UA77718C2 - Method for identification of enzymes that are expressed in certain tumor tissue - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a method for identification of enzymes that are preferentially expressed in certain tumor tissue as compared with rapidly growing normal cells or tissue, use of said enzymes for the compound design to generate an active anticancer substance selectively in tumor tissue, compounds designed based on said enzymes, their pharmaceutically acceptable salts as well as pharmaceutical composition thereof.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Цей винахід стосується способу ідентифікації ензимів, які експресуються переважно у певній пухлинній 2 тканині порівняно з швидко зростаючими нормальними клітинами або тканиною, застосування згаданих ензимів для побудови сполуки, яка б генерувала активну протиракову речовину селективно у пухлинній тканині, сполук, сконструйованих на основі згаданих ензимів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, а також їхніх фармацевтичних композицій.This invention relates to a method of identifying enzymes that are expressed preferentially in a certain tumor 2 tissue compared to rapidly growing normal cells or tissue, the use of said enzymes to construct a compound that would generate an active anticancer substance selectively in tumor tissue, compounds constructed on the basis of said enzymes, their pharmaceutically acceptable salts, as well as their pharmaceutical compositions.

Однією з найбільш серйозних та найважливіших проблем при застосуванні ліків є побічний ефект. Побічні 70 ефекти ліків здебільшого є наслідком неспецифічної дії ліків: ліки взаємодіють з та впливають не тільки на молекули-мішені ліків, але також й на інші молекули, які відіграють важливу роль у підтримці нормальних фізіологічних процесів. Інша головна причина побічних ефектів є наслідком необмеженого розповсюдження ліків у багатьох тканинах, ліки поглинаються не тільки тканиною, на яку слід впливати, але також й іншою тканиною, на яку для зберігання її нормальні фізіологічні функції не слід впливати. Молекули-мішені більшості протиракових 12 ліків широко експресуються у багатьох тканинах, та вони є неспецифічними для певної тканини. З іншого боку, хвороба звичайно є наслідком неправильної регуляції певних молекул у певній тканині. Отже, для того, щоб уникнути побічних ефектів, необхідно розробити способи, при яких ліки впливали б на певні молекули тільки у певній тканині, які є причиною хвороб, та надати ліки, розроблені для таких способів.One of the most serious and important problems in the use of drugs is the side effect. Adverse 70 effects of drugs are mostly the result of nonspecific drug action: drugs interact with and affect not only drug target molecules, but also other molecules that play an important role in maintaining normal physiological processes. Another major cause of side effects is due to the unrestricted distribution of drugs in many tissues, the drug is absorbed not only by the tissue that should be affected, but also by other tissue that should not be affected in order to preserve its normal physiological functions. The target molecules of most anticancer 12 drugs are widely expressed in many tissues, and they are not tissue-specific. On the other hand, disease is usually the result of misregulation of certain molecules in a certain tissue. Therefore, in order to avoid side effects, it is necessary to develop ways in which drugs would affect certain molecules only in certain tissue that cause diseases, and to provide drugs designed for such ways.

Серед багатьох хвороб побічні ефекти ліків слід особливо враховувати при лікуванні ракових пацієнтів.Among many diseases, the side effects of drugs should be especially considered in the treatment of cancer patients.

Цитотоксичні ліки широко застосовувалися для лікування раку, та їх будуть продовжувати регулярно застосовувати для хіміотерапії раку принаймні протягом наступного десятиріччя. Проте, застосування цитотоксичних ліків є обмеженим внаслідок їхньої недостатньої ефективності та суворих побічних ефектів. У пухлинній тканині багато цитотоксичних ліків, включаючи 5-Р), 2'--дезоксицитидини, метотрексат, камптотецини та таксани, впливають на пухлинні клітини у 5- або М-фазі клітинного циклу, тобто у той час, коли виникає с синтез ДНК або мітоз. Проте, зростаючі пухлинні клітини у пухлинній тканині знаходяться на різних стадіях Ге) клітинних циклів, і тільки невелика частина пухлинних клітин знаходиться у 5- або М-фазі. Отже, ідеальний час дії ліків повинен бути принаймні тривалішим, ніж це необхідно для завершення одного клітинного циклу (у діапазоні від 20 до 40 годин), та ідеальна схема прийому цитотоксичних ліків являє собою послідовне щоденне або тривале лікування, спрямоване на уражання усіх ракових клітин, присутніх у пухлинній тканині. Проте, со лікування цитотоксичними ліками за такими схемами прийому ліків спричиняє сувору токсичність для швидко «-- зростаючих здорових клітин, особливо для кровотворних клітин-попередників та клітин кишкової крипти.Cytotoxic drugs have been widely used in the treatment of cancer and will continue to be routinely used in cancer chemotherapy for at least the next decade. However, the use of cytotoxic drugs is limited due to their insufficient efficiency and severe side effects. In tumor tissue, many cytotoxic drugs, including 5-P), 2'-deoxycytidines, methotrexate, camptothecins, and taxanes, affect tumor cells in the 5- or M-phase of the cell cycle, that is, at the time when DNA synthesis occurs or mitosis. However, the growing tumor cells in the tumor tissue are at different stages of the cell cycle, and only a small part of the tumor cells is in the 5- or M-phase. Therefore, the ideal duration of action of the drugs should be at least longer than necessary to complete one cell cycle (in the range of 20 to 40 hours), and the ideal regimen of cytotoxic drugs is a sequential daily or long-term treatment aimed at affecting all cancer cells, present in the tumor tissue. However, treatment with cytotoxic drugs in such drug regimens causes severe toxicity to rapidly growing healthy cells, especially hematopoietic progenitor cells and intestinal crypt cells.

Мієлосупресія, яка є наслідком токсичного впливу на кровотворні клітини-попередники, є найчастішою серед в різних типів побічних ефектів цитотоксичних ліків та часто стає причиною ослаблення імунних реакцій хазяїна ча та фетальних інфекцій. У випадку, коли виникає мієлосупресія, взагалі потребується 2-3 тижні для того, щоб позбавитися мієлотоксичності, і це є головною причиною того, чому багато цитотоксичних ліків приймають один - раз кожні 3-4 тижні. Проте, ця переривчаста схема прийому ліків стає причиною недостатньої ефективності більшості існуючих цитотоксичних ліків.Myelosuppression, which is a consequence of the toxic effect on hematopoietic progenitor cells, is the most common among the various types of side effects of cytotoxic drugs and is often the cause of weakened host immune responses and fetal infections. When myelosuppression occurs, it generally takes 2-3 weeks to resolve myelotoxicity, and this is the main reason why many cytotoxic drugs are given once every 3-4 weeks. However, this intermittent regimen of medication is the cause of insufficient effectiveness of most existing cytotoxic drugs.

Зараз розробляється декілька новітніх протипухлинних агентів з новими способами дії. Однак, їм також « притаманні декілька проблем, пов'язаних з небезпекою, які є наслідком недостатньої селективності пухлин.Several novel anticancer agents with novel modes of action are currently under development. However, they also “inherent several safety concerns that result from insufficient tumor selectivity.

Насправді, головними наслідками токсичності інгібіторів фарнезилтрансферази та інгібіторів тирозинкінази З с рецепторів епідермального фактору росту стають мієлотоксичність та приплив крові до шкіри, відповідно. Це,In fact, the main toxic effects of farnesyltransferase inhibitors and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase C inhibitors are myelotoxicity and blood flow to the skin, respectively. It,

І» ймовірно, є наслідком того, що ензим-мішень або білок-мішень надмірно експресуються не тільки у пухлинній тканині, але також й у іншій здоровій тканині, такій як кістковий мозок або шкіра.And' is probably a consequence of the target enzyme or target protein being overexpressed not only in tumor tissue but also in other healthy tissue such as bone marrow or skin.

З іншого боку, капецитабін (фторпіримідин для перорального прийому) являє собою цитотоксичні ліки, що 49 потім перетворюються на активні ліки 5-РЮ ензимами, які більше експресуються в печінці та пухлині, а не у і зростаючих клітинах кісткового мозку |Міжша. М. ег а). Оевідп ої ога! Япогоругітіділе сагратаїе, -І саресігаріпе, м/пісп депегафез 5-пигооІоцигасі! взеіесіїмему іп їштоге Бу еплутев сопсепігаїе(й іп питап Іїмег апа сапсег (звце. Еицг. 9). Сапсег 34,1274-1281 (1998)). Як наслідок, це спричиняє високу концентрацію 5-РУ і селективно у пухлинній тканині, та спостерігають кращу ефективність порівняно з звичайно прийнятими 5-Е. -к 70 Крім того, це спричиняє незначну мієлотоксичність. Ці характеристики роблять ліки придатними для щоденного лікування за великими дозами навіть протягом тривалого часу. Їх зараз призначають для лікування раку грудей, со раку прямої кишки та інших видів раку. Проте, досі важко ідентифікувати протиракові лікию, що мають більш високу ефективність та більш широкі границі безпеки, як капецитабін, тому досі не розроблено способу того, як точно визначити ензими та/або білки серед кола тих, що експресуються у різних тканинах. 29 Цей винахід стосується способів ідентифікації ензимів для побудови сполук, які можна перетворити наOn the other hand, capecitabine (an oral fluoropyrimidine) is a cytotoxic drug that 49 is then converted to an active drug by 5-RU enzymes, which are more expressed in the liver and tumor, rather than in growing bone marrow cells. M. eg a). Oevidp oi oga! Yapogorugitidile sagrataiie, -I saresigaripe, m/pisp depegafez 5-pygooIocigasi! zzeiesiimemu ip ishtoge Bu eplutev sopsepigaie(y ip pitap Iimeg apa sapseg (zvce. Eitsg. 9). Sapseg 34,1274-1281 (1998)). As a result, it causes a high concentration of 5-RU and selectively in the tumor tissue, and a better efficiency is observed compared to the commonly accepted 5-E. -k 70 In addition, it causes minor myelotoxicity. These characteristics make the drug suitable for daily treatment in large doses, even for a long time. They are now prescribed for the treatment of breast cancer, rectal cancer and other types of cancer. However, it is still difficult to identify anticancer drugs with higher efficacy and wider safety margins, such as capecitabine, so no method has yet been developed to accurately identify enzymes and/or proteins among the range of those expressed in different tissues. 29 This invention relates to methods of identifying enzymes for the construction of compounds that can be converted into

ГФ) активні речовини селективно у пухлинах, а не у здорових зростаючих клітинах (далі позначаються як цитотоксини, що улучають у пухлину (ТТС)), зокрема у попередниках гранулоцитів, які здебільшого є присутніми о у кістковому мозку. Цитотоксини, що улучають у пухлину, будуть демонструвати дію, спрямовану селективно на пухлину, наслідком якої буде незначна мієлотоксичність. Такі сполуки можна безпечно уводити у високих дозах 60 протягом тривалих періодів, та вони будуть демонструвати поліпшені профілі безпеки та ефективності порівняно з профілями існуючих цитотоксинів. Внаслідок застосування цих сполук, отже, можна знизити тривалість госпіталізації, яка є необхідною через побічні ефекти, та їх можна з безпекою призначати для амбулаторних пацієнтів. Інші переваги цитотоксинів, що улучають у пухлину, включають те, що вони дозволять нам дотримуватися індивідуалізованої терапії (пристосованої терапії) шляхом вимірювання рівнів експресії їх бо ензимів активації (ензимів активації цитотоксинів, що улучають у пухлину). Окремі пухлини, що експресують високі рівні ферментів активації цитотоксинів, що улучають у пухлину, будуть ефективно генерувати активні ліки з цитотоксинів, що улучають у пухлину, та, отже, певно є дуже сприйнятливими до цитотоксинів, що улучають у пухлину.GF) active substances selectively in tumors, and not in healthy growing cells (hereinafter referred to as tumor-targeting cytotoxins (TCTs)), in particular in the precursors of granulocytes, which are mostly present in the bone marrow. Tumor-targeting cytotoxins will exhibit tumor-selective activity resulting in little myelotoxicity. Such compounds can be safely administered at high doses 60 for long periods and will demonstrate improved safety and efficacy profiles compared to those of existing cytotoxins. As a result of the use of these compounds, it is therefore possible to reduce the length of hospitalization necessary due to side effects, and they can be safely prescribed to outpatients. Other advantages of tumor-targeting cytotoxins include that they will allow us to follow individualized therapy (tailored therapy) by measuring the expression levels of their activating enzymes (activating enzymes of tumor-targeting cytotoxins). Individual tumors expressing high levels of tumor targeting cytotoxin activating enzymes will efficiently generate active tumor targeting cytotoxin drugs and are therefore likely to be highly susceptible to tumor targeting cytotoxins.

Предметом цього винаходу є способи ідентифікації ензимів для побудови протиракових сполук, які перетворюються на активні речовини селективно у пухлинах, які включають вимірювання рівнів експресії генів та/або білків у тканині та/або клітинах людини здорового та пухлинного походження, порівняння виміряних рівнів експресії та вибір ензимів, рівні мРНК та/або білків яких у пухлинній тканині більш ніж удвічі перебільшують рівні у здорових зростаючих кровотворних клітинах-попередниках, кишкових клітинах та/або 7/0 Клітинах шкіри.The subject of the present invention are methods of identifying enzymes for the construction of anticancer compounds that are converted into active substances selectively in tumors, which include measuring the expression levels of genes and/or proteins in human tissue and/or cells of healthy and tumor origin, comparing the measured expression levels and selecting enzymes , whose mRNA and/or protein levels in tumor tissue more than double those in healthy proliferating hematopoietic progenitor cells, intestinal cells, and/or 7/0 skin cells.

Іншим предметом цього винаходу є способи ідентифікації протиракових сполук, які можна перетворити на активні речовини селективно у пухлинах, що включають етапи генерування клітин, які експресують ензим, рівні білка якого у пухлинній тканині більш ніж удвічі перебільшують рівні у здорових клітинах або тканині, та визначення інгібіторної активності згаданих протиракових сполук стосовно росту.Another subject of the present invention are methods of identifying anticancer compounds that can be converted into active substances selectively in tumors, which include the steps of generating cells that express an enzyme whose protein levels in tumor tissue more than double those in healthy cells or tissue, and determining the inhibitory activity of the mentioned anticancer compounds in relation to growth.

Іншим предметом цього винаходу є протиракові сполуки за формулою (І), х-х-0 Го деAnother subject of the present invention are anticancer compounds according to the formula (I), x-x-0 Ho de

Х являє собою ПРО-складову, побудовану для генерування активної протиракової речовини (О-ХУ-Н) селективно у пухлинах за допомогою ензимів згідно з цим винаходом,X is a PRO component designed to generate an active anticancer substance (О-ХУ-Н) selectively in tumors with the help of enzymes according to the present invention,

О-М являє собою радикал, що походить з активної протиракової речовини (О-У-Н), де У являє собою -О-,-5- або -М-, та їхні фармацевтично прийнятні солі.O-M is a radical derived from an active anticancer substance (O-U-H), where U is -O-, -5- or -M-, and their pharmaceutically acceptable salts.

Іншим предметом цього винаходу є протиракові сполуки, представлені формулою (ІЇ) с но АAnother subject of the present invention are anticancer compounds represented by formula (II) with A

І-й Се ФО (Фо) ря м а з Я Мн, о сов о де О та У є такими, як визначено вище, соI-th Se FO (Fo) rya m a with Ya Mn, o sov o where O and U are as defined above, so

Зо ВЗ являє собою бічний ланцюг природної або неприродної амінокислоти, -- 7 являє собою (С1-С3) алкілен або -О-СН(КЗ)-, де ВЗ являє собою водень або прямий (С1-С4) алкіл, ї-Zo BZ is a side chain of a natural or unnatural amino acid, -- 7 is a (C1-C3) alkylene or -O-CH(KZ)-, where BZ is hydrogen or a straight (C1-C4) alkyl,

ВЕ! являє собою водень або метил, таWhew! represents hydrogen or methyl, and

В2 являє собою водень, розгалужений (С3-С10) алкіл або (С3-СВ) циклоалкіл, - та їхні фармацевтично прийнятні солі. ї-B2 is hydrogen, branched (C3-C10) alkyl or (C3-C10) cycloalkyl, and their pharmaceutically acceptable salts. uh-

Іншим предметом цього винаходу є протиракові сполуки, представлені формулою (ПІ) яко о он вн « сту» С сна си З с Ф пгт Її" )» о р; ан)Another subject of the present invention are anticancer compounds represented by the formula (PI) as

АХ, он - 45 во н о - пеAH, he - 45 in n o - pe

ВЕ є таким, як визначено вище,VE is as defined above,

Ш- В" являє собою бензоїл або трет-бутоксикарбоніл, - 70 В? являє собою водень або ацетил, та їхні фармацевтично прийнятні солі. со Іншим предметом цього винаходу є протиракові сполуки, представлені формулою (ІМ) оно 25 Ж за но Мн. (М) ю гу я со ве ю р : (в) бо ето ве Ге но в де ве ВО, В, В2 та ВЗ є такими, як визначено вище, 2? являє собою водень, фтор, гідроксил або ціано,Ш- В" represents benzoyl or tert-butoxycarbonyl, - 70 В? represents hydrogen or acetyl, and their pharmaceutically acceptable salts. Another object of the present invention is the anticancer compounds represented by the formula (IM) ono 25 Ж per no Mn. ( M) yu gu i so ve yu r: (c) because eto ve He no in de ve ВО, В, В2 and ВЗ are as defined above, 2? is hydrogen, fluorine, hydroxyl or cyano,

В являє собою водень, фтор або гідрокси, або З та ВЕ" разом утворюють метиліден або фторметиліден,B is hydrogen, fluorine, or hydroxy, or C and B" together form methylidene or fluoromethylidene,

ВЗ являє собою водень або етиніл,VZ is hydrogen or ethynyl,

ВЕ? являє собою водень, фтор, вініл або етиніл, таVE? is hydrogen, fluorine, vinyl or ethynyl, and

ВЗ являє собою водень або гідрокси та їхні фармацевтично прийнятні солі.BZ is hydrogen or hydroxy and their pharmaceutically acceptable salts.

Іншим предметом цього винаходу є протиракові сполуки, представлені формулою (М) 70 ще Бя дуктну я оAnother subject of the present invention are anticancer compounds represented by the formula (M) 70

М Ї го оч 5 дик яв те - но Кк? де т являє собою ціле число 2 або 3, во, в, 85, В", 8, ВО та ВО є такими, як визначено вище, та їхні фармацевтично прийнятні солі. 20 Іншим предметом цього винаходу є протиракові сполуки, представлені формулою (МІ) ' в" д' в'є зв ) д -й (М) сч 31. г! Мі Х у, ї ге, оMy point is 5, why is it - but Kk? where t is an integer of 2 or 3, ω, в, 85, В", 8, ВО and ВО are as defined above and their pharmaceutically acceptable salts. 20 Another subject of the present invention are anticancer compounds represented by the formula (MI ) ' in" d' vye zv ) d -y (M) sch 31. d! Mi H u, y ge, o

Г-о н Ге НИКА со зо ну тртениєтоMr. Ge NIKA so zo nu trtenieto

Осн «- ча де т являє собою ціле число від 1 до 3, п являє собою ціле число від 0 до 1, в. 35 ВО є таким, як визначено вище, чаOsn «-cha where t is an integer from 1 to 3, n is an integer from 0 to 1, c. 35 VO is as defined above, ch

В"! являє собою водень або фтор,B"! represents hydrogen or fluorine,

В? являє собою водень, фтор, метил або гідрокси,IN? is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy,

ВЗ являє собою водень, аміно, нітро або (диметиламіно)метил, «BZ is hydrogen, amino, nitro or (dimethylamino)methyl, "

В" являє собою водень, (С1-С4) алкіл, 4-метилпіперазинілметил, трет-бутоксиіїмінометил, З 70 або ВЗ та ВМ, або В! та В72, разом утворюють 5- або б-членне кільце, яке необов'язково містить один або с два гетероатоми та яке необов'язково заміщене (С1-С8) алкілом, аміно, (С1-С8) алкіламіно та/або дй-(С1-С4) 1» алкіламіно, та їхні фармацевтично прийнятні солі.B" represents hydrogen, (C1-C4) alkyl, 4-methylpiperazinylmethyl, tert-butoxyiminomethyl, C 70 or BZ and BM, or B! and B72, together form a 5- or b-membered ring, which optionally contains one or with two heteroatoms and which is optionally substituted by (C1-C8) alkyl, amino, (C1-C8) alkylamino and/or di-(C1-C4) 1" alkylamino, and their pharmaceutically acceptable salts.

У цьому винаході термін. "(С1-С3) алкілен" позначає бірадикальний розгалужений або нерозгалужений -1 вуглеводневий ланцюг, що містить 1-3 атоми вуглецю, такий як метилен, етилен, пропілен та триметилен, найбільш переважно етилен. - У Цьому винаході термін "-О-СН(ВЗ)-" позначає -О-СН»-, -О-СН(СНЗ)-, -О-СН(СНоСНЗ)-,-О-СН(СНоСНоСН»В)-, - -0-сн(СНЬСнНЬСНьЬСН»)-; переважно -0О-СН»о-, -0-СН(СН»з)-, та найбільш переважно -О-СН(СН»З)-.In this invention, the term "(C1-C3) alkylene" refers to a biradical branched or unbranched -1 hydrocarbon chain containing 1-3 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene and trimethylene, most preferably ethylene. - In this invention, the term "-О-СН(ВЗ)-" means -О-СН»-, -О-СН(СНЗ)-, -О-СН(СНоСНЗ)-,-О-СН(СНоСНоСН»В) -, - -0-сн(СНХСнНХСНХСН»)-; preferably -O-CH»o-, -O-CH(CH»3)-, and most preferably -O-CH(CH»3)-.

Термін "ацетил" позначає СНЗзСО-., - Термін "циклоалкіл" позначає насичену циклічну вуглеводневу групу з 3-7 атомами вуглецю, переважно з 4-7 «со атомами вуглецю, найбільш переважно з 4-6 атомами вуглецю, тобто циклопропіл, циклобутан, циклопентил та циклогексил та їм подібні.The term "acetyl" denotes СНЗзСО-., - The term "cycloalkyl" denotes a saturated cyclic hydrocarbon group with 3-7 carbon atoms, preferably with 4-7 carbon atoms, most preferably with 4-6 carbon atoms, i.e. cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentyl and cyclohexyl and the like.

Термін "гетероатом" позначає кисень, азот та сірку.The term "heteroatom" refers to oxygen, nitrogen and sulfur.

Термін "моно- та ді-алкіламіно" позначає аміно, заміщений алкілом або ді-алкілом, як визначено вище, тобто алкіл-МН- та ді-алкіл-М-. "(С1-С8) алкіламіно" позначає метиламіно, етиламіно, пропіламіно,The term "mono- and di-alkylamino" refers to amino substituted with alkyl or di-alkyl as defined above, ie alkyl-MH- and di-alkyl-M-. "(C1-C8) alkylamino" means methylamino, ethylamino, propylamino,

ІФ, ізо-пропіламіно, бутиламіно, трет-бутиламіно, пентиламіно, гексиламіно, гептиламіно та октиламіно, переважноIF, iso-propylamino, butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, heptylamino and octylamino, mostly

ГІ бутиламіно та пентиламіно.GI butylamino and pentylamino.

Термін "ди-(С1-С4)алкіламіно)ї позначає ди-метиламіно, ді-етиламіно, ди-пропіламіно, ди-бутиламіно, во переважно ди-метиламіно та ді-етиламіно.The term "di-(C1-C4)alkylamino) denotes dimethylamino, di-ethylamino, di-propylamino, di-butylamino, preferably dimethylamino and di-ethylamino.

У визначені БО формули (Ії) термін "бічний ланцюг природної амінокислоти" переважно позначає бічний ланцюг природних амінокислот, такий як метил, ізопропіл, 2-метилпропіл, 1-метилпропіл, бензил, індол-З-ілметил, 2-(метилтіо)детил та 4-амонобутил, З-амінопропіл, більш переважно позначає бічний ланцюг природних ліпофільних амінокислот, такий як метил, 2-метилпропіл, бензил та індол-3-ілметил. 65 Термін "бічний ланцюг неприродної амінокислоти" переважно позначає (С5-С12) алкіл, циклоалкілметил, заміщений або незаміщений арилметил, (циклоалкілтіо)метил, алкілтіо-(СН»),-, де г являє собою ціле число 1 або 2, та їм подібні.In the defined BO of formula (II), the term "natural amino acid side chain" preferably refers to the side chain of natural amino acids, such as methyl, isopropyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, benzyl, indol-3-ylmethyl, 2-(methylthio)dethyl and 4-aminobutyl, 3-aminopropyl, more preferably refers to the side chain of naturally occurring lipophilic amino acids such as methyl, 2-methylpropyl, benzyl and indol-3-ylmethyl. 65 The term "side chain of an unnatural amino acid" preferably denotes (C5-C12) alkyl, cycloalkylmethyl, substituted or unsubstituted arylmethyl, (cycloalkylthio)methyl, alkylthio-(CH»),-, where r represents an integer of 1 or 2, and similar

Вищевказаний термін "(С5-С12) алкіл" позначає прямий або розгалужений алкільний ланцюг, що містить 5-12 атомів вуглецю, більш переважно прямий (С8-С12) алкільний ланцюг, такий як п-октил, ноніл, децил, ундецил та додецил.The above term "(C5-C12) alkyl" refers to a straight or branched alkyl chain containing 5-12 carbon atoms, more preferably a straight (C8-C12) alkyl chain, such as p-octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl.

Термін "алкілтіо-(СНо),-" позначає алкілтіометил або алкілтіоетил, що має прямий, розгалужений алкільний ланцюг, який містить 2-10 атомів вуглецю, такий як етилтіометил, етилтіоетил, п-пропілтіометил, п-бутилтіометил, п-пентилтіометил, п-октилтіометил, п-нонілтіометил, п-децилтіометил, трет-бутилтіометил та їм подібні, більш переважно етилтіоетил, п-пропілтіометил та п-бутилтіометил. 70 Термін "заміщений або незаміщений арилметил" переважно позначає 4-фенілбензил, нафт-2-ілметил,The term "alkylthio-(CHo),-" refers to alkylthiomethyl or alkylthioethyl having a straight, branched alkyl chain containing 2 to 10 carbon atoms, such as ethylthiomethyl, ethylthioethyl, p-propylthiomethyl, p-butylthiomethyl, p-pentylthiomethyl, p -octylthiomethyl, p-nonylthiomethyl, p-decylthiomethyl, tert-butylthiomethyl and the like, more preferably ethylthioethyl, p-propylthiomethyl and p-butylthiomethyl. 70 The term "substituted or unsubstituted arylmethyl" preferably denotes 4-phenylbenzyl, naphth-2-ylmethyl,

І4-(4-гідроксифенокси)феніл)метил та (4-нижчий-алкоксифеніл)метил, де термін "нижчий-алкокси" позначає прямий або розгалужений алкільний ланцюг, що містить 1-6 атомів вуглецю, переважно метокси, етокси, пропокси, бутоксил та ізопропокси. Найбільш переважними варіантами здійснення "заміщеного або незаміщеного арилметилу" є 4-фенілбензил, нафт-2-ілметил, (4-метоксифеніл)метил та (4-(4-гідроксифенокси)феніл|метил.And4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl)methyl and (4-lower-alkoxyphenyl)methyl, where the term "lower-alkoxy" denotes a straight or branched alkyl chain containing 1-6 carbon atoms, preferably methoxy, ethoxy, propoxy, butoxyl and isopropoxy. The most preferred embodiments of "substituted or unsubstituted arylmethyl" are 4-phenylbenzyl, naphth-2-ylmethyl, (4-methoxyphenyl)methyl, and (4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl|methyl).

У визначенні В? формули (ІІ) термін "розгалужений (С3-С10) алкіл" позначає розгалужений алкільний ланцюг, що містить 3-6 атомів вуглецю, та переважно позначає ізопропіл, 2-бутил, З-пентил, неопентил та їм подібні, більш переважно ізопропіл та З-пентил. Термін "(73-С8) циклоалкіл" позначає вуглецеве кільце, що складається з 3-8 атомів вуглецю, таке як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та їм подібні, більш переважно циклопентил та циклогексил.In the definition of B? of formula (II), the term "branched (C3-C10) alkyl" denotes a branched alkyl chain containing 3-6 carbon atoms, and preferably denotes isopropyl, 2-butyl, 3-pentyl, neopentyl and the like, more preferably isopropyl and З -pentyl The term "(73-C8) cycloalkyl" denotes a carbon ring consisting of 3-8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like, more preferably cyclopentyl and cyclohexyl.

У визначенні КЗ формули (ІІ) термін "прямий (С1-С4) алкіл" позначає прямий алкільний ланцюг, що містить 1-4 атоми вуглецю, та переважно позначає метил, етил та п-пропіл.In the definition of KZ of formula (II), the term "straight (C1-C4) alkyl" denotes a straight alkyl chain containing 1-4 carbon atoms, and preferably denotes methyl, ethyl and p-propyl.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" позначає ті солі, що зберігають біологічну ефективність та властивості вільних лугів або вільних кислот, але при цьому вони не є небажаними з біологічної або іншої точки зору. Солі утворюються з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромводнева кислота, с сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та їм подібні, та органічними кислотами, такими як оцтова о кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, оксилова кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн тощо. Крім того, ці солі можна одержати шляхом додавання (ее) неорганічного лугу або органічного лугу до вільної кислоти. Солі, що походять з неорганічного лугу, включають, проте не обмежуються лише ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію та їм подібні. -The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of free bases or free acids, but are not undesirable from a biological or other point of view. Salts are formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, M-acetylcysteine, etc. In addition, these salts can be obtained by adding (ee) an inorganic base or an organic base to the free acid. Salts derived from an inorganic alkali include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, and the like. -

Солі, що походять з органічних лугів, включають, проте не обмежуються лише ними, солі первинних, вторинних та / че третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природно виникаючі заміщені аміни, циклічних амінів та лужних іонітів, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, - аргінін, М-етилпіперидин, піперидин, полімін та їм подібні. Переважними солями є гідрохлориди. Безсольові - сполуки можна приготувати за способами, відомими у галузі.Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and/or tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and alkali ionites such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine , tripropylamine, ethanolamine, lysine, - arginine, M-ethylpiperidine, piperidine, polymine and the like. The preferred salts are the hydrochlorides. Salt-free compounds can be prepared by methods known in the art.

У цьому винаході "про-складова (Х)" являє собою відчіпну групу, що вилучається у пухлинах ензимом, описаним вище, після введення сполуки за формулою (І) або (Ії), наприклад, (Х) являє собою групу за формулою «In the present invention, "pro-component (X)" represents a leaving group removed in tumors by the enzyme described above after administration of a compound of formula (I) or (II), for example, (X) represents a group of the formula "

Н ВN. V

2 я - в сррюр у» о со о2 I - in srrryur u» o so o

У цьому винаході термін "таксани" позначає таксол (Егопі. ВіоїесппоіЇ.РНагт. (2000), 1, 336-348), таксотерIn this invention, the term "taxanes" refers to taxol (Egopi. Violyesppoi. RNagt. (2000), 1, 336-348), taxotere

М. Мей. Аготаї. Ріапі Зсі. (2001), 22/4А-23/1А 4-5), ІМ 5109 |СпНігаійу, (2000), 12 (5/6), 431-441), ВМ5 - 15 188797 |Сіїпісаї Сапсег Кезеагсй. 5 (зиррі)), 3859, Мом 1999), ВМ5 184476 |). Сіїіпіса! ОпсоІоду9: 2493-2503, 1 Мау 20011. -і Термін "Камптотецини" МА) Сапсег СПпетоїйегару апа ВіоїШегару: Ргіпсіріе апа Ргасіїсе, 2па Еа., - Прріпсой-Камептеапз, раде 463-484, (р) Віоспіт. Віорпуз. Асіа (1998), 1400 (1-3), 107-119| позначає будь-які сполуки, що мають камптотециновий скелет, такі як камптотецин, топотекан, 5М-38, - 70 9-амінокамптотецин, 9-нітрокамптотецин, луртотекан |Вг. У. Сапсег (1998), 78 (10), 1329-1336Ї, ОХ-8951Е |АММ. со М. У. Асад. 5сі. (2000), 922 (Сатріоїесіпв), 260-2731, ВМ-80915 (Апіі-сапсег Огидзв (2001), 12 (1), 9-19) та їм подібні.M. May. Agotai Riapi Zsi. (2001), 22/4А-23/1А 4-5), IM 5109 | SpNigaiyu, (2000), 12 (5/6), 431-441), ВМ5 - 15 188797 | Siipisai Sapseg Kezeagsy. 5 (zirri)), 3859, Mom 1999), VM5 184476 |). Siiipis! OpsoIodu9: 2493-2503, 1 Mau 20011. -i Term "Camptotecins" MA) Sapseg SPpetoiyegaru apa VioiShegaru: Rgipsirie apa Rgasiise, 2pa Ea., - Prripsoi-Kamepteapz, rade 463-484, (r) Viospit. Viorpuz. Asia (1998), 1400 (1-3), 107-119| denotes any compounds having a camptothecin skeleton, such as camptothecin, topotecan, 5M-38, - 70 9-aminocamptothecin, 9-nitrocamptothecin, lurtotecan |Vg. U. Sapseg (1998), 78 (10), 1329-1336Y, ОХ-8951E | AMM. with M. U. Asad. 5 (2000), 922 (Satrioyesipv), 260-2731, VM-80915 (Apii-sapseg Ogydzv (2001), 12 (1), 9-19) and the like.

Термін "протиракові нуклеозиди" позначає похідні цитидину |Сапсег СпетоїПегару апа Віоїпегару: Ргіпсіріе апа Ргасіісе, 2па Еа., Іірріпсой-Камептеапз, раде 213-233, такі як ОРОС (гемцитабін), ОМОС (Сіїп. СапсегThe term "anticancer nucleosides" refers to derivatives of cytidine |Sapseg SpetoiPegaru apa Vioipegaru: Rgipsirie apa Rgasiise, 2pa Ea., Iirripsoi-Kamepteapz, rade 213-233, such as OROS (gemcitabine), OMOS (Siip. Sapseg

Кевз. (2000), 6 (6), 2288-2294, ЕМОС І|Сит. Оріп. Іпмезі. Югидз (РпаптпаРгезз ЦЯ.) (2000), 1 (1), 135-140),Caves. (2000), 6 (6), 2288-2294, EMOS I|Cit. Orip. Ipmezi. Yugidz (RpaptpaRgezz TSY.) (2000), 1 (1), 135-140),

Ага-С, децитабін (Огидз (2000), 3 (12), 1525-1533), троксацитабін |Сіп. Сапсег Кевз. (2000), 6 (4), гФ) 1574-1588), 2'-ціано-2і-дезоксицитидин (СМОАС), 3'-етинілдцитидин (ТАЗ106) РМ... Сапсег Кев. (2001), 92 (3), 7 343-351), 5-фтор-5'і--дезоксицитидин |Віоогд. Мей. Спе. Гей, (2000), 8, 1697-1706), 5-віні-5'і--дезоксицитидин, або похідні аденозину |Сапсег СПетоїпегару апа Віоїйегару: Ргіпсіріе апа Ргасіїсе, 2па Ева,Aga-S, decitabine (Ogydz (2000), 3 (12), 1525-1533), troxacitabine | Sep. Sapseg Caves. (2000), 6 (4), gF) 1574-1588), 2'-cyano-2i-deoxycytidine (SMOAS), 3'-ethynylcytidine (TAZ106) RM... Sapseg Kev. (2001), 92 (3), 7 343-351), 5-fluoro-5'--deoxycytidine |Vioogd. May Spe. Hey, (2000), 8, 1697-1706), 5-vini-5'i--deoxycytidine, or adenosine derivatives |Sapseg SPetoipegaru apa Vioiyegaru: Rgipsirie apa Rgasiise, 2pa Eva,

Прріпсой-Камептеапз, раде 235-252, таку як флударабін, кладрибін та їм подібні. бо Термін "доластатини" позначає доластатин 10 |Сит. Рпапт. ЮОев. (1999), 5 (3), 139-162), доластатин 14,Pripsoy-Cameptapz, rad 235-252, such as fludarabine, cladribine and the like. because The term "dolastatin" means dolastatin 10 |Sit. Rpapt. YuOev (1999), 5 (3), 139-162), dolastatin 14,

Тт271027 |Отдзв Ешиге (1999), 24 (4), 404-409), цемадотин та їм подібні.Tt271027 | Otdzv Eshige (1999), 24 (4), 404-409), cemadotin and the like.

Термін "антрацикліни" (|Сапсег СпетоїШегару апа Віоїтегару: Ргіпсіріе апа Ргасіїсе, 279 ев,The term "anthracyclines" (|Sapseg SpetoiShegaru apa Vioitegaru: Rgipsirie apa Rgasiise, 279 ev,

Прріпсой-Камептеапзв, раде 409-434) позначає адріаміцин, дауноміцин, ідарубіцин та їм подібні. 65 Термін "інгібітори фарнезилтрансферази" позначає К115777 |(Сапсег Кез. (2001), 61 (1), 131-137 та їм подібні.Prripsoi-Kamepteapzv, rad 409-434) denotes adriamycin, daunomycin, idarubicin and the like. 65 The term "inhibitors of farnesyl transferase" refers to K115777 | (Sapseg Kez. (2001), 61 (1), 131-137 and the like.

Термін "інгібітори тирозинкінази рецепторів епідермального фактору росту (ЕСЕ)" позначає 201839 |ОгодвThe term "epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGF)" means 201839 |Ogodv

(2000), 60 (Зиррі. 1), 33-40) СР 358774 (051-774) |). Рпаптасоії. Ехр. ТАг. (1999), 291 (2), 739-748), РО 158780 |у). Мед. Спет. (2001), 44 (3), 429-440), СУУ2016 та їм подібні.(2000), 60 (Zirri. 1), 33-40) SR 358774 (051-774) |). Rpaptasoiy. Ex. TAg. (1999), 291 (2), 739-748), RO 158780 |y). Honey. Spent (2001), 44 (3), 429-440), SUU2016 and the like.

У цьому описі винаходу наступні символи або абревіатури позначають наступні відповідні сполуки. а) таксол позначає (гак-(2ао,4р,4ар, бр Усе), 1 100120012ао,12ро11-Д-(бензоїламіно)-о-гідроксибензолпропанової кислоти 6,126-біс(ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12Б-додекагідро-4,11-дигідрокси-4а,8,13,13 -тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека-І3,Абенз(1,2-5Б|оксет-9-іловий естер,In this description of the invention, the following symbols or abbreviations denote the following corresponding compounds. a) taxol means (hak-(2ао,4р,4ар, br All), 1 100120012ао,12ро11-Д-(benzoylamino)-o-hydroxybenzenepropanoic acid 6,126-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2а,3, 4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12B-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H- cyclodeca-I3,Abenz(1,2-5B|oxet-9-yl ester,

Б) таксотер позначає (гак-Ігао,4р 4ао, бр "Зоо, В 1 1 оо 120012805126б001-8-ЦИ ;1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-о, -гідроксибензолпропанової кислоти 1265-(ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,126-додекагідро-4,6,11-тригідрокси-4а,8,13,13-т етраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека-І3,4|бенз|(1,2-ф|оксет-9-іловий естер, с) ІОМ 5109 позначає (22,35)-3-К1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно)|-2-гідрокси-5-метил-4-гексенової кислоти (За5,4кК,7К,ваз,95,1бан,12а5,12ЬК,135,1За5)-7,12а-біс(ацетилокси)-13-(бензилокси)-3а,4,7,8,8а,9,10,10а,12,12а,1 2Б6,13-додекагідро-9-гідрокси-5,ва,14,14-тетраметил-2,8-діоксо-6,13а-метано-1ЗанН-оксето|2",3":5,6бензо|12" :4,5|-циклодека-І1,2-41-1,3-діоксол-4-іловий естер, а) ВМ5 188797 позначає (22К,35)-ВД-(бензоїламіно)-о-гідрокси бензолпропанової кислоти (2акК,45,4а5,6К,95,115,125,12ак,12065)-6-«ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12р-додекагі дро-4,11-дигідрокси-12Б-((метоксикарбоніл)окси|-4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека|3,4бенз (1,2-8|оксет-9-іловий естер, та е) ВМ5 184476 позначає Ге (22К,35)-ВД-(бензоїламіно)-о-гідрокси бензолпропанової кислоти (5) (2акК,45,4а5,6К,95,115,125,12ак,12065)-6,12Б5-біс(ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,126-д одекагідро-11-гідрокси-4а,8,13,13-тетраметил-4-(метилтіо)метокси)-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека!З,4бензі1, 2-в|оксет-9-іловий естер. у камптотецин позначає со 4(5)-етил-4-гідрокси-1Н-піраної/34":6,7|індолізино|1,2-БІхінолін-3,14(4Н,12Н)-діон, «- 9) топотекан позначає 4(5)-10-((диметиламіно)метил|)|-4-етил-4,9-дигідрокси-1Н-пірано|34":6,7|індолізино|1,2-Б)хінолін-3,14(4Н,1 о 2Н)-діону моногідрохл ори д, чн пОХх-89517 позначаєB) taxotere denotes (hak-Igao, 4p 4ao, br "Zoo, B 1 1 oo 120012805126б001-8-ЦИ ;1-dimethylethoxy)carbonyl|amino|-o,-hydroxybenzenepropanoic acid 1265-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy) )-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,126-dodecahydro-4,6,11-trihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo -7,11-methano-1H-cyclodeca-I3,4|benz|(1,2-ph|oxet-9-yl ester, c) IOM 5109 denotes (22,35)-3-K1,1-dimethylethoxy) carbonyl|amino)|-2-hydroxy-5-methyl-4-hexenoic acid (Za5,4kK,7K,vaz,95,1ban,12a5,12lK,135,1Za5)-7,12a-bis(acetyloxy)-13 -(benzyloxy)-3a,4,7,8,8a,9,10,10a,12,12a,1 2B6,13-dodecahydro-9-hydroxy-5,va,14,14-tetramethyl-2,8- dioxo-6,13a-methano-1ZanH-oxeto|2",3":5,6benzo|12" :4,5|-cyclodeca-I1,2-41-1,3-dioxol-4-yl ester, and ) VM5 188797 denotes (22K,35)-VD-(benzoylamino)-o-hydroxy benzenepropanoic acid (2akK,45,4a5,6K,95,115,125,12ak,12065)-6-"acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a ,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12p-dodecahydro-4,11-dihydroxy-12B-((methoxycarbonyl)oxy|-4a,8,13,13-tetramethyl -5-oxo-7,1 1-methano-1H-cyclodeca|3,4benz (1,2-8|oxet-9-yl ester, and e) VM5 184476 denotes He (22K,35)-VD-(benzoylamino)-o-hydroxy benzenepropanoic acid ( 5) (2акК,45,4а5,6К,95,115,125,12ак,12065)-6,12Б5-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11 . 2-β|oxet-9-yl ester. in camptothecin means 4(5)-ethyl-4-hydroxy-1H-pyranoe/34":6,7|indolizino|1,2-BIquinoline-3,14(4H,12H)-dione, "- 9) topotecan denotes 4(5)-10-((dimethylamino)methyl|)|-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano|34":6,7|indolizino|1,2-B)quinoline-3, 14(4H,1 o 2H)-dione monohydrochloride, chn pOHx-89517 denotes

З5 (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-9-гідрокси-4-метил-2,3,9,10,13,15-гексагідро-1Н,12Н-бензо|де|пірано|34 "6, - 7ундолізино|1,2-Б)хінолін-10,13-діон, ї) ВМ-80915 позначає 5(К)-етил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагідро-5-гідрокси-ЗН, 15Н-оксепіно|34":6,7ндолізиної|1,2-5)хінолін-3,15-діон, «C5 (15,95)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-2,3,9,10,13,15-hexahydro-1H,12H-benzo|de|pyrano |34 "6, - 7undolizino|1,2-B)quinoline-10,13-dione, i) VM-80915 denotes 5(K)-ethyl-9,10-difluoro-1,4,5,13-tetrahydro -5-hydroxy-ZH, 15H-oxepino|34":6,7ndolisine|1,2-5)quinoline-3,15-dione, "

Ї) 9У-амінокамптотецин позначає (5)-10-аміно-4-етил-4-гідрокси-1Н-піраноїЇ3",4":6,7|індолізиної|1,2-в)хінолін-3,14(4Н,12Н)-діон, но с К) 9-нітрокамптотецин позначає у» 4(5)-етил-4-гідрокси-10-нітро-1Н-піраної3",4":6,7|індолізиноїЇ1,2-б)хінолін-3,14(4Н,12Н)-діон, 1) ОРОС позначає 2-дезокси-2",2'-дифтороцитидин, т) ОМОС позначає - 2'-дезокси-2'і--метиліденцитидин, -І п) ЕМОС позначає (Е)-2'-дезокси-2(фторометилен)цитидин, - о) Ага-С позначає -оУу 70 1-(38-О-арабінофуранозил)цитозин, р) децитабін позначає со 4-аміно-1-(2-дезокси-дД-О-еритропентофуранозил)-1,3,5-триазин-2(1Н)-он, 4) троксацитабін позначає 4-аміно-1-(25,45)-2-(гідроксиметил)-1,3-діоксолан-4-іл|-2(1Н)-піримідинон, 29 г) флударабін позначаєY) 9U-aminocamptothecin denotes (5)-10-amino-4-ethyl-4-hydroxy-1H-pyranoiY3",4":6,7|indolizinoi|1,2-in)quinoline-3,14(4H, 12H)-dione, but with K) 9-nitrocamptothecin denotes 4(5)-ethyl-4-hydroxy-10-nitro-1H-pyranoi3",4":6,7|indolizinoi1,2-b)quinoline- 3,14(4H,12H)-dione, 1) OROS denotes 2-deoxy-2",2'-difluorocytidine, t) OMOS denotes - 2'-deoxy-2'i--methylidencytidine, -I n) EMOS denotes (E)-2'-deoxy-2(fluoromethylene)cytidine, - o) Aga-C denotes -oUu 70 1-(38-O-arabinofuranosyl)cytosine, p) decitabine denotes co 4-amino-1-(2- deoxy-dD-O-erythropentofuranosyl)-1,3,5-triazin-2(1H)-one, 4) troxacitabine denotes 4-amino-1-(25,45)-2-(hydroxymethyl)-1,3- dioxolan-4-yl|-2(1H)-pyrimidinone, 29 g) fludarabine means

ГФ) 2-фторо-9-(5-О-фосфоно- р -Ю-арабінофуранозил)-9Н-пурин-6-амін та т в) кладрибін позначає 2-хлоро-2'--дезоксиаденозин.HF) 2-fluoro-9-(5-O-phosphono-p-Y-arabinofuranosyl)-9H-purine-6-amine and c) cladribine denotes 2-chloro-2'-deoxyadenosine.

У доластатин 10 позначає 60 М,М-диметил-ї -валіл-М-(15,2К)-2-метокси-4-(25)-2-(1К,2К)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-Ї((1 5)-2-феніл-1-(2 -тіазоліл)етил|аміно|пропіл|-1-піролідиніл|-1-(15)-1-метилпротлі|-4-оксобутил|-М-метил-і -валінамід, и) доластатин 14 позначає цикло|М-метилаланіл-(2Е,4Е,10Е)-15-гідрокси-7-метокси-2-метил-2,4,10-гексадекатриеноїл-і -валіл-М-метил-ї -ф енілаланіл-М-метил-і -валіл-М-метил-ї -валіл-Ї -пропіл-М2-метиласпарагінілі), бо М) доластатин 15 позначаєIn dolastatin 10, 60 M,M-dimethyl-i-valyl-M-(15,2K)-2-methoxy-4-(25)-2-(1K,2K)-1-methoxy-2-methyl-3 -oxo-3-Y((15)-2-phenyl-1-(2-thiazolyl)ethyl|amino|propyl|-1-pyrrolidinyl|-1-(15)-1-methylpropyl|-4-oxobutyl| -M-methyl-i -valinamide, i) dolastatin 14 denotes cyclo|M-methylalanyl-(2E,4E,10E)-15-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-2,4,10-hexadecatrienoyl-i - valyl-M-methyl-1 -phenylalanyl-M-methyl-1 -valyl-M-methyl-1 -valyl-1 -propyl-M2-methylasparaginyl), because M) dolastatin 15 denotes

(15)-1-(І(25)-2,5,-дигідро-3-метокси-5-оксо-2-(фенілметил)-1Н-пірол-1-ілІікарбоніл|-2-метилпропіловий естер М,М-диметил-і -валіл-| -валіл-М-метил-ї -валіл-! -пропіл-Ї! -проліну, м) ТАТ 1027 позначає(15)-1-(I(25)-2,5,-dihydro-3-methoxy-5-oxo-2-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-1-ylylcarbonyl|-2-methylpropyl ester M,M- dimethyl-1-valyl-1-valyl-M-methyl-1-valyl-!-propyl-1!-proline, m) TAT 1027 denotes

М,М-диметил-ї -валіл-М-(15,2К)-2-метокси-4-((25)-2-(1К,2К)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-((2-фенілетил)аміноM,M-dimethyl-i -valyl-M-(15,2K)-2-methoxy-4-((25)-2-(1K,2K)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3 -((2-phenylethyl)amino

ІпропілІ|-1-піролідиніл|-1-К15)-1-метилпропіл|-4-оксобутил|-М-метил-і! -валінамід та х) цемадотин позначаєIpropyl|-1-pyrrolidinyl|-1-K15)-1-methylpropyl|-4-oxobutyl|-N-methyl-i! -valinamide and x) cemadotin denotes

М,М-диметилі-Ї -валіл-! -валіл-М-метил-ї -валіл-Ї -пропіл-М-(фенілметил)-І -пролінамід. у) адріаміцин позначає 70 (85,105)-10-(З-аміно-2,3,6-тридезокси-І -ліксогексопіранозил)окси|-7,8,9,10-тетрагідро-6, 8,11 -тригідрокси-8-(гідроксиацетил)-1-метокси-нафтацен-5,12-діону гідрохлорид, 7) дауноміцин позначає 8-ацетил-10-((3-аміно-2,3,6-тридезокси-1| -ліксогексопіранозил)окси|-7,8,9,10-тетрагідро-б,9,11-тригідрокси- 1-метоксинафтацен-5,12-діону гідрохлорид та аа) ідарубіцин позначає (75,95)-9-ацетил-7-((3-аміно-2,3,6-тридезокси-І -ліксо-гексопіранозил)окси)-7,8,9,10-тетрагідро-6,9,11-триг ідроксинафтацен-5,12-діон,M,M-dimethyl-Y -valyl-! -valyl-M-methyl-1 -valyl-1 -propyl-M-(phenylmethyl)-1 -prolinamide. c) adriamycin denotes 70 (85,105)-10-(3-amino-2,3,6-trideoxy-I-lyxohexopyranosyl)oxy|-7,8,9,10-tetrahydro-6, 8,11-trihydroxy-8 -(hydroxyacetyl)-1-methoxy-naphthacene-5,12-dione hydrochloride, 7) daunomycin denotes 8-acetyl-10-((3-amino-2,3,6-trideoxy-1| -lyxohexopyranosyl)oxy|- 7,8,9,10-tetrahydro-b,9,11-trihydroxy-1-methoxynaphthacene-5,12-dione hydrochloride and aa) idarubicin denotes (75,95)-9-acetyl-7-((3-amino -2,3,6-trideoxy-I-lyxo-hexopyranosyl)oxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6,9,11-trihydroxynaphthacene-5,12-dione,

ЬБ) 20 1839 позначаєLB) 20 1839 denotes

М-(З-хлоро-4-фторофеніл)-7-метокси-6-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-хіназолінамін, сс) СР 358774 позначаєM-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-(4-morpholinyl)propoxy|-4-quinazolinamine, cc) SR 358774 denotes

М-(З-етинілфеніл)-6, 7-біс-(2-метоксиетокси)-4-хіназолінамін, аа) РО 158780 позначаєM-(3-ethynylphenyl)-6, 7-bis-(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine, aa) RO 158780 denotes

М7-(3-бромфеніл)-Мб-метилпіридої3,4-4|піримідин-4,6-діамінта ее) СМ 2016 позначає ГаM7-(3-bromophenyl)-Mb-methylpyridoi3,4-4|pyrimidine-4,6-diaminta ee) SM 2016 denotes Ha

М-(3-хлоро-4-((3-фторобензил)окси)феніл)-6-(5-((2-метилсульфоніл)етил)аміно)метил)-2-фурил)-4-хіназолінам о ін т К 115777 позначає 6-(1-аміно-1-(4-хлорфеніл)-1-(1-метилімідазол-5-іл)уметилі|-4-(3-хлорфеніл)-1-метилхінолін-2(1Н)-он.M-(3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-6-(5-((2-methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)-2-furyl)-4-quinazolinam o int K 115777 denotes 6-(1-amino-1-(4-chlorophenyl)-1-(1-methylimidazol-5-yl)umethyl|-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2(1H)-one.

У цьому винаході ензими, що переважно експресуються у пухлинній тканині, тим самим селективноактивуючи о сполуки, ідентифікуються шляхом аналізу рівнів мРНК та/або білків тканини людини. Сполуки потім будують з відомих та/або новітніх цитотоксичних ліків шляхом додавання складових, які маскують біологічну активність - цитотоксичних ліків, але розпізнаються та видаляються згаданими ензимами селективно при улучанні упухлинну /- Їм тканину.In the present invention, enzymes preferentially expressed in tumor tissue, thereby selectively activating compounds, are identified by analyzing human tissue mRNA and/or protein levels. Compounds are then built from known and/or new cytotoxic drugs by adding components that mask the biological activity of the cytotoxic drugs, but are recognized and removed by the mentioned enzymes selectively when they hit tumor tissue.

Здорові та пухлинні тканини людини, які застосовуються для аналізів, включають тканини головного мозку, - стравоходу, серця, легенів, грудей, шлунка, печінки, підшлункової залози, жовчного міхура, тонкої кишки, - товстої кишки, прямої кишки, нирки, сечового міхура, яєчника, матки, яєчка, простати, шкіри, кісток, кісткового мозку та крові. Переважно, у якості здорових клітин застосовуються гранулоцити-попередники для порівняння рівнів експресії генів та/або білків між пухлинною та здоровою тканиною та для вибору генів та/або білків, які переважно експресуються у пухлинній тканині. Після того, як тканину людини вирізують під час « Хірургічної операції, бажано її одразу заморозити у зрідженому азоті або ацетоні, що містить сухий лід, З с заливши її або ні, зі сполукою О.С.Т. |ЗаКига-Зеїкі, ТоКуо, дарап, Саїаісд Мо. 4583| та зберігати при температурі нижче -702С або -802С до застосування. )» Якщо пухлинна тканина містить велику частину здорових клітин, пухлинні клітини вилучаються з тканини, залитої проліками ОСТ, шляхом мікрургії лазерного захоплення |Опуата Н, еї аїЇ. іазег сарішге тісгодіззесіоп-депегайївей (агдеї озатріе ог Ппідп-депейу оіїдописіеоійіде атау ПуБгідігацйоп. Віобеснппіднев -і 29, 530-536 (2000), І ееїапаки! С, ей аі,, Сепе ехргеззіоп ргойіез іп здоатоийв сеї| сагсіпотаз ої (Пе огаї! -1 саму: ве ої азег саріцге тісгодіввзесіоп Того (Пе сопвігисіоп ап оапаїувів ої віаде-зресійс СОМАHuman healthy and tumor tissues used for analysis include tissues from the brain, - esophagus, heart, lung, breast, stomach, liver, pancreas, gall bladder, small intestine, - colon, rectum, kidney, bladder, ovary, uterus, testicle, prostate, skin, bone, bone marrow and blood. Preferably, precursor granulocytes are used as healthy cells to compare gene and/or protein expression levels between tumor and healthy tissue and to select genes and/or proteins that are preferentially expressed in tumor tissue. After human tissue is excised during a surgical operation, it is desirable to immediately freeze it in liquid nitrogen or acetone containing dry ice, with or without pouring it with O.S.T. |ZaKiga-Zeiki, ToKuo, darap, Saiaisd Mo. 4583| and store at a temperature below -702C or -802C until use. )» If the tumor tissue contains a large part of healthy cells, the tumor cells are removed from the tissue flooded with OST prodrugs by laser capture microsurgery. iazeg sarishge tisgodizzesiop-depegayivei (agdei ozatrie og Ppidp-depeyu oiidopisieoiyide atau PuBgidigatsyop. Viobesnppidnev -i 29, 530-536 (2000), I eeiapaky! S, ey ai,, Sepe ehrgezziop rgoyiez ip zdoatoyiv sei| sagotazyi !oi (Peoga -1 samu: ve oi azeg saritsge tisgodivvzesiop Togo (Pe sopvigisiop ap oapaiuviv oi viade-zresiis SOMA

ІБгагіев. Ога! Опсої 36,474-83 (2000). Для мікрургії заморожені зрізи товщиною 6-10 мікрометрів фіксуються - | 7095 етанолом, забарвленим гематоксиліном Мауег, а потім зневоднюються градієнтом етанолу та ксиленом. шу 20 Мікрохірургію пухлинних клітин здійснюють за допомогою мікрургічного пристрою лазерного захоплення (ОІутрив,Ibgagiev. Oh! Opsoi 36,474-83 (2000). For microsurgery, frozen sections with a thickness of 6-10 micrometers are fixed - | 7095 ethanol, stained with Maueg's hematoxylin, and then dehydrated through a gradient of ethanol and xylene. shu 20 Microsurgery of tumor cells is performed with the help of a microsurgical laser capture device (OIutryv,

ТокКкуо, дарап, Модеї І М200) та РНК у пухлинних клітинах екстрагують, застосовуючи комерційно доступний набір со ІМісго КМА Ізоїайоп Кії, Зігагадепе, І а доїІа, СА, ОА).Tokkuo, darap, Modei I M200) and RNA in the tumor cells are extracted using a commercially available Imisgo KMA kit (Izoyaop Kiyi, Zigagadepe, Ia doiIa, SA, OA).

Попередники гранулоцитів людини, які є найбільш сприйнятливими до цитотоксичних ліків, готують шляхом експансії СЮОЗ4-позитивних мононуклеарів на стромальних клітинах мишей у присутності декількох цитокінів, включаючи РІ ТЗ-ліганд, фактор стовбурових клітин (ЗСЕ) та тромбопоетин (ТРО). СЮОЗ4-позитивні мононуклеари у крові пуповини або у кістковому мозку інкубують з та зв'язують з анти-СОЗ34 антитілом, яке є кон'югованим з о магнітними кульками, та очищують шляхом магнітного сортування клітин (МАС) |Мінепуї, еї. аї. Іп: іме) Нетайороїеїйіс віет сеїв: Те типове таппиаї, 201-213, Мей ргезз, Юауюп (19943). Очищені СОЗ4-позитивні мононуклеари, що підтверджують спроможність диференціювати у різні типи кровотворних клітин, вирощують у бо чашках з культурою, та відсоткове відношення попередників гранулоцитів у культурі визначають шляхом дослідження експресії СОЗ4 після забарвлення клітин флуоресцентним кон'югованим анти-СОЗ34 антитілом.Progenitors of human granulocytes, which are most susceptible to cytotoxic drugs, are prepared by expansion of SHUOZ4-positive mononuclear cells on mouse stromal cells in the presence of several cytokines, including RI TZ ligand, stem cell factor (SCF), and thrombopoietin (TPO). SHOZ4-positive mononuclear cells in umbilical cord blood or bone marrow are incubated with and bound to anti-SHOZ34 antibody, which is conjugated to magnetic beads, and purified by magnetic cell sorting (MAS) |Minepui, ei. oh Ip: ime) Netayoroieiis viet seiv: Te typive tappiai, 201-213, May rgezz, Juauyup (19943). Purified SOC4-positive mononuclear cells, which confirm the ability to differentiate into different types of hematopoietic cells, are grown in culture dishes, and the percentage of granulocyte precursors in the culture is determined by examining the expression of SOC4 after staining the cells with a fluorescent conjugated anti-COZ34 antibody.

Звичайно більше ніж 9090 клітин у культурі стають СОЗ4-позитивними попередниками гранулоцитів після вирощування. Спроможність цих попередників гранулоцитів диференціюватися у мієлобласти, а потім у мієлоцити та гранулоцити визначають шляхом обробки їх колонієстимулюючим фактором гранулоцитів (Г-КСФ) або 65 інтерлейкіном-3 (ІЗ) у комбінації з колонієстимулюючим фактором гранулоцитів-макрофагів (ГМ-КСФ) та колонієстимулюючим фактором гранулоцитів (Г-КСФ). Послідовність клітинних поколінь та стадій диференціації підтверджується шляхом моніторингу клітинних поверхневих антигенів (антигенів СО), таких як СО11, СО13З таTypically, more than 9090 cells in culture become COZ4-positive granulocyte progenitors after cultivation. The ability of these granulocyte progenitors to differentiate into myeloblasts and then into myelocytes and granulocytes is determined by treating them with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) or 65 interleukin-3 (IL) in combination with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and colony-stimulating factor granulocytes (G-CSF). The sequence of cell generations and stages of differentiation is confirmed by monitoring cell surface antigens (CO antigens), such as CO11, CO13Z and

СО15, шляхом флуоресцентного сортування клітин з ГАСзСаїїйриг ІВесіоп ОісКіпзоп, ЕгапкКіїп ГаКез, Мем дегзеу,СО15, by fluorescent sorting of cells from GASzSaiiirig Ivesiop OisKipzop, EgapkKiip HaKez, Mem degzeu,

И5АЇ та/або за допомогою мікроскопії після забарвлення клітин барвником Сіетза (ОШ-ОцісК) |Міадогі-уці. Со.I5AI and/or with the help of microscopy after staining the cells with Sietz dye (OSH-OtsisK) |Miadogi-utsi. Co.

Озака, дарап, Сайаіюд Мо. 16920| або барвником І еізптап (МегсК, Юагтвзіаді, Сегтапу, Саїаіод Мо. 1.05387. 0500). Дані флуоресцентного сортування клітин аналізували за допомогою програмного забезпечення ГАСзСаїїригOzaka, darap, Sayaiyud Mo. 16920| or dye I eizptap (MegsK, Juagtvziadi, Segtapu, Saiaiod Mo. 1.05387. 0500). Fluorescent cell sorting data were analyzed using the GASzSairig software

СЕ Г Оцеві згідно з інструкцією ЕАСзСаїїриг РАС згайоп мег. 1.1 |Весіоп-Оіскіпзоп, Егапкіїп Гакез, Мем дегзеу, ОА).SE G Otsevi according to the instructions of EASzSaiirig RAS zgayop meg. 1.1 | Vesiop-Oiskipzop, Egapkiip Hakez, Mem degzeu, OA).

Пошук ензимів та білків, що експресуються у певній пухлинній тканині, здійснюють шляхом вимірювання рівнів їхніх МРНК та/або білків у тканині або клітинах людини. Рівні експресії мРНК визначають за відомими 70 способами, такими як рангований мікроряд ДНК |Зспепа, М. еї аІ.Оцапійайме топіогіпуд ої депе ехргезвіоп рацегпз м/йпй а сотріетепіагу ОМА тісгоаітау. Зсіепсе 270, 467-470 (1995), та Іірзпш7, МК. У. еї аї. Нідп депзйу зупіпейс оїЇїдописіеоїіде агаув. Майте Сепеїйісв 21, 20-24 (1999)), полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскриптазою (далі позначається як ПЛР зі зворотною транскриптазою (КТ-РСК)) |МУеїв, . Н. еї аї.The search for enzymes and proteins expressed in a certain tumor tissue is carried out by measuring the levels of their mRNA and/or proteins in human tissue or cells. mRNA expression levels are determined by known 70 methods, such as ranked DNA microarray |Zspep, M. ei aI.Otsapiyaime topiogipud oi depe ekhrezviop racegpz m/ypy a sotrietepiagu OMA tisgoaitau. Zsiepse 270, 467-470 (1995), and Iirzpsh7, MK. U. ei ai. Nidp depzyu zupipeis oiYidopisieoiide agauv. Mayte Sepeiysv 21, 20-24 (1999)), polymerase chain reaction with reverse transcriptase (further referred to as PCR with reverse transcriptase (RT-PCR)) |MUeiv, . N. ei ai.

Оеїесіп ої гаге тЕкМАв міа диапійайме КТ-РСК, Тгтепаз Сепеїйісв 8, 263-264 (1992), та Вивііп, 5. А. АрзоЇше 7/5 ччапійсацоп ої пМА изіпу геаі-Чте гемегзе (гапзогірноп роіутегазе спаіп сгеасіоп оазваув, У. Мо).Oeiesip oi gage teKMAv mia diapiiaime KT-RSK, Tgtepaz Sepeiisv 8, 263-264 (1992), and Vyviip, 5. A. ArzoYishe 7/5 chchapiisasatsop oi pMA izipu geai-Chte gemegze (gapsogirnop roiutegaze spaip sgeasiop oazvauv, U. ).

Епдостгіпої. 25, 169-193 (2000)), нозерн-блотинг та гібридизація іп зійш |Рагкег, К. М. 45 Вагпез, М. М. тКМА: дефесіоп іп взйи апа погійегп Пубгіаігайоп, Мейод5з Мої. Віої. 106, 247-283 (1999)), аналіз захисту від рибонуклеази Ц(|НодЯ, М.А. БЗітрійей гірописієазе ргоїесіоп аззау, Віоїесппідоез 13, 852-854 (1992),Epidosthypoi. 25, 169-193 (2000)), northern-blotting and hybridization of ip zyish | Ragkeg, K. M. 45 Vagpez, MM tKMA: defesiop ip vzyi apa pogiiegp Pubgiaigayop, Mayod5z Moi. Vioi 106, 247-283 (1999)), analysis of protection against ribonuclease Ts(|Nodya, M.A. Bzitriei hiropisiease rgoiesiop azzau, Bioiesppidoez 13, 852-854 (1992),

Зассотаппо, С б. еї а). А Тавіег тгірописієазве ргоїесіоп оаззау, Віоїесппідцез 13, 846-850 (1992), вестерн-блотинг |(Гом/ріп, Н. еї аЇ). ЕІесігорпогейіс ігапеїег ої ргоїєїп5 їйот роїуасгуіатіде дев ю піосеїшШіове зПпееїв, Ргос. Май. Асад. Зсі. 0 5 А 76,4350-4354 (1979), Вигпеце, МУ. М. МУевіегп Біоціпад:Zassotappo, S b. her a). A Tavieg thiropisiyeazve rgoiesiop oazzau, Vioyesppidcez 13, 846-850 (1992), western blot |(Hom/rip, N. ei aY). EIesigorpogeiis igapeieg oi rgoieip5 ioot roiiuasguiatide dev yu pioseishShiove zPpeeiv, Rgos. May Asad All together. 0 5 A 76, 4350-4354 (1979), Vygpetse, Moscow State University. M. MUeviegp Biotsipad:

ЕІесігорпогеїйс ігапеїег ої ргоїеійв їогт водішт додесу! зи!иафе-роіуасгуіатіде деів о /птодійей пікгосеїцШовзе апа гадіоіодіпаєей ргоївіп А, Апа!ї. Віоспет. 112, 195-203 (1981)), аналіз ЕГІЗА (твердофазний імуноферментний аналіз) (Епома!Ї, Е. « Рептап, Р.Епгуте-ііпкей іттипозогрепі аззау (ЕГІБА): Оцапійайме сч ов авзау ої іттиподіобийп б, Іттипоспетівіу 8: 871-879 (1971)), та ранговані ряди білків (Метгспапі, М. 8ЕИесигорпогеийс игапеиег ой ргоиеийв иогт вадишт додесу! zi!iafe-roiuasguiatide deiv o /ptodiyei pickhoseitsShovze apa gadiioiodipayey rgoivip A, Apa!i. Viospet. 112, 195-203 (1981)), EGISA analysis (solid-phase enzyme immunoassay) (Epoma!Yi, E. Reptap, R.Epgute-iipkei ittipozogrepi azzau (EGIBA): Otsapiyaime sch ov avzau oi ittipodiobiip b, Ittipospectiviu 8: 871 -879 (1971)), and ranked series of proteins (Metgspapi, M. 8

МУеіпрегдег, 5. КК. Кеміеми: Кесепі айдмапсетепів іп зцпасе-еппапсей азег адезогріоп/опігайоп-йте ої о);MUeipregdeg, 5. CC. Chemicals: Kesepi aidmapsetepiv ip ztspase-eppapsey azeg adezogriop/opigayop-yte oi o);

Підпі-тавзв зресіготеїйгу, ЕІесігорпогевів 21, 1164-1177 (2000), Рамжеїеї7, С. Р. еї аЇ. Карій ргоїеіп аїізріау ргоййпуд ої сапсег ргодгевзвіоп дігесПу йот Ппитап і(іззце ивіпд а ргоїеіп ріоспір, Огид ЮОемеіІортепі Кезеагсп 49, 34-42 (2000)). Більш переважно, ранговані мікроряди ДНК та ПЛР зі зворотною транскриптазою застосовуються (уPodpi-tavzv zresigoteigu, Eiesihorpogeviv 21, 1164-1177 (2000), Ramzheii7, S. R. ei aYi. Karii rgoieip aiizriau rgoyypud oi sapseg rgodgevviop digesPu yot Ppitap i(izzce ivipd a rgoieip riospir, Ogyd YuOemeiIortepi Kezeagsp 49, 34-42 (2000)). More preferably, ranked DNA microarrays and PCR with reverse transcriptase are used (in

Зо для аналізу витраченого матеріалу та кількісного аналізу експресії мРНК, відповідно.Zo for analysis of spent material and quantitative analysis of mRNA expression, respectively.

Для того, щоб виконати аналіз рангованих мікрорядів ДНК, РНК екстрагують з дрібних шматочків тканини -- та/або клітин, які швидко заморожують у зрідженому азоті або ацетоні у присутності сухого льоду та зберігають М при температурі нижче -702С або -802С до застосування. Тканину та клітини гомогенізують та РНК з клітинних та тканинних гомогенатів екстрагують хлороформом та осаджують ізопропіловим спиртом. ДНК, забруднена у вIn order to perform ranked DNA microarray analysis, RNA is extracted from small pieces of tissue -- and/or cells, which are flash-frozen in liquid nitrogen or acetone in the presence of dry ice and stored M below -702C or -802C until use. Tissue and cells are homogenized and RNA from cell and tissue homogenates is extracted with chloroform and precipitated with isopropyl alcohol. DNA contaminated in

Зз5 препараті РНК, перетравлюється дезоксирибонуклеазою І, та РНК далі очищують шляхом гель-хроматографії на колонці. Кількість усієї РНК визначають з відношення рибосомної РНК 285 та 185 після електрофорезу в агарозному гелі та забарвлення РНК бромідом етидію.35 prepared RNA is digested with deoxyribonuclease I, and the RNA is further purified by gel chromatography on a column. The amount of total RNA is determined from the ratio of ribosomal RNA 285 and 185 after electrophoresis in an agarose gel and RNA staining with ethidium bromide.

Застосовуючи загальну РНК як матрицю, кКДНК синтезують праймером оліго-4Т |(Замжаду Тесппоіоду, ТоКуо,Using total RNA as a template, cDNA is synthesized with an oligo-4T primer (Zamzhada Tesppoiodu, ToKuo,

Уарапі, що містить послідовності для промотора 17 та ревертази. Отриману кДНК екстрагують сумішшю фенолу та « хлороформу та відокремлюють від коротких олігонуклеотидів шляхом гель-хроматографії на колонці. шWarapi containing sequences for promoter 17 and revertase. The resulting cDNA is extracted with a mixture of phenol and chloroform and separated from short oligonucleotides by gel chromatography on a column. sh

Гані Застосовуючи кДНК як матрицю, кРНК синтезують, застосовуючи полімеразу Т7, аденозинтрифосфат (АТФ), гуанозинтрифосфат (ГТФ), цитидинтрифосфат (ЦТФ), уридинтрифосфат (УТФ), Біо-11-ЦДТФ та Біо-16-УТФ (ЕМ2О )» Ріадповіїсв, Рагтіпдда|е, ОБА, Сайаіод Мо. 42818 та 42814, відповідно) при 372С протягом 6 годин. Отриману кРНК відокремлюють від нуклеотидів шляхом гель-хроматографії на колонці. Кількість КРНК визначають з довжини кРНК після електрофорезу в агарозному гелі та забарвлення кРНК бромідом етидію. - І Аналіз рангованих мікрорядів ДНК здійснюють відламками олігонуклеотидів високої щільності (Нисепері. атау, АПутеїйгіх, Запіа Сіага, ОБА, Сайаіод Мо. 510137) (Пірейшї7, К. |. еї а). Майте Сепеї. 21,20-24 їв. (1999)) згідно з інструкцією виробника. Фрагментацію кРНК при 952С, гібридизацію та промивання виконують -і згідно з інструкцією виробника. Кожен піксель-рівень збирається лазерним сканером |(АПутеїйіх, Запіа Сіага, -л 20 ИБАЇ| та рівні експресії кожної кКДНК та надійність (сигнал присутності/відсутності) розраховуються за допомогою програмного забезпечення АйПугейіх СепесСпір мег. 3.3 та АПутейіх Місгоаітау Зийе мег. 4.0. 42) Окрім аналізу рангованих мікрорядів ДНК, інші способи, включаючи ПЛР зі зворотною транскриптазою |МУеїв,Ghani Using cDNA as a template, cRNA is synthesized using T7 polymerase, adenosine triphosphate (ATP), guanosine triphosphate (GTP), cytidine triphosphate (CTP), uridine triphosphate (UTF), Bio-11-CDTP and Bio-16-UTF (EM2O )" Riadpowiisv, Ragtipdda|e, BOTH, Sayaiod Mo. 42818 and 42814, respectively) at 372C for 6 hours. The obtained cRNA is separated from nucleotides by gel chromatography on a column. The amount of cRNA is determined from the length of cRNA after electrophoresis in an agarose gel and staining of cRNA with ethidium bromide. - I The analysis of ranked DNA microarrays is carried out with fragments of high-density oligonucleotides (Niseperi. atau, APuteigih, Zapia Siaga, OBA, Sayaiod Mo. 510137) (Pireishi7, K. |. ei a). Have the Sepoys. 21,20-24 ate. (1999)) according to the manufacturer's instructions. Fragmentation of cRNA at 952C, hybridization and washing are performed according to the manufacturer's instructions. Each pixel level is collected by a laser scanner |(APuteiiih, Zapia Siaga, -l 20 IBAI|) and the expression levels of each cDNA and the reliability (presence/absence signal) are calculated with the help of AIPUGEIIH SepesSpir meg. 3.3 and APUTEIIh Misgoaitau ZIYE meg. 4.0 software. 42) In addition to the analysis of ranked DNA microarrays, other methods, including reverse transcriptase PCR |MUeiv,

У. Н. еї аї. Оеїфесіоп ої гаге ті МАв міа диапійайме КТ-РСК. Тгепаз іп Сепеїйїсв, 8, 263-264 (1992), таU.N. ei ai. Oeifesiop oi gage ti MAv mia diapiyaime CT-RSK. Tgepaz ip Sepeiyisv, 8, 263-264 (1992), and

Вивійпй, 5. А. АрзоЇше диапійісайоп ої тЕМА извіпд геаіІ-Чте гемегзе ігапвсгіріоп роїутегазе спаїп геасіоп авваув. 9). Моїесцшаг Епдосгіпоїюсду 25, 169-193 (20003), нозерн-блотинг та гібридизацію іп зи (РагКег, К. М. о апа Вагпез, М. М. тКМА: дейфесіоп іп зйи апа погпйегп Пубгіділабйоп. Меййодз іп Моїіесшаг Віоіоду, 106, 247-283 (19993), диференціальні прояви (|2йи, МУ. апа Гіапо, Р. Оеїесіоп апа ізоїайоп ої ашйегепіайу їмо) ехргеззед депез ру айегепійїа! аівріау. Меїйодз Мої. Віої. 68, 211-200 (1997), Ііапд Р. апа Рагдее А. В.Vyviypy, 5. A. ArzoYishe diapiyisayop oi tEMA izvipd geaiI-Chte hemegze igapvsgiriop roiutegaze spaip geasiop avvauv. 9). Moyeszshag Epdoshypoijusdu 25, 169-193 (20003), northern-blotting and hybridization of ip zy (RagKeg, K. M. o apa Vagpez, M. M. tKMA: deyfesiop ip zyyi apa pogpyegp Pubgidilabyop. Meiyodz ip Moiiesshag Wiiodu, 106, 247 -283 (19993), differential manifestations (|2yi, MU. apa Giapo, R. Oeiesiop apa isoiaiop oi ashyegepiaiyu imo) ehrgezzed depez ru ayegepiyia! aivriau. Meiyodz Moi. Vioi. 68, 211-200 (1997), Iiapd R. apa Ragdee A. V.

Оіїйегепіїа! аізріау ої еиКагуоїйс тевззепдег КМА ру теапв ої (Ше роїЇутегазе спаіїп геасіоп. Зсіепсе. 257, бо 967-971 (1992)), аналіз захисту від рибонуклеази |Нод, УМ. А вітрійей гірописівеазе ргоїгесіп аззау.Oiiiiegepiia! aizriau oi eiKaguoiys tevzzepdeg KMA ru teapvoi oi (She roiYutegaze spaiip heasiop. Zsiepse. 257, bo 967-971 (1992)), analysis of protection against ribonuclease |Nod, UM. A vitriei hiropisivease rgoigesip azzau.

ВіоФесппідцез 13, 852-854 (1992), Зассотаппо, С. Б. еї а). А Тавіег гірописієазе ргоїесіоп аззау.VioFesppidcez 13, 852-854 (1992), Zassotappo, S. B. ei a). A Tavieg hiropisiyease rgoiesiop azzau.

Віоїесппіднез 13, 846-850 (1992)), аналіз рангованих рядів білків |Метгспапі, М. апа УУеіпрегдег, 5. К. Кеміем/:Biology 13, 846-850 (1992)), analysis of ranked protein series |Metgspapi, M. apa UUeipregdeg, 5. K. Kemiem/:

Кесепі адмапсетепів іп зципПасе-еппапсей Іазего дезогріоп/Лопігайоп-йте ої Підпітавзв зресіготеїгу.Kesepi admapsetepiv ip zcipPase-eppapsei Iazego dezogriop/Lopigayop-ite oi Pidpitavzv zresigoteigu.

ЕІесігорпогевів 21: 1164-1177 (2000), Рауеіеі7, С. Р. ей аїЇ. Карій ргоївіп дізріау ргойіпд ої сапсег 65 ргодгезвіоп аігесцпу Яот НПитап (іззце ивіпд а ргоївеіп Біоспір. Огид ЮОемеіортепі Кезеагсі 49: 34-42 (2000), вестерн-блотинг |(Гом/ріп, Н. еї аЇ). ЕІесігорпогейіс ігапеїег ої ргоїєїп5 їйот роїуасгуіатіде дев ю піосеїшШіове вПпееїв. Ргос.Май. Асай. Зсі. ОБА 76: 4350-4354 (1979), ВитейЦе, МУ. М. МУевіегп Біойціпа:Eiesigorpogeviv 21: 1164-1177 (2000), Raueii7, S. R. ey aiYi. Kariy rgoivip disriau rgoiipd oi sapseg 65 rgodgezviop aigescpu Yaot NPytap (izzce ivipd a rgoiveip Biospir. Ogyd YuOemeiortepi Kezeagsi 49: 34-42 (2000), western-blotting|(Hom/rip, N. ei aY). EIESihorpogeiis igapeieg oi her rgotoiei roiiuasguiatide dev yu pioseishShiove vPpeeiv. Rgos. Mai. Asai. Zsi. OBA 76: 4350-4354 (1979), ViteiTse, MU. M. MUeviegp Bioitsipa:

ЕІесігорпогеїйс ігапеїєег ої ргоївіпв їогт о водішт додесу! зиГафе-роїуасгуіатіде. дев о | иптодійей пікгосеПцовзе апа гадіоіодіпаєеай ргоїеіп А. Апаї. Віоспет. 112: 195-203 (1981)), двомірний електрофорез у гелі (О'РатеїЇ, Р. НН. Ніднп-гезоЇшщіоп (м/о-дітепіопа! еІесігорпогевів ої ргоївеіпе. 9. Віої. Спет. 250: 4007-4021 (1975)), аналіз ЕГІБА (ЕподмаїЇ, Е. апа Регітап, Р. Епгупте-їпКей іттипозогрепі аззау (ЕГІБА):ЕИесигорпогеийс игапеиеег ой ргоивипв иогт о вадишт додесу! ziGafe-roiuasguiatide. dev o | iptodiyei pikkhosePtsovze apa gadiyodipayeai rgoieip A. Apai. Viospet. 112. )), analysis of EGIBA (Epodmayi, E. apa Regitap, R. Epgupte-ipKei ittipozogrepi azzau (EGIBA):

Омапійанйме аззау ої іттиподіорицйп с. Іттипоспетівігу 8: 871-879 (1971) також застосовуються для визначення рівнів мРНК та/або білків.Omapiyanime azzau oyi ittipodioritsyp p. Ittipospetigu 8: 871-879 (1971) are also used to determine mRNA and/or protein levels.

Ензими та/або білки, що переважно експресуються у певних пухлинах, а не у попередниках гранулоцитів та 70 іншій здоровій тканині, ідентифікують шляхом порівняння рівнів мРНК та білків у пухлинній тканині з рівнями у здоровій тканині. Гени та/або білки, рівні експресії яких відрізняються більше ніж у два рази у певних пухлинах та попередниках гранулоцитів, відбираються як гени-кандидати для ензимів та/або білків, придатних для активації цитотоксину, що улучає в пухлину. Більш переважними є гени та/або білки, які демонструють більшу різницю у рівнях експресії між певними пухлинами та попередниками гранулоцитів. Далі рівні мРНК, що /5 Значно експресуються у певних пухлинних тканинах, а не у попередниках гранулоцитів, порівнюються з рівнями в іншій здоровій тканині, зокрема з рівнями у здоровій печінці, тому що печінка - це головний орган, який метаболізує більшість ліків. Вибирається та мРНК, рівні якої у певній пухлинній тканині перебільшують рівні у кровотворних попередниках та іншій здоровій тканині, зокрема у печінці.Enzymes and/or proteins preferentially expressed in certain tumors and not in granulocyte progenitors and other healthy tissue are identified by comparing mRNA and protein levels in tumor tissue with levels in healthy tissue. Genes and/or proteins whose expression levels differ more than two-fold in certain tumors and granulocyte progenitors are selected as candidate genes for enzymes and/or proteins suitable for activating the tumor-targeting cytotoxin. More preferred are genes and/or proteins that show a greater difference in expression levels between certain tumors and granulocyte progenitors. Next, mRNA levels that are significantly expressed in certain tumor tissues and not in granulocyte progenitors are compared with levels in other healthy tissue, particularly with levels in the healthy liver, because the liver is the main organ that metabolizes most drugs. The mRNA whose levels in a certain tumor tissue exceed the levels in hematopoietic progenitors and other healthy tissue, in particular in the liver, is selected.

Серед ензимів та/або білків, які вибирають згідно з різницями у рівнях експресії між певною пухлинною 2о тканиною та попередниками гранулоцитів та іншої здорової тканини, такої як печінка, далі обираються такі, що мають відносно широку субстратну специфічність та механізм ферментативної реакції, придатний для побудови сполуки.Among enzymes and/or proteins that are selected according to differences in expression levels between a particular tumor tissue and granulocyte progenitors and other healthy tissue such as the liver, those that have a relatively broad substrate specificity and an enzymatic reaction mechanism suitable for construction are further selected compounds

Такі ензими включають фосфоліпазу С, мікросомну дипептидазу, арилсульфатазу А, ОТ-діафоразу, піролін-5'і-карбоксиредуктазу, дегідродіолдегідрогеназу, карбонілредуктазу, лізилгідроксилазу, пролідазу, сч ов дигідропіримідиназу, глютамін:фруктоза-6-расфатамідотрансферазу,Such enzymes include phospholipase C, microsomal dipeptidase, arylsulfatase A, OT-diaphorase, pyrroline-5'-carboxyreductase, dehydrodiol dehydrogenase, carbonyl reductase, lysyl hydroxylase, prolidase, sco ov dihydropyrimidinase, glutamine:fructose-6-rasfatamidotransferase,

ООР-галактоза-церамідгалактозилтрансферазу, лізилоксидазу, енолазу, глюкоза-б-фосфатдегідрогеназу, о); стеароїл-коензим А десатуразу, епоксидгідролазу та альдолазу СOOR-galactose-ceramide galactosyltransferase, lysyl oxidase, enolase, glucose-b-phosphate dehydrogenase, o); stearoyl-coenzyme A desaturase, epoxide hydrolase and aldolase C

Більш переважними ензимами для побудови цитотоксинів, що улучають у пухлину, є мікросомна дипептидаза, фосфоліпаза С, ОТ-діафораза, дигідродіолдегідрогеназа, піролін-5'-карбоксиредуктаза, карбонілредуктаза, соMicrosomal dipeptidase, phospholipase C, OT-diaphorase, dihydrodiol dehydrogenase, pyrroline-5'-carboxy reductase, carbonyl reductase, so

Зо Лізилгідроксилаза або матричні метал опротеїнази.Zo Lysylhydroxylase or matrix metal proteinases.

Ці ензими можна застосовувати для побудови протиракових сполук за формулою (І), -- ча х-х-а (І) ча де Х являє собою ПРО-складову, побудовану з метою генерування активної протиракової речовини (0-У-Н) селективно у пухлинах за допомогою ензимів, знайдених за способом цього винаходу, (0-У-) являє собою - радикал, що походить з активної протиракової речовини (О-ХУ-Н), де У являє собою -О-,-5- або -М-.These enzymes can be used for the construction of anticancer compounds according to the formula (I), -- cha x-x-a (I) cha where X is an anti-cancer component built with the aim of generating an active anti-cancer substance (O-U-H) selectively in tumors with the help of enzymes found according to the method of the present invention, (O-U-) is a radical derived from an active anticancer substance (О-ХУ-Н), where U is -O-,-5- or -M -.

Сполуки за формулою (І) можна описати більш докладно наступним чином. Активна протиракова речовина (О-У-Н) може бути будь-яким протипухлинним агентом. Вони можуть бути з'єднаними з ПРО-складовою Х через «Щ групу -Х-Н, таку як первинний або вторинна аміногрупа, гідрокси-група або сульфгідрильна група у структурі шо 70 (О-У-Н), таким чином, що вона може спонтанно виділяти активну протиракову речовину завдяки дії ензиму(-ів), с знайдених за способами цього винаходу. Більш переважно (С-Х-Н) являє собою цитотоксичний агент, такий якThe compounds of formula (I) can be described in more detail as follows. An active anticancer substance (O-U-H) can be any antitumor agent. They can be connected to the PRO-component X through an X-X-H group, such as a primary or secondary amino group, a hydroxy group or a sulfhydryl group in the structure Шо 70 (O-U-H), in such a way that it can spontaneously release an active anticancer substance due to the action of the enzyme(s) found by the methods of the present invention. More preferably, (C-X-H) is a cytotoxic agent, such as

Із» таксан, камптотецин, протиракові нуклеозиди, доластатин та антрациклін та інгібітор фарнезилтрансферази, інгібітор тирозинкінази рецептору епідермального фактору росту та їм подібні.Is» taxane, camptothecin, anticancer nucleosides, dolastatin and anthracycline and farnesyltransferase inhibitor, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor and the like.

Переважними є сполуки, де активна протиракова речовина (0-У-Н) являє собою таксан, який обирається з 75 групи, що складається з - а) таксолу -І (гак-Ігао,4р ар бр "Зодо,В),1 105120512ао012Бо11-р-(бензоїламіно)-о-гідроксибензолпропанової кислоти - 6,126-біс(ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12Б-додекагідро-4,11-дигідрокси-4а,8,13,13 -тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека-І3,Абенз(1,2-5Б|оксет-9-іловий естер, - Б) таксотеру со (гак-Ігао,4р 4ас, бр, Зоо Ви 11 о00120012ао,12ро)1-8-ЦИ1,1-диметилетокси)карбонілі|аміно|- о; -гідроксибензолпропанової кислоти 1265-(ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,126-додекагідро-4,6,11-тригідрокси-4а,8,13,13-т етраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека-І3,4|бенз|(1,2-ф|оксет-9-іловий естер, сОМ5109 (Ф) (28,35)-3-(1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-2-гідрокси-5-метил-4-гексенової кислотиPreferable are compounds where the active anticancer substance (O-U-H) is a taxane selected from the 75 group consisting of - a) taxol-I (hak-Igao,4r ar br "Zodo,B),1 105120512ао012Бо11 -p-(benzoylamino)-o-hydroxybenzenepropanoic acid - 6,126-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12B-dodecahydro -4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca-I3,Abenz(1,2-5B|oxet-9-yl ester, - B ) taxotere co (hac-Igao,4r 4as,br,Zoo Vy 11 o00120012ao,12ro)1-8-ЦІ1,1-dimethylethoxy)carbonyl|amino|- o;-hydroxybenzenepropanoic acid 1265-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy) )-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,126-dodecahydro-4,6,11-trihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo -7,11-methano-1H-cyclodeca-I3,4|benz|(1,2-ph|oxet-9-yl ester, cOM5109 (F) (28,35)-3-(1,1-dimethylethoxy) carbonyl|amino|-2-hydroxy-5-methyl-4-hexenoic acid

ГІ (За5,4кК,7К,ваз,95,1бан,12а5,12ЬК,135,1За5)-7,12а-біс(ацетилокси)-13-(бензилокси)-3а,4,7,8,8а,9,10,10а,12,12а,1 2Б6,13-додекагідро-9-гідрокси-5,ва,14,14-тетраметил-2,8-діоксо-6,13а-метано-1ЗанН-оксето|2",3":5,6бензо|12" во :4,5|-циклодека-І1,2-41-1,3-діоксол-4-іловий естер, а)вВМ5 188797 (22К,35)-ВД-(бензоїламіно)-о-гідрокси бензолпропанової кислоти (2акК,45,4а5,6К,95,115,125,12ак,12065)-6-«ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12р-додекагі дро-4,11-дигідрокси-12Б-((метоксикарбоніл)окси|-4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека|3,4бенз 65 (1,2-8|оксет-9-іловий естер, та е) ВМ5 184476GI (Za5,4kK,7K,vaz,95,1ban,12a5,12lK,135,1Za5)-7,12a-bis(acetyloxy)-13-(benzyloxy)-3a,4,7,8,8a,9, 10,10a,12,12a,1 2B6,13-dodecahydro-9-hydroxy-5,va,14,14-tetramethyl-2,8-dioxo-6,13a-methano-1ZanH-oxeto|2",3" :5,6benzo|12" in :4,5|-cyclodeca-I1,2-41-1,3-dioxol-4-yl ester, a)vBM5 188797 (22K,35)-VD-(benzoylamino)-o -hydroxy benzenepropanoic acid (2акК,45,4а5,6К,95,115,125,12ак,12065)-6-"acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11, 12,12a,12p-dodecahydro-4,11-dihydroxy-12B-((methoxycarbonyl)oxy|-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca|3, 4benz 65 (1,2-8|oxet-9-yl ester, and e) ВМ5 184476

(22,35)-ВД-(бензоїламіно)-о-гідрокси бензолпропанової кислоти (2акК,45,4а5,6К,95,115,125,12ак,12065)-6,12Б5-біс(ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,126-д одекагідро-11-гідрокси-4а,8,13,13-тетраметил-4-(метилтіо)метокси)-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека!З,4бензі1, 2-Біоксет-9-іловий естер.(22,35)-VD-(benzoylamino)-o-hydroxy benzenepropanoic acid (2акК,45,4а5,6К,95,115,125,12ак,12065)-6,12Б5-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2а, 3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,126-d odecahydro-11-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-4-(methylthio)methoxy)-5-oxo -7,11-methano-1H-cyclodeca!3,4-benzyl 1,2-Bioxet-9-yl ester.

Переважними також є сполуки, де активна протиракова речовина (0-ї-Н) являє собою камптотецин, що обирається з групи, яка складається з а) камптотецину: 4(5)-етил-4-гідрокси-1Н-піраної3"4 :6,/|індолізино|1,2-5)хінолін-3,14(4Н,12Н)-діон,Compounds are also preferred, where the active anticancer substance (0-th-H) is camptothecin, selected from the group consisting of a) camptothecin: 4(5)-ethyl-4-hydroxy-1H-pyranoi3"4:6 ,/|indolizino|1,2-5)quinoline-3,14(4H,12H)-dione,

Б) топотекану 4(5)-10-(диметиламіно)метил|)-4-етил-4,9-дигідрокси-1Н-пірано/34"6,7|індолізино|1,2-Б)хінолін-3,14(4Н,12Н)- діонумоногідрохлорид, с)рхХ-89511 (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-9-гідрокси-4-метил-2,3,9,10,13,15-гексагідро-1Н,12Н-бензо|де|пірано|34 "6, 75. Ціндолізино|1,2-рБ)хінолін-10,13-діон, а)вм-80915 5(К)-етил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагідро-5-гідрокси-ЗН, 15Н-оксепіно|34":6,7ндолізиної|1,2-5)хінолін-3,15-діон, е) 9-амінокамптотецину (5)-10-аміно-4-етил-4-гідрокси-1Н-піраноїЇ3",4":6,7|індолізиної|1,2-в)хінолін-3,14(4Н,12Н)-діон, 7) 9-нітрокамптотецину 4(5)-етил-4-гідрокси-10-нітро-1Н-піраноїЇ3",4":6,7| індолізино|1,2-Б)хінолін-3,14(4Н,12Н)-діон, 9) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону, сB) topotecan 4(5)-10-(dimethylamino)methyl|)-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano/34"6,7|indolizino|1,2-B)quinoline-3,14 (4H,12H)-dionumonohydrochloride, c)рхХ-89511 (15,95)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-2,3,9,10,13,15 -hexahydro-1H,12H-benzo|de|pyrano|34 "6, 75. Cindolizino|1,2-rB)quinoline-10,13-dione, a)vm-80915 5(K)-ethyl-9,10 -difluoro-1,4,5,13-tetrahydro-5-hydroxy-ZH, 15H-oxepino|34":6,7ndolisinoi|1,2-5)quinoline-3,15-dione, f) 9-aminocamptothecin ( 5)-10-amino-4-ethyl-4-hydroxy-1H-pyranoyl3",4":6,7|indolizine|1,2-c)quinoline-3,14(4H,12H)-dione, 7) 9-nitrocamptothecin 4(5)-ethyl-4-hydroxy-10-nitro-1H-pyranoyl3",4":6,7| indolizino|1,2-B)quinoline-3,14(4H,12H)-dione , 9) (95)-9-ethyl-9-hydroxy-1-pentyl-1H,12H-pyranoi/3",4":6,7indolizino|1,2":6,5|pyrido|4,3, 2-de)quinazolin-10,13 (9H,15H)-dione, c

Р) (о) (98)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Нпіраної/3",4":6,7індолізино|12":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолі н-10,13(9Н,15Н)-діону, таP) (o) (98)-9-ethyl-9-hydroxy-2-methyl-1-pentyl-1H,12Hpyranoi/3",4":6,7indolizino|12":6,5|pyridoi|4, 3,2-de)quinazole n-10,13(9H,15H)-dione, and

І) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6',7індолізиної|1",2":6,5|піридої4,3,2-де сI) (95)-9-ethyl-9-hydroxy-2-hydroxymethyl-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",4":6',7indolizinoi|1",2":6,5|pyridoi4 ,3,2-de p

Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону.Yhinazoline-10,13(9H,15H)-dione.

Також переважними є сполуки, де активна протиракова речовина (0-У-Н) являє собою протираковий -- нуклеозид, що обирається з групи, яка складається з ї- а) ОБрс 2-дезокси-2",2'-дифтороцитидин, - с) рмос че 2'-дезокси-2'і--метиліденцитидин, с) ЕМОС (Е)-2'-дезокси-2(фторометилен)цитидин, а) Ага-С « 1-(3-В-арабінофуранозил)цитозин, ш с е) децитабіну 4-аміно-1-(2-дезокси-р-О-еритропентофуранозил)-1,3,5-триазин-2(1Н)-он, )» Ї) троксацитабіну 4-аміно-1-(25,45)-2-(гідроксиметил)-1,3-діоксолан-4-іл|-2(1Н)-піримідинон, 9) флударабіну -і 2-фторо-9-(5-О-фосфоно- р -О-арабінофуранозил)-9Н-пурин-6-амін та - П)кладрибіну 2-хлоро-2'--дезоксиаденозин. і Також переважною є сполука, де активна протиракова речовина (0-У-Н) являє собою доластатин, що -л 20 обирається з групи, яка складається з а) доластатину 10 со М,М-диметил-ї -валіл-М-(15,2К)-2-метокси-4-(25)-2-(1К,2К)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-Ї((1 5)-2-феніл-1-(2 -тіазоліл)етил|аміно|пропіл|-1-тролідиніл|-1-К(15)-1-метилпропіл|-4-оксобутил|-М-метил-і -валінамід,Also preferred are compounds where the active anticancer substance (O-U-H) is an anticancer nucleoside selected from the group consisting of a) OBrs 2-deoxy-2",2'-difluorocytidine, - c ) rmos che 2'-deoxy-2'--methylidencytidine, c) EMOS (E)-2'-deoxy-2(fluoromethylene)cytidine, a) Aga-C « 1-(3-B-arabinofuranosyl)cytosine, w c e) decitabine 4-amino-1-(2-deoxy-p-O-erythropentofuranosyl)-1,3,5-triazin-2(1H)-one, )» Й) troxacitabine 4-amino-1-( 25,45)-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl|-2(1H)-pyrimidinone, 9) fludarabine and 2-fluoro-9-(5-O-phosphono-p-O -arabinofuranosyl)-9H-purine-6-amine and -P)cladribine 2-chloro-2'--deoxyadenosine. and Also preferred is a compound where the active anticancer substance (O-U-H) is dolastatin, which -l 20 is selected from the group consisting of a) dolastatin 10 co M,M-dimethyl-1-valyl-M-(15,2K)-2-methoxy-4-(25)-2-(1K,2K)-1 -methoxy-2-methyl-3-oxo-3-Y((15)-2-phenyl-1-(2-thiazolyl)ethyl|amino|propyl|-1-trolidinyl|-1-K(15)- 1-methylpropyl|-4-oxobutyl|-M-methyl-i -valinamide,

Б) доластатину 14 52 цикло|М-метилаланіл-(2Е,4Е,10Е)-15,-гідрокси-7-метокси-2-метил-2,4,10-гексадекатриеноїл-і -валіл-М-метил-ї - о фенілаланіл-М-метил-і -валіл-М-метил-і -валіл-І -пропіл-М2-метиласпарагінілі, с) доластатину 15 ю (15)-1-(І(25)-2,5-дигідро-3-метокси-5-оксо-2-(фенілметил)-1Н-пірол-1-іл)ікарбоніл|)-2-метилпропіловий естерB) dolastatin 14 52 cyclo|M-methylalanyl-(2E,4E,10E)-15,-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-2,4,10-hexadecatrienoyl-i-valyl-M-methyl-i - o phenylalanyl-M-methyl-i -valyl-M-methyl-i -valyl-I -propyl-M2-methylasparaginyl, c) dolastatin 15 u (15)-1-(I(25)-2,5-dihydro- 3-Methoxy-5-oxo-2-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-1-yl)carbonyl|)-2-methylpropyl ester

М,М-диметилі-ї -валіл-! -валіл-М-метил-ї -валіл-Ї -пропіл-Ї -проліну, бо а)т2771027M,M-dimethyl-y -valyl-! -valyl-M-methyl-y -valyl-y -propyl-y -proline, because a)t2771027

М,М-диметил-ї -валіл-М-(15,2К)-2-метокси-4-((25)-2-(1К,2К)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-((2-фенілетил)аміноM,M-dimethyl-i -valyl-M-(15,2K)-2-methoxy-4-((25)-2-(1K,2K)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3 -((2-phenylethyl)amino

ІпропілІ|-1-піролідиніл|-1-К15)-1-метилпропіл|-4-оксобутил|-М-метил-і! -валінамід та е) цемадотинуIpropyl|-1-pyrrolidinyl|-1-K15)-1-methylpropyl|-4-oxobutyl|-N-methyl-i! -valinamide and f) cemadotin

М,М-диметилі-Ї -валіл-! -валіл-М-метил-ї -валіл-Ї -пропіл-М-(фенілметил)-І -пролінамід. б5 Також переважною є сполука, де активна протиракова речовина (0-У-Н) являє собою антрациклін, що обирається з групи, яка складається з а) адріаміцину (85,105)-10-(З-аміно-2,3,6-тридезокси-І -ліксогексопіранозил)окси|-7,8,9,10-тетрагідро-6, 8,11 -тригідрокси-8-(гідроксиацетил)-1-метокси-нафтацен-5,12-діону гідрохлорид, 5) дауноміцину 8-ацетил-10-((3-аміно-2,3,6-тридезокси-1| -ліксогексопіранозил)окси|-7,8,9,10-тетрагідро-б,9,11-тригідрокси- 1-метоксинафтацен-5,12-діону гідрохлорид та с) ідарубіцину (75,95)-9-ацетил-7-(3З-аміно-2,3,6-тридезокси-І! -ліксогексопіранозил)окси|)-7,8,9,10-тетрагідро-6б,9,11-тригідрок 70 си-нафтацен-5,12-діон.M,M-dimethyl-Y -valyl-! -valyl-M-methyl-1 -valyl-1 -propyl-M-(phenylmethyl)-1 -prolinamide. b5 Also preferred is a compound where the active anticancer substance (O-U-H) is an anthracycline selected from the group consisting of a) adriamycin (85,105)-10-(3-amino-2,3,6-trideoxy) -I -lyxohexopyranosyl)oxy|-7,8,9,10-tetrahydro-6, 8,11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy-naphthacene-5,12-dione hydrochloride, 5) daunomycin 8- acetyl-10-((3-amino-2,3,6-trideoxy-1|-lyxohexopyranosyl)oxy|-7,8,9,10-tetrahydro-b,9,11-trihydroxy-1-methoxynaphthacene-5, 12-dione hydrochloride and c) idarubicin (75,95)-9-acetyl-7-(33-amino-2,3,6-trideoxy-1!-lyxohexopyranosyl)oxy)-7,8,9,10- tetrahydro-6b,9,11-trihydro 70 si-naphthacene-5,12-dione.

Також переважною є сполука, де активна протиракова речовина (0-У-Н) являє собою інгібітор тирозинкінази рецептору епідермального фактору росту або інгібітор фарнезилтрансферази.Also preferred is a compound where the active anticancer substance (O-U-H) is an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor or a farnesyltransferase inhibitor.

Також переважною є сполука, де активна протиракова речовина (0-У-Н) являє собою інгібітор тирозинкінази рецептору епідермального фактору росту, який обирається з групи, яка складається з: а) 701839Also preferred is a compound where the active anticancer substance (O-U-H) is an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor selected from the group consisting of: a) 701839

М-(З-хлоро-4-фторофеніл)-7-метокси-6-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-хіназолінамін,M-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-(4-morpholinyl)propoxy|-4-quinazolinamine,

Б) СР 358774B) SR 358774

М-(З-етинілфеніл)-6, 7-біс-(2-метоксиетокси)-4-хіназолінамін, с) РО 158780M-(3-ethynylphenyl)-6, 7-bis-(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine, c) PO 158780

М7-(3З-бромфеніл)-Мб-метилпіридо (3,4-а) піримідин-4,6б-діамін та а) сМу2016M7-(33-bromophenyl)-Mb-methylpyrido (3,4-a) pyrimidine-4,6b-diamine and a) cMu2016

М-(3-хлоро-4-((3-фторобензил)окси)феніл)-6-(5-((2-метилсульфоніл)етил)аміно)метил)-2-фурил)-4-хіназолінам ін.M-(3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-6-(5-((2-methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)-2-furyl)-4-quinazoline and others.

Також переважною є сполука, де активна протиракова речовина (0-М-Н) являє собою інгібітор Га Ффарнезилтрансферази Кк 115777 за формулою 6-(1-аміно-1-(4-хлорфеніл)-1-(1-метилімідазол-5-іл)уметилі|-4-(3-хлорфеніл)-1-метилхінолін-2(1Н)-он. і9)Also preferred is a compound where the active anticancer substance (0-M-H) is an inhibitor of Gα farnesyltransferase Kk 115777 according to the formula 6-(1-amino-1-(4-chlorophenyl)-1-(1-methylimidazol-5-yl) )umethyl|-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2(1H)-one. i9)

Як сполуки, побудовані із застосуванням ензиму, знайденого за способами, описаними вище, наведені нижче приклади сполук цього винаходу за формулою (Ії), що улучають у пухлину, во В со 1 то орі, (13) - о со о - де С) та У є такими, як визначено вище, БК б являє собою бічний ланцюг природної або неприродної ї- з5 амінокислоти, 7 являє собою (С1-С3) алкілен або -О-СН(В 3)-, де В? являє собою водень або прямий (С1-С4) ча алкіл, Б! являє собою водень або метил, а Б. 2 являє собою водень, розгалужений (С3-С10) алкіл або (С3-С8) циклоалкіл, які генерують протиракові речовини селективно у пухлині завдяки дії мікросомної дипептидази.As compounds constructed with the use of an enzyme found by the methods described above, the following are examples of compounds of the present invention according to the formula (II) that hit the tumor, in B co 1 to ori, (13) - o so o - de C) and B are as defined above, BK b represents the side chain of a natural or unnatural 1-C5 amino acid, 7 represents (C1-C3) alkylene or -O-CH(B3)-, where B? represents hydrogen or a direct (C1-C4) chain alkyl, B! represents hydrogen or methyl, and B. 2 represents hydrogen, branched (C3-C10) alkyl or (C3-C8) cycloalkyl, which generate anticancer substances selectively in the tumor due to the action of microsomal dipeptidase.

Проте, ми не наполягаємо обмежувати ними обсяг винаходу. Сполуки за формулою (ІЇ) також включають їхні « фармацевтично прийнятні солі.However, we do not insist on limiting the scope of the invention. Compounds of formula (II) also include their pharmaceutically acceptable salts.

У цьому винаході перший приклад сполук, які улучають у пухлину та які сконструйовані з таксанів як - с активних протиракових ліків та мікросомної дипептидази як ензиму активації, відображується загальною у» формулою (ЇЇ) й о о он а щ 45 ще о хе є ох НОIn this invention, the first example of tumor-targeting compounds constructed from taxanes as active anticancer drugs and microsomal dipeptidase as an activating enzyme is represented by the general formula (HER)

В. СУТ фНи ши (но наша; - со на он ве 0. де ВО є таким, як описано вище, 7 являє собою бензоїл або трет-бутоксикарбоніл, а 2? являє собою водень або ацетил, та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук також охоплюються цим винаходом. іФ, Переважними варіантами здійснення КО у формулі (І) є метил, ізопропіл, 2-метилпропіл, 1-метилпропіл, ка бензил, індол-3-ілметил та 2-(метилтіо)етил, більш переважно метил, бензил та 2-метилпропіл.B. SUT fNi shi (but our; - so na on ve 0. where BO is as described above, 7 represents benzoyl or tert-butoxycarbonyl, and 2? represents hydrogen or acetyl, and pharmaceutically acceptable salts of the mentioned compounds also are covered by the present invention. 2-methylpropyl.

Переважними сполуками за формулою (Ії) згідно з цим винаходом є наступні: во а) 13-((2к,35)-2-(55)-І5-(25)-2-аміно-4-метилпентаноїламіно)-5-гідроксикарбоніл|пентаноїлокси) -3 -бензоїламіно-3-фенілпропіонілокси)-2 о-бензилокси-4о,10р-діацетокси-1 В. 7В-дигідрокси-ор ,20-епокси-такс-11-ен-9-он, б) 1Зо--(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-амінопропаноїламіно)-5-гідроксикарбоніл|пентаноїлокси)-3-бензоіламіно-3-феніл 65 пропіонілокси)-2о-бензилокси-4о,10р -діацетокси-1р,7р-дигідрокси-5р,20-епокси-такс-11-ен-9-он та в)Preferred compounds according to the formula (II) according to this invention are the following: a) 13-((2k,35)-2-(55)-I5-(25)-2-amino-4-methylpentanoylamino)-5-hydroxycarbonyl |pentanoyloxy)-3-benzoylamino-3-phenylpropionyloxy)-2 o-benzyloxy-4o,10p-diacetoxy-1B. 7B-dihydroxy-or,20-epoxy-tax-11-en-9-one, b) 1Zo --(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-aminopropanoylamino)-5-hydroxycarbonyl|pentanoyloxy)-3-benzoylamino-3-phenyl 65 propionyloxy)-2o-benzyloxy-4o, 10p-diacetoxy-1p,7p-dihydroxy-5p,20-epoxy-tax-11-en-9-one and c)

13-(2К,35)-2-(55)-(5-(25)-2-аміно-3-фенілпропіноїламіно)-5-гідроксикарбоніл|пентаноїлокси)-3-бензоїламіно-3 -фенілпропіонілокси)-2 у-бензилокси-4 у, 1 ор -діацетокси-1 В в -дигідрокси-5р ,20-епокси-такс-11-ен-9-он та та їхні фармацевтично прийнятні солі.13-(2К,35)-2-(55)-(5-(25)-2-amino-3-phenylpropynoylamino)-5-hydroxycarbonyl|pentanoyloxy)-3-benzoylamino-3-phenylpropionyloxy)-2 u-benzyloxy -4 in, 1 or -diacetoxy-1 in -dihydroxy-5p,20-epoxy-tax-11-en-9-one and their pharmaceutically acceptable salts.

Селективна активація у пухлині сполук за формулою (І) за допомогою мікротомної дипептидази проілюстрована на Фіг.Selective activation in a tumor of compounds according to the formula (I) with the help of microtome dipeptidase is illustrated in Fig.

Другий приклад сполук, які улучають у пухлину та які сконструйовані з нуклеозидного похідного як активного протиракового засобу та мікросомної дипептидази як ензиму активації, відображується формулою (ІМ) ї пн - то нм ке ин, ах 9 гу вв бод ка в' о з чо юю в де ВО, В", 2 та ВЗ є такими, як визначено у формулі (І), ВУ являє собою водень, фтор, гідроксил або ціано, К7 являє собою водень, фтор або гідрокси, або БУ та В" разом утворюють метиліден або фторметиліден, Р 8 являє собою водень або етиніл, В? являє собою водень, фтор, вініл або етиніл, та 279 являє собою водень або гідрокси, та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук також охоплюються цим винаходом. Переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук за формулою (ІМ), як визначено вище, де Б? являє собою водень, фтор, гідроксил, К' являє собою фтор або гідрокси, або Б ЗУ та К/ разом утворюють групу метилідену або в фторметилідену. Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується вищезазначеної сполуки за см формулою (ІМ), де БО являє собою 2-метилпропіл, циклогексилметил, 2-нафтилметил, 4-фенілбензил, (о) (4-циклогексилциклогексил)метил, алкілтіометил, циклогексилтіометил або 4-алкоксибензил, та КЗ являє собою водень або метил.A second example of tumor-targeting compounds constructed from a nucleoside derivative as an active anticancer agent and a microsomal dipeptidase as an activating enzyme is represented by the formula (IM) wherein BO, B", 2 and BZ are as defined in formula (I), VU is hydrogen, fluorine, hydroxyl or cyano, K7 is hydrogen, fluorine or hydroxy, or BU and B" together form methylidene or fluoromethylidene, P 8 is hydrogen or ethynyl, B? is hydrogen, fluoro, vinyl or ethynyl, and 279 is hydrogen or hydroxy, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds are also encompassed by the present invention. A preferred embodiment of the invention relates to compounds of the formula (IM), as defined above, where B? represents hydrogen, fluorine, hydroxyl, K' represents fluorine or hydroxy, or B ZU and K/ together form a group of methylidene or fluoromethylidene. Another preferred embodiment of the invention relates to the above-mentioned compound according to the formula (IM), where BO is 2-methylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-naphthylmethyl, 4-phenylbenzyl, (o) (4-cyclohexylcyclohexyl)methyl, alkylthiomethyl, cyclohexylthiomethyl or 4-alkoxybenzyl , and KZ is hydrogen or methyl.

Переважним варіантом активних нуклеозидів, що охоплюються формулою (ІМ), є ОРОС, ОМОС, ЕМОС, Ага-С, о зо децитабін, троксацитабін, 2-ціано-2і-дезоксицитидин, З'-етинілцитидин, 5-фтор-5-дезоксицитидин,A preferred variant of active nucleosides covered by the formula (IM) is OROS, OMOS, EMOS, Aga-C, ozodecitabine, troxacitabine, 2-cyano-2i-deoxycytidine, 3'-ethynylcytidine, 5-fluoro-5-deoxycytidine,

Б-віні-б'-дезоксицитидин та їм подібні, більш переважно ОРОС, ОМОС та ЕМОС. --B-wine-b'-deoxycytidine and the like, more preferably OROS, OMOS and EMOS. --

Переважним варіантом КО у формулі (ІМ) є залишок ліпофільної природної амінокислоти, (С8-С12) алкіл, ч- (С3-С8) циклоалкілметил, заміщений або незаміщений бензил або нафтилметил, (С8-С12) алкілтіометил, (С3-С8) циклоалкілтіометил, більш переважно 2-метилпропіл, циклогексилметил, бензил, нафт-2-ілметил, 4-фенілбензил, в метилтіоетил, циклогексилтіометил та їм подібні. ч-The preferred variant of KO in the formula (IM) is the residue of a lipophilic natural amino acid, (C8-C12) alkyl, h- (C3-C8) cycloalkylmethyl, substituted or unsubstituted benzyl or naphthylmethyl, (C8-C12) alkylthiomethyl, (C3-C8) cycloalkylthiomethyl , more preferably 2-methylpropyl, cyclohexylmethyl, benzyl, naphth-2-ylmethyl, 4-phenylbenzyl, methylthioethyl, cyclohexylthiomethyl and the like. h-

Переважні сполуки за формулою (ІМ) згідно з цим винаходом можуть обиратися з групи, що складається з: а) (2К)-(25)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-(35)-(1-((45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофур ан-(2К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти, « б) З с (2К)-(25)-аміно-4-метилпентаноїламіно)-(35)-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофуран-(2К у» )-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти, в) (253)-(25)-аміно-3-біфеніл-4-іл-пропіоніламіно)-(35)-(11-((45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофPreferred compounds according to the formula (IM) according to the present invention can be selected from the group consisting of: a) (2K)-(25)-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-(35)-(1-((45)-hydroxy -(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid, "b) With (2K)-(25)- amino-4-methylpentanoylamino)-(35)-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-4 -ylcarbamoyloxy|-butyric acid, c) (253)-(25)-amino-3-biphenyl-4-yl-propionylamino)-(35)-(11-((45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl- 3-methylenetetrahydrof

Уран-(2К)-іл)-2-оксо-1І,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси)|-масляної кислоти, -і г) (2К)-К(25)-аміно-3-біфеніл-4-іл-прошоніламіно)-3-71-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофуран -(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-пропіонової кислоти, -і д) шу 20 (2К)-(25)-аміно-3-нафтален-2-іл-пропіоніламіно)-(35)-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідро фуран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти,Uranium-(2K)-yl)-2-oxo-1H,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy)|-butyric acid, -and g) (2K)-K(25)-amino-3-biphenyl-4-yl -proshonylamino)-3-71-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran -(2K)-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-propionic acid, - and e) 20 (2K)-(25)-amino-3-naphthalen-2-yl-propionylamino)-(35)-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran- (2K)-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid,

ІЧ е) е) (2К)-(25)-аміно-3-(4-(4-гідроксифенокси)-феніл|-пропіоніламіно)-3-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-мети лентетрагідрофуран-2-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси)|-масляної кислоти, є) (2к)-(25)-аміно-3-(4-метоксифеніл)-пропіоніламіно|-(35)-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагі іФ) дрофуран-2-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси)-масляної кислоти, ко ж) (2450-(25)-аміно-4-етилсульфанілбутириламіно)|-(35)-11-К45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофур во ан-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл)|-масляної кислоти, з) (2К)-(25)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-(35)-(1-(3,3-дифторо-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксиметилтетрагідроф уран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|масляної кислоти, и) 65 2(5)-(2(5)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-3-(1-(3,3-дифтор-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксиметилтетрагідрофуран -2(К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-2(5)-метилпропіонової кислоти,IR e) e) (2K)-(25)-amino-3-(4-(4-hydroxyphenoxy)-phenyl|-propionylamino)-3-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3 -methyl lentetrahydrofuran-2-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy)|-butyric acid, is) (2k)-(25)-amino-3-(4-methoxyphenyl)-propionylamino| -(35)-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy)-butyric acid, (2450-(25)-amino-4-ethylsulfanylbutyrylamino)|-(35)-11-K45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl|-2- oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl)|-butyric acid, c) (2K)-(25)-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-(35)-(1-(3,3-difluoro-(4K) )-hydroxy-(5K)-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|butyric acid, i) 65 2(5)-(2(5)-amino-3 -cyclohexylpropionylamino)-3-(1-(3,3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyltetrahydrofuran-2(K)-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy| -2(5)-methylpropionic acid,

І) 2(К)-(2(5)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно|-3-11-ІЗ, З-дифтор-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксиметилтетрагідрофуран -2(К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси)|-2(К)-метилпропіонової кислоти,I) 2(K)-(2(5)-amino-3-cyclohexylpropionylamino|-3-11-IZ, 3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyltetrahydrofuran-2(K)-yl|- 2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy)|-2(K)-methylpropionic acid,

Її (25,35)-2-(2-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-3-(/1-(4,5К)-3,3-дифтор-4-гідрокси-5-гідроксиметилтетрагідроф уран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-ілкарбамоїлокси)|-2-метилмасляної кислоти, 3) (22,3К)-2-(2-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-3-(1-(4К,5К)-3,3-дифтор-4-гідрокси-5-гідроксиметилтетрагідроф 7/0. Ууран-2-іл)-2-оксо-1 ,2-дигідропіридин-4-ілкарбамоїлокси|-2-метил-масляної кислоти та л) (2Кк)-(25)-аміно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-3(5)-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофу ран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти ізопропілового естеру та їхніх фармацевтично прийнятних солей.Its (25,35)-2-(2-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-3-(/1-(4,5K)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydroph uran-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylcarbamoyloxy)|-2-methylbutyric acid, 3) (22,3K)-2-(2-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-3-(1-(4K, 5K)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylcarbamoyloxy|-2-methyl-butyric acid and l ) (2Kk)-(25)-amino-3-cyclohexyl-propionylamino)-3(5)-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl|- 2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid isopropyl ester and their pharmaceutically acceptable salts.

Третій приклад сполук, які улучають у пухлину та які сконструйовані з нуклеозидів як активних протиракових ліків та мікросомної дипептидази як ензиму активації, відображається формулою (М)A third example of tumor targeting compounds constructed from nucleosides as active anticancer drugs and microsomal dipeptidase as an activating enzyme is represented by formula (M)

Хо ні сн-Т тур, І! гу" со о оч йіо 9Ho ni sn-T tour, And! gu" so o och yio 9

АВ неAB is not

НИ тв! до с де т являє собою ціле число 2 або 3, та ВО, В2, 85, в", 28, ВУ та ВО є такими, як визначено вище. (о,NI TV! do c where t is an integer 2 or 3, and ВО, В2, 85, в", 28, ВУ and ВО are as defined above. (о,

Переважним варіантом активних аналогів цитидину за формулою (У) є ОРОС, ОМОС, ЕМОС, Ага-С, децитабін, троксацитабін, 2-ціано-2і-дезоксицитидин, З'-етинілцитидин, 5-фтор-5-дезоксицитидин,A preferred variant of active analogues of cytidine according to formula (U) is OROS, OMOS, EMOS, Aga-C, decitabine, troxacitabine, 2-cyano-2i-deoxycytidine, 3'-ethynylcytidine, 5-fluoro-5-deoxycytidine,

Б-віні-б'-дезоксицитидин та їм подібні, більш переважно ОРОС, ОМОСТагємМос. со зо Переважним варіантом БО у формулі (М) є циклогексилметил, нафт-2-ілметил, 4-фенілбензил, бензил, індол-З-ілметил або 4-алкоксибензил, наприклад, (4-нижчий-алкоксифеніл)метил, такий як 4-метоксибензил, - 4-етоксибензил та їм подібні. ї-B-wine-b'-deoxycytidine and the like, more preferably OROS, OMOSTagyemMos. A preferred variant of BO in formula (M) is cyclohexylmethyl, naphth-2-ylmethyl, 4-phenylbenzyl, benzyl, indol-3-ylmethyl or 4-alkylbenzyl, for example, (4-lower-alkylphenyl)methyl such as 4- methoxybenzyl, - 4-ethoxybenzyl and the like. uh-

Переважні сполуки за формулою (М) згідно з цим винаходом є наступними: а) ї- (2К)-(25)-аміно-3-(1Н-індол-3-іл)пропіоніламіно|-4-І11-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофу ї- ран-2-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|-масляна кислота, б) (2Кк)-(25)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-4-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофуран- 2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|масляна кислота, « 0 В но) с (245)-(25)-аміно-3-біфеніл-4-ілпропіоніламіно)-4-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофуран : -2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|масляна кислота та » г) (2Кк)-(25)-аміно-3-нафтален-2-ілпропіоніламіно)-4-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофураPreferred compounds according to the formula (M) according to this invention are the following: a) y-(2K)-(25)-amino-3-(1H-indol-3-yl)propionylamino|-4-I11-(45)- hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|-butyric acid, b) (2Kk)-(25)-amino- 3-cyclohexylpropionylamino)-4-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|butyric acid, « 0 In no) c (245)-(25)-amino-3-biphenyl-4-ylpropionylamino)-4-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran: -2-yl)- 2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|butyric acid and » g) (2Kk)-(25)-amino-3-naphthalen-2-ylpropionylamino)-4-(1-(45)-hydroxy- (5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofura

Н-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл)масляна кислота, та -І та їхні фармацевтично прийнятні солі.H-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl)butyric acid, and -I and their pharmaceutically acceptable salts.

Четвертий приклад сполук, які улучають у пухлину та які сконструйовані з камптотецинів як активнихA fourth example of tumor targeting compounds designed with camptothecins as active

Ш- протиракових ліків та мікросомної дипептидази як ензиму активації, відображуються формулою (МІ) -І в? в - 70 в і ее Ю с я" Гоа Х у; о (У о ем (є! в о вчу рент» т 000 чом де т являє собою ціле число від 1 до 3, т являє собою ціле число від 0 до 1, К г є таким, як визначено у 60 формулі (І), В! являє собою водень або фтор, В 12 являє собою водень, фтор, метил або гідрокси, Б! являє собою водень, аміно, нітро або (диметиламіно)метил, В" являє собою водень, (С1-С4) алкіл, (4-метилпіперазиніл)метил, (трет-бутоксиіміно)дметил або ВЗ та В"7, або В"! та В/2, разом утворюють 5- або б-членне кільце, яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, та яке може необов'язково заміщуватися 1-3 замісниками, які обираються з групи, що складається з (С1-С8) алкілу, аміно, (С1-С8) бо алкіламіно та/або ди-(С1-С4)алкіламіно, та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук також охоплюються цим винаходом. Більш переважно сполуки за формулою (МІ) характеризуються тим, що КЕ! являє собою водень,Ш- anticancer drugs and microsomal dipeptidase as an activation enzyme are represented by the formula (MI) -I in? в - 70 в и ее Ю с я" Goa Х u; o (U o em (e! v o uch rent" t 000 chom where t is an integer from 1 to 3, t is an integer from 0 to 1 , Kg is as defined in formula (I), B1 is hydrogen or fluorine, B12 is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy, B1 is hydrogen, amino, nitro or (dimethylamino)methyl, B" represents hydrogen, (C1-C4) alkyl, (4-methylpiperazinyl)methyl, (tert-butoxyimino)dimethyl or B3 and B"7, or B"! and B/2, together form a 5- or b-membered a ring which may optionally contain one or two heteroatoms, and which may optionally be substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of (C1-C8) alkyl, amino, (C1-C8) alkylamino and /or di-(C1-C4)alkylamino, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds are also covered by the present invention.

В": являє собою водень або гідрокси, В "2 являє собою водень або (диметиламіно)метил та ВК 7 являє собою водень або етил. Переважним варіантом КО у формулі (МІ) є 2-метилпропіл, циклогексилметил, бензил, індол-З-ілметил або 4-амінобутил, 4-амінопропіл, більш переважно 2-метилпропіл, циклогексилметил, бензил та індол-3-ілметил.B": represents hydrogen or hydroxy, B "2 represents hydrogen or (dimethylamino)methyl and VK 7 represents hydrogen or ethyl. A preferred variant of KO in formula (MI) is 2-methylpropyl, cyclohexylmethyl, benzyl, indol-3-ylmethyl or 4-aminobutyl, 4-aminopropyl, more preferably 2-methylpropyl, cyclohexylmethyl, benzyl and indol-3-ylmethyl.

Переважними варіантами активного аналога камптотецину, що охоплюються формулою (МІ), є камптотецин, топотекан, 5-38, луртотекан, 9-амінокаптотецин, 9-нітрокамптотецин, рх-89517, вм-80915, (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13 70. (9ЗН,15Н)-діон, (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6",7Діндолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол ін-10,13(9Н,15Н)-діон та (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пірано-І3",4":67індолізиноїЇ12":6,5|піридо(|4,3,2-д ехіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон та їм подібні.Preferred variants of the active camptothecin analog covered by formula (MI) are camptothecin, topotecan, 5-38, lurtothecan, 9-aminocaptothecin, 9-nitrocamptothecin, rx-89517, vm-80915, (95)-9-ethyl-9- hydroxy-1-pentyl-1H,12H-pyranoi/3",4":6,7indolizino|1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazolin-10,13 70. (9ЗН ,15H)-dione, (95)-9-ethyl-9-hydroxy-2-methyl-1-pentyl-1H,12H-pyranoi/3",4":6",7Dindolizino|1",2":6 ,5|pyrido|4,3,2-de)quinazole in-10,13(9H,15H)-dione and (95)-9-ethyl-9-hydroxy-2-hydroxymethyl-1-pentyl-1H,12H -pyrano-I3",4":67indolizinoiY12":6,5|pyrido(|4,3,2-d equinazoline-10,13(9H,15H)-dione and the like.

Переважним варіантом КО у формулі (МІ) є 2-метилпропіл, циклогексилметил, бензил, індол-З-ілметил, 4-амінобутил, 4-амінопропіл, більш переважно 2-метилпропіл, циклогексилметил, бензил та індол-3-ілметил.A preferred variant of KO in formula (MI) is 2-methylpropyl, cyclohexylmethyl, benzyl, indol-3-ylmethyl, 4-aminobutyl, 4-aminopropyl, more preferably 2-methylpropyl, cyclohexylmethyl, benzyl and indol-3-ylmethyl.

Переважними сполуками за формулою (МІ) згідно з цим винаходом є наступні: а) 20-0-((5)-триптофіл-у-(5)-глутаміл)-20-(5)-камптотецин,Preferred compounds according to the formula (MI) according to this invention are the following: a) 20-0-((5)-tryptophyll-y-(5)-glutamyl)-20-(5)-camptothecin,

Б) 20-0-(5)-валіл-у-(5)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин, с) 20-0-(5)-фенілаланіл-у-(5)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин, а) 20-0-(5)-лейцил-у-(5)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин, е) 20-О-(К)-лейцил-у-(5)-глутаміл)-20(5)-камптотецин, 7) 20-0-(К)-фенілаланіл-у-(5)-глутаміл)-20(5)-камптотецин, сч 9) 20-О0-((5)-триптофіл-у-(К)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин, п) 20-0-(К)-триптофіл-у-(к)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин, о ї) 20-0-(5)-фенілаланіл-у-(К)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин,B) 20-0-(5)-valyl-y-(5)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin, c) 20-0-(5)-phenylalanyl-y-(5)-glutamyl)| -20(5)-camptothecin, a) 20-0-(5)-leucyl-y-(5)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin, f) 20-O-(K)-leucyl-y -(5)-glutamyl)-20(5)-camptothecin, 7) 20-0-(K)-phenylalanyl-y-(5)-glutamyl)-20(5)-camptothecin, 9) 20-О0- ((5)-tryptophyll-y-(K)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin, n) 20-0-(K)-tryptophyll-y-(k)-glutamyl)|-20(5) -camptothecin, o i) 20-0-(5)-phenylalanyl-y-(K)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin,

І) 20-0-(5)-лейцил-у-(К)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин,I) 20-0-(5)-leucyl-y-(K)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin,

Кк) 20-0-(К)-триптофіл-у-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецин, соKk) 20-0-(K)-tryptophyll-y-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, so

І) 20-0-(К)-фенілаланіл-у-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецин, «- т) 20-0-(К)-лейцил-у-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецин, м п) 7-етил-10-гідрокси-20-О-((К)-триптофіл-у-(К)-гомоглутаміл)|-20(5)-камптотецин, о) 7-етил-10-гідрокси-20-0-(К)-триптофіл-у-(К)-глутаміл)-20(5)-камптотецин, в. р) 7-етил-10-гідрокси-20-О-((5)-фенілаланіл-у-(К)-глутаміл)-20(5)-камптотецин, ї- 4) 7-етил-10-гідрокси-20-0-((5)-фенілаланіл-у-(5)-аспартил)-20(5)-камптотецин, г) 7-етил-10-гідрокси-20-0-((5)-лейцил-у-(5)-аспартил)-20(5)-камптотецин, в) 20-0-(5)-триптофіл-р-(К)-аспартил)-20(5)-камптотецин, « 9 20-0-(5)-фенілаланіл-р--(К)-аспартил)-20(5)-камптотецин, и) 20-0-(К)-фенілаланіл-р--((К)-аспартил)-20(5)-камптотецин, З с м) 20-0-((5)-фенілаланіл-р --(5)-аспартил)-20(5)-камптотецин, 1» м) 20-0-((5)-лейцил-)-рв--(К)-аспартил)-20(5)-камптотецин, х) 20-0-(5)-валіл-)-р--(К)-аспартил)-20(5)-камптотецин, у) 7-етил-10-гідрокси-20-0О-((5)-циклогексилаланіл-(К)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин, -І 7) 7-етил-10-гідрокси-20-0-((5)-циклогексилаланіл-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецин, аа) 20-О0-((5)-лізил-у-(5)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин, таI) 20-0-(K)-phenylalanyl-y-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, «- t) 20-0-(K)-leucyl-y-(K)-glutamyl| -20(5)-camptothecin, m p) 7-ethyl-10-hydroxy-20-O-((K)-tryptophyll-y-(K)-homoglutamyl)|-20(5)-camptothecin, o) 7 -ethyl-10-hydroxy-20-0-(K)-tryptophyll-y-(K)-glutamyl)-20(5)-camptothecin, v. p) 7-ethyl-10-hydroxy-20-O-((5)-phenylalanyl-y-(K)-glutamyl)-20(5)-camptothecin, i- 4) 7-ethyl-10-hydroxy-20 -0-((5)-phenylalanyl-y-(5)-aspartyl)-20(5)-camptothecin, g) 7-ethyl-10-hydroxy-20-0-((5)-leucyl-y-( 5)-aspartyl)-20(5)-camptothecin, c) 20-0-(5)-tryptophyll-p-(K)-aspartyl)-20(5)-camptothecin, « 9 20-0-(5) -phenylalanyl-p-(K)-aspartyl)-20(5)-camptothecin, i) 20-O-(K)-phenylalanyl-p-((K)-aspartyl)-20(5)-camptothecin, With c m) 20-0-((5)-phenylalanyl-p-(5)-aspartyl)-20(5)-camptothecin, 1" m) 20-0-((5)-leucyl-)-p --(K)-aspartyl)-20(5)-camptothecin, x) 20-0-(5)-valyl-)-p-(K)-aspartyl)-20(5)-camptothecin, y) 7 -ethyl-10-hydroxy-20-0O-((5)-cyclohexylalanyl-(K)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin, -I 7) 7-ethyl-10-hydroxy-20-0-( (5)-cyclohexylalanyl-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, aa) 20-О0-((5)-lysyl-y-(5)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin, and

Ш- Бр) 20-0-((5)-орнітил-у-(5)-глутаміл)-20(5)-камптотецин, -і сс) (95)-9-етил-9-КІ-)-триптофіл-(І.)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6,7|індолізино|1,27:6,5)1 шу 20 піридо|4,3,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, ав) со (95)-9-етил-9-(І-)-циклогексилаланіл-(0)- у-глутамілокси)|-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6,7|індолізино| 1726, 5І піридо|4,3,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, ее) (95)-9-етил-9-(()-фенілаланіл-(0)-у-глутамілокси)|-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6,7|індолізино|17,276,5)піридSh- Br) 20-0-((5)-ornityl-y-(5)-glutamyl)-20(5)-camptothecin, -i ss) (95)-9-ethyl-9-KI-)-tryptophyll -(I.)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6,7|indolizino|1,27:6,5)1 shu 20 pyrido|4,3,2 -de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, av) co (95)-9-ethyl-9-(I-)-cyclohexylalanyl-(0)-y-glutamyloxy)|-1-pentyl -1H,12H-pyrano|3",47:6,7|indolizino| 1726, 5I pyrido|4,3,2-de|quinazolin-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, ee) (95)-9-ethyl-9-(()-phenylalanyl-(0)-y -glutamyloxy)|-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6,7|indolizino|17,276,5)pyride

ГФ) Ф9І4,3,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, 7 ЩІ) (95)-9-етил-9-(І-)-лейцил-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6, 7 |індолізино|127:6,5|піридої4, во 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, 99) (95)-9-етил-9-((-)-лізил-(І-)-у-глутамілокси)-1 -пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної1",27:6,5|піридо(|4,3,2 -де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид, пп) 65 (95)-9-етил-9-((-)-валіл-(0)-у-глутамілокси/|-1 -пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної1",2:6,5|піридої|4,3, 2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид,HF) F9I4,3,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, 7 SHI) (95)-9-ethyl-9-(I-)-leucyl-(0)-y- glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6, 7 |indolizino|127:6,5|pyridoi4, in 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)- dione hydrochloride, 99) (95)-9-ethyl-9-((-)-lysyl-(I-)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizinoi1",27 :6,5|pyrido(|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, pp) 65 (95)-9-ethyl-9-((-)-valyl- (0)-y-glutamyloxy/|-1-pentyl-1H,12H-pyranoY3",4":67indolizinoi1",2:6,5|pyridoi|4,3, 2-de)quinazoline-10,13(9H ,15H)-dione hydrochloride,

її) (95)-9-етил-9-КІ.)-орнітил-(І.)-у-глутамілокси)|-1-пентил-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2:6,5|піридої(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид,her) (95)-9-ethyl-9-KI.)-ornityl-(I.)-y-glutamyloxy)|-1-pentyl-1H, 12H-pyrano|3",4":67indolizinoi|1", 2:6,5|pyridoi(4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride,

І) (95)-9-етил-9-КІ-)-лейцил-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-шраної3",47:6,7індолізино|1727:6,5|піридої4, З ,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діонна сіль метансульфонової кислоти, кю (95)-9-етил-9-(О)-лізил-(І)-у-глутамілокси)-1-пентил-Т3Н,12Н-пірано|3",47:6,7|індолізиної| 1726, 5Іпіридої 4,3, 2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид,I) (95)-9-ethyl-9-KI-)-leucyl-(0)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-shranoi3",47:6,7indolizino|1727:6,5| pyridoi4, C,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione salt of methanesulfonic acid, ky (95)-9-ethyl-9-(O)-lysyl-(I)-y-glutamyloxy)- 1-pentyl-T3H,12H-pyrano|3",47:6,7|indolizine| 1726, 5Ipyridoi 4,3, 2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride,

І) (95)-9-етил-9-(І-)-фенілаланіл-(І)-р-аспартилокси)-1-пентил-ТН,12Н-пірано/3",47:67індолізино|172:6,5)піридI) (95)-9-ethyl-9-(I-)-phenylalanyl-(I)-p-aspartyloxy)-1-pentyl-THN,12H-pyrano/3",47:67indolizino|172:6.5 )pyride

Ф9І4,3,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, тт) 75 (95)-9-етил-9-КІ-)-циклогексилаланіл-(0)- р-аспартилокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6, 7 |індолізино| 17276, 5іІпіридої4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, пп) (95)-9-етил-9-КІ-)-циклогексилаланіл-(І.)- д-аспартилокси)|-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6,7)індолізино| 1276, 5іІпіридої4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, со) (95)-9-етил-9-(І-)-триптофіл-(І)- д-аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6,7|індолізино/17276,5)піридої 4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, рр) (95)-9-етил-9-(І-)-орнітил-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-ТН,12Н-піраної3",47:67|індолізино|1727:6,5|піридої|4, се 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид, о ча) (95)-9-етил-9-КІ-)-лейцил-(0)- д-аспартилокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6 7 |індолізино|1,27:6,5|піридої4, 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, со п) (95)-9-етил-9-((-)-валіл-(0)-р-аспартилокси)-1-пентил-ТН,12Н-пірано/3",47:67індолізино|172:6,5)піридої 4,3, чт 2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, чн 58) (95)-9-етил-9-(І-)-лейцил-(І)-р-аспартилокси)-1-пентил-1Н,12Н-піраної3",47:67індолізино|172:6,5)піридої(4, ї- З,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, ча ) (95)-9-етил-9-КІ-)-циклогексилгліцил-(І)-у-глутамілокси)-1-пентил-ТН,12Н-пірано/3",47:67індолізино|1727:6,5F9I4,3,2-de|quinazolin-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, tt) 75 (95)-9-ethyl-9-KI-)-cyclohexylalanyl-(0)-p-aspartyloxy)- 1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6, 7 |indolizino| 17276, 5iIpyridoi4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, pp) (95) -9-ethyl-9-KI-)-cyclohexylalanyl-(I.)-d-aspartyloxy)|-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6,7)indolizino| 1276, 5iIpyrido4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, so) (95)-9-ethyl-9-(I-)-tryptophyll-(I)-d-aspartyloxy |-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6,7|indolizino/17276,5)pyridoy 4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, pp) (95)-9-ethyl-9-(I-)-ornityl-(0)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-THN,12H-pyranoi3",47:67|indolizino|1727:6.5 |pyridoi|4, se 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, o cha) (95)-9-ethyl-9-KI-)-leucyl-(0)-d -aspartyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6 7 |indolizino|1,27:6,5|pyridoi4, 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H) -dione hydrochloride, so p) (95)-9-ethyl-9-((-)-valyl-(0)-p-aspartyloxy)-1-pentyl-THN,12H-pyrano/3",47:67indolizino| 58) (I)-p-aspartyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyranoi3",47:67indolizino|172:6,5)pyridoi(4,i-Z,2-de)quinazoline-10,13(9H, 15H)-dione hydrochloride, cha) (95)-9-ethyl-9-KI-)-cyclohexylglycyl-(I)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-THN,12H-pyrano/3",47:67indole izino|1727:6,5

Іпіридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, « ци) (95)-9-етил-9-(0)-циклогексилаланіл-(І.)- у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6 7 |індолізино| 1276, но с 5іІпіридої4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, у» Ум) (95)-9-етил-9-(І)-лізил-(0)-у-глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6',7|індолізиної|1",2":6,5|піридої4, 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид, мл) (95)-9-етил-9-КІ-)-триптофіл-(0)- у-глутамілокси)-1-пентил-ТН,12Н-пірано|3",47:6,7індолізино|17,27:6,5Іпіридої -І 4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, хх) ї (95)-9-етил-9-(І)-лейцил-(І )-у-глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізино|12":6,5|піридо|4 - 70 /3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, со УУ (95)-9-етил-9-Ігліцил-(0)- у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-траної3",4"7:67|індолізиної/172:6,5)піридо|4,3,2-деIpyrido(4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, "cy) (95)-9-ethyl-9-(0)-cyclohexylalanyl-(I.)-y- glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6 7 |indolizino| 1276, but with 5iIpyridoi4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, in » Um) (95)-9-ethyl-9-(I)-lysyl-(0)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",4":6',7|indolizino |1",2":6,5|pyridoi4, 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, ml) (95)-9-ethyl-9-KI-)-tryptophyll -(0)- y-glutamyloxy)-1-pentyl-THN,12H-pyrano|3",47:6,7indolizino|17,27:6,5Ipyridoi-I 4,3,2-de)quinazolin-10, 13(9H,15H)-dione hydrochloride, xx) and (95)-9-ethyl-9-(I)-leucyl-(I)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl-3",4 ":67indolizino|12":6,5|pyrido|4 - 70 /3,2-de)quinazolin-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, so UU (95)-9-ethyl-9-Iglycil -(0)- y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-tranoi3",4"7:67|indolizinoi/172:6,5)pyrido|4,3,2-de

ЇхХіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, 22) (95)-9-етил-9-(І-)-аланіл-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6,7|індолізино|1,276,5|піридої|4, З іФ) ,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, ко азва) (95)-9-етил-9-()-фенілаланіл-(0)-|З-аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиноЇ12":6,5)гтр бо МдоЇ4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, їхні безсольові сполуки та їхні інші фармацевтично прийнятні солі.Their Quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, 22) (95)-9-ethyl-9-(I-)-alanyl-(0)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H- pyrano|3",47:6,7|indolizino|1,276,5|pyridoi|4,Z iF) 9-ethyl-9-()-phenylalanyl-(0)-|3-aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizinoY12":6,5)gtrboMdoY4,3,2- de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, salt-free compounds thereof and other pharmaceutically acceptable salts thereof.

Більш переважними варіантами сполук за формулою (МІ) є наступні: а) 20-0-((5)-триптофіл-у-(5)-глутаміл)-20-(5)-камптотецин,The following are more preferred variants of the compounds according to the formula (MI): a) 20-0-((5)-tryptophyll-y-(5)-glutamyl)-20-(5)-camptothecin,

Ь) 20-0-((5)-лейцил-у-(5)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин, 65 с) 20-0-І(5)-триптофіл-у-(К)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин, а) 20-0-(5)-лейцил-у-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецин,b) 20-0-((5)-leucyl-y-(5)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin, 65 c) 20-0-I(5)-tryptophyll-y-(K)- glutamyl)|-20(5)-camptothecin, a) 20-0-(5)-leucyl-y-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin,

е) 7-етил-10-гідрокси-20-О-((5)-фенілаланіл-р-(К)-глутаміл)|-20(5)-камптотецин, т) 7-етил-10-гідрокси-20-О-((5)-фенілаланіл-р-(5)-аспартил|-20(5)-камптотецин, 9) 20-0-(5)-фенілаланіл-р-(5)-аспартил)|-20(5)-камптотецин,f) 7-ethyl-10-hydroxy-20-O-((5)-phenylalanyl-p-(K)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin, t) 7-ethyl-10-hydroxy-20- O-((5)-phenylalanyl-p-(5)-aspartyl|-20(5)-camptothecin, 9) 20-0-(5)-phenylalanyl-p-(5)-aspartyl)|-20(5 )-camptothecin,

Р) 7-етил-10-гідрокси-20-0-((5)-циклогексилаланіл-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецин, ї) 7-етил-10-гідрокси-20-О-(5)-циклогексилаланіл-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецин,P) 7-ethyl-10-hydroxy-20-0-((5)-cyclohexylalanyl-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, i) 7-ethyl-10-hydroxy-20-O-( 5)-cyclohexylalanyl-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin,

І); (95)-9-етил-9-КІ-)-триптофіл-(І.)- у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",4"7:6,7індолізиної|1727:6, 5|піридої 4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид,AND); (95)-9-ethyl-9-KI-)-tryptophyll-(I.)-γ-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyranoY3",4"7:6,7indolizinoi|1727:6, 5 |pyridoy 4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride,

Кк) (95)-9-етил-9-КІ-)-циклогексилаланіл-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н, 12Н-пірано|3",4"7:67індолізиної|1",2:6,5|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид,Kk) (95)-9-ethyl-9-KI-)-cyclohexylalanyl-(0)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H, 12H-pyrano|3",4"7:67indolizinoi|1",2 :6,5|pyrido(4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride,

ІAND

(95)-9-етил-9-КІ)-фенілаланіл-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",47:67індолізино|172:6,5)пірид 75 Ф9І4,3,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, т) (95)-9-етил-9-(()-лейцил-(0)-у-глутамілокси)|-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6,7|індолізино|1,276,5|піридої4, 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, п) (95)-9-етил-9-КІ)-лізил-(І)-у-глутамілокси)|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",47:6,7|індолізино|172:6,5|піридо|4,3,2 -де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид, о) (95)-9-етил-9-((-)-валіл-(0)-у-глутамілокси/|-1 -пентил-1Н,12Н-трано|3",4":67індолізиної|1",2:6,5|піридої4,3,2 -де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, се р) (95)-9-етил-9-К-)-орнітил-(І-)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н, о 12Н-траної/3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид, 4) (95)-9-етил-9-(І-)-лейцил-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-шрано|3",47:6, 7 |індолізино|1,276,5|піридої|4, З ,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діонну сіль метансульфонової кислоти, со(95)-9-ethyl-9-KI)-phenylalanyl-(0)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",47:67indolizino|172:6,5)pyride 75 F9I4 ,3,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, t) (95)-9-ethyl-9-(()-leucyl-(0)-y-glutamyloxy)|-1 -pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6,7|indolizino|1,276,5|pyridoi4, 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, n) (95 )-9-ethyl-9-KI)-lysyl-(I)-y-glutamyloxy)|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",47:6,7|indolizino|172:6,5| pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, o) (95)-9-ethyl-9-((-)-valyl-(0)-y-glutamyloxy /|-1-pentyl-1H,12H-thrano|3",4":67indolizinoi|1",2:6,5|pyridoi4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, se p) (95)-9-ethyl-9-K-)-ornityl-(I-)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H, o 12H-tranoy/3",4":6, 7indolizino|1",2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, 4) (95)-9-ethyl-9-(I -)-leucyl-(0)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-shrano|3",47:6, 7 |indolizino|1,276,5|pyridoi|4, C,2-de|quinazoline -10,13(9Н,15Н)-dione salt of methanesulfonic acid, co

В «-- (95)-9-етил-9-КО)-лізил-(І)- у-глутамілокси)-1 -пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної1",2:6,5|піридої|4,3, м 2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид, в) о (95)-9-етил-9-КІ)-фенілаланіл-(І)-р-аспартилокси)-1-пентил-ТН,12Н-пірано/3",47:67індолізино|172:6,5)пірид ї-In "-- (95)-9-ethyl-9-KO)-lysyl-(I)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizinoi1",2:6.5 |pyridoi|4,3, m 2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, c) o (95)-9-ethyl-9-KI)-phenylalanyl-(I)-p- aspartyloxy)-1-pentyl-THN,12H-pyrano/3",47:67indolizino|172:6,5)pyrid i-

Ф9І4,3,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид,F9I4,3,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride,

УIN

(95)-9-етил-9-(І-)-циклогексилаланіл-(0)- р-аспартилокси)-1-пентил-ТН,12Н-піраноЇ3",47:67індолізино| 1726, « 5іІпіридої4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, щу - с (95)-9-етил-9-(()-циклогексилаланіл-(І )-33-аспартилокси)|-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7Діндолізиної1",2": у» 6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид,(95)-9-ethyl-9-(I-)-cyclohexylalanyl-(0)-p-aspartyloxy)-1-pentyl-TH,12H-pyranoY3",47:67indolizino| 1726, "5iIpyridoi4,3,2- de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, schu - c (95)-9-ethyl-9-(()-cyclohexylalanyl-(I )-33-aspartyloxy)|-1-pentyl-1H ,12H-pyrano|3",4":6,7Dindolizinoi1",2":y» 6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride,

М) (95)-9-етил-9-КІ-)-триптофіл-(І)- д-аспартилокси)|-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6,7індолізино|17,2:6,5|піридої 4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, -і м) -І (95)-9-етил-9-(І-)-орнітил-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-ТН,12Н-піраної3",47:67|індолізино|1727:6,5|піридої|4, -1 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид, х) - 7 (95)-9-етил-9-(()-лейцил-(0)-р-аспартилокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",47:67індолізино|127:6,5|піридої4, со 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, у) (95)-9-етил-9-((5)-валіл-(0)-д-аспартилокси)-1-пентил-1Н,12Н-ПТрано|3",47:6 7 |індолізино|1727:6,5 піридо|4,3,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, 2) (95)-9-етил-9-(І-)-лейцил-(І)-р-аспартилокси)-1-пентил-1Н,12Н-піраної3",47:67індолізино|172:6,5)піридої(4, іФ) 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, іме) аа) (95)-9-етил-9-(І-)-циклогексилгліцил-(І)-у-глугамілокси)-1-пентил-ТН,12Н-пірано/3",47:67|індолізино|1727:6,5 60 |піридо(4,3,2-деЇхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид,M) (95)-9-ethyl-9-KI-)-tryptophyll-(I)-d-aspartyloxy)|-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6,7indolizino|17,2 :6,5|pyridoi 4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, -i m) -I (95)-9-ethyl-9-(I-)-ornityl -(0)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-THN,12H-pyranoi3",47:67|indolizino|1727:6,5|pyridoi|4, -1 3,2-de)quinazolin-10,13 (9H,15H)-dione dihydrochloride, x) - 7 (95)-9-ethyl-9-(()-leucyl-(0)-p-aspartyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3" ,47:67indolizino|127:6,5|pyridoi4, so 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, y) (95)-9-ethyl-9-((5) -valyl-(0)-d-aspartyloxy)-1-pentyl-1H,12H-Ptrano|3",47:6 7 |indolizino|1727:6,5 pyrido|4,3,2-de|quinazoline-10 ,13(9H,15H)-dione hydrochloride, 2) (95)-9-ethyl-9-(I-)-leucyl-(I)-p-aspartyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyranoi3", 47:67indolizino|172:6,5)pyridoi(4,if) 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, ime) aa) (95)-9-ethyl-9- (I-)-cyclohexylglycyl-(I)-y-glugamyloxy)-1-pentyl-THN,12H-pyrano/3",47:67|indolizino|1727:6,5 60 |pyrido(4,3,2- deYiquinazolin-10,13(9H,15H)-dione gi hydrochloride,

Б) (95)-9-етил-9-КО)-циклогексилаланіл-(І.)- уллутамілокси)-1-пентил-ТН,12Н-пірано/3",47:67індолізино|1727:6,5B) (95)-9-ethyl-9-KO)-cyclohexylalanyl-(I.)-ullutamyloxy)-1-pentyl-THN,12H-pyrano/3",47:67indolizino|1727:6.5

Іпіридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, сс) бо (95)-9-етил-9-КІ-)-лізил-(0)- у-глутамілокси)-1-пентил-Т1Н,12Н-піраноЇ3",47:6,7|індолізиної| 1726, 5Іпіридої 4,3,Ipyrido(4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, ss) bo (95)-9-ethyl-9-KI-)-lysyl-(0)-y-glutamyloxy )-1-pentyl-T1H,12H-pyranoY3",47:6,7|indolizinoi| 1726, 5Ipyridoi 4,3,

2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид, ав) (95)-9-етил-9-КІ-)-триптофіл-(0)- у-глутамілокси)-1-пентил-ТН,12Н-пірано|3",47:67індолізино|17,27:6,5Іпіридої 4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, ее) (95)-9-етал-9-(І)-лейцил-(І )-у-глутамілокси|-1-пентил-1Н, 12Н-пірано|3",4"7:67індолізиної|1",2:6,5|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, av) (95)-9-ethyl-9-KI-)-tryptophyll-(0)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-TH ,12H-pyrano|3",47:67indolizino|17,27:6,5Ipyridoi 4,3,2-de)quinazolin-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, ee) (95)-9-ethyl -9-(I)-leucyl-(I )-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H, 12H-pyrano|3",4"7:67indolizinoi|1",2:6,5|pyrido(4, 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride,

ЩІ; (95)-9-етил-9-Ігліцил-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1,27:6,5|піридої4,3,2-д 70 е)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, 99) (95)-9-етил-9-(()-аланіл-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",47:67|індолізино|1727:6,5|піридої|4, З ,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид,SHIELD; (95)-9-ethyl-9-Iglycyl-(0)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",4":6,7indolizino|1,27:6,5|pyridoi4 ,3,2-d 70 e) quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, 99) (95)-9-ethyl-9-(()-alanyl-(0)-y-glutamyloxy)- 1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",47:67|indolizino|1727:6,5|pyridoi|4, C,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride,

Й) т (95)-9-етил-9-(І-)-фенілаланіл-(0)-р-аспартилокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6, 7 |індолізино|17,276,5|піри доЇ4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид, їхні безсольові сполуки та їхні інші фармацевтично придатні солі.J) t (95)-9-ethyl-9-(1-)-phenylalanyl-(0)-p-aspartyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6,7 |indolizino| 17,276,5|pyrido4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, their salt-free compounds and their other pharmaceutically acceptable salts.

Найбільш переважним варіантом сполук за формулою (М) є (95)-9-етил-9-((-)-лізил-(І-)-у-глутамілокси)-1 -пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної1",27:6,5|піридо(|4,3,2 -де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид, безсольова сполука та її інші фармацевтично прийнятні солі.The most preferred variant of the compounds according to the formula (M) is (95)-9-ethyl-9-((-)-lysyl-(I-)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyranoY3",4" :67indolizinoi1",27:6,5|pyrido(|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, salt-free compound and its other pharmaceutically acceptable salts.

Сполуку за формулою (І) можна одержати шляхом конденсації сполуки С-Х-Н з реакційноздатним похідним Х.The compound according to formula (I) can be obtained by condensation of the C-X-H compound with a reactive X derivative.

Ці реакції є відомими у галузі: наприклад, сполуку за формулою (Ії), (ІІІ), (М) та (МІ) можна одержати шляхом реакції конденсації сполуки за формулою (МІ), а сполуку за формулою (ІМ) можна одержати шляхом реакції сч ов Конденсації сполуки за формулою (МІЇЇ), як описується нижче.These reactions are known in the art: for example, a compound of formula (II), (III), (M) and (MI) can be prepared by the condensation reaction of a compound of formula (MI) and a compound of formula (IM) can be prepared by the reaction Condensation of a compound of formula (MIII) as described below.

Сполуку за формулою (І), (І), (М) та (МІ) можна одержати шляхом реакції конденсації сполуки за о); формулою (МІЇ) н й ето че слі со н «-- о оThe compound according to the formula (I), (I), (M) and (MI) can be obtained by the condensation reaction of the compound according to o); by the formula (MY) n y eto che sli so n «-- o o

РИ "- де Ру та Р» є захисними групами аміно та карбокси, відповідно, ВО та т є такими, як визначено вище, та - відповідним чином захищеної протиракової речовини, такої як паклітаксел, похідні цитидину або камптотецини, їч- конденсувальним агентом, таким як дициклогексилкарбодіїмід, ВОР, НВТИ, ТМ, РуВгоР м, РУВОоОР тм, ТВТИ,RI "-de Ru and P" are amino and carboxy protecting groups, respectively, BO and t are as defined above, and - an appropriately protected anticancer agent such as paclitaxel, cytidine derivatives or camptothecin, a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, BOR, NVTY, TM, RuVgoR m, RUVOoOR tm, TVTI,

ТТ, НОВІ Гкомерційно доступні зв'язувальні реагенти: сї. Те Сотріпайгіа! Спетізігу СаїйаІод, Реб., 1997,TT, NEW Commercially available binding reagents: si. That Sotripaigia! Spetizighu SaiyaIod, Reb., 1997,

Момабріоспеті та їм подібні, з наступним вилученням захисних груп.Momabriospeti and the like, followed by removal of protective groups.

У вищезгаданому захисні групи Р1 та Р2 аміно та карбокси, а також реакція конденсації по суті є відомими « 70 для фахівців у галузі, |Сї. Те ргасіїсе ої Реріїде Зупіпевії, М. Водапеку апа А. ВодапеКу/ 2 па ей. 1994 У с (Зргіпд-Мегіад)|. їз» Сполуку за формулою (ІМ) можна одержати шляхом реакції конденсації сполуки за формулою (МІ) т в С (УШ) р і в о - ооIn the aforementioned protecting groups P1 and P2, amino and carboxy, as well as the condensation reaction are essentially known to those skilled in the art. Te rgasiise oi Reriide Zupipevii, M. Vodapeku apa A. VodapeKu/ 2 pa ey. 1994 In the village of Zrgipd-Megiad. іz» The compound of the formula (IM) can be obtained by the condensation reaction of the compound of the formula (MI)

РR

-І й шу 20 де Р., Р», во, В та ВЗ є такими, як визначено вище, та відповідним чином захищеного похідного цитидину конденсувальним агентом, таким як 4-нітрофенілхлорформіат та трифосген, з наступним вилученням захисних-I and shu 20 where R., R", vo, B and BZ are as defined above, and an appropriately protected cytidine derivative with a condensing agent such as 4-nitrophenyl chloroformate and triphosgene, followed by removal of the protective

ІЧ е) груп.IR f) groups.

Реакцію можна здійснювати у розчиннику, такому як метилендихлорид, піридин, М,М-диметилформамід,The reaction can be carried out in a solvent such as methylene dichloride, pyridine, M,M-dimethylformamide,

М-метилпіролідон, ацетонітрил та їм подібні, у присутності або відсутності основи, такої як триетиламін,M-methylpyrrolidone, acetonitrile and the like, in the presence or absence of a base such as triethylamine,

Ддіізопропілетиламін, піридин, М,М-диметиламінопіридин та їм подібні, при температурі від -202С до 5020, о переважно від 02С до 2596.Ddiisopropylethylamine, pyridine, M,M-dimethylaminopyridine and the like, at a temperature from -202C to 5020, and preferably from 02C to 2596.

Вилучення амінозахисної групи, коли застосовується аміно- та/або карбокси-захищений дипептид для реакції ко конденсації, можна виконувати за способом, відомим для фахівців у галузі, наприклад, шляхом обробки трифтороцтовою кислотою для групи Вос, піперидином для групи ЕГтос або тетрабутиламонійфторидом для групи 60 2-(триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос), триметилсилілетилу та тер-бутилдиметилсилілу, та шляхом каталітичного гідрогенолізу для групи Сбрз.Removal of the amino-protecting group when an amino- and/or carboxy-protected dipeptide is used for the co-condensation reaction can be performed by a method known to those skilled in the art, for example, by treatment with trifluoroacetic acid for the Bos group, piperidine for the EGtos group, or tetrabutylammonium fluoride for the 60 group 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl (Teos), trimethylsilylethyl and tert-butyldimethylsilyl, and by catalytic hydrogenolysis for the Sbrz group.

Амінокислотні похідні, що застосовуються для одержання дипептидних похідних у формулі (МІ) та (МІ), є або комерційно доступними, або їх можна одержати за відомими способами, які описані в літературі (наприклад,The amino acid derivatives used to prepare the dipeptide derivatives in the formula (MI) and (MI) are either commercially available or can be prepared by known methods described in the literature (e.g.

У. Ат. Спет. Бос. 2000, 122, 762-766; 9. Огд. Спет. 1998 5240; Теігапедгоп Азуттеїйгу 1995,1741; Теггапедгоп бо Авуттеїйгу 1998, 4249). Похідні З-алкіл-цистеїну одержали або шляхом 5-алкілування аміно/карбокси-захищених похідних цистеїну алкілувальним агентом, або шляхом заміщення гідроксигрупи аміно/карбокси-захищених похідних серину атомом брому з наступною реакцією заміщення похідним тіолу. Похідні О-алкіл-тирозину одержали шляхом О-алкілування аміно/карбокси-захищених похідних тирозину алкілувальним агентом. Ці дипептидні похідні можна одержати шляхом традиційних способів хімії пептидів, відомими для фахівців у галузі (сї. Те ргасіісе ої Рерііде Зупіпевіз, М. ВодапекКу апа А. Водапеку2"У ед., 1994 (Зргіпдег-Мепіад)).U. At. Spent Boss. 2000, 122, 762-766; 9. Ogd. Spent 1998 5240; Teigapedgop Azutteigu 1995,1741; Teggapedgop bo Avutteiigu 1998, 4249). Derivatives of 3-alkyl-cysteine were obtained either by 5-alkylation of amino/carboxy-protected cysteine derivatives with an alkylating agent, or by replacing the hydroxy group of amino/carboxy-protected serine derivatives with a bromine atom followed by substitution reaction with a thiol derivative. O-alkyl-tyrosine derivatives were obtained by O-alkylation of amino/carboxy-protected tyrosine derivatives with an alkylating agent. These dipeptide derivatives can be obtained by traditional methods of peptide chemistry, known to specialists in the field (see Te rgasiise oi Reriide Zupipeviz, M. Vodapekku apa A. Vodapeku2"U ed., 1994 (Zrgipdeg-Mepiad)).

Цитотоксини, що улучають у пухлину, потім тестують на їхню селективну активацію певним ензимом, застосовуючи рекомбінантні ензими та/або екстракти клітин, які експресують або не експресують високі рівні ензимів, які активують цитотоксини, що улучають у пухлину. Кровотворні клітини-попередники людини також застосовуються як клітини, які не експресують або лише за низькими рівнями експресують ензими, які активують 70 цитотоксини, що улучають у пухлину. Рекомбінантні білки для ензимів, які активують цитотоксини, що улучають у пухлину, можна генерувати шляхом експресії КДНК для ензимів у бактеріях або у інших клітинах, включаючи клітини комах та клітини ссавців. Клітинні лінії, які суттєво експресують високі рівні ензимів, що активують цитотоксини, що улучають у пухлину, також генеруються шляхом трансфекції плазміди , у якій КДНК для ензиму, що активує цитотоксини, що улучають у пухлину, клонується за сильним конструктивним промотором, який 75 Включає промотор цитомегаловірусу (СММ) (Роескіпу, М. К. апа НоївіеЦег, Н. Ромжепці апа мегзашШе еппапсе-рготоїег цпії Тог татітаїйап ехргевзвіоп месіог5. Сепе. 45, 101-105 (1986)). Отже, транскрипція ензимів, що активують цитотоксини, що улучають у пухлину, у трансфектантах здійснюється під контролем сильного конструктивного промотора. Активацію цитотоксинів, що улучають у пухлину, досліджують шляхом інкубації цитотоксинів, що улучають у пухлину, з рекомбінантними ензимами, що активують цитотоксини, що улучають у пухлину, та/або клітинними екстрактами, які експресують або не експресують ензим, що активує цитотоксини, що улучають у пухлину, та шляхом вимірювання кількості цитотоксинів, що улучають у пухлину, та активних ліків, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію та/або РХ-МС.The tumor-targeting cytotoxins are then tested for their selective activation by a specific enzyme using recombinant enzymes and/or cell extracts that do or do not express high levels of enzymes that activate the tumor-targeting cytotoxins. Human hematopoietic progenitor cells are also used as cells that do not express, or only express at low levels, the enzymes that activate the 70 tumor-targeting cytotoxins. Recombinant proteins for enzymes that activate tumor-targeting cytotoxins can be generated by expressing the cDNAs for the enzymes in bacteria or in other cells, including insect cells and mammalian cells. Cell lines that significantly express high levels of tumor-targeting cytotoxin-activating enzymes are also generated by transfection of a plasmid in which the cDNA for the tumor-targeting cytotoxin-activating enzyme is cloned behind a strong constitutive promoter that 75 Includes the promoter cytomegalovirus (SMM) (Roeskipu, M.K. apa NoivieTseg, N. Romzheptsi apa megzashShe eppapse-rgotoieg tspii Tog tatitaiap ehrgevviop mesiog5. Sep. 45, 101-105 (1986)). Thus, the transcription of enzymes that activate tumor-targeting cytotoxins in transfectants is under the control of a strong constitutive promoter. Activation of tumor-targeting cytotoxins is investigated by incubating tumor-targeting cytotoxins with recombinant tumor-targeting cytotoxin-activating enzymes and/or cell extracts expressing or not expressing the tumor-targeting cytotoxin-activating enzyme. into the tumor, and by measuring the amount of tumor-targeting cytotoxins and active drugs using high-performance liquid chromatography and/or LC-MS.

Окрім клітин, що несуть додаткові копії КДНК для ензимів, що активують цитотоксини, що улучають у пухлину, екстракти різних тканин людини та тварин також застосовуються для підтвердження с гр; пухлина-специфічної активації цитотоксинів, що улучають у пухлину. Пухлинні та здорові тканини, що застосовуються для аналізу, включають тканини з головного мозку, серця, легенів, шлунку, кишки, товстої і9) кишки, печінки, нирки, крові та кісткового мозку, взятих у мишей, щурів, мавп та людей.In addition to cells carrying extra copies of cDNA for enzymes that activate tumor-targeting cytotoxins, extracts from various human and animal tissues are also used to confirm c gr; tumor-specific activation of cytotoxins hitting the tumor. Tumor and healthy tissues used for analysis include tissues from the brain, heart, lung, stomach, intestine, colon and9), liver, kidney, blood, and bone marrow from mice, rats, monkeys, and humans.

Селективна дія цитотоксинів, що улучають у пухлину, далі підтверджується шляхом порівняння уповільнення росту клітин цитотоксинами, що улучають у пухлину, між клітинами, що експресують високі рівні ензимів, які ее) 3о активують цитотоксини, що улучають у пухлину, та клітинами, які експресують дуже низькі рівні ензиму, що активує цитотоксини, що улучають у пухлину. Інгібування росту клітин визначають шляхом підрахування кількості (7 живих клітин після культивації клітин у присутності або відсутності цитотоксинів, що улучають у пухлину. рч-The selective effect of tumor-targeting cytotoxins is further confirmed by comparing the inhibition of cell growth by tumor-targeting cytotoxins between cells expressing high levels of enzymes that activate tumor-targeting cytotoxins and cells expressing very low low levels of an enzyme that activates tumor-targeting cytotoxins. Inhibition of cell growth is determined by counting the number (7 live cells after cell cultivation in the presence or absence of cytotoxins hitting the tumor. rch-

Сполуку, активація якої опосередкована мікросомною дипептидазою, визначають через інгібіторну активність сполук проти росту клітин, що експресують низькі рівні мікросомної дипептидази, та клітин, що експресують -A compound whose activation is mediated by microsomal dipeptidase is determined by the inhibitory activity of the compounds against the growth of cells expressing low levels of microsomal dipeptidase and cells expressing -

Зз5 високий рівень мікросомної дипетидази, та попередників гранулоцитів, які розповсюджені ех мімо. Клітинні - лінії раку товстої кишки людини, НСТ116 (Американська колекція типових культур МОСС -247), та попередників гранулоцитів застосовують як клітини, що експресують лише низький рівень мікросомної дипептидази. Стійкий трансфектант, НСТ116/55, у який трансфектували кКДНК мікросомної дипептидази людини (далі позначається мікросомна дипептидаза (МОР)), з'єднану з промотором цитомегаловірусу, застосовується як клітини, що « експресують високий рівень мікросомної дипептидази. КДНК дипетидази |За еї а!. ВіоїесппоІї. Ргод. 10(2), З с 134-140 (1994) та інші посилання) та процедури клонування, які згадувалися, є відомими у галузі. НСТ116,Зз5 high level of microsomal dipetidase and precursors of granulocytes, which are spread ex mimo. Cell lines of human colon cancer, HST116 (American Type Culture Collection MOSS -247), and granulocyte progenitors are used as cells expressing only a low level of microsomal dipeptidase. A stable transfectant, HST116/55, into which cDNA of human microsomal dipeptidase (hereinafter referred to as microsomal dipeptidase (MOP)) linked to the cytomegalovirus promoter was transfected, is used as cells that "express a high level of microsomal dipeptidase." cDNA dipetidase |Za ei a!. VoiesppoIi. Year 10(2), C pp. 134-140 (1994) and other references) and the cloning procedures mentioned are known in the art. NST116,

НСТ116/55 та попередників гранулоцитів культивують у присутності та відсутності ліків, та значення ІСво, яке і» являє собою концентрацію ліків, необхідну для 5090-го інігбування росту порівняно з клітинами, що культивуються без ліків, визначають та порівнюють серед НСТ116, НСТ116/55 та попередників гранулоцитів.HCT116/55 and granulocyte progenitors are cultured in the presence and absence of drugs, and the ISvo value, which represents the drug concentration required for 5090th growth inhibition compared to cells cultured without drugs, is determined and compared among HCT116, HCT116/55 and precursors of granulocytes.

Незважаючи на те, що тривалість впливу ліків на клітини різниться залежно від клітин та ліків, вона може -І становити 24 години, 96 годин або 168 годин. Коли клітини культивуються у присутності ліків протягом 24 годин, ліки видаляють з культурального середовища шляхом заміни середовища, та клітини далі інкубують 7 протягом 72 годин перед вимірюванням значення ІС о ліків. -І » т 11сюлкю/17111111нств 17777770 нетив'явстьомо со з щи ю во оAlthough the duration of effect of drugs on cells varies depending on cells and drugs, it can be 24 hours, 96 hours, or 168 hours. When the cells are cultured in the presence of the drug for 24 hours, the drug is removed from the culture medium by changing the medium, and the cells are further incubated for 72 hours before measuring the IC value of the drug. -I » t 11syulkyu/17111111nstv 17777770 netivyavstomo so s shchi yu o

Сполука нет116 нет116/85 СгО-сМCompound net116 net116/85 СгО-сМ

Прилади 0 |7711вбе 1111111Devices 0 |7711vbe 1111111

НСТІ116: клітинна лінія раку товстої кишки людини, НСТ116/55: НСТ116, трансфектована кДНК мікросомної дипептидази людини, СЕО-ОМ: кровотворні клітини-попередники людини.HSTI116: human colon cancer cell line, HST116/55: HST116 transfected with human microsomal dipeptidase cDNA, CEO-OM: human hematopoietic progenitor cells.

Отже, суттєво поліпшені профілі ефективності та безпеки, особливо у мієлотоксичності, цитотоксинів, що улучають у пухлину, порівняно з такими профілями існуючих цитотоксинів, прогнозуються у клінічних ситуаціях. 70 Наступний варіант здійснення цього винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку, описану вище. Переважно, щоб ці композиції були придатними для перорального або парентерального введення.Consequently, significantly improved efficacy and safety profiles, particularly in myelotoxicity, of tumor-targeting cytotoxins compared to such profiles of existing cytotoxins are predicted in clinical situations. 70 The next embodiment of the present invention relates to pharmaceutical compositions containing the compound described above. Preferably, these compositions are suitable for oral or parenteral administration.

Як згадувалося вище, лікарські засоби, що містять сполуку за формулою І, є також предметом цього винаходу, як і спосіб одержання таких лікарських засобів, при цьому спосіб включає поєднання однієї або більше сполук за формулою І та, якщо бажано, однієї або більше терапевтично цінних речовин у галенову форму /5 для введення. Фармацевтичні склади можна вводити перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих або м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Введення можна також здійснювати ректально, наприклад, застосовуючи супозиторії, місцево або Через шкіру, наприклад, застосовуючи мазі, креми, гелі або розчини, або парентерально, наприклад, застосовуючи розчини для ін'єкцій.As mentioned above, medicinal products containing a compound of formula I are also a subject of the present invention, as well as a method of preparing such medicinal products, the method including a combination of one or more compounds of formula I and, if desired, one or more therapeutically valuable substances in galenic form /5 for administration. Pharmaceutical compositions can be administered orally, for example, in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard or soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. Administration can also be carried out rectally, for example, using suppositories, topically or through the skin, for example, using ointments, creams, gels or solutions, or parenterally, for example, using solutions for injections.

Для виробництва фармацевтичних препаратів (таблеток, таблеток з покриттям, драже або твердих желатинових капсул) ці сполуки можна змішати з терапевтично інертними, органічними або неорганічними носіями. Лактозу, кукурудзяний крохмаль або їхні похідні, тальк, стеаринову кислоту або її сіль можна застосовувати як носії для таблеток, таблеток з покриттям, драже та твердих желатинових капсул. Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є рослинні олії, віск, жири, напівтверді або рідкі поліоли. Проте, залежно від природи активної речовини, жодного носія взагалі не потребується у випадку м'яких желатинових капсул. Придатними сч ре носіями для виробництва розчинів та сиропів є вода, поліоли, цукроза, інвертний цукор та глюкоза. Придатними носіями для розчинів для ін'єкцій є вода, спирти, поліоли, гліцерин та рослинні олії. Придатними носіями для (о, супозиторіїв є природні або затвердплі олії, віск, жири або напіврідкі поліоли. Фармацевтичні препарати також можуть містити консерванти, солюбілізувальні агенти, стабілізатори, зволожувачі, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, агенти для покриття або антиоксиданти. соFor the production of pharmaceutical preparations (tablets, coated tablets, dragees or hard gelatin capsules), these compounds can be mixed with therapeutically inert, organic or inorganic carriers. Lactose, corn starch or their derivatives, talc, stearic acid or a salt thereof can be used as carriers for tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules. Suitable carriers for soft gelatin capsules are vegetable oils, waxes, fats, semi-solid or liquid polyols. However, depending on the nature of the active substance, no carrier is required at all in the case of soft gelatin capsules. Suitable carriers for the production of solutions and syrups are water, polyols, sucrose, invert sugar and glucose. Suitable carriers for solutions for injection are water, alcohols, polyols, glycerin and vegetable oils. Suitable carriers for suppositories are natural or solidified oils, waxes, fats or semi-liquid polyols. Pharmaceutical preparations may also contain preservatives, solubilizing agents, stabilizers, humectants, emulsifiers, sweeteners, dyes, flavorings, salts for changing osmotic pressure, buffers, coating agents or antioxidants

Вони можуть також містити іще інші терапевтично цінні речовини.They may also contain other therapeutically valuable substances.

Доза може змінюватися у широкому діапазоні, та її, звичайно, слід пристосовувати до індивідуальних вимог - у кожному певному випадку. Взагалі, у випадку перорального або парентерального способу введення дорослій М людині, доречною буде щоденна доза від приблизно 5мг/м? до приблизно 5ООмг/м2. Верхню границю можна розширити, якщо це вважається доречним. Щоденну дозу можна вводити як єдину дозу або розділеними дозами, ї- або, у випадку перорального або парентерального введення, її можна вводити як тривалу інфузію. чаThe dose can vary widely and, of course, should be adjusted to individual requirements - in each specific case. In general, in the case of oral or parenteral administration to an adult M, a daily dose of about 5mg/m? up to about 500mg/m2. The upper limit can be extended if it is considered appropriate. The daily dose can be administered as a single dose or in divided doses, or, in the case of oral or parenteral administration, it can be administered as a continuous infusion. Cha

Інший варіант здійснення цього винаходу спрямований на застосування протиракової сполуки, які описано вище, для одержання лікарських засобів, переважно для лікування розладів, пов'язаних з проліферацією клітин, наприклад, для лікування раку, наприклад, раку кишечнику, раку легенів, раку грудей, раку шлунку, раку шийки матки та раку сечового міхура. «Another embodiment of the present invention is directed to the use of the anticancer compound described above for the preparation of medicinal products, preferably for the treatment of disorders associated with cell proliferation, for example, for the treatment of cancer, for example, colon cancer, lung cancer, breast cancer, cancer stomach, cervical cancer and bladder cancer. "

Цей винахід також стосується способу лікування розладів, пов'язаних з проліферацією клітин, наприклад, шо с раку, наприклад, твердої пухлини або раку кишечнику, раку легенів, раку грудей, раку шлунку, раку шийки матки та раку сечового міхура, при цьому спосіб включає введення пацієнту у випадку необхідності терапевтично )» ефективної кількості протиракової сполуки, яку описано вище.The present invention also relates to a method of treating disorders associated with cell proliferation, such as cancer, such as solid tumor or bowel cancer, lung cancer, breast cancer, stomach cancer, cervical cancer, and bladder cancer, wherein the method includes administering to the patient, if necessary, a therapeutically effective amount of the anticancer compound described above.

Винахід також стосується вищезазначених сполук для застосування під час терапії. Наступні приклади тільки ілюструють переважні способи ідентифікації ензимів та/або білків, придатних для активації сполук згаданими -І ензимами, та способи одержання сполук цього винаходу, при цьому приклади не слід тлумачити як такі, що обмежують обсяг винаходу. і Приклади -І Приклад 1:The invention also relates to the above compounds for use during therapy. The following examples only illustrate preferred methods of identifying enzymes and/or proteins suitable for the activation of compounds by the mentioned -I enzymes, and methods of obtaining compounds of the present invention, while the examples should not be interpreted as limiting the scope of the invention. and Examples - And Example 1:

Вимірювання різних рівнів МРНК у пухлинній та здоровій тканині людини шляхом аналізу рангованих - олігонуклеотидних мікрорядів та ПЛР зі зворотною транскриптазою. с 1-1. Екстракція РНК з тканиниMeasurement of different levels of mRNA in tumor and healthy human tissue by analysis of ranked - oligonucleotide microarrays and PCR with reverse transcriptase. with 1-1. Extraction of RNA from tissue

Дрібні шматочки 41 пухлини прямої кишки людини, ЗО шлункових пухлин, 41 недрібноклітинного раку легенів, 24 пухлин грудей, 15 пухлин яєчника, 53 печінково-клітинного раку та 15 не пухлинної печінкової тканини 5Б (приблизно 125мм кожен) та 10 клітин-попередників гранулоцитів, які експансували ех мімо, швидко заморозили у зрідженому азоті. Для того, щоб екстрагувати РНК з тканини та клітин, їх суспендували у ТКІ2ОїЇ (ШеSmall pieces of 41 human rectal tumors, 33 gastric tumors, 41 non-small cell lung cancers, 24 breast tumors, 15 ovarian tumors, 53 hepatocellular carcinomas, and 15 non-neoplastic liver tissue 5B (approximately 125mm each) and 10 granulocyte progenitor cells that expanded ex mimo, quickly frozen in liquid nitrogen. In order to extract RNA from tissue and cells, they were suspended in TKI2OiY (She

Ф) Тесппоодіез, Сайпегзриго, ОЗА, Сайаіюд Мо. 15596-018)| або ЗеразоІ-КМА! (|Масаїаі іездце, Куойо, дарап, ка Сааіод Мо. 306-55)| та гомогенізували двічі за допомогою Роїуїгоп |Кіпетаїйіса, Гай, Зм йгепапа| (5 секунд з максимальною швидкістю). Після додавання хлороформу тканинні гомогенати центрифугували при 15000х49 бор протягом 10 хвилин та зібрали водні фази, які містили РНК. Усю клітинну РНК осадили ізопропіловим спиртом, промили один раз 7095 етанолом та суспендували у воді, обробленій ОЕРС |Сбе Тесппоіодієв, Зайпетгзриго, ОА,F) Tesppoodiez, Saipegzrygo, OZA, Sayaiyud Mo. 15596-018)| or ZerazoI-KMA! (|Masaiai iezdce, Kuoyo, darap, ka Saaiod Mo. 306-55)| and homogenized twice with Roiuigop |Kipetaiyisa, Gai, Zm ygepapa| (5 seconds at maximum speed). After the addition of chloroform, the tissue homogenates were centrifuged at 15,000 x 49 rpm for 10 minutes, and the aqueous phases containing RNA were collected. Total cellular RNA was precipitated with isopropyl alcohol, washed once with 7095 ethanol and suspended in OERS-treated water |Sbe Tesppoiodiyev, Zaypetgzrygo, OA,

Саїйїаіод Мо. 10813-012). Після того, як РНК обробили 1,5 одиницями ДНкКази І! (Ме Тесппоіодієз, (зайПпегзрига,Saiiiaiod Mo. 10813-012). After the RNA was treated with 1.5 units of DNkase I! (Me Tesppoiodiez, (zaiPpegzryga,

ЗА, СаїаІод Мо. 18068-015), РНК знов екстрагували ТКІ2ОЇ /хлороформом, осадили етанолом та розчинили у воді, обробленій ОЕРС. Після цього нуклеозиди з невеликою молекулярною масою вилучили із застосуванням 65 КМеагзу Міпі КІЦОІАСЕМ, Ніїдеп, Сегтапу, Сайаіод Мо. 74104) згідно з інструкцією виробника. Коли очищена РНК зазнала електрофорезу на агарозному гелі та коли її забарвили бромідом етидію, рибосомні РНК 285 та 185 було легко розпізнати, та рфлюоресценція зв'язку броміду етидію з РНК 285 перебільшувала флюоресценцію з РНК 185.ZA, SaiaIod Mo. 18068-015), RNA was again extracted with TKI2OI/chloroform, precipitated with ethanol and dissolved in OERS-treated water. After that, nucleosides with small molecular weight were removed using 65 KMeagzu Mipi KITSOIASEM, Niyidep, Segtapu, Sayaiod Mo. 74104) according to the manufacturer's instructions. When the purified RNA was electrophoresed on an agarose gel and stained with ethidium bromide, ribosomal RNAs 285 and 185 were easily distinguished, and the fluorescence of ethidium bromide binding to RNA 285 exaggerated the fluorescence of RNA 185.

Очищену суцільну РНК зберігали при -802С у 7095 етаноловому розчині до застосування для синтезу кДНК. 1-2. Синтез кДНК та мічені зонди КРНКPurified whole RNA was stored at -802С in 7095 ethanol solution until use for cDNA synthesis. 1-2. cDNA synthesis and labeled cRNA probes

КДНК синтезували, застосовуючи зворотну Зирегзсгірі Споісе Зувіет (Пе Тесппоіодієв, СайПпетгериго, ОА,cDNA was synthesized using reverse Ziregssgiri Spoise Zuviet (Pe Tesppoiodiev, SaiPpetgerigo, OA,

Саїаіод Мо. 18090-0191 згідно з інструкцією виробника. 5 мікрограмів очищеної загальної РНК гібридизували з праймером оліго-аТ |Зажааду Тесппоіоду, ТоКуо, дарапі, що містив послідовності для промотора 17 та 200 одиниць ревертази Зирегзсгірії, та інкубували при 429С протягом 1 години. Одержану кДНК екстрагували фенолом/хлороформом та очистили за допомогою Ріазе Госк СБ! тм ГіднЕ (Еррепадоп, Натбриго, Септапу, 70 Саїаіод Мо. 0032 005. 1011.Saiaiod Mo. 18090-0191 according to the manufacturer's instructions. 5 micrograms of purified total RNA was hybridized with primer oligo-aT|Zazhada Thesppoiodu, ToKuo, darapi, containing sequences for promoter 17 and 200 units of Ziregssgiria revertase, and incubated at 429C for 1 hour. The resulting cDNA was extracted with phenol/chloroform and purified using Riaze Gosk SB! tm GidnE (Errepadop, Natbrigo, Septapu, 70 Saiaiod Mo. 0032 005. 1011.

КРНК також синтезували, застосовуючи набір МЕСАзостгірі 17 |Атбіоп, А!Їйзійп, ОА, СаїйаІод Мо. 1334) та КДНК як матриці згідно з інструкцією виробника. Приблизно 5мкг кКДНК інкубували з 2мкг суміші ензимів, що містила полімеразу Т7, по 7,5ММ (кожного) аденозинтрифосфату (АТФ) та гуанозинтрифосфату (ГТФ), по 5,625ММ (кожного) цитидинтрифосфату (ЦТФ) та уридинтрифосфату (УТФ), по 1,875мММ (кожного) Біо-11-ДТФ та 75 Біо-16-УТФ (ЕМ2О Оіадповзіїсв, Рагтіпдааіе, ОЗА, Сайаод Мо. 42818 та 42814, відповідно| при 3723 протягом 6 годин. Мононуклеотиди та короткі олігонуклеотиди вилучили шляхом хроматографії на колонці СНКОМА 5РІМ ЖRNA was also synthesized using the MESAzostgiri kit 17 | 1334) and cDNA as matrices according to the manufacturer's instructions. Approximately 5 μg of cDNA was incubated with 2 μg of enzyme mixture containing T7 polymerase, 7.5 mM (each) adenosine triphosphate (ATP) and guanosine triphosphate (GTP), 5.625 mM (each) cytidine triphosphate (CTP) and uridine triphosphate (UTF), 1.875 mM each (each) Bio-11-DTP and 75 Bio-16-UTF (EM2O Oiadpovziisv, Ragtipdaaie, OZA, Saiaod Mo. 42818 and 42814, respectively| at 3723 for 6 hours. Mononucleotides and short oligonucleotides were removed by chromatography on a SNKOMA 5RIM Z column

ЗТЕ-100 (СІ ОМТЕСН, Раїо АЮ, ОА, Сайаіод Мо. КІ 302-2), та кРНК в елюатах осадили шляхом додавання етанолу. Коли 0,1мкг КкРНК відокремили шляхом електрофорезу на агарозному гелі та забарвили бромідом етидію, довжина кРНК становила ряд від 300 пар нуклеотидів до З тисяч пар нуклеотидів. Очищену кРНК зберігали при 20 температурі нижче -802С у 7095 розчині етанолу до застосування. 1-3. Аналіз генної експресії пухлинної та здорової тканиниZTE-100 (SI OMTESN, Raio AYU, OA, Saiyaod Mo. KI 302-2), and cRNA in eluates were precipitated by adding ethanol. When 0.1 µg of cRNA was separated by electrophoresis on an agarose gel and stained with ethidium bromide, the length of cRNA ranged from 300 base pairs to three thousand base pairs. Purified cRNA was stored at a temperature below -802C in 7095 ethanol solution until use. 1-3. Gene expression analysis of tumor and healthy tissue

Структури генної експресії первинних пухлин людини від пацієнтів з раком печінки досліджували шляхом застосування рангованих мікрорядів олігонуклеотидів високої щільності (НибСепергі аїгтау, АїПутейіх, ЗапіаGene expression patterns of primary human tumors from patients with liver cancer were studied by using high-density microarrays of oligonucleotides (NibSepergi aigtau, AiPuteiikh, Zapia

Сіага, ОА, Сайаіоюд Мо. 510137) (ІПірзпшї7, МК. ЇЇ. еї аЇ. Майте Сепеї. 21, 20-24 (1999)). Для гібридизації з с 25 олігонуклеотидами на чіпсах, КРНК розділяли на фрагменти при 952С протягом 35 хвилин у буфері, що містив о 40мММ Ттівз ІЗідта, Її. Іоців, ОБА, Сайаіод МО.Т1503|- оцтової кислоти (М/акКо, ОзаКка, дарап, Сайаіод Мо. 017-00256) (рн 8,1), 100мММ ацетату калію (М/ако, ОзаКа, дарап, Сайаіод Мо. 160-03175)| та ЗОММ ацетату магнію (МУако, Озака, дарап, Сайаіод Мо. 130-00095). Гібридизацію здійснювали у 200мкл буферу, що містив 01М 2-(М-Морфоліно)етансульфонової кислоти (МЕ5) ІЗідта, 51. І оців, ОБА, Сайаіод Мо. М-38851, (рН 6,7), 1М Масі со 30 ІМасаїаії їезсдце, ТоКуо, дарап, Сайаіюд Мо. 313-201, 0,0195 поліоксилен(10) октилфеніловий етер (МУако, Овака, чеSiaga, OA, Saiaioud Mo. 510137) (IPirzpshii7, MK. ИЙ. ей аЙ. Maite Sepei. 21, 20-24 (1999)). For hybridization with c 25 oligonucleotides on chips, cRNA was separated into fragments at 952C for 35 minutes in a buffer containing about 40 mM Ttivz IZidt, Her. Iotsiv, OBA, Saiiod MO.T1503|- acetic acid (M/acCo, OzaKka, darap, Saiiod Mo. 017-00256) (pH 8.1), 100 mM potassium acetate (M/ako, OzaKa, darap, Saiiod Mo. 160-03175)| and ZOMM magnesium acetate (MUako, Ozaka, darap, Saiyaod Mo. 130-00095). Hybridization was carried out in 200 μl of a buffer containing 0.1 M of 2-(M-Morpholino)ethanesulfonic acid (ME5) Izidta, 51. I otsiv, OBA, Saiiod Mo. M-38851, (pH 6.7), 1M Masi so 30 IMasaiaii road, ToKuo, darap, Sayaiyud Mo. 313-201, 0.0195 polyoxylene(10) octylphenyl ether (MUAko, Owaka, Che

Уарап, Сайаіоюд Мо. 168-11805), 20мкг ДНК сперми оселедця |Рготеда, Мадізоп, ОА, Сайаіод Мо. 018181, 10Омкг ацетильованого альбуміну бичачої сироватки |Зідта, 51. І оців, ОА, Сайаіод Мо. В-88941Ї, 1Омкг фрагментованої вHuarap, Saiaioud Mo. 168-11805), 20μg of herring sperm DNA |Rgoteda, Madizop, OA, Sayaiod Mo. 018181, 10 omkg of acetylated bovine serum albumin | Zidta, 51. I otsiv, OA, Sayaiod Mo. В-88941Ї, 1 Омкг of fragmented v

КРНК, та оброблені біотином контрольні олігонуклеотиди, біотин -5-СТЗААСОСТАССАТСТТОАС-3 |Замшаду рCRNA, and biotin-treated control oligonucleotides, biotin-5-STZAАСОСТАСТТОАС-3 | Zamshadu r

Іесппоіоду, ТоКуо, дарапі при 452С протягом 12 годин. Після промивання чіпсів буфером, що містив 0,01М МЕ5 (рн 35 6,7), 01М Масі, 0,00195 поліоксилен(10) октифеніловий етер, чіпси інкубували з антитілом анти-стрептавідину, - обробленим біотином (|Рипакозпі, ТоКуо, Чдарап, Сайаіюд Мо. ВАОБО0|Ї та забарвили стрептавідиновимIespoiodu, ToKuo, darapi at 452C for 12 hours. After washing the chips with a buffer containing 0.01 M ME5 (pH 35 6.7), 01 M Masi, 0.00195 polyoxylene(10) octyphenyl ether, the chips were incubated with an anti-streptavidin antibody - treated with biotin (|Ripakozpi, ToKuo, Chdarap , Sayaiyud Mo. VAOBO0|Y and stained with streptavidin

К-фікоеритрином |Моїесціаг Ргобез, Еидепе, ОЗА, Сайаіод Мо. 5-866) для підсилення сигналів гібридизації, як описано в інструкції виробника (АПйутейіх, Запіа Сіага, ОА). Кожен піксел-рівень збирали за допомогою « лазерного сканера АйПутеїйгіх, Запіа Сіага, ОЗА та рівні експресії кожної кКДНК та надійність (сигнал шо 70 присутності/відсутності) розраховували за допомогою програмного забезпечення АПутеїйіх СепесСпПір мег. 3.3 та с АпПутеїйгіх Місгоагтау Зийе мег. 4.0. У цих експериментах визначили експресію приблизно 6000 генів у 41 1» пухлині прямої кишки людини, ЗО шлункових пухлинах, 41 недрібноклітинному раку легенів, 24 пухлинах грудей, пухлинах яєчників, 53 зразках печінково-клітинному раку та у 15 непухлинних печінкових тканинах та 10 груп 15 незалежно культивованих клітин-попередників гранулоцитів (107 клітин для кожної групи). -1 Приклад 2: Вибір ензимів, що експресуються переважно у пухлинах, а не у попередниках гранулоцитів та не у печінці -і 2-1. Експансія попередників гранулоцитів Ех Мімо -1 СОр3З34-позитивні мононуклеари, що походять з крові пуповини людини та кісткового мозку, купували у МЕКІТА5K-phycoerythrin |Moiesciag Rgobez, Eidepe, OZA, Sayaiod Mo. 5-866) to amplify the hybridization signals as described in the manufacturer's instructions (APyuteih, Zapia Siaga, OA). Each pixel level was collected with the help of a laser scanner of Putey, Zapia Siaga, OZA, and the expression level of each cDNA and the reliability (signal sho 70 presence/absence) was calculated with the software of Putey SepesSpPir meg. 3.3 and with ApPuteiiigih Misgoagtau Ziye meg. 4.0. In these experiments, the expression of approximately 6000 genes was determined in 41 human rectal tumors, 33 gastric tumors, 41 non-small cell lung cancers, 24 breast tumors, ovarian tumors, 53 hepatocellular carcinoma samples, and in 15 non-neoplastic liver tissues and 10 groups of 15 independently. cultured granulocyte progenitor cells (107 cells for each group). -1 Example 2: Selection of enzymes expressed mainly in tumors and not in granulocyte progenitors and not in the liver -and 2-1. Expansion of granulocyte progenitors Ex Mimo -1 СОр3З34-positive mononuclear cells derived from human umbilical cord blood and bone marrow were purchased from MEKITA5

Мепавз Со, ТоКуо, дарап, Саїаіод Мо. СВО09Е, АВМО19РН) та культивували на зливному моношарі М55 (ОП, К., -й ег АїЇ. Кергодисіріе евіарізйтепі ої Ппетаїйороїіеїйс зиррогіме вігота!| сейв йот тигіпе Бропе тагтом/. Ехр. со Нетагйо). 17, 145-153 (1989)). У лінії мишачих стромальних клітин у середовищі альфа МЕМ (|СТе Тесппоіодіев,Mepawz So, ToKuo, darap, Saiaiod Mo. СВО09Е, AVМО19РН) and cultivated on a draining monolayer M55 (OP, K., -y eg AiЙ. Kergodisirie eviarizytepi oi Ppetaiyoroiieiis zirrogime vigota!| save yot tigipe Brope tagtom/. Ehr. so Netagio). 17, 145-153 (1989)). In a line of mouse stromal cells in the medium of alpha MEM (|STE Tesppoiodiev,

Сайпегзриго, ОБА, Сайаіод Мо. 12571-0063| додали 1095-ву (об'єм/об'єм) конячу сироватку (Н5) (Зіет СеїSaipegzrygo, OBA, Sayaiod Mo. 12571-0063| added 1095 (vol/vol) horse serum (H5) (Ziet Seyi

ТесппоЇодіез, Мапсоцмег, Сапада, Саїаіюд Мо. 06750), 1095-ву (об'єм/об'єм) фетальну телячу сироватку (ЕВ5) 5 Ібіет СеїЇ ТесппоЇодіез, Мапсоцмег, Сапада, Сайаїюд Мо. 064501), 5Онг/мл ліганду РІЗ ІРергоТес ЕС, Іопаоп, иК., Сааіод Мо. 300-199), ТООнг/мл СЕ |РергоТеспи ЕС, І опдоп, ОК., Саїаіод Мо. 300-07)| та 5Онг/мл ТРО (Ф) ІРеротТесі ЕС, І опдоп, Епдіапа, Сафаіод Мо. 300-18)| при 372С у присутності 590 СО» у зволоженому повітрі. ко Плаваючі кровотворні клітини зібрали та забарвили моноклональними антитілами проти РегСР-анти-СО34 ІВО рпагміпдеп, ЗапОієдо, ОБА, Сайаіод Мо. 340430), РЕ-анти-СО13 ВО рпагміпдеп, ЗапОіедо, ОБА, СаїйаІюд Мо. во 30525Х1| та ЕІТО-антн-15 ІВО рпагміпдеп, ЗапОіведо, ОА, Сайаіод Мо. РМЗ3О525Х). 5 мікролітрів кожного антитіла додавали у 50 мкл клітинної суспензії та інкубували при 42С протягом 25 хвилин. Після промивання фізіологічним розчином з фосфатним буфером, що містив 10905 (об'єм/об'єм) ЕС5, експресію антигенів СО визначили шляхом застосування інструкції ГАСзСаїїриг Тгаіпд (ЕАСогайоп мег 1.1. Весіоп ОісКіпзоп, ЕгапКіїп І аКез, Мем дегзеу,TesppoYodiez, Mapsotsemeg, Sapada, Saiaiyud Mo. 06750), 1095th (vol/vol) fetal calf serum (EV5) 5 Ibiet Seyi TesppoYodiez, Mapsotsemeg, Sapada, Sayaiyud Mo. 064501), 5ng/ml of ligand RIZ IRergoTes ES, Iopaop, IK., Saaiod Mo. 300-199), TOOng/ml SE |RergoTespy ES, I opdop, OK., Saiaiod Mo. 300-07). and 5Ong/ml TRO (F) IRerotTesi ES, I opdop, Epdiapa, Safaiod Mo. 300-18)| at 372С in the presence of 590 СО" in humidified air. ko Floating hematopoietic cells were collected and stained with monoclonal antibodies against RegSR-anti-CO34 IVO rpagmipdep, ZapOiedo, OBA, Sayaiod Mo. 340430), RE-anti-CO13 VO rpagmipdep, ZapOiedo, OBA, SaiyaIud Mo. in 30525X1| and EITO-antn-15 IVO rpagmipdep, ZapOivedo, OA, Sayaiod Mo. RMZ3O525X). 5 microliters of each antibody was added to 50 μl of cell suspension and incubated at 42C for 25 minutes. After washing with a physiological solution with a phosphate buffer containing 10905 (v/v) EC5, the expression of CO antigens was determined by applying the instructions of GASzSaiirig Tgaipd (EASogaiop meg 1.1. Vesiop OisKipzop, EgapKiip I aKez, Mem degzeu,

БА). Аналіз РАС5 показав, що більш ніж 9095 мононуклеарів експресували маркер попередника СОЗА після їхньої б5 експансії за вищезазначеними умовами. Коли ці СОЗ4-позитивні клітини обробили 5Онг/мл 5-СЗЕ ІЗошга, І. М., еї ам. Кесотріпапі питап дгапицосуїе соІопу-вітшиакйпо Тасіог еПесів оп погта! апа ІеиКетіс туеїйоїй сеїів.BA). Analysis of RAS5 showed that more than 9095 mononuclear cells expressed the SOZA precursor marker after their b5 expansion under the above conditions. When these SOZ4-positive cells were treated with 5 ng/ml 5-SZE Izoshga, I.M., her am. Kesotripapi pitap dgapytsosuie soIopu-vitshiakypo Tasiog ePesiv op pogta! apa IeiKetis tueiyoiy seiiv.

Зсіепсе 232, 61-65 (1986). Рерго Тесп ЕС, І опдаоп, ОК. Саїаіюд Мо. 300-23), більш ніж 8095 клітин перетворилися на СОЗ4-негативні, СО13- та СО15-позитивні мієлобласти та мієлоцити протягом 7 днів, а потім на нейтрофіли протягом 14 днів після додавання О-С5Е. 2-2. КДНК. що переважно експресуються у пухлинах, а не у попередниках гранулоцитів та інших непухлинних тканинахZsiepse 232, 61-65 (1986). Rergo Tesp ES, I opdaop, OK. Sayaiyud Mo. 300-23), more than 8095 cells were converted into COZ4-negative, CO13- and CO15-positive myeloblasts and myelocytes within 7 days and then into neutrophils within 14 days after addition of O-C5E. 2-2. KDNK. which are mainly expressed in tumors and not in precursors of granulocytes and other non-neoplastic tissues

Внаслідок експериментів з чіпсами ДНК одержали декілька сот кКДНК, мРНК яких вважали відсутньою (що визначалося сигналом відсутності), або вважали, що вона експресується на дуже низьких рівнях (що визначалося середньою різницею нижче 50), у попередниках гранулоцитів та печінці, проте вона експресувалася (згідно з 7/0 бигналом присутності) за певними рівнями (визначалося згідно з середньою різницею, що перебільшувала 200), у пухлинах грудей, печінки, ободочної та прямої кишки, підшлункової залози або яєчника у більш ніж 5095 пацієнтів. Серед таких кКДНК вибрали більш ніж 150 кКДНК, що кодують білки, які мають відому каталітичну активність. Такі ензими включають фосфоліпазу С, мікросомну дипептидазу, арилсульфазу А, ОТ-діафоразу, піролін 5'-карбоксиредуктазу, дегідродіолдегідрогеназу, карбонілредуктазу, лізилгідроксилазу, пролідазу, /5 дигідропіримідиназу, гама-глютмілтранспептидазу, глютамін:фруктоза-6-фосфатамідотрансферазу,DNA chip experiments yielded several hundred cDNAs whose mRNA was thought to be absent (as defined by an absent signal) or expressed at very low levels (as defined by a mean difference below 50) in granulocyte progenitors and liver, but expressed ( according to the 7/0 presence bignal) at certain levels (defined by a mean difference greater than 200) in breast, liver, colon and rectal, pancreatic or ovarian tumors in more than 5095 patients. Among such cDNAs, more than 150 cDNAs encoding proteins with known catalytic activity were selected. Such enzymes include phospholipase C, microsomal dipeptidase, arylsulfase A, OT-diaphorase, pyrroline 5'-carboxy reductase, dehydrodiol dehydrogenase, carbonyl reductase, lysyl hydroxylase, prolidase, /5 dihydropyrimidinase, gamma-glutamyl transpeptidase, glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase,

ООР-галактозо церамід галактозилтрансферазу, лізилоксидазу, енолазу, глюкоза-б-фосфатдегідрогеназу, уридинфосфорилазу, стеароїл-коензимдесатуразу, епоксидгідролазу, алдолазус. 2-3. Аналіз за кінетичною ПЛР зі зворотною транскриптазоюOOR-galactose ceramide of galactosyltransferase, lysyl oxidase, enolase, glucose-b-phosphate dehydrogenase, uridine phosphorylase, stearoyl coenzyme desaturase, epoxide hydrolase, aldolase. 2-3. Analysis by kinetic PCR with reverse transcriptase

Рівні мРНК для кДНК ензимів, що активують цитотоксини, що улучають у пухлину, також визначали шляхом 2о Кінетичної ПЛР зі зворотною транскриптазою. Кінетичну ПЛР зі зворотною транскриптазою виконували за допомогою системи флуоресцентної ПЛР реального часу. Ампліфікацію ПЛР із застосуванням системи ГІ ідпіСусіег (Коспе Оіадповіїсв5, Мапппеїйт, (сзегтапу, Сайаіюд Мо. 2011468| здійснювали у 2Омкл реакційної суміші, що складалася з головної суміші, яка містила ДНК-полімеразу Тад, буфер реакції, суміш аМТР та барвник ЗУВК ОгеепmRNA levels for the cDNAs of enzymes that activate tumor-targeting cytotoxins were also determined by 2o Reverse Transcriptase Kinetic PCR. Kinetic reverse transcriptase PCR was performed using a real-time fluorescent PCR system. PCR amplification was carried out using the GI IdpiSusieg system (Kospe Oiadpowisv5, Mapppeiyt, (szegtapu, Sayaiyud Mo. 2011468|) was carried out in 2 µl of the reaction mixture, which consisted of the main mixture containing Tad DNA polymerase, reaction buffer, aMTP mixture and ZUVK Ogeep dye

І ШайпСусіе-ЮМА Мазіег БУВК Огееп І Коспе Оіадповіїсв, Мапппеійт, Септапу, Сайаіод Мо. 2158817), 4мММ сч хлориду магнію (Масаїаї (езсдце, Токуо, Зарап, Сайаіод Мо. 7791-18-61, 10пМ праймерів ПЛР ІЗажмаду Тесппоіоду,I ShaipSusie-YUMA Mazieg BUVK Ogeep I Kospe Oiadpowiisv, Mappeiit, Septapu, Sayaiod Mo. 2158817), 4 mM of magnesium chloride (Masaiai (ezsdce, Tokuo, Zarap, Saiiod Mo. 7791-18-61), 10 pM of PCR primers Izahmad Tesppoiodu,

ТоКуо, дарап| та 2мкл матричної кКДНК у капілярі ГідпіСусіеєг |Коспе Оіадповіїсв, Мапппеїт, Сегптапу, СаїйаІод о);ToKuo, darap| and 2 μl of matrix cDNA in a capillary GidpiSusieeg |Kospe Oiadpowiisv, Mappeit, Segptapu, SaiyaIod o);

Мо. 1909339). Послідовності праймерів для ампліфікації кДНК мікросомної дипептидази людини являли собоюMo. 1909339). Sequences of primers for amplification of human microsomal dipeptidase cDNA were:

АТСОСАСТТООСТСАСОТОТСТОТОО та ТОТОАТССАСАТОСТСОСССАСТТО.АТСОСАСТТООСТСАСОТОТСТОТОО and ТОТОАТССАСАСАТОСТСОССАССАСТТО.

Ампліфікацію виконували у І ідпіСусіег з 40 циклами інкубації при 959С протягом 0 секунд для денатурації, со при 57-60 протягом 3-10 секунд для відпалу та при 72 С протягом 10 секунд для подовження, при цьому температурний нахил становив 202С/секунду. Моніторинг ПЛР у реальному часі здійснювали шляхом вимірювання - сигналів флюоресценції наприкінці фази відпалу у кожному циклі ампліфікації. кКДНК здорових легенів, серця, - печінки, нирки, кишки, товстої кишки, шкіри та головного мозку синтезували з РНК, яку купували у Зігаїедепе мAmplification was performed in IdpiSusieg with 40 cycles of incubation at 959C for 0 seconds for denaturation, at 57-60C for 3-10 seconds for annealing, and at 72C for 10 seconds for elongation, with a temperature gradient of 202C/second. Real-time PCR monitoring was performed by measuring fluorescence signals at the end of the annealing phase in each amplification cycle. cDNA of healthy lungs, heart, liver, kidney, intestine, colon, skin, and brain was synthesized from RNA purchased from Zigaiedepe

Ібігагедепе, І а доа, ОБА, Сайаіод. Мо. 0О6030-01 для головного мозку, Ю6ОБ50-01 для товстої кишки, 06064-01 для серця, ЮО6О65-01 для тонкої кишки, ЮО6070-01 для нирки, 6080-01 для печінки, 6115-01 для шкіри). Для - того, щоб визначити якість цілісності виділеної РНК та нормалізувати кількість копій послідовностей-мішеней, аналіз кінетичної ПЛР зі зворотною транскриптазою для гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази (ЗСАРОН) також виконували, застосовуючи зонди гібридизації. Зовнішні стандарти для мРНК-мішені та МРНК-ЗАРОН одержали « шляхом десятикратного серійного розведення (102-108) плазмідної ДНК. Кількісний аналіз МРНК у кожному зразку виконували автоматично, звертаючись до стандартної кривої, побудованої у кожній часовій точці згідно, но) с з програмний забезпеченням ГГ ідпіСусієг (ідпЕСусієг зоїмаге мегвіоп З, Коспе Оіадпозіїс5, Мапппеїт, у» Септапу). Послідовності праймерів для ампліфікації КДНК САРОН були наступними:Ibigagedepe, I a doa, BOTH, Sayaiod. Mo. 0О6030-01 for the brain, Ю6ОБ50-01 for the large intestine, 06064-01 for the heart, ЮО6О65-01 for the small intestine, ЮО6070-01 for the kidney, 6080-01 for the liver, 6115-01 for the skin). In order to determine the quality of the integrity of the isolated RNA and to normalize the number of copies of the target sequences, reverse transcriptase kinetic PCR analysis for glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (ZSARON) was also performed using hybridization probes. External standards for mRNA-target and mRNA-ZARON were obtained by tenfold serial dilution (102-108) of plasmid DNA. Quantitative analysis of mRNA in each sample was performed automatically, referring to the standard curve constructed at each time point according to the software GG idpiSusieg (idpESusieg zoimage megviop Z, Kospe Oiadposiis5, Mappeit, u» Septapu). The sequences of primers for SARON cDNA amplification were as follows:

ТСТССАСААСАТСАТСССТОССТСТАС таTSTSSASAAASATSATSSSTOSSTSTAS and

ТОСТОТАСССАААТТСОСТТОТСАТАСОС.TOSTOTASSSAAAATTSOSTTOTSATASOS.

Незважаючи на те, що мРНК мікросомної дипептидази визначили у нирці та тонкій кишці, її не виявили у - легенях, серці, шлунку, товстій кишці та печінці. Однак, рівні мРНК мікросомної дипептидази, які досліджували -1 у 12 пухлинах прямої кишки, були суттєво вищими, ніж у нирці та тонкій кишці. -Despite the fact that microsomal dipeptidase mRNA was detected in the kidney and small intestine, it was not detected in the lungs, heart, stomach, colon, and liver. However, microsomal dipeptidase mRNA levels examined in 12 rectal tumors were significantly higher than in kidney and small intestine. -

Рівень мРНК (відношення до мРНК САРОН) - соThe level of mRNA (relative to SARON mRNA) - so

Левтяюше 00010006 ов о ю боLevtyayushe 00010006 ov oh yu bo

Приклад 3:Example 3:

Сіль 1За-(2к,35)-2-(55)-(5-(25)-2-аміно-4-метилпентаноїламіно)-5-гідроксикарбоніл|пентаноїлокси)-3-бензоїламіно- 65 З-фенілпропіонілокси)-2 у-бензилокси-4 9,1 ор -діацетокси-1 В в -дигідрокси-5р ,20-епокси-такс-11-ен-9-он мурашиної кислоти а) Суміш г2о-бензилокси-13Зо-(21,35)-3-бензоїламіно-2-гідрокси-3-фенілпропіонілокси)-4 ох, 10р -діацетокси-1р, 7р -дигідрокси-5Salt 1Za-(2k,35)-2-(55)-(5-(25)-2-amino-4-methylpentanoylamino)-5-hydroxycarbonyl|pentanoyloxy)-3-benzoylamino-65Z-phenylpropionyloxy)-2y -benzyloxy-4 9.1 or -diacetoxy-1 V in -dihydroxy-5p,20-epoxy-tax-11-en-9-one of formic acid a) Mixture of g2o-benzyloxy-13Zo-(21,35)-3 -benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionyloxy)-4 ox, 10p -diacetoxy-1p, 7p -dihydroxy-5

В,20-епокси-такс-11-ен-9-ону (таксол) (50,6мГ), 1-(З--диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду гідрохлориду (13,9мГг), (диметиламінопіридину (1,Омг) та (25)-2-(25)-2-бензилоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно)гександіонової кислоти 1-бензилестеру (31,9мг) у дихлорметані (2,0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 22 годин. Реакцію загасили водою (2мл) та виділили органічний шар. Водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Комбінований органічний шар промили сольовим розчином та висушили над безводним сульфатом натрію, потім концентрували в умовах 70 вакууму. Суміш очистили шляхом колоночноЇї хроматографії на силікагелі, елюювали дихлорметаном-етилацетатом (2:17), внаслідок чого одержали 1З3о2-(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-бензилоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно)-5-бензилоксикарбоніл|пентаноїл окси)-3-бензоїламіно-3-фенілпропіонілокси)-2 х-бензилокси-4 у, 1 Оор-діацетокси-1 В "7 рВ-дигідрокси-5р ,20-епокси-такс-11-ен-9-он у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (74,8мг, 97,60). 12 Б) Суміш одержаного вище 1З3о2-(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-бензилоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно)-5-бензилоксикарбоніл|пентаноїл окси)-3-бензоїламіно-3-фенілпропіонілокси)-2 х-бензилокси-4 у, 1 Оор-діацетокси-1 В "7 рВ-дигідрокси-5р 20-епокси-такс-11-ен-9-ону (31,З3мг), 1095 Ра/С (7,1мг) та мурашиної кислоти (0,42мл) у метанолі (б,Омл) перемішували у присутності Но при кімнатній температурі протягом 6,5 годин. Суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого одержали сіль 1Зо--(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-аміно-4-метилпентаноїламіно)-5-гідроксикарбоніл|пентаноїлокси)-3-бензоїламіно -З-фенілпропіонілокси)-2 о-бензилокси-4510р -діацетокси-1 В. 7В-дигідрокси-ор,20-епокси-такс-1 1-ен-9-ону мурашиної кислоти у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (23,бмг, 9190). сіB,20-epoxy-tax-11-en-9-one (taxol) (50.6 mg), 1-(3-dimethylamino)propyl|-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (13.9 mg), (dimethylaminopyridine (1, Omg) and (25)-2-(25)-2-benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino)hexanedioic acid 1-benzyl ester (31.9mg) in dichloromethane (2.0ml) was stirred at room temperature for 22 hours. The reaction was quenched with water (2 mL) and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate, then concentrated under 70° vacuum. The mixture was purified by column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane-ethyl acetate (2:17), resulting in 1Z3o2-(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino) -5-benzyloxycarbonyl|pentanoyloxy)-3-benzoylamino-3-phenylpropionyloxy)-2x-benzyloxy-4y,1Oor-diacetoxy-1B"7rB-dihydroxy-5p,20-epoxy-tax-11-ene -9-one in the form of a pale yellow solid (74.8 mg, 97.60). 12 B) The mixture of the above obtained 1З3о2-(2.35)-2-(55)-(5-(25)-2- benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-5-benzyloxycarbonyl|pentanoyl oxy)-3-benzoylamino-3-phenylpropionyloxy)-2x-benzyloxy-4y, 1 Oor-diacetoxy-1 B "7 rB-dihydroxy-5r 20-epoxy- tax-11-en-9-one (31.33 mg), 1095 Ra/C (7.1 mg) and formic acid (0.42 mL) in methanol (b, O mL) were stirred in the presence of H at room temperature for 6.5 hours The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under vacuum conditions, as a result of which the 1Z0--(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-amino-4-methylpentanoylamino)-5-hydroxycarbonyl|pentanoyloxy salt was obtained )-3-benzoylamino -Z-phenylpropionyloxy)-2 o-benzyloxy-4510p -diacetoxy-1B. 7B-dihydroxy-or,20-epoxy-tax-1 1-en-9-one formic acid in the form of pale yellow of solid matter (23, bmg, 9190). si

ТН-ЯМР (СОСІз): 5 0,8-0,9 (6Н, м), 0,98 (ЗН, с), 1,20 (ЗН, с), 1,48 (ЗН, с), 1,2-1,6 (2Н, м), 1,55-1,8 (5) (7Н, м), 1,75 (ЗН, с), 2,16 (ЗН, с), 2,3-2,5 (6Н, м), 2,25 (ЗН, с), 3,50 (ІН, шир), 3,80 (1ІН, м), 3,95 (2Н, м), 4,08 (1Н, м), 4,7-4,9 (ЗН, м), 5,32 (ІН, д, 9У-11Гц), 5,39 (ІН, д, 9У-8Гц), 5,50 (1Н, т, 9У-9Гц), 5,78 (1Н, шир.т, У-8,8Гц), 6,29 (1ІН, с), 7,17 (1Н, м), 7,4-7,8 (11Н, м), 7,87 (2Н, м), 7,98 (2Н, м), 9,28 (1Н, д,TN-NMR (SOCI3): 5 0.8-0.9 (6Н, m), 0.98 (ЗН, с), 1.20 (ЗН, с), 1.48 (ЗН, с), 1, 2-1.6 (2Н, m), 1.55-1.8 (5) (7Н, m), 1.75 (ЗН, с), 2.16 (ЗН, с), 2.3-2 .5 (6Н, m), 2.25 (ЗН, с), 3.50 (IN, width), 3.80 (1Н, m), 3.95 (2Н, m), 4.08 (1Н, m), 4.7-4.9 (ZN, m), 5.32 (IN, d, 9U-11Hz), 5.39 (IN, d, 9U-8Hz), 5.50 (1Н, t, 9U-9Hz), 5.78 (1H, width t, U-8.8Hz), 6.29 (1IN, s), 7.17 (1H, m), 7.4-7.8 (11H, m), 7.87 (2Н, m), 7.98 (2Н, m), 9.28 (1Н, d,

У-11Гц); ЕВІ-М8: т/г 1110 (М'-НСОН). соU-11 Hz); EVI-M8: t/h 1110 (M'-NSON). co

Наступні сполуки у прикладі 4 та 5 одержали З «- (25)-2-(25)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-фенілпропіонніаміно)угександіонової кислоти 1-бензилестеру або (25)-2-((25)-2-бензилоксикарбоніламіно-пропіоніламіно)гександіонової кислоти 1-бензилестеру способом, - подібним до Прикладу 3. чеThe following compounds in examples 4 and 5 were obtained from 1-benzyl ester of (25)-2-(25)-2-benzyloxycarbonylamino-3-phenylpropionniamino)uhexandionic acid or (25)-2-((25)-2-benzyloxycarbonylamino- propionylamino)hexanedioic acid 1-benzyl ester by a method similar to Example 3.

Приклад 4: 325 Сіль - 13о--(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-амінопропіоноїламіно)-5-гідроксикарбоніл|пентаноїлокси)-3-бензоїламіно-3-фені лпропіонілокси)-2о-бензилокси-4о,10рф -діацетокси-1 В в -дигідрокси-5р,20-епокси-такс-1 1-ен-9-он мурашиної кислоти. «Example 4: 325 Salt - 13o-(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-aminopropionylamino)-5-hydroxycarbonyl|pentanoyloxy)-3-benzoylamino-3-phenylpropionyloxy)- 2o-benzyloxy-4o,10rf-diacetoxy-1B-dihydroxy-5p,20-epoxy-tax-1 1-en-9-one formic acid. "

ТН-ЯМР (СОСІз): 85 1,04 (ЗН, с), 1,10 (ЗН, с), 1,20 (ЗН, д, 9У-11Гц), 1,49 (ЗН, с), 1,5-1,8 (6Н, м), 1,75 о с (ЗН, с), 2,14 (ЗН, с), 2,3-2,5 (6Н, м), 2,25 (ЗН, с), 3,50 (ІН, шир), 3,80 (ІН, м), 3,98 (2Н, м), 4,12 (1Н, м), 4,7-4,9 (ЗН, м), 5,32 (1Н, а, 9-11Гу), 5,42 (1Н, д, 9У-8Гц), 5,52 (1Н, т, 9У-9Гц), 5,80 (1Н, ат, У-8,8ГЦ), і» 6,39 (1Н, с), 7,18 (1Н, м), 7,4-7,8 (11Н, м), 7,87 (2Н, м), 7,98 (2Н, м), 9,31 (1Н, д, 9У-11Гц); ЕБІ-М5: т/2 1068 (М'-НСО5Н).TN-NMR (SOCIz): 85 1.04 (ZN, s), 1.10 (ZN, s), 1.20 (ZN, d, 9U-11Hz), 1.49 (ZN, s), 1, 5-1.8 (6Н, m), 1.75 о s (ЗН, с), 2.14 (ЗН, с), 2.3-2.5 (6Н, m), 2.25 (ЗН, s), 3.50 (IN, width), 3.80 (IN, m), 3.98 (2Н, m), 4.12 (1Н, m), 4.7-4.9 (ЗН, m ), 5.32 (1H, a, 9-11Gu), 5.42 (1H, d, 9U-8Hz), 5.52 (1H, t, 9U-9Hz), 5.80 (1H, at, U -8.8Hz), i» 6.39 (1H, s), 7.18 (1H, m), 7.4-7.8 (11H, m), 7.87 (2H, m), 7, 98 (2H, m), 9.31 (1H, d, 9U-11Hz); EBI-M5: t/2 1068 (M'-HСО5Н).

Приклад 5: - Сіль -І 1Зо--(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-аміно-3-фенілпропіноїламіно)-5-гідроксикарбоніл|пентаноїлокси)-3-бензоїламіно -З-фенілпропіонілокси)-2 о-бензилокси-4510р -діацетокси-1 В. 7В-дигідрокси-ор,20-епокси-такс-1 1-ен-9-он і мурашиної кислоти. - 70 "Н-ЯМР (СОСІз): 5 0,98 (ЗН, с), 1,00 (ЗН, с), 1,47 (ЗН, с), 1,4-1,8 (6Н, м), 1,75 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, ос), «со 2,3-2,5 (8Н, м), 2,20 (ЗН, с), 3,60 (ІН, шир), 3,80 (1Н, м), 3,98 (2Н, м), 4,10 (1Н, м), 4,70 (1ІН, шир), 4,9 (2Н, шир), 5,31 (ІН, д, 9У-11Гц), 5,40 (1Н, д, 9У-8Гц), 5,53 (1Н, т, 9У-9Гц), 5,79 (1Н, ат, 9У-8,8Гц), 6,29 (1Н, с), 7,15-7,30 (ЄН, м), 7,4-7,8 (11Н, м), 7,87 (2Н, м), 7,98 (2Н, м), 9,31 (1Н, д, 9-11Гуц); ЕВІ-М5: т/з 1144 (М'-НСО5Н).Example 5: - Salt -I 1Z0-(2,35)-2-(55)-(5-(25)-2-amino-3-phenylpropynoylamino)-5-hydroxycarbonyl|pentanoyloxy)-3-benzoylamino-Z -phenylpropionyloxy)-2 o-benzyloxy-4510p -diacetoxy-1 B. 7B-dihydroxy-or,20-epoxy-tax-1 1-en-9-one and formic acid. - 70 "H-NMR (SOCIz): 5 0.98 (ZH, s), 1.00 (ZH, s), 1.47 (ZH, s), 1.4-1.8 (6H, m) . ), 3.80 (1H, m), 3.98 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.70 (1IN, width), 4.9 (2H, width), 5.31 (IN, d, 9U-11Hz), 5.40 (1H, d, 9U-8Hz), 5.53 (1H, t, 9U-9Hz), 5.79 (1H, at, 9U-8.8Hz) , 6.29 (1H, s), 7.15-7.30 (EN, m), 7.4-7.8 (11H, m), 7.87 (2H, m), 7.98 (2H , m), 9.31 (1H, d, 9-11 Hz); EVI-M5: t/z 1144 (M'-HSO5H).

Приклад 6: (2К)-(25)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-(35)-(11-((45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідр іФ, офуран-(2К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляна кислота. ка а) До перемішуваного розчину 2,5г (8,09ммоль) ВОС-О-Тп(В2І)-ОН у 200мл СНь»СІ» (дегідратований) додали 1,3мл (8,9ммоль) 2-(триметилсиліл)етанолу, 0,5г (404ммоль) ОМАР та 2,3Зг (12,13ммоль) М/С НОСІ. Суміш бо перемішували протягом 5 годин у присутності аргону при кімнатній температурі. Реакцію загасили шляхом додавання води та виділили органічний шар. Водний шар екстрагували Е(Ас. Комбінований органічний шар промили водою та сольовим розчином. Екстракт висушили над безводним Ма»ь5О,) та профільтрували. Розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії на 5іО» (елюент: 2090Example 6: (2K)-(25)-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-(35)-(11-((45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydro and F, ofuran-(2K)-yl )-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid. ka a) To a stirred solution of 2.5 g (8.09 mmol) of BOC-O-Tp(B2I)-OH in 200 ml of CHН»СИ» (dehydrated) added 1.3ml (8.9mmol) 2-(trimethylsilyl)ethanol, 0.5g (404mmol) OMAR and 2.3g (12.13mmol) M/C NOSI. The mixture was stirred for 5 hours in the presence of argon at room temperature. The reaction was quenched by the addition of water and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with E(Ac. The combined organic layer was washed with water and brine. The extract was dried over anhydrous Ma»5O) and filtered. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography at 5% (eluent: 2090

ЕЮАс/гексан), внаслідок чого одержали (35)-бензилокси-(2К)-трет-бутоксикарбоніламіно-масляної кислоти 65 2-триметилсиланіл-етиловий естер у вигляді безбарвної в'язкої маслянистої речовини (2,66г, 7990). 7"Н-ЯМР: (270МГц, СОСІз) 5 0,02 (9Н, с), 0,90 (2Н, д.дд, уУ-6,6, 3,3, 2,6Гц), 1,23 (ЗН, д, У-6,3Гц), 1,43EtOAc/hexane), as a result of which (35)-benzyloxy-(2K)-tert-butoxycarbonylamino-butyric acid 65 2-trimethylsilanyl-ethyl ester was obtained as a colorless viscous oily substance (2.66 g, 7990). 7"H-NMR: (270MHz, SOSIz) 5 0.02 (9H, s), 0.90 (2H, d.dd, uU-6.6, 3.3, 2.6Hz), 1.23 ( ZN, d, U-6.3Hz), 1.43

(9Н, с), 4,03-4,26 (4Н, м), 4,34 (1Н, д, 9У-12,0ГцЦ АВ), 4,54 (1Н, д, 9У-12,0Гц АВ), 5,26 (1Н, д, 9У-9,6Гц), 7,18-7,33 (БН, м); М8: (РХМС) ті/» 410 (МАНІ", 432 (МеМаг.(9H, s), 4.03-4.26 (4H, m), 4.34 (1H, d, 9U-12.0Hz AB), 4.54 (1H, d, 9U-12.0Hz AB) , 5.26 (1H, d, 9U-9.6Hz), 7.18-7.33 (BN, m); M8: (RHMS) those/» 410 (MANI", 432 (MeMag.

Б) До перемішуваного розчину 2,68г (6,55ммоль) (35)-бензилокси-(2К)-трет-бутоксикарбоніламіномасляноїB) To a stirred solution of 2.68 g (6.55 mmol) of (35)-benzyloxy-(2K)-tert-butoxycarbonylaminobutyric acid

Кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру у 5ХОмл СНоСІі» (дегідратований) додали 4,5мл ТРА при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 7 годин та суміш концентрували в умовах зниженого тиску, внаслідок чого одержали сіль (2К)-аміно-(35)-бензилокси-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру трифтороцтової кислоти у вигляді блідо-жовтої в'язкої маслянистої речовини (3,555г). Цей продукт застосовували на етапі наступної реакції без подальшого очищення. 7"НА-ЯМР: (270МГц, СОСІз) 5 0,03 (9Н, с), 0,88 (2Н, ддд, 4-11,9, 5,9, 5,3Гц), 1,36 (ЗН, д, 4-6,3Гц), 3,94 (1Н, д, 9У-3,3ГЦ), 4,11 (2Н, м), 4,23 (1Н, а. д, 9У-10,2, 6,9Гц), 4,37 (1ІН, д, 9У-11,9Гц АВ), 4,61 (1Н, д, у-11,9Гц АВ), 5,26 (1Н, д, У-9,6Гц), 7,18-7,34 (Б5Н, м); М5: (РХМС) т/г 310 (МАНІ. с) До перемішуваного розчину 181,б6мг (0,439ммоль) солі (2К)-аміно-(35)-бензилокси-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру трифтороцтової кислоти у мл СНьоСі» (дегідратований) додали 131мг 75. (0,484ммоль) Н-ВОС-(І )-циклогексилаланіну та 17Омг (0,878ммоль) МУЗСНСЇІ при кімнатній температурі.Acids of 2-trimethylsilanyl-ethyl ester in 50 ml of СНоСіі (dehydrated) were added to 4.5 ml of TPA at room temperature. The mixture was stirred for 7 hours and the mixture was concentrated under reduced pressure, as a result of which the salt of (2K)-amino-(35)-benzyloxy-butyric acid of 2-trimethylsilanyl-ethyl ester of trifluoroacetic acid was obtained in the form of a pale yellow viscous oily substance ( 3.555g). This product was used in the next reaction step without further purification. 7"NA-NMR: (270MHz, SOSIz) 5 0.03 (9H, s), 0.88 (2H, ddd, 4-11.9, 5.9, 5.3Hz), 1.36 (ZH, d, 4-6.3Hz), 3.94 (1H, d, 9U-3.3Hz), 4.11 (2H, m), 4.23 (1H, a. d, 9U-10.2, 6 ,9Hz), 4.37 (1IN, d, 9U-11.9Hz AB), 4.61 (1H, d, y-11.9Hz AB), 5.26 (1H, d, U-9.6Hz) , 7.18-7.34 (B5H, m); M5: (RCHMS) t/g 310 (MANI. s) To a stirred solution 181.b6 mg (0.439 mmol) of (2K)-amino-(35)-benzyloxy salt -butyric acid of 2-trimethylsilanyl-ethyl ester of trifluoroacetic acid in ml of CHNOSi" (dehydrated) was added 131mg of 75. (0.484mmol) H-BOC-(I)-cyclohexylalanine and 17Omg (0.878mmol) MUZSNSII at room temperature.

Суміш перемішували протягом 18 годин у присутності аргону при кімнатній температурі. Реакцію загасили шляхом додавання води, органічний шир виділили. Водний шар екстрагували ЕІЮАс. Комбінований органічний шар промили водою та сольовим розчином. Екстракт висушили на безводним Ма»зО,) та профільтрували. Розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії на ЗіСп (елюент: 1090The mixture was stirred for 18 hours in the presence of argon at room temperature. The reaction was quenched by adding water, and the organic layer was isolated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine. The extract was dried over anhydrous NaCl and filtered. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on ZiSp (eluent: 1090

ЕЮДдАс/гексан), внаслідок чого одержали (35)-бензилокси-(2К)-(25)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-циклогексилпропіоніламіно)-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етиловий естер у вигляді безбарвної в'язкої маслянистої речовини (63,1мг, 26905). "Н-ЯМР: (270МГц, СОСІз) 85 0,02 (9Н, с), 0,91 (2Н, ддд, 9-10,2, 7,5, 6,9ГЦ), 0,24-1,82 (13Н, м), 1,21 в (ЗН, д, 9У-6,3Гц), 1,43 (9Н, с), 4,03-4,26 (ЗН, м), 4,37 (1Н, д, 9У-11,9Гц АВ), 4,57 (ІН, д, 9У-11,9Гц АВ), 4,59 с (1Н, д.д, 9-9,6, 2,3Гц), 4,83 (1Н, м), 6,77 (1Н, д, 9-8,9Гц), 7,21-7,64 (5Н, м); М5: (РХМОС) т/2 563 МЕНІ". (Фо) а) До перемішуваного розчину 61,3мг (0,109ммоль) (35)-бензилокси-(2К)-(25)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру у 10 мл СНьЬСІ» (дегідратований) додали 1,0мл ТРА при кімнатній со 20 температурі. Суміш перемішували протягом 1 години, потім концентрували в умовах зниженого тиску, внаслідок чого одержали сіль (2к)-(25)-аміно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-3-бензилокси-масляної кислоти - 2-триметилсиланіл-етилового естеру трифтороцтової кислоти у вигляді безбарвної в'язкої маслянистої речовини М (77,9мг). Цей продукт застосовували на етапі наступної реакції без подальшого очищення.EUDdAs/hexane), resulting in (35)-benzyloxy-(2K)-(25)-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropionylamino)-butyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester in the form of a colorless viscous oily substance (63, 1 mg, 26905). "H-NMR: (270MHz, SOCIz) 85 0.02 (9H, s), 0.91 (2H, ddd, 9-10.2, 7.5, 6.9Hz), 0.24-1.82 (13Н, m), 1.21 v (ЗН, d, 9У-6.3Hz), 1.43 (9Н, с), 4.03-4.26 (ЗН, m), 4.37 (1Н, d, 9U-11.9Hz AB), 4.57 (IN, d, 9U-11.9Hz AB), 4.59 s (1H, d.d, 9-9.6, 2.3Hz), 4, 83 (1H, m), 6.77 (1H, d, 9-8.9Hz), 7.21-7.64 (5H, m); M5: (RHMOS) t/2 563 ME". (Fo) a) To a stirred solution of 61.3 mg (0.109 mmol) of (35)-benzyloxy-(2K)-(25)-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino)-butyric acid of 2-trimethylsilanyl-ethyl ester in 10 ml of SNCl" (dehydrated) was added to 1.0 ml of TPA at room temperature of 20°C. The mixture was stirred for 1 hour, then concentrated under reduced pressure, resulting in the salt of (2k)-(25)-amino-3-cyclohexyl-propionylamino)-3-benzyloxy-butyric acid - 2-trimethylsilanyl-ethyl ester of trifluoroacetic acid in in the form of a colorless viscous oily substance M (77.9 mg). This product was used in the next reaction step without further purification.

ТН-ЯМР: (270МГЦц, СОСІз): 85 0,02 (9Н, с), 0,88 (2Н, м), 0,8-1,74 (13Н, м), 1,19 (ЗН, д, У-6,3 Гц), ї- з5 4,00-4,21 (ЗН, м), 4,11 (2Н, м), 4,95 (Ш, д, У-І 1,9 Гц АВ), 4,54 (ІН, дд, 9-82, 2,3ГЦ), 4,57 (ІН, д, юк. у11,9Гц АВ), 7,20-7,35 (5Н, м); М5: (РХМС) т/г 463 МАНІ. е) До перемішуваного розчину 75,5мг (0,131ммоль) солі (2К)-(25)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-3 -бензилокси-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру трифтороцтової кислоти у 5Омл ТНЕ « додавали краплями 130мл Тмоль/л Маон при кімнатній температурі. рН реакційної суміші довели до 7,0. Потім 40. Ттамг (0,262ммоль) 2-(триметилсиліл)етил-р-нітрофенілкарбонату додали до реакційної суміші та суміш нагрівали ЩО с до 602С на масляній бані. Після перемішування протягом 1 дня при 60 С суміш охолодили до кімнатної температури та суміш розвели Е(ОАс (20мл) та водою (20мл), та виділили органічний шар. Водний шар )» екстрагували ЕЇАс. Комбінований органічний шар промили водою та сольовим розчином. Екстракт висушили над безводним Ма»5О) та профільтрували. Розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії на БО о (елюент: 1095-1595 Е(ОАбс/гексан), внаслідок чого одержали -і (35)-бензилокси-(2К)-ІЗ-циклогексил-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніланіно)-пропіоніламіно|-масляної - кислоти 2-триметилсиланіл-етиловий естер у вигляді безбарвної в'язкої маслянистої речовини (49,2мг, 62905).TN-NMR: (270 MHz, SOCIz): 85 0.02 (9Н, с), 0.88 (2Н, m), 0.8-1.74 (13Н, m), 1.19 (ЗН, d, U-6.3 Hz), и-z5 4.00-4.21 (ЗН, m), 4.11 (2Н, m), 4.95 (Ш, d, U-I 1.9 Hz AB) . M5: (RHMS) t/y 463 MANI. f) To a stirred solution of 75.5 mg (0.131 mmol) of the salt (2K)-(25)-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-3-benzyloxy-butyric acid of 2-trimethylsilanyl-ethyl ester of trifluoroacetic acid in 5 Oml of TNE, 130 ml of Tmol was added dropwise /l Mahon at room temperature. The pH of the reaction mixture was adjusted to 7.0. Then, 40 mg (0.262 mmol) of 2-(trimethylsilyl)ethyl-p-nitrophenyl carbonate was added to the reaction mixture and the mixture was heated to 602C in an oil bath. After stirring for 1 day at 60 C, the mixture was cooled to room temperature, and the mixture was diluted with EtOAc (20 mL) and water (20 mL), and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine. The extract was dried over anhydrous Ma»5O) and filtered. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on BO o (eluent: 1095-1595 E(OAbs/hexane), as a result of which -(35)-benzyloxy-(2K)-3-cyclohexyl-(25)-(2-trimethylsilanyl) was obtained -ethoxycarbonylanino)-propionylamino|-butyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester in the form of a colorless viscous oily substance (49.2 mg, 62905).

ТН-ЯМР: (270МГц, СОСІз) 85 0,02 (18Н, с), 0,87-1,04 (6Н, м), 1,10-1,28 (2Н, м), 1,21 (ЗН, д, 9-6,3Гц), ш- 1,37-1,57 (ЗН, м), 1,67-1,83 (6Н, м), 4,03-4,23 (4Н, м), 4,36 (ІН, м), 4,38 (ІН, д, 9У-11,9Гц АВ), 4,58 (1Н, -ь 20 д, 9д-11,9Гц АВ), 4,59 (1Н, д.д, 4-9,2, 2,3Гц), 4,97 (ІН, м), 6,68 (ІН, д, 9У-9,2Гц), 7,23-7,36 (БН, м); М: (РХМО) т/г 607 (МеНІ", 629 (МаеМа/)". со У До розчину 38,9мМг (0,0б4ммоль) (35)-бензилокси-(2К)-ІЗ-циклогексил-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніланіно)-пропіоніламіно|-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру у 1Омл ЕЮАс додали 1095 Ра/С. Реакційну суміш сильно перемішували в атмосфері Но. Після перемішування протягом 2 годин суміш профільтрували крізь колонку зTN-NMR: (270MHz, SOSIz) 85 0.02 (18Н, s), 0.87-1.04 (6Н, m), 1.10-1.28 (2Н, m), 1.21 (ЗН , d, 9-6.3Hz), w- 1.37-1.57 (ЗН, m), 1.67-1.83 (6Н, m), 4.03-4.23 (4Н, m) . , d.d, 4-9.2, 2.3Hz), 4.97 (IN, m), 6.68 (IN, d, 9U-9.2Hz), 7.23-7.36 (BN, m); M: (RhMo) t/g 607 (MeNi", 629 (MaeMa/)". so U To a solution of 38.9 mg (0.0b4mmol) (35)-benzyloxy-(2K)-3-cyclohexyl-(25)- (2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonylanino)-propionylamino|-butyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester was added to 10ml of EtOAc at 1095 Pa/C. The reaction mixture was vigorously stirred under an atmosphere of NO. After stirring for 2 hours, the mixture was filtered through a column of

ГФ) невеликим шаром Сеїйе. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску, внаслідок чого одержали (22К)-ІЗ-циклогексил-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніланіно)-пропіоніламіно1|-(35)-гідрокси-масляної о кислоти 2-триметилсиланіл-етиловий естер у вигляді безбарвної в'язкої маслянистої речовини. Продукт застосовували на наступному етапі реакції без подальшого очищення. бо 7"Н-ЯМР: (270МГц, СОСІз): 85 0,04 (ОН, с), 0,05 (9Н, с), 0,09-1,07 (6Н, м), 1,11-1,30 (2Н, м), 1,22 (ЗН, д, 9У-6,3ГЦ), 1,37-1,56 (ЗН, м), 1,67-1,82 (6Н, м), 2,09 (1Н, д, 9У-5,3ГЦ), 4,15-4,36 (7Н, м), 4,54 (1Н, д.д, уВ8,9, 2,6Гц), 4,95 (1Н, д, 9У-7,6Гц), 6,76 (1Н, д, 9У-8,6Гц); М8: (РХМС) т/г 517 (МАНІ, 539 (МаМа/) ". 9) До перемішуваного розчину 39,1мМг (0,075ммоль) 65 (22К)-ІЗ-циклогексил-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніланіно)-пропіоніламіно1|-(35)-гідрокси-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру у 5Омл СНьЬСІіІ» (дегідратований) додали ЗОмг (0,151ммоль)GF) with a small layer of Seiye. The filtrate was concentrated under reduced pressure, resulting in (22K)-IZ-cyclohexyl-(25)-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonylanino)-propionylamino1|-(35)-hydroxy-butyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester in the form colorless viscous oily substance. The product was used in the next step of the reaction without further purification. for 7"H-NMR: (270 MHz, SOCI3): 85 0.04 (OH, s), 0.05 (9H, s), 0.09-1.07 (6H, m), 1.11-1 ... .09 (1H, d, 9U-5.3Hz), 4.15-4.36 (7H, m), 4.54 (1H, d.d, uB8.9, 2.6Hz), 4.95 ( 1H, d, 9U-7.6Hz), 6.76 (1H, d, 9U-8.6Hz); M8: (RHMS) t/g 517 (MANI, 539 (MaMa/) ". 9) To the stirred solution 39.1 mg (0.075 mmol) 65 (22K)-3-cyclohexyl-(25)-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonylanino)-propionylamino-1|-(35)-hydroxy-butyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester in 5 Oml of CHNClII" ( dehydrated) added ZOmg (0.151 mmol)

4-нітрофенілхлорформіату та 1,0мл піридину при кімнатній температурі.of 4-nitrophenyl chloroformate and 1.0 ml of pyridine at room temperature.

Після перемішування протягом З годин реакцію загасили шляхом додавання води та органічний шир виділили.After stirring for 3 hours, the reaction was quenched by the addition of water and the organic layer was isolated.

Водний шар екстрагували ЕІОАс. Комбінований органічний шар промили водою та сольовим розчином. Екстракт Висушили на безводним Ма»5О); та профільтрували. Розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії на 5іО» (елюент: 2095 Е(ОАдс/гексан), внаслідок чого одержали (2К)-(З-циклогексил-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніланіно)-пропіоніламіно)|-(35)-(4-нітро-феноксикарбоніл окси)-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етиловий естер у вигляді безбарвної твердої речовини (64,7мгГг). "Н-ЯМР (270МГЦц, СОСІз): 5 0,02 (9Н, с), 0,04 (9Н, с), 0,97-1,04 (6Н, м), 1,17-1,38 (ЗН, м), 1,41 (ЗН, д, 70. 4-6,3ГЦ), 1,47-1,83 (8Н, м), 4,16-4,33 (5Н, м), 4,84 (ІН, д.д, 94-92, 2,6ГцЦ), 4,90 (ІН, м), 7,38 (2Н, д, 4-9,2Гу), 8,2 (2Н, д, 5-9,2Гуц); М5: (РХМС) ті/г 681 (МАНІ.The aqueous layer was extracted with EIOAc. The combined organic layer was washed with water and brine. The extract was dried on anhydrous Ma»5O); and filtered. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on 5% O" (eluent: 2095 E(OAds/hexane), resulting in (2K)-(3-cyclohexyl-(25)-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonylanino)-propionylamino)|-( 35)-(4-nitro-phenoxycarbonyloxy)-butyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester in the form of a colorless solid (64.7 mgHg). "H-NMR (270 MHz, SOCI3): 5 0.02 (9H, s) , 0.04 (9Н, с), 0.97-1.04 (6Н, m), 1.17-1.38 (ЗН, m), 1.41 (ЗН, d, 70. 4-6, 3Hz), 1.47-1.83 (8H, m), 4.16-4.33 (5H, m), 4.84 (IN, d.d, 94-92, 2.6Hz), 4, 90 (IN, m), 7.38 (2H, d, 4-9.2Gu), 8.2 (2H, d, 5-9.2Hutz); M5: (RHMS) ti/g 681 (MANI.

Р) До перемішуваного розчину 62,2мг (О,09ммоль) (2К)-(З-циклогексил-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніланіно)-пропіоніламіно)|-(35)-(4-нітро-феноксикарбоніл окси)-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру у БбБмл ТНЕ (дегідратований) додали 85мг (0,182ммоль) 35'-ди-трет-бутилдиметилсиліл- ОМОС при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 602С на масляній бані. Після перемішування протягом 4 днів суміш охолодили до кімнатної температури та суміш концентрували в умовах зниженого тиску. Маслянистий залишок розчинили у Е(Ас та промили насиченимP) To the stirred solution 62.2 mg (0.09 mmol) (2K)-(3-cyclohexyl-(25)-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonylanino)-propionylamino)|-(35)-(4-nitro-phenoxycarbonyloxy) -butyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester in BbBml of TNE (dehydrated) was added 85 mg (0.182 mmol) of 35'-di-tert-butyldimethylsilyl-OMOS at room temperature. The reaction mixture was heated to 602C in an oil bath. After stirring for 4 days, the mixture was cooled to room temperature and the mixture was concentrated under reduced pressure. The oily residue was dissolved in EtOAc and washed with sat

МасСоОз, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушили над безводним Ма»5О) та профільтрували.MassSoOz, water and saline solution. The organic layer was dried over anhydrous Ma»5O) and filtered.

Розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії на 5іО» (елюент: 2096-3090 ЕЮОАс/гексан), внаслідок чого одержали (2К1)-(З-циклогексил-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніланіно)-пропіоніламіно)-(35)-71-К45)-(трет-бутилдим етилсиланілокси)-(5К)-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)-3-метилентетрагідрофуран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідр опіримідин-4-ілкарбамоїлокси)-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етиловий естер у вигляді безбарвної твердої речовини (38,8мг, 5090, 2 етапи). с 29 ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз): 8 0,00 (12Н, с), 0,01 (9Н, с), 0,02 (9Н, с), 0,92 (9Н, с), 0,95 (9Н, с), (У 0,86-1,81 (1ЗН, м), 1,33 (ЗН, д, У-6,3ГЦ), 3,82 (2Н, м), 4,17 (4Н, м), 440 (ІН, шир. с), 4,78 (2Н, м), 5,32 (ЗН, м), 5,66 (ІН, шир. с), 6,79 (1Н, шир. с), 7,1 (ІН, шир. д, 9У-6,9Гц), 7,65 (ІН, шир. с), 8,16 (1Н, шир. д, 9-6,9Гц), 9,80 (1Н, шир. с); М8: (РХМС) ті/» 1010 (МАНІ. со зо ї) До перемішуваного розчину 37,3мМг (0,037ммоль) (22)-ІЗ-циклогексил-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніланіно)-прошоніламіно1|-(35)-41-(45)-(трет-бутилдимет -- илсиланілокси)-(5К)-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)-3-метилентетрагідрофуран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідроп їм іримідин-4-ілкарбамоїлокси)-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру у 5,О0мл ТНЕ (дегідратований) додали 220мл п-тетрабутиламонійфториду (Імоль/л у ТНЕ) при кімнатній температурі. Після перемішування в.The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on 50% (eluent: 2096-3090 EtOAc/hexane), resulting in (2K1)-(3-cyclohexyl-(25)-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonylanino)-propionylamino)-(35 )-71-K45)-(tert-butyldim ethylsilanyloxy)-(5K)-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl|-2-oxo-1,2-dihydro opyrimidine-4-ylcarbamoyloxy) -butyric acid 2-trimethylsilanyl ethyl ester as a colorless solid (38.8 mg, 5090, 2 stages). s 29 TN-NMR (270 MHz, SOCIz): 8 0.00 (12Н, s), 0.01 (9Н, s), 0.02 (9Н, s), 0.92 (9Н, s), 0, 95 (9Н, с), (У 0.86-1.81 (1ЗН, m), 1.33 (ЗН, d, У-6.3ГЦС), 3.82 (2Н, m), 4.17 ( 4Н, m), 440 (IN, width s), 4.78 (2Н, m), 5.32 (ЗН, m), 5.66 (IN, width s), 6.79 (1Н, width . c), 7.1 (IN, width d, 9U-6.9Hz), 7.65 (IN, width c), 8.16 (1H, width d, 9-6.9Hz), 9 .80 (1H, width s); M8: (LCMS) ti/» 1010 (MANI. so zo y) To a stirred solution 37.3 mg (0.037 mmol) (22)-III-cyclohexyl-(25)-(2 -trimethylsilanyl-ethoxycarbonylanino)-proshonylamino1|-(35)-41-(45)-(tert-butyldimethyl -- ylsilanyloxy)-(5K)-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl|-2 -oxo-1,2-dihydropyrimidine-4-ylcarbamoyloxy)-butyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester in 5.00 ml of TNE (dehydrated) was added 220 ml of p-tetrabutylammonium fluoride (Imol/l in TNE) at room temperature. After mixing in

Зв протягом 1 години розчинник видалили в умовах зниженого тиску, жовтуватий маслянистий залишок очистили чн шляхом препаративної високоефективної рідинної хроматографії (С18"), внаслідок чого одержали (2К)-(25)-аміно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-(35)-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофу ран-(2К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляну кислоту у вигляді безбарвної твердої речовини (12,1мг, 61965). « 20 "Умови високоефективної рідинної хроматографії: колонка, 2х25см (ТЗК-гель 80-Т5 005), елюент: 595After 1 hour, the solvent was removed under reduced pressure, the yellowish oily residue was purified by preparative high-performance liquid chromatography (C18"), resulting in (2K)-(25)-amino-3-cyclohexyl-propionylamino)-(35)- (1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid as a colorless solid ( 12.1 mg, 61965). « 20 "High performance liquid chromatography conditions: column, 2x25 cm (TZK-gel 80-T5 005), eluent: 595

Гані Месм/Ньо до 100956 Месм (30 хвилинний лінійний градієнт), швидкість потоку, Умл/хвилину, детектування: матриця фотодіодів. )» "Н-ЯМР (270МГц, СО3О0): 5 0,95-1,82 (13Н, м), 2,65 (ЗН, д, У-6,6Гц), 3,79 (2Н, м), 3,95 (2Н, м), 4,46 (ІН, д, 9У-4,3ГЦ), 4,68 (1Н, м), 5,42 (ІН, д.д, 3-66, 4,3ГЦ), 547 (2Н, т, 9У-2,0Гц), 6,67 (1Н, д, 9У-1,93Гу), 7,26 (1Н, д, 9-7,6Гц), 8,20 (1Н, д, 9-7,6Гц); М5: (ЕАВМ5) пі/ 538 (МАНІ. -і Наступні сполуки у прикладах 7-13 одержали з ОМОС, застосовуючи різні дипептидні (треонін) похідні за -1 формулою (МІ) за способом, подібним до способу з Прикладу 6.Ghani Mesm/Neu to 100956 Mesm (30 min linear gradient), flow rate, Uml/min, detection: photodiode array. )» "H-NMR (270MHz, СО3О0): δ 0.95-1.82 (13Н, m), 2.65 (ЗН, d, У-6.6Hz), 3.79 (2Н, m), 3.95 (2H, m), 4.46 (IN, d, 9U-4.3Hz), 4.68 (1H, m), 5.42 (IN, d.d, 3-66, 4.3Hz ), 547 (2H, t, 9U-2.0Hz), 6.67 (1H, d, 9U-1.93Gu), 7.26 (1H, d, 9-7.6Hz), 8.20 (1H , d, 9-7.6 Hz); M5: (EAVM5) pi/ 538 (MANI. -i The following compounds in examples 7-13 were obtained from OMOS, using various dipeptide (threonine) derivatives according to -1 formula (MI) by the method , similar to the method from Example 6.

Приклад 7: -і (2к)-(25)-аміно-4-метилпентаноїламіно)-(35)-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофуран -л 20 -(2кК)-іл)-2-оксо-1,2-дигідрошримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляну кислоту одержали з (35)-гідрокси-(2К)-І(4-метил-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніламіно)-пентаноїламіно|-масляної кислоти і42) 2-триметилсиланіл-етилового естеру.Example 7: -i (2k)-(25)-amino-4-methylpentanoylamino)-(35)-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran -l 20 -(2kK)- yl)-2-oxo-1,2-dihydrochrymidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid was obtained from (35)-hydroxy-(2K)-I(4-methyl-(25)-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonylamino)- pentanoylamino|-butyric acid and 42) 2-trimethylsilanyl ethyl ester.

ТНА-ЯМР: (270МГгц, СО3О0) 85 0,98 (6Н, д, У-4,9Гц), 1,31 (ЗН, д, 9У-6,3Гц), 1,63-1,76 (ЗН, м), 3,77-3,99 (4Н, м), 446 (1Н, д, 9У-4,0ГЦ), 4,73 (1ІН, м), 541 (ІН, м), 546 (2Н, с), 6,66 (1ІН, с), 7,26 (1Н, д, 99 де7,ЗГЦ), 8,19 (1Н, д, 4-7,3Гц); МУ: (ГАВМ5) т/г2 498 (МЕНІ. гФ) Приклад 8: юю (245)-(25)-аміно-3-біфеніл-4-іл-пропіоніламіно)-(35)-(11-((45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагі дрофуран-(2К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляну кислоту одержали з (22)-ІЗ-біфеніл-4-іл-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно)|-(35)-гідрокси-масляної 60 кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру.TNA-NMR: (270MHz, СО3О0) 85 0.98 (6Н, d, U-4.9Hz), 1.31 (ЗН, d, 9У-6.3Hz), 1.63-1.76 (ЗН, m), 3.77-3.99 (4H, m), 446 (1H, d, 9U-4.0Hz), 4.73 (1IN, m), 541 (IN, m), 546 (2H, s ), 6.66 (1IN, c), 7.26 (1H, d, 99 de7, ZHC), 8.19 (1H, d, 4-7.3Hz); MU: (HAVM5) t/g2 498 (MENI. gF) Example 8: (245)-(25)-amino-3-biphenyl-4-yl-propionylamino)-(35)-(11-((45) -hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid was obtained from (22)-IZ-biphenyl-4- yl-(25)-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonylamino)-propionylamino)|-(35)-hydroxybutyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГц, СОзО0) 5 0,92 (ЗН, д, У-6,6Гц), 3,20 (2Н, м), 3,76 (2Н, м), 3,84 (1Н, м), 4,26 (1Н, т,TN-NMR: (270MHz, COzO0) 5 0.92 (ZH, d, U-6.6Hz), 3.20 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.84 (1H, m ), 4.26 (1H, t,

У-7,56ГцЦ), 4,35 (ІН, д, 9У-3,3Гц), 4,68 (ІН, м), 5,28 (1Н, д.д, 9-63, 3,0ГЦ), 5,47 (2Н, м), 6,54 (1Н, д, 3-1,6Гц), 7,11 (1Н, д, 3-7,6Гц), 7,23-7,60 (ОН, м), 8,13 (1Н, д, 9-7,6Гц); М8: (ЕАВМ5) т/2 608 (МЕНІ. 65 Приклад 9: (240-(25)-аміно-3-біфеніл-4-іл-пропіоніламіно)-3-11-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідро фуран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-пропіонову кислоту одержали з (22)-ІЗ-біфеніл-4-іл-(25)-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|-3-гідрокси-пропіонової кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру.U-7.56Hz), 4.35 (IN, d, 9U-3.3Hz), 4.68 (IN, m), 5.28 (1Н, d.d, 9-63, 3.0Hz), 5.47 (2H, m), 6.54 (1H, d, 3-1.6Hz), 7.11 (1H, d, 3-7.6Hz), 7.23-7.60 (OH, m ), 8.13 (1H, d, 9-7.6Hz); M8: (EAVM5) t/2 608 (MENI. 65 Example 9: (240-(25)-amino-3-biphenyl-4-yl-propionylamino)-3-11-(45)-hydroxy-(5K)- Hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-propionic acid was obtained from (22)-III-biphenyl-4-yl-(25)-( 9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionylamino|-3-hydroxy-propionic acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГц, СОзО0) 5 3,13 (2Н, ддд, У-13,2, 8,9, 8,2Гц), 3,76 (1Н, м), 3,87 (2Н, м), 4,13 (1Н, ду,TN-NMR: (270MHz, COzO0) 5 3.13 (2Н, ddd, U-13.2, 8.9, 8.2Hz), 3.76 (1Н, m), 3.87 (2Н, m) , 4.13 (1H, du,

У-8,2, 6,9ГЦ), 4,21 (1Н, дд, 9У-10,9, 3,3ГЦ), 4,35 (ІН, дд, 9У-10,9, 5,3Гц), 4,59 (1Н, дц, 9У-5,2, З,0Гц), 4,70 (ІН, м), 548 (2Н, д, 9У-2,3Гц), 6,62 (1Н, д, 9У-1,3Гц), 6,98 (1Н, д, 9У-7,6Гц), 7,20-7,57 (9Н, м), 8,04 (1Н, д, у-7,6Гц); М8: (ЕАВМ5) т/г 594 (МАНІ.U-8.2, 6.9Hz), 4.21 (1H, dd, 9U-10.9, 3.3Hz), 4.35 (IN, dd, 9U-10.9, 5.3Hz), 4 .59 (1H, dc, 9U-5.2, Z.0Hz), 4.70 (IN, m), 548 (2H, d, 9U-2.3Hz), 6.62 (1H, d, 9U- 1.3Hz), 6.98 (1H, d, 9U-7.6Hz), 7.20-7.57 (9H, m), 8.04 (1H, d, y-7.6Hz); M8: (EAVM5) t/y 594 (MANI.

Приклад 10: (2к)-(25)-аміно-3-нафтален-2-іл-пропіоніламіно)-(35)-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-З-метилентетраг ідрофуран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляну кислоту одержали З (35)-гідрокси-(2К)-(З-нафтален-2-іл-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру.Example 10: (2k)-(25)-amino-3-naphthalen-2-yl-propionylamino)-(35)-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K )-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid was obtained from (35)-hydroxy-(2K)-(3-naphthalen-2-yl-(25)-(2- trimethylsilanyl-ethoxycarbonylamino)-propionylamino|-butyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 0,69 (ЗН, д, 9-6,6Гц), 3,20 (2Н, м), 3,80 (1Н, м), 3,90 (2Н, м), 4,29-4,35 12 (2Н, м), 4,67 (ІН, м), 5,24 (1Н, дд, У-6,6, 30Гц), 546 (2Н, с), 6,65 (1Н, д, 9-1,7ГЦ), 7,12 (1Н, д,TN-NMR: (270MHz, СО3О0) 5 0.69 (ЗН, d, 9-6.6Hz), 3.20 (2Н, m), 3.80 (1Н, m), 3.90 (2Н, m ), 4.29-4.35 12 (2H, m), 4.67 (IN, m), 5.24 (1H, dd, U-6.6, 30Hz), 546 (2H, s), 6 .65 (1H, d, 9-1.7Hz), 7.12 (1H, d,

У7,5ГЦ), 7,38-7,47 (ЗН, м), 7,81-7,87 (АН, м), 8,13 (1Н, д, 9-7,5Гц); М8: (ЕАВМ5) п/2 582 ІМАНІ".U7.5Hz), 7.38-7.47 (ZN, m), 7.81-7.87 (AN, m), 8.13 (1H, d, 9-7.5Hz); M8: (EAVM5) n/2 582 IMANI".

Приклад 11: (2к)-(25)-аміно-3-(4-(4-гідроксифенокси)-феніл|-пропіоніламіно)-3-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3- метилентетрагідрофуран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляну кислоту одержали з (35)-гідрокси-(2К1І)-(3--4-(4--трет-бутил-диметил-силанілокси)-фенокси|-феніл)-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксика рбоніламіно)-пропіоніламіно|-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 0,95 (ЗН, д, У-6,2Гц), 2,89-3,08 (2Н, м), 3,74-3,98 (ЗН, м), 4,34 (1Н, д, 9У-2,9Гу), 4,66 (ІН, м), 5,30 (ІН, м), 5,44 (2Н, с), 6,65 (1Н, с), 6,72 (2Н, д, 9У-7,1Гц), 6,80 (2Н, д, 9У-7,0Гц), 6,82 сч 28 (ОН, д, 9-8,5Гц), 7,18 (2Н, д, У-8,6Гц), 7,22 (1Н, д, У-7,6Гу), 8,13 (1Н, д, 9У-7,6Гц); М8: ІС-М5 т/х 640,0 (МАНІ.Example 11: (2k)-(25)-amino-3-(4-(4-hydroxyphenoxy)-phenyl|-propionylamino)-3-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3- methylenetetrahydrofuran -(2K)-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid was obtained from (35)-hydroxy-(2K1I)-(3--4-(4--tert-butyl -dimethyl-silanyloxy)-phenoxy|-phenyl)-(25)-(2-trimethylsilanyl-ethoxy carbonylamino)-propionylamino|-butyric acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester. "H-NMR (CO3O0): 5 0.95 ( ЗН, d, U-6.2Hz), 2.89-3.08 (2Н, m), 3.74-3.98 (ЗН, m), 4.34 (1Н, d, 9У-2.9Г ), 4.66 (IN, m), 5.30 (IN, m), 5.44 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.72 (2H, d, 9U-7, 1Hz), 6.80 (2H, d, 9U-7.0Hz), 6.82 sch 28 (OH, d, 9-8.5Hz), 7.18 (2H, d, U-8.6Hz), 7.22 (1H, d, U-7.6Gu), 8.13 (1H, d, 9U-7.6Hz); M8: IS-M5 t/h 640.0 (MANI.

Приклад 12: о (2Кк)-(25)-аміно-3-(4-метоксифеніл)-пропіоніламіно1|-(35)-(1-((45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентет рагідрофуран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляну кислоту одержали З (35)-гідрокси-(2К)-І3-(4-метокси-феніл)-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно)-масляної соExample 12: o (2Kk)-(25)-amino-3-(4-methoxyphenyl)-propionylamino1|-(35)-(1-((45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenethet rahydrofuran- (2K)-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid was obtained from (35)-hydroxy-(2K)-I3-(4-methoxy-phenyl)-(25)- (2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonylamino)-propionylamino)-butyric acid

Кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру. "НА-ЯМР (СО30О0) 5 0,93 (ЗН, д, 9У-6,6Гц), 2,91-3,14 (2Н, м), 3,72 (с, ЗН), 3,73-3,95 (ЗН, м), 4,11 (1Н, - т, 9-6,7Гц), 4,34 (ІН, шир), 4,65 (ІН, м), 5,31 (ІН, м), 5,45 (2Н, с), 6,65 (ІН, с), 6,86 (2Н, д, У-6,9ГцЦ), ї"- 7,17 (2Н, д, 97,0), 7,21 (1Н, д, 8,6Гу), 8,15 (1Н, д, У-6,9Гц); ЕБІ-М5 т/г2 561,9 (МАНІ, 434297, 150. їч-Acids of 2-trimethylsilanyl ethyl ester. "NA-NMR (СО30О0) 5 0.93 (ZN, d, 9U-6.6 Hz), 2.91-3.14 (2Н, m), 3.72 (s, ZN), 3.73-3 .95 (ZH, m), 4.11 (1H, - t, 9-6.7Hz), 4.34 (IN, width), 4.65 (IN, m), 5.31 (IN, m) . 7.21 (1H, d, 8.6Gu), 8.15 (1H, d, U-6.9Hz); EBI-M5 t/h2 561.9 (MANI, 434297, 150.

Приклад 13: 3 (240-(25)-аміно-4-етилсульфанілбутириламіно1|-(35)-(1-К45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідр в. офуран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|-масляну кислоту одержали з (22)-(4-етилсульфаніл-(25)-(3-триметилсиланіл-пропіоніламіно)-бутиламіно)|-(35)-гідрокси-бутилової кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру. «Example 13: 3 (240-(25)-amino-4-ethylsulfanylbutyrylamino1|-(35)-(1-K45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl|- 2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|-butyric acid was obtained from (22)-(4-ethylsulfanyl-(25)-(3-trimethylsilanyl-propionylamino)-butylamino)|-(35)-hydroxy- butyl acid 2-trimethylsilanyl ethyl ester.

ТН-ЯМР: (400МГц, СО3О0) 5 1,22 (ЗН, т, 9-7,6Гц), 1,34 (ЗН, д, У-64Гц), 2,05 (1ІН, м), 2,14 (1Н, м), 70 2,52-2,62 (4Н, м), 3,80 (2Н, м), 3,93 (ІН, м), 4,08 (1Н, т, У-6,6Гц), 4,49 (1Н, д, 9У-4,0ГцЦ), 4,68 (1Н, м), З с 5,42 (1Н, дд, 9У-6,4, 4,0ГЦ), 5,47 (2Н, шир.), 6,67 (ІН, с), 7,25 (1Н, д, 9У-7,2Гц), 8,20 (ІН, д, 9У-7,6Гц); М5: 1» (ГАВ-М5) т/г 530 (МАНІ.TN-NMR: (400MHz, СО3О0) 5 1.22 (ЗН, t, 9-7.6Hz), 1.34 (ЗН, d, У-64Hz), 2.05 (1IN, m), 2.14 (1H, m), 70 2.52-2.62 (4H, m), 3.80 (2H, m), 3.93 (IN, m), 4.08 (1H, t, U-6, 6Hz), 4.49 (1H, d, 9U-4.0Hz), 4.68 (1H, m), C s 5.42 (1H, dd, 9U-6.4, 4.0Hz), 5, 47 (2H, width), 6.67 (IN, c), 7.25 (1H, d, 9U-7.2Hz), 8.20 (IN, d, 9U-7.6Hz); M5: 1" (HAV-M5) t/h 530 (MANI.

Приклад 14: (2Кк)-(25)-аміно-3-(1Н-індол-3-іл)пропіоніламіно|-4-(1-((45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагід - 15 рофуран-2-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|-масляна кислота а) Суміш Теос-І-Ттр- ОН (25г), (2К)-амінопентандіонової кислоти 5-бензилового -і естеру-1--2-триметилсиланілетил)естеру гідрохлориду (23г), одержаного згідно зі способом, описаним у - літературі (Расоївку, Сгедогу у); У. Мед. Спет, 41,11,1998, 1894-1908), МУЗСІ (14г) та дізопропілетиламіну (25мл) у дихлорметані (250мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 22 годин. - 70 Реакційну суміш загасили водою та виділили органічний шар. Водний шар екстрагували дихлорметаном. со Комбінований органічний шар промили сольовим розчином та висушили над безводним сульфатом натрію, потім концентрували в умовах вакууму.Example 14: (2Kk)-(25)-amino-3-(1H-indol-3-yl)propionylamino|-4-(1-((45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrogen) - 15 rofuran-2-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|-butyric acid a) Mixture of Theos-I-Ttr-OH (25g), (2K)-aminopentanedioic acid 5-benzyl ester -1--2-trimethylsilanylethyl)ester hydrochloride (23g), obtained according to the method described in the literature (Rasoivka, Sgedogu y); U. Med. Speth, 41,11,1998, 1894-1908), MUZSI (14g) and diisopropylethylamine (25ml) in dichloromethane (250ml) were stirred at room temperature under an argon atmosphere for 22 hours. - 70 The reaction mixture was quenched with water and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate, then concentrated in vacuo.

Сирий залишок очистили шляхом колоночної хроматографії на силікагелі, елюювали п-гексан-етилацетатом (2:17), внаслідок чого одержали (22О)-І3-(1Н-індол-3-іл)-25-(2-триметилсиланілетоксикарбоніламіно)пропіоніламіно|пентандіонової кислоти гФ) 5-бензилового естеру 1-(2-триметилсиланілетил)естер у вигляді безбарвного масла (39г, 93,290). г ТН-ЯМР: (27О0МГц: СОСІз): 5 0,023-0,005 (18Н, м), 0,88-0,98 (4Н, м), 0,6-2,0 (4Н, м), 3,07-3,15 (1Н, м), 3,25-3,30 (1Н, м), 4,06-4,17 (4Н, м), 44-46 (2Н, м), 5,008 (2Н, с), 52-53 (1ІН, шир.с), 6,18 (1Н, д, во У-7,6Гц), 6,96 (1Н, с), 7,0-7,25 (ЗН, м), 7,3-7,4 (ЗН, м), 7,66 (1Н, д, У-7,3Гц), 7,81 (1Н, шир.с); РАВ-М5: т/2 668The crude residue was purified by column chromatography on silica gel, eluted with n-hexane-ethyl acetate (2:17), resulting in (22O)-I3-(1H-indol-3-yl)-25-(2-trimethylsilanylethoxycarbonylamino)propionylamino|pentanedione acid hF) 5-benzyl ester 1-(2-trimethylsilanylethyl)ester in the form of a colorless oil (39g, 93.290). g TN-NMR: (27O0MHz: SOCI3): 5 0.023-0.005 (18Н, m), 0.88-0.98 (4Н, m), 0.6-2.0 (4Н, m), 3.07 -3.15 (1Н, m), 3.25-3.30 (1Н, m), 4.06-4.17 (4Н, m), 44-46 (2Н, m), 5.008 (2Н, s ), 52-53 (1IN, width s), 6.18 (1H, d, in U-7.6Hz), 6.96 (1H, s), 7.0-7.25 (ZH, m) , 7.3-7.4 (ZH, m), 7.66 (1H, d, U-7.3Hz), 7.81 (1H, width s); RAV-M5: t/2,668

ІМЕНІ»,NAMES",

Б) Суміш (2К)-ІЗ-(1Н-індол-3-іл)-25-(2-триметилсиланілетоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|пентандіонової кислоти 5-бензилового естеру 1-(2-триметилсиланілетил)естер (Збг) та 1095 Ра-С (3,6г) в етилацетаті (З5Омл) перемішували у присутності газу Но при кімнатній температурі протягом 22 годин. 65 Реакційну суміш профільтрували та фільтрат випаровували у вакуумі, внаслідок чого одержали (22К)-І3-(1Н-індол-3-іл)-28-(2-триметилсиланілетоксикарбоніламіно)-пропіоншаміно|пентандіонової кислотиB) Mixture of (2K)-3-(1H-indol-3-yl)-25-(2-trimethylsilanylethoxycarbonylamino)-propionylamino|pentanedioic acid 5-benzyl ester 1-(2-trimethylsilanylethyl)ester (Zbg) and 1095 Ra- C (3.6g) in ethyl acetate (350ml) was stirred in the presence of NO gas at room temperature for 22 hours. 65 The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated under vacuum, resulting in (22K)-I3-(1H-indol-3-yl)-28-(2-trimethylsilanylethoxycarbonylamino)-propionchamino|pentanedioic acid

1--2-триметилсиланілетил)естер у вигляді безбарвної олії (32г).1--2-trimethylsilanylethyl)ester in the form of a colorless oil (32g).

ТН-ЯМР: (27ОМГц: СОСІз)|: 85 0,018-0,01 (18Н, м), 0,85-1,0 (4Н, м), 0,6-2,1 (4Н, м), 31-34 (2Н, м), 4,0-4,2 (4Н, м), 44-46 (2Н, м), 5,3-54 (1Н, шир.с), 6,5-6,6 (ІН, шир.с), 7,0-7,2 (ЗН, м), 7,33 (1Н, д, дЕТ,6ГЦ), 7,61 (1Н, д, У-8,2Гу), 8,33 (ІН, шир.с); І С-М8: т/2 578 (МАНІ. с) Суміш /(2К)-ІЗ-(1Н-індол-3-іл)-25-(2-триметилсиланілетоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|пентандіонової кислоти 1--2-триметилсиланілетил)естеру (29г), 35'-біс-О-(трет-бутилдиметилсиліл)-2'-дезокси-2'--метиліденцитидину (248), реагенту ВвВОР (27) та діізопропілетиламіну (12мл) у дихлорметані (500мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону 70 протягом 19 годин. Реакційну суміш загасили водою та виділили органічний шар, водний шар екстрагували дихлорметаном. Комбінований органічний шар промили сольовим розчином та висушили над безводним сульфатом натрію, потім концентрували в умовах вакууму.TN-NMR: (27MHz: SOSIz)|: 85 0.018-0.01 (18Н, m), 0.85-1.0 (4Н, m), 0.6-2.1 (4Н, m), 31 -34 (2H, m), 4.0-4.2 (4H, m), 44-46 (2H, m), 5.3-54 (1H, width s), 6.5-6.6 (IN, width s), 7.0-7.2 (ZN, m), 7.33 (1H, d, dET, 6HZ), 7.61 (1H, d, U-8.2Gu), 8 ,33 (IN, width s); I C-M8: t/2 578 (MANI. c) Mixture of /(2K)-3-(1H-indol-3-yl)-25-(2-trimethylsilanylethoxycarbonylamino)-propionylamino|pentanedioic acid 1--2-trimethylsilanylethyl )ester (29g), 35'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-2'-deoxy-2'--methylidencytidine (248), BvVOR reagent (27) and diisopropylethylamine (12ml) in dichloromethane (500ml) were stirred at at room temperature in an argon atmosphere of 70 for 19 hours. The reaction mixture was quenched with water and the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate, then concentrated under vacuum.

Сирий залишок очистили шляхом колоночної хроматографії на силікагелі, елюйованої п-гексаном-ацетоном (3:71), внаслідок чого одержали 15... А-11-(45-трет-бутилдиметилсиланілокси-5К-трет-бутилдиметилсиланілоксиметил-3-метилентетрагідрофуран-2-іл)- 2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлІ-2К-І3-(1 Н-індол-3-іл)-25-(2-триметилсиланілетоксикарбоніламіно)проп іоніламіно|масляної кислоти 1-(2-триметилсиланілетил)естер у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини (45г, 86,496).The crude residue was purified by column chromatography on silica gel eluted with p-hexane-acetone (3:71), resulting in 15... А-11-(45-tert-butyldimethylsilanyloxy-5K-tert-butyldimethylsilanyloxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2 -yl)- 2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoylI-2K-I3-(1H-indol-3-yl)-25-(2-trimethylsilanylethoxycarbonylamino)propionylamino|butyric acid 1-(2- trimethylsilanylethyl)ester as a colorless amorphous solid (45g, 86.496).

ТН-ЯМР: |27ОМГц: СОСІЗІ: 8 0,01-013 (ЗОН, м), 0,8-1,0 (22Н, м), 1,6-2,1 (4Н, м), 3,1-3,3 (2Н, м), 3,78-3,85 (2Н, м), 4,0-4,2 (БН, м), 4,35-4,45 (1Н, м), 4,45-4,65 (1Н, м), 4,77-4,79 (1Н, м), 5,33-5,34 (1Н, м), 5,44 (1Н, д, 9У-7,6Гц), 5,6-5,7 (1Н, м), 6,51 (1ІН, д, 9У-7,9Гц), 6,78 (1Н, д, 9У-1,3ГЦ), 7,07-7,23 (4Н, м), 7,35-7,38 (1Н, м), 7,64 (1Н, д, 9У-7,93ГЦ), 8,17 (ІН, д, 9У-7,6Гц), 8,63 (1Н, шир.с), 8,86 (ІН, шир.с); РГАВ-М5: т/х2 1027 (МАНІ. а) Суміш 4-(1-(45-трет-бутилдиметилсиланілокси-(5К)-трет-бутилдиметилсиланілоксиметил-З с -метилентетрагідрофуран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлі|-2К-І3-(1Н-індол-3-іл)-(25)-(2-тримети ге) лсиланілетоксикарбоніламіно)пропіоніламіномасляної кислоти 1-(2-триметилсиланілетил)естеру (2г) та ТВАЕГ моль/л у ТНЕ) (ЗО9мл) у тетрагідрофурані (20мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 23 годин. Реакційну суміш випаровували в умовах вакууму. Сирий залишок очистили шляхом іонообмінної хроматографії |(Атбрегійе? СО-50), елюйованої метанолом, а потім шляхом препаративної 09 високоефективної рідинної хроматографії зі зворотною фазою, елюйованої НоО-ацетонітрилом (85:15), внаслідок оче чого одержали м (2К)-(25)-аміно-3-(1Н-індол-З3-іл)пропіоніламіно)|-4-(1р-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофура н-2-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлі|-масляну кислоту у вигляді білої твердої речовини (449мг, 41,695). ЇїTN-NMR: |27OMHZ: SOSIZI: 8 0.01-013 (ZON, m), 0.8-1.0 (22Н, m), 1.6-2.1 (4Н, m), 3.1 -3.3 (2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 4.0-4.2 (BN, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4 ,45-4.65 (1H, m), 4.77-4.79 (1H, m), 5.33-5.34 (1H, m), 5.44 (1H, d, 9U-7, 6Hz), 5.6-5.7 (1H, m), 6.51 (1IN, d, 9U-7.9Hz), 6.78 (1H, d, 9U-1.3Hz), 7.07- 7.23 (4H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.64 (1H, d, 9U-7.93Hz), 8.17 (IN, d, 9U-7.6Hz ), 8.63 (1H, width s), 8.86 (IN, width s); RGAV-M5: t/x2 1027 (MANI. a) Mixture 4-(1-(45-tert-butyldimethylsilanyloxy-(5K)-tert-butyldimethylsilanyloxymethyl-3c-methylenetetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1, 2-Dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|-2K-I3-(1H-indol-3-yl)-(25)-(2-trimethyl he)lsilanylethoxycarbonylamino)propionylaminobutyric acid 1-(2-trimethylsilanylethyl)ester (2g) and TVAEG mol/l in TNE) (309ml) in tetrahydrofuran (20ml) was stirred at room temperature in an argon atmosphere for 23 hours. The reaction mixture was evaporated under vacuum conditions. The crude residue was purified by ion-exchange chromatography |(Atbreghie? CO-50), eluted with methanol, and then by reverse-phase preparative 09 high-performance liquid chromatography, eluted with HoO-acetonitrile (85:15), as a result of which m (2K)-( 25)-amino-3-(1H-indol-3-yl)propionylamino)|-4-(1p-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl|-2-oxo -1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|-butyric acid as a white solid (449 mg, 41.695).

ТНА-ЯМР: (270МГц: СО3О0): 5 1,6-2,0 (4Н, м), 3,17 (1Н, дд, 9У-7,3, 14,2Гц), 3,2-3,4 (1Н, м), 3,76-3,83 М (2Н, м), 3,93 (1ІН, дд, 9У-3,3, 13,2Гц), 4,06-4,17 (2Н, м), 4,66-4,69 (1Н, м), 5,44-5,47 (2Н, м), 6,67 (1Н, д,TNA-NMR: (270MHz: СО3О0): 5 1.6-2.0 (4H, m), 3.17 (1H, dd, 9U-7.3, 14.2Hz), 3.2-3.4 (1H, m), 3.76-3.83 M (2H, m), 3.93 (1IN, dd, 9U-3.3, 13.2Hz), 4.06-4.17 (2H, m ), 4.66-4.69 (1H, m), 5.44-5.47 (2H, m), 6.67 (1H, d,

У-1,7Гц), 6,98-7,08 (2Н, м), 7,17 (ІН, с), 7,29-7,32 (2Н, м), 7,58-7,61 (ІН, м), 8,16 (1Н, д, 9У-7,6Гц);U-1.7Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.17 (IN, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.58-7.61 ( IN, m), 8.16 (1H, d, 9U-7.6Hz);

ЕАВ-М5: т/2 555 МАНІ. «EAV-M5: t/2 555 MANI. "

Наступні сполуки у Прикладах 15-18 одержали з ОМОС, застосовуючи різні дипептидні (глютамінової кислоти) похідні за формулою (МІЇ) за способом, подібним до Прикладу 14. - с Приклад 15: (2к)-(25)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-4-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофу )» ран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|масляну кислоту одержали з (22К)-ІЗ-циклогексил-(25)-(2-триметилсиланілетоксикарбоніламіно)пропіоніламіно|пентандіонової кислоти 1--2-триметилсиланілетил)естеру. - ТНА-ЯМР: (27ОМГц: ОМ8О-йв1: 85 0,7-1,0 (2Н, м), 1,0-1,8 (ТЯ1Н, м), 1,8-2,0 (2Н, м), 2,3-2,5 (2Н, м), -І 3,5-3,8 (4Н, м), 4,0 (ІН, м), 4,51-4,53 (1ІН, м), 5,31 (ІН, с), 5,34 (ІН, с), 6,55 (1ІН, с), 7,20 (1Н, д,The following compounds in Examples 15-18 were obtained from OMOS using various dipeptide (glutamic acid) derivatives according to the formula (MII) by a method similar to Example 14. - c Example 15: (2k)-(25)-amino-3-cyclohexylpropionylamino )-4-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|butyric acid was obtained from ( 22K)-IZ-cyclohexyl-(25)-(2-trimethylsilanylethoxycarbonylamino)propionylamino|pentanedioic acid 1--2-trimethylsilanylethyl)ester. - TNA-NMR: (27MHz: OM8O-yv1: 85 0.7-1.0 (2Н, m), 1.0-1.8 (ТЯ1Н, m), 1.8-2.0 (2Н, m ), 2.3-2.5 (2H, m), -I 3.5-3.8 (4H, m), 4.0 (IN, m), 4.51-4.53 (1IN, m ), 5.31 (IN, s), 5.34 (IN, s), 6.55 (1IN, s), 7.20 (1Н, d,

У-7,6Гц), 8,10 (1Н, д, 9-7,3Гц; ЕАВ-М5: т/з 522 (МАНІ. це. Приклад 16: -к 70 (2К)-(25)-аміно-3-біфеніл-4-ілпропіоніламіно)-4-(1-((45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідроф уран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|масляну кислоту одержали з со (22)-ІЗ-біфеніл-4-іл-(25)-(2-триметилсиланілетоксикарбоніламіно)пропіоніламіно|пентандіонової кислоти 1--2-триметилсиланілетил)естеру.U-7.6Hz), 8.10 (1H, d, 9-7.3Hz; EAV-M5: t/z 522 (MANI. this. Example 16: -k 70 (2K)-(25)-amino- 3-biphenyl-4-ylpropionylamino)-4-(1-((45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl |butyric acid was obtained from (22)-13-biphenyl-4-yl-(25)-(2-trimethylsilanylethoxycarbonylamino)propionylamino|pentanedioic acid 1--2-trimethylsilanylethyl)ester.

ТН-ЯМР: ІХООМГц: ОМ8О-йв|: 5 1,7-1,8 (1М, м), 1,9-2,0 (1Н, м), 2,2-2,4 (2Н, м), 2,76-2,80 (1Н, м), 3,0-3,04 (1Н, м), 3,5-4,0 (4Н, м), 4,08 (1Н, м), 4,52-4,54 (1Н, м), 5,12 (ІН, шир.с), 5,32 (1Н, с), 5,35 (1Н, (Ф) с), 5,74 (1Н, шир.с), 6,55 (1Н, с), 7,17 (1Н, д, 9У-8,0Гц), 7,28-7,40 (5Н, м), 7,55-7,60 (4Н, м), 8,09 (1Н, д, ко У7,5ГЦ), 8,11 (1Н, шир.с), 11,0 (1Н, шир.с); ЕАВ-М5: т/2 592 (МАНІ.TN-NMR: IHOMhz: OM8O-yv|: 5 1.7-1.8 (1M, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.2-2.4 (2H, m) , 2.76-2.80 (1N, m), 3.0-3.04 (1N, m), 3.5-4.0 (4N, m), 4.08 (1N, m), 4 ,52-4.54 (1H, m), 5.12 (IN, width s), 5.32 (1H, s), 5.35 (1H, (F) s), 5.74 (1H, width s), 6.55 (1H, s), 7.17 (1H, d, 9U-8.0Hz), 7.28-7.40 (5H, m), 7.55-7.60 ( 4H, m), 8.09 (1H, d, ko U7.5HZ), 8.11 (1H, shir.s), 11.0 (1H, shir.s); EAV-M5: t/2 592 (MANI.

Приклад 17: во (2к)-(25)-аміно-3-нафтален-2-ілпропіоніламіно)-4-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідро фуран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|масляну кислоту одержали з (22)-ІЗ-нафтален-2-іл-(25)-(2-триметилсиланілетоксикарбоніламіно)пропіоніламіно|пентандіонової кислоти 1--2-триметилсиланілетил)естеру. 7ТН-ЯМР: (270МГц: ОМ8О-двІ: 5 1,7-2,0 (2Н, м), 2,3-2,35 (2Н, м), 2,89 (1Н, дд, У-8,6, 13,5 Гц), 3,19 (1Н, 65 дд, 9-5,3, 13,5ГЦ), 3,5-4,0 (4Н, м), 4,0-4,1 (1ІН, м), 4,51-4,54 (1Н, м), 5,31 (ІН, с), 5,34 (1Н, с), 655 (ІН, с), 7,19 (ІН, д, У-7,6ГЦ), 7,39-7,47 (ЗН, м), 7,73 (1Н, с), 7,80-7,84 (ЗН, м), 8,11 (1Н, д, У-7,6 Гу),Example 17: in (2k)-(25)-amino-3-naphthalen-2-ylpropionylamino)-4-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl)- 2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|butyric acid was obtained from (22)-13-naphthalen-2-yl-(25)-(2-trimethylsilanylethoxycarbonylamino)propionylamino|pentanedioic acid 1--2-trimethylsilanylethyl) ester 7TH-NMR: (270 MHz: OM8O-dvI: 5 1.7-2.0 (2H, m), 2.3-2.35 (2H, m), 2.89 (1H, dd, U-8, 6, 13.5 Hz), 3.19 (1H, 65 dd, 9-5.3, 13.5Hz), 3.5-4.0 (4H, m), 4.0-4.1 (1IN , m), 4.51-4.54 (1H, m), 5.31 (IN, s), 5.34 (1H, s), 655 (IN, s), 7.19 (IN, d, U-7.6Hz), 7.39-7.47 (ЗН, m), 7.73 (1Н, с), 7.80-7.84 (ЗН, m), 8.11 (1Н, d, U-7.6 Hu),

8,20 (1Н, шир.с); ЕАВ-М5: т/2 566 (МАНІ.8.20 (1H, width s); EAV-M5: t/2 566 (MANI.

Приклад 18: (2Кк)-(25)-аміно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-(35)-(1-(3,3-дифтор-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксиметилтетрагі дрофуран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлоксимасляну кислоту одержали з ОБОС та (2К)-(З-циклогексил-(25)-(2-триметилсиланіл-етоксикарбоніламіно)пропіоніламіно)|-(35)-гідрокси-масляної кислоти 2-триметилсиланіл-етилового естеру за способом, подібним до способу з Прикладу 6.Example 18: (2Kk)-(25)-amino-3-cyclohexyl-propionylamino)-(35)-(1-(3,3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl )-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxybutyric acid was obtained from OBOS and (2K)-(3-cyclohexyl-(25)-(2-trimethylsilanyl-ethoxycarbonylamino)propionylamino)|-(35)-hydroxy- butyric acid of 2-trimethylsilanyl-ethyl ester by a method similar to the method from Example 6.

ТН-ЯМР: (270МГц, СО3О0): 5 0,89-1,05 (2Н, м), 1,16-1,25 (2Н, м), 1,40-1,82 (9Н, м), 1,32 (ЗН, д, 3-6,3), 3,80 (1Н, дц, 9-2,9, 12,5), 3,93-4,05 (ЗН, м), 4,30, (ІН, дк, 9У-4,3, 8,3), 4,44, (1ІН, д, 9У-3,9), 5,42 70. (1Н, дт, 9-2,0,4,3), 6,24 (1Н, т, 9-65), 7,31 (1Н, д, 9-7,6), 8,33 (1Н, д, 9-7,6Гц); І С-М85: т/: 561,9 (МАНІ.TN-NMR: (270MHz, СО3О0): 5 0.89-1.05 (2Н, m), 1.16-1.25 (2Н, m), 1.40-1.82 (9Н, m), 1.32 (ZN, d, 3-6.3), 3.80 (1H, ds, 9-2.9, 12.5), 3.93-4.05 (ZN, m), 4.30 , (IN, dk, 9U-4,3, 8,3), 4,44, (1IN, d, 9U-3,9), 5,42 70. (1H, dt, 9-2,0,4 .3), 6.24 (1H, t, 9-65), 7.31 (1H, d, 9-7.6), 8.33 (1H, d, 9-7.6Hz); And S-M85: t/: 561.9 (MANI.

Приклад 19: (5)-(2(5)-аміно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-3-(1-(3,3-дифтор-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксиметилтетрагідроф уран-2(К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-2(5)-метил-пропіонова кислота. а) До перемішуваного розчину 2551мМг (0,514ммоль) 75 2(5)-І(2(5)-бензилоксикарбоніламіно-3-циклогексил-пропіоніламіно)|-3-гідрокси-2(5)-метил-пропіонової кислоти бензилового естеру у 10,0мл СНоСі» (дегідратований) додали 207мг (1,028ммоль) 4-нітрофенілхлорформіату та 83 мікролітрів піридину при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 1,5 годин реакційну суміш загасили шляхом додавання води та виділили органічний шар. Водний шар екстрагували Е(ЮАс. Комбінований органічний шар промили водою та сольовим розчином. Екстракт висушували над безводним Ма»5О,; та профільтрували. Розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії на зО» (елюент: 2090 ЕЮОдАс/гексан), внаслідок чого одержали 2(5)-І2(5)-бензилоксикарбоніламіно-3-циклогексил-пропіоніламіно)|-2(5)-метил-3-(4-нітро-феноксикарбонілокси)про піонової кислоти бензиловий естер у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (342,3мг, включаючи деяку кількість р-нітрофенолу). с 29 ТН-ЯМР: (270МГц, СОСІз) 5 0,97 (2Н, м), 1,13-1,50 (БН, м), 1,61 (ЗН, с), 1,62-1,77 (6Н, м), 4,20 (1Н, о м), 4,66 (1Н, д, У-10,9Гц, АВ), 4,92 (1Н, д, У-10,9Гц, АВ), 4,98 (ІН, шир. 4), 5,08 (2Н, м), 5,22 (2Н, м), 6,92 (1Н, шир. с), 7,30 (2Н, д, У-9,6Гц), 7,34 (1ОН, с), 8,22 (2Н, д, 9-9,6Гц); М8: (РХМС) т/: 662 (МАНІ.Example 19: (5)-(2(5)-amino-3-cyclohexyl-propionylamino)-3-(1-(3,3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyltetrahydrofuran-2(K )-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-2(5)-methyl-propionic acid. a) To the stirred solution 2551 mg (0.514 mmol) 75 2(5)-I(2( 5)-benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino)-3-hydroxy-2(5)-methyl-propionic acid benzyl ester in 10.0 ml of СНоСи" (dehydrated) added 207 mg (1.028 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate and 83 microliters of pyridine at room temperature. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture was quenched by adding water and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine. The extract was dried over anhydrous Ma»5O, and filtered. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on SO» (eluent: 2090 EUOdAs /hexane), resulting in 2(5)-I2(5)-benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino)|-2(5)-methyl-3-(4-nitro-phenoxycarbonyloxy)pro pionic acid benzyl ester in the form pale yellow solid (342.3 mg, including some p-nitrophenol). s 29 TN-NMR: (270MHz, SOSIz) 5 0.97 (2H, m), 1.13-1.50 (BN, m), 1.61 (ZN, s), 1.62-1.77 (6H, m), 4.20 (1H, o m), 4.66 (1H, d, U-10.9Hz, AB), 4.92 (1H, d, U-10.9Hz, AB), 4.98 (IN, width 4), 5.08 (2H, m), 5.22 (2H, m), 6.92 (1H, width s), 7.30 (2H, d, U- 9.6Hz), 7.34 (1OH, c), 8.22 (2H, d, 9-9.6Hz); M8: (RHMS) t/: 662 (MANI.

Б) До перемішуваного розчину З37мМг (0,509ммоль) со 20 2(5)-І2(5)-бензилоксикарбоніламіно-3-циклогексил-пропіоніламіно)|-2(5)-метил-3-(4-нітро-феноксикарбонілокси)про піонової кислоти бензилового оестеру у бмл ТНЕ (дегідратований) додали ЗіОмг (061їммоль) 7 35'-ди-О-трет-бутилдиметилсиліл- ПРОС при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 6092С на М масляній бані. Після перемішування протягом 18 годин суміш охолоджували до кімнатної температури та її концентрували в умовах зниженого тиску. Маслянистий залишок розчинили у Е(Ас та промили насиченим в.B) To a stirred solution, 37 mg (0.509 mmol) of 20 2(5)-12(5)-benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino)|-2(5)-methyl-3-(4-nitro-phenoxycarbonyloxy)pro pionic of benzyl ester acid in bml TNE (dehydrated) was added ZiOmg (061 mmol) 7 35'-di-O-tert-butyldimethylsilyl-PROC at room temperature. The reaction mixture was heated to 6092C in an M oil bath. After stirring for 18 hours, the mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The oily residue was dissolved in E(As) and washed with saturated aq.

Мансо»з, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над безводним Ма»5О) та фільтрували. їмManso»z, water and saline solution. The organic layer was dried over anhydrous Ma»5O) and filtered. them

Розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Сирий залишок очищували шляхом флеш-хроматографії на 50» (елюент: 2095-4095 ЕАс/гексан), внаслідок чого одержали зв'язаний продукт у вигляді безбарвної твердої речовини (437,7мг, 8595). Потім цей продукт (10бмг, 0,105ммоль) розчинили у 1Омл ТНЕ (дегідратований), а потім у нього додали 200мл п-тетрабутиламонію фторид (моль/л у ТНЕ) при кімнатній температурі. « 20 Після перемішування протягом 2 годин розчинник видалили в умовах зниженого тиску, жовтуватий шв с маслянистий залишок очистили шляхом флеш-хроматографії на 5іО 5 (елюент: 7096 ЕЮОАс - 10095 ЕЮАсС), внаслідок чого, одержали і» 2(5)-(2(5)-бензилоксикарбоніламіно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-3-(1-(3,3-дифтор-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксим етилтетрагідрофуран-2(К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-2(5)-метил-пропіонової кислоти бензиловий естер у вигляді безбарвної твердої речовини (67,9мг, 8290). -і ТН-ЯМР: (270МГц, СО300) 5 0,75 (2Н, м), 1,03-1,37 (4Н, м), 1,43 (ЗН, с), 1,52-1,62 (7Н, м), 3,79 (2Н, м), 3,85 (1ІН, м), 4,13 (ІН, м), 4,19 (2Н, м), 4,80 (ІН, шир. с), 4,90 (1Н, д, 9У-12,5Гц, АВ), 4,99 (1Н, д, - У-12,5Гц, АВ), 5,02 (2Н, с), 6,16 (1ІН, дд, 9У-7,9, 6,9Гщ), 7,19 (1Н, д, 9У-7,6ГцЦ), 7,20 (БН, с), 7,21 (5Н, с), -і 8,21 (1Н, д, 9-7,6Гц); М8: (РХМС) т/2 786 (МАНІ. -л 20 с) До розчину 62,1мг (0,079ммоль) 2(5)-І2(5)-бензилоксикарбоніламіно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-3-І(1-(3,3-дифтор-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксимThe solvent was removed under reduced pressure. The crude residue was purified by flash chromatography at 50" (eluent: 2095-4095 EAs/hexane) to give the bound product as a colorless solid (437.7mg, 8595). Then this product (10bmg, 0.105mmol) was dissolved in 10ml of TNE (dehydrated), and then 200ml of p-tetrabutylammonium fluoride (mol/l in TNE) was added to it at room temperature. " 20 After stirring for 2 hours, the solvent was removed under reduced pressure, the yellowish solid with an oily residue was purified by flash chromatography on 500 5 (eluent: 7096 ЕХОАс - 10095 ЕХАСС), as a result of which, i" 2(5)-(2) was obtained (5)-benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino)-3-(1-(3,3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxyme ethyltetrahydrofuran-2(K)-yl)-2-oxo- 1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-2(5)-methyl-propionic acid benzyl ester in the form of a colorless solid (67.9mg, 8290). - and TN-NMR: (270MHz, CO300) 5 0.75 (2Н, m), 1.03-1.37 (4Н, m), 1.43 (ЗН, с), 1.52-1.62 (7Н, m), 3.79 (2Н, m), 3.85 (1IN, m), 4.13 (IN, m), 4.19 (2H, m), 4.80 (IN, width c), 4.90 (1H, d, 9U-12, 5Hz, AB), 4.99 (1H, d, - U-12.5Hz, AB), 5.02 (2H, s), 6.16 (1IN, dd, 9U-7.9, 6.9Gsh) , 7.19 (1H, d, 9U-7.6Hz), 7.20 (BN, c), 7.21 (5H, c), and 8.21 (1H, d, 9-7.6Hz) ; M8: (LCMS) t/2 786 (MANI. -l 20 s) To a solution of 62.1 mg (0.079 mmol) 2(5)-I2(5)-benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionyl ino)-3-I(1-(3,3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxyme

ІЧ е) етилтетрагідрофуран-2(К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-2(5)-метил-пропіонової кислоти бензилового естеру у 5Бмл МеоОнН додали 1095 Ра/с.IR e) ethyltetrahydrofuran-2(K)-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-2(5)-methyl-propionic acid benzyl ester in 5 Bml of MeOHN was added at 1095 Ra/s.

Реакційну суміш сильно перемішували в атмосфері Но. Після перемішування протягом 15 хвилин суміш профільтрували крізь колонку з невеликим шаром Сеїйе. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску та сирий продукт очистили шляхом препаративної високоефективної рідинної хроматографії (005), внаслідок чогоThe reaction mixture was vigorously stirred under NO atmosphere. After stirring for 15 minutes, the mixture was filtered through a column with a small layer of Seiye. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by preparative high-performance liquid chromatography (005), resulting in

Ф) одержали іме) 2(5)-(2(5)-аміно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-3-(1-(3,3-дифтор-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксиметилтетрагідрофура н-2(К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси1|-2(5)-метил-пропіонову кислоту у вигляді безбарвної 60 твердої речовини (35,8мг, 8195). Умови високоефективної рідинної хроматографії: колонка 5хЗОсм (ТЗК-гель 80-15 005), елюент 596 Месм/Ньо -10095 Месм (40-хвилинний лінійний градієнт), швидкість потоку 5Омл/хвилину, визначення - фотодіодний ряд. 7"Н-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 0,90 (2Н, м), 1,01-1,34 (4Н, м), 1,50 (ЗН, с), 1,54-1,75 (7Н, м), 3,76 (2Н, м), 3,95 (2Н, м), 4,27 (1Н, дц, 9У-12,2, 8,2Гц), 4,48 (1Н, д, 9У-10,9Гц, АВ), 4,92 (1Н, д, У-10,9Гц, АВ), 6,25 бо (1Н, дд, У-7,6, 6,9Гц), 7,28 (1Н, д, У-7,6Гц), 8,30 (1Н, д, 9-7,6Гц); М8: (РХМО) т/2 562 МАНІ".F) obtained the name) 2(5)-(2(5)-amino-3-cyclohexyl-propionylamino)-3-(1-(3,3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyltetrahydrofuran- 2(K)-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy1|-2(5)-methyl-propionic acid as a colorless solid (35.8 mg, 8195). Conditions for high-performance liquid chromatography : column 5xZOcm (TZK-gel 80-15 005), eluent 596 Mesm/No -10095 Mesm (40-minute linear gradient), flow rate 5Oml/minute, determination - photodiode array. 7"H-NMR: (270MHz, СО3О0 ) 5 0.90 (2Н, m), 1.01-1.34 (4Н, m), 1.50 (ЗН, с), 1.54-1.75 (7Н, m), 3.76 ( 2H, m), 3.95 (2H, m), 4.27 (1H, dc, 9U-12.2, 8.2Hz), 4.48 (1H, d, 9U-10.9Hz, AB), 4.92 (1H, d, U-10.9Hz, AB), 6.25 bo (1H, dd, U-7.6, 6.9Hz), 7.28 (1H, d, U-7.6Hz ), 8.30 (1H, d, 9-7.6Hz); M8: (RHMO) t/2 562 MANI".

Наступні сполуки у Прикладах 20-22 одержали з ОРОС, застосовуючи різні дипептидні похідні за формулою (МІ) за способом, подібним до Прикладу 19.The following compounds in Examples 20-22 were prepared from OROS using various dipeptide derivatives of formula (MI) in a manner similar to Example 19.

Приклад 20: 2(К)-ІЇ2(5)-аміно-3-циклогексил-пропіоніламіно)|-3-11-ІЇЗ, 3-дифтор-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксиметилтетрагідро фуран-2(К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-2(К)-метил-пропіонову кислоту одержали з ОРОС та 2(К)-І2(5)-бензилоксикарбоніламіно-3 -циклогексил-пропіоніламіно)|-3-гідрокси-2(К)-метил-пропіонової кислоти бензилового естеру.Example 20: 2(K)-II2(5)-amino-3-cyclohexyl-propionylamino)|-3-11-II3, 3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyltetrahydrofuran-2(K) -yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-2(K)-methyl-propionic acid was obtained from OROS and 2(K)-I2(5)-benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino) |-3-hydroxy-2(K)-methyl-propionic acid benzyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 0,90 (2Н, м), 1,02-1,45 (4Н, м), 1,55 (ЗН, с), 1,62-1,75 (7Н, м), 3.80 (1Н, 70 м), 3,93 (ЗН, м), 4,21 (ІН, м), 4,27 (1Н, д, 9У-10,5Гц, АВ), 5,00 (1Н, д, 9У-10,5Гц, АВ), 6,24 (1Н, дд, 9-76, 7,3Гу), 7,27 (1Н, д, 9-7,6Гцу), 8,28 (1Н, д, 9-7,6Гц); М: (РХМС) п/2 562 (МАНІ.TN-NMR: (270MHz, СО3О0) 5 0.90 (2Н, m), 1.02-1.45 (4Н, m), 1.55 (ЗН, с), 1.62-1.75 (7Н , m), 3.80 (1H, 70 m), 3.93 (ZH, m), 4.21 (IN, m), 4.27 (1H, d, 9U-10.5Hz, AB), 5.00 (1H, d, 9U-10.5Hz, AB), 6.24 (1H, dd, 9-76, 7.3Gu), 7.27 (1H, d, 9-7.6Hz), 8.28 ( 1H, d, 9-7.6Hz); M: (RHMS) n/2 562 (MANI.

Приклад 21: (25,35)-2-(2-аміно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-3-(11-(4,5К)-3,3-дифтор-4-гідрокси-5-гідроксиметилтетраг ідрофуран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-ілкарбамоїлокси|-2-метил-масляну кислоту одержали з ОРОС та 15. (25,35)-2-(2-бензилоксикарбоніламіно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-3-гідрокси-2-метил-масляної кислоти бензилового естеру. 7"Н-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 0,91-1,70 (13Н, м), 1,34 (ЗН, д, У-6,3ГЦ), 1,56 (ЗН, с), 3,73-3,94 (4Н, м), 4,25 (1Н, тд, 9У-12,2, 8,6ГцЦ), 5,50 (ІН, к, У-6,6Гц), 6,20 (ІН, т, 9У-7,3ГЦ), 7,19 (ІН, д, У-7,6Гц), 8,25 (1Н, д, 9-7,6Гц); М8: (РХ-МС) т/г 576 (МАНІ.Example 21: (25,35)-2-(2-amino-3-cyclohexyl-propionylamino)-3-(11-(4,5K)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2 -yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylcarbamoyloxy|-2-methyl-butyric acid was obtained from OROS and 15. (25,35)-2-(2-benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino) -3-hydroxy-2-methyl-butyric acid benzyl ester. 7"H-NMR: (270 MHz, СО3О0) 5 0.91-1.70 (13Н, m), 1.34 (ЗН, d, У-6.3Гц), 1.56 (ЗН, с), 3 ,73-3.94 (4H, m), 4.25 (1H, td, 9U-12.2, 8.6Hz), 5.50 (IN, k, U-6.6Hz), 6.20 ( IN, t, 9U-7.3Hz), 7.19 (IN, d, U-7.6Hz), 8.25 (1H, d, 9-7.6Hz); M8: (РХ-MS) t/ g 576 (MANI.

Приклад 22: (22,3К)-2-(2-аміно-3-циклогексил-протоніламіно)-3-(/1-(4,5К)-3,3-дифтор-4-гідрокси-5-гідроксиметилтетрагі дрофуран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-ілкарбамоїлокси|-2-метил-масляну кислоту одержали з ОРОС та (2К,3КІ)-2-(2-бензилоксикарбоніламшо-3-циклогексил-пропіоніламіно)-3-гідрокси-2-метил-масляної кислоти бензилового естеру. сExample 22: (22,3K)-2-(2-amino-3-cyclohexyl-protonylamino)-3-(/1-(4,5K)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran- 2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylcarbamoyloxy|-2-methyl-butyric acid was obtained from OROS and (2K,3KI)-2-(2-benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino)- 3-hydroxy-2-methyl-butyric acid benzyl ester. with

ТН-ЯМР: (270МГц, СО300) 5 0,77-1,75 (13Н, м), 1,42 (ЗН, д, У-6,6Гц), 1,63 (ЗН, с), 3,77-3,99 (4Н, м), (Фо) 4,27 (1Н, тд, уУ-12,2, 8,3ГЦ), 5,54 (ІН, к, 9У-6,6Гц), 6,26 (1Н, дд, У-7,6, 7,3ГЦ), 7,31 (1Н, д, У-7,6Гц), 8,29 (ТН, д, 9-7,6Гц); М5: (РХ-МС) т/2 576 МАНІ.TN-NMR: (270MHz, СО300) 5 0.77-1.75 (13Н, m), 1.42 (ЗН, d, У-6.6Hz), 1.63 (ЗН, с), 3.77 -3.99 (4H, m), (Fo) 4.27 (1H, td, uU-12.2, 8.3Hz), 5.54 (IN, k, 9U-6.6Hz), 6.26 (1H, dd, U-7.6, 7.3Hz), 7.31 (1H, d, U-7.6Hz), 8.29 (TN, d, 9-7.6Hz); M5: (РХ-МС) t/2 576 MANI.

Приклад 23: со 2к-(25-аміно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-35-І11-(45-гідрокси-5К-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофуран-2Example 23: so 2k-(25-amino-3-cyclohexyl-propionylamino)-35-I11-(45-hydroxy-5K-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2

К-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти ізопропіловий естер. - а) До перемішуваного розчину 5,5г (17,9ммоль) ВОС-О-Ти(Ва2І)-ОН, 280мг (2,3ммоль) ОМАР та 2,/7мл вк (35,6бммоль) 2-пропанолу у 5Омл дихлорметану (дегідратований) додали 4,41г (23,1ммоль) М/С НОСІ при 02960.N-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid isopropyl ester. - a) To a stirred solution of 5.5g (17.9mmol) BOC-O-Ti(Ba2I)-OH, 280mg (2.3mmol) OMAR and 2.7ml (35.6bmmol) 2-propanol in 50ml dichloromethane ( dehydrated) added 4.41 g (23.1 mmol) M/S NOSI at 02960.

Суміш перемішували протягом 5 годин в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Реакцію загасили ЗООмл - 3з5 води та виділили органічний шар. Водний шар екстрагували ЕОАс (З0Омл х 2). Комбінований органічний шар промили водою (З0Омл) та сольовим розчином (З0О0мл), висушили над безводним Ма»б5О) та профільтрували.The mixture was stirred for 5 hours in an argon atmosphere at room temperature. The reaction was quenched with ZOOml - 3.5 of water and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EOAc (300 ml x 2). The combined organic layer was washed with water (300 ml) and brine (3000 ml), dried over anhydrous MaCl 5 O) and filtered.

Розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очистили на колонці силікагелю (100г, елюент: 2090The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified on a silica gel column (100 g, eluent: 2090

ЕЮАс/п-гексан), внаслідок чого одержали 38-бензилокси-2К-трет-бутоксикарбоніламіно-масляної кислоти « ізопропіловий естер у вигляді безбарвного сиропу (6,372Гг). 7"Н-ЯМР: (270МГц, СОСІз) 5 1,10-1,30 (9Н, м), 1,43 (9Н, с), 4,03-4,26 (2Н, м), 4,34 (1Н, д, 9-11,6), 4,51 - с (1Н, д, 9-11,6), 4,99 (1Н, гептет, 9У-6,6), 5,24 (1Н, шир. д, У-8,9), 7,11-7,35 (5Н, м); М5: (РХМС) т/: 373,9 (М--Ма). у» Б) До розчину 6,372г (18,1ммоль) З5-бензилокси-2К-трет-бутоксикарбоніламіно-масляної кислоти ізопропілового естеру у 200мл Е(Ас суспендували 1095 Ра/С та сильно перемішували протягом З годин в атмосфері Не». Каталізатор відфільтрували та ретельно промили ЕАс. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску, внаслідок чого одержали 2К-трет-бутоксикарбоніламіно-3З5-гідрокси-масляної кислоти - ізопропіловий естер у вигляді безбарвного сиропу (4,74г, кількість). Продукт застосовували на етапі наступної - реакції без подальшого очищення. "Н-ЯМР: (270МГЦц, СОСІз) 5 1,16 (6Н, д, 9-6,3), 1,23 (ЗН, д, 9У-6,3), 1,43 (9Н, с), 2,05 (1ІН, шир. ос), їх 4,14-4,25 (2Н, м), 5,06 (1Н, гептет, 3-6,3), 5,27 (1Н, д, 9У-4,3); М8: (РХМОС) т/» 262,1 МАНІ". - 70 с) До розчину 4,74г (18,1ммоль) 2К-трет-бутоксикарбоніламіно-35-гідрокси-масляної кислоти ізопропілового со естеру у ХбОмл Е(Ас додали 18мл 4М НСІ у ЕЮАс при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 14 годин та концентрували в умовах зниженого тиску, внаслідок чого одержали 2К-аміно-35-гідрокси-масляної кислоти ізопропілового естеру гідрохлорид у вигляді безбарвного сиропу (3,60г, кількість). Продукт застосовували на етапі наступної реакції без подальшого очищення. 25 ТН-ЯМР: (270МГц, 0М80-О5) 5 1,21 (6Н, д, 3-6,6), 1,25 (ЗН, д, У-6,3), 3,83 (ІН, д, 9-4,0), 4,05-4,15EtOAc/p-hexane), resulting in 38-benzyloxy-2K-tert-butoxycarbonylamino-butyric acid" isopropyl ester in the form of a colorless syrup (6.372 g). 7"H-NMR: (270 MHz, SOCI3) 5 1.10-1.30 (9Н, m), 1.43 (9Н, s), 4.03-4.26 (2Н, m), 4.34 (1H, d, 9-11.6), 4.51 - s (1H, d, 9-11.6), 4.99 (1H, heptet, 9U-6.6), 5.24 (1H, width d, U-8.9), 7.11-7.35 (5Н, m); M5: (РХMS) t/: 373.9 (M--Ma). y» B) To a solution of 6.372g (18.1 mmol) of 35-benzyloxy-2K-tert-butoxycarbonylamino-butyric acid isopropyl ester in 200 ml E(Ac was suspended at 1095 Ra/C and stirred vigorously for 3 hours in an atmosphere of He". The catalyst was filtered off and thoroughly washed with EAc. The filtrate was concentrated in under conditions of reduced pressure, as a result of which 2K-tert-butoxycarbonylamino-3Z5-hydroxy-butyric acid - isopropyl ester was obtained in the form of a colorless syrup (4.74 g, amount). The product was used in the next stage of the reaction without further purification. "H-NMR: (270 MHz, SOSIz) 5 1.16 (6H, d, 9-6.3), 1.23 (ZN, d, 9U-6.3), 1.43 (9H, s), 2.05 (1IN , broad axis), their 4.14-4.25 (2H, m), 5.06 (1H, heptet, 3-6.3), 5.27 (1H, d, 9U-4.3); M8: (RHMOS) t/» 262.1 MANI". - 70 s) To the solution 4.74g (18.1 mmol) of 2K-tert-butoxycarbonylamino-35-hydroxy-butyric acid isopropyl so ester in HbOml of E(Ac) was added to 18 ml of 4M HCl in EtOAc at room temperature. The mixture was stirred for 14 hours and concentrated under reduced pressure to obtain 2K-amino-35-hydroxy-butyric acid isopropyl ester hydrochloride in the form of a colorless syrup (3.60 g, amount). The product was used in the next reaction step without further purification. 25 TN-NMR: (270MHz, 0М80-О5) 5 1.21 (6Н, d, 3-6.6), 1.25 (ЗН, d, У-6.3), 3.83 (IN, d , 9-4.0), 4.05-4.15

Ф, (1Н, м), 5,00 (1Н, гептет, 3-6,3), 5,65 (1Н, д, 9У-5,3), 8,40 (ЗН, шир. с); М5: (РХМОС) т/» 162,0 (М.АНІ". ко 4) Розчин 3,7г (17,8ммоль) З-циклогексил-25-аміно-пропіонової кислоти гідрохлориду, 6,Зг (18,7ммоль)F, (1H, m), 5.00 (1H, heptet, 3-6.3), 5.65 (1H, d, 9U-5.3), 8.40 (ZH, width c); M5: (RHMOS) t/» 162.0 (M.ANI". ko 4) Solution of 3.7 g (17.8 mmol) of 3-cyclohexyl-25-amino-propionic acid hydrochloride, 6.3 g (18.7 mmol)

Етосо5и та 2,47мл (21,5ммоль) триетиламіну у ЗОмл діоксану та 15мл води перемішували протягом 8 годин при бо Кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску та матеріал, що залишився, розподілили на ЕЮдАс (200мл) та 0,1М водного цитрату. Водний шар екстрагували Е(ЮАс (200мл). Комбінований органічний шар промили водою (100мл), висушили над безводним Ма»ЗО) та профільтрували крізь скляний фільтр. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску та тверду речовину, що залишилася, розтирали з 2090Ethanol and 2.47 ml (21.5 mmol) of triethylamine in 30 ml of dioxane and 15 ml of water were stirred for 8 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the remaining material was partitioned between EtOAc (200 mL) and 0.1 M aqueous citrate. The aqueous layer was extracted with EtOAc (200 mL). The combined organic layer was washed with water (100 mL), dried over anhydrous NaCl, and filtered through a glass filter. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the remaining solid triturated with 2090

ЕЮАс/п-гексаном (10Омл), внаслідок чого одержали 65 /З-циклогексил-25-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіонову кислоту у вигляді безбарвних кристалів (б,8г, 97905).EtOAc/p-hexane (100 ml), as a result of which 65 /3-cyclohexyl-25-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionic acid was obtained in the form of colorless crystals (b, 8 g, 97905).

7"Н-ЯМР: (270МГгц6, ОМ8О0-О6) 5 0,76-0,96 (2Н, м), 1,10-1,20 (4Н, м), 1,25-1,35 (1Н, м), 1,50-1,70 (6Н, м), 4,00 (1Н, дд, 9У-8,9, 5,6), 4,21-4,30 (2Н, м), 7,32 (2Н, т, 3-7,6), 7,41 (2Н, т, 9У-7,6), 7,64 (1Н, д, 9У-8,3), 7,90 (2Н, д, 3-7,3), 12,5 (1Н, с); М8: (РХМС) т/: 393,9 (МАНІ. е) До перемішуваної суспензії б,вг (17,3ммоль)7"H-NMR: (270MHz6, ОМ8О0-О6) 5 0.76-0.96 (2Н, m), 1.10-1.20 (4Н, m), 1.25-1.35 (1Н, m), 1.50-1.70 (6H, m), 4.00 (1H, dd, 9U-8.9, 5.6), 4.21-4.30 (2H, m), 7, 32 (2H, t, 3-7.6), 7.41 (2H, t, 9U-7.6), 7.64 (1H, d, 9U-8.3), 7.90 (2H, d .

З-циклогексил-25-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіонової кислоти та 2,0г (17,3ммоль)Z-cyclohexyl-25-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionic acid and 2.0 g (17.3 mmol)

М-гідроксисукциніміду у бОмл 5095 діоксану/г(ФАс додали 3,92г дициклогексилкарбодіїміду однією порцією при 02С. Реакційну суміш перемішували протягом б годин при кімнатній температурі. Осади відфільтрували на скляному фільтрі та ретельно промили Е(ОАс. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску, внаслідок чого 70 одержали сирий М-гідроксисукциніміду естер. Залишок розчинили у 100мл дихлорметану та додали 3,52г (17,вммоль) 2К-аміно-35-гідрокси-масляної кислоти ізопропілового естеру гідрохлорид та 5,18мл (37 4ммоль), та перемішували протягом 9 годин при кімнатній температурі. Реакцію загасили 0,1М водним цитратом (100Омл) та виділили органічний шар. Водний шар екстрагували ЕЮАс (200мл Х 2) та комбінований органічний шар промили сольовим розчином (100мл), висушили над безводним Ма»5Оу та концентрували в умовах зниженого тиску. 72 Матеріал, що залишився, знов кристалізували з 2095 ЕАс/п-гексану, внаслідок чого одержали 2К-ІЗ-циклогексил-25-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|-35-гідрокси-масляної //- кислоти ізопропіловий естер у вигляді безбарвних кристалів (8,432г, 91975).of M-hydroxysuccinimide in bOml of 5095 dioxane/g(FAs) added 3.92 g of dicyclohexylcarbodiimide in one portion at 02C. The reaction mixture was stirred for two hours at room temperature. The precipitates were filtered on a glass filter and thoroughly washed with E(OAc). The filtrate was concentrated under reduced pressure, resulting in crude M-hydroxysuccinimide ester 70. The residue was dissolved in 100 mL of dichloromethane and 3.52 g (17.mmol) of 2K-amino-35-hydroxy-butyric acid isopropyl ester hydrochloride and 5.18 mL (37.4 mmol) were added and stirred for 9 hours at room temperature. The reaction was quenched with 0.1M aqueous citrate (1000ml) and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (200ml X 2) and the combined organic layer was washed with brine (100ml), dried over anhydrous Ma»5O and concentrated in under reduced pressure conditions. 72 The remaining material was recrystallized from 2095 EA/n-hexane to give 2K-3-cyclohexyl-25-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propion ilamino|-35-hydroxy-butyric //- acid isopropyl ester in the form of colorless crystals (8.432 g, 91975).

ТН-ЯМР: (270МГц, 0М8О0-О5) 5 0,86-0,96 (2Н, м), 1,03 (ЗН, д, У-6,3), 1,00-1,40 (11Н, м), 1,50-1,75 (6Н, м), 4,08-4,30 (5Н, м), 4,90 (ІН, гептет, .4)-5,6), 4,97 (1Н, д, 9-5,6), 7,28-7,53 (4Н, м), 7,60-7,78 (ЗН, м), 7,90 (2Н, д, 9-7,3); М8: (РХМС) т/г 537,0 (МЕНІ.TN-NMR: (270MHz, 0М8О0-О5) 5 0.86-0.96 (2Н, m), 1.03 (ЗН, d, У-6.3), 1.00-1.40 (11Н, m), 1.50-1.75 (6Н, m), 4.08-4.30 (5Н, m), 4.90 (IN, heptet, .4)-5.6), 4.97 ( 1Н, d, 9-5.6), 7.28-7.53 (4Н, m), 7.60-7.78 (ЗН, m), 7.90 (2Н, d, 9-7.3 ); M8: (RHMS) t/h 537.0 (MENI.

У До перемішуваного розчину 8,40г (15,7ммоль) 2К-ІЗ-циклогексил-25-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|-35-гідрокси-масляної кислоти ізопропілового естеру у 200мл дихлорметану (дегідратований) додали 8,2г (4,1ммоль) 4-нітрофенілхлорформіату сч о Та 3,29мл піридину при кімнатній температурі.U To a stirred solution of 8.40 g (15.7 mmol) of 2K-3-cyclohexyl-25-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionylamino|-35-hydroxy-butyric acid isopropyl ester in 200 ml of dichloromethane (dehydrated) was added 8, 2 g (4.1 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate and 3.29 ml of pyridine at room temperature.

Після перемішування протягом 2 годин реакцію загасили шляхом додавання води та виділили органічний шар. (о)After stirring for 2 hours, the reaction was quenched by the addition of water and the organic layer separated. (at)

Водний шар екстрагували ЕЮАс (200мл). Комбінований органічний шар промили водою (200Омл х 2) та сольовим розчином (200мл), висушили над безводним Ма»5О) та концентрували в умовах зниженого тиску. Сирий продукт знов кристалізували з ЕЮАс та п-гексану, внаслідок чого одержали (у зо 28-І3-циклогексил-25-(9ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|-35-(4-нітро-феноксикарбонілокси-м асляної кислоти ізопропіловий естер у вигляді безбарвних кристалів (10,6г, 9690). --The aqueous layer was extracted with EtOAc (200 ml). The combined organic layer was washed with water (200 Oml x 2) and saline (200 ml), dried over anhydrous Ma»5O) and concentrated under reduced pressure. The crude product was recrystallized from EtOAc and p-hexane, resulting in (uzo 28-I3-cyclohexyl-25-(9ZH-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionylamino)-35-(4-nitro-phenoxycarbonyloxy-m-aslic acid isopropyl ester in the form of colorless crystals (10.6 g, 9690). --

ТН-ЯМР: (270МГц, 0М8О0-О5) 5 0,86-0,96 (2Н, м), 1,29 (ЗН, д, У-6,3), 1,00-1,40 (11Н, м), 1,50-1,75 (6Н, М м), 4,21-4,35 (5Н, м), 4,68 (1Н, дд, У-4,3, 8,6), 4,93 (1Н, гептет, 9У-6,3), 5,26 (1Н, м), 7,29-7,55 (6Н, м), 7,60-7,78 (2Н, м), 7,90 (2Н, д, 9-7,3), 8,31 (2Н, дд, У-2,3, 6,9), 8,54 (1Н, д, 9У-8,6); М5: (РХМС) п/2 702,1 |МЕНІ" ге 9) Розчин 5,0г (7,О0ммоль) 28-І3-циклогексил-25-(9ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|-35-(4-нітро-феноксикарбонілокси-м асляної кислоти ізопропілового естеру та 3,8г (8,12ммоль) 3',5'-ди-трет-бутилдиметилсиліл-ОМОС у 40мл ТНЕ (дегідратований) перемішували протягом 2 днів при 702. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску. «TN-NMR: (270MHz, 0М8О0-О5) 5 0.86-0.96 (2Н, m), 1.29 (ЗН, d, У-6.3), 1.00-1.40 (11Н, m), 1.50-1.75 (6H, M m), 4.21-4.35 (5H, m), 4.68 (1H, dd, U-4.3, 8.6), 4 .93 (1H, heptet, 9U-6.3), 5.26 (1H, m), 7.29-7.55 (6H, m), 7.60-7.78 (2H, m), 7 .90 (2H, d, 9-7.3), 8.31 (2H, dd, U-2.3, 6.9), 8.54 (1H, d, 9U-8.6); M5: (LCMS) p/2 702.1 |MENI" ge 9) Solution 5.0g (7.00mmol) 28-I3-cyclohexyl-25-(9ZH-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionylamino|-35-( 4-nitro-phenoxycarbonyloxy-m aslic acid isopropyl ester and 3.8 g (8.12 mmol) of 3',5'-di-tert-butyldimethylsilyl-OMOS in 40 ml of TNE (dehydrated) were stirred for 2 days at 702. The mixture was concentrated under reduced pressure.

Маслянистий залишок розподілили на ЕЮАс (15Омл х 2) та насичений розчин Ма»зО,). Комбінований органічний шар промили водою (100мл) та сольовим розчином (10Омл х 2), висушили над безводним Ма»5О,; та - с концентрували в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очистили на колонці силікагелю (елюент: 2590The oily residue was partitioned between EtOAc (15 mL x 2) and saturated NaCl solution. The combined organic layer was washed with water (100 ml) and saline (100 ml x 2), dried over anhydrous Ma»5O,; and - c were concentrated under reduced pressure. The crude product was purified on a silica gel column (eluent: 2590

ЕЮАс/п-гексан), внаслідок чого одержали і» 28-І3-циклогексил-25-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|-35-11-(45-(трет-бутилдиметилсилані локси)-5К-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)-3-метилентетрагідрофуран-2К-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-і лкарбамоїлокси)-масляної кислоти ізопропіловий естер у вигляді безбарвної аморфної речовини (6,6бг, 9090). - 7ТНА-ЯМР: (270МГц, ОМ5О-йв) 5 0,06 (ЗН, с), 0,06 (ЗН, с), 0,07 (6Н, с), 0,83 (9Н, с), 0,88 (9Н, ос), -1 0,83-1,81 (22Н, м), 3,70-3,80 (2Н, м), 3,82 (1ІН, д, -6,8), 4,15-4,25 (4Н, м), 4,54 (1Н, дд, 9-43, 8,6), 4,74 (1Н, д, 9-5,3), 4,86 (1Н, гептет, 9-6,3), 5,23 (1Н, м), 5,29 (1Н, с), 5,37 (1Н, с), 6,57 (1Н, с), 6,94 - (ІН, д, 9У-5,0), 7,29 (2Н, т, 9У-7,3), 7,39 (2Н, т, 9У-7,3), 7,61 (ІН, д, 9-8,3), 7,73 (2Н, дд, 9-3,3, 7,6), - 20 7,87 (2Н, д, 9-7,3), 7,98 (2Н, м); МУ: (РХМС) т/»х 1030,3 (М-НІ".EtOAc/p-hexane), resulting in 28-13-cyclohexyl-25-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionylamino|-35-11-(45-(tert-butyldimethylsilanoxy)-5K-( tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-methylenetetrahydrofuran-2K-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-4-ylcarbamoyloxy)-butyric acid isopropyl ester in the form of a colorless amorphous substance (6.6bg, 9090). - 7TNA-NMR: (270MHz, OM5O-iv) 5 0.06 (ЗН, с), 0.06 (ЗН, с), 0.07 (6Н, с), 0.83 (9Н, с), 0 .88 (9H, axis), -1 0.83-1.81 (22H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.82 (1IN, d, -6.8), 4.15-4.25 (4H, m), 4.54 (1H, dd, 9-43, 8.6), 4.74 (1H, d, 9-5.3), 4.86 (1H , heptet, 9-6.3), 5.23 (1H, m), 5.29 (1H, s), 5.37 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.94 - (IN, d, 9U-5.0), 7.29 (2H, t, 9U-7.3), 7.39 (2H, t, 9U-7.3), 7.61 (IN, d, 9-8.3), 7.73 (2H, dd, 9-3.3, 7.6), - 20 7.87 (2H, d, 9-7.3), 7.98 (2H, m ); MU: (RHMS) t/"x 1030.3 (M-NI".

Р) До розчину 200мг (0,194ммоль) со 28-І3-циклогексил-25-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|-35-11-(45-(трет-бутилдиметилсилані локси)-5К-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)-3-метилентетрагідрофуран-2К-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-і лкарбамоїлокси)-масляної кислоти ізопропілового естеру у Змл ТНЕ (дегідратований) додали 32Змл (1,941ммоль) 29 триетиламіну НЕ (9895) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 14 годин реакційну сумішP) To a solution of 200 mg (0.194 mmol) of 28-I3-cyclohexyl-25-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionylamino|-35-11-(45-(tert-butyldimethylsilanoxy)-5K-(tert- butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-methylenetetrahydrofuran-2K-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-4-ylcarbamoyloxy)-butyric acid isopropyl ester in 3ml TNE (dehydrated) added 32ml (1.941mmol) 29 triethylamine HE (9895) at room temperature. After stirring for 14 hours, the reaction mixture

ГФ) концентрували в умовах зниженого тиску та залишок очистили на колонці силікагелю (елюент: 6,2590 метанол/дихлорметан), внаслідок чого одержали о 28-І3-циклогексил-25-(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|-35-(11-(45-гідрокси-5К-гідроксиметил -З-метилентетрагідрофуран-2 К-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти бо ізопропіловий естер у вигляді безбарвної аморфної речовини (145,7мг, 94905). 7"Н-ЯМР: (270МГц, ЮМ8О-4в) 5 0,80-0,99 (2Н, м), 1,10-1,81 (20Н, м), 3,55-3,80 (ЗН, м), 4,15-4,30 (4Н,HF) was concentrated under reduced pressure and the residue was purified on a silica gel column (eluent: 6.2590 methanol/dichloromethane), resulting in 28-I3-cyclohexyl-25-(ZN-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionylamino|-35 -(11-(45-hydroxy-5K-hydroxymethyl -3-methylenetetrahydrofuran-2K-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid isopropyl ester in the form of a colorless amorphous substance (145 ,7mg, 94905). 7"H-NMR: (270 MHz, ЮМ8О-4в) 5 0.80-0.99 (2Н, m), 1.10-1.81 (20Н, m), 3.55- 3.80 (ZN, m), 4.15-4.30 (4H,

М), 4,50 (ІН, м), 4,58 (1Н, дд, 9У-3,3, 8,9), 4,86 (1ІН, гептет, У-6,3), 5,01 (1ІН, м), 5,20 (ІН, м), 5,30 (1Н, с), 5,34 (ІН, с), 5,66 (1ІН, шир. д), 6,53 (ІН, с), 6,90 (1ІН, д, 9-7,6), 7,30 (2Н, т, 9-7,3), 7,39 (ОН, т, в 9У-7,2), 7,65 (ІН, д, 9-82), 7,72 (2Н, дд, 3,3, 7,6), 7,88 (2Н, д, 9У-7,3), 7,94 (1Н, д, 8,2), 8,10 (1Н, д, 97,6); М5: (РХМС) т/г2 802,0 МАНІ.M), 4.50 (IN, m), 4.58 (1H, dd, 9U-3.3, 8.9), 4.86 (1IN, heptet, U-6.3), 5.01 ( 1IN, m), 5.20 (IN, m), 5.30 (1H, s), 5.34 (IN, s), 5.66 (1IN, width d), 6.53 (IN, s ), 6.90 (1IN, d, 9-7.6), 7.30 (2Н, t, 9-7.3), 7.39 (ОН, t, in 9U-7.2), 7, 65 (IN, d, 9-82), 7.72 (2H, dd, 3.3, 7.6), 7.88 (2H, d, 9U-7.3), 7.94 (1H, d , 8.2), 8.10 (1H, d, 97.6); M5: (RHMS) t/h2 802.0 MANI.

ї) До розчину 136бмг (0,17ммоль) 28-І3-циклогексил-25-(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіоніламіно|-35-(11-(45-гідрокси-5К-гідроксиметил -З-метилентетрагідрофуран-2 К-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти ізопропілового естеру у Тмл ОМЕ (дегідратований) додали 100мл піперидину при кімнатній температурі.i) To a solution of 136 mg (0.17 mmol) of 28-I3-cyclohexyl-25-(ZH-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionylamino|-35-(11-(45-hydroxy-5K-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2 N-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid isopropyl ester in Tml OME (dehydrated) was added to 100 ml of piperidine at room temperature.

Після перемішування протягом З годин розчинник видалили в умовах зниженого тиску. Жовтуватий залишок очистили на колонці силікагелю (елюент: 1095 метанол/дихлорметан), внаслідок чого одержали 2к-(25-аміно-3-циклогексил-пропіоніламіно)-35-(1-(45-гідрокси-5К-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофуран-2-іл) -2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти ізопропіловий естер у вигляді безбарвної /о твердої речовини (28,6бмг, 29905). 7"Н-ЯМР: (270МГгц, ОМ5О-О6) 5 0,75-0,95 (2Н, м), 1,12-1,80 (2ОН, м), 3,55-3,80 (ЗН, м), 4,50 (1Н, м), 4,60 (1Н, м), 4,88 (ІН, гептет, 9-6,3), 5,03 (1Н, м), 5,30-5,35 (4Н, м), 5,70 (1ІН, шир. д), 6,53 (1Н, с), 6,93 (1Н, д, 9У-7,6), 8,06 (1Н, шир. с), 8,10 (1Н, д, 9-7,6); М8: (РХМС) пт/: 579,9 (МЕНІ.After stirring for 3 hours, the solvent was removed under reduced pressure. The yellowish residue was purified on a silica gel column (eluent: 1095 methanol/dichloromethane), resulting in 2k-(25-amino-3-cyclohexyl-propionylamino)-35-(1-(45-hydroxy-5K-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran- 2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid isopropyl ester in the form of a colorless solid (28.6 mg, 29905). 7"H-NMR: (270 MHz, OM5O- О6) 5 0.75-0.95 (2Н, m), 1.12-1.80 (2ОН, m), 3.55-3.80 (ЗН, m), 4.50 (1Н, m) , 4.60 (1H, m), 4.88 (IN, heptet, 9-6.3), 5.03 (1H, m), 5.30-5.35 (4H, m), 5.70 (1IN, width d), 6.53 (1H, s), 6.93 (1H, d, 9U-7.6), 8.06 (1H, width s), 8.10 (1H, d , 9-7.6); M8: (RHMS) pt/: 579.9 (MENI.

Контрольний приклад 2.1:Control example 2.1:

Одержання (205)-9-нітрокамптотецин-М-оксид 20-ацетатуPreparation of (205)-9-nitrocamptothecin-M-oxide 20-acetate

До розчину 9-нітрокамптотецин-20-ацетату (8,62г, 19, ммоль) у трифтороцтовій кислоті (ббмл) додали комплекс пероксиду водню-карбаміду (3,11г, 33,1ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі суміш концентрували в умовах зниженого тиску до приблизно половини об'єму та вилили у суміш води з льодом. Одержаний осад зібрали шляхом фільтрування, промили дистильованою водою та висушили в умовах вакууму, внаслідок чого одержали сполуку з заголовку (8,35г, 9395 виходу).To a solution of 9-nitrocamptothecin-20-acetate (8.62g, 19.mmol) in trifluoroacetic acid (bbml) was added hydrogen peroxide-carbamide complex (3.11g, 33.1mmol) at room temperature. After stirring for 4 hours at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure to about half the volume and poured into the mixture of water and ice. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with distilled water and dried under vacuum to afford the title compound (8.35g, 9395 yield).

ТН яЯМР (270МГЦц) 5 (СОСІз) 0,98 (т, 9У-7,6ГЦ, ЗН), 2,08-2,33 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 5,38 (с, 2Н), 5,40 (д, 9У-17,7ГЦ, 1Н), 5,67 (д, 9У-17,7ГЦ, 71Н), 7,96 (с, 1Н), 7,96 (дд, 9-7, та 7,8ГцЦ, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 9,16 (д, 9-7,6ГЦ, 1Н); М5 т/з (Е5) 452 (М'-1).TN nMR (270MHz) 5 (SOCI3) 0.98 (t, 9U-7.6Hz, ЗН), 2.08-2.33 (m, 2Н), 2.23 (s, ЗН), 5.38 ( s, 2H), 5.40 (d, 9U-17.7Hz, 1H), 5.67 (d, 9U-17.7Hz, 71H), 7.96 (s, 1H), 7.96 (dd, 9-7, and 7.8Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.16 (d, 9-7.6Hz, 1H); M5 t/z (E5) 452 (M'-1).

Контрольний приклад 3.1: сControl example 3.1: p

Одержання (205)-7-хлоро-9-нітрокамптотецин 20-ацетату ге)Preparation of (205)-7-chloro-9-nitrocamptothecin 20-acetate (ge)

До розчину (205)-9-нітрокамптотецин-М-оксид 20-ацетату (10,88г, 24,1ммоль) з контрольного прикладу 2.1 уTo a solution of (205)-9-nitrocamptothecin-M-oxide 20-acetate (10.88 g, 24.1 mmol) from control example 2.1 in

М,М-диметилформаміді (196бмл) додали оксалілхлорид (4,2мл, 48,2ммоль) при 09С та суміш перемішували при 1520 протягом З годин. Суміш вилили у воду з льдом (500мл) та екстрагували етилацетатом (500мл х 1, 250мл х со зо 2). Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в умовах зниженого тиску.To M,M-dimethylformamide (196 bml) was added oxalyl chloride (4.2 ml, 48.2 mmol) at 09C and the mixture was stirred at 1520 for 3 hours. The mixture was poured into ice water (500 ml) and extracted with ethyl acetate (500 ml x 1, 250 ml x sodium chloride 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.

Залишок очистили шляхом колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан - 1/1), внаслідок чого «- одержали сполуку з заголовку (5,54г, 4995) у вигляді жовтої твердої речовини. їмThe residue was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate/hexane - 1/1), resulting in the title compound (5.54 g, 4995) as a yellow solid. them

ТН ЯМР (270МГЦц) 5 (СОСІз) 0,99 (т, 9-7,6Гц, ЗН), 2,07-2,33 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 5,33 (с, 2Н), 541 (д, 9У-17,8ГЦ, 1Н), 5,69 (д, 9У-17,8ГЦ, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,87-7,95 (м, 2Н), 8,44 (дд, 9-2,3 та 7,6Гц, 1Н); М5 - т/х (Е5) 470 (Мн). -TN NMR (270 MHz) 5 (SOCIz) 0.99 (t, 9-7.6 Hz, ZN), 2.07-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, ZN), 5.33 ( c, 2H), 541 (d, 9U-17.8HZ, 1H), 5.69 (d, 9U-17.8HZ, 1H), 7.20 (c, 1H), 7.87-7.95 ( m, 2H), 8.44 (dd, 9-2.3 and 7.6Hz, 1H); M5 - t/h (E5) 470 (Mn). -

Контрольний приклад 4.1:Control example 4.1:

Одержання (205)-9-нітро-7-(пентиламіно)камптотецин 20-ацетату.Preparation of (205)-9-nitro-7-(pentylamino)camptothecin 20-acetate.

До суспензії (205)-7-хлоро-9-нітрокамптотецин 20-ацетату (2,58г, 5,49ммоль) з контрольного прикладу 3.1 у « 1,4-діоксані (29мл) додали п-аміламін (2,55мл, 21,9бммоль) та суміш перемішували при 8023 протягом 2 годин, потім концентрували в умовах зниженого тиску. Одержаний залишок очистили шляхом колоночної хроматографії но с на силікагелі (дихлорметан/ацетон-30/1-20/1), внаслідок чого одержали сполуку з заголовку (1,80г, 6395) уp-Amylamine (2.55 ml, 21, 9bmmol) and the mixture was stirred at 8023 for 2 hours, then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane/acetone-30/1-20/1), resulting in the title compound (1.80 g, 6395) in

І» вигляді коричневого масла.And" in the form of brown butter.

ТН яЯМР (270МГЦц) 5 (СОСІз) 0,86-1,01 (м, 6Н), 1,22-1,59 (м, 4Н), 1,60-1,78 (м, 2Н), 2,03-2,37 (м, 5Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 5,02 (шир, 71Н), 540 (д, 9-17,2ГЦ, 1), 547 (с, 2Н), 5,67 (д, 9У-17,2ГЦ, 1Н), 7,13 (с, -І 395 1Н), 7,66 (дд, У-2,0, 7,9Гц, 1Н), 7,71 (т, У-7,9Гц, 1Н), 8,23 (дд, У-2,0, 7,9Гц, 1Н); М5 (Е5) т/2 521 (М 1).TN nMR (270 MHz) 5 (SOCI3) 0.86-1.01 (m, 6H), 1.22-1.59 (m, 4H), 1.60-1.78 (m, 2H), 2, 03-2.37 (m, 5H), 3.57-3.68 (m, 2H), 5.02 (width, 71H), 540 (d, 9-17.2Hz, 1), 547 (s, 2H), 5.67 (d, 9U-17.2Hz, 1H), 7.13 (s, -I 395 1H), 7.66 (dd, U-2.0, 7.9Hz, 1H), 7 .71 (t, U-7.9Hz, 1H), 8.23 (dd, U-2.0, 7.9Hz, 1H); M5 (E5) t/2 521 (M 1).

Контрольний приклад 4.15: - І Одержання (205)-7-бутиламіно-9-нітрокамптотецин 20-ацетатуControl example 4.15: - I Preparation of (205)-7-butylamino-9-nitrocamptothecin 20-acetate

Цю сполуку одержали з (205)-7-хлоро-9-нітрокамптотецин 20-ацетату з контрольного прикладу 3.1 та їв. бутиламіну за способом, аналогічним способу з контрольного прикладу 4.1. - 30 "Но ЯМР (270МГЦц) 5 (СОСІз) 0,97 (т, 9-7,6Гц, ЗН), 1,00 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,43-1,52 (м, 2Н), 1,63-1,71 со (м, 2Н), 2,13-2,32 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,62-3,69 (м, 2Н), 5,02 (шир.т, 1Н), 5,40 (д, 9-17,2Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,66 (д, 9У-17,2ГЦ, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,65-7,74 (м, 2Н), 8,23 (дд, 9У-1,6 та 7,9Гц, 1Н); М5 т/г (Е8) 507 (М).This compound was prepared from (205)-7-chloro-9-nitrocamptothecin 20-acetate from Control Example 3.1 and ate. butylamine by a method similar to the method from control example 4.1. - 30 "No NMR (270MHz) 5 (SOSIz) 0.97 (t, 9-7.6Hz, ZN), 1.00 (t, 9-7.3Hz, ZN), 1.43-1.52 ( m, 2H), 1.63-1.71 so (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, ЗН), 3.62-3.69 (m , 2H), 5.02 (width, 1H), 5.40 (d, 9-17.2Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.66 (d, 9U-17.2Hz , 1H), 7.14 (s, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 8.23 (dd, 9U-1.6 and 7.9Hz, 1H); M5 t/h ( E8) 507 (M).

Контрольний приклад 5.1:Control example 5.1:

Одержання (205)-9-аміно-7-(бутиламіно)камптотецин 20-ацетату (205)-7-бутиламіно-9-нітрокамптотецин 20-ацетат (156бмг, 0,31ммоль) з контрольного прикладу 4.15 розчинили іФ) у Меон (1Омл) та водному розчині 1М НСІ (2мл). 595 Ра-С (15мг) додали та здійснювали гідрування в ко атмосфері Но зі застосуванням балону при кімнатній температурі протягом 1 години. Після видалення Ра-с шляхом фільтрування фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску, внаслідок чого одержали продукт во (З7мг, 8790).Preparation of (205)-9-amino-7-(butylamino)camptothecin 20-acetate (205)-7-butylamino-9-nitrocamptothecin 20-acetate (156 mg, 0.31 mmol) from control example 4.15 was dissolved in Meon (1 Oml ) and an aqueous solution of 1 M NSI (2 ml). 595 Ra-C (15 mg) was added and hydrogenation was carried out in a CO atmosphere using a balloon at room temperature for 1 hour. After removing Ra-c by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, as a result of which the product (37mg, 8790) was obtained.

ТН ЯМР (270МГц) 5 (СОСІз) 0,95 (т, 9-7,6Гц, ЗН), 1,01 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,48-1,60 (м, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 2,10-2,31 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 3,60-3,67 (м, 2Н), 3,90 (шир.с, 2Н), 5,39 (д, 9У-17,0ГЦ, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,66 (д, 9У-17,0ГЦ, 1Н), 6,85 (д, 5-7,3ГЦ, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,45 (дц, 9-7,3 та 8,3ГЦ, 1Н), 7,64 (д,TN NMR (270MHz) 5 (SOSIz) 0.95 (t, 9-7.6Hz, ZN), 1.01 (t, 9-7.3Hz, ZN), 1.48-1.60 (m, 2H ), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 2.20 (s, ЗН), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.90 (width, 2H), 5.39 (d, 9U-17.0Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.66 (d, 9U-17.0Hz, 1H), 6.85 (d, 5-7.3Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.45 (dc, 9-7.3 and 8.3Hz, 1H), 7.64 (d,

У8,ЗГц, 1Н), 8,77 (шир.с, 1Н); М5 (Е5) т/2 477 (МН). 65 Контрольний приклад 5.14:U8, ZHz, 1H), 8.77 (width, 1H); M5 (E5) t/2 477 (MN). 65 Control example 5.14:

Одержання (205)-9-аміно-7-(пентиламіно)камптотецин 20-ацетату гідрохлоридуPreparation of (205)-9-amino-7-(pentylamino)camptothecin 20-acetate hydrochloride

Цю сполуку одержали з (205)-9-нітро-7-(пентиламіно)камптотецин 20-ацетату з контрольного прикладу 4:1 за способом, аналогічним способу з контрольного прикладу 5.1. М5(Е5)т/2491(М 1).This compound was obtained from (205)-9-nitro-7-(pentylamino)camptothecin 20-acetate from control example 4:1 by a method similar to the method from control example 5.1. M5(E5)t/2491(M 1).

Приклад 1.1:Example 1.1:

Одержання (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67|індолізиної1",2":6,5|піридої4,3,2-де)хіназолін-2,10,1Preparation of (95)-1-butyl-9-ethyl-9-hydroxy-1H,12H-pyranoyl3",4":67|indolizino1",2":6,5|pyridoi4,3,2-de)quinazolin-2 ,10,1

З(ЗН,ЯН,15Н)-трионуZ(ZN,YAN,15H)-trione

Спосіб одержання включає наступні два етапи через сполуку (а). (а) 70. (95)-9-ацетокси-1-бутил-9-етил-1Н,12Н-пірано/3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-2,10,1The preparation method includes the following two steps through compound (a). (a) 70. (95)-9-acetoxy-1-butyl-9-ethyl-1H,12H-pyrano/3",4":67indolizino|1",2":6,5|pyrido|4,3 ,2-de)quinazoline-2,10,1

З(ЗН,УН,15Н)-трион / (205)-9-аміно-7-(бутиламіно)камптотецин 20-ацетат гідрохлорид (123мг, 0,24ммоль) з контрольного прикладу 5.1 розчинили у сухому СНоСІ» (бмл) та охолодили на льодяній бані. ОІЕА (З39Омкл, 2,3ммоль) та трифосген (б7мг, О0,2З3ммоль) додавали послідовно та суміш перемішували протягом 1 години на льодяній бані. Реакційну суміш загасили водним розчином 1М НОСІ при 02С та екстрагували СНЬСІ» (20мл). Шар 75 СНоСі» промили сольовим розчином, висушили над М950, та випаровували в умовах зниженого тиску.З(ЗН,УН,15Н)-trione / (205)-9-amino-7-(butylamino)camptothecin 20-acetate hydrochloride (123 mg, 0.24 mmol) from control example 5.1 was dissolved in dry СНоСИ» (bml) and cooled in an ice bath. OIEA (390 µM, 2.3 mmol) and triphosgene (b7 mg, 0.233 mmol) were added sequentially and the mixture was stirred for 1 hour in an ice bath. The reaction mixture was quenched with an aqueous solution of 1 M NOSI at 02С and extracted with SNSI" (20 ml). The layer of 75 СНоСи» was washed with a saline solution, dried over M950, and evaporated under reduced pressure.

Одержаний залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (дихлорметан/ацетон-15/1-7/1), внаслідок чого одержали продукт (7Омг, 56905).The resulting residue was purified by column chromatography (dichloromethane/acetone-15/1-7/1) to give the product (7Omg, 56905).

ТН ЯМР (270МГц) 5 (СОС15) 0,98 (т, 9У-7,7Гц, ЗН), 1,00 (т, 9У-7,3Гц, ЗН), 1,43-1,59 (м, 2Н), 1,66-1,77 (м, 2Н), 2,07-2,35 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 4,12-4,18 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 5,40 (д, 92-17,4ГЦ, 1Н), 5,68 (д,TN NMR (270MHz) 5 (SOS15) 0.98 (t, 9U-7.7Hz, ZN), 1.00 (t, 9U-7.3Hz, ZN), 1.43-1.59 (m, 2H ), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.07-2.35 (m, 2H), 2.23 (s, ЗН), 4.12-4.18 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, 92-17.4Hz, 1H), 5.68 (d,

У17,4Гу, 1Н), 6,76 (дц, 9-1,5 та 6,7Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,56-7,67 (м, 2Н), 9,24 (с, 1Н); М5 (Е5) т/2 503 (М 1). (в) (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67|індолізиної1",2":6,5|піридої4,3,2-де)хіназолін-2,10,1U17.4Gu, 1H), 6.76 (dc, 9-1.5 and 6.7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 9, 24 (c, 1H); M5 (E5) t/2 503 (M 1). (c) (95)-1-butyl-9-ethyl-9-hydroxy-1H,12H-pyranoyl3",4":67|indolizino1",2":6,5|pyridoi4,3,2-de)quinazoline -2,10,1

З(ЗН,УН,15Н)-трионЗ(ЗН,УН,15Н)-trione

До розчину с 29 (95)-9-ацетокси-1-бутил-9-етил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридо(|4,3,2-де)хіназолін-2,10,1 Ге)To the solution with 29 (95)-9-acetoxy-1-butyl-9-ethyl-1H,12H-pyrano/3",4":6,7indolizino|1",2":6,5|pyrido(|4 ,3,2-de)quinazoline-2,10,1 Ge)

З(ЗН,ЗН,15Н)-триону (11,5мг, 0,02З3ммоль) у Меон (Змл), охолодженому на льодяній бані, додали безводний гідразин (100мкл). Суміш нагріли до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Водний розчин 1МAnhydrous hydrazine (100 μl) was added to 3(ZH,ZH,15H)-trione (11.5 mg, 0.023 mmol) in Meon (Zml) cooled in an ice bath. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Aqueous solution 1M

НОЇ додавали краплями з метою підкислення реакційної суміші та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після концентрування в умовах зниженого тиску одержаний залишок екстрагували СНьСі» со (20мл х 3). Комбінований розчин СНЬСіІ» промили сольовим розчином, висушили над Мо5О) та випаровували. -чееNOI was added dropwise to acidify the reaction mixture and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was extracted with CHClClSO (20 ml x 3). The combined solution of SNClCl was washed with saline solution, dried over Mo5O) and evaporated. - what

Залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (дихлорметан/метанол-30/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (6,1мг, 58965). - "ЯН яЯМР (400Гц) 5 (0М80) 0,87 (т, 9У-7,2Гц, ЗН), 0,96 (т, 9-7,6Гц, ЗН), 1,39-1,47 (м, 2Н), 1,64-1,70 (м, їм» 2Н), 1,81-1,91 (м, 2Н), 4,03-4,07 (м, 2Н), 542 (с, 2Н), 543 (с, 2Н), 6,51 (с, 1), 6,77 (д, 9У-7,2Гц, МН), м 7,24 (с, 1Н), 7,41 (д, 9-7,6Гц, 1Н), 7,61 (дд, 9-7,2 та 7,6Гуц, 1Н), 11,15 (шир.с, 1Н); М5 (Е5) М/2 461 (М"1).The residue was purified by column chromatography (dichloromethane/methanol-30/1) to give the pure product (6.1 mg, 58965). - "YAN iNMR (400Hz) 5 (0M80) 0.87 (t, 9U-7.2Hz, ZN), 0.96 (t, 9-7.6Hz, ZN), 1.39-1.47 (m , 2H), 1.64-1.70 (m, im» 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 542 (s, 2H ), 543 (s, 2H), 6.51 (s, 1), 6.77 (d, 9U-7.2Hz, MN), m 7.24 (s, 1H), 7.41 (d, 9 -7.6Hz, 1H), 7.61 (dd, 9-7.2 and 7.6Hz, 1H), 11.15 (width, 1H); M5 (E5) M/2 461 (M"1 ).

Приклад 1.14:Example 1.14:

Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6",7індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, « 13(З3Н,9Н,15Н)-триону. оPreparation of (95)-9-ethyl-9-hydroxy-1-pentyl-1H,12H-pyranoe/3",4":6",7indolizino|1,2":6,5|pyridoi|4,3,2 -de)quinazoline-2,10, « 13(Z3H,9H,15H)-trione. at

Гані Цю сполуку одержали з (205)-9-аміно-7-«(пентиламіно)камптотецин 20-ацетату з контрольного прикладу 5.14 за ! способом, аналогічним способу з Прикладу 1.1 двома етапами через сполуку (а). » (а) (98)-9-ацетокси-9-етил-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізино|(1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, 13(ЗН,9Н,15Н)-трион -І ТН яЯМР (270МГц) 5 (СОСІз) 0,92 (т, 9У-6,9Гц, ЗН), 0,98 (т, 9У-7,6ГЦ, ЗН), 1,29-1,53 (м, 4Н), 1,65-1,76 (м, 2Н), 2,12-2,30 (м, 5Н), 3,75-4,17 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 540 (д, 9-17,5ГцЦ, 71Н), 5,68 (д, 9У-17,5ГцЦ, 1), ї 6,75 (дд, 9У-1,7, 6,9ГцЦ, 1), 7,15 (с, 1Н), 7,58 (дд, 9-1,7, 69Гц, 71Н), 7,64 (дд, 9У-6,9, 8,6Гц, 1Н), 8,88 -і (шир, 1Н); М5 (Е5) т/г 517 (Мн). -л 20 (Б) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6",7індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,Ghani This compound was prepared from (205)-9-amino-7-"(pentylamino)camptothecin 20-acetate from Control Example 5.14 by ! in a way similar to the method from Example 1.1 in two steps through compound (a). » (a) (98)-9-acetoxy-9-ethyl-1-pentyl-1H,12H-pyranoi/3",4":6,7indolizino|(1,2":6,5|pyridoi|4, 3,2-de)quinazoline-2,10, 13(ZH,9H,15H)-trione -I TN nNMR (270MHz) 5 (SOCI3) 0.92 (t, 9U-6.9Hz, ЗН), 0, 98 (t, 9U-7.6Hz, ZN), 1.29-1.53 (m, 4H), 1.65-1.76 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 5H ), 3.75-4.17 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 540 (d, 9-17.5HzC, 71H), 5.68 (d, 9U-17.5HzC, 1 ), and 6.75 (dd, 9U-1.7, 6.9Hz, 1), 7.15 (s, 1H), 7.58 (dd, 9-1.7, 69Hz, 71H), 7, 64 (dd, 9U-6.9, 8.6Hz, 1H), 8.88 -i (width, 1H); M5 (E5) t/g 517 (Mn). -l 20 (B) (95)- 9-ethyl-9-hydroxy-1-pentyl-1H,12H-pyranoi/3",4":6",7indolizino|1,2":6,5|pyridoi|4,3,2-de)quinazoline- 2.10,

ІЧ е) 13(ЗН,ОН,15Н/)-трионIR e) 13(ZN,OH,15Н/)-trione

ТН яЯМР (270МГц) 5 (0М50-О6) 0,85-0,93 (м, 6Н), 1,36-1,38 (м, 4Н), 1,69-1,88 (м, 4Н), 4,05 (м, 2Н), 5,43 (с, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,0ГЦ, 1), 7,25 (с, 1Н), 7,42 (д, 9У-8,0ГЦ, 1), 7,61 (т, У-8,0Гц, 1 29 Н), 11,13 (шир, 1Н); М (Е5) т/» 475 (М"1). гФ) Приклад 2.1: юю Одержання (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиної1",2":6,5Іпіридої4,3,2-де)хіназолін-10,13(TN nMR (270MHz) 5 (0M50-O6) 0.85-0.93 (m, 6H), 1.36-1.38 (m, 4H), 1.69-1.88 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 5.43 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (d, 9U-8.0Hz, 1), 7.25 (s, 1H) , 7.42 (d, 9U-8.0Hz, 1), 7.61 (t, U-8.0Hz, 1 29 H), 11.13 (width, 1H); M (E5) t/» 475 (M"1). gF) Example 2.1: yuyu Preparation of (95)-1-butyl-9-ethyl-9-hydroxy-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizinoyl" 2":6,5Ipyridoi4,3,2-de)quinazoline-10,13(

О9Н,15Н)-діону. 60 Спосіб одержання включає наступні два етапи через сполуку (а). (а) (95)-9-ацетокси-1-бутил-9-етил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної1",2":6,5|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13( 9Н,15Н)-діонО9Н,15Н)-dione. 60 The preparation method includes the following two steps through compound (a). (a) (95)-9-acetoxy-1-butyl-9-ethyl-1H,12H-pyrano|3",4":6,7indolizinoi1",2":6,5|pyrido(4,3,2 -de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione

До розчину (205)-9-аміно-7-(бутиламіно)камптотецин 20-ацетату гідрохлориду (14,9мг, 0,029ммоль) з бо контрольного прикладу 5.1 у сухому СНьЬСі» (5мл) додавали триметил оортоформіат (1О0Омкл) та р-толуолсульфонової кислоти моногідрат (5мг). Суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години на масляній бані. Після охолодження до кімнатної температури суміш промили водним розчином 190To a solution of (205)-9-amino-7-(butylamino)camptothecin 20-acetate hydrochloride (14.9 mg, 0.029 mmol) from Control Example 5.1 in dry CHClCl (5 mL) was added trimethyl orthoformate (100 μM) and p-toluenesulfonyl acid monohydrate (5 mg). The mixture was heated in a reflux flask for 1 hour in an oil bath. After cooling to room temperature, the mixture was washed with an aqueous solution of 190

Мансо» та соляним розчином послідовно, висушували над Мао5О,) та концентрували в умовах зниженого тиску.Manso" and salt solution successively, dried over Mao5O,) and concentrated under reduced pressure.

Одержаний залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (елюент: дихлорметан/метанол--20/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (12,6бмг, 89905).The resulting residue was purified by column chromatography (eluent: dichloromethane/methanol--20/1), resulting in a pure product (12.6 mg, 89905).

ТН яЯМР (400МГЦ) 5 (СОСІз) 0,96 (т, 9У-7,6ГЦ, ЗН), 1,01 (т, 9У-7,4Гуц, ЗН), 1,49-1,58 (м, 2Н), 1,74-1,82 (м, 2Н), 2,09-2,17 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,24-2,31 (м, 1Н), 3,84 (т, 9У-7,4ГЦ, 2Н), 5,22 (д, 9У-17,8ГцЦ, 1Н), 5,25 (д, 9У-17,8ГЦ, 1Н), 5,39 (д, 9У-17,2Гц, 1), 5,65 (д, 9У-17,2ГцЦ, 1Н), 7,10 (с, 1), 7,16 (д, 9У-7,2ГцЦ, МН), 70... 7,40 (с, 1Н), 7,62 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,68 (дд, 9У-7,2 та 8,4Гц, 1Н); М5 (Е5) т/г2 487 (М 1). (в) (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиної1",2":6,5Іпіридої4,3,2-де)хіназолін-10,13( 9Н,15Н)-діонTN nMR (400MHz) 5 (SOSIz) 0.96 (t, 9U-7.6Hz, ZN), 1.01 (t, 9U-7.4Hz, ZN), 1.49-1.58 (m, 2H ), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.21 (s, ЗН), 2.24-2.31 (m, 1H), 3.84 (t, 9U-7.4Hz, 2H), 5.22 (d, 9U-17.8Hz, 1H), 5.25 (d, 9U-17.8Hz, 1H), 5.39 (d , 9U-17.2Hz, 1), 5.65 (d, 9U-17.2Hz, 1H), 7.10 (s, 1), 7.16 (d, 9U-7.2Hz, MN), 70 ... 7.40 (s, 1H), 7.62 (d, U-8.4Hz, 1H), 7.68 (dd, 9U-7.2 and 8.4Hz, 1H); M5 (E5) t/h2 487 (M 1). (c) (95)-1-butyl-9-ethyl-9-hydroxy-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizino1",2":6,5Ipyrido4,3,2-de)quinazolin-10,13 (9H,15H)-dione

До розчину 75 (95)-9-ацетокси-1-бутил-9-етил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиної1",2":6,5|піридої4,3,2-де)хіназолін-10,13(To a solution of 75 (95)-9-acetoxy-1-butyl-9-ethyl-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizino1",2":6,5|pyridoi4,3,2-de)quinazolin-10 ,13(

ОН,15Н)-діону (6б,1мг, 0,013ммоль) у МеонН (2мл), охолодженому на льодяній бані, додали безводний гідразин (100мкл) та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Водний розчин 1М НСІ додавали краплями з метою підкислення реакційної суміші та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після концентрування в умовах зниженого тиску одержаний залишок екстрагували СНЬСІіІ» (ЗОмл) та розчин СНЬСІ» промили сольовим розчином, висушували над Мо5О, та випаровували. Залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (дихлорметан/метанол--20/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (3,Омг, 7090).OH,15H)-dione (6b, 1 mg, 0.013 mmol) in MeonN (2 mL) cooled in an ice bath, anhydrous hydrazine (100 μL) was added and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. An aqueous solution of 1M HCl was added dropwise to acidify the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was extracted with SNClCl (3 mL) and the SNCl solution was washed with saline, dried over Mo5O, and evaporated. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane/methanol--20/1) to give pure product (3.Omg, 7090).

ТН яЯМР (400МГЦ) 5 (0М0О-Ов6) 1,02 (т, 9-7,2ГЦ, 6Н), 1,50-1,59 (м, 2Н), 1,76-1,93 (м, 4Н), 3,82 (т,TN nMR (400MHz) 5 (0M0O-Ov6) 1.02 (t, 9-7.2Hz, 6H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 4H ), 3.82 (t,

У-7,2Гц, 2Н), 3,88 (шир.с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,27 (д, 9У-16,2ГцЦ, 1Н), 5,70 (д, 9У-16,2ГЦ, 1), 7,11 (дд, 9У-1,6 та 7,4ГЦц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,59-7,67 (м, 2Н); М5 (Е5) т/2 445 (М" 1). с 29 Приклад 2.15: ге)U-7.2Hz, 2H), 3.88 (width, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.27 (d, 9U-16.2Hz, 1H), 5.70 (d, 9U-16.2Hz, 1), 7.11 (dd, 9U-1.6 and 7.4Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.59- 7.67 (m, 2H); M5 (E5) t/2 445 (M" 1). s 29 Example 2.15: ge)

Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону.Preparation of (95)-9-ethyl-9-hydroxy-1-pentyl-1H,12H-pyranoe/3",4":6,7indolizino|1,2":6,5|pyrido|4,3,2- de)quinazoline-10,13 (9H,15H)-dione.

Цю сполуку одержали з (205)-9-аміно-7-«(пентиламіно)камптотецин 20-ацетату з контрольного прикладу 5.14 за 09 30 способом, аналогічним способу з прикладу 2.1 двома етапами через сполуку (а). - (а) (95)-9-ацетокси-9-етил-1-пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13 т (9Н,15Н)-діон - 35 ТН яЯМР (270МГЦц) 5 (СОСІз) 0,91-0,99 (м, 6Н), 1,26-1,58 (м, 4Н), 1,74-1,82 (м, 2Н), 2,09-2,31 (м, 5Н), м 3,83 (т, 9У-7,3ГЦ, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,39 (д, 3-17,2ГЦ, 71Н), 5,65 (д, 3-17,2ГцЦ, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,17 (дд, 4-1,5, 6,9ГЦ, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,62 (дд, 9У-1,5, 8,6Гц, 1Н), 7,68 (дд, 9У-6,9, 8,6Гуц, 1Н) (в) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13 « 20 (9Н,15Н)-діон швThis compound was obtained from (205)-9-amino-7-"(pentylamino)camptothecin 20-acetate from control example 5.14 according to 09 30 by a method similar to the method from example 2.1 in two steps via compound (a). - (a) (95)-9-acetoxy-9-ethyl-1-pentyl-1H,12H-pyranoY3",4":67indolizinoi|1",2":6,5|pyrido(4,3,2- de)quinazoline-10.13 t (9H,15H)-dione - 35 TN nNMR (270MHz) 5 (SOCI3) 0.91-0.99 (m, 6H), 1.26-1.58 (m, 4H ), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.09-2.31 (m, 5H), m 3.83 (t, 9U-7.3HZ, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.39 (d, 3-17.2Hz, 71H), 5.65 (d, 3-17.2Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, 4- 1.5, 6.9Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (dd, 9U-1.5, 8.6Hz, 1H), 7.68 (dd, 9U-6.9 . |pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13 « 20 (9H,15H)-dione sch

Гаші ТН яЯМР (270МГЦц) 5 (0М5О-йв) 0,85-0,92 (м, 6Н), 1,35-1,38 (м, 4Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 3,89-3,94 (м, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 540 (с, 2Н), 646 (с, 1Н), 6,99 (дд, 3-1,0, 7,4Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,47 (дд, 9У-1,0, )» 8,6ГЦ, 1Н), 7,62 (дд, 3-74, 8,6Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н); М5 (Е5) т/г2 459 (М'1).Hashi TN nMR (270MHz) 5 (0M5O-yv) 0.85-0.92 (m, 6H), 1.35-1.38 (m, 4H), 1.75-1.93 (m, 4H) , 3.89-3.94 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 540 (s, 2H), 646 (s, 1H), 6.99 (dd, 3-1.0, 7 ,4Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (dd, 9U-1.0, )» 8.6Hz, 1H), 7.62 (dd, 3-74, 8.6Hz, 1H), 7.86 (s, 1H); M5 (E5) t/h2 459 (M'1).

Приклад 2.28: 45 Одержання -| (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-шраної3",4":6,7індолізино|12":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолі - н-10,13(9Н,15Н)-діону.Example 2.28: 45 Obtaining -| (95)-9-ethyl-9-hydroxy-2-methyl-1-pentyl-1H,12H-shranoi3",4":6,7indolizino|12":6,5|pyridoi|4,3,2-de )quinazoles - n-10,13(9H,15H)-dione.

Цю сполуку одержали з (205)-9-аміно-7-«(пентиламіно)камптотецин 20-ацетату з контрольного прикладу 5.14 та -і триметилортоацетату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1 двома етапами через сполуку (а). шу 70 (а) (95)-9-ацетокси-9-етил-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67Діндолізиної1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол с ін-10,13(9Н,15Н)-діонThis compound was obtained from (205)-9-amino-7-"(pentylamino)camptothecin 20-acetate from control example 5.14 and trimethylorthoacetate by a method similar to the method from example 2.1 in two steps via compound (a). shu 70 (a) (95)-9-acetoxy-9-ethyl-2-methyl-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",4":67Dindolizinoi1",2":6,5|pyrido|4 ,3,2-de)quinazole with in-10,13(9H,15H)-dione

ТН яЯМР (270МГц) 5 (СОСІз) 0,94 (т, 9У-6,9Гц, ЗН), 0,97 (т, 9У-7,3ГЦ, ЗН), 1,30-1,56 (м, 4Н), 1,65-1,89 (м, 2Н), 2,05-2,35 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 3,79-4,01 (м, 2Н), 5,24 (шир.с, 2Н), 5,39 та 5,66 (к, 9-17,2Гц, 1Н х 2), 7,04-7,12 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,52-7,71 (м, 2Н); М5 (Е5) т/:2 515 (М'-1).TN nMR (270 MHz) 5 (SOCIz) 0.94 (t, 9U-6.9Hz, ZN), 0.97 (t, 9U-7.3Hz, ZN), 1.30-1.56 (m, 4H ), 1.65-1.89 (m, 2H), 2.05-2.35 (m, 2H), 2.21 (s, ЗН), 2.49 (s, ЗН), 3.79- 4.01 (m, 2H), 5.24 (width, 2H), 5.39 and 5.66 (k, 9-17.2Hz, 1H x 2), 7.04-7.12 (m , 1H), 7.08 (s, 1H), 7.52-7.71 (m, 2H); M5 (E5) t/:2 515 (M'-1).

Ф) (в) кю (98)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної1",2:6,5|піридої4,3,2-де)хіназол ін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (270МГЦц) 5 (0М8О-йв) 0,87 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 0,91 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,30-1,60 (м, 4Н), 1,66-1,94 (м, 4), 245 (д, 92-2,6ГЦ, ЗН), 3,93 (шир, 2Н), 5,23-544 (м, 2Н), 5,41 (шир.с, 2Н), 6,50 (шир.с, 1Н), 6,89-7,00 (м, 1Н), 7,19 (д, 9У-2,3Гц, 1Н), 7,38-7,49 (м, 1Н), 7,62 (дт, 9У-3,6 та 7,9Гц, 1Н); М5 (ЕАВ) ті/з 473 (М --1).F) (c) kyu (98)-9-ethyl-9-hydroxy-2-methyl-1-pentyl-1H,12H-pyranoi|3",4":67indolizinoi1",2:6,5|pyridoi4,3 ,2-de)quinazole in-10,13(9H,15H)-dione NMR (270MHz) 5 (0M8O-yv) 0.87 (t, 9-7.3Hz, ЗН), 0.91 (t , 9-7.3Hz, ZN), 1.30-1.60 (m, 4H), 1.66-1.94 (m, 4), 245 (d, 92-2.6Hz, ZN), 3 .93 (width, 2H), 5.23-544 (m, 2H), 5.41 (width, 2H), 6.50 (width, 1H), 6.89-7.00 (m , 1H), 7.19 (d, 9U-2.3Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 1H), 7.62 (dt, 9U-3.6 and 7.9Hz, 1H) ; M5 (EAV) ti/z 473 (M --1).

Приклад 3.1:Example 3.1:

Одержання 65 (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6',7індолізиної|1",2":6,5|піридої4,3,2-деPreparation of 65 (95)-9-ethyl-9-hydroxy-2-hydroxymethyl-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",4":6',7indolizino|1",2":6,5|pyridoi4 ,3,2-where

ЇхХіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону.Their quinazoline-10,13(9H,15H)-dione.

Спосіб одержання включає наступні два етапи через сполуку (а). (в) (95)-9-ацетокси-2-ацетоксиметил-9-етил-1-пентил-1Н,12Н-траноїЇ3",4":67індолізиноїЇ12":6,5|піридо(4,3,2-де хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діонThe preparation method includes the following two steps through compound (a). (c) (95)-9-acetoxy-2-acetoxymethyl-9-ethyl-1-pentyl-1H,12H-tranoyl3",4":67indolizinoyl12":6,5|pyrido(4,3,2-de quinazoline -10,13(9H,15H)-dione

До розчину (205)-9-аміно-7--(пентиламіно)камптотецин 20-ацетату гідрохлориду (1,61г, З, 0/ммоль) з контрольного прикладу 5.14 у сухому дихлорметані (120мл), охолодженому на льодяній бані, додавали послідовно ацетоксиацетилхлорид (4,Змл) та діізопропілетиламін (1,07мл). Після додавання суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Воду (5Омл) додали та суміш екстрагували дихлорметаном (100мл). 7/0 Шар дихлорметану промили сольовим розчином, висушили над МозО4 та концентрували в умовах зниженого тиску. Одержаний залишок очистили шляхом колоночної хроматографії: елюент: етилацетат/гексан-8/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (1,72г, 9890).To a solution of (205)-9-amino-7-(pentylamino)camptothecin 20-acetate hydrochloride (1.61 g, C, 0/mmol) from control example 5.14 in dry dichloromethane (120 ml), cooled in an ice bath, was added sequentially acetoxyacetyl chloride (4.3ml) and diisopropylethylamine (1.07ml). After addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Water (5 mL) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (100 mL). 7/0 The dichloromethane layer was washed with saline solution, dried over MozO4 and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography: eluent: ethyl acetate/hexane-8/1), resulting in a pure product (1.72 g, 9890).

ТН яЯМР (400МГц) 5 (СОСІз) 0,91 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 0,97 (т, 9-7,5Гц, ЗН), 1,31-1,48 (м, 4Н), 1,70-1,82 (м, 2Н), 2,08-2,30 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 3,86 (т, 9У-7,9ГЦ, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 75. 5,39 (д, 9У-17,1Гц, 1), 5,66 (д, 9У-17,1ГЦ, 71Н), 7,13 (с, 1Н), 7,19 (дд, 9У-2,0 та 6,6бГц, 1), 7,63-7,73 (м, 2Н); М5 (Е5) т/:2 573 (М"1). (в) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6",7Діндолізино|1",2":6,5)тридої|4,3,2-де хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діонTN nMR (400MHz) 5 (SOCIz) 0.91 (t, 9-7.3Hz, ZN), 0.97 (t, 9-7.5Hz, ZN), 1.31-1.48 (m, 4H ), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.08-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 3.86 ( t, 9U-7.9Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 75. 5.39 (d, 9U-17.1Hz, 1), 5.66 ( d, 9U-17.1Hz, 71H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (dd, 9U-2.0 and 6.6bHz, 1), 7.63-7.73 (m, 2H ); M5 (E5) t/:2 573 (M"1). (c) (95)-9-ethyl-9-hydroxy-2-hydroxymethyl-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4": 6",7Dindolizino|1",2":6,5)tridoi|4,3,2-de quinazoline-10,13(9H,15H)-dione

До розчину (95)-9-ацетокси-2-ацетоксиметил-9-етил-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-деTo a solution of (95)-9-acetoxy-2-acetoxymethyl-9-ethyl-1-pentyl-1H,12H-pyranoe/3",4":6,7indolizino|1,2":6,5|pyrido|4 ,3,2-where

Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону (З34мг, О0,059ммоль) у метанолі (Змл), охолодженому на льодяній бані додали безводний гідразин (10Омкл) та суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Водний розчин 1М НОЇ додавали краплями з метою підкислення реакційної суміші та суміш перемішували протягом 1 години при се кімнатній температурі. Суміш екстрагували дихлорметаном (5Омл) та шар дихлорметану промили сольовим о розчином, висушили над Мо950, та випаровували. Залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (дихлорметан/метанол--25/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (1Умг, 6595).Anhydrous hydrazine (10 µM) was added to quinazoline-10,13(9H,15H)-dione (34 mg, 0.059 mmol) in methanol (3 mL), cooled in an ice bath, and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. An aqueous solution of 1 M NOI was added dropwise in order to acidify the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was extracted with dichloromethane (5 Oml), and the dichloromethane layer was washed with saline solution, dried over Mo950, and evaporated. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane/methanol--25/1), resulting in a pure product (1µg, 6595).

ТН яЯМР (400МГЦц) 5 (0М50-О6) 0,87 (т, У-7,6Гц, ЗН), 0,90 (т, У-6,9ГЦц, ЗН), 1,32-1,45 (м, 4Н), 1,74-1,90 (м, 4Н), 4,04 (м, 2Н), 443 (д, 9-5,6Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 5,79 (т, 9У-56ГЦ, 1Н), 6,50 (с, со 1Н), 7,03 (дд, 9У-1,0 та 7,3ГЦ, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,50 (дд, 9-1,0 та 8,6Гц, 1Н), 7,66 (дд, У-7,3 та 8,6ГЦ, ж- 1Н); М5 (Е5) т/: 489 (М71).TN nMR (400MHz) 5 (0M50-O6) 0.87 (t, U-7.6Hz, ЗН), 0.90 (t, У-6.9Hz, ЗН), 1.32-1.45 (m , 4H), 1.74-1.90 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 443 (d, 9-5.6Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5, 41 (s, 2H), 5.79 (t, 9U-56Hz, 1H), 6.50 (s, so 1H), 7.03 (dd, 9U-1.0 and 7.3Hz, 1H), 7 .20 (c, 1H), 7.50 (dd, 9-1.0 and 8.6Hz, 1H), 7.66 (dd, U-7.3 and 8.6Hz, zh- 1H); M5 (E5) t/: 489 (M71).

Приклад 24: Одержання 20-0-((5)-триптофіл-у-(5)-глутаміл|-20-(5)-камптотецину гідрохлориду - а) До перемішуваного розчину 2,5г (7,58ммоль) І-глутамінової кислоти о-бутил-у-бензилового діестеру її гідрохлориду в 7/бмл дихлорметану додали 3,6б5г (9,1Оммоль) М-о-Вос-І -триптофан-гідрокси-сукциніміду та чн 1,59мл (9,10ммоль) М,М-діїізопропілетиламіну. Суміш перемішували протягом ночі в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Реакцію загасили шляхом додавання насиченого розчину хлориду амонію та виділили органічний шар. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Комбінований органічний шар промили водою та сольовим розчином. Екстракт висушували над безводним сульфатом магнію та профільтрували. Розчинник видалили в « умовах зниженого тиску. Сирий продукт очистили шляхом рідинної хроматографії середнього тиску задопомогою (7) с Гораг І іСпгоргер, 5-60 ОСгоре С (елюент: етилацетат/дихлорметан-1/1), внаслідок чого одержали 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1Н-індол-3-іл)-пропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 5-бензилового )» естеру 1-трет-бутиловий естер у вигляді білої аморфної речовини (4,38Гг, кількість).Example 24: Preparation of 20-0-((5)-tryptophyll-y-(5)-glutamyl|-20-(5)-camptothecin hydrochloride - a) To a stirred solution of 2.5 g (7.58 mmol) of I-glutamic acid of o-butyl-y-benzyl diester of its hydrochloride in 7/bml of dichloromethane was added 3.6b5g (9.1 mmol) of M-o-Boc-I-tryptophan-hydroxy-succinimide and chn 1.59 ml (9.10 mmol) of M,M -diisopropylethylamine. The mixture was stirred overnight under a nitrogen atmosphere at room temperature. The reaction was quenched by adding saturated ammonium chloride solution and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic layer was washed with water and brine. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by medium pressure liquid chromatography with the help of (7) with Gorag I and Spgorger, 5-60 OSgore C (eluent: ethyl acetate/dichloromethane-1/1), as a result of which 2(5)-I2(5)-tert-butoxycarbonylamino was obtained -3-(1H-indol-3-yl)-propionylamino|-pentanedioic acid 5-benzyl)" ester 1-tert-butyl ester in the form of a white amorphous substance (4.38 g, quantity).

ТН-ЯМР (270МГЦ, СОСІз) 5 1,30-1,49 (1БН, м), 1,62 (ЗН, с), 1,73-1,95 (1Н, м), 2,02-2,25 (ЗН, м), 3,13 (1Н, дд, 9У-14,5, 6,3ГЦ), 3,27-3,43 (1Н, м), 4,33-4,56 (2Н, м), 4,90-5,15 (ЗН, м), 5,08 (2Н, с), 6,52 (1Н, д, -і У-7,3ГЦ), 7,00 (ІН, д, 9У-2,3ГЦ), 7,03-7,28 (ЗН, м), 7,30-7,47 (5Н, м), 7,59 (ІН, дд, 9-56, 1,7Гц), 7,90 (1Н, -1 шир.с); М8: (РХМС) М/2 580 (МАНІ.TN-NMR (270MHz, SOSIz) 5 1.30-1.49 (1BN, m), 1.62 (ZH, s), 1.73-1.95 (1H, m), 2.02-2, 25 (ЗН, m), 3.13 (1Н, dd, 9У-14.5, 6.3ГЦС), 3.27-3.43 (1Н, m), 4.33-4.56 (2Н, m ), 4.90-5.15 (ZH, m), 5.08 (2H, s), 6.52 (1H, d, -and U-7.3HZ), 7.00 (IN, d, 9U -2.3Hz), 7.03-7.28 (ZN, m), 7.30-7.47 (5H, m), 7.59 (IN, dd, 9-56, 1.7Hz), 7 .90 (1H, -1 width s); M8: (RHMS) M/2 580 (MANI.

Б) До перемішуваного розчину 4,33г (7,47ммоль) -і 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1Н-індол-3-іл)-пропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 5-бензилового шо 90 естеру 1-трет-бутилового естеру в 8ВОмл етилацетату додали каталітичну кількість паладію на вуглецю. Суміш перемішували протягом ночі в атмосфері водню при кімнатній температурі. Реакційну суміш профільтрували з со метою вилучення каталізатору та розчинник видалили в умовах зниженого тиску, внаслідок чого одержали 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1 Н-індол-3-іл)-пропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутиловий естер у вигляді білої аморфної речовини (3,70г, кількість). Продукт застосовували на 25 наступному етапі реакції без подальшого очищення. МО: (РХМС) т/г 490 (МАНІ.B) To a stirred solution of 4.33 g (7.47 mmol) of 5-benzyl 2(5)-I2(5)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionylamino|-pentanedioic acid A catalytic amount of palladium on carbon was added to 90 1-tert-butyl ester in 80 ml of ethyl acetate. The mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere at room temperature. The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and the solvent was removed under reduced pressure to give 2(5)-I2(5)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionylamino|-pentanedione acid 1-tert-butyl ester in the form of a white amorphous substance (3.70 g, amount). The product was used in the next step of the reaction without further purification. MO: (RHMS) t/h 490 (MANI.

Ф! с) До перемішуваного розчину З,70г (7,5 ммоль) 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1 Н-індол-3-іл)-пропіоніламіно|-пентандіонової кислоти о 1-трет-бутилового естеру у 200мл дихлорметану додали 1,83г (14,9ммоль.) 4--(диметиламіно)піридину, 5,7Зг (29, 9ммоль) 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл|-3-етилкарбодіїмід гідрохлориду та 1,73г (4,98ммоль) камптотецину. 60 Суміш перемішували протягом 2 годин в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Реакцію загасили шляхом додавання води та виділили органічний шар. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Комбінований органічний шар промили розчином 0,5М гідрохлориду, насиченим розчином Мансо», водою та сольовим розчином. Екстракт висушили над безводним сульфатом магнію та профільтрували. Розчинник видалили в умовах зниженого тиску.F! c) To a stirred solution of 3.70 g (7.5 mmol) of 2(5)-12(5)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionylamino|-pentanedioic acid o 1-tert -butyl ester, 1.83 g (14.9 mmol) of 4-(dimethylamino)pyridine, 5.7 g (29.9 mmol) of 1-3-dimethylamino)propyl|-3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1.73 g were added to 200 ml of dichloromethane. (4.98 mmol) of camptothecin. 60 The mixture was stirred for 2 hours in a nitrogen atmosphere at room temperature. The reaction was quenched by the addition of water and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic layer was washed with a solution of 0.5M hydrochloride saturated with Manso solution, water and saline. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was removed under reduced pressure.

Сирий продукт очистили шляхом рідинної хроматографії середнього тиску за допомогою І обаг ГіІСпгоргер 51-60 бо (горе ІФ; (елюент: етилацетат/дихлорметан-20/1), внаслідок чого одержали 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1 Н-індол-3-іл)-пропіоніламіно|-пентандіонової кислотиThe crude product was purified by means of medium pressure liquid chromatography with the help of I obag GiISpgorger 51-60 bo (gore IF; (eluent: ethyl acetate/dichloromethane-20/1), as a result of which 2(5)-I2(5)-tert-butoxycarbonylamino- 3-(1H-indol-3-yl)-propionylamino|-pentanedioic acid

1-трет-бутилового естеру 5-(4(5)-етил-3,13-діоксо-3,4,12,13-тетрагідро-1Н-2-окса-6,12а-діаза-дибензо-|р, п|Іфлуорен-4-іл) естер у вигляді жовтої аморфної речовини (3,95г, 9795). М8: (РХМС) т/2 820 МАНІ". а) До перемішуваного розчину З,95г (4,82ммоль) 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1 Н-індол-3-іл)-прошоніламіно)-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру ос5-(4(5)-етил-3,13-діоксо-3,4,12,13-тетрагідро-1Н-2-окса-6,12а-діаза-дибензо-(р,п|флуорен-4-іл) естеру у 20О0мл етилацетату додали 4О0мл 1М ацетилхлориду та 2Омл трифтороцтової кислоти. Суміш 70 перемішували протягом ночі в атмосфері азоту при кімнатній температурі. До реакції додали 800мл етилацетату та потім профільтрували осад, внаслідок чого одержали 20-0-((5)-триптофіл-у-(5)-глутаміл|-20-(5)-камптотецину гідрохлорид у вигляді червонуватої твердої речовини (3,2г, 95965).1-tert-butyl ester 5-(4(5)-ethyl-3,13-dioxo-3,4,12,13-tetrahydro-1H-2-oxa-6,12a-diaza-dibenzo-|p, p |Ifluoren-4-yl) ester in the form of a yellow amorphous substance (3.95 g, 9795). M8: (LCMS) t/2 820 MANI". a) To a stirred solution 3.95 g (4.82 mmol) of 2(5)-12(5)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl) )-proshonylamino)-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester os5-(4(5)-ethyl-3,13-dioxo-3,4,12,13-tetrahydro-1H-2-oxa-6,12a-diase -dibenzo-(p,p|fluoren-4-yl) ester in 20O0ml of ethyl acetate was added 4O0ml of 1M acetyl chloride and 2Oml of trifluoroacetic acid. The mixture 70 was stirred overnight under a nitrogen atmosphere at room temperature. 800ml of ethyl acetate was added to the reaction and then the precipitate was filtered, due to which gave 20-0-((5)-tryptophyll-y-(5)-glutamyl|-20-(5)-camptothecin hydrochloride as a reddish solid (3.2 g, 95965).

ТН-ЯМР (270МГц, СО3О0) 5 1,03 (ЗН, т, 9-7,5Гц), 2,02-2,39 (4Н, м), 2,68-2,83 (2Н, м), 3,06-3,23 (2Н, м), 3,27-3,35 (м), 3,38-3,50 (2Н, м), 4,17-4,33 (1ІН, м), 4,42-4,57 (1Н, м), 4,79-4,97 (м), 5,20-5,38 (2Н, м), 5,55 (2Н, дд, 9У-38,6, 16,8ГЦ), 6,97 (1Н, т, 9У-7,6ГщЩ), 7,11 (1Н, т, 9У-7,9ГЦ), 7,19 (ІН, с), 7,36 (2Н, д,TN-NMR (270MHz, СО3О0) 5 1.03 (ЗН, т, 9-7.5Hz), 2.02-2.39 (4Н, m), 2.68-2.83 (2Н, m), 3.06-3.23 (2H, m), 3.27-3.35 (m), 3.38-3.50 (2H, m), 4.17-4.33 (1IN, m), 4.42-4.57 (1H, m), 4.79-4.97 (m), 5.20-5.38 (2H, m), 5.55 (2H, dd, 9U-38.6 . , d,

У-8,3ГЦ), 7,58 (ІН, с), 7,65 (1ІН, д, 9У-7,9ГЦ), 7,76 (1Н, т, 9У-6,9ГцЦ), 7,83-7,93 (1ІН, м), 8,11 (ІН, д,U-8.3Hz), 7.58 (IN, s), 7.65 (1IN, d, 9U-7.9Hz), 7.76 (1H, t, 9U-6.9Hz), 7.83- 7.93 (1IN, m), 8.11 (IN, d,

У8,6Гу), 8,25 (1Н, д, У-8,3Гц), 8,77 (1Н, с); М5: (РХМС) т/г 664 МАНІ.U8.6Gu), 8.25 (1H, d, U-8.3Hz), 8.77 (1H, s); M5: (RHMS) t/y 664 MANI.

Наступні сполуки у прикладах 25-49 одержали з камптотецину або 5М38, застосовуючи іншу дипептидну похідну за формулою (МІЇ) за способом, подібним до способу з Прикладу 24.The following compounds in examples 25-49 were obtained from camptothecin or 5M38, using another dipeptide derivative of the formula (MII) by a method similar to the method of Example 24.

Приклад 25: 20-0-(5)-валіл-у-(5)-глутаміл)|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-метилбутириламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 25: 20-O-(5)-valyl-y-(5-glutamyl)|-20(5)-camptothecin hydrochloride was prepared from 2(5)-12(5)-tert-butoxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino| -pentanedioic acid 1-tert-butyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГц, СО5300) 5 0,97-1,14 (9Н, м), 1,93-2,38 (6Н, м), 2,63-2,92 (2Н, м), 3,27-3,34 (м), 3,81 с 250 АН, д, 9У-5,3Гц), 4,48-4,59 (1ІН, м), 4,80-4,97 (м), 5,38 (2Н, шир.с), 5,55 (2Н, дд, 4-35,6, 17,2Гц), 7,69 (ІН, с), 7,80 (ІН, т, 9У-8,3Гц), 8,00 (ІН, тд, У-8,6, 1,3Гц), 8,18 (ІН, д, У-8,3Гц), 8,33 (1Н, д, У-8,6Гу), і9) 8,88 (1Н, с); М5: (РХМОС) т/г2 577 МАНІ".TN-NMR: (270MHz, CO5300) 5 0.97-1.14 (9Н, m), 1.93-2.38 (6Н, m), 2.63-2.92 (2Н, m), 3 ,27-3.34 (m), 3.81 s 250 AN, d, 9U-5.3Hz), 4.48-4.59 (1IN, m), 4.80-4.97 (m), 5.38 (2H, width s), 5.55 (2H, dd, 4-35.6, 17.2Hz), 7.69 (IN, s), 7.80 (IN, t, 9U-8 ,3Hz), 8.00 (IN, td, U-8.6, 1.3Hz), 8.18 (IN, d, U-8.3Hz), 8.33 (1Н, d, U-8, 6Gu), i9) 8.88 (1H, c); M5: (RHMOS) t/y2 577 MANI".

Приклад 26: 20-0-((5)-фенілаланіл-у-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(5)-І(2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-фенілпропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру. «-Example 26: 20-0-((5)-phenylalanyl-y-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin hydrochloride was prepared from 2(5)-I(2(5)-tert-butoxycarbonylamino-3- phenylpropionylamino|-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester. "-

ТНА-ЯМР: (270МГЦц, СО3О0) 5 0,99-1,10 (ЗН, м), 1,33-142 (1Н, м), 1,97-2,42 (4Н, м), 2,73 (1Н, т, 35-9,6ГЦ), 2,93-3,12 (1Н, м), 3,19-340 (м), 3,52-3,82 (2Н, м), 4,02-4,26 (ІН, м), 4,40-4,60 (1Н, м), - 4,71-4,91 (м), 5,28-5,39 (2Н, м), 5,56 (2Н, дц, У-38,3, 17,2Гц), 7,14-7,23 (1Н, м), 7,25-7,43 (6бН, м), 7,73 Кк (ІН, т, 9У-6,9ГЦ), 7,88 (1Н, т, У-8,6ГцЦ), 8,09 (ІН, д, У-8,3ГЦ), 8,13-8,22 (1Н, м), 8,64 (1Н, д, 9У-8,3Гц); 32 М8: (РХМОС) т/з 625 МЕНІ". тTNA-NMR: (270 MHz, СО3О0) 5 0.99-1.10 (ЗН, m), 1.33-142 (1Н, m), 1.97-2.42 (4Н, m), 2.73 (1H, t, 35-9.6Hz), 2.93-3.12 (1H, m), 3.19-340 (m), 3.52-3.82 (2H, m), 4.02 -4.26 (IN, m), 4.40-4.60 (1Н, m), - 4.71-4.91 (m), 5.28-5.39 (2Н, m), 5, 56 (2H, dc, U-38.3, 17.2Hz), 7.14-7.23 (1H, m), 7.25-7.43 (6bH, m), 7.73 Kk (IN, t, 9U-6.9Hz), 7.88 (1H, t, U-8.6Hz), 8.09 (IN, d, U-8.3Hz), 8.13-8.22 (1H, m ), 8.64 (1H, d, 9U-8.3Hz); 32 M8: (RHMOS) t/z 625 MEI". vol

Приклад 27: 20-0-(5)-лейцил-у-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру. « 20 ТН-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 0,89-1,12 (11Н, м), 1,58-2,41 (ВН, м), 2,60-2,99 (2Н, м), 3,23-3,36 (м), шо! с 3,51-3,79 (7Н, м), 3,87 (1ІН, шир.с), 4,00-4,11 (1Н, м), 4,47-4,63 (1Н, м), 4,74-5,00 (м), 5,39 (2Н, шир.с), 5,54 (2Н, дд, 9У-36,0, 17,5ГЦ), 7,78-7,94 (2Н, м), 7,98-8,11 (ІН, м), 8,24 (1Н, д, 9У-8,3ГцЦ), 8,42 (1Н, д, і» У8,6Гцу), 8,99 (1Н, с); М8: (РХМС) т/: 591 МАНІ.Example 27: 20-O-(5)-leucyl-y-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(5)-I2(5)-tert-butoxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino|- pentanedioic acid 1-tert-butyl ester. « 20 TN-NMR: (270MHz, СО3О0) 5 0.89-1.12 (11Н, m), 1.58-2.41 (ВН, m), 2.60-2.99 (2Н, m) , 3.23-3.36 (m), what! s 3.51-3.79 (7H, m), 3.87 (1IN, width s), 4.00-4.11 (1H, m), 4.47-4.63 (1H, m) . 2H, m), 7.98-8.11 (IN, m), 8.24 (1H, d, 9U-8.3Hz), 8.42 (1H, d, i» U8.6Hz), 8, 99 (1H, p); M8: (RHMS) t/: 591 MANI.

Приклад 28: 20-0-(К)-лейцил-у-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з -і 2(5)-І(2(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру. -1 7"Н-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 0,83-1,12 (ТОН, м), 1,60-1,82 (ЗН, м), 1,90-2,40 (ЗН, м), 2,54-2,80 (2Н, м), 3,17-3,40 (м), 3,51-3,80 (ЗН, м), 3,81-3,97 (1Н, м), 4,43-4,60 (1Н, м), 4,62-5,00 (м), 5,32 (2Н, шир.с), 5,54 - (2Н, дд, 9-37,3, 17,0ГЦ), 7,38 (ІН, с), 7,71 (ІН, т, 9У-7,3Гцщ), 7,87 (1Н, т, 9У-7,8Гц), 8,06 (1Н, д, 9У-7,6Гу), - 20 816 (1Н, д, У-8,4ГЦ), 8,63 (1Н, с); МВ: (РХМС) ті/ 591 (МАНІ.Example 28: 20-O-(K)-leucyl-y-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from - and 2(5)-I(2(K)-tert-butoxycarbonylamino-4 -methylpentanoylamino|-pentanedioic acid of 1-tert-butyl ester. -1 7"H-NMR: (270 MHz, СО3О0) 5 0.83-1.12 (ТОН, m), 1.60-1.82 (ЗН, m), 1.90-2.40 (ЗН, m), 2.54-2.80 (2Н, m), 3.17-3.40 (m), 3.51-3.80 (ЗН, m), 3.81-3.97 (1H, m), 4.43-4.60 (1H, m), 4.62-5.00 (m), 5.32 (2H, width s) . , t, 9U-7.8Hz), 8.06 (1H, d, 9U-7.6Gu), - 20,816 (1H, d, U-8.4Hz), 8.63 (1H, c); MV : (RHMS) those/ 591 (MANI.

Приклад 29: со 20-0-(К)-фенілаланіл-у-(5)-глутаміл)|-20(5)-камптотецинутрифтороцтову кислоту одержали 32(5)-І(2(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-фенілпропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру. "Н-ЯМР: (270МГц, СОзО0) у 1,05 (ЗН, т, 9У-7,6Гц), 1,70-1,99 (1Н, м), 2,02-2,47 (5Н, м), 2,95-3,22 (2Н, м), 3,23-3,41 (м), 4,09 (ІН, т, 9У-7,9Гщ), 4,43 (1Н, дд, 9У-9,2, 4,6Гц), 4,70-4,90 (м), 5,29 (2Н, д, 9У-3,3Гу), (Ф, 5,54 (2Н, дд, 4У-38,3, 17,2ГцЦ), 7,19-7,49 (6Н, м), 7,72 (1Н, тд, 9У-6,9,1,3Гц), 7,88 (ІН, тд, 9-6,9, 1,93Гу), ка 8,08 (1Н, д, 9У-7,3Гцу), 8,17 (1Н, д, 9-8,6Гц), 8,62 (1Н, с); М5: (РХМС) т/г2 625 МАНІ".Example 29: with 20-0-(K)-phenylalanyl-y-(5)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin trifluoroacetic acid, 32(5)-I(2(K)-tert-butoxycarbonylamino-3- of phenylpropionylamino|-pentanedioic acid of 1-tert-butyl ester. "H-NMR: (270MHz, CO3O0) in 1.05 (ЗН, t, 9U-7.6Hz), 1.70-1.99 (1Н, m) , 2.02-2.47 (5H, m), 2.95-3.22 (2H, m), 3.23-3.41 (m), 4.09 (IN, t, 9U-7, 9Gsh), 4.43 (1H, dd, 9U-9.2, 4.6Hz), 4.70-4.90 (m), 5.29 (2H, d, 9U-3.3Gu), (F , 5.54 (2H, dd, 4U-38.3, 17.2Hz), 7.19-7.49 (6H, m), 7.72 (1H, td, 9U-6.9, 1.3Hz ), 7.88 (IN, td, 9-6.9, 1.93Gu), ka 8.08 (1H, d, 9U-7.3Hz), 8.17 (1H, d, 9-8.6Hz ), 8.62 (1H, s); M5: (RHMS) t/h2 625 MANI".

Приклад 30: 60 20-0-(5)-триптофіл- у-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1Н-індол-3-іл)-пропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 30: 60 20-0-(5)-tryptophyll-y-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(K)-I2(5)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H -indol-3-yl)-propionylamino|-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester.

ТНА-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 1,03 (ЗН, т, 9У-7,6Гц), 1,69-1,98 (ІН, м), 2,05-2,36 (5Н, м), 3,14 (2Н, д, 3У-36,6ГцЦ), 3,22-3,39 (м), 4,09 (ІН, т, 9У-6,9ГцЦ), 4,33-4,46 (1Н, м), 4,72-5,02 (м), 5,03 (2Н, дд, -422, 65 18,8ГЦЩ), 5,53 (2Н, дд, У-45,5, 16,8Гц), 6,80-6,98 (2Н, м), 7,10 (1Н, т, 9У-7,3ГЦ), 7,29 (1Н, д, -7,9Гц), 7,32-7,41 (2Н, м), 7,69 (1ІН, тд, 9У-13,9, 6,9ГЦ), 7,78-7,89 (1Н, м), 8,00 (ІН, д, 9У-7,9ГЦ), 8,10 (1Н, д,TNA-NMR: (270MHz, СО3О0) 5 1.03 (ЗН, t, 9U-7.6Hz), 1.69-1.98 (IN, m), 2.05-2.36 (5Н, m) , 3.14 (2H, d, 3U-36.6Hz), 3.22-3.39 (m), 4.09 (IN, t, 9U-6.9Hz), 4.33-4.46 ( 1H, m), 4.72-5.02 (m), 5.03 (2H, dd, -422, 65 18.8Hz), 5.53 (2H, dd, U-45.5, 16.8Hz ), 6.80-6.98 (2H, m), 7.10 (1H, t, 9U-7.3Hz), 7.29 (1H, d, -7.9Hz), 7.32-7, 41 (2H, m), 7.69 (1IN, td, 9U-13.9, 6.9HZ), 7.78-7.89 (1H, m), 8.00 (IN, d, 9U-7 ,9Hz), 8,10 (1H, d,

у-8,6Гц), 8,44 (1Н, с); М5: (РХМС) т/г 664 (МАНІ.y-8.6 Hz), 8.44 (1H, s); M5: (RHMS) t/y 664 (MANI.

Приклад 31: 20-0-(К)-триптофіл-у-(К)-глутаміл)-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І2(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1 Н-індол-3-іл)-пропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 31: 20-O-(K)-tryptophyll-y-(K)-glutamyl)-20(5)-camptothecin hydrochloride was prepared from 2(K)-I2(K)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1 H -indol-3-yl)-propionylamino|-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 1,03 (ЗН, т, 9-7,3ГЦ), 1,94-2,40 (6Н, м), 2,73 (2Н, т, 9-7,3Гц), 3,00-3,17 (ІН, м), 3,19-3,48 (м), 3,53-4,78 (2Н, м), 4,08-4,23 (1Н, м), 4,45-4,58 (ІН, м), 4,72-5,00 (м), 5,21 (2Н, дд, 4-40,9, 19,8ГцЦ), 5,52 (2Н, дд, уУ-40,9, 16,8Гц), 6,94-7,19 (ЗН, м), 7,32-7,40 (2Н, м), 7,60 (1Н, д, 9У-7,9Гу), 707,70 (1Н, тд, 9-83, 1,3Гц), 7,87 (1Н, тд, У-8,6, 1,3Гц), 8,08 (1Н, д, 9У-7,3Гц), 8,17 (ІН, д, уУ-8,6Гц), 8,59 (ТН, с); М5: (РХМС) т/» 664 (МЕНІ.TN-NMR: (270MHz, СО3О0) 5 1.03 (ЗН, т, 9-7.3Hz), 1.94-2.40 (6Н, m), 2.73 (2Н, т, 9-7, 3Hz), 3.00-3.17 (IN, m), 3.19-3.48 (m), 3.53-4.78 (2H, m), 4.08-4.23 (1H, m), 4.45-4.58 (IN, m), 4.72-5.00 (m), 5.21 (2H, dd, 4-40.9, 19.8Hz), 5.52 ( 2H, dd, uU-40.9, 16.8Hz), 6.94-7.19 (ZH, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, d, 9U -7.9Gu), 707.70 (1H, td, 9-83, 1.3Hz), 7.87 (1H, td, U-8.6, 1.3Hz), 8.08 (1H, d, 9U-7.3Hz), 8.17 (IN, d, uU-8.6Hz), 8.59 (TN, s); M5: (RHMS) t/» 664 (MENI.

Приклад 32: 20-0-(5)-фенілаланіл-у-(К)-глутамілІ|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-фенілпропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру. то ТНА-ЯМР: (270МГц, СОз3О0) 5 0,97 (ЗН, т, 9-7,3Гц), 1,60-2,38 (7Н, м), 2,98 (2Н, д, 9У-7,9Гц), 3,14-3,29 (м), 4,00 (ІН, т, 9У-7,3ГцЦ), 4,28-4,39 (1Н, м), 4,70-4,89 (м), 5,29 (2Н, д, 9У-4,6Гц), 5,54 (2Н, дц, 9У-40,3, 16,8ГЦ), 7,02-7,32 (7Н, м), 7,62 (1Н, тд, 9У-7,3, 1,0ГЦ), 7,77 (1Н, тд, 9У-8,6, 1,7Гц), 7,99 (1Н, д, 9У-8,2Гц), 8,05 (1Н, д, У-8,6Гц), 8,52 (1Н, с); М5: (РХМОС) т/г2 625 (МЕНІ.Example 32: 20-O-(5)-phenylalanyl-y-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin hydrochloride was prepared from 2(K)-I2(5)-tert-butoxycarbonylamino-3-phenylpropionylamino|- pentanedioic acid 1-tert-butyl ester. then TNA-NMR: (270MHz, COz3O0) 5 0.97 (ZH, t, 9-7.3Hz), 1.60-2.38 (7Н, m), 2.98 (2Н, d, 9У-7 ,9Hz), 3.14-3.29 (m), 4.00 (IN, t, 9U-7.3Hz), 4.28-4.39 (1H, m), 4.70-4.89 (m), 5.29 (2H, d, 9U-4.6Hz), 5.54 (2H, ds, 9U-40.3, 16.8Hz), 7.02-7.32 (7H, m) , 7.62 (1H, td, 9U-7.3, 1.0Hz), 7.77 (1H, td, 9U-8.6, 1.7Hz), 7.99 (1H, d, 9U-8 ,2Hz), 8.05 (1H, d, U-8.6Hz), 8.52 (1H, s); M5: (RHMOS) t/h2 625 (MENI.

Приклад 33: 20-0-(5)-лейцил-у-(К)-глутаміл)|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І(2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 33: 20-O-(5)-leucyl-y-(K)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(K)-I(2(5)-tert-butoxycarbonylamino-4- methylpentanoylamino|-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 0,91-1,09 (ТОН, м), 1,60-1,81 (2Н, м), 1,94-2,41 (ЗН, м), 2,70 (2Н, д, 3У-8,6ГЦ), 3,23-3,38 (м), 3,82-3,98 (1Н, м), 4,43-4,54 (1Н, м), 4,79-4,97 (м), 5,32 (2Н, шир.с), 5,54 (2Н, дд, ЦСЄ .д38,9, 16,8ГЦ), 7,40 (ІН, с), 7,71 (ІН, тд, 9У-7,3, 1,3Гц), 7,82-7,93 (ІН, м), 8,08 (1Н, д, 9У-7,3Гц), 8,18 о (1Н, д, 9-8,6Гц), 8,64 (1Н, с); М5: (РХМС) т/» 591 МАНІ.TN-NMR: (270 MHz, СО3О0) 5 0.91-1.09 (TON, m), 1.60-1.81 (2Н, m), 1.94-2.41 (ЗН, m), 2 .70 (2H, d, 3U-8.6Hz), 3.23-3.38 (m), 3.82-3.98 (1H, m), 4.43-4.54 (1H, m) . , 7.71 (IN, td, 9U-7.3, 1.3Hz), 7.82-7.93 (IN, m), 8.08 (1H, d, 9U-7.3Hz), 8, 18 o (1H, d, 9-8.6Hz), 8.64 (1H, s); M5: (RHMS) t/» 591 MANI.

Приклад 34: 20-0-(К)-триптофіл-у-(5)-глутаміл)|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(5)-І2(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1Н-індол-3-іл)-пропіоніламіно|-пентандіонової кислоти со 1-трет-бутилового естеру. «-Example 34: 20-O-(K)-tryptophyll-y-(5)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(5)-I2(K)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H -indol-3-yl)-propionylamino|-pentanedioic acid with 1-tert-butyl ester. "-

ТНА-ЯМР (270МГц, СОзО0) 5 0,97-1,10 (ЗН, м), 1,68-2,48 (ОН, м), 2,62-2,78 (1Н, м), 2,94-3,47 (м), 3,93-4,36 (ЗН, м), 4,46-4,58 (1ІН, м), 4,80-4,98 (м), 5,02-5,29 (2Н, м), 5,52 (2Н, дд, 4-40,3, 17,2Гц), 6,85 те (ІН, с), 6,96-7,24 (БН, м), 7,34 (2Н, с), 7,39 (ІН, с), 7,44 (2Н, т, 9-7,6ГЦ), 7,62 (1Н, д, 9У-7,9Гц), 7,71 ї- (2Н, т, 9-6,9Гц), 7,78-7,90 (2Н, м), 8,00-8,18 (4Н, м), 8,49 (1Н, с), 8,58 (1Н, с); М5: (РХМС) п/2 664 МН)" чнTNA-NMR (270 MHz, COzO0) 5 0.97-1.10 (ZH, m), 1.68-2.48 (OH, m), 2.62-2.78 (1H, m), 2, 94-3.47 (m), 3.93-4.36 (ZN, m), 4.46-4.58 (1IN, m), 4.80-4.98 (m), 5.02- 5.29 (2H, m), 5.52 (2H, dd, 4-40.3, 17.2Hz), 6.85 te (IN, s), 6.96-7.24 (BN, m) , 7.34 (2H, s), 7.39 (IN, s), 7.44 (2H, t, 9-7.6Hz), 7.62 (1H, d, 9U-7.9Hz), 7 .71 u- (2H, t, 9-6.9Hz), 7.78-7.90 (2H, m), 8.00-8.18 (4H, m), 8.49 (1H, s) , 8.58 (1H, s); М5: (РХМС) n/2 664 МН)" Ch

Приклад 35: 20-0-(К)-фенілаланіл-у-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І2(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-фенілпропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру. 7"Н-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 85 1,03 (ЗН, т, 9У-7,6Гц), 1,90-2,38 (4Н, м), 2,65-2,78 (2Н, м), 2,94-3,08 (1Н, « м), 3,22-3,34 (м), 4,10-4,22 (1Н, м), 4,48-4,57 (1Н, м), 4,73-4,98 (м), 5,30 (2Н, шир.с), 5,54 (2Н, дд, 3Example 35: 20-O-(K)-phenylalanyl-y-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin hydrochloride was prepared from 2(K)-I2(K)-tert-butoxycarbonylamino-3-phenylpropionylamino|- pentanedioic acid 1-tert-butyl ester. 7"H-NMR: (270MHz, СО3О0) 85 1.03 (ЗН, т, 9У-7.6Hz), 1.90-2.38 (4Н, m), 2.65-2.78 (2Н, m), 2.94-3.08 (1Н, « m), 3.22-3.34 (m), 4.10-4.22 (1Н, m), 4.48-4.57 (1Н , m), 4.73-4.98 (m), 5.30 (2H, width s), 5.54 (2H, dd, 3

Гані -40,3, 16,8ГЦ), 7,21-7,43 (6Н, м), 7,70 (ІН, т, 9У-7,9ГЦ), 7,81-7,92 (1ІН, м), 8,08 (ІН, д, У-82Гц), 8,17Gani -40.3, 16.8Hz), 7.21-7.43 (6H, m), 7.70 (IN, t, 9U-7.9Hz), 7.81-7.92 (1IN, m ), 8.08 (IN, d, U-82Hz), 8.17

І» (ІН, д, 9-8,6Гцу), 8,62 (1Н, с); М8: (РХМС) т/2 625 МЕНІ".I" (IN, d, 9-8.6 Hz), 8.62 (1H, s); M8: (RHMS) t/2 625 ME".

Приклад 36: 20-0-(К)-лейцил-у-(К)-глутаміл)-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І(2(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 36: 20-O-(K)-leucyl-y-(K)-glutamyl)-20(5)-camptothecin hydrochloride was prepared from 2(K)-I(2(K)-tert-butoxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino |-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester.

Ш- ТН-ЯМР: (270МГц, СОз3О0) 5 0,91-1,09 (9Н, м), 1,58-2,39 (8Н, м), 2,68-2,80 (2Н, м), 3,25-3,34 (м), -І 3,86-3,98 (1Н, м), 4,49-4,60 (1Н, м), 4,79-4,97 (м), 5,31 (2Н, шир.с), 5,54 (2Н, дд, У-38,9, 16,8ГцЦ), 7,40 (ІН, с), 7,68-7,75 (1Н, м), 7,83-7,93 (1ІН, м), 8,08 (ІН, д, 9У-8,2Гцщ), 8,18 (ІН, д, У-8,3ГЦ), 8,64 (1Н, с); їв. М8: (РХМОС) ті/ 591 МАНІ". - 70 Приклад 37: со 7-етил-10-гідрокси-20-0-(К)-триптофіл- у-(К)-гомоглутаміл)|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І2(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1Н-індол-3-іл)-пропіоніламіно)|-гександіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Sh- TN-NMR: (270 MHz, СО3О0) 5 0.91-1.09 (9Н, m), 1.58-2.39 (8Н, m), 2.68-2.80 (2Н, m) , 3.25-3.34 (m), -I 3.86-3.98 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 4.79-4.97 (m) . m), 7.83-7.93 (1IN, m), 8.08 (IN, d, 9U-8.2Hz), 8.18 (IN, d, U-8.3Hz), 8.64 ( 1H, c); ate M8: (RHMOS) ti/ 591 MANI". - 70 Example 37: so 7-ethyl-10-hydroxy-20-0-(K)-tryptophyll-u-(K)-homoglutamyl)|-20(5)- camptothecin hydrochloride was prepared from 2(K)-12(K)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionylamino)|-hexanedioic acid 1-tert-butyl ester.

ТНА-ЯМР: (270МГц, СОзО0) 5 1,04 (ЗН, т, 9У-7,6ГЦ), 1,39 (ЗН, т, 9У-7,6ГЦ), 1,60-2,34 (6Н, м), 2,53-2,70 (2Н, м), 3,02-3,49 (м), 4,09-4,19 (1Н, м), 4,38-4,52 (1Н, м), 5,16-5,33 (2Н, м), 5,52 (2Н, дц, 9-41,2, і) 17,3Гц), 6,92-7,48 (8Н, м), 7,65 (1Н, д, У-8,1Гц), 7,98-8,08 (1Н, м); М5: (РХМС) т/ (МАНІ. ко Приклад 38: 7-етил-10-гідрокси-20-0-(К)-триптофіл- у-(К)-глутаміл)-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 6о /2(К)-(2(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1 Н-індол-3-іл)-пропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру. 7"Н-ЯМР: (270МГц, СО5300) 5 1,03 (ЗН, т, 9У-7,3Гц), 1,36 (ЗН, т, 9-7,6Гц), 2,01-2,36 (4Н, м), 2,73 (2Н, т,TNA-NMR: (270MHz, COzO0) 5 1.04 (ZN, t, 9U-7.6Hz), 1.39 (ZN, t, 9U-7.6Hz), 1.60-2.34 (6Н, m), 2.53-2.70 (2H, m), 3.02-3.49 (m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 5.16-5.33 (2H, m), 5.52 (2H, ds, 9-41.2, and) 17.3Hz), 6.92-7.48 (8H, m), 7.65 (1H, d, U-8.1Hz), 7.98-8.08 (1H, m); M5: (PCMS) t/ (MANI. ko Example 38: 7-ethyl-10-hydroxy-20-0-(K)-tryptophyll-u-(K)-glutamyl)-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 6o /2(K)-(2(K)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionylamino|-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester. 7"H-NMR: (270MHz , СО5300) 5 1.03 (ЗН, t, 9U-7.3Hz), 1.36 (ЗН, t, 9-7.6Hz), 2.01-2.36 (4Н, m), 2.73 (2H, t,

У-7,3ГЦ), 3,02-3,18 (ЗН, м), 3,26-3,44 (м), 4,15 (ІН, дд, У-8,9,5 54ГЦ), 4,52 (1Н, дд, -9,2, 4,6Гу), 4,82-4,98 (м), 5,09 (2Н, дд, 9-44,6, 18,6ГЦ), 5,52 (2Н, дд, 9У-44,0, 16,7Гц), 6,99-7,15 (4Н, м), 7,29 (1Н, с), бо 7,34-7,АЗ (ЗН, м), 7,60 (1Н, д, У-8,1Гц), 8,00 (1Н, д, 9У-9,7Гц); М8: (РХМС) т/г2 708 (МАНІ.U-7.3Hz), 3.02-3.18 (ZN, m), 3.26-3.44 (m), 4.15 (IN, dd, U-8,9.5 54Hz), 4 .52 (1H, dd, -9.2, 4.6Gu), 4.82-4.98 (m), 5.09 (2H, dd, 9-44.6, 18.6Hz), 5.52 (2H, dd, 9U-44.0, 16.7Hz), 6.99-7.15 (4H, m), 7.29 (1H, s), because 7.34-7.AZ (ЗН, m ), 7.60 (1H, d, U-8.1Hz), 8.00 (1H, d, 9U-9.7Hz); M8: (RHMS) t/h2 708 (MANI.

Приклад 39: 7-етил-10-гідрокси-20-О-(5)-фенілаланіл-у-(К)-глутаміл)|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-фенілпропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 39: 7-ethyl-10-hydroxy-20-O-(5)-phenylalanyl-y-(K)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(K)-I2(5)- tert-butoxycarbonylamino-3-phenylpropionylamino|-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 1,05 (ЗН, т, 9-7,4Гц), 1,38 (ЗН, т, 9У-7,6Гц), 1,86 (1Н, м), 2,05-2,40 (5Н, м), 3,04 (2Н, шир. д), 3,14 (2Н, шир. кю), 4,08 (ІН, т, 9У-7,4ГцЦ), 4,42 (1Н, м), 5,16 (1Н, д, У-18,8Гуц), 5,26 (ІН, д, 9У-18,8Гц), 5,46 (1Н, д, 9У-16,8ГЦ), 5,62 (1Н, д, 9У-16,8ГЦ), 7,13 (2Н, м), 7,28 (4Н, м), 7,42 (2Н, м), 8,00 (1Н, д, 9-7,3Гуц); М8: (ЕАВМ5) т/г2 669 МАНІ.TN-NMR: (270MHz, СО3О0) 5 1.05 (ЗН, t, 9-7.4Hz), 1.38 (ЗН, t, 9U-7.6Hz), 1.86 (1Н, m), 2 ... ,42 (1H, m), 5.16 (1H, d, U-18.8Hz), 5.26 (IN, d, 9U-18.8Hz), 5.46 (1H, d, 9U-16, 8Hz), 5.62 (1H, d, 9U-16.8Hz), 7.13 (2H, m), 7.28 (4H, m), 7.42 (2H, m), 8.00 (1H , d, 9-7.3 Hz); M8: (EAVM5) t/h2 669 MANI.

Приклад 40: 7-етил-10-гідрокси-20-О-(5)-фенілаланіл-р-(5)-аспартил)|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-фенілпропіоніламіно|-бурштинової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 40: 7-ethyl-10-hydroxy-20-O-(5)-phenylalanyl-p-(5)-aspartyl)|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(5)-I2(5)- tert-butoxycarbonylamino-3-phenylpropionylamino|-succinic acid 1-tert-butyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГц, СО3О0) 5 1,04 (ЗН, т, 9-7,4Гц), 1,43 (ЗН, т, 9У-7,6Гц), 2,22 (2Н, м), 2,97-3,35 (БН, мМ), 4,15 (ІН, м), 4,83 (1ІН, м), 5,38 (2Н, с), 5,50 (ІН, д, 9У-17,2Гц), 5,63 (1Н, д, 9У-17,2Гщ), 7,30 (5Н, с), 7,57-7,68 (ЗН, м), 8,23 (1Н, м); М5: (ЕАВМ5) п/2 655 МАНІ".TN-NMR: (270MHz, СО3О0) 5 1.04 (ЗН, t, 9-7.4Hz), 1.43 (ЗН, t, 9U-7.6Hz), 2.22 (2Н, m), 2 ,97-3.35 (BN, mm), 4.15 (IN, m), 4.83 (1IN, m), 5.38 (2Н, s), 5.50 (IN, d, 9U-17 ,2Hz), 5.63 (1H, d, 9U-17.2Gsh), 7.30 (5H, s), 7.57-7.68 (ZH, m), 8.23 (1H, m); M5: (EAVM5) n/2 655 MANI".

Приклад 41: 7-етил-10-гідрокси-20-0-(5)-лейцил-р-(5)-аспартил)|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали Кк! 2(5)-(2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно|-бурштинової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 41: 7-ethyl-10-hydroxy-20-0-(5)-leucyl-p-(5)-aspartyl)|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained Kk! 2(5)-(2(5)-tert-butoxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino|-succinic acid 1-tert-butyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГгц, СО3О0) 85 0,94-1,08 (9Н, м), 1,42 (ЗН, т, 9У-7,6Гц), 1,61-1,83 (ЗН, м), 2,12-2,31 (2Н,TN-NMR: (270MHz, СО3О0) 85 0.94-1.08 (9Н, m), 1.42 (ЗН, t, 9У-7.6Hz), 1.61-1.83 (ЗН, m) , 2.12-2.31 (2H,

М), 3,18-3,35 (4Н, м), 3,88 (ІН, м), 4,85 (ІН, м), 5,38 (2Н, с), 5,50 (1ІН, д, 9У-17,2ГЦ), 5,63 (1Н, д, 917,2Гц), 7,50-7,61 (ЗН, м), 8,16 (1Н, д, У-9,2Гц); М8: (ЕАВМ5) М/2 621 ІМЕНІ".M), 3.18-3.35 (4H, m), 3.88 (IN, m), 4.85 (IN, m), 5.38 (2H, s), 5.50 (1IN, d , 9U-17.2Hz), 5.63 (1H, d, 917.2Hz), 7.50-7.61 (ZH, m), 8.16 (1H, d, U-9.2Hz); M8: (EAVM5) M/2 621 NAMES".

Приклад 42: 20-0-(5)-триптофіл- Д-(К)-аспартил/)-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(23-(2(8)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1Н-індол-3-іл)-пропіоніламіної-бурштинової кислоти 1-трет-бутилового СМ естеру. о 7"Н-ЯМР: (270МГц, ОМ5О-йв) 5 0,87 (ЗН, т, 9-7,6Гц), 2,18 (2Н, м), 2,70-3,03 (4Н, м), 3,84 (1Н, м), 4,34 (ІН, д, 9У-19,2ГЦ), 4,70 (1Н, м), 4,98 (ІН, д, 9У-19,2ГцЦ), 5,49 (2Н, с), 6,56 (1Н, т, 9У-7,5Гц), 6,77 (1Н, с), 6,93 (1Н, т, 9У-7,2ГЦ), 7,07 (ІН, д, 9У-7,9ГЩ), 7,14 (ІН, с), 7,25 (1Н, д, 9У-7,9Гцщ), 7,70 (1Н, т, 9У-7,0Гу), 7,84 (4Н, м), 8,01 (1Н, д, 9У-7,6Гцщ), 8,11 (ІН, д, У-8,6ГцЦ), 8,25 (ІН, с), 9,05 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 10,8 (1Н, 09 с), М8: (ЕАВМ5) т/» 850 (Ме НГ. -Example 42: 20-0-(5)-tryptophyll-D-(K)-aspartyl)-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(23-(2(8)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H -indol-3-yl)-propionylamino-succinic acid of 1-tert-butyl SM ester. o 7"H-NMR: (270MHz, OM5O-yv) 5 0.87 (3H, t, 9-7.6Hz), 2.18 (2H, m), 2.70-3.03 (4H, m), 3.84 (1H, m), 4.34 (IN, d, 9U-19.2HZ), 4.70 ( 1H, m), 4.98 (IN, d, 9U-19.2Hz), 5.49 (2H, s), 6.56 (1H, t, 9U-7.5Hz), 6.77 (1H, c), 6.93 (1H, t, 9U-7.2ГЦС), 7.07 (IN, d, 9У-7.9ГШ), 7.14 (IN, с), 7.25 (1Н, d, 9U-7.9Hz), 7.70 (1H, t, 9U-7.0Gu), 7.84 (4H, m), 8.01 (1H, d, 9U-7.6Hz), 8.11 ( IN, d, U-8.6Hz), 8.25 (IN, s), 9.05 (1H, d, 9U-8.6Hz), 10.8 (1H, 09s), M8: (EAVM5) t/» 850 (Me NG. -

Приклад 43: м 20-0-((5)-фенілаланіл-р-(К)-аспартил)-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І(2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-фенілпрошоніламіно|-бурштинової кислоти 1-трет-бутилового естеру. в. 7"Н-ЯМР: (270МГгц, ОМ5О-йв) 5 0,90 (ЗН, т, 9-7,3Гц), 2,18 (2Н, м), 2,55-3,05 (4Н, м), 3,95 (1Н, м), 4,68 М (ІН, м), 4,74 (1Н, д, 9У-19,93ГЦ), 5,13 (ІН, д, 9У-19,3ГЦ), 5,50 (2Н, с), 6,76 (2Н, д, 9У-7,3Гц), 6,99 (2Н, т,Example 43: m 20-0-((5)-phenylalanyl-p-(K)-aspartyl)-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(K)-I(2(5)-tert-butoxycarbonylamino-3 -phenylproshonylamino|-succinic acid of 1-tert-butyl ester. in. 7"H-NMR: (270MHz, OM5O-yv) 5 0.90 (3H, t, 9-7.3Hz), 2.18 (2H, m), 2.55-3.05 (4H, m), 3.95 (1H, m), 4.68 M (IN, m), 4.74 (1H, d, 9U-19.93Hz), 5.13 (IN, d, 9U-19.3Hz), 5.50 (2H, s), 6.76 (2H, d, 9U-7.3Hz), 6.99 (2H, t,

У-7,5ГЦ), 7,13 (ІН, т, 9У-7,6ГЦ), 7,14 (1Н, с), 7,73 (1Н, т, 9У-7,6Гц), 7,88 (ІН, т, 9У-7,3ГЦ), 7,94 (ЗН, м), 8,14 (2Н, шир. т), 8,53 (1Н, с), 9,03 (1Н, д, У-8,6Гц); М5: (ГАВМ5) пті/г 611 МАНІ". «U-7.5Hz), 7.13 (IN, t, 9U-7.6Hz), 7.14 (1H, s), 7.73 (1H, t, 9U-7.6Hz), 7.88 ( IN, t, 9U-7.3Hz), 7.94 (ZN, m), 8.14 (2H, width t), 8.53 (1H, s), 9.03 (1H, d, U- 8.6Hz); M5: (GAVM5) pti/h 611 MANI". "

Приклад 44: 20-0-(К)-фенілаланіл-р-(К)-аспартил)|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з З с 2(К)-І2(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-фенілпропіоніламіно|-бурштинової кислоти 1-трет-бутилового естеру. у» ТН-ЯМР: (270МГгц, ОМ5О-4в) 5 0,91 (ЗН, т, 9У-7,5Гц), 2,18 (2Н, м), 2,87-3,09 (4Н, м), 3,99 (1Н, м), 4,67 (ІН, м), 5,26 (2Н, шир. с), 5,50 (2Н, шир. с), 7,16-7,27 (6Н, м), 7,74 (ІН, шир. т), 7,88 (1Н, шир. т), 8,03 (ЗН, м), 8,16 (2Н,шир. т), 8,69 (1Н, с), 9,12 (1Н, д, У-7,9Гц); М: (ЕАВМ5) т/» 611 МАНІ". -1 35 Приклад 45: 20-0-(5)-фенілаланіл-р-(5)-аспартил)-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з -і 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-фенілпропіоніламіно|-бурштинової кислоти 1-трет-бутилового естеру. -І ТН-ЯМР: (270МГц, СО5О0) 1,04 (ЗН, т, 9-7,4Гц), 2,13-2,32 (2Н, м), 2,96-3,37 (4Н, м), 4,13 (1Н, м), 4,85 (ІН, м), 5,36 (2Н, с), 5,49 (1Н, д, 9У-17,2ГЦ), 5,62 (1Н, д, 9У-17,2ГцЦ), 7,30 (5Н, шир. с), 7,50 (1Н, с), 7,76 - (ІН, шир. т), 7,93 (Щ, шир. т), 8,14 (1Н, д, У-7,6Гц), 8,22 (1Н, д, У-8,6Гц), 8,76 (1Н, с); М5: (ЕАВМ5) т/» 611 ІМЕНІ". о Приклад 46: 20-0-(5)-лейцил-р-(К)-аспартил)-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І(2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно|-бурштинової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 44: 20-O-(K)-phenylalanyl-p-(K)-aspartyl)|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from C with 2(K)-I2(K)-tert-butoxycarbonylamino-3- phenylpropionylamino|-succinic acid 1-tert-butyl ester. y» TN-NMR: (270MHz, OM5O-4v) 5 0.91 (ZH, t, 9U-7.5Hz), 2.18 (2Н, m), 2.87-3.09 (4Н, m) , 3.99 (1H, m), 4.67 (IN, m), 5.26 (2H, width s), 5.50 (2H, width s), 7.16-7.27 (6H , m), 7.74 (IN, width t), 7.88 (1H, width t), 8.03 (ZH, m), 8.16 (2H, width t), 8.69 ( 1H, c), 9.12 (1H, d, U-7.9Hz); M: (EAVM5) t/» 611 MANI". -1 35 Example 45: 20-0-(5)-phenylalanyl-p-(5)-aspartyl)-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from -and 2( 5)-I2(5)-tert-butoxycarbonylamino-3-phenylpropionylamino|-succinic acid of 1-tert-butyl ester.-I TN-NMR: (270MHz, СО5О0) 1.04 (ЗН, t, 9-7.4Hz ), 2.13-2.32 (2H, m), 2.96-3.37 (4H, m), 4.13 (1H, m), 4.85 (IN, m), 5.36 ( 2H, c), 5.49 (1H, d, 9U-17.2Hz), 5.62 (1H, d, 9U-17.2Hz), 7.30 (5H, width c), 7.50 ( 1H, c), 7.76 - (IN, width t), 7.93 (Ш, width t), 8.14 (1H, d, U-7.6Hz), 8.22 (1H, d , U-8.6Hz), 8.76 (1H, s); M5: (EAVM5) t/» 611 NAMES". o Example 46: 20-O-(5)-leucyl-p-(K)-aspartyl)-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(K)-I(2(5)-tert-butoxycarbonylamino-4- methylpentanoylamino|-succinic acid 1-tert-butyl ester.

ТНА-ЯМР: (270МГц, ОМ8О-йв) 5 0,67 (ЗН, д, 9У-7,4Гц), 0,68 (ЗН, д, 4-7,4Гуц), 0,89 (ЗН, т, 9-7,6ГЦ),TNA-NMR: (270MHz, OM8O-yv) 5 0.67 (ZN, d, 9U-7.4Hz), 0.68 (ZN, d, 4-7.4Hz), 0.89 (ZN, t, 9-7.6 Hz),

Ге) 1,43-1,62 (ЗН, м), 2,15 (2Н, м), 3,03 (2Н, м), 3,78 (1Н, м), 4,64 (1Н, м), 5,32 (2Н, шир. с), 5,48 (2Н, шир. с), 7,17 (1Н, с), 7,74 (1Н, шир. т), 7,89 (ІН, шир. т), 8,16 (5Н, м), 8,72 (ІН, с), 8,95 (1Н, д, 9-7,3Гц); о М5: (ГАВМ5) т/» 577 МАНІ.He) 1.43-1.62 (ЗН, m), 2.15 (2Н, m), 3.03 (2Н, m), 3.78 (1Н, m), 4.64 (1Н, m) , 5.32 (2H, width s), 5.48 (2H, width s), 7.17 (1H, s), 7.74 (1H, width t), 7.89 (IN, width . t), 8.16 (5H, m), 8.72 (IN, s), 8.95 (1H, d, 9-7.3Hz); o M5: (GAVM5) t/» 577 MANI.

Приклад 47: 60 20-0-(5)-валіл-д-(Кк)-аспартил)-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-метил бутириламіно|-бурштинової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 47: 60 20-O-(5)-valyl-d-(Kk)-aspartyl)-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(K)-I2(5)-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl butyrylamino |-succinic acid of 1-tert-butyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГгц, СО3О0) 5 0,66 (ЗН, д, 9У-6,9Гц), 0,70 (ЗН, д, 9-6,9Гц), 1,03 (ЗН, т, 9У-7,5Гц), 1,98 (ІН, м), 2,22 (2Н, м), 3,22 (2Н, м), 3,64 (1Н, д, 9У-5,3ГЦ), 4,85 (ІН, м), 5,38 (2Н, шир. с), 5,48 (1Н, д, б У-16,8ГЦ), 5,61 (1Н, д, 9У-16,8ГЦ), 7,47 (1Н, с), 7,77 (1Н, шир. т), 7,94 (ІН, шир. т), 8,13 (ІН, шир. д), 8,22 (1Н, шир. д), 8,75 (1Н, с); М8: (ГАВМ5) пт/ 563 МАНІ".TN-NMR: (270MHz, СО3О0) 5 0.66 (ZN, d, 9U-6.9Hz), 0.70 (ZN, d, 9-6.9Hz), 1.03 (ZN, t, 9U- 7.5Hz), 1.98 (IN, m), 2.22 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.64 (1H, d, 9U-5.3Hz), 4.85 (IN, m), 5.38 (2H, width c), 5.48 (1H, d, b U-16.8HZ), 5.61 (1H, d, 9U-16.8HZ), 7, 47 (1H, s), 7.77 (1H, width t), 7.94 (IN, width t), 8.13 (IN, width d), 8.22 (1H, width d) , 8.75 (1H, s); M8: (GAVM5) pt/ 563 MANI".

Приклад 48: 7-етил-10-гідрокси-20-О-(5)-циклогексилаланіл-у-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(К)-(2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-циклогексилпропіоніламіно|-пентандіонової кислоти /1-трет-бутилового естеру.Example 48: 7-ethyl-10-hydroxy-20-O-(5)-cyclohexylalanyl-y-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(K)-(2(5)- tert-butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropionylamino|-pentanedioic acid /1-tert-butyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГгц, ОМ5О-4в) 5 0,81-2,66 (22Н, м), 0,92 (ЗН, т, 9У-7,3Гц), 1,29 (ЗН, т, 9-7,6Гц), 3,02-3,17 (2Н, м), 3,76-3,88 (1ІН, м), 4,27-4,39 (1Н, м), 5,30 (1Н, с), 549 (1Н, с), 7,00 (1Н, д, 9У-8,2Гц), 743-747 (2Н, м), 8,03 (1Н, дд, 9У-3,0, 8,2Гц), 8,22 (2Н, шир.с), 8,94 (1Н, д, У-4,9Гц); М5: (ЕАВМ5) т/2 675 (МАНІ.TN-NMR: (270MHz, OM5O-4v) 5 0.81-2.66 (22Н, m), 0.92 (ЗН, т, 9У-7.3Hz), 1.29 (ЗН, т, 9- 7.6Hz), 3.02-3.17 (2H, m), 3.76-3.88 (1IN, m), 4.27-4.39 (1H, m), 5.30 (1H, s), 549 (1H, s), 7.00 (1H, d, 9U-8.2Hz), 743-747 (2H, m), 8.03 (1H, dd, 9U-3.0, 8, 2Hz), 8.22 (2H, width c), 8.94 (1H, d, U-4.9Hz); M5: (EAVM5) t/2 675 (MANI.

Приклад 49: 7-етил-10-гідрокси-20-О-(5)-циклогексилаланіл-у-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину гідрохлорид одержали з 2(5)-І2(5)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-циклогексил-пропіоніламіно|-пентандіонової кислоти 1-трет-бутилового естеру.Example 49: 7-ethyl-10-hydroxy-20-O-(5)-cyclohexylalanyl-y-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin hydrochloride was obtained from 2(5)-I2(5)-tert -butoxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino|-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester.

ТН-ЯМР: (270МГгц, ОМ5О-йв) 5 0,77-2,85 (22Н, м), 0,92 (ЗН, т, 9У-7,3Гц), 1,29 (ЗН, т, 9-7,6Гц), 3,01-3,17 75 (2Н, м), 3,76-3,90 (ІН, м), 4,30-4,45 (1Н, м), 5,31 (ІН, с), 5,50 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 9У-4,6Гц), 7,40-7,50 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, --9,6Гц), 8,22 (2Н, шир.с), 8,78 (1Н, д, 9-7,6Гц); М8: (ЕАВМ5) т/2 675 (МАНІ.TN-NMR: (270MHz, OM5O-yv) 5 0.77-2.85 (22Н, m), 0.92 (ЗН, т, 9У-7.3Hz), 1.29 (ЗН, т, 9- 7.6Hz), 3.01-3.17 75 (2H, m), 3.76-3.90 (IN, m), 4.30-4.45 (1H, m), 5.31 (IN , c), 5.50 (1H, c), 7.02 (1H, d, 9U-4.6Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 8.04 (1H, d, - -9.6 Hz), 8.22 (2H, width c), 8.78 (1H, d, 9-7.6 Hz); M8: (EAVM5) t/2 675 (MANI.

Сполуки у Прикладах 49-1 - 49-25 одержали з (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-траноїЇ3",4":6,7індолізино|12":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13( 9Н,15Н)-діону, застосовуючи інше дипептидне похідне формули (МІ) за способом, подібним до Прикладу 24.The compounds in Examples 49-1 - 49-25 were obtained from (95)-9-ethyl-9-hydroxy-1-pentyl-1H,12H-tranyl3",4":6,7indolizino|12":6,5|pyrido |4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione, using another dipeptide derivative of the formula (MI) in a manner similar to Example 24.

Дипептиди перелічені нижче у таблиці. сч зв о со » - ін м з ці їх о т) с з» 47 і: - - 29 Приклад 49-1: со (95)-9-етил-9-КІ-)-триптофіл-(І.)- у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-шрано|3",47:6,7|індолізино|1,27:6,5|піридо|4 /3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид.The dipeptides are listed below in the table. (95)-9-ethyl-9-KI-)-tryptophyll-(I.)- y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-srano|3",47:6,7|indolizino|1,27:6,5|pyrido|4 /3,2-de)quinazolin-10,13( 9H,15H)-dione hydrochloride.

М5 (БАВ) т/2 774 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СО53О0) 5 0,98 (т, 9-7,0Гц, ЗН), 1,03 (т, 9У-7,6Гц, ЗН), 1,39-2,32 (м, 10Н), 2,71-3,47 (м, 4Н), 4,10-4,23 (м, 2Н), 4,35 (м, 2), 5,28 (д, 9-17,2Гц, 7Н), 5,38 (д,M5 (BAV) t/2 774 (MN); "H NMR (270MHz, СО53О0) 5 0.98 (t, 9-7.0Hz, ZN), 1.03 (t, 9U-7.6Hz, ZN), 1.39-2.32 (m, 10Н ), 2.71-3.47 (m, 4H), 4.10-4.23 (m, 2H), 4.35 (m, 2), 5.28 (d, 9-17.2Hz, 7H ), 5.38 (d,

ГФ! 9-17,2ГЦ, 1Н), 5,48 (д, 9У-17,2ГЦ, 1), 5,63 (д, У-17,2Гц, 1Н), 6,83 (т, 9-7,3Гц, 1), 7,05 (шир. т, 1Н), 7,11 (с, 1), 7,34 (д, 9У-7,9ГцЦ, 1Н), 7,48 (д, 9-7,3Гц, 1), 7,62 (д, 9У-7,9ГЦ, 1Н), 7,92 (т, 9У-7,6ГЦц, 1), 7,97 о (шир. д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н).GF! 9-17.2Hz, 1H), 5.48 (d, 9U-17.2Hz, 1), 5.63 (d, U-17.2Hz, 1H), 6.83 (t, 9-7.3Hz , 1), 7.05 (width t, 1H), 7.11 (s, 1), 7.34 (d, 9U-7.9Hz, 1H), 7.48 (d, 9-7.3Hz , 1), 7.62 (d, 9U-7.9Hz, 1H), 7.92 (t, 9U-7.6Hz, 1), 7.97 o (width d, 1H), 8.00 c, 1H), 8.27 (c, 1H).

Приклад 49-2: бо (95)-9-етил-9-КІ-)-циклогексилаланіл-(О)-у -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-траноїЇ3",4":67індолізиної1",27:6,5|піридо(4,3,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)- діону гідрохлорид.Example 49-2: bo (95)-9-ethyl-9-KI-)-cyclohexylalanyl-(O)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-tranoyyl3",4":67indolizinoy1",27: 6,5|pyrido(4,3,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride.

МУ (ЕАВ) т/2 741 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СО5300) 5 0,99 (т, 9-7,3ГЦ, ЗН), 1,04 (т, 9У-7,3Гц, ЗН), 1,00-2,36 (м, 23Н), 2,70-2,85 (м, 2Н), 2,95 (шир. т, У-7,8Гц, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 4,24 (шир. т, 2Н), 4,42 (м, бо 1Н), 5,48 (д, 9У-17,5ГуЦ, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 5,63 (д, 9У-17,5ГцЦ, 1Н), 7,54 (д, 9У-7,9Гц, 1), 7,83 (с, 1Н), 7,95 -д42-MU (EAV) t/2 741 (MN); "H NMR (270MHz, СО5300) 5 0.99 (t, 9-7.3Hz, ZN), 1.04 (t, 9U-7.3Hz, ZN), 1.00-2.36 (m, 23Н ), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.95 (width t, U-7.8Hz, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.24 (width t, 2H ), 4.42 (m, bo 1H), 5.48 (d, 9U-17.5HuCs, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.63 (d, 9U-17.5HzCs, 1H) , 7.54 (d, 9U-7.9Hz, 1), 7.83 (s, 1H), 7.95 -d42-

(д, 9-7,6Гу, 1Н), 8,06 (шир. т, 1Н), 8,36 (с, 1Н).(d, 9-7.6Gu, 1H), 8.06 (width t, 1H), 8.36 (s, 1H).

Приклад 49-3: (95)-9-етил-9-КІ-)-фенілаланіл-(0)-у тлутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3"4"7:67|індолізино|127:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону гідрохлорид.Example 49-3: (95)-9-ethyl-9-Kl-)-phenylalanyl-(0)-yglutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3"4"7:67|indolizino|127 :6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride.

М (БАВ) т/2 735 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СО300) 5 0,99 (т, 9-7,3ГцЦ, ЗН), 1,06 (т, 9У-7,3ГЦ, ЗН), 1,39-1,60 (м, 4Н), 1,86-2,31 (м, 6Н), 2,34-2,74 (м, 2Н), 3,05-3,25 (м, 2Н), 4,15-4,25 (м, ЗН), 4,42 (м, 1нН), 5,46 (с, 2Н), 5,48 (д, 9-17,2ГцЦ, 1), 5,62 (д, 9-17,2ГуЦ, 1Н), 7,20-7,31 (м, 5Н), 7,50 (д, уУ-7,6Гц, 1), 7,82 70 (с, 1Н), 7,90 (д, 9У-8,3Гц, 1Н), 8,00 (шир. т, 1Н), 8,32 (с, 1Н).M (BAV) t/2 735 (MN); "H NMR (270MHz, СО300) 5 0.99 (t, 9-7.3Hz, ЗН), 1.06 (t, 9U-7.3Hz, ЗН), 1.39-1.60 (m, 4Н ), 1.86-2.31 (m, 6H), 2.34-2.74 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 2H), 4.15-4.25 (m ) ), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.50 (d, uU-7.6Hz, 1), 7.82 70 (s, 1H), 7.90 (d, 9U-8, 3Hz, 1H), 8.00 (width t, 1H), 8.32 (s, 1H).

Приклад 49-4: (95)-9-етил-9-КІ-)-лейцил-(0)-у -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-траноїЇ3",4":67індолізиної1",27:6,5|піридо(4,3,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)- діону гідрохлорид.Example 49-4: (95)-9-ethyl-9-KI-)-leucyl-(0)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-tranyl3",4":67indolizinoyl1",27:6 ,5|pyrido(4,3,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride.

М (ЕАВ) т/2 701 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СОЗО0) 5 0,94-1,08 (м, 12Н), 1,39-2,35 (м, 13Н), 2,65-2,85 (м, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 4,23 (шир. т, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 5,49 (д, 9-17,5Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,63 (д, 9-17,5Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-7,9ГЦ, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,92 (д, 9У-8,3Гц, 1Н), 8,06 (шир. т, 1Н), 8,35 (с, 1Н).M (EAV) t/2 701 (MN); "H NMR (270 MHz, SOZO0) 5 0.94-1.08 (m, 12H), 1.39-2.35 (m, 13H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3, 98 (m, 1H), 4.23 (width, t, 2H), 4.42 (m, 1H), 5.49 (d, 9-17.5Hz, 1H), 5.50 (s, 2H) , 5.63 (d, 9-17.5Hz, 1H), 7.53 (d, 9-7.9Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.92 (d, 9U-8, 3Hz, 1H), 8.06 (width t, 1H), 8.35 (s, 1H).

Приклад 49-5: (95)-9-етил-9-К.)-лізил-(І)-у -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону дигідрохлорид.Example 49-5: (95)-9-ethyl-9-K.)-lysyl-(I)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4":6,7indolizino| 1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride.

МУ (ЕАВ) т/2 716 (МН); "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 0,99 (т, 9-7,2Гц, ЗН), 1,04 (т, 9У-7,2Гц, ЗН), 1,46-2,30 (м, 16Н), 2,76-2,90 (м, 2Н), 2,95 (шир. т, У-7,8Гц, 2Н), 4,07 (т, 9-6,6Гуц, 1Н), 4,22 (шир. т, 2Н), с ге зо (дд, У-10,0, 4,4ГЦ, 1Н), 5,49 (д, У-16,8Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,63 (д, 9У-16,8ГЦ, 1Н), 7,51 (д, У-8,0Гу, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,93 (д, 9У-8,0Гц, 1Н), 8,06 (т, 9У-8,0Гу, 1Н), 8,30 (с, 1Н). оMU (EAV) t/2 716 (MN); "H NMR (400MHz, СО3О0) 5 0.99 (t, 9-7.2Hz, ZN), 1.04 (t, 9U-7.2Hz, ZN), 1.46-2.30 (m, 16Н ), 2.76-2.90 (m, 2H), 2.95 (width t, U-7.8Hz, 2H), 4.07 (t, 9-6.6Hz, 1H), 4.22 (width t, 2H), s hezo (dd, U-10.0, 4.4Hz, 1H), 5.49 (d, U-16.8Hz, 1H), 5.50 (s, 2H) . 0Hz, 1H), 8.06 (t, 9U-8.0Gu, 1H), 8.30 (s, 1H). o

Приклад 49-6: (95)-9-етил-9-(І-)-валіл-(0)-у -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) с -діону гідрохлорид.Example 49-6: (95)-9-ethyl-9-(I-)-valyl-(0)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4":6,7indolizino |1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H) c-dione hydrochloride.

М5 (ЕАВ) т/2 687 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СОзО0) 5 0,97-1,11 (м, 12Н), 1,40-1,59 (м, 4Н), 1,88-2,33 (м, - 7Н), 2,66-2,89 (м, 2Н), 3,80 (д, 9-5,6ГцЦ, 71Н), 4,23 (шир. т, 2Н), 4,43 (дд, 9-92, 46Гц, 1), 5,49 (д, ї-M5 (EAV) t/2 687 (MN); "H NMR (270MHz, COzO0) 5 0.97-1.11 (m, 12Н), 1.40-1.59 (m, 4Н), 1.88-2.33 (m, - 7Н), 2 ,66-2.89 (m, 2H), 3.80 (d, 9-5.6Hz, 71H), 4.23 (width t, 2H), 4.43 (dd, 9-92, 46Hz, 1), 5.49 (d, i-

У-17,5ГЦ, 1), 5,51 (с, 2Н), 5,63 (д, 9-17,5ГЦ, 1Н), 7,54 (д, 9У-7,6ГуЦ, 1), 7,80 (с, 1Н), 7,93 (д, 9У-7,6ГцЦ, м 1Н), 8,08 (шир. т, 1Н), 8,35 (с, 1Н).U-17.5Hz, 1), 5.51 (s, 2H), 5.63 (d, 9-17.5Hz, 1H), 7.54 (d, 9U-7.6HuC, 1), 7, 80 (s, 1H), 7.93 (d, 9U-7.6Hz, m 1H), 8.08 (width t, 1H), 8.35 (s, 1H).

Приклад 49-7: ї- (95)-9-етил-9-(()-орнітил-(І)-7-глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":6,7індолізиної12":6,5|пір идоїЇ4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид.Example 49-7: y-(95)-9-ethyl-9-(()-ornityl-(I)-7-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4":6,7indolizino12" :6,5|pyridoyi4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride.

М5 (ЕБАВ) т/2 702 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СО53О0) 5 0,99 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,04 (т, 9У-7,3Гц, ЗН), « 1,40-2,38 (м, 14Н), 2,68-3,00 (м, 2Н), 3,01 (шир. т, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 4,24 (шир. т, 2Н), 4,57 (м, 1Нн), 5,48 (д, д-17,2ГЦ, МН), 5,51 (с, 2Н), 5,64 (д, 9У-17,2ГЦ, 1Н), 7,57 (д, 9У-7,3ГЦ, 71Н), 7,93 (с, 1Н), 8,01 (д, З с 98,ЗГЦ, 1Н), 8,11 (шир. т, 1Н), 8,33 (с, 1Н). з » Приклад 49-8:M5 (EBAV) t/2 702 (MN); "H NMR (270MHz, СО53О0) 5 0.99 (t, 9-7.3Hz, ZN), 1.04 (t, 9U-7.3Hz, ZN), « 1.40-2.38 (m, 14H), 2.68-3.00 (m, 2H), 3.01 (width t, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.24 (width t, 2H), 4.57 (m, 1Hn), 5.48 (d, d-17.2Hz, MN), 5.51 (s, 2H), 5.64 (d, 9U-17.2Hz, 1H), 7.57 (d . , 1H). with » Example 49-8:

Сіль (95)-9-етил-9-(І-)-лейцил-(0)-у-глутамілокси)-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",47:6, 7 |індолізино|127:6,5|піридої4, -1 395 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону метансульфонової кислоти.Salt (95)-9-ethyl-9-(I-)-leucyl-(0)-y-glutamyloxy)-1-pentyl-1H,12H-pyrano|3",47:6,7 |indolizino|127: 6,5|pyridoi4, -1 395 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione of methanesulfonic acid.

М5 (ЕАВ) т/г2 701 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СОзЗО0) 5 0,95-1,08 (м, 12Н), 1,39-2,35 (м, 13Н), 2,66-2,75 (м, - 2Н), 2,72 (с, 9Н), 3,96 (м, 1Н), 4,25 (шир. т, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 5,49 (д, 9У-17,5ГЦ, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 5,63 -І (д, 9-17,5ГЦ, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,54 (д, 9У-7,9ГцЦ, 1Н), 7,88 (д, У-8,6Гу, 1Н), 8,09 (шир. т, 1Н), 8,38 (с, 1Н).M5 (EAV) t/h2 701 (MN); "H NMR (270MHz, COzZO0) 5 0.95-1.08 (m, 12Н), 1.39-2.35 (m, 13Н), 2.66-2.75 (m, - 2Н), 2 .72 (s, 9H), 3.96 (m, 1H), 4.25 (width t, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.49 (d, 9U-17.5HZ, 1H ), 5.51 (s, 2H), 5.63 -I (d, 9-17.5Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.54 (d, 9U-7.9HzC, 1H ), 7.88 (d, U-8.6Gu, 1H), 8.09 (width t, 1H), 8.38 (s, 1H).

Приклад 49-9: - (95)-9-етил-9-(0)-лізил-(І)-7-глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5)тридо с І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид.Example 49-9: - (95)-9-ethyl-9-(0)-lysyl-(I)-7-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoi/3",4":6,7indolizino |1,2":6,5)trido with I4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride.

М5 (ЕАВ) т/2 716 (МН); "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 0,95-1,07 (м, 6Н), 1,42-2,30 (м, 16Н), 2,64-2,95 (м, 2Н), 2,99 (шир. т, 2Н), 4,02 (шир. т, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 5,51 (д, 9У-17,2ГцЦ, 1), 5,52 (с, 2Н), 5,63 (д, 9-17,2Гц, 1Н), 7,55 (д, 9-7,2Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,99 (шир. д, 1Н), 8,09 (шир. т, 1Н), 8,33 (с, 1Н).M5 (EAV) t/2 716 (MN); "H NMR (400 MHz, COzO0) 5 0.95-1.07 (m, 6H), 1.42-2.30 (m, 16H), 2.64-2.95 (m, 2H), 2, 99 (width t, 2H), 4.02 (width t, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 5.51 (d, 9U-17.2HzC, 1), 5.52 (s, 2H), 5.63 (d, 9-17.2Hz, 1H), 7.55 (d, 9-7.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H) , 7.99 (width d, 1H), 8.09 (width t, 1H), 8.33 (s, 1H).

Приклад 49-10: і) (95)-9-етил-9-КІ-)-фенілаланіл-(І)-Д ко -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-трано|3",4":67індолізиної|1",2:6,5|піридої4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)- діону гідрохлорид. 60 М5 (БАВ) т/2 721 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СО53О0) 5 0,99 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,04 (т, 9У-7,3Гц, ЗН), 1,42-2,30 (м, 8Н), 2,98-3,37 (м, 4Н), 4,17 (м, 1Н), 4,24 (шир. т, 2Н), 4,82 (м, 7Н), 5,50 (с, 2Н), 5,51 (д, 9-17,2ГЦ, 71), 5,62 (д, 9-17,2ГЦ, 71Н), 7,31 (шир. с, 5Н), 7,53 (д, 9-7,3Гуц, 7Н), 7,68 (с, 1Н), 7,83 (д,Example 49-10: i) (95)-9-ethyl-9-KI-)-phenylalanyl-(I)-D co -aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-thrano|3",4":67indolizino |1",2:6,5|pyridoi4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride. 60 M5 (BAV) t/2 721 (MH); "H NMR (270 MHz , СО53О0) 5 0.99 (t, 9-7.3Hz, ЗН), 1.04 (t, 9U-7.3Hz, ЗН), 1.42-2.30 (m, 8Н), 2.98 -3.37 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 4.24 (width t, 2H), 4.82 (m, 7H), 5.50 (s, 2H), 5, 51 (d, 9-17.2Hz, 71), 5.62 (d, 9-17.2Hz, 71H), 7.31 (width c, 5H), 7.53 (d, 9-7.3Hz , 7H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (d,

У7,6ГЦ, 1Н), 8,08 (шир. т, 1Н), 8,36 (с, 1Н).U7.6Hz, 1H), 8.08 (width t, 1H), 8.36 (s, 1H).

Приклад 49-11: бо (95)-9-етил-9-((І-)-циклогексилаланіл-(0)-В -А3-Example 49-11: bo (95)-9-ethyl-9-((I-)-cyclohexylalanyl-(0)-B -A3-

-аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиноїЇ1",2":6,5|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону гідрохлорид.-aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoiY3",4":67indolizinoY1",2":6,5|pyrido(4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride

М5 (БАВ) т/2 727 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СО53О0) 5 0,98 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,04 (т, 9У-7,3Гц, ЗН), 0,80-2,27 (м, 21Н), 3,23 (шир. д, 9У-6,0ГЦц, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 4,24 (шир. т, 2Н), 4,85 (м, 1Н), 5,50 (д, 9-17,2ГЦ, 71), 5,52 (с, 2Н), 5,63 (д, 9У-17,2ГЦ, 1), 7,54 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,72 (с, 1), 7,87 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 8,09 (т, 9-7,6ГцЦ, 1Н), 8,36 (с, 1Н).M5 (BAV) t/2 727 (MN); "H NMR (270MHz, СО53О0) 5 0.98 (t, 9-7.3Hz, ZN), 1.04 (t, 9U-7.3Hz, ZN), 0.80-2.27 (m, 21Н ), 3.23 (width d, 9U-6.0 Гцц, 2Н), 3.98 (m, 1Н), 4.24 (width t, 2Н), 4.85 (m, 1Н), 5, 50 (d, 9-17.2Hz, 71), 5.52 (s, 2H), 5.63 (d, 9U-17.2Hz, 1), 7.54 (d, 9U-7.6Hz, 1H ), 7.72 (s, 1), 7.87 (d, 9U-7.6Hz, 1H), 8.09 (t, 9-7.6Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).

Приклад 49-12: (95)-9-етил-9-КІ-)-циклогексилаланіл-(І)-Д 70 -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону гідрохлорид.Example 49-12: (95)-9-ethyl-9-KI-)-cyclohexylalanyl-(I)-D 70 -aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4":6,7indolizino |1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9Н,15Н)-dione hydrochloride.

М5 (БАВ) т/2 727 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СО53О0) 5 0,98 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,04 (т, 9У-7,3Гц, ЗН), 0,90-2,30 (м, 21Н), 3,12-3,34 (м, 2Н), 3,93 (м, 1Н), 4,22 (шир. т, 2Н), 4,83 (м, 71), 5,50 (с, 2Н), 5,51 (д, 9У-17,5ГЦ, 71Н), 5,63 (д, 9У-17,5ГуЦ, 1Н), 7,47 (шир. д, 1Н), 7,65 (шир. с, 1Н), 7,82 (шир. д, 1Н), 8,03 (шир. т, 75 АН), 8,30 (с, 1Н).M5 (BAV) t/2 727 (MN); "H NMR (270MHz, СО53О0) 5 0.98 (t, 9-7.3Hz, ZN), 1.04 (t, 9U-7.3Hz, ZN), 0.90-2.30 (m, 21Н ), 3.12-3.34 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.22 (width t, 2H), 4.83 (m, 71), 5.50 (s, 2H), 5.51 (d, 9U-17.5HZ, 71H), 5.63 (d, 9U-17.5GuC, 1H), 7.47 (width d, 1H), 7.65 (width s, 1H), 7.82 (width d, 1H), 8.03 (width t, 75 AN), 8.30 (s, 1H).

Приклад 49-13: (95)-9-етил-9-КІ-)-триптофіл-(І.)- Д -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиноїЇ1",2":6,5|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону гідрохлорид.Example 49-13: (95)-9-ethyl-9-KI-)-tryptophyll-(I.)-D-aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizinoyl1",2" :6,5|pyrido(4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride.

М (ЕБАВ) т/2 760 (МН); "Н ЯМР (270МГц, СО3О00) 5 0,98 (т, у-6,9ГЦ, ЗН), 1,00 (т, 9У-7,3ГЦ, ЗН), 1,39-1,60 (м, 4Н), 1,83-1,97 (м, 2Н), 2,13-2,30 (м, 2Н), 3,05-3,40 (м, 4Н), 4,12 (м, 2Н), 4,29 (м, тн), 4,79 (м, 1), 5,27 (д, 9У-17,8ГЦ, 1), 5,36 (д, 9У-17,8Гц, 1Н), 5,51 (д, 9-17,5ГЦ, 1Н), 5,63 (д, 9У-17,5Гуц, 1Н), 6,86 (шир. т, 7), 7,06 (шир. т, 71Н), 7,10 (с, 71), 7,29 (д, 9У-8,3ГЦ, 1), 7,43 (д, 9-7,9ГцЦ, 1Н), 7,53 (д, сч у-7,ЗГЦ, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,85 (д, 9-8,3Гцу, 1Н), 8,06 (шир. т, 1Н), 8,30 (с, 1Н).M (EBAV) t/2 760 (MN); "H NMR (270MHz, СО3О00) 5 0.98 (t, y-6.9Hz, ZN), 1.00 (t, 9U-7.3Hz, ZN), 1.39-1.60 (m, 4Н ), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 2H), 3.05-3.40 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.29 (m, tn), 4.79 (m, 1), 5.27 (d, 9U-17.8Hz, 1), 5.36 (d, 9U-17.8Hz, 1H), 5, 51 (d, 9-17.5 Hz, 1H), 5.63 (d, 9U-17.5 Hz, 1H), 6.86 (width t, 7), 7.06 (width t, 71H), 7.10 (c, 71), 7.29 (d, 9U-8.3Hz, 1), 7.43 (d, 9-7.9HzC, 1H), 7.53 (d, sch y-7, ZHC, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.85 (d, 9-8.3 Hz, 1H), 8.06 (width t, 1H), 8.30 (s, 1H).

Приклад 49-14: (о, (95)-9-етил-9-(І-)-орнітил-(0)-у -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону дигідрохлорид соExample 49-14: (o, (95)-9-ethyl-9-(I-)-ornityl-(0)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4": 6,7indolizino|1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazolin-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride so

М5 (РХМС) т/2 702 (МН); "ЯН ЯМР (400МГц, СОЗ3О0) 5 0,98 (т, 9У-7,0Гц, ЗН), 1,04 (т, 9У-7,4Гц, ЗН), 1,46-2,21 (м, 14Н), 2,77-2,81 (м, 2Н), 3,01 (шир. т, 9У-7,4Гц, 2Н), 4,03 (т, 9У-6,6ГЦ, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 4,44 - (м, 1), 5,50 (д, У-16,8ГЦ, 1), 5,51 (с, 2Н), 5,63 (д, 9У-16,8ГЦц, 1), 7,54 (д, У-8,0ГЦ, 1Н), 7,91 (с, 1Н), ї- 7,95 (д, 9-8,0Гц, 1Н), 8,09 (т, 9У-8,0ГцЦ, 1Н), 8,34 (с, 1Н).М5 (РХМС) t/2 702 (МН); "YAN NMR (400MHz, SOZ3O0) 5 0.98 (t, 9U-7.0Hz, ZN), 1.04 (t, 9U-7.4Hz, ZN), 1.46-2.21 (m, 14Н ), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.01 (width t, 9U-7.4Hz, 2H), 4.03 (t, 9U-6.6Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.44 - (m, 1), 5.50 (d, U-16.8HZ, 1), 5.51 (s, 2H), 5.63 (d, 9U-16, 8Hz, 1), 7.54 (d, U-8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), y- 7.95 (d, 9-8.0Hz, 1H), 8.09 ( t, 9U-8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).

Приклад 49-15: т (95)-9-етил-9-КІ-)-лейцил-(0)-Д їч- -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиноїЇ1",2":6,5|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону гідрохлорид "ЯН яЯМР (270МГЦц) 5 (СО300) 0,80-0,91 (м, 6Н), 0,91-1,06 (м, 6Н), 1,37-1,80 (м, 7Н), 2,83-2,01 (м, 2Н), « 2,07-2,30 (м, 2Н), 3,15-3,40 (м, 2Н), 3,88-4,00 (м, 71), 425 (шир. т, 2Н), 4,74-4,93 (м, 1Н), 5,50 (д, дБ172ГгцЦ, 1), 5,52 (с, 2Н), 5,62 (д, 9-17,2ГЦ, 1), 7,55 (д, 9У-7,9ГЦ, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,88 (д, У-8,6Гц, но) с 1Н), 8,10 (шир. т, 1Н), 8,37 (с, 1Н); М5 (ГАВ) т/з: 687 (МН). у» Приклад 49-16: (95)-9-етил-9-КІ.)-валіл-(0)-рВ -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиноїЇ1",2":6,5|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) - 75 -діону гідрохлорид.Example 49-15: t (95)-9-ethyl-9-Kl-)-leucyl-(0)-Dych- -aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizinoyl1", 2":6.5|pyrido(4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride "YAN nNMR (270 MHz) 5 (СО300) 0.80-0.91 (m, 6H), 0.91-1.06 (m, 6H), 1.37-1.80 (m, 7H), 2.83-2.01 (m, 2H), « 2.07-2.30 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 71), 425 (width t, 2H), 4.74-4.93 (m , 1H), 5.50 (d, dB172GHz, 1), 5.52 (s, 2H), 5.62 (d, 9-17.2Hz, 1), 7.55 (d, 9U-7.9Hz . ; M5 (HAV) m/z: 687 (MN). y» Example 49-16: (95)-9-ethyl-9-KI.)-valyl-(0)-β-aspartyloxy|-1-pentyl- 1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizinoyl1",2":6,5|pyrido(4,3,2-de)quinazolin-10,13(9H,15H)-75-dione hydrochloride.

ТН яЯМР (270МГЦц) 5 (С0О300) 0,86 (д, 4-6,9Гц, ЗН), 0,88 (д, 9У-6,9Гц, ЗН), 0,94-1,08 (м, 6Н), 1,40-1,61 - (м, 4Н), 1,89-2,05 (м, 2Н), 2,05-2,28 (м, ЗН), 3,13-3,38 (м, 2Н), 3,77 (д, 9У-5,3ГЦ, 1Н), 4,25 (шир. т, 2Н), -І 4,77-4,91 (м, 1), 5,49 (д, 9-17,2ГЦ, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,62 (д, 9-17,2Гц, 1), 7,55 (д, 9У-7,3Гц, 1Н), 7,79 пз (с, 1Н), 7,91 (д, У-7,6Гц, 1Н), 8,10 (шир. т, 1Н), 8,37 (с, 1Н); М5 (ЕАВ) т/2 673 (МН).TN nMR (270 MHz) 5 (С0О300) 0.86 (d, 4-6.9Hz, ЗН), 0.88 (d, 9U-6.9Hz, ЗН), 0.94-1.08 (m, 6Н ), 1.40-1.61 - (m, 4H), 1.89-2.05 (m, 2H), 2.05-2.28 (m, ЗН), 3.13-3.38 ( m, 2H), 3.77 (d, 9U-5.3HZ, 1H), 4.25 (width t, 2H), -I 4.77-4.91 (m, 1), 5.49 ( d, 9-17.2Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.62 (d, 9-17.2Hz, 1), 7.55 (d, 9U-7.3Hz, 1H), 7.79 pz (s, 1H), 7.91 (d, U-7.6Hz, 1H), 8.10 (width t, 1H), 8.37 (s, 1H); M5 (EAV) t/2 673 (MN).

Приклад 49-17: со (95)-9-етил-9-КІ-)-лейцил-(І.)-Д -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-трано|3",4":67індолізиної|1",2:6,5|піридої4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)- діону гідрохлорид "ЯН ЯМР (270МГц) 5 (СО300) 0,79-1,00 (м, 12Н), 1,30-1,51 (м, 4Н), 1,30-1,75 (м, ЗН), 1,75-1,92 (м, 2Н), о 2,00-2,21 (м, 2Н), 3,00-3,30 (м, 2Н), 3,76-3,85 (м, 1Н), 4,09-4,20 (м, 2Н), 4,68-4,85 (м, 1), 541 (д, 9-17,3ГЦ, 7Н) 5,43 (с, 2Н), 5,57 (д, 9-17,3ГЦ, 1), 7,43 (д, 9-7,6ГЦ, 71), 7,65 (с, 1Н), 7,76 (д, У-82Гц, о 1Н), 7,99 (шир. т, 1Н), 8,27 (с, 1Н); М5 (ЕАВ) т/з: 687 (МН).Example 49-17: co (95)-9-ethyl-9-KI-)-leucyl-(I.)-D -aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-thrano|3",4":67indolizinoi| 1",2:6,5|pyridoi4,3,2-de)quinazolin-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride "YAN NMR (270MHz) 5 (СО300) 0.79-1.00 (m, 12H), 1.30-1.51 (m, 4H), 1.30-1.75 (m, ЗН), 1.75-1.92 (m, 2H), about 2.00-2.21 (m, 2H), 3.00-3.30 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 4.68-4 .85 (m, 1), 541 (d, 9-17.3Hz, 7H) 5.43 (s, 2H), 5.57 (d, 9-17.3Hz, 1), 7.43 (d, 9-7.6Hz, 71), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, U-82Hz, o 1H), 7.99 (width t, 1H), 8.27 (s, 1H ); M5 (EAV) t/z: 687 (MN).

Приклад 49-18: 60 (98)-9-етил-9-((І-.)-циклогексилгліцил-(І.)-у -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону гідрохлорид "ЯН яЯМР (270МГЦц) 5 (СО500) 0,92-1,07 (м, 6Н), 1,7,-2,30 (м, 21Н), 2,62-3,09 (м, 2Н), 3,87 (д, 9У-5,6ГуЦ, 65 1Н), 4,24 (шир. т, 2Н), 4,40-4,51 (м, 1Н), 548 (д, 9-17,2ГЦ, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 5,63 (д, 9-17,2Гц, 1Н), 7,53 (д, У-7,6ГЦ, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,97 (д, У-8,0Гц, 1Н), 8,06 (шир. т, 1Н), 8,32 (с, 1Н); М5 (ЕАВ) ті/з 727 (МН).Example 49-18: 60 (98)-9-ethyl-9-((I-.)-cyclohexylglycyl-(I.)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4" :6,7indolizino|1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride "YAN nNMR (270 MHz) 5 (СО500) 0.92 -1.07 (m, 6H), 1.7,-2.30 (m, 21H), 2.62-3.09 (m, 2H), 3.87 (d, 9U-5.6GuC, 65 1H), 4.24 (width t, 2H), 4.40-4.51 (m, 1H), 548 (d, 9-17.2Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5 .63 (d, 9-17.2Hz, 1H), 7.53 (d, U-7.6Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.97 (d, U-8.0Hz, 1H), 8.06 (width t, 1H), 8.32 (s, 1H); M5 (EAV) ti/z 727 (MN).

Приклад 49-19: (95)-9-етил-9-КО)-циклогексилаланіл-(І.)-у -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -Діону гідрохлоридExample 49-19: (95)-9-ethyl-9-KO)-cyclohexylalanyl-(I.)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4":6,7indolizino| 1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-Dione hydrochloride

ТН яЯМР (270МГЦц) 5 (СО3О0) 0,93-1,08 (м, 6Н), 1,15-2,36 (м, 23Н), 2,60-2,94 (м, 2Н), 3,99 (шир. т, 1Н), 4,22 (шир. т, 2Н), 4,37-4,45 (м, 71Н), 5,49 (д, 9-17,3ГЦ, 71Н), 5,50 (с, 2Н), 5,62 (д, 9-17,3ГЦ, 1Н), 7,51 (д, у-7,9ГЦ, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,91 (д, --8,2Гц, 1Н), 8,05 (шир. т, 1Н), 8,32 (с, 1Н); М5 (ЕАВ) ті/я 741 (МН.TN nMR (270 MHz) 5 (СО3О0) 0.93-1.08 (m, 6Н), 1.15-2.36 (m, 23Н), 2.60-2.94 (m, 2Н), 3, 99 (width t, 1H), 4.22 (width t, 2H), 4.37-4.45 (m, 71H), 5.49 (d, 9-17.3HZ, 71H), 5, 50 (s, 2H), 5.62 (d, 9-17.3Hz, 1H), 7.51 (d, y-7.9Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.91 ( d, --8.2Hz, 1H), 8.05 (width t, 1H), 8.32 (s, 1H); M5 (EAV) ti/i 741 (МН.

Приклад 49-20: (95)-9-етил-9-(І.)-лізил-(0)-у -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону дигідрохлорид "ЯН яЯМР (270МГЦц) 5 (СО5300) 0,92-1,10 (м, 6Н), 1,40-1,62 (м, 6Н), 1,62-1,80 (м, 2Н), 1,83-2,41 (м, 8Н), /5 2,70-2,82 (м, 2Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 3,93-4,03 (м, 1), 4,16-4,31 (м, 2Н), 4,40-4,50 (м, 1Н), 5,30 (д, 9-17,2ГЦ, 71), 5,53 (с, 2Н), 5,63 (д, 9У-17,2ГЦ, 1Н), 7,54 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,94 (д, 9-8, Гц, 1Н), 8,10 (шир. т, 1Н), 8,35 (с, 1Н); М5 (ЕГАВ) т/2716(МН).Example 49-20: (95)-9-ethyl-9-(I.)-lysyl-(0)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4":6,7indolizino |1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazolin-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride "YAN nNMR (270 MHz) 5 (СО5300) 0.92-1.10 (m, 6H), 1.40-1.62 (m, 6H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.83-2.41 (m, 8H), /5 2.70 -2.82 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, 1), 4.16-4.31 (m, 2H), 4 .40-4.50 (m, 1H), 5.30 (d, 9-17.2Hz, 71), 5.53 (s, 2H), 5.63 (d, 9U-17.2Hz, 1H) , 7.54 (d, 9U-7.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.94 (d, 9-8, Hz, 1H), 8.10 (width t, 1H) , 8.35 (c, 1H); M5 (EGAV) t/2716(MN).

Приклад 49-21: (95)-9-етил-9-КІ-)-триптофіл-(0)- у -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону гідрохлоридExample 49-21: (95)-9-ethyl-9-KI-)-tryptophyll-(0)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4":6,7indolizino| 1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride

ТН ЯМР (270МГгц, СО3О0) 5 0,99 (т, У -7,3 Гц, ЗН), 1,04 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,40-2,39 (м, 9Н), 2,19 (т,TN NMR (270MHz, СО3О0) 5 0.99 (t, U -7.3 Hz, ZN), 1.04 (t, 9-7.3Hz, ZN), 1.40-2.39 (m, 9Н ), 2.19 (t,

У7,ЗГЦ, Л1Н), 2,58-2,74 (м, 1Н), 2,91-3,05 (м, 71Н), 3,10 (дд, 9У-15,2, 56Гц, 1), 3,40 (дд, 9У-15,2, 56Гц, 1Н), 3,95-4,15 (м, 2Н), 4,21 (шир. т, 9У-56ГЦ, 1Н), 4,58-4,69 (м, 1Н), 5,00 (д, 9-8,3ГЦц, 71), 5,20 (д, СМU7, ZHC, L1H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.91-3.05 (m, 71H), 3.10 (dd, 9U-15.2, 56Hz, 1), 3.40 (dd, 9U-15.2, 56Hz, 1H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.21 (width t, 9U-56Hz, 1H), 4.58-4 .69 (m, 1H), 5.00 (d, 9-8.3Hz, 71), 5.20 (d, SM

Щ-8,3ГЦ, 71), 548 (д, 9У-7,3ГЦ, 1), 5,67 (д, 9У-7,3ГЦ, 1), 6,59 (т, 9У-7,3ГЦ, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,94-7,03 о (м, 2Н), 7,25 (д, 9У-7,9ГЦ, 1), 7,45 (д, 9У-7,6ГЦ, 71Н), 7,87 (д, 9У-7,6ГцЦ, 1), 7,92 (с, 1Н), 7,97 (т, 9У-7,6Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н); М5 (ЕАВ) ті/ 774 (МН).Sh-8.3Hz, 71), 548 (d, 9U-7.3Hz, 1), 5.67 (d, 9U-7.3Hz, 1), 6.59 (t, 9U-7.3Hz, 1H ), 6.66 (s, 1H), 6.94-7.03 o (m, 2H), 7.25 (d, 9U-7.9HC, 1), 7.45 (d, 9U-7, 6Hz, 71H), 7.87 (d, 9U-7.6HzC, 1), 7.92 (s, 1H), 7.97 (t, 9U-7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H); M5 (EAV) ti/ 774 (MN).

Приклад 49-22: (95)-9-етил-9-(І-)-лейцил-(І.)-у (ее) -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридої4,3,2-деЇхіназолін-10,13(9Н,15Н) «- -діону гідрохлоридExample 49-22: (95)-9-ethyl-9-(I-)-leucyl-(I.)-y (ee)-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4" :6,7indolizino|1",2:6,5|pyridoi4,3,2-deyquinazoline-10,13(9H,15H)"- -dione hydrochloride

ТН яЯМР (270МГЦц) 5 (СО3О0) 1,01-1,06 (м, 12Н), 1,39-2,32 (м, 13Н), 2,67-2,79 (м, 1Н), 2,89-2,98 (м, 1Н), - 4,08 (шир. т, У-5,6Гуц, 1Н), 4,23 (шир. т, 2Н), 4,50 (дд, 9У-9,6, 4,6Гц, 1), 5,49 (д, 9-17,2ГЦ, 1Н), 5,51 (с, ї- 2Н), 5,3 (д, 9У-17,2ГЦ, 1), 7,52 (дд, 9-7,6, 1,0ГЦ, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,96 (дд, 9У-8,2, 1,0Гц, 1Н), 8,05 39 (шир. т, 1Н)У, 8,30 (с, ТН); М5 (ЕВ) т/» 701 (МН). ї-TN nMR (270 MHz) 5 (СО3О0) 1.01-1.06 (m, 12Н), 1.39-2.32 (m, 13Н), 2.67-2.79 (m, 1Н), 2, 89-2.98 (m, 1H), - 4.08 (width t, U-5.6Hutz, 1H), 4.23 (width t, 2H), 4.50 (dd, 9U-9, 6, 4.6 Hz, 1), 5.49 (d, 9-17.2 Hz, 1H), 5.51 (s, i- 2H), 5.3 (d, 9U-17.2 Hz, 1), 7.52 (dd, 9-7.6, 1.0Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.96 (dd, 9U-8.2, 1.0Hz, 1H), 8.05 39 (width t, 1H)U, 8.30 (s, TN); M5 (EV) t/» 701 (MN). uh-

Приклад 49-23: (95)-9-етил-9-Ігліцил-(0)-у -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) « 20 -діону гідрохлорид шв с "ЯН ЯМР (270МГц) 5 (СО300) 0,95-1,05 (м, 6Н), 1,39-2,30 (м, ТОН), 2,62-2,89 (м, 2Н), 3,48 (д, У-16,0Гу, 1Н), 3,86 (д, 9У-16,0Гц, 1Н), 4,23 (шир. т, 7,7Гц, 2Н), 4,51 (дд, 9-94, 4,5ГЦ, 1Н), 5,48 (д, 9У-17,2Гц, МН), )» 5,50 (с, 2Н), 5,62 (д, 9У-17,2Гц, 1), 7,51 (д, 9У-7,9Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,91 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 8,06 (шир. т, 1Н), 8,31 (с, 1Н); М5 (Е5) пт/2 645 (МН).Example 49-23: (95)-9-ethyl-9-Iglycyl-(0)-y-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4":6,7indolizino|1,2" :6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazolin-10,13(9Н,15Н) « 20 -dione hydrochloride schv s "YAN NMR (270MHz) 5 (СО300) 0.95-1.05 ( m, 6H), 1.39-2.30 (m, TON), 2.62-2.89 (m, 2H), 3.48 (d, U-16.0Gu, 1H), 3.86 ( d, 9U-16.0Hz, 1H), 4.23 (width t, 7.7Hz, 2H), 4.51 (dd, 9-94, 4.5Hz, 1H), 5.48 (d, 9U -17.2Hz, MN), )» 5.50 (s, 2H), 5.62 (d, 9U-17.2Hz, 1), 7.51 (d, 9U-7.9Hz, 1H), 7 .77 (s, 1H), 7.91 (d, 9U-7.6Hz, 1H), 8.06 (width t, 1H), 8.31 (s, 1H); M5 (E5) pt/2 645 (MN).

Приклад 49-24: -і (95)-9-етил-9-КІ.)-аланіл-(0)-у -1 -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) -діону гідрохлорид - ТН о яЯМР (270МГц) 5 (СО300) 0,98 (т, 9У-7,3ГЦ, ЗН), 1,03 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,56 (д, У-6,9Гц, ЗН), - 20 1,39-2,34 (м, 10), 2,64-2,85 (м, 2Н), 4,03 (к, 9-6,9ГЦ, 1Н), 4,23 (шир. т, 9-7,6ГЦ, 2Н), 4,44 (дд, 9-94, 4,8ГЦ, 7), 5,48 (д, 9-17,2ГЦ, 71Н), 5,50 (с, 2Н), 5,62 (д, 9У-17,2ГЦ, 1), 7,51 (д, 9У-7,9Гц, 1Н), 7,76 (с, со 1Н), 7,89 (д, --8,2Гцу, 1Н), 8,06 (шир. т, 1Н), 8,32 (с, 1Н); М5 (Е5) т/2 659 (МН).Example 49-24: - and (95)-9-ethyl-9-KI.)-alanyl-(0)-y -1-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4": 6,7indolizino|1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride - TN about nNMR (270MHz) 5 (СО300) 0.98 (t, 9U-7.3Hz, ZN), 1.03 (t, 9-7.3Hz, ZN), 1.56 (d, U-6.9Hz, ZN), - 20 1.39-2, 34 (m, 10), 2.64-2.85 (m, 2H), 4.03 (k, 9-6.9Hz, 1H), 4.23 (width t, 9-7.6Hz, 2H ), 4.44 (dd, 9-94, 4.8Hz, 7), 5.48 (d, 9-17.2Hz, 71H), 5.50 (s, 2H), 5.62 (d, 9U -17.2Hz, 1), 7.51 (d, 9U-7.9Hz, 1H), 7.76 (s, so 1H), 7.89 (d, --8.2Hz, 1H), 8, 06 (width t, 1H), 8.32 (s, 1H), M5 (E5) t/2 659 (МН).

Приклад 49-25: (95)-9-етил-9-КІ-)-фенілаланіл-(0)-ДВ -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиноїЇ1",2":6,5|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н) гФ) -діону гідрохлоридExample 49-25: (95)-9-ethyl-9-KI-)-phenylalanyl-(0)-DV -aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizinoyl1",2": 6,5|pyrido(4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H) gF)-dione hydrochloride

ГІ "ЯН яЯМР (270МГЦц) 5 (СО5300) 1,01 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,04 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,40-2,25 (м, 7Н), 2,62 (дд, 314,5, 9,9ГЦ, 1Н), 3,02 (дд, 9У-14,5, 4,3ГЦ, 1Н), 3,33-3,47 (м, 2Н), 4,10-4,20 (м, ЗН), 4,93-5,01 (м, 2Н), во 912 (д, У-18,5Гц, 1Н), 5,32 (д, У-18,5Гц, 1Н), 548 (д, 9У-17,2Гц, 1Н), 5,64 (д, 9У-17,2Гц, 1Н), 6,81-6,88 (м, 4Н), 7,01 (м, тн), 7,53 (д, 9У-7,6ГЦ, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,93 (шир. д, 1Н), 8,09 (шир. т, 1Н), 8,24 (с, 1Н);GI "YAN nMR (270MHz) 5 (СО5300) 1.01 (t, 9-7.3Hz, ZN), 1.04 (t, 9-7.3Hz, ZN), 1.40-2.25 (m , 7H), 2.62 (dd, 314.5, 9.9Hz, 1H), 3.02 (dd, 9U-14.5, 4.3Hz, 1H), 3.33-3.47 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, ЗН), 4.93-5.01 (m, 2H), at 912 (d, U-18.5Hz, 1H), 5.32 (d, U -18.5Hz, 1H), 548 (d, 9U-17.2Hz, 1H), 5.64 (d, 9U-17.2Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 4H), 7 ... , 1H), 8.24 (s, 1H);

М5 (ЕАВ) т/г 721(МН).M5 (EAV) t/h 721(MN).

Приклад 50: Пухлина-специфічна активація та дія цитотоксинів, що улучають у пухлину 50-1. Генерування клітин, що конститутивно експресують високий рівень мікросомної дипептидази 65 Серед ензимів, що обиралися згідно з результатами аналізів олігонуклеотидних мікрорядів, КДНК повної довжини для мікросомної дипептидази (МОР) |СепВапкК Ассезвіоп Мо. 9205257, Аадасні, Н., еї а. Ргітагу вігисіиге ої питап тісгозота! аіреріїдазе дедисей їот тоіІесшіаг сіопіпуд. 9. Віої. Спет, 265, 3992-3995 (1990), клонували на сайті Ніпаійй вектору рКС/СММ Ц(Іпмйгодеп, Зап Оіедо, ОБА, Сайаіод Мо. М750-20)| та їх трансфектували у клітинну лінію пухлини людини НСТ116 (АТС Митрвег, ССІ -247), яка експресувала лише на низькому рівні МРНК мікросомної дипептидази. Вектор РКС/СММ без будь-якої КДНК також трансфектували у ту саму клітинну лінію, щоб генерувати контрольну клітинну лінію. Трансфекцію ДНК здійснювали із застосуваннямExample 50: Tumor-specific activation and action of tumor-targeting cytotoxins 50-1. Generation of cells that constitutively express a high level of microsomal dipeptidase 65 Among the enzymes selected according to the results of oligonucleotide microarray analyses, the full-length cDNA for microsomal dipeptidase (MOR) |SepVapkK Assezviop Mo. 9205257, Aadasni, N., ei a. Rgitagu vigisiige oh pitap tisgozota! aireriidaze dedysey iot toiIesshiag siopipud. 9. Vioi. Spet, 265, 3992-3995 (1990), cloned on the Nipaiy site vector rKS/SMM Ts(Ipmygodep, Zap Oiedo, OBA, Saiyaod Mo. M750-20) | and they were transfected into the human tumor cell line HST116 (ATS Mitrveg, SSI -247), which expressed only a low level of microsomal dipeptidase mRNA. The PKS/SMM vector without any cDNA was also transfected into the same cell line to generate a control cell line. DNA transfection was carried out using

ТгапгІТ-ЇТ2 ІРапМега, Мадізоп, ОБА, Саїайсд Мо. МІК2320)| згідно з інструкцією виробника. Отримані трансфектанти культивували у середовищі МасСоу5бА |Зідта, ЗІ оці, ОЗА, Сайаіюд Мо. М8403), у яке додали 1090 (об'єм/об'єм) фетальну телячу сироватку та 1їмг/мл дисульфату генетицину (М/ако, ОзакКа, Чдарап, СаїйаІод Мо. 7/0. 935-24624). Клітини, що зростали у присутності 1Імг/мл 418, зібрали та культивували у середовищі МасСоубА.TgapgIT-YIT2 IRapMega, Madizop, OBA, Saiaisd Mo. MIK2320)| according to the manufacturer's instructions. The resulting transfectants were cultured in the medium of MasSou5bA|Zidta, ZI otsi, OZA, Sayaiyud Mo. M8403), to which 1090 (vol/vol) fetal calf serum and 1 mg/ml geneticin disulfate were added (M/ako, OzakKa, Chdarap, SaiyaIod Mo. 7/0. 935-24624). Cells growing in the presence of 1 µg/ml 418 were harvested and cultured in MasSoubA medium.

Для того, щоб визначити активність мікросомної дипептидази у клітинах, культури суб-зливного моношаруIn order to determine the activity of microsomal dipeptidase in cells, sub-confluent monolayer cultures

НСТІ116, що несуть РКС/СММ, НСТ116, що несуть РКС/СММУ-МОР (далі позначається як НСТ55), промили фізіологічним розчином з фосфатним буфером (РВ5), зібрали за допомогою скребка для клітин, суспендували у фізіологічному розчині з фосфатним буфером та зібрали шляхом цинтрифугування на низькій швидкості при 7/5 1000хд за 5 хвилин. Клітинні осади суспендували у фізіологічному розчині з фосфатним буфером та лізували ультразвуковим апаратом Роїуїгоп (5 секунд при максимальному значенні). Застосовуючи такий саме спосіб, клітинні екстракти попередників гранулоцитів також одержали з СОЗ4-позитивних мононуклеарів, що походили з крові пуповини людини. Попередників гранулоцитів, що мали структурні зміни, та які культивували на зливному моношарі М55 у присутності 5Онг/мл ліганду РІЗ, 1ООнг/мл ЗСЕ та 5Онг/мл ТРО протягом 5 днів, зібрали, промили фізіологічним розчином з фосфатним буфером, суспендували у фізіологічному розчині з фосфатним буфером та лізували шляхом гомогенізації апаратом Роїуїгоп. Після видалення уламків клітин шляхом центрифугування при 15000х49 протягом 15 хвилин, супернатанти застосовували для експериментів.HSTI116 bearing PKS/SMM, HST116 bearing PKS/SMMU-MOR (hereinafter referred to as HST55) were washed with phosphate-buffered saline (PB5), harvested with a cell scraper, suspended in phosphate-buffered saline, and collected by low-speed centrifugation at 7/5 1000x for 5 minutes. Cell sediments were suspended in a physiological solution with a phosphate buffer and lysed with an ultrasonic apparatus Roihuigop (5 seconds at the maximum value). Using the same method, cell extracts of granulocyte precursors were also obtained from SOZ4-positive mononuclear cells derived from human umbilical cord blood. Precursors of granulocytes that had structural changes and that were cultured on a confluent M55 monolayer in the presence of 5 ng/ml RIZ ligand, 100 ng/ml ZSE and 5 ng/ml TRO for 5 days were collected, washed with a physiological solution with a phosphate buffer, suspended in a physiological solution with with a phosphate buffer and lysed by homogenization with a Royuigop apparatus. After removal of cell debris by centrifugation at 15,000x49 for 15 minutes, the supernatants were used for experiments.

Після визначення концентрації білків у клітинних екстрактах за допомогою набору для аналізу білків ОСAfter determining the concentration of proteins in cell extracts using the OS protein assay kit

ІВіо-Кад, Негсшез, ОЗА, Сайаіод Мо. 5000-0116) згідно з інструкцією виробника визначили також активність сч мікросомної дипептидази згідно зі способом УУайапаре еї. а. (М/агапаре, Т. еї. аї., Віоспіт. Віорпувз. Асіа. 1298,109-118 ((1996)). Клітинні екстракти інкубували при 372С протягом ЗО хвилин у 100мкл реакційної суміші, що о); містила 25мМ ТКІ5-НСЇ (рна,0), 10мкМ 2МСІ»,10мММ Гліцин-(О0)-аланіну, 20мкМ ЕАО, З,75одиниць/мл оксидазиIVio-Kad, Negsshez, OZA, Sayaiod Mo. 5000-0116) according to the manufacturer's instructions, the activity of microsomal dipeptidase was also determined according to the Uayapare method. and. (M/agapare, T. ei. ai., Viospit. Viorpuvz. Asia. 1298, 109-118 ((1996)). Cell extracts were incubated at 372C for 30 minutes in 100 μl of the reaction mixture, which o); contained 25 mM TKI5-HCI (rna,0), 10 μM 2MCI, 10 mM Glycine-(O0)-alanine, 20 μM EAO, 3.75 units/ml oxidase

О-амінокислоти |Коспе Оіадповіїсв, Мапппеїйт, Сегптапу, Сайаіюд Мо. 102 784)|. Реакцію припинили шляхом додавання 40мкл 25905 (ваги/об'єму) трихлороцтової кислоти. Після центрифугування при 10000хд протягом 5 с хвилин, 100мкл супернатанту змішали з 20мкл 0,195 (ваги/об'єму) 2,4-динітрофенілгідразином, який розчинили у 2М НОСІ, та інкубували при 372С протягом 15 хвилин. Після цього розчин змішали з 3,75М Маон та далі інкубували -- при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Кількість (0)-аланіну, отриманого з гліцин-(О0)-аланіну з їч- клітинних екстрактів, рахували, засновуючись на поглинанні при 445нм та також на стандартному (0)-аланіні.O-amino acids. 102,784)|. The reaction was stopped by adding 40 μl of 25905 (w/v) trichloroacetic acid. After centrifugation at 10,000x for 5 s minutes, 100 μl of the supernatant was mixed with 20 μl of 0.195 (w/v) 2,4-dinitrophenylhydrazine dissolved in 2M NOS, and incubated at 372C for 15 minutes. After that, the solution was mixed with 3.75M Mahon and then incubated at room temperature for 10 minutes. The amount of (0)-alanine derived from glycine-(O0)-alanine from yeast cell extracts was calculated based on absorbance at 445 nm and also on standard (0)-alanine.

Ферментативна активність одного з клонів НСТ55, який ніс РКС/СММ-МОР, демонструвала високий рівень - активності мікросомної дипептидази (43Онмоль (0)-аланін, що виробляється за хвилину на 1мг білка), порівняно їч- з активністю трансфектованих вектором НСТ116 (менше ніж Тнмоль (0)-аланіну, що виробляється за хвилину на 1мг білка) та попередників гранулоцитів (менше ніж Інмоль (0)-аланіну, що виробляється за хвилину на 1мг білка). 50-2. Інгібіторна активність цитотоксинів, що улучають у пухлину, стосовно росту, яка залежить від « мікросомної дипептидазиEnzymatic activity of one of the HST55 clones, which carried RKS/SMM-MOP, demonstrated a high level of microsomal dipeptidase activity (43 Onmol (0)-alanine produced per minute per 1 mg of protein), compared with the activity of HST116 vector transfected (less than Tnmol of (0)-alanine produced per minute per 1mg of protein) and granulocyte precursors (less than Inmol of (0)-alanine produced per minute per 1mg of protein). 50-2. Growth inhibitory activity of tumor-targeting cytotoxins dependent on microsomal dipeptidase

Застосовуючи 96-лункові планшети, з приблизно 2х10 клітин на лунку, НСТ116, що несе РЕС/СММ та НСТ116, З с що несе РКС/СММУ-МОР, культивували у 200мкл середовища МеСоуб, у яке було додано 1095 ЕВ5, у присутностіUsing 96-well plates, with approximately 2 x 10 cells per well, HCT116 bearing RES/SMM and HCT116 C bearing RKS/SMMU-MOR were cultured in 200 μl of MeSoub medium to which 1095 EB5 had been added, in the presence

І» або відсутності початкової концентрації ліків при 372 в умовах 596 СО» у зволоженому повітрі. На клітини впливали ліками протягом 24 годин (таксол, камптотецин та їхні проліки) або протягом 96 годин (ОМОС та його сполуки). Коли час впливу ліків на клітини становив 24 години, культуральне середовище, що містило ліки, видаляли та клітини промивали та суспендували у щойно приготованому середовищі без ліків та далі - культивували при 372С в умовах 596 СО» у зволоженому повітрі протягом вказаної кількості днів. Потім ТОмкл -і МУТ-8 |СеїЇ Соципіїпд Кій-8, УМУако, ОзаКка, Щдарап, Сайаіод Мо. 343-07623| додали у культури та клітини далі інкубували при 372С протягом 1 або 2 годин. Інгібування росту клітин розрахували як значення ІС во згідно з 7 оптичною щільністю при 45О0нм та б55нм. Для того, щоб визначити вплив ліків на попередників гранулоцитів, -к 70 попередників гранулоцитів, які розповсюджували на моношарі М5-5 протягом 7 днів, зібрали та промили со середовищем КРМІ1640. Приблизно 5000 клітин суспендували у 200мкл середовища КРМІ, у яке була додана 10956 ЕВ та 5Онг/мл О-С5Е, у присутності або відсутності ліків, та культивували у присутності ліків протягом 24 годин (таксол, камптотецин та їхні проліки) або 7 днів (ОМОС та його проліки) при 372С в умовах 595 СО» у зволоженому повітрі. Коли час впливу ліків на клітини становив 24 години, ліки видаляли на 24-й годині після додавання ліків шляхом промивання клітин вищезазначеним середовищем та клітини далі культивували протягом гФ) 6 днів у тому самому середовищі без ліків. Далі 2о0мкл МУЗТ-1 (Коспе Оіадпозіїсв, Мапппеіїт, Септапу, СаїаІод 7 Мо. 1644807) додали до культури та клітини далі інкубували при 372С протягом 6 годин. Інгібування клітинного росту розрахували як значення ІС со згідно з оптичною щільністю при 45О0нм та б55нм. Інгібування росту во паклітакселом, камптотецином та ОМОС суттєво не різнилося серед НСТ116, НСТ116/55 та клітин-попередників гранулоцитів. Однак, їхні сполуки демонстрували більш сильну протипроліфераційну активність на НСТ116/55, які експресували більш високу активність мікросомної дипептидази порівняно з НСТ116 та клітинами-попередниками гранулоцитів, у яких активність мікросомної дипептидази була дуже низькою (дивись біологічну активність прикладів). в5 Приклад АAnd" or lack of initial drug concentration at 372 in conditions of 596 CO" in humidified air. The cells were exposed to drugs for 24 hours (taxol, camptothecin and their prodrugs) or for 96 hours (OMOS and its compounds). When the exposure time of the drugs to the cells was 24 hours, the culture medium containing the drugs was removed and the cells were washed and suspended in a freshly prepared medium without drugs and further - cultivated at 372C under conditions of 596 СО" in humidified air for the specified number of days. Then TOmkl - and MUT-8 |SeiYi Socipiipd Kii-8, UMUako, OzaKka, Shdarap, Sayaiod Mo. 343-07623| was added to the cultures and the cells were further incubated at 372C for 1 or 2 hours. Inhibition of cell growth was calculated as the IC value according to the optical density at 45O0nm and 55nm. In order to determine the effect of drugs on granulocyte progenitors, 70 granulocyte progenitors, which were spread on the M5-5 monolayer for 7 days, were collected and washed with KRMI1640 medium. Approximately 5,000 cells were suspended in 200 μl of KRMI medium supplemented with 10,956 IU and 5 ng/ml O-C5E, in the presence or absence of drugs, and cultured in the presence of drugs for 24 hours (taxol, camptothecin and their prodrugs) or 7 days (OMOS and its prodrugs) at 372C under conditions of 595 СО" in humidified air. When the exposure time of the drugs to the cells was 24 hours, the drugs were removed at the 24th hour after the addition of the drugs by washing the cells with the above medium, and the cells were further cultured for 6 days in the same medium without the drugs. Next, 20 μl of MUZT-1 (Kospe Oiadposiisv, Mappeiit, Septapu, SaiaIod 7 Mo. 1644807) was added to the culture and the cells were further incubated at 372C for 6 hours. Inhibition of cell growth was calculated as the IC value according to the optical density at 450 nm and 55 nm. Growth inhibition by paclitaxel, camptothecin, and OMOS did not differ significantly among HST116, HST116/55, and granulocyte progenitor cells. However, their compounds showed stronger antiproliferative activity on HCT116/55, which expressed higher microsomal dipeptidase activity compared to HCT116 and granulocyte progenitor cells, in which microsomal dipeptidase activity was very low (see biological activity of examples). c5 Example A

Таблетки, що містять наступні інгредієнти, можна виготовити за звичайними способами:Tablets containing the following ingredients can be prepared by the usual methods:

йand

Приклад Б то Капсули, що містять наступні інгредієнти, можна виготовити за звичайними способами:Example B i.e. Capsules containing the following ingredients can be prepared by conventional methods:

Приклад ВExample B

Розчини для ін'єкцій можуть мати наступний склад: с іо)Solutions for injections can have the following composition: c io)

Claims (1)

Формула винаходуThe formula of the invention 1. Спосіб ідентифікації ензиму для використання в побудові протиракових сполук, які селективно (ее) перетворюються на активні речовини у пухлинних тканинах або клітинах, при цьому згаданий спосіб включає етапи: порівняння рівнів експресії генів або білків у здоровій тканині або клітинах людини з рівнями - експресії генів або білків у людській тканині або клітинах пухлинного походження та вибір ензиму, рівні їч- експресії якого у клітинах або тканині пухлинного походження більш ніж удвічі перебільшують рівні у здорових клітинах або тканині. -1. The method of identifying an enzyme for use in the construction of anticancer compounds that are selectively (ee) converted into active substances in tumor tissues or cells, while the mentioned method includes the steps: comparing the expression levels of genes or proteins in healthy tissue or human cells with the expression levels genes or proteins in human tissue or cells of tumor origin and selecting an enzyme whose expression levels in cells or tissue of tumor origin more than double the levels in healthy cells or tissue. - 2. Спосіб за п. 1, де ензим ідентифікують шляхом аналізу рангованих мікрорядів ДНК, їч- полімеразно-ланцюгової реакції, нозерн-блотингу та гібридизації іп зйш, диференціальних проявів, аналізу захисту від рибонуклеази, рядів білків, вестерн-блотингу, двомірного гель-електрофорезу або твердофазного імуноферментного аналізу. «2. The method according to claim 1, where the enzyme is identified by analyzing ranked DNA microarrays, polymerase chain reaction, northern blotting and hybridization, differential expression, ribonuclease protection analysis, protein arrays, western blotting, two-dimensional gel electrophoresis or solid-phase enzyme immunoassay. " З. Спосіб за п. 2, де ензим ідентифікують шляхом аналізу рангованих мікрорядів ДНК або полімеразно-ланцюгової реакції. -C. The method according to claim 2, where the enzyme is identified by analyzing ranked DNA microarrays or polymerase chain reaction. - с 4. Спосіб за п. 1, де здорові клітини або тканину беруть від здорових зростаючих клітин.c 4. The method according to claim 1, where healthy cells or tissue are taken from healthy growing cells. 5. Спосіб за п. 1, де тканини або клітини пухлинного походження вибирають з групи, що складається з )» головного мозку, легенів, стравоходу, грудей, шлунку, підшлункової залози, печінки, товстої кишки, прямої кишки, нирки, яєчника, матки, сечового міхура, простати, шкіри та крові.5. The method according to claim 1, where tissues or cells of tumor origin are selected from the group consisting of brain, lung, esophagus, breast, stomach, pancreas, liver, colon, rectum, kidney, ovary, uterus, bladder, prostate, skin and blood. 6. Спосіб за п. 1, де здорові клітини беруть з кровотворних клітин-попередників, кишки або шкіри. - | 7. Спосіб за п. 1, де здорові клітини беруть з кишки або шкіри. -1 8. Спосіб за п. 6, де кровотворні клітини-попередники походять з кісткового мозку або крові пуповини.6. The method according to claim 1, where healthy cells are taken from hematopoietic progenitor cells, intestine or skin. - | 7. The method according to claim 1, where healthy cells are taken from the intestine or skin. -1 8. The method according to claim 6, where hematopoietic progenitor cells originate from bone marrow or umbilical cord blood. 9. Спосіб за п. 4, де рівні експресії ензиму у клітинах або тканині пухлинного походження більш ніж - І удвічі перебільшують рівні у здорових клітин з кровотворних клітин-попередників, а також зі здорових клітин цу 5 або тканини печінки.9. The method according to claim 4, where the expression levels of the enzyme in cells or tissue of tumor origin are more than - I twice exceed the levels in healthy cells from hematopoietic progenitor cells, as well as from healthy tsu 5 cells or liver tissue. 10. Застосування ензимів, ідентифікованих за способом, згідно з будь-яким з пп. 1-9, для одержання, ІЧ е) ідентифікації та/або побудови протиракових сполук, які можуть перетворюватися на активні речовини селективно у пухлинах.10. Use of enzymes identified by the method according to any of claims 1-9 for obtaining, IR e) identification and/or construction of anticancer compounds that can be converted into active substances selectively in tumors. 11. Застосування за п. 10, де згадані ензими являють собою мікросомну дипептидазу, арилсульфатазу А, піролін-5'і-карбоксиредуктазу, дегідродіолдегідрогеназу, карбонілредуктазу, лізилгідроксилазу, пролідазу, дигідропіримідиназу, глютамін:фруктоза-6-фосфатамідотрансферазу, о ООР-галактоза-церамідгалактозилтрансферазу, лізилоксидазу, енолазу, глюкоза-б-фосфатдегідрогеназу, ко стеароїл-коензим А десатуразу, епоксидгідролазу або альдолазу С.11. Application according to claim 10, where the mentioned enzymes are microsomal dipeptidase, arylsulfatase A, pyrroline-5'-carboxyreductase, dehydrodiol dehydrogenase, carbonyl reductase, lysyl hydroxylase, prolidase, dihydropyrimidinase, glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase, OOR-galactose-ceramide galactosyltransferase , lysyl oxidase, enolase, glucose-b-phosphate dehydrogenase, co-stearoyl-coenzyme A desaturase, epoxide hydrolase or aldolase C. 12. Застосування за п. 11, де згадані ензими являють собою мікросомну дипептидазу, 60 дегідродіолдегідрогеназу, піролін-5'-карбоксиредуктазу, карбонілредуктазу та лізилгідроксилазу, переважно мікросомну дипептидазу.12. Application according to claim 11, where said enzymes are microsomal dipeptidase, 60 dehydrodiol dehydrogenase, pyrroline-5'-carboxyreductase, carbonyl reductase and lysyl hydroxylase, preferably microsomal dipeptidase. 13. Спосіб ідентифікації протиракових сполук, які можна перетворити на активні речовини селективно у пухлинах, який включає етапи: а) генерування клітин, які експресують ензим, рівні білка якого у пухлинній тканині більш ніж удвічі 65 перебільшують рівні у здорових клітинах або тканині, та б) визначення інгібіторної активності згаданих протиракових сполук стосовно росту.13. A method of identifying anticancer compounds that can be converted into active substances selectively in tumors, which includes the steps of: a) generating cells that express an enzyme whose protein levels in tumor tissue are more than twice 65 the levels in healthy cells or tissue, and b ) determining the growth inhibitory activity of the mentioned anticancer compounds. 14. Спосіб за п. 13, де згаданий ензим являє собою ензим за пп. 10-13.14. The method according to claim 13, where said enzyme is an enzyme according to claims 10-13. 15. Протиракові сполуки формули (І) Х-У-О, (І) де Х являє собою про-складову, побудовану для генерування активної протиракової речовини (0-У-Н) селективно у пухлинах за допомогою ензимів згідно з будь-яким з пп. 10-13; 0-у- являє собою радикал, що походить з активної протиракової речовини (0-Х-Н), де У являє собою -О-, -5- або -М-, та їх фармацевтично прийнятні солі.15. Anticancer compounds of the formula (I) X-U-O, (I) where X is a pro-component designed to generate an active anticancer substance (O-U-H) selectively in tumors with the help of enzymes according to any of claims 10-13; O-u- is a radical derived from an active anticancer substance (O-X-H), where U is -O-, -5- or -M-, and their pharmaceutically acceptable salts. 16. Сполука за п. 15, де радикал (0-У-) активної протиракової речовини (0-У-Н) являє собою таксани, 7/0 Камптотецини, протиракові нуклеозиди, доластатини, антрацикліни, інгібітори фарнезилтрансферази або інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту.16. The compound according to claim 15, where the radical (O-U-) of the active anticancer substance (O-U-H) is taxanes, 7/0 Camptothecins, anticancer nucleosides, dolastatins, anthracyclines, farnesyltransferase inhibitors or epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors . 17. Сполука за п. 16, де активна протиракова речовина (С-Х-Н) являє собою таксан, що вибирається з групи, яка складається з а) таксолу (гак-(га т 4 вда вв ве, в У117,12 5 ,12а 5,126 5 1| в -(бензоїламіно)- 5 -гідроксибензолпропанової кислоти 6,126-біс(ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12Б-додекагідро-4,11-дигідрокси-4а,8,13,13 -тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека-І3,Абенз(|1,2-5|оксет-9-иловий естер, Б) таксотеру (гак-(га хх ,4А вда бро (т, в 11 5,12 55,12а 5,126 )1|- в-ЩИ1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|- 9 -гідроксибензолпропанової кислоти 125-(ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12р-додекагідро-4,6,11-тригідрокси- 4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека-ІЗ3,Абенз|1,2-5|оксет-9-иловий естер, с) ІОМ 5109 Ге! (22,35)-3-К1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно)|-2-гідрокси-5-метил-4-гексенової кислоти о (За5,4кК,7К,ваз,95,1бан,12а5,12ЬК,135,1За5)-7,12а-біс(ацетилокси)-13-(бензилокси)-3а,4,7,8,8а,9,10,10а,12,12а,1 26,13-додекагідро-9-гідрокси-5,ва,14,14-тетраметил-2,8-діоксо-6,13За-метано-1ЗанН-оксето|(2",3":5'6бенз|1",2": 4,5|-циклодека-І1,2-41-1,3-діоксол-4-іловий естер, а) ВМ5 188797 с (2К,35)- В -(бензоїламіно)- по -гідроксибензолпропанової Кислоти (2ак,45,4а5,6К,95,115, - 125,12ак,1265)-6-(ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12Б-додекагідро-4,11-дигідрокси-12 Б-К(метоксикарбоніл)окси|-4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека|3,4|бензі(|1,2-5|оксет-9-иловий і - естер, та е) ВМ5 184476 ї- (22,35)- в-(бензоїламіно)- 2: -гідроксибензолпропанової кислоти - (2акК,45,4а5,6К,95,115,125,12ак,12065)-6,12Б-біс(ацетилокси)-12-(бензоїлокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,1 2Б-додекагідро-11-гідрокси-4а,8,13,13-тетраметил-4-(метилтіо)метокси|-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека|3,бен 3(11,2-5|оксет-9-иловий естер. «17. The compound according to claim 16, where the active anticancer substance (С-Х-Н) is a taxane selected from the group consisting of a) taxol (hak-(ha t 4 vda vv ve, in U117,12 5 , 12a 5,126 5 1|in -(benzoylamino)-5-hydroxybenzenepropanoic acid 6,126-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12B-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca-I3,Abenz(|1,2-5|oxet-9-yl ester, B) of taxotere (hac-(ha xx ,4A vda bro (t, in 11 5,12 55,12a 5,126 )1|- В-СХ1,1-dimethylethoxy)carbonyl|amino|- 9-hydroxybenzenepropanoic acid 125- (acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12p-dodecahydro-4,6,11-trihydroxy-4a,8,13, 13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca-IZ3,Abenz|1,2-5|oxet-9-yl ester, c) IOM 5109 Ge! (22,35)-3-K1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl|amino)|-2-hydroxy-5-methyl-4-hexenoic acid o (Za5,4kK,7K,vaz,95,1ban,12a5,12lK,135,1Za5)-7,12a- bis(acetyloxy)-13-(benzyloxy)-3a,4,7,8,8a,9,10,10a,12,12a,1 26,13-dodec ahydro-9-hydroxy-5,va,14,14-tetramethyl-2,8-dioxo-6,13Za-methano-1ZanH-oxeto|(2",3":5'6benz|1",2":4 ,5|-cyclodeca-I1,2-41-1,3-dioxol-4-yl ester, a) BM5 188797 s (2K,35)- B -(benzoylamino)- by -hydroxybenzenepropanoic Acid (2ak,45,4a5 ,6K,95,115, - 125,12ak,1265)-6-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12B-dodecahydro -4,11-dihydroxy-12 B-K(methoxycarbonyl)oxy|-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca|3,4|benzi(|1, 2-5|oxet-9-yl and - ester, and e) VM5 184476 y- (22,35)- v-(benzoylamino)- 2:-hydroxybenzenepropanoic acid - (2akK,45,4a5,6K,95,115,125,12ak ,12065)-6,12B-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,1 2B-dodecahydro-11-hydroxy- 4a,8,13,13-tetramethyl-4-(methylthio)methoxy|-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca|3,bene 3(11,2-5|oxet-9-yl ester. " 18. Сполука за п. 16, де активна протиракова речовина (0-У-Н) являє собою камптотецин, що вибирається з групи, яка складається з З с а) камптотецину: у» 4(5)-етил-4-гідрокси-1Н-пірано І34" 6,7 |індолізино|1,2-б)хінолін-3,14(4Н,12Н)-діон, 5) топотекану 4(5)-10-((диметиламіно)метил|)|-4-етил-4,9-дигідрокси-1Н-пірано|34":6,7|індолізино|1,2-Б)хінолін-3,14(4Н,1 2Н)-діонумоногідрохлорид, - с) ОХ-89517 -І (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-9-гідрокси-4-метил-2,3,9,10,13,15-гексагідро-1Н,12Н-бензіІде|піраної|3 4" :6,/|індолізино|1,2-Б)хінолін-10,13-діон, Ш- 4) ВМ-80915 -оУу 70 5(К)-етил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагідро-5-гідрокси-ЗН,15Н-оксепіно|34":6, 7 |індолізино|1,2-Б)хінолін-3,15-діон, е) 9-амінокамптотецину со (5)-10-аміно-4-етил-4-гідрокси-1Н-піраноїЇ3",4":6,7|індолізиної|1,2-в)хінолін-3,14(4Н,12Н)-діон, 7) 9-нітрокамптотецину 4(5)-етил-4-гідрокси-10-нітро-1Н-піраної3",4":6,7|індолізиноїЇ1,2-б)хінолін-3,14(4Н,12Н)-діон, 9) ГФ) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону, (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2",:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназо 60 лін-10,13(9Н,15Н)-діону та І) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6",7Діндолізино|1",2":6,5)тридої|4,3,2-де хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону.18. The compound according to claim 16, where the active anticancer substance (O-U-H) is camptothecin selected from the group consisting of C c a) camptothecin: y» 4(5)-ethyl-4-hydroxy-1H -pyrano I34" 6,7 |indolizino|1,2-b)quinoline-3,14(4Н,12Н)-dione, 5) topotecan 4(5)-10-((dimethylamino)methyl|)|-4- ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano|34":6,7|indolizino|1,2-B)quinoline-3,14(4H,1 2H)-dionumonohydrochloride, - c) ОХ-89517 -I ( 15,95)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-2,3,9,10,13,15-hexahydro-1H,12H-benziIde|pyranoi|3 4" :6,/|indolizino|1,2-B)quinoline-10,13-dione, Sh- 4) VM-80915 -oUu 70 5(K)-ethyl-9,10-difluoro-1,4,5, 13-tetrahydro-5-hydroxy-ZN,15H-oxepino|34":6, 7 |indolizino|1,2-B)quinoline-3,15-dione, f) 9-aminocamptothecin with (5)-10-amino -4-ethyl-4-hydroxy-1H-pyranoyl3",4":6,7|indolizine|1,2-c)quinoline-3,14(4H,12H)-dione, 7) 9-nitrocamptothecin 4(5 )-ethyl-4-hydroxy-10-nitro-1H-pyranoi3",4":6,7|indolizinoi1,2-b)quinoline-3,14(4H,12H)-dione, 9) HF) (95) -9-ethyl-9-hydroxy-1-pentyl-1H,12H-pyranoe/3",4":6,7indole ino|1,2":6,5|pyrido|4,3,2-de)quinazoline-10,13 (9H,15H)-dione, (95)-9-ethyl-9-hydroxy-2-methyl- 1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4":6,7indolizino|1,2",:6,5|pyridoi|4,3,2-de)quinazo 60 lin-10,13(9H, 15H)-dione and I) (95)-9-ethyl-9-hydroxy-2-hydroxymethyl-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4":6",7Dindolizino|1",2": 6,5)tridoi|4,3,2-de quinazoline-10,13(9H,15H)-dione. 19. Сполука за п. 16, де активна протиракова речовина (0-У-Н) являє собою протираковий нуклеозид, що бо вибирається з групи, яка складається з а) ОБрс 2" -дезокси-272" -дифтороцитидин, в) Мосс 2'-дезокси-2'і--метиліденцитидин, с) ЕМОС (Е)-2" -дезокси-2" -"фторометилен)цитидин, а) Ага-С 1-4 вб-ЮО-арабінофуранозил)цитозин, 70 е) децитабіну 4-аміно-1-(2-дезокси-( К-О-еритропентофуранозил)-1,3,5-триазин-2(1Н)-он, 7) троксацитабіну 4-аміно-1-(25,45)-2-(гідроксиметил)-1,3-діоксолан-4-іл|-2(1Н)-піримідинон, 9) флударабіну 2-фторо-9-(5-О-фосфоно- вБ-О-арабінофуранозил)-9Н-пурин-6-амін та І) кладрибіну 2-хлоро-2'-дезоксіаденозин.19. The compound according to claim 16, where the active anticancer substance (O-U-H) is an anticancer nucleoside selected from the group consisting of a) OBrs 2"-deoxy-272"-difluorocytidine, c) Moss 2' -deoxy-2'i--methylidencytidine, c) EMOS (E)-2"-deoxy-2"-"fluoromethylene)cytidine, a) Aga-C 1-4 vb-ХО-arabinofuranosyl)cytosine, 70 e) decitabine 4-amino-1-(2-deoxy-(K-O-erythropentofuranosyl)-1,3,5-triazin-2(1H)-one, 7) troxacitabine 4-amino-1-(25,45)-2 -(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl|-2(1H)-pyrimidinone, 9) fludarabine 2-fluoro-9-(5-O-phosphono-β-O-arabinofuranosyl)-9H-purine- 6-amine and I) cladribine 2-chloro-2'-deoxyadenosine. 20. Сполука за п. 16, де активна протиракова речовина (0-У-Н) являє собою доластатин, що вибирається з групи, яка складається з а) доластатину 10 М,М-диметил-ї -валіл-М-(15,2К)-2-метокси-4-((25)-2-(1К,2К)-1-метокси-2-метил-3- оксо-3-((15)-2-феніл-1-(2-тіазоліл)етилІаміно|пропіл|-1-піролідиніл|-1-(15)-1-метилпропіл|-4-оксобутилід- М-метил-і -валінамід, Б) доластатину 14 цикло|М-метилаланіл-(2Е,4Е,10Е)-15-гідрокси-7-метокси-2-метил-2,4,10-гексадекатриєноїл-І -валіл-М-метил-ї -ф енілаланіл-М-метил-і -валіл-М-метил-ї -валіл-Ї -пропіл-М2-метиласпарагінілі), с) доластатину 15 с (15)-1-(І(25)-2,5-дигідро-3-метоксі-5-оксо-2-(фенілметил)-1Н-пірол-1-ілІікарбоніл|-2-метилпропіловий естер о М,М-диметилі-ї -валіл-! -валіл-М-метил-ї -валіл-Ї -пропіл-Ї -проліну, а) Т27 1027 М,М-диметил-ї -валіл-М-(15,2К)-2-метокси-4-((25)-2-(1К,2К)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-((2-фенілетил)аміно ІпропілІ|-1-піролідиніл|-1-К15)-1-метилпропіл|-4-оксобутил|-М-метил-ї -вілінамід та (2,0) е) цемадотину «- М,М-диметилі-Ї -валіл-! -валіл-М-метил-ї -валіл-Ї -пропіл-М-(фенілметил)-І -пролінамід.20. The compound according to claim 16, where the active anticancer substance (O-U-H) is dolastatin selected from the group consisting of a) dolastatin 10M,M-dimethyl-y-valyl-M-(15,2K )-2-methoxy-4-((25)-2-(1K,2K)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-((15)-2-phenyl-1-(2-thiazolyl )ethylamino|propyl|-1-pyrrolidinyl|-1-(15)-1-methylpropyl|-4-oxobutylide-M-methyl-i-valinamide, B) dolastatin 14 cyclo|M-methylalanyl-(2E,4E,10E )-15-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-2,4,10-hexadecatrienoyl-I -valyl-M-methyl-i -phenylalanyl-M-methyl-i -valyl-M-methyl-i -valyl -Y -propyl-M2-methylasparaginyl), c) dolastatin 15 s (15)-1-(I(25)-2,5-dihydro-3-methoxy-5-oxo-2-(phenylmethyl)-1H-pyrrole -1-ylcarbonyl|-2-methylpropyl ester of M,M-dimethyl-yl-valyl-!-valyl-M-methyl-yl-valyl-yl-propyl-yl-proline, a) T27 1027 M,M-dimethyl -valyl-M-(15,2K)-2-methoxy-4-((25)-2-(1K,2K)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-((2- phenylethyl)amino Ipropyl|-1-pyrrolidinyl|-1-K15)-1-methylpropyl|-4-oxobutyl|-M-methyl-1-vilinamide and (2,0) e) cemadotin "- M,M-dimethyl- She -valil-! -valyl-M-methyl-1 -valyl-1 -propyl-M-(phenylmethyl)-1 -prolinamide. 21. Сполука за п. 16, де активна протиракова речовина (О-У-Н) являє собою антрациклін, що вибирається з - групи, яка складається з їм а) адріаміцину (85,105)-10-(3-аміно-2,3,6-тридезокси-1| -ліксогексопіранозил)окси|-7,8,9,10-тетрагідро-6,8,11-тригідрокси- і - 8-(гідроксіацетил)-1-метоксинафтацен-5,12-діон, гідрохлорид, 5) дауноміцину 8-ацетил-10-((3-аміно-2,3,6-тридезокси-1| -ліксогексопіранозил)окси|-7,8,9,10-тетрагідро-б,9,11-тригідрокси- « 1-метоксинафтацен-5,12-діон, гідрохлорид та с) ідарубіцину но с (75,95)-9-ацетил-7-((3-аміно-2,3,6-тридезокси-І -ліксогексопіранозил)окси|)-7,8,9,10-тетрагідро-6,9,11-тригі ; » дрокси-нафтацен-5,12-діон.21. The compound according to claim 16, where the active anticancer substance (O-U-H) is an anthracycline selected from the group consisting of a) adriamycin (85,105)-10-(3-amino-2,3, 6-trideoxy-1|-lyxohexopyranosyl)oxy|-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy- and - 8-(hydroxyacetyl)-1-methoxynaphthacene-5,12-dione, hydrochloride, 5) daunomycin 8-acetyl-10-((3-amino-2,3,6-trideoxy-1|-lyxohexopyranosyl)oxy|-7,8,9,10-tetrahydro-b,9,11-trihydroxy-" 1-Methoxynaphthacene-5,12-dione, hydrochloride and c) idarubicin nos (75,95)-9-acetyl-7-((3-amino-2,3,6-trideoxy-1-lyxohexopyranosyl)oxy|) -7,8,9,10-tetrahydro-6,9,11-trigy; » hydroxy-naphthacene-5,12-dione. 22. Сполука за п. 16, де активна протиракова речовина (0-Ж-Н) являє собою інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту або інгібітор фарнезилтрансферази.22. The compound according to claim 16, where the active anticancer substance (O-Zh-H) is an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor or a farnesyltransferase inhibitor. 23. Сполука за п. 22, де активна протиракова речовина (0-Ж-Н) являє собою інгібітор тирозинкінази - рецептора епідермального фактора росту, що вибирається з групи, яка складається з -1 а) 70 1839 М-(З-хлоро-4-фторофеніл)-7-метокси-6-(3-(4-морфолініл)пропокси|-4-хіназолінамін, - Б) СР 358774 -оУу 70 М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінамін, с) РО 158780 со М7-(3-бромфеніл)-Мб-метилпіридо|3,4-4|піримідин-4,б-діамін та а) СУ 2016 Н-(3-хлоро-4-((3-фторобензил)окси)феніл)-6-(5-((2-метилсульфоніл)етил)аміно)метил)-2-фурил)-4-хіназолінам 59 ін. ГФ) 24. Сполука за п. 22, де активна протиракова речовина (О-У-Н) являє собою інгібітор фарнезилтрансферази К 115777 формули де 6-(1-аміно-1-(4-хлорфеніл)-1-(1-метилімідазол-5-іл)уметилі|-4-(3-хлорфеніл)-1-метилхінолін-2(1Н)-он.23. The compound according to claim 22, where the active anticancer substance (O-Ж-Н) is an inhibitor of tyrosine kinase - epidermal growth factor receptor selected from the group consisting of -1 a) 70 1839 M-(3-chloro-4 -fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-(4-morpholinyl)propoxy|-4-quinazolinamine, - B) SR 358774 -oUu 70 M-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy )-4-quinazolinamine, c) RO 158780 so M7-(3-bromophenyl)-Mb-methylpyrido|3,4-4|pyrimidine-4,b-diamine and a) SU 2016 H-(3-chloro-4- ((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-6-(5-((2-methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)-2-furyl)-4-quinazoline 59 others. GF) 24. The compound according to claim 22, where the active anticancer substance (O-U-H) is an inhibitor of farnesyltransferase K 115777 of the formula where 6-(1-amino-1-(4-chlorophenyl)-1-(1-methylimidazole- 5-yl)umethyl|-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2(1H)-one. 25. Сполуки за п. 15, які представлено формулою (ІЇ) 60 в Н Шк ; (І) ат з Ей в, в о сп: б5 де О та У є такими, як визначено у п. 15,25. Compounds according to claim 15, which are represented by formula (II) 60 in N Shk; (I) at with Ei in, in o sp: b5 where O and U are as defined in claim 15, ВЗ являє собою бічний ланцюг природної або неприродної амінокислоти, 7 являє собою (С1-С3) алкілен або -О-СН(КЗ)-, де ВЗ являє собою водень або прямий (С1-С4) алкіл, ВЕ! являє собою водень або метил, та В2 являє собою водень, розгалужений (С3-С10) алкіл або (С3-СВ) циклоалкіл, або їх фармацевтично прийнятні солі.BZ is a side chain of a natural or unnatural amino acid, 7 is (C1-C3) alkylene or -O-CH(KZ)-, where BZ is hydrogen or direct (C1-C4) alkyl, ВЕ! is hydrogen or methyl, and B2 is hydrogen, branched (C3-C10) alkyl or (C3-C10) cycloalkyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof. 26. Сполуки за п. 25, де (С02-ЖХ-Н) являє собою таксол або таксотер, які представлено формулою (ЇЇ)26. Compounds according to claim 25, where (С02-ХХ-Н) represents taxol or taxotere, which is represented by the formula (HER) Р. ( (В) пон іні : . . - МН о ем ан З и ро че тв | Е ню З 0 ЩВ) шт а Я НЬМ щ он н ! о сч де ВО є таким, як визначено у п. 25, о В" являє собою бензоїл або трет-бутоксикарбоніл, та В? являє собою водень або ацетил, або їх фармацевтично прийнятні солі.R. ( (B) now: . . - MN o em an Z y ro che tv | E n yu Z 0 ШХВ) sh a I НМ ш on n ! where BO is as defined in claim 25, B" is benzoyl or tert-butoxycarbonyl, and B" is hydrogen or acetyl, or their pharmaceutically acceptable salts. 21. Сполука за п. 26, де ВО являє собою метил, бензил або 2-метилпропіл. со21. The compound according to claim 26, where BO is methyl, benzyl or 2-methylpropyl. co 28. Сполука за п. 26 або 27, що вибирається з групи, яка складається з «ч- а) 13-(28,35)-2-(55)-І5-(25)-2-аміно-4-метилпентаноїламіно)-5-гідроксикарбоніл|пентаноїлокси)-3-бензоїламіно-3 - -фенілпропіонілокси)-2 5--бензилокси-4 9-10 рв-діацетокси-1 в,7 в-дигідроксі-5 р,20-епокситакс-11-ен-9-ону, - Б) 13 с м -(22,35)-2-(55)-І5-(25)-2-амінопропіноїламіно)-5-гідроксикарбоніл|пентаноїлокси)-3-бензоїламіно-3-фенілпроп іонілокси)-2 9:-бензилокси-4 9, 10 р-діацетокси-1 в,7 в-дигідроксі-5 в,20-епокситакс-11-ен-9-ону та с) 13-(22,35)-2-(55)-І(5-(25)-2-аміно-3-фенілпропіноїламіно)-5-гідроксикарбоніл|пентаноїлокси)-3-бензоїламіно-3 « 20 -фенілпропіонілокси)-2 9--бензилокси-4 с-, 10 р-діацетокси-1 в,7 в-дигідроксі-5 Б,20-епокситакс-11-ен-9-ону, та шо! с їх фармацевтично прийнятних солей.28. The compound according to claim 26 or 27, selected from the group consisting of "h- a) 13-(28,35)-2-(55)-I5-(25)-2-amino-4-methylpentanoylamino) -5-hydroxycarbonyl|pentanoyloxy)-3-benzoylamino-3 - -phenylpropionyloxy)-2 5--benzyloxy-4 9-10 rv-diacetoxy-1 v,7 v-dihydroxy-5 r,20-epoxytax-11-ene -9-one, - B) 13 c m -(22,35)-2-(55)-I5-(25)-2-aminopropinoylamino)-5-hydroxycarbonyl|pentanoyloxy)-3-benzoylamino-3-phenylpropionyloxy )-2 9:-benzyloxy-4 9, 10 p-diacetoxy-1b,7b-dihydroxy-5b,20-epoxytax-11-en-9-one and c) 13-(22,35)-2 -(55)-I(5-(25)-2-amino-3-phenylpropynoylamino)-5-hydroxycarbonyl|pentanoyloxy)-3-benzoylamino-3" 20 -phenylpropionyloxy)-29--benzyloxy-4s-, 10 p-diacetoxy-1β,7β-dihydroxy-5β,20-epoxytax-11-en-9-one, and what! with their pharmaceutically acceptable salts. 29. Сполуки за п. 25, де (С0-ЖУ-Н) являє собою протираковий нуклеозид, які представлено формулою (ІМ) )» 00008 дово ЩО «А о : Мн, В в Ве -І р | сов -І о са ща 50 вірте Ге со щі НО де о ВО, В, В2 та ВЗ є такими, як визначено у п. 25, ЕЗ являє собою водень, фтор, гідроксил або ціано, о ВЕ являє собою водень, фтор або гідрокси, або З та ВЕ" разом утворюють метиліден або фторметиліден, бо ЕЗ являє собою водень або етиніл, ВЕ? являє собою водень, фтор, вініл або етиніл, та ВЗ являє собою водень або гідрокси, та їх фармацевтично прийнятні солі.29. Compounds according to claim 25, where (С0-ЖХ-Н) is an anticancer nucleoside, which is represented by the formula (IM))" 00008 dovo ХО "А о : Мn, В в Бе -И р | sov -I o sa scha 50 verte Ge so scha BUT where o BO, B, B2 and BZ are as defined in claim 25, EZ is hydrogen, fluorine, hydroxyl or cyano, o VE is hydrogen, fluorine or hydroxy , or C and VE" together form methylidene or fluoromethylidene, because EZ is hydrogen or ethynyl, VE? is hydrogen, fluorine, vinyl or ethynyl, and BZ is hydrogen or hydroxy, and their pharmaceutically acceptable salts. 30. Сполука за п. 29, де 65 ЕЗ являє собою водень, фтор, гідроксил, В" являє собою фтор або гідрокси, -БО0-30. The compound according to claim 29, where 65 EZ represents hydrogen, fluorine, hydroxyl, B" represents fluorine or hydroxy, -BO0- або З та ВЕ" разом утворюють метиліден або фторметиліден.or C and BE" together form methylidene or fluoromethylidene. 31. Сполука за п. 29 або 30, де о являє собою 2-метилпропіл, циклогексилметил, 2-нафтилметил, 4-фенілбензил, (4-циклогексилциклогексил)метил, алкілтіометил, циклогексилтіометил або 4-алкоксибензил, та ВЗ являє собою водень або метил.31. The compound according to claim 29 or 30, where o represents 2-methylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-naphthylmethyl, 4-phenylbenzyl, (4-cyclohexylcyclohexyl)methyl, alkylthiomethyl, cyclohexylthiomethyl or 4-alkoxybenzyl, and BZ represents hydrogen or methyl. 32. Сполука за будь-яким з пп. 29-31, що вибирається з групи, яка складається з а) (2к)-(25)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-(35)-(1-((45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофур32. The compound according to any one of claims 29-31, selected from the group consisting of a) (2k)-(25)-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-(35)-(1-((45)- hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofur 70. ан-(2К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти, 2) (2К)-(25)-аміно-4-метилпентаноїламіно)-(35)-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофуран-(2К )-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти, с)70. an-(2K)-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid, 2) (2K)-(25)-amino-4-methylpentanoylamino)-(35)- (1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid, c) 15. (2К)-(25)-аміно-3-біфеніл-4-ілпропіоніламіно)-(35)-(11-((45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофу ран-(2К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти, а) (2450-(25)-аміно-3-біфеніл-4-ілпропіоніламіно)-3-71-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3 -метилентетрагідрофуран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-пропіонової кислоти, е) (2К)-(25)-аміно-3-нафтален-2-ілпропіоніламіно)-(35)-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідроф уран-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти, У (2К)-(25)-аміно-3-(4-(4-гідроксифенокси)-феніл|-пропіоніламіно)-3-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-мети лентетрагідрофуран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти, с 9) о (2к)-(25)-аміно-3-(4-метоксифеніл)-пропіоніламіно|-(35)-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагі дрофуран-2-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси)-масляної кислоти, Р) (2450-(25)-аміно-4-етилсульфанілбутириламіно)|-(35)-11-К45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофур (2,0) ан-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл)-масляної кислоти, «- І) (2К)-(25)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-(35)-(1-(3,3-дифторо-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксиметилтетрагідроф і - уран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти, їч- ) 2(5)-(2(5)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-3(1-(3,3-дифтор-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксиметилтетрагідрофуран- і - 2(К)-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-2(5)-метилпропіонової кислоти, ю 2(К)-(2(5)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно|-3-11-ІЗ, З-дифтор-(4К)-гідрокси-(5К)-гідроксиметилтетрагідрофуран « -2(К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси)|-2(К)-метилпропіонової кислоти, І) (28, но с 35)-2-(2-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-3-(1-(4К,5К)-3,3-дифтор-4-гідрокси-5-гідроксиметилтетрагідрофуран ; » -2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-ілкарбамоїлокси|-2-метилмасляної кислоти, т) (2, Зк)-2-(2-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-3-(1-(4К,5К)-3,3-дифтор-4-гідрокси-5 -гідроксиметилтетрагідрофуран-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-ілкарбамоїлокси|-2-метилмасляної кислоти та п) - (2Кк)-(25)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-3(5)-(1-К45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофур - ан-(2К)-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїлокси|-масляної кислоти ізопропілового естеру, та їх фарміцевтично прийнятних солей. - 33. Сполуки за п. 25, де (0-У-Н) являє собою протираковий нуклеозид, які представлено формулою (М) цу 5 о Н в ; (М) нм ; т вн І тр . сов о 55 Из и ГФ) о ІЧ о ко) ме : с оре нь, де т являє собою ціле число 2 або 3, та 2о, в, 85, в, 28, ВУ та ВО є такими, як визначено у п. 29, та їх фармацевтично прийнятні солі. бо 34. Сполука за п. 33, де15. (2K)-(25)-amino-3-biphenyl-4-ylpropionylamino)-(35)-(11-((45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)- yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid, a) (2450-(25)-amino-3-biphenyl-4-ylpropionylamino)-3-71-(45)-hydroxy -(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-propionic acid, f) (2K)-(25)-amino-3- naphthalen-2-ylpropionylamino)-(35)-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-4- ylcarbamoyloxy|-butyric acid, U (2K)-(25)-amino-3-(4-(4-hydroxyphenoxy)-phenyl|-propionylamino)-3-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl -3-methyltetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid, c 9) o (2k)-(25)-amino-3-(4-methoxyphenyl) -propionylamino|-(35)-(1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy)-butyric acid , P) (2450-(25)-amino-4-ethylsu phenylbutyrylamino)|-(35)-11-K45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran (2,0) an-(2K)-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-4- ylcarbamoyl)-butyric acid, "- I) (2K)-(25)-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-(35)-(1-(3,3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyltetrahydrof and - uran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid, ) 2(5)-(2(5)-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-3( 1-(3,3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyltetrahydrofuran- and - 2(K)-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-2(5) -methylpropionic acid, 2(K)-(2(5)-amino-3-cyclohexylpropionylamino|-3-11-IZ, 3-difluoro-(4K)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyltetrahydrofuran « -2(K) -yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy)|-2(K)-methylpropionic acid, I) (28, no p 35)-2-(2-amino-3-cyclohexylpropionylamino)- 3-(1-(4K,5K)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran; » -2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylcarbamoyloxy|-2-methylbutyric acid, t) (2, Zk)-2-(2-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-3-( 1-(4K,5K)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylcarbamoyloxy|-2-methylbutyric acid and n) - (2Kk)-(25)-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-3(5)-(1-K45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-(2K)-yl|-2-oxo -1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyloxy|-butyric acid isopropyl ester, and their pharmaceutically acceptable salts. - 33. Compounds according to claim 25, where (O-U-H) is an anticancer nucleoside, which is represented by the formula (M) цу 5 о Н в ; (M) nm; t vn I tr. sov o 55 Из i ГФ) o ИЧ o ko) me : soren, where t is an integer 2 or 3, and 2o, c, 85, c, 28, VU and VO are as defined in claim 29 , and their pharmaceutically acceptable salts. bo 34. Compound according to claim 33, where ВЗ являє собою водень, фтор або гідроксил, В являє собою фтор або гідрокси, або 5 та 2" разом утворюють метиліден або фторметиліден.BZ is hydrogen, fluorine or hydroxyl, B is fluorine or hydroxy, or 5 and 2" together form methylidene or fluoromethylidene. 35. Сполука за пп. 33 або 34, де 29 являє собою циклогексилметил, 2-нафтилметил, 4-фенілбензил, бензил, індол-3-ілметил або 4-алкоксибензил.35. The compound according to claims 33 or 34, where 29 is cyclohexylmethyl, 2-naphthylmethyl, 4-phenylbenzyl, benzyl, indol-3-ylmethyl or 4-alkoxybenzyl. 36. Сполука за будь-яким з пп. 33-35, що вибрана з групи, яка складається з а) (2к)-(25)-аміно-3-(1Н-індол-3-іл)пропіоніламіно|-4-І(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофу36. The compound according to any one of claims 33-35, selected from the group consisting of a) (2k)-(25)-amino-3-(1H-indol-3-yl)propionylamino|-4-I (1-(45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofu 70. ран-2-іл|-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|-масляної кислоти, 2) (2К)-(25)-аміно-3-циклогексилпропіоніламіно)-4-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофуран- 2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|-масляної кислоти, с)70. ran-2-yl|-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|-butyric acid, 2) (2К)-(25)-amino-3-cyclohexylpropionylamino)-4-(1-( 45)-hydroxy-(5K)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|-butyric acid, c) 759. (283-((25)-аміно-3-біфеніл-4-ілпропіоніламіно)-4-11-((48)-гідрокси-(52)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофуран -2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|-масляної кислоти та 9) (2к)-(25)-аміно-3-нафтален-2-ілпропіоніламіно)-4-(1-(45)-гідрокси-(5К)-гідроксиметил-3-метилентетрагідрофура н-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіримідин-4-ілкарбамоїл|-масляної кислоти, та їх фармацевтично прийнятних солей.759. (283-((25)-amino-3-biphenyl-4-ylpropionylamino)-4-11-((48)-hydroxy-(52)-hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo -1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|-butyric acid and 9) (2k)-(25)-amino-3-naphthalen-2-ylpropionylamino)-4-(1-(45)-hydroxy-(5K) -hydroxymethyl-3-methylenetetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylcarbamoyl|-butyric acid, and their pharmaceutically acceptable salts. 37. Сполуки за п. 25, де (0О-У-Н) являє собою камптотецин або його похідні, які представлено формулою (МІ) 13 в ; (МІ) в | | р М і й Ви шк о М и о о со зо го н ше ще Нап «-37. Compounds according to claim 25, where (O-U-H) represents camptothecin or its derivatives, which are represented by the formula (MI) 13 in ; (MI) in | | r M i y V s h o M i o o so so s o g o n s h e N a p "- м. в о оо, то, ч- 0 сон т- де т являє собою ціле число від 1 до 3, - п являє собою ціле число від 0 до 1, ВО є таким, як визначено у п. 26, В"! являє собою водень або фтор, « 272 являє собою водень, фтор, метил або гідрокси, ВЗ являє собою водень, аміно, нітро або (диметиламіно)метил, З с В" являє собою водень, (С4-Са) алкіл, (4-метилпіперазиніл)метил або (трет-бутоксіїміно)метил, 1» або ВЗ та ВМ, або В! та В? разом утворюють 5- або б-членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми, та яке необов'язково заміщене 1-3 замісниками, які вибрані з групи, що складається з (С1-С8) алкілу, аміно, (С1-С8) алкіламіно та/або ді-(С1-С4) алкіламіно, та їх фармацевтично прийнятні солі. -1 38. Сполука за п. 37, де Б!!! являє собою водень, В 12 являє собою водень або гідрокси, Б З являє собою водень або (диметиламіно)метил та ВЯ являє собою водень або етил. ї 39. Сполука за п. 37 або 38, де ЕЗ9 являє собою 2-метилпропіл, циклогексилметил, бензил, індол-З-ілметил, -і 4-амінобутил або 4-амінопропіл. ши 20 40. Сполука за будь-яким з пп. 37-39, що вибрана з групи, яка складається з а) 20-0-((5)-триптофіл- 7-(5)-глутаміл|-20-(5)-камптотецину, ІЧ е) Б) 20-0-(5)-валіл- 7-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, с) 20-0-((5)-фенілаланіл- 7-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, а) 20-0-((5)-лейцил- 7-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, е) 20-О-((К)-лейцил- 7-(5)-глутаміл|-29(5)-камптотецину, У 20-0-(К)-фенілаланіл- 7-(5)-глутаміл|-29(5)-камптотецину, о а) 20-0-(5)-триптофіл- 7-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, іме) п) 20-0О-(К)-триптофіл- 7-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, ї) 20-0-(5)-фенілаланіл- 7-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, 60 |) 20-0-(5)-лейцил- 7-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, Кк) 20-0О-((К)-триптофіл- 7-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, І) 20-0-К(К)-фенілаланіл- 7-(К)-глутаміл)|-20(5)-камптотецину, т) 20-0О-(К)-лейцил- 7-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, п) 7-етил-10-гідрокси-20-0О-(К)-триптофіл-(К)-гомоглутамілі -20(5)-камптотецину, 65 о) 7-етил-10-гідрокси-20-0О-(К)-триптофіл- 7-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, р) 7-етил-10-гідрокси-20-0О-((5)-фенілаланіл- 7-(К)-глутаміл|-20(5)-камптотецину,m. v o o o, then, h- 0 son t- where t represents an integer from 1 to 3, - n represents an integer from 0 to 1, ВО is as defined in claim 26, В"! represents is hydrogen or fluorine, "272 is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy, BZ is hydrogen, amino, nitro or (dimethylamino)methyl, C with B" is hydrogen, (C4-Ca) alkyl, (4-methylpiperazinyl )methyl or (tert-butoxyimino)methyl, 1" or BZ and BM, or B! and B? together form a 5- or b-membered ring, which optionally contains one or two heteroatoms, and which is optionally substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of (C1-C8) alkyl, amino, (C1 -C8) alkylamino and/or di-(C1-C4) alkylamino, and their pharmaceutically acceptable salts. -1 38. Compound according to claim 37, where B!!! is hydrogen, B 12 is hydrogen or hydroxy, B C is hydrogen or (dimethylamino)methyl, and BY is hydrogen or ethyl. and 39. The compound according to claim 37 or 38, where EZ9 is 2-methylpropyl, cyclohexylmethyl, benzyl, indol-3-ylmethyl, and 4-aminobutyl or 4-aminopropyl. shi 20 40. The compound according to any one of claims 37-39, which is selected from the group consisting of a) 20-0-((5)-tryptophyll-7-(5)-glutamyl|-20-(5) -camptothecin, IR e) B) 20-0-(5)-valyl-7-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, c) 20-0-((5)-phenylalanyl-7-( 5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, a) 20-O-((5)-leucyl-7-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, f) 20-O-(( K)-leucyl-7-(5)-glutamyl|-29(5)-camptothecin, U 20-0-(K)-phenylalanyl-7-(5)-glutamyl|-29(5)-camptothecin, o a ) 20-O-(5)-tryptophyll-7-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, i.e.) n) 20-O-(K)-tryptophyll-7-(K)-glutamyl|- 20(5)-camptothecin, i) 20-0-(5)-phenylalanyl-7-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, 60 |) 20-0-(5)-leucyl-7- (K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, Kk) 20-0O-((K)-tryptophyll-7-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, I) 20-0-K (K)-phenylalanyl-7-(K)-glutamyl)|-20(5)-camptothecin, t) 20-O-(K)-leucyl-7-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin , n) 7-ethyl-10-hydroxy-20-O-(K)-tryptophyll-(K)-homoglutamyl-20(5)-camptothecin, 65 o) 7-ethyl-10-hydroxy-20-O-( K)-tryptophyll-7- (K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, p) 7-ethyl-10-hydroxy-20-0O-((5)-phenylalanyl-7-(K)-glutamyl|-20(5)-camptothecin , а) 7-етил-10-гідрокси-20-0-(5)-фенілаланіл- 7-(5)-аспартил|-20(5)-камптотецину, г) 7-етил-10-гідрокси-20-О-(5)-лейцил- 7-(5)-аспартил|-29(5)-камптотецину, в) 20-0-((5)-триптофіл- в-(К)-аспартил|-20(5)-камптотецину, У 20-0-(5)-фенілаланіл- в-(К)-аспартил|-20(5)-камптотецину, и) 20-0О-((К)-фенілаланіл- в-(К)-аспартил|-29(5)-камптотецину, м) 20-0-(5)-фенілаланіл- в-(5)-аспартил|-29(5)-камптотецину, м) 20-0-(5)-лейцил- в-(К)-аспартил)|-20(5)- камптотецину, х) 20-0-(5)-валіл- в-(К)-аспартил)|-20(5)-камптотецину, то у) 7-етил-10-гідрокси-20-О-((5)-циклогексилаланіл-(К)-глутаміл) -20(5)-камптотецину, 7) 7-етил-10-гідрокси-20-0-((5)-циклогексилаланіл-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, аа) 20-О0О-(5)-лізил- 7-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, Б) 20-0-(5)-орнітил- 7-(5)-глутаміл|-20(5)-камптотецину, сс) т5 (95)-9-етил-9-КІ)-триптофіл-(І )- КО -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраної|3",4":6',7індолізино|1,2":6,5Іпіридої 4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, ав) (95)-9-етил-9-(І)-циклогексилаланіл-(О)- КО -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраної3",4":6",7|індолізино(172":6 /б|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, ев) (95)-9-етил-9-(І)-фенілаланіл-(0)- КО -глутамілокси)|-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6',7|індолізино|1",2:6,5|піри до|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, щі сч (95)-9-етил-9-(І)-лейцил-(0)- ї -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",47:67індолізиної1,2":6,5|піридоїЇї4 ,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, (Фо) 99) (95)-9-етил-9-КІ )-лізил-(І)- 7 -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",4"7:67|індолізиної1",2":6,5|піридої4, 3, 2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлориду, со Пп) (95)-9-етил-9-КІ )-валіл-(Ю)- 7 -глугамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиної1",2":6,5|піридої4, З -- ,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, чн її) (95)-9-етил-9-КІ )-орнітил-(І )- 7 -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",47:67індолізиної1",2":6,5|піридої4, в. 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлориду, їм ЇЇ) солі (95)-9-етил-9-(І)-лейцил-(0)- ї -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",47:67індолізиної1,2":6,5|піридоїЇї4 /3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону метансульфонової кислоти, кю « (95)-9-етил-9-(О)-лізил-(І )- ї -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",4"7:67|індолізиної1",2":6,5|піридої4, З о с ,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлориду, )» І) (95)-9-етил-9-(І)-фенілаланіл-(І)- в-аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н- піраноЇ3",4":67індолізиної/1",2":6,5|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, тт) -і (95)-9-етил-9-(І)-циклогексилаланіл-(О)- Б // -аспартилокси)|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиноЇ1,2":6 - /б|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, пп) і (95)-9-етил-9-(І)-циклогексилаланіл-(І )- Б -аспартилокси)|-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиноЇї12"6, -щ 20 б5|піридої|4,3,2-деЇхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, оо) со (95)-9-етил-9-КІ)-триптофіл-(І )- БО -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4"7:6,7індолізиної1",2"6,5|піридо І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, рр) 29 (95)-9-етил-9-(І)-орнітил-(0)- ї -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",47:67індолізиної1,2":6,5|піридоїЇї4 ГФ) /3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлориду, т ча) (95)-9-етил-9-(І)-лейцил-(0)- Бо -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7Діндолізиної|1",2:6,5|піридоїЇ4 во /3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, п) (95)-9-етил-9-КІ )-валіл-(Ю)- в -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраної3",4":6'7індолізино|1,2:6,5|піридоїЇ4, З ,2-де|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, 88) 65 (95)-9-етил-9-КІ)-лейцил-(І.)- БО -аспартилокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4"7:67|індолізиної1",2":6,5|піридої4, 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду,a) 7-ethyl-10-hydroxy-20-0-(5)-phenylalanyl-7-(5)-aspartyl|-20(5)-camptothecin, d) 7-ethyl-10-hydroxy-20-O- (5)-leucyl-7-(5)-aspartyl|-29(5)-camptothecin, c) 20-0-((5)-tryptophyll-c-(K)-aspartyl|-20(5)-camptothecin , In 20-O-(5)-phenylalanyl-β-(K)-aspartyl|-20(5)-camptothecin, and) 20-O-((K)-phenylalanyl-β-(K)-aspartyl|- 29(5)-camptothecin, m) 20-0-(5)-phenylalanyl-β-(5)-aspartyl|-29(5)-camptothecin, m) 20-0-(5)-leucyl-β-( K)-aspartyl)|-20(5)-camptothecin, x) 20-0-(5)-valyl-v-(K)-aspartyl)|-20(5)-camptothecin, then y) 7-ethyl- 10-hydroxy-20-O-((5)-cyclohexylalanyl-(K)-glutamyl)-20(5)-camptothecin, 7) 7-ethyl-10-hydroxy-20-0-((5)-cyclohexylalanyl- (5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, aa) 20-О0О-(5)-lysyl-7-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, B) 20-0-(5 )-ornithyl-7-(5)-glutamyl|-20(5)-camptothecin, ss) t5 (95)-9-ethyl-9-KI)-tryptophyll-(I )- KO -glutamyloxy|-1-pentyl -1H,12H-pyranoi|3",4":6',7indolizino|1,2":6,5Ipyridoi 4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, av) (95)-9-ethyl-9-(I)-cycle ohexylalanyl-(O)- KO -glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoi3",4":6",7|indolizino(172":6 /b|pyrido(4,3,2-de)quinazoline -10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, ev) (95)-9-ethyl-9-(I)-phenylalanyl-(0)- KO -glutamyloxy)|-1-pentyl-1H,12H-pyrano |3",4":6',7|indolizino|1",2:6,5|pyr to|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, more (95)-9-ethyl-9-(I)-leucyl-(0)- and -glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",47:67indolizino1,2":6,5|pyridoyi4 ,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, (Fo) 99) (95)-9-ethyl-9-KI)-lysyl-(I)-7-glutamyloxy|- 1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4"7:67|indolizinoi1",2":6,5|pyridoi4, 3, 2-de|quinazolin-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, so Pp) (95)-9-ethyl-9-KI)-valyl-(Y)-7-glugamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizino1",2":6,5| pyridoi4, C -- ,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, chn ) (95)-9-ethyl-9-KI )-ornityl-(I )-7-glutamyloxy| -1-pentyl-1H,12H-pyranoY3",47:67indolizinoi1",2":6,5|pyridoi4, v. 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, salt (95)-9-ethyl-9-(I)-leucyl-(0)- and -glutamyloxy|-1 -pentyl-1H,12H-pyrano/3",47:67indolizino1,2":6,5|pyridoyl4/3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione of methanesulfonic acid, q " (95 )-9-ethyl-9-(O)-lysyl-(I )- y -glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4"7:67|indolizinoi1",2":6,5| pyridoi4, Z o c ,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, )» I) (95)-9-ethyl-9-(I)-phenylalanyl-(I)- in aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoY3",4":67indolizinoi/1",2":6,5|pyrido(4,3,2-de)quinazolin-10,13(9H,15H)- dione hydrochloride, tt) - and (95)-9-ethyl-9-(I)-cyclohexylalanyl-(O)-B // -aspartyloxy)|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizinoY1 ,2":6 - /b|pyrido(4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, pp) and (95)-9-ethyl-9-(I)- cyclohexylalanyl-(I)-B-aspartyloxy)|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",4":67indolizinoyl12"6, -sh 20 b5|pyridoy|4,3,2-deyquinazolin-10,13(9H . partyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4"7:6,7indolizinoi1",2"6,5|pyrido I4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H) -dione hydrochloride, pp) 29 (95)-9-ethyl-9-(I)-ornityl-(0)- and -glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",47:67indolizinoi1,2 ":6,5|pyridoyi4 HF) /3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, t cha) (95)-9-ethyl-9-(I)-leucyl-( 0)- Bo -aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/3",4":6,7dindolizinoi|1",2:6,5|pyridoyi4vo/3,2-de)quinazolin-10, 13(9H,15H)-dione hydrochloride, p) (95)-9-ethyl-9-KI)-valyl-(Y)-in-aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoe3",4": 6'7indolizino|1,2:6,5|pyridoyi4, Z,2-de|quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, 88) 65 (95)-9-ethyl-9-KI)- leucyl-(I.)- BO -aspartyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoi/3",4"7:67|indolizinoi1",2":6,5|pyridoi4, 3,2-de)quinazoline -10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, ) (95)-9-етил-9-(І)-циклогексилгліцил-(І )- КО -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраної3",4":6",7|індолізино|(17,2":6, 5іпіридоїЇ4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діонугідрохлориду, ци) (95)-9-етил-9-К(О)-циклогексилаланіл-(І )- КО -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраної3",4":6",7|індолізино(172":6 /б|піридо(4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, мм) (95)-9-етил-9-(І)-лізил-(0)- ї -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",4"7:67|індолізиної1",2":6,5|піридої4, З) (95)-9-ethyl-9-(I)-cyclohexylglycyl-(I )- KO -glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoi3",4":6",7|indolizino|(17, 2:6, 5-pyridoyi4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, cy) (95)-9-ethyl-9-K(O)-cyclohexylalanyl-(I )-KO -glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoi3",4":6",7|indolizino(172":6 /b|pyrido(4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H, of 15H)-dione hydrochloride, mm) (95)-9-ethyl-9-(I)-lysyl-(O)- and -glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoI3",4"7:67| indolizinoi1",2":6,5|pyridoi4, Z 70. »2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлориду, ММ) (95)-9-етил-9-КІ)-триптофіл-(Ю)- КО -глутамілокси)|-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6',7|індолізино|1",2:6,5|піридо І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, хх) (95)-9-етил-9-(І)-лейцил-(І )- 7 -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",47:67індолізиної1",2":6,5|піридої4, 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, УУ) («95)-9-етил-9-Ігліцил-(Ю)- 7 -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної1",2":6,5|піридої4, 3,2- деїЇхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, 77) (95)-9-етил-9-(І)-аланіл-(ЮБ)- ї -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-піраноЇ3",47:67індолізиної1",2":6,5|піридої4, 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, с аза) о (95)-9-етил-9-(І)-фенілаланіл-(0)- БО -аспартилокси)|-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізиної|1,2":6,5|піри до|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, та їх безсольових сполук та інших фармацевтично прийнятних солей.70. "2-de)quinazolin-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, MM) (95)-9-ethyl-9-KI)-tryptophyll-(Y)-KO-glutamyloxy)|-1- pentyl-1H,12H-pyrano|3",4":6',7|indolizino|1",2:6,5|pyrido I4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)- dione hydrochloride, xx) (95)-9-ethyl-9-(I)-leucyl-(I)-7-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",47:67indolizinoi1",2":6 ,5|pyridoi4, 3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, UU) ((95)-9-ethyl-9-Iglycyl-(Y)-7-glutamyloxy|-1 -pentyl-1H,12H-pyranoY3",4":67indolizinoi1",2":6,5|pyridoy4,3,2- deiYiquinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, 77) (95)-9 -ethyl-9-(I)-alanyl-(UB)- and -glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyranoyl3",47:67indolizino1",2":6,5|pyridoy4, 3,2-de )quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, c aza) o (95)-9-ethyl-9-(I)-phenylalanyl-(0)-BO-aspartyloxy)|-1-pentyl-1H ,12H-pyranoi/3",4":6,7indolizinoi|1,2":6,5|pyri do|4,3,2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione hydrochloride, and their salt-free compounds and other pharmaceutically acceptable salts. 41. Сполука за пп. 37 або 38, яка являє собою (ге) (95)-9-етил-9-(()-лізил-(І )- 7 -глутамілокси|-1-пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридої4, 3, «- 2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону дигідрохлорид, її безсольові сполуки та інші фармацевтично прийнятні солі.41. The compound according to claims 37 or 38, which is (he) (95)-9-ethyl-9-(()-lysyl-(I )-7-glutamyloxy|-1-pentyl-1H,12H-pyrano/ 3",4":6,7indolizino|1,2":6,5|pyridoi4, 3, "- 2-de)quinazoline-10,13(9H,15H)-dione dihydrochloride, its salt-free compounds and other pharmaceutically acceptable salt 42. Спосіб одержання сполук формули (І) згідно з будь-яким з пп. 15-41, де сполуку О-Ж-Н конденсують з - реакційноздатним похідним Х. їм42. The method of obtaining compounds of formula (I) according to any of claims 15-41, where the compound О-Ж-Н is condensed with a reactive derivative X. 43. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 15-41.43. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 15-41. 44. Фармацевтична композиція за п. 43, яка є придатною для перорального або парентерального введення. і -44. Pharmaceutical composition according to claim 43, which is suitable for oral or parenteral administration. and - 45. Застосування протиракової сполуки згідно з будь-яким з пп. 15-41 для приготування лікарських засобів.45. Use of an anticancer compound according to any one of claims 15-41 for the preparation of medicinal products. 46. Застосування за п. 45 для приготування лікарських засобів для лікування розладів, пов'язаних з проліферацією клітин. «46. Use according to claim 45 for the preparation of medicinal products for the treatment of disorders associated with cell proliferation. " 47. Застосування за пп. 45 або 46 для приготування лікарських засобів для лікування раку.47. Use according to claims 45 or 46 for the preparation of medicinal products for the treatment of cancer. 48. Застосування за будь-яким з пп. 45-47 для приготування лікарських засобів для лікування раку прямої но с кишки, раку легенів, раку грудей, раку шлунку, раку шийки матки або раку сечового міхура. у» 49. Застосування за пп. 46 або 47, де рак є твердою пухлиною.48. Use according to any one of claims 45-47 for the preparation of medicaments for the treatment of rectal cancer, lung cancer, breast cancer, stomach cancer, cervical cancer or bladder cancer. y" 49. Use according to claims 46 or 47, where the cancer is a solid tumor. 50. Спосіб лікування розладів, пов'язаних з проліферацією клітин, який включає введення пацієнтові, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості протиракової сполуки за будь-яким з пп. 15-41.50. A method of treating disorders associated with cell proliferation, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of an anticancer compound according to any one of claims 15-41. 51. Спосіб за п. 50, де розладом, пов'язаним з проліферацією клітин, є рак. - 52. Спосіб за пп. 50 або 51, де рак являє собою тверду пухлину. -1 53. Спосіб за будь-яким з пп. 50-52, де рак являє собою рак прямої кишки, рак легенів, рак грудей, рак шлунку, рак шийки матки та рак сечового міхура. -і 54. Сполука за будь-яким з пп. 15-41 для застосування у терапії. - 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5 -Б4-51. The method of claim 50, wherein the disorder associated with cell proliferation is cancer. - 52. The method according to claims 50 or 51, where the cancer is a solid tumor. -1 53. The method according to any one of claims 50-52, wherein the cancer is rectal cancer, lung cancer, breast cancer, stomach cancer, cervical cancer, and bladder cancer. and 54. A compound according to any one of claims 15-41 for use in therapy. - 50 IR e) F) ime) 60 b5 -B4-