WO1985001049A1 - Safracine derivatives - Google Patents
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to a novel and useful pharmaceutically useful safracin derivative
- Honmachi 2-chome 17-85 has been deposited as IF0 14128.
- WIPO ⁇ (In the formula, R represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.)
- the compound represented by the general formula (A) is a safracin (
- Substances are safracin A and antibiotic Y whose symbol R is a hydroxyl group
- safracin ⁇ substance is called safracin ⁇ .
- the present inventors have found that the activity is higher than safracin,
- R 1 is an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (acetinol, propionizole, butylinole, pinolinoole, pentanolinole, heptanol, etc.); Radicals (such as benzoyl and naphthoinole), arylalkanol radicals (such as phenylacetyl), and alkoxycarbonyl radicals having 2 to 7 carbon atoms (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and butyl).
- Radicals such as benzoyl and naphthoinole
- arylalkanol radicals such as phenylacetyl
- alkoxycarbonyl radicals having 2 to 7 carbon atoms methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and butyl
- a carboxyalkanol group having 2 to 7 carbon atoms such as carboxyacetyl and 3-carboxypropionyl
- alkyl canolebamoyl having 2 to 7 carbon atoms Groups such as methino-recarno-moi-nore, echino-reka-no-re-no-mo-no-re, and butinore-ka-no-reno-moi
- a Kurekinoresu Zoreho Ninore group 1-4 ⁇ carbon atoms main Chinoresu Zoreho Ninore, E Chinoresu Zoreho Ninore, etc. butylsulfonyl
- ⁇ Li one Rusunorehoniru group (such as a full e two Rusuruhoniru)
- R 2 Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a cyano group.
- R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group Is a safracin A represented by the above general formula (A)
- R 1 is as defined above, and X represents a reactive atom or group such as a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, an acyloxy group or a benzenesulfonyloxy group.
- the reaction is carried out in a suitable solvent (benzene, toluene, xylene, acetone, titrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, methylenchloride).
- a suitable solvent benzene, toluene, xylene, acetone, titrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, methylenchloride.
- acidifiers sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate
- a mixed solvent thereof In the presence of calcium, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, pyridin, etc.).
- R 2 represents a cyano group among the compounds of the general formula (I)
- the compound obtained as described above that is, the general formula (I) in which R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
- This compound is produced by reacting the above compound with a cyanating agent such as sodium cyanide and potassium cyanide.
- reaction is carried out in a suitable solvent (water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixture thereof).
- a suitable solvent water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixture thereof.
- a suitable solvent water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixture thereof.
- a buffer solution pH 6 to 8
- compounds of general formula (I) wherein R 1 represents a carboxy alkanoate I le groups can be prepared using the intramolecular acid anhydride, shows the R 1 Gaa Rukirukarubamoi group or ⁇ Li one Rukarubamoi Le group
- the compounds of the general formula (I) can
- the compound of the general formula (I) produced in this way can be prepared by a conventional method using anhydrous acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) or organic acid (oxalic acid, fumaric acid) Acid, succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid, bamoic acid, etc.) to give the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts.
- anhydrous acid hydroochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.
- organic acid oxalic acid, fumaric acid
- succinic acid succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid, bamoic acid, etc.
- the compound of the present invention and its pharmaceutically acceptable acid addition salt have an antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and have mouse leukemia P — 388 cells, L-12 10 cells, Yoshida sarcoma,
- the minimum inhibitory concentration for bacteria was determined according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. The results are summarized in Table 1. In addition, the compound number corresponds to the example number described later.
- Tribtosoy agar medium was used as the test medium, and Tribtosoy agar medium with 10% serum was used as the culture medium for the test bacteria marked with *.
- T represents the median survival days of drug-treated mice
- C represents the median survival B number of untreated mice.
- Toxic means that the test compound was given to the P-388 leukemia cell-transplanted mouse and died.
- the method of administration includes a general method in the field, That is, subcutaneous, intramuscular or, if necessary, intravenous injection, oral (in the form of tablets, capsules, granules, syrups) or rectal administration and external application Intravenous drip, etc. are applied.
- the dosage should be an amount that effectively inhibits the target tumor, and may vary depending on the target animal, tumor type, administration route, dosage form, etc. In general, a dose of about 0.0130.0 mgZ
- a range of 0.0280 mgZ kg body weight is preferred.
- the compound of the present invention can be used in combination with other antitumor agents.
- Witebusonore H is 5 5 3 mg
- the above composition is the amount per capsule.
- Fine granules with the above as one dose unit Fine granules with the above as one dose unit.
- R 1 is a methylcarbamoyl group and R 2 is a hydrogen atom
- safracin B27 30.3 mg was dissolved in 5 ml of methylene chloride, to which was added 97 l mg of benzenesulfoyluclide, and the mixture was added at room temperature.
- R 2 is a hydroxyl group.
- a compound of the general formula (I) in which R 2 is a hydroxyl group as a zole group is obtained as a yellow crystalline powder. Decomposed from 1 5 5 'C.
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Abstract
Safracines derivatives represented by the general formula (I); wherein R1 represents an alkanoyl group containing 1 to 6 carbon atoms, an aroyl group, an arylalkanoyl group, an alkoxycarbonyl group containing 2 to 7 carbon atoms, a carboxyalkanoyl group containing 2 to 7 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group containing 2 to 7 carbon atoms, an arylcarbamoyl group, an alkylsulfonyl group containing 1 to 4 carbon atoms or an arylsulfonyl group, and R2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a cyano group, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, having antibacterial and antineoplastic effects and being useful as medicines.
Description
、- 明 細 書 ,- Specification
サフ ラ シ ン誘導体 Saflacine derivative
技術分野 Technical field
本発明は、 新規かつ医薬品として有用なサフ ラ シ ン誘導体、 The present invention relates to a novel and useful pharmaceutically useful safracin derivative,
その医薬上許容しう る酸付加塩、 およびその製法ならびにそれ Pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, its production method and it
を舍有する医薬組成物に関する。 And a pharmaceutical composition comprising
背景技術 Background art
シユ ー ドモナス属に属する菌株の培養液から抗菌 · 抗腫瘙活 Antibacterial and antitumor activity from cultures of strains belonging to the genus Pseudomonas
性を有する抗生物質 Y -16482なノ 物質が生産されることが、 That the production of antibiotics Y-16482
例えば米国特許第 4440752 号明細書により知られている。 For example, it is known from U.S. Pat. No. 4,407,752.
この抗生物質 Y- 164820Tノ 物質生産菌の一例として、 シュ As an example of this antibiotic Y-164820T substance-producing bacterium,
一 ドモナス · フゾレオ レスセ ンス (Pseudomonas f 1 uorescens ) Pseudomonas f 1 uorescens
A 2 - 2株があげられ、 本菌株は、 日本国通商産業省工業技術 A2-2 strains are listed.
院微生物工業技術研究所 (あて名 : B本国茨城県筑波郡谷田部 Institute of Microbial Industry and Technology (Address: B Yatabe, Tsukuba, Ibaraki, Japan)
町東 1 丁目 1番 3 ) へ微ェ研条寄第 1 4号 (FERM-BP-14) とし Machihigashi 1-chome 1-3) He-Ke Kenjo No. 14 (FERM-BP-14)
て、 また財団法人発酵研究所 (曰本国大阪府大阪市淀川区十三 Fermentation Research Institute (Juzo, Yodogawa-ku, Osaka, Japan)
本町 2丁目 1 7番 8 5号) へ IF0 14128として寄託されている。 Honmachi 2-chome 17-85) has been deposited as IF0 14128.
その後、 この抗生物質 Υ-16482 α Ζ 物質の化学構造は、 理 Subsequently, the chemical structure of this antibiotic Υ-16482 α Ζ
化学的性質、 核磁気共鳴スぺク ト ル、 X線解折などに基づいて Based on chemistry, nuclear magnetic resonance spectra, X-ray diffraction, etc.
—般式 —General formula
WIPO ^
(式中、 Rは水素原子または水酸基を示す。 ) WIPO ^ (In the formula, R represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.)
で表わされることが判明した。 It was found that
一方、 新并らはス トレプト ミ セス · ラベンデュレ (Strepto- myces lavendulae) No. 314 の培養液から抗腫瘍性活性を有す On the other hand, Shinja et al. Have antitumor activity from the culture of Streptomyces lavendulae No. 314
るサフラマイ シ ン (Safraraycin) Aを単離し、 その化学構造を Isolated from Safraraycin A and analyzed its chemical structure.
HC-C-CH, HC-C-CH,
II II II II
0 0 0 0
と決定した (Experiraentia, vol.36, 1025-1027, 1980) 。 (Experiraentia, vol.36, 1025-1027, 1980).
そこで、 一般式 (A) で表わされる化合物は、 サフラシ ン ( Therefore, the compound represented by the general formula (A) is a safracin (
Saf racin) と命名され ( Journal of Antibiotics, vol . 36, 1279〜1294, 1983) 、 記号 Rが水素原子である抗生物質 Y -164 Saf racin) (Journal of Antibiotics, vol. 36, 1279-1294, 1983), antibiotics with the symbol R being a hydrogen atom Y-164
82 物質はサフラ シ ン Aと、 記号 Rが水酸基である抗生物質 Y 82 Substances are safracin A and antibiotic Y whose symbol R is a hydroxyl group
-16482 α物質はサフラシン Βと称されている。 -16482 α substance is called safracin Β.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明者らは、 サフラシンより も活性が高く 、 かつ安全域の The present inventors have found that the activity is higher than safracin,
広い化合物を得るべく 、 種々検討した結果、 一般式 As a result of various studies to obtain a wide compound, the general formula
Ο ΡΙ WIPO Ο ΡΙ WIPO
¾ AT10¾
( I ) ¾ AT10¾ (I)
NHCOCH HR-1 NHCOCH HR- 1
で表わされる化合物およびその酸付加塩を合成し、 本発明を完 成するに至った。 The compound represented by and the acid addition salt thereof were synthesized, thereby completing the present invention.
上記式中、 R 1 は炭素数 1〜 6個のアルカノ ィル基 (ァセチ ノレ、 プロ ピオ二ゾレ、 ブチリノレ、 ピノ ロ イ ノレ、 ペ ンタノ ィ ノレ、 へ プタノ ィ ルなど) 、 ァ ロ イ ル基 (ベンゾィ ル、 ナフ ト イ ノレなど) 、 ァ リ ールアルカ ノ ィ ル基 (フ ヱニルァセチルなど) 、 炭素数 2 〜 7 個のアルコ キシカルボニル基 (メ ト キ シカルボニル、 ェ ト キシカルボニル、 ブ トキ シカルボニル、 第三ブ トキシカルボ二 ルなど) 、 炭素数 2〜 7 個のカルボキシアルカノ ィ ル基 (カル ボキシァセチル、 3 - カルボキシプロ ピオニルなど) 、 炭素数 2〜 7 ί固のアルキルカノレバモイ ノレ基 (メ チノレカルノ モイ ノレ、 ェ チノレカ ノレノ モ イ ノレ、 ブチノレカ ノレノ モ イ /など) 、 ァ リ ー ノレ力ル バモイ ル基 (フ ヱ二ルカルバモイ ルなど) 、 炭素数 1〜 4 悃の ア クレキノレス ゾレホ ニノレ基 (メ チノレス ゾレホ ニノレ、 ェ チノレス ゾレホ ニノレ、 ブチルスルホニルなど) またはァ リ一ルスノレホニル基 (フ エ二 ルスルホニルなど) を、 R 2 は水素原子、 水酸基またはシァノ 基を示す。 In the above formula, R 1 is an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (acetinol, propionizole, butylinole, pinolinoole, pentanolinole, heptanol, etc.); Radicals (such as benzoyl and naphthoinole), arylalkanol radicals (such as phenylacetyl), and alkoxycarbonyl radicals having 2 to 7 carbon atoms (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and butyl). Carbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), a carboxyalkanol group having 2 to 7 carbon atoms (such as carboxyacetyl and 3-carboxypropionyl), and alkyl canolebamoyl having 2 to 7 carbon atoms Groups (such as methino-recarno-moi-nore, echino-reka-no-re-no-mo-no-re, and butinore-ka-no-reno-moi / etc.), Etc. Karubamoi Le), the A Kurekinoresu Zoreho Ninore group 1-4悃carbon atoms (main Chinoresu Zoreho Ninore, E Chinoresu Zoreho Ninore, etc. butylsulfonyl) or § Li one Rusunorehoniru group (such as a full e two Rusuruhoniru), R 2 Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a cyano group.
一般式 ( I ) の化合物のう ち、 R 2 が水素原子または水酸基
を示す化合物は、 上記一般式 (A ) で表わされるサフ ラ シ ン A In the compound of the general formula (I), R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group Is a safracin A represented by the above general formula (A)
または Bと一般式 Or B and general formula
R 1 - X ( Π ) R 1 -X (Π)
(式中、 R 1 は前記と同義であり、 Xは塩素、 臭素またはヨウ 素などのハロゲン原子、 ァシルォキシ基またはベンゼンスルホ ニルォキシ基などの反応活性な原子または基を示す。 ) (In the formula, R 1 is as defined above, and X represents a reactive atom or group such as a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, an acyloxy group or a benzenesulfonyloxy group.)
で表わされる化合物とを反応させるこ とにより製造される。 It is produced by reacting with the compound represented by
反応は、 適当な溶媒 (ベンゼン、 トルエ ン、 キシレン、 ァセ ト ン、 チ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサン、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルァセ トア ミ ド、 ジメ チルスルホキサイ ド、 メ チ レ ンク ロ ラ イ ド、 ク ロ ロホノレム、 エチ レンク ロ ライ ドなど、 また はそれらの混合溶媒) 中、 必要に応じて臊酸剤 (水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 ゥム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸 水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 ト リェチルァ ミ ン、 ピ リ ジンなど) の存在下、 — 3 0 〜 1 0 0 でで進行する。 The reaction is carried out in a suitable solvent (benzene, toluene, xylene, acetone, titrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, methylenchloride). If necessary, acidifiers (sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate) in Ride, Chlorohonolem, Ethylene Chloride, etc. or a mixed solvent thereof. In the presence of calcium, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, pyridin, etc.).
また、 一般式 ( I ) の化合物のう ち、 R 2 がシァノ基を示す 場合は、 上述のよ う にして得られた化合物、 即ち、 R 2 が水素 原子または水酸基である一般式 ( I ) の化合物をシァン化ナ ト リ ウム、 シア ン化カ リ ウムなどのシァノ化剤と反応するこ とに より製造される。 When R 2 represents a cyano group among the compounds of the general formula (I), the compound obtained as described above, that is, the general formula (I) in which R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group This compound is produced by reacting the above compound with a cyanating agent such as sodium cyanide and potassium cyanide.
反応は、 適当な溶媒 (水、 メ タノ ール、 ヱタノ ール、 テ トラ ヒ ドロ フラ ン、 ジォキサン、 ァセ トニ ト リ ル、 ジメ チルホルム ア ミ ド、 ジメ チルスルホキサイ ドなど、 またはそれらの混合溶 媒) 中、 好ましく は緩衝液 (pH 6 〜 8 ) の存在下、 室温または 加熱して、 3 0分から 1 0時間で進行する。 IPO
さらに、 R 1 がカルボキシアルカノ ィル基を示す一般式 ( I ) の化合物は、 分子内酸無水物を用いて製造されるし、 R 1 がァ ルキルカルバモイ ル基またはァ リ一ルカルバモイ ル基を示す一 般式 ( I ) の化合物は、 対応するィ ソ シアナ一 ト化合物からも 製造される。 The reaction is carried out in a suitable solvent (water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixture thereof). Medium, preferably in the presence of a buffer solution (pH 6 to 8), at room temperature or by heating, for 30 minutes to 10 hours. IPO Furthermore, compounds of general formula (I) wherein R 1 represents a carboxy alkanoate I le groups can be prepared using the intramolecular acid anhydride, shows the R 1 Gaa Rukirukarubamoi group or § Li one Rukarubamoi Le group The compounds of the general formula (I) can also be prepared from the corresponding isocyanate compounds.
このようにして製造された一般式 ( I ) の化合物は、 常法に より無璣酸 (塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸など) ま たは有機酸 (シユウ酸、 フマール酸、 コハク酸、 マ レイ ン酸、 p — トルエ ンスルホ ン酸、 バモ酸など) と処理するこ とにより、 対応する医薬上許容しう る酸付加塩とするこ とができる。 The compound of the general formula (I) produced in this way can be prepared by a conventional method using anhydrous acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) or organic acid (oxalic acid, fumaric acid) Acid, succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid, bamoic acid, etc.) to give the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts.
本癸明の化合物およびその医薬上許容しう る酸付加塩は、 グ ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌作用を有し、 また、 マウス白血病 P — 3 8 8細胞、 L - 1 2 1 0細胞、 吉田肉腫、 The compound of the present invention and its pharmaceutically acceptable acid addition salt have an antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and have mouse leukemia P — 388 cells, L-12 10 cells, Yoshida sarcoma,
エールリ ッ ヒ腹水腫などに対し、 すぐれた劲果を示し、 抗菌剤 または制ガン剤と して有用である。 It shows excellent results against Ehrlich's ascites and is useful as an antibacterial or anticancer agent.
実験例 1 : 抗菌作用 Experimental Example 1: Antibacterial activity
日本化学療法学会標準法にしたがって、 細菌類に対する最小 発育阻止濃度 (M - 1 C , meg / m l ) を求めた。 結果を第 1表に まとめた。 なお、 化合物番号は後述の実施例番号を措す。 The minimum inhibitory concentration for bacteria (M-1C, meg / ml) was determined according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. The results are summarized in Table 1. In addition, the compound number corresponds to the example number described later.
試験用培地は、 ト リ ブ トソィ寒天培地を用い、 *を付した試 験菌の培地には、 1 0 %血清添加 ト リ ブ トソィ寒天培地を用い た。 Tribtosoy agar medium was used as the test medium, and Tribtosoy agar medium with 10% serum was used as the culture medium for the test bacteria marked with *.
O PI O PI
、 WIPO
第 1表 , WIPO Table 1
一群 5匹の雌性 C D F i 系マウス ( 6〜 7週令) に 1 08 細 胞ノ 0. 2 mlノマウスの P — 3 8 8白血病細胞を腹腔内移植し、 移植翌日、 移植後 5 日目および 9 H目に生理食塩水に溶かした 試験化合物を腹腔內授与して生存 B数中間値から廷命率を求め た。 結果を第 2表にまとめた。 なお、 廷命率は次のようにして 求めた。 Group five female CDF i mice of 1 0 8 fine胞No 0. 2 ml Nomausu to (6-7 weeks old) P - 3 8 8 leukemia cells were transplanted intraperitoneally implanted the next day, 5 days after implantation At 9th and 9th H, the test compound dissolved in physiological saline was given to the abdominal cavity, and the survival rate was determined from the median value of the surviving B number. Table 2 summarizes the results. The court rate was determined as follows.
τ τ
延命率 (%) - X 1 0 0 Life extension (%)-X 100
c c
(ここで、 Tは薬剤処理マウスの生存日数中間値を、 Cは未処 理マウスの生存 B数中間値を示す。 ) (Here, T represents the median survival days of drug-treated mice, and C represents the median survival B number of untreated mice.)
また、 表中 「Toxic 」 は P — 3 8 8 白血病細胞移植マウスに 試験化合物を授与したところ、 死亡したことを意味する。
In the table, “Toxic” means that the test compound was given to the P-388 leukemia cell-transplanted mouse and died.
2表 2 tables
WIPO
表 続き WIPO Table continued
OMPIOMPI
> WIPO . > WIPO.
NATlO'5
本発明の化合物およびその医薬上許容しう る酸付加塩を腫瘍 治療に用いる場合、 常套の医薬添加物と混合して用いられ、 そ の投与方法としては、 その分野での一般的な方法、 すなわち、 皮下、 筋肉内もしく は必要に応じて静脈内への注射、 経口 (錠 剤、 カプセル剤、 顆粒、 シロ ップ剤などの形態で) または直腸 内への投与および外用剤としての塗布、 点滴などが適用される < 投与量は、 対象腫瘍を有効に阻止しう る量であればよ く 、 例え ば対象動物、 腫瘍の種類、 投与経路、 剤型などにより変動しう るが、 一般に 1 回約 0. 0 1 3 0 mgZ kg体重の範囲で、 注射剂 NATlO ' 5 When the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof are used for treating a tumor, they are used in a mixture with a conventional pharmaceutical additive, and the method of administration includes a general method in the field, That is, subcutaneous, intramuscular or, if necessary, intravenous injection, oral (in the form of tablets, capsules, granules, syrups) or rectal administration and external application Intravenous drip, etc. are applied. <The dosage should be an amount that effectively inhibits the target tumor, and may vary depending on the target animal, tumor type, administration route, dosage form, etc. In general, a dose of about 0.0130.0 mgZ
の場合、 0. 0 1 1 O mgZkg体重、 経口投与の場合は 0. 0 2 0.01 1 O mgZkg body weight for oral administration, 0.02 for oral administration
2 O mgZkg体重が好ましい。 投与回数は 1 日 1 4回の範囲で 2 O mgZkg body weight is preferred. Dosage should be within 14 times a day
適宜選択しうる。 1 日あたりの投与量および投与スケジュール It can be selected as appropriate. Daily dose and dosing schedule
は患者および腫瘍の種類、 症状などに応じて適宜選択でき、 た Can be selected appropriately depending on the patient, tumor type, symptoms, etc.
とえば注射剤の場合、 0. 0 1 4 0 mg/kg体重の範囲が、 また For example, in the case of injections, the range of 0.0140 mg / kg body weight
経口投与の場合には 0. 0 2 8 0 mgZ kg体重の範囲が好ま しい。 For oral administration, a range of 0.0280 mgZ kg body weight is preferred.
本癸明の化合物は、 他の抗腫瘍剤と併用することができる。 The compound of the present invention can be used in combination with other antitumor agents.
製剤例 1 Formulation Example 1
化合物 ( I ) またはその酸付加塩 0. 5 mg Compound (I) or its acid addition salt 0.5 mg
塩化ナ ト リ ウム 9 mg Sodium chloride 9 mg
注射用蒸留水で全量 1 ml 1 ml with distilled water for injection
からなる注射剤 Injection consisting of
本剤は単独または生理食塩水、 輪液などに混合して使用する Use this agent alone or as a mixture with physiological saline, ring fluid, etc.
こ ともできる。 You can do that too.
製剤例 2 Formulation Example 2
化合物 ( I ) またはその酸付加塩 1. O mg Compound (I) or its acid addition salt 1. O mg
OMPI WIPO OMPI WIPO
き T10
丄 2 T10 丄 2
乳糖 4 5. 4 ntg Lactose 45.4 ntg
穀粉 1 5 mg Flour 15 mg
微粉末セルロース 1. 5 mg Fine powdered cellulose 1.5 mg
メ チノレセノレロース -一 0. 6 mg Methynoresenorelose-0.6 mg
タルク 3 mg Talc 3 mg
ステア リ ン酸マグネ シウ ム 1 mg Magnesium stearate 1 mg
からなる錠剤 Tablets consisting of
製剤例 3 Formulation Example 3
化合物 ( I ) またはその酸付加塩 2. 5 mg Compound (I) or its acid addition salt 2.5 mg
ウ イ テブソ ール E 75 9 2 2 mg Witebsol E 75 9 22 mg
ウ イ テブソ ーノレ H is 5 5 3 mg Witebusonore H is 5 5 3 mg
からなる坐薬。 Suppositories consisting of
(ただし、 ウイ テブソ ールは登録商標。 ) (However, Uitebsol is a registered trademark.)
製剤例 4 Formulation Example 4
化合物 ( 〖) またはその酸付加塩 1. 0 mg Compound (〖) or its acid addition salt 1.0 mg
乳糖 6 9 mg Lactose 6 9 mg
ステア リ ン酸マグネ シウム 1 mg Magnesium stearate 1 mg
以上の組成を 1 カプセル当りの量とする。 The above composition is the amount per capsule.
上記の割合で化合物 ( I ) またはその酸付加塩と乳糖とを混 Compound (I) or its acid addition salt and lactose are mixed in the above ratio.
合し、 打錠した後、 粉砕し、 ステアリ ン酸マグネシゥムを混ぜ Combine, press and grind and mix with magnesium stearate
る。 この混合物をそれぞれ上記の量で各 4号力ブセルに充填す You. Fill the mixture with the above amount in each No. 4 power bussel.
る。 You.
製剤例 5 Formulation Example 5
化合物 ( I ) またばその酸付加塩 1. 0 mg Compound (I) or its acid addition salt 1.0 mg
孔糖 3 5 0 tng ί Ο ΡΙ
鏺粉 1 3 5 mg Pore sugar 3 5 0 tng ί Ο ΡΙ 鏺 powder 1 3 5 mg
メ チノレセノレロ ース 3 mg Methynoresenorelose 3 mg
以上を 1用量単位とする細粒剤。 Fine granules with the above as one dose unit.
以下、 実施例により本究明を具体的に説明するが、 本癸明は これらに限定されないことは言うまでもないことである。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Examples, but it is needless to say that the present invention is not limited thereto.
実施例 1 Example 1
サフ ラ シ ン B 1. 0 8 gをメ チ レ ンク ロ ラ イ ド 1 O mlに溶力、し、 これに無水酢酸 0. 2 1 mlを加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応 終了後、 水 1 O mlで 2画袖出し、 水層を酢酸ェチルで洗う。 次 に、 炭酸水素ナ ト リ ゥムで PH 7. 5 に調整する と、 黄色結晶が折 出する。 これを據取して、 水洗し、 酢酸ェチルから再結晶する と、 R 1 がァセチル基で、 R 2 が水酸基である一般式 ( I ) の 化合物 4 1 5 mgが黄色結晶性粉末として得られる。 融点 1 8 1 Dissolve 1.08 g of safracin B in 1 O ml of methylene chloride, add 0.2 ml of acetic anhydride, and stir at room temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, take out two lines with 1 O ml of water, and wash the aqueous layer with ethyl acetate. Next, when the pH is adjusted to 7.5 with sodium bicarbonate, yellow crystals precipitate. Based on this, the product was washed with water and recrystallized from ethyl acetate, to obtain 415 mg of a compound of the general formula (I) in which R 1 was an acetyl group and R 2 was a hydroxyl group as a yellow crystalline powder. . Melting point 1 8 1
〜 1 8 3。c (分解) ~ 1 8 3. c (decomposition)
実施例 2 Example 2
サフ ラ シ ン A 2 6 2. 3 mgをメ チ レ ンク ロ ラ イ ド 5 m 1に溶かし、 これにメ チルイ ソ シアナ一 ト 3 1. 4 mgを加え、 室溫で 1. 5時間 攪拌する。 反応終了後、 メ チ レンクロライ ドを減圧下に潘縮し、 残渣を酢酸ェチル、 ィ ソ プロ ピルエーテルから再結晶する と、 Dissolve 22.3 mg of saflacin A 2 in 5 ml of methylene chloride, add 31.4 mg of methyl isocyanate, and stir in the chamber for 1.5 hours I do. After completion of the reaction, methylene chloride was reduced under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate and iso-propyl ether.
R 1 がメ チルカルバモイ ル基で、 R 2 が水素原子である一般式 A general formula in which R 1 is a methylcarbamoyl group and R 2 is a hydrogen atom
( I ) の化合物 1 3 0 mgが黄色結晶性粉末として得られる。 融 点 1 8 2〜 1 8 4 て (分解) 130 mg of the compound (I) are obtained as a yellow crystalline powder. Melting point 18 2 to 18 4 (decomposition)
実施例 3 Example 3
サフ ラ シ ン B 2 7 0. 3 mgをメ チ レ ンク ロ ラ イ ド 5 mlに溶力、し、 これにベンゼンスルホユルク 口ライ ド 9 7. l mgを加え、 室温で 30.3 mg of safracin B27 was dissolved in 5 ml of methylene chloride, to which was added 97 l mg of benzenesulfoyluclide, and the mixture was added at room temperature.
, O PI
1.5時間攪拌する。 反応終了後、 水 5 ralで 2画油出し、 水層を 酢酸ェチルで洗い、 炭酸水素ナ ト リ ウムで PH 7.5に調整する。 , O PI Stir for 1.5 hours. After completion of the reaction, 2 oils are extracted with 5 ral of water, and the aqueous layer is washed with ethyl acetate and adjusted to pH 7.5 with sodium hydrogen carbonate.
これを酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄し、 ついで無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 酢酸ェチルを減圧下に港縮すると、 R This was extracted with ethyl acetate, washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
がフエニルスルホニル基で、 R 2 が水酸基である一般式 ( I ) Is a phenylsulfonyl group, and R 2 is a hydroxyl group.
の化合物が黃色菲結晶性粉末として得られる。 1 4 0 'Cから分 実施例 4 Is obtained as a white crystalline powder. 1 4 0 'C min.
実施例 1 で得られた化合物 1 0 O mgをメ タノ ール 1 O ralに溶 かし、 リ ン酸緩衝液 (ρΗ 7 ) 8 6 « を加え、 室温で攙拌する。 10 mg of the compound obtained in Example 1 was dissolved in 1 mol of methanol, and a phosphate buffer (ρΗ7) 86 «was added thereto, followed by stirring at room temperature.
反応混合物にシァン化ナ ト リ ウム 1 2.6 mgをリ ン酸緩衝液 (pH 12.6 mg of sodium cyanide was added to the reaction mixture in a phosphate buffer (pH
7 ) 2 5.7 mlに溶かした溶液を加え、 室温で 1.5時間攪拌する, 反応終了後、 酢酸ヱチルで抽出し、 水洗し、 ついで無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下に酢酸ヱチルを滠縮する。 残渣に ィ ソプロ ピルェ一テルを加え、 濾取すると、 R 1 がァセチル基 で、 R 2 がシァノ基である一般式 ( I ) の化合物 6 5 mgが黄色 弗結晶性粉末として得られる。 1 1 5 でから分解。 7) Add the solution dissolved in 25.7 ml and stir at room temperature for 1.5 hours.After completion of the reaction, extract with ethyl acetate, wash with water, dry with anhydrous magnesium sulfate, and reduce the ethyl acetate under reduced pressure. . Isopropyl ester is added to the residue and filtered to give 65 mg of a compound of the general formula (I) in which R 1 is an acetyl group and R 2 is a cyano group, as a yellow fluorocrystalline powder. Disassembled from 1 1 5.
実施例 5 Example 5
サフラシン B 2 7 0. 3 mgをメ チレンク ロラ イ ド 5 m Iに溶かし これにべンゾイルク口ライ ド 7 Ί.3 mgを加え、 室温で 1.5時間 攙拌する。 反応終了後、 水 5 mlで 2回抽出し、 水層を酢酸ェチ ルで洗い、 炭酸水素ナ ト リ ゥムで pH'L 5に調整する。 これを酢 酸ェチルで描出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する 減圧下に酢酸ヱチルを濃縮し、 得られた結晶を酢酸ヱチルとィ ソプロ ピルエーテルの混合溶媒から再結晶すると、 R 1 がベン Dissolve 0.37 mg of safracin B 2 in 5 ml of methylene chloride, add 7.3 mg of benzoyl quencher, and stir at room temperature for 1.5 hours. After the completion of the reaction, extract twice with 5 ml of water, wash the aqueous layer with ethyl acetate, and adjust the pH to 5 with sodium bicarbonate. This is drawn with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ethyl acetate is concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals are recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and isopropyl ether. Ben
O PIO PI
? ¾
ゾィ ル基で、 R2 が水酸基である一般式 ( I ) の化合物が黄色 結晶性粉末として得られる。 1 5 5 'Cから分解。 ? ¾ A compound of the general formula (I) in which R 2 is a hydroxyl group as a zole group is obtained as a yellow crystalline powder. Decomposed from 1 5 5 'C.
以下、 上記実施例と同様にして得られる一般式 ( I ) の化合 物を第 3表に示す。 第 3表 The compounds of the general formula (I) obtained in the same manner as in the above Examples are shown in Table 3. Table 3
本発明は上述の明細書およびそれに包含される実施例で充分 に説明されているが、 本発明の精神と範囲に反することな く種 種に変更、 修飾することができる。 While the invention has been fully described in the foregoing specification and the examples contained therein, various changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention.
OMPI WIPO
OMPI WIPO
Claims
1 . 一般式 1. General formula
青Blue
の CH CH
3 Three
(式中、 R 1 は炭素数 1〜 6個の範アルカノ ィル基、 ァロイル基 ァ リ ールアルカノ ィ ル基、 炭素数 2〜 7個のアルコ キ シカルボ ニル基、 炭素数 2〜 7 ί固の力ルボキシアルカノ ィル基、 炭素数 2〜 7個のアルキル力ルバモイル基、 ァ リ一ルカルノ、 'モイル基 炭素数 1〜 4個のアルキルスルホニル基またはァリ一ルスルホ ニル基を、 R 2 は水素原子、 水酸基またはシァノ基を示す。 ) で表わされるサフラシン誘導体またはその医薬上許容しうる酸 付加塩。 (In the formula, R 1 is a alkanol group having 1 to 6 carbon atoms, an aryloyl group, an aryl alkanol group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and a 2 to 7 carbon atoms. power Rubokishiarukano I group, an alkyl force Rubamoiru groups from 2 to 7 carbon atoms, § Li one Rukaruno, the 'moil group number 1-4 alkyl sulfonyl group or § Li one Rusuruho alkenyl group having a carbon, R 2 is a hydrogen atom , A hydroxyl group or a cyano group.) Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
2 . R がァセチル基で、 R 2 が水酸基である請求の範囲第 1 項の化合物またはその医薬上許容しう る酸付加塩。 2. The compound according to claim 1, wherein R is an acetyl group and R 2 is a hydroxyl group, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
3 . R 1 がメ チルカルバモイ ル基で、 R 2 が水酸基である請求 の範囲第 2項の化合物またばその医薬上許容しう る酸付加塩。3. The compound according to claim 2 , wherein R 1 is a methylcarbamoyl group and R 2 is a hydroxyl group, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
NHCOCH H, NHCOCH H,
CH- CH-
(式中、 R 3 は水素原子または水酸基を示す。 ) (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.)
で表わされる化合物と一般式 And a compound represented by the general formula
R 1 - X R 1 -X
(式中、 R 1 は炭素数 1〜 6個のアルカノ ィ ル基、 ァ コ イ ル基、 ァリ ールアルカノ ィ ル基、 炭素数 2〜 7個のアルコ キシカルボ ニル基、 炭素数 2〜 7 個のカルボキ シアルカノ ィ ル基、 炭素数 (In the formula, R 1 is an alkanol group having 1 to 6 carbon atoms, an acryl group, an aryl alkanol group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and 2 to 7 carbon atoms. Carboxyl alkanol group, carbon number
2〜 7個のアルキノレカゾレバモイル基、 ァ リ一ノレカノレノ、 'モイ ノレ基、 炭素数 1〜 4個のアルキルスルホニル基またはァ リ一ルスルホ ニル基を、 Xは反応活性な原子または基を示す。 ) 2 to 7 alkynolecasolebamoyl groups, arylenocanoleno, 'moinole group, alkylsulfonyl group or arylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, X represents a reactive atom or group Show. )
で表わされる化合物とを反応させ、 ついで必要に応じ得られた 化合物とシァノ化剤とを反応させることを特徴とする一般式 Reacting the compound represented by the formula with the compound obtained as required and a cyanating agent.
Ο ΡΙ IPO
(式中、 R 2 は水素原子、 水酸基またはシァノ基を示し、 R 1 は前記と同義である。 ) Ο ΡΙ IPO (In the formula, R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a cyano group, and R 1 has the same meaning as described above.)
で表わされるサフラシン誘導体またはその医薬上許容しう る酸 付加塩の製造法。 Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof represented by the formula:
5. 請求の範囲第 1項記載の化合物と医薬用添加物とを舍有し てなる医薬組成物。
5. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 and a pharmaceutical additive.
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