UA77678C2 - A process for preparation of aminopyrimidine compounds, intermediary compound (variants), a process for preparation thereof (variants) - Google Patents
A process for preparation of aminopyrimidine compounds, intermediary compound (variants), a process for preparation thereof (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA77678C2 UA77678C2 UA2004010679A UA2004010679A UA77678C2 UA 77678 C2 UA77678 C2 UA 77678C2 UA 2004010679 A UA2004010679 A UA 2004010679A UA 2004010679 A UA2004010679 A UA 2004010679A UA 77678 C2 UA77678 C2 UA 77678C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- differs
- group
- Prior art date
Links
- -1 aminopyrimidine compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 148
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 31
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 12
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 98
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 15
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical group [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWWCLAUZCCGNHS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-oxo-6-propan-2-yl-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 KWWCLAUZCCGNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 10
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CQODGVQBRIGKLJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[O-]OOO[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]OOO[O-] CQODGVQBRIGKLJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- FNTJPJFDKWHNDM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(Cl)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 FNTJPJFDKWHNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AGPYGJCNZAEMQH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AGPYGJCNZAEMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBFAGFHSSQZUBK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-methylsulfonyloxy-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(OS(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 WBFAGFHSSQZUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NYLSYICOMOYBLM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-yl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 NYLSYICOMOYBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 5
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 3
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 3
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 2
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMPXDPFTGKXRLS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzenesulfonyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HMPXDPFTGKXRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYJWQTLZRDEFCL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)sulfonyloxy-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NYJWQTLZRDEFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNAIWTJQCDXKGK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)sulfonyloxy-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 ZNAIWTJQCDXKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDEXDCPRYJIJSL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-yl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyloxypyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=C(C)C=C(C)C=C1C WDEXDCPRYJIJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUSSQKZNQLVRD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-yl-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonyloxypyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C=C1C(C)C XJUSSQKZNQLVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLVAEVYIJHDKRO-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)S(F)(=O)=O SLVAEVYIJHDKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NCC=CN1 QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSGWTHYFQWKVID-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl chloride;2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1.CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 KSGWTHYFQWKVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound CC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZALOFFFNHXPNS-UHFFFAOYSA-N C(C)C(=O)CC.CC(=O)CC.CC(=O)C Chemical compound C(C)C(=O)CC.CC(=O)CC.CC(=O)C SZALOFFFNHXPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000851357 Homo sapiens Troponin T, slow skeletal muscle Proteins 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- BHFJBHMTEDLICO-UHFFFAOYSA-N Perfluorooctylsulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O BHFJBHMTEDLICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036860 Troponin T, slow skeletal muscle Human genes 0.000 description 1
- YOZLIRXGGCQRQT-UHFFFAOYSA-M [Fe]Cl Chemical compound [Fe]Cl YOZLIRXGGCQRQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- SKQCHZRATRCBOH-UHFFFAOYSA-M bromonickel Chemical compound Br[Ni] SKQCHZRATRCBOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- WOSISLOTWLGNKT-UHFFFAOYSA-L iron(2+);dichloride;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Fe]Cl WOSISLOTWLGNKT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZNXCGPHXXAOV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)sulfonyloxy-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GXZNXCGPHXXAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008048 nemaline myopathy 5 Diseases 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід стосується отримання амінопіримідинових сполук формули (8)The invention relates to obtaining aminopyrimidine compounds of formula (8)
Е (8)E (8)
Ж осо (8) 70 . Х ковим в у якій В - гідрокарбільна група, і кожний з Б! і Б? незалежно є атомом гідрогену алкільною групою, алкілсульфонільною групою або арилсульфонільною групою, і, зокрема стосується отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинової сполуки формули (3)Same wasp (8) 70. X kov in which B is a hydrocarbyl group, and each of B! and B? independently is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkylsulfonyl group, or an arylsulfonyl group, and, in particular, refers to the preparation of the 2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine compound of formula (3)
Е (3)E (3)
І р | о (3 нас зв с де К - гідрокарбільна група оAnd r | o (3 us zv s where K is a hydrocarbyl group o
ІУ Вісогда Мед Спет, 5, 437 (1997)| відзначено, що 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)-піримідинова сполука може бути інтермедіатом при одержанні холестеролознижуючого агента (інгібітору редуктази НМО-СоА 5-4522) формули: ї о чаIU Visogda Med Speth, 5, 437 (1997)| it was noted that the 2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)-pyrimidine compound can be an intermediate in the preparation of a cholesterol-lowering agent (reductase inhibitor HMO-CoA 5-4522) of the formula:
Он он (Се)On on (Se)
Ж де соб | Са" о "і ї- ря 01 2 в. відомої як кальцієва сіль розувастатину або розувастатин кальцію.Well, where are you? Sa" o "i irya 01 2 c. known as rosuvastatin calcium or rosuvastatin calcium.
ГУ УМО 01/04100) описано процес отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)-піримідинової сполуки, який включає такі операції: « - реакція метилізобутирилацетату з 4-флуорбензонітрил /- для одержання метил шо 2-(/1-аміно-1-(4-флуорфеніл)метилен)|-4-метил-3-оксопентанату, і с - реакція 2-(1-аміно-1--4-флуорфеніл)метилен|-4-метил-3-оксопентанату з )» М-ціано-М-метилметансульфонамідом, який одержують реакцією між М-метилметансульфонамідом («Іі ціаногенхлоридом, для одержання 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метансульфоніл-М-метиламіно)піримідину. -І Відзначено, що повний вихід (відносно кількості метилізобутирилацетату) становить 45,595.GU UMO 01/04100) describes the process of obtaining 2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)-pyrimidine compound, which includes the following operations: "- reaction of methyl isobutyryl acetate with 4-fluorobenzonitrile /- to obtain methyl 2-(/1-amino -1-(4-fluorophenyl)methylene)|-4-methyl-3-oxopentanate, and c - the reaction of 2-(1-amino-1--4-fluorophenyl)methylene|-4-methyl-3-oxopentanate with ) » M-cyano-M-methylmethanesulfonamide, which is obtained by the reaction between M-methylmethanesulfonamide ("II cyanogen chloride, to obtain 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(M-methanesulfonyl-M-methylamino) of pyrimidine.-I It is noted that the total yield (relative to the amount of methyl isobutyryl acetate) is 45.595.
Було виявлено, що процес, |описаний у УУО 01/04100), є незручним для промислового застосування, оскількиIt was found that the process described in UUO 01/04100) is inconvenient for industrial application because
Ш- вихід є низьким і при цьому використовується токсичний ціаногенхлорид як одна з вихідних сполук. б Отже, об'єктом винаходу є новий спосіб отримання 2-(М-метил-М-метан-сульфоніламіно)піримідину або аналогічної амінопіримідинової сполуки, зокрема новий більш зручний спосіб одержання цієї сполуки без - використання токсичних сполук і/або з забезпеченням високого виходу і/або високої чистоти. с Іншим об'єктом винаходу є новий спосіб отримання 2-(М-метил-М-метан-сульфоніламіно)піримідину або аналогічної амінопіримідинової сполуки, придатний для промислового застосування.The yield is low and toxic cyanogen chloride is used as one of the starting compounds. b Therefore, the object of the invention is a new method of obtaining 2-(M-methyl-M-methane-sulfonylamino)pyrimidine or a similar aminopyrimidine compound, in particular a new, more convenient method of obtaining this compound without using toxic compounds and/or ensuring a high yield and/or high purity. Another object of the invention is a new method of obtaining 2-(M-methyl-M-methane-sulfonylamino)pyrimidine or a similar aminopyrimidine compound suitable for industrial use.
Об'єктом винаходу є спосіб отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)-піримідину формули (3):The object of the invention is a method of obtaining 2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)-pyrimidine of formula (3):
Е (3)E (3)
Ф) іме) 60 ї р | Шо (3 «З. хе де К - гідрокарбільна група, який включає такі операції: бо - реакція гідроксипіримідинової сполуки (1):F) name) 60th year | Sho (3 "Z. he de K - hydrocarbyl group, which includes the following operations: bo - reaction of hydroxypyrimidine compound (1):
Е (0E (0
Гай Ї со (0) ноз де ЕК визначено вище, з органічним сульфонілгалогенідом формули (2):Gai Yi so (0) noz de EK is defined above, with the organic sulfonyl halide of formula (2):
ВВОоХ (2) де В! - гідрокарбільна група, а Х - атом галогену, або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): (85О2)20 (2а) де ВЕ" визначено вище, і - реакція одержаного продукту реакції з М-метил-М-метансульфонамідом.VVOoH (2) where V! - a hydrocarbyl group, and X - a halogen atom, or with an organic sulfonic anhydride of the formula (2a): (85О2)20 (2a) where ВЕ" is defined above, and - the reaction of the obtained reaction product with M-methyl-M-methanesulfonamide.
Об'єктом винаходу також є гідроксипіримідинова сполука формули (1).The object of the invention is also a hydroxypyrimidine compound of formula (1).
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб отримання гідроксипіримідинової сполуки формули (1), який включає окиснення дигідропіримідинонової сполуки формули (4): сAnother object of the invention is a method of obtaining a hydroxypyrimidine compound of formula (1), which includes oxidation of a dihydropyrimidinone compound of formula (4): c
Е (4) о ню (0 09 ри ї- ом н (Се) де К - гідрокарбільна група. -E (4) o nyu (0 09 ry i-om n (Se) where K is a hydrocarbyl group. -
Іншим об'єктом винаходу є дигідропіромідинонова сполука формули (4). чаAnother object of the invention is a dihydropyromidinone compound of formula (4). Cha
Крім того об'єктом винаходу є спосіб отримання дигідропіримідинонової сполуки формули (4), який включає реакцію ізобутирилацетатного естеру формули (5): о (5) « сов ю ка во (5) З с 1» де К - гідрокарбільна група, з 4-флуорбензальдепдом і сечовиною у присутності протонної сполуки і солі металу 15 Іншим об'єктом винаходу є спосіб отримання амінопіримідинової сполуки формули (8): ї Е (8) -ІIn addition, the object of the invention is a method of obtaining the dihydropyrimidinone compound of formula (4), which includes the reaction of isobutyryl acetate ester of formula (5): -fluorbenzaldepdom and urea in the presence of a protonic compound and a metal salt 15 Another object of the invention is a method of obtaining an aminopyrimidine compound of the formula (8): и E (8) -I
Ф ри но (В і подив со е де В - гідрокарбільна група, а кожний з БК'1 В? незалежно є атомом гідрогену, алкільною групою, апкілсульфонільною групою або арилсульфонільною групою, о який включає реакцію 2-заміщеної піримідинової сполуки формули (6): іме) 60 б5Fryno (B and see where B is a hydrocarbyl group, and each of BK'1 B? is independently a hydrogen atom, an alkyl group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, which includes the reaction of a 2-substituted pyrimidine compound of formula (6) : name) 60 b5
Е (6)E (6)
ЕIS
(КІ ме. со (0) - т рр.(KI me. so (0) - t yr.
А | Га і со (6) носи хиAnd | Ha and so (6) wear hi
ЕIS
Сл)Sl)
Ї в ан 1 ую в: де К визначено вище, а Х є атомом галогену або органічною сульфонілоксигрупою, з аміновою сполукою формули (7): 7 в. (7Y v an 1 uy v: where K is defined above, and X is a halogen atom or an organic sulfonyloxy group, with an amine compound of formula (7): 7 v. (7
Мн Ф ви с де кожний з В і В? визначено вище. оMn F, where are each of B and B? defined above. at
Об'єктом винаходу є також галогенпіримідинова сполука формули (9):The object of the invention is also a halopyrimidine compound of formula (9):
Гу (5) с ча 7 со (9) (Се)Gu (5) s cha 7 so (9) (Se)
АйAi
На! М - ! ! ї- де К - гідрокарбільна група, а Наї - атом галогену.On! M - ! ! where K is a hydrocarbyl group and Nai is a halogen atom.
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб отримання галогенопіримідинової сполуки формули (9), який включає реакцію гідроксипіримідинової сполуки формули (1) з галогенувальним агентом.Another object of the invention is a method of obtaining a halopyrimidine compound of formula (9), which includes the reaction of a hydroxypyrimidine compound of formula (1) with a halogenating agent.
Об'єктом винаходу, є також органічна сульфонілоксипіримідинова сполука формули (10): « 70 Е . (0) но, с ! і» ч"- ї со (10) в'ово сн -1 Я - де кожний з В і В? незалежно є гідрокарбільною групою. б Іншим об'єктом винаходу є спосіб отримання органічної сульфонілоксипіримідинової сполуки формули (10), який включає реакцію гідроксипіримідинової сполуки формули (1) з органічним сульфонілгалогенідом формули (2): -І вО»оХ (2 «со 2Х (2) де К' - гідрокарбільна група, а Х - атом галогену, або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): (85О2)20 (2а)The object of the invention is also an organic sulfonyloxypyrimidine compound of formula (10): "70 E." (0) but, with ! i» ch"- i so (10) v'ovo sn -1 I - where each of B and B? is independently a hydrocarbyl group. b Another object of the invention is a method of obtaining an organic sulfonyloxypyrimidine compound of the formula (10), which includes the reaction hydroxypyrimidine compound of the formula (1) with an organic sulfonyl halide of the formula (2): -I voO»oX (2 «so 2X (2) where K' is a hydrocarbyl group, and X is a halogen atom, or with an organic sulfonic anhydride of the formula (2a): (85O2)20 (2a)
Ф) юю де В! визначено вище.F) yuyu where B! defined above.
Крім того, об'єктом винаходу є спосіб отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)-піримідину формули (3), який включає такі операції: 60 (І) реакція ізобутирилацетатного естеру формули (5) з 4-флуорбензальдегідом і сечовиною у присутності протонної сполуки і солі металу; (ІЇ) окиснення продукту операції (1); (ПІ) реакція продукту окиснення операції (І) з органічним сульфонілгалогенідом формули (2) або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а); і бо (ІМ) реакція продукту операції (ІІІ) з М-метил-М-метансульфонамідом.In addition, the object of the invention is a method of obtaining 2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)-pyrimidine of formula (3), which includes the following operations: 60 (I) reaction of isobutyryl acetate ester of formula (5) with 4-fluorobenzaldehyde and urea in the presence of a proton compound and a metal salt; (II) oxidation of the product of operation (1); (PI) reaction of the oxidation product of operation (I) with an organic sulfonyl halide of the formula (2) or with an organic sulfonic anhydride of the formula (2a); and bo (IM) reaction of the product of operation (III) with M-methyl-M-methanesulfonamide.
У цьому процесі операції (11!) ї (М) можна виконувати безперервно в одній реакційній суміші.In this process, operations (11!) and (M) can be performed continuously in one reaction mixture.
Типовий процес отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину формули (3) згідно з винаходом ілюструється схемою: й и мн, ЄМО ОО нити (8) обнні Ж осот ро. на г оїThe typical process of obtaining 2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine of formula (3) according to the invention is illustrated by the scheme: on her
ЕIS
. хе й етно нинклия- Кррк. | - б) ні ож (1) нобзк". he and ethno ninkliya- Krrk. | - b) no (1) nobzk"
ЕIS
УIN
0 (111) (1х) о ря розщя а 53)0 (111) (1x) 53)
УютComfort
Далі детально розглядаються окремі операції цієї схеми.Next, individual operations of this scheme are considered in detail.
Операція (І) сOperation (I) p
В операції (І), ізобутирилацетатний естер формули (5): о о (5) р (5) с де К - гідрокарбільна група, - вводять у реакцію з 4 - рлуорбензальдепдом і сечовиною у присутності протонної сполуки і солі металу. ГеIn operation (I), the isobutyryl acetate ester of the formula (5): o o (5) p (5) c where K is a hydrocarbyl group, is introduced into the reaction with 4-rluorbenzaldepd and urea in the presence of a proton compound and a metal salt. Ge
Гідрокарбільними групами (тобто гідрокарбоновими групами), позначеними К у формулах сполук, що беруть участь реакціях згідно з винаходом, можуть бути алкільні групи, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, -Hydrocarbyl groups (i.e. hydrocarbon groups) designated by K in the formulas of compounds participating in the reactions according to the invention can be alkyl groups, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, -
Зв пентил, гексил, гептил, октил, доній або децил, зокрема, алкільні групи, що мають 1-6 атомів карбону, і ї- алкільні групи, що мають 1-4 атомів карбону цикло-алкільні групи наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, аралкільні групи, наприклад, бензил, фенілетил або фенілпропіл, або арильні групи, наприклад, феніл або метилфеніл. Гідрокарбільні групи можуть мати будь-які ізомерні конфігурації, наприклад, нормальну, ізо- або третинну. Гідрокарбільні групи можуть мати один або більше замісників, за « умови що вони не заважають проходженню реакції. шо с Протонною сполукою може бути неорганічна кислота або її сіль наприклад гідрохлоридна кислота сульфурова кислота, гідросульфат калію, гідросульфат натрію азотна кислота або фосфорна кислота, органічні сульфонові )» кислоти, наприклад, метансульфонова кислота етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота або р-бромбензолсульфонова кислота, органічні карбонові кислоти, наприклад, оцтова кислота пропіонова кислота, бутирова кислота або бензойна кислота, спирт, наприклад, метанол, етанол -І або пропанол Бажаними є протонні кислоти, наприклад, гідроглоридна кислота сульфурова кислота, р-толуолсульфонова кислота і оцтова кислота Найбільш бажаною є сульфурова кислота Протонні сполуки можна ш- використовувати одиночно або комбіновано.Z pentyl, hexyl, heptyl, octyl, donium or decyl, in particular, alkyl groups having 1-6 carbon atoms, and 1- alkyl groups having 1-4 carbon atoms cyclo-alkyl groups, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, aralkyl groups, for example benzyl, phenylethyl or phenylpropyl, or aryl groups, for example phenyl or methylphenyl. Hydrocarbyl groups can have any isomeric configuration, for example, normal, iso- or tertiary. Hydrocarbyl groups can have one or more substituents, provided that they do not interfere with the reaction. The proton compound can be an inorganic acid or its salt, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, potassium hydrosulfate, sodium hydrosulfate, nitric acid or phosphoric acid, organic sulfonic acids, for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or p -bromobenzenesulfonic acid, organic carboxylic acids, e.g., acetic acid, propionic acid, butyric acid, or benzoic acid, alcohol, e.g., methanol, ethanol, or propanol Protic acids, e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and acetic acid are preferred acid Sulfuric acid is most preferred. Protic compounds can be used singly or in combination.
Ге» Протонну сполуку можна використовувати у кількості, бажано, від 0,01 до Змоль, більш бажано від 0 1 до моль, на один моль ізобутирилацетатного естеру.He» Protic compound can be used in an amount, preferably from 0.01 to Zmol, more preferably from 0 1 to mol, per one mole of isobutyryl acetate ester.
Ш- Сіллю металу що використовується у реакції, може бути хлорид міді (ї), хлорид міді (ІІ) ацетат міді (Ії), с хлорид заліза (ІІ), хлорид заліза (ІІ), хлорид алюмінію, бромід нікелю (ІІ) хлорид олова (ІМ), тетрахлорид титану або бромід магнію. Бажаними є хлорид міді (І) хлорид міді (І), хлорид заліза (І) і бромід нікелю (І). Найбільш бажаним є хлорид міді (І) Ці солі можуть містити кристалізаційну воду і їх можна ВИиКОристовувати одиночно або комбіновано.Sh- The salt of the metal used in the reaction can be copper (II) chloride, copper (II) chloride, copper (II) acetate, iron (II) chloride, iron (II) chloride, aluminum chloride, nickel bromide (II) chloride tin (IM), titanium tetrachloride or magnesium bromide. Copper (I) chloride, copper (I) chloride, iron (I) chloride and nickel (I) bromide are preferred. Copper (I) chloride is most preferred. These salts may contain water of crystallization and may be used singly or in combination.
Сіль металу можна використовувати у кількості, бажано, від 0,001 до бБмоль, більш бажано, від 0,01 доThe metal salt can be used in an amount preferably from 0.001 to bBmol, more preferably from 0.01 to
Ф; О, Тмоль, на один моль ізобутирилацетатного естеру. ка 4-флуорбензальдепд можна використовувати у кількості, бажано, від 0,5 до 10моль більш бажано, від 0,9 до 1,моль, на один моль ізобутирилацетатного естеру. во Сечовину можна використовувати у кількості, бажано від 0,5 до 1Омоль, більш бажано, від 1 5 до 2моль, на один моль ізобутирилацетатного естеру.F; O, Tmol, per one mole of isobutyryl acetate ester. ka 4-fluorobenzaldepd can be used in an amount, preferably, from 0.5 to 10 mol, more preferably, from 0.9 to 1. mol, per one mol of isobutyryl acetate ester. Urea can be used in an amount, preferably from 0.5 to 1 mol, more preferably from 1 5 to 2 mol, per mol of isobutyryl acetate ester.
Реакцію можна проводити у присутності (або без) розчинника. Може бути використаний будь-який розчинник, який не заважає проходженню бажаної реакції. Прикладами придатних розчинників можуть бути спирти наприклад, метанол етанол п-пропіловий спирт ізопропіло-вий спирт, п-бутиловий спирт, ізобутиловий спирт 65 втор-бутиловий спирт і Їїбутиловий спирт, етери, наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, ТГФ і диметоксиетан, нітрили наприклад, ацетонітрил, пропіонітрил, бутиронітрил і ізобутиронітрил, галогеновані аліфатичні гідрокарбони, наприклад, ДХМ, дихлоретан, хлороформ і карбонтетрахлорид, ароматичні гідрокарбони, наприклад, бензол, толуол і ксилол галогеновані ароматичні гідрокарбони наприклад, хлорбензол, і нітровані ароматичні гідрокарбони, наприклад, нітробензол. Бажаними є метанол, етанол, п-пропіловий спирт, ізопропіловий спирт, п-бутиловий спирт діізопропіловий етер, ТГФ, диметоксиетан, ацетонітрил, бутиронітрил, ізобутилнітрил, ДХМ, дихлоретан, хлороформ, толуол, ксилол і хлорбензол Особливо бажаними є метанол, етанол і ізопропіловий спирт. Розчинники можна використовувати одиночно або у комбінації.The reaction can be carried out in the presence (or without) of a solvent. Any solvent that does not interfere with the desired reaction can be used. Examples of suitable solvents are alcohols, for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, 65 sec-butyl alcohol and tert-butyl alcohol, ethers, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, THF and dimethoxyethane, nitriles for example acetonitrile, propionitrile, butyronitrile and isobutyronitrile, halogenated aliphatic hydrocarbons such as DCM, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, and nitrated aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene. Preferred are methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, diisopropyl ether, THF, dimethoxyethane, acetonitrile, butyronitrile, isobutylnitrile, DCM, dichloroethane, chloroform, toluene, xylene, and chlorobenzene. Particularly preferred are methanol, ethanol, and isopropyl alcohol. Solvents can be used alone or in combination.
Кількість розчинника може становити, бажано, від 0,1 до 10л, більш бажано, від 0,3 до 2л, на один моль ізобутирилацетатного естеру. Ця кількість може варіюватись залежно від гомогенності і дисперсійної здатності /о реакційної суміші.The amount of solvent can preferably be from 0.1 to 10 l, more preferably from 0.3 to 2 l, per one mole of isobutyryl acetate ester. This amount may vary depending on the homogeneity and dispersibility of the reaction mixture.
Реакцію можна проводити, вводячи в реакцію ізобутирилацетатний естер, 4-флуор-бензальдепд і сечовину у розчиннику у присутності протонної сполуки і солі металу, в атмосфері інертного газу при температурі, бажано, від -10 до 2002С, більш бажано, від 30 до 1002С без обмежень на зовнішній тиск.The reaction can be carried out by introducing into the reaction isobutyryl acetate ester, 4-fluoro-benzaldehyde and urea in a solvent in the presence of a protonic compound and a metal salt, in an inert gas atmosphere at a temperature, preferably from -10 to 2002C, more preferably from 30 to 1002C without restrictions on external pressure.
Одержаний продукт реакції, тобто дигідропіримідинонова сполука формули (4), може бути ізольована і 75 очищена згідно з звичайними процедурами, наприклад, дистиляцією, кристалізацією, рекристалізацією і колонною хроматографією.The resulting reaction product, that is, the dihydropyrimidinone compound of formula (4), can be isolated and purified according to conventional procedures, for example, distillation, crystallization, recrystallization, and column chromatography.
Операція (Ії)Operation(ies)
Операцією (ІІ) дигідропіримідинонова сполука формули (4), тобто продукт реакції операції (І), окиснюється з утворенням гідроксипіримідинової сполуки формули (1)By operation (II), the dihydropyrimidinone compound of formula (4), i.e., the reaction product of operation (I), is oxidized to form a hydroxypyrimidine compound of formula (1)
Окиснення (або дегідрогенувальне окиснення) може бути проведене в один з звичайних способів Бажаним є окиснення з використанням азотної кислоти, оскільки таке окиснення легко виконати і простою є подальша обробка продукту реакції.Oxidation (or dehydrogenation oxidation) can be carried out in one of the usual ways. Oxidation using nitric acid is preferred, since such oxidation is easy to perform and further processing of the reaction product is simple.
Азотну кислоту можна використовувати у кількості, бажано, від 1 до 20моль більш бажано, від З до 15моль, на один моль дигідропіримідинонової сполуки формули (4). Бажана концентрація азотної кислоти становитьвід40 су до 8095, більш бажано, від 50 до 7090.Nitric acid can be used in an amount, preferably, from 1 to 20 mol, more preferably, from 3 to 15 mol, per one mol of the dihydropyrimidinone compound of formula (4). The preferred concentration of nitric acid is from 40 su to 8095, more preferably from 50 to 7090.
Окиснення можна проводити у присутності (або без) розчинника, який може бути будь-яким за умови, що він і9) не заважає проходженню бажаної реакції Прикладами бажаних розчинників можуть бути карбонові кислоти, наприклад, оцтова кислота, пропіонова кислота і бутирова кислота. Розчинники можуть використовуватись одиночно або у комбінації, у кількості бажано, від 0,1 до 7мл, більш бажано, від 0,5 до Змл на їг о дигідропіримідинонової сполуки. Ця кількість можна варіювати залежно від гомогенності і дисперсійної здатності реакційної суміші. вThe oxidation can be carried out in the presence (or without) of a solvent, which can be any, provided that it does not interfere with the desired reaction. Examples of preferred solvents can be carboxylic acids, for example, acetic acid, propionic acid and butyric acid. Solvents can be used alone or in combination, in an amount preferably from 0.1 to 7 ml, more preferably from 0.5 to 3 ml per ug of dihydropyrimidinone compound. This amount can be varied depending on the homogeneity and dispersibility of the reaction mixture. in
Окиснення можна виконати введенням у реакцію дигідропіримідинонової сполуки і азотної кислоти у Ге) розчиннику в атмосфері інертного газу, при температурі, бажано, від -10 до 1002С, більш бажано, від 0 до 502С, і при будь-якому зовнішньому тиску. У реакційну систему можна ввести ініціатор реакції, наприклад, нітрит - натрію, для прискорення окиснення. -Oxidation can be carried out by introducing into the reaction a dihydropyrimidinone compound and nitric acid in a Ge) solvent in an inert gas atmosphere, at a temperature, preferably from -10 to 1002C, more preferably from 0 to 502C, and at any external pressure. A reaction initiator, for example, sodium nitrite, can be introduced into the reaction system to accelerate oxidation. -
Одержаний продукт реакції, тобто гідроксипіримідинова сполука формули (1), може бути очищена з використанням звичайних процедур, наприклад, дистиляцією, кристалізацією, рекристалізацією і колонною хроматографією. «The resulting reaction product, that is, the hydroxypyrimidine compound of formula (1), can be purified using conventional procedures, for example, distillation, crystallization, recrystallization, and column chromatography. "
Операції (ІІІ) ї (ІМ)Operations (III) and (IM)
Операціями (І) ї (ІМ) гідроксипіримідинова сполука формули (1) тобто продукт реакції операції (ІІ) - с вводиться у реакцію з органічним сульфонілгалогенідом формули (2): )» во» (2) або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): -І (К5О2)20 (2а) -І бу а одержаний продукт вводиться у реакцію з М-метил-М-метансульфонамідом.By operations (I) and (IM), the hydroxypyrimidine compound of formula (1), i.e., the reaction product of operation (II) - c is introduced into the reaction with the organic sulfonyl halide of formula (2): )" во" (2) or with the organic sulfonic anhydride of formula (2a) : -I (K5O2)20 (2a) -I and the resulting product is introduced into the reaction with M-methyl-M-methanesulfonamide.
У формулах (2) і (2а) К' є гідрокарбільною групою, що може мати один або більше замісників. Прикладами -і 50 гідрокарбільних груп можуть бути алкільні групи, наприклад, метил, етил пропіл, бутил пентил, гептил, октил, со ноніл і децил, зокрема алкільні групи, що мають 1-6 атомів карбону, особливо алкільні групи, що мають 1-4 атомів карбону, флуоровані алкільні групи, наприклад, трифлуорметил, нонафлуорбутил, тридекафлуоргексил, гептадекафлуороктил і ункосафлуордецил, циклоалкільні групи, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, аралкільні групи, наприклад, бензил фенілетил і фенілпропіл і арильні групи включаючи незаміщені і заміщені фенільні або нафтильні групи наприклад феніл нафтил толіл ксиліл мезитил, гФ) триїзопропілфеніл, метоксифеніл хлорфеніл і нітрофенол. Отже гідрокарбільні групи можуть мати один або з більше замісників які не заважають проходженню реакції. Гідрокарбільні групи можуть мати будь-яку ізомерну конфігурацію, наприклад нормальну, ізо- або третинну. Коли К' є арилом, бажано, щоб вона була, наприклад, во фенільною або нафтильною групою (зокрема, фенілом), незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3-ма замісниками.In formulas (2) and (2a), K' is a hydrocarbyl group that can have one or more substituents. Examples of -and 50 hydrocarbyl groups can be alkyl groups, for example, methyl, ethyl propyl, butyl pentyl, heptyl, octyl, sononyl and decyl, in particular alkyl groups having 1-6 carbon atoms, especially alkyl groups having 1- 4 carbon atoms, fluorinated alkyl groups such as trifluoromethyl, nonafluorobutyl, tridecafluorohexyl, heptadecafluorooctyl and uncosafluorodecyl, cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, aralkyl groups such as benzyl phenylethyl and phenylpropyl and aryl groups including unsubstituted and substituted phenyl or naphthyl groups such as phenyl naphthyl tolyl xylyl mesityl, gF) triisopropylphenyl, methoxyphenyl chlorophenyl and nitrophenol. Therefore, hydrocarbyl groups can have one or more substituents that do not interfere with the reaction. Hydrocarbyl groups can have any isomeric configuration, such as normal, iso- or tertiary. When K' is aryl, it is preferred that it be, for example, a phenyl or naphthyl group (in particular, phenyl), unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents.
Замісник може бути незалежно вибраний серед, наприклад, алкілу, що має 1-4 атоми карбону, алкоксилу, що має 1-4 атомів карбону, галогено- і нітрогрупи.The substituent can be independently selected from, for example, alkyl having 1-4 carbon atoms, alkyl having 1-4 carbon atoms, halogen and nitro groups.
У формулі (2) Х є атомом галогену, наприклад, флуором, хлором, бромом і іодом.In formula (2), X is a halogen atom, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Приклади сульфонілгалогенідів включають метансульфонілфлуорид, метансульфонілхлорид, б етансульфонілхлорид, 1-пропансульфонілхлорид, 2-пропансульфонілхпорид трифлуорметансульфонілфлуорид, трифлуорметансульфонілхлорид нонафлуорбутансульфонілфлуорид, тридекафлуоргексансульфонілфлуорид,Examples of sulfonyl halides include methanesulfonyl fluoride, methanesulfonyl chloride, bethanesulfonyl chloride, 1-propanesulfonyl chloride, 2-propanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl fluoride, trifluoromethanesulfonyl chloride, nonafluorobutanesulfonyl fluoride, tridecafluorohexanesulfonyl fluoride,
гептадекафлуороктансульфонілфлуорид ункосафлуордекансульфонілфлуорид бензолсульфонілхлорид, 1-нафталінсульфонілхлорид, 2-нафталінсульфонілхлорид, р-толуолсульфонілфлуорид, р-толуолсульфонілхлорид 2,4,6-триметилбензолсульфонілхлорид, 2,4,6-триізопропілбензолсульфонілхлорид, р-метоксибензолсульфонілхлорид, р-хлорбензолсульфонілхлорид і 2-нітробензолсульфонілхлорид. Бажаними є трифлуорметансульфонілфлуорид, бензолсульфонілхлорид, 1-нафталінсульфонілхлорид, 2-нафталінсульфонілхлорид, р-толуолсульфонілхлорид, 2,4,6-триметилбензол-сульфонілхлорид, 2,4,6-триїізопропілбензолсульфонілхлорид, р-метоксибензолсульфонілхлорид і р-хлорбензолсульфонілхлорид.heptadecafluorooctanesulfonyl fluoride uncosafluordecanesulfonyl fluoride benzenesulfonyl chloride, 1-naphthalenesulfonyl chloride, 2-naphthalenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl fluoride, p-toluenesulfonyl chloride 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride, p-methoxybenzenesulfonyl chloride benzenesulfonyl chloride, 2-yl-trichlorobenzenesulfonyl chloride. Trifluoromethanesulfonyl fluoride, benzenesulfonyl chloride, 1-naphthalenesulfonyl chloride, 2-naphthalenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride, p-methoxybenzenesulfonyl chloride, and p-chlorobenzenesulfonyl chloride are preferred.
Особливо бажаними є р-толуолсульфонілхлорид, 2,4,6-триметилбензолсульфонілхлорид, 70 2,4,6-триізопропілбензолсульфонілхлорид і р-метоксибензолсульфоніл хлорид.Particularly preferred are p-toluenesulfonyl chloride, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride, 70 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride and p-methoxybenzenesulfonyl chloride.
Прикладами сульфонових ангідридів можуть бути метансульфоновий ангідрид, трифлуорметансульфоновий ангідрид, бензолсульфоновий ангідрид і р-толуолсульфоновий ангідрид. Бажаними є трирфлуорметансульфоновий ангідрид, бензолсульфоновий ангідрид і р-толуолсульфоновий ангідрид. Найбільш бажаними є трифлуорметансульфоновий ангідрид і р--олуолсульфоновий ангідрид.Examples of sulfonic anhydrides are methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, benzenesulfonic anhydride and p-toluenesulfonic anhydride. Trifluoromethanesulfonic anhydride, benzenesulfonic anhydride and p-toluenesulfonic anhydride are preferred. Most preferred are trifluoromethanesulfonic anhydride and p-toluenesulfonic anhydride.
Сульфонілгалогенід або сульфоновий ангідрид використовуються у кількості бажано від 0,1 до 20моль, більш бажано, від 0,5 до Бмоль, найкраще від 1 до 2моль на один моль гідроксипіримідинової сполуки.The sulfonyl halide or sulfonic anhydride is preferably used in an amount of from 0.1 to 20 mol, more preferably from 0.5 to Bmol, most preferably from 1 to 2 mol per one mol of hydroxypyrimidine compound.
У наступній операції М-метилметансульфонамщ може бути використаний у кількості бажано, від 0,1 до ЗОмоль, більш бажано, від 1 до Бмоль, на один моль гідроксипіримідинової сполуки.In the following operation, M-methylmethanesulfonamsh can be used in an amount preferably from 0.1 to ZOmol, more preferably from 1 to Bmol, per one mole of hydroxypyrimidine compound.
Реакції операцій (І) ії (ІМ) бажано проводити у присутності основи. Прикладами основ можуть бути карбонати лужних металів, наприклад, карбонат натрію і карбонат калію, гідрокарбонати лужних металів, наприклад, гідрокарбонат натрію, гідроксиди лужних металів, наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію і гідроксид калію, алюкоксиди лужних металів, наприклад, метоксид натрію, І-бутоксид натрію, ЇЕ-бутоксид калію іReactions of operations (I) and (IM) should preferably be carried out in the presence of a base. Examples of bases can be alkali metal carbonates, for example, sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates, for example, sodium hydrogen carbonate, alkali metal hydroxides, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal alkoxides, for example, sodium methoxide, and -sodium butoxide, ЕЕ-potassium butoxide and
Ії-пентоксид натрію і третинні аміни, наприклад триетиламін, триїзопропіламін, діїізопропілетиламін і піридин.Sodium pentoxide and tertiary amines, such as triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine and pyridine.
Бажаними є карбонат натрію карбонат калію, Ї-бутоксид калію, Їпентоксид натрію триетиламін і піридин. Більш сч бажаними є карбонат калію, і-пентоксид натрію і триетиламін. Найбільш бажаними є карбонат калію і Епентоксид натрію. Основу можна використовувати одиночно або у комбінаціях, у кількості, бажано, від 0,1 до ЗОмоль, іо) більш бажано, від 1 до бмоль, на один моль гідроксипіримідинової сполуки. Повні кількості основ можуть бути введені у реакційну систему перед початком реакції або після її початку.Preferred are sodium carbonate, potassium carbonate, potassium y-butoxide, sodium ypentoxide, triethylamine, and pyridine. More preferred are potassium carbonate, sodium i-pentoxide and triethylamine. The most preferred are potassium carbonate and sodium pentoxide. The base can be used singly or in combinations, in an amount preferably from 0.1 to 30mol, io) more preferably from 1 to bmol, per mole of hydroxypyrimidine compound. Complete amounts of bases can be introduced into the reaction system before the reaction starts or after it starts.
Реакцію можна проводити у присутності (або без) розчинника. Розчинник може бути будь-яким за умови, що соThe reaction can be carried out in the presence (or without) of a solvent. The solvent can be any, provided that so
Він не заважає проходженню реакції. Прикладами розчинників є вода, кетони, наприклад, ацетон, метилетилкетон і діетилкетон, етери, наприклад, діетилетер і ТГФ, естери, наприклад, етилацетат, пропілацетат і бутилацетат, - нітрили, наприклад, ацетонітрил і пропюнітрил, аміди, наприклад, М,М-ДМФ і М-метилпіролідон, сульфоксиди, Ге наприклад диме-тилсульфоксид, сечовини, наприклад, М,М'-диметилімідазолінон. Бажаними є ацетон ТГФ етилацетат, бутилацетат, ацетонітрил, М, М-ДМФ і диметилсульфоксид. Більш бажаними є етилацетат, ї- бутилацетат і ацетонітрил. Найбільш бажаними є бутилацетат і ацетонітрил. Розчинники можуть бути одиночними ї- або у комбінаціях.It does not interfere with the reaction. Examples of solvents are water, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and diethyl ketone, ethers such as diethyl ether and THF, esters such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propunitrile, amides such as M,M- DMF and M-methylpyrrolidone, sulfoxides, Ge, for example, dimethylsulfoxide, ureas, for example, M,M'-dimethylimidazolinone. Acetone, THF, ethyl acetate, butyl acetate, acetonitrile, M, M-DMF and dimethyl sulfoxide are preferred. Ethyl acetate, t-butyl acetate and acetonitrile are more preferred. Butyl acetate and acetonitrile are most preferred. Solvents can be single or in combinations.
Розчинник використовують у кількості, бажано, від 0,01 до 100л, більш бажано, від 0,5 до 5л, на один моль гідроксипіримідинової сполуки. Ця кількість може варіюватись залежно від гомогенності і дисперсійної здатності реакційної суміші. «The solvent is used in an amount, preferably, from 0.01 to 100 l, more preferably, from 0.5 to 5 l, per one mole of the hydroxypyrimidine compound. This amount may vary depending on the homogeneity and dispersibility of the reaction mixture. "
Реакцію можна проводити, вводячи у реакцію гідроксипіримідинову сполуку і органічний сульфонілгалогенабо -/--) с сульфоновий ангідрид у розчиннику у присутності основи з перемішуванням у атмосфері інертного газу. Основу можна додавати порціями. Реакцію можна проводити при температурі, бажано, від -30 до 2502, більш бажано, )» від О до 1502С, і при будь-якому зовнішньому тиску.The reaction can be carried out by introducing into the reaction a hydroxypyrimidine compound and an organic sulfonyl halide or -/--) with sulfonic anhydride in a solvent in the presence of a base with stirring in an inert gas atmosphere. The base can be added in portions. The reaction can be carried out at a temperature, preferably from -30 to 2502, more preferably from 0 to 1502C, and at any external pressure.
Одержаний продукт реакції, тобто 2-(М-метил-М-метанкарбонсульфоніламіно)-піримідинову сполуку формули (3) можна ізолювати і очистити згідно з звичайними процедурами, наприклад, дистиляцією, кристалізацією, - І рекристалізацією і колонною хроматографією. -1 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинову сполуку формули (3) і інші піримідинові сполуки формули (8) можна приготувати з гідроксипіримідинової сполуки формули (1) і 2-заміщеної піримідинової сполуки формули (6) (є) операціями (М) і (МІ): -.26 Й в с сл йкисот (0000-х -я бе зб (6) ном А хом гФ) Е ка (лі)The resulting reaction product, that is, the 2-(M-methyl-M-methanecarbonsulfonylamino)-pyrimidine compound of formula (3) can be isolated and purified according to conventional procedures, for example, distillation, crystallization, -I recrystallization and column chromatography. -1 2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine compound of formula (3) and other pyrimidine compounds of formula (8) can be prepared from hydroxypyrimidine compound of formula (1) and 2-substituted pyrimidine compound of formula (6) (is) operations (M) and (MI): -.26 Y v s sl ykisot (0000-h -ya be sb (6) nom A hom gF) E ka (li)
Ї тн жи СО (8) 60 ях АХ Ї в:І тн жи СО (8) 60 ях АХ І in:
У формулі (8), В. має значення, визначене вище, а кожна з В і 2? незалежно є атомом гідрогену, алкільною групою, алкілсульфонільною групою або арилсульфонільною групою. 65 Операція (М)In formula (8), B has the value defined above, and each of B and 2? is independently a hydrogen atom, an alkyl group, an alkylsulfonyl group, or an arylsulfonyl group. 65 Operation (M)
У операції (М) гідроксипіримідинова сполука формули (1) реагує з галогенувальним агентом, наприклад,In operation (M), the hydroxypyrimidine compound of formula (1) reacts with a halogenating agent, for example,
хлоруючим агентом або органічним сульфонілгалогенідом формули (2):a chlorinating agent or an organic sulfonyl halide of the formula (2):
ВВОоХ (2) ' й й де ЕК" має значення, визначене вище, а Х є атомом галогену або органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): (85О2)20 (2а) де ЕК" має значення, визначене вище.ВВОоХ (2) y and where EC" has the value defined above, and X is a halogen atom or an organic sulfonic anhydride of the formula (2a): (85O2)20 (2a) where EC" has the value defined above.
Прикладами галогенувальних агентів можуть бути фосфорний оксихлорид і тіонілхлорид. Галогенувальний агент можна застосовувати одиночно або у комбінації, у кількості, бажано від 0 1 до 5Омоль більш бажано, від 1 до 20моль найкраще від 1 5 до 1О0моль на один моль гідроксипіримідинової сполуки.Examples of halogenating agents can be phosphorus oxychloride and thionyl chloride. The halogenating agent can be used singly or in combination, in an amount preferably from 0 1 to 50 mol, more preferably from 1 to 20 mol, best from 1 5 to 100 mol per one mol of the hydroxypyrimidine compound.
Приклади органічних сульфонілгалогенідів і сульфонових ангідридів були наведені раніше. 12 Органічний сульфонілгалогенід або сульфоновий ангідрид можна використовувати у кількості, бажано, від 0,1 до 20моль, більш бажано, від 0,5 до Бмоль, найкраще від 1 до 2моль, на один моль гідроксипіримідинової сполуки.Examples of organic sulfonyl halides and sulfonic anhydrides were given earlier. 12 The organic sulfonyl halide or sulfonic anhydride can be used in an amount preferably from 0.1 to 20 mol, more preferably from 0.5 to Bmol, most preferably from 1 to 2 mol, per mole of hydroxypyrimidine compound.
Реакцію можна проводити у присутності (або без) розчинника, який може бути будь-яким, за умови, що він не заважає реакції. Прикладами розчинників можуть бути ароматичні гідрокарбони, наприклад, толуол, галогеновані ароматичні гідрокарбони, наприклад, хлорбензол, нітровані гідрокарбони, наприклад, нітробензол, галогеновані аліфатичні гідрокарбони, наприклад, метиленхлорид 11,2-дихлоретан, аміди, наприклад, М,М-ДМФ вода (не для галогенувального агента), нітрили, наприклад ацетонітрил і пропіонітрил, естери карбонової кислоти наприклад, етилацетат, пропілацетат, бутилацетат, кетони наприклад ацетон метилетилкетон діетилкетон, і етери наприклад діетилетер і ТГФ. Бажаними є бутилацетат толуол метиленхлорид, ацетонітрил, хлорбензол, нітробензол іThe reaction can be carried out in the presence (or without) of a solvent, which can be any, provided that it does not interfere with the reaction. Examples of solvents are aromatic hydrocarbons, such as toluene, halogenated aromatic hydrocarbons, such as chlorobenzene, nitrated hydrocarbons, such as nitrobenzene, halogenated aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride, 11,2-dichloroethane, amides, such as M,M-DMF, water ( not for halogenating agent), nitriles such as acetonitrile and propionitrile, carboxylic acid esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, ketones such as acetone methyl ethyl ketone diethyl ketone, and ethers such as diethyl ether and THF. Preferred are butyl acetate toluene methylene chloride, acetonitrile, chlorobenzene, nitrobenzene and
М,М-ДМФ. Розчинники можна використовувати одиночно або у комбінаціях. сM, M-DMF. Solvents can be used alone or in combinations. with
Розчинник у реакціях з галогенувальним агентом можна використовувати у кількості бажано, відО,О! дотбл, (9 більш бажано, від 0,1 до 2л, на один моль гідроксипіримідинової сполуки Кількості можна варіювати залежно від гомогенності і дисперсійної здатності реакційної суміші.Solvent in reactions with a halogenating agent can be used in the desired amount, fromO,O! dotbl, (9 more preferably, from 0.1 to 2 l, per one mole of the hydroxypyrimidine compound. The quantities can be varied depending on the homogeneity and dispersibility of the reaction mixture.
У реакції з використанням сульфонілхлориду або сульфонового ангідриду розчинник можна використовувати у кількості, бажано, від 0,1 до Б50л, більш бажано, від 0 5 до 2л на один моль гідроксипіримідинової сполуки. соIn the reaction using sulfonyl chloride or sulfonic anhydride, the solvent can be used in an amount preferably from 0.1 to B50l, more preferably from 0.5 to 2l per one mole of the hydroxypyrimidine compound. co
Кількості можна варіювати залежно від гомогенності і дисперсійної здатності реакційної суміші. -The quantities can be varied depending on the homogeneity and dispersibility of the reaction mixture. -
Реакцію можна реалізувати через реакцію гідроксипіримідинової сполуки і галогенувального агента у розчиннику, з перемішуванням в атмосфері інертного газу при температурі бажано, від 0 до 2002С, більш бажано, ее, від 50 до 1202С, при будь-якому зовнішньому тиску. ч-The reaction can be implemented through the reaction of a hydroxypyrimidine compound and a halogenating agent in a solvent, with stirring in an inert gas atmosphere at a temperature preferably from 0 to 2002C, more preferably from 50 to 1202C, at any external pressure. h-
Реакцію можна реалізувати також через реакцію гідроксипіримідинової сполуки і сульфонілгалогеніду або м сульфонілового ангідриду у розчиннику, перемішуванням в атмосфері інертного газу, при температурі, бажано, від -30 до 2002С, більш бажано від 0 до 502С, при будь-якому зовнішньому тиску.The reaction can also be implemented through the reaction of a hydroxypyrimidine compound and a sulfonyl halide or sulfonyl anhydride in a solvent, stirring in an inert gas atmosphere, at a temperature, preferably from -30 to 2002C, more preferably from 0 to 502C, at any external pressure.
Одержаний продукт реакції, тобто 2-заміщену піримідинову сполуку, наприклад, хлорпіримідинову або сульфонілоксипіримідинову сполуку, можна ізолювати і очистити, використовуючи звичайні процедури, наприклад, « 20 дистиляцію кристалізацію, рекристалізацію і колонну хроматографію. шв с Операція (МІ)The resulting reaction product, i.e., a 2-substituted pyrimidine compound, such as a chloropyrimidine or sulfonyloxypyrimidine compound, can be isolated and purified using conventional procedures, such as distillation, crystallization, recrystallization, and column chromatography. operation (MI)
Операцією (МІ) 2-заміщену піримідинову сполуку, наприклад, хлорпіримідинову сполуку або 1» сульфонілоксипіримідинову сполуку отримують операцією (МУ) через реакцію з аміновою сполукою формули (7): 175 В нн Ф й -| в -ІBy operation (MI), a 2-substituted pyrimidine compound, for example, a chloropyrimidine compound or a 1" sulfonyloxypyrimidine compound, is obtained by operation (MU) through reaction with an amine compound of formula (7): 175 V nn F y -| in -I
ФУ де кожна з В! і Е2 має значення, визначене вище.FU where is each of B! and E2 has the value defined above.
Прикладами групи Б' і 2? можуть бути атом гідрогену, алкільні групи, наприклад, метил, етил, пропіл, - бутил, пентил і гексил; алкілсульфонільні групи, наприклад, метансульфоніл; і арилсульфонільні групи, со наприклад, бензолсульфоніл і р-толуолсульфоніл.Examples of groups B' and 2? there can be a hydrogen atom, alkyl groups, for example, methyl, ethyl, propyl, - butyl, pentyl and hexyl; alkylsulfonyl groups, for example, methanesulfonyl; and arylsulfonyl groups, such as benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl.
Амінову сполуку можна використовувати у кількості, бажано, від 0,1 до ЗОмоль, більш бажано, від 1 доThe amine compound can be used in an amount preferably from 0.1 to ZOmol, more preferably from 1 to
Бмоль, на один моль 2-заміщеної піримідинової сполуки.Bmol, per mol of 2-substituted pyrimidine compound.
Реакцію бажано проводити у присутності основи, приклади якої були наведені вище.The reaction is preferably carried out in the presence of a base, examples of which were given above.
Основу бажано використовувати у кількості, бажано, від 0,1 до ЗОмоль, більш бажано, від 1 до 5 моль, на (Ф) один моль 2-заміщеної піримідинової сполуки. Реакцію можна проводити у присутності (або без) розчинника, якийThe base is preferably used in an amount, preferably, from 0.1 to ZOmol, more preferably, from 1 to 5 mol, per (F) one mol of the 2-substituted pyrimidine compound. The reaction can be carried out in the presence (or without) of a solvent which
ГІ може бути будь-яким за умови, що він не заважає реакції. Прикладами розчинників можуть бути вода; кетони, наприклад, ацетон, метилетилкетон і діетилкетон; етери, наприклад, діетилетер і ТГФ; естери, наприклад, бо етилацетат, пропілацетат і бутилацетат; нітрили, наприклад, ацетонітрил і пропіонітрил; аміди, наприклад,The GI can be anything, as long as it does not interfere with the reaction. Examples of solvents can be water; ketones, for example, acetone, methyl ethyl ketone and diethyl ketone; ethers, for example, diethyl ether and THF; esters, for example, ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate; nitriles, for example, acetonitrile and propionitrile; amides, e.g.
М,М-ДМФ ої 0 М-метилпіролідон; сульфоксиди, наприклад, диметилсульфоксид; сечовини, наприклад,M,M-DMF or 0 M-methylpyrrolidone; sulfoxides, for example, dimethyl sulfoxide; urea, for example
М,М'-диметилімідазолідинон. Бажаними є ацетон, ТГФ, етилацетат, бутилацетат, ацетонітрил, М,М-ДМФ і диметилсульфоксид. Особливо бажаними є етилацетат, бутилацетат і ацетонітрил. Розчинники можуть використовуватись одиночно або у комбінаціях. 65 Розчинник можна використовувати, бажано, від 0,01 до 100л, більш бажано, від 0,5 до бл, на один моль 2-заміщеної піримідинової сполуки. Кількості можна варіювати залежно від гомогенності і дисперсійної здатності реакційної суміші.M,M'-dimethylimidazolidinone. Acetone, THF, ethyl acetate, butyl acetate, acetonitrile, M,M-DMF and dimethylsulfoxide are preferred. Ethyl acetate, butyl acetate and acetonitrile are particularly preferred. Solvents can be used alone or in combinations. 65 The solvent can be used preferably from 0.01 to 100 l, more preferably from 0.5 to bl, per mole of 2-substituted pyrimidine compound. The quantities can be varied depending on the homogeneity and dispersibility of the reaction mixture.
Реакцію можна реалізувати через реакцію 2-заміщеної піримідинової сполуки і амінової сполуки у розчиннику, у присутності основи з перемішуванням в атмосфері інертного газу, при температурі, бажано, від -20 до 2502С, більш бажано, від 25 до 1502С, при будь-якому зовнішньому тиску.The reaction can be implemented through the reaction of a 2-substituted pyrimidine compound and an amine compound in a solvent, in the presence of a base with stirring in an inert gas atmosphere, at a temperature preferably from -20 to 2502C, more preferably from 25 to 1502C, at any external pressure
Реакцію можна проводити у двох окремих рідких фазах у присутності каталізатора фазового переходу.The reaction can be carried out in two separate liquid phases in the presence of a phase transition catalyst.
Прикладами таких каталізаторів є тетраметиламонійхлорид, тетраметиламонійбромід, тетраетиламонійфлуорид, тетраетиламонійхлорид, тетраетиламонійбромід, тетрапропіламонійбромід, тетрапропіламонійіодид, тетрабутиламонійфлуорид, тетрабутиламонійхлорид, тетрабутиламонійбромід, тетрабутиламонійіодид, 7/0 тетрапентиламонійбромід, тетрагексиламонійбромід, тетрагептиламонійбромід, тетраоктиламонійбромід, бензилдиметилтетрадециламонійхлорид, бензилтриетиламонійхлорид, фенілтриметиламонійхлорид, фенілтриметиламонійодид і гексадецилтриметиламонійхлорид. Бажаними є тетрабутиламонійхлорид, тетрабутиламонійбромід, тетрабутиламонійіодид, бензилтриетиламонійхлорид і гексадецилтриметиламонійхлорид Найбільш бажаними є тетрабутиламонійбромід бензилт-риетиламонійхлорид і 75 гексадецилтриметиламонійхлорид.Прикладами таких каталізаторів є тетраметиламонійхлорид, тетраметиламонійбромід, тетраетиламонійфлуорид, тетраетиламонійхлорид, тетраетиламонійбромід, тетрапропіламонійбромід, тетрапропіламонійіодид, тетрабутиламонійфлуорид, тетрабутиламонійхлорид, тетрабутиламонійбромід, тетрабутиламонійіодид, 7/0 тетрапентиламонійбромід, тетрагексиламонійбромід, тетрагептиламонійбромід, тетраоктиламонійбромід, бензилдиметилтетрадециламонійхлорид, бензилтриетиламонійхлорид, фенілтриметиламонійхлорид, фенілтриметиламонійодид і гексадецилтриметиламонійхлорид. Preferred are tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, benzyltriethylammonium chloride, and hexadecyltrimethylammonium chloride. Most preferred are tetrabutylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, and 75 hexadecyltrimethylammonium chloride.
Каталізатор фазового переходу можна використовувати у кількості від 0,01 до 0,бмоль бажано, від 0,05 до 0О,2моль, на один моль 2-заміщеної піримідинової сполуки.The phase transition catalyst can be used in an amount from 0.01 to 0.bmol, preferably from 0.05 to 0.2 mol, per one mol of 2-substituted pyrimidine compound.
Одержаний продукт реакції, тобто 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинову сполуку формули (3) або іншу амінопіримідинову сполуку формули (8) можна ізолювати і очистити, використовуючи звичайні процедури, наприклад, дистиляцію, кристалізацію, рекристалізацію або колонну хроматографію.The resulting reaction product, i.e. the 2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine compound of formula (3) or another aminopyrimidine compound of formula (8) can be isolated and purified using conventional procedures such as distillation, crystallization, recrystallization or column chromatography.
Винахід ілюструється наведеними далі не обмежуючими прикладами.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
ІПриклад 1) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону.Example 1) Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone.
У 500-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем термометром і конденсатором флегми, вносять 28,8г (0,2моль) метилізобутирилацетату 24,8г (0,2моль) 4-флуорбензальдепду, 21,0г (0,35моль) сечовини, 200мг.. сип (2ммоль) хлориду міді (ї), 2мл сульфурової кислоти і 200мл метанолу. Вміст колби гріють при 64-659С 24год. під зворотним холодильником з перемішуванням для проведення реакції Утворюється кристалічний осад, який о збирають на фільтрувальному папері, промивають метанолом і одержують 49,7г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону у вигляді безбарвних кристалів з наведеними нижче характеристиками Вихід - 859; (від кількості метилізобутирилацетату) (се) темп. плавл. 223-22596 м28.8 g (0.2 mol) methyl isobutyryl acetate, 24.8 g (0.2 mol) 4-fluorobenzaldehyde, 21.0 g (0.35 mol) urea, 200 mg. (2 mmol) of copper(II) chloride, 2 ml of sulfuric acid and 200 ml of methanol. The contents of the flask are heated at 64-659C for 24 hours. under reflux with stirring to carry out the reaction. A crystalline precipitate is formed, which is collected on filter paper, washed with methanol, and 49.7 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H )-dihydropyrimidinone in the form of colorless crystals with the following characteristics Yield - 859; (from the amount of methyl isobutyryl acetate) (se) temp. melt 223-22596 m
УФ Хтпах(СНзСМ, нм): 194,3, 278,6UV Xtpah (CH3SM, nm): 194.3, 278.6
ІЧ (КВг, см"): 3296, 3229, 3137, 2963, 1685, 1629, 1504, 1225, 1097 ке,IR (KVh, cm"): 3296, 3229, 3137, 2963, 1685, 1629, 1504, 1225, 1097 ke,
ТН ЯМР (0М5О-46, 5 (1/млн)) 1,14 (6Н, да, 9-6,8, 6,9Гц), 3,52 (ЗН 8), 4,0-4,2 (1Н, т), 515 (ІН, а, їн 9щЕЗ,4Гц), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,2-7,3 (2Н, т), 7,76 (1Н, д, 9-3,2Гц) 8,91 (1Н 5).TN NMR (0M5O-46, 5 (1/million)) 1.14 (6Н, yes, 9-6.8, 6.9Hz), 3.52 (ЗН 8), 4.0-4.2 (1Н . 9-3.2Hz) 8.91 (1H 5).
НЕМ5 292,1247 (теоретичне значення (С15Н47ЕМ2О3(М к)) 292,1223) -НЕМ5 292.1247 (theoretical value (С15Н47ЕМ2О3(М к)) 292.1223) -
ІПриклад 2) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинонуExample 2) Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone
Повторюють процедуру Прикладу 1 з заміною 20Омг (2ммоль) хлориду міді 5,41г (20ммоль) хлоридгексагідратом заліза (ПІ, (5,41г, 2Оммоль), що дає 35,6г « дю 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону. Вихід - 6195 (від кількості шо метилізобутирилацетату). с ІПриклад 3) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5--метоксикарбонілпіримідину 1» У 50-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем і термометром вносять 11мл (144ммоль) азотної кислоти (60-6195, густина 1 38) і при кімнатній температурі повільно додають 4,00г (13,7ммоль) 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону, приготовленого, як у Прикладі - 15 1, і суміш витримують протягом ЗОхв. при кімнатній температурі. Після завершення реакції реакційну суміш нейтралізують доданням 140мл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрі. Реакційну суміш екстрагують -і етилацетатом. Органічну рідку частину відділяють і концентрують під зниженим тиском. Залишок кристалізують з б толуолу, кристали збирають на фільтрі, промивають толуолом і одержують З баг 4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпліримідину у вигляді безбарвних кристалів з - І 50 наведеними нижче характеристиками. Вихід - 9290 (від кількості со 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н) дигідропіримідинону). темп. плавл. 1932 (розкладання)The procedure of Example 1 is repeated with the replacement of 20 mg (2 mmol) of copper chloride with 5.41 g (20 mmol) of iron chloride hexahydrate (PI, (5.41 g, 2 mmol), which gives 35.6 g of di 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl- 5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone. Yield - 6195 (from the amount of methylisobutyryl acetate). Example 3) Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine 1» 11 ml (144 mmol) of nitric acid (60-6195, density 1 38) are added to a 50-milliliter glass flask equipped with a stirrer and a thermometer, and at room temperature, slowly add 4.00 g (13.7 mmol) of 4-(4-fluorophenyl) -6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone, prepared as in Example - 15 1, and the mixture is kept for ZOhv. at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture is neutralized by adding 140 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate. The organic liquid part is separated and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from toluene, the crystals are collected on a filter, washed with toluene, and 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylplyrimidine is obtained as colorless crystals with the following characteristics. Yield - 9290 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H) dihydropyrimidinone). tempo. melt 1932 (decomposition)
УФ у пах(ОНЗОМ, нм): 196,6, 243,2, 317,9UV in the groin (ONZOM, nm): 196.6, 243.2, 317.9
ІЧ (КВ, см"): 2991, 2887, 1717, 1653, 1589, 1433, 1280, 1223. о ТН яЯМР (0ОМ5О-а6, 5 (1/млн)) 1,23 (6Н, а, 9У-6,8ГЦ), 3,0-3,2 (ІН, т), 3,56 (ЗН, в), 7,3-7,4 (2Н, т), 7,5-1,6 (2Н, т), 12,25 (1Н, Бгг). НКМ5 290,1054 (теоретичне значення (С15Ні5ЕМ»2О»з (М)) 290,1067) їмо) ІПриклад 4) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6б-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідинуIR (KV, cm"): 2991, 2887, 1717, 1653, 1589, 1433, 1280, 1223. o TN nMR (OOM5O-a6, 5 (1/million)) 1.23 (6Н, а, 9У-6 ,8Hz), 3.0-3.2 (IN, t), 3.56 (ZN, c), 7.3-7.4 (2H, t), 7.5-1.6 (2H, t ), 12.25 (1H, Bgg). NKM5 290.1054 (theoretical value (C15Ni5EM»2O»z (M)) 290.1067) we take) IExample 4) Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy- 6b-isopropyl-5-methoxycarbonyl-pyrimidine
У 50-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем і термометром, вносять 2,92г (1Оммоль) бо 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону, приготовленого, як у Прикладі 1, і Бмл оцтової кислоти. До суміші повільно додають З3,74мл (5О0ммоль) азотної кислоти (60-6195, густина 1,38).2.92 g (1 mol) of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone, prepared as in Example 1, and Bml of acetic acid. 3.74 ml (500 mmol) of nitric acid (60-6195, density 1.38) is slowly added to the mixture.
До суміші додають 0,07г (1Іммоль) нітриту натрію, і реакцію витримують одну год. при кімнатній температурі.0.07 g (1 mmol) of sodium nitrite is added to the mixture, and the reaction is maintained for one hour. at room temperature.
Після завершення реакції реакційну суміш нейтралізують внесенням м у 5Омл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічну рідку частину відділяють і 65 концентрують під зниженим тиском. Залишок кристалізують з толуолу. Кристалічний продукт збирають на фільтрі і промивають толуолом, одержуючи 2,61г 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідин. у вигляді безбарвних кристалів. Вихід - 9090 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону).After the completion of the reaction, the reaction mixture is neutralized by adding m to 5 Oml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate. The organic liquid part is separated and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from toluene. The crystalline product was collected on a filter and washed with toluene, obtaining 2.61 g of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine. in the form of colorless crystals. Yield - 9090 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone).
ІПриклад 5) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6б-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідинуExample 5) Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6b-isopropyl-5-methoxycarbonyl-pyrimidine
У 200-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем і термометром, вносять 54,0г (/З5ммоль) азотної кислоти (60-6195, густина 1,38). До азотної кислоти при кімнатній температурі повільно додають З30,6бг (105ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону, приготовленого, як у54.0 g (/35 mmol) of nitric acid (60-6195, density 1.38) is added to a 200-milliliter glass flask equipped with a stirrer and a thermometer. 30.6 mg (105 mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone, prepared as in
Прикладі 1, і суміш залишають на ЗОхв. при кімнатній температурі. Після завершення реакції реакційну суміш вливають у 162мл води. Водну суміш нейтралізують доданням 6б1г водного розчину гідроксиду натрію (4895, мас) 7/0 для осадження кристалічного продукту, який збирають фільтруванням, сушать і одержують 27,6бг 4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину у вигляді безбарвних кристалів. Вихід - 9195 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1 Н)-дигідропіримідинону).Example 1, and the mixture is left on ZOkhv. at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture is poured into 162 ml of water. The aqueous mixture is neutralized by adding 6b1g of an aqueous solution of sodium hydroxide (4895, mass) 7/0 to precipitate the crystalline product, which is collected by filtration, dried, and 27.6bg of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5- methoxycarbonylpyrimidine in the form of colorless crystals. Yield - 9195 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone).
ІПриклад 6) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6б-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідинуExample 6) Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6b-isopropyl-5-methoxycarbonyl-pyrimidine
У 2-літрову скляну колбу, обладнану перемішувачем і термометром, вносять 323,3г (3,09моль) азотної 7/5 Кислоти (60-6175, густина 1,38) Концентровану азотну кислоту охолоджують до 102С і додають 2,36г (34,2мМмМоль) нітриту натрію, і потім додають повільно 100г (342ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону приготовленого як у Прикладі 1.323.3 g (3.09 mol) of nitric 7/5 acid (60-6175, density 1.38) are added to a 2-liter glass flask equipped with a stirrer and a thermometer. The concentrated nitric acid is cooled to 102C and 2.36 g (34, 2mMmMol) of sodium nitrite, and then slowly add 100g (342mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone prepared as in Example 1.
Суміш залишають для реакції на 2год. при температурі 10-1220. Після завершення реакції у реакційну суміш вливають 97Омл води. Водну суміш нейтралізують доданням 257г водного розчину гідроксиду натрію (4895 мас) для осадження кристалічного продукту, який збирають фільтруванням, сушать і отримують 93,3г 4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину у вигляді безбарвних кристалів. Вихід - 9495 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону).The mixture is left to react for 2 hours. at a temperature of 10-1220. After completion of the reaction, 97 Oml of water is poured into the reaction mixture. The aqueous mixture is neutralized by adding 257 g of an aqueous solution of sodium hydroxide (4895 wt) to precipitate a crystalline product, which is collected by filtration, dried and 93.3 g of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine is obtained in the form of colorless crystals Yield - 9495 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone).
ІПриклад 7 Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-І(М-метансульфоніламіно)піримідину ГеExample 7 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(M-methyl-I(M-methanesulfonylamino)pyrimidine He
У 200-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми вносять 5,81г (2О0ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-б-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину, 3,59г (2бммоль) о карбонату калію (від Азайі Сіазз МуУогк5, Со, ЦЯ, Гої Мо 1111632, розподілення розмірів часток 75-250мкм 1495 75мкм 8695) і 40мл бутилацетату. До суміші повільно додають 4,19г (22ммоль) р-толуолсульфонілхлориду з перемішуванням, і реакцію проводять при 402 протягом 4год. Далі реакційну суміш охолоджують до кімнатної ФО температури і додають 2,84г (2бммоль) М-метилметансульфонаміду і 4,15г (ЗОммоль) карбонату калію (як раніше). м5.81 g (200 mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-b-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine, 3.59 g (2 mmol) of potassium carbonate are added to a 200-milliliter glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux condenser. (from Azai Siazz MuUogk5, So, TSY, Goi Mo 1111632, particle size distribution 75-250μm 1495 75μm 8695) and 40ml of butyl acetate. 4.19 g (22 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride is slowly added to the mixture with stirring, and the reaction is carried out at 402 for 4 hours. Next, the reaction mixture is cooled to room temperature and 2.84 g (2 mmol) of M-methylmethanesulfonamide and 4.15 g (ZO mmol) of potassium carbonate are added (as before). m
Суміш гріють при 110-1252С 2год. під зворотним холодильником. Після завершення реакції суміш охолоджують до кімнатної температурі і додають 25мл води і 20мл ацетону. Органічну рідку частину відділяють, промивають іс), насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Суху органічну рідку чн частину фільтрують і концентрують під зниженим тиском Залишок кристалізують з гептану і одержують 6,58г 4--4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-("М-метил-М-метансульфоніл-аміно)піримідину у вигляді в. блідо-жовтих кристалів. Вихід - 8690 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).The mixture is heated at 110-1252C for 2 hours. under reflux. After completion of the reaction, the mixture is cooled to room temperature and 25 ml of water and 20 ml of acetone are added. The organic liquid part is separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dry organic liquid part is filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from heptane and 6.58 g of 4--4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-("M-methyl-M-methanesulfonyl-amino )pyrimidine in the form of pale yellow crystals. Yield - 8690 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine).
ІПриклад 81 Отримання « 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-((|-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинуExample 81 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-((|-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine
У 1000-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять но с 50Ог (172ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-б-ізопропіл-5-метокси-карбонілпіримідину, 20,8г (189ммоль) у» Ії-пентоксиду натрію і З44мл ацетонітрилу, і одержану суміш перемішують при 0-10 ЗОхв. До суміші повільно додають З36,1г (189ммоль) р-толуолсульфонілхлориду, і реакцію витримують 5год. при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш охолоджують до 0-109С7 і додають 28,2г (258ммоль) М-метилметансульфонаміду і 26,5г (241ммоль) ЇЕпентоксиду натрію. Суміш витримують при 0-102С одну год. і потім гріють при 75-82 протягом ї 2год. під зворотним холодильником. Після завершення реакції суміш охолоджують до кімнатної температури і -І додають 344мл води. Водну суміш охолоджують до 0-102С і перемішують одну год. Кристалічний осад збирають бу фільтруванням, сушать і отримують 45,3г 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніл-аміно)піримідину у вигляді - і 50 блідо-жовтих кристалів. Вихід - 68 (від кількості со 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).In a 1000-milliliter glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux condenser, add 50 g (172 mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-b-isopropyl-5-methoxy-carbonylpyrimidine, 20.8 g (189 mmol) of sodium pentoxide and 344 ml of acetonitrile, and the resulting mixture is stirred at 0-10 °C. 36.1 g (189 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride was slowly added to the mixture, and the reaction was allowed to stand for 5 hours. at room temperature. Next, the reaction mixture is cooled to 0-109С7 and 28.2 g (258 mmol) of M-methylmethanesulfonamide and 26.5 g (241 mmol) of sodium pentoxide are added. The mixture is kept at 0-102C for one hour. and then heated at 75-82 for 2 hours. under reflux. After completion of the reaction, the mixture is cooled to room temperature and 344 ml of water is added. The aqueous mixture is cooled to 0-102C and stirred for one hour. The crystalline precipitate is collected by filtration, dried and 45.3 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(M-methyl-M-methanesulfonyl-amino)pyrimidine is obtained in the form of - and 50 pale yellow crystals Yield - 68 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine).
ІПриклад 9 Отримання 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину з метилізобутирилацетату, 4-флуорбензальдегіду і сечовини 1) У 200-літрову скляну реакційну посудину, обладнану перемішувачем термометром і конденсатором флегми гФ) вносять 24,4кг (169моль) метилізобутирилацетату 20,0кг (161моль) 4-флуорбензальдепду, 16,9кг (282моль) з сечовини, 0,2кг (2моль) хлориду міді (І) З,Окг сульфурової кислоти і 80,4кг метанолу. Суміш гріють при 64-662С протягом 20год. під зворотним холодильником. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до во кімнатної температури Кристалічний осад збирають на фільтрувальному папері, промивають метанолом і одержують 43,4кг 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону у вигляді безбарвних кристалів. 2) У 200-літрову скляну реакційну посудину, обладнану перемішувачем і термометром вносять 62,5кКг (615,бмоль) розбавленої азотної кислоти і 0,5кг (б,бмоль) нітриту натрію. До суміші повільно додають з б5 охолодженням 20,Окг (68,4ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону, приготовленого, як описано вище. Одержану суміш витримують при низькій температурі (1022). Після завершення реакції реакційну суміш нейтралізують доданням воднометанольного розчину гідроксиду натрію. Далі до суміші додають водний розчин гідроксиду натрію. Одержану суміш піддають зниженому тиску для видалення метанолу.Example 9 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine from methyl isobutyryl acetate, 4-fluorobenzaldehyde and urea 1) In a 200-liter glass reaction vessel equipped with a stirrer, a thermometer, and a phlegm condenser, add 24.4 kg (169 mol) of methyl isobutyryl acetate, 20.0 kg (161 mol) of 4-fluorobenzaldehyde, 16.9 kg (282 mol) of urea, 0.2 kg (2 mol) of copper (I) chloride, 3.0 kg of sulfuric acid and 80.4 kg of methanol. The mixture is heated at 64-662C for 20 hours. under reflux. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature. The crystalline precipitate is collected on filter paper, washed with methanol, and 43.4 kg of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)- dihydropyrimidinone in the form of colorless crystals. 2) 62.5 kg (615 bmol) of dilute nitric acid and 0.5 kg (b bmol) of sodium nitrite are added to a 200-liter glass reaction vessel equipped with a stirrer and a thermometer. 20.0 kg (68.4 mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-3,4,2(1H)-dihydropyrimidinone, prepared as described above, was slowly added to the mixture with cooling. The resulting mixture is kept at a low temperature (1022). After completion of the reaction, the reaction mixture is neutralized by adding a water-methanol solution of sodium hydroxide. Then, an aqueous solution of sodium hydroxide is added to the mixture. The resulting mixture is subjected to reduced pressure to remove methanol.
До залишку додають 96,5кг ацетону і 96,5кг води. Водний залишок нейтралізують доданням оцтової кислоти.96.5 kg of acetone and 96.5 kg of water are added to the residue. The aqueous residue is neutralized by adding acetic acid.
Кристалічний осад збирають на фільтрувальному папері, промивають сумішшю ацетон/вода і отримують 17,9кг 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину. 3) У 200-літрову скляну реакційну посудину, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 17,9кг (62,Омоль) 4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5--метоксикарбонілпіримідину, приготовленого, як описано вище, 107,7кг бутилацетату, 11,1кг (80,Змоль) карбонату калію (від Авайі Сіазз5 70 МУогк5, Со , Ца , гої Мо 1111632, розподілення розмірів часток 75-250мкм - 1495, 75мкм - 8690) і 12,9кг (67,7моль) р-толуолсульфонілхлориду. Суміш гріють при 602С протягом 2год. потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. До охолодженої суміші додають 8,8кг (80,бмоль) М-метилметансульфонаміду і 12,9кг (93,3моль) карбонат калію, і одержану суміш гріють при 122-1259С Згод. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають ацетон і воду, органічну рідку частину відділяють і 75 промивають водним розчином гідроксиду натрію (395 мас) і потім насиченим водним розчином хлориду натрію.The crystalline precipitate is collected on filter paper, washed with an acetone/water mixture, and 17.9 kg of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine are obtained. 3) Into a 200-liter glass reaction vessel equipped with a stirrer, a thermometer, and a phlegm condenser, 17.9 kg (62.Omol) of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine, prepared as described above, 107.7 kg of butyl acetate, 11.1 kg (80.Zmol) of potassium carbonate (from Avayi Siazz5 70 MUogk5, Co , Tsa , goi Mo 1111632, particle size distribution 75-250μm - 1495, 75μm - 8690) and 12, 9 kg (67.7 mol) of p-toluenesulfonyl chloride. The mixture is heated at 602C for 2 hours. then the reaction mixture is cooled to room temperature. 8.8 kg (80.bmol) of M-methylmethanesulfonamide and 12.9 kg (93.3 mol) of potassium carbonate are added to the cooled mixture, and the resulting mixture is heated at 122-1259C. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature, acetone and water are added, the organic liquid part is separated and 75 is washed with an aqueous solution of sodium hydroxide (395 mass) and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
Промиту органічну рідку частину концентрують під зниженим тиском і до кристалічного залишку додають ізопропіловий спирт і воду. Кристали фільтрують на фільтрувальному папері і промивають ізопропіловим спиртом.The washed organic liquid part is concentrated under reduced pressure and isopropyl alcohol and water are added to the crystalline residue. The crystals are filtered on filter paper and washed with isopropyl alcohol.
Промитий кристалічний продукт і 85,7кг ацетону вносять у 200-літрову скляну реакційну посудину, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми. Суміш перемішують при 50-552С до розчинення кристалів в ацетоні. Нерозчинений матеріал видаляють фільтруванням. Далі до розчину додають 58,3кг води для осадження кристалічного продукту, який збирають на фільтрувальному папері, промивають сумішшю ацетон/вода і отримують 19,5кг 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину.The washed crystalline product and 85.7 kg of acetone are introduced into a 200-liter glass reaction vessel equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux condenser. The mixture is stirred at 50-552C until the crystals dissolve in acetone. Undissolved material is removed by filtration. Next, 58.3 kg of water is added to the solution to precipitate the crystalline product, which is collected on filter paper, washed with an acetone/water mixture, and 19.5 kg of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(M- methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine.
ІПриклад 10) Отримання 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідинуExample 10) Preparation of 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-pyrimidine
У 200-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять Ге 1,00г (34Зммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-б-ізопропіл-5--метокси-карбонілпіримідину і З4мл (3,7ммоль) (5) фосфорного оксихлориду і суміш гріють при 100-1062С протягом 1,5год. під зворотним холодильником. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і вливають у суміш льод/вода.Into a 200-milliliter glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux condenser, 1.00 g (34 mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-b-isopropyl-5-methoxy-carbonylpyrimidine and 34 mL (3, 7 mmol) (5) of phosphorus oxychloride and the mixture is heated at 100-1062C for 1.5 hours. under reflux. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature and poured into the ice/water mixture.
Одержану водну суміш нейтралізують насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію Нейтралізовану водну суміш екстрагують етилацетатом. Етилацетатну частину відділяють, промивають насиченим водним розчином со хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Висушену етилацетатну частину фільтрують, чн концентрують під зниженим тиском і одержують 1,03г 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбонілпіримідину у вигляді безбарвних кристалів з наведеними іс), нижче характеристиками. Вихід - 9790 (від кількості їм 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). темп. плавл.: 99-101 С оThe resulting aqueous mixture is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The neutralized aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate part is separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dried ethyl acetate portion is filtered, then concentrated under reduced pressure to obtain 1.03 g of 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine in the form of colorless crystals with the following characteristics. Yield - 9790 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine). tempo. Melting point: 99-101 C o
УФ Хлах(СНоСМ, нм): 194,7, 276,5UV Chlach (СНоСМ, nm): 194.7, 276.5
ІЧ (КВг, см"): 2980, 1728, 1542, 1508, 1227, 1086IR (KVh, cm"): 2980, 1728, 1542, 1508, 1227, 1086
ТЛ яЯМР (0ОМ5О-46, 5 (1/млн)): 1,33 (6Н, а, 9-6,8Гц), 31-32 (1Н, т), 3,76 (ЗН, в), 7,15 (2Н, ї « 20 98,5ГЦ), 7,6-7,7 (2Н, т). швTL nMR (OOM5O-46, 5 (1/million)): 1.33 (6H, a, 9-6.8Hz), 31-32 (1H, t), 3.76 (ZH, c), 7, 15 (2H, i « 20 98.5 Hz), 7.6-7.7 (2H, t). Swiss
Гані НЕМ5: 308,0695 (теоретичне значення (С45Н44С1ЕМ20» (М')) 308,0728)Gani NEM5: 308.0695 (theoretical value (С45Н44С1ЕМ20» (М')) 308.0728)
ІПриклад 11) Отримання 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідину і» У 25-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 1,00г (3,4Зммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метокси-карбонілпіримідину, О,бБмл (3,9ммоль) тіонілхлориду, З,44мл толуолу і 0,1їмл М,М-ДМФ Суміш гріють при 802 протягом Згод. і після завершення -І реакції реакційну суміш охолоджують до кімнатної температурі і вливають у суміш льод/вода. Одержану водну суміш нейтралізують насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Нейтралізовану водну сумішExample 11) Preparation of 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-pyrimidine and» Into a 25-milliliter glass flask equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 1.00 g (3.4 Zmmol ) 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxy-carbonylpyrimidine, 0.5 ml (3.9 mmol) of thionyl chloride, 3.44 ml of toluene and 0.1 ml of M,M-DMF. The mixture is heated at 802 during the Agreement and after completion of the -I reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature and poured into the ice/water mixture. The resulting aqueous mixture is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. Neutralized water mixture
Ше екстрагують етилацетатом, етилацетатну частину відділяють, промивають насиченим водним розчином хлоридуIt is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate part is separated, washed with a saturated aqueous solution of chloride
Ге») натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Висушену етилацетатну частину фільтрують, концентрують під 5р Зниженим тиском і одержують 0,80г 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину у виглядіGe") of sodium and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dried ethyl acetate part is filtered, concentrated under 5 g of reduced pressure and 0.80 g of 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine is obtained in the form
Ше безбарвних кристалів. Вихід - 7690 (від кількості о 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).Colorless crystals. Yield - 7690 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine).
ІПриклад 121 Отримання 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинуExample 121 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine
У 25-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 546бмг (ммоль) М-метилметансульфонаміду, 551мг (ммоль) Їпентоксиду натрію, ТОмл ацетонітрилу і З09мг іФ) (Іммоль) 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину, і суміш гріють при 81-822С протягом ко Згод. під зворотним холодильником. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 1Омл води. Водну суміш екстрагують етилацетатом, етилацетатну частину відділяють і бо сушать над безводним сульфатом магнію. Висушений матеріал фільтрують і концентрують під зниженим тиском546 mg (mmol) of M-methylmethanesulfonamide, 551 mg (mmol) of sodium pentoxide, TOml of acetonitrile and 309 mg (iF) (immol) of 2-chloro-4-(4-fluorophenyl) are added to a 25-milliliter glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a phlegm condenser. )-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine, and the mixture is heated at 81-822C for 10 minutes. under reflux. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature and 1 ml of water is added. The aqueous mixture is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate part is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dried material is filtered and concentrated under reduced pressure
Залишок очищують силікагелевою колонною хроматографією (колонка Ууако Се! С-200, елюент гексан/етилацетат (211 (об'єм/об'єм)) і одержують З39мМг 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину. Вихід - 8995 (від кількості. 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). 65 ІПриклад 131) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-метан-сульфонілоксипіримідинуThe residue is purified by silica gel column chromatography (Wuaco Se! C-200 column, eluent hexane/ethyl acetate (211 (v/v)) and 339 mg of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2 -(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine. Yield - 8995 (from the amount of 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine). 65 IExample 131) Preparation of 4-(4- fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-methane-sulfonyloxypyrimidine
У 100-мілілітрову скляну колбу вносять 10,Ог (34, 4ммоль)Into a 100-milliliter glass flask, add 10.Og (34.4 mmol)
4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину, 5,22г (58,5ммоль) триетиламіну і З4мл ацетонітрилу. Суміш охолоджують до 0-52 у льодяній ванні. До охолодженої суміші повільно додають 5,12г (44,7ммоль) метансульфонілхлориду і одержану суміш витримують при 20-252С протягом 2год. Після завершення реакції до реакційної суміші додають бОмл води. Водну реакційну суміш екстрагують толуолом і толуольну частину відділяють, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Висушену суміш фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок кристалізують з метанолу і отримують 11,3г 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-метансульфонілоксипіримідину у вигляді безбарвних кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 8995 (від кількості 70. 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-б-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). темп. плавл.: 110-111964-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine, 5.22 g (58.5 mmol) of triethylamine and 34 ml of acetonitrile. The mixture is cooled to 0-52 in an ice bath. 5.12 g (44.7 mmol) of methanesulfonyl chloride is slowly added to the cooled mixture and the resulting mixture is kept at 20-252C for 2 hours. After completion of the reaction, bOml of water is added to the reaction mixture. The aqueous reaction mixture is extracted with toluene and the toluene part is separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dried mixture is filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from methanol to obtain 11.3 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-methanesulfonyloxypyrimidine in the form of colorless crystals with the following characteristics. Yield - 8995 (from the amount of 70. 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-b-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine). tempo. Company number: 110-11196
УФ у плах(СНзСМ, нм): 193,7, 276,8UV in plates (CH3SM, nm): 193.7, 276.8
ІЧ (КВг, см"): 2980, 1724, 1562, 1391, 1250, 1175, 1079, 971IR (KVh, cm"): 2980, 1724, 1562, 1391, 1250, 1175, 1079, 971
ТН ЯМР (СОСІ», 5 (1/млн)): 1,33 (ЄН, а, 4-6,6Гц), 3,20 (1Н, т), 3,60 (ЗН, в), 7 1-7,2 (2Н, в), 7,6-7,8(2Н, т) т НЕМ5: 368,0842 (теоретичне значення (С43Н47ЕМ2О5з (М)) 368,0892) (ІПриклад 14) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідинуTN NMR (SOSI", 5 (1/million)): 1.33 (EN, a, 4-6.6Hz), 3.20 (1Н, t), 3.60 (ZN, c), 7 1- 7.2 (2H, c), 7.6-7.8(2H, t) t НЕМ5: 368.0842 (theoretical value (С43Н47ЕМ2О5з (М)) 368.0892) (IExample 14) Obtaining 4-(4- fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(p-toluenesulfonyloxy)pyrimidine
У 200-мілілітрову скляну колбу вносять 27,6г (95,1ммоль) 4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину, 12,5г (12З3ммоль)триетиламіну і УБмл ацетонітрилу. Суміш охолоджують до 0-59 у льодяній ванні і повільно додають 20,0г (105ммоль) 7 р-толуолсульфонілхлориду. Одержану суміш витримують при 20-252С; протягом год. і після завершення реакції до реакційної суміші додають Убмл води. Водну реакційну суміш екстрагують толуолом, толуольну частину відділяють, промивають з насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію.27.6 g (95.1 mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine, 12.5 g (1233 mmol) of triethylamine and 1 mL of acetonitrile are added to a 200-milliliter glass flask. The mixture is cooled to 0-59 in an ice bath and 20.0 g (105 mmol) of 7 p-toluenesulfonyl chloride is slowly added. The resulting mixture is kept at 20-252C; during the hour and after the completion of the reaction, Ubml of water is added to the reaction mixture. The aqueous reaction mixture is extracted with toluene, the toluene part is separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Висушену суміш фільтрують і концентрують під зниженим тиском Залишок кристалізують з метанолу і отримують с 25 35,9г 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину у вигляді безбарвних кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 8590 (від кількості о 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). темп. плавл.: 94-9620The dried mixture is filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from methanol and 35.9 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(p-toluenesulfonyloxy)pyrimidine is obtained in the form of colorless crystals with the following below the characteristics. Yield - 8590 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine). tempo. Company number: 94-9620
УФ у плах(СНзСМ, нм): 194,9, 275,2 Ге) 30 ІЧ (КВг, см")): 2961, 1734, 1539, 1389, 1352, 1247, 1090, 980 мUV in plates (СНзСМ, nm): 194.9, 275.2 Ge) 30 IR (KVh, cm")): 2961, 1734, 1539, 1389, 1352, 1247, 1090, 980 m
ТН ЯМР (СОСІ», 5 (1/млн)): 1,23 (ВН, а, У-6,8Гц), 2,45 (ЗН, в), 3,0-3,2 (1Н, т), 3,74 (9-8,5ГЦ).TN NMR (SOSI", 5 (1/million)): 1.23 (BH, a, U-6.8Hz), 2.45 (BH, c), 3.0-3.2 (1H, t) , 3.74 (9-8.5 Hz).
НЕМ5: 444,1155 (теоретичне значення (С32Н»/ ЕМО (М)) 444,1194). ісе)HEM5: 444.1155 (theoretical value (С32Н»/ EMO (M)) 444.1194). ise)
ІПриклад 15) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-бензол-сульфонілоксипіримідину МExample 15) Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-benzene-sulfonyloxypyrimidine M
Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду бензолсульфонілхлоридом (18,5г,Repeat the procedure of Example 13 with the replacement of p-toluenesulfonyl chloride with benzenesulfonyl chloride (18.5 g,
Зо 10Бммоль) і одержують 39,3г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-бензолсульфонілоксипіримідин у ї- вигляді блідо-жовтих кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 9695 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).Zo 10 Bmmol) and obtain 39.3 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-benzenesulfonyloxypyrimidine in the form of pale yellow crystals with the following characteristics. Yield - 9695 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine).
ТН яЯМР (СОСІЗ, 5 (1/млн)): 1,21 (6Н, а, 9-6,4Гц), 3,0-3,1 (ІН, т), 3,73 (ЗН, 8), 7,1-7,2 (2Н, т), « й 7,5-7,7 (БН, т), 8,1-8,2 (2Н, т). ЗзЗTN nMR (SOSIZ, 5 (1/million)): 1.21 (6Н, а, 9-6.4Hz), 3.0-3.1 (IN, t), 3.73 (ЗН, 8), 7.1-7.2 (2H, t), « and 7.5-7.7 (BN, t), 8.1-8.2 (2H, t). ЗзЗ
ІПриклад 161 Отримання с 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(2,4,6-триметилбензолсульфонілокси)піримідин 1» Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду 2,4,6-триметилбензолсульфонілхлоридом (23,Ог, 105ммоль) і одержують 37,7г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-(2,4,6-триметилбензолсульфонілокси)піримідину у вигляді блідо-жовтих кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 8495 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). -і ТН яЯМР (СРСІз, 5 (1/млн)): 1,17 (6Н, а, 9У-6,8Гц), 2,34 (ЗН, 8), 2,67 (6Н, 5) 3,0-3,1 (1ІН, т), 3,73 (ЗН,Example 161 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy)pyrimidine 1" Repeat the procedure of Example 13 with the replacement of p-toluenesulfonyl chloride with 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride (23.0 g, 105 mmol) and obtain 37.7 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy)pyrimidine in the form of pale yellow crystals with the following characteristics. Yield - 8495 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine). -and TN nMR (SRSIz, 5 (1/million)): 1.17 (6H, a, 9U-6.8Hz), 2.34 (ZH, 8), 2.67 (6H, 5) 3.0 -3.1 (1IN, t), 3.73 (ZN,
Ф 8), 7,00 (2Н, 5), 7,0-7,2 (2Н, т), 7,4-7,5 (2Н, т)F 8), 7.00 (2H, 5), 7.0-7.2 (2H, t), 7.4-7.5 (2H, t)
ІПриклад 171 Отримання - 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(2,4,6-триізопропілбензолсульфонілокси)піримідину с Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду 2,4,6-триізопропілбензолсульфонілхлоридом (31,8г, 105ммоль) і одержують 47 1г 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(2,4,6-триізопропілбензолсульфонілокси)-піримідину у вигляді блідо-жовтих кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 8995 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).Example 171 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyloxy)pyrimidine c Repeat the procedure of Example 13 with the replacement of p-toluenesulfonyl chloride with 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride ( 31.8 g, 105 mmol) and obtain 47 1 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyloxy)-pyrimidine in the form of pale yellow crystals with the following characteristics. Yield - 8995 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine).
Ф, ТН о ЯМР (СОСІї, 5 (1/млн)): 1,12 (6Н, а, 9У-6,6Гц), 1,19 (12Н, а, 9-6,8Гц), 1,27 (6Н, а, 9У-7и1Гу), ко 2,8-2,95 (1Н, т), 2,95-3,1 (1Н, т), 3,73 (ЗН, 5), 4,1-4,3 (2Н, т), 7,0-7,1 (2Н, т), 7,20 (2Н, 58), 7,4-7,5 (2Н, т).F, TN o NMR (SOSIi, 5 (1/million)): 1.12 (6Н, а, 9У-6.6Hz), 1.19 (12Н, а, 9-6.8Hz), 1.27 ( 6H, a, 9U-7y1Gu), ko 2.8-2.95 (1H, t), 2.95-3.1 (1H, t), 3.73 (ZH, 5), 4.1-4 .3 (2H, t), 7.0-7.1 (2H, t), 7.20 (2H, 58), 7.4-7.5 (2H, t).
ІПриклад 181 Отримання 60 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-(р-метоксибензолсульфонілокси)піримідинуExample 181 Preparation of 60 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(p-methoxybenzenesulfonyloxy)pyrimidine
Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду р-метоксибензолсульфонілхлоридом (21,7г, 105ммоль) і одержують 39,9г 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-метоксибензолсульфонілокси)піримідину у вигляді безбарвних кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 9195 (від кількості 65 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). "ІН ЯМР (СОСІя 5 (1/млн)): 1,25 (6Н, 4, 9-6,8Гц), 3,0-3,2 (1Н, т), 3-,74 (ЗН, 5), 3,88 (ЗН, в), 6,99 (2Н,Repeat the procedure of Example 13 with the replacement of p-toluenesulfonyl chloride with p-methoxybenzenesulfonyl chloride (21.7 g, 105 mmol) and obtain 39.9 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(p-methoxybenzenesulfonyloxy)pyrimidine in the form colorless crystals with the following characteristics. Yield - 9195 (from the amount of 65 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine). "IN NMR (SOSI 5 (1/million)): 1.25 (6H, 4, 9-6.8Hz), 3.0-3.2 (1H, t), 3-.74 (ZH, 5) , 3.88 (ZH, c), 6.99 (2H,
ад, 9-2,0, 9,0Гц), 7,0-7,2 (2Н, т), 7,5-7,7 (2Н, т), 8,07 (2Н, аа, 9-2,2, 9,0Гц).ad, 9-2.0, 9.0Hz), 7.0-7.2 (2H, t), 7.5-7.7 (2H, t), 8.07 (2H, aa, 9-2 ,2, 9.0Hz).
ІПриклад 191 Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-хлор-бензолсульфонілокси)піримідинуExample 191 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(p-chloro-benzenesulfonyloxy)pyrimidine
Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду р-хлорбензолсульфонілхлоридом (22,2г, 105ммоль) і одержують 39,9г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-(р-хлорбензолсульфонілокси)піримідину у вигляді безбарвних кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 89 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6б-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).Repeat the procedure of Example 13 with the replacement of p-toluenesulfonyl chloride with p-chlorobenzenesulfonyl chloride (22.2 g, 105 mmol) and obtain 39.9 g of 4-(4-chlorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(p-chlorobenzenesulfonyloxy)pyrimidine in in the form of colorless crystals with the following characteristics. Yield - 89 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6b-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine).
ТН яЯМР (СОСІЗ, 5 (1/млн)): 1,23 (6Н, а, 9-6,6Гц), 3,0-3,2 (1Н, т), 3,74 (ЗН, 8), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,5-7,7 (АН, т), 8,0-8,1 (2Н, т).TN nMR (SOSIZ, 5 (1/million)): 1.23 (6Н, а, 9-6.6 Hz), 3.0-3.2 (1Н, т), 3.74 (ЗН, 8), 7.1-7.2 (2H, t), 7.5-7.7 (AN, t), 8.0-8.1 (2H, t).
ІПриклад 201 Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(2-нітро-бензолсульфонілокси)піримідинуExample 201 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(2-nitro-benzenesulfonyloxy)pyrimidine
Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду 2-нітробензолсульфонілхлоридом (23,3Гг, 105ммоль) і одержують 28,0г 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(2-нітробензолсульфонілокси)піримідину у вигляді непрозорих кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 6290 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).Repeat the procedure of Example 13 with the replacement of p-toluenesulfonyl chloride with 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (23.3 g, 105 mmol) and obtain 28.0 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(2-nitrobenzenesulfonyloxy)pyrimidine in the form opaque crystals with the following characteristics. Yield - 6290 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine).
ТН о ЯМР (СОСІї, 5 (1/млн)): 1,17 (6Н, а, 9У-6,8Гц), 3,0-3,2 (ІН, т), 3,75 (ЗН, 8), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,5-7,6 (2Н, т), 7,7-8,0 (ЗН, т), 8,33 (1Н, аа, 9У-1,7, 8,1Гу).TN about NMR (SOSIi, 5 (1/million)): 1.17 (6H, a, 9U-6.8Hz), 3.0-3.2 (IN, t), 3.75 (ZH, 8) , 7.1-7.2 (2H, t), 7.5-7.6 (2H, t), 7.7-8.0 (ZH, t), 8.33 (1H, aa, 9U- 1.7, 8.1Gu).
ІПриклад 211 Отримання 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинуExample 211 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine
У 25-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 196мг (1,8ммоль) М-метилметансульфонаміду, 198мг (1,8ммоль) і-пентоксиду натрію, 7,5мл ацетонітрилу і бб7мг СМ (1,5ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину. Суміш гріють о при 81-82Х протягом 1,5год. під зворотним холодильником і після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. До охолодженої суміші додають 1Омл води, і водну суміш екстрагують етилацетатом. Етилацетатну частину відділяють і сушать над безводним сульфатом магнію Висушений матеріал фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують силікагелевою колонною хроматографією со (колонка УУако Се! С-200, оелюент гексан/«етилацетат (2:11, за об'ємом) і одержують 428мг ча 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину. Вихід - 7595 (від кількості 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину) ре) (Приклад 22) Отримання (2-аміно-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідину їм-196 mg (1.8 mmol) of M-methylmethanesulfonamide, 198 mg (1.8 mmol) of sodium i-pentoxide, 7.5 ml of acetonitrile and bb7 mg of CM (1.5 mmol) are added to a 25-milliliter glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a phlegm condenser. -(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(p-toluenesulfonyloxy)pyrimidine. The mixture is heated at 81-82X for 1.5 hours. under reflux and after completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature. 10 ml of water was added to the cooled mixture, and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate part is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dried material is filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (UUaco Se! C-200 column, eluent hexane/ethyl acetate (2:11, by volume) and 428 mg of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl- 2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine. Yield - 7595 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(p-toluenesulfonyloxy)pyrimidine) re) (Example 22) Preparation of (2-amino-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-pyrimidine im-
У 25-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і вхідним отвором для газу, вносять,Into a 25-milliliter glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a gas inlet, add
Зо охолоджуючи льодом, 1,00г (2,7ї1ммоль) ї- 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-метансульфонілоксипіримідину і 8 мл ТІФ. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12год. у газоподібному амонії. Після завершення реакції до реакційної суміші додають 1їОмл води і водну суміш екстрагують толуолом. Толуольну частину відділяють, « промивають з насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Висушений матеріал фільтрують і концентрують під зниженим тиском Залишок очищують силікагелевою колонною З с хроматографією (колонка УУако Се! С-200 елюент гексан/(етилацетат (2:11, за об'ємом)) і одержують 0,63г у» 2-аміно-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину. Вихід - 809 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5о-метоксикарбоніл-2-метансульфонілоксипіримідин)-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпі римідину.With cooling with ice, 1.00 g (2.7 x 1 mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-methanesulfonyloxypyrimidine and 8 ml of TIF. The mixture is stirred at room temperature for 12 hours. in gaseous ammonia. After completion of the reaction, 1 ml of water is added to the reaction mixture and the aqueous mixture is extracted with toluene. The toluene part is separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dried material is filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column C with chromatography (column UUaco Se! C-200 eluent hexane/(ethyl acetate (2:11, by volume))) and 0.63 g of 2-amino- 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine. Yield - 809 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5o-methoxycarbonyl-2-methanesulfonyloxypyrimidine)-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine rimidine
ІПриклад 231 Отримання (4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-М-метиламінопіримідину - У 50-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем термометром і крапельною трубкою, вносять 6,00г -І (16,3ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-метансульфонілоксипіримідину. У колбу повільно краплями, охолоджуючи льодом додають 5,0бг (65,2ммоль) водного 40905-го (мас) метиламінового розчину. ме) Одержану суміш перемішують год. при тій же температурі і після завершення реакції додають 1бмл води. Водну -1 20 суміш екстрагують з толуолом, толуольну частину відділяють, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Висушений матеріал фільтрують і концентрують під зниженим со тиском і отримують 4,81г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-М-метиламінопіримідину. Вихід - 9790 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-метансульфонілоксипіримідину).IExample 231 Preparation of (4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-M-methylaminopyrimidine - 6.00 g of -I (16.3 mmol ) 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5--methoxycarbonyl-2-methanesulfonyloxypyrimidine. 5.0 mg (65.2 mmol) of an aqueous 40905 (wt) methylamine solution is slowly added dropwise to the flask while cooling with ice. me) The resulting mixture is stirred for an hour. at the same temperature and after completion of the reaction, add 1 bml of water. The aqueous -1 20 mixture is extracted with toluene, the toluene part is separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dried material is filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 4.81 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-M-methylaminopyrimidine. Yield - 9790 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-methanesulfonyloxypyrimidine).
ІПриклад 241 Отримання го 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трифлуорметансульфонілоксипіримідинуExample 241 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-trifluoromethanesulfonyloxypyrimidine
ГФ) У З00-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 8,7г (30,Оммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-б-ізопропіл-5-метокси-карбонілпіримідину, З,0г (30,О0ммоль) о триетиламіну і 150мл толуолу. Суміш у колбі охолоджують до 02 у льодяній ванні і до охолодженої суміші повільно додають 8,46бг (30,0ммоль) трифлуорметансульфонового ангідриду. Одержану суміш витримують для 60 реакції Згод. при тій же температурі і після завершення реакції до реакційної суміші додають 9Омл води. З водної реакційної суміші відділяють рідку органічну частину, яку потім концентрують під зниженим тиском.HF) In a 300-milliliter glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux condenser, add 8.7 g (30.Omol) of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-b-isopropyl-5-methoxy-carbonylpyrimidine, Z, 0 g (30.0 mmol) of triethylamine and 150 ml of toluene. The mixture in the flask is cooled to 02 in an ice bath and 8.46 mg (30.0 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride is slowly added to the cooled mixture. The resulting mixture is kept for 60 reaction Accord. at the same temperature and after completion of the reaction, add 9Oml of water to the reaction mixture. The liquid organic part is separated from the aqueous reaction mixture, which is then concentrated under reduced pressure.
Залишок очищують силікагелевою колонною хроматографією (колонка МУуако Се! С-200, елюент: гексан/ етилацетат (8:2, за об'ємом)) і одержують 8,46г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трифлуорметансульфонілоксипіримідину з наведеними нижче бо характеристиками, у вигляді безбарвного масла. Вихід - 749 (від кількостіThe residue is purified by silica gel column chromatography (MUuaco Se! C-200 column, eluent: hexane/ethyl acetate (8:2, by volume)) and 8.46 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl is obtained -2-trifluoromethanesulfonyloxypyrimidine with the following characteristics, in the form of a colorless oil. Output - 749 (from the number of
4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6б-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6b-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine).
ІЧ (КВг, см"): 3421, 2978, 1737, 1570, 1429,1222, 1136, 973, 851IR (KVh, cm"): 3421, 2978, 1737, 1570, 1429, 1222, 1136, 973, 851
ТН ЯМР (СОСІ», 5 (1/млн)): 1,33 (ЄН, а, 4-6,6Гц), 3,1-3,2(1 Н, т), 3,80 (ЗН, в), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,7-7,8 (2Н, т).TN NMR (SOSI", 5 (1/million)): 1.33 (EN, a, 4-6.6 Hz), 3.1-3.2 (1 N, t), 3.80 (ZN, in ), 7.1-7.2 (2H, t), 7.7-7.8 (2H, t).
НЕМ5: 422,0585 (теоретичне значення (С46НіАЕАМ2ОБЗ (М')) 422,0560)НЕМ5: 422.0585 (theoretical value (C46NiAEAM2OBZ (M')) 422.0560)
ІПриклад 25) Отримання 4-(4-рлуорофеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трирлуорметансульфонілоксипіримідинExample 25) Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-trifluoromethanesulfonyloxypyrimidine
У З00-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 2,9г (10,О0ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину, 1,7г (16,вммоль) 70 триетиламіну і бХомл толуолу. Суміш у колбі охолоджують до 02С у льодяній ванні і до охолодженої суміші повільно додають 24г (14,1ммоль) трифлуорметансульфонілхлориду, і одержану суміш витримують для реакціїIn a 300-milliliter glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux condenser, 2.9 g (10.00 mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine, 1.7 g (16, vmmol) 70 triethylamine and bHoml toluene. The mixture in the flask is cooled to 02C in an ice bath, and 24 g (14.1 mmol) of trifluoromethanesulfonyl chloride is slowly added to the cooled mixture, and the resulting mixture is allowed to react
Згод. при тій же температурі. Після завершення реакції до реакційної суміші додають ЗОмл води і водної реакційної суміші відбирають органічну рідку частину, яку потім концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують силікагелевою колонною хроматографією (колонка УУако Се! С-200, елюент: гексан/(етилацетат (8:2, за 75 об'ємом)) і одержують 2,8г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трифлуорметансульфонілоксипіримідину з наведеними нижче характеристиками, у вигляді безбарвного масла. Вихід - 6ббОю (від кількості 4-(4-флуорфеніл 3-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).According to at the same temperature. After completion of the reaction, add ZOml of water to the reaction mixture and select the organic liquid part of the aqueous reaction mixture, which is then concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (UUaco Ce! C-200 column, eluent: hexane/(ethyl acetate (8:2, by volume)) and 2.8 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5 -Methoxycarbonyl-2-trifluoromethanesulfonyloxypyrimidine with the following characteristics, in the form of a colorless oil.The yield is 6ppm (from the amount of 4-(4-fluorophenyl 3-2-hydroxy-6-isopropyl-5-methoxycarbonylpyrimidine).
ІПриклад 26) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинуExample 26) Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine
У 50-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять З,0г (/ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трифлуорметансульфонілоксипіримідину, 1,45г (10,5ммоль) карбонату калію (від ММако дипуаки Со., Ц4., спеціального сорту) і 14мл бутилацетату. Суміш гріють при 122-125 протягом Згод. під зворотним холодильником і після завершення реакції реакційну суміш с 29 охолоджують до кімнатної температури. До реакційної суміші додають 10мл води і 7мл ацетону і органічну рідку Ге) частину відділлють, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують силікагелевою колонною хроматографією (колонка УМУако Се! С-200, елюент: гексан/етилацетат (5:11, за об'ємом)) і одержують 2и1г 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину у вигляді білих со кристалів. Вихід - 7896 (від кількості ча 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трифлуорметансульфонілоксипіримідину).3.0 g (/mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-trifluoromethanesulfonyloxypyrimidine, 1.45 g (10.5 mmol ) of potassium carbonate (from MMako dipuaki So., Ts4., special grade) and 14 ml of butyl acetate. The mixture is heated at 122-125 during under reflux and after completion of the reaction, the reaction mixture with 29 is cooled to room temperature. 10 ml of water and 7 ml of acetone are added to the reaction mixture and the organic liquid Ge) part is separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (UMUAco Se! C-200 column, eluent: hexane/ethyl acetate (5:11, by volume)) and 2.1 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2 -(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine in the form of white crystals. Yield - 7896 (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-trifluoromethanesulfonyloxypyrimidine).
ІПриклад 2171 Отримання ке, 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину чеExample 2171 Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine
У 50-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 1,1г (2,5ммоль) 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину, О,55г - (Б Оммоль) М-метилметансульфонаміду, 0,69г (5,0ммоль) карбонату калію (від УМУако Оипуаки Со., Це,., спеціальний сорт), 0,32г (1,0ммоль) тетрабутиламонійброміду, 20мл толуолу і 5мл води. Суміш гріють при 8590 протягом 28год. під зворотним холодильником і після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до « кімнатної температури. До реакційної суміші додають 1Омл води і 7мл ацетону, і органічну рідку частину З т0 відділлють і аналізують рідинною хроматографією високого розрізнення, яка підтверджує одержання 0,бг с 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метокси-карбоніл-2-(М-метил-М-метан-сульфоніламіно)піримідину. Вихід - 6390 у» (від кількості 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метокси-карбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину).1.1 g (2.5 mmol) of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxycarbonyl-2-(p-toluenesulfonyloxy)pyrimidine, O .55g - (B Ommol) of M-methylmethanesulfonamide, 0.69g (5.0mmol) of potassium carbonate (from UMUako Oipuaki So., Tse,., special grade), 0.32g (1.0mmol) of tetrabutylammonium bromide, 20ml of toluene and 5ml water The mixture is heated at 8590 for 28 hours. under reflux and after completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature. 10 ml of water and 7 ml of acetone are added to the reaction mixture, and the organic liquid part of C t0 is separated and analyzed by high-performance liquid chromatography, which confirms the receipt of 0.0 g of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxy-carbonyl-2 -(M-methyl-M-methane-sulfonylamino)pyrimidine. Yield - 6390 u" (from the amount of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-5-methoxy-carbonyl-2-(p-toluenesulfonyloxy)pyrimidine).
Промислове застосуванняIndustrial application
Піримідинова сполука, зокрема 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинова сполука, приготовлена згідно 72 3 винаходом, має цінність як інтермедіат для одержання агента, знижуючого холестерин (агент редуктазаA pyrimidine compound, particularly a 2-(M-methyl-M-methanesulfonylamino)pyrimidine compound prepared in accordance with the present invention, has value as an intermediate for the preparation of a cholesterol-lowering agent (reductase agent
НМО-СоА). Сполука формули (3) може бути перетворена в інгібітор редуктази НМО-СоА використанням процесу, -І описаного (у Публікації заявки на Європейський патент Мо.0521471, Віоога. Мей. Спет., 5, 437 (1997) і уNMO-SoA). A compound of formula (3) can be converted into an HMO-CoA reductase inhibitor using the process described in European Patent Application Publication No. 0521471, Phys. May. Spec., 5, 437 (1997) and in
Заявці Мо.М/О 00/49014). Ці документи включені у цей опис посиланням для пояснення, як сполука формули (3) б або формули (8) може бути перетворена в інгібітор редуктази НМО-СоА, зокрема, у розувастатин або його -І 20 фармацевтично прийнятну сіль, наприклад, розувастинин кальцію.Applications Mo. M/O 00/49014). These documents are incorporated herein by reference to explain how a compound of formula (3) b or formula (8) can be converted into an HMO-CoA reductase inhibitor, in particular, rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as rosuvastatin calcium.
ІЧ е)IR e)
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002042076 | 2002-02-19 | ||
| PCT/JP2002/007129 WO2003006439A1 (en) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | Preparation of aminopyrimidine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77678C2 true UA77678C2 (en) | 2007-01-15 |
Family
ID=37725373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004010679A UA77678C2 (en) | 2002-02-19 | 2002-12-07 | A process for preparation of aminopyrimidine compounds, intermediary compound (variants), a process for preparation thereof (variants) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA77678C2 (en) |
-
2002
- 2002-12-07 UA UA2004010679A patent/UA77678C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1417180B1 (en) | Preparation of aminopyrimidine compounds | |
| AU2002318041A1 (en) | Preparation of aminopyrimidine compounds | |
| CN101323597B (en) | Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonyl amido) pyrimidine-5-formaldehyde | |
| EP1578731B1 (en) | Process for the preparation of pyrimidine compounds | |
| EP3265439B1 (en) | Process for preparing 3-chloro-2-vinylphenylsulfonates | |
| UA77678C2 (en) | A process for preparation of aminopyrimidine compounds, intermediary compound (variants), a process for preparation thereof (variants) | |
| WO2011083495A2 (en) | Process for the preparation of dihydroxy protected derivatives and novel intermediate compounds | |
| RU2301801C2 (en) | Method for preparing sulfonulaminopyrimidine compounds (variants), intermediate substances and methods for their preparing | |
| EP2474536B1 (en) | Process for preparation of pyrimidinylacetonitrile derivatives and intermediates for synthesis thereof | |
| EP2463277B1 (en) | Method for producing 4,6-dialkoxy-2-cyanomethylpyrimidine and synthetic intermediate thereof | |
| US8563766B2 (en) | Indane derivatives for use as intermediates | |
| US10647667B2 (en) | Method for preparing 3-substituted 2-vinylphenyl sulfonates | |
| TW201938529A (en) | Method for manufacturing mercaptophenol compound and intermediate thereof | |
| WO2013115381A1 (en) | Method for producing symmetrical 4,6-bis(aryloxy)pyrimidine compound | |
| WO2019021889A1 (en) | Production method for fluorophenol derivative, and novel fluorocompound | |
| JPH10218862A (en) | Production of uracil derivative | |
| ZA200400214B (en) | Preparation of aminopyrimidine compounds. |