UA80837C2 - ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРІВ IκB КІНАЗИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БОЛЮ - Google Patents

Abstract

Інгібітори ІкВ-кінази, придатні для одержання лікарських засобів з метою лікування болів. Придатні інгібітори походять від сполук формули (Іа). EMBED ISISServer (Ia)

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до застосування інгібіторів І«В-кінази для лікування болів. 9 У Міжнародних заявках (МУМО 01/00610, МУО 01/30774 і МО 01/68648)| описуються сполуки, які можуть модулювати МЕКВ.

МЕКВ являє собою гетеродимерний фактор транскрипції, який може активувати множину генів, що кодують, зокрема, прозапальні цитокіни, такі як інтерлейкін-1 (1-1), інтерлейкін-2 (1-2), х-фактор некрозу нухлини (ТМЕо) 70 або інтерлейкін-б (1-6). МЕкВ знаходиться в цитозолі клітин у вигляді комплексу зі своїм інгібітором І кВ, що зустрічається в природі. Стимуляція клітин, наприклад, за допомогою цитокінів, приводить до фосфорилювання і подальшої протеолітичної деструкції ІкКВ. Ця протеолітична деструкція приводить до активації МЕ КВ, який потім мігрує в ядро клітини і там активує множину прозапальних генів.

У випадку захворювань, таких як ревматоїдний артрит (при запаленні), остеоартрит, астма, інфаркт серця, 7/5 хвороба Альцгеймера або атеросклероз, МЕКВ активується понад норму. Інгібування МЕкВ також є корисним при лікуванні раку, оскільки в цьому випадку воно використовується для посилення лікування за допомогою цитостатиків. Показано, що лікарські засоби, такі як глюкокортикоїди, саліцилати або солі золота, які використовуються при лікуванні ревматичних захворювань, в різних місцях інгібуюче втручаються в активуючий

МЕКВ сигнальний ланцюг або інтерферують безпосередньо з транскрипцією генів.

Першою стадією у вказаному сигнальному каскаді є деструкція | КВ. Це фосфорилювання регулюється специфічною ІкВ-кіназою.

При лікуванні гострих і хронічних белів використовують лікарські препарати з множини різних груп речовин.

Незважаючи на це, в цей час знеболювальне лікування ще є не задовільним. Це пов'язано, передусім, з недостатньою силою дії анальгетиків, що є в продажу. с

При одержанні ефективних сполук для лікування болів було тільки встановлено, що для цього можна о використати інгібітори ІкВ-кінази. Особливо на моделях, що використовуються, змогли продемонструвати силу дії, яка чітко перевершує ефективність класичних нестероїдальних протизапальних засобів.

Винахід відноситься тому до застосування інгібіторів | кВ-кінази для одержання лікарських засобів для лікування болів. -

Під поняттям "боліт розуміють гострі і хронічні болі. Прикладами хронічних болів є хронічні с м'язово-скелетні захворювання, такі як болі в хребті, болі при менструаціях, болі при остеоартрозі або ревматоїдному артриті, болі при запаленні кишечнику, болю при запаленні серцевого м'яза, болю при розсіяному со склерозі, болі при невриті, болі у випадку карцином і сарком, болі при синдромі набутого імунодефіциту о (СНІД), болі при хіміотерапії, фантомний біль, невралгія трійчастого нерва, головні болі, такі як мігрень, 32 або невропатичні болі, така як постгерпетична невралгія після оперізувального лишаю. со

Прикладами гострих болів є болі після поранень, післяопераційні болі, болі при гострому приступі подагри або гострі болі після щелепно-хірургічних втручань.

Інгібіторами ІкВ-кінази є, наприклад, похідні індолу або бензімідазолу, які описуються в |Міжнародних « заявках УУО 01/00610 і МО 01/30774). п 40 Винахід відноситься, далі, до застосування сполук формули (1): не) п Е: в з з --ї Ф

Нд в (ее) і/або стереоізомерної форми сполуки формули (І) і/або фізіологічно прийнятної солі сполуки формули (1), о для одержання лікарських засобів для лікування болів, причому

Е означає атом азоту або залишок -С(В19)-, де со В"? означає атом водню або залишок ВУ; оз 70 один із замісників В", 2, ВЗ ї В? означає залишок формули (І): , т вва

І-й в з де (ФІ р означає -С(0)-, -5(0)- або -5(0)5-; т ЕЗ означає атом водню або -(С.4-С,)-алкіл;

В? означає во 1. характерний залишок амінокислоти, 2. арил, де арил незаміщений або заміщений, 3. гетероарил з 5-14 членами циклу, де гетероарил незаміщений або заміщений; 4. гетероцикл з 5-12 членами циклу, де гетероцикл незаміщений або заміщений; 5. (С1-Св)-алкіл, де алкіл є лінійним або розгалуженим і незаміщений або одно-, дво- або трикратно, дб незалежно один від одного, заміщений за допомогою 5.1 арилу, де арил незаміщений або заміщений,

5.2 гетероарилу з 5-14 членами циклу, де гетероарил незаміщений або заміщений, 5.3 гетероциклу з 5-12 членами циклу, де гетероцикл незаміщений або заміщений, 5.4 -0-К7, 5.5 50, 5.6 галогену, 5.7 -СМ, 5.8 -СЕ», 5.9 -8(0),-К , де х означає ціле число нуль, 1 або 2, 5.10 -Ф(0)-О-87, 5.11 -Ф(ФО-МЩ(К 717)», 5.12 -С(0)-27, 5.13 -Щ(К 17», 5.14 -(С3-Св)-циклоалкілу, т 5.15 залишку формули и м ра ви 20 . або 5.16 залишку формули -- - - 585.6, де В" означає с а) атом водню; о 5) (С4-Св)-алкіл, де алкіл незаміщений або одно-, дво- або трикратно заміщений за допомогою 1. арилу, де арил незаміщений або заміщений, 2. гетероарилу з 5-14 членами циклу, 3. гетероциклу з 5-12 членами циклу, - 4. галогену, 5. -М-(С4-Св)п-алкілу, де п означає ціле число нуль, 1 або 2 і алкіл незаміщений або одно-, дво- або о трикратно, незалежно один від одного, заміщений галогеном або групою -С(0)-ОН, (ее) 6. -0-(С4-Св)-алкілу або 7. -ФК0)-ОН; о с) арил, де арил незаміщений або заміщений; с а) гетероарил з 5-14 членами циклу; або е) гетероцикл з 5-12 членами циклу; і у випадку (К17)2 залишок В", незалежно один від одного, має значення а)-е); « 27 означає 1. арил, де арил незаміщений або заміщений, т с 2. гетероарил з 5-14 членами циклу, де гетероарил незаміщений або заміщений, ч 3. гетероцикл з 5-12 членами циклу, де гетероцикл незаміщений або заміщений, » 4. --С4-Св)-алкіл, де алкіл заміщений або незаміщений, 5. -Ф(03-87, 8. -6(0)-0О-87! або со 7.-65(0)-Щ(В 77)»; або о ВВ ї 29 разом з атомом азоту і атомом вуглецю, з яким вони, відповідно, пов'язані, утворюють гетероцикл о формули (Іа) с 50 - - 7 "а (іа) "І ХМ в зу з де 0 і 7 мають вказане у формулі (Ії) значення;

А означає атом азоту або залишок -СН»о-; (Ф; В означає атом кисню, атом сірки, атом азоту або залишок -СН»о-;

ГІ Х означає атом кисню, атом сірки, атом азоту або залишок -СН»--;

МУ відсутній або означає атом кисню, атом сірки, атом азоту або залишок -СН»о-; або во Х і Ж разом утворюють фенільний 1,2-діазиновий, 1,3-діазиновий або 1,4-діазиновий залишок; причому утворена за допомогою М, А, Х, У, В і атома вуглецю циклічна система містить не більше одного атому кисню; Х не означає атом кисню, атом сірки або атом азоту, коли А означає атом азоту; містить не більше одного атому сірки, містить 1,2, З або 4 атоми азоту і причому одночасно не містить атом азоту і атом сірки; причому утворена за допомогою М, А, Х, У, В і атома вуглецю циклічна система незаміщена або одно-, дво- 65 або трикратно, незалежно один від одного, заміщена (С-4-Св)-алкілом, де алкіл незаміщений або одно- або двократно заміщений за допомогою

1.1.-ОН, 1.2. -(С4-Св)-алкокси, 1.3. галогену, 1.4. -МО», 1.5. -ММ», 1.6. -СЕз, 1.7. метилендіоксилу, 1.8. - ЧО), 70 1.9. -(0)-СнН», 1.10. -(«С.-С.)-алкоксикарбонілу, 1.11. СМ, 1.12.-5(0)-ОН, 1.13. -Ф(0)-МН», 1.14. тетразолілу, 1.15. фенілу, 1.16. феноксигрупи, 1.17. бензилу або 1.18. бензилоксигрупи; або

ВВ ї 7 разом з атомом вуглецю, з яким вони, відповідно, пов'язані, утворюють гетероцикл формули (Іс) зі вени Кк (пе) . М сч зу ,; ге) де О, ВЗ 8" мають вказане в формулі (Ії) значення; т означає атом кисню, атом сірки, атом азоту або залишок -СН»-;

М означає атом кисню, атом сірки, атом азоту або залишок -СН»5-; рч-

М відсутній або означає атом кисню, атом сірки, атом азоту або залишок -СН»о-; або

ТІМ або М і МУ разом утворюють фенільний, 1,2-діазиновий, 1,3-діазиновий або 1,4-діазиновий залишок; і. причому утворена за допомогою М, Т, М, МУ і двох атомів вуглецю циклічна система містить небільшеодного о атому кисню, не більше одного атому сірки і 1, 2, З або 4 атоми азоту і причому одночасно не містить атом азоту і атом сірки; і о утворена за допомогою М, Т, М, УМ і двох атомів вуглецю циклічна система незаміщена або одно- дво- або (о трикратно, незалежно один від одного, заміщена замісниками, вказаними вище в пп.1.1-1.18; і відповідно, інші замісники В", К2, 23 ії Е7, незалежно один від одного, означають 1. атом водню, 2. галоген, «

З. -(С4-Св)-алкіл, - с 4. гетероарил з 5-14 членами циклу, де гетероарил незаміщений або заміщений, а 5. гетероцикл з 5-12 членами циклу, де гетероцикл незаміщений або заміщений, ,» 6.-МО», 7.-СМ, 8. -0-(Со-С.)-алкіларил, (ее) 9. -0-(С.-С,)-алкіл, о 10. -ОВ", НАЩВ У, 12. -ЩО0)-В 7, де г означає ціле число нуль, 1 або 2, або со 13. СЕ»; о 70 В означає . 1. атом водню, і 2.-ОН, або 3. хо; і К5 означає 1. арил, де арил незаміщений або заміщений; 59 2. феніл, одно- або двократно заміщений за допомогою

ГФ) 2.1-СМ, 2.2 -МО», з 2.3 -0-(С.4-С,)-алкілу, до 2А-ЖА"У, 2.5-МН-С(О3-8 7, 2.8 -5(0)5-К , де з означає ціле число нуль, 1 або 2, 2.1 -Ф(0)-8 7, або 2.8 -(С4-С.)-алкіл-МН»; 65 3. гетероарил з 5-14 членами циклу, який незаміщений або одно-, дво- або трикратно заміщений; або. 4. гетероцикл з 5-12 членами циклу, який незаміщений або одно-, дво- або трикратно заміщений.

Винахід відноситься, далі, до застосування сполуки формули (І), що пропонується, причому

Е означає атом азоту або залишок -С(К79)-, де КУ означає атом водню або залишок ВУ; один із замісників КЕ", 22, ЕЗ ії 27 означає залишок формули (ІЇ), де р означає -С(0)-, -5(0)- або -5(0)5-;

ВЗ означає атом водню або (С.4-Су)-алкіл;

В? означає 1. характерний залишок амінокислоти, утворений з о-амінокислот, що зустрічаються в природі, з групи, що то складається з аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, метіоніну, аспарагіну, глутаміну, лізину, гістидину, аргініну, глутамінової кислоти і аспарагінової кислоти; 2. характерний залишок амінокислоти, утворений з амінокислот, що не зустрічаються в природі, таких як 2-аміноадипінова кислота, 2-аміномасляна кислота, 2-аміноізомасляна кислота, 2,4-діаміномасляна кислота, 2,3-діамінопропіонова кислота, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-карбонова кислота, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонова кислота, 2-амінопімелінова кислота, 3-(2-тієніл)аланін, 3-(3-тієніл)аланін, саркозин, піпеколінова кислота, 2-аміногептанова кислота, гідроксилізин,

М-метилізолейцин, 6-М-метиллізин, норлейцин, М-метилвалін, норвалін, орнітин, ало-ізолейцин, 4-гідроксипролін, ало-гідроксилізин, ало-треонін, З-гідроксипролін, 3-(2-нафтил)аланін, 3-(1-нафтил)аланін, гомоцистеїн, гомофенілаланін, гомоцистеїнова кислота, 2-аміно-З-феніламіноетилпропіонова кислота, 2-аміно-3-феніламінопропіонова кислота, гомотриптофан, цистеїнова кислота, 3-(2-піридил)аланін, 3-(З-піридил)аланін, 3-(4-піридил)аланін, фосфінотрицин, 4-фторфенілаланін, З-фторфенілаланін, 2-фторфенілаланін, 4-хлорфенілаланін, 4-нітрофенілаланін, циклогексилаланін, 4-амінофенілаланін, цитрулін, ре 5Б-фтортриптофан, 5-метокситриптофан, метіонінсульфон, метіонінсульфоксид або -МН-МЕ!-СОМ(В 1)», де в' с має нижчевказане значення; о

З. арил, що вибирається з групи, яка складається з антрилу, біфенілілу, 2-біфенілілу, З-біфенілілу, 4-біфенілілу, флуоренілу, нафтилу, 1-нафтилу, 2-нафтилу або фенілу, де арил незаміщений або однократно, двократно або трикратно заміщений однаковими або різними залишками з ряду: -С(0)-(С 4-С.)-алкіл, -С(О), М 20 о, -МН-(С.-С,)-алкіл,. -МН-(С.-Су)-алкіл)»о, -(С4-Св)-алкіл, -(С4-Св)-алкокси, галоген, нітрогрупа, аміногрупа, трифторметил, гідроксил, -СЕз, гідроксі-«С.і-Су/)-алкіл, як гідроксиметил або 1-гідроксіетил або 2-гідроксіетил, со метилендіоксигрупа, етилендіоксигрупа, форміл, оацетил, ціаногрупа, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, со -(С.-С.)-алкоксикарбоніл, феніл, феноксигрупа, бензил, бензилоксигрупа, -5(0),-К, де х означає ціле число нуль, 1 або 2, -0-(С.-С.)-алкіл, -С(0)-ОН, -С(0)-0-(С.-С.)-алкіл, -МН-С(О)-(С4-С.))-алкіл або тетразоліл; о 4. гетероарил з 5-14 членами циклу, де гетероарил незаміщений або заміщений, і утворюється у вигляді со залишку з групи, що складається з азепіну, азетидину, бензімідазолу, бензодіоксолану, 2-бензофурану, бензотіазолу, бензотіофену, 2-бензотіофену, 2-бензоксазолу, р-карболіну, хіноксаліну, хіназоліну, хіноліну, 2-хіноксаліну, циклогепта|в|-5-піролу, діазепіну, дигідропіридину, З-гідроксипіро-2,4-діону, імідазолу, 4-імідазолу, імідазолідину, імідазоліну, індазолу, індолу, ізохіноліну, ізоіндолу, ізотіазолу, « ізотіазолідину, ізоксазолу, 2-ізоксазолідину, ізоксазолідину, ізоксазолону, метилімідазолу, ств) с 3-(М-метилпіролідину), морфоліну, оксазолу, 1,3,4-оксадіазолу, оксадіазолідиндіону, оксадіазолону, . 5-оксо-4,5-дигідро-(1,3,Йоксадіазолу, 5-оксо-1,2,4-тіадіазолу, 1,2,3,5-оксатіадіазол-2-оксиду, а 1-оксо-1,2-дигідро-3-ізохінолу, фенілпіролу, 5-феніл-2-піролу, фталазину, піперазину, піперидину, піразину, піразолу, піразоліну, піразолідину, піридазину, піримідину, піридину, піридил-М-оксиду, 2-піролу, З-піролу, піролідину, піроліну, 4,5,6,7-тетрагідро-2-індолу, тетрагідротієнілу, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу,

Го) тіоморфоліну, тіофену, триазолону або триазолу, де гетероарил незаміщений або однократно, двократно або трикратно заміщений однаковими або різними - залишками з ряду що включає -С(0)-(С 4-Су/)-алкіл, -С(0), 50, -МН-(С.4-С.)-алкіл, -МН-(С.-С.)-алкіл)»,

Го) -(-(С4-Св)-алкіл, -(С4-Св)-алкоксил, галоген, нітрогрупа, аміногрупа, трифторметил, гідроксил, -СЕз, гідроксі-«С.-С,)-алкіл, як гідроксиметил або 1-гідроксеетил або 2-гідроксіетил, метилендіоксигрупа, о етилендіоксигрупа, форміл, ацетил, ціаногрупа, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, -(С.4-С))-алкоксикарбоніл, "І феніл, феноксигрупа, бензил, бензилоксигрупа, -З(0).-К', де х означає ціле число нуль, 1 або 2, -0-(С,-С )-алкіл, -С(0)-ОН, -СК(0)-0-(С4-С.)-алкіл, -МН-С(О)-(С.4-С.4)-алкіл або тетразоліл; 5. -(С4-Св)-алкіл, де алкіл є лінійним або розгалуженим і незаміщений або однократно, двократно або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою о 5.1 арилу, де арил має вищезгадане значення, 5.2 гетероарилу з 5-14 членами циклу, де гетероарил має вищезгадане значення, іме) 5.3 -(Са-Св)-циклоалкілу, 5.4 -0-К7, бо 5.5 50, 5.6 галогену, 5.7 -СМ, 5.8 -СЕ», 5.9 -8(0),-К , де х означає ціле число нуль, 1 або 2, бо 5.10 -С(0)-О-8!,

5.11 -Ф(0)-(К 17), 5.12 -С(0)-27, 5.13-МЩ(К, 5.14 залишку формули и м - ви

І або 5.16 залишку формули -- - - 585.6, де В" означає а) атом водню; 5) (С4-Св)-алкіл, де алкіл незаміщений або одно-, дво- або трикратно заміщений за допомогою 1. арилу, де арил має вищезгадане значення, 2. гетероарилу з 5-14 членами циклу, де гетероарил має вищезгадане значення, 3. галогену, 4. -М-(С4-Св)0-алкілу, де п означає ціле число нуль, 1 або 2 і алкіл незаміщений або одно-, дво- або трикратно, незалежно один від одного, заміщений галогеном або групою -С(0)-ОН, 5. -0-(С4-Св)-алкілу або 6. -К(0)-ОН; с) арил, де арил має вищезгадане значення; сч 4) гетероарил з 5-14 членами циклу, де сгетероарил має вищезгадане значення; і у випадку (Ку, залишок В", незалежно один від одного, має значення а)-4); о 2 означає 1. арил, де арил має вищезгадане значення, 2. гетероарил з 5-14 членами циклу, де гетероарил має вищезгадане значення, - 3. -(С41-Св)-алкіл, де алкіл є лінійним або розгалуженим і однократно або двократно заміщений фенілом або групою -ОН, о 4. -6(0)-8 "7, або с 5. -С(0)-Щ(В о; о відповідно, інші замісники ЕК", К2, ВЗ і Е7, незалежно один від одного, означають

Зо 1. атом водню, со 2. галоген, 3. -(С4-С.)-алкіл, 4. гетероарил з 5-14 членами циклу, де гетероарил має вищезгадане значення, « 5. -(С4-Св)-алкіл, 6.-МО», но) с 7.-СМ, з» 8. -0-(Со-Су/)-алкіларил, де арил має вищезгадане значення, 9. -0-(С4-С.)-алкіл, 10. -ОВ",

Фо 0000еМАТЬ 12. -ОоОХА, де х означає ціле число нуль, 1 або 2, або о 13. -СЕ»; со В? означає 1. атом водню,

Фо сонабо "З 3. ої

В? означає 1. арил, вибираний з групи, що складається з нафтилу, 1-нафтилу, 2-нафтилу, фенілу, біфенілілу, 2-біфенілілу, З-біфенілілу, 4-біфенілілу, антрилу або флуоренілу, де арил незаміщений або однократно, двократно або трикратно заміщений однаковими або різними і) залишками з ряду: -С(0)-(С 4-С/)-алкіл, -С(0), 0, -МН-(С.-С.)-алкіл, -МН-(С.-С.)-алкіл)»,- (С.4-Св)-алкіл, ко -(С4-Св)-алкокси, галоген, нітрогрупа, аміногрупа, трифторметил, гідроксил, -СЕз, гідроксі--С.і-С,)-алкіл, як гідроксиметил або 1-гідроксіетил або 2-гідроксіетил, метилендіоксигрупа, етилендіоксигрупа, форміл, ацетил, 60 ціаногрупа, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, -(С4-С/)-алкоксикарбоніл, феніл, феноксигрупа, бензил, бензилоксигрупа, -95(0)2-К'", де хх означає ціле число нуль, 1 або 2, -О-(С4-С/)-алкіл, -С(0)-ОН, -Ф(0)-0-(С.-С,)-алкіл, -«МН-С(О0)-(С.-С.)-алкіл або тетразоліл; або 2. гетероарил з 5-14 членами циклу, де гетероарил має вищезгадане значення і де гетероарил незаміщений або однократно, двократно або трикратно заміщений однаковими або різними залишками з ряду: бо /-С(0)-(С.4-С.,)-алкіл, -С(0), 0, -МН-(С.-С.)-алкіл, -МН-(С.4-С.)-алкіл)», -«С4-Св)-алкіл, -«"С4-Св)-алкокси, галоген, нітрогрупа, аміногрупа, трифторметил, гідроксил, -СЕз, гідроксі-(Сі-С/)-алкіл, як сгідроксиметил або

1-гідроксіетил або 2-гідроксіетил, метил ендіоксигрупа, етилендіоксигрупа, форміл, ацетил, ціаногрупа, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, -(С.-С/)-алкоксикарбоніл, феніл, феноксигрупа, бензил, бензилоксигрупа, -5(0),2-К77, де х означає ціле число нуль, 1 або 2, -О-(С4-С)-алкіл, -С(0)-ОН, -С(0)-0-(С.4-С.)-алкіл, 850 -«МНАФ(О)-(С,.-С,)-алкіл або тетразоліл.

Винахід, далі, відноситься до застосування сполуки формули (І), що пропонується згідно з винаходом, причому

Е означає атом азоту або залишок -С(К79)-, де ВЗ означає атом водню; один із замісників В", 2, ВЗ ї Е7 означає залишок формули (ІІ), де ЕЗ означає атом водню; КО означає 1. характерний залишок амінокислоти з групи, що складається з гістидину, серину, триптофану, треоніну, цистеїну, метіоніну, аспарагіну, глутаміну, лізину, аргініну, глутамінової кислоти і аспарагінової кислоти; або 2. -(С.-Св)-алкіл, де алкіл є лінійним або розгалуженим і незаміщений або однократно або двократно заміщений за допомогою 19 а) фенілу,

Б) залишку з групи, що складається з азепіну, азетидину, бензімідазолу, бензотіазолу, бензотіофену, бензоксазолу, діазепіну, імідазолу, індолу, ізотіазолу, ізоксазолу, морфоліну, 1,3,4-оксадіазолу, 5-оксо-4,5-дигідро-(І1,3,оксадіазолу, оксазолу, піперидину, піразину, піразолу, піридину, піримідину, піролу, піролідину, піроліну, тіазолу, тіоморфоліну, тіофену або триазолу, 20 с) -МН(В13, а) -С(03-272, де

В": означає нафтил, феніл, морфолініл або піримідиніл, е)-О-87, с 25 8 -М(272)-фенілу, де БК"? має вищезгадане значення, о 9) -5(03,-2 77, де х означає нуль, 1 або 2, і

Р) -СМ, або ї) -«С3-Св)-циклоалкілу, і вказані вище в а), Б), с) і ї) залишки і КЕ"? незаміщені або однократно або двократно заміщені за допомогою - 30 -ОН, -(С.-С/)-алкілу, -СЕз, галогену, -О-(С.-С/)-алкілу, СОН, -С(0)-0-(С41-Сл)-алкілу, -МНо або с -МН-С(0)-(С 4-С.)-алкілу; 7 означає со 1. гетероарильний залишок з групи, що складається з 3-гідроксипіро-2,4-діону, імідазолу, імідазолідину, о імідазоліну, індазолу, ізотіазолу, ізотіазолідину, ізоксазолу, ізоксазолідину, 2-ізоксазолідину,

Зо ізоксазолону, морфоліну, 1,3,4-оксадіазолу, оксадіазолідиндіону, оксадіазолон, со 1,2,3,5-оксатіадіазол-2-оксиду, оксазолу, 5-оксо-4,5-дигідро-(1,3,Йоксадіазолу, 5-оксо-1,2,4-тіадіазолу, піперазину, піразину, піразолу, піразолідину, піразоліну, піридазину, піримідину, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, тіоморфоліну, триазолу або триазолону, і « гетероарильний залишок незаміщений або однократно, двократно або трикратно, незалежно один від одного, 40 заміщений за допомогою о) с 1.1. -Ф(03-К 75, де К "5 означає атом водню або -(С.4-Су)-алкіл, з» 1.2 -(С.-С.)-алкілу, 1.3 -О-8 "9, де КЕ"? означає атом водню або -(С4-С.)-алкіл, 1.4 -МЩ(К753-К 15, де К "5 ї К"5, незалежно один від одного, означають атом водню або -(С.4-С,.)-алкіл, о 1.5 галогену, 1.6 кето-залишку, о 2. -С(0)-В У, де КЕ"? означає атом водню або -(С.-С.)-алкіл, о 3. -С(03)-ОВ У, де В"? означає атом водню або -(С4-С4)-алкіл, або с» 70 4. -Ф(0)-МЩ(Е 753-875, де ВЕ "5 і 75, незалежно один від одного, означають атом водню або -(С.4-С.у)-алкіл;

В" означає "м 1. -(С4-С.)-алкіл, 2.83 або 3.-Щ(273)2, де В "З, незалежно один від одного, означають 29 а) атом водню,

ГФ) в) -(С4-Св)-алкіл, кю с) -(С4-С.)-алкіл-О-(С4-С.)-алкіл, 4) -(С4-Св)-алкіл-Щ(В 75)», де КЕ"? має вищезгадане значення, або е) -«Со-С./)-алкіл, однократно або двократно заміщений імідазолілом, морфолінілом або фенілом; або

ВВ ї Е9 разом з атомом азоту і атомом вуглецю, з яким вони в кожному випадку пов'язані, утворюють цикл формули (МПа) з групи, що складається з піролу, піроліну, піролідину, піридину, піперидину, піперилену, піридазину, піримідину, піразину, піперазину, піразолу, імідазолу, піразоліну, імідазоліну, піразолідину, імідазолідину, оксазолу, ізоксазолу, 2-ізоксазолідину, ізоксазолідину, морфоліну, ізотіазолу, тіазолу, 65 тетразолу, 1,2,3,5-оксатіадіазол-2-оксиду, оксадіазолону, ізоксазолону, триазолону, оксадіазолідиндіону, триазолу, які заміщені за допомогою БЕ, СМ, СЕ з або СОО-(С.-Су/)-алкілу; З-гідроксипіро-2,4-діону,

5-оксо-1,2,4-тіадіазолу, 1,3,4-оксадіазолу, ізотіазолідину, тіоморфоліну, індазолу, тіадіазолу, бензімідазолу, хіноліну, триазолу, фталазину, хіназоліну, хіноксаліну, пурину, птеридину, індолу, тетрагідрохіноліну, тетрагідроізохіноліну і ізохіноліну; або

В ї 7 разом з атомами вуглецю, з якими вони в кожному випадку пов'язані, утворюють цикл формули (Іс) з групи, що складається з піролу, піроліну, піролідину, піридину, піперидину, піперилену, піридазину, піримідину, піразину, піперазину, піразолу, імідазолу, піразоліну, імідазоліну, піразолідину, імідазолідину, оксазолу, ізоксазолу, 2-ізоксазолідину, ізоксазолідину, морфоліну, ізотіазолу, тіазолу, ізотіазолідину, тіоморфоліну, індазолу, тіадіазолу, бензімідазолу, хіноліну, триазолу, фталазину, хіназоліну, хіноксаліну, 70 пурину, птеридину, індолу, тетрагідрохіноліну, тетрагідроізохіноліну, ізохіноліну, тетразолу, 1,2,3,5-оксатіадіазол-2-оксиду, оксадіазолону, ізоксазолону, триазолону, оксадіазолідиндіону, триазолу, які заміщені за допомогою РЕ, СМ, СЕз або СОО-(С.4-С,)-алкілу; З-гідроксипіро-2,4-діону, 1,3,4-оксадіазолу і 5-оксо-1,2,4-тіадіазолу; і відповідно, інші замісники ЕК", К2, ВЗ і Е7, незалежно один від одного, означають 1. атом водню, 2. галоген, 3. -(С4-С.)-алкіл, 4.-СМ, 5. -МО», 6. -0-(Со-С/)-алкілфетл, 7. -0-(С4-С,)-алкіл, 8. -М-(Со-С4)-алкілфеніл, 9. -М-(С.4-С.)-алкіл або 10. -СЕз; Ге

В? означає о 1. атом водню, 2.-ОН або 3. хо; і К5 означає 1. феніл, одно- або двократно заміщений за допомогою. - 1.1-СМ, і 1.2 -МО», 1.3 -0-(С4-Су)-алкілу, або со 1.4 -МН»,або о 2. піридин або піримідин, причому піридин або піримідин незаміщений або однократно, двократно або

Зо трикратно заміщений однаковими або різними залишками з ряду: -С(0)-(С 4-С/)-алкіл, -С(0), 0, со -МН-(С.4-Су)-алкіл, -МН-(С.-Су)-алкіл)», -(С4-Св)-алкіл, -(С4-Св)галкокси, огалоген, нітрогрупа, аміногрупа, трифторметил, гідроксил, -СЕз, гідроксі-(С4-С/)-алкіл, як гідроксиметил або 1-гідроксіетил або 2-гідроксіетил, метилендіоксигрупа, етилендіоксигрупа, форміл, оацетил, ціаногрупа, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, « -(С.-С./)-алкоксикарбоніл, феніл, феноксигрупа, бензил, бензилоксигрупа, -5(0),2-К", де х означає ціле число - 70 нуль, 1 або 2, -0-(С.-С.)-алкіл, -С(0)-ОН, -С(0)-0-(С.-С.)-алкіл, -МН-С(О)-(С4-С.))-алкіл або тетразоліл. с Винахід відноситься, далі, до застосування сполуки формули (І), що пропонується згідно з винаходом, "» причому п

Е означає залишок -С(ВЕ73)-, де 15 ВЕ "З означає атом водню або В, о один із замісників В", К2, ВЗ ї В? означає залишок формули (І), де

Ор означає -С(О)-; о ВЗ означає атом водню; (ее) 7 означає 5-оксо-4,5-дигідро-І1,3,Доксадіазол, -С(О)-ОН або -С(О)-МН»; с» 70 В? созначає 1. -(С.-С.)-алкіл, де алкіл є лінійним або розгалуженим і однократно або двократно, незалежно один від і одного, заміщений за допомогою 1.1-8(03-К", причому В"! має нижчевказане значення, 1.2 -ЖЩ(2Е 77)», причому КЕ"! має нижчевказане значення, або 59 1.3 піролу, або

Ф! 2. характерний залишок амінокислоти з групи, що складається з гістидину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, метіоніну, аспарагіну, глутаміну, лізину, аргініну, глутамінової кислоти і аспарагінової кислоти; о В" означає а) атом, водню, бо в) -(С4-Св)-алкіл, де алкіл незаміщений або від однократно до трикратно, незалежно один від одного, заміщений галогеном, або с) феніл, де феніл незаміщений або від однократно до трикратно, незалежно один від одного, заміщений галогеном або -(С.4-С.)-алкілом; відповідно, інші замісники В", К2, 23 ії Е7 означають атом водню; б5 ВЕ? означає атом водню; і

25 означає феніл, піридин або піримідин, причому феніл, піридин або піримідин незаміщені або однократно, двократно або трикратно заміщені однаковими або різними залишками з ряду: -С(0)-(С 4-Су)-алкіл, -С(О), 50, -МН-(С.4-Су)-алкіл, -МН-(С.-Су)-алкіл)», -(С4-Св)-алкіл, -(С4-Св)галкокси, огалоген, нітрогрупа, аміногрупа, трифторметил, гідроксил, -СЕз, гідроксі-(С.-С,)-алісіл, як гідроксиметил або 1-гідроксіетил або 2-гідроксіетил, метилендіоксигрупа, етилендіоксигрупа, форміл, оацетил, ціаногрупа, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, -(С4-С/)-алкоксикарбоніл, феніл, феноксигрупа, бензил, бензилоксигрупа, -5(0)2-В, де х означає ціле число нуль, 1 або 2, -0-(С.4-С.)-алкіл, -С(0)-ОН, -С(0)-0-(С4-С,)-алкіл, -МН-С(0)-( С.4-Су), -алкіл або тетразоліл. 70 Винахід, далі, відноситься до застосування сполуки формули, що пропонується згідно з винаходом (Іа):

Се пг24 -о

ЕЙ 831 -соо- (в) , . ше | ун п2гЗ і/або стереоіїзомерної форми сполуки формули (Іа) і/або фізіологічно прийнятної солі сполуки формули (Іа), причому

Е ї М є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом азоту або СН; 27 їв є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають с 1. атом водню, 2. галоген, о 3. -(С4-С.)-алкіл, 4.-СМ, 5.-СЕз, - зо 6.-ОК 5, де КЗ означає атом водню або -(С4-С.)-алкіл, р 7.-М(Е"53-К 75, де К "5 ії К75, незалежно один від одного, означають атом водню або -(С.4-С,.)-алкіл, 8. -С(0)-8 75, де КЗ означає атом водню або -(С4-С.)-алкіл, або со 9. -5(0),-2. У, де х означає ціле число нуль, 1 або 2 і КБ"? означає атом водню або -(С.-С.)-алкіл; о 222 означає 1. гетероарильний залишок з групи, що складається з 3-гідроксипіро-2,4-діону, імідазолу, імідазолідину, 09 імідазоліну, індазолу, ізотіазолу, ізотіазолідину, ізоксазолу, 2-ізоксазолідину, ізоксазолідину, ізоксазолону, морфоліну, оксазолу, 1,3,4-оксадіазолу, оксадіазолідиндіону, оксадіазолону, 1,2,3,5-оксатіадіазол-2-оксиду, 5-оксо-4,5-дигідро-(1,3,Йоксадіазолу, 5-оксо-1,2,4-тіадіазолу, піперазину, « дю піразину, піразолу, піразоліну, піразолідину, піридазину, опіримідину, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, з тіоморфоліну, триазолу або триазолону, і с гетероарильний залишок незаміщений або однократно, двократно або трикратно, незалежно один від одного, :з» заміщений за допомогою 1.1. - (0)-8 5, де ВК"? означає атом водню або -(С4-Су)-алкіл, 1.2 -«С.-С,)-алкілу, о 1.3 -0-К 75, де ЕК"? означає атом водню або -(С.-С.у)-алкіл, о 1.4 -МЩ(К753-К 15, де К "5 ї К"5, незалежно один від одного, означають атом водню або -(С.4-С,.)-алкіл, 1.5 галогену, або (ее) 1.6 кето-залишку, с» 70 2. -Ф(0)-В У, де КЕ"? означає атом водню або -(С.4-С.)-алкіл, 3. -С(03)-ОВ У, де КЕ"? означає атом водню або -(С.-С.)-алкіл, або "м 4. -С(0)-М(К 77-28, де К"" ії К"8, незалежно один від одного, означають атом водню, -(С-4-С.)-алкіл-ОН, -0-(С,-С,)-алкіл або -(С4-С.)-алкіл;

ВЗ означає атом водню або (С.4-Су)-алкіл; Б? означає 1. гетероарильний залишок з групи, що складається з піролу, фурану, тіофену, імідазолу, піразолу,

ГФ) оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, тетразолу, 1,2,3,5-оксатіадіазол-2-оксиду, триазолону, 7 оксадіазолону, ізоксазолону, оксадіазолідиндіону, триазолу, З-гідроксипіро-2,4-діону, 5-оксо-1,2,4-тіадіазолу, піридину, піразину, піримідину, індолу, ізоіїндолу, індазолу, фталазину, хіноліну, ізохіноліну, хіноксаліну, хіназоліну, циноліну, р-карболіну і бензанельованих, циклопента- або циклогексапохідних 60 цих гетероарильних залишків, причому гетероарильний залишок незаміщений або однократно, двократно або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою -(С.4-Св)-алкілу, -«"С4-Св)-алкоксилу, галогену, нітрогрупи, аміногрупи, трифторметилу, гідроксилу, гідроксі-«С.4-С.у)-алкілу, метилендіоксигрупи, етилендіоксигрупи, формілу, ацетилу, ціаногрупи, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу або б --С4-С.)-алкоксикарбонілу, або 2. арильний залишок з групи, що складається з фенілу, нафтилу, 1-нафтилу, 2-нафтилу, біфенілілу,

2-біфенілілу, З-біфенілілу і 4-біренілілу, антрилу або флуоренілу, і арильний залишок незаміщений або однократно, двократно або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою -(С4-Св)-алкілу, --(С4-С5)-алкокси, галогену, нітрогрупи, аміногрупи, трифторметилу, гідроксилу, гідроксі-(С.-С,)-алкілу, метилендіоксигрупи, етилендіоксигрупи, формілу, ацетилу, ціаногрупи, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу або --С4-С.)-алкоксикарбонілу.

Винахід відноситься, далі, до застосування сполуки формули (Іа), що пропонується згідно з винаходом, причому

Е ї М є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом азоту або СН; 70 22 їв є однаковими або різними і, незалежно один від одного, мають значення, як вказане вище в пп.1-9; 222 означає 1. гетероарильний залишок з групи, що складається з імідазолу, ізотіазолу, ізоксазолу, 2-ізоксазолідину, ізоксазолідину, ізоксазолону, 1,3,4-оксадіазолу, оксадіазолідиндіону, 1,2,3,5-оксадіазолону, оксазолу, 5-оксо-4,5-дигідро-І1,3,Цоксадіазолу, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, триазолу або триазолону, і гетероарильний залишок незаміщений або однократно, двократно або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою 1.1. кето-залишку, 1.2 галогену, 1.3 -(С4-С2)-алкілу, або 2. -С(0)-М(К77-К8, де КЕ" ії К"8, незалежно один від одного, означають атом водню, -(С4-Со)-алкіл-ОН, 20. -0-С.-С2)-алкіл або -(С.-С.)-алкіл;

ВЗ означає атом водню, метил або етил; 82 означає 1. гетероарильний залишок з групи ненасичених, частково насичених або повністю насичених циклів, які виробляються від піридину, піразину, піримідину, піридазину, піролу, фурану, тіофену, імідазолу, піразолу, сч оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, триазолу або ізотіазолу, причому гетероарильний залишок незаміщений або (3) однократно, двократно або трикратно, незалежно один від одного, заміщений за допомогою -(С.4-С.)-алкілу, --С.-С))-алкокси, ЕЕ, СІ, У, Вг, нітрогрупи, аміногрупи, трифторметилу, гідроксилу, гідроксі-(С.-С)/)-алкілу, метилендіоксигрупи, етилендіоксигрупи, формілу, ацетилу, ціаногрупи, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу або зо --С4-С.)-алкоксикарбонілу, або - 2. феніл, і феніл незаміщений або однократно, двократно або трикратно, незалежно один від одного, Гео) заміщений за допомогою Р, СІ, У, Вг, СЕз, -ОМ, -(С4-С.))-алкілу або -(С.4-С))-алкоксилу.

Винахід відноситься, далі, до запропонованого згідно з винаходом застосування сполуки со

І(5)-2-дифеніламіно-1-(5-оксо-4,5-дигідро-(1,3,Цоксадіазол-2-іл)етиліаміду; (ав) 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-5--карбонової кислоти або ((5)-і-карбамоїл-2-дифеніламіноетил)аміду; 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбонової кислоти. со

Під поняттям "галоген" розуміють фтор, хлор, бром або йод. Під поняттями "-(С 4-Св)-алкіл", "-(С4-Св)-алкіл" або "-(С.4-С))-алкіл" розуміють вуглеводневі залишки, вуглецевий фрагмент яких є лінійним або розгалуженим і містить 1-8, 1-6, відповідно, 1-4 атомів вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, бутил, трет-бутил, пентил, « дю гексил, гептил або октил. Під поняттям "-(С д)-алкіл" розуміють ковалентний зв'язок. Циклічні алкільні залишки з являють собою, наприклад, 3-б--ленні моноцикли, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або с циклогексил. :з» Під поняттям "ВУ і КЗ разом з атомом азоту і атомом вуглецю, з яким вони, в кожному випадку, пов'язані, утворюють гетероцикл формули (Па) розуміють залишки, які утворюються від піролу, піроліну, піролідину, імідазолу, піразолу, оксазолу, ізоксазолу, тетразолу, ізоксазоліну, ізоксазолідину, морфоліну, тіазолу, о ізотіазолу, ізотіазоліну, пурину, ізотіазолідину, тіоморфоліну, піридину, піперидину, піразину, піперазину, піримідину, піридазину, індолу, ізоіїндолу, індазолу, бензімідазолу, фталазину, хіноліну, ізохіноліну, («в») хіноксаліну, хіназоліну, циноліну, птеридину, триазолону, тетразолу, 1,2,3,5-оксатіадіазол-2-оксиду, о оксадіазолону, ізоксазолону, оксадіазолідиндіону, триазолу, які заміщені за допомогою РЕ, -СМ, -СЕ з або -К0)-0-(С.-С,)-алкілу; З-гідроксипіро-2,4-діону, 5-оксо-1,2,4-тіадіазолу, імідазолідину, р-карболіну і і бензанельованих похідних цих гетероциклів. "І Під поняттям "БК У ї 7 разом з атомом вуглецю, з яким вони, в кожному випадку, пов'язані, утворюють гетероцикл формули (ІІс)" розуміють залишки, які виробляються від групи, що складається з піролу, піроліну, піролідину, піридину, піперидину, піперилену, піридазину, піримідину, піразину, піперазину, піразолу, імідазолу, піразоліну, імідазоліну, піразолідину, імідазолідину, оксазолу, ізоксазолу, 2-ізоксазолідину, ізоксазолідину, морфоліну, ізотіазолу, тіазолу, ізотіазолідину, тіоморфоліну, індазолу, тіадіазолу, іФ) бензімідазолу, хіноліну, триазолу, фталазину, хіназоліну, хіноксаліну, пурину, птеридину, індолу, ко тетрагідрохіноліну, тетрагідроізохіноліну, ізохіноліну, тетразолу, 1,2,3,5-оксатіадіазол-2-оксиду, оксадіазолону, ізоксазолону, триазолону, З-гідроксипіро-2,4-діону, 1,3,4-оксадіазолу і бо /9-оксо-1,2,4-тіадіазолу, оксадіазолідиндіону, триазолу, які незаміщені або заміщені за допомогою Е, СМ, СЕз або -К0)-0-(С.-С,)-алкілу.

Під поняттям "гетероарильний залишок з групи ненасичених, частково насичених або повністю насичених циклів, які проводяться від піридин, піразину, піримідину, піридазину, піролу, фурану, тіофену, імідазолу, піразолу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу" розуміють, наприклад, сполуки, такі як піперазин, б5 Піразолін, імідазолін, піразолідин, імідазолідин, тетрагідропіридин, ізоксазолін, ізоксазолідин, морфолін, ізотіазолін, ізотіазолідин, тетрагідро-1,4-тіазин або піперидин.

Під поняттям "арил" розуміють ароматичні вуглецеві залишки з 6-14 атомами вуглецю в циклі. -(Со-С14)-арильними залишками є, наприклад, феніл, нафтил, наприклад, 1-нафтил, 2-нафтил, біфеніліл, наприклад, 2-біфеніліл, З-біфеніліл і 4-біфеніліл, антрил або флуореніл. Біфенілільні залишки, нафтильні залишки і. особливо фенільні залишки являють собою переважні арильні залишки. Арильні залишки, особливо фенільні залишки, однократно або багато разів, переважно однократно, двократно або трикратно, можуть бути заміщені однаковими або різними залишками, переважно залишками з ряду: - (С 4-Св)-алкіл, особливо -(С4-С.)-алкіл, -(С4-Св)-алкокси, особливо -(С.-С,)-алкокси, галоген, нітрогрупа, аміногрупа, трифторметил, гідрокси, гідроксі-(С--С/)-алкіл, як гідроксиметил або 1-гідроксіетил або 2-гідроксіетил, метилендіоксигрупа, 7/0 етилендіоксигрупа, форміл, ацетил, ціаногрупа, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, -(С.-С))-алкоксикарбоніл, феніл, феноксигрупа, бензил, бензилоксигрупа, тетразоліл.

Відповідне відноситься, наприклад, до залишків, таких як арилалкіл або арилкарбоніл. Арилалкільними залишками особливо є бензил, а також 1- і 2-нафтилметил, 2-, 3- і 4-біфенілілметил і 9-флуоренілметил.

Заміщеними арилалкільними залишками є, наприклад, заміщені в арильній частині одним або декількома 75. 7ХС1-Св)-алкільними залишками, особливо -(С4-С)/)-алкільними залишками, бензильні залишки і нафтилметильні залишки, наприклад, 2-, 3- і 4- метилбензил, 4-ізобутилбензил, 4-трет-бутилбензил, 4-октилбензил, 3,5- диметилбензил, пентаметилбензил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- і 8-метил-1-нафтилметил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- і 8-метил-2-нафтилметил; заміщені в арильній частині одним або декількома -(С4-Св)-алкоксильними залишками, особливо -(С.-С,/)-алкоксильними залишками, бензильні залишки і нафтилметильні залишки, наприклад, 4-метоксибензил, 4-неопентилоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-метилендіоксибензил, 2,3,4-триметоксибензил, нітробензильні залишки, наприклад, 2-, 3- і 4-нітробензил, галогенбензильні залишки, наприклад, 2-, 3- і 4-хлорбензил і 2-, 3- і 4-фторбензил, 3,4-дихлорбензил, пентафторбензил, трифторметилбензильні залишки, наприклад, 3- і 4-трифторметилбензил або 3,5-біс(трифторметил)бензил.

У монозаміщених фенільних залишках замісник може знаходитись у положенні 2, положенні З або положенні сч 4. Двократно заміщений феніл може бути заміщений у положеннях 2,3, положеннях 2,4, положеннях 2,5, положеннях 2,6, положеннях 3,4 або положеннях 3,5. У трикратно заміщених фенільних залишках замісники (8) можуть знаходитись у положеннях 2,3,4, положеннях 2,3,5, положеннях 2,4,5, положеннях 2,4,6, положеннях 2,3,6 або положеннях 3,4,5.

Пояснення до арильних залишків мають значення, відповідно, для двовалентних ариленових залишків, ї- зо наприклад, для феніленових залишків, які, наприклад, можуть бути у вигляді 1,4-фенілену або у вигляді 1,3-фенілену. Фенілен-(Сі-Св)-алкілом є особливо феніленметил // (-СеНА-СНе-) і феніленетил, о (С4-Св)-алкіленфеніл, особливо метиленфеніл (-СНо-СеНу/-). Фенілен-(Со-Св)алкенілом є особливо со феніленетенил і феніленпропеніл.

Поняття "гетероарил з 5-14 членами циклу" означає залишок моноциклічної або поліциклічної ароматичної о

Зв СсИСсТеми з 5-14 членами циклу, яка містить 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів як члени циклу. Прикладами со гетероатомів є М, О і 5. Якщо містяться декілька гетероатомів, то вони можуть бути однаковими або різними.

Гетероарильні залишки також однократно або багато разів, переважно однократно, двократно або трикратно, можуть бути заміщені однаковими або різними залишками з ряду: -(С 41-Св)-алкіл, особливо -(С.-С,)-алкіл, -(С4-Св)-алкокси, особливо -(С.-С4)-алкокси, галоген, нітрогрупа, -М(К'9)», трифторметил, гідрокси, « гідроксі(С.-С4)-алкіл, як гідроксиметил або 1-гідроксіетил або 2-гідроксіетил, метилендіоксигрупа, форміл, - с ацетил, ціаногрупа, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, -(С.4-С.)-алкоксикарбоніл, феніл, феноксигрупа, бензил, а бензилоксигрупа, тетразоліл. Переважно гетероарил з 5-14 членами циклу означає моноциклічний або ,» біциклічний ароматичний залишок, який містить 1, 2, З або 4, особливо 1, 2 або 3, однакових або різних гетероатомів з ряду: М, О і 5, і який може бути заміщений 1, 2, З або 4, особливо 1-3, однаковими або різними замісниками з ряду: -(С 4-Св)-алкіл, -(С4-Св)-алкокси, фтор, хлор, нітрогрупа, -Щ(К У)», трифторметил, гідрокси, (ее) гідроксо-(С.-Су)-алкіл, -(С4-С/)-алкоксикарбоніл, феніл, феноксигрупа, бензилоксигрупа і бензил. Особливо о переважно гетероарил означає моноциклічний або біциклічний ароматичний залишок з 5-10 членами циклу, особливо від 5--ленного до б--ленного моноциклічний ароматичний залишок, який містить 1, 2 або 3, особливо 1 (ог) або 2, однакових або різних гетероатомів з ряду: М, О і 5, і може бути заміщений 1 або 2 однаковими або 2) 20 різними замісниками з. ряду: -(С 1-С4)-алкіл, галоген, гідрокси, -М(В 77)», -(С41-Са)-алкокси, феніл, феноксигрупа, бензилоксигрупа і бензил. "М Поняття "гетероцикл з 5-12 членами циклу" означає моноциклічний або біциклічний, від 5--ленного до 12--ленного гетероцикл, який частково насичений або повністю насичений. Прикладами гетероатомів є М, О і 5.

Гетероцикл незаміщений або за одним або декількома атомами вуглецю або одним або декількома 22 гетероатомами заміщений однаковими або різними замісниками. Ці замісники вказані вище у випадку

Ф! гетероарильного залишку. Особливо гетероцикл однократно або багато разів, наприклад, однократно, двократно, трикратно або чотирикратно, за атомами вуглецю заміщений однаковими або різними залишками з де ряду: -(С 4-Св)-алкіл, наприклад, -(С4-Су)-алкіл, -«"С4-Св)-алкокси, наприклад, -(С4-Су)-алкокси, як метоксигрупа, феніл-(С.4-С.)-алкокси, наприклад, бензилоксигрупа, гідрокси, оксогрупа, галоген, нітрогрупа, аміногрупа або 60 трифторметил, і/або він заміщений за атомом азоту (атомами азоту) в гетероциклі за допомогою -(С1-Св)-алкілу, наприклад, -(С.4-С/)-алкілу, такого як метил або етил, за допомогою незаміщеного або заміщеного фенілу або феніл-(С.і-С;)-алкілу, наприклад, бензилу. Азотовмісні гетероцикли також можуть знаходитись у вигляді М-оксидів або у вигляді четвертинних солей. Прикладами понять "гетероарил з 5-14 членами циклу" або "гетероцикл з 5-12 членами циклу" є залишки, які виробляються від піролу, фурану, тіофену, бо імідазолу, піразолу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, тетразолу, 1,2,3,5-оксатіадіазол-2-оксиду,

триазолону, оксадіазолону, ізоксазолону, оксадіазолідиндіону, триазолу, які заміщені за допомогою РЕ, -СМ, -СЕ3 або -0)-0-(С.-С,)-алкілу; З-гідроксипіро-2,4-діону, 5-оксо-1,2,4-тіадіазолу, піридину, піразину, піримідину, індолу, ізоїндолу, індазолу, фталазину, хіноліну, ізохіноліну, хіноксаліну, хіназоліну, циноліну, р-карболіну і бензанельованих, циклопента-, циклогекса- або циклогептаанельованих похідних цих гетероциклів. Особливо переважні залишки: 2- або З-піроліл, фенілпіроліл, як 4- або 5-феніл-2-піроліл, 2-фурил, 2-тієніл, 4-імідазоліл, метилімідазоліл, наприклад, 1-метил-2-, -4- або -5-імідазоліл, 1,3-тіазол-2-іл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-, 3- або 4-піридил-М-оксид, 2-піразиніл, 2-, 4- або

Б-піримідиніл, 2-, 3- або б5-індоліл, заміщений 2-індоліл, наприклад, 1-метил-, 5Б-метил-, 5-метокси-, 70 5-бензилокси-, 5-хлор- або 4,5-диметил-2-індоліл, 1-бензил-2-або -З3-індоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-2-індоліл, циклогепта|Б|-б-піроліл, 2-, 3- або 4-хіноліл, 1-, 3- або 4-ізохіноліл, 1-оксо-1,2-дигідро-3-ізохіноліл, 2-хіноксалініл, 2-бензофураніл, 2-бензотієніл, 2-бензоксазоліл або бензотіазоліл або дигідропіридиніл, піролідиніл, наприклад, 2- або 3-(М-метилпіролідиніл), піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідротієніл або бензодіоксоланіл.

Загальна структурна формула о-амінокислот являє собою наступну:

Є. сосон нн о-Амінокислоти розрізнюються між собою залишком К, який в рамках даної заявки позначають як "характерний залишок" амінокислоти. У випадку, коли ЕЗ означає характерний залишок амінокислоти, переважно використовують характерні залишки наступних А-амінокислот, що зустрічаються в природі: гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, тирозин, триптофан, серії, треонін, цистеїн, метіонін, аспарагін, глутамін, лізин, гістидин, аргінін, глутамінова кислота і аспарагінова кислота. Особливо переважні гістидин, триптофан, серії, треонін, цистеїн, метіонін, аспарагін, глутамін, лізин, аргінін, глутамінова кислота і аспарагінова СМ кислота. Далі, переважними характерними залишками амінокислоти, які використовують як залишок В 9, є Ге) залишки також амінокислот, що не зустрічаються в природі, як 2-амінодздипінова кислота, 2-аміномасляна кислота, 2-аміноїзомасляна кислота, 2,3-діамінопропіонова кислота, 2,4-діаміномасляна кислота, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-карбонова кислота, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонова кислота, 2-амінопімелінова кислота, фенілгліцин, 3-(2-тієніл)аланін, 3-(3-тієніл)аланін, 2-(2-тієніл)гліцин, - 2-аміногептанова кислота, піпеколінова кислота, гідроксилізин, саркозин, М-метилізолейцин, 6-М-метиллізин, со

М-метилвалін, норвалін, норлейцин, орнітин, ало-ізолейцин, ало-треонін, ало-гідроксилізин, 4-гідоксипролін,

З-гідроксипролін, 3-(2-нафтил)аланін, 3-(1-нафтил)аланін, гомофенілаланін, гомоцистеїн, гомоцистеїнова со кислота, гомотриптофан, цистеїнова кислота, 3-(2-піридил)аланін, 3-(З-піридил)аланін, 3-(4-піридил)аланін, су 2-аміно-3-феніламінопропіонова кислота, 2-аміно-З-феніламіноетилпропіонова кислота, фосфінотрицин,

А-фторфенілаланін, З-фторфенілаланін, 2-фторфенілаланін, 4-хлорфенілаланін, 4-нітрофенілаланін, со 4-амінофенілаланін, циклогексилаланін, цитрулін, 5-фтортриптофан, 5-метокситриптофан, метіонінсульфон, метіонінсульфоксид або -МН-МЕ'1-С(О)М(В77)», які, у випадку необхідності, також заміщені. У випадку амінокислот, що зустрічаються в природі, однак також амінокислот, що не зустрічаються в природі, які містять « функціональну групу, таку як аміногрупа, гідрокси, карбокси, меркаптогрупа, гуанідил, імідазоліл або індоліл, З7З 70 ця група також може бути захищена. с Як придатні захисні групи для цього переважно використовують звичайні в хімії пептидів М-захисні групи, "з наприклад, захисні групи уретанового типу, бензилоксикарбоніл. (7), трет-бутилоксикарбоніл (Вос), 9-флуоренілоксикарбоніл (ЕГтос), алілоксикарбоніл (АІос) або тину аміду кислоти, особливо форміл, ацетил або трифторацетил, а також алкільного типу, наприклад, бензил. У випадку імідазольного залишку в КУ служить, со но наприклад, похідне сульфокислоти формули (ІМ), що використовується для утворення сульфонаміду, як захисна група імідазольного азоту, яку можна знову віддеплювати особливо у присутності основ, як розчин гідроксиду («в) натрію. со Сполуки формул (І) і (Іа) одержують як описується у |міжнародних заявках МУМО 01/00610 і МУО 01/307741.

Вихідні речовини для хімічних перетворень відомі і їх можна легко одержувати відомими з літератури способами. (95) 50 На основі фармакологічних властивостей інгібіторів І«В-кіназ, що використовуються згідно з винаходом, які «м виявляються у випадку моделей, що використовуються, вказані інгібітори придатні для застосування у випадку всіх форм болю, особливо у випадку болів, при яких грають роль запальні процеси.

Лікарські засоби, що пропонуються згідно з винаходом, можна застосовувати шляхом перорального, інгаляційного, ректального або транедермального введення або шляхом підшкірної, внутрішньосуглобної, інтраперитонеальної або внутрішньовенної ін'єкції. Переважним є пероральне або внутрішньосуглобне (Ф. введення.

ГІ Винахід також відноситься до способу одержання лікарського засобу, який відрізняється тим, що щонайменше одну сполуку формули (І) або формули (І4) разом з фармацевтично придатним і фізіологічно во прийнятним носієм і, у випадку необхідності, іншими придатними біологічно активними речовинами, домішками і допоміжними засобами доводять до придатної форми застосування.

Придатними твердими або галеновими готовими лікарськими формами є, наприклад, грануляти, порошки, драже, таблетки, (мікро)капсули, супозиторії, сиропи, соки, суспензії, емульсії, краплі або розчини для ін'єкції, а також препарати з пролонгованим вивільненням біологічно активної речовини, при одержанні яких 65 знаходять застосування звичайні допоміжні засоби, такі як носії, порофори, зв'язувальні, засоби для покриттів, засоби, що сприяють набуханню, речовини або змазки, що додають слизькість (таблеткам), смакові речовини, підсолоджувальні засоби і речовини, що сприяють розчиненню. Як допоміжні речовини, що часто використовуються, потрібно назвати карбонат магнію, діоксид титану, лактозу, маніт та інший цукор, тальк, молочний білок, желатин, крохмаль, целюлозу і їх похідні, тваринні і рослинні олії, такі як риб'ячий жир,

Соняшникова олія, арахісова олія і кунжутна олія, поліетиленгліколь і розчинники, такі як, наприклад, стерильна вода або одно- або багатоатомні спирти, такі як гліцерин. Фармацевтичні препарати переважно готують і вводять у вигляді разових лікарських форм, причому кожна разова лікарська форма як активний компонент містить певну дозу сполуки формули, що пропонується згідно з винаходом (І). У випадку твердих разових лікарських форм, таких як таблетки, капсули, драже або супозиторії, ця доза може складати аж до 70 приблизно 100Омг, переважно приблизно від 5Омг до ЗООмг, а у випадку розчинів для ін'єкції в ампульній формі аж до приблизно З0Омг, переважно від приблизно 1Омг до 10О0мг. Для лікування дорослих пацієнтів масою приблизно 7Окг, в залежності від ефективності сполуки згідно з формулою (І) або формулою (Іа), показані добові дози від приблизно 20мг до 1000Омг біологічно активної речовини, переважно від приблизно 100мг до 5ООмг. При відомих умовах, однак, можуть знаходити застосування також більш високі або більш низькі добові /5 ДОЗИ. Введення добової дози можна здійснювати як шляхом одноразового введення у вигляді окремої разової лікарської форми або, однак, у вигляді декількох маленьких разових лікарських форм, так і шляхом багаторазового введення розділених доз в певні інтервали часу.

Кінцеві продукти, як правило, визначають методами мас-спектрометрії (мас-спектрометрія з іонізацією шляхом бомбардування швидкими атомами (МО-ЕАВ), мас-спектрометрія з іонізацією електронним розпиленням (МО-ЕЗІ)). Температурні дані вказуються в градусах Цельсія (С), КТ означає кімнатну температуру (від 2292 до 26202). Скорочення, що використовуються, або пояснюються, або відповідають звичайно прийнятим позначенням.

Нижче винахід пояснюється детальніше за допомогою прикладів. Приклади одержання

А.1.) Синтез амінокислоти (метиловий ефір (5)-2-аміно-3-дифеніламінопропіонової кислоти (5)) Га с | о

ЦиОН ОО ОБАОЛТРР, с Дифеніламін очне сонне, ре тоо'є по 1 2 І НН з ч- 30 . осі, /меон (3 Мо о їй дво ій й вир сет, о

Ме 4 Й 5 , г)

М-Бензилоксикарбоніл-І -серин- р-лактон (2) 54,8г (0,209моль) трифенілфосфіну суспендують в бООмл ацетонітрилу і при виключенні вологи охолоджують до температури від -352С до -452С. При цій температурі протягом 50 хвилин краплями додають 36,4г (0,209моль) діетилового ефіру азодикарбонової кислоти. Додатково перемішують протягом 15 хвилин при температурі « -3852С. До цієї суміші потім повільно прикапують розчин 50г (0,209моль) М-бензилоксикарбоніл-І-серину (1) в. Ш-йд с Б5О0Омл ацетонітрилу, так, щоб температура не піднімалась вище -359С. Потім перемішують протягом 12 годин "з при температурі 52С. Для припинення реакції з реакційного розчину при зниженому тиску видаляють розчинник і " сирий продукт очищають хроматографією середнього тиску на силікагелі (дихлорметан/ацетонітрил--25:1). Після видалення розчинника одержують 20,8г М-бензилоксикарбоніл-І -серин- р-лактону (2); вихід: 45905; див. також Огу. Зупій., 1991 (70), 1 і на наступних сторінках); у вигляді тонких голок. бо Сумарна формула С.44Н44МО;; молекулярна маса-221,2; МО (М.Н): 222.1; о "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 4,30 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,22 (м, 2Н), 7,45 (м, 5Н), 8,20 (д, У-9,8Гц, 1Н). (5)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-дифеніламінопропіонова кислота (3)

Со 5,0г (22,бммоль) серинлактону (2) перемішують з 20г (118,2ммоль) дифеніламіну і протягом 2 годин г) 20 нагрівають при температурі 1002С. Сирий продукт очищають хроматографією середнього тиску на силікагелі -ч (дихлорметан/метанол--9:1, потім етилацетат/н-гептан-4:1). Після видалення розчинника одержують 3З,65г (вихід: 4290) чистої (5)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-дифеніламінопропіонової кислоти (3).

Сумарна формула Соз3Ноо.М2О); молекулярна маса-390,44; МС (МН): 391,2; "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 3,85 (м, 1Н); 4,18 (м, 1Н); 4,3 (м, 1Н); 4,9 (м, 2Н); 6,9 (м, 5Н); 7,25 (м, ТОН).

Метиловий ефір (5)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-дифеніламінопропіонової кислоти (4)

ГФ) До 75мл метанолу при температурі -52С прикапують 6,5мл (89,1ммоль) тіонілхлориду і перемішують протягом

Ге 15 хвилин. Потім додають розчин 3,бг (9,22ммоль) 2-бензилоксикарбоніламіно-3-дифеніламінопропіонової кислоти (3) в 75мл метанолу і перемішують протягом наступних З годин при кімнатній температурі. Після бор Випаровування розчинника залишок обробляють етилацетатом і екстрагують розчином карбонату натрію.

Очищенням флеш-хроматографією (н-гептан/оетилацетат-7/:3) одержують 2,76бг (вихід: 5095) метилового ефіру (5)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-дифеніламінопропіонової кислоти (4).

Сумарна формула С24НодМ2О); молекулярна маса-404,47; МС (МН): 405,2;

ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 3,58 (с, ЗН); 3,95 (м, 1Н); 4,18 (м, 1Н); 4,4 (м, 1Н); 4,95 (м, 2Н); 6,9 (м, 6Н); 65 7,3 (м, 9Н); 7,85 (д, У-9,8 Гц, 1Н).

Метиловий ефір (5)-2-аміно-3-дифеніламінопропіонової кислоти (5)

Для відщеплення захисної групи 2 2,7г (6,6в8ммоль) 2-захищеного похідного (4) розчиняють в 500мл метанолу і в атмосфері азоту додають 100 г каталізатора (10956-й РаЯ(ОН)»-С). Потім інертний газ витісняють великим надлишком водню і струшують протягом 2 годин в атмосфері водню. Для припинення реакції каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Одержують 1,65г (вихід: 9190) метилового ефіру (5)-2-аміно-3-дифеніламінопропіонової кислоти (5).

Сумарна формула С.46Ні8М2О»; молекулярна маса-270,32; МС (М.Н): 271,2; "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 3,45 (с, ЗН); 3,58 (м, 1Н); 3,8 (м, 1Н); 3,95 (м, 1Н); 6,9 (м, 6Н); 7,3 (м, 4Н).

А.2.) Синтез основної гетероциклічної сполуки (2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1нН-індол-5-карбонова 70 кислота (10)) зо ЕЕИИ у сере КЕН т 8 7 в 2 | | ше т »

КСО юс МИ

ИН собом 1-Диметиламіно-4,4-диметоксипент-1-ен-3-он (8) 100г (0,7бмоль) 3,3-диметокси-2-бутанону разом з 90,2г (0,7бмоль) М,М-диметилформаміддиметилацеталю перемішують протягом 48 годин при температурі 1202. Метанол, що утворюється під час реакції, безперервно видаляють з реакційного розчину шляхом відганяння. При охолоджуванні розчину відбувається спонтанна кристалізація, яку доводять до повноти шляхом додавання невеликої кількості гептану. Таким чином одержують сч 29 128,24г сирого продукту 8 (вихід: 9095), який піддають взаємодії без подальшого очищення. Ге)

Сумарна формула С.45Н.47МО»з; молекулярна маса-187,24; МО (М.Н): 188,2; "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 1,22 (с, ЗН); 2,80 (с, ЗН); 3,10 (с, 9Н); 5,39 (д, У-15Гц, 1Н); 7,59 (д, У-15Гц, 1Н).

І4-(1,1-Диметоксіетил)піримідин-2-іл|метиламін (9) М 20 1,22г (5З3ммоль) натрію розчиняють в 100мл абсолютного етанолу. До одержаного розчину при перемішуванні додають 5,8г (5Зммоль) метилгуанідингідрохлориду і 10г (БЗммоль) «о 1-диметиламіно-4,4-диметоксипент-1-ен-3-ону (8) і кип'ятять протягом 4 годин. Для припинення реакції етанол со випаровують. Таким чином одержаний продукт 9 без подальшого очищення використовують в наступній реакції.

Вихід: 11,5г (5вммоль; кількісний). (ав) з Сумарна формула СеН.і5НазО»; молекулярна маса-197,24; МО (МН): 198,2; со "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 1,45 (с, ЗН); 2,78 (с, ЗН); 3,10 (с, 6Н); 6,75 (д, 9У-3Гц, 1Н); 7,0-7,1 (ушир.с, 1Н); 8,30 (д, У-ЗГЦ, 1Н). 2-(2-Метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-5-карбонова кислота (10)

До 15Омл 5095-ї сірчаної кислоти при кімнатній температурі і при перемішуванні додають 5г (25ммоль) «

І4-(1,1-диметоксіетил)піримідин-2-ілметиламіну (9) і 3,85г 4-гідразинбензойної кислоти і нагрівають протягом 2 с 4 годин при температурі 13020. Метанол, що утворюється під час реакції, безперервно видаляють з реакційного . розчину шляхом відганяння. Після охолоджування до температури 10 С реакційну суміш виливають на 200мл "» льоду і за допомогою концентрованого розчину гідроксиду натрію встановлюють значення рН приблизно 5,5.

Осад сульфату натрію, що утворюється при цьому, і суміш, що містить продукт, відфільтровують і залишок на фільтрі багато разів екстрагують метанолом. Об'єднані метанольні екстракти концентрують і продукт очищають

Ге | флеш-хроматографією (дихлорметан/метанол--9:1). Вихід: 0,и7бг (1195). Сумарна формула: С44Н43М4О»5; молекулярна маса-268,28; МС (МАН): 405,2; о "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 2,95 (с, ЗН), 6,90-7,10 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, 9У-3ГЦ, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,58 (д, (ее) 3-4,5ГЦ, 1Н), 7,80 (д, 9У-4,5ГЦ, 1), 8,30 (с, 1Н), 7,80 (д, 9-4,5ГЦ, 1Н), 8,38 (д, 9-З3ГЦ, 1Н), 11,85 (с, 1Н), 12,40-12,60 (ушир.с, 1Н).

А.3.) Об'єднання структурних елементів і синтез що І(5)-2-дифеніламіно-1-(5-оксо-4,5-дигідро-|1,3,оксадіазол-2-іл)етилІіаміду 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти (13) 55 . З (Ф) о ВЕК Й ря, Гідразингідрат МеОН, КТ, 2дня ю сн "ч" у "б ще 9 рев, "дюсюрить КТ. дО бо оо б м й о 45

З-Дифеніламіно-2-42-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-5-карбоніліІ-(5)-аміноіпропіонова кислота (11) 5,0г (18,64ммоль) 2-(2-металамінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти (10) розчиняють в 1,2/л диметилформаміду і послідовно змішують з 7,9г (24,08ммоль) ТОТИ і 7, 9мл (46,45ммоль) етилдіїзопропіламіну.

Перемішують протягом 20 хвилин при температурі 5 9Сб і до розчину додають 0,7Зг (3,28ммоль) (5)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-дифеніламінопропіонової кислоти (5). Після перемішування протягом 15 годин концентрують при зниженому тиску, залишок обробляють н-бутанолом і органічну фазу екстрагують за допомогою насиченого розчину гідрокарбонату натрію для відділення побічних продуктів. Після висушування над сульфатом магнію і концентрування органічної фази метиловий ефір вказаної в заголовку сполуки виділяють 70 флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол-19:1). Вихід: 4,Зг (9895).

Сумарна формула: СзоНовМегОз; молекулярна маса-520,22; МО (М.Н): 521,3;

ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 2,95 (ушир.с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 4,19-4,58 (м, 2Н), 4,85 (кв, 1Н), 6,90-7,10 (м, 7Н), 7,18 (д, 9У-З3ГЦ, 1), 7,25-7,40 (м, 5Н), 7,50 (д, 9У-4,5Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-4,5Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,35 (д, 9-З3ГЦ, 1Н), 8,70 (д, 9У-3,75ГЦ, 1Н), 11,85 (с, 1Н). (5)-2-Дифеніламін-1-гідразинкарбонілетил)амід 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти (12) 1,0г (1,р92ммоль)

З-дифеніламіно-2-2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-5-карбоніл|-(5)-аміно)пропіонової кислоти (11) розчиняють в 1Омл метанолу, змішують з 0,48г (9,95ммоль) гідразингідрату і перемішують протягом 15 годин при кімнатній температурі. Осад продукту (0,3г) відділлють шляхом відфільтровування від маточного розчину. З концентрованого маточного розчину флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол--19:1) виділяють подальшу кількість гідразону 12 (0,1г). Вихід: О,4г (4096).

Сумарна формула: СооНовМагО»; молекулярна маса-520,6; МО (МН): 521,4; "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 2,95 (ушир.с, ЗН), 4,02-4,58 (м, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 4,85 (кв, 1Н), 6,90-7,10 (м, 7), с 7,18 (д, 9-3ГЦ, 1Н), 7,20-7,45 (м, 5Н), 7,50 (д, 9-4,5ГЦ, 1Н), 7,62 (д, 9У-4,5ГЦ, 71Н), 7,99 (с, 1Н), 8,25 (д, (5)

УЗГЦ, 1Н), 8,35 (ушир.с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 11,70 (с, 1Н). (5)-2-дифеніламіно-1-(5-оксо-4,5-дигідро-(1,3,Йоксадіазол-2-іл)етил|амід 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти (13) 200мг (0,3в84ммоль) ((5)-2-дифеніламін-1-гідразинкарбонілетил)аміду їч- 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-5--карбонової кислоти (12) суспендують в 20мл дихлорметану і при с температурі 02С і при перемішуванні прикапують 2095-й розчин фосгену в толуолі (0,398ммоль). Перемішують наступні 15 годин при кімнатній температурі і розчинник видаляють. Оксадіазолон 13 потім виділяють со флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол--9:1). Вихід: 16Омг (7696). о

Сумарна формула: СзоНзеМагОз; молекулярна маса-546,6; МО (МН): 547,3; "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 2,95 (ушир.с, ЗН), 4,02-4,58 (м, 2Н), 4,85 (кв, 1Н), 6,90-7,10 (м, 7Н), 7,15 (д, со

УЗГЦ, 1), 7,20-7,40 (м, 6Н), 7,52 (д, 9У-4,5ГЦ, 1Н), 7,68 (д, 9У-4,5ГЦ, 71Н), 8,10 (с, 1Н), 8,92 (д, 9У-ЗГцЦ, 1Н), 11,78 (с, 1Н), 12,15-12,40 (ушир.с, 1Н).

В.) Приклад бензімідазолу. інгібітору І«кВ-кінази «

В.1.) Синтез амінокислоти (метиловий ефір (5)-2-аміно-3-дифеніламінопропіонової кислоти (5)) З

Здійснюють як описується в А.1. с В.2.) Синтез основної гетероциклічної сполуки (2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбонова

Із» кислота (19)) м 30 дверну Д ; . кип'ятіння зі зворотним со 45 бритв ум г "и 18 З чв зр (ав) | ни 1

КА шк

Со | визна 000 хитьнировюх чу. шою | Я. дод, і Й ' в: т "І т 4-Диметиламін-1,1- диметоксибут-3-ен-2-он (16)

ЗООг (307мл, 2,54моль) метилгліоксальдиметилацеталю разом з ЗОЗг (33/мл, 2,54мМоль)

М.М-диметилформамідциметилацеталю перемішують при температурі 11097 протягом 4 годин. Метанол, що утворюється під час реакції, безперервно видаляють з реакційного розчину шляхом відганяння. Після

ІФ) охолоджування розчин екстрагують гептаном і розчинник випаровують. Таким чином одержують ЗОЗг сирого ко продукту 16 (вихід: 7095), який піддають взаємодії без подальшого очищення.

Сумарна формула: С8еН.і5МО»з; молекулярна маса-173,21; МО (МН): 174, 1; 60 "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 2,10 (с, 1), 2,80 (с, ЗН), 310 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 4,42 (с, 1Н), 5,19 (ушир.д, У-12,8Гц, 1Н), 7,60 (д, У-15Гц, 1Н). (4-Диметоксиметилпіримідин-2-іл)метиламін (17) 0,3Зг (144ммоль) натрію розчиняють в БбОмл абсолютного етанолу. До одержаного розчину при перемішуванні додають 1,57г (14,4ммоль) метилгуанідингідрохлориду і 2,48г (14,4ммоль) 65 4-диметиламін-1,1-диметоксибут-3-ен-2-ону(16) і кип'ятять протягом З годин. Для припинення реакції етанол випаровують. Таким чином одержаний продукт 17 використовують без подальшого очищення. Вихід: 2,6г

(кількісний).

Сумарна формула: С8еН.із3М5О»; молекулярна маса-183,21; МО (М.Н): 1841; "Н-ЯМР (ДМСО-а): 2,78 (с, 6Н), 3,10 (с, ЗН), 5, 02 (с, 1Н), 6,62 (д, 9-3 Гц, 1Н), 8,30 (д, 9-3 Гц, 1Н). 2-Метиламінопіримідин-4-карбальдегід (18) 10г (б4ммоль) (4-диметоксиметилпіримідин-2-іл)уметиламіну (17) розчиняють в 54мл 2н сірчаної кислоти і при перемішуванні протягом З годин нагрівають при температурі 802С. Після охолоджування реакційної суміші реакційний розчин за допомогою твердого Маг.СОз обережно доводять до значення рН приблизно 9 і З рази екстрагують етанолом. Об'єднані висушені екстракти після випаровування розчинника дають вказаний в 70 заголовку альдегід 18 з виходом 6090 (4,47).

Сумарна формула: СеМ7М3О; молекулярна маса-137,12; МС (МАН): 138,2; "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 2,60-2,80 (ушир, с, ЗН), 6,95 (д, 9-3ГЦ, 1Н), 7,40-7,60 (ушир, с, 1Н), 8,55 (д, У-3Гц, 1Н). 2-(2-Метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбонова кислота (19) 4,Зг (31,3ммоль) 2-метиламінопіримідин-4-карбальдегіду (18) і 4,8г (31,1ммоль) 3,4-діамінобензойної 75 кислоти в З0Омл нітробензолу нагрівають протягом 2 годин при температурі 1502. Після охолоджування до температури 02С осад бензімідазолу відділяють від нітробензолу шляхом відфільтровування і продукт очищають флеш-хроматографією (дихлорметан/метанол--4:1). Вихід: 2,66г (32905).

Сумарна формула: С.43Н44М5О»; молекулярна маса-269,28; МО (М.Н): 2702; "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 2,95 (с, ЗН), 7,50 (д, 9-3ГЦ, 1), 7,75 (д, 9-4,5ГЦ, 1Н), 7,90 (д, 9У-4,5Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,55 (д, У-3Гц, 1Н), 8,70-9,05 (ушир.с, 1Н).

В.3.) Об'єднання структурних елементів і синтез /((5)-1-карбамоїл-2-дифеніламіноетил)аміду 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбонової кислоти (22)

Фі | с

Б) лото, дО. ов о нанні - я уко о 21 ро їч-

І І 0 ' 4 (зе) о. по кусо, ій 22 (ав) й г)

З-Дифеніламіно-2-(Ц2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбоніл|-(5)-аміно)пропіонова кислота (21) 2,6г (9,бммоль) 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбонової кислоти (20) розчиняють в

ЗООмл диметилформаміду і послідовно змішують з З3,17г (9бммоль) ТОТО і 1,бмл (11,бммоль) « етилдіїзопропіламіну. Перемішують протягом 20 хвилин при температурі 52С і до розчину додають 2,бг й с (9,бммоль) (5)-2-бензилоксикарбоніламін-3-дифеніламінопропіонової кислоти (5). Після перемішування протягом ц 16 годин концентрують при зниженому тиску, потім складний метиловий ефір 21 виділяють "» флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол--9:1). Вихід: 1,61г (3296).

Сумарна формула: СооНо;М7О3; молекулярна маса-521,58; МО (М.Н): 522,3; "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 2,95 (ушир.с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 4,19-4,40 (м, 2Н), 4,90 (кв, 1Н), 6,90-7,10 (м, (ог) б6Н), 7,25-7,35 (м, б6Н), 7,40 (д, 9-4,5ГЦ, 1Н), 7,60-7,80 (ушир.д, 1Н), 8,05-8,25 (ушир.д, 1Н), 8,45 (д, о УЕЗГЦ, 1Н), 8,90 (ушир.с, 1Н), 11,85 (ушир.с, 1Н). ((5)-1-Карбамоїл-2-дифеніламіноетил)амід 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбонової (ее) кислоти (22) сю 50 5Омл метанолу (абсолютного) насичують аміаком при температурі 02С. До одержаного розчину додають 0,5г (0,959ммоль) "м З-дифеніламіно-2-112-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбоніліІ-(5)-аміно)пропіонової кислоти (21) і перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. Після випаровування розчинника і надмірного аміаку флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол--19:1) виділяють амід 22. Вихід: 0,4Зг (89965). 22 Сумарна формула: СооНовМакО»; молекулярна маса-506,57; МО (М.Н): 507 2;

Ф! "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 2,95 (ушир.с, ЗН), 4,02-4,35 (м, 2Н), 4,85 (кв, 1Н), 6,80-7,10 (м, 6Н), 7,15-7,25 (м, 5Н), 7,40 (д, 9У-4,5ГцЦ, 1Н), 7,58 (ушир.с, 1Н), 7,68 (ушир.с, 1Н), 8,06-8,19 (ушир.д, 1Н), 8,40-8,58 (м, де 2-Н), 13710 (с, 1Н).

Фармакологічні приклади 6о Твердофазний імуноферментний аналіз ІкВ-кінази

Активність ІкВ-кінази визначали за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІ5А), що полягає у використанні біотинільованого субстратного пептиду, який містить амінокислотну послідовність в протеїні І КВ серину 32-36, і специфічне полі- або моноклональне антитіло (наприклад, від Мем Едіапа Віоіарз, Вемепу, МА,

США; номер по каталогу: 9240), що зв'язує тільки фосфорильовану форму пептиду ІкВ. Комплекс іммобілізували 65 на антитілозв'язувальному планшеті (покритому протеїном А) і детектували за допомогою кон'югату з біотинзв'язувального протеїну і пероксидази хрону (НЕР) (наприклад, стрептавідин-НКР). Активність кількісно визначали на основі стандартної кривої з субстратним фосфопептидом.

Здійснення:

Для одержання комплексу кінази 1Омл екстракту з клітин Не а 53 5100 розводили за допомогою 40мл 50ОММ

НЕРЕЗ, рН 7,5, вводили до 4095 сульфату амонію та інкубували на льоду протягом 30 хвилин. Осад, що випав, розчиняли в 5мл буферу ЗЕС (50ММ НЕРЕФБ, рН 7,5, 1мМ дитіотреїтолу, О0,5ММ ЕДТО (етилендіамінтетраоцтова кислота), 10мММ 2-гліцерофосфату), центрифугували протягом 15 хвилин з прискоренням 200009 і фільтрували через фільтр 0,22мкм. Пробу наносили на колонку для ЕРІ С (рідинна експрес-хроматографія білків) з 320мл 7/0 буперози-6 (Атегзпат Рнагтасіа Віоїесн АВ, Оррзаїа, Швеція), яка була урівноважена за допомогою буфера

ЗЕС і функціонувала з об'ємною швидкістю потоку 2мл/хв. при температурі 42С. Фракції, які відповідали часу закінчення стандарту молекулярної маси 67ОкДа, об'єднували для активування. Активування досягали шляхом інкубації протягом 45 хвилин при температурі 37 "С разом з 100нМ МЕККА, 250мкМ магнієвої солі аденозин-5'-трифосфату (МОАТР), 10ММ МасСі», 5мММ дитіотреїтолу (ОТ), 10мММ 2-гліцерофосфату, 2,5мМкМ 75 мікроцистину-ЇК. Активований фермент зберігали при температурі -809С. Розчинені в диметилсульфоксиді (ДМСО) речовини (2мкл), що тестуються, заздалегідь інкубували протягом ЗО хвилин при температурі 25 «С разом з 43мкл активованого ферменту (розведений у співвідношенні 1:25 в буфері для реакції: БХОММ НЕРЕЗ5, рН 7,5, 10ММ Мосі», 5мМ ОТ, 10мММ рД-гліцерофосфату, 2,5мМкМ мікроцистину-ЇК). Потім туди додавали омкл субстратного пептиду (біотин-(«СНо)-ОКнНОБзОІ О5МКО-СОМН 5) (200мкмМ), інкубували протягом однієї години і реакцію припиняли за допомогою 150мкл 5ОММ НЕРЕБ, рН 7,5, 0,195 бичачого сироваткового альбуміну, 5Х0ММ

ЕДТО, антитілами (|1:200)1. 1т100мкл одержаної після припинення реакції реакційної суміші, відповідно, ряду розведень стандартного фосфопептиду (біотин-(«СНо)-ОКнНОЗІРОЗ|СІ ОЗМКО-СОМН о) потім переносили на планшет з протеїном-А (Ріегсе Спетіса! Со., Коскіога, І, США), та інкубували протягом 2 годин при струшуванні. Після З стадій промивання за допомогою забуференого фосфатом фізіологічного розчину (РВ5) с протягом 30 хвилин додавали 100мкл 0,5мкг/мл кон'югату стрептавідин-НКР. (перооксидаза хрону звичайного) о (розведений в 5Х0ОММ НЕРЕЗ/0О,195 бичачого сироваткового альбуміну). Після 5 стадій промивання за допомогою

РВ5, додавали 170О0мкл ТМВ-субстрату (Кігедаага 5 Регту Іарогайгіез, Сайпегериго, МО, США) і вияв забарвлення припиняли шляхом додавання 1ООмкл 0,18М сірчаної кислоти. Абсорбцію вимірювали при 45Онм.

Стандартну криву будували шляхом лінійної регресії відповідно співвідношенню доза-дія за 4 параметрами. На в. основі цієї стандартної кривої кількісно визначали ферментну активність, відповідно, її інгібування со речовинами, що тестуються.

ІСво (напівмаксимальна інгібуюча концентрація) для с

І(5)-2-дифеніламіно-1-(5-оксо-4,5-дигідро-(1,3,Цоксадіазол-2-іл)етил|аміду о 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти становить 0,050мМкМ.

ІСво для (5)-1-карбамоїл-2-дифеніламіноетил)аміду с 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбонової кислоти становить 0,045мМкМ.

Тест на біль

Анальгетичну і антиноцицептивну ефективність сполуки «

І(5)-2-дифеніламіно-1-(5-оксо-4,5-дигідро-(1,3,Йоксадіазол-2-іл)етил| аміду 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-Т1Н-індол-5--карбонової кислоти (що в подальшому називається як сполука 13) т с доводили на двох наступних моделях: в Модель 1: індуковане зимозаном запалення лап у щура; параметр: час відсмикування лап або межа » відсмикування лап при термічній або механічній стимуляції задньої лапи.

Модель 2: індуковане каоліном/карагенаном запалення колінного суглобу у щура; параметр: реакція спінальних нейронів при подразненні за рахунок натиснення на колінний суглоб. (о) Модель 1 о Здійснення тесту:

Під короткочасним наркозом за допомогою ізофлурану піддослідній тварині шляхом підшкірної ін'єкції со вводили мг зимозану (у вигляді суспензії в 100мкл забуференого фосфатом фізіологічного розчину (РВ5)) в о 20 середину підошовної сторони задньої лапи. Відразу ж після цього за допомогою двох різних тестів на поведінку кількісно визначали розвиток гіпералгезії. "м а) Визначення часу відсмикування лап при термічній стимуляції (тест Нагогеамез) Піддослідну тварину вміщували в прозору пластикову камеру зі скляним дном.

Як тільки піддослідна тварина після фази освоєння (приблизно 5 хвилин) більш не рухалась, прямо під 22 задньою лапою, що стимулюється, позиціонували і включали інфрачервоне джерело світла. Лампа

Ге! випромінювала фокусоване інфрачервоне світло, зростаючої інтенсивності, так що температура шкіри задньої лапи підвищувалась приблизно лінійно. Як тільки тварина відсмикувала лану, лампу вимикали. Якщо ко температура лап в момент відсмикування саме неприємна для тварини, то кажуть про термічну больову межу. 5) Визначення межі відсмикування лап при механічній стимуляції:(тест Егеу) 60 Піддослідну тварину вміщували в прозору пластикову камеру, дно якої виконане з дротяної сітки. За допомогою каліброваних нейлонових ниток, так званого волосся Егеу, здійснювали точкоподібне натиснення певної сили. Найбільш слабке подразнення від натиснення, під час якого тварина відсмикувала лапу, визначає механічну больову межу.

Приблизно за півгодини до і в різні моменти часу після ін'єкції зимозану визначали термічні і механічні 65 больові межі у випадку правої і лівої задньої лапи (див. таблиці 1, 2). Потім розраховували зниження іпсилатеральної больової межі, що виражається у 95 від контралатеральної больової межі (див. таблиці 1, 2).

Чим сильніше це зниження, тим більше яскраво вираженою є гіпералгезія (підвищена больова чутливість).

У контрольній групі ін'єкція зимозану індукувала яскраво виражену механічну і термічну гіпералгезію (див. контрольні дані в таблицях 1 і 2). Приблизно за 15 хвилин до і через 2,5 години і 5,5 годин після ін'єкції

Зимозану іншій групі тварин, що знаходяться під короткочасним наркозом за допомогою ізофлурану, вводили інтраперитонеально (і.р.) шляхом ін'єкції вищезгадану сполуку 13 (по ЗОмг/кг в суміші поліетиленгліколь-вода (ПЕГ-вода у співвідношенні 1:1)). У цих тварин, починаючи з двох годин після ін'єкції зимозану, термічна гіпералгезія була менш вираженою, ніж в контрольній групі, після третього разу введення речовини взагалі більш не було виявлено латеральної відмінності у часі відсмикуваня лап (таблиця 1). Цей ефект ще зберігався /о також протягом 18 годин після останнього введення речовини.

За рахунок сполуки 13 також значно зменшувалась механічна гіпералгезія. Ефект починався через 1 годину після ін'єкції зимозану і продовжувався також ще протягом 18 годин після останнього введення речовини (див. таблицю 2).

Ефективність сполуки 13 у випадку обох тест-моделей є дуже сильною. Порівняльні дані раніше проведеного 7/5 дослідження показують, що сполука 13 значно сильніше знижує термічну гіпералгезію, ніж МАО Бісіоїтепас. ю С Ваювалююв 010011110600101оо110ю0о0 вв 111в601011в66111111002401101 53 сч о 6 в111160111000з4000001лв ї- со

Фо о зв 0011овБаюваліяноє 17777710 17061110 со вм 166111111111ве171зиз не и ПО я ПЕ И ПО о ПАС ч о с . нн и хо ОСИ ПОЛО о ПОЕТИ

Б о Модель 2

Здійснення тесту: о У щурів під трапанальним наркозом відкривали хребетний канал і ідентифікували спинномозкові нейрони, які со "обробляють" "больові імпульси" з колінного суглоба. Після ідентифікації здійснювали тривале відведення, при якому реєстрували активність нервової клітини до і під час розвитку гострого запалення в колінному суглобі. і Для цього в контрольний період до індукції запалення і після індукції запалення протягом декількох годин

І визначали відповіді на нешкідливе і шкідливе подразнення в колінному суглобі.

Гостре запалення індукували шляхом внутрішньосуглобної ін'єкції суспензії каоліну і карагенану (К/С) (приблизно 150мкл). У контрольних експериментах в спинномозкову поверхню вводили тільки ексципієнт, щоб досягнути розвитку підвищеної збудливості в контрольних умовах. Як правило, цей розвиток підвищеної збудливості відбувається протягом 2-4 годин і виражається у сильному збільшенні відповідей на нешкідливе і (Ф. шкідливе подразнення колінного суглоба (таблиця 3). У випадку експериментів, в яких застосовували ко вищезгадану сполуку 13, речовину вводили в спинний мозок приблизно за 30 хвилин до індукції запалення (приблизно ЗОмкл розчину з концентрацією 1ОмкМ). Після цього далі стежили за відповідями клітини на бо нешкідливе і шкідливе подразнення, як в контрольних експериментах.

Порівняння змін відповідей в обох групах показує, що сполука 13 майже повністю придушує розвиток спінальної підвищеної збудливості у порівнянні з контролем (таблиця 3). Дія сполуки 13 на відповіді на шкідливу стимуляцію колінного суглоба, загалом, виражена сильніше, ніж дія індометацину, як показує порівняння з опублікованими даними раніше проведеного дослідження. б5

Таблиця З

Вали |000000080000000000059800000000000000000000000 о

С Баювалня 1000000о500000010л6ю01110110001110 і

Далі, вивчали дію ((5)-1-карбамоїл-2-дифеніламіноетил)аміду 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбонової кислоти, названого надалі як сполука 22.

Контрольні дані: див. таблицю 3. сч обаювалняд/|17111161о о ває яю 0000жв01ю м зо юю 1101101 о со

С ваюалюя 01001060 о зв пис: зи ни з и со ллююю011011111111111111111ви

Дані підтверджують хорошу дію сполуки 22 у випадку моделі 2. «

Модель 3: Індуковане зимозаном запалення лап у миші; - с параметр: час відсмикування лапи при термічній стимуляції задньої лапи. ц Здійснення тесту: ,» Під короткочасним наркозом за допомогою ізофлурану піддослідній тварині шляхом ін'єкції вводили 25мМкл суспензії, що містить 5Омг/мл зимозану, в праву задню лану. Потім кількісно визначали розвиток гіпералгезії таким чином: (ее) Визначення часу відсмикування лап при термічній стимуляції (тест Нагогеамевз, див, вище)

Піддослідну тварину вміщували в прозору пластикову камеру зі скляним дном. Як тільки піддослідна тварина о після фази освоєння (приблизно 5 хвилин) більше не рухалась, прямо під задньою лапою, що стимулюється, (ее) позиціонували і включали інфрачервоне джерело світла. Лампа випромінювала фокусоване інфрачервоне світло зростаючої інтенсивності, так що температура шкіри задньої лапи підвищувалась приблизно лінійно. Як мні тільки тварина відсмикувала лану, лампу вимикали. Якщо температура лап в момент відсмикування саме і неприємна для тварини, то кажуть про термічну больову межу.

Незадовго до ін'єкції зимозану і через 7-14 днів після ін'єкції один раз на добу визначали термічну больову межу у випадку правої і лівої задньої лапи. Потім як міру гіпералгезії визначали інтеграл площі, яку одержували з кривих часів відсмикування лап у випадку запаленої і незапаленої лапи (АОС, площа між кривими, див. таблиці 5 і 6). Чим більше це значення, тим більш яскраво виражена гіпералгезія, і чим менше значення у

ІФ) тварин, які одержують речовину, тим сильніший ефект лікування. ко При дослідженні протягом 7 днів ін'єкція зимозану в контрольній групі індукувала яскраво виражену термічну гіпералгезію (див. ексципієнт, таблиця 5). В інших групах ведення речовини починали через добу після 60 ін'єкції зимозану, після того як вже виникла виразна термічна гіпералгезія. Сполуку 13 вводили перорально двічі на добу протягом 7 днів, а саме по 25мг/кг або 75Бмг/кг в гідроксіегилцелюлоза/ліпофундині (190 гідроксіеегилцелюлози в ліпофундині). Оцінка часів відсмикування лап протягом всього періоду дослідження (7 днів) показала, що АШС при введенні речовини, в залежності від дози, зменшена. При дозах починаючи з 8,Змг/кг разової дози ефект лікування значний у порівнянні з групою, що одержувала ексципієнт (таблиця 5). 65 Ефективність сполуки 13 в тест-моделі є дуже сильною. Групі тварин, що паралельно використовується, також двічі на добу вводили парацетамол в дуже високій дозі. Сполука 13 зменшувала термічну гіпералгезію сильніше,

ніж парацетамол (таблиця. 5). ;

АС, середнє значення (міра Стандартна похибка арифметичного |Число тварин |Статистична різниця по відношенню

ПИ пише я сн ев нн

Ветет 0100005и00000100000008000001 8 ши 1 200мг/кг бшО | 0611 2,вмг/кг ше 12021211 8,Змг/кг столу сви 0009400000000000000028018к

Сполукаїз,твмик| 000 ля126011801111ляю

При подальшому дослідженні на мишах ефективність сполуки 13 порівнювали зі специфічним інгібітором

СОХ-2 целекоксибом. Ін'єкція зимозану і схема дозування були ідентичні таким вищеописаного дослідження.

Єдина відмінність полягала в тому, що це наступне дослідження тривало більше 14 днів.

Завдяки сполуці 13, в залежності від дози, знов змогли зменшити термічну гіпералгезію (таблиця 6). При цьому ефекти сполуки 13 і целекоксибу при високому дозуванні були однаково сильними (таблиця 6). сч

ШИ но пішни: ас стиай гіпералгезії) способу (ЗЕМ) на групу до ексципієнта Ге) ее! 56000168 8,Змг/кг шУ 1 25БМмг/кг й 8,Змг/кг о

Сполука 13, Уде А А Так сем ПИ ПО ПОЛЯ ПО я М:

Зо Модель 4: індуковане зимозаном запалення лап у миші; параметр: спонтанний пробіг в бігунковому колесі со

Піддослідна тварина в своїй клітці, в якій утримується, має доступ до бігункового колеса, обороти якого реєструються за допомогою електроніки. Миші С57/В86 в нічні години добровільно користуються бігунковим колесом і після фази звикання протягом одного тижня проходять в середньому 4100 метрів за ніч. Після ін'єкції « зимозану нічний шлях пробігу скорочується. Це зменшення пробігу вважається параметром для зумовленого 7 70 болем за рахунок запалення обмеження функції. с Здійснення тесту: з Шлях пробігу за 24 години вимірювали після фази освоєння протягом тижня для визначення базової лінії.

Потім під короткочасним наркозом за допомогою ізофлурану піддослідній тварині вводили шляхом ін'єкції 25мМкл суспензії, що містить 5Омг/мл зимозану, в праву задню лапу. Після цього визначали шлях пробігу за 24 години 75 протягом найближчих семи діб. Для оцінки визначали площу під кривою значень шляху пробігу (АОС, таблиця 7):

Со чим менше АШС, тим незначніше пробіг на тиждень після ін'єкції зимозану. Сполуку 13 вводили перорально двічі (ав) на добу протягом 7 днів, а саме по 25мг/кг або 75мг/кг в гідроксіетгилцелюлоза/ліпофундині (190 гідроксіеетилцелюлози в ліпофундину). Введення речовини починали в день 1 після ін'єкції зимозану.

Со При дослідженні визначали дію сполуки 13 у порівнянні з парацетамолом на пробіг після ін'єкції зимозану. (95) 50 Показане залежне від дози збільшення шляху пробігу, який у випадку обох підвищених дозувань був значним у -ч порівнянні з групою, що одержувала ексципієнт (таблиця 7). При використанні парацетамолу у надзвичайно високій дозі (також 2 рази на добу), в протилежність цьому, не досягали ніякого підвищення у порівнянні з групою, що одержувала ексципієнт (таблиця 7). о

АС, середнє Стандартна похибка арифметичного Число тварин на Статистична різниця по відношенню до ю ПИ ее т нн зн се нн

Еюдитєнт 1ва 1261811 бот 1 200мг/кг столувта ями 1 0000000000880000000008н

Слолувтавамтє 21000000000005и00000001008001 столувтзовміє| 61 10000000058500000000000080000000000000лак 65 Сполуа 3, твмю| Бл 11118111

Claims (4)

Формула винаходу

1. Застосування сполуки формули (Іа) (Ів) Ше Кк Шин ци то : А 31 те З - К22 | 5-4 ук -я М, м--Є Н М--Н ра пз або стереоіїізомерної форми сполуки формули (Іа), і/або фізіологічно прийнятної солі сполуки формули (Іа), причому Е їі М є однаковими або різними і, незалежно один від одного, означають атом азоту або СН; 22 їв кожен означає атом водню, В? означає гетероарильний залишок, вибраний з групи, що складається з З-гідроксипіро-2,4-діону, с імідазолу, імідазолідину, імідазоліну, індазолу, ізотіазолу, ізотіазолідину, ізоксазолу, 2-ізоксазолідину, Ге) ізоксазолідину, ізоксазолону, морфоліну, оксазолу, 1,3,4-оксадіазолу, оксадіазолідиндіону, оксадіазолону, 1,2,3,5-оксатіадіазол-2-оксиду, 5-оксо-4,5-дигідро-(1,3,Йоксадіазолу, 5-оксо-1,2,4-тіадіазолу, піперазину, піразину, піразолу, піразоліну, піразолідину, піридазину, опіримідину, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, тіоморфоліну, триазолу або триазолону, або - групу -«С(0)-М(К17-К 8, де ВК ії ЕК", незалежно один від одного, означають атом водню, -(С4-С.)-алкіл-ОН, с -0-(С4-С.)-алкіл або -(С.-С.)-алкіл; со ВЗ означає атом водню або (С.4-С.у)-алкіл; 227 означає феніл; | «в) для отримання лікарських засобів для лікування болів. со

2. Застосування сполуки формули (Іа) за п. 1, якою є 5)-2-дифеніламіно-1-(5-оксо-4,5-дигідро|1,

3,Доксадіазол-2-іл)етил|амід 2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)-1Н-індол-б5--карбонової кислоти або ((5)-1-карбамоїл-2-дифеніламіноетил)амід 2-(2- метиламінопіримідин-4-іл)- 1Н-бензімідазол-5-карбонової кислоти. « 20 З. Застосування сполук формули (Іа) за п. 1, для одержання лікарських засобів для профілактики і з с лікування гострих болів або хронічних болів.

4. Застосування за п. З, яке відрізняється тим, що хронічні болі вибрані з групи хронічних :з» м'язово-скелетних захворювань, таких як болі в хребті, болів при менструаціях, болів при остеоартрозі або ревматоїдному артриті, болів при запаленні кишечнику, болів при запаленні серцевого м'яза, болів при розсіяному склерозі, болів при невриті, болів у випадку карцином і сарком, болів при синдромі набутого оо імунодефіциту, болів при хіміотерапії, фантомного болю, невралгії трійчастого нерва, головних болів, таких як, наприклад, мігрень, або невропатичних болів, таких як постгерпетична невралгія після оперізувального о лишаю. оо 5. Застосування за п. З, яке відрізняється тим, що гострі болі вибрані з групи болів після поранень, післяопераційних болів, болів при гострому приступі подагри або гострих болів після щелепнохірургічних о втручань. "І шк й І І І щ Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 18, 12.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і вв НВауКки України. Ф) іме) 60 б5