UA78577C2 - Diphenylazetidinons with substituted acid groups, method for production thereof, drugs containing and use thereof - Google Patents

Diphenylazetidinons with substituted acid groups, method for production thereof, drugs containing and use thereof Download PDF

Info

Publication number
UA78577C2
UA78577C2 UAA200500488A UA2005000488A UA78577C2 UA 78577 C2 UA78577 C2 UA 78577C2 UA A200500488 A UAA200500488 A UA A200500488A UA 2005000488 A UA2005000488 A UA 2005000488A UA 78577 C2 UA78577 C2 UA 78577C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
phenyl
mean
agonists
compounds
Prior art date
Application number
UAA200500488A
Other languages
Ukrainian (uk)
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of UA78577C2 publication Critical patent/UA78577C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

Abstract

The invention relates to compounds of formula (I), in which R1, R2, R3, R4, R5 and R6 are defined as cited, in addition to physiologically thereof compatible salts. The compounds are suitable for use e.g. as hypolipidaemics.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Винахід відноситься до заміщених кислотними групами дифенілазетидинонів, їх фізіологічно прийнятних 2 солей, а також фізіологічно функціональних похідних.The invention relates to acid-substituted diphenylazetidinones, their physiologically acceptable 2 salts, as well as physiologically functional derivatives.

Вже описані дифенілазетидинони (як, наприклад, езетиміб), а також їх застосування для лікування гіперліпідемії, як і артеріосклерозу та гіперхолестеринемії |див. Огидв ої (Ше Ешішге, 25 (7), 679-685 (2000), та патент США 5756470).Diphenylazetidinones (such as ezetimibe) have already been described, as well as their use for the treatment of hyperlipidemia, as well as arteriosclerosis and hypercholesterolemia | see Abominations (She Eshisge, 25 (7), 679-685 (2000), and US Patent 5,756,470).

Задачею винаходу є одержання інших сполук, які виявляють терапевтично застосовну гіполіпідемічну дію. 70 Задача особливо полягає в одержанні нових сполук, які, у порівнянні з описаними в рівні техніки сполуками, є сполуками, що дуже незначно резорбуються. Під виразом "що дуже незначно резорбуються" розуміють кишкову резорбцію меншу 1095, яка переважно менша або дорівнює 5905.The object of the invention is to obtain other compounds that exhibit a therapeutically applicable hypolipidemic effect. 70 The task is particularly to obtain new compounds which, compared to the compounds described in the prior art, are compounds that are very little resorbed. The term "very little resorbed" means intestinal resorption of less than 1095, which is preferably less than or equal to 5905.

Нові сполуки повинні мати особливо меншу резорбцію, ніж езетиміб.The new compounds should have notably less resorption than ezetimibe.

При більш незначній резорбції фармацевтичні біологічно активні речовини виявляють, як правило, чітко 75 менші побічні дії.With less resorption, pharmaceutical biologically active substances show, as a rule, clearly less side effects.

Винахід відноситься тому до сполук формули (1):The invention therefore relates to the compounds of formula (1):

ІAND

«и 20 і; Я Ка гі-кюя"and 20 and; I am Ka gi-kyuya

І о гAnd about Mr

ГчЯ сем 25 де оГчЯ sem 25 where o

КТ, К2, КЗ, К4, К5, Кб, незалежно один від одного, означають (Со-Сзо)-алкілен-(| АС), причому п може означати 1-5 і причому один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -5(О)п-, де п-0-2, -О-, -(С-0)-, -(С-5)-, -СНАСН-, -С-0-, -М(Сі -Св)-алкіл)-, -М-(феніл)-, -М(С4-Св)-алкілфеніл)-, -ЩСО-(СН»)4.10о-СООН)- або -МН-; - 3о Н, Б, СІ, В, І, СЕ5з, МО», М3, СМ, СООН, СОО(С.-Св)-алкіл, СОМН», СОМН (С1 -Св)-алкіл, -КТ, К2, КЗ, К4, К5, Кб, independently of each other, mean (Co-C20)-alkylene-(| AC), and n can mean 1-5 and one or more carbon atoms of the alkylene residue can be replaced on -5(O)n-, where n-0-2, -O-, -(C-0)-, -(C-5)-, -SNASN-, -C-0-, -M(Si -Cl)-alkyl)-, -M-(phenyl)-, -M(C4-Cl)-alkylphenyl)-, -ShCO-(CH»)4.10o-COOH)- or -MH-; - 3o H, B, SI, B, I, CE5z, MO», M3, CM, COOH, COO(C.-Cv)-alkyl, SOMN», SOMN (C1-Cv)-alkyl, -

СОоМ(СЯ -Св)-алкіл|», (Сі -Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О-(С4 -Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; щоСооМ(СЯ -Cv)-alkyl|", (Si -Cv)-alkyl, (Co-Cv)-alkenyl, (Co-Cv)-alkynyl, O-(C4 -Cv)-alkyl, and in the alkyl residues one , several or all hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms; what

С(АМНуМН.), РОзЗНо, ЗОЗН, 5О» -МНо, ЗООМН(С.-Св)-алкіл, ЗО2МІ(С.4-Св)-алкіл|», 5-(С4-Св)-алкіл, 00С(АМНуМН.), РозЗНо, ЗОЗН, 5О»-МНо, ЗООМН(С.-Св)-alkyl, ЗО2МИ(С.4-Св)-alkyl|», 5-(С4-Св)-alkyl, 00

З-(СНо)в -феніл, 50-(С4-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)-феніл, 5О2-(С4-Св)-алкіл, ЗО2-(СНо)и-феніл, причому п може3-(СНо)в -phenyl, 50-(С4-Св)-alkyl, ЗО-(СНо)-phenyl, 5О2-(С4-Св)-alkyl, ЗО2-(СНо)y-phenyl, and n can

Зо означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою Р, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», -Zo means 0-6 and the phenyl residue can be up to twice substituted with P, SI, Vg, OH, SEz, MO", -

СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»;SM, OSE", O-(C4-Cv)-alkyl, (C4-Cv)-alkyl, MH";

МН», МН-(С.4-Св)-алкіл, М-(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)-феніл, причому п може означати 0-6 і причому фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою ЕК, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, «MH», MH-(C.4-Cv)-alkyl, M-(C.4-Cv)-alkyl)», MH-(C.4-C7)-acyl, phenyl, O-(CHo)-phenyl , and n can mean 0-6, and the phenyl ring can be up to three times substituted with EK, SI, Vg, I, OH, SEz, MO", CM, "

ОСЕЗ, О0-(С.4-Св)-алкілу, (С.-Св)алкілу, МН, КН-(С.--Св)-алкілу, М-(С.--Св)-алкіл)д»,, ЗО2-СНз, СООН, -о 70 соо-(с.-Се)-алкілу, СОМН»; с (ГАС) означає -«СН2)4.10-ЗОЗН, -«СНо)олоР(ОХОН)», (Снао)ол1о-О-Р(ОХОН) », -«ЯСНо)оло-СООН і п може :з» означати 1-5; причому завжди щонайменше один із залишків К1-Кб повинен означати (Со-Сзо)-алкілен-« АС), причому п-1-5 і один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -5(О)», де п-0-2, -О-, -1 15 --6-0)., --(С-5)-, -сн-сн.-, -б-6., М(С4-Св)-алкіл)-, -Ж(феніл)-, -М(С1-Св)-алкілфеніл)-, -МСО-(СН»)4.10-СООН)-або -МН-; (о) а також до їх фармацевтично прийнятних солей; сл при цьому виключаються сполука 50 2-4Ц4-(4-71-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-оксоазетидин-2-ілуфенокси)-бутил|метиламіно)- -і етансульфокислота, а також такі сполуки, в яких залишки К1-Кб означають -О-(СН 2)440 -СООН, «м (С4-Св)-алкілен-СООН або -СООН.OSEZ, O0-(C.4-Cv)-alkyl, (C.-Cv)alkyl, MH, KH-(C.--Cv)-alkyl, M-(C.--Cv)-alkyl)d» ,, ZO2-CH3, COOH, -o 70 coo-(s.-Ce)-alkyl, SOMN"; c (GAS) means -"СН2)4.10-ЗОЗН, -"СНо)олоР(ОХОН)", (Снао)ол1о-О-Р(ОХОН) ", -"ІСНо)оло-СООН and н can mean :з" 1-5; and always at least one of the K1-Kb residues must mean (Co-Czo)-alkylene-"AC), and n-1-5 and one or more carbon atoms of the alkylene residue can be replaced by -5(O)", where n -0-2, -O-, -1 15 --6-0)., --(С-5)-, -сн-сн.-, -б-6., M(С4-Св)-alkyl )-, -Z(phenyl)-, -M(C1-C1-alkylphenyl)-, -MCO-(CH»)4.10-COOH)-or -MH-; (o) as well as to their pharmaceutically acceptable salts; sl, the compound 50 2-4C4-(4-71-(4-fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-oxoazetidin-2-ylphenoxy)-butyl|methylamino)- - and ethanesulfonic acid, as well as such compounds in which the K1-Kb residues mean -O-(CH 2)440 -СООН, "m (С4-Св)-alkylene-СООН or -СООН.

Переважні сполуки формули (І), де щонайменше один із залишків К1-Кб означає (Со-Сзо)-алкілен-(І АС), причому один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -О-, -(С-0)., -М((С4-Св)-алкіл)-, -М (СО-(СН2)4.410-СООН або -МН-.Preferred compounds of the formula (I), where at least one of the K1-Kb residues means (Co-Czo)-alkylene-(I AC), and one or more carbon atoms of the alkylene residue can be replaced by -O-, -(C-0 )., -M((C4-Cv)-alkyl)-, -M (CO-(CH2)4.410-COOH or -MH-.

Особливо переважні сполуки формули (І), де один із залишків К1 або КЗ означає (Со-Сзо)-алкілен-(І АС), (Ф) причому один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -О, -«"С-0)-, -Щ(СНз)-Compounds of the formula (I) are especially preferred, where one of the K1 or KZ residues means (Co-Czo)-alkylene-(I AC), (F) and one or more carbon atoms of the alkylene residue can be replaced by -O, -"" C-0)-, -Щ(СН3)-

Ге або -МН-.Ge or -MN-.

Найбільш переважні сполуки формули (І), де один із залишків К! або КЗ означає во -(СН)о41-7-М-(Со-Сов)-алкілен-у"-МИ-(І АС), де один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на атоми кисню і причому У і МУ, незалежно один від одного, можуть означати МН, МОН», С-О, 0, або зв'язок 5(О), де п-0-2, і У" та М, незалежно один від одного, можуть означати МН, МСН», С-О, 0, або зв'язок (0), де п-0-2, або У-М/ або У"-М/, в кожному випадку взяті разом, можуть означати зв'язок.The most preferred compounds of formula (I), where one of the residues K! or КЗ means во -(СН)о41-7-М-(Со-Сов)-alkylene-у"-МИ-(И АС), where one or more carbon atoms of the alkylene residue can be replaced by oxygen atoms, and У and МУ, independently of each other, can mean МН, МОН", С-О, 0, or the bond 5(О), where n-0-2, and У" and M, independently of each other, can mean МН .

Далі, переважні сполуки формули (І), де група (АС означає залишок карбонової кислоти або залишок ве сульфокислоти.Next, preferred compounds of formula (I), where the group (AC) means a carboxylic acid residue or a sulfonic acid residue.

Фармацевтично прийнятні солі через їх більш високу розчинність у воді в порівнянні з вихідними або базовими сполуками особливо придатні для застосувань у медицині. Ці солі повинні мати фармацевтично прийнятний аніон або катіон. Придатними фармацевтично прийнятними адитивними солями кислот запропонованих відповідно до винаходу сполук є солі неорганічних кислот таких, як соляна кислота, бромоводнева, фосфорна кислота, метафосфорна кислота, азотна кислота, сульфокислота та сірчана кислота, а також органічних кислот таких, як, наприклад, оцтова кислота, бензолсульфокислота, бензойна кислота, лимонна кислота, етансульфокислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гліколева кислота, ізотіонова кислота, молочна кислота, лактобіонова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, метансульфокислота, бурштинова кислота, п-толуолсульфокислота, винна кислота і трифтороцтова кислота. Для медичних цілей 7/0 особливо переважно використовують хлорид. Придатними фармацевтично прийнятними основними солями є амонієві солі, солі лужних металів (як натрієві та калієві солі) і солі лужноземельних металів (як магнієві та кальцієві солі).Pharmaceutically acceptable salts, because of their higher solubility in water compared to the parent or base compounds, are particularly suitable for medical applications. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds proposed in accordance with the invention are salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, sulfonic acid and sulfuric acid, as well as organic acids such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glycolic acid, isothionic acid, lactic acid, lactobionic acid, maleic acid, malic acid, methanesulfonic acid, succinic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid and trifluoroacetic acid. For medical purposes, 7/0 especially prefers to use chloride. Suitable pharmaceutically acceptable base salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts).

Солі з фармацевтично неприйнятним аніоном також входять у рамки винаходу як корисні проміжні продукти для одержання або очищення фармацевтично прийнятних солей і/або для використання у випадку /5 нетерапевтичних, наприклад, іп міго, застосувань.Salts with a pharmaceutically unacceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and/or for use in non-therapeutic, eg, intravenous, applications.

Використовуване у даному контексті поняття "фізіологічно функціональне похідне" означає будь-яке фізіологічно прийнятне похідне запропонованої відповідно до винаходу сполуки, наприклад, складний ефір, яка при введенні ссавцю, як, наприклад, людині, здатна (безпосередньо або опосередковано) утворювати таку сполуку або ЇЇ активний метаболіт.As used in this context, the term "physiologically functional derivative" means any physiologically acceptable derivative of a compound proposed in accordance with the invention, for example, an ester, which, when administered to a mammal, such as, for example, a human, is capable (directly or indirectly) of forming such a compound or ITS active metabolite.

Наступним об'єктом даного винаходу є пролікарські форми запропонованих відповідно до винаходу сполук.The next object of this invention is the prodrug forms of the compounds proposed according to the invention.

Такі проліки іп мімо можуть метаболізуватися до запропонованої відповідно до винаходу сполуки. Ці проліки можуть бути самі активними або неактивними.Such prodrugs may be metabolized to the proposed compound according to the invention. These prodrugs can be active or inactive themselves.

Запропоновані відповідно до винаходу сполуки можуть також знаходитися в різних поліморфних формах, наприклад, у вигляді аморфної та кристалічної поліморфних формах. Усі поліморфні форми запропонованих счThe compounds proposed according to the invention can also be in different polymorphic forms, for example, in the form of amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the proposed sch

Відповідно до винаходу сполук відносяться до винаходу і представляють об'єкт винаходу.According to the invention, the compounds refer to the invention and represent the object of the invention.

У нижченаведеному тексті всі посилання на "сполуку (сполуки) формули (1)" відносяться до сполуки (сполук) і) формули (І), описаних вище, а також до їх солей, сольватів і фізіологічно функціональних похідних, описуваних у даному винаході.In the text below, all references to "compound(s) of formula (1)" refer to the compound(s) and) of formula (I) described above, as well as to their salts, solvates and physiologically functional derivatives described in this invention.

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і фізіологічно функціональні похідні являють собою М зо ідеальні лікарські засоби для лікування порушень ліпідного обміну, особливо гіперліпідемії. Сполуки формули (І) можуть впливати на рівень холестерину в сироватці і придатні для попередження і лікування - артеріосклеротичних явищ. юCompounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and physiologically functional derivatives are ideal drugs for the treatment of disorders of lipid metabolism, especially hyperlipidemia. Compounds of formula (I) can affect the level of cholesterol in the serum and are suitable for the prevention and treatment of arteriosclerotic phenomena. yu

Сполука (сполуки) формули (І) можна вводити також у комбінації з іншими біологічно активними речовинами.The compound(s) of formula (I) can also be administered in combination with other biologically active substances.

Кількість сполуки формули (І), яка необхідна для досягнення бажаного біологічного ефекту, залежить від со зв рЯДдУ факторів, наприклад, від обраної конкретної сполуки, передбачуваного застосування, способи введення та ї- клінічного стану пацієнта. Загалом, добова доза знаходиться в межах від 0,1мг до 100Омг (звичайно від 0,1мг доThe amount of the compound of formula (I), which is necessary to achieve the desired biological effect, depends on a number of factors, for example, on the selected specific compound, the intended use, the methods of administration and the clinical condition of the patient. In general, the daily dose is in the range from 0.1mg to 100Omg (usually from 0.1mg to

БОмг) на добу на кілограм маси тіла, наприклад, 0,1-10мг/кг;/доба. Таблетки або капсули можуть містити, наприклад, 0,01-100мг, звичайно 0,02-5О0мг. У випадку фармацевтично прийнятних солей вищевказані дані по масі відносяться до маси іона дифенілазетидинону, ідо утворюється із солі. Для профілактики або лікування «BOmg) per day per kilogram of body weight, for example, 0.1-10 mg/kg/day. Tablets or capsules can contain, for example, 0.01-100mg, usually 0.02-5O0mg. In the case of pharmaceutically acceptable salts, the above mass data refer to the mass of the diphenylazetidinone ion, which is formed from the salt. For prevention or treatment "

Вищевказаних станів сполуки формули (1) можна застосовувати індивідуально у вигляді сполуки, однак, з с переважно вони знаходяться разом із прийнятним носієм у формі фармацевтичної композиції. Носій, природно, повинен бути прийнятним, тобто він повинен бути сумісним з іншими компонентами композиції і не бути ;» шкідливим для здоров'я пацієнта. Носій може являти собою тверду речовину або рідину або те і інше, переважно його використовують разом зі сполукою для одержання лікарського засобу у вигляді разової дози, наприклад, у вигляді таблетки, - яка може містити від 0,0595 мас. до 9595 мас. біологічно активної речовини. -І Також можуть бути інші фармацевтично активні речовини, включаючи інші сполуки формули (І). Запропоновані відповідно до винаходу фармацевтичні композиції можна готувати одним з відомих фармацевтичних способів, со які власне кажучи полягають у тому, що компоненти змішуються з фармакологічно прийнятними носіями і/або с допоміжними речовинами.The above states of the compound of formula (1) can be used individually in the form of a compound, however, with c they are preferably found together with an acceptable carrier in the form of a pharmaceutical composition. Naturally, the carrier must be acceptable, that is, it must be compatible with other components of the composition and not be;" harmful to the patient's health. The carrier can be a solid substance or a liquid or both, preferably it is used together with a compound to obtain a medicinal product in the form of a single dose, for example, in the form of a tablet - which can contain from 0.0595 wt. up to 9595 wt. biologically active substance. -I There may also be other pharmaceutically active substances, including other compounds of formula (I). The pharmaceutical compositions proposed according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which actually consist in the fact that the components are mixed with pharmacologically acceptable carriers and/or with auxiliary substances.

Запропоновані відповідно до винаходу фармацевтичні композиції являють собою композиції, придатні для ш- орального або перорального (наприклад, під'язичного) введення, хоча найбільш придатний спосіб введення в "М кожному окремому випадку залежить від типу та тяжкості стану, що виліковується, і від типу використовуваної в кожному випадку сполуки формули (І). Лікарські форми у вигляді драже і лікарські форми у вигляді драже пролонгованої дії також охоплюються даним винаходом. Переважні резистентні до кислоти та шлункового соку дв лікарські форми. Придатні, резистентні до шлункового соку покриття включають ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, гідроксипропілметилцелюлозофталат та аніонні полімери метакрилової кислоти таThe pharmaceutical compositions proposed in accordance with the invention are compositions suitable for oral or oral (for example, sublingual) administration, although the most suitable method of administration in each individual case depends on the type and severity of the condition being treated, and on the type of the compound of formula (I) used in each case. Dragee dosage forms and extended-release dragee dosage forms are also encompassed by the present invention. Preferred acid- and gastric juice-resistant dosage forms. Suitable gastric juice-resistant coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and

Ф) метилового ефіру метакрилової кислоти. ка Придатні фармацевтичні сполуки для орального введення можуть знаходитися у вигляді окремих одиниць готових лікарських форм таких, як, наприклад, капсули, облатки, таблетки для смоктання або таблетки, які, бо Відповідно, містять визначену кількість сполуки формули (І); у вигляді порошків або гранулятів; у вигляді розчину або суспензії у водяній або неводній рідині; або у вигляді емульсії масло-у-воді або вода-у-маслі. Ці композиції, як уже згадувалося, можна готувати будь-яким придатним фармацевтичним способом, що включає стадію, на якій біологічно активну речовину вводять у контакт із носієм (який може складатися з одного або декількох додаткових компонентів). Загалом, композиції одержують шляхом рівномірного та гомогенного 65 змішання біологічно активної речовини з рідким і/або твердим тонкодисперсним носієм, після чого продукт, якщо необхідно, формують. Так, наприклад, таблетки одержують тим, що порошок або гранулят сполуки пресують або формують, у разі необхідності, разом з одним або декількома додатковими компонентами. Пресовані таблетки можна одержувати шляхом таблетування сполуки у вільно рідкій формі, як, наприклад, порошок або гранулят, у разі необхідності, змішаної зі зв'язуючим, речовиною, що додає ковзності таблеткам, інертним розріджувачем або одною (декількома) поверхнево-активною речовиною і/або диспергатором. Формовані таблетки можна одержувати шляхом формування в придатній машині порошкоподібним, змоченим інертним рідким розріджувачем сполуки.F) methyl ether of methacrylic acid. Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be in the form of individual units of ready-made dosage forms such as, for example, capsules, wafers, lozenges or tablets, which, accordingly, contain a defined amount of a compound of formula (I); in the form of powders or granules; in the form of a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. These compositions, as already mentioned, can be prepared by any suitable pharmaceutical method, which includes the stage at which the biologically active substance is brought into contact with the carrier (which may consist of one or more additional components). In general, the compositions are obtained by uniform and homogeneous mixing of the biologically active substance with a liquid and/or solid finely dispersed carrier, after which the product is formed, if necessary. So, for example, tablets are obtained by pressing or molding the powder or granulate of the compound, if necessary, together with one or more additional components. Compressed tablets can be obtained by tableting the compound in a free liquid form, such as a powder or granulate, if necessary, mixed with a binder, a tablet glidant, an inert diluent or one (several) surfactants and/ or dispersant. Molded tablets can be obtained by molding in a suitable machine with a powdered, moistened inert liquid diluent of the compound.

Фармацевтичні композиції, що придатні для перорального (під'язичного) введення, включають таблетки для смоктання, які містять сполуку формули (І) разом зі смаковою речовиною, звичайно сахарозою та гуміарабіком 70 або трагантом, і пастилки, які містять сполуку в інертній основі такій, як желатина та гліцерин або сахароза та гуміарабік.Pharmaceutical compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing the compound of formula (I) together with a flavoring agent, usually sucrose and gum arabic 70 or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such that such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic.

Як інші біологічно активні речовини для комбінованих препаратів придатні всі антидіабетичні засоби, що зазначені в Червоному списку 2001, глава 12. Їх можна комбінувати із запропонованими відповідно до винаходу сполуками формули (І) особливо для синергічного підвищення дії. Введення комбінації біологічно активних /5 речовин можна здійснювати або шляхом роздільного введення біологічно активних речовин пацієнту, або у формі комбінованих препаратів, в яких у фармацевтичній композиції знаходяться декілька біологічно активних речовин.As other biologically active substances for combined preparations, all antidiabetic agents listed in the Red List 2001, Chapter 12 are suitable. They can be combined with the compounds of formula (I) proposed according to the invention, especially for synergistic enhancement of action. The introduction of a combination of biologically active /5 substances can be carried out either by separate administration of biologically active substances to the patient, or in the form of combined preparations, in which there are several biologically active substances in the pharmaceutical composition.

Антидіабетичні засоби включають інсулін та похідні інсуліну, як, наприклад, І апіи2? або НМК 1964, похідніAntidiabetic agents include insulin and insulin derivatives, such as I api2? or NMK 1964, derivatives

СІ Р-1, як, наприклад, такі, які розкриті в Міжнародній заявці УУО-98/088871 фірми Момо МогаїзК А/5, а також 2о орально ефективні гипоглікемічні біологічно активні речовини. Орально ефективні гипоглікемічні біологічно активні речовини переважно включають сульфонілсечовини, бігуадини, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, інгібітори глюкозидази, антагоністи глюкагону, агоністи СІ Р-1, відкривачі калієвих каналів, як, наприклад, такі, які розкриті в Міжнародних заявках МУО-97/26265 та МУО-99/03861 фірми Момо МогаївКк А/5, активатори інсуліну, інгібітори ферментів печінки, які беруть участь у стимуляції глюконеогенезу і/або сч ов Глікогенолізу, модулятори поглинання глюкози, що змінюють жировий обмін сполуки такі, як антигіперліпідемічні біологічно активні речовини та антиліпідемічні біологічно активні речовини, сполуки, що сприяють зменшенню і) споживання їжі, агоністи РРАК та РХК і біологічно активні речовини, що впливають на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин.SI P-1, such as, for example, those disclosed in the International Application UUO-98/088871 of the company Momo MogaizK A/5, as well as 2 orally effective hypoglycemic biologically active substances. Orally effective hypoglycemic biologically active substances preferably include sulfonylureas, biguadins, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, SI P-1 agonists, potassium channel openers, such as, for example, those disclosed in International Applications MUO-97/26265 and MUO-99/03861 of the company Momo MogaivKk A/5, insulin activators, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and/or glycogenolysis, glucose absorption modulators that change fat metabolism, compounds such as antihyperlipidemic biologically active substances and antilipidemic biologically active substances, compounds that contribute to the reduction of i) food consumption, agonists of PPAK and РХК and biologically active substances affecting the ATP-dependent potassium channel of beta cells.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором М НМОСоОА-редуктази, як симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, росувастатин. -According to an embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with an inhibitor of NMSOOA-reductase M, such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin. -

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором ю резорбції холестерину, як, наприклад, езетиміб, тиквесид, памаквесид.According to an embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with an inhibitor of cholesterol resorption, such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністом соAccording to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with an agonist

РРАК-гамма, як, наприклад, росиглітазон, піоглітазон, УТТ-501, І 262570. ї-PRAC-gamma, such as, for example, rosiglitazone, pioglitazone, UTT-501, I 262570.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністомAccording to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with an agonist

РРАК-альфа, як. наприклад, СУУ 9578, СУМ 7647.PRAK-alpha, as for example, SUU 9578, SUM 7647.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністом змішанихAccording to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with a mixed agonist

РРАК-альфа/РРАК-гамма, як, наприклад, СУУ 1536, АМЕ 8042, АМЕ 8134, АМЕ 0847. «RRAK-alpha/RRAK-gamma, such as SUU 1536, AME 8042, AME 8134, AME 0847.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з фібратом, як, з с наприклад, фенофібрат, клофібрат, безафібрат.According to an embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with a fibrate, such as, for example, fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором МТР, :з» як, наприклад, Вау 13-9952, ВМ5-201038, К-103757.According to an embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with an MTP inhibitor, such as, for example, Vau 13-9952, VM5-201038, K-103757.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором резорбції жовчної кислоти, як, наприклад, НМК 1453. -І Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором СЕТР, як. наприклад, Вау 194789. со Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з полімерним с адсорбером жовчної кислоти, як, наприклад, холестирамін, колесольвам.According to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with a bile acid resorption inhibitor, such as, for example, NMK 1453. -I According to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with a CETP inhibitor, such as for example, Vau 194789. co. In accordance with the embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as, for example, cholestyramine, colesolvam.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з активатором - рецептора І ОЇ, як, наприклад, НМА 1171, НМЕ 1586. "М Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором АСАТ, як, наприклад, авасиміб.According to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with an activator of the ОI receptor I, such as, for example, НМА 1171, НМЕ 1586. According to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with an ACAT inhibitor , such as avasimib.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з антиоксидантом, ов як, наприклад, ОРС-14117.According to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with an antioxidant, such as, for example, ORS-14117.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором (Ф) ліпопротеїнліпази, як, наприклад, МО-1886. ка Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (1) вводять у комбінації з інгібіторомAccording to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with an inhibitor (F) of lipoprotein lipase, such as, for example, MO-1886. According to a variant of the invention, compounds of formula (1) are administered in combination with an inhibitor

АТФ-цитрат-ліази, як, наприклад, 58-204990. во Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором скваленсинтетази, як. наприклад, ВМ5-188494.ATP-citrate lyases, such as 58-204990. According to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, as for example, VM5-188494.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з антагоністом ліпопротеїну(а), як, наприклад, СІ-1027 або нікотинова кислота.According to an embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with an antagonist of lipoprotein(a), such as, for example, CI-1027 or nicotinic acid.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором 65 ліпази, як, наприклад, орлістат.According to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with a 65 lipase inhibitor, such as orlistat.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інсуліном.According to an embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with insulin.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації із сульфонілсечовиною, як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпицид або гліклацид.According to an embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with a sulfonylurea, such as, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipicide or gliclacid.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з бігуанідом, як, наприклад, метформін.According to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with a biguanide, such as, for example, metformin.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з меглітинидом, як, наприклад, репаглінид.According to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with meglitinide, such as, for example, repaglinide.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з тіазолідиндіоном, як, наприклад, троглітазон, циглітазон, піоглітазон, росиглітазон або розкриті в Міжнародній заявці 7/0. УО-97/41097 Ог. Кеадауз Кезеагсі Еошпаайоп сполуки, особливо 5-Ц4-(3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-2-хіназолінілметокси|феніл|метил/)-2,4-тіазолідиндіон.According to an embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with a thiazolidinedione, such as, for example, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or disclosed in International Application 7/0. UO-97/41097 Og. Keadauz Kezeagsi Eoshpaayop compounds, especially 5-C4-(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy|phenyl|methyl/)-2,4-thiazolidinedione.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором о-глюкозидази, як, наприклад, міглітол або акарбоза.According to an embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with an o-glucosidase inhibitor, such as, for example, miglitol or acarbose.

Відповідно до варіанта, здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з біологічно 75 активною речовиною, яка впливає на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин, як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпіцид, гліацид або репаглінід.According to a variant, implementation of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with a biologically active substance that affects the ATP-dependent potassium channel of beta cells, such as, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipicide, gliacid or repaglinide.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з більше, ніж одною з вищевказаних сполук, наприклад, у комбінації із сульфонілсечовиною та метформіном, сульфонілсечовиною та акарбозою, репаглінідом та метформіном, інсуліном та сульфонілсечовиною, інсуліном та метформіном, інсуліном та троглітазоном, інсуліном та ловастатином і т.д.According to an embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are administered in combination with more than one of the above compounds, for example, in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністамиAccording to another embodiment of the invention, compounds of formula (I) are administered in combination with agonists

САКТ, агоністами МРУ, агоністами МО-3 або МС-4, агоністами орексину, агоністами НЗ, агоністами ТМЕ, агоністами СК, антагоністами СКЕ ВР, агоністами урокортину, агоністами ДЗ, антагоністами МОН (меланінконцентруючий гормон), агоністами ССК, інгібіторами повторного поглинання серотоніну, змішаними Ге серотонін- та норадренергічними сполуками, агоністами 5НТ, агоністами бомбезину, антагоністами галаніну, о гормоном росту, сполуками, що вивільняють гормон росту, агоністами ТКН, 2- або 3- модуляторами розриву протеіїнового зв'язку, агоністами лептину, агоністами ОА (бромокриптин, допрексин), інгібіторами ліпази/амілази, модуляторами РРАК, модуляторами КХК або агоністами ТК-р.SACT, MRU agonists, MO-3 or MS-4 agonists, orexin agonists, NZ agonists, TME agonists, SK agonists, SKE VR antagonists, urocortin agonists, DZ agonists, MON (melanin-concentrating hormone) antagonists, SSK agonists, serotonin reuptake inhibitors , mixed He serotonin- and noradrenergic compounds, 5HT agonists, bombesin agonists, galanin antagonists, growth hormone, growth hormone-releasing compounds, TKN agonists, 2- or 3- modulators of protein bond cleavage, leptin agonists, OA agonists ( bromocriptine, doprexin), lipase/amylase inhibitors, PPAK modulators, KHC modulators or TK-r agonists.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є лептин. ї-According to an embodiment of the invention, another biologically active substance is leptin. uh-

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є дексамфатамін або м амфетамін.According to an embodiment of the invention, another biologically active substance is dexamphetamine or m-amphetamine.

Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є фенфлурамін або ІФ) дексфенфлурамін. соAccording to an embodiment of the invention, another biologically active substance is fenfluramine or IF) dexfenfluramine. co

Відповідно до ще одного варіанту здійснення, іншою біологічно активною речовиною є сибутрамін.According to another embodiment, the other biologically active substance is sibutramine.

Відповідно до варіанта здійснення, іншою біологічно активною речовиною є орлістат. ї-According to an embodiment, the other biologically active substance is orlistat. uh-

Відповідно до варіанта здійснення, іншою біологічно активною речовиною є мазиндол або фентермін.According to an embodiment, the other biologically active substance is mazindol or phentermine.

Відповідно до варіанта здійснення, сполуки формули (І) вводять у комбінації з баластовими речовинами, переважно з нерозчинними баластовими речовинами, як, наприклад, СаготахФ). Комбінація з Саготах? може « знаходитися у вигляді композиції або може бути введена шляхом роздільного введення сполук формули (І) та Саготах?. Саготах? при цьому також можна вводити у вигляді харчових продуктів, як, наприклад, у - с хлібобулочних виробах або батончиках мюслі. Комбінація сполук формули (І) з СаготахФ), поряд з підвищенням и активності, особливо у відношенні зниження ІОіІ-холестерину, у порівнянні з індивідуальними біологічно ,» активними речовинами, також відрізняється своїм поліпшеним перенесенням.According to an embodiment, the compounds of formula (I) are administered in combination with ballast substances, preferably with insoluble ballast substances, such as, for example, SagotachF). A combination with Sagots? can be in the form of a composition or can be introduced by separate introduction of compounds of formula (I) and Sagotah?. Sagotah? at the same time, it can also be introduced in the form of food products, such as in bakery products or muesli bars. The combination of compounds of the formula (I) with SagotachF), along with the increase in activity, especially in terms of reducing IO and I-cholesterol, in comparison with individual biologically active substances, is also distinguished by its improved transfer.

Зрозуміло, що кожна придатна комбінація запропонованих відповідно до винаходу сполук з одною або декількома з вищевказаних сполук і, на вибір, з одною або декількома іншими фармакологічно активними -і речовинами розглядається як така, що підпадає під обсяг охорони даного винаходу. со Об'єктом винаходу, далі, є як суміші стереоізомерів формули (І), так і чисті стереоїзомери формули (1), як суміші діастереомерів формули (І), так і чисті діастереомери. Поділ сумішей здійснюють хроматографічним 1 способом. -1 50 Переважні рацемічні, 2 також енантіомерно чисті сполуки формули (І) наступної структури: " ч не он ще з язIt is clear that every suitable combination of the compounds proposed according to the invention with one or more of the above compounds and, optionally, with one or more other pharmacologically active substances is considered as falling within the scope of protection of this invention. The object of the invention, further, is both mixtures of stereoisomers of formula (I) and pure stereoisomers of formula (1), both mixtures of diastereomers of formula (I) and pure diastereomers. Separation of mixtures is carried out by chromatographic method 1. -1 50 Preferred racemic, 2 also enantiomerically pure compounds of formula (I) of the following structure:

Г» а ру о кі о Як амінозахисиі групи переважно використовують бензилоксикарбонільний (7) залишок, що відщеплюється за рахунок каталітичного гідрування, 2-(3,5-диметоксифеніл)пропіл(2)оксикарбонільний (ба) або тритильний (ТО) 60 залишок, що відщеплюється за допомогою слабких кислот, трет-бутилкарбаматний (ВОС) залишок, що відщеплюється за допомогою таких кислот, як З М соляна кислота, і У-флуоренилметилоксикарбонільний (Етос) залишок, що відщеплюється за допомогою вторинних амінів.G» a ru o k o As amino protecting groups, the benzyloxycarbonyl (7) residue, which is split off due to catalytic hydrogenation, 2-(3,5-dimethoxyphenyl)propyl(2)oxycarbonyl (ba) or trityl (TO) 60 residue, is preferably used. which is cleaved by weak acids, a tert-butylcarbamate (BOC) residue, which is cleaved by acids such as 3 M hydrochloric acid, and a Y-fluorenylmethyloxycarbonyl (Ethos) residue, which is cleaved by secondary amines.

Винахід відноситься, далі, до способу одержання похідних дифенілазетидинону формули (1): б5The invention further relates to a method of obtaining diphenylazetidinone derivatives of the formula (1): b5

А н тукріь Ще Я с р щ- іч т та ЕП ті ГО, у -7 с й щи деAn tukri Still I s r sh- ich t and EP ti GO, in -7 s and shchi de

М може означати 5, 0, (0-0), (Сб-5), СНАСН, С-С, М(С.-Св)-алкіл), М(феніл), М(С.4-Св)-алкілфеніл),M can mean 5, 0, (0-0), (Sb-5), SNASN, C-C, M(C.-Cv)-alkyl), M(phenyl), M(C.4-Cv)- alkylphenyl),

М(СО-(СН2)4.10о-СООН) або МН;M(CO-(CH2)4.10o-COOH) or MH;

К11 може означати Н або у випадку, коли У - (С-О) або (05), ОН;K11 can mean H or in the case when U is (C-O) or (05), OH;

М, Ж" та М", незалежно один від одного і від М, можуть означати -5(О);, де п-0-2, -0-, -(С0б-0)-, -(Сб-5)-, -бн-сСн-, -С-0-, -М(С.4-Св)-алкіл)-, -М(феніл)-, -М(С4-Св)-алкілфеніл)-,. -М-(СО-(СН»2)4.10-СООН)- або -МН- або зв'язок; х, у та 7, незалежно один від одного, можуть означати 0-10.M, Z" and M", independently of each other and of M, can mean -5(O); where n-0-2, -0-, -(С0б-0)-, -(Сб-5) -. -M-(CO-(CH»2)4.10-COOH)- or -MH- or bond; x, y and 7, independently of each other, can mean 0-10.

Зв'язування залишку -(СН 2)27-К11 у сполуці формули (ІІ) альтернативно також може бути за одним з двох інших фенільних циклів.Binding of the residue -(CH 2)27-K11 in the compound of formula (II) can alternatively also be by one of the other two phenyl rings.

Спосіб одержання сполук формули (І) відрізняється тим, що, наприклад, амін або гідроксильну сполуку формули (ІІ) вводять у взаємодію з алкілуючим або ацилуючим реагентом, який переважно в омега-положенні містить іншу функціональну групу, можливо у захищеній формі. її використовують (після видалення захисної групи) для приєднання (Г Ас), наприклад, з утворенням простого ефірного, амінного або амідного зв'язків. сThe method of obtaining compounds of formula (I) differs in that, for example, an amine or a hydroxyl compound of formula (II) is introduced into interaction with an alkylating or acylating reagent, which preferably contains another functional group in the omega position, possibly in a protected form. it is used (after removal of the protective group) to join (H As), for example, with the formation of a simple ether, amine or amide bond. with

Нижченаведені приклади служать для більш докладного пояснення винаходу без обмеження його обсягу описаними в прикладах продуктами та варіантами здійснення. о 4-(4-Ї3-І(3-(4-Фторфеніл)З-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|ІСензиламіно)бутан-1-сульфокис лота (6) п-- - їч-The following examples serve to explain the invention in more detail without limiting its scope to the products and implementation options described in the examples. o 4-(4-Y3-I(3-(4-Fluorophenyl)3-hydroxypropyl|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl|Icensylamino)butane-1-sulfonic acid (6) p -- - what-

ІС) " питний со фон і - а) 3-(5-(трет-Бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)пентаноїл|-4-фенілоксазолідин-2-оп (1) ча ре « - с ;» 2г 3-І5-(4-Фторфеніл)-5-гідроксипентаноїл|-4-фенілоксазолідин-2-ону разом з 13,6г 15 трет-бутилдиметилсилілхлориду та 10,2г імідазолу розчиняють у Збмл диметилформаміду і перемішують -1 протягом 90 хвилин при температурі 602. Після закінчення реакції суміш розчиняють у етилацетаті і двічі струшують з водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. со Одержують /3-(5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)пентаноїл|-4-фенілоксазолі-дин-2-он. (1). з сл молекулярною масою 471,65 (С о6НзАЕМО,Зі); МС (ЕБ5І) (мас-спектрометрія з іонізацією електронним 5р розпиленням): 340,28 (МН -НОБІ(СНУьІ)»С(СН)5). -і Б) "І 4-(5-«(трет-Бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)-1-(4-метоксифеніл)-2-(2-оксо-4-фенілоксазолілин-3-карбон іл)упентиламіно) бензонітрил (2) 16,2г. 3-(5-(трет-Бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)пентаноїл|-4-фенілоксазолідин-2-ону розчиняють дв У З5Омл дихлорметану. Розчин змішують з 19, вмл основи Хеніга та 10,14г 4-(4-метоксифеніліміно)метил|бензонітрилу і охолоджують до температури -102С. До охолодженого розчину іФ) додають 8,52мл триметилсилілтрифлату і перемішують протягом ЗО хвилин при температурі -1409С. Розчин ко охолоджують тепер до температури -309С і додають 44мл розчину тетрахлориду титану. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при температурі від -302С до -402С. Потім розчин залишають нагріватися до 60 кімнатної температури, реакційний розчин промивають послідовно за допомогою 200мл 2н сірчаної кислоти,IC) " drinking soda and - a) 3-(5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)pentanoyl|-4-phenyloxazolidin-2-op (1) cha re "- c ;" 2g 3 -15-(4-Fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl|-4-phenyloxazolidin-2-one together with 13.6 g of 15 tert-butyldimethylsilyl chloride and 10.2 g of imidazole are dissolved in Zbml of dimethylformamide and stirred -1 for 90 minutes at a temperature of 602. After the reaction is complete, the mixture is dissolved in ethyl acetate and shaken twice with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. (3-(5-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)pentanoyl)- 4-phenyloxazolidin-2-one (1) with a molecular weight of 471.65 (C o6NzAEMO,Zi); MS (EB5I) (electron sputter ionization mass spectrometry): 340.28 (MH-NOBI (СНУІ)»С(СН)5). oxo-4-phenyloxazolyline-3-carbonyl)upentylamino)benzonitrile (2) 16.2 g 3-(5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)pentanoyl |-4-phenyloxazolidin-2-one is dissolved twice in 35 ml of dichloromethane. The solution is mixed with 19.ml of Hennig's base and 10.14g of 4-(4-methoxyphenylimino)methyl|benzonitrile and cooled to a temperature of -102C. 8.52 ml of trimethylsilyl triflate is added to the cooled solution and F) and stirred for 30 minutes at a temperature of -1409C. The solution is now cooled to a temperature of -309C and 44 ml of titanium tetrachloride solution is added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at a temperature from -302C to -402C. Then the solution is left to warm up to 60 room temperature, the reaction solution is washed successively with 200 ml of 2N sulfuric acid,

ЗООмл 2095-ного розчину гідросульфіту натрію і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують у вакуумі і залишок очищають на силікагелі за допомогою суміші н-гептану та етилацетату в співвідношенні 31. Одержують 4-(5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)-1-(4-метоксифеніл)-2-(2-оксо-4-фенілоксазолідин-3-карбоні бо л)пентиламіно|бензонітрил (2) з молекулярною масою 707,93 (С.4Н46ЕМзО55і); МС(Е5І): 590,51 (МН" - СУНьМ»). с)ZOO ml of a 2095% solution of sodium hydrosulfite and a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo, and the residue is purified on silica gel using a mixture of n-heptane and ethyl acetate in a ratio of 31. 4-(5-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-( 4-methoxyphenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)pentylamino|benzonitrile (2) with a molecular weight of 707.93 (C.4H46EM2O55i); MS(E5I): 590.51 (MH " - SUNM"). c)

4-І3-ІЗ-"«трет-Бутилдиметилсиланілокси)-3-(4-фторфеніл)-пропіл)|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетдідин-1-іл|бензоні трил (3) 13,2г 4-(5-«(трет-Бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)-1-(4-метоксифеніл)-2-(2-оксо-4-фенілоксазолідин-3-карбон іл)упентиламіно|бензонітрилу розчиняють у З8Омл метил-трет-бутилового ефіру, змішують з 18,бмл4-I3-III-"tert-Butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)-propyl)|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl|benzonitrile (3) 13.2g 4 -(5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidin-3-carbonyl)upentylamino|benzonitrile is dissolved in 38 ml of methyl -tert-butyl ether, mixed with 18, bml

М,О-біс(триметиленліл)ацетаміду і 1,8бмл 1М розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані і перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції додають 1Омл оцтової кислоти, реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок очищають на силікагелі за допомогою суміші толуолу у та етилацетату в співвідношенні 50:1. Одержують 4-І3-ІЗ-«трет-бутилдиметилсиланілокси)-3-(4-фторфеніл)пропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|бензоніт рил (3) з молекулярною масою 544,75 (Сз2На7ЕМ2Оз8і); МС (Е5І): 545,56 (МАН). а). 4-І3-І3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|бензонітрил (4) 3,5г 75. 4-І3-І(З-"трет-Бутилдиметилсиланілокси)-3-(4-фторфеніл)пропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|бензоніт рилу розчиняють у боОмл тетрагідрофурану, змішують з 0,74мл оцтової кислоти і 8,0Змл 1М розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані і перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім додають додатково 4,82мл розчину тетрабутиламонійфториду і перемішують наступні З години при температурі кипіння зі зворотним холодильником. Охолоджену реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок очищають хроматографічно на силікагелі за допомогою суміші н-гептану та етилацетату в співвідношенні 2:11. Одержують 4-І3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|ІбСензонітрил (4) з молекулярною масою 430,48 (СобНозЕМ»Оз): МС (Е51): 431,24 (МАН). е) 1-4-Амінометилфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-(4-метоксифеніл|азетидин-2-он (5) 1,22г 4-І3-І3--4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл| бензонітрилуй СМ розчиняють у УОмл етанолу, змішують з 1їОмл концентрованого розчину аміаку і надлишком нікелю Ренея і о перемішують протягом 8 годин при температурі 602 і тиску водню 10 бар. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури протягом ночі; наступного дня відокремлюють від каталізатора, фільтрат концентрують у вакуумі і залишок очищають хроматографічно на силікагелі за допомогою суміші дихлорметану, метанолу і розчину аміаку в співвідношенні 10:10:11. Одержують ї- 1-(д-амінометилфеніл)-3-ІЗ-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-(4-метоксифеніл)азетидин-2-он (5) з молекулярною їм масою 434,51 (СобНо7ЕМ2О3); МС (ЕІ): 418,2 (МН" - МН»). 8 ів) 4-А-І3-(3(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|Сензиламіно)бутан-1-сульфокис со лота (6)M,O-bis(trimethylenelyl)acetamide and 1.8 bml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and stirred for 2 hours at room temperature. After the end of the reaction, 1 Oml of acetic acid is added, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is purified on silica gel using a mixture of toluene and ethyl acetate in a ratio of 50:1. 4-13-3-tert-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)propyl|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl|benzonitrile (3) with a molecular weight of 544.75 is obtained (Сз2На7ЕМ2Оз8и); MS (E5I): 545.56 (MAN). and). 4-I3-I3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl|benzonitrile (4) 3.5g 75. 4-I3-I(З- tert-Butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)propyl|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl|benzonitrile is dissolved in boOml of tetrahydrofuran, mixed with 0.74 ml of acetic acid and 8.0 ml 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and stir for 2 hours at room temperature. Then add an additional 4.82 ml of tetrabutylammonium fluoride solution and stir for the next 3 hours at reflux temperature. The cooled reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel using a mixture of -heptane and ethyl acetate in a ratio of 2:11. 4-I3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl/|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl|IbSenzonitrile (4) is obtained from molecular weight 430.48 (SobNozEM»Oz): MS (E51): 431.24 (MAN). f) 1-4-Aminomethylphenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-4-( 4-methoxyphenyl|azetidin-2-one (5) 1, 22g 4-I3-I3-4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl| benzonitrile CM is dissolved in 10 ml of ethanol, mixed with 1 ml of concentrated ammonia solution and an excess of Raney nickel and stirred for 8 hours at a temperature of 602 and a hydrogen pressure of 10 bar. The reaction mixture is cooled to room temperature overnight; the next day it is separated from the catalyst, the filtrate is concentrated in a vacuum and the residue is purified chromatographically on silica gel using a mixture of dichloromethane, methanol and ammonia solution in the ratio 10:10:11. 1-(d-aminomethylphenyl)-3-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-4-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one (5) with a molecular weight of 434.51 (СобНо7ЕМ2О3) is obtained ); MS (EI): 418.2 (MH" - MH"). 8 iv) 4-A-I3-(3(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidine- 1-yl|Sensylamino)butane-1-sulfoxide salt (6)

Зо 87мг одержаного вище бензиламіну при кімнатній температурі розчиняють у Змл безводного ацетонітрилу, - змішують з 40мкл 1,4-бутансультону і протягом 12 годин кип'ятять зі зворотним холодильником. Охолоджений реакційний розчин концентрують у вакуумі та очищають хроматографічно (силікагель; суміш дихлорметану і метанолу в співвідношенні 85:15-1090 води). Одержують «ф 4-4-І3-ІЗ3(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл| бензиламіно) бутан-1-сульфокислоту (6) з молекулярною масою 570,69 (СзоНаБЕМ»Ов65); МС (ЕІ): 553,28 (МН" - Н2О). не) с Приклад ІІ "» 2-((4-14-(3-І3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетаідин-1-іл| фенікси) бутил) " метиламіної етил сульфокислота (8) -І (ее)87 mg of benzylamine obtained above is dissolved in 3 ml of anhydrous acetonitrile at room temperature, - mixed with 40 μl of 1,4-butansultone and refluxed for 12 hours. The cooled reaction solution is concentrated in a vacuum and purified chromatographically (silica gel; a mixture of dichloromethane and methanol in the ratio of 85:15-1090 water). It is obtained "f 4-4-I3-I3(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl| benzylamino) butane-1-sulfonic acid (6) with a molecular weight of 570.69 (SzoNaBEM»Ov65); MS (EI): 553.28 (MH" - H2O). no) c Example II "» 2-((4-14-(3-I3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-2-(4 -methoxyphenyl)-4-oxoazetaidin-1-yl|phenixi)butyl)" methylamino ethyl sulfonic acid (8)-I (ee)

Е й во І о де ве ев ЧИЙ - 50 до 13О0мг 3-І3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропілі|-1-І(4-(4-фторбутокси)феніл)|-4-(4-метоксифеніл)азетидин-2-онуE i vo I o de ve ev CHIY - 50 to 13O0mg 3-I3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-1-I(4-(4-fluorobutoxy)phenyl)|-4-(4-methoxyphenyl) azetidin-2-one

Що (7) розчиняють у бмл абсолютного метанолу. Потім додають 120мг М-метилтаурину в 2мл води і бомг карбонату калію. При температурі 509 перемішують протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрують у ротаційному випарнику і залишок очищають препаративною хроматографією. Після сушіння виморожуванням одержують 59 продукт (5Омг) у вигляді масла. СзоНазоЕМ2О75; МС(ЕБІ)т/2:614(М7).What (7) is dissolved in bml of absolute methanol. Then add 120 mg of M-methyltaurine to 2 ml of water and 1 mg of potassium carbonate. Stir at 509 for 24 hours. The reaction mixture is concentrated in a rotary evaporator and the residue is purified by preparative chromatography. After freeze-drying, product 59 (5Omg) is obtained in the form of oil. SzoNazoEM2O75; MS(EBI)t/2:614(М7).

ГФ) Приклад ПІGF) Example PI

ГФ (2-(4-14-І3-ІЗ3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл| фенікси) бутиламіно) етил| фосфонова кислота (9) ма 60 н нHF (2-(4-14-I3-I3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl| phenixy) butylamino) ethyl| phosphonic acid (9) has 60 n n

Е о із. бо в сн 200мг 3-(3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-1-І(4-(4-рторбутокси)феніл|-4-(4-метоксифеніл)азетидин-2-онуE about iz. because in sleep 200 mg of 3-(3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-1-I(4-(4-rtorbutoxy)phenyl|-4-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one)

(7) розчиняють у бмл абсолютного метанолу. Потім додають 165мг 1-аміноетилфосфату і 247мг карбонату калію у вигляді розчину в Змл води. При температурі 90 9С перемішують протягом 8 годин. Реакційну суміш концентрують у ротаційному випарнику і залишок очищають препаративною хроматографією. Після сушіння виморожуванням одержують продукт (47мг) у вигляді масла. СзіНзвЕМ2О7Р; МС (Е5І) т/г2: 600 (М).(7) dissolve in bml of absolute methanol. Then add 165 mg of 1-aminoethyl phosphate and 247 mg of potassium carbonate in the form of a solution in Zml of water. At a temperature of 90 9C, it is stirred for 8 hours. The reaction mixture is concentrated in a rotary evaporator and the residue is purified by preparative chromatography. After freeze-drying, the product (47 mg) is obtained in the form of oil. SziNzvEM2O7R; MS (E5I) t/g2: 600 (M).

Приклад ЇМAn example of them

Моно-(6-І4-(4-71-(4-фторфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-оксоазетидин-2-іл/уфенокси)бутиламіно гексиловий) ефір фосфорної кислоти (10) їнPhosphoric acid mono-(6-I4-(4-71-(4-fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-4-oxoazetidin-2-yl/uphenoxy)butylaminohexyl) ester (10) yin

Зк В т й 9 ТА. моли 115мг 1-(4-Фторфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-4-(4--2-фторметоксіетокси)феніл|азетидин-2-ону (7) розчиняють у бмл абсолютного метанолу. Потім додають 13Омг б-аміно-1-гексилфосфату в 1,5мл води і 107мг карбонату калію. При температурі 709С перемішують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у ротаційному випарнику і залишок очищають препаративною хроматографією. Після сушіння виморожуванням одержують продукт у вигляді олії. СааНазЕ2М2О7Р; МС (ЕЗ5І) т/2: 660 (М).Zk W t y 9 TA. moles of 115 mg of 1-(4-Fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl/|-4-(4--2-fluoromethoxyethoxy)phenyl|azetidin-2-one (7) is dissolved in bml of absolute methanol. Then add 13mg of b-amino-1-hexylphosphate in 1.5ml of water and 107mg of potassium carbonate. Stir overnight at 709C. The reaction mixture is concentrated in a rotary evaporator and the residue is purified by preparative chromatography. After freeze-drying, the product is obtained as an oil SaaNazE2M2O7R; MS (EZ5I) t/2: 660 (M).

Приклад М 4-(4-Ї3-(3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|фенокси)бутан-1-сульфоки слота (12) бе й с оExample M 4-(4-Y3-(3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl|phenoxy)butane-1-sulfoxy (12 ) be and with o

Ки 5 Од де, 160мг 3-ІЗ-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-1-(4-гідроксифеніл)-4-(4-метоксифеийіл)азетидин-2-ону (11) т розчиняють у 4мл абсолютного диметилформаміду. Додають 21О0мг порошкоподібного карбонату калію і 42мг ч- 1,4-бутансультону. Перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційний розчин концентрують у вакуумі масляного насоса, обробляють дихлорметаном і промивають один раз водою. Водяну фазу підкислюють юю за допомогою 2н соляної кислоти та екстрагують 2 рази дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над ее сульфатом натрію і концентрують. Залишок хроматографують через картуш з 10м 5іО» (дихлорметан:метанол - 5:1). Продукт (72мг) одержують у вигляді масла. СооНаз2ЕМО75; МС (Е5І) т/2: 557 (М). геKi 5 Od where, 160 mg of 3-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl/|-1-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one (11) are dissolved in 4 ml of absolute dimethylformamide. Add 21O0mg of powdered potassium carbonate and 42mg of h-1,4-butansultone. Stir at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated in the vacuum of an oil pump, treated with dichloromethane and washed once with water. The aqueous phase is acidified with 2N hydrochloric acid and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed through a cartridge with 10 ml of 5iO" (dichloromethane:methanol - 5:1). The product (72 mg) is obtained in the form of oil. SooNaz2EMO75; MS (E5I) t/2: 557 (M). hey

Приклад МІ 4-(4-(1--4-Фторфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-гідроксипропіл1-4-оксоазетидин-2-ілуфенокси) бутан-1-сульфокислота (13) « іт - с он ;» - в у "С (ее) «сл 250мг 1-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-(4-гідроксифеніл)азетидин-2-ону (7) 5р розчиняють у бмл абсолютного диметилформаміду. Додають З337мг порошкоподібного карбонату калію і б9мкл ш- 1,4-бутансультону. Перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційний розчин фільтрують і "І концентрують у вакуумі масляного насоса. Залишок хроматографують Через картуш з 10м 500 5 (дихлорметан:метанол - 5:1) і кристалізують з діетилового ефіру. Продукт (131мг) одержують у вигляді твердої речовини. СовНооБ2МО65; МС (ЕІ) т/г2: 546 (М).Example MI 4-(4-(1--4-Fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-hydroxypropyl-1-4-oxoazetidin-2-ylphenoxy)butane-1-sulfonic acid (13) « it - s on ;" - in "C (ee) "sl 250 mg of 1-(4-fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one (7 ) 5g is dissolved in 1 ml of absolute dimethylformamide. Add 337 mg of powdered potassium carbonate and 9 μl of β-1,4-butanesulfone. Stir at room temperature overnight. The reaction solution is filtered and concentrated in the vacuum of an oil pump. The residue is chromatographed through a cartridge with 10 m 500 5 (dichloromethane:methanol - 5:1) and crystallized from diethyl ether. The product (131 mg) is obtained as a solid. SovNooB2MO65; MS (EI) t/h2: 546 (M).

Приклад МІЇ 3-(4-41--4-Фторфеніл)-3-ІЗ-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-оксоазетидин-2-іл)уфенокси) о пропан-1-сульфокислота (14) о ІНExample MY 3-(4-41-4-Fluorophenyl)-3-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-4-oxoazetidin-2-yl)phenoxy) o propane-1-sulfonic acid (14) o IN

Оев-ан в 7 ру 65 з ,Oev-an in 7 ru 65 of ,

250мг 1-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-(4-гідроксифеніл)азетидин-2-ону (7) розчиняють у бмл абсолютного диметилформаміду. Додають 337мг порошкоподібного карбонату калію і 5Омкл 1,3-пропансультону. Перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційний розчин фільтрують і Концентрують у вакуумі масляного насоса. Залишок хроматографують через картуш з Ом 50 5 (дихлорметап:метанол -5:1) і кристалізують з діетилового ефіру. Продукт (25О0мг) одержують у вигляді твердої речовини. С27Но7РоМОв5; МС (Е5І) т/2: 532 (М).250 mg of 1-(4-fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one (7) is dissolved in 1 ml of absolute dimethylformamide. Add 337 mg of powdered potassium carbonate and 5 µl of 1,3-propansulfate. Stir at room temperature overnight. The reaction solution is filtered and concentrated in the vacuum of the oil pump. The residue is chromatographed through a cartridge with Ohm 50 5 (dichlorometap:methanol -5:1) and crystallized from diethyl ether. The product (25O0mg) is obtained as a solid. С27Но7РоМОв5; MS (E5I) t/2: 532 (M).

Приклад МІЇЇ (4-11--4-Фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-оксоазетидин-2-іл) бензилкарбамоїл) 70 метансульфокислота (18)Example MIA (4-11--4-Fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-oxoazetidin-2-yl) benzylcarbamoyl) 70 methanesulfonic acid (18)

Е ву ут н н тE vu ut n n t

Е с тE s t

Е а) 4-І5-(4-Фторфеніл)-1-(4-фторфеніламіно)-5-пдрокси-2-(2-оксо-4-фенілоксазолідин-3-карбоніл) пентил) бензонітрил (15) 2,5г. 3-(І5-(4-Фторфеніл)-5-гідроксипентаноїл|-4-фенілоксазолідин-2-ону в атмосфері аргону розчиняють уE a) 4-I5-(4-Fluorophenyl)-1-(4-fluorophenylamino)-5-pdroxy-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl) pentyl) benzonitrile (15) 2.5 g. 3-(I5-(4-Fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl|-4-phenyloxazolidin-2-one in an argon atmosphere is dissolved in

ЗОмл дихлорметану, до одержаного розчину додають З3,9г 4-(4-фторфеніліміно)метил|бензонітрилу і охолоджують до температури -102С. До цієї суміші додають б,4мл діїзопропілетиламіну і протягом ЗО хвилин с 4,0Бмл триметилсилілхлориду, так, щоб температура не перевищувала -52С. При цій температурі додатково Ге) перемішують протягом 1 години і потім охолоджують до температури -2520. Після цього повільно додають 0,8мМл тетрахлориду титану. Темного кольору суміш перемішують протягом ночі при температурі від -259С до -309С, після чого розкладають за допомогою Зомл 7905-ного розчину винної кислоти і додатково перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім туди додають 15мл 2095-ного розчину гідрокарбонату натрію і знову - перемішують протягом 1 години. Після розподілу фаз органічну фазу промивають за допомогою ЗОмл води, - сушать над сульфатом магнію і концентрують до об'єму приблизно лОмл. Після додавання 2мл бістриметилсилілацетаміду протягом ЗО хвилин кип'ятять зі зворотним холодильником і після цього що концентрують у вакуумі. Залишок за допомогою суміші етилацетату та гептану доводять до кристалізації. о3 ml of dichloromethane, 3.9 g of 4-(4-fluorophenylimino)methyl|benzonitrile is added to the resulting solution and cooled to a temperature of -102C. To this mixture, 4.4 ml of diisopropylethylamine and 4.0 ml of trimethylsilyl chloride are added for 30 minutes, so that the temperature does not exceed -52C. At this temperature, Ge) is additionally stirred for 1 hour and then cooled to a temperature of -2520. After that, slowly add 0.8 mL of titanium tetrachloride. The dark-colored mixture is stirred overnight at a temperature from -259C to -309C, after which it is decomposed with the help of Zoml 7905 solution of tartaric acid and additionally stirred for 1 hour at room temperature. Then 15 ml of a 2095 solution of sodium hydrogen carbonate is added there and stirred again for 1 hour. After phase separation, the organic phase is washed with 30 ml of water, - dried over magnesium sulfate and concentrated to a volume of approximately 10 ml. After adding 2 ml of bistrimethylsilylacetamide, it is refluxed for 30 minutes and then concentrated under vacuum. The residue is crystallized using a mixture of ethyl acetate and heptane. at

Відфільтровують під вакуумом і висушують у вакуумі. Одержують продукт із молекулярною масою 653,81 (С37На7Р2Ма3О,5і); МС (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів; (Е5іж)): 654,3 ї- (МАН), 582,2 (МАН -5І(СН»У)»5). в) 41-(4-Фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-4-оксоазетидин-2-іл)бензонітрил (16) « 2г 20 4-І5-(4-Фторфеніл)-1-(4-фторфеніламіно)-5-гідрокси-2-(2-оксо-4-фенілоксазолідин-3-карбоніл)пентил|бензонітрил - с у (15) розчиняють у 20мл метил-трет-бутилового ефіру і разом з 100мг тетрабутиламонійфторидтригідрату і 1,3мл бістриметилсилілацетаміду нагрівають протягом приблизно 71 години при температурі 40 2. За ;» протіканням реакції стежать за допомогою тонкошарової хроматограми. По закінченні взаємодії спочатку додають 0,2мл льодяної оцтової кислоти, перемішують протягом З0 хвилин і концентрують. Залишок змішують з 2Омл суміші з ізопропанолу і 2н сірчаної кислоти в співвідношенні 10:1 і перемішують протягом 1 години. Після -І додавання на кінчику шпателя твердого гідрокарбонату натрію знову концентрують у вакуумі, обробляють етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать і після видалення розчинника залишок очищають со колонковою хроматографією (5105; СНоСіо/метанол--100:1). Одержують продукт із молекулярною масою 418,45 ос (СоБНобЕ»М2О»); МС (десорбційно-хімічна іонізація з утворенням позитивних іонів (ОСІ): 419 (МАН У. с) 4-4-Амінометилфеніл)-1-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|іазеридин-2-он (17) 7 200мг 11-(4-Фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-оксоазетидин-2-іл)бензонітрилу (16) "І розчиняють у 20мл етанолу і разом з 0,5мл концентрованого розчину аміаку в присутності нікелю Ренея гідрують протягом ЗО годин при тиску водню 75 бар і при температурі 2520. Відфільтровують під вакуумом від каталізатора, концентрують у вакуумі і залишок очищають колонковою хроматографією (5105; суміш СНьоСі», метанолу і концентрованого розчину аміаку в співвідношенні 100:10:1). Одержують продукт із молекулярною о масою 422,5 (СовНооР»М»О»); МО (ОСІ): 423 (М.-Н"), 405 (МЕАН" - Н2б). а) (4-71-(4-Фторфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-4-оксоазетидин-2-іл) бензилкарбамоїл) ко метансульфокислота (18)Filtered under vacuum and dried in vacuum. A product with a molecular weight of 653.81 (C37Na7P2Ma3O.5i) is obtained; MS (ionization by electron sputtering with the formation of positive ions; (E5izh)): 654.3 i- (MAN), 582.2 (MAN -5I(CH»U)»5). c) 41-(4-Fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)|-4-oxoazetidin-2-yl)benzonitrile (16) « 2g 20 4-I5-(4-Fluorophenyl) -1-(4-fluorophenylamino)-5-hydroxy-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)pentyl|benzonitrile - with (15) is dissolved in 20 ml of methyl tert-butyl ether and together with 100 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate and 1.3 ml of bistrimethylsilylacetamide are heated for approximately 71 hours at a temperature of 40 2. For ;" the course of the reaction is monitored using a thin-layer chromatogram. At the end of the interaction, first add 0.2 ml of glacial acetic acid, stir for 30 minutes and concentrate. The residue is mixed with 2Oml of a mixture of isopropanol and 2N sulfuric acid in a ratio of 10:1 and stirred for 1 hour. After -I addition of solid sodium bicarbonate on the tip of the spatula, it is again concentrated in a vacuum, treated with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried, and after removing the solvent, the residue is purified by column chromatography (5105; СНоSiO/methanol--100:1). A product with a molecular weight of 418.45 os is obtained (CoBNobE»M2O»); MS (desorption-chemical ionization with the formation of positive ions (OSI): 419 (MAN U. c) 4-4-Aminomethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl| iazeridin-2-one (17) 7 200 mg 11-(4-Fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-4-oxoazetidin-2-yl)benzonitrile (16) "And dissolve in 20 ml of ethanol and together with 0.5 ml of a concentrated ammonia solution in the presence of Raney nickel are hydrogenated for 30 hours at a hydrogen pressure of 75 bar and at a temperature of 2520. It is filtered under vacuum from the catalyst, concentrated in a vacuum and the residue is purified by column chromatography (5105; a mixture of CHNoSi, methanol and a concentrated solution of ammonia in a ratio of 100:10:1). A product with a molecular weight of 422.5 (SovNooR»M»O» is obtained; MO (OSI): 423 (M.-H"), 405 (MEAN" - H2b). a) (4-71-(4-Fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)|-4-oxoazetidin-2-yl) benzylcarbamoyl) with methanesulfonic acid (18)

До розчину з 40мг сульфооцтової кислоти, 11Омкл діїзопропілкарбодіїміду, 7бмг гідроксибензотриазолу в 2мл 60 диметилформаміду додають розчин з 120мг 4-(4-амінометилфеніл)-1-(4-фторфеніл)-3-І3-«(4-фторфеніл)-3- гідроксипропіл| азетидин-2-ону (17), 48мкл дізопропілетиламіну в їмл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують і розділяють високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) ІКпацйег Епгозрег-100-10-С18, вода (0,190 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0,195 трифтороцтової кислоти)-80:20- 510:90). Одержують продукт із молекулярною масою бо БАА,58 (СотНовР2М2Ов6514); МС (ЕІ): 52710 (МАН Н2О).A solution of 120 mg of 4-(4-aminomethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-I3-«(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl | of azetidin-2-one (17), 48 μl of diisopropylethylamine in one ml of dimethylformamide and stirred for 12 hours at room temperature. The reaction solution is concentrated and separated by high-performance liquid chromatography (HPLC) ICpatsyeg Epgozreg-100-10-С18, water (0.190 trifluoroacetic acid)/acetonitrile (0.195 trifluoroacetic acid)-80:20-510:90). A product with a molecular weight of BAA, 58 (SotNovR2M2Ov6514) is obtained; MS (EI): 52710 (MAN H2O).

Приклад ІЇХ т4-І3-І(3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-і-іл|Ісензилкарбамоїл)метансульф окислота (19) неExample IIX t4-I3-I(3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl/|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl|Isenylcarbamoyl)methanesulf acid (19) is not

Е а ї пон оE a y pon o

До розчину з 20мг сульфооцтової кислоти, 55мкл діїзопропілкарбодіїміду, Звмг гідроксибензотриазолу в мл диметилформаміду додають розчин Кк! бомг 1--4-амінометилфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4--(4-метоксифеніл) азетидин-2-ону (5) у мл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин 75 концентрують і розділяють шляхом ВЕРХ (|Кпацег Еигозрег-100-10-С18, вода (0,195 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0,195 трифтороцтової кислоти) - 80:20-510:90). Одержують продукт із молекулярною масою 556,61 (СовНоєЕ41М20751); МС (Е5І): 539,05 (МАН - Н2О).Add a solution of Kk! bomg of 1--4-aminomethylphenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-4--(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one (5) in ml of dimethylformamide and stirred for 12 hours at at room temperature. The reaction solution 75 is concentrated and separated by HPLC (|Kpaceg Eigosreg-100-10-С18, water (0.195 trifluoroacetic acid)/acetonitrile (0.195 trifluoroacetic acid) - 80:20-510:90). A product with a molecular weight of 556.61 (SovNoeE41M20751); MS (E5I): 539.05 (MAN - H2O).

Приклад ХExample X

М-(4-471-(4-Фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-оксоазетидин-2-іл)бензил) сукцинамінокислота (29) йM-(4-471-(4-Fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-4-oxoazetidin-2-yl)benzyl) succinamino acid (29) and

К с нн Ге) м вищо й -Ks nn Ge) m higher and -

До розчину з 279мг бурштинової кислоти, 92мкл діїзопропілкарбодіїміду, вОмг гідроксибензотриазолу в 2мл м диметилформаміду додають розчин Кк! 100мМг 4-(4-амінометилфеніл)-1-(4-фторфеніл)-3-(2-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл| азетидин-2-ону (17), ЗЗмкл юю триетиламіну в 2мл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний со розчин концентрують і розділлють шляхом ВЕРХ (|Кпацег Еипгозрег-100-10-С18, вода (0,195 трифтороцтовоїAdd a solution of Kk! 100 mg of 4-(4-aminomethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|azetidin-2-one (17), 33 ml of triethylamine in 2 ml of dimethylformamide and stirred for 12 hours at room temperature. The reaction solution is concentrated and separated by HPLC (|

Ккислоти)/ацетонітрил (0,195 трифтороцтової кислоти) -80:20-510:90). Одержують продукт із молекулярною їч- масою 522,55 (Со7НобЕ2М2Ов51); МС (Е5І): 545,19 (М-Ма").Acids)/acetonitrile (0.195 trifluoroacetic acid) -80:20-510:90). A product with a molecular weight of 522.55 (Со7НобЕ2М2Ов51) is obtained; MS (E5I): 545.19 (M-Ma").

Приклад ХІ 12-(2-(14-І3-І3--4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-ілІбензилкарбамоїл)мет « окси) етокси) оцтова кислота (21) в. ші с ви . ц Гоа ія пExample XI 12-(2-(14-I3-I3--4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-ylIbenzylcarbamoyl)meth "oxy)ethoxy)acetic acid ( 21) in what are you ts Goa ia p

Е е Оз учету -І До розчину Кк! 327мМг 3,6,9-триоксаундекандикислоти, Б/мкл діізопропілкарбодіїміду, БОмМг со гідроксибензотриазолу в 2мМл диметилформаміду додають розчин з бамг 1--4-амінометилфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-4-(4-метоксифеніл)азетидин-2-ону (5), 21мкл 1 триетиламіну в їмл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують і розділяють шляхом ВЕРХ (|Кпацег Еигозрег-100-10-С18, вода (0,190 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0.195 трифтороцтової кислоти) -80:20-510:90). Одержують продукт із молекулярною "м масою 638,70 (Сз4НаоР4МоО»); МС(Е5І): 639,27 (МАН).E e Oz accounting -I To solution Kk! 327mMg of 3,6,9-trioxaundecanedic acid, B/μl of diisopropylcarbodiimide, BOmMg of hydroxybenzotriazole in 2mMl of dimethylformamide is added to a solution with bamg 1--4-aminomethylphenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)|-4 -(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one (5), 21 μl of 1 triethylamine in one ml of dimethylformamide and stirred for 12 hours at room temperature. The reaction solution is concentrated and separated by HPLC (|Kpaceg Eigozreg-100-10-С18, water (0.190 trifluoroacetic acid)/acetonitrile (0.195 trifluoroacetic acid) -80:20-510:90). A product with a molecular weight of 638.70 (Cz4NaoR4MoO) is obtained; MS(E5I): 639.27 (MAN).

Приклад ХІЇ 4-(3-Карбоксипроіпоніл)-(4-І3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетдин-1-іл|бе нзил)аміно)-4-оксобутанова кислота (22) а-.Example XII 4-(3-Carboxypropionyl)-(4-I3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl/|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetdin-1-yl|benzyl)amino) -4-oxobutanoic acid (22) a-.

Ф) іме) 2! лу ви Ко; аF) has) 2! lu you Ko; and

До розчину з 190мг бурштинової кислоти, бЗмкл діїзопропілкарбодіїміду, 55мг гідроксибензотриазолу в 2мл диметилформаміду додають розчин Кк! 7Омг ве 1--4-амінометилфеніл)-3-(3-(4-фторфенйіл)-3-гідроксипропіл|-4-(4-метоксифеніл) азетидин-2-ону (5), 2Змкл триетиламіну в їТмл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують і розділлють шляхом ВЕРХ (|Кпацег Еипгозрег-100-10-С18, вода (0,195 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0.196 трифтороцтової кислоти) - 80:20.510:90). Одержують продукт із молекулярною масою 634,4 (СзаНавЕ4М2О»в); МС (ЕЗІ-негативні іони): 633,22 (М-Н7).Add a solution of Kk! 7mg of 1-(4-aminomethylphenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-4-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one (5), 2µl of triethylamine in 1Tml of dimethylformamide and stirred for 12 hours at room temperature. The reaction solution is concentrated and separated by HPLC (|Kpaceg Eypgozreg-100-10-С18, water (0.195 trifluoroacetic acid)/acetonitrile (0.196 trifluoroacetic acid) - 80:20.510:90). The product with molecular weight is obtained 634.4 (SzaNavE4M2O»v); MS (ESI-negative ions): 633.22 (M-H7).

Приклад ХІЇЇ 11-44-І3-І3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл| бензилкарбамоїл) ундеканова кислота (23) - на; не.Example 11-44-I3-I3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl| benzylcarbamoyl) undecanoic acid (23) - na; not.

Е З в снE Z in a dream

І-ІI-I

До розчину з 371мг додекандикислоти, бЗмкл діїзопропілкарбодіїміду, 55мг гідроксибензотриазолу в 2мл 75 диметилформаміду додають розчин Кк! 7Омг 1--4-амінометилфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-(4-метоксифеніл) азетидин-2-ону (5), 2Змкл триетиламіну в їТмл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують і розділлють шляхом ВЕРХ (|Кпацег Еипгозрег-100-10-С18, вода (0,195 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0,195 трифтороцтової кислоти) - 80:20.510:90). Одержують продукт із молекулярною масою 646,81 (СзвНа7Е«Ме); МС (Е5І): 647,35 (МАН).Add a solution of Kk! 7mg of 1--4-aminomethylphenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl|-4-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one (5), 2µl of triethylamine in 1Tml of dimethylformamide and stirred for 12 hours at room temperature. The reaction solution is concentrated and separated by HPLC (|Kpaceg Eipgozreg-100-10-С18, water (0.195 trifluoroacetic acid)/acetonitrile (0.195 trifluoroacetic acid) - 80:20.510:90). A product with a molecular weight of 646 is obtained .81 (SzvNa7E«Me); MS (E5I): 647.35 (MAN).

Ігелинч ІIhelynch I

Яисльке фелчжли ві яе ан Ге нк й Ся о к:Е р к3 єYaislke fellchzhly vi her an Gen nk and Sya o k:E r k3 is

І -And -

І тики й аЛНі СВК ббююлюечниятитя мекв нь мI tics and alNi SVK bbyulyuechniyatitya mekv n m

І сроєрихивиня І 1 пис -н Паса-т, ЇХ | плеатї, З ! 171, 58 пе ШУ НО ее)I sroerykhivnya I 1 pis -n Pasa-t, IH | pleati, With ! 171, 58 pe SHU NO ee)

Пк не АХ -н пара-в, Н патпаєв, Н | пог, ба пих, (ЧИ; че м 2 є рим . «оон - е лора "-- АЖ ч | патпа-і, Я ніх, АЙ І. КК; ЦPk not AH -n para-v, N patpaev, N | pog, ba pyh, (CHI; che m 2 is rim. "oon - e lora "-- АХ h | patpa-i, I nih, AY I. KK; Ts

Ши ен 1 | і хч11 гпара-0-СНІ, 1 а т пага-Е, 1: зазргЕш зав,хі Ім і З | с. пиши ПІ . щі с ХУІТІ гпапз-п-сні, Ср " ллва-Бг, В 135,45 Таун і : шт . ч -- щ- -- шо. . - -- ,» | хіх плрл-єсн, М й шій 1 пара, У ! пихи І польза Уч, Н ' - 0. т пн 10 А штеенн- - - - !Shi en 1 | and khch11 gpara-0-SNI, 1 and t paga-E, 1: zazrgEsh zav,hi Im and Z | with. write PI shchi s HUITI gpapz-p-sni, Sr " llva-Bg, V 135.45 Town i: sht. h -- sh- -- sho. . - -- ,» | hih plrl-yesn, M and neck 1 pair , U ! pride and benefit Uch, H ' - 0. t pn 10 A shteenn- - - - !

ХУ пада-2-сз | птн -н | папак, Е ще БИЧ и УМ аа ПИ ід Пе ки - й Ж - ш- -І шов М | чзра-Е, т ! пата-в У азз, мА ХНН -Ш-- -.6.5656 1 БЮД. -. (о) | ЖІЇІ пуття я | порив, : Ї глара-ю, Кк ил Гл Мале НЯ НКЯТАИ 1 і ххії перл-т, ЕЕ стерти ян опале, ГІ зач о пі, 1? ап -І 20 | Жкі" папитіесі, 6 ннтул в -Нн плпл-єу ЛІ чат, ва : пт, й НІ -ч С | полоси | тет | вті я яяя хкмІ пере-О-сЯх В пи и гпарх-7) В ОО, 02 єс, 2Я св : чЕУТІ : пара -0-с., пеня» -к | пр-т, пла, Буг, Ве о Ін- || вин що паша-т, Н парі-, пед, ві | пвс,а інн .ХУ pada-2-sz | Fri - Mon | papak, E even BYCH and UM aa PI id Pe ky - and Zh - sh- -I seam M | chzra-E, t! pata-v U azz, mA ХНН -Ш-- -.6.5656 1 BYUD. -. (about) | Life path I | rush, : Yi glara-yu, Kk il Gl Male NYA NKYATAI 1 and khhii perl-t, EE erase yan opale, GI zach o pi, 1? Ap -I 20 | Zhki" papytiesi, 6 nntul v -Nn plpl-eu LI chat, va : pt, y NI -h S | stripes | tet | vti i yayaya hkmI pere-O-sYah V pi i gparh-7) V OO, 02 es . .

Ф) іме) 60 б5 ан пан ик нини ш--шр І нн -Ф) име) 60 b5 an pan ik now sh--shr I nn -

І КК шли, т гарт, її глра-к. Н падках час, ИН ня пиши пиши Ав ООН НО ання ПИ ви : І : ! бохк: рою я паца, План Р, М 121: | г ще МП на ле с - б 0111. ----- 3 0 виш. і | дор І. лпЕ,13 и-And KK went, t hart, her glra-k. By chance, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, write, read, write bohk: royu ya patsa, Plan R, M 121: | g still MP on le s - b 0111. ----- 3 0 height. and | dor I. lpE,13 i-

Ї ут Ї парл-с-сяь я | Мк и ретя лую я | бно й І І |: до : лілапииг.к т ЗВУКУ ча ЖВХ-ИУИЗ н- т -- --- - р шт нн тт нт г вл, ів - кЖКкІТ гії пе й Ї -чазра-в, 1 лора-к, й ит, І Згги пич я ща ї- ' | | тт нійазл м. М й т БИ Ї в ним роовапик рт:Yi ut Yi parl-s-sya i | Mk and retya luyu I | бно и И И |: до : lilapiig.k t SOUND cha ЖВХ-ИUIZ n- t -- --- - r sht nn tt nt g vl, iv - kZHKkIT giii pe y Y -chazra-v, 1 lora-k , and it, And Zggy pych I shcha eat- ' | | tt niyazl m. M y t BI Y in it roovapik rt:

ХХ, ща 1 шк "й". ллоа-Е, | лара-Є, Я Зіт,ст митіганик .ХХ, Щча 1 shk "y". lloa-E, | lara-E, I Zit, st flasher.

Її. "мли: ННІHer. "mly: NNI

Запропоновані відповідно до винаходу сполуки формули (І) тестували на їх активність за допомогою 75 нижчеописаного методу:The compounds of formula (I) proposed according to the invention were tested for their activity using the method described below:

Вплив на абсорбцію холестерину я виділення ЗН-таурохолевої кислоти на основі фекального виділення миші, щура або хом'якаThe effect on cholesterol absorption and the excretion of 3H-taurocholic acid based on the fecal excretion of a mouse, rat or hamster

Мишей (ММК), щурів лінії МУіївіаг або золотистих сірійських хом'яків (у групах з п-4-6) містять на стандартній дієті (альтромін; нанесення на губу) у респіраційних камерах. В другій половині дня перед введенням радіоактивного індикатора ( "С-холестерин) тварин залишають натще та адаптують до колосникової решітки.Mice (MMK), MUiiviag rats, or golden Syrian hamsters (in groups of p-4-6) are maintained on a standard diet (Altromine; applied to the lip) in respiratory chambers. In the afternoon, before the introduction of the radioactive indicator ("C-cholesterol"), the animals are left fasting and adapted to the grill grate.

Додатково тварин за 24 години до перорального введення пробного сніданку ( ""С-холестерин уAdditionally, animals 24 hours before the oral administration of the test breakfast ("C-cholesterol in

ІпігаїрідФ20, Рнагтасіа-Оріопп) підшкірно мітять за допомогою ЗН-ТСА (таурохолева кислота) (наприклад, від сч 1мКі/миша до 5мКі/щур).IpigairidF20, Rnagtasia-Oriopp) are subcutaneously labeled with ZN-TSA (taurocholic acid) (for example, from 1 mCi/mouse to 5 mCi/rat).

Тест на абсорбцію холестерину; 0,25мл/миша Іпігаірійф920О (Ріаптасіа-Оріойп) (потенціал дії з (о) 0,25мКі ""С-холестерину в 0,1мг холестерину) вводять перорально за допомогою шлункового зонда.Cholesterol absorption test; 0.25ml/mouse Ipigairif920O (Riaptasia-Orioip) (action potential with (o) 0.25mCi ""C-cholesterol in 0.1mg cholesterol) is administered orally by gastric tube.

Речовини, що тестується, вводять роздільно в 0,590 метилцелюлозу (Зідта)/59ю солутол (ВАББЕ,The substances to be tested are introduced separately into 0.590 methylcellulose (Zidta)/59% solutol (VABBE,

Людвігсхафен) або в придатному ексципієнті. їч-Ludwigshafen) or in a suitable excipient. what-

Об'єм тестованої речовини, що вводиться, складає О,5мл на мишу. Речовину, що тестується, вводять безпосередньо перед пробним сніданком (Іпігайрій з оміченим "С-холестерином) (тест на абсорбцію - холестерину). юThe volume of the tested substance injected is 0.5 ml per mouse. The substance being tested is administered immediately before the test breakfast (Ipigyrius labeled with "C-cholesterol") (cholesterol absorption test).

Фекалії збирають протягом 24 годин: видалення з фекаліями ""С-холестерину і ЗН-таурохолевої кислоти (ТСА) визначають через 24 години. соFeces are collected within 24 hours: the removal of "C-cholesterol and 3H-taurocholic acid (TCA)" from the feces is determined after 24 hours. co

Печінки витягають, гомогенізують і аліквоти спалюють у Охітайеп (модель 307, фірма РаскКага) для - визначення поглинено/ї/резорбованої кількості ""С-холестерину.The livers are extracted, homogenized and aliquots are burned in an Ohitayep (model 307, RuskKaga company) for - determination of the absorbed/absorbed amount of "C-cholesterol".

Зразки фекалій:Fecal samples:

Визначають загальну масу, доливають водою до визначеного об'єму, потім гомогенізують, аліквоту « висушують і спалюють у Охітаї (модель 307, фірма Раскага, для спалювання радіоактивно мічених зразків): кількість радіоактивних ЗН-НЬО і СО. точно перераховують на кількість, що виділилася, ЗН-таурохолевої т с кислоти, відповідно, 14б-холестерину (двійково-ізотопний метод). Значення ЕО»2оо (доза, що викликає 200965-ішйи "» ефект) інтерполюють як дозу з кривої доза-дія як такі дози, що подвоюють виділення ТСА або холестерину, " стосовно одночасно обробленої контрольної групи.The total mass is determined, water is added to the specified volume, then homogenized, an aliquot is dried and burned in Okhitaya (model 307, Raskaga company, for burning radioactively labeled samples): the amount of radioactive ZN-NNO and CO. accurately calculate the amount of 3H-taurocholic ts acid released, respectively, 14b-cholesterol (binary isotope method). The value of EO»2oo (the dose that causes the 200965-ish "» effect) is interpolated as a dose from the dose-response curve as such doses that double the release of TCA or cholesterol ", relative to the simultaneously treated control group.

Зразки печінки: 35 п ількість. МС- інці ві ї З ЕО - оглинену кількість холестерину в печінці відносять до введеної дози. Значення 5о (доза, що викликає 50956-ний ефект) інтерполюють із кривої доза-дія як таку дозу, що знижує наполовину (50965) (ее) поглинання 14С-холестерину печінкою, стосовно контрольної групи. сл Наступні значення ЕО 50 підтверджують активність запропонованих відповідно до винаходу сполук формули (): -і ч Приклад, Мо ЕОво (печінка) (мг/миша " ! 1,0Liver samples: 35 p. MC-inci vi i Z EO - the total amount of cholesterol in the liver is attributed to the administered dose. The value of 5o (the dose causing the 50956th effect) is interpolated from the dose-response curve as the dose that reduces by half (50965) (ee) the uptake of 14C-cholesterol by the liver, relative to the control group. sl The following EO 50 values confirm the activity of the compounds of formula () proposed according to the invention: -i h Example, Mo EOvo (liver) (mg/mouse " ! 1.0

І »01And »01

ІМ 0,3IM 0.3

УП 0,3 (Ф) ІХ «1,0 ка Хх «1,0UP 0.3 (F) IX "1.0 ka Xx "1.0

ХІЇ «1,0HII "1.0

ХУ 0,005 60 "ХУ 0.005 60 "

ХХІ 0XXI 0

ХХІЇ 0XXIII 0

ХХ 0,3XX 0.3

ХХМ 0,3 б5 й й йХХМ 0.3 b5 y y y

З таблиці можна бачити, що сполуки формули (І) мають дуже гарну дію, що знижує рівень холестерину.It can be seen from the table that the compounds of formula (I) have a very good cholesterol-lowering effect.

Резорбованість сполук формули (І) випробували на Сасо-клітинній моделі (А.К. НіЇдеге і ін., Сасо-2 сеї топоїіауегз аз а тоадеї! ог агид (гапзрогі асговв Пе іпіезііпа! тисоза, Рпагт. Кез., 7, 902 (1990)).The resorption of compounds of formula (I) was tested on the Saso-cell model (A.K. Niyidege et al., Saso-2 sei topoiiauegz az a toadei! og agid (gapzrogi asgovv Pe ipieziipa! tisosa, Rpagt. Kez., 7, 902 ( 1990)).

З даних вимірювань можна бачити, що запропоновані відповідно до винаходу сполуки формули (1), У порівнянні з описаними в рівні техніки сполуками (порівняльна структура), мають чітко більш незначну резорбцію:From the measurement data, it can be seen that the compounds of formula (1) proposed in accordance with the invention, in comparison with the compounds described in the prior art (comparative structure), have clearly less resorption:

Claims (1)

Формула винаходуThe formula of the invention 1. Сполуки формули (1): ОН й кб | - | й 2 шт ко ше ні н с де КТ, К2, КЗ, К4, К5, Кб, незалежно один від одного, означають (Со-Сзо)-алкілен-(| АС), причому п може (о) означати 1-5 і один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -5(О),-, де п - 0-2, -0-, -с0-0), -С-53), -СНАСН-, -0-0-, -М(С.-Св)-алкіл)-, -М-(феніл)-, -М(С4-Св)-алкілфеніл)-, -ЩСО-(СН»)4.10о-СООН)- або -МН-; М зо Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, МО», Мз, СМ, СООН, СОФ(С.-Св)-алкіл, СОМН», СОМН(С.-Св)-алкіл, СОМ((С.4-Св)-алкіл|», (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О-(С4-Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або - всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; ю С(АМНуМН.), РОзЗНо, БОЗН, 5ОО-МНо, ЗО2МН(С.4-Св)-алкіл, 5О2МІ((С4-Св)-алкіл!», З5-( С.-Св)-алкіл, З-(СНо)п-феніл, ЗО-(С4-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)д-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, 5О2-(СНо)и-феніл, причому п може со Зз5 означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою Р, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», ч- СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»; МН», МН-(С.4-Св)-алкіл, М-(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)-феніл, причому п може означати 0-6 і фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ,», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН», МН-(С4-Св)-алкілу, М-(С4-Св)-алкіл)», О2-СН», СсОоОоНн, «1. Compounds of formula (1): OH and kb | - | and 2 pcs koshe ni ns where KT, K2, KZ, K4, K5, Kb, independently of each other, mean (Co-Czo)-alkylene-(| AC), and n can (o) mean 1-5 and one or more carbon atoms of the alkylene residue can be replaced by -5(O),-, where n - 0-2, -0-, -с0-0), -С-53), -СНАСН-, -0- 0-, -M(C.-Cv)-alkyl)-, -M-(phenyl)-, -M(C4-Cv)-alkylphenyl)-, -ShCO-(CH»)4.10o-COOH)- or -MN-; M zo H, E, SI, Vg, I, SEz, MO», Mz, SM, COOH, SOF(C.-Cv)-alkyl, SOMN», SOMN(C.-Cv)-alkyl, COM((C .4-Cv)-alkyl», (C4-Cv)-alkyl, (Co-Cv)-alkenyl, (Co-Cv)-alkynyl, O-(C4-Cv)-alkyl, and in the alkyl residues one, several or - all hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms; ю С(АМНуМН.), РозЗНо, БОЗН, 5ОО-МНо, ЗО2МН(С.4-Св)-alkyl, 5О2МИ((С4-Св)-alkyl!", 35-(C.-Cv)-alkyl, 3-(CHNo)p-phenyl, ZO-(C4-Cv)-alkyl, ZO-(CHNo)d-phenyl, ZO2-(C4-Cv)-alkyl, 5O2 -(СНо)ы-phenyl, and n can be 0-6 with З35 and the phenyl residue can be up to twice substituted with Р, СИ, Вг, ОН, СЕз, MO», ч- СМ, ОСЕ», О- (C4-Cv)-alkyl, (C4-Cv)-alkyl, MH"; MH", MH-(C.4-Cv)-alkyl, M-(C.4-Cv)-alkyl)", MH- (С.4-С7)-acyl, phenyl, O-(СНо)-phenyl, and n can mean 0-6 and the phenyl ring can be up to three times substituted with РЕ, СИ, Бг, И, ОН, СЕз, MO», SM, OSE,», O-(C4-Cv)-alkyl, (C4-Cv)-alkyl, MH», MH-(C4-Cv)-alkyl, M-(C4-Cv)-alkyl) », О2-СН», СсОоОоНн, « 40. С00-С4-Св)-алкілу, СОМН»; шщ с (ГАС) означає -«СН2)4.10-ЗОЗН, -«СН2)о10о-Р(ОХОН)», (Снао)о10о-О-Р(ОХОН) », -«ЯСНо)оло-СООН і п може . означати 1-5; а причому завжди щонайменше один із залишків К1-Кб повинен означати (Со-Сзо)-алкілен-«АсС),, причому п - 1-5 і один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -5(О)4, де п - 0-2, 450 7О-, --6-0)., --(С-5)-, -сн-сн.-, -б-с., М(С4-Св)-алкіл)-, М(феніл)-, -М(С.-Св)-алкілфеніл)-, -І -ЩСО-(СН»)4.10о-СООН)- або -МН-; а також їх фармацевтично прийнятні солі; со причому виключаються сполука с 2-4Ц4-(4-71-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-оксоазетидин-2-ілуфенокси)-бутил|метиламіно)- етансульфокислота, а також такі сполуки, у яких залишки К1-Кб означають -О-(СН 5)440-СООН, (С4-Св)-алкілен-СООН або -СООН. "І 2. Сполуки формули (І) за п.1, які відрізняються тим, Що в них: К2, К4, К5, Кб, незалежно один від одного, означають Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, МО», Мз3, СМ, СООН, СОО(С.-Св)-алкіл, СОМНо, СОМНн(С--Св)-алкіл, СОМК((С.--Св)-алкіл|», (С.4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О(С.4-Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути о замінені атомами фтору; С(-МНХУМН»), РОзНо, ЗОЗН, 5О2-МНо, ЗОоМН(С4-Св)-алкіл,ї ЗО2М((С4-Св)-алкіл|», З-(С4-Св)-алкіл, З-(СНо)н-феніл, О-(С.-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, 5025-(СНо)п-феніл, ко причому п може означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою ЕН, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»; 60 МН», МН-(С.4-Св)-алкіл, М-(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)-феніл, причому п може означати 0-6 і фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН», МН-(С.4-Св)-алкілу, М(С4-Св)-алкіл) о, О2-СН», СсОоОоНн, СОО-(С.4-Св)-алкілу, СОМН»; КІ, КЗ, незалежно один від одного, означають (Со-Сзо)-алкілен-«| Ас) і причому один або декілька атомів 65 Вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -О-, -(С-0)-, - (СН»у)- або -МН-; Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, МО», Мз, СМ, СООН, СОФ(С.-Св)-алкіл, СОМН», СОМН(С.-Св)-алкіл, СОМ((С.4-Св)-алкіл|»,40. С00-С4-Св)-alkyl, SOMN"; shsh c (GAS) means -"CH2)4.10-ZOZN, -"CH2)o10o-P(OHON)", (Snao)o10o-O-P(OHON)", -"YASNo)olo-COOH and n can . mean 1-5; and always at least one of the K1-Kb residues must mean (Co-Czo)-alkylene-"AcC), and n - 1-5 and one or more carbon atoms of the alkylene residue can be replaced by -5(O)4, where n - 0-2, 450 7O-, --6-0)., --(C-5)-, -sn-sn.-, -b-s., M(C4-Cv)-alkyl) -, M(phenyl)-, -M(C.-Cv)-alkylphenyl)-, -I -ЩСО-(СН»)4.10о-СООН)- or -МН-; as well as their pharmaceutically acceptable salts; and the compound with 2-4C4-(4-71-(4-fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-oxoazetidin-2-ylphenoxy)-butyl|methylamino)-ethanesulfonic acid is excluded , as well as such compounds in which the K1-Kb residues mean -O-(CH5)440-СООН, (С4-Св)-alkylene-СООН or -СООН. "And 2. Compounds of formula (I) according to claim 1, which differ in that: K2, K4, K5, Kb, independently of each other, mean H, E, SI, Vg, I, SEz, MO". Mz3, CM, COOH, COO(C.-Cv)-alkyl, SOMNo, SOMNn(C--Cv)-alkyl, COMK((C.--Cv)-alkyl|», (C.4-Cv)- alkyl, (Co-Cv)-alkenyl, (Co-Cv)-alkynyl, O(C.4-Cv)-alkyl, and in the alkyl residues one, several or all hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms; C(- МНХУМН»), РОзНо, ЗОЗН, 5О2-МНо, ЗОоМН(С4-Св)-alkyl, and ЗО2М((С4-Св)-alkyl|», З-(С4-Св)-alkyl, З-(СНо)n -phenyl, O-(C.-Cv)-alkyl, ZO-(CHo)-phenyl, ZO2-(C.sub.4-Cv)-alkyl, 5025-(CHo)p-phenyl, where n can mean 0-6 and the phenyl residue can be up to twice substituted with EN, SI, Vg, OH, SEz, MO", CM, OSE", O-(C4-Cv)-alkyl, (C4-Cv)-alkyl, MH"; 60 MH», MH-(C.4-Cv)-alkyl, M-(C.4-Cv)-alkyl)», MH-(C.4-C7)-acyl, phenyl, O-(CHo)-phenyl , and n can mean 0-6 and the phenyl ring can be up to three times substituted with PE, SI, Bg, I, OH, CEz, MO», CM, OSE», O-(C4-Cv)-alkyl, ( WITH 4-Cv)-alkyl, MH", MH-(C.4-Cv)-alkyl, M(C4-Cv)-alkyl) o, O2-CH", CsOoOoHn, COO-(C.4-Cv)- alkyl, SOMN"; KI, KZ, independently of each other, mean (Co-Czo)-alkylene-«| Ac) and one or more atoms of the 65th carbon of the alkylene residue can be replaced by -O-, -(C-O)-, -(CH»u)- or -MH-; H, E, SI, Vg, I, SEz, MO", Mz, SM, COOH, SOF(C.-Cv)-alkyl, SOMN", SOMN(C.-Cv)-alkyl, COM((P.4 -S)-alkyl|», (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О-(С4-Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; С(АМНуМН.), РОзЗНо, ЗОЗН, 5О2-МНо, 5О»МН(С.1-Св)-алкіл, 5О»М((С4-Св)-алкіл!», З-(С4-Св)-алкіл, З-(СНо)п-феніл, ЗО-(С4-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)д-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, 5О2-(СНо)и-феніл, причому п може означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою Р, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»; МН», МН-(С4-Св)-алкіл, М(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)д-феніл, причому п може означати 0-6 і фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ,»,(C4-Cv)-alkyl, (Co-Cv)-alkenyl, (Co-Cv)-alkynyl, O-(C4-Cv)-alkyl, and in the alkyl residues one, several or all hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms ; С(АМНуМН.), РозЗНо, ЗОЗН, 5О2-МНо, 5О»МН(С.1-Св)-alkyl, 5О»М((С4-Св)-alkyl», С-(С4-Св)-alkyl . can mean 0-6 and the phenyl residue can be up to twice substituted with P, SI, Vg, OH, CEz, MO», CM, OSE», O-(C4-Cv)-alkyl, (C4-Cv)- alkyl, MH"; MH", MH-(C4-Cv)-alkyl, M(C.4-Cv)-alkyl)", MH-(C.4-C7)-acyl, phenyl, O-(CHo) d-phenyl, and n can mean 0-6 and the phenyl ring can be up to three times substituted with РЕ, СИ, Вг, И, ОН, СЕз, MO», СМ, ОСЕ,» 7/0. 9-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН», МН-(С.4-Св)-алкілу, М(С4-Св)-алкіл) о, О2-СН», СсОоОоНн, СОО-(С.4-Св)-алкілу, СОМН»; (АС) означає «СН2)4-10-ЗОЗН, ««СНа)о-ло-Р(ОХОН)», (СН2)о-10-О-Р(ОХОН) 2, «(«СНо)оло-СООН; причому завжди щонайменше один із залишків КІ! або КЗ повинен означати (Со-Сзо)-алкілен-(І| А) і причому один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -О-, -"С-0)-, -Щ(СНз)- або -МН-; а також їх фармацевтично прийнятні солі; причому виключаються сполука 2-4Ц4-(4-71-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-4-оксоазетидин-2-іл)уфенокси)-бутил|метиламіно)е тансульфокислота, а також такі сполуки, у яких залишки К1-Кб означають -0О-(СН 5)440-СООН,7/0. 9-(C4-Cv)-alkyl, (C4-Cv)-alkyl, MH», MH-(C.4-Cv)-alkyl, M(C4-Cv)-alkyl) o, O2-CH», СсОоОоНн , COO-(C.4-Cv)-alkyl, SOMN"; (АС) means "СН2)4-10-ЗОЗН, "СНа)о-ло-Р(ОХОН)", (СН2)о-10-О-Р(ОХОН) 2, "(СНо)оло-СООН ; and always at least one of the remains of CI! or KZ should mean (Co-Czo)-alkylene-(I| A) and one or more carbon atoms of the alkylene residue can be replaced by -O-, -"C-O)-, -Щ(CH3)- or - MH-, as well as their pharmaceutically acceptable salts, and the compound 2-4C4-(4-71-(4-fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)|-4-oxoazetidine-2- yl)uphenoxy)-butyl|methylamino)e tansulfonic acid, as well as such compounds in which K1-Kb residues mean -O-(CH5)440-COOH, 20. (С41-Св)-алкілен-СООН або -СООН.20. (C41-Cv)-alkylene-COOH or -COOH. 3. Сполуки формули (І) за п.1 або 2, які відрізняються тим, що в них: К2, К4, К5, Кб, незалежно один від одного, означають Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, МО», Мз3, СМ, СООН, СОО(С.-Св)-алкіл, СОМНо, СОМНн(С--Св)-алкіл, СОМК((С.--Св)-алкіл|», (С.4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О-(С4-Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути сч ов Замінені атомами фтору; С(-МНХУМН»2), РОзНо, ЗОзЗН, 5О2-МНо, ЗО2МН(С.4-Св)-алкіл,, 5О2М(С4-Св)-алкіл|», З-(С4-Св)-алкіл, З-(СНо)н-феніл, О-(С.-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, 5025-(СНо)п-феніл, і) причому п може означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою ЕН, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»; МН», МН-(Су-Св)-алкіл, М-(С-Св)-алкіл)», МН-(С1-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)п-феніл, причому п може означати М зо 0-6 і фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН», МН-(С4-Св)-алкілу, М((С4-Св)-алкіл)», О-СН»з, СсОоОоНн, - СОО-(С.4-Св)-алкілу, СОМН»; ю КІ, КЗ, незалежно один від одного, означають -(СНо)о4-7-УМ(Со-Сов)-алкілен-у" -М/-(| АС), де один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -О-; со Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, МО», Мз, СМ, СООН, СОФ(С.-Св)-алкіл, СОМН», СОМН(С.-Св)-алкіл, СОМ((С.4-Св)-алкіл|», ча (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О-(С4-Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; С(АМНуМН.), РОзЗНо, ЗОЗН, 5ОО-МНо, 5ООМН-(С1-Св)-алкіл, 5О2МК((С1-Св)-алкіл!», З-(С4-Св)-алкіл, З-(СНо)п-феніл, ЗО-(С4-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)д-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, 5О2-(СНо)и-феніл, причому п може « означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою Р, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», з с СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»; . МН», МН-(С4-Св)-алкіл, М(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)д-феніл, причому п може означати и? 0-6 і фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН», МН-(С4-Св)-алкілу, М((С4-Св)-алкіл)», О-СН»з, СсОоОоНн, СбОО-(С1-Св)-алкілу, СОМН»; -І М, М, м, Ми, незалежно один від одного, означають МН, МОН», С-0О, О, зв'язок або 5(О), де п - 0-2; або У-МУ або У-М/, в кожному випадку взяті разом, означають зв'язок; со (АС) означає «СН2)4-10-ЗОЗН, ««СНа)о-ло-Р(ОХОН)», (СН2)о-10-О-Р(ОХОН) 2, «(«СНо)оло-СООН; с причому завжди щонайменше один із залишків К1 або З повинен означати 5о 0 ТСН2)о1- УМ (Со-Сов)-алкілен-у-М-(І АС), де один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть - бути замінені на -О-; "М а також їх фармацевтично прийнятні солі; причому виключаються сполука 2-4Ц4-(4-71-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-оксоазетидин-2-ілуфенокси)-бутил|метиламіно)- дв етансульфокислота, а також такі сполуки, у яких залишки К1-К6 означають -О-4СН 2)1л0о-СООН, (С4-Св)-алкілен-СООН або -СООН. Ф) 4. Сполуки формули (І) за одним або декількома із пп.1-3, які відрізняються тим, що в них: ка (ГАС) означає залишок карбонової кислоти або залишок сульфокислоти, а також їх фармацевтично прийнятні солі. 60 5. Лікарський засіб, який містить одну або декілька сполук за одним або декількома із пп.1-4.3. Compounds of formula (I) according to claim 1 or 2, which differ in that: K2, K4, K5, Kb, independently of each other, mean H, E, SI, Vg, I, SEz, MO". Mz3, CM, COOH, COO(C.-Cv)-alkyl, SOMNo, SOMNn(C--Cv)-alkyl, COMK((C.--Cv)-alkyl|», (C.4-Cv)- alkyl, (Co-Cv)-alkenyl, (Co-Cv)-alkynyl, O-(C4-Cv)-alkyl, and in the alkyl residues one, several or all hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms; C(- МНХУМН»2), РОзНо, ЗОзЗН, 5О2-МНо, ЗО2МН(С.4-Св)-alkyl,, 5О2М(С4-Св)-alkyl|», С-(С4-Св)-alkyl, С-(СНо )n-phenyl, O-(C.-Cv)-alkyl, ZO-(CNo)-phenyl, ZO2-(C4-Cv)-alkyl, 5025-(CNo)p-phenyl, and) and n can mean 0 -6 and the phenyl residue can be up to twice substituted with EN, SI, Vg, OH, CEz, MO», CM, OSE», O-(C4-Cv)-alkyl, (C4-Cv)-alkyl, MH "; MH», MH-(Cu-Cv)-alkyl, M-(C-Cv)-alkyl)», MH-(C1-C7)-acyl, phenyl, O-(CHNo)p-phenyl, and p can mean M zo 0-6 and the phenyl ring can be up to three times substituted with PE, SI, Vg, I, OH, SEz, MO», CM, OSE», O-(C4-Cv)-alkyl, (C4-Cv) )-alkyl, MH", MH-(C4-Cv)-alkyl, M((C4-Cv)-alkyl)", O-CH»z, CsOoOoHn, - COO-(C.4-Cv)-alkyl, SOMN"; ю КИ, КЗ, independently of each other, mean -(СНо)о4-7-УМ(Со-Сов)-alkylene-у" -М/-(| АС), where one or several carbon atoms of the alkylene residue can be replaced on -O-; co H, E, SI, Vg, I, SEz, MO", Mz, SM, COOH, SOF(C.-Cv)-alkyl, SOMN", SOMN(C.-Cv)-alkyl, СОМ((C.4-Cv)-alkyl|», or (C4-Cv)-alkyl, (Co-Cv)-alkenyl, (Co-Cv)-alkynyl, O-(C4-Cv)-alkyl, and in alkyl residues, one, several or all hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms; С(АМНуМН.), РозЗНо, ЗОЗН, 5OO-МНо, 5ООМН-(С1-Св)-alkyl, 5О2МК((С1-Св)-alkyl! », C-(C4-Cv)-alkyl, C-(CNo)p-phenyl, ZO-(C4-Cv)-alkyl, ZO-(CNo)d-phenyl, ZO2-(C4-Cv)-alkyl, 5О2-(СНо)ы-phenyl, and n can "mean 0-6 and the phenyl residue can be up to twice substituted with Р, СИ, Вг, ОН, СЕз, MO", with с СМ, ОСЕ", О- (C4-Cv)-alkyl, (C4-Cv)-alkyl, MH"; . MH", MH-(C4-Cv)-alkyl, M(C.4-Cv)-alkyl)", MH-(C .4-C7)-acyl, phenyl, O-(CHNo)d-phenyl, and n can be 0-6 and the phenyl ring can be up to three times substituted by RE, SI, Vg, I, OH, SEz, MO», SM, OSE», O-(C4-Cv)-alkyl, (C4-Cv)-alkyl, MH», MN-(C4-Cv)-alkyl . - And M, M, m, My, independently of each other, mean МН, МОН», С-0О, О, bond or 5(О), where n is 0-2; or U-MU or U-M/, in each case taken together, mean connection; со (АС) means "СН2)4-10-ЗОЗН, "СНа)о-ло-Р(ОХОН)", (СН2)о-10-О-Р(ОХОН) 2, "(СНо)olo- UNO; c and always at least one of the residues K1 or Z must mean 5o 0 TCH2)o1- UM (Co-Cov)-alkylene-y-M-(I AC), where one or more carbon atoms of the alkylene residue can - be replaced by - AT-; "M and also their pharmaceutically acceptable salts; the compound 2-4C4-(4-71-(4-fluorophenyl)-3-I3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-oxoazetidin-2-ylphenoxy) is excluded -butyl|methylamino)-diethanesulfonic acid, as well as such compounds in which the K1-K6 residues mean -O-4CH 2)1l0o-COOH, (C4-Cv)-alkylene-COOH or -COOH. F) 4. Compounds of the formula (I) according to one or more of claims 1-3, which differ in that in them: ka (GAS) means a carboxylic acid residue or a sulfonic acid residue, as well as their pharmaceutically acceptable salts. 60 5. A medicinal product that contains one or several compounds according to one or more of claims 1-4. 6. Лікарський засіб за п. 5, який відрізняється тим, що додатково містить щонайменше одну іншу біологічно активну речовину.6. Medicinal product according to claim 5, which is characterized by the fact that it additionally contains at least one other biologically active substance. 7. Лікарський засіб за п. 6, який відрізняється тим, що як іншу біологічно активну речовину він містить одну або декілька сполук, що нормалізують ліпідний обмін. 65 8. Лікарський засіб за п. 6 або 7, який відрізняється тим, що як іншу біологічно активну речовину він містить один або декілька антидіабетичних засобів, гіпоглікемічних біологічно активних речовин, інгібіторів7. Medicinal product according to claim 6, which is characterized by the fact that, as another biologically active substance, it contains one or more compounds that normalize lipid metabolism. 65 8. Medicinal product according to claim 6 or 7, which differs in that as another biologically active substance it contains one or more antidiabetic agents, hypoglycemic biologically active substances, inhibitors НМОСоОА-редуктази, інгібіторів резорбції холестерину, агоністів РРАК-гамма, агоністів РРАК-альфа, агоністів РРАК-альфа/РРАК-гамма, фібратів, інгібіторів МТР, інгібіторів резорбції жовчної кислоти, інгібіторів СЕТР, полімерних адсорберів жовчної кислоти, активаторів рецептора 101, інгібіторів АСАТ, антиоксидантів, інгібіторів ліпопротеїнліпази, інгібіторів АТФ-цитратліази, інгібіторів скваленсинтетази, антагоністів ліпопротеїнуда), інгібіторів ліпази, інсулінів, сульфонілсечовин, бігуанідів, меглітинідів, тіазолідиндіонів, інгібіторів х-глюкозидази, біологічно активних речовин, що впливають на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин, агоністів САКТ, агоністів МРУ, агоністів МС4, агоністів орексину, агоністів НЗ, агоністів ТМЕ, агоністів СКЕ, антагоністів СКЕ ВР, агоністів урокортину, агоністів ДЗ, агоністів М5Н (меланоцитстимулючий 70 гормон), агоністів ССК, інгібіторів повторного поглинання серотоніну, змішаних серотонін- і норадренергічних сполук, агоністів 5НТ, агоністів бомбезину, антагоністів галаніну, гормонів росту, сполук, що вивільняють гормон росту, агоністів ТК-Н, 2- або З-модуляторів розриву протеїнового зв'язку, агоністів лептину, агоністів БА (бромокриптин, допрексин), інгібіторів ліпази/амілази, модуляторів РРАК, модуляторів КХК або агоністів ТА-Д або амфетамінів.NMOCoOA-reductase, cholesterol resorption inhibitors, PPRA-gamma agonists, PPRA-alpha agonists, PPRA-alpha/PPRA-gamma agonists, fibrates, MTP inhibitors, bile acid resorption inhibitors, CETP inhibitors, polymer bile acid adsorbers, receptor 101 activators, inhibitors ASAT, antioxidants, lipoprotein lipase inhibitors, ATP-citratelyase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, lipoprotein antagonists), lipase inhibitors, insulins, sulfonylureas, biguanides, meglitinides, thiazolidinediones, x-glucosidase inhibitors, biologically active substances affecting the ATP-dependent potassium beta channel - cells, SAK agonists, MRU agonists, MC4 agonists, orexin agonists, NZ agonists, TME agonists, SKE agonists, SKE VR antagonists, urocortin agonists, DZ agonists, M5N agonists (melanocyte-stimulating hormone 70), SSK agonists, serotonin reuptake inhibitors, mixed serotonin and noradrenergic compounds, 5HT agonists, bombesin agonists, and galanin antagonists, growth hormones, growth hormone-releasing compounds, TK-H agonists, 2- or 3-modulators of protein bond cleavage, leptin agonists, BA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase/amylase inhibitors, PPRA modulators, modulators CHCs or TA-D agonists or amphetamines. 9. Сполуки за одним або декількома із пп.1-4 для застосування як лікарського засобу для лікування порушень ліпідного обміну.9. Compounds according to one or more of claims 1-4 for use as a medicinal product for the treatment of disorders of lipid metabolism. 10. Застосування сполук за одним або декількома із пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування порушень ліпідного обміну.10. Use of compounds according to one or more of claims 1-4 for obtaining a medicinal product for the treatment of disorders of lipid metabolism. 11. Застосування за п. 10 для одержання лікарського засобу для лікування гіперліпідемії.11. Application according to claim 10 for obtaining a medicinal product for the treatment of hyperlipidemia. 12. Застосування за п. 10 для одержання лікарського засобу для зниження рівня холестерину в сироватці.12. Application according to claim 10 for obtaining a medicinal product for lowering the level of cholesterol in the serum. 13. Застосування за п. 10 для одержання лікарського засобу для лікування артеріосклеротичних явищ.13. Application according to claim 10 for obtaining a medicinal product for the treatment of arteriosclerotic phenomena. 14. Застосування за п. 10 для одержання лікарського засобу для лікування резистентності до інсуліну. с щі 6) ча ча ІФ) (ее) і - -14. Application according to claim 10 for obtaining a medicinal product for the treatment of insulin resistance. s schi 6) cha cha IF) (ee) and - - с . и? -І (ее) 1 -І що іме) 60 б5with . and? -And (ee) 1 -And what has) 60 b5
UAA200500488A 2002-06-19 2003-04-06 Diphenylazetidinons with substituted acid groups, method for production thereof, drugs containing and use thereof UA78577C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10227508A DE10227508A1 (en) 2002-06-19 2002-06-19 Acid group-substituted diphenylazetidinones, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
PCT/EP2003/005816 WO2004000805A1 (en) 2002-06-19 2003-06-04 Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78577C2 true UA78577C2 (en) 2007-04-10

Family

ID=29719283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200500488A UA78577C2 (en) 2002-06-19 2003-04-06 Diphenylazetidinons with substituted acid groups, method for production thereof, drugs containing and use thereof

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1517891B1 (en)
JP (1) JP2005533073A (en)
KR (1) KR20050008835A (en)
CN (1) CN100467448C (en)
AR (1) AR039690A1 (en)
AU (1) AU2003238210B2 (en)
BR (1) BR0311896A (en)
CA (1) CA2490112A1 (en)
DE (1) DE10227508A1 (en)
EC (1) ECSP045497A (en)
HK (1) HK1079511A1 (en)
HN (1) HN2003000185A (en)
HR (1) HRPK20041201B3 (en)
IL (1) IL165789A0 (en)
MA (1) MA27206A1 (en)
MX (1) MXPA04012093A (en)
NO (1) NO20050134L (en)
OA (1) OA12869A (en)
PA (1) PA8576101A1 (en)
PE (1) PE20040564A1 (en)
PL (1) PL372700A1 (en)
RS (1) RS108404A (en)
RU (1) RU2287522C2 (en)
SV (1) SV2004001548A (en)
TN (1) TNSN04250A1 (en)
TW (1) TW200413311A (en)
UA (1) UA78577C2 (en)
UY (1) UY27853A1 (en)
WO (1) WO2004000805A1 (en)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7871998B2 (en) 2003-12-23 2011-01-18 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity
NZ555320A (en) 2004-12-03 2010-11-26 Schering Corp Substituted piperazines as CB1 antagonists
WO2006107936A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Pontificia Universidad Catolica De Chile The use of ezetimibe in the prevention and treatment of cholesterol gallstones
US7635705B2 (en) 2005-06-20 2009-12-22 Schering Corporation Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists
SA06270191B1 (en) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي Novel 2-Azetidinone Derivatives as Cholesterol Absorption Inhibitors for the Treatment of Hyperlipidaemic Conditions
AR060623A1 (en) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab COMPOUNDS DERIVED FROM 2-AZETIDINONE AND A PREPARATION METHOD
AU2007260836B2 (en) * 2006-06-23 2012-11-15 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
DE102007002260A1 (en) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Use of substituted pyranonic acid derivatives for the preparation of medicaments for the treatment of the metabolic syndrome
EP2025674A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituted tetra hydro naphthalines, method for their manufacture and their use as drugs
CN101200443B (en) * 2007-10-17 2011-06-29 中国药科大学 Nitrogen heterocyclic methyl ethyl ketone derivatives, preparation method and medicine combination containing the same
DE102007054497B3 (en) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh New crystalline hydrate form of dodecanedioic acid 4-((2S,3R)-3-((S)-3-(4-fluoro-phenyl)-3-hydroxy-propyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl)-benzylamide ((2S,3R,4R,5R)-pentahydroxy-hexyl)-amide useful e.g. to treat hyperlipidemia
UY31968A (en) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES, THEIR PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, AND THEIR THERAPEUTIC USES
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2403848A1 (en) 2009-03-06 2012-01-11 Lipideon Biotechnology AG Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (en) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 Azetidinone compound and medical applications thereof
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2582709B1 (en) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
WO2012120052A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683699B1 (en) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120053A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
DE10042447A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Vertebrate intestinal protein that absorbs cholesterol and use of this protein to identify inhibitors of intestinal cholesterol transport
DK1345895T3 (en) * 2000-12-21 2007-05-07 Sanofi Aventis Deutschland Hitherto diphenylazetid ions, methods for their preparation, drugs containing these compounds and their use in the treatment of lipid metabolism disorders
CZ20031733A3 (en) * 2000-12-21 2003-09-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diphenylazetidinone derivatives and pharmaceutical preparations in which the derivatives are comprised
IL156552A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005533073A (en) 2005-11-04
NO20050134L (en) 2005-03-18
NO20050134D0 (en) 2005-01-11
HN2003000185A (en) 2005-10-20
HRPK20041201B3 (en) 2006-12-31
RU2287522C2 (en) 2006-11-20
CN1662495A (en) 2005-08-31
RU2005101093A (en) 2005-07-20
SV2004001548A (en) 2004-03-19
ECSP045497A (en) 2005-03-10
CN100467448C (en) 2009-03-11
AR039690A1 (en) 2005-03-09
BR0311896A (en) 2005-04-05
TNSN04250A1 (en) 2007-03-12
AU2003238210B2 (en) 2008-10-23
RS108404A (en) 2007-02-05
WO2004000805A1 (en) 2003-12-31
IL165789A0 (en) 2006-01-15
MXPA04012093A (en) 2005-04-19
TW200413311A (en) 2004-08-01
HK1079511A1 (en) 2006-04-07
HRP20041201A2 (en) 2005-08-31
EP1517891B1 (en) 2013-04-03
PE20040564A1 (en) 2004-10-25
DE10227508A1 (en) 2004-01-08
CA2490112A1 (en) 2003-12-31
PA8576101A1 (en) 2004-02-07
PL372700A1 (en) 2005-07-25
UY27853A1 (en) 2003-12-31
OA12869A (en) 2006-09-15
EP1517891A1 (en) 2005-03-30
AU2003238210A1 (en) 2004-01-06
MA27206A1 (en) 2005-01-03
KR20050008835A (en) 2005-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78577C2 (en) Diphenylazetidinons with substituted acid groups, method for production thereof, drugs containing and use thereof
US6498156B2 (en) Diphenylazetidinone derivatives, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use
AU2002216097B2 (en) Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
RU2315754C2 (en) Cyclic-substituted diphenylazethidinones, their using for preparing medicine agent
RU2315753C2 (en) Cation-substituted diphenylazethidinones, method for their preparing, medicinal agents comprising these compounds and their using
KR20030063462A (en) Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
KR20040003007A (en) Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments
US7388004B2 (en) Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US20040077623A1 (en) Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
RU2286985C2 (en) Novel 1,2-diphenylazeazethidinones, their using in treatment of lipid metabolism disorder, medicinal agent and method for its preparing
RU2282628C2 (en) Derivatives of diphenylazethidinone, pharmaceutical composition based on thereof and method for its preparing
NZ537302A (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
NZ537303A (en) Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
KR20050016583A (en) Ring-substituted diphenyl azetidinones, method for the production thereof, medicaments containing said compounds, and use thereof
ZA200409380B (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compunds and use thereof.