WO1989003376A1

WO1989003376A1 - Keratosis-treating agent

Info

Publication number: WO1989003376A1
Application number: PCT/JP1988/000959
Authority: WO
Inventors: Katsuya Uda; Kenji Sakamoto; Mamoru Suekawa; Takeshi Yamamoto; Yuichiro Ohta; Keigo Chisaki; Masaki Aburada
Original assignee: Tsumura Juntendo, Inc.
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-09-22
Publication date: 1989-04-20
Also published as: EP0334967A1; KR920000892B1; DE3883208D1; EP0334967B1; ATE92756T1; DE3883208T2; KR890701526A; EP0334967A4

Description

明細書角化症治療剤技術分野

本発明は、（ 6 ) — ショウガオ —ル〔（ 6 ) - shogaol 〕を有効成分とする角化症治療剤および新規なシス - （ 6 ) - ショウガオ一ルに関するものである。背景技術

漢方薬である柴胡桂技乾姜湯、小青竜湯または葛根湯などに配剤されている漢葉、乾姜または生姜に含まれている成分としてジンゲロン、トランス一（ 6 ) — ショウガオ一ル、ジンゲロール等が知られており、このうちトランス - （ 6 ) - ショウガオールは解熱作用、鎮痛作用、抗痙 :作用等の薬理作用を有することが確認されている。

乾癬に代表される角化症は近年増加傾向にあり、特に乾癬においては、病巣部皮膚の主な形態学的変化として著しく亢進した表皮細胞のターンオーバーに基づく表皮細胞層の肥厚と角化異常、ならびに表皮乳頭層の炎症反応.や表皮細胞層への多桉白血球遊走が挙げられる。

現在までこの角化症の治療剤として、ステロイド剤が使用されているが、重篤な副作用が問題となっている。またビタミン A誘導体（レチノィド）は催奇性の問題から使用が制 Ρβされており、従来、この角化症のための画期的治療 ¾ 存在しなかつた発明の開示

本発明者等は、この角化症に有効な薬剤を開発すベく銳意検討した結果、（ 6 ) -ショウガオールが角化症の治療に対し優れた劾果を有することを見出し、これに基づいて本発明を完成するに到つた。

すなわち、本発明は、下記式、

Cn 2

で表されるトランス一（ 6 ) — ショウガオ一ノレ〔 1 — ( 4 一ヒドロキシー 3 —メトキシフエ二ル）一（ E ) — 4 —デセン一 3 -オン〕および下記式、 -

CH :

で表されるシス — （ 6 ) —ショウガオールから選ばれる少なくとも 1種の化合物を有効成分とする角化症治療剤（以下、本発明の薬剤という）を提供する。発明を実施するための最良の形態

本発明の薬剤の有効成分であるトランス — （ 6 ) - ショウガオールは、たとえば漢方薬である柴胡桂技乾姜湯、小青竜湯または葛根湯などに配剤されている漢薬、乾姜あるいは生姜に含まれる成分で中枢抑制作用、鎮痛作用等を有することが知られている。

このトランス — （ 6 ) — ショウガオ一ルは、例えば、以下のようにして得ることができる。

ショウガの乾燥根茎を、エーテル、エタノール、メタノール等の有機溶媒で抽出して抽出エキスを得、これをシリカゲルを担体としたカラムクロマトグラフィ一に付し、 n — へキサン、アセトン、ベンゼン、酢酸ェチル、エーテル等の有機溶媒の単独または混合溶媒で展開してトランス — （ 6 ) - シヨウガオールを含有する分画を得、これを更に分取薄層ク口マトグラフィ一に付して精製することにより得ることができる。 '

以下に、トランス — （ 6 ) — ショウガオールの製造 G具体例を示す。

〔具体例〕

ショウガ（Zingiber officinale Ros coe)の乾燥根茎 2 kgを粉碎し、エーテル 3 で 7時間還流抽出した。抽出残渣を更にエーテル 3 £ で 2 回、 7 時間還流抽出した。以上の抽出液を合併し、 '减圧下でエーテルを除去して抽出エキス 77.05 g を得た。

このエーテル抽出ェキス 77.05 g をシリ力ゲル 700 g ( erck 社製、 Kieselgel 60) を用いてカラムクロマトグラフィ一に付し、 n —へキサンとェ一テルの混合溶媒でェ―テルの割合を順次増加しながら展開した。

n—へキサン：エーテル（70 ： 30) 0. 6 で溶出したフラクションと n —へキサン：エーテル（60 ： 40) 1. 6 £ で溶出したフラクションを合併し、溶媒除去して 13.6 gの残渣を得た。この残渣を、再度シリカゲルを用いたカラムク πマトグラフィ一に付し、 n —へキサン：ヱ一テル（95 : 5 ) で溶出したフラクションを分取し、溶媒除去して得た残渣 5.48 gを分取薄層クロマトグラフィー〔プレート、 kieselgel 60 PF₂₅, 展開溶媒、 n —へキサン：アセトン（ 7 ： 3 ) 〕に付し、淡黄色油犾物質 803 （収率 0.04%) を得た。この淡黄色油状物質の理化学的性質ば文献記載のトランス - （ 6 ) - ショウガオールの理化学的性質と一致した。

一方、シス— （ 6 ) — ショウガオ一ルは、このトランス一 ( 6 ) — ショウガオ一ルに紫外線を照射することにより得ることができる。即ち、上記のようにして得たトランス— （ 6 ) — ショウガオ一ルをメタノ一ル、エタノール等の有機溶媒に溶解し、低圧水銀ランプ等の紫外線を 1〜 3時間程度照射することによって、シス一（ 6 ) —ショウガオールを得る。

シス— （ 6 ) - ショウガオールは新規な化合物であり、従つて本発明は、また、新規なシス一（ 6 ) —ショウガオールを提供する。

次に、本発明の薬剤の有効成分であるトランス - （ 6 ) - ショウガオールが角化症治療作用を有することを実験例を挙げて說明する。

〔実験例 1 〕

表皮細胞增笳囡孑（ E G F ) に対する増殖抑制作用

2 4穴プレートに線維芽細胞（balbZc 3T3 cells)を 0. 5 (^中に 2. 5 X 10⁴ 個を舍むように調製した 1 0 %仔牛血清を含む培養液（以下、 CS DMEM と称する）を 1 穴あたり 0. 5 ずつ注入した。線維芽細胞が単層状態で飽和になった後、同量の 1 % CS DMEM にかえ、 1 2時間 3 7 て、 5 ¾C0₂ で培養し、トランス — （ 6 ) —ショウガオ一ノレ 1 25 ( / 11および EGF (Col laborative research, Inc.製） 5 g/25WZ we 11を添加して、さらに 1 6時間培養した。これに 0. 5 C i ノ 50 W / we 11の ³ H—チミジンを加えて 8時間培養した後、培養液を除去し、冷却した等張リン酸緩衝液にて洗浄し、 5 %冷トリクロ口酢酸を加え 3 0分間放置した。上清を除ま後 0. 5 M水酸化ナトリゥム水溶液に溶解し、 0. 5 塩羧で中和し、シンチレーシヨンカクテルを加え、液体シンチレ一シ Ξ ンカウンターでカウントした。この増殖に伴って铂胞内に取り込まれた ³ H -チミジンの放射活性を測定し細胞増殖に対するトランス - （ 6 ) — ショウガオ一ルの作用を検討した。その結果、 E G Fによって増殖が促進された balbZc 3T3 細胞に対し、 52.7%の増殖抑制が認められた。

この結果から、トランス一（ 6 ) - ショウガオールにすぐれた角化症治療作用があることが確認された。

次に、トランス - （ 6〉一ショウガ一ルの急性毒性試験を I C R系雄性マウスを用いて行ったところ、 L !' 5。は静内投与で 50.9nieZkg (up and down法）、経口投与で 687 / kg (Litchf ield-Wilcoxon法）であった。

このように、トランス一（ 6 ) — ショウガオールは毒性が低い、安全性の高いものである。

次に、シス— （ 6 ) — ショウガオ一ルが 5 — リポキシゲナーゼ阻害作用、シクロォキシゲナ一ゼ詛害作用および角化症治療作用を有することを実験例を挙げて説明する。

〔実験例 2〕 5 - リポキシゲナーゼ胆窖作用

RBL- 1 培養細胞を 5 10⁶ 細胞 Z ta£となるように 1 mMEDTA および 1 0 %エチレングリコールを舍む 5 0 mMリン酸緩衝液

(PH 7. 4 ) に浮遊し、超音波処理後、 10, 000 X Gで 1 0分間違心分離し、さらに 105, 000 X Gで 6 0分間遠心分離した上清を 5 - リポキシゲナーゼ酵素標品とした。

反応は全量を 0. 6 とし、 5 0 mMリン酸緩衝液、 1 5 mM塩化カルシウム、 2 0 #Mインドメタシン、 1 8 mMク"ルタチオン

B mMATP 、 1 0 ^ァラキドン酸、上記のようして得た酵素標品およびシス - （ 6 ) — ショウガオールのエタノ一ル '；容液を終濃度 5 , 1 , 0. 5 ^1となるように試験管にとり、 3 7 'C

1 0分間反応させた。反応終了後、アセトン】. 2 、 2 Nギ酸を加えて反応を停止した後、内部標準として 0.25M の n —ブチノレー 3 ， 5 —ジニトロべンゾエイト 1 0 を添加し、 n —へキサン 1. 8 で抽出した。得られた抽出液を濃縮後、メタノールに瑢解し、この中の 5 — HETEの量を高速液体クロマトグラフィー〔カラム、 TSK- gel 0DS- (東ソ一株式会社製）；移動相、ァセトニトリル：水：醉酸 (60 ： 40 ： 0.02) ;流速、 1 ノ分；検出、紫外線（235nm) ) により測定し、これを酵素活性とした。この結果について、各濃度での阻害率を次式により箕出し、 5 0 %胆害濃度（以下 I C ₅。と称する。）を求めた。

C - S

阻害率 X 100(%)

C

C シス一（ 6 ) - ショウガオ—ルを舍まない場合の 5 - HETEのピーク面積

(内部標準により補正）

S シス — （ 6 ) — ショウガオールを添加した場合の 5 — HETEのピーク面積

(内部標準により補正）

この結果、シス一（ 6 ) — ショウガオ一ルの I C ₅。は、 0.83 であった。

〔実験例 3 〕シクロォキシゲナーゼ 1¾害作用

ゥサギ腎臓髄質 7. 0 に 1 mMグルタチォンを含む 0. 1 Mリン酸緩衝液（ PH 7. 5 ) 6 0 を加え、ポリトロンを用いてホモジナイズした。このホモジネートを 9 , 000 X Gで 2 0分間遠心分離した後、さらに上清を 105,000 x Gで 6 0分間遠心分離してミクロソーム画分を得た。これを l mMダルタチオンを舍む 0. 1 Mリン酸緩衝液（pH 7. 5 ) 7 m£に溶解し、 .シク口ォキシゲナーゼ酵素標品とした。

上記のようにして得た酵素標品 1 5 に終濃度として、 4 mMグルタチオン、 1 0 mM トリフ' トフアン、 0.25 ^へモグロビンおよびリン酸緩衝液（ρΙΠ. 5 ) を加え、さらに〔 1 — ' ⁴ C〕ァラキドン酸（ 5 x 10 dpm) およびシス一（ 6 ) — ショウガオールを 40 , 20 , 10 , 5 となるように加え、全量を 200 W とした。 3 7 で、 1 5分間インキュベートした後、 1 N塩酸を加えて反応を停止し、担体としてプロスタグランジン E ₂ (PGE₂)を加え、エーテル 2 m で反応生成物を抽出した。得られた抽出液を濃縮後、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 18 ： 1 ： 1 ) に付し、生成物を分離した。ョード蒸気で発色させ PGE₂に相当する部分をかき取り、 PGE₂放射活性を液体シンチレーションカウンタ —で測定した。その結果より各濃度における阻害率を次式により箕出し、 I C₅。を求めた。

C一 S

阻害率 = X 100(¾)

C

C : シス一（ 6 ) — ショウガオ一ルを舍まない場合の PGE₂ の生成量

S ：シス — （ 6 ) — ショウガオ —ルを添加した場合の PGE ₂ の生成量

その結果、シス— （ 6 ) — ショウガオールの I C ₅。は 11.7 ^であった。

〔実験例 4〕

E G Fに対する増殖抑制作用

2 4穴プレートに線維芽細胞（balbZc 3T3 cells)を 0. 5 mi中に 2. 5 X 10⁴ 個含むように調製した 1 0 % CS DMEMを 1 穴あたり 0. 5 miずつまいた。線維芽細胞が単層状態で飽和になった後、同量の 1 % CS DME!I にかえ、 1 2時間 3 7 'C、 5 ¾C0_Z 下で培養し、シス一（ 6 ) — ショウガオール 0. 5 / 12.5WZwellおよびマウス EGF 50pgノ25 W Z we 11を添加してさらに 1 6時間培養した。これに 0. 5 Ciノ 50 W /wellの 3H -チミジンを加えて 8時間培養した後、培養液を除去し冷却した等張リン酸緩衝液にて洗浄し、 5 %冷トリクロ口酢酸を加え、 3 0分間放置した。上清を除去後、 0. 5 M水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、 0. 5 M塩酸で中和し、シンチレーションカクテルを加え、液体シンチレーションカウンターでカウントした。この増殖に伴って細胞内に取り込まれた 3H -チミジンの放射活性を測定し細胞増殖に対するシス - ( 6 ) 一ショウガオールの作用を検討した。その結果、 E G Fによって増殖が促進された balbノ c 3T3 細胞に対し、 63.9 %の増殖抑制が認められた。

この結果から、シス — （ 6 ) — ショウガオールにすぐれた角化症治療作用があることが認められた。

次にシス — （ 6 ) — ショウガオ一ルの急性毒性試験を I C R系雄性マウスを用いて行ったところ、 500 ノ kg経口投与で死亡例は認められなかつた。

このように、シス — （ 6 ) — ショウガオ —ルは毒性が低く - 安全性の高いものである。

次に、本発明の薬剤の有効成分である（ 6 ) - ショウガオ —ル（シス一またはトランス一（ 6 ) — ショウガオ一ル、以下において同じ）の投与量および製剤化について説明する。

( 6 ) 一ショウガオールはそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与することができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非柽ロ剤が挙げられる。

柽ロ剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で（ 6 ) -ショゥガオールの重量として 20〜80 を、 1 日数回に分けての服用が適当と思われる。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壌剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例は以下に示す如くである。

〔結合剤〕

デンプン、デキストリン、アラビアゴム未、ゼラチン、ヒドロキシプロピレスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチレセスレ口一スナトリウム、ヒドロキシプロピノレセクレロース、結晶セルロース、ェチルセル口一ス、ボリビニルピロリドン、マクロゴーノレ。

〔崩壌剤〕

デンプン、ヒドロキシプロビルスターチ、カルボキシメチノレセレロースナトリゥム、カノレボキシメチ几 'セノレロース力レシゥム、力ノレボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプ n ピノレセノレ口一ス。

〔界面活性剤〕

ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸ェステル、ポリソルベート 8 0 。

〔滑沢剤〕

タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カソレシゥム、ステァリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール。

〔流動性促進剤〕

軽質無水ケィ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケィ酸アルミニウム、ゲイ酸マグネシウム。

また、本発明の薬剤は、懸濁液、ェマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を舍有してもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で（ 6 ) - ショウガオールの重量として 1 日 0 . 25〜： L 0 mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。

この非轻ロ剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴム油、ラッカセィ油、ダイズ油、トウモロコシ.油、プロピレングリコール、ポリエチレンダリコール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バィアル等に充塡後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

その他の非柽ロ剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。

以下に実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

実施例 1

具体例で得たトランス — （ 6 ) — ショウガオ—ル 2 9 を 1 miのメタノールに溶解し、この溶液を石英セルに入れ、低圧水銀ランプにて 1時間紫外線を照射した。反応後、 3 0倍量のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ェ一テル：へキサン = 2 ： 8 ) に付し、 5 mf ずつ分取して 18〜 22番目のフラクションを合併し、下記の理化学的性質を有する淡黄色油钛物質のシス — （ 6 ) — ショウガオール 7. 5 を得た。

赤外線吸収スぺクトル cm"¹ ：

3540 , 1680

プロトン核磁気共鴉スぺクトル

( <5 ppm in CDC1₃) ：

0.89(3H, t, J = 7.0Hz) ,

1.31 (4H,m) , 1.42(2H,m) ,

2.61(2H,dt_JJ = 7.0,6.9Hz) ,

2.75C2H, t_: J = 7.5Hz)：

2.86C2H, t, J = 7.5Hz) , 3.87(3H,s),

6.07(lH,dt,J = 7.0, 11.5Hz) ,

6.12(lH,dt,J = l.3,11.5Hz),

6.68(lH,dd,J = 1.9, 8.0Hz),

6.70(lH,d, J = 1.9Hz) ,

6.82(1H, d, J = 8.0Hz) ,

1³ C 一核磁気共鴉スぺクトル

( δ ppm in CD 3 )

14.0 , 22.5 , 28.9 , 29.5 ,

29.7 , 31.5 , 46.1 ， 55.9 ,

111.1, 114.3, 120.9,

126.6, 133.2, 143.9,

146.4, 149.0

マススぺクトノレ：

m / z ( % ) 276(Μ⁺ , 27) ,

205 (27) ,

137 (100) , 55 (37)

実施例 2

① コーンスターチ 23.5 g

② 結晶セルロース 15 g

③ カルボキシメチル

セゾレロースカスレシゥム 5 g

④ 軽質無水ケィ酸 0.5 g

⑤ ステアリン酸マグネシウム 1 ε

⑥ （ 6 ) - ショウガオール 5 g

計 50 g

上記の処方に従って①〜⑥を均一に混合し、打锭機にて圧縮成型して一錠 200 の锭剤を得た。

この锭剤一錠には、（ 6 ) —ショウガオ _ル 2 0 が含有されており、成人 1 曰 1 〜 4錠を数回にわけて服用する。実施例 3

① 結晶セルロース 39.5 g

② ステアリン酸マグネシウム 0r5 g

③ カルボキシメチル

セノレロースカレシゥム 5g

④ （ 6 ) — ショウガオ一ル 5_i_

計 50 g

上記の処方に従って① ， ④および②の一部を均一に混合し圧縮成型した後、粉砕し、 ③および②の残量を加えて混合し打錠機にて圧縮成型してー锭 200wの錠剤を得た。

この錠剤一錠には、（ 6 ) —ショウガオ—ル 2 0 呢が舍有されており、成人 1 日 1 〜 4錠を数回にわけて服用する。実施例 4

① 結晶セルロース 17 g

② 1 0 %ヒドロキシプ口ピル

セルロースエタノール溶液 25 g

③ カルボキシメチル

セルロースカルシウム 2 . 7 g

④ ステアリン酸マグネシウム 0. 3 g

雲

⑤ ― （ 6 )——一ショウガオール 5 g一

計 O L 50 g

上記の処方に従って① ， ②および⑤を均一に混合し常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥解砕した後、 ③および④を混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠 200 の錠剤を得た。

この錠剤一錠には、（ 6 ) - ショウガオール 2 0 呢が舍有されており、成人 1 日 1 〜 4錠を数回にわけて服用する c 実施例 5 -

① コーンスターチ 43 g

② ステアリン酸マグネシゥム 0 . 5 g

③ 力ルボキシメチル

セノレロースカノレシゥム 5 g

④ 軽質無水ケィ酸 0 . 5 g

⑤ —( 6 )—— ショウガオール 1 g

50 g

上記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤を得たこの顆粒剤 1 gには、（ 6 ) — ショウガオール 2 0 が舍有されており、成人 1 曰 1〜 4 gを数回にわけて服用する。実施例 6

① 結晶セルロース 29 g

② 1 0 %ヒドロキシブ口ビル

セルロースェタノ一ル溶液 20 g

③ （ 6 ) —ショウガ一オ—ル

T十 I

50 g

上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒剤を得た。

この顆粒剤 1 gには、（ 6 ) —ショウガオール 2 0 が舍有されており、成人 1 日 1〜 4 gを数回にわけて服用する。実施例 Ί

① コーンスターチ 44. 5 g

② 軽質無水ゲイ酸 0.-5 g

③ _( 6 ) _— ショウガオ一 _ル 5 g

50 g

上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 200 ragを 2号カブセルに充填した。

このカプセル剤 1 カプセルには、（ 6 ) — ショウガオ―ル 2 0呢が舍有されており、成人 1 日 1 〜 4力ブセルを数回にわけて服用する。実施例 8

① 注射用蒸留水

② ブドゥ糖 20Q

③ —（ 6 ) _— ショウガオール log

全量 5m£

注射用蒸留水に②および③を溶解させた後、 5 m£のアンプルに注入し、 121 'Cで 1 5分間加圧滅菌を行って注射剤を得た。

実施例 9

① （ 6 ) — ショウガオ —ノレ 0.05 g

② 白色ワセリン 25 g

③ ステアリクレアルコーノレ 22 g

④ サラシミツロウ 15 g

⑤ ポリオキシエチレン（25)

モノステアリン酸エステル 2.3 g

⑥ ソルビタンモノノ^ルミテート 2,Ί g

⑦ ノ、。ラオキシ

安息香酸プロビル 0,05 g

⑧ ノ、'ラオキシ

安息香酸メチル 0.05 g

⑨ 精製水 32.85 s ―

I† 100 g

上記の処方に従つて①〜⑨を均一に混合し、加熟溶解して軟膏剤を得た。

Claims

求の範囲

1. 下記式、

で表されるトランス一（ 6 ) —ショウガオ一ルおよび下記式

で表されるシス— （ 6 ) —ショウガオールから選ばれる少なくとも 1種の化合物を有効成分とする角化症治療剤。

2. 錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤である請求の範囲第 1項記載の治療剤。

3. 成人 1 日当り、活性成分の重量として、 20〜80 の量で用いられる請求の範囲第 2項記載の治療剤。

4. 静注、点滴静注、皮下注射または筋肉注射のための非経口剤として用いられる請求の範囲第 1項記載の治療剤。

5. 成人 1 日当り、活性成分の重量として、 0 . 25〜10 の量で用いられる請求の範囲第 4項記載の治療剤。

6. 外用液剤、軟膏または坐剤である請求の範囲第 1項記載の治療剤。

7. 下記式で表されるシス一（ 6 ) — ショウガオール