group having the above formula (II)], a physiologically hydrolyzed ester or amide thereof, or a pharmaceutically acceptable compound Salt, In addition, the novel LA K of the present invention
"^式 "^ Expression
HH
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子又は" IS式- CO- B -R3 (II) を有する基 （式中、 Bは、 下記 A群より選択される基により中断されていても良 い、 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、 炭素数 2乃至 25個の直 鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レン又は炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アル キニレン基を示し、 R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 八ロゲノメチル基、 保護さ れていてもよいアミノ基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよい メルカブト基又はァリール基を示す。 ） を示す。 ] で表わされる化合物、 その生 理学的に加水分解されるエステル若しくはアミド、 又は医薬的に許容しうる塩を 有効成分とする。 [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a group having an “IS formula —CO—B—R 3 (II) (where B is a group selected from the following group A) Linear or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms, straight or branched chain alkylene diene having 2 to 25 carbon atoms, or linear chain having 2 to 25 carbon atoms Or a branched-chain alkynylene group; R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an octogenomethyl group, an optionally protected amino group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected mercapto group Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[A群]  [Group A]
式- 0C00-を有する基、 式- 0C0- を有する基、 式- ( を有する基、 式- S- を有する 基、 式- SS-を有する基、 式- SCO-を有する基、 式- NHC0-を有する基、 式- NHC00- を有する基及び式- R4- (式中、 R4 は低級アルキル基を示す。 ）を有する基。 A group having the formula -0C00-, a group having the formula -0C0-, a group having the formula-(, a group having the formula -S-, a group having the formula -SS-, a group having the formula -SCO-, a formula -NHC0 - group having the formula - NHC00- group and the formula has a - R 4 - (wherein, R 4 represents a lower alkyl group.) groups of.
上記一般式 (I) において、  In the above general formula (I),
Bの定義における 「 数 1乃遷 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン」 と は、 例えばメチレン、 メチルメチレン、 エチレン、 プロピレン、 卜リメチレン、 1-メチルエチレン、 テトラメチレン、 1-メチルトリメチレン、 2-メチル卜リメチ レン、 3-メチル卜リメチレン、 1-メチルプロピレン、 1, 1-ジメチルエチレン、 ぺ ンタメチレン、 1-メチルテ卜ラメチレン、 2-メチルテ卜ラメチレン、 3-メチルテ トラメチレン、 4-メチルテ卜ラメチレン、 1, 1-ジメチル卜リメチレン、 2, 2-ジメ チルトリメチレン、 3, 3-ジメチルトリメチレン、 へキサメチレン、 メチルペン タメチレン、 2-メチルペンタメチレン、 3-メチルペンタメチレン、 4-メチルペン タメチレン、 5-メチルペンタメチレン、 1，：1-ジメチルテトラメチレン、 2, 2-ジメ チルテトラメチレン、 3, 3-ジメチルテトラメチレン、 4, 4-ジメチルテトラメチレ ン、 ヘプタメチレン、 1-メチルへキサメチレン、 2-メチルへキサメチレン、 5-メ チルへキサメチレン、 3-ェチルペンタメチレン、 ォクタメチレン、 2-メチルヘプ タメチレン、 5-メチルヘプタメチレン、 2-ェチルへキサメチレン、 2-ェチル -3- メチルペンタメチレン、 3-ェチル -2- メチルペンタメチレン、 ノナメチレン、 2- メチルォクタメチレン、 7-メチルォクタメチレン、 4-ェチルヘプタメチレン、 3- ェチル -2- メチルへキサメチレン、 2-ェチル - 1- メチルへキサメチレン、 デカメ チレン、 2-メチルノナメチレン、 8-メチルノナメチレン、 5-ェチルォクタメチレ ン、 3-ェチル -2- メチルヘプタメチレン、 3, 3-ジェチルへキサメチレン、 ゥンデ カメチレン、 2-メチルデカメチレン、 9-メチルデカメチレン、 4-ェチルノナメチ レン、 3，5-ジメチルノナメチレン、 3-ブロピルォクタメチレン、 5-ェチル -4- メ チルォクタメチレン、 ドデカメチレン、 1-メチルゥンデカメチレン、 10- メチル ゥンデカメチレン、 3_ェチルデカメチレン、 5-プロビルノナメチレン、 3, 5-ジェ チルォクタメチレン、 トリデカメチレン、 11- メチルドデカメチレン、 7-ェチル ゥンデカメチレ 、 4-ブロビルデカメチレン、 5-ェチル -3- メチルデカメチレ ン、 3-ペンチリレオクタメチレン、 テトラデカメチレン、 12- メチルトリデカメチ レン、 8-ェチルドデカメチレン、 6-プロピルゥンデカメチレン、 4-ブチルデカメ チレン、 2-ペンチルノナメチレン、 ペンタデカメチレン、 13- メチルテ卜ラデカ メチレン、 10- ェチル卜リデカメチレン、 7-プロピルドデカメチレン、 5-ェチル -3- メチルドデカメチレン、 4-ペンチルデカメチレン、 へキサデカメチレン、 14- メチルペンタデカメチレン、 6-ェチルテトラデカメチレン、 4-プロピルトリ デカメチレン、 2-ブチルドデカメチレン、 ヘプタデカメチレン、 15- メチルへキ サデカメチレン、 7-ェチルペンタデカメチレン、 3-プロピルテ卜ラデカメチレ ン、 5-ペンチルドデカメチレン、 ォクタデカメチレン、 16- メチルヘプタデカメ チレン、 5-プロピルペンタデカメチレン、 ノナデカメチレン、 17- メチルォクタ デカメチレン、 4-ェチルへブタデカメチレン、 アイコサメチレン、 18- メチルノ ナデカメチレン、 3-ェチルォグタデカメチレン、 へナイコサメチレン、 ドコサメ チレン、 トリコサメチレン、 テトラコサメチレン、 ペンタコサメチレンのような 炭素数 1乃至 25個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を挙げることができ、 に は、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレ ン、 へブタメチレン、.ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカメチレン、 ゥンデ力 メチレン、 ドデカメチレン、 トリデカメチレン、 テトラデカメチレン、 2-ペンチ ルノナメチレン、 ペン夕デカメチレン、 13- メチルテ卜ラデカメチレン、 10- ェ チルトリデカメチレン、 へキサデカメチレン、 ヘプタデカメチレン、 ォクタデカ メチレン、 ノナデカメチレン、 アイコサメチレン、 へナイコサメチレン、 ドコサ メチレン、 トリコサメチレン、 テトラコサメチレン、 ペンタコサメチレンのよう な炭素数 2乃至 25個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適には、 炭素 数 12乃至 20個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、 最も δίϋには、 炭素数 14乃 至 18個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基である。 In the definition of B, "a linear or branched 25 alkylene group of the formula 1" means, for example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, 1-methylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene , 1, 1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyl Tiltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, hexamethylene, methylpentamethylene, 2-methylpentamethylene, 3-methylpentamethylene, 4-methylpentamethylene, 5-methylpentamethylene, 1: 1-dimethyltetramethylene, 2,2-dimethyltetramethylene, 3,3-dimethyltetramethylene, 4,4-dimethyltetramethylene, heptamethylene, 1-methylhexamethylene, 2-methylhexamethylene, 5-methylhexamethylene, 3- Ethylpentamethylene, octamethylene, 2-methylheptamethylene, 5-methylheptamethylene, 2-ethylhexamethylene, 2-ethyl-3-methylpentamethylene, 3-ethyl-2-methylpentamethylene, nonamethylene, 2-methylo Kactamethylene, 7-methyloctamethylene, 4-ethylheptamethylene, 3-ethyl-2- Tylhexamethylene, 2-ethyl-1-methylhexamethylene, decamethylene, 2-methylnonamethylene, 8-methylnonamethylene, 5-ethyloctamethylene, 3-ethyl-2-methylheptamethylene, 3, 3-Getylhexamethylene, pendecamethylene, 2-methyldecamethylene, 9-methyldecamethylene, 4-ethylnonamethylene, 3,5-dimethylnonamethylene, 3-propylooctamethylene, 5-ethyl-4-methyl Octamethylene, dodecamethylene, 1-methylpandecamethylene, 10-methylpandecamethylene, 3_ethyldecamethylene, 5-provylnonamethylene, 3,5-ethylpyoctamethylene, tridecamethylene, 11- Methyldodecamethylene, 7-ethyldedecamethylene, 4-bromodecamethylene, 5-ethyl-3-methyldecamethylene, 3-pentylileoctamethyl , Tetradecamethylene, 12-methyltridecamethylene, 8-ethyldedecamethylene, 6-propylpandecamethylene, 4-butyldecamethylene, 2-pentylnonamethylene, pentadecamethylene, 13-methyltetradecamethylene, 10-ethyltridecamethylene, 7-propyldodecamethylene, 5-ethyl-3-methyldodecamethylene, 4-pentyldecamethylene, hexadecamethylene, 14-methylpentadecamethylene, 6-ethyltetradecamethylene, 4- Propyltridecamethylene, 2-butyldodecamethylene, heptadecamethylene, 15-methylhexadecamethylene, 7-ethylpentadecamethylene, 3-propyltetradecamethylene, 5-pentyldodecamethylene, octadecamethylene, 16-methyl Heptadecamethylene, 5-propylpentadecamethylene, nonade Camethylene, 17-methylocta Such as decamethylene, 4-ethylbutadecamethylene, eicosamethylene, 18-methylnonadecamethylene, 3-ethylogudecamethylene, henicosamethylene, docosamethylene, tricosamethylene, tetracosamethylene, pentacosamethylene Examples thereof include a linear or branched alkylene group having 1 to 25 carbon atoms, which includes ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, hebutamethylene, .octamethylene, nonamethylene, decamethylene, and dende force. Methylene, dodecamethylene, tridecamethylene, tetradecamethylene, 2-pentynonamethylene, pendecamethylene, 13-methyltetradecamethylene, 10-ethyltridecamethylene, hexadecamethylene, heptadecamethylene, octadecameth A straight-chain or branched-chain alkylene group having 2 to 25 carbon atoms, such as dimethyl, nonadecamethylene, eicosamethylene, henicosamethylene, docosamethylene, tricosamethylene, tetracosamethylene, and pentacosamethylene. More preferably, it is a straight-chain or branched-chain alkylene group having 12 to 20 carbon atoms, most preferably a straight-chain or branched-chain alkylene group having 14 to 18 carbon atoms.
Βの定義における 「炭素数 2乃至 個の直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レン」 と しては、 2-プロぺニレン、 1-メチル -2- プロぺニレン、 2-メチル -2- プロぺニレ ン、 2-ェチル -2- プロぺニレン、 2-ブテニレン、 1-メチル -2- ブテニレン、 2 -メ チル- 2- ブテニレン、 1-ェチル - 2- ブテニレン、 3-ブテニレン、 1-メチル -3-ブ テニレン、 2-メチル -3- ブテニレン、 1-ェチル - 3- ブテニレン、 2-ペンテニレ ン、 1-メチル -2- ペンテ二レン、 2-メチル -2- ペンテ二レン、 3-ペンテ二レン、 1-メチル -3- ペンテ二レン、 2-メチル -3- ペンテ二レン、 4-ペンテ二レン、 1-メ チル -4- ペンテ二レン、 2-メチル -4- ペンテ二レン、 2-へキセニレン、 3-へキセ 二レン、 4-へキセニレン、 5-へキセニレン、 9-へキサデセニレン、 シス- 9- ォク タデセ二レン、 卜ランス- 11-ォクタデセニレン、 シス、 シス- 9, 12-ォクタデカジ ェニレン、 9, 12, 15-ォクタデカトリェニレン、 6, 9, 12- ォクタデカトリェニレ ン、 9, 11, 13-ォクタデカトリェニレン、 5, 8, 11. 14-アイコサテトラエ二レン、 シ ス -15-テ卜ラコセニレン、 8-ヘプタ セ二レン、 10- ヘプタデセ二レン、 14- 卜 リコセニレン、 8, 11- へブタデカジエ二レン、 8, 11, 14-へキサデカトリェニレ ン、 5, 8-テトラデカジエ二レン、 8, 11, 13-ォクタデカトリェニレン、 3, 6, 9, 12- ノナデカテトラエ二レンのような炭素数 2乃至 25個の直鎮又は分枝鎮ァルケ二レ ン基を挙げることができ、 お1 ϋには、 2-プロべ二レン、 3-ブテニレン、 2-ペンテ レン、 3-ペンテ二レン、 4-ペンテ二レン、 2-へキセニレン、 4-へキセニレン、 9-へキサデセニレン、 シス- 9- ォク夕デセニレン、 シス、 シス- 9, 12-ォクタデカ ジェニレン、 9, 12, 15-ォクタデカトリェニレン、 シス- 15-テトラコセニレン、 8- ヘプ夕デセニレン、 10-ヘプタデセ二レン、 14- トリコセニレン、 8, 11-ヘプタ デカジエ二レン、 8， 11, 14-へキサデカトリェニレン、 5, 8-テ卜ラデカジエニレ ン、 8, 11, 13-ォクタデカトリェニレン、 3, 6, 9, 12- ノナデカテトラエ二レンのよ うな炭素数 3乃至 24個の直鎖又は分枝鎖ァルケ二レン基であり、 更に には、 炭素数 12乃至 20個の直鎖又は分枝鎖ァルケ二レン基であり、 最も謹には、 炭素 数 14乃至 18個の直鎖又は分枝鎖ァルケ二レン基である。 In the definition of Β, “straight or branched chain alkenylene having 2 to 2 carbon atoms” includes 2-propylenylene, 1-methyl-2-propylenylene, 2-methyl-2-prodylene Nylene, 2-ethyl-2-propenylene, 2-butenylene, 1-methyl-2-butenylene, 2-methyl-2-butenylene, 1-ethyl-2-butenylene, 3-butenylene, 1-methyl- 3-butenylene, 2-methyl-3-butenylene, 1-ethyl-3-butenylene, 2-pentenylene, 1-methyl-2-pentenylene, 2-methyl-2-pentenylene, 3-pentenylene Len, 1-methyl-3-pentenylene, 2-methyl-3-pentenylene, 4-pentenylene, 1-methyl-4-pentenylene, 2-methyl-4-pentenylene, 2 -Hexenylene, 3-hexenylene, 4-hexenylene, 5-hexenylene, 9-hexadecenenylene, cis-9-octadecenenylene, trans- 11- Kutadecenylene, cis, cis-9,12-octadecatrienylene, 9,12,15-octadecatrienylene, 6,9,12-octadecatrienylene, 9,11,13-octadecatrienylene, 5, 8, 11. 14-Eicosatetraenylene, cis-15-Tetracosenylene, 8-heptacenenylene, 10-Heptadecenylene, 14-Tricosenenylene, 8, 11-Hetadecadienylene, 8, 11, 14-Hexadecatrenille 2,5-tetradecadienylene, 8,11,13-octadecatrenenylene, 3,6,9,12-nonadecatetraenylene, a straight or branched chain with 2 to 25 carbon atoms Two-lenene groups can be mentioned. One of them is 2-probenylene, 3-butenylene, 2-pentenylene, 3-pentenylene, 4-pentenylene, 2-hexenylene, 4 -Hexenylene, 9-hexadecenylene, cis-9-octanedecenylene, cis, cis-9,12-octadedecenylene, 9,12,15-octadecatrenylene, cis-15-tetracosenylene, 8-hepc Evening desenylene, 10-heptadecenylene, 14-trichosenylene, 8,11-heptadecadienylene, 8, 11, 14-hexadecatrenylene, 5, 8-tetradecadienylene, 8, 11, 13-o 3 to 24 carbon atoms such as kutadecatrienylene, 3, 6, 9, 12-nonadecatetraenylene A linear or branched alkenylene group having 12 to 20 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkenylene group having 14 to 18 carbon atoms. Or a branched chain alkenylene group.
Βの定義における 「炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニレン」 と しては、 2-ブロビニレン、 1-メチル -2-プロピニレン、 2-メチル -2-プロピニレ ン、 2-ェチル -2-プロピニレン、 2-ブチニレン、 1-メチル -2- ブチニレン、 2 -メ チル- 2- ブチニレン、 1-ェチル -2-ブチニレン、 3-ブチニレン、 1-メチル -3- ブ チニレン、 2-メチル -3-ブチニレン、 1-ェチル -3- ブチニレン、 2-ペンチニレ ン、 1-メチル -2-ペンチ二レン、 2-メチル -2-ペンチ二レン、 3-ペンチ二レン、 1-メチル -3-ペンチ二レン、 2-メチル -3-ペンチ二レン、 4-ペンチ二レン、 1-メ チル -4-ペンチ二レン、 2-メチル -4-ペンチ二レン、 2-へキシニレン、 3-へキシ 二レン、 4-へキシニレン、 5-へキシニレン、 8-へブタデシ二レン、 10-へブタデ シニレン、 14- 卜リコシニレン、 8，11-へブタデカジィニレン、 8, 11, 14-へキサ デカトリィニレン、 5, 8-テ卜ラデカジィニレン、 8, 11, 13-ォクタデカトリィニレ ン、 3, 6, 9, 12- ノナデカテトライ二レンのような炭素数 2乃至 25個の直鎖又は分 枝鎖アルキニレン基を挙げることができ、 好適には、 2-ブロビニレン、 卜メチル -2- ブチニレン、 2-ペンチ二レン、 1-メチル -2-ペンチ二レン、 3-ペンチニレ ン、 2-へキシニレンのような炭素数 3乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキニレン基 である。 R3の定義における 「ハロゲン原子 しては、 雜素、 塩素、 臭素又は沃素を挙 げることができ、 ί?ϋには、 弗零； 塩素及び ft¾ ある。 In the definition of Β, “straight or branched chain alkynylene having 2 to 25 carbon atoms” includes 2-brovinylene, 1-methyl-2-propynylene, 2-methyl-2-propynylene, 2-ethyl- 2-propynylene, 2-butynylene, 1-methyl-2-butynylene, 2-methyl-2-butynylene, 1-ethyl-2-butynylene, 3-butynylene, 1-methyl-3-butynylene, 2-methyl- 3-butynylene, 1-ethyl-3-butynylene, 2-pentynylene, 1-methyl-2-pentynylene, 2-methyl-2-pentynylene, 3-pentynylene, 1-methyl-3-pentyne Nylene, 2-methyl-3-pentynylene, 4-pentynylene, 1-methyl-4-pentynylene, 2-methyl-4-pentynylene, 2-hexynylene, 3-hexynylene Ren, 4-hexynylene, 5-hexynylene, 8-butadecynylene, 10-butadecinylene, 14-tricosynylene, 8,11- Such as butadecadinylene, 8, 11, 14-hexadecatinylene, 5, 8-tetradecadinylene, 8, 11, 13-octadecatinylene, 3, 6, 9, 12-nonadecaterinylene Examples thereof include a straight-chain or branched-chain alkynylene group having 2 to 25 carbon atoms, preferably 2-brovinylene, trimethyl-2-butynylene, 2-pentynylene, 1-methyl-2-pentyne. It is a straight-chain or branched-chain alkynylene group having 3 to 6 carbon atoms, such as len, 3-pentynylene and 2-hexynylene. In the definition of R 3 , “halogen atom can include hydrogen, chlorine, bromine or iodine, and ί? Ϋ includes zero fluorine; chlorine and ft¾.
R3の定義における 「ノ\口ゲノメチ)! ¾」 としてはフル才ロメチル、 ジフルォロ メチル、 トリフルォロメチル、 ク口 Ώ¾«チル、 ジクロロメチル、 卜リクロロメチ ル、 プロモメチル、 ジブ aキメチル、 トリブロモメチル、 ョ一ドメチル、 ジョー ドメチル、 トリョードメチルのよう 、ロゲン原子が置換したメチル基を挙げる ことができ、 には、 弗素原子、 儘素原子叉は臭素原子が置換したメチル基で あり、 更に體には、 弗素]^子又は 素原子が置換したメチル基である。 In the definition of R 3 , “ノ" means chloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, kuguchi Ώ¾ «tyl, dichloromethyl, trichloromethyl, bromomethyl, dibutylmethyl, tribromo. Methyl groups substituted with a logen atom, such as methyl, oxymethyl, jodmethyl, and trimethyl, can be cited as a methyl group substituted with a fluorine atom, a nitrogen atom or a bromine atom. Is a methyl group substituted by a fluorine atom or an element atom.
R3の定義における 「廳されてい τΤもよぃァミノ基」 とは、 下記の保護基が 1 又は 2個、 アミノ基を保護している ttr示し、 該保護基としては、 通常アミノ基 の保護基として使用するものであれ 限定はな が、 好適には、 例えば、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリ レ 'イソブチリル、 ペンタノィル、 ビバ口 ィル、 バレリル、 イソバレリル、 ォクタノィル、 ラウロイル、 ミリストイル、 ト リデカノィル、 パルミ卜ィル、 ステアロイルのようなアルキルカルボニル基、 ク ロロァセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロ Θァセチル、 トリフルォロアセチル のようなハロゲン化脂肪族ァシル基 'メ卜キシァセチルのような低級アルコキシ 月旨 ァシル基、 （E) -2-メチル -2-ブテノィルのような不飽和脂 ァシル の脂月^ァシル基；ベンゾィル、 α -ナフトイル、 13 -ナフ卜ィルのようなァリ ールカルボニル基、 2-ブロ乇ベンゾィル、 4-クロ口ベンゾィルのようなハロゲン 化ァリールカルボニル基、 2, 4，6-トリメチルベンゾィル、 4-トルオイルのような 低級アルキル化ァリールカルボニル基、 4-ァニソィルのような低級アルコキシ化 ァリールカルボニル基、 4-ニトロべ ィル、 2-ニトロベンゾィルのようなニト ロ化ァリールカルボニル基、 2- (メ }¾キシカルボニル） ベンゾィルのような低級 アルコキシカルボニル化ァ —ル ikボニル基、 4-フエニルベンゾィルのような ァリ一ル化ァリ一ルカルボ ル基等の芳香族ァ, ル基；メ卜キシカルボニル、 ェ トキシカルポニル、 t-ブ卜キシカル ニル、 イソブトキシカルボニルのような低 級アルコキシカルボニル基、 2, 2, 2-トリクロ Πエトキシカルボニル、 2-トリメチ ルシリルエトキシカルボニルのよ ノ λロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で ' 置換された低級アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基； ビニルォ キシカルボニル、 ァリルォキシカルボニルのようなアルケニルォキシカルボニル 基；ベンジルォキシカルボニル、 4-メ卜キシベンジルォキシカルボニル、 3, 4-ジ メトキシベンジルォキシカルボニル、 2-ニトロべンジルォキシカルボニル、 4-二 ト口べンジルォキシカルボニルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又は二ト 口基でァリール環が置換されていてもよいァラルキル才キシカルボニル基； トリ メチルシリル、 トリェチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、 t-ブチルジメ チルシリル、 メチルジィソプロビルシリル、 メチルジ -t- ブチルシリル、 トリイ ソプロビルシリルのようなトリ^ 5アルキルシリル基、 ジフエ二ルメチルシリ ル、 ジフエニルブチルジリル、 ジフエニルイソプロビルシリル、 フエニルジイソ プロビルシリルのような 1乃至 2個のァリール基で置換されたトリ低級アルキル シリル^のシリル基；ベンジル、 フエネチル、 3-フェニルプロピル、 α -ナフ チルメチル、 0 -ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 卜リフエ二ルメチリレ、 α -ナフチルジフエニルメチル、 9-アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリ ール基で置換された低級アルキリ I/S、 4-メチルベンジル、 1, 4, 6-トリメチルベン ジル、 3, 4, 5-トリメチルベンジル、 4-メトキシベンジル、 4-メトキシフエ二ルジ フエニルメチル、 2-ニトロベンジル、 4-ニトロベンジル、 4-クロ口ベンジル、 4- ブロモベンジル、 4-シァノベンジル、 4-シァノベンジルジフエニルメチル、 ビス (2- ニトロフエ二リレ） メチル、 ピぺロニルのような低級アルキル、 低級アルコキ シ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環力 S置換された 1乃至 3個のァリー ル基で置換された低級アルキル,のァラルキル基；又は Ν,Ν-ジメチルアミノメ チレン、 ベンジリデン、 4-メ卜キシベンジリデン、 4-ニトロべンジリデン、 サリ シリデン、 5-クロロサリシリデン、 ジフエ二ルメチレン、 （5- クロ口- 2- ヒドロ キシフエニル） フエニルメチレンのようなシッフ塩基を形成する置換されたメチ レン基を挙げることができ、 更に には、 脂 fl雄ァシル基及び芳香族ァシル基 であり、 最も好適には、 炭素数 2乃至 6個のアルキルカルボニル基及び炭素数 7 乃至 15個のァリールカルボニル基である。 In the definition of R 3 , the term “protected τ amino acid” refers to one or two of the following protecting groups, ttr that protects the amino group, and the protecting group is usually the protection of an amino group. It is preferred, but not limited, to use as a group, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl 'isobutyryl, pentanoyl, viva mouth, valeryl, isovaleryl, octanoyl, lauroyl, myristoyl, tridecanol, Alkylcarbonyl groups such as palmitolyl and stearoyl; halogenated aliphatic acyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, and trifluoroacetyl; lower alkoxy groups such as methoxyacetyl; (E) Unsaturated fatty acids of unsaturated fatty acids such as 2-methyl-2-butenoyl Arylcarbonyl groups such as benzoyl, α-naphthoyl and 13-naphthyl; halogenated arylcarbonyl groups such as 2-bromobenzoyl and 4-chlorobenzoyl; 2,4,6-trimethylbenzoyl; Lower alkylated arylcarbonyl such as 4-toluoyl, lower alkoxylated arylcarbonyl such as 4-anisyl, and nitrated arylcarbonyl such as 4-nitrobenzyl and 2-nitrobenzoyl Aromatics such as lower alkoxycarbonylated alkenyl groups such as, 2- (methyloxycarbonyl) benzoyl and arylated carbonyl groups such as 4-phenylbenzoyl Lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarponyl, t-butoxycarnyl, and isobutoxycarbonyl; As compared with chloroethoxycarbonyl and 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, Substituted alkoxycarbonyl groups such as lower alkoxycarbonyl groups; alkenyloxycarbonyl groups such as vinyloxycarbonyl and aryloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, and 3,4- When the aryl ring is substituted with one or two lower alkoxy or ditoxyl groups, such as dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-dimethoxybenzyloxycarbonyl; Trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, triisopropylsilyl; diphenylmethylsilyl Le, Zihueni Silyl groups of tri-lower alkylsilyl substituted with one or two aryl groups such as rubutyldilyl, diphenylisopropylsilyl, and phenyldiisopropylsilyl; benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, 0-naphthyl Lower alkyl I / S substituted with 1 to 3 aryl groups such as methyl, diphenylmethyl, triphenylmethylyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 1 , 4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl , 4-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyldiphenylmethyl, bis (2-nitrophenylyl) methyl, Aralkyl groups of lower alkyl substituted with 1 to 3 aryl groups substituted with 1 to 3 aryl groups which are S-substituted, such as lower alkyl, lower alkoxy, nitro, halogen, cyano groups such as piperonyl; or -Dimethylaminomethylene, benzylidene, 4-methoxybenzylidene, 4-nitrobenzylidene, salicylidene, 5-chlorosalicylidene, diphenylmethylene, (5-chloro-2--2-hydroxyphenyl) phenylmethylene Examples thereof include a substituted methylene group which forms such a Schiff base, and furthermore, a fatty acid male acyl group and an aromatic acyl group, most preferably an alkylcarbonyl having 2 to 6 carbon atoms. And an arylcarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms.
R3の定義における 「保護されていてもよい水酸基」 の保護基としては、 反応に おける保護基及び生体に投与する際のプロドラッグ化のための保護基を示し、 例 えば、 前記「脂脑ァシル基」 「芳香族ァシル基」 ；テトラヒドロビランThe protecting group of “optionally protected hydroxyl group” in the definition of R 3 includes And a protecting group for forming a prodrug when administered to a living body, for example, the above-mentioned “lipacyl group”, “aromatic acyl group”;
-2- ィル、 3-ブロモテトラ七ドロピラン- 2- ィル、 4-メトキシテ卜ラヒドロビラ ン- 4-ィル、 テトラヒドロチォピラン- 2- ィル、 4-メトキシテ卜ラヒドロチオビ ラン- 4- ィルのようなテトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニリ US； テトラヒドロフラン- 2- ィル、 テ kラヒドロチ才フラン- 2-ィルのようなテ卜ラ ヒ ロフラニル又はテトラ匕ドロチオフラニル基；前記「シリ JUS」 ；メトキシ メチル、 1, 1-ジメチル -1- メトキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシメチ ル、 イソブロポキシメチル、 ブトキシメチル、 t-ブトキシメチルのような低級ァ ルコキシメチル基、 2-メ卜キシェトキシメチルのような低級アルコキシィヒ低級ァ ルコキシメチル基、 2， 2, 2-トリクロ口エトキシメチル、 ビス（2- クロ口ェ卜キ シ）メチルのようなハロゲンィヒ低級 レコキシメチル等のアルコキシメチル基； 1 -エトキシェチル、 1-メチル -1- メ卜キシェチル、 1- (イソプロボキシ） ェチル のような低級アルコキシ化工チル基、 2, 2, 2-トリクロ口ェチルのようなハロゲン 化工チル基、 2- (フエニルゼレニル） ェチル ' ようなァリールゼレニルイヒェチル の置換ェチル基；前記「ァラルキル基」 ；前記「アルコキシカルボニル基」2--2-yl, 3-bromotetraheptapyran-2-yl, 4-methoxytetrahydroviran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-methoxytetrahydrothiovirane-4-yl Tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiopyranyl US; tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-2-furan-2-yl and the like; tetrahydrofuranyl or tetradrothiofuranyl group; the aforementioned “sili JUS”; methoxy Lower alkoxymethyl groups such as methyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl Such as lower alkoxyoxy lower alkoxymethyl group, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl Lower alkoxylated groups such as 1-ethoxyhexyl, 1-methyl-1-methoxethyl, 1- (isopropoxy) ethyl, and 2,2,2-trichloromethyl A substituted ethyl group such as a halogenated acetyl group or 2- (phenylenylenyl) ethyl '; an “aralkyl group”; an “alkoxycarbonyl group”
；前記「アルケニルォキジカルボ ル基」 ；編己「ァラルキルォキシカルボニル 基」 のような反応における保護基及 ビバ口ィルォキシメチルォキシカルボニル のような生体に投与する際のプロ ヅグ化のための生体内で加水分解され易い 保護基を挙げることができ、 更に好適には、 脂»ァシル基及び芳香族ァシル基 であり、 最も には、 炭素数 2 ¾¾ρ個の；¾レキルカルボニル基及び炭素数 7 乃至 15個のァリールカルボニル基^る。 A protecting group in a reaction such as the above-mentioned “alkenyloxydicarboxy group”; a protecting group in a reaction such as an “aralkyloxycarbonyl group”; Protecting groups which are easily hydrolyzed in vivo for the purpose of carboxylation are more preferable, and are more preferably an aliphatic acyl group and an aromatic acyl group, and most preferably have 2¾¾ρ carbon atoms; A killcarbonyl group and an arylcarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms.
R3の定義における 「保護されていてもよいメルカブト基」 の保護基としては、 通常メルカプトの保護に用いられ のであれば限定はない力^ 好適には、 前記The protecting group of the “optionally protected mercapto group” in the definition of R 3 is not particularly limited as long as it is generally used for protecting mercapto.
「脂肪族ァシル基」 ；前記「芳香族 シル基 J及び前記「ァラルキル基 J を挙げ ることができ、 更に好適には、 脂 fl¾ァシル基及 0 ^香族ァシル基であり、 最も 好適には、 炭素数 2乃至 6個のアルキル力ルポニル基及び炭素数 7乃至 15個のァ リールカルボニル基である。 R3の定義における Γァリー とは、 例えばフエニル、 ナフチルのような炭 素数 6乃至 14個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、 にはフエニル基で ある。 尚、 該基は、 ァリール基の環上に、 1乃至 4個の置換基を有していてもよ く、 斯かる置換基としては、 「ァリール基」 ；ァミノ基；ニトロ基；シァノ基； 後記「低級アルキル基」若しくは前記 Γァラルキル基」で置換されてエステル型 となっていてもよいカルボン酸残基；カルパモイル基；メチルカルバモイル、 ェ チルカルバモイル、 π-プロピル力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 η-ブ チルカルバモイル、 イソブチルカルパモイル、 s-ブチルカルバモイル、 t-ブチル 力ルバモイル、 n-ペンチルカルバモイル、 イソペンチルカルバモイル、 2-メチル ブチルカルバモイル、 ネオペンチルカルバモイル、 n-へキシルカルバモイル、 4- メチルペンチルカルバモイル、 3_メチルペンチルカルバモイル、 2-メチルペンチ ルカルバモイル、 3, 3-ジメチルブチルカルバモイル、 2, 2-ジメチルブチルカルバ モイル、 1, ジメチルブチルカルバモイル、 1, 2-ジメチルブチルカルバモイル、 1， 3-ジメチルブチルカルパモイル、 2, 3-ジメチルブチルカルバモイル、 ジメチル 力ルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジ -n-プロピル力ルバモイル、 ジイソプ 口ピル力ルバモイル、 ジ -n-ブチルカルバモイル、 ジイソプチルカルバモイル、 ジ -S- プチルカルパモイル、 ジ -t- ブチルカルバモイルのような炭素数 1乃至 6 個の直鎖又は分枝鎖アルキル基が置換した低級アルキル基置換力ルバモイル基 (好適には炭素数 1乃至 4個のァ Jレキル基が置換した力ルバモイル基、 更に好適 には、 メチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイルである。 ） ；前記「ハロゲン 原子」 ；後記「低級アルキル基」 ；後記「低級アルキル基」力酸素原子と結合し た 「低級アルコキシ基」 ； トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロ メチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2, 2, 2-トリクロ口 ェチル、 2, 2, 2-トリフルォロェチル、 2-ブロモェチル、 2-クロロェチル、 2-フル ォロェチル、 2, 2-ジブロモェチルのようなハロゲノ低級アルキル基；前記「脂肪 族ァシル基」 ；及びメチレンジ才キシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ のような炭素数 1乃至 4個のアルキレンジォキシ基を挙げること力でき、 好適に は、 低級アルキル基及びハロゲン原子である—。 尚、 「ァリール基」全体として、 窪には、 フ ニル基、 ^アルキル基置換 フエニル基及びハロゲン原子置換フエニル基であり、 更に好適には、 フエニル 基、 メチルフエニル基及びブロムフエニル基であり、 最も好適には、 フエニル 基、 4-メチルフエ二 JUS及び 2-ブロムフエニル基である。 "Aliphatic acyl group"; examples of the above-mentioned "aromatic silyl group J" and the above-mentioned "aralkyl group J"; more preferred are an aliphatic flaxyl group and 0 ^ aromatic acyl group; most preferred An alkyl carbonyl group having 2 to 6 carbon atoms and an arylcarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms. The term “aryl” in the definition of R 3 includes, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl and naphthyl, and is a phenyl group. The group may have 1 to 4 substituents on the ring of the aryl group. Examples of such a substituent include an aryl group; an amino group; a nitro group; a cyano group; A carboxylic acid residue which may be substituted with a “lower alkyl group” or the above-mentioned aralkyl group to form an ester; a carpamoyl group; methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, π-propyl-lubamoyl, isopropyl-lubamoyl, -Butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, s-butylcarbamoyl, t-butylcarbamoyl, n-pentylcarbamoyl, isopentylcarbamoyl, 2-methylbutylcarbamoyl, neopentylcarbamoyl, n-hexylcarbamoyl, 4-methylpentylcarbamoyl , 3_methylpentylcarbamoyl, 2-methylpentylcarbamoy 3,3-dimethylbutylcarbamoyl, 2,2-dimethylbutylcarbamoyl, 1, dimethylbutylcarbamoyl, 1,2-dimethylbutylcarbamoyl, 1,3-dimethylbutylcarbamoyl, 2,3-dimethylbutylcarbamoyl, Dimethyl-powered carbamoyl, getylcarbamoyl, di-n-propyl-powered rubamoyl, diisobutyl pill-powered rubamoyl, di-n-butyl carbamoyl, diisobutyl carbamoyl, di-S-butyl carbamoyl, di-t-butyl carbamoyl A lower alkyl group substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a lubamoyl group (preferably a lubamoyl group substituted with a 1 to 4 carbon atom Are methylcarbamoyl and dimethylcarbamoyl.); The above-mentioned “halogen atom”; "Lower alkyl group" described later "lower alkoxy group" bonded to oxygen atom; trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl A halogeno lower alkyl group such as 2,2,2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-dibromoethyl; the above-mentioned "aliphatic acyl group"; And alkylenedioxy groups having 1 to 4 carbon atoms, such as ethylenedioxy and propylenedioxy, and are preferably lower alkyl groups and halogen atoms. Incidentally, in the "aryl group" as a whole, the depressions are a phenyl group, a ^ alkyl group-substituted phenyl group and a halogen atom-substituted phenyl group, more preferably a phenyl group, a methylphenyl group and a bromphenyl group, most preferably. Are phenyl, 4-methylphenyl JUS and 2-bromophenyl.
ITの定義における 「低級アルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロビル、 ブチル、 イソブチル、 s-ブチル、 t-ブチル、 ペンチル、 イソペン チル、 2-メチルブチル、 ネオペンチル、 1-ェチルブロピル、 へキシル、 4-メチル ペンチル、 3-メチルペンチル、 2-メチレペンチル、 1-メチルベンチル、 3, 3-ジメ チルブチル、 2, 2-ジメチルブチル、 1, 1-ジメチルブチル、 1, 2-ジメチルブチル、 1, 3-ジメチルブチル、 2, 3-ジメチルズチル、 2-ェチルブチルのような炭素数 1乃 至 6の直鎖又は分枝鎖アルキル基を げることができ、 には、 炭素数 1乃至 4の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。  The “lower alkyl group” in the definition of IT includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl , 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylbentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1 Straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as, 3-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl; A chain or branched alkyl group.
本発明の化合物 (I) は、 カルボン酸基がフリー φ場合には、 塩にすることがで き、 そのような塩としては、 好適にはナトリウ^塩、 カリウム塩、 マグネシウム 塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアル力リ土類金属の塩；メチルァ ミン、 ェチルァミン、 モルホリン、 ピぺリジンのような有機塩基の塩；弗ィヒ水素 酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化 素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸 塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフル ォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸 塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン 酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸 塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなァミノ酸塩を挙 げることができる。  The compound (I) of the present invention can be converted into a salt when the carboxylic acid group is free φ, and such a salt is preferably a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt or a calcium salt. Salts of alkali metals or alkaline earth metals such as; salts of organic bases such as methylamine, ethylamine, morpholine, piperidine; hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, iodide Inorganic acid salts such as hydrohalides, nitrates, perchlorates, sulfates, and phosphates such as citrate; methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate Lower alkyl sulfonate, benzene sulfonate, aryl sulfonate such as P-toluene sulfonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleic acid Organic salts such as salts, and glutamates, and amino acids such as aspartate can be given.
本発明の化合物 (I) は、 肝内に不斉炭素を有し、 各々が S配位、 R配位であ る立体異性体が存在するが、 その各々、 或いはそれらの混合物のいずれも本発明 に包含される。  The compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon in the liver, and there are stereoisomers each having S-coordination and R-coordination. Included in the invention.
化合物 (I) において、 な化合物としては、  In compound (I), examples of the compound include:
(1) R1が、 式 (II) を有する基である化合物 (2) が、 水素原子又は式 (II) を有する基である化合物 (1) a compound wherein R 1 is a group having the formula (II) A compound in which (2) is a hydrogen atom or a group having the formula (II)
(3) が、 式 （Π) を有する基であり、 R2が、 水素原子又は式 （II) を有する基 である化^ #1 (3) is a group having the formula (Π), and R 2 is a hydrogen atom or a group having the formula (II).
(4) R3が、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲノメチル基、 アミノ基、 水酸基、 メルカブ卜基又はァリール基であるィヒ合物 (4) A compound wherein R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a halogenomethyl group, an amino group, a hydroxyl group, a mercapto group or an aryl group.
(5) R3が、 水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 水酸基又はァリール基である化 合物 (5) Compounds in which R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group or an aryl group
(6) R3が、 水素原子である化合物 (6) The compound wherein R 3 is a hydrogen atom
(7) Bが、 下記 A群より選択される基により中断されていても良い、 炭素数 1乃 至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン又は炭素数 2乃至 25個の直鎖若しく は分枝鎖ァルケ二レンであるィ匕合物  (7) B may be interrupted by a group selected from the following group A, a linear or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms or a linear or branched alkylene having 2 to 25 carbon atoms. A daring compound that is a branched chain alkenylene
[A群]  [Group A]
式- 0C00-を有する基、 式- 0C0-を有する基、 式- 0-を有する基、 式- S- を有する 基、 式- SS-を有する基、 式- SCO-を有する基、'式- HC0-を有する基、 式- HC00- を有する基及び式- T- (式中、 は低級アルキル基を示す。 ）を有する基。 A group having the formula -0C00-; a group having the formula -0C0-; a group having the formula -0-; a group having the formula -S-; a group having the formula -SS-; a group having the formula -SCO-; -A group having HC0-, a group having the formula -HC00- and a group having the formula -T- (wherein represents a lower alkyl group).
(8) B力 下記 A' 群より選択される基により中断されていても良い、 炭素数 1 乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン又は炭素数 2乃至 25個の直鎖若し くは分枝鎖ァルケ二レンである化合物  (8) B force A linear or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms or a linear or branched chain having 2 to 25 carbon atoms, which may be interrupted by a group selected from the following group A '. Compounds that are branched chain alkenylene
[A* 群] - 式- 0- を有する基、 式- SS-を有する基及び式- T-ぽ中、 R4 は低級アルキル基を 示す。 ）を有する基。 [A * group] - formula - 0-group having the formula - group and the formula have the SS- - in T- Po, R 4 represents a lower alkyl group. ).
(9) Bカ^ 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン又は炭素数 2乃至  (9) B ^ straight or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms or 2 to 2 carbon atoms
25個の直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レンである化合物  25 straight or branched chain alkenylene compounds
を挙げることができる。 本発明の代表的化合物としては、 耀えば、 第 1表に記載する化合物を拳げるこ とができるが、 本発明は、 これらの化合物に限定されるものではない。 Can be mentioned. As typical compounds of the present invention, the compounds listed in Table 1 can be used, but the present invention is not limited to these compounds.
[第 1表- 1]  [Table 1-1]
HH
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Figure imgf000015_0001
化合物番号 R 1 R2
Figure imgf000015_0002
Compound number R 1 R 2
Figure imgf000015_0002
3 - CO (CH2) 4 CH 3■ ■' ' H 3-CO (CH 2 ) 4 CH 3 ■ '' H
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0003
14 - CO (CH2) 15CH3 ■·■,':.■ H 14-CO (CH 2 ) 15CH3 ■■, ':. ■ H
15 -CO (CH2) 16CH3 H ( eHCoCHO— 15 -CO (CH 2 ) 16CH3 H (eHCoCHO—
( S( 3 sCoCHcoCHo —  (S (3 sCoCHcoCHo —
(( BO:COCHOCCH - ((BO: COCHOCCH-
CD S 36 52HCCOH0C0 - ( sp:COCHoc -CD S 36 52HCCOH0C0-(sp: COCHoc-
34一：: sCOH COH - 34-1 :: sCOH COH-
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
5 Five
. 化合物番号 R i R2 Compound number R i R 2
40 -CO (CH2) 8OCO(CB2)4CH3 - H40 -CO (CH 2 ) 8 OCO (CB 2 ) 4 CH 3 -H
41 -CO (CH2) 8OCO(CH2) eCH3 H41 -CO (CH 2 ) 8 OCO (CH 2 ) eCH 3 H
42 -C0(CH2) sOCO (CB2) i,CH3 H42 -C0 (CH 2 ) sOCO (CB 2 ) i, CH 3 H
43 -CO (CH2) lo0H H43 -CO (CH 2 ) lo 0H H
44 -CO (CH2) roOGOQCHa H44 -CO (CH 2 ) roOGOQCHa H
45 -CO (CH2) ioOCOteH5 H45 -CO (CH 2 ) ioOCOteH 5 H
46 -CO (CH2) ioOCOii(CH3) 3 H46 -CO (CH 2 ) ioOCOii (CH 3 ) 3 H
47 -CO (CH2) roOcoica2)5cH3 H
Figure imgf000017_0001
47 -CO (CH 2 ) roOcoica 2 ) 5 cH 3 H
Figure imgf000017_0001
49 - CO (CH2) ,iOCOOCH2CCl3 H49-CO (CH 2 ), iOCOOCH 2 CCl 3 H
50 -CO (CH2) nOCOOG2H5 H50 -CO (CH 2 ) nOCOOG 2 H 5 H
5 1 -CO (CH2) nOCOO iCHa) 5CH3 H5 1 -CO (CH 2 ) nOCOO iCHa) 5CH3 H
5 2 -CO (CH2) 1 IOCOCZHS H5 2 -CO (CH 2 ) 1 IOCOCZHS H
53 -CO (CH2) H53 -CO (CH 2 ) H
54 -CO (CH2) i.OCO (GH2) »2CH3 , H54 -CO (CH 2 ) i.OCO (GH 2 ) » 2 CH 3 , H
55 -CO (CH2) 130C00CH2CCl3 H55 -CO (CH 2 ) 13 0C00CH 2 CCl3 H
56 -CO (CH2) 13OCOO(CH2 H3 H56 -CO (CH 2 ) 13 OCOO (CH 2 H 3 H
57 -CO (CH2) 130C00tCH2) 1SCH3 H57 -CO (CH 2 ) 13 0C00tCH 2 ) 1S CH 3 H
58 -CO (CH2) .3OCO (CH2) 13CH3 H58 -CO (CH 2 ) .3OCO (CH2) 13CH3 H
59 - CO (CH2) 1S0H H 59-CO (CH 2 ) 1S 0H H
-rn (CH,' 11 -rn (CH, '11
6 1 -CO (CH2) lSOCOCH3 ^ H6 1 -CO (CH 2 ) lS OCOCH 3 ^ H
62 -CO (CH2) isOCO (CH2) SCH3 H62 -CO (CH 2 ) isOCO (CH 2 ) S CH 3 H
63 -CO (CH2) 2SH H ¾ 63 -CO (CH 2 ) 2 SH H ¾
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Figure imgf000018_0001
寸 CO 00 〇 CM CO 寸 ID CD 00  Dimension CO 00 〇 CM CO Dimension ID CD 00
CD CD CD CD CD CD 卜 卜 t 卜 1 卜  CD CD CD CD CD CD
)51^ " 望 03 化合物番号 R 1 R2 ) 51 ^ "Nozomi 03 Compound number R 1 R 2
88 -CO (CH2)具 00CH2CC13 H88 -CO (CH 2 ) tool 00CH 2 CC1 3 H
89 -CO (CH2) 2NHCOOCH2C6H5 H89 -CO (CH 2 ) 2 NHCOOCH 2 C 6 H 5 H
90 -CO (CH2) 2 HCOOC(CH3)3 H90 -CO (CH 2 ) 2 HCOOC (CH 3 ) 3 H
9 1 -CO (CH2) 2画 (CH2) 4CH3 H9 1 -CO (CH 2 ) 2 strokes (CH 2 ) 4 CH 3 H
92 -CO (CH2) 2麵 (0M2) 8CH3 H92 -CO (CH 2 ) 2麵 (0M 2 ) 8 CH 3 H
93 -CO (CH2) z HCO (CH2) ,oCH3 H93 -CO (CH 2 ) z HCO (CH 2 ), oCH 3 H
94 -CO (CH2) 2NHCO (CH2) 12CH3 H94 -CO (CH 2 ) 2 NHCO (CH 2 ) 12 CH 3 H
95 -CO (CH2) aNHCO (CH2)20CH3 H95 -CO (CH 2 ) a NHCO (CH 2 ) 20 CH 3 H
96 -CO (CH2) 5 H2 H96 -CO (CH 2 ) 5 H 2 H
97 -CO (CH2) sNHCHa H
Figure imgf000019_0001
97 -CO (CH 2 ) sNHCHa H
Figure imgf000019_0001
99 -CO (CH2) SN(CH3)C2HS H99 -CO (CH 2 ) S N (CH 3 ) C 2 H S H
1 00 -CO (CH2) 5NHC00CH2CC13 H1 00 -CO (CH 2 ) 5NHC00CH 2 CC1 3 H
1 0 1 -CO (CH2) 5画 CH3 H1 0 1 -CO (CH 2 ) 5 strokes CH 3 H
1 02 -CO (CHE] BNHCO (CH2) 2CH(CH3) 2 H1 02 -CO (CHE) BNHCO (CH 2 ) 2 CH (CH 3 ) 2 H
1 03 -CO (CH2) 5NHCO (CH2) 5CH3 H 1 03 -CO (CH 2) 5NHCO (CH 2) 5 CH 3 H
1 04 -CO (CH2) 5NHCO (CH2) 7CH3 H1 04 -CO (CH 2 ) 5 NHCO (CH 2 ) 7CH3 H
1 05 -CO (CH2] 5 HCO (CH2) 9CH3 H1 05 -CO (CH 2 ) 5 HCO (CH 2 ) 9CH3 H
1 06 -CO (CH2] 5NHCO個 2)20CH3 H1 06 -CO (CH 2 ) 5 NHCO 2 ) 20 CH 3 H
1 07 -CO (CH2] nNH2 H1 07 -CO (CH 2 ) nNH 2 H
1 0
Figure imgf000019_0002
丄 1Ten
Figure imgf000019_0002
丄 1
1 09 -CO (CH2] 1 lN (G2HS) 2 H1 09 -CO (CH 2 ) 1 lN (G2HS) 2 H
1 1 0 -CO (CH2 ,,NHC0GCH2CC13 H1 1 0 -CO (CH 2 ,, NHC0GCH 2 CC1 3 H
1 1 1 -CO (CH2 1 x具 OC2H5 H 8 1 1 1 -CO (CH 2 1 x OC 2 H 5 H 8
化合物番号 R 1 R2 Compound number R 1 R 2
1 12 -CO (CH2) !,NHCO (CH2) 3CH3 H1 12 -CO (CH 2 )!, NHCO (CH 2 ) 3 CH 3 H
1 13 -CO (CH2) w HCOiM nCHa H1 13 -CO (CH 2 ) w HCOiM nCHa H
1 14 -CO (CH2) nNHCO(CH2)2oCH3 H
Figure imgf000020_0001
1 14 -CO (CH 2 ) nNHCO (CH 2 ) 2 oCH 3 H
Figure imgf000020_0001
1 16 -CO (CH2) i5 HCOOCH2CCl3 H1 16 -CO (CH 2 ) i 5 HCOOCH 2 CCl 3 H
1 17 -CO (CH2) i5 HCO(CH2)zCH3 H1 17 -CO (CH 2 ) i 5 HCO (CH 2 ) z CH 3 H
1 18 -CO (CH2) i5NHC0(CH2)5CH3 H1 18 -CO (CH 2 ) i 5 NHC0 (CH 2 ) 5 CH3 H
1 1 9 -CO (CH2) IBNHCO (CH2) ,2CH3 H
Figure imgf000020_0002
1 1 9 -CO (CH 2 ) IBNHCO (CH 2 ), 2 CH 3 H
Figure imgf000020_0002
122 - CO (CH2) 2S (CH2) 5CH3 H122-CO (CH 2 ) 2S (CH2) 5CH3 H
123 -CO (CH2) 2S (CH2) 2CH (CH3/ 2 H123 -CO (CH 2 ) 2S (CH2) 2CH (CH3 / 2 H
124 - CO (CH2) 2S (CH2) 8CH3 H124-CO (CH 2 ) 2S (CH2) 8CH3 H
125 -CO (CH2) 2S (CH2) 9CH3 H
Figure imgf000020_0003
125 -CO (CH 2 ) 2S (CH2) 9CH3 H
Figure imgf000020_0003
128 -CO (CH2) 15 CH2G6H5 H128 -CO (CH 2 ) 15 CH2G6H5 H
129 -CO (CH2) 15 (CIl2 2CH (CH3) C2H5 H129 -CO (CH 2 ) 15 (CIl2 2CH (CH3) C2H5 H
130 -CO (CH2) (CH2) 5CH3 H130 -CO (CH 2 ) (CH2) 5CH3 H
1 3 1 -CO (CH2) (CH2) 7CH3 H1 3 1 -CO (CH 2 ) (CH2) 7CH3 H
132 -CO (CH2)
Figure imgf000020_0004
(CH2) 5CH3 H132 -CO (CH 2 )
Figure imgf000020_0004
(CH2) 5CH3 H
133 -CO (CH2) 7 (CH=CHCHz) 2 (CH2) 3CH3 H133 -CO (CH 2 ) 7 (CH = CHCHz) 2 (CH2) 3CH3 H
134 -CO (CH2) 7 (GH-CHCHa) 3CH3 H134 -CO (CH 2 ) 7 (GH-CHCHa) 3CH3 H
135 - CO (CH2)
Figure imgf000020_0005
3 (CH2) 3CH3 H 9 135-CO (CH 2 )
Figure imgf000020_0005
3 (CH2) 3CH3 H 9
化合物番号 R 1 R2 Compound number R 1 R 2
1 36 -CO (CH2) 7CH=CHCH2 (CH=CH) 2- (CH2) 3CH3 H
Figure imgf000021_0001
1 36 -CO (CH 2 ) 7 CH = CHCH 2 (CH = CH) 2- (CH 2 ) 3 CH 3 H
Figure imgf000021_0001
139 -CO (CH2) 5Br H139 -CO (CH 2 ) 5 Br H
140 -C0(CH2) 10Br H
Figure imgf000021_0002
140 -C0 (CH 2 ) 10 Br H
Figure imgf000021_0002
化合物番号 Ri = R2 Compound number Ri = R 2
143 - CO (CH2) 3CH3 143-CO (CH 2 ) 3 CH 3
144 -CO (CH2) 4GH3 144 -CO (CH 2 ) 4 GH 3
145 -co (cii2) 6C¾ 145 -co (cii 2 ) 6 C¾
146 - CO (CH2) 8CH3 146-CO (CH 2 ) 8 CH 3
147 -CO-(CH2i ,0CH3 147 -CO- (CH 2 i, 0 CH 3
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0003
149 -CO(CH2) ,l¾
Figure imgf000021_0004
149 -CO (CH 2 ), l¾
Figure imgf000021_0004
1 52 -CO (CH2) l5CH3 1 52 -CO (CH 2 ) l5 CH 3
1 53 -CO (CH2) l6CH3
Figure imgf000022_0001
1 53 -CO (CH 2 ) l6 CH 3
Figure imgf000022_0001
0030 9 I Λ "0030 9 I Λ "
HO LT 化合物番号 HO LT Compound number
178 -CO (CHZ) 15OiOOGH2CCl3 178 -CO (CH Z ) 15 OiOOGH 2 CCl 3
179 -CO (CH2) 2SSC2H5 179 -CO (CH 2 ) 2 SSC 2 H 5
180 -CO (CH2) aSSCHzCeHs 181 -CO {CRz) 5 180 -CO (CH 2 ) aSSCHzCeHs 181 -CO (CRz) 5
182 -CO (CH2) 5SSC2H5 ' 183 -co (CH2) sseo (CH2) SCHS
Figure imgf000023_0001
 182 -CO (CH 2) 5 SSC 2 H 5 '183 -co (CH 2) sseo (CH 2) SCHS
Figure imgf000023_0001
186 -CO£(C¾) , rSgO (CHZ) 3CH3 187 -COGH2丽 ' 186 -CO £ (C¾), rSgO (CH Z ) 3 CH 3 187 -COGH 2丽 '
188 -CO (CHzlA  188 -CO (CHzlA
189 -CO (GH2) 2ΜϋΗ3 189 -CO (GH 2 ) 2 ΜϋΗ 3
190 -CO(CH2)2N(C2H5)2 191 -CO(CH2)2N(CH3)C2Hs 190 -CO (CH 2 ) 2 N (C 2 H 5 ) 2 191 -CO (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) C 2 H s
192 -C0(CH2)¾«:00CH2CCl3 193 -CQ (CH2) 5 i ; 192 -C0 (CH 2 ) ¾ «: 00CH 2 CCl3 193 -CQ (CH 2 ) 5 i;
194 - CO (CH 寒 3 194-CO (CH cold 3
195 - CO (CH2 , »2H5) 2 196 -COlCHzUNKCOOCHzCCla 197 -CO (CH2) ΒΝΚΟ (CH2) rEia 198 -CO (CH2) , 195-CO (CH 2 , »2H 5 ) 2 196 -COlCHzUNKCOOCHzCCla 197 -CO (CH 2 ) ΒΝΚΟ (CH 2 ) rEia 198 -CO (CH 2 ),
199 - CO'(CH2) C00CH2CC13 200 -CO (CH2) , , iC0 (CH2) 3CH3 201 - CO (GH2) 13铺2 化合物番号 FT-R2 199-CO '(CH 2 ) C00CH 2 CC1 3 200 -CO (CH 2 ),, iC0 (CH 2 ) 3 CH 3 201-CO (GH 2 ) 13铺2 Compound number FT-R 2
202 . -C0(CH2)i9 HC00CH2CCl3 202 .-C0 (CH 2 ) i9 HC00CH 2 CCl 3
203 -C0(CH2)19NHCO(CH2) 2CH3 203 -C0 (CH 2 ) 19 NHCO (CH 2 ) 2 CH 3
204 -CO (CH2)i9NHCO(CH2) 5CH3 204 -CO (CH 2 ) i 9 NHCO (CH 2 ) 5 CH 3
205 -CO (CH2) 2SCH3 205 -CO (CH 2 ) 2 SCH 3
206 -CO (CH2) i iSCHa 206 -CO (CH 2 ) i iSCHa
207 -CO (CH2)i,S(CH2)2CH3 207 -CO (CH 2 ) i, S (CH 2 ) 2 CH3
208 -CO (CH2)iiS(CH2)ioCH3 208 -CO (CH 2) iiS ( CH 2) ioCH 3
209 -CO (CH2)rCH=CH(CH2) 5CH3 209 -CO (CH 2 ) rCH = CH (CH 2 ) 5 CH 3
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
21 1 -CO(CH2)9CH=CH(CH2} 5CH3 21 1 -CO (CH 2 ) 9 CH = CH (CH 2 } 5 CH 3
212 . - -CO (CH2) 7 (CH=CHCH2) 2 (CHz) 3CH3 212 .- -CO (CH 2 ) 7 (CH = CHCH 2 ) 2 (CHz) 3CH3
213 -CO (CH2) (CH=CHCH2) 3 (CH2) 3CH3 213 -CO (CH 2 ) (CH = CHCH 2 ) 3 (CH 2 ) 3CH3
214 -CO (CH2) 5 Br214 -CO (CH 2 ) 5 Br
Figure imgf000024_0002
上記例示化合物のうち、 な化合物としては、 2， 3， 5， 7, 9， 10 1， 12， 13， 14， 15， 16， 17， 24, 26， 28， 29， 324， 38， 43， 45, 46， 47, 48， 51， 53, 56, 59, 604, 65, 66, 67, 72, 74, 75, 77, 80， 84， 85, 86 7, 88, 96， 100, 104， 107， 1 10， 1 12, 1 15, 16, 1 17, 1 18, 120， 126， 127, 128, 130, 13132， 133, 135, 139， 141, 148, 149， 150, 15152， 153, 154， 158, 160， 162, 163, 165, 166 67, 168, 172, 173, 177, 180， 185, 193, 19495， 198, 199, .200, 206, 207, 209, 210, 21 1 213及び 215の化合物を挙げることができる。
Figure imgf000024_0002
Among the above exemplified compounds, examples of the following compounds are 2, 3, 5, 7, 9, 101, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 26, 28, 29, 324, 38, 43, 45, 46, 47, 48, 51, 53, 56, 59, 604, 65, 66, 67, 72, 74, 75, 77, 80, 84, 85, 86 7, 88, 96, 100, 104, 107 , 1 10, 1 12, 1 15, 16, 1 17, 1 18, 120, 126, 127, 128, 130, 13132, 133, 135, 139, 141, 148, 149, 150, 15152, 153, 154, 158, 160, 162, 163, 165, 166 67, 168, 172, 173, 177, 180, 185, 193, 19495, 198, 199, .200, 206, 207, 209, 210, 21 1 213 and 215 compounds can be mentioned.
更に、 好適な化合物としては、 10， 11, 12， 13， 14， 15， 16， 59, 60, 74, 75, 84, 96, 107, 115， 116， 117, 118, 126, 127， 128, 130， 131， 132， 139， 141， 151, 172, 173, 177, 180, 185， 206, 213及び 215 の化合物を挙げることができる。  Further, preferred compounds include 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 59, 60, 74, 75, 84, 96, 107, 115, 116, 117, 118, 126, 127, 128, 130, 131, 132, 139, 141, 151, 172, 173, 177, 180, 185, 206, 213 and 215 compounds.
最も好適なィヒ合物としては、 10, 11， 12， 13, 14， 15， 16， 59, 115， 117， 130, 141， 151， 177及び 215の化合物を 挙げることができる。 The most preferred compounds include the compounds of 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 59, 115, 117, 130, 141, 151, 177 and 215.
本発明のグリゼオール酸類緣体は、 以下に記載する方法によつて製造すること ができる。 The glyceolic acid derivative of the present invention can be produced by the method described below.
H H
Figure imgf000026_0001
上記式中、 R1及び R2は前記と词意義を示し、 R5は、 メチリデン、 ェチリデン、 イソプロピリデンのような低級アルキリデン基；ベンジリデンのようなァラルキ リデン基又はメ卜キシェチリデン、 エトキシェチリデンのようなアルコキシェチ リデン のジヒドロキシ基の保護基を拳げることができ、 には、 低級アル キリデン基であり、 更に好適には、 イソプロピリデン基である。
Figure imgf000026_0001
In the above formula, R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 5 is a lower alkylidene group such as methylidene, ethylidene and isopropylidene; an aralkylidene group such as benzylidene or methoxylethylidene; The protective group for the dihydroxy group of the alkoxyethylidene such as can be modified, and is a lower alkylidene group, more preferably an isopropylidene group.
R6は、 カルボキシ基の保護基を示し、 例えば、 前記「低級アルキル基」 ；前記 「ハロゲノ低級アルキル基」 ；前記「ァラルキル基」等の反応における ルボキ シ基の保護基を挙げることができ、 には， ハロゲノ低級アルキル基及びァラ ルキル基であり、 更に好適には、 2, 2, 2二卜リクロロェチル、 2-ブロモェチル及び ベンツヒドリルである。 R 6 represents a protecting group for a carboxy group, and examples thereof include a protecting group for a ruboxyl group in a reaction such as the “lower alkyl group”; the “halogeno lower alkyl group”; and the “aralkyl group”. Are halogeno lower alkyl groups and aralkyl groups, and more preferably, 2,2,2 trichloroethyl, 2-bromoethyl and benzhydryl.
第 1工程は、 原料化合物であるグリゼオール酸 (1) の 7 '位水酸基と 9 '位カルボ キシル基を、 常法に従って、 溶媒の ^は非 ¾ に、 酸雖の雜下、 保護 基で保護し、 化合物 (2) を製造する工程である。 In the first step, the 7'-position hydroxyl group and the 9'-position carboxy group of the raw material compound griseol acid (1) were This is a process for producing a compound (2) by protecting a xyl group with a protecting group under the same conditions as that of a solvent except for ^ in a solvent according to a conventional method.
この工程においては、 硫酸銅、 硫酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 モレキユラ 一シーブのような脱水剤を用いたり、 共沸を利用して水を除きながら行なうこと もできる。  In this step, it is also possible to use a dehydrating agent such as copper sulfate, sodium sulfate, calcium carbonate, or molecular sieve, or to remove water using azeotropic distillation.
保護化工程に用いられる試薬とし: rは、 ホルムアルデヒド、 ァセ卜アルデヒ ド、 ァセトンのような低級アルキルカルボニル化合物；ベンズアルデヒドのよう なァリ一ルカルポニル化合物又はトリメチルオル卜ギ酸エステル、 トリェチルォ ルトギ酸エステルのような低級アルキルオル卜ギ酸エステルを拳げることがで き、 好適には、 低級アルキルカルボニル化合物であり、 更に好適にはアセトンで ある。  The reagents used in the protection step are as follows: r is a lower alkylcarbonyl compound such as formaldehyde, acetate aldehyde or acetone; an arylcarbonyl compound such as benzaldehyde or a trimethyl orthoformate or triethyl orthoformate; A lower alkyl orthoformate can be obtained, preferably a lower alkylcarbonyl compound, and more preferably acetone.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭ィヒ水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水 素類；酢酸ェチルのようなエステル類；エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 ジメトキシェタンのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 n-プロ パノール、 イソプロパノール、 π-ブタノール、 イソブタノール、 イソアミルアル コールのようなアルコ—リレ類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ うなスルホキシド類；アセトンのようなケトン類を挙げることができ、 保護化試 薬としてァセ卜ンカ使用される場合には、 溶媒を兼ねてァセトンが用いられる。 使用される酸触媒としては、 通常め反応において酸触媒として使用されるもの であれば特に限定はなレヽが、 好適には塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸のよう な無機酸又はパラトルエンスルホン酸、 トリフルォ 酢酸、 トリフルォロメタン スルホン酸のような有機酸等のブレンステヅ ド酸、 或いは、 塩化亜鉛、 四塩化ス ズ、 ポロン卜リク口リド、 ポロントリフ口リド、 ポロントリプロマイドのような ルイス酸をあげることができ、 好適にはブレンステッド酸であり、 更に好適に は、 有機酸であり、 最も には有機強酸である。 反応温度は- if)乃至 looでで行なわれるが、 好適には、 ο 乃至室温であり、 反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物又は使用される溶媒、 酸触媒の種類によ つて異なるが、 通常 10分間乃至 3日間である。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride Halogenated hydrocarbons such as ethyl form; esters such as ethyl acetate; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, π Alcohols such as butanol, isobutanol and isoamyl alcohol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; ketones such as acetone. Protective reagents When used § Se Bok Lanka and the Aseton is used also as a solvent. The acid catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used as an acid catalyst in the reaction. Preferably, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid or the like is used. Blenstead acids such as organic acids such as paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid; or zinc chloride, tin tetrachloride, polon tricyclide, polontriff, and polontripromide. Lewis acids can be mentioned, preferably Bronsted acids, more preferably organic acids, and most preferably strong organic acids. The reaction temperature is from −if to loo, preferably from ο to room temperature, and the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound or the solvent used, and the type of acid catalyst. Usually 10 minutes to 3 days.
反応終了後、 本反応の目的化合物 (2) は常法に従って、 反応混合物から採取で きる。 例えば、 反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 溶剤を留 去することによって得られる。得られた目的化合物は' ならば、 常法、 例えば 再結晶、 再 又はクロマトグラフィー等によって更に精製できるが、 に は、 炭酸ナトリウム、 炭酸カルシウムのようなアルカリ金属炭 ；炭酸水素ナ トリゥム、 炭酸水素力リゥムのようなアル力リ金属炭酸水^；水素化リチウ ム、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物；水酸化 ナトリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物 等の有機溶媒に不溶性の塩基を用いて中和し、 不勵を瀘去した後、 溶媒を留去 する操作をするのみで、 特に単離精製することなく、 第 2工程に付される。  After completion of the reaction, the target compound (2) of this reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, recrystallization or chromatography, etc., but includes: alkali metal charcoals such as sodium carbonate and calcium carbonate; sodium hydrogencarbonate, hydrogencarbonate Alkali metal carbonate such as lithium hydride; lithium hydride, sodium hydride, aluminum hydride such as hydrogen hydride; sodium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide Neutralization with a base insoluble in organic solvents such as alkali metal hydroxides, and filtration of the unpromoted compounds, followed by distilling off the solvent. Attached to
第 2工程は、 ィ匕合物 (2) の 8 '位カルボキシ基を、 常法に従ってエステル化し、 化合物 (3) を製造する工程である。  The second step is a step of esterifying the carboxy group at the 8′-position of the compound (2) according to a conventional method to produce the compound (3).
例えば、 ジフエ二ルジァゾメタンを用いて 8 '位のカルボキシ基をジベンツヒド リルエステルィヒする場合には、 アセトンのようなケトン類の溶媒中、 好適には、 -10乃至 100 °Cで、 2乃至 17時間かけて実施される。  For example, in the case of dibenzhydrylesterification of the carboxy group at the 8′-position using diphenyldiazomethane, the reaction is preferably carried out in a ketone solvent such as acetone, preferably at -10 to 100 ° C., for 2 to 17 hours. Will be implemented.
尚、 第 1工程終了後、 生成物は単離し、 又は単離することなく、 第 2工程にお いて使用できるが、 単離することなく、 第 1工程に引き続き本工程を実施し、 第 1工程で使用された溶媒をそのまま用いて実施すると好結果が得られる。  After the completion of the first step, the product can be isolated or used without isolation in the second step, but without isolation, this step is carried out following the first step, Good results can be obtained by using the solvent used in the step as it is.
第 3工程は、 化合物 (3) の 2 '位水酸基を、 "^式 R3-B-C0-Xを有する化合物In the third step, the 2′-hydroxyl group of the compound (3) is replaced with “^ a compound having the formula R 3 -B-C0-X
(式中、 R3及び Bは前記と同意義を示し、 Xは、 例えば、 前記「ハロゲン原子」 ；メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシのような低級アルカンスル ホニルォキシ基； トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 ペンタフルォロェタン スルホニルォキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルォキシ基；ベンゼン スルホ二ルォキシ、 P-トルエンスルホニルォキシのようなァリールスルホニルォ キシ基等の脱離基を示す。 ） 又は一般式 R3- B- C0-0-C0-B-R3 を有する化合物 （式 2:7 中、 R3及び Bは前記と同纖を示 ；) と反応させるか、 或は、 (Wherein, R 3 and B have the same meanings as described above, and X is, for example, the aforementioned “halogen atom”; a lower alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; trifluoromethanesulfonyloxy) And a leaving group such as a halogeno lower alkane sulfonyloxy group such as pentafluorofluorosulfonyloxy; an arylsulfonyloxy group such as benzene sulfonyloxy and P-toluenesulfonyloxy. wherein R 3 - B- compounds with C0-0-C0-BR 3 (wherein In 2: 7, R 3 and B represent the same fiber as above;) or react with
"^式 R3-B-C00Hを有するカルボン ffii匕合物 (式中、 R3及び Bは前記と同意義を 示す。 ） を、 縮合剤 （好適には、 ジシクロへキシ イミド (DCC) 、 Ν, Ν' - カルボ ジイミダゾ一ル (CDI) 、 ジフエニル ホリリ ί Τジド（DPPA)、 トヒドロキシベン ゾトリアゾ一ル (H0BT)、 Ν-ヒドロキ -5- ノルボルネン -2, 3- ジカルボキシイミ ド（H0NB)や ェチル -3- (3-ジメチル: ^ミノブ Ώピル） カルポジイミド（EDAPC) ) の存在下に反応させ、 ヱスチル化し、 次いで、 7 '位水酸基の保護基、 8 '位カルボ キシ基の保護基及び 9 '位カルボキシ寡の保護基を除去し、 更に所望により、 R 3 基中の 「保護されていてもよいアミ^ J 、 「保護されていてもよい水酸基」及 び/又は 「保護されていてもよいメルカプト基 i:の保護基を除去 、 本願発明の 化合物 (4) を製造する工程である。 "^ Carboxylic ffii匕合having a formula R 3 -B-C00H (wherein, R 3 and B. Of the same significance as described above) and a condensing agent (preferably, carboxymethyl imide dicyclohexyl (DCC), Ν, Ν'-Carbo diimidazole (CDI), diphenyl holidine (DPPA), trihydroxybenztriazole (H0BT), Ν-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide (H0NB) ) And ethyl-3- (3-dimethyl: ^ minobopyl) carpoimide (EDAPC))), and then distylated, followed by 7'-hydroxyl protecting group and 8'-carboxy protecting group. and 9 'positions removing the protecting group of the carboxy widow, the further optionally, may be "protected in R 3 groups Ami ^ J, is an optionally" protected hydroxyl group "及beauty / or" protected The protecting group of the mercapto group i: may be removed to produce the compound (4) of the present invention. That.
使用される溶媒としては、 反応を ii害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適にほ、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンのよう なハ口ゲン化炭化水素類又はべンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類であ る。 '  The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, it is preferably a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or dichloroethane or benzene. And aromatic hydrocarbons such as toluene. '
反応温度は、 -10乃至 100 °Cまで特に限定はないが、 好適には、 室温で実施さ れ、 反応時間は、 反応温度等によづて異なる力 例えば、 室 で実施した場合に は 1乃至 17時間である。  The reaction temperature is not particularly limited from −10 to 100 ° C., but the reaction is preferably carried out at room temperature, and the reaction time is different depending on the reaction temperature or the like.For example, when the reaction is carried out in a room, it is 1 hour. ~ 17 hours.
7 '位水酸基と 9 '位力ルボキシ基の^ Sを除去する工程は、 溶媒の存在又は非 存在下に、 酸触媒の 下に実施さ《る。 ^ 、  The step of removing ^ S of the 7'-hydroxyl group and the 9'-hydroxyl group is carried out in the presence or absence of a solvent in the presence of an acid catalyst. ^,
使用される溶媒としてゆ、 応を陋害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 姆適に 、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭ィヒ水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭ィヒ水 素類；酢酸ェチル、 酢酸プ ピル ようなエ ？:ル類；エーテル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタン!のような ーテル類；メタノール、 エタ ノール、 n-プロパノール、 イソプロパノール、 n-ブタノール、 イソブタノール、 ィソァミルアルコールのようなアル 一ル類；ジメチルボルムアミド、 ジメチル ァセ卜アミド、 へキサメチルホスホ ft卜リアミドのようなアミド類；ジメチルス ルホキシドのようなスルホキシド類及びァセトンのようなケトン類を挙げること 力 Sできる。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not detract from the reaction and dissolves the starting material to some extent. However, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated carbons, such as methylene chloride and black form; d, such as ethyl acetate and propyl acetate : Alcohols; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane !; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, isomayl alcohol Amides such as dimethylboramide, dimethylacetamide, hexamethylphospho fttriamide; Examples include sulfoxides such as rufoxide and ketones such as acetone.
使用される酸触媒としては、 通常の反応において酸触媒として使用されるもの であれば特に限定はないが、 好適には塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸のよう な無機酸又はパラトルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタン スルホン酸、 クェン酸のような有機酸等のブレンステツド酸の水溶液を挙げるこ と力 Sでき、 には、 ブレンステッド酸め水溶液であり、 更に には、 有機酸 の水溶液であり、 最も好適にはトリフルォロ酢酸の水溶液である。  The acid catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a usual reaction, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, or perchloric acid, or paraacid. An aqueous solution of Brnsted acid, such as an organic acid such as toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or citric acid, can be cited as an aqueous solution of Brønsted acid. An aqueous solution of an acid, most preferably an aqueous solution of trifluoroacetic acid.
反応温度は、 -10乃至 100てで行なわれるが、 好適には、 0 ec乃至室温であ り、 反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物又は使用される溶媒、 酸触媒の種類 によって異なる力 通常、 10分間乃至 1日間である。 The reaction temperature is carried out at -10 to 100 hands, preferably, 0 e Ri c to room temperature der, the reaction time varies mainly on the reaction temperature, solvent raw material compound or using, by the type of acid catalyst Force Usually 10 minutes to 1 day.
又、 酸触媒を用いず、 メタノール、 エタノールのような ^アルコール中又は アセトン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリルのような水と混和 し得る溶媒中で、 単に加熱、 又は PHを 1乃至 7に調節した緩衝液と共に加熱する ことによつても、 保護基の除去は可能である。  Also, without using an acid catalyst, simply heating in an alcohol such as methanol or ethanol or in a water-miscible solvent such as acetone, tetrahydrofuran, dioxane, or acetonitrile, or buffering by adjusting the pH to 1 to 7. Protecting groups can also be removed by heating with a liquid.
この場合に、 反応温度は、 特に限定はないが、 好適には、 用いる溶媒の沸点で あり、 反応時間は、 例えば、 メタノールを溶媒として用いる場合には、 1乃至 20 時間である。  In this case, the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably the boiling point of the solvent used, and the reaction time is, for example, 1 to 20 hours when methanol is used as the solvent.
8'位カルボキシ基の保護基の除去は、 その種類によって異なるが、 一般にこの 分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施される。  The removal of the protecting group for the carboxy group at the 8'-position varies depending on the type, but is generally carried out as follows by a method well known in the art.
カルボキシ基の保護基として、 皿アルキル基又はァリ一ル基を使用した場合 には、 酸又は塩基で処理することにより除去することができる。  When an alkyl group or aryl group is used as a protecting group for a carboxy group, it can be removed by treating with an acid or a base.
使用できる酸としては、 塩酸、 硫酸、 燐酸、 臭化水素酸が用いられ、 使用でき る塩基としては、 化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はな いが、 好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 水酸化ナ卜リゥム、 水酸化力リゥムのようなアル力リ金属水酸化物又は濃アンモ ニァーメタノールを用い!:実施される。 尚、 塩基による加水分解では異性化が起 こること力 Sある。 使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用されるもの であれば特に限定はなく、 水又は水とメタノール、 エタノール、 n—ブロパノー ルのようなアルコール類若しくはテ卜ラヒド口フラン、 ジォキサンのようなエー テル類のような有機溶媒との混合翁^ ¾ί¾である. ? 反応^ g及び反応時間は出 発物質及び用いる塩基等によって異なり特に限 はないが、 副反応を抑制するた めに、 好適には、 0乃至 150 で、 1乃至 10時間で行われる。 Acids that can be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid. There are no particular limitations on the base that can be used as long as it does not affect the other parts of the compound. Is carried out using alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium hydroxide, alkaline metal hydroxides such as hydroxylated realm or concentrated ammonia methanol !. It should be noted that hydrolysis with a base has the power to cause isomerization. Solvents used are those used in normal hydrolysis reactions There is no particular limitation as long as it is mixed with water or an organic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, or ethers such as furan and dioxane. it.? is not particularly limited depends on the reaction ^ g and the reaction time Departure material and base used and the like, in order was suppress side reactions, suitably at 0 to 150, rows 1 to 10 hours Will be
カルボキシ基の保護基がベンツヒドリルのようなジァ ール置換メチル基であ る場合には、 通常^ tt^ftTで除去さ る。 使用される反応溶媒としては、 ffil にはァニソ―ルのような芳香族炭化 素類がよく、靡としては、 にはトリフ ルォロ酢酸のようなフ、ソ龍換有機酸が用いられる。 反応温度は、 -10乃至 100 °Cまで特に限定はないが、 好適には室温であり、 反5時間は、 30分乃至 17時間で ある。  When the protecting group for the carboxy group is a dial-substituted methyl group such as benzhydryl, it is usually removed with ^ tt ^ ftT. As the reaction solvent to be used, ffil is preferably an aromatic hydrocarbon such as anisol, and the most commonly used is a sulfur or sulphated organic acid such as trifluoroacetic acid. The reaction temperature is not particularly limited from −10 to 100 ° C., but is preferably room temperature, and the reaction time for 5 hours is 30 minutes to 17 hours.
カルボキシ基の保護基がァラルキル基又はハロゲノ低級アルキル基である場合 には、 通常、 還元剤と接触させることにより^ ¾することができる。 使用される 還元剤としては、 カルボキシ基の保靄基がハロゲノ igitアルキル基である場合に は、 亜鉛一酢酸力 であり、 ァラルキル基である場合には、 パラジウム炭素、 白金のような触媒を用い接触還元を行なうカゝ、 叉は、：硫ィ匕カリウム、 硫化ナ卜リ ゥムのようなアル力リ金属硫化物を用いて実施される。 反応は溶媒の存在下に行 なわれ、 使用される溶媒としては傘威応に関与しないものであれば特に限定はな いが、 メタノール、 エタノールのようなアルコー 類；テトラ,ヒドロフラン、 ジ ォキサンのようなエーテル類；酢酸のような脂肪 はこれらの有機溶媒と水と の混合溶媒が好適である。 反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる還元剤等 によって異なるが、 好適には、 0 °C ¾ 温付近で、 5分乃至 12時間である。 カルボキシ基の保護基がアルユキ メチル基である場合には、 通常、 酸で処理 することにより除去することができる。 使用される酸としては、 には、 塩 酸、 酢酸、 硫酸又は P-トルエンスルホン酸等である。 反応は溶媒の存在下に行な われ、 使用される溶媒としては、 本 応に関与しないものであれば特に限定はな レ、が、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、 ジ ォキサンのようなエーテル類又はこ itらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ る。 反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる酸の種類等によって異なるが、 SK には、 0乃至 5(ΤΌで、 10分乃至 18時間である。 When the protecting group for the carboxy group is an aralkyl group or a halogeno lower alkyl group, the protecting group can usually be obtained by contacting with a reducing agent. When the carboxy group is a halogeno-igit alkyl group, the reducing agent used is zinc monoacetic acid.When the aralkyl group is a aralkyl group, a catalyst such as palladium carbon or platinum is used. The catalytic reduction is performed by using an alkaline metal sulfide such as potassium sulfate or sodium sulfide. The reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the process. Alcohols such as methanol and ethanol; tetra, hydrofuran, and dioxane For such ethers; for fats such as acetic acid, a mixed solvent of these organic solvents and water is preferred. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the reducing agent used, and the like, but are preferably around 0 ° C. and 5 minutes to 12 hours. When the protecting group for the carboxy group is an alkylmethyl group, it can be usually removed by treating with an acid. Examples of the acid used include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and P-toluenesulfonic acid. The reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol and ethanol; and alcohols such as tetrahydrofuran and dioxane Preferred are ethers or a mixed solvent of these organic solvents and water. You. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material and the kind of the acid to be used, etc., but for SK, it is 0 to 5 (ΤΌ, 10 minutes to 18 hours)
又、 カルボキシ基の保護基の除去のため、 常法に従って、 アンモニア処理する と、 アミド化することもできる。  In addition, amidation can be carried out by ammonia treatment according to a conventional method to remove a protecting group for a carboxy group.
尚、 所望により、 常法に従って、 上言胜成したカルボン酸化^！を、 水と酢酸 ェチルのような水と混和しない有機溶媒との混合溶媒に溶かし、 炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液、 炭酸力リゥム水溶液のようなアル力リ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩 の水溶液を、 （TC乃 M 温下に加え、 pH7付近とし、 析出した沈殿を瀘取するこ とによりアルキル金属塩を形成することができる。  In addition, if desired, the above-described carboxylation ^! Is dissolved in a mixed solvent of water and an organic solvent immiscible with water, such as ethyl acetate, and an aqueous solution of an alkali metal carbonate or bicarbonate such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution or an aqueous carbonated water solution. Is added to the solution at the temperature of (TC-M) to adjust the pH to around 7, and the deposited precipitate is collected by filtration to form an alkyl metal salt.
更に、 このようにして製造した塩、 又は、 カルボン酸化合物をテ卜ラヒドロフ ランのようなエーテル類又は N，N-ジメチルホゾレムアミド、 ジメチルスルホキシ ド、 へキサメチルホスホロトリアミド、 卜リエチルホスフエ一卜のような極性溶 媒類に溶解し、 2当量のトリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミンのような有 機塩基、 ナトリウムヒドリドのような水素化アル力リ金属類又は炭酸水素ナ卜リ ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭^若しくは重炭 酸塩を反応させることによって生成した塩を使用し、 これにァセトキシメチルク ロリド、 プロピオニルォキシメチルブロミドのような脂肪族ァシルォキシメチル ハライド類； 1-メ卜キシカルボニルォキシェチルクロリド、 1-エトキシカルボ二 ルォキシェチルイオダィドのような 1-低級アルコキシカルボニルォキシェチルハ ライド類；フタリジルハライド類、 （2- ォキソ -5-メチル -1, 3- ジォキソレン- 4 - ィル） メチルハライド類及び 4-ァセトキシベンジルハライド類を反応させるこ とにより、 生体内で加水分解されやすいカルボキシ基の保護基で保護されたエス テル体を製造することができる。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ特に 限定はないが、 好適には、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホスホロトリアミド、 卜リエチルホスフエ一卜のような極' I"生溶媒を 使用する。 反応温度及び反応時間は、 出発物質、 反応溶媒及び反応試薬の種類に よって異なる力^ 好適には、 0乃至 100 °Cで、 0.5乃至 10時間反応させる。  Further, the salt or the carboxylic acid compound produced in this manner is converted into an ether such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylfosolemamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphorotriamide, triethylphosphene. Dissolved in a polar solvent such as ethanol, 2 equivalents of organic bases such as triethylamine and dicyclohexylamine, metal hydrides such as sodium hydride or sodium bicarbonate, sodium carbonate And salts formed by the reaction of alkali metal carbon or bicarbonate, such as potassium carbonate, with aliphatic acyloxy, such as acetomethyl chloride and propionyloxymethyl bromide. Methyl halides; 1-methoxycarbonyloxylethyl chloride, 1-ethoxycarboxyloxoche 1-lower alkoxycarbonyloxyshetyl halides such as tyl iodide; phthalidyl halides, (2-oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl) methyl halides and 4-acetoxy By reacting benzyl halides, an ester form protected with a carboxy-protecting group which is easily hydrolyzed in vivo can be produced. The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but is preferably a polar solvent such as Ν, Ν-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphorotriamide, or triethyl phosphite. The reaction temperature and the reaction time are different depending on the type of the starting material, the reaction solvent and the reaction reagent. The reaction is preferably performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 10 hours.
尚、 8 '位カルボキシ基の保護基と 7 '位水酸基及び 9 '位力ルボキシ基の保護基を 同時に除去することもでき、 カゝかる場合に用いられる試薬としては、 両保護基の 除去に用いられるものであれば特に踉定はないが、 例えば、 8 '位カルボキシ基の 保護基がベンツヒドリル基のようなァラルキル基であり、 7'位水酸基及び 9 '位力 ルボキシ基の保護基がィソプロピリデンのようなアルキリデン基である場合に は、 水を含んだトリフルォロ酢酸中で放置することにより達成される。 反応温度 は特に限定はないが、 好適には、 室温で、 反応時間は 2乃至 30時間である。 所望の工程である、 保護基の除去 例 tfJiTFのようにして実施される。 アミノ基又は Z及び水酸基の保護基として、 シリル基を使用した場合には、 通 常、 弗化テ卜ラブチルアンモニゥムのような弗素ァニオンを生成する化合物で処 理することにより除去される。 反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限 定はないが、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類が好適であ る。 反応温度及び反応時間は特に限定はないが、 好適には、 室温で 10乃至 18時間 反応させる。 The protecting group for the 8'-position carboxy group and the protecting group for the 7'-position hydroxyl group and the 9'-position There is no particular limitation on the reagent used in the case where the protecting group is used to remove both protecting groups. For example, the protecting group at the 8′-carboxy group is a benzhydryl group. When the protecting groups for the 7'-hydroxyl group and the 9'-ruboxy group are alkylidene groups such as isopropylidene, this can be achieved by leaving the compound in water-containing trifluoroacetic acid. . The reaction temperature is not particularly limited, but is preferably room temperature and the reaction time is 2 to 30 hours. The desired step, removal of the protecting group, is carried out as in example tfJiTF. When a silyl group is used as a protecting group for an amino group or Z and a hydroxyl group, it is usually removed by treating with a compound that generates a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride. . The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is preferably performed at room temperature for 10 to 18 hours.
アミノ基、 水酸基又は Z及びメリレ力ブト基の保護碁が、 脂雄ァシル基、 芳香 族ァシル基、 アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチ レン基である場合には、 水 '^媒の iffi下に、 酸又は塩基で処理することにより 除去することができる。 使甩される戰としては、 通常、 酸として使用されるもの であれば特に限定はないが、 好適に 、 塩酸、 硫酸、 燐酸、 臭化水素酸が用いら れ、 使用される塩基としては、 ヒ合物の他の部分に影響を与えないものであれば 特に限定はないが、 好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ 金属炭酸塩、 水酸化ナトリウ :； 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物 又は濃アンモニア一メタノーリレを用いて実施される。 使用される溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用されるも であれば特に限定はなく、 好適には、 水又 は水とメタノール、 エタノール、 n-プロパノールのようなアルコーリレ類若しくは テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類のような有機溶媒との混合 溶媒が用いられる。 反応温度及び反 時間は、 出発物質及び用いる塩基等によつ て異なり特に限定はないが、 副反応 抑制するために、 好適には、 0乃至 150 °C で、 1乃至 10時間である。 尚、 特に、 保護基が卜リクロロェチル基である場合に は、 反応基質の PHを 4〜5に調節した緩衝液とアセトンのような水と混和し得る 有機溶媒に溶かしてから、 亜鉛末を加え、 室温で 10〜30時間、 激しく謹するの が好ましい。 When the amino group, hydroxyl group, or Z and melyl group are protected methyl groups which form a fatty maleyl group, an aromatic acyl group, an alkoxycarbonyl group or a Schiff base, It can be removed by treating it with an acid or a base under the medium of iffi. The battle used is not particularly limited as long as it is usually used as an acid, but preferably, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid is used, and the base used is There is no particular limitation as long as it does not affect the other parts of the arsenic compound, but preferably, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium hydroxide: such as potassium hydroxide This is performed using an alkali metal hydroxide or concentrated ammonia-methanol. The solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction, and is preferably water or water and alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, or tetrahydrofuran or dioxane. A mixed solvent with an organic solvent such as ethers is used. The reaction temperature and the reaction time are different depending on the starting material, the base used and the like, and are not particularly limited. However, in order to suppress a side reaction, the reaction is preferably performed at 0 to 150 ° C and 1 to 10 hours. In particular, when the protecting group is a trichloroethyl group, It is preferable to dissolve in a water-miscible organic solvent such as acetone with a buffer solution in which the pH of the reaction substrate is adjusted to 4 to 5, then add zinc dust, and intensely treat at room temperature for 10 to 30 hours. .
アミノ基、 水酸基又は Z及びメルカブ.ト基の保護基が、 ァラルキル基又はァラ ルキルォキシカルボニル基である場合には、 白金若しくはパラジウム炭素のよう な触媒を使用して、 常温で接触還元を行なって除去する方法、 又は、 酸化剤を用 いて除去する方法が である。 接触還元による除去において使用される溶媒と しては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 メタノール、 エタ ノール、 イソプロパノールのようなアルコール類、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンの ような芳香族炭化水素類、 へキサン、 シクロへキサンのような脂雄炭化水素 類、 酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエステル類、 酢酸のような脂肪酸類又は これらの有機溶媒と水との混合溶媒が である。使用される触媒としては、 通 常、 接触還元反応に使用されるものであれば特に限定はないが、 好適にはパラジ ゥム炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフエニルホスフィン一塩化ロジウム、 パラジウム一硫酸バリゥムが用いられ る。 圧力は、 特に限定はないが、 好適には、 1乃至 10気圧で行なわれる。 反応温 度及び反応時間は、 出発物質及び触媒の種類等により異なる力、 には、 0乃 至 100 で、 5分乃至 24時間実施される。 酸化による除去において使用される溶 媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はない力 には、 含 水有機溶媒であり、 このような有機溶媒として には、 アセトンのようなケト ン類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水 素類、 ァセ卜二卜リソレのような二トリル類、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフ ラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセト アミド、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルスルホ キシドのようなスルホキシド類を挙げること力できる。 使用される酸化剤として は、 通常、 酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、 好適には過硫酸 カリウム、 過硫酸ナトリウム、 アンモニゥムセリウムナイトレイト（CAN) のよう な無機酸化剤、 2, 3-ジクロロ- 5，6- ジシァノ -べンゾキノン 。） のような有 機酸化剤が用いられる。 反応温度及び反応時間は、 出発物質及び酸化剤の種類等 により異なるカ^ には、 0乃至 150 で、 10分乃至 24時間 ¾5Sされる。 又、 液体ァンモニァ中若しくはメタノール、 .ェタノールのようなアルコール中におい て、 -78乃至- 20 で、 金属1 チウ!^しくはナトリウムを作用させることによ つても除去することができる。 更 ；塩化アルミニウム一沃化ナトリゥム又は卜 リメチルシリルィォダイドのようなアルキルシリルハラィド類を用いても除去す ることができる。 反応は溶媒の ¾下に行なわれ、 使用される反応溶媒としては 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 好適には、 ァセトニトリル のような二トリル類、 メチレンク ttリド、 クロ口ホルムのようなハロゲンィヒ炭ィ匕 水素類又はこれらの混合溶媒カ 用される。 反応温度は出発物質等によつて異な る力^ 好適には、 0乃至 50 である ρ When the protecting group for amino group, hydroxyl group or Z and mercapto group is aralkyl group or aralkyloxycarbonyl group, catalytic reduction at room temperature is carried out using a catalyst such as platinum or palladium carbon. The method is to remove by using an oxidizing agent. The solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene, lipophilic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and acetic acid Or a mixed solvent of these organic solvents and water. The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction. Preferable is palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium aluminum monoxide, triphenyl. Phosphine rhodium monochloride and palladium monosulfate barrier are used. The pressure is not particularly limited, but is preferably 1 to 10 atm. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material and the type of the catalyst. The reaction is performed at 0 to 100 for 5 minutes to 24 hours. The solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction. Examples of the solvent include a water-containing organic solvent. Examples of such an organic solvent include ketones such as acetone. Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, nitriles such as acetate ditriol, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane Amides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide, and sulfoxides, such as dimethylsulfoxide. The oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound usually used for oxidation, but is preferably, for example, potassium persulfate, sodium persulfate or ammonium cerium nitrate (CAN). 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone. Organic oxidants such as) are used. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the oxidizing agent, and are 0 to 150, and 5 minutes to 10 minutes to 24 hours. The liquid Anmonia in or methanol, Te alcohol smells like Etanoru, -78 to -.! 20, metal 1 Chiu ^ properly can also be removed connexion by the exerting sodium. Further, it can be removed by using an alkylsilyl halide such as aluminum chloride sodium iodide or trimethylsilyl iodide. The reaction is carried out under a solvent, and the reaction solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction. Preferably, nitriles such as acetonitrile, methylene chloride, and methyl chloride Halogen hydrogen such as form or a mixed solvent thereof is used. The reaction temperature is different depending on the starting material and the like. ^ It is preferably 0 to 50.
ァミノ基又は Ζ及び水酸基の保護基がアルケニルォキシ力ルポニル基である場 合は、 通常、 保護基が脂 fl繊ァシル基又は芳香族ァシル基である場合の除去反応 の条件と同様にして、 塩基と処理することにより脱離させることができる。 尚、 ァリルォキシカルボニルの場合は、 特に、 パラジウム及びトリフエニルホスフィ ン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法力簡便で、 副反応 力 s少なく実施することができる。 When the protecting group for the amino group or Ζ and the hydroxyl group is an alkenyloxycarbonyl group, the removal reaction is usually carried out in the same manner as in the case of the removal reaction when the protecting group is an aliphatic group or an aromatic acyl group. It can be eliminated by treating with a base. In the case of § Lil O alkoxycarbonyl, in particular, a convenient way force be removed using palladium and triphenyl phosphinite down or nickel tetracarbonyl, it can be carried out side reactions power s less.
水酸基の保護基が、 アルコキシメチル基、 テ卜ラヒドロビラニル基、 テトラヒ ドロチォピラニル基、 テトラヒドロフラニル基、 テ卜ラヒドロチオフラニル基又 は置換されたェチル基である場合には、 通常溶媒中で酸で処理することにより除 去することができる。 使用される酸としては、 好適には、 塩酸、 酢酸、 硫酸、 P- トルエンスルホン酸等であるが、 ダウエックス 50Wのような強酸性の陽イオン交 換樹脂も使用することができる。 使用される溶媒としては本反応に関与しないも のであれば特に限定はないが、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類； テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水 との混合溶媒が好適である。 反応温 ¾及び反応時間は出発物質及び用いる酸の種 類等によって異なるが、 好適には、 0乃至 5(ΓΌで、 10分乃至 18時間である。 上記の、 ァミノ基の保護基の^ S£5、 水酸基の保護基の除去 ^5¾びメルカ ブト基の保護基の除去 ¾5は、 順不同で、 希望する除去反応を順^施すること ができる。 When the protecting group for the hydroxyl group is an alkoxymethyl group, tetrahydroviranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydrothiofuranyl group or a substituted ethyl group, the acid is usually dissolved in a solvent with an acid. It can be removed by treatment. The acid used is preferably hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid or the like, but a strongly acidic cation exchange resin such as Dowex 50W can also be used. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples of the solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; or a mixed solvent of these organic solvents and water. It is suitable. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the kind of the acid used, and the like, but are preferably 0 to 5 (in 10 minutes to 18 hours in ΓΌ). The removal of the protecting group of the amino group, the removal of the protecting group of the hydroxyl group, and the removal of the protecting group of the mercapto group can be performed in any order, and the desired removal reaction can be performed in any order.
反応終了後、 上記各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物力 >ら採取 される。例えば、 反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 溶剤を 留去することによって得られる。 得られた目的化合物は' ならば、 常法、 例え ば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。  After completion of the reaction, the target compound of each of the above steps is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
本発明の原料化合物であるグリゼオール酸は、 公知化合物であり、 例えば、 特 開昭第 56— 68695号公報、 特開昭第 60— 94992号公報、 特開昭第 60— 149394号公 報、 特開昭第 60— 246396号公報及び特開昭第 61— 100593号公報に記載の方法で製 造することができる。  Griseoic acid, which is a raw material compound of the present invention, is a known compound, for example, Japanese Patent Publication No. 56-68695, Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-94992, Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-149394, It can be produced by the methods described in Japanese Unexamined Patent Publication Nos. 60-246396 and 61-100593.
又、 本発明のエステル化試薬である、 一般式 R3-B-C0- Xを有する化合物 （式 中、 R3、 X及び Bは前記と同意義を示す。 ） 又は 式 R3-B-C0-0-C0-B-R3 を有 する化合物 ぼ中、 R3及び Bは前記と同意義を示す。 ) は、 常法に従って、 相当 する、 一般式 R3-B-C00Hを有する有機酸から、 ハロゲン化、 醜水物化等するこ とにより製造されるカゝ、 又は市販の試薬が用いられる。 Also, a compound having the general formula R3-B-C0-X (wherein R 3 , X and B have the same meanings as described above) or the formula R 3 -B-C0, which is the esterification reagent of the present invention. among URN compounds have a -0-C0-BR 3, R 3 and B are as defined above. ), According to a conventional method, corresponding, from an organic acid having the general formula R 3 -B-C00H, halogenated, mosquitoes made by the child deformity anhydride, etc.ゝ, or commercially available reagents used.
[発明の効果] [The invention's effect]
ί試験例 1 )  (Test example 1)
グリゼオール酸誘導体の L A Κの細胞;障害活性の阻害作用 L A 作用 cells of griseoic acid derivatives; inhibitory effect on damage activity
常法 [例えば、 H.Hirschberg等、 Immunol. Methods、 ^巻、 131頁 （1977 年） に記載の方法] に従い、 ヒトリンパ球をインタ一ロイキン 2 (IL-2)の ¾E下 で培養して得られた LAKをエフェクターとし、 51Cr標識 K562細胞をターゲッ卜 として用いた。 LAKに各種グリゼオール酸誘導体を:濃度依存的に加え、 37°Cで 24時間培養後、 51Cr標識 K562細胞を加え、 更に、 37°Cで 4時間反応させた。 According to a conventional method [for example, the method described in H. Hirschberg et al., Immunol. Methods, vol. 131, p. 131 (1977)], human lymphocytes are obtained by culturing them under ΔE of interleukin 2 (IL-2). the resulting LAK as the effector, using 51 Cr-labeled K562 cells as targets Bok. LAK to various Gurizeoru acid derivatives: concentration-dependent manner was added, after 24 hours at 37 ° C, 51 Cr-labeled K562 cells was added, it was further reacted for 4 hours at 37 ° C.
反応終了後、 上清に放出された51 CrSを了カウンターで測定することにより、 LAKの細胞障害活性を、 次式に従い計算した。 After the reaction was completed, the cytotoxic activity of LAK was calculated according to the following equation by measuring the amount of 51 CrS released into the supernatant using a counter.
細胞障害活性は) = (A-B) / (C-B) 100 Cytotoxic activity) = (A-B) / (C-B) 100
A：検体存在下の放出量 (cpm) A: Amount released in the presence of sample (cpm)
B：自然放出量 (cpm) B: Natural release (cpm)
C：最大放出量 (cpm) C: Maximum release (cpm)
又、 検体無添加の LAKの細胞障害活性を 100¾とし、 その活性を 50¾阻害する 検体の濃度 (IGS。)を求めた。 結果を第 2表に示す。 Moreover, the cytotoxic activity of LAK specimens without additives and 100¾, concentrations were determined (IG S.) Of analyte 50¾ inhibit its activity. The results are shown in Table 2.
_ [第 2表] 実施例番号 L A K障害活性阻害 性 (IC50) M g/ral _ [Table 2] Example No. LAK inhibitory activity inhibitory activity (IC 50 ) Mg / ral
1 4.0 1 4.0
3 0002  3 0002
4 2.S  4 2.S
5 1.4  5 1.4
6 Q.Q10,  6 Q.Q10,
7 >10  7> 10
8 0.8  8 0.8
9 0.012  9 0.012
1 1 0.24  1 1 0.24
12 0.008  12 0.008
13 0.005 実施例番号 LAK障害活性阻害活性 (IC50) g/ml 13 0.005 Example number LAK damage inhibitory activity (IC 50 ) g / ml
15 0.037 15 0.037
グリゼオール酸 3.0  Griseol acid 3.0
シクロスボリン A >10 上記のように、 LAKの細胞障害活性を、 化^ #13力撮も強く阻害し（ICS0= 0.002 /ml) 、 次いで、 化合物 13， 12, 6， 9， 15, 8の順序で阻害した。 又、 ィヒ合物 1， 4及びグリゼオール酸も充分に強い阻 カ果を示した。 Cyclosbolin A> 10 As described above, the cytotoxic activity of LAK was also strongly inhibited by chemical imaging (IC S0 = 0.002 / ml), followed by the compound 13, 12, 6, 9, 15, and 8 Inhibited in order. The lignin compounds 1, 4 and griseoic acid also showed sufficiently strong inhibitory effects.
—方、 シクロスポリン Aは lOwg/mlの濃度でも細胞障害活性を、 50¾阻害でき な力 ^つた。  —On the other hand, cyclosporin A was capable of inhibiting cytotoxic activity by 50¾ even at a concentration of 10 wg / ml.
尚、 これらのグリゼオール酸誘導体は、 LAKに細胞毒性作用を示さず、 又、 ターゲットの L A Kに対する感受性に対しても無影響であつた。  In addition, these griseoic acid derivatives did not show a cytotoxic effect on LAK and had no effect on the sensitivity of the target to LAK.
(試験例 2 )  (Test Example 2)
グリゼオール酸誘導体の C T Lの細胞障害活性阻害作用 Inhibitory effect of glizeolic acid derivative on cytotoxic activity of CTL
常法 [例えば、 G-E. Ranges等、 J.Exp. Med.. 166巻、 991頁 （1987年） に記 載の方法] により、 不活性ィヒした癌細胞 (Daudi細胞） とヒト末梢血リンノ球を in vitroで混合培養し、 Daudi細胞に特異的な CTLを誘導した (MLTC:Mixed lymphocyte tumor culture) 。 この特異的 CTL (エフェクター） に 02'-パルミ トイルグリゼオール酸（実施例 3の化合物）及び 02',N6- ジパルミ卜ィルグリゼ オール酸（実施例 9の化合物）等の試験検体を加え、 24時間、 37°Cで培養後、 予 め51 Crで標識したターゲッ卜の Daudi細胞をエフェクター Zターゲッ卜 =5の割 合で加え、 更に、 37eCで 4時間反応させた。 According to a conventional method [for example, the method described in GE. Ranges et al., J. Exp. Med .. 166, 991 (1987)], inactivated cancer cells (Daudi cells) and human peripheral blood Linno The spheres were mixed and cultured in vitro to induce CTL specific to Daudi cells (MLTC: Mixed lymphocyte tumor culture). 0 2 This specific CTL (effector) '- Palmi (compound of Example 3) Toys Legris peptidase all acid and 0 2', N 6 - Jiparumi Bok Irugurize ol acid (compound of Example 9) A test specimen such as In addition, after culturing at 37 ° C. for 24 hours, target Daudi cells labeled in advance with 51 Cr were added at a ratio of effector Z target = 5, and further reacted at 37 eC for 4 hours.
反応終了後、 試験例 1と同様に、 上清中に放出された51 Crfiを丫カウンタ一で 測定することにより、 CTLの細胞障害活性を測定した。 After the reaction was completed, the cytotoxic activity of CTL was measured by measuring 51 Crfi released into the supernatant with a 丫 counter, as in Test Example 1.
結果を第 3表に示す。 [第 3表] 実施例番号 CTL障害活性阻害活性 (ICso) ug/ml Table 3 shows the results. [Table 3] Example number CTL inhibitory activity inhibitory activity (ICso) ug / ml
3 0. 01 3 0. 01
9 0. 05 本発明の化合物は、 0.01〜10 it g/mlの濃度範囲で、 C T Lの細胞障害活性を著 しく阻害した。  90.05 The compounds of the present invention significantly inhibited the cytotoxic activity of CTL in the concentration range of 0.01 to 10 itg / ml.
尚、 これらの化合物は、 CTLに対して細胞毒性作用は示さなかった。  In addition, these compounds did not show cytotoxic effects on CTL.
(試験例 3 )  (Test Example 3)
グリゼオール酸誘導体の C T L誘導に対する効菓 Effect of Glyzeol Acid Derivatives on CTL Induction
常法 [例えば、 G.E. Ranges等、 J. Exp. Med., 166巻、 991頁 （1987年） に記 載の方法] に従い、 不活性化した Daudi細胞を刺激細胞とし、 ヒト末梢リンパ球 を反応細胞として、 各種試験検体の存在下に、 37°Cで 7日間培養し、 Daudi細胞 に特異的な CTLを誘導した。 その後、 検体を除き洗浄した CTL (ェフエクタ ―) に51 Crで標識した Daudi細胞（ターゲヅト）を加え、 4時間反応させた。 反応後、 試験例 1の場合と同様に、 上清に放出された51 Cr»から細胞障害活性 を測定し、 CTL力 S誘導されたカ調べた。 According to a conventional method [eg, the method described in GE Ranges et al., J. Exp. Med., Vol. 166, p. 991 (1987)], inactivated Daudi cells are used as stimulator cells, and human peripheral lymphocytes are reacted. The cells were cultured at 37 ° C for 7 days in the presence of various test samples to induce CTLs specific to Daudi cells. After that, Daudi cells (target) labeled with 51 Cr were added to the washed CTL (Effecta) after removing the sample, and reacted for 4 hours. After the reaction, as in Test Example 1, the cytotoxic activity was measured from 51 Cr »released into the supernatant, and the amount of CTLs induced was examined.
又、 検体無添加で誘導された CTLの細胞障害活性 （誘導活'性） を 100%とし、 その誘導活性を 50¾阻害する検体の濃度 (IC5。)を求めた。 結果を第 4表に示す。 The cytotoxic activity (induction activity) of CTL induced without addition of the sample was defined as 100%, and the concentration (IC 5 ) of the sample that inhibited the inducing activity by 50% was determined. The results are shown in Table 4.
[第 4表] 実施例番号 CTL|¾活性 M ^阻害活性 (ICso) iig/ml  [Table 4] Example number CTL | ¾ activity M ^ inhibitory activity (ICso) iig / ml
3 0. 5 3 0.5
9 . ― 0. 4  9 .-- 0.4
グリゼオール酸 1. 6 上記のように、 化合物 3、 9及びグリゼオール酸は、 1 ixg/ml以上の濃度で、 CTLの誘導を有意に強く阻害した。 その阻害の強さは化合物 9 > 3≥グリゼォ ール酸の順序であった。 Griseoic acid 1.6 As described above, Compounds 3, 9 and griseoic acid significantly inhibited CTL induction at concentrations of 1 ixg / ml or more. The strength of the inhibition is compound 9> 3 ≥ griseo The order of oleic acid.
(試験例 4 )  (Test Example 4)
グリゼオール^ 導体のィンターロイキン 2 (IL-2)によるリンパ球幼若化反応 Glyzeol ^ conductor interleukin 2 (IL-2) induced lymphocyte blastogenesis
(blast formation) に対する効果  (blast formation)
常法 [例えば、 M. B. Aribi 、 J. Immunol. , 139巻， 443頁 （1987年） に記 載の方法] により、 ヒトリンノ球を各種試験検体の ¾Ε に、 10% ヒト ΑΒ血清、 10 units/ml の再構成 （リコンビナント） - IL-2 を含む培地 [イスコフ *モディ ファイド ·ダルベッコ ·メディアム（I DM) ] 中で、 5¾ 酸化炭素の 下に、 37 °Cで 7日間培養後、 3H-チミジンを添加し、 37でで 4時間培養した。 その後、 細 胞をセルハーべスターで採取し、 取り込まれた 3H量を液体シンチレーシヨンカウ ンタ一により測定した。 - 各試験検体の効果は、 検体無添加の取り込み量を 100%とし、 その活性を 50¾阻 害する検体の濃度 (ICso)で表わした。結果を第 5表に示す。 According to a conventional method [for example, the method described in MB Aribi, J. Immunol., Vol. 139, p. 443 (1987)], human lymphosphere was added to 10% human serum and 10 units / ml of various test samples. reconstruction of (recombinant) - in medium [Iscove * Modification Fido Dulbecco's media arm (I DM)] containing IL-2, under 5¾ carbon oxides, 7 days after incubation at 37 ° C, 3 H- Thymidine was added and incubated at 37 for 4 hours. Thereafter, the cells were collected with a cell harvester, and the amount of incorporated 3 H was measured using a liquid scintillation counter. -The effect of each test sample was expressed as the concentration of the sample that inhibited its activity by 50% (ICso), taking the amount of uptake without sample as 100%. Table 5 shows the results.
[第 5表] 実施例番号 I 2リンパ球幼若化反応阻害活性 (IC50) ii g/ml [Table 5] Example No. I 2 Inhibitory activity on lymphocyte blastogenesis (IC 50 ) ii g / ml
3 0 . 1 30.1
シクロスポリン A 0 . 2 以上のように、 化合物 3及びシクロスポリン Aは濃度依存的に、 IL-2によるリ ンパ球幼若化反応を阻害した。  Cyclosporin A 0.2 As described above, Compound 3 and cyclosporin A inhibited the lymphocyte blastogenesis by IL-2 in a concentration-dependent manner.
阻害の強さは、 化合物 3 >シクロスボリン Aの順序であった。  The potency of inhibition was in the order of compound 3> cyclosbolin A.
(試験例 5 )  (Test Example 5)
グリゼォ一ル酸類縁体のマウス腹腔注射による急性毒性試験 Acute toxicity test of griseomonolic acid analogs by intraperitoneal injection in mice.
5週令の ddy雄マウス、 一群 5匹に、 0. 5¾カルボキシメチルセルロース溶液に 懸濁した各用量の 02 ' -パルミトイルグリゼオール酸（実施例 3の化合物）を腹腔 内に一回投与し、 .投与 7日後までの死亡例を数えた。 結果を第 6表に示す。 5-week-old ddy male mice, 5 mice a group, 0. 5¾ carboxymethyl 0 for each dose was suspended in methyl cellulose solution 2 '- palmitoyl glyceride Rize ol acid (compound of Example 3) was administered once intraperitoneally The number of deaths up to 7 days after administration was counted. The results are shown in Table 6.
尚、 死亡例の症状として、 呼吸抑制、 歩行失調、 腹這静居が観察された。 [第 6表] . 投与量 (mg/kg) 動物数 Symptoms of death include respiratory depression, gait ataxia, and stomach crawling. [Table 6]. Dose (mg / kg) Number of animals
5 5 0 5 5 0
1 0 5 0  1 0 5 0
2 5 5 1  2 5 5 1
[産 の利用可能性] [Product availability]
以上のように、 本発明の有効成分 あるグリゼオール酸類縁体は、 優れた、 1^ 1<又は(：1^活性阻害作用を有1^、 且つ、 ' 性も低く、 更に、 免疫抑制剤と して使用する場合、 以下に述べる長 を有する。  As described above, the griseoic acid analog which is the active ingredient of the present invention has excellent 1 ^ 1 <or (: 1: 1 activity inhibitory activity and low activity). When used in combination, it has the following advantages.
(1) 臓器移植拒絶反応、 ウィルス性肝炎及び自己免疫性疾患の予防-治療に ¾ である。  (1) For the prevention and treatment of organ transplant rejection, viral hepatitis and autoimmune diseases.
(2) 上述の疾患に対する予防-治療翅果は、 主として宿主の C TL、 L A K等の 細胞障害活性を直接阻害するこ により、 又、部分的にはこれらの細胞の分 化 ·誘導（活性化）を艇害することによってなされ 。  (2) Prevention and treatment of the above-mentioned diseases The winged fruits mainly directly inhibit the cytotoxic activities of host CTL, LAK, etc., and partially differentiate and induce (activate) these cells. Made by harming the boat.
(3) L A K及び C T Lに対して殺細跑 用を示さない。  (3) No killing is shown for LAK and CTL.
- -
(4) 即効性であり、 他の多くの免^!制剤と異なり、 進行性の臓器拒絶反応及び キラ一細胞群が関与する急性の免疫反応、 例えば、 急性-劇症型ウィルス性 肝炎を抑制すること力期待でき ¾o (4) It is a rapid-acting drug, unlike many other immune agents, which can cause progressive organ rejection and acute immune reactions involving killer cells, such as acute fulminant viral hepatitis. I can expect the power to control ¾o
本発明の化合物 (I) 又は繊物等の投与形態としては、 例えば、 »Ij、 カブセ ル剤、 マイクロカプセル剤、 顆粒剤、 腸 錠剤、 散剤若しくはシロップ剤等によ る経口投与又は点眼剤、 注射剤若しぐは坐剤等による非経口投与を挙げることが でき、 これらの製剤は、 賦形剤、 結¾剤、 崩^ 滑沢剤、 安定剤、 矯味矯臭剤 等の添加剤を用いて周知の方法で製逢され^。  Examples of the dosage form of the compound (I) of the present invention or a textile include oral administration or eye drops such as »Ij, capsule, microcapsule, granule, intestinal tablet, powder or syrup, and the like. Injectable preparations include parenteral administration using suppositories and the like. These preparations use additives such as excipients, binders, disintegrating lubricants, stabilizers, and flavoring agents. It is made by a well-known method ^.
その使用量は症状、 体重、 年齢等 より異なるが、 通常、 1日 0.001- 100 rag/kg体重、 には、 1曰 0.0 10 mg/kg体重を、 成人に対して、 1日 1回又 は数回に分けて投与することができる。 [発明を実施するための最良の形態] The dose varies depending on symptoms, body weight, age, etc., but usually 0.001-100 rag / kg body weight per day is 0.010 mg / kg body weight per day for adults, once or daily for adults. It can be administered in several divided doses. [Best Mode for Carrying Out the Invention]
以下に、 実施例、 参考例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Reference Examples, and Formulation Examples.
ί実施例 1 )  (Example 1)
02 ' -ペンタノィルグリゼオール酸 0 2 '-pentanolylgriseol acid
0a'_ベンツヒドリル- 0 7' 0 9'—イソブロピリデングリゼオール酸エステル（参 考例の化合物) 585 mgをピリジンに溶解し、 n-吉草酸 204 mg、 ジシクロへキシル カルポジイミド 454 mg及び 4-ピロリジノピリジン 15 mgを加えて、 室温にて 2時 間撹拌した。 水 0.5 mlを加えて、 30分 後、 溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチ ルを加えて、 水、 0.1規定塩酸及び飽和:^水で洗い、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥し、 瀘去後、 溶媒を留去した。 残渣をシクロへキサンと酢酸ェチルの混液 (2:1) に溶解し、 シリカゲルクロマ卜に付した。 シクロへキサンと酢酸ェチルの 混液 (2:1) で、 不純物を洗い出した後、 同混液 (1:1) にて溶出した。 溶出液を留 去し、 ベンゼンに溶解して凍結乾燥を行い、 08'-ベンツヒドリル- 07',03 イソ ブロピリデン -02'-ペンタノィルグリゼオール酸エステル 350 mgを得た。 0 A'_ benzhydryl - 0 7 '0 9' - iso blow pyridinium dengue Rize ol ester (compound of ginseng Reference Example) was dissolved 585 mg of pyridine, n- valeric 204 mg, hexyl Karupojiimido 454 mg and 4 dicyclohexyl -Pyrrolidinopyridine (15 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 0.5 ml of water was added, and 30 minutes later, the solvent was distilled off. Ethyl acetate was added to the residue, washed with water, 0.1N hydrochloric acid and saturated water: dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1), and subjected to silica gel chromatography. The impurities were washed out with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1), and then eluted with the mixture (1: 1). Distillate removed by the eluate, and lyophilized was dissolved in benzene, 0 8 '- benzhydryl - 0 7', 0 3 iso Buropiriden -0 2 '- to give the penta Noi Legris peptidase ol ester 350 mg.
腿スペクトル （270MHz, d6-DMS0) δ ppm: 8.34(lH，s) ， 8.05(1H, s) , 7.25 - 7.48 (llH.m), 6.90(lH,d, J=2.0 Hz), 6.64(lH,dd, J=2.4,5.6 Hz), 5.71(lH,d,J= 5.6 Hz), 5.45(lH,d,J=2.4 Hz), 4.74 (1H, s) , 2.47 (2H, t, J=7.3 Hz) , 1.45-1.60 (2H.m), 1.49 (3H,s), 1.10-1.40 (2H,m), 1.18 (3H, s) , 0.87 (3H, t, J=7.3 Hz). この化合物を、 メタノールと水の混液 (7:3)40 mlに懸濁し、 5時間加熱還流し た。 室温に戻し、 5 にて 2時間放置後、 析出物を瀘取し、 五酸化リンを用いて 乾燥した。 これをトリフルォロ酢酸 2 ml及びァニソール 2 mlの混合液に加えて、 室温にて 1時間 した。 溶媒を留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え て溶解し、 酢酸ェチルにて洗浄した。 氷冷下、 濃塩酸にて、 pHを 2.0 とし、 その まま 2時間 した。析出物を遠心沈降させ、 上清を分離後、 水にて 2回洗浄し た。 析出物を水に懸濁させ、 凍結乾燥を行い、 目的化合物 200 を得た。Thigh spectrum (270MHz, d 6 -DMS0) δ ppm: 8.34 (lH, s), 8.05 (1H, s), 7.25 - 7.48 (llH.m), 6.90 (lH, d, J = 2.0 Hz), 6.64 ( lH, dd, J = 2.4,5.6 Hz), 5.71 (lH, d, J = 5.6 Hz), 5.45 (lH, d, J = 2.4 Hz), 4.74 (1H, s), 2.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.60 (2H.m), 1.49 (3H, s), 1.10-1.40 (2H, m), 1.18 (3H, s), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz). The compound was suspended in 40 ml of a mixture of methanol and water (7: 3) and heated under reflux for 5 hours. After returning to room temperature and left at 5 for 2 hours, the precipitate was collected by filtration and dried using phosphorus pentoxide. This was added to a mixture of 2 ml of trifluoroacetic acid and 2 ml of anisol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to dissolve the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 2.0 with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, and the reaction was continued for 2 hours. The precipitate was centrifuged and the supernatant was separated and washed twice with water. The precipitate was suspended in water and freeze-dried to obtain the target compound 200.
MRスペクトル （270MHz, d6— DMS0) δ ppm: 8.34(lH,s), 8.21(lH,s), 7.47 (2H.br. s), 6.75 (lH.s), 6.14(lH,dd, J=2.4, 5.4 Hz), 5.61 (lH.d, J=5.4 Hz), 5.12(lH,d.J=2.4 Hz), 4.53 (1H, s) , 2.35-2.72 (2H,m) , 1.48-1.57 (2H,m), 1.28- .39 (2H,m), 0.88 (3H,t,J=7.1. Hz) . MR spectrum (270MHz, d 6 — DMS0) δ ppm: 8.34 (lH, s), 8.21 (lH, s), 7.47 (2H.br.s), 6.75 (lH.s), 6.14 (lH, dd, J = 2.4, 5.4 Hz), 5.61 (lH.d, J = 5.4 Hz), 5.12 (lH, dJ = 2.4 Hz), 4.53 (1H, s), 2.35-2.72 (2H, m), 1.48-1.57 (2H , m), 1.28- .39 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.1.Hz).
(実施例 2)  (Example 2)
02 '-ォクタノィルグリゼオール酸 0 2 '-Octanoylglyceolic acid
実施例 1に従って、 08'-ベンツヒドリル- 07',09'- イソブロピリデングリゼォ —ル酸エステル （参考例の化合物) 585 mg、 n-カブリル酸 288 mg、 DCC454 rag、 4-ピロリジノピリジン 15 mg 、 ピリジン 20 ml を用い、 08'-ベンツヒドリル- 07，，03'-ィソブロピリデン-02'-ォクタノィルグリゼ才一ル酸: tステル 395 mgを 得た。 According to Example 1, 0 8 '- benzhydryl - 0 7', 0 9 '- iso blow pyridinium Dengue Rize O - Le ester (compound of Reference Example) 585 mg, n-Kaburiru acid 288 mg, DCC454 rag, 4- pylori using Jinopirijin 15 mg, pyridine 20 ml, 0 8 '- benzhydryl - 0 7 ,, 0 3' - Isoburopiriden -0 2 '- O Kuta Noi Legris peptidase Saiichi Le acid: to obtain a t ester 395 mg.
醒 スペクトル (270MHz, de-DMSO) ^ δ ppra: 8.34(lH，s)， 8.05(lH,s), 7.25- 7.48(llH,m), 6.90 (IH, d, J^3.4 Hz). 6.31 (1H, dd, J=2.2, 5.6 Hz) , 5.71(lH,d,J= 5.6 Hz)， 5.45 (1H, d, J=2, 2 Hz)； 4.7¾ (1H, s)， 2 47 (2H, t, J=7.8 Hz) , 1.45-1.60 (2H,m), 1.49(3H.s), 1.20- 1..0細 1.18(3'fi,s), 0.85(3H,f, J=6.8 Hz). この化合物を用い、 ¾1例 1と雨 方法により、 D2'-ォクタノィルグリゼォ一 ル酸 210 mgを得た Awake spectrum (270MHz, de-DMSO) ^ δ ppra: 8.34 (lH, s), 8.05 (lH, s), 7.25- 7.48 (llH, m), 6.90 (IH, d, J ^ 3.4 Hz). 1H, dd, J = 2.2, 5.6 Hz), 5.71 (lH, d, J = 5.6 Hz), 5.45 (1H, d, J = 2, 2 Hz); 4.7¾ (1H, s), 247 (2H , t, J = 7.8 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.49 (3H.s), 1.20- 1..0 fine 1.18 (3'fi, s), 0.85 (3H, f, J = 6.8 . Hz) using this compound, the ¾1 example 1 and rain method, D 2 '- to give the O Kuta Noi Legris peptidase O one Le acid 210 mg
匪 スペクトル (270MHz, d6-D S0)¾ δ ppra: 8.34 (IH, s), 8.'23(1H, s) , 7.58 (2H，br.s)， 6.76 (IH.s), 6.12(lHvdd, J=2.4, 5； 4 Hz), 5.60(lH,d,J=5.4 Hz),Bandwidth spectrum (270MHz, d 6 -D S0) ¾ δ ppra: 8.34 (IH, s), 8.'23 (1H, s), 7.58 (2H, br.s), 6.76 (IH.s), 6.12 ( lHvdd, J = 2.4, 5; 4 Hz), 5.60 (lH, d, J = 5.4 Hz),
5.13(lH.d,J=2.4 Hz), 4.53(lH,s), 2.34-2.72 (2H,m), 1,49-1.65 (2H,m) , 1.26 (8H, br. s) , 0.86 (3H, t, J=6.6 Hz) . 5.13 (lH.d, J = 2.4 Hz), 4.53 (lH, s), 2.34-2.72 (2H, m), 1,49-1.65 (2H, m), 1.26 (8H, br.s), 0.86 ( 3H, t, J = 6.6 Hz).
(実施例 3)  (Example 3)
02'-パルミ卜ィルグリゼオール酸 ： ' 0 2 '-Palmityl griseoic acid:'
ベンツヒドリル -07', 09 ィソブロピリデングリゼォ一ル酸エステル（参 考例の化合物） 8.77 g(15 mraol) とパルミチン酸 7.68 g (30画 ol) をカルシウム ヒドリドの存在下に蒸留レた無水ピリジン 200 溶かし、 DCC6.79 g Benzhydryl -0 7 '0 9 I Soviet Bro pyridinium dengue Rize O Ichiru ester (compound of ginseng Reference Example) 8.77 g (15 mraol) and distilled in the presence of calcium hydride palmitate 7.68 g (30 strokes ol) Dissolved anhydrous pyridine 200, DCC 6.79 g
(33闘 ol) 、 4-ピロリジノピリジン 222 mg(1.5 mmol)を加えて、 室温で 3時間撹 拌した。 反応液中に水 10 ml を加えて、 10分間撹拌した後、 減圧下に溶媒を留去 した。 残渣を酢酸ェチル 200 mlに溶 し、 不溶物を濾去後、 有機層を飽和食塩 水、 0.5規定塩酸、 飽和食塩水、飽和炭酸水毒 *卜リウム水、 各 100 mlで洗い、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 ffi に留去した。 残渣をシクロへ キサン：醉酸ェチル =2:1の混液に溶かし、 メルク社製シリカゲルカラムクロマト に付し、 主ピークを濃 固して、 10.29 gの のカラメル状物質として 08' - ベンツヒドリル- 07',09'-イソプロピリデン -D2'-パルミトイルグリゼオール酸 を得た。 ，(33 mmol) and 222 mg (1.5 mmol) of 4-pyrrolidinopyridine were added and stirred at room temperature for 3 hours. After adding 10 ml of water to the reaction solution and stirring for 10 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 200 ml of ethyl acetate, and the insoluble matter was removed by filtration.The organic layer was washed with saturated saline, 0.5N hydrochloric acid, saturated saline, saturated carbonated venom * thorium water, 100 ml each, and the organic layer was washed. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off with reduced efficiency. Residue to cyclo Hexane:醉酸Echiru = 2: Dissolve the 1 mixture, subjected to Merck silica gel column chromatography, and concentrated solidified the main peak, 0 8 as caramel-like substance of the 10.29 g '- benzhydryl - 0 7' 0 9 '- isopropylidene -D 2' - was obtained palmitoyl glyceride Rize ol acid. ,
Rスペクトル （270 Hz， d6-DMS0) δ ppm: 8.34(lH,s), 8.05(lH,s) ， 7.2- 7.5(10H,m), 6.90(lH,s), 6.89 (lH.s), 6.63(lH,dd, J=2.4,5.4 Hz), 5.71 (lH.d, J=5.4 Hz) , 5.45 (1H, d, J=2.4 Hz) , 4.74 (1H, s) , 3.31 (6H, s)， 0.8-1.6 (31H, br. s) · R spectrum (270 Hz, d 6 -DMS0) δ ppm: 8.34 (lH, s), 8.05 (lH, s), 7.2-7.5 (10H, m), 6.90 (lH, s), 6.89 (lH.s) , 6.63 (lH, dd, J = 2.4,5.4 Hz), 5.71 (lH.d, J = 5.4 Hz), 5.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.74 (1H, s), 3.31 (6H, s), 0.8-1.6 (31H, br.s)
上記無色カラメル 10 g(12.1 ππποΐ) をァニソ一ル 25 ml に溶かし、 氷冷後、 ト リフロロ酢酸 50 mlを加えて、 更に、 水 25 ml を加えて室温で 17時間放置した。 減圧下に溶媒を留去し、 残渣にアセトン、 トルエン各 3(Mを加えて留去する操作 を 3回繰り返し、 残渣を齚酸ェチル、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 各 100 ml に溶かし、 分液した。 水層を酢酸ェチル 50 mlで 2回洗い、 ビーカーに移して氷 冷しながら、 濃塩酸で pHを 2になるように調節した。 不溶性の白色沈殿が生じる が、 そのまま冷蔵庫に一夜放置し、 不^ Iを濾取し、 水 100 mlで 2回洗い、 五酸 化燐存在下に、 室温で一夜、 60°Cで 7時間乾燥し、 白色粉末状物質として目的化 合物 6.33 g (84%)を得た。  10 g (12.1 ππποΐ) of the colorless caramel was dissolved in 25 ml of anisol, and after cooling with ice, 50 ml of trifluoroacetic acid was added, 25 ml of water was further added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 17 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the procedure of adding acetone (3 M) and toluene (3 M) to the residue was repeated three times.The residue was dissolved in ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml each). The aqueous layer was washed twice with 50 ml of ethyl acetate, transferred to a beaker and adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid while cooling with ice, and an insoluble white precipitate was formed. Allow to stand, filter out the precipitate, wash twice with 100 ml of water, dry in the presence of phosphorus pentoxide at room temperature overnight and 60 ° C for 7 hours to obtain the target compound as a white powdery substance 6.33 g (84%).
NMRスペクトル （270MHz, d6-DMS0) δ ppm: 8.34(lH,s)， 8.20(1H, s) , 7.43 (2H,s), 6.74 (lH.s), 6.13(lH,dd, J=2.4, 5.4 Hz), 5.61 (lH.d, J=5.4 Hz), 5· 11 (lH,d,J=2.4 Hz), 4.51 (lH.s), 0.8- 1.7 (31H,ra) · NMR spectrum (270 MHz, d 6 -DMS0) δ ppm: 8.34 (lH, s), 8.20 (1H, s), 7.43 (2H, s), 6.74 (lH.s), 6.13 (lH, dd, J = 2.4 , 5.4 Hz), 5.61 (lH.d, J = 5.4 Hz), 511 (lH, d, J = 2.4 Hz), 4.51 (lH.s), 0.8-1.7 (31H, ra)
(実施例 4)  (Example 4)
02 ' -ベへノィルグリゼオール酸 0 2 '- Noi Legris Ze All acid to base
実施例 3の化合物の反応操作のうち、 参考例の化合物 1.17 g(2議 ol)を用い、 パルミチン酸の代わりにべヘン酸 1.24 g(4翻 ol)を用いる以外は同一の処理を行 う事により、 02'-べへノィル-08'-ベンツヒドリル- 07',09'- イソプロピリデン グリゼオール酸を白色粉末状物質として 1.25 gを得た。In the reaction operation of the compound of Example 3, the same treatment is performed except that 1.17 g (2 ol) of the compound of the reference example is used and 1.24 g (4 ol) of behenic acid is used instead of palmitic acid. the thing, 0 2 '- Noiru -0 8 to base' - benzhydryl - 0 7 ', 0 9' - was obtained 1.25 g of isopropylidene Gurizeoru acid as a white powdery substance.
MRスペクトル (270MHz, d6-DMS0) δ ppm: 8.34(lH,s)， 8.05(lH,s)， 7.2- 7.5(10H,m), 6.90 (2H,s), 6.64(lH,dd, J=1.9, 5.4 Hz), 5.71 (lH.d, J=5.4 Hz), 5.45(lH,d,J=1.9 Hz), 3.31(6H,s), 3.43(lH，s), 0.8-1.6 (43H,ro) . MR spectrum (270MHz, d 6 -DMS0) δ ppm: 8.34 (lH, s), 8.05 (lH, s), 7.2-7.5 (10H, m), 6.90 (2H, s), 6.64 (lH, dd, J = 1.9, 5.4 Hz), 5.71 (lH.d, J = 5.4 Hz), 5.45 (lH, d, J = 1.9 Hz), 3.31 (6H, s), 3.43 (lH, s), 0.8-1.6 (43H, ro).
上記白色粉末 1 gを^例 3と同様に処理して白色粉末状物質として目的化合 物 403 mgを得た。  1 g of the white powder was treated in the same manner as in Example 3 to obtain 403 mg of the target compound as a white powder.
NMR スペクトル （270MHz, d6-DMSO) δ ppra: 8.37(lH,s), 8.22(lH,s), 7.56 (2H,br.s), 6.75 (lH,s), 6.12(lH,dd, J=2.4,5.4 Hz), 5.60(lH,d, J=5.4 Hz), 5.12 (1H, d, J=2.4 Hz) , 4.53 (1H, s) , 0, 8-1.7 (43H, m) - (実施例 5 ) NMR spectrum (270MHz, d 6 -DMSO) δ ppra: 8.37 (lH, s), 8.22 (lH, s), 7.56 (2H, br.s), 6.75 (lH, s), 6.12 (lH, dd, J = 2.4,5.4 Hz), 5.60 (lH, d, J = 5.4 Hz), 5.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.53 (1H, s), 0, 8-1.7 (43H, m)-( Example 5)
Q2'-(6- プロモカプロィル） グリゼォ一ル酸 Q 2 '-(6-Promocaprol) Grisolic acid
08'-ベンツヒドリル- 07'，03'- ィ プロピリデングリゼオール酸エステル （参 考例の化合物） 877 mgをピリジンに 解し、 6-プロモカブロン酸 585 mg、 DCC0 8 '- benzhydryl - 0 7', 0 3 '- I pro pyridinium dengue Rize ol ester (compound of ginseng Reference Example) 877 mg of construed pyridine, 6-Puromokaburon acid 585 mg, DCC
679 mg及び 4-ピロリジノピリジン 22 mgを加え、 室温にて 4時間 30分 した。 水 0.5 mlを加えて 30分 後、 溶媒を留去した。;残渣に酢酸ェチルを加えて、 飽 和食塩水、 0.5規定塩酸及び炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥し、 瀘去した後、 溶媒を留去した。 残渣をシクロへキサンと酢酸 ェチルの混液 (1:1) に溶解し、 シリカゲルクロマトに付した。 シクロへキサンと 酢酸ェチルの混液 (1:1) で不純物を洗い出した後、 同混液 (1:2) にて溶出した。 溶出液を留去し、 ベンゼンに溶解して凍結乾燥を行い、 08'-ベンツヒドリル - 0 7' 0 9'—イソプロピリデン— o2'-(&- ブロモカプロィル） グリゼオール酸エステ ル 770 mgを得た。679 mg and 4-pyrrolidinopyridine 22 mg were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours 30 minutes. 30 minutes after adding 0.5 ml of water, the solvent was distilled off. The residue was added with ethyl acetate, washed with a saturated saline solution, 0.5N hydrochloric acid and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1: 1) and subjected to silica gel chromatography. The impurities were washed out with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1: 1), and eluted with the same mixture (1: 2). Was evaporated eluate, and lyophilized was dissolved in benzene, 0 8 '- benzhydryl - 0 7' 0 9 '- isopropylidene - o 2' - (& - Buromokapuroiru) give Gurizeoru acid ester le 770 mg Was.
MR スペクトル （270MHz, d6-DMSO) δ pm: 8.34(1H, s) , 8.05(lH,s)， 7.25- 7.48(12H,m), 6.91(lH,s), 6.90(lH,s), 6.63(lH,dd,J=2.4,5.4 Hz), 5.71(1H, d,J=5.4Hz), 5.45 (1H, d, J=2.4 Hz) ,J 75 (1H, s) , 3.50(2H,t.J=6.8 Hz), 2.46- 2.51(2H,m), 1.78-1.83 (2H,m) , 1.42-1,60 (4H,m) . MR spectrum (270MHz, d 6 -DMSO) δ pm: 8.34 (1H, s), 8.05 (lH, s), 7.25- 7.48 (12H, m), 6.91 (lH, s), 6.90 (lH, s), 6.63 (lH, dd, J = 2.4,5.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), J 75 (1H, s), 3.50 (2H, tJ = 6.8 Hz), 2.46- 2.51 (2H, m), 1.78-1.83 (2H, m), 1.42-1,60 (4H, m).
この化合物に、 ァニソ一ル 2 ml、 トリフルォロ酢酸 4 ml及び水 2 mlを加えて、 室温にて 18時間放置後溶媒を留去した。 アセトン、 トルエンに溶解し留去する操 作をくり返し、 酢酸ェチルと炭酸 ナトリウム水溶液に溶解し分液後、 水層を 氷冷下、 濃塩酸にて PH2.0 とし、 析 を違心沈降させ、 上清を分離後、 水にて 2回洗浄した。 析出物を水に懸濁し、 凍結乾燥を行い目的化合物 200 mgを得た。 NMRスペクトル (270MHz, d6-DMS0) δ ppm: 8.36(1H, s), 8.20(1H, s), 7.48 (2H, br. s) , 6.75 (1H, s) , 6.13 (1H, dd, J=2.5, 5.4 Hz) , 5.60 (1H， d, J=5.4 Hz) ,To this compound, 2 ml of anisol, 4 ml of trifluoroacetic acid and 2 ml of water were added, and after standing at room temperature for 18 hours, the solvent was distilled off. The operation of dissolving in acetone and toluene and distilling off was repeated, and dissolved in ethyl acetate and aqueous sodium carbonate solution. After liquid separation, the aqueous layer was adjusted to pH 2.0 with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, and the precipitate was eccentrically precipitated. After separating the supernatant, the precipitate was washed twice with water. The precipitate was suspended in water and lyophilized to give 200 mg of the desired compound. NMR spectrum (270 MHz, d 6 -DMS0) δ ppm: 8.36 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.48 (2H, br.s), 6.75 (1H, s), 6.13 (1H, dd, J = 2.5, 5.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 5.4 Hz),
5.11(lH,d,J=2.4 Hz), 4.53(lH，s), 3.47-3.55(2H,m)， 2.63-2.74 (2H,m), 2.35-5.11 (lH, d, J = 2.4 Hz), 4.53 (lH, s), 3.47-3.55 (2H, m), 2.63-2.74 (2H, m), 2.35-
2.47 (2H,m), 1.38-1.87 (6H,m). 2.47 (2H, m), 1.38-1.87 (6H, m).
(実施例 6 )  (Example 6)
02'-(16-ハイドロキシパルミトイル）グリゼオール酸 0 2 '-(16-Hydroxypalmitoyl) glyceolic acid
08'-べンッヒドリル-07'，03'-イソプロピリデングリゼオール酸エステル （参 考例の化合物） 877 mgをピリジンに溶解し、 16-(2,2,2 -トリクロ口エトキシカル ポニルォキシ）パルミチン酸 1.34 g、 DCC 679 mg及び 4-ピロリジノピリジン 22 mgを加えて、 室温にて 3時間 した。 水 0.5 mlを加えて 30分 il 後、 溶媒を留 去した。 残渣に酢酸ェチルを加えて、 飽和食塩水、 0.5規定塩酸及び炭酸水素ナ トリウム水で洗い、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し瀘去した後、 溶媒を留去し た。 残渣をシクロへキサンと酢酸ェチルの混液 (2:1) に溶解し、 シリカゲルクロ マトに付した。 シクロへキサンと齚酸ェチルの混液 (2:1) で不純物を洗い出した 後、 同混液 (1:1) にて溶出した。 溶出液を留去しベンゼンに溶解して凍結乾燥を 行い、 08'-ベンツヒドリル- 07,， 03'-イソプロピリデン- 02'-(16- 卜リクロロェ トキシカルボニルォキシパルミ卜ィル） グリゼオール酸エステル 1.31 gを得た。 0 8 '- base Nhhidoriru -0 7', 0 3 '- isopropylidenediphenol dengue Rize ol ester (compound of ginseng Reference Example) was dissolved 877 mg of pyridine, 16- (2,2,2 - trichloro port Etokishikaru Poniruokishi ) 1.34 g of palmitic acid, 679 mg of DCC and 22 mg of 4-pyrrolidinopyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 30 minutes after adding 0.5 ml of water, the solvent was distilled off. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with saturated saline, 0.5N hydrochloric acid and aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1) and subjected to silica gel chromatography. The impurities were washed out with a mixture of cyclohexane and ethyl diethyl (2: 1), and eluted with the same mixture (1: 1). Was evaporated eluate was dissolved in benzene and lyophilized and, 0 8 '- benzhydryl - 0 7, 0 3' - isopropylidene - 0 2 '- (16-Bok Rikuroroe butoxycarbonyl O carboxymethyl palmitate Bok I le 1.31 g of griseol acid ester was obtained.
N Rスペクトル (270MHz, d6 -画) δ pm: 8.33(lH,s), 8.04(lH,s), 7.26- 7.48(12H,m), 6.90(lH.s), B.89 (lH.s). 6.63(lH,dd, J=2.4,5.4 Hz), 5.70 (1H, d,J=5.4 Hz), 5.44(lH,d,J=2.4 Hz), 4.91(2H,s), 4.73(lH,s), 4.18(2H,t,J= 6.6 Hz), 2.47(2H,t,J=6.8 Hz), 1.49-1.65 (2H,m) , 1.18-1.36(6H,br.s) . NR spectrum (270MHz, d 6 -image) δ pm: 8.33 (lH, s), 8.04 (lH, s), 7.26- 7.48 (12H, m), 6.90 (lH.s), B.89 (lH.s ) .6.63 (lH, dd, J = 2.4,5.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.44 (lH, d, J = 2.4 Hz), 4.91 (2H, s), 4.73 (lH , s), 4.18 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.49-1.65 (2H, m), 1.18-1.36 (6H, br.s).
この化合物を、 ァセ卜ンに溶解し、 撹拌下に 1モルの燐酸第 1ナ卜リゥム水溶 液 50 ml及び亜鉛末 5 gを加え、 17時間 30分,し溶媒を留去した。 残渣を酢酸 ェチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、 亜鉛末を瀘去した。 分液後、 酢 酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後瀘去し、 溶媒を留去した。 残渣を 5% メタノール-塩化メチレンに溶解し、 シリカゲルクロマトに付し、 同一溶液で溶 出した。 溶出液を留去しベンゼンに溶解して凍結乾燥を行い、 08'-ベンツヒドリ ル -07',09'-イソプロピリデン -02'-(16-ハイドロキシパルミトイル） グリゼォ ール酸エステル 750 mgを得た。 This compound was dissolved in acetone, 50 ml of a 1 mol aqueous solution of sodium phosphate sodium and 5 g of zinc dust were added with stirring, and the solvent was distilled off for 17 hours and 30 minutes. The residue was dissolved in ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate, and the zinc dust was filtered off. After liquid separation, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 5% methanol-methylene chloride, subjected to silica gel chromatography, and eluted with the same solution. Was evaporated eluate was dissolved in benzene and lyophilized and, 0 8 '- Bentsuhidori Le -0 7', 0 9 '- isopropylidene -0 2' - (16-hydroxy-palmitoyl) Gurizeo 750 mg of oleic acid ester were obtained.
顏スペクトル (270MHz, de-DMSO) δ ppra: 8.33(lH,s), 8.04(lH,s), 7.26- 7.48(12H.m), 6.90(lH,s), 6.89(1 ;¾. 6.63(lH,dd,J=2.4,5.4 Hz), 5.70 (1H, d, J=5.4 Hz) , 5.45 (1H, d, J=2.4 Hz)， 4.73 (1H, s) , 4.29 (1H, s) , 3.36 (2H, dd, J= 5.1,6.6 Hz), 2.4B(2H,t,J=6.8 Hz), 1.36-1.53 (2H,m) , 1.17-1.22 (24H,br.s). この化合物に、 ァニソール 2 ral、 トリフルォロ酢酸 4 ml及び水 2 mlを加えて、 室温で 24時間放置後、 溶媒を留去レた。 アセトン及びトルエンに溶解し留去する 操作をくり返し、 酢酸ェチルと炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し分液した。 水 溶液を水冷下、 濃塩酸にて PH2.0 とし、 析出物を遠心沈降させ、 上清を分離後、 水にて 2回洗浄した。析出物を水に舞濁させ、,凍結乾燥を行い、 目的化合物 285 mgを得た。 Face spectrum (270MHz, de-DMSO) lH, dd, J = 2.4,5.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.73 (1H, s), 4.29 (1H, s), 3.36 (2H, dd, J = 5.1,6.6 Hz), 2.4B (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.36-1.53 (2H, m), 1.17-1.22 (24H, br.s). Then, 2 ral of anisol, 4 ml of trifluoroacetic acid and 2 ml of water were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and then the solvent was distilled off. The aqueous solution was adjusted to pH 2.0 with concentrated hydrochloric acid under water cooling, the precipitate was centrifuged, the supernatant was separated, and the precipitate was washed twice with water. The mixture was turbidized and freeze-dried to obtain 285 mg of the desired compound.
NMRスペクトル (270MHz, d6 - DMS0) δ ppm: 8.34(lH,s), 8.19(lH,s), 7.43 (2H， br. s) , 6.73 (1H, s) , 6.13 (1H. dd, J=2.4, 5.4 Hz) , 5.60 (1H, d, J=5.4 Hz) , 5.12(lH,d,J=2.4 Hz), 4.50(lH,s), 4.29(lH,s) , 2.58-2.67(lH,m) , 2.36-2.45 (IH.m), 1.23-1.53 (26H,br.s). NMR spectrum (270 MHz, d 6 -DMS0) δ ppm: 8.34 (lH, s), 8.19 (lH, s), 7.43 (2H, br.s), 6.73 (1H, s), 6.13 (1H.dd, J = 2.4, 5.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.12 (lH, d, J = 2.4 Hz), 4.50 (lH, s), 4.29 (lH, s), 2.58-2.67 (lH , m), 2.36-2.45 (IH.m), 1.23-1.53 (26H, br.s).
(実施例 7)  (Example 7)
Q2'-(3-ベンジルジチォブ口ピオニル） グリゼオール酸 Q 2 '-(3-Benzyldithiob mouth pionyl) griseoic acid
0Β'-ベンツヒドリル- 07',09'- イソプロピリデングリゼオール酸エステル（参 考例のィ匕合物） 1.93 をピリジンに溶解し、 ベンジル -3- カルボキシプロピルジ スルフィ ド 1.51 g、 DCC 1.50 g及び 4-ピロリジノピリジン 49 ragを加えて室温に て 4時間灘し、 溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 不溶物を瀘去し、 瀘液を 0.1規定塩酸及び飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 瀘去した後、 溶媒を留去した。 残渣をシクロへキサンと酢酸ェチルの混液 (1:1) に溶解し、 シリカゲルクロマトに付した。 シクロへキサンと酢酸ェチルの混液 (1:1) で不純物を洗い出した後、 同識夜 (1:1-5) にて溶出した。 溶出液を留去 し、 ベンゼンに溶解して凍結乾燥を行い、 08'-ベンツヒドリル- 02'-(3-ベンジル ジチォブロピオニル） _07',09'- イソプロピリデングリゼオール酸エステル 2.01 gを得た。 NMRスペクトル （270MHz， d6-DMS0) δ ppra: 8.34 (1H, s) , 8.05 (1H, s) , 7.24- 7. 8 (17H, m)， 6.91 (2H， s) , 6.63 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz) , 5.72 (1H, d, J=5.4 Hz) . 5.46(lH,d,J=2.4 Hz), 4.77(lH，s), 3.97 (2H,s), 2.75-2.80(4H,m) , 1.48 (3H,s) ， 1.17(3H,s), 0 beta '- benzhydryl - 0 7', 0 9 '- the isopropylidenediphenol dengue Rize ol ester (I匕合of ginseng Reference Example) 1.93 was dissolved in pyridine, benzyl-3-carboxypropyl di Surufi de 1.51 g, 1.50 g of DCC and 49 rag of 4-pyrrolidinopyridine were added, the mixture was heated at room temperature for 4 hours, and the solvent was distilled off. Ethyl acetate was added to the residue, the insolubles were filtered off, the filtrate was washed with 0.1 N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1: 1) and subjected to silica gel chromatography. The impurities were washed out with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1: 1), and eluted at the same night (1: 1-5). Was evaporated eluate, and lyophilized was dissolved in benzene, 0 8 '- benzhydryl - 0 2' - (3-benzyl-di Chio bromide) -L-_0 7 ', 0 9' - isopropylidenediphenol dengue Rize ol 2.01 g of the acid ester were obtained. NMR spectrum (270 MHz, d 6 -DMS0) δ ppra: 8.34 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.24-7.8 (17H, m), 6.91 (2H, s), 6.63 (1H, dd) , J = 2.4, 5.4 Hz), 5.72 (1H, d, J = 5.4 Hz). 5.46 (lH, d, J = 2.4 Hz), 4.77 (lH, s), 3.97 (2H, s), 2.75-2.80 (4H, m), 1.48 (3H, s), 1.17 (3H, s),
この化合物 367昵を、 メタノールと水の混液 (7:3) 15 mlに懸濯し、 12時間加熱 還流した。 室温に戻し、析出物を馳し、 五酸化リンを用いて EESiした。 得 られた析出物 300嘸に、 ァニソ一ル 5 ral及びトリフルォロ酢酸 5 mlを加えて室温 にて 2時間潮半した。 溶媒を留去し、 5¾炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶解 し、 酢酸ェチルにて洗浄した。 氷冷下、 濃塩酸にて pHを 2.0 とし、 そのまま 2時 間冷蔵庫に放置し析出物を遠心沈降させ、 上清を分離後、 2回水洗を行った。析 出物を水に懸濁させ、 凍結乾燥を行って、 目的物 170 mgを得た。 This compound 367 was suspended in 15 ml of a mixture of methanol and water (7: 3), and the mixture was refluxed for 12 hours. After returning to room temperature, the precipitate was collected and subjected to EESi using phosphorus pentoxide. 5 ral of anisol and 5 ml of trifluoroacetic acid were added to the resulting precipitate (300 mg), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours and a half. The solvent was distilled off, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for dissolution, and the mixture was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 2.0 with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, and the mixture was allowed to stand in a refrigerator for 2 hours to precipitate the precipitate by centrifugation. The supernatant was separated and washed twice with water. The precipitate was suspended in water and freeze-dried to obtain 170 mg of the desired product.
MRスペクトル （270MHz, d6-D S0) δ ppm: 8.35(lH，s), 8.21 (1H, s) , 7.46 (2H,s), 7.24-7.36 (5H,m), 6.78 (lH.s), 6.14 (lH.dd, J=2.4, 5.4 Hz), 5.60 (1H, d,J=5.4 Hz), 5.21-5.26 (lH.br. s) , 5.11 (lH.d, J=2.4 Hz), 4.58(lH,s), 3.99 (2H,s), 2.69-3.21 (4H,br.s). MR spectrum (270MHz, d 6 -D S0) δ ppm: 8.35 (lH, s), 8.21 (1H, s), 7.46 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 6.78 (lH.s) , 6.14 (lH.dd, J = 2.4, 5.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.21-5.26 (lH.br.s), 5.11 (lH.d, J = 2.4 Hz), 4.58 (lH, s), 3.99 (2H, s), 2.69-3.21 (4H, br.s).
(実施例 8)  (Example 8)
02'-(12-ァミノドデカノィル） グリゼオール酸トリフロロ齚酸塩 0 2 '-(12-Aminododecanoyl) griseol acid trifluorophosphate
08'—ベンツヒドリル- 07',09 イソブロピリデングリゼオール酸エステル （参 考例の化合物） 585 rag(l画 ol)を無水ピリジン 20 ml に溶かし、 12- (t-ブトキシ カルボニルァミノ ) ドデカン酸 630 mg(2翻 ol)、 DCC 453 mg(2.2隱 ol)及び 4-ピ ロリジノピリジン 14.8 mg (0.1讓 ol)の順に加え、 湿気を断って室温で 17時間撹 拌した。 減圧下に溶媒を留去して、 残渣を塩化メチレン 50 ml に溶かして、 0.1 規定塩酸 50 ml、 飽和食塩水 50 ml及び 5¾炭酸水素ナトリウム水 50 ml で順次洗 い、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシクロへキサ ン：酢酸ェチル =2:1の混合溶媒に溶かし、 シリカゲルカラムクロマトを用いて精 製し、 08'-ベンツヒドリル- 02'-(12-t- ブトキシカルボニルァミノ） ドデカノィ ル -07',09'- イソプロピリデングリゼオール酸エステル 450 mgをカラメリレ状物質 として得た。
Figure imgf000049_0001
0 8 '- benzhydryl - 0 7' 0 9 iso Bro pyridinium dengue Rize ol ester (compound of ginseng Reference Example) 585 dissolved rag a (l pictures ol) in anhydrous pyridine 20 ml, 12-(t-butoxy carbonyl § Mino ) Dodecanoic acid 630 mg (2 ol), DCC 453 mg (2.2 ol) and 4-pyrrolidinopyridine 14.8 mg (0.1 sol) were added in that order, and the mixture was stirred for 17 hours at room temperature without moisture. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride (50 ml), washed successively with 0.1 N hydrochloric acid (50 ml), saturated saline (50 ml) and sodium hydrogencarbonate (50 ml), and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue cyclohexane hexa emissions: acetate Echiru = 2: dissolved in a mixed solvent of 1, papermaking fine by silica gel column chromatography, 0 8 '- benzhydryl - 0 2' - (12-t-butoxycarbonyl § mino) Dodekanoi Le -0 7 ', 0 9' - the isopropylidenediphenol dengue Rize ol ester 450 mg was obtained as a Karamerire matter.
Figure imgf000049_0001
考例の化合物) 2.0 gをピリジンに溶解し、 水冷下、 パルミチン酸クロリド 2.35 g を加えて室温にて 4時間 »した。 減 に溶媒を留去して、 残渣に酢酸ェチル と水を各 30 nil加え、 有機層を分赚、 5規定塩酸水溶液、 飽和食塩水、 5¾炭 酸水素ナトリゥム水溶液、 各 30 ml で洗い、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残渣をシリカ ルクロマトを用いて、 0.5¾のメタノール を含む塩ィヒメチレンにて溶出精製した。 溶出液を留去し、 08 '-ベンツヒドリル- 07 ' , 09 ィソプロピリデン -02 ' N6 -ジパルミトイルグリゼオール酸エステル 1.7 gを得た。 この化合物 1.4 gを、 ァ ソ一ル 1Q ml に溶かし、 氷冷下に 1¾の水を 含んだ卜リフルォロ酢酸 ΙΟιπΙを加えて室温にて Π時間放置した。 溶媒を減圧下留 去し、 残渣をアセトン 30 ml及びトルエン 30 1に溶かして留去する操作を 3回 繰り返した。 残渣を 5¾炭酸水素ナトリウム水溶液、 酢酸ェチル、 各 30 ml に溶か そうとしたところ、 結晶胜の不溶物が ft出してきた。 この析出物を濾取し、 乾燥 して目的化合物 1.2 gを得た。 NURスペクトル （270MHz, d6-DMS0) 5 ppm: 8.70(lH,s)， 8.65(lH,s), 6.84 (lH,s), 6.11(lH,dd,J=2.4,5.9 Hz), 5.64(lH,d, J=5.9 Hz), 5.15 (lH,d,J=2.42.0 g of pyridine compound was dissolved in pyridine, and 2.35 g of palmitic acid chloride was added thereto under cooling with water, followed by 4 hours at room temperature. The solvent was distilled off, and the residue was added with ethyl acetate and water (30 nil each), and the organic layer was separated, washed with 5N aqueous hydrochloric acid, saturated saline, and aqueous sodium hydrogencarbonate (30 ml each), and dried over anhydrous water. It was dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica chromatography eluting with dimethylene chloride containing 0.5% methanol. It was evaporated eluate 0 8 '- benzhydryl - 0 7' 0 9 Isopuropiriden -0 2 'N 6 - to give a di-palmitoyl glyceride Rize ol ester 1.7 g. 1.4 g of this compound was dissolved in 1 Q ml of a solvent, and trifluoroacetic acid containing 1¾ of water was added thereto under ice-cooling, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the operation of dissolving the residue in 30 ml of acetone and 301 and distilling it off was repeated three times. Attempting to dissolve the residue in 5% aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate, 30 ml each, resulted in ft of insoluble material of crystal II. The precipitate was collected by filtration and dried to give 1.2 g of the desired compound. NUR spectrum (270MHz, d 6 -DMS0) 5 ppm: 8.70 (lH, s), 8.65 (lH, s), 6.84 (lH, s), 6.11 (lH, dd, J = 2.4,5.9 Hz), 5.64 ( lH, d, J = 5.9 Hz), 5.15 (lH, d, J = 2.4
Hz), 4.53 (lH,s), 2.3-2.8(4H,m), 1.5-1.7(4H,m) , 1.1-1.4 (48H,ra), 0.8-1.0 (6H,ra). Hz), 4.53 (lH, s), 2.3-2.8 (4H, m), 1.5-1.7 (4H, m), 1.1-1.4 (48H, ra), 0.8-1.0 (6H, ra).
(実施例 10)  (Example 10)
02 ' -デカノィルグリゼオール酸 0 2 '-decanoylglyceolic acid
実施例 1に従い、 参考例の化合物 1.17 g、 Π-デカン酸 689 mg, DCC 908 rag, 4 - ピロリジノピリジン 30'mg及びピリジン 40 mlを用いて、 08'-ベンツヒドリル-In accordance with Example 1, the compound 1.17 g of Reference Example, pi-decanoate 689 mg, DCC 908 rag, 4 - with pyrrolidinopyridine 30'mg and pyridine 40 ml, 0 8 '- benzhydryl -
07',09'-イソプロピリデン -02'-デカノィルグリゼオール酸エステル 1.23 gを得 た。 0 7 ', 0 9' - isopropylidene -0 2 '- to give the deca Noi Legris peptidase ol ester 1.23 g.
NMRスペクトル (270MHz, d6-DMS0) 5 ppm; 8.34(lH,s), 8.05(lH,s)， 7.25- 7.48(12H,m), 6.91 (lH,s), 6.89 (lH,s), 6.63 (lH.dd, J=2.4, 5.9 Hz) , 5.71 (IH, d,J=5.4 Hz), 5.45(lH,d,J=2.4 Hz), 4.74(lH,s), 2.44-2.50 (2H,m), 1.49-1.57 (5H,m), 1.23(12H,br.s), 1.19 (3H, s)， 0.82-0.87 (3H，ra). NMR spectrum (270 MHz, d 6 -DMS0) 5 ppm; 8.34 (lH, s), 8.05 (lH, s), 7.25- 7.48 (12H, m), 6.91 (lH, s), 6.89 (lH, s), 6.63 (lH.dd, J = 2.4, 5.9 Hz), 5.71 (IH, d, J = 5.4 Hz), 5.45 (lH, d, J = 2.4 Hz), 4.74 (lH, s), 2.44-2.50 (2H , m), 1.49-1.57 (5H, m), 1.23 (12H, br.s), 1.19 (3H, s), 0.82-0.87 (3H, ra).
この化合物を用い、 実施例 1と同じ方法により、 02'-デカノィルグリゼオール 酸 0.53 gを得た。 Using this compound, by the same method as in Example 1, 0 2 '- to give the deca Noi Legris peptidase ol acid 0.53 g.
醒スペクトル (270MHz, ds- DMS0) δ ppm; 8.36(1H, s) , 8.21(lH,s)， 7.47- (2H,s), 6.75 (IH, s) , 6.13 (IH, dd, J=2.4, 5.9 Hz) , 5.60 (lH.d, J=5.4 Hz), 5.12 (lH,d,J=2.4 Hz), 4.52 (lH.s), 2.59-2.68(lH,m) , 2.34-2.45 (IH, m) , 1.49—1.57 (2H,m), 1.25(12H,br.s), Q.82-0.87(3H,m) . Awake spectrum (270MHz, ds- DMS0) δ ppm; 8.36 (1H, s), 8.21 (lH, s), 7.47- (2H, s), 6.75 (IH, s), 6.13 (IH, dd, J = 2.4 , 5.9 Hz), 5.60 (lH.d, J = 5.4 Hz), 5.12 (lH, d, J = 2.4 Hz), 4.52 (lH.s), 2.59-2.68 (lH, m), 2.34-2.45 (IH , m), 1.49-1.57 (2H, m), 1.25 (12H, br.s), Q.82-0.87 (3H, m).
(実施例 1 1 )  (Example 11)
02 ' -ドデカノィルグリゼオール酸 0 2 '-dodecanyl griseol acid
実施例 1に従い、 参考例の化合物 1.17g、 π-ドデカン酸 801 mg, DCC 908 mg、 4-ピロリジノピリジン 30 mg及びピリジン 40 mlを用いて、 0β'-ベンツヒドリル -07,.09'- イソプロピリデン- 02'- ドデカノィルグリゼオール酸エステル 0.84 g を得た。 Embodiment according to Example 1, using the compound of Reference Example 1.17 g, .pi. dodecanoic acid 801 mg, DCC 908 mg, a 40 ml 4-pyrrolidinopyridine 30 mg and pyridine, 0 beta '- benzhydryl -0 7, .0 9 '- isopropylidene - 0 2' - to give dodecamethylene Noi Legris peptidase ol ester 0.84 g.
NMRスペクトル （270MHz, d6-D S0) δ ppm; 8.34(1H, s) , 8.05(lH,s), 7.26- 7.48(12H,m), 6.91(lH,s), 6.89 (IH, s) , B.62-6.65(lH,dd, J=2.4,5.4 Hz), 5.71 (lH,d,J=5.4 Hz), 5.45(lH,d,J=2.0 Hz), 4.74(lH，s), 2.44-2.51 (2H,m) , 1.49- 1.57(5H,m), 1.23 (16H,br.s) , 1.18 (3H,s), 0.82-0.87(3H,m)ノ NMR spectrum (270 MHz, d 6 -D S0) δ ppm; 8.34 (1H, s), 8.05 (lH, s), 7.26- 7.48 (12H, m), 6.91 (lH, s), 6.89 (IH, s) , B.62-6.65 (lH, dd, J = 2.4,5.4 Hz), 5.71 (lH, d, J = 5.4 Hz), 5.45 (lH, d, J = 2.0 Hz), 4.74 (lH, s), 2.44-2.51 (2H, m), 1.49-1.57 (5H, m), 1.23 ( 16H, br.s), 1.18 (3H, s), 0.82-0.87 (3H, m)
この化合物を用い、 ^例 1と同じ方法により、 02'-ドデカノィルグリゼォ一 ル酸 0.43 gを得た。 Using this compound, by the same method as ^ Example 1, 0 2 '- to give dodecamethylene Noi Legris peptidase O one Le acid 0.43 g.
NMRスペクトル （270MHz, d6-DMSO) δ ppm; 8.34(lH,s), 8.20(lH,s), 7.44 (2H.ra), 6.74(lH,s), 6.14(lH,dd, J=2.4,5.4 Hz)， 5.60 (lH.d, J=5.4 Hz), 5.11 (lH,d,J=2.4 Hz), 4.51(lH,s), 2.59-2.67 (lH.m) , 2.36-2.45 (lH.m) , 1.53-1.56 (2H,m), 1.24 (16H, br.s) , Θ.82-0.87 (3H, m) . NMR spectrum (270 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm; 8.34 (lH, s), 8.20 (lH, s), 7.44 (2H.ra), 6.74 (lH, s), 6.14 (lH, dd, J = 2.4 , 5.4 Hz), 5.60 (lH.d, J = 5.4 Hz), 5.11 (lH, d, J = 2.4 Hz), 4.51 (lH, s), 2.59-2.67 (lH.m), 2.36-2.45 (lH .m), 1.53-1.56 (2H, m), 1.24 (16H, br.s), Θ.82-0.87 (3H, m).
(実施例 12 )  (Example 12)
02'-テ卜ラデカノィルグリゼオール酸 0 2 '-Tetradecanoyl grizeolate
実施例 1に従い、 参考例の化合物' 1.Π g、 n-テトラデカン酸 913 mg、 DCC 906 mg、 4-ピロリジノピリジン 29.6 mg びピリジン 30 ml を用いて、 Οβ '-ベンツヒ ドリル- 07',09'- イソプロピリデン -02'- テトラデカノィルグリゼオール酸エス テル 1.51 gを得た。 この化合物を用い、 実施例 1 ^同じ方法により、 02'-テトラ デカノィルグリゼオール酸 940 mgを得た。 、 In accordance with Example 1, the compound of Reference Example '1.Π g, n- tetradecanoate 913 mg, using DCC 906 mg, 4-pyrrolidinopyridine 29.6 mg beauty pyridine 30 ml, Omicron beta' - Bentsuhi Drill - 0 7 ', 0 9' - isopropylidene -0 2 '- to give the tetradecanoyl Noi Legris peptidase ol acid ester ether 1.51 g. Using this compound, the Example 1 ^ same way, 0 2 '- to give the tetradecanoyl Noi Legris peptidase ol acid 940 mg. ,
NMRスペクトル （270MHz, de-DMSO); δ ppm; 8.3 (lH,s), 8.22(lH,s)， 6.75 (lH,s), 6.1-6.3 (lH,dd, ^2.44,5.86 Hz), 5. i(lH,d, J=1.95 Hz), 5.12 (1H, d, J= 1.95 Hz), 4.52 (lH.s), 2.59-2.68 (2H,m), 2.36-2.48 (2H,m) , 1.23-1.56 (22H,m), 0.82-0.87 (3H,t,J=6.59 Hzj■ NMR spectrum (270MHz, d e -DMSO); δ ppm; 8.3 (lH, s), 8.22 (lH, s), 6.75 (lH, s), 6.1-6.3 (lH, dd, ^ 2.44,5.86 Hz), 5.i (lH, d, J = 1.95 Hz), 5.12 (1H, d, J = 1.95 Hz), 4.52 (lH.s), 2.59-2.68 (2H, m), 2.36-2.48 (2H, m) , 1.23-1.56 (22H, m), 0.82-0.87 (3H, t, J = 6.59 Hzj ■
(実施例 13)  (Example 13)
O2 '-ペンタデカノィルグリゼオー 酸 O 2 '-pentadecanoyl griseoic acid
実施例 1に従い、 参考例の化合物 1.17 g、 π- ン夕デカン酸 969 mg、 DCC 906 mg、 4-ピロリジノビリジン 29.6 mg ¾びピリジ ¾D ml を用いて、 08'-ベンツヒ ドリル- 07',09'- イソプロピリデン ペン夕 カノィルグリゼオール酸エス テル I.29 gを得た。 この化合物 1.05 gを用い、 袤施例 1と同じ方法により、 02'- ペンタデカノィルグリゼオール酸 65ひ mgを得た。 In accordance with Example 1, the compound 1.17 g of Reference Example, .pi. down evening with decanoic acid 969 mg, DCC 906 mg, 4-pyrrolidine Ginobili Jin 29.6 mg ¾ beauty pyrid ¾D ml, 0 8 '- Bentsuhi Drill - 0 7 ', 0 9' - isopropylidene pen evening give the Kano I Legris peptidase ol acid ester ether I. 29 g. Using this compound 1.05 g, in the same manner as袤施Example 1, 0 2 '- was obtained mg shed pentadecapeptide Noi Legris peptidase all acid 65.
NMRスペクトル （270MHz, d6-DMSO) 5 ppni; 8.34(lH,s), 8.21(lH,s), 6.74 (lH.s), 6.11-6.14 (lH.dd, J=2.44,5,'37 Hz) , 5.6(lH,d,J=5.37 Hz), 5.12(lH,d, J=1.95 Hz), 4.52(lH,s), 2.59-2.68 (2H,m), 2.36-2.48 (2H,m), 1.23-1.56 (24H, m), 0.82-0.87 (3H,t,J=6.59 Hz). NMR spectrum (270 MHz, d 6 -DMSO) 5 ppni; 8.34 (lH, s), 8.21 (lH, s), 6.74 (lH.s), 6.11-6.14 (lH.dd, J = 2.44,5, '37 Hz), 5.6 (lH, d, J = 5.37 Hz), 5.12 (lH, d, J = 1.95 Hz), 4.52 (lH, s), 2.59-2.68 (2H, m), 2.36-2.48 (2H, m), 1.23-1.56 (24H, m), 0.82-0.87 (3H, t, J = 6.59 Hz).
(実施例 14)  (Example 14)
02 ' -ヘプタデカノィルグリゼオール酸 0 2 '-Heptadecanoyl grizeolate
実施例 1に従い、 参考例の化合物 1.75 g、 n-ヘプ夕デカン酸 1.62 g、 DCC 1.36 g、 4-ピロリジノピリジン 44 ra 及びピリジン 30 ml を用いて、 08'-ベンツ ヒドリル- 07',09'-イソプロピリデン -02'-ヘプ夕デカノィルグリゼオール酸ェ ステル 2.35 gを得た。 この化合物 500 mgを用い、 実施例 1と同じ方法により、 02 ' -ヘプ夕デカノィルグリゼオール酸 300 mgを得た。 In accordance with Example 1, the compound 1.75 g of Reference Example, n- heptane evening with decanoic acid 1.62 g, DCC 1.36 g, a 30 ml 4-pyrrolidinopyridine 44 ra and pyridine, 0 8 '- Benz hydryl - 0 7' , 0 9 '- isopropylidene -0 2' - heptene evening was obtained deca Noi Legris peptidase ol Sane ester 2.35 g. Using this compound 500 mg, in the same manner as in Example 1, 0 2 '- heptene evening was obtained deca Noi Legris peptidase ol acid 300 mg.
N Rスペクトル （270MHz, d6-D S0) δ ppm; 8.49 (lH.s), 8.37(lH,s), 6.79 (lH.s), 6.04-6.07 (IH, dd, J=2.44, 5.615 Hz) , 5.59(lH,d, J=5.37 Hz), 5.15(1H, d,J=2.44 Hz), 4.53(lH,s), 2.33-2.72 (2H,m), 1.11- 1.59 (32H,m) , 0.82-0.87 (3H,t,J=6.59 Hz). NR spectrum (270 MHz, d 6 -D S0) δ ppm; 8.49 (lH.s), 8.37 (lH, s), 6.79 (lH.s), 6.04-6.07 (IH, dd, J = 2.44, 5.615 Hz) , 5.59 (lH, d, J = 5.37 Hz), 5.15 (1H, d, J = 2.44 Hz), 4.53 (lH, s), 2.33-2.72 (2H, m), 1.11- 1.59 (32H, m), 0.82-0.87 (3H, t, J = 6.59 Hz).
(実施例 15)  (Example 15)
02 ' -ォクタデカノィルグリゼオール酸 0 2 '-octadecanoyl grizeolate
実施例 1に従い、 参考例の化合物 1-75 g、 π-ォクタデカン酸 1.7 g、 DCC 1.36 g 、 4-ピロリジノピリジン 44 rag及びピリジン 45 mlを用いて、 08'-ベンツヒド リル- 07',09'- イソプロピリデン- 02'- ォクタデカノィルグリゼオール酸エステ ル 2.02 gを得た。 このィ匕合物 260 mgを用い、 ^例 1と同じ方法により、 02'-ォ クタデカノィルグリゼオール酸 120 mgを得た。According to Example 1, using compound 1-75 g of Reference Example, .pi. Okutadekan acid 1.7 g, DCC 1.36 g, a 45 ml 4-pyrrolidinopyridine 44 rag and pyridine, 0 8 '- Bentsuhido Lil - 0 7' , 0 9 '- isopropylidene - 0 2' - to give the O Kuta dec Noi Legris peptidase ol acid ester le 2.02 g. Using this I匕合was 260 mg, in the same manner as ^ Example 1, 0 2 '- O was obtained Kuta dec Noi Legris peptidase ol acid 120 mg.
MRスペクトル (270MHz, d6-DMSO) δ ppm; 8.35(lH,s), 8.2(1H, s) , 6.74 (IH, s) , 6.11-6.14 (IH, dd, J=2.45, 5.37 Hz) , 5.6 (lH.d, J=5.37 Hz), 5.12(lH,d, J=2.44 Hz), 4.52(lH,s), 2.33-2.48 (2H,m), 1. ll-1.54(30H,m) , 0.82-0.87 (3H, t,J=6.59 Hz). MR spectrum (270MHz, d 6 -DMSO) δ ppm; 8.35 (lH, s), 8.2 (1H, s), 6.74 (IH, s), 6.11-6.14 (IH, dd, J = 2.45, 5.37 Hz), 5.6 (lH.d, J = 5.37 Hz), 5.12 (lH, d, J = 2.44 Hz), 4.52 (lH, s), 2.33-2.48 (2H, m), 1.ll-1.54 (30H, m) , 0.82-0.87 (3H, t, J = 6.59 Hz).
(参考例）  (Reference example)
8'- ベンツヒドリル- 0T',09'- イソプロピリデングリゼオール酸 8'benzhydryl - 0 T ', 0 9' - isopropylidenediphenol dengue Rize ol acid
グリゼオール酸 14 g(36.9 ramol) をァセトン 360 mlに懸濁させ、 トリフルォロ メタンスルホン酸 9.8 ml (110.8讓 ol)を加えて撹拌し、 反応液が透明になった時 点でモレキュラーシーブ 4 A36 gを加え、 室温で 2時間 した。 次に、 水酸ィ匕 カルシウム 4 g(54 nnol)と炭酸カルシウム 11 gを加えて 10分間■した後、 不溶 物を瀘去した。 it¾にジフエニルジァゾメタン 10.8 g(55.4 mraol) を加えて 2時 間,した。酢酸 2 mlを加えて過剰¾ジフエニルジァゾメタンを分解後、 MST に溶媒を留去し、 残渣を舴酸ェチル 0 mlに溶かし、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 100 ml及び飽和食塩水 100 mlで有機層を洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られた残渣をエタノール 100 mlに溶かし、 冷蔵庫にて一 夜放置した。 生じた結晶を濾取して乾燥し、 白色結晶状物質として目的化合物 13.45 gを得た。 When 14 g (36.9 ramol) of griseoic acid was suspended in 360 ml of acetone, 9.8 ml (110.8 mL) of trifluoromethanesulfonic acid was added, and the mixture was stirred. At this point, 36 g of Molecular Sieve 4A was added, followed by 2 hours at room temperature. Next, 4 g (54 nnol) of calcium hydroxide and 11 g of calcium carbonate were added and the mixture was stirred for 10 minutes, and then insolubles were removed by filtration. Diphenyldiazomethane (10.8 g, 55.4 mraol) was added to it¾ for 2 hours. After 2 ml of acetic acid was added to decompose excess diphenyldiazomethane, the solvent was distilled off in MST, the residue was dissolved in 0 ml of ethyl acetate, 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 ml of saturated saline The organic layer was washed with and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in 100 ml of ethanol, and left overnight in a refrigerator. The resulting crystals were collected by filtration and dried to give 13.45 g of the desired compound as a white crystalline substance.
腿スペクトル (270MHz, de-D SO) 5 ppm: 8.33(1H, s) , 8.04(lH,s), 7.2- 7.5(12H,m). 6.90(lH,s), 6.57ilH,s), 6.37(lH,dd, J=2.4,4.9 Hz), 6.06(lH,d, J=4.4 Hz) , 5.29(lH,d,J=2.4 Hz), 4'95(lH,s), 4.67(lH,dd, J=4.4,4.9 Hz), 1.50(3H.s), 1.26(3H,s). Thigh spectrum (270MHz, de-D SO) 5 ppm: 8.33 (1H, s), 8.04 (lH, s), 7.2-7.5 (12H, m). 6.90 (lH, s), 6.57ilH, s), 6.37 (lH, dd, J = 2.4,4.9 Hz), 6.06 (lH, d, J = 4.4 Hz), 5.29 (lH, d, J = 2.4 Hz), 4'95 (lH, s), 4.67 (lH, dd, J = 4.4,4.9 Hz), 1.50 (3H.s), 1.26 (3H, s).
(製剤例 1)  (Formulation Example 1)
(腸溶錠剤）  (Enteric coated tablets)
02'-パルミ卜ィルグリゼオール酸 50 mg 0 2 '-palmityl glyceate 50 mg
乳糖 73 mg  Lactose 73 mg
トウモロコシ澱粉 25 mg  Corn starch 25 mg
ステアリン酸 2 mg  Stearic acid 2 mg
150 mg  150 mg
上記処方の錠剤を齚酸フ夕ル酸セルロースでコーティングして常法に従つて腸 溶錠剤とした。  Tablets of the above formulation were coated with cellulose dihydrofluorate to give enteric tablets according to a conventional method.
(製剤例 2)  (Formulation Example 2)
—(注射剤） — (Injection)
02'-パルミトイルグリゼオール酸 100 mgを pH 7に調製し、 生理食塩水 20mlに溶 解し、 常法に従って瀘過滅菌し、 次いで無菌的に 20mlアンプルに封入して、 注射 剤とした。 0 2 '- prepared palmitoyl glyceride Rize ol acid 100 mg to pH 7, construed soluble in saline 20ml, and filtered sterilized according to a conventional method, then aseptically enclosed in 20ml ampoules and an injection .

Claims

—般式  —General formula
。.
Figure imgf000054_0001
ぼ中、 R1及び R2のうち、 一方は、 "^式- CO-B -R3 (Π)を有する基 （式中、 Bは、 下記 A群より選択される基により中断されていても良い、 炭素数 1乃至 25 個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレス 炭素数 2乃囲至 25個の直鎖若 くは分枝鎖ァ ルケ二レン又は炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニレン基を示し、 R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲノメチル基、 保護されていてもよいアミ ノ基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいメルカプト基又はァ リール基を示す。 ) を示し、他方は、 水素原子又は前記式 (II)を有する基を示 す。 ] で表わされる化合物、 その生理学的に加水分解されるエステル若しくはァ ミド、 又は医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000054_0001
In the formula, one of R 1 and R 2 is a group having the formula “—CO—B—R 3 (Π) (where B is interrupted by a group selected from the following group A) Straight or branched chain alkyles having 1 to 25 carbon atoms; straight chain or branched chain alkylene having 2 to 25 carbon atoms or straight chain or branched chain having 2 to 25 carbon atoms. R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a halogenomethyl group, an amino group which may be protected, a hydroxyl group which may be protected, a mercapto group which may be protected or an aryl. Represents a hydrogen atom or a group having the above formula (II).], A physiologically hydrolyzable ester or amide thereof, or a pharmaceutically acceptable group thereof. Possible salt.
[A群]  [Group A]
式- 0C00-を有する基、 式- 0C0-を有する基、 式- 0-を有する基、 式- S-を有する 基、 式- SS-を有する基、 式- SCO-を有する基、 式- NHC0-を有する基、 式- MC00- を有する基及び式- (式中、 IT は低級アルキル基を示す。 ） を有する基。 A group having the formula -0C00-, a group having the formula -0C0-, a group having the formula -0-, a group having the formula -S-, a group having the formula -SS-, a group having the formula -SCO-, and a formula- A group having NHC0-, a group having the formula -MC00-, and a group having the formula-(wherein IT represents a lower alkyl group).
2 . —般式 2. —General formula
>2  > 2
Figure imgf000054_0002
ぼ中、 R1は、 式- CO-B -R3 (II)を有する基 (式中、 Bは、 下記 A群より 選択される基により中断されていても；良い、 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しくは分 枝鎖アルキレン、 炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レン又は炭素 数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニレン基を示し、 R3は、 水素原子、 ノ\ ロゲン原子、 ハロゲノメチル基、 保護されていてもよいアミノ基、 保護されてい てもよい水酸基、 保護されていてもよいメルカブト基又はァリール基を示す。 ） を示し、 R2は、 水素原子又は前記式 (II)を有する基を示す。 ] で表わされる化合 物、 その生理学的に加水分解されるエステル若しくはアミド、 又は医薬的に許容 しうる塩。
Figure imgf000054_0002
In the formula, R 1 is a group having the formula —CO—B—R 3 (II) (where B is interrupted by a group selected from the following group A; good, having 1 to 25 carbon atoms) Represents a linear or branched alkylene, a linear or branched alkenylene having 2 to 25 carbon atoms or a linear or branched alkynylene group having 2 to 25 carbon atoms, and R 3 represents hydrogen. R 2 represents an atom, a nitrogen atom, a halogenomethyl group, an amino group which may be protected, a hydroxyl group which may be protected, a mercapto group or an aryl group which may be protected. It represents a hydrogen atom or a group having the above formula (II). Or a physiologically hydrolyzable ester or amide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[A群]  [Group A]
式- 0C00-を有する基、 式- 0C0- を有する基、 式- 0- を有する基、 式- S- を有する 基、 式- SS-を有する基、 式- SCO-を有する基、 式- HC0-を有する基、 式- HC00- を有する基及び式- T- (式中、 は低級アルキル基を示す。 ） を有する基。 A group having the formula -0C00-, a group having the formula -0C0-, a group having the formula -0-, a group having the formula -S-, a group having the formula -SS-, a group having the formula -SCO-, and a formula- A group having HC0-, a group having the formula -HC00-, and a group having the formula -T- (wherein represents a lower alkyl group).
3 . クレーム 1に記載の化合物において、 R3が、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロ ゲノメチル基、 アミノ基、 水酸基、 メルカプト基又はァリール基である化合物。 3. The compound according to claim 1, wherein R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a halogenomethyl group, an amino group, a hydroxyl group, a mercapto group or an aryl group.
4 . クレーム 1に記載の化合物において、 R3が、 水素原子、 ハロゲン原子、 アミ ノ基、 水酸基又はァリール基である化合物。 4. The compound according to claim 1, wherein R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group or an aryl group.
5 . クレーム 1に記載の化合物において、 R3が、 水素原子である化合物。 5. The compound according to claim 1, wherein R 3 is a hydrogen atom.
6 . クレーム 1に記載の化合物において、 Bが、 下記 A群より選択される基によ り中断されていても良い、 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン又 は炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アル;ケニレンである化合物。  6. The compound according to claim 1, wherein B may be interrupted by a group selected from the following group A, a linear or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms or a carbon atom having 2 carbon atoms. From 25 straight or branched chain alkenes; compounds which are kenylene.
[A群] '  [Group A] ''
式 - 0C00-を有する基、 式- 0C0- を有する基、 式- 0- を有する基、 式- S- を有する 基、 式- SS-を有する基、 式- SCO を有する基、 式- NHC0-を有する基、 式- HC00 - を有する基及び式- NR4- (式中、 R4 は低級アルキル基を示す。 ） を有する基。 A group having the formula -0C00-, a group having the formula -0C0-, a group having the formula -0-, a group having the formula -S-, a group having the formula -SS-, a group having the formula -SCO, a formula -NHC0 - group having the formula - HC00 - groups with and formula - NR 4 - (wherein, R 4 represents a lower alkyl group.) groups of.
7 . クレーム 1に記載の化合物において、 B力 下記 A ' 群より選択される基に より中断されていても良い、 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン 又は炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくば分枝鎖ァルケ二レンである化合物。 [A， 群] 7. The compound according to claim 1, wherein the B force may be interrupted by a group selected from the following group A ', linear or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms or 2 to 25 carbon atoms. Compounds which are linear or branched alkenylene. [A, group]
式- 0- を有する基、 式- SS-を有する基及び式- T-ぽ中、 は低級アルキル基を 示す。 ） を有する基。 In the group having the formula -0-, the group having the formula -SS- and the formula -T- ぽ, represents a lower alkyl group. A group having
8. クレーム 1に記載の化合物において、 Bカ^ 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しく は分枝鎮アルキレン又は炭素数 2乃至 25個の直鎮若しくは分枝鎖ァルケ二レンで ある化合物。  8. A compound according to claim 1, wherein the compound is B straight-chain or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms or straight-chain or branched alkenylene having 2 to 25 carbon atoms.
9. クレーム 1に記載の化合物において、 R3が、 水素原子、 ハロゲン原子、 アミ ノ基、 水酸基又はァリール基であり、 B力^ 下記 A' 群より選択される基により 中断されていても良い、 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎮アルキレン又は 炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レンである化合物。 9. In the compound described in claim 1, R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group or an aryl group, and the B group may be interrupted by a group selected from the following group A ′ A compound which is a straight-chain or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms or a straight-chain or branched chain alkenylene having 2 to 25 carbon atoms.
[Α· 群]  [Α group]
式 - 0- を有する基、 式- SS-を有する基及び式- T- (式中、 は低級アルキル基を 示す。 ） を有する基。 A group having the formula -0-; a group having the formula -SS-; and a group having the formula -T- (wherein represents a lower alkyl group).
1 0. 一般式  1 0. General formula
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
[式中、 が、 "^式- CO- B -R3 (II)を有する基 （式中、 Bは、 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン又は炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝 鎖ァルケ二レン基を示し、 R3は、 水素原子を示す。 ） を示し、 R2が、 水素原子又 は前記式 (Π)を有する基を示す。 ] で表わされる化合物、 その生理学的に加水分 解されるエステル若しくはアミド、 又は医薬的に許容しうる塩。 [Wherein, is a group having the formula -CO-B-R 3 (II) (wherein B is a linear or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms or 2 to 25 carbon atoms. R 3 represents a hydrogen atom.), And R 2 represents a hydrogen atom or a group having the formula (Π).] A compound, a physiologically hydrolyzed ester or amide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 1 . 02 '-卜リデカノィルグリゼオール酸、 その生理学的に加水分解されるエス テル若しくはアミド、 又は医薬的に許容しうる塩。 . 1 1 0 2 '- Bok Li dec Noi Legris peptidase ol acids, their physiologically es ether or amides are hydrolyzed or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 2 . 02，-テ卜ラデカノィルグリゼオール酸、 その生理学的に加水分解されるェ ステル若しくはアミド、 又は 的に許容しうる塩。 12.0 2 , -Tetradecanoylglyceolic acid, its physiologically hydrolyzed Stels or amides or pharmaceutically acceptable salts.
13. 02'-ペンタデカノィルグリゼオール酸、 その生理学的に加水分解されるェ ステル若しくはアミド、 又は 的に許容しうる塩。 13.0 2 '- pentadecanoyl Noi Legris peptidase ol acids, their physiologically E ester or amide is hydrolyzed, or acceptable salt thereof.
14. 02'-パルミトイルグリゼオール fe、 その生理学的に加水分解されるエステ ル若しくはアミド、 又は 的に許容しうる塩.。 14. 0 2 '-palmitoyl glizeol fe, a physiologically hydrolyzed ester or amide, or a physiologically acceptable salt.
15. 02'-へブタデカノイルクリゼオ ル酸、 その 理学的に加水分解されるェ ステル若しくはアミド、 又は医薬的に許容しうる: a> 15.0 2 '- pigs decanoyl chestnut Zeo Le acids, their pharmacologically E ester or amide is hydrolyzed, or Pharmaceutically acceptable: a>
16. 02'-ォクタデカノィルグリゼオール酸、 その生理学的に加水分解されるェ ステル若しくはアミド、 又は医薬的 許容しうる塩。 16.0 2 '- O Kuta dec Noi Legris peptidase ol acids, their physiologically E ester or amide is hydrolyzed, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
17. 02'-ノナデカノィルグリゼ才 レ酸、 その生理学的に加水分解されるエス テル若しくはアミド、 又は医薬的に許容しうる塩。 17.0 2 '- nonadecamethylene Noi Legris peptidase old Les acids, their physiologically es ether or amides are hydrolyzed or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
18. 02,- (16-ハイドロキシパルミトイル） グリゼオール酸、 その生理学的に加 水分解されるエステル若しくはアミド、 又は医薬的に許容しうる塩。 18. 0 2, -(16-Hydroxypalmitoyl) griseoic acid, a physiologically hydrolyzable ester or amide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
19. 02'-(16-ァミノパルミトイル) グリゼオール酸、 その生理学的に加水分解 されるエステル若しくはアミド、 又は urn的に許容しうる塩。 19.0 2 '- (16- § amino palmitoyl) Gurizeoru acids, their physiologically esters or amides are hydrolyzed, or urn acceptable salt.
20. 02'- [16- (ブテノイリレアミノ） パルミトイル] グリゼオール酸、 その生理 学的に加水分解されるエステル若しくはアミド、 又は医薬的に許容しうる塩。20. 0 2 '-[16- (Butenoirylamino) palmitoyl] griseoic acid, a physiologically hydrolysable ester or amide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
21. 02'- (9-へキサデセノィル） グリゼオール酸、 その生理学的に加水分解さ れるエステル若しくはァミド、 又は医薬的に しうる塩。 21.0 2 '- (9-to Kisadesenoiru) Gurizeoru acid, its physiologically hydrolyzable esters or Amido or pharmaceutically into salts.
22. 02'-(16-ブロモパルミトイル） グリゼォ ^ル酸、 ぞの生理学的に加水分解 されるエステル若しくはァミド、 又 薬的に許容レうる塩。 22. 0 2 '-(16-bromopalmitoyl) griseolic acid, any physiologically hydrolysable ester or amide, or a pharmaceutically acceptable salt.
23. 02',N6- ジパルミトイルグリゼ才一ル その生理学的に加水分解される エステル若しくはアミド、 又は医薬 s¾こ許容しうる塩。 23. 0 2 ', N 6 -Dipalmitoylglyceyl A physiologically hydrolyzed ester or amide thereof, or a medicament.
24. 02,,N6- ジ（16-ハイド口キシノ レミトイル） グリゼオール酸、 その生理学 的に加水分解されるエステル若しくばアミド、 又は医薬的に許容しうる塩。 24. 0 2,, N 6 - di (16- Hyde port Kishino Remitoiru) Gurizeoru acid, ester Wakashi Tsukuba amide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a physiologically hydrolyzable.
25. 02',N6_ ジ（16-ブロモパルミトイル） グリゼオール酸、 その生理学的に加 水分解されるエステル若しくはアミド、 又は 的に許容しうる塩。 25. 0 2 ', N 6 _ di (16- bromo palmitoyl) Gurizeoru acids, their physiologically pressurized hydrolysis esters or amides, or acceptable salt thereof.
2 6. "^式 2 6. "^ expression
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
[式中、 R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子又は一般式- CO- B -R3 (II) を有する基 （式中、 Bは、 下記 A群より選択される基により中断されていても良 い、 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、 炭素数 2乃至 25個の直 鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レン又は炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アル キュレン基を示し、 R3は、 水素原子、 八ロゲン原子、 ハロゲノメチル基、 保護さ れていてもよいアミノ基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよい メルカプト基又はァリール基を示す。 ） を示す。 ] で表わされる化合物、 その生 理学的に加水分解されるエステル若しくはアミドより選択された化合物、 又は医 薬的に許容しうる塩の^力量を、 薬学的に許容しうる担体又は賦形剤とともに含 有する、 八1：又は〇丁1^活性阻害剤。 [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a group having the general formula -CO-B-R 3 (II) (where B is a group selected from the following group A) May be interrupted, straight-chain or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms, straight-chain or branched chain alkenylene having 2 to 25 carbon atoms, or straight-chain or branched alkylene having 2 to 25 carbon atoms Represents a branched-chain alkylene group; R 3 is a hydrogen atom, an halogen atom, a halogenomethyl group, an optionally protected amino group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected mercapto group Or an aryl group. ), A compound selected from physiologically hydrolyzed esters or amides thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 18: or {〇1 ^ activity inhibitor.
[A群]  [Group A]
式- 0C00-を有する基、 式- 0C0-を有する基、 式- 0-を有する基、 式- S- を有する 基、 式- SS-を有する基、 式- SCO-を有する基、 式- NHC0-を有する基、 式- NHG00- を有する基及び式- R4- (式中、 R4 は低級アルキル基を示す。 ） を有する基。 A group having the formula -0C00-, a group having the formula -0C0-, a group having the formula -0-, a group having the formula -S-, a group having the formula -SS-, a group having the formula -SCO-, and a formula- group having NHC0-, formula - NHG00- group and the formula has a - R 4 - (wherein, R 4 represents a lower alkyl group.) groups of.
2 7. ¾量のクレーム； Iに規定したィヒ合物より選択された化合物を、 薬学的に 許容しうる担体又は賦形剤とともに含有する、 L A K又は C T L活性阻 。  27. An inhibitor of LAK or CTL activity, containing a small amount of a claim; a compound selected from the compounds described in I, together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
2 8. 有効量のクレーム 2に規定した化合物より選択された化合物を、 薬学的に 許容しうる担体又は賦形剤とともに含有する、 L A K又は C T L活性阻 ¾i 2 8. An effective amount of a compound selected from the compounds specified in claim 2 together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, which inhibits LAK or CTL activity.
2 9 . 力量のクレーム 1 0に規定した化合物より選択された化合物を、 薬学的 に許容しうる担体又は賦形剤とともに含有する、 L A K又は C T L活性阻害剤。 29. An inhibitor of LAK or CTL activity, comprising a compound selected from the compounds defined in claim 10 with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
3 0. 下記の化合物より選択された化合物、 その生理学的に加水分解されるエス テル若しくはアミドより選択された化合物、 又は医薬的に許容しうる塩の^)量 を、 薬学的に許容しうる担体又ば賦形剤とともに含有する、 LAK又は CTL活 性阻害剤。 30. Compounds selected from the following compounds, A LAK or CTL activity inhibitor, comprising a compound selected from ter or amide, or a pharmaceutically acceptable salt, together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
02 ' -トリデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-tridecanylglyceolic acid,
02 ' -テトラデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-tetradecanoyl grizeol acid,
02 '-ペンタデカノィルグリゼォ一ル酸、 ' 0 2 '-Pentadecanoylglyceroic acid,'
02'-パルミ卜ィルグリゼオール酸、 0 2 '-palmityl glyceic acid,
02 ' -ヘプタデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '- heptadecafluoro Noi Legris Ze all-acid,
02 '-ォクタデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-octadecanoyl grizeol acid,
02 ' -ノナデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-nonadecanoyl glyceate,
02,- (16-ハイドロキシパルミトイル） グリゼオール酸、 0 2, -(16-hydroxypalmitoyl) griseoic acid,
02 ' - (16-ァミノパルミトィル） グリゼオール酸、 0 2 '-(16-aminopalmititol) griseoic acid,
02'- [16- (ブテノィルァミノ） パルミ卜ィル] グリゼオール酸、 0 2 '-[16- (butenoylamino) palmitoyl] griseoic acid,
Q2*- (9-へキサデセノィル） グリゼオール酸、 Q 2 *-(9-Hexadecenoyl) griseol acid,
02'- (16-ブロモパルミトイル） グリゼオール酸 0 2 '-(16-bromopalmitoyl) griseoic acid
02',N6- ジパルミトイルグリゼオール酸、 0 2 ', N 6- dipalmitoyl glyceate,
02',N6- ジ（16-ハイドロキシパルミ卜ィル） グリゼオール酸、 0 2 ', N 6 -di (16-hydroxypalmititol) griseoic acid,
02,,N6- ジ（16-ブロモパルミトイリ!） グリゼォ一ル酸、 0 2 ,, N 6 -di (16-bromopalmitory!) Griseoic acid,
31. 一般式  31. General formula
HH
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
[式中、 R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子又は" ¾式- CO- B- R3 (II) を有する基 （式中、 Bは、 下記 A群より選択される基により中断されていても良 い、 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、 炭素数 2乃至 25個の直 鎖若しくは分枝鑌ァルケ二レン又は炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鑌アル キニレン基を示し、 R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲノメチル基、 保護さ れていてもよいアミノ基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよい メルカブ卜基又はァリール基を示す。 ） を示す。 ] で表わされるィヒ合物、 その生 理学的に加水分解されるエステル若しくはアミドょり選択された化合物又はその 薬学的に許容しうる塩の ¾量を、 免疫疾患の哺乳動物に投与する治療又は予防 方法。 [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a group having “¾-CO-B-R 3 (II) (where B is a group selected from the following group A) Linear or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms, straight chain or branched alkylene having 2 to 25 carbon atoms A chain or branched alkenylene or a straight or branched alkynylene group having 2 to 25 carbon atoms, wherein R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a halogenomethyl group, an optionally protected amino group; Group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected mercapto group or an aryl group. ). Or a physiologically hydrolyzed ester or amide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, administered to a mammal having an immune disease. Or a prevention method.
[A群]  [Group A]
式- 0C00-を有する基、 式- 0C0- を有する基、 式- 0-を有する基、 式- S-を有する 基、 式- SS-を有する基、 式- SCO-を有する基、 式- NHC0-を有する基、 式- HC00- を有する基及び式- NR4- (式中、 R4 は低級アルキル基を示す。 ） を有する基。 A group having the formula -0C00-, a group having the formula -0C0-, a group having the formula -0-, a group having the formula -S-, a group having the formula -SS-, a group having the formula -SCO-, and a formula- group having NHC0-, formula - HC00- group and the formula has a - NR 4 - (wherein, R 4 represents a lower alkyl group.) groups of.
3 2 . クレーム 1に規定した化合物より選択された化合物の鶴量を、 免疫疾患 の哺乳動物に投与する治療又は予 法。 32. A treatment or prophylaxis wherein a crane of a compound selected from the compounds defined in claim 1 is administered to a mammal having an immune disease.
3 3 . クレーム 2に規定した化合物より選択された化合物の^ 1量を、 免疫疾春、 の哺乳動物に投与する治療又は予 法。  33. A treatment or prophylaxis wherein ^ 1 amount of a compound selected from the compounds defined in claim 2 is administered to a mammal with immunological disorders.
3 4. クレーム 1 0に規定した化合物より選択された化合物の^]量を、 免疫疾 患の哺乳動物に投与する治療又は予 1^法。  3 4. A therapeutic or prophylactic method of administering a ^] amount of a compound selected from the compounds defined in claim 10 to a mammal having an immune disease.
3 5 . 下記の化合物より選択された化合物、 その生理学的に加水分解されるエス テル若しくはァミドょり選択された化合物又はその薬学的に許容しうる塩の ¾ 量を、 免疫疾謇、の哺乳動物に投与する治療又は予 法。  35. The amount of a compound selected from the following compounds, a physiologically hydrolyzed ester or amide selected compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined by the amount Treatment or prophylaxis given to animals.
02 ' -トリデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-tridecanylglyceolic acid,
02 '-テトラデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-tetradecanoyl glyceate,
02 '-ペン夕デカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-Penyu decanol glyceate,
02 ' -パルミトイルグリゼオール酸、 0 2 '-palmitoyl griseol acid,
02 ' -ヘプタデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '- heptadecafluoro Noi Legris Ze all-acid,
02 ' -ォクタデカノイルクリゼオール酸、 0 2 '-octadecanoylcrisoleic acid,
02 ' -ノナデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-nonadecanoyl glyceate,
02 ,- (16-ハイドロキシパルミ卜ィル） グリゼオール酸、 02，-(16-ァミノパルミトイル） グリゼオール酸、 0 2, -(16-hydroxypalmititol) griseoic acid, 0 2 ,-(16-aminopalmitoyl) griseoic acid,
02'- [16- (ブテノィルァミノ） パルミ卜ィル] グリゼオール酸、 0 2 '-[16- (butenoylamino) palmitoyl] griseoic acid,
02'- (9-へキサデセノィル） グリゼオール酸、 0 2 '-(9-Hexadecenoyl) griseol acid,
02'- (16-ブロモパルミトイル） グリゼオール酸、 0 2 '-(16-bromopalmitoyl) griseoic acid,
02·,Ν6- ジパルミトイルグリゼオール酸、 0 2 ·, Ν 6- dipalmitoyl glyceate,
02,,Ν6- ジ（16-ハイドロキシパルミトイル） グリゼオール酸、 0 2 ,, Ν 6 -di (16-hydroxypalmitoyl) griseoic acid,
02',Ν6- ジ（16-ブロモパルミトイル） グリゼオール酸、 0 2 ', Ν 6 -di (16-bromopalmitoyl) griseoic acid,
36. 免疫疾患の治療のための、 クレーム 1に規定した化合物より選択されたィ匕 合物の使用。  36. Use of a conjugate selected from the compounds set forth in claim 1 for the treatment of an immune disease.
37. 免疫疾患の治療のための、 クレーム 2に規定した化合物より選択されたィ匕 合物の使用。  37. Use of a compound selected from the compounds specified in claim 2 for the treatment of an immune disease.
38. 免疫疾患の治療のための、 クレーム 10に規定した化合物より選択された 化合物の使用。  38. Use of a compound selected from the compounds set forth in claim 10 for the treatment of an immune disorder.
39. 免疫疾患の治療のための、 下記の化合物より選択された化合物、 その生理 学的に加水分解されるエステル若しくはアミドょり選択された化合物又はその薬 学的に許容しうる塩の使用。  39. Use of a compound selected from the following compounds, a physiologically hydrolyzed ester or amide selected compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of an immune disease.
02 トリデカノィルグリゼオール酸、 0 2 tridecanoyl glyceate,
02 '-テ卜ラデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-Tetradecanoyl glyceate,
02 ' -ペンタデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-pentadecanoyl grizeolic acid,
02,-パルミ卜ィルグリゼオール酸、 0 2, -palmityl glyceic acid,
02 '-へブタデカノイルクリゼオール酸、 0 2 '-Hetadecanoylcrisoleic acid,
02 '-ォクタデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-octadecanoyl grizeol acid,
02 ' -ノナデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-nonadecanoyl glyceate,
02'-(16-ハイドロキシパルミ卜ィル） グリゼオール酸、 0 2 '-(16-Hydroxypalmitoyl) griseoic acid,
02'-(16-ァミノパルミ卜ィル） グ ¾1ゼオール酸、 0 2 '-(16-aminopalmitoyl) ¾1 Zeolic acid,
02'- [16- (ブテノィルァミノ） パルミトイル] グリゼオール酸、 0 2 '-[16- (butenoylamino) palmitoyl] griseoic acid,
02,- (9-へキサデセノィル） グリゼオール酸、 0 2, -(9-hexadecenoyl) griseoic acid,
02，-(16-ブロモパルミ卜ィル） グリゼオール酸、 02',N6- ジパルミトイルグリゼオール酸、 0 2 ,-(16-bromopalmitoyl) griseoic acid, 0 2 ', N 6- dipalmitoyl glyceate,
02',N6- ジ（16-ハイドロキシパルミ卜ィル） グリゼオール酸、 0 2 ', N 6 -di (16-hydroxypalmititol) griseoic acid,
02',N6- ジ（16-ブロモパルミトイル） グリゼオール酸、 0 2 ', N 6 -di (16-bromopalmitoyl) griseoic acid,
40. 医薬品を製造するための、 クレーム 1に規定した化合物より選択された化 合物の使用。  40. Use of a compound selected from the compounds specified in claim 1 for the manufacture of a medicament.
41. 医薬品を製造するための、 クレーム 2に規定した化合物より選択されたィ匕 合物の使用。  41. Use of a compound selected from the compounds specified in claim 2 for the manufacture of a medicament.
42. 医薬品を製造するための、 クレーム 10に規定した化合物より選択された 化合物の使用。  42. Use of a compound selected from the compounds specified in claim 10 for the manufacture of a medicament.
43. 医薬品を製造するための、 下記の化合物より選択された化合物、 その生理 学的に加水分解されるエステリ しくはアミドょり選択された化合物又はその薬 学的に許容しうる塩の使用。  43. Use of a compound selected from the following compounds, a physiologically hydrolyzed ester or amide selected compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament.
02 '-トリデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-Tridecanoylgriseoleic acid,
02 '-テトラデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-tetradecanoyl glyceate,
02 '-ペンタデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-pentadecanoyl grizeol acid,
02 '-パルミトイルグリゼオール酸、 0 2 '-palmitoyl griseol acid,
02 '-へブタデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-Hetadecanoyl grizeolic acid,
02 ォクタデカノィルグリゼオール酸、 0 2 Octadecanoyl grizeol acid,
02 '-ノナデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-nonadecanoyl grizeol acid,
02 ' - (16-ハイドロキシパルミトイル） グリゼオール酸、 0 2 '-(16-hydroxypalmitoyl) griseoic acid,
02,-(16-ァミノパルミ卜ィル） グリゼオール酸、 0 2, -(16-aminopalmitoyl) griseoic acid,
02'- [16- (ブテノィルァミノ） パルミトイル] グリゼオール酸、 0 2 '-[16- (butenoylamino) palmitoyl] griseoic acid,
02 ' - (9-へキサデセノィル） グリゼオール酸、 ' 0 2 '-(9-Hexadecenoyl) griseol acid,'
02'- (16-ブロモパルミトイル） グリゼオール酸、 0 2 '-(16-bromopalmitoyl) griseoic acid,
02',N6- ジパルミトイルグリゼォ一ル酸、 0 2 ', N 6- dipalmitoyl griseoic acid,
02'.N6- ジ（16-ハイドロキシパルミ卜ィル） グリゼオール酸、 0 2 '.N 6 -di (16-hydroxypalmititol) griseoic acid,
02',N6- ジ（16-ブロモパルミトイル） グリゼォ一ル酸、 6 0 2 ', N 6 -di (16-bromopalmitoyl) griseoic acid, 6
4 4. ~¾式 4 4.¾ formula
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいメルカプト基又はァリ 一ル棊を示し、 Xは脱離基を示す。 ）：:又は "^式 R3-B，C(MH;O-B-R3 を有するィ匕 合物 （式中、 R3及び Bは前記と同意義を示す。 ). と反応させるか、 或は、 "^式 R3- B-C00Hを有するカルボン酸ィ t合物 (式中、 R3及び Bは前記と同意義を 示す。 ） を、 縮合剤の 下に反応させ、 エステル化し、 次いで、 R5基及び R6基 を除去し、 更に所望により、 R3基中^呆護基を除去することを糊教とする、 —般式 ， A group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected mercapto group or aryl, and X represents a leaving group. ) :: or "^ a compound having the formula R 3 -B, C (MH; OBR 3 , wherein R 3 and B have the same meanings as described above). "^ wherein R 3 - carboxylic Sani t compound having a B-C00H the (. wherein, R 3 and B is that as defined above), is reacted under the condensing agent, esterified, then, R Removal of 5 and R 6 groups and, if desired, removal of the protective group in the R 3 groups are carried out.
HH
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0002
[式中、 R1及 0¾2のうち、 一方は、 "^式- CO-B -R3 (II)を有する基 （式中、 B及び R3は、 願己と同意義を示す。 ) を示し、 他方は、 水素原子又は前記式 (II) を有する基を示す。 ] で表わされる化合物の製造法。 Wherein one of R 1及0¾ 2, one is "^ formula - groups having CO-B -R 3 (II) ( wherein, B and R 3 represents a gun as defined himself.) And the other is a hydrogen atom or the formula (II) A group having the formula: ] The manufacturing method of the compound represented by these.
[A群]  [Group A]
式 - 0C00-を有する基、 式- 0C0-を有する基、 式- 0-を有する基、 式- S-を有する 基、 式- SS-を有する基、 式- SCO-を有する基、 式- NHC0-を有する基、 式- HC00- を有する基及び式- T - (式中、 は體アルキル基を示す。 ) を有する基。 A group having the formula -0C00-, a group having the formula -0C0-, a group having the formula -0-, a group having the formula -S-, a group having the formula -SS-, a group having the formula -SCO-, and a formula- A group having the formula NHC0-, a group having the formula -HC00- and a group having the formula -T- (wherein represents a body alkyl group).
4 5 . "^式 4 5. "^
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
(式中、 Rsは、 ジヒドロキシ基の保護基を示し、 R6は、 カルボキシ基の保護基を 示す。 ） で表わされる化合物と、 ^^式 R3-B-C0- Xを有する化合物 （式中、 B は、 下記 A群より選択される基により中断されていても良い、 炭素数 1乃至 25個 の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、 炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アル ケニレン又は炭素数 2乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎮アルキニレン基を示し、 R3 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲノメチル基、 保護されていてもよいアミノ 基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいメルカブト基又はァリ 一ル基を示し、 Xは脱離基を示す。 ） 又は一般式 R3-B_C0-0-C0- B-R3 を有する化 合物 （式中、 R3及び Bは前記と同意義を示す。 と S£5させるカゝ、 或は、 —般式 R3-B- C00Hを有するカルボン酸化合物 （式中、 R3及び Bは前記と同意義を 示す。 ） を、 縮合剤の ?¾£下に反応させ、 エステル化し、 次いで、 R5基及び R6基 を除去し、 更に所望により、 R3基中の保護基を除去することを特徴とする、 - ： 91/11451 PCT/JP91/00072 (Wherein, R s represents a dihydroxy group-protecting group, and R 6 represents a carboxy group-protecting group.) And a compound having the formula R 3 -B-C0-X ( In the formula, B is a linear or branched alkylene having 1 to 25 carbon atoms, a linear or branched chain having 2 to 25 carbon atoms, which may be interrupted by a group selected from the following group A. R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a halogenomethyl group, an optionally protected amino group, or an optionally protected alkenylene or a linear or branched alkynylene group having 2 to 25 carbon atoms. A hydroxyl group, a mercapto group or an aryl group which may be protected, and X represents a leaving group.) Or a compound having the general formula R 3 -B_C0-0-C0-BR 3 , mosquitoes R 3 and B to the S £ 5 are as defined aboveゝ, or, -. have the general formula R 3 -B- C00H That the carboxylic acid compound (wherein, R 3 and B are as defined above.), The condensing agent? ¾ £ reacted under, esterified, then removed group R 5 and R 6 groups, Further, if desired, removing a protecting group in the R 3 group, -: 91/11451 PCT / JP91 / 00072
6 3  6 3
—般式 —General formula
Figure imgf000065_0001
中、 R1は、 "^式- CO-B -R3 (II)を有する基 （式中、 B及 3は、 前記と 同意義を示す。 ） を示し、 R2は、 水素原子又は式 (Π)を有する基を示す。 ） を示 す。 ] で表わされる化合物の製造法。
Figure imgf000065_0001
In the formula, R 1 represents a group having a formula “—CO—B—R 3 (II) (wherein B and 3 have the same meanings as described above), and R 2 represents a hydrogen atom or a formula A method for producing a compound represented by the formula:
4 6 . "^式 4 6. "^
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
(式中、 RSは、 ジヒドロキシ基の保護碁を示し、 ^は、 カルボキシ基の保護基を 示す。 ） で表わされる化合物と、 "^式 R3-B-C0- Xを有する化合物 （式中、 B は、 炭素数 1乃至 25個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン又は炭素数 2乃至 25個の 直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レン基を示し、 R3は、 水素原子を示す。 ） 又は 一般式 R3-B-C0-0-C0-B-R3 を有する化合物 （式 Φ、 R3及び Βは前記と同意義を示 す。 ） と反応させる力 \ 或は、 "^式 R3-B-C00Hを有するカルボン酸ィヒ合物 （式 中、 R3及び Bは前記と同意義を示す。 ) を、 縮合剤の存在下に反応させ、 エステ ルイ匕し、 次いで、 R5基及び R6基を除去し、 更に所望により、 R3基中の保護基を除 去することを とする、 "^式 (Wherein RS represents a protective group for a dihydroxy group, and ^ represents a protective group for a carboxy group.) And a compound represented by the formula “^ having a formula R 3 -B-C0-X (wherein And B represents a linear or branched alkylene group having 1 to 25 carbon atoms or a linear or branched alkenylene group having 2 to 25 carbon atoms, and R 3 represents a hydrogen atom. The ability to react with a compound having the general formula R 3 -B-C0-0-C0-BR 3 (Formulas Φ, R 3 and Β have the same meanings as described above) or “^ Formula R 3- carboxylic acid I arsenide compound having a B-C00H (wherein, R 3 and B. which as defined above) is reacted in the presence of a condensing agent, and esthetic Louis spoon, then, R 5 group and Removing the R 6 group and, if desired, removing the protecting group in the R 3 group. "^ Expression
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
【式中、 R1は、 ""^式- CO-B -R3 (II)を有する基 （式中、 B及び R3は、 前記と 同意義を示す。 ） を示し、 R2は、 水素 子又は式 (Π)を有する基を示す。 ) を示 す。 ] で表わされる化合物の製造法。 In the formula, R 1 represents a group having "" ^ formula-CO-B-R 3 (II) (wherein B and R 3 have the same meanings as described above), and R 2 represents It represents a hydrogen or a group having the formula (Π). ). ] The manufacturing method of the compound represented by these.
4 7 . —般式 4 7. —General formula
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0002
(式中、 R5は、 ジヒドロキシ基の保護基を示し、 R6は、 カルボキシ基の保護基を 示す。 ） で表わされる化合物を、 常法に従ってァシル化し、 下記の化合物より選 択される化合物を製造する方法。 (In the formula, R 5 represents a dihydroxy group-protecting group, and R 6 represents a carboxy group-protecting group.) A compound represented by the formula: How to manufacture.
. 02 ' -トリデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-Tridecanylglyceolic acid,
02 ' -テ卜ラデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '- Te Bok La Deca Noi Legris Ze all-acid,
02 ' -ペン夕デカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-Penyu decanol glyceate,
02 パルミ卜ィルグリゼオール酸、 0 2 Palmitol triglyceric acid,
02 '-ヘプタデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-heptadecanoyl glyceate,
02 '-ォクタデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-octadecanoyl grizeol acid,
02 ' -ノナデカノィルグリゼオール酸、 0 2 '-nonadecanoyl glyceate,
02 ' - (16-ハイドロキシパルミトイル） グリゼオール酸、 '-(16-アミノパルミトイル) グリゼオール酸、0 2 '-(16-hydroxypalmitoyl) griseoic acid, '-(16-aminopalmitoyl) griseol acid,
,- [16- (ブテノィルァミノ） パルミ卜ィル] グリゼオール酸、,- (9-へキサデセノィル） グリゼオール酸、, - [16- (Butenoiruamino) palmitic Bok I le] Gurizeoru acid, - (9-to Kisadesenoiru) Gurizeoru acid,
,- (16-ブロモパルミトイル） グリゼオール酸、,-(16-bromopalmitoyl) griseoic acid,
",N6- ジパルミトイルグリゼオール酸、", N 6- dipalmitoyl glyceate,
,,N6- ジ（16-八イドロキシパルミトイル） グリゼオール酸、,,Ν6- ジ（16-ブロモパルミトイル） グリゼオール酸、 ,, N 6 - di (16- eight Hydro carboxymethyl palmitoyl) Gurizeoru acid,, New 6 - di (16- bromo palmitoyl) Gurizeoru acid,
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