UA77159C2 - Anti-inflammatory fused pyrrolocarbazoles, pharmaceutical composition thereof and methods of treating diseases (variants) - Google Patents

Abstract

The present invention relates generally to selected fused pyrrolocarbazoles, including pharmaceutical compositions thereof and methods of treating diseases therewith. The present invention is also directed to intermediates and processes for making these fused pyrrolocarbazoles.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід відноситься загалом до селективних конденсованих піролокарбазолів, включаючи 2 фармацевтичні композиції, що їх містять, і способи лікування захворювань з їх використанням. Даний винахід відноситься також до проміжних сполук і способів одержання цих конденсованих піролокарбазолів.The present invention relates in general to selective condensed pyrrolocarbazoles, including 2 pharmaceutical compositions containing them, and methods of treating diseases using them. The present invention also relates to intermediate compounds and methods of obtaining these condensed pyrrolocarbazoles.

Цитовані публікації включені у даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті.The publications cited are incorporated herein by reference in their entirety.

Раніше були одержані різні синтетичні невеликі органічні молекули, які володіють біологічною активністю, і звичайно відомі фахівцям як "конденсовані піролокарбазоли" |див. патенти США 5475110; 5591855; 5594009 і 70 5616724). Крім того, (у патенті США 5705511) розкриті сполуки конденсованих піролокарбазолів, які володіють різними функціональними фармакологічними активностями. Розкрито, що конденсовані піролокарбазоли можна використовувати для різних цілей, включаючи: посилення функції і/або виживаності клітин нейронного походження, або окремо, або у поєднанні з нейротрофічним фактором (факторами) і/або індолокарбазолами; посилення активності, що індукується трофічним фактором; інгібування активності протеїнкінази С ("РКС"); 12 інгібування активності їїкК тирозинкінази; інгібування проліферації клітинної лінії раку простати; інгібування клітинних шляхів, що беруть участь у запальних процесах; і підвищення виживаності нейрональних клітин при ризику їх загибелі.Previously, various synthetic small organic molecules that have biological activity were obtained, and are commonly known to specialists as "condensed pyrrolocarbazoles" | see US patents 5475110; 5591855; 5594009 and 70 5616724). In addition, (US patent 5705511) compounds of condensed pyrrolocarbazoles, which have various functional pharmacological activities, are disclosed. It is disclosed that fused pyrrolocarbazoles can be used for various purposes, including: enhancing the function and/or survival of cells of neuronal origin, either alone or in combination with neurotrophic factor(s) and/or indolocarbazoles; increased activity induced by a trophic factor; inhibition of the activity of protein kinase C ("PKS"); 12 inhibition of tyrosine kinase activity; inhibition of prostate cancer cell line proliferation; inhibition of cellular pathways involved in inflammatory processes; and increasing the survival of neuronal cells at the risk of their death.

Автори даного винаходу виявили, що деякі селективні конденсовані піролокарбазоли, вибрані зі сполук загальної формули |патенту США 5705511), але конкретно там не розкриті, володіють надзвичайною і несподіваною біологічною активністю у порівнянні зі сполуками, розкритими Гу патенті США 57055111.The authors of this invention have discovered that some selective condensed pyrrolocarbazoles, selected from the compounds of the general formula (U.S. Patent 5,705,511), but not specifically disclosed there, have extraordinary and unexpected biological activity compared to the compounds disclosed in U.S. Patent 5,705,111.

Відповідно, метою даного винаходу є створення нових конденсованих піролокарбазольних сполук, представлених загальною формулою І: вні сою сеAccordingly, the purpose of this invention is to create new condensed pyrrolocarbazole compounds represented by the general formula I:

ПИ а сін онPI a sin on

Ше ще: Шк ній ю сн ля ТпхКг ч- ре щеShe still: Shk niy yu sn la TphKg chre still

ЖJ

Значення радикалів формули !| детально розкриті нижче. Переважні конденсовані піролокарбазоли ча представлені наступною формулою І:The value of the radicals of the formula !| detailed below. Preferred condensed pyrrolocarbazoles are represented by the following formula I:

Й я ш Із «And I'm with "

УЖЕьн сяя я мо с - з шк ие пелет я. 7ALREADY I can shine from the sky. 7

Значення радикалів формули ІЇ детально розкриті нижче. 7 Конденсовані піролокарбазоли даного винаходу можна використовувати для різних цілей, включаючи: - інгібування ангіогенезу; як протипухлинні агенти; для посилення функцій і/або підвищення виживаності клітин Ннейронного походження, або окремо, або у комбінації з нейротрофічним фактором (факторами), і/або і-й індолокарбазолами; для посилення активності, що індукується трофічним фактором; для інгібування кіназ; дляThe values of the radicals of formula II are detailed below. 7 Condensed pyrrolocarbazoles of this invention can be used for various purposes, including: - inhibition of angiogenesis; as antitumor agents; to enhance functions and/or increase survival of cells of neuronal origin, either alone or in combination with neurotrophic factor(s), and/or indolocarbazoles; to enhance the activity induced by a trophic factor; for inhibition of kinases; for

Ге) інгібування кінази рецепторів фактора росту судинного ендотелію (МЕСЕК), переважно МЕСЕК2; для інгібування кінази змішаного походження (МІК); їгК кінази; для інгібування кінази рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів (РОСЕК); для інгібування їїК фосфорилювання, що стимулюється МОБ; для інгібування активності протеїнкінази С ("РКС"); для інгібування активності їїК тирозинкінази; для інгібування проліферації клітинних ліній раку простати; для інгібування клітинних шляхів, залучених до запальних процесів; для підвищення іФ) виживаності нейрональних клітин при ризику їх загибелі. Крім того, конденсовані піролокарбазоли можна ко використовувати для інгібування с-теї, с-КИ і мутованих РІ-З, що містять внутрішній тандем дуплікацій в юкстамембранному домені. Завдяки такому широкому колу активностей розкриті сполуки знаходять бо застосування у різних ситуаціях, включаючи дослідницькі цілі і терапевтичні застосування.Ge) inhibition of vascular endothelial growth factor receptor kinase (VESEK), mainly MESEK2; for mixed-origin kinase (MIC) inhibition; IgK kinase; for inhibition of platelet-derived growth factor receptor kinase (ROSEK); to inhibit herK phosphorylation stimulated by MOB; to inhibit the activity of protein kinase C ("PKS"); to inhibit the activity of herK tyrosine kinase; to inhibit the proliferation of prostate cancer cell lines; to inhibit cellular pathways involved in inflammatory processes; to increase iF) survival of neuronal cells at the risk of their death. In addition, condensed pyrrolocarbazoles can be used to inhibit c-tei, c-KI and mutated RI-Z containing an internal tandem duplication in the juxtamembrane domain. Due to such a wide range of activities, the disclosed compounds find use in various situations, including research purposes and therapeutic applications.

Іншою метою даного винаходу є створення фармацевтичних композицій, що містять конденсовані піролокарбазоли даного винаходу, де композиція містить фармацевтично прийнятний ексципієнт або носій і терапевтично ефективну кількість, принаймні, однієї зі сполук даного винаходу або її фармацевтично прийнятних солей або складних ефірів. 65 Наступною метою даного винаходу є створення способів лікування або профілактики захворювань або порушень, що включають введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично або профілактично ефективної кількості, принаймні, однієї зі сполук даного винаходу.Another object of this invention is to create pharmaceutical compositions containing condensed pyrrolocarbazoles of this invention, where the composition contains a pharmaceutically acceptable excipient or carrier and a therapeutically effective amount of at least one of the compounds of this invention or its pharmaceutically acceptable salts or esters. 65 A further object of the present invention is to provide methods of treating or preventing diseases or disorders, which include administering to a subject in need thereof, a therapeutically or prophylactically effective amount of at least one of the compounds of the present invention.

Ці та інші цілі, ознаки і переваги конденсованих піролокарбазолів будуть розкриті далі у докладному описі винаходу.These and other purposes, characteristics and advantages of condensed pyrrolocarbazoles will be disclosed further in the detailed description of the invention.

Докладний опис переважних варіантів винаходуDetailed description of preferred variants of the invention

Одним з втілень даного винаходу є конденсовані піролокарбазоли представлені формулою І: яко й 70 при: ЯКЕ с ІОНИ инOne of the embodiments of this invention are condensed pyrrolocarbazoles represented by the formula I: as and 70 with: YAKE c IONY in

Ум як ШенUm as Shen

ОВО й де:OVO and where:

В ї К2 однакові або різні і незалежно вибрані з Н або алкілу, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), переважно алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), заміщеного ОН або -ОК", де ВК" являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), арил, переважно феніл або нафтил, або залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; іB and K2 are the same or different and independently selected from H or alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), preferably alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), substituted by OH or -OK", where ВК" represents is alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), aryl, preferably phenyl or naphthyl, or the residue of an amino acid after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; and

ВЗ являє собою -«СН ОН; -«СНОВ"; «СНО; «(СНо)вВ(0)уАУ; «СНоЗА? або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), переважно алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), заміщений -ОН, -ОБ?, -ОК8, -сн,ов", -КОУВ або 5К5; і де сVZ is -"СН ОН; -"СНОВ"; "СНО; "(СНо)вВ(0)уАУ; "СНоЗА? or alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), preferably alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), substituted -OH, -OB?, -OK8, -sn,ov", -KOUV or 5K5; and where

В? являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), або арил, переважно феніл або нафтил; і9)IN? is alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), or aryl, preferably phenyl or naphthyl; i9)

В? являє собою Н, алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), арил, що містить 6-10 атомів вуглецю, переважно феніл або нафтил, або гетероарил;IN? is H, alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), aryl containing 6-10 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl, or heteroaryl;

В являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно); (є)B is H or alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive); (is)

ВЗ являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; ю п являє собою ціле число 1-4 (включно); і у дорівнює 1 або 2. --BZ is the residue of an amino acid after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; y n is an integer 1-4 (inclusive); and y is equal to 1 or 2. --

У деяких переважних втіленнях сполуки формули І є сполуками формули ІІ: М у а ї- є щ Кк З - ни де КЕ", В? і ВЗ мають значення, вказані вище для формули І.In some preferred embodiments, the compounds of formula I are compounds of formula II:

У деяких переважних втіленнях БК являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), заміщенийIn some preferred embodiments, BC is an alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), substituted

ОН або -ОК7, де К7 являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), арил, переважно феніл або нафтил, або залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; -І В? являє собою Н; і К? являє собою -СНоОН; - СН2ОВ"; «СНАУ; «СНО В(0)у85; -«СН»ЗЕ? або алкіл, що - містить 1-8 атомів вуглецю (включно), переважно алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), заміщений -ОН, -О25, -ОВ8, «СНоОВ", -(Ооуве або ЗЕ; 1 де КЕ», 85, ВЕ" і ВЗ мають значення, вказані вище для формули |. (Че) У деяких інших переважних варіантах ВК являє собою -«СНоСНоСНоОН або -СНАСНоСНоОоСОоСсНоМ(СНа)», 2 являє собою Н і ЕЗ являє собою -СНоОВК "; де В" являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно).OH or -OK7, where K7 represents alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), aryl, preferably phenyl or naphthyl, or the residue of an amino acid after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; - And B? is H; and K? is -СНоОН; - СН2ОВ"; "SNAU; "СНО В(0)у85; -"СН»ЗЕ? or an alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), preferably an alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), substituted -ОН, -О25, -ОВ8, "СНоОВ", -(Ооуве or ЗЕ; 1 where КЕ", 85, ВЕ" and ВЗ have the values indicated above for the formula |. (Che) In some other preferred variants, ВK represents is -"СНоСНоСНоН or -СНАСНоСНоОоСОоСсНоМ(СНа)", 2 is H and ЕЗ is -СНоОВК "; where В" is an alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive).

У ще деяких інших переважних варіантах конденсовані піролокарбазоли формули І і формули ІІ мають значення, представлені у таблиці І. о ю во о 01000000 бнюнюнюю 00010100 юонооснонаюност, 7 сносСНОоНснЗ Н снНгОосНносНаЗ в снесносНоОН сСНоОСНосНосНаЗ щ снесносНоОН сСНоОСНоСНосНносназ снесносНоОН сСН(СНІЮСНосНЗ сносносноОН но хіральн) сСН(СНІОСНоСсНЗ сНнесносНоОН Но хіральн) сН(СНУСНосНЗ сносносНооН сН(СНЗ)Сна сНоСНосНооН сСН(СНЗОСНоСНноСНоСНЗ снесносНоОН сСН(СНЗ)ОСН(СНІ)In some other predominant variants, the condensed pyroquarbazoles of formulas I and formulas II have the meaning presented in the Table I. O 1000000 Bachesunya 00010100 Yuonosonosonia, 7 Snusnosoniansnozoniasnoznoznoznozasnasis in SNnesnosonosonzozonzonzonzonznasnoznoznoznoznoznoznoznoznoznozonzonzoniansnozonzoniansnozoniasoniazonians SNIOSNoSsNZ snSnesnosNoOH No chiral) сН(СНУСНоСНЗ snosnosNooN сН(СНЗ)Сна сноСНоСНооN сSN(СНЗОСНоСНnoСноСНЗ snesnosNoOH сСН(СНЗ)ОСН(СНИ)

СНоСНоСНоОоСОСНоМНо СНоОСН(СНЗ)» (19 |СсносноснооСосН(МНо)сно-СНосНосНаМНя НО СНОСН(СНІ)»СНоСНоСНоОоСОСНоМНо СНоОСН(СНЗ)" (19

СНоСНоСНгОСОСНоСсНоМНо СНОСН(СНІ)»SnoSNoSNgOSOSNoSsnoMNo SNOSN (SNI)"

СНоСНоСНоОСОсНосН»- СНоМ(СНІ)» СНОСН(СНЗ)»СНоСНоСНоОСОСосН»- СНоМ(СНИ)» СНОСН(СНЗ)»

СНоСНоСНоОСОсНоМ(СНІ)» СНОСН(СНЗ)»SNOSNoSnoOSOSNoM(SNI)" SNOSN(SNZ)"

СНоСНоСНооСОСИ»сНосНо-СНоСНо Мо СНоОСН(СНЗ)» снесносНоОН сНновСНосНаЗ снесносНоОН сСНоВ(О)СН(СНІ)» сНнесносНоОН сНовсН(СНаІ)» т Ф 30 ю сНнесносНоОН сСН(ОНІСНоснЗ я - глюноснаюн; йСНоСНоСНооСОСИ»сноСНо-СноСНо Mo СНоОСН(СНЗ)» снесносНоН сНносНосНАZ снесносНоН сСНоВ(О)СН(СНИ)» сНнесносНоН сНовсН(СНаИ)» т Ф 30 ю сНнесноСНоН сСН(ОНИСНоснЗ) i - glunosnayun;

СНоСНоСНоОСОСЕЗ сНновСНосНосНЗSNOSNOSNOOSOSEZ SNOSNOSNOSNZ

Зо снесносНоОН сНов(2-піридил) т снесносНоОН сНов(2-піримідил) снесносНоОН снооН СНоОСН(СНЗ)» «З snesnosNoOH сНов(2-pyridyl) t snesnosNOOH сНов(2-pyrimidyl) snesnosNOOH снооН СНоОСН(СНЗ)» «

Структури переважних конденсованих піролокарбазолів формули ІІ представлені у таблиці ІІ: з . а - - - 1 (Че) ко бо б5The structures of the preferred condensed pyrrolocarbazoles of formula II are presented in Table II: with . a - - - 1 (Che) ko bo b5

Пскусв няPskusv nya

Шк Я і і Дорн. це дм тре ее Мем ви п о кн екв див ес он ВНКЕ нс вно ім вйн нний ше ке два с-йе рт соп кн етя ро ? й Са, 7170 Моне о срок кПа ЕЕ вет тарях атлети ЛЕ ї села ВрShk I and Dorn. it dm tre ee Mem you p o kn ekv div es he VNKE ns vno im vynnyy she ke two s-ie rt sop kn etya ro ? and Sa, 7170 Mone o term kPa EE vet taryakh athletes LE and village Vr

БО Ів ке дже: ! й о НК Тло ДИНИ Е : З кс» Йон ! ! ; не | Я ЗР. : гг. х в Ти ЕЕ тя кн пі ер па сосні це коу вср в остов тиBECAUSE Iv ke je: ! y o NK Tlo DYNY E : Z ks» Ion ! ! ; not | I am ZR. : year x v Ti EE tya kn pi er pa sosni ts kou vsr v ostov ti

НО З -жй: д 9 чек зи й з Н) віх ДА я от ї Е Енея і ї кавою : й 4 В. кни й З і. сла ; їй С ро :. й А жи и ну а п У ЦИ ш-Е в;BUT Z -zhy: d 9 chek z i z H) vih DA i ot i E Enea i i coffee: i 4 V. kny i Z i. sla ; her S ro :. y A zhi y nu a p У ЦИ ш-Е в;

Енн Ти МЛК. ТИ Р й;Ann You are MLK. YOU R y;

Ії скл В в йIi skl V in y

ІЯ Не т. «Е по 1 - В, м : ї й айс ! с й іржу сеБвй їх її в то ! ї З СК р | 7 : чі Наши" ШК і 4 Не ГЯЯ Not t. with and rust seBvy them her in that! i Z SK r | 7: Chi Nashi" ShK and 4 Ne G

Гак т Кент нт рт сорт вів ар сті З пвстартриюьр т 7 КД уст. т Но вт ил я тк ня Ге) зо МК дк: Мен о нехе їй - Її. Не ов р : Ши сш ШК ик : вх ! СТА дно о лк ЗМ : їж яке М о: В : ій в Р з й -Hak t Kent nt rt sort viv ar sti Z pvstartriyur t 7 KD ust. t No vt il i tk nya Ge) zo MK dk: Men o nehe her - Her. Ne ov r: Shi ssh ShK ik: enter! STA dno o lk ZM : eat what M o: V : iy v R z y -

ЗБ Кегкувни тин ке ех Кф джскт де свнкх здо лІ ІВ 0 ям Й йZB Kegkuvny tyn ke eh Kf jskt de svnkh zdo lI IV 0 yam Y y

Й - . и» -і -і -х с іе) ко 60 б5And -. и" -i -i -х с ие) ko 60 b5

Ї ЯКЕ ЕЕ ВІ потен - ! тя міста че їй паж опе опе -Яикия та ж: МН тей ОК ї р: ЩІ зт іні т я! ак лак !Я Я ЕЕ ВІ poten - ! tya mista che ila pazh ope ope -Yaikiya ta zh: MN tey OK y r: SCHI ztini t ya! ak varnish!

МЕ од ве Й Кв Жено Н.ME od ve Y Kv Zheno N.

Ж чех Вот Р же ЯКЕ Коссння ння ,Well, that's what a connection is,

Не |! я жд "ТВNo |! I'm waiting for "TV

І поні прижився. 2 дп я оон о олова Й пе МИ ТК и пан р якAnd the pony got used to it. 2 dp I oon o ova Y pe MY TK and pan r yak

Й т ці ІВ вч ве як «В щ ст; ФО» си ЗМ хг, 170. Кі з Вози ЩЕ ет іY t these IVs are taught as "In the whole st; Фо» sy ZM хг, 170. Ki z Wozha SCHE et i

Фе Ще Енн Ж Де ум йFe Sche Ann Z De um y

НЯ Вк в БА Я ав н ; . и Ше : :2Й Шия со а й и пря і у вет й ер іко.- МНК. сбннком ни: соми деке дю ШЕ де фейNYA Vk in BA I av n ; . и Ше : :2Й Neck so a и прия у вет и er iko.- MNK. sbnnkom us: somy deke du che de fey

ШИЯ М висипи НИ ШЕ з не А ' ся й "Ж НК ов й Же 0 дихNECK M rash NI SHE with not A ' sia and "Zh NK ov y Zhe 0 dih

Рея а ГІЯ Де С .Rhea and GIA De S .

Е в пед пове їй га ї і; ря ке не ШЕ ток г ї Я цк хE in ped pove her ha i i; rya ke ne SHE tok g yi Ya tsk x

Пе 1 і що.Pe 1 and what.

Чі Не БК - торік вн ірон птн и паті пр ак В р сі ьвнояі сиг двншнн порвані Ки тоне с пер Маск вс!Chi Ne BK - last year vn iron ptn i pati pr ak V r si ivnoayai sig dvnshnn torn Ky tone s per Mask vs!

У Іи- Ні . хЯ : Ще с» НИ: В «і ги Ех ГЕ Кох Й Да ' в. Ще Бе ит 1- ах тв пін: т Де. соки п . ї ЩЕ сої Шіннйся | счIn Iy - No. хЯ : More s" WE: V "i gy Eh GE Koh Y Da ' v. Still Be it 1- ah tv pin: t De. juices p. ХЧЕ soi Shinnysya | high school

Ж З Ї вс: ВИЩІ й, оZ Z Y vs: HIGHER and, o

К. писK. pis

Бя Я г ще ню и и т се Бен дент вві свв квнжесьнн ча ста: Б ту нос Е. 2 г: Ні дя е кн. (Я «Я Та ТА І г К- Но луки иBya Ya g sche nyu i i t se Ben dent vvi svv kvnzhesinn cha sta: B tu nos E. 2 g: Ni dya e kn. (I "I Ta TA I g K- But bows and

Ге: «В в днк .Ge: "In the DNA.

Щі Ге; Я шенні вн :Shi Ge; I'm shenny vn:

ІЗ в Ясен ю рвдесисово Кк нене к ви Кс ни нткинетєннне зу ЕН «А С шва вп вии ж КВ ВИН Як: су ши В: ТАМ АхЕит ШІ «вд 2 1 Ї й р . й св в ї- в Ко те и -IZ v Yasen yu rvdesisovo Kk nene k vy Ks ny ntkinetiennenne zu EN "A S shva vp vii zh KV VYN How: su shi V: TAM AhEit SHI "vd 2 1 Y y r . y sv y- in Ko te y -

Я ; п ас. з і : ні; Бей: їм х тів ОУН УКI ; p. as. with and : no; Bey: they were called OUN UK

Б: 9 і р: Я Ж, , їй чо сами г есвввиртькр пд ет з дмиву ТЕ тат ню с М ді КИ ія кун. «пивом, ЛІ дв піл, роси «B: 9 and r: I Zh, , her cho sami g esvvvirtkr pd et z dmyvu TE tat nyu s M di KI iya kun. "by beer, LI dv pil, dew"

Со т піки с па сжака то пал т ті Са гі - . и? - - шк 1 3е) іме) 60 65 ета сен дн СЕК В о т: Ер Я Аля коя совка я я шкі т Ех ||: Як сь Я У З й ся Мт ня Соя р В я Й. соло НSo t piki s pa szhaka to pal t ti Sa gi - . and? - - shk 1 3e) ime) 60 65 eta sen dn SEC W o t: Er I Alya koya sovka i I shki t Eh ||: Yak s I U Z y sia Mt nya Soya r V i Y. solo N

В ч, ко; ра а В;In h, ko; ra and B;

В А: ня ніс: 1, ; я Бан ших ЕIN A: nose: 1, ; I Banshih E

ІТ Бен ис во мак ще її 9 ї - | КЛЕН, т ї: т їй Я ше 4IT Ben is at the peak of her 9th - | MAPLE, t i: t her Ya she 4

В І тд, ІїIn I td, Iii

Роіесяншьсех Мети ти квт вх данини рола а но сті о ж вет В ее мво и дл лаки ще 7 о : ше кон І і І Не С зе . 70 Гх Де Сеат пре Ще ть р Яну я ЕЕRoiesyanshseh Mety ti kvt vh tributes role a no sti o zh vet V ee mvo i dl laki still 7 o: she kon I i I Ne S ze . 70 Gh De Seat pre Shche t r Yanu i EE

Де "з т Ед -- Мі Пк ї ; Жн 5De "z t Ed -- Mi Pk i ; Aug 5

Це Же іа НоThat's the same as No

Вс ще впр в ЕД рі др спр по пп нів А ТІ сани п опа ее як й оніній Не ІНБВДе под :Still still tried in ED ri dr spr po pp niv A TI sani p opa ee as well as oniniy Not INBVDe pod:

З 2: т 0 ЕТ,From 2: t 0 ET,

Не с ЩЕ: 3 см КЕ Ще ел тан ' я Е шви Я ! ї ее для ;Not s MORE: 3 cm KE More el tan ' I E seams I ! и ее for ;

Ф З Б АНІ а і ц і жк ЗАЗ З сн пок нити ее яв кн ниві ? петF Z B ANI a i ts i zhk ZAZ Z sn pok nit ee yav knivi ? Fri

Тена: кпшима і-й - ЕЕ КВ НЕК СДН ень щу ОТ Ів Ж ктимния сетьTena: kpshima i-th - EE KV NEK SDN en schu OT Iv Zh ktimnia set

ЖЕ ная те Я у ру ЕZHE naya te I in ru E

В. й Кос хсо ЗИЩА е Й .V. y Kos hso ZYSCHA e Y .

З Я о рі нти ни г В Се Ви пек ї: ще ШК оо ев я 'Z Ya o ri nty ni g In Se You pek i: still ShK oo ev i '

ІЗ ЯН: сяіянни СИ В ї- Пі Я шо ей "Й сі НЕ жде; Ще й по ТШХ тт Ге ес Ху ЕМ ве пеоа Кв пити кв НЕ КЗ ЕН нетрі ОА фичеМр и и т к ИД ї НІ Бех и ІНIZ YAN: syaiyanni SY V y- Pi I sho ey "Y si NOT waiting; Also po TSHH tt Ge es Hu EM ve peoa Kv piti kv NE KZ EN netri OA ficheMr i i t k ID i NI Beh i IN

Я КЕ: ; ке НА "ВI KE: ; ke NA "V

З Я Б ож Щі їх Я Нині ДОК фннатівсннй «В 5 сін що у; Ф ре ра "Бай "В зо КЕ їй білі ЩеWith I, God, what are they? Fre ra "Bai" V zo KE her white Still

І соєві ньк ЗК р дж вір р-р у пород ков лк про уіожер ік ср рон ій сном ж і ІС о)And soyivnyk ZK r j vir r-r in porod kov lk about uiozher ik sr ron y snom z and IS o)

МЕ с ен ки КЕ Ето в ДВ о ИН ев рт тат с вн з т ЕМ Не Зі: су з х « ; І Кот: в мая пME s en ky KE Eto in DV o IN evrt tat s vn z t EM Ne Z: su z x « ; And Cat: in May p

Я р рак; НИ. ке НІ : ля и ня їн ї й зей я Я: "й ї-I have cancer; WE. ke NI : la y nya yin y y zey y I: "y y-

Е: о У "ІВ : р М Не: -E: o U "IV : r M No: -

ЕВ в и ТИ й не "й На. зі с Шин КЕ РВНЩЕ ЗEV in and TI and not "and Na. with s Shin KE RVNSCHE Z

Ї ЩІ) й: цщ- 5 ч т ж яр не і:І ІІ) and: tssh- 5 h t same yar not and:

Ще -ДЕ З Ве ву ЩІ: ї ї г Ми ни Ще: З й В пос З ІВMore - DE Z Ve vu SCHI: и и г We ny More: З и В pos Z ИВ

Ве о я тая - «КИ - Я я С плен: Не и » Еесьс усні стінні насосах история пси стання о в о хе М В шк с 70 (Че) бо б5 в ше кв а транс став рн Во ко ШЕVe o i taya - "KI - I i S plen: No i" Eesss oral wall pumps history of dogs becoming o v o he M V shk s 70 (Che) bo b5 v she kv a trans stav rn Vo ko SHE

Ще Бех га Ще : Й : «Е ї- не і іт БЦ К гі Й й: НН Б :а не вс ;More Beh ha More : Y : "E i- ne i it BC K gi Y y: NN B : not all ;

В 78 хе во их аву ТАК Й зIn 78 he vo ih avu YES Y z

Я Ї НВО :I'm an NGO:

НЕ Е я МящосNO, I'm Myaschos

В й ' ех дента, з Кі. ся х сте піна З. 4 соте т: св етан Е у ком а вдалі іш ті Ї фі с ор коретій-ць ср пани я й ід вив п й кісти і бр прі і а ЕЕ ко і Ді В о ТИ НН вет я ЕЕ НО 777 ДЕ » ІIn y ' eh denta, with Ki. sya x step pina Z. 4 sote t: svetan E u kom a udali ish ti Y fi s or Koretii-ts sr pany i id vyv p y kist i br pri i a EE ko i Di V o TI NN vet ya EE NO 777 DE » I

Ї Міжн ва он Не. ' Це в Ж ту В. «ЙIt is not International. This is in Zh tu V. "Y

НЕ (Б: п прі тю ВК їй бу ет нне У Е 1 Б іа таNO (B: p pri tyu VC her bu et nne U E 1 Bia ta

Я деефнніх зо внгі іі соплнадноещеени ий рив прин т5 ЩЕ щйк ше : А тн ! у р нка т ; вх ЩО й ; Б дейI deefnnih zo vngi ii soplnadnoeshcheeni iy riv prin t5 ШЧе shkyk she: And tn! in r nka t ; вх ХО и ; B day

Є Г-й пи ОН З : ів Ї СЕК тя 'There is G-y pi ON Z : iv Y SEC tya '

ІВ М ех: Кк зIV M ech: Kk z

Не: жопа ов вовни - дек - - ХК КК Следактиь З сідав ві вик п рен спи прі в в пита злийNot: zhopa ovvny - dec - - ХК КК Sledakty Z sat down vi vyk pren sleep priv v pita angry

Як ОпЯИч з «В с ; їв : ЕК ер :How OpYaYich from "V s ; ate : EK er :

ЇЇ Ї ' їх дл Я зще ЗI'm still with her

КЕ зи В т їKE zi V t i

Е Е я Й: сч їй | Б ос іE E I Y: thank her | B os and

В цу ли. ЇIn tsu li She

Ж ї І Яке вс Ак: о в Етно Все ШИ р прин ша нки ЗейівнтLife and what is all Ak: o v Ethno All SHY r prinsha nka Zeyivnt

Я їх 3 ем п З у у Я; Петя р : ! пс сво: : Ф я їх дір ак: і Я. що Е о : а Нева вв ШЕ З «- . ре ло тро Дт зи ЩЕ рик Б: раншиий Енн рост Ко ссвни вк МОУ ЕНН ї- 5 : ШЕ - Я. 8 в аг Кн й ча ї в т ші «:-7 Й що . - 2 їх, « - . а -і -і - 1 іЧе) ко бо б5 тва ення нен ши пня Нд кри Зоо; оп що а є. ще 2; Яй 3; з с о пат Гера їй и шия й ар; КкI them 3 em p Z y y I; Petya r: ! ps svo: : F i ih dir ak: and I. that E o : a Neva vv SHE Z "- . re lo tro Dt zi SCHE ryk B: former Ann rost Ko ssvny vk MOU ENN i- 5: SHE - Y. 8 v ag Kn y cha i in t shi ":-7 Y what . - 2 of them, « - . a -i -i - 1 iChe) ko bo b5 tva enny nen shi pnya Nd kri Zoo; what is it? 2 more; Yai 3; with Hera's companion, her neck and ar; Kk

Ж зав р ЕНZ zav r EN

В ! ОК коIn! OK co

Ї і | В іІ and | In and

Це г | КИThis is r | KI

Їду води втвжоальнцить о ок кока одверто з гквксянни сова зання днів - пп в де даси ЯК ЖА: нс я : З лини В врееих ї 7 и юна тю ЇЇ п зе я Я Ер ІК;I eat water vtvzhoalntsit o ok koka openly with gkvksyanna sova zania days - pp in de dasy HOW ZA: ns i : Z lyna V vreeih i 7 i juna tyu HER p ze i I Er IK;

Яся й вия що. -- ска я їYasya and you what. -- ska i eat

В В и ПА ПИ ди Ал, ун, Мк кине ши у не; п званими й скінів с ий звивин 5 че Кр В нняIn V and PA PI di Al, un, Mk will throw shi in not; called and skinned the 5th gyrus of the Czech Republic

ЕІ ще РЕА еВ ях До я Бк. Кс НК ЩЕ Й : Що ся уні Ї "де ен -EI still REA eV yah Do i Bk. Ks NK SCHE Y: What's going on here?

ТВ 7, ЗTV 7, Z

Яні ге сві провйнюті стання ДІВ р З вдіннно -тНций ШЕУ й ньй ні о рН я я с ен ЕН ПОВОЕЕ штThey have all the necessary conditions to see the day-to-day life cycle of the State of Ukraine.

ЯРУ УВІ СЯТВК ИН ЯТ тя 7 7 Ол ша: нк (р І чай сих я ке що Бо гуе Кінні: СYARU UVI SYATVK IN YAT tya 7 7 Olsha: nk (r And chai sih ya ke that Bo gue Kinni: S

Я "Ж Шксаек т ор тай Й : В ще Ше в ех вн ; й ' 8 і Я Бе й о : т ЗА: ;I "Ж Shksaek t or tai Y : V sche She v eh vn ; y ' 8 i I Be y o : t ZA: ;

І - М - пет б. тля ТА Ії й вче ї- -- ї ЩЕ кл-.- тлілліуи. тп і --- їв ні; пнів ВІВ ЕТ раження пнедьк рвані женні ц ач Кл «зва, по одI - M - pet b. tlia AND Iii and uche i- -- i STILL kl-.- tlilliuiy. tp and --- ate no; pniv VIV ET razing pneddk torn married ts ach Kl "zva, per od

Е ще Но еще !And more But more!

Я т че п:I t che p:

ЕВ ПЕ Буки сід: Ф зо Ї щи ї- в м ЩЕ Да як ю ї: тя Де З ія Що ват «- ши зання ввела: Угвшй з ад нн і о дише ЗЕ -- КЕ і - х Як КЕ Ер дан , ри: ж щи ТаEV PE Buki sid: F zo Y shchi yi- in m SCHE Da as yu yi: tia De Z iya What vat «- shi zania introduced: Ugvshy z ad nn i o dishe ZE -- KE i - kh As KE Er dan , ry: yes schi Ta

Ж ще. Пн туту - р я ОВ гасуAnd yet. Pn tutu - r i OB kerosene

А; й ша о; че ЕЕ. те сс од сн стик КАН ЛЕН - еене де ЕК ЕЕ ве те -ТАНЕтуи я «AND; and sha o; what EE. te ss od sn stik KAN LEN - eene de EK EE ve te -TANEtui i "

Сг чт т ' є це Ян екх тя 8 г я т: Й Ася . ї: 13 "нео. За Я. се й пед ожйон Воо ;» В. Її ШЕ: -і -і - 1 3е) ко 60 б5 падати знана Ан канкня се нн няні : НН й Все ся І й ІВ "щ вт . . ї т "і зо рент вн нт ех щі; ге пай ИН «Sg cht t ' is this Yan ekh tya 8 g ia t: Y Asya . i: 13 "neo. For Ya. se and ped ozhyon Voo ;" V. Her SHE: -i -i - 1 3e) ko 60 b5 padati znana An kanknya se nn nyanyi: NN y Vse sia I y IV "sh tu . . i t "i zo rent wn nt eh shchi; ge pai YN «

М І папа ур лидньй ЩеM I papa ur lydnyi Also

Ч ли ле и не де ЧІВCh li le and ne de CHIV

Щи і ви тами Н ї : З Ви - Уоррен М НЕ ВЬЕТЬ В арену дп вк ви у НЕК кит зі вви- А ле Ь йShy and you Tami N y: Z You - Warren M DOES NOT KNOW V arena dp vk you u NEC kit z vvy- A le b y

Це Ох З: зе: ееThis is Oh Z: ze: ee

О і ж І ; ; Майо в її тю | оноOh and I; ; Mayo in her tyu | it

З Е: І. ри а Я знаний ; , ще Ше оЯ ЛЕZ E: I. ry and I know; , more She oYa LE

І: ЗМИЧНННЯ шо п З сват, - ж сиг свкркв ЦЗ ї і "КН етос й ЩЕI: ZMYCHNNNYA sho p Z svat, - z sig svrkv TZ i i "KN ethos and MORE

Я ен ів х р тай дек два Коля " 1I en iv h r thai dec two Kolya " 1

Я де М со айв в КА ІВI de M so aiv in KA IV

Її | во г: ї ША щіHer | in g: i SHA shchi

Янв свити ло где иьстря допо п. зл торс вхо снить подія в рю г че серииJanv svita lo kde ystrya dopo p. zl tors ohos dream event in ryu g che series

Кз дитя пе чу Ним й - «от ве не я: кшй ТИ По» З р Її ія; сере ті ж «у І БЕ коор. сто Й "В ре Ії с. ши (з де Ії. - | ІAs a child, I feed Him and - "but it's not me: you are the one" With r Her iya; sere the same "in I BE coor. hundred Y "V re Ii s. shi (from de Ii. - | I

Е ї ее в:E ee ee in:

ЕВ з онов ке щіEB with updates

Ж костюм састохє шориеой щих сфе шен вною за с дв Ж ЕТ ет 0 Ж фев п: шо ! я Кк Ці оЖ suit sastokhye shorieoy shchih sfe shen vnoya for s dv Ж ET et 0 Ж fev p: sho ! i Kk Qi o

І ; як УЯЩН ж ІЙ пе Я» Щ. : т Я иа у ик еВ сЇAnd as UYASHCN z IY pe I» Sh.: t I ia u ik eV sЙ

Її и А ЩІ зе 1 ев я 1; Ге!) зо К й Е ї сн сни зась З нин лик: ТІВ ас анна лк всрнік! ів) зе і : ДО Й цін їй о діва» ке г ' ек у - й де в ї- ро. це ННІ УНе її іш «-Her and A SCHI ze 1 ev i 1; Ge!) zo K y E i sn sny zas Z nin lyk: TIV as anna lk vsrnik! iv) ze i: TO Y price her o diva" ke g ' ek u - y de v iro- iro. this is NNI UNe her ish "-

ІЙ | : ОвЯ .ИЙ | : Ovya.

КВ Т ій Др дво прдкеі слів тс ра ссвий се сктклвяєи Де кання сла пр ит с сн н Е:КВТ Тий Дру дво прдкеи sliv ts ras ssvyi se sktklvyaei De kannya sla prit s sn n E:

Я Її БЕ де ЩІ! « с КЕ їй Те Й БеI Her BE where SCHI! « s KE to her Te Y Be

Е іа вісі: МИ В: ч І: хї т В "» Шешншвю сть рію «тові вваучутядни нен. венсіюрь т пло Мт фути анод ійготю, щих 451 В ой о жом й - Е х з і; їй Б - оо. - паші 100. о пс - шодо:E ia visi: МИ В: ч И: хи t В "» Sheshnshvyus st riyu "tovi vvauchutyadny nen. vensiyur t plo Mt futy anod iygotyu, shchih 451 V oi o zhom y - E x z i; ila B - oo. - pasha 100. o ps - shodo:

ЕЕ ДЖЕ ЕНН Яр Что етEE JE ANN Yar Chto fl

Н ш о Кая . с Ї он щі р фі дет Бе . ! шо ! м ж її кс ЯN sh o Kaya. s Y on sh r fi det Be . ! what! m same her priest Ya

Щ р о Найбільш переважні сполуки таблиці ІЇ включають сполуки 1, 3, 4, 5, 6, 7 і 22, причому найбільш переважні сполуки З і 22. іме) Сполуки, представлені формулами І і ІІ ії представлені у таблицях І і ІЇ, можуть також називатися тут як "сполуки", "сполука (сполуки) даного винаходу, "конденсований піролокарбазол", "конденсований 60 піролокарбазол даного винаходу |і т.п.The most preferred compounds of Table II include compounds 1, 3, 4, 5, 6, 7 and 22, and the most preferred compounds are C and 22. ime) Compounds represented by formulas I and II and presented in Tables I and II can also referred to herein as "compounds", "compound(s) of this invention", "condensed pyrrolocarbazole", "condensed 60 pyrrolocarbazole of this invention |etc.

Деякі сполуки |(патенту США 5705511) представлені у таблиці Па. б5 диф титри я и милі АЙ до діри Енриксшлимаю спядарднях Я неринтийщио: др ти ди нд опи Ст кв чан мети о В:Some compounds (US patent 5705511) are presented in table Pa. b5 diff titles I and miles AY to the hole Enriksshlymayu spedardnyakh I neryntyyshchio: dr ti dy nd opy St kv chan meti o B:

ЕТ Ж У її лягти шк х есе ссьарюр рови ні "х пс пий Чл яЙET Z In her to lie down shk h essay ssyaryur rovy no "x ps drink Chl iY

Е ст ія Ач ' пе М є Іжа й | ЕН Бічне їх ї ро . зйоде гвка ай ВІEst ia Ach ' pe M is Izha y | EN Bychne their i ro . there will be a loud noise

ВІ В ее ЯК у н тд м НІ і т і й ЕЕ з І 1 ї Ер яти В! тю Дейк етно НЕ Н ЖЕК Є ИН Няня ; Се : ! пив соло ї й й КИ Я : ї дей ее г; рт їVI V ee AS u n td m NI i t i y EE with I 1 th Er yati V! tyu Deyk ethno NE N ŽEK E YN Nanya ; Se : ! drank solo i i i KI I : i dey ee g; rt

Н ін рт т у ІN in rt t u I

Пе ТК ЕТ тхстіений інет синяк Ти Тя р: т, че Кот тий З о Е я мяPe TK ET tkhstienyi inet bruise You Tya r: t, che Kot tiy Z o E i mia

К ї ЗК ркомйни: 3 : рек ! тд Щи Ед лек х т и. г СЕ - . 70 в Ї пАЕ тяж : "В В ' . Шк Я у : кеВ чен за к кай галери тен ді кдд виш й ТЕНТ інно діння сч й ш а. В ї . ВВ сі ЕЕ М - Ге)K i ZK rkomyny: 3 : rek ! td Shchy Ed lek h t y. g SE - . 70 v Y pAE tyaz: "V V ' . Shk I u: keV chen za k kai galery ten di kdd vysh y TENT inno dinnia sch y sh a. V y . VV si EE M - Ge)

Е Не пед в Я Е; 4 Еге я а 7 . У ЯE Not ped in I E; 4 Yes, I am 7. In Ya

У тому значенні, як використано у даному описі з посиланням на визначення КВ " і К2, термін "амінокислота" ю означає молекулу, що містить як аміногрупу, так і карбоксильну групу. Він включає "А-амінокислоту", яка має звичайне значення як карбонова кислота, що містить амінофункціональність біля атома вуглецю, сусіднього з «-- карбоксильною групою, А-Амінокислота може бути природного або неприродного походження. Амінокислоти їм включають також "дипептиди", які визначені у даному описі як дві амінокислоти, з'єднані пептидним зв'язком.As used herein with reference to the definitions of КВ" and К2, the term "amino acid" means a molecule containing both an amino group and a carboxyl group. It includes an "A-amino acid" which has the usual meaning of carboxylic an acid containing amino functionality near the carbon atom adjacent to the "-- carboxyl group, A-Amino acid can be of natural or unnatural origin. Amino acids also include "dipeptides", which are defined in this description as two amino acids connected by a peptide bond tongue

Так, складові дипептидів не обмежені А-амінокислотами і можуть бути будь-якими молекулами, що містять як - аміногрупу, так і карбоксильну групу. Переважні а-амінокислоти, дипептиди, такі як лізил-В-аланін, та аміноалканові кислоти, що містять 2-8 атомів вуглецю, наприклад, З-диметиламіномасляна кислота.Thus, the components of dipeptides are not limited to A-amino acids and can be any molecules containing both an amino group and a carboxyl group. Preferred are α-amino acids, dipeptides such as lysyl-β-alanine, and aminoalkanoic acids containing 2-8 carbon atoms, such as 3-dimethylaminobutyric acid.

Фармацевтично прийнятні солі конденсованих піролокарбазолів даного винаходу також підпадають під об'єм « сполук, що розкриваються. Термін "фармацевтично прийнятні солі" у тому значенні, як використано у даному описі, відноситься до солей приєднання неорганічних кислот, таких як гідрохлорид, сульфат і фосфат, або до - с солей приєднання органічних кислот, таких як ацетат, малеат, фумарат, тартрат і цитрат. Прикладами ч» фармацевтично прийнятних солей металів є солі лужних металів, такі як солі натрію і солі калію, солі " лужноземельних металів, такі як солі магнію і солі кальцію, солі алюмінію і солі цинку. Прикладами фармацевтично прийнятних амонієвих солей є солі амонію і солі тетраметиламонію. Прикладами фармацевтично прийнятних солей приєднання органічних амінів є солі морфоліну і піперидину. Прикладами - фармацевтично прийнятних солей приєднання амінокислот є солі лізину, гліцину і фенілаланіну. - Представлені у даному описі сполуки можна скласти у фармацевтичні композиції шляхом змішування з фармацевтично прийнятними нетоксичними ексципієнтами або носіями. Як було вказано вище, такі композиції - можна приготувати для парентерального введення, зокрема, у формі рідких розчинів або суспензій; або для сл 50 перорального введення, зокрема, у формі таблеток або капсул; або інтраназального введення, зокрема, у вигляді порошків, крапель для носа або аерозолів; або для дермального використання, наприклад у виглядіPharmaceutically acceptable salts of condensed pyrrolocarbazoles of this invention also fall under the scope of "compounds that are disclosed." The term "pharmaceutically acceptable salts" as used herein refers to addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, or to addition salts of organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, and citrate Examples of pharmaceutically acceptable metal salts are alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts and zinc salts. Examples of pharmaceutically acceptable ammonium salts are ammonium salts and tetramethylammonium salts Examples of pharmaceutically acceptable addition salts of organic amines are salts of morpholine and piperidine. Examples of pharmaceutically acceptable addition salts of amino acids are salts of lysine, glycine, and phenylalanine. The compounds presented in this description can be formulated into pharmaceutical compositions by mixing with pharmaceutically acceptable non-toxic excipients or carriers. As indicated above, such compositions can be prepared for parenteral administration, in particular, in the form of liquid solutions or suspensions; or for oral administration, in particular, in the form of tablets or capsules; or intranasal administration, in particular, in the form of powders, drops for nose or aerosols; or for dermal use for example in the form of

Ме) черезшкірних пластирів.Me) transdermal patches.

Відповідно, наступним аспектом даного винаходу є фармацевтичні композиції, що містять сполуку даного винаходу необов'язково у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів або носіїв.Accordingly, a further aspect of the present invention is pharmaceutical compositions containing a compound of the present invention optionally in admixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers.

Переважно, щоб фармацевтичні композиції включали сполуку формули ІІ. Більш переважно, щоб фармацевтичніPreferably, the pharmaceutical compositions include a compound of formula II. It is more preferable to pharmaceutical

Ге! композиції включали сполуки, представлені у таблиці І або у таблиці ІІ.Gee! compositions included compounds presented in Table I or Table II.

У деяких переважних фармацевтичних композиціях композиції призначені для інгібування однієї або більше з ко активностей їїК кінази, активностей МЕСЕК кінази, активностей РКС або РОСЕК, причому композиція включає сполуку формули І, формули ІІ, таблиці Т або таблиці Ії ії необов'язково один або більше фармацевтично 60 прийнятних носіїв. У випадку інших переважних фармацевтичних композицій, дані композиції призначені для посилення активності трофічного фактора або активності СНАТ спинного мозку, причому композиція включає сполуку формули І, формули ІІ, таблиці І або таблиці ІІ ії фармацевтично прийнятний носій.In some preferred pharmaceutical compositions, the compositions are intended to inhibit one or more of the activities of the IK kinase, the activities of the MESEK kinase, the activities of the PKS or ROSEK, and the composition includes a compound of Formula I, Formula II, Table T or Table II and optionally one or more pharmaceutically 60 acceptable carriers. In the case of other preferred pharmaceutical compositions, these compositions are intended to enhance the activity of a trophic factor or the activity of spinal cord SNAT, and the composition includes a compound of formula I, formula II, table I or table II and a pharmaceutically acceptable carrier.

У випадку інших переважних фармацевтичних композицій, композиція призначена для лікування або профілактики ангіогенезу та ангіогенних захворювань, таких як рак солідних пухлин, ендометріоз, ретинопатія, 65 діабетична ретинопатія, псоріаз, гемангіобластома, порушення зору або дегенеративні ушкодження рогівки. У випадку інших переважних фармацевтичних композицій, дані композиції призначені для лікування або профілактики неоплазії, ревматоїдних артритів, фіброзу легень, мієлофіброзу, ненормального загоєння ран, атеросклерозу або рестенозу. У випадку інших переважних фармацевтичних композицій, дані композиції призначені для лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань або порушень, хворобиIn the case of other preferred pharmaceutical compositions, the composition is for the treatment or prevention of angiogenesis and angiogenic diseases, such as solid tumor cancer, endometriosis, retinopathy, diabetic retinopathy, psoriasis, hemangioblastoma, visual impairment, or degenerative corneal lesions. In the case of other preferred pharmaceutical compositions, these compositions are intended for the treatment or prevention of neoplasia, rheumatoid arthritis, pulmonary fibrosis, myelofibrosis, abnormal wound healing, atherosclerosis, or restenosis. In the case of other preferred pharmaceutical compositions, these compositions are intended for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases or disorders, disease

Альцгеймера, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Паркінсона, удару, ішемії, хвороби Хантінгтона, слабоумства, пов'язаного зі СНІД, епілепсії, розсіяного склерозу, периферичної невропатії, периферичної невропатії, викликаної хіміотерапією, периферичної невропатії, пов'язаної зі СНІД, або уражень мозку або спинного мозку. У випадку іншої переважної композиції, вона призначена для лікування або профілактики захворювань простати, таких як рак простати або доброякісна гіперплазія простати. У випадку однієї переважної 7/0 фармацевтичної композиції, вона призначена для використання для лікування або профілактики множинних мієлом або лейкемії, включаючи (але, не обмежуючись цим) гостру мієлогенну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію, гостру лімфоцитну лейкемію і хронічну лімфоцитну лейкемію.Alzheimer's, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, stroke, ischemia, Huntington's disease, AIDS-related dementia, epilepsy, multiple sclerosis, peripheral neuropathy, chemotherapy-induced peripheral neuropathy, AIDS-related peripheral neuropathy, or brain lesions or spinal cord. In the case of another preferred composition, it is intended for the treatment or prevention of prostate diseases, such as prostate cancer or benign prostatic hyperplasia. In the case of one preferred 7/0 pharmaceutical composition, it is intended for use in the treatment or prevention of multiple myeloma or leukemia, including (but not limited to) acute myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, and chronic lymphocytic leukemia.

Композиції можна звичайно вводити в одиничній дозованій формі і їх можна приготувати будь-якими, добре відомими у фармацевтичній області способами, наприклад, (як описано у Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез 7/5 (Маск Риб. Со., Еазіоп, РА, 1980)). Композиції для парентерального введення можуть містити як звичайні ексципієнти стерильну воду або фізіологічний розчин, поліалкіленгліколі, такі як поліетиленгліколь, олії та рослинні олії, гідровані нафталіни і т.п. Зокрема, біосумісні, біорозкладані лактидні полімери, співполімери лактиду-гліколіду або співполімери поліоксіетилену-поліоксіпропілену можуть бути корисними ексципієнтами для контролювання виділення активних сполук. Інші потенційно корисні системи парентеральної доставки таких 2о активних сполук включають частинки співполімеру етилену-вінілацетату, осмотичні насоси, інфузійні системи, що імплантуються, та ліпосоми. Композиції для введення за допомогою інгаляцій містять як ексципієнти, наприклад, лактозу, або можуть бути водними розчинами, що містять, наприклад, поліоксіетилен-9-лауриловий простий ефір, глікохолат і дезоксихолат, або масляні розчини для введення у формі крапель для носа, або у вигляді гелів для інтраназального введення. Композиції для парентерального введення можуть також включати с об Глікохолат для введення за щоку, саліцилат для ректального введення або лимонну кислоту для вагінального введення. Композиції для трансдермальних пластирів переважно є ліофільними емульсіями. і)The compositions can be conventionally administered in unit dosage form and can be prepared by any method well known in the pharmaceutical art, for example (as described in Ketipdiopye Rpagtaseciis! Zsiepsez 7/5 (Musk Ryb. So., Eaziop, RA, 1980 )). Compositions for parenteral administration may contain sterile water or physiological saline, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, oils and vegetable oils, hydrogenated naphthalene, etc. as common excipients. In particular, biocompatible, biodegradable lactide polymers, lactide-glycolide copolymers or polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers can be useful excipients to control the release of active compounds. Other potentially useful parenteral delivery systems for such 20 active compounds include ethylene-vinyl acetate copolymer particles, osmotic pumps, implantable infusion systems, and liposomes. Compositions for administration by inhalation contain as excipients, for example, lactose, or can be aqueous solutions containing, for example, polyoxyethylene-9-lauryl ether, glycocholate and deoxycholate, or oily solutions for administration in the form of nasal drops, or in in the form of gels for intranasal administration. Compositions for parenteral administration may also include glycocholate for buccal administration, salicylate for rectal administration, or citric acid for vaginal administration. Compositions for transdermal patches are mainly lyophilic emulsions. and)

Сполуки даного винаходу можна використовувати як один активний агент у фармацевтичному препараті або можна використовувати у комбінації з іншими активними інгредієнтами, наприклад, з іншою групою факторів росту, які можуть полегшити виживання нейронів або забезпечити регенерацію аксонів при захворюваннях або б зо порушеннях, або іншими ангіогенезними або протипухлинними агентами.The compounds of this invention can be used as a single active agent in a pharmaceutical preparation or can be used in combination with other active ingredients, for example, with another group of growth factors that can facilitate the survival of neurons or provide regeneration of axons in diseases or disorders, or other angiogenic or antitumor agents.

Концентрації розкритих у даному описі сполук у терапевтичних або фармацевтичних композиціях будуть о змінюватися в залежності від ряду факторів, включаючи дози ліків, що вводяться, хімічні характеристики «- (наприклад, гідрофобність) сполук, що використовуються, і спосіб введення. Загалом, сполуки даного винаходу можна представити у водному забуференому фізіологічному розчині, що містить близько 0,1-1095 мас/об., - зв сполуки для парентерального введення. Типові інтервали доз складають від близько мкг/кг до близько г/кг ї- маси тіла на день; переважний інтервал доз складає від близько 0,01мг/кг до 10Омг/кг маси тіла на день.The concentrations of the compounds disclosed herein in therapeutic or pharmaceutical compositions will vary depending on a number of factors, including the dose of drug administered, the chemical characteristics (eg, hydrophobicity) of the compounds used, and the route of administration. In general, the compounds of this invention can be presented in an aqueous buffered physiological solution containing about 0.1-1095 wt/vol. of the compound for parenteral administration. Typical dose ranges are from about mcg/kg to about g/kg of body weight per day; the preferred range of doses is from about 0.01mg/kg to 10Omg/kg of body weight per day.

Переважні дози ліків, які потрібно вводити, очевидно залежать від таких змінних як тип і ступінь розвитку захворювання або стану, загального стану здоров'я конкретного пацієнта, відносної біологічної ефективності вибраної сполуки і композиції сполуки з ексципієнтом і способу введення. «The preferred doses of drugs to be administered obviously depend on such variables as the type and extent of the disease or condition, the general health of the particular patient, the relative biological effectiveness of the selected compound and the composition of the compound with the excipient, and the method of administration. "

В інших варіантах у даному винаході запропонований спосіб інгібування активності їїК кінази, що включає (ств) с введення сполуки даного винаходу у кількості, достатній для ефективного інгібування. У переважному варіанті сполуки даного винаходу запропоновані для лікування запалень, наприклад, неврологічного запалення і ;» хронічних запалень при артриті. В іншому переважному варіанті рецептором ІїгК кінази є їїК А.In other variants, the present invention proposes a method of inhibiting the activity of herK kinase, which includes (s) with the introduction of the compound of the present invention in an amount sufficient for effective inhibition. In a preferred embodiment, the compounds of this invention are proposed for the treatment of inflammation, for example, neurological inflammation and;" chronic inflammation in arthritis. In another preferred embodiment, the IgK kinase receptor is IgK A.

В інших варіантах у даному винаході запропонований спосіб лікування або профілактики порушень простати, що включає введення пацієнту, який потребує цього лікування або профілактики, терапевтично ефективної -І кількості сполуки даного винаходу. У переважному варіанті порушенням простати є рак простати або доброякісна гіперплазія простати.In other embodiments, the present invention provides a method of treating or preventing prostate disorders, which includes administering to a patient in need of this treatment or prevention, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. In a preferred embodiment, the prostate disorder is prostate cancer or benign prostatic hyperplasia.

Ш- В інших варіантах у даному винаході запропонований спосіб лікування або профілактики ангіогенних - порушень, при яких у патологічні стани привносить свій внесок активність МЕСЕК кінази, причому спосіб включає забезпечення сполуки даного винаходу у кількості, достатній для контактування рецептора фактора росту о судинного ендотелію з ефективною кількістю, що інгібує, сполуки.Sh- In other variants, this invention proposes a method of treatment or prevention of angiogenic disorders, in which the activity of MESEK kinase contributes to pathological conditions, and the method includes providing the compound of this invention in an amount sufficient to contact the growth factor receptor on the vascular endothelium with an effective by the inhibiting amount of the compound.

Ге) В іншому варіанті у даному винаході запропонований спосіб лікування або профілактики ангіогенних порушень, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу. У переважному варіанті ангіогенними порушеннями є рак в солідних пухлин, захворювання очей, дегенеративні захворювання рогівки, ендометріоз, діабетична ретинопатія, псоріаз або гемангіобластома.Ge) In another variant, the present invention provides a method of treating or preventing angiogenic disorders, which includes administering to a patient in need of such treatment or prevention, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. In a preferred variant, the angiogenic disorders are cancer in solid tumors, eye diseases, degenerative corneal diseases, endometriosis, diabetic retinopathy, psoriasis or hemangioblastoma.

Ф) В іншому варіанті у даному винаході запропонований спосіб лікування або профілактики порушень, при яких ка у патологічні стани привносить свій внесок активність РОСЕК, причому спосіб включає забезпечення сполуки даного винаходу у кількості, достатній для контактування рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів, з бо ефективною кількістю, що інгібує, сполуки. В іншому варіанті у даному винаході запропонований спосіб лікування або профілактики патологічних порушень, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу. У переважних варіантах патологічними порушеннями є неоплазія, ревматоїдний артрит, хронічний артрит, фіброз легень, мієлофіброз, ненормальне загоєння ран, атеросклероз або рестеноз. 65 В інших варіантах у даному винаході запропонований спосіб лікування порушень, що характеризуються порушеною активністю клітин, які реагують на трофічний фактор, причому спосіб включає введення сполуки формули І, формули ІІ, таблиці | або таблиці ІІ у кількості, достатній для контактування рецептора клітин трофічного фактора з ефективною, такою що індукує активність, кількістю такої сполуки. У переважних варіантах активністю клітин, які реагують на трофічний фактор, є СНАТ активність. В іншому варіанті у даному винаходіF) In another variant, the present invention proposes a method of treatment or prevention of disorders in which ROSEC activity contributes to pathological conditions, and the method includes providing a compound of the present invention in an amount sufficient to contact the platelet-derived growth factor receptor with an effective inhibitory amount of the compound. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing pathological disorders, which includes administering to a patient in need of such treatment or prevention, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. In preferred embodiments, the pathological disorders are neoplasia, rheumatoid arthritis, chronic arthritis, pulmonary fibrosis, myelofibrosis, abnormal wound healing, atherosclerosis, or restenosis. 65 In other variants, the present invention proposes a method of treating disorders characterized by impaired activity of cells that respond to a trophic factor, and the method includes the introduction of a compound of formula I, formula II, table | or Table II in an amount sufficient to contact the trophic factor cell receptor with an effective, activity-inducing amount of such a compound. In preferred variants, the activity of cells that respond to a trophic factor is SNAT activity. In another embodiment of the present invention

Запропонований спосіб лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань і порушень, хворобиThe proposed method of treatment or prevention of neurodegenerative diseases and disorders, diseases

Альцгеймера, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Паркінсона. удару, ішемії, хвороби Хантінгтона, деменції, пов'язаної зі СНІД, епілепсії, розсіяного склерозу, периферичної невропатії, периферичної невропатії, індукованої хіміотерапією, периферичної невропатії, пов'язаної зі СНІД, або уражень мозку або спинного мозку, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично /о ефективної кількості сполуки формули І, формули ІЇ, таблиці І і таблиці ІІ.Alzheimer's, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease. stroke, ischemia, Huntington's disease, AIDS-related dementia, epilepsy, multiple sclerosis, peripheral neuropathy, chemotherapy-induced peripheral neuropathy, AIDS-related peripheral neuropathy, or brain or spinal cord lesions involving administration to a patient, in need of such treatment or prophylaxis, a therapeutically effective amount of a compound of formula I, formula II, table I and table II.

У тому значенні, як використано у даному описі, термін "вплив", коли його використовують для модифікації термінів "функція" або "виживання", означає позитивну або негативну переміну або зміну. Позитивний ефект можна трактувати у даному описі як "посилення" або "той, що посилює", а негативний ефект можна трактувати у даному описі як "інгібування" або "той, що інгібує".As used herein, the term "effect" when used to modify the terms "function" or "survival" means a positive or negative change or change. A positive effect can be interpreted in this description as "enhancement" or "one that enhances", and a negative effect can be interpreted in this description as "inhibition" or "one that inhibits".

У тому значенні, як використано у даному описі, терміни "посилення" або "той, що посилює", коли їх використовують для модифікації термінів "функція" або "виживання", означають, що присутність конденсованого піролокарбазолу здійснює позитивний ефект на функцію і/або виживаність клітин, які реагують на трофічний фактор, у порівнянні з клітинами за відсутності конденсованого піролокарбазолу. Наприклад, але, не будучи обмеженням, у відношенні виживаності, наприклад, холіпергічного нейрона, конденсований піролокарбазол 2о свідчить про продовження терміну виживаності холінергічної нейрональної популяції у випадку ризику їх загибелі (викликаної, наприклад, ураженням, умовами хвороби, дегенеративними умовами або природним розвитком) при порівнянні з холінергічною нейрональною популяцією, з якою не взаємодіють такі конденсовані піролокарбазоли, якщо оброблена популяція буде володіти порівняно довшим періодом функціонування у порівнянні з необробленою популяцією. Як інший приклад (і знову не будучи обмежуючим) відносно функцій, с об наприклад, сенсорних нейронів, конденсовані піролокарбазоли свідчать про посилення функцій (наприклад, подовження нейриту) сенсорної нейрональної популяції у порівнянні з сенсорною нейрональною популяцією, яка і) не взаємодіє з такими конденсованими піролокарбазолами, якщо подовження нейриту обробленої популяції порівняно більше, ніж подовження нейриту необробленої популяції.As used herein, the terms "enhancing" or "enhancing" when used to modify the terms "function" or "survival" mean that the presence of the fused pyrrolocarbazole exerts a positive effect on the function and/or survival of cells responding to a trophic factor compared to cells in the absence of condensed pyrrolocarbazole. For example, but not by way of limitation, with respect to the survival of, for example, a cholinergic neuron, fused pyrrolocarbazole 20 indicates an extension of the survival of a cholinergic neuronal population when at risk of death (caused, for example, by injury, disease conditions, degenerative conditions, or natural development) at compared to a cholinergic neuronal population with which such fused pyrrolocarbazoles do not interact, if the treated population will have a relatively longer period of functioning compared to the untreated population. As another example (and again not limiting) with respect to functions of, for example, sensory neurons, fused pyrrolocarbazoles show enhanced functions (eg, neurite elongation) of a sensory neuronal population compared to a sensory neuronal population that i) does not interact with such fused pyrrolocarbazoles, if the neurite elongation of the treated population is comparatively greater than the neurite elongation of the untreated population.

У тому значенні, як використано у даному описі, терміни "інгібувати" та "інгібування" означають, що Ге! зо специфічна реакція позначеного матеріалу (наприклад, ферментативна активність) порівняно знижується за присутності конденсованих піролокарбазолів даного винаходу. ююAs used herein, the terms "inhibit" and "inhibition" mean that Ge! because the specific reaction of the indicated material (for example, enzymatic activity) is comparatively reduced in the presence of condensed pyrrolocarbazoles of this invention. i am

У тому значенні, як використано у даному описі, терміни "нейрон", "клітина нейронального походження" та «- "нейрональні клітини" включають (але не обмежуються цим) гетерогенну популяцію нейрональних типів, що містять окремі або множинні трансмітери і/або володіють окремими або множинними функціями; переважно, щоб ї- зв це були холінергічні або сенсорні нейрони. У тому значенні, як використано у даному описі, фраза ї- "холінергічний нейрон" означає нейрони центральної нервової системи (СМ5) і периферичної нервової системи (РМЗ), нейротрансмітером яких є ацетилхолін; прикладами служать нейрони базального переднього мозку і нейрони спинного мозку. У тому значенні, як використано у даному описі, фраза "сенсорний нейрон" включає нейрони, які реагують на сигнали зовнішнього середовища (наприклад, температуру), рух, наприклад, шкіри « 470 М'язів і суглобів; прикладами служать нейрони ОКО. з с У тому значенні, як використано у даному описі, термін "трофічний фактор" відноситься до молекули, яка прямо або непрямо впливає на виживання або функції клітин, що реагують на трофічний фактор. Приклади ;» трофічних факторів включають війковий нейротрофічний фактор (СМТЕ), основний фактор росту фібробластів (БЕР), інсулінові та інсуліноподібні фактори росту (наприклад, /ІСБ-І, ІСБ-0, ІСБ-Ш), інтерферони, інтерлейкіни, цитокіни та нейротрофіни, включаючи, фактор росту нервів (МОР), нейротрофін-3 (МТ-3), -І нейротрофін-4/5 (МТ-4/5), нейротрофічний фактор, одержаний з мозку (ВОМРЕ).As used herein, the terms "neuron," "cell of neuronal origin," and "neuronal cells" include (but are not limited to) a heterogeneous population of neuronal types containing single or multiple transmitters and/or possessing distinct or multiple functions; it is preferable that these are cholinergic or sensory neurons. As used in this description, the phrase "cholinergic neuron" means neurons of the central nervous system (CM5) and peripheral nervous system (PMZ), the neurotransmitter of which is acetylcholine; examples are basal forebrain neurons and spinal cord neurons. As used herein, the phrase "sensory neuron" includes neurons that respond to environmental signals (eg, temperature), movement of, for example, skin « 470 Muscles and joints; examples are EYE neurons. As used herein, the term "trophic factor" refers to a molecule that directly or indirectly affects the survival or function of cells that respond to a trophic factor. Examples ;" of trophic factors include ciliary neurotrophic factor (CNF), basic fibroblast growth factor (BGF), insulin and insulin-like growth factors (eg, /ISB-I, ISB-0, ISB-SH), interferons, interleukins, cytokines, and neurotrophins, including nerve growth factor (NGF), neurotrophin-3 (MT-3), -I neurotrophin-4/5 (MT-4/5), brain-derived neurotrophic factor (BOMRE).

Вираз "клітини, які реагують на трофічний фактор", у тому значенні, як використано у даному описі,The term "trophic factor responsive cells" as used herein

Ш- відноситься до клітин, що містять рецептор, з яким може специфічно зв'язуватися трофічний фактор; приклади - включають нейрони (наприклад, холінергічні та сенсорні нейрони) і ненейрональні клітини (наприклад, моноцити дор | неопластичні клітини). о У тому значенні, як використано у даному описі, вирази "активність трофічного фактора" і "активність, щоSh- refers to cells containing a receptor to which a trophic factor can specifically bind; examples include neurons (eg, cholinergic and sensory neurons) and non-neuronal cells (eg, monocytes dor | neoplastic cells). o As used in this description, the expressions "trophic factor activity" and "activity that

Ге) індукується трофічним фактором", визначені як будь-яка реакція, яка безпосередньо або опосередковано виникає внаслідок зв'язування трофічного фактора (наприклад, МОР) з клітиною, що містить рецептор трофічного фактора (наприклад, нейрон, що включає іїк). У випадку, наприклад, зв'язування МО з їїК, приклад реакцій в Включає аутофосфорилювання тирозинових залишків їїК, що приводить до посилення СПАТ активності, яке приводить до підвищення виживаності нейронів і/або до посилення їх функцій.Ge) induced by a trophic factor" are defined as any response that directly or indirectly results from the binding of a trophic factor (e.g., MOP) to a cell containing a receptor for the trophic factor (e.g., a neuron that includes iik). In the case , for example, the binding of MO to herK, an example of reactions in Includes autophosphorylation of tyrosine residues of herK, which leads to an increase in SPAT activity, which leads to an increase in the survival of neurons and/or to an increase in their functions.

Ф) У тому значенні, як використано у даному описі, у виразах "активність трофічного фактора" і "активність, ка що індукується трофічним фактором", термін "трофічний фактор" включає як ендогенні, так і екзогенні трофічні фактори, де "ендогенний" відноситься до звичайно присутніх трофічних факторів, а "екзогенний" відноситься до 6о трофічних факторів, привнесених у систему. Як визначено, "активність, що індукується трофічним фактором", включає активність, що індукується (1) ендогенними трофічними факторами; (2) екзогенними трофічними факторами; і (3) комбінацією ендогенних та екзогенних трофічних факторів.F) As used herein, in the expressions "trophic factor activity" and "trophic factor-induced activity", the term "trophic factor" includes both endogenous and exogenous trophic factors, where "endogenous" refers to normally present trophic factors, and "exogenous" refers to 6o trophic factors introduced into the system. As defined, "trophic factor-inducible activity" includes activity induced by (1) endogenous trophic factors; (2) exogenous trophic factors; and (3) a combination of endogenous and exogenous trophic factors.

У тому значенні, як використано у даному описі, термін ЧК" відноситься до сімейства нейротрофінових рецепторів з високої афінністю, що включають у наш час їїК А, їїК В і їїК С та інші зв'язані з мембранами 65 білки, з якими може зв'язуватися нейротрофін.As used in this description, the term "ChK" refers to a family of high-affinity neurotrophin receptors, which today include herK A, herK B and herK C and other membrane-bound 65 proteins with which neurotrophin.

У тому значенні, як використано у даному описі, фраза "стан гіперпроліферації" відносно терміну "клітини"As used herein, the phrase "hyperproliferative state" refers to the term "cells"

відноситься до клітин, розрегульованість і/або ненормальний ріст яких може привести до виникнення небажаних станів, наприклад, до стану ракового захворювання або стану псоріазу.refers to cells whose dysregulation and/or abnormal growth can lead to unwanted conditions, such as cancer or psoriasis.

У тому значенні, як використано у даному описі, терміни "рак'ї "раковий" відносяться до будь-якої злоякісної проліферації клітин у ссавців. Приклади включають рак простати, доброякісну гіперплазію простати, рак яєчників, рак молочної залози та інші відомі ракові захворювання. У тому значенні, як використано у даному описі, терміни "псоріаз" і "стан псоріазу" відносяться до порушень, що включають гіперпроліферацію кератиноцитів, інфільтрацію запальних клітин і зміну цитокінів.As used herein, the terms "cancer" and "cancerous" refer to any malignant proliferation of cells in mammals. Examples include prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, ovarian cancer, breast cancer, and other known cancers. As used herein, the terms "psoriasis" and "psoriatic condition" refer to disorders that include hyperproliferation of keratinocytes, infiltration of inflammatory cells, and changes in cytokines.

У тому значенні, як використано у даному описі, фраза "при ризику загибелі" відносно біологічного /о матеріалу, наприклад, таких клітин, як нейрони, означає стан або умову, що негативно впливає на біологічний матеріал таким чином, що даний матеріал володіє підвищеною ймовірністю загибелі у зв'язку з таким станом або умовою. Наприклад, сполуки, що розкриваються у даному описі, можуть "врятувати" або підвищити виживаність мотонейронів, які звичайно знаходяться у стані ризику загибелі в іп омо моделі загибелі клітин, що програмується. Аналогічно, наприклад, нейрони можуть знаходитися у стані ризику загибелі внаслідок 7/5 природного процесу старіння, що є причиною загибелі нейронів, внаслідок уражень, таких як травма голови, яка може бути такою, що нейрони і/або глія, наприклад, ушкоджені при такій травмі, можуть зазнавати ризику загибелі. Іншим прикладом можуть служити нейрони, що знаходяться у стані ризику загибелі у зв'язку з хворобливим станом або у зв'язку з умовами, такими, при яких нейрони знаходяться у стані ризику загибелі, що відбувається при захворюванні АЇ 5. Таким чином, під підвищенням виживаності клітин, які знаходяться у стані 2о ризику загибелі, при застосуванні сполук, що заявляються у даному винаході, мають на увазі, що такі сполуки знижують або запобігають ризику загибелі клітин.As used herein, the phrase "at risk of death" with respect to biological material, such as cells such as neurons, means a condition or condition that adversely affects the biological material in such a way that the material is more likely to die death due to such condition or condition. For example, the compounds disclosed herein can "rescue" or enhance the survival of motoneurons that are normally at risk of death in the ipomo model of programmed cell death. Similarly, for example, neurons may be at risk of death due to 7/5 of the natural aging process that causes neuronal death, due to lesions such as head trauma, which may be such that neurons and/or glia, for example, are damaged in such injury, may be at risk of death. Another example can be neurons at risk of death due to a disease state or in connection with conditions such that neurons are at risk of death, which occurs in the disease AI 5. Thus, under increased survival of cells that are in a state of 2o risk of death, when using the compounds claimed in this invention, imply that such compounds reduce or prevent the risk of cell death.

У тому значенні, як використано у даному описі, термін "контактування" означає безпосереднє або непряме поєднання фрагментів, таке, коли фрагменти безпосередньо або непрямо вступають у фізичну асоціацію один з одним, внаслідок чого досягається потрібний результат. Так, у тому значенні, як використано у даному описі, с об Може існувати "контакт" клітини-мішені зі сполукою, що розкривається у даному винаході, хоча дана сполука і клітина не обов'язково фізично зв'язані одна з одною (наприклад, у випадку, коли ліганд і рецептор фізично і) зв'язані один з одним) доти, доки досягається потрібний результат (наприклад, підвищення виживаності клітин).As used herein, the term "contacting" refers to the direct or indirect combination of fragments, such that the fragments directly or indirectly come into physical association with each other to achieve a desired result. Thus, as used herein, there may be "contact" of a target cell with a compound of the present invention, although the compound and the cell are not necessarily physically associated with each other (e.g., in the case where the ligand and the receptor are physically i) bound to each other) until the desired result is achieved (for example, increased cell survival).

Контактування, таким чином, викликає такі дії, як поміщення фрагментів разом у контейнер (наприклад, додавання сполуки, що розкривається, у контейнер, який містить клітини для іп міго досліджень), так само як Ге! зо | введення сполуки в об'єкт-мішень (наприклад, ін'єкція сполуки, що розкривається, лабораторній тварині для тестування іп мімо або людині з метою лікування або профілактичної обробки). оContacting thus causes actions such as placing the fragments together in a container (eg, adding the unfolding compound to a container containing cells for ip migo studies), just as Ge! from | administration of the compound to a target subject (eg, injection of the disclosure compound into a laboratory animal for ip mimo testing or into a human for treatment or prophylactic treatment). at

У тому значенні, як використано у даному описі, термін "проліки" включає будь-які ковалентно зв'язані «- носії, які вивільняють активну частину ліків у вигляді сполуки даного винаходу іп мімо, коли такі проліки вводять ссавцеві. Оскільки проліки, як відомо, поліпшують різні корисні властивості ліків (наприклад, ї- розчинність, біодоступність. виробництво і т.п.), сполуки даного винаходу можна доставляти у формі проліків. ї-As used herein, the term "prodrugs" includes any covalently bound carriers that release the active drug moiety as a compound of the present invention when such prodrugs are administered to a mammal. Since prodrugs are known to improve various beneficial properties of drugs (eg, solubility, bioavailability, production, etc.), the compounds of this invention can be delivered in the form of prodrugs. uh-

Таким чином, даний винахід включає проліки сполук даного винаходу, які містять їх композиції та способи лікування захворювань і порушень за допомогою таких проліків.Thus, the present invention includes prodrugs of the compounds of the present invention, which contain their compositions and methods of treating diseases and disorders using such prodrugs.

Проліки сполук даного винаходу, наприклад, сполук формули І, можна одержати, модифікуючи присутні у сполуці функціональні групи таким чином, щоб такі модифіковані групи розщеплювалися або внаслідок « звичайних процедур, або іп мімо, з утворенням вихідної сполуки. Відповідно, проліки включають, наприклад, з с сполуки даного винаходу, в яких гідроксильна група, аміногрупа або карбоксигрупа зв'язана з якою-небудьProdrugs of compounds of this invention, for example, compounds of formula I, can be obtained by modifying the functional groups present in the compound in such a way that such modified groups are cleaved either as a result of conventional procedures or immemo, with the formation of the original compound. Accordingly, prodrugs include, for example, compounds of the present invention in which a hydroxyl group, an amino group, or a carboxyl group is linked to any

Й групою таким чином, що коли проліки вводять ссавцеві, вони розщеплюється з утворенням вільного гідроксилу, и?» вільної аміногрупи або карбонової кислоти, відповідно. Приклади включають (але не обмежуються цим) залишки амінокислот після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи, ацетат, форміат і бензоат похідні бпиртових ії амінофункціональних груп: і складні алкілові, карбоциклічні, арилові та алкіларилові ефіри, такі -І як метиловий, етиловий, пропіловий, ізопропіловий, бутиловий, ізобутиловий, втор-бутиловий, трет-бутиловий, циклопропіловий, феніловий, бензиловий та фенетиловий складні ефіри і т.п. - Конденсовані піролокарбазоли даного винаходу володіють важливими фармакологічними активностями, які - знаходять застосування у різних областях, включаючи як дослідниць К), так і терапевтичну області застосування. Для простоти уявлення і щоб не обмежувати область застосувань, для яких сполуки даного о винаходу можуть бути охарактеризовані, автори звичайно описують активності конденсованих піролокарбазолівAnd the group in such a way that when the prodrugs are administered to a mammal, they are split to form a free hydroxyl, and? free amino group or carboxylic acid, respectively. Examples include (but are not limited to) residues of amino acids after removal of the hydroxyl group from the carboxyl group, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol and amino functional groups: and complex alkyl, carbocyclic, aryl and alkylaryl ethers such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, phenyl, benzyl and phenethyl esters, etc. - Condensed pyrrolocarbazoles of this invention have important pharmacological activities, which - are used in various fields, including both research and therapeutic fields of application. For ease of presentation and not to limit the range of applications for which the compounds of this invention may be characterized, the authors generally describe the activities of condensed pyrrolocarbazoles

Ге наступним чином:Ge as follows:

Інгібування ферментативної активності.Inhibition of enzymatic activity.

Вплив на функції і/або виживаність клітин, які реагують на трофічний фактор.Influence on the functions and/or survival of cells that respond to a trophic factor.

Інгібування запальних реакцій у відповідь.Inhibition of inflammatory reactions in response.

Інгібування росту клітин, пов'язаного з гіперпроліферативними станами.Inhibition of cell growth associated with hyperproliferative states.

Ф) Інгібування еволюційно запрограмованої загибелі мотонейронів. ка Інгібування ферментативної активності можна визначити, використовуючи, наприклад, аналізи МЕСЕК інгібування (наприклад, МЕСЕКЗ інгібування), МІ К інгібування (наприклад, МІ КТ, МІ К2 або МІ КЗ інгібування), во інгібування РОСЕК кінази, їїк фосфорилювання. стимульованого МОБ, РКС інгібування або аналіз інгібування їгКк тирозинкінази. Вплив на функції і/або виживаність клітин, які реагують на трофічний фактор, наприклад, клітин нейронального походження, можна встановити, використовуючи будь-який з наступних методів аналізу: (1) аналіз з використанням культивування холінацетилтрансферази спинного мозку ("СпПАТ"); (2) аналіз з використанням нейритного подовження задньокорінцевого ганглія, що культивується ("ОКО"); (3) аналіз з 65 / Використанням САТ активності нейронів, що культивуються, базального переднього мозку ("ВЕМ"). Інгібування запальних реакцій у відповідь можна встановити, використовуючи аналіз мРНК індоламін-2,3-діоксигеназиF) Inhibition of evolutionarily programmed death of motoneurons. ka Inhibition of enzymatic activity can be determined using, for example, assays of MESEK inhibition (eg, MESEKZ inhibition), MI K inhibition (eg, MI CT, MI K2 or MI KZ inhibition), in inhibition of ROSEK kinase, its phosphorylation. stimulated MOB, RKS inhibition or analysis of IgKk tyrosine kinase inhibition. Effects on the function and/or survival of cells that respond to a trophic factor, such as cells of neuronal origin, can be determined using any of the following assay methods: (1) a cultured spinal cord choline acetyltransferase ("SCPAT") assay; (2) an assay using cultured posterior root ganglion neurite extension ("EYE"); (3) analysis with 65 / Using CAT activity of cultured basal forebrain ("BEM") neurons. Inhibition of inflammatory responses in response can be established using an indoleamine-2,3-dioxygenase mRNA assay

("100"). Інгібування росту клітин, пов'язане зі станами гіперпроліферації, можна визначити, вимірюючи ріст клітинних ліній, які представляють інтерес, таких як лінія АТ2 у випадку раку простати. Інгібування еволюційно запрограмованої загибелі мотонейронів можна оцінити іп омо, використовуючи соматичні мотонейрони ембріонів курчат, оскільки такі клітини зазнають природної загибелі між б і 10 днями ембріонального розвитку, і аналізуючи інгібування такої природної загибелі клітин, як опосередковане сполуками, що розкриваються у даному описі.("100"). Inhibition of cell growth associated with hyperproliferative states can be determined by measuring the growth of cell lines of interest, such as the AT2 line in prostate cancer. Inhibition of evolutionarily programmed motoneuron death can also be assessed using somatic motoneurons of chick embryos, as such cells undergo natural death between b and 10 days of embryonic development, and by analyzing the inhibition of such natural cell death as mediated by the compounds disclosed herein.

Інгібування ферментативної активності сполуками конденсованих піролокарбазолів даного винаходу можна визначити, використовуючи, наприклад, наступні аналізи: 70 Аналіз інгібування МЕСЕК.Inhibition of enzymatic activity by the condensed pyrrolocarbazole compounds of this invention can be determined using, for example, the following assays: 70 MESEC inhibition assay.

Аналіз інгібування МІ К.Analysis of inhibition of MI K.

Аналіз інгібування активності РКС.Analysis of inhibition of PKC activity.

Аналіз інгібування актив пості їїКА тирозинкінази.Analysis of the inhibition of the activity of post-itsKA tyrosine kinase.

Аналіз інгібування їгкК фосфорилювання, що стимулюється МОБ, у препаратах цілих клітин.Analysis of inhibition of MOB-stimulated IgcK phosphorylation in whole cell preparations.

Аналіз інгібування реиспторів фактора росту, одержаних з тромбоцитів (РОСЕК).Platelet-derived growth factor receptor inhibition assay (ROSEC).

Зокрема, інгібування рецептора фактора росту судинного ендотелію (МЕСЕК) знаходить застосування, наприклад, у випадках захворювань, при яких грає важливу роль ангіогенез, таких як рак солідних пухлин, ендометріоз, діабетична ретинопатія, псоріаз, гемангіобластома, а також при інших захворюваннях очей та ракових захворюваннях. Інгібування МІ К знаходить застосування, наприклад, при неврологічних захворюваннях.In particular, vascular endothelial growth factor receptor (VEGF) receptor inhibition is used, for example, in the case of diseases in which angiogenesis plays an important role, such as solid tumor cancer, endometriosis, diabetic retinopathy, psoriasis, hemangioblastoma, as well as in other eye diseases and cancers. diseases Inhibition of MI K is used, for example, in neurological diseases.

Інгібування їїк знаходить застосування, наприклад, при захворюваннях простати, таких як рак простати і доброякісна гіперплазія простати, і при лікуванні болю, пов'язаного із запаленнями. Інгібування рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів (РОСЕК), знаходить застосування, наприклад при різних формах неоплазії при ревматоїдних артритах, фіброзі легень, мієлофіброзі, ненормальному загоєнні ран, при серцево-судинних захворюваннях, таких як атеросклероз, рестеноз, рестеноз після ангіопластики і т.п. сInhibition of these has applications, for example, in diseases of the prostate, such as prostate cancer and benign prostatic hyperplasia, and in the treatment of pain associated with inflammation. Inhibition of the platelet-derived growth factor receptor (ROSEK) is used, for example, in various forms of neoplasia in rheumatoid arthritis, pulmonary fibrosis, myelofibrosis, abnormal wound healing, in cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis, restenosis after angioplasty, etc. .p. with

Було також показано, що конденсовані піролокарбазоли мають позитивну дію на функції та виживаність клітин, які реагують на трофічний фактор, внаслідок підвищення виживаності нейронів. Що стосується, і) наприклад, виживаності холінергічних нейронів, дані сполуки можуть запобігти виживаності популяції холінергічних нейронів при ризику їх загибелі (наприклад, пов'язаної з ураженням, хворобливим станом, дегенеративними умовами або при природній прогресії), при порівнянні з холінергічною нейрональною Ге! зо популяцією, в якій відсутня така сполука, якщо оброблена популяція має порівняно більш тривалий період функціонування, ніж необроблена популяція. оCondensed pyrrolocarbazoles have also been shown to have a positive effect on the function and survival of trophic factor-responsive cells by increasing neuronal survival. Regarding i) for example, the survival of cholinergic neurons, these compounds can prevent the survival of a population of cholinergic neurons at risk of their death (eg, associated with a lesion, disease state, degenerative conditions, or during natural progression), when compared with cholinergic neuronal Ge! with a population lacking such a compound, if the treated population has a comparatively longer period of functioning than the untreated population. at

Різні неврологічні порушення характеризуються нейрональними клітинами, які гинуть, ушкоджуються, «- функціонально знаходяться під загрозою, зазнають дегенерації аксонів, зазнають ризику загибелі і т.п. Такі порушення включають (але не обмежуються цим) неврологічні захворювання і порушення, хворобу -Various neurological disorders are characterized by neuronal cells that die, are damaged, "- are functionally endangered, undergo axon degeneration, are at risk of death, etc. Such disorders include (but are not limited to) neurological diseases and disorders, disease -

Альцгеймера, порушення мотонейронів (наприклад, аміотрофічний латеральний склероз), хворобу Паркінсопа, ї- серцево-судинні захворювання (наприклад, удар, ішемія), хворобу Хантінгтона, СНІД деменцію, епілепсію, розсіяний склероз, периферичні невропатії (наприклад, ті, які впливають на ОКО нейрони при пов'язаній з хіміотерапією периферичній невропатії), включаючи діабетичну невропатію і периферичну невропатію, пов'язану зі СНІД, порушення, викликані збуджувальними амінокислотами, і порушення, пов'язані з контузією або « проникаючими ураженнями головного або спинного мозку. в с Дані сполуки корисні не тільки для підвищення активностей, що індукуються трофічним фактором, у клітинах,Alzheimer's, motor neuron disorders (eg, amyotrophic lateral sclerosis), Parkinson's disease, cardiovascular diseases (eg, stroke, ischemia), Huntington's disease, AIDS, dementia, epilepsy, multiple sclerosis, peripheral neuropathies (eg, those affecting EYE neurons in chemotherapy-related peripheral neuropathy), including diabetic neuropathy and AIDS-related peripheral neuropathy, disorders caused by excitatory amino acids, and disorders associated with contusion or "penetrating lesions of the brain or spinal cord." c c These compounds are useful not only for increasing trophic factor-induced activities in cells,

Й які реагують на трофічний фактор, наприклад, у холінергічних нейронах, але також можуть використовуватися як и? агенти, що промотують виживаність для інших типів нейронних клітин, наприклад, допамінергічних або глутаматергічних. Фактор росту може регулювати виживаність нейронів за допомогою сигнальних каскадів, розміщених у прямому напрямі від малих, що зв'язують СТР, білків гав, гас і сас42 (Оепнагаї, О.Т., Віоспет. -І у., 1996, 318, 729). Більш конкретно, активація газ приводить до фосфорилювання та активації кінази, що активується позаклітинним рецептором (ЕКК), яка пов'язана з процесами біологічного росту і диференціації.And which respond to a trophic factor, for example, in cholinergic neurons, but can also be used as and? survival-promoting agents for other neuronal cell types, such as dopaminergic or glutamatergic. The growth factor can regulate the survival of neurons with the help of signaling cascades located in the direct direction from the small STR-binding proteins hav, gas and sas42 (Oepnagai, O.T., Viospet. -I u., 1996, 318, 729 ). More specifically, gas activation leads to phosphorylation and activation of extracellular receptor-activated kinase (ECK), which is associated with the processes of biological growth and differentiation.

Ш- Стимулювання гас/сдс42 приводить до посилення активації УМК і рЗ38, реакціям у відповідь, які пов'язані зі - стресом, апоптозом і запаленнями. Хоча реакції у відповідь фактора росту відбуваються, головним чином, по 5р шляху ЕКК, вплив на ці останні процеси може привести до альтернативних механізмів нейронального о виживання, які можуть імітувати властивості посилення виживання фактора росту (Хіа еї аї, Зсіепсе, 1995, 270,Sh- Stimulation of gas/sds42 leads to increased activation of UMK and pZ38, reactions in response to stress, apoptosis and inflammation. Although growth factor responses occur primarily through the ECC pathway, effects on these latter processes may lead to alternative mechanisms of neuronal survival that may mimic the growth factor's survival-enhancing properties (Hia ei ai, Zsiepse, 1995, 270,

Ге) 1326). Сполуки даного винаходу можуть також функціонувати як агенти, що промотують виживаність для нейрональних і не нейрональннх клітин за рахунок механізмів, пов'язаних з виживаністю, опосередкованою фактором росту, (але також відмінних від них), наприклад, інгібування МК і рЗ8 МАРК шляхів, які можуть привести до виживання за рахунок інгібування процесів загибелі апоптотичних клітин. Сполуки даного винаходу можна також використовувати для лікування порушень, пов'язаних зі зниженою активністю або загибеллю, з (Ф, ураженням мотонейронів спинного мозку, а також можна використовувати, наприклад, при захворюваннях, ка пов'язаних із загибеллю апоптозпих клітин центральної і периферичної нервової системи, імунної системи і при запальних захворюваннях. СПАТ каталізує синтез нейротрансмітерного ацетилхоліну і розглядається як во ферментний маркер для функціонального холінергічного нейрона. Функціональний нейрон також здатний до виживання. Виживаність нейронів аналізують, використовуючи кількісне визначення специфічного захоплення і ферментативного перетворення барвника (наприклад, кальцемну АМ) живими нейронами. Сполуки, що розкриваються, можуть також знайти застосування при лікуванні хворобливих станів, що включають проліферацію злоякісних клітин, таких, які відповідають багатьом раковим захворюванням. 65 Завдяки їх різноманітним властивостям, ізомерні конденсовані піролокарбазоли та ізоіндолони можна використовувати й в інших застосуваннях, таких як наукові дослідження. Так наприклад, сполуки можна використовувати при створенні іп мійго моделей виживаності нейрональних клітин, їх функціонування, ідентифікації або для скрпнінгу інших синтетичних сполук, які володіють активністю, аналогічною активності ізомерних конденсованих піролокарбазольних та ізоіїндолонових сполук. Таким чином, сполуки, представлені у даному винаході, є корисними як стандарти або порівняльні сполуки для використання у тестах або аналізах для визначення активності агента у фармацевтичних дослідницьких програмах.Ge) 1326). Compounds of the present invention may also function as survival-promoting agents for neuronal and non-neuronal cells through mechanisms related to (but also distinct from) growth factor-mediated survival, such as inhibition of MK and p38 MAPK pathways, which can lead to survival due to inhibition of apoptotic cell death processes. The compounds of this invention can also be used for the treatment of disorders associated with reduced activity or death, with (F, lesions of motoneurons of the spinal cord, and can also be used, for example, in diseases associated with the death of apoptotic cells of the central and peripheral nervous system system, the immune system, and in inflammatory diseases. SPAT catalyzes the synthesis of the neurotransmitter acetylcholine and is regarded as an enzymatic marker for a functional cholinergic neuron. A functional neuron is also capable of survival. Neuronal survival is analyzed using the quantification of specific uptake and enzymatic conversion of a dye (e.g., calcium AM ) by living neurons. The disclosed compounds may also find application in the treatment of disease states involving the proliferation of malignant cells, such as those corresponding to many cancers. 65 Due to their diverse properties, the isomeric fused pyrroloc arbazoles and isoindolones can also be used in other applications such as scientific research. For example, the compounds can be used in the creation of new models of neuronal cell survival, their functioning, identification, or for the screening of other synthetic compounds that have activity similar to the activity of isomeric condensed pyrrolocarbazole and isoindolone compounds. Thus, the compounds of the present invention are useful as standards or comparative compounds for use in tests or assays to determine the activity of an agent in pharmaceutical research programs.

Сполуки можна також використовувати для дослідження, характеристики і визначення молекулярних мішеней, пов'язаних з функціональними реакціями у відповідь. Наприклад, шляхом введення радіомічення ізомерні конденсовані піролокарбазольні або ізоіндолонові сполуки, пов'язані зі специфічною клітинною 70 функцією (наприклад, мітогенезом), можна визначити, виділити і очистити для характеризації об'єкта-мішені, з яким зв'язується похідне. Як додаткову ілюстрацію сполуки можна використовувати для розробки аналізів і моделей для подальшого розуміння ролі, яку інгібування серин/треонін або тирозинпротеїнкінази (наприклад,The compounds can also be used to study, characterize, and identify molecular targets associated with functional responses. For example, by introducing radiolabeling, isomeric fused pyrrolocarbazole or isoindolone compounds associated with a specific cellular function (eg, mitogenesis) can be identified, isolated, and purified to characterize the target to which the derivative binds. As a further illustration, compounds can be used to develop assays and models to further understand the role that inhibition of serine/threonine or tyrosine protein kinases (e.g.

РКС, їК тирозинкінази) грає в аспектах механізмів, пов'язаних з порушеннями і захворюваннями. Так, сполуки даного винаходу корисні як діагностичні реагенти у діагностичних аналізах, таких як описані у даному описі /5 аналізи.RKS, IK tyrosine kinase) plays in aspects of the mechanisms associated with disorders and diseases. Thus, the compounds of this invention are useful as diagnostic reagents in diagnostic assays such as the assays described herein.

Результати, одержані у МЕОСЕК і МІК аналізах, представлені нижче. Інші аналізи також описуються більш детально. Але їх жодним чином не треба розглядати як такі, що обмежують об'єм даного винаходу. Деякі скорочення, використані для простоти, визначені наступним чином: "мкг означає мікрограм, "мг" означає міліграм, "г означає грам, "мкл" означає мікролітр, "мл" означає мілілітр, "л" означає літр. "НМ" означає наномолярний, "мкМ" означає мікромолярний, "мМ" означає мілімолярний, "М" означає молярний і "нм" означає нанометр.The results obtained in the MEOSEC and MIC assays are presented below. Other analyzes are also described in more detail. But they should in no way be considered as limiting the scope of this invention. Some abbreviations used for simplicity are defined as follows: "μg" means microgram, "mg" means milligram, "g" means gram, "μL" means microliter, "ml" means milliliter, "L" means liter. "NM" means nanomolar, "μM" means micromolar, "mM" means millimolar, "M" means molar and "nm" means nanometer.

СинтезSynthesis

У даному винаході запропонований також спосіб одержання конденсованих піролокарбазолів даного винаходу. Сполуки даного винаходу можна одержати рядом способів, добре відомих фахівцям у даній області. счThe present invention also proposes a method of obtaining condensed pyrrolocarbazoles of the present invention. The compounds of this invention can be prepared by a number of methods well known to those skilled in the art. high school

Сполуки можна синтезувати, наприклад, способами, представленими нижче на схемах, або їх варіантами, очевидними для фахівців у даній області. Відповідні модифікації та заміщення очевидні і добре відомі або (8) можуть бути легко з'ясовані фахівцями у даній області з наукової літератури. Всі способи, розкриті у зв'язку з даним винаходом, можна здійснити на практиці у будь-якому масштабі, включаючи міліграми, грами, кілограми, десятки кілограмів, або у промисловому масштабі. Ге! зо Потрібно розуміти, що сполуки даного винаходу можуть містити один або більше асиметрично заміщених атомів вуглецю, і їх можна розділити на оптично активні або рацемічні форми. Тому всі хіральні, о діастереомерні, рацемічні форми і всі форми геометричних ізомерів структури включені в об'єм даного винаходу, - пе якщо тільки не вказані конкретні стереохімічні або ізомерні форми. Фахівцям у даній області добре відомо як одержати такі оптично активні форми. Наприклад, суміші стереоізомерів можна розділити, використовуючи ї- стандартні методики поділу рацемічних форм, включаючи (але, не обмежуючись ними) звичайну хроматографію, ї- хроматографію з оберненою фазою та хіральну хроматографію, вибірне солеутворення, перекристалізацію і т.п., або хіральний синтез з активних вихідних речовин, або методичний хіральний синтез центрів-мішеней.The compounds can be synthesized, for example, by the methods presented below in the diagrams, or their variants, which are obvious to specialists in this field. Appropriate modifications and substitutions are obvious and well known or (8) can be readily ascertained by those skilled in the art from the literature. All methods disclosed in connection with the present invention can be practiced on any scale, including milligrams, grams, kilograms, tens of kilograms, or on an industrial scale. Gee! It should be understood that the compounds of this invention may contain one or more asymmetrically substituted carbon atoms and may be divided into optically active or racemic forms. Therefore, all chiral, diastereomeric, racemic forms and all forms of geometric isomers of the structure are included in the scope of this invention, unless specific stereochemical or isomeric forms are specified. Specialists in this field are well aware of how to obtain such optically active forms. For example, mixtures of stereoisomers can be separated using standard techniques for the resolution of racemic forms, including (but not limited to) conventional chromatography, reversed-phase and chiral chromatography, selective salt formation, recrystallization, etc., or chiral synthesis from active starting substances, or methodical chiral synthesis of target centers.

Як можна легко зрозуміти, функціональні групи, які присутні у сполуках даного винаходу, можуть містити захисні групи. Наприклад, замісники бокових ланцюгів аміногруп можна захистити захисними групами, такими як « бензилоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна групи. Захисні групи відомі самі по собі як хімічні в с функціональні групи, які можна селективно додати або видалити з функціональних груп, таких як гідроксильні групи і карбоксильні групи. Такі групи присутні у хімічних сполуках для додання таким функціональностям з інертності відносно хімічних реакцій, яким піддаються дані сполуки. У рамках даного винаходу можна використовувати будь-які з різноманітних захисних груп. Переважні захисні групи включають бензилоксикарбонільну (Сб: 7) групу і трет-бутилоксикарбонільну (Вос) групу. Інші переважні захисні групи -І відповідно до даного винаходу можна знайти (у ОСгеепе. Т.МУ. апа МУців, Р.О.М, "Ргоїесіїме Сгойирз іп Огдапіс -1 зЗупіпевів" 24. Ед., УЛіеу « 5опв, 19911. - с 50 іЧе)As can be readily understood, the functional groups that are present in the compounds of this invention may contain protective groups. For example, amino side chain substituents can be protected with protecting groups such as benzyloxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl groups. Protecting groups are known per se as chemical functional groups that can be selectively added to or removed from functional groups such as hydroxyl groups and carboxyl groups. Such groups are present in chemical compounds to give such functionalities from inertness with respect to the chemical reactions to which these compounds are subjected. Any of a variety of protecting groups may be used within the scope of this invention. Preferred protecting groups include the benzyloxycarbonyl (Sb: 7) group and the tert-butyloxycarbonyl (Boc) group. Other preferred protective groups -I in accordance with this invention can be found (in OSgeepe. T.MU. apa MUtsiv, R.OM. with 50 iChe)

Ф) іме) 60 б5 рим ре ЩІ нг: «Кв «В ши ЩЕ як Яка Б стен пес ВН: г НН ле Я рейс "ВН КЕ 138F) name) 60 b5 rim re SHCI ng: "Kv "V shi SCHE as What B sten pes VN: r NN le I flight "VN KE 138

ТК М сту ВД НК лини се я НН. Те те ев не ние. в Й е- Вс: пніTK M stu VD NK lines se i NN. Te te ev ne nie. in J e- Sun: stumps

Як я; - ПКSame as me; - PC

ВЕ Ли . коди СН кер гнеVE Li. Codes of the SN guide

НИ - ПЕ ско соNI - PE sko so

Е КЕ вт яE KE Tue I

СУ тоSU that

ТеThat

ШАЯН. р АНSHAYAN r of the Academy of Sciences

Я! а. У де с де й ко й НН ореня УI! and. Where, where, where, where, and how, where is Orenya U

Я Янв Що Аня ее ле Ве Б Ва лента и ЙI Janv That Anya ee le Ve B Va lenta i Y

ОД М лу ее КН АНЖИ кт екшн: есе утво вен не ее МИ: їз наче Вк тя з ще ЩЕ пі т прах аосге "вай ще: по етапі пня не сте гOD M lu ee KN ANZHI kt action: essay utvo ven ne ee WE: iz nache Vk tia z sche SCHE pi t prah aosge "wai sche: on the stage of the stump not ste g

Ноел е рИЙ Ван: вх др антен пет ілани яNoel e rYY Van: entrance dr anten pet ilany i

Я ЗБ тоже коI'm also a ZB

ЩЕ З:MORE FROM:

ЖИ сеех ше 0 пнях зараZHI seekh she 0 stumps zara

ЕК а: . як - піки т Ку (деяEK a: . as - peaks t Ku (dea

Ваше Кави: б Вон о ИИ Ве він ТЕН СYour Coffee: b Von o II Ve he TEN S

Ето З зеане Оле Ка ; ок щи я А ко . 5Eto Z zeane Ole Ka ; ok shchi i A ko . 5

Шия з Яй оNeck with Eggs

На ЗЕ. нки Ге) зо б: о ю «- - хна - пдю ВеOn ZE. nki Ge) zo b: o yu «- - hna - pdyu Ve

УЕ й в 2 ел Й АН ше за Же вже ЕЕ МЕ Ех, - ке БЖ ї- ніші Кор вк. скине Я ін, вокхкс рови о: йUE and in 2 el Y AN she for Zhe already EE ME Eh, - ke BZ yinishi Kor vk. I will throw away, vokhks ditches o: y

ЕЙ т : ВВ А о ожЕЙ t : VV A o ozh

ЖЕ ння Др А ВЕMARRIAGE Dr. A VE

ТМ ОЛЯ ЕТ УУ Би: СА Й я і й, «TM OLYA ET UU By: SA Y I i y, "

ЗВ нет «ДеZV no "Where

Ер Зх пе й й с. вв: 2 . а -і -і шк 1 (Че) ко бо б5Er Zh pe y y s. vv: 2. a -i -i shk 1 (Che) ko bo b5

Бе: КІ пе Шети ех кан: ее я т: Вир 8500 ВА, сквеЩезнех КК же ну: й йод ср НЯ дих зр сх в а вгяии пр ЕллуBe: KI pe Shety eh kan: ee i t: Vyr 8500 VA, skveSchezneh KK same nu: y yod sr NYA dih zr skh v a vgyaii pr Ellu

ЕІ ас есе ДК КВ НЯ хау п с зн - ЧИ в Бехта. зв а с й с Всьо Я ме Ж ВОМ жк в Біо оЙЙ я сит: мак тс зд тиск. й зар си таиотнт ВІ Де ем ій лей НЕК ЕВ ЙEI as ese DK KV NYA hau p s zn - ЧИ in Bekhta. zva s and s Vsyo I me Z VOM zhk in Bio oYY I sit: mak ts zd pressure. y zar si taiotnt VI De em iy ley NEK EV Y

Й ур и ей повний тY ur i ey full t

В нання ення нка, ясен й ки вк ан ка од піртнрксЯ ; Ки й АТIn nannie nka, yasen and ki vk an ka od pirtnrksYa ; Who and JSC

Фе як СИ . ОН аа А ех 7 ж МН накHow are you? ON aa A ek 7 same MN nak

Й скіни 4 ох те.And skins 4 oh that.

ЕІ он козі Бай рез КА анай їйEI on kozi Bai rez KA anai her

Би: пори х щі у и арх Я Уа: іх З с коки, З иа вх дсстен что же Не с шт сBy: pory kh shchi u i arh Ya Ua: ih Z s koki, Z ia ukh dssten chto ze Ne s sht s

Во Шк и анIn Shk and An

З я с, ее зр . ІН Ге) п ско МАШИНИ Егіерк с ЕВZ i s, ee zr . IN Ge) p sko MACHINES Egierk s EV

ДАМИ я ЩІ кота МВ ре Б и а па ен але Де. ЗНОВ ГК дн ДИ На а ВИ НЯ, рах :, ВІК, Є вон вне в щ ФLADIES I SCHI cat MV re B i a pa en ale De. AGAIN GK dn DY Na a YOU NYA, rah :, AGE, E von vne v sh F

ЕВ й зо Не ще юю «-- у в. - . и? - - - о (че; ко бо б5EV and zo Not yet yuyu "-- in v. - and? - - - o (che; ko bo b5

Шо Що В.What What V.

ЩЕ бий й сша Я и ВЕ п кв і Ще: носка віх я дк свя сь НИ ни рий ше я Ше ни ис рас: он і ї ак: т ТИЙ т. ле "Яд І війні 70 ввк ИЙ ї- та епічна і «УК:SCHE biy y ssha I i VE p kv i Sche: noska vih i dk svia s NI ny ryy she I She ny is ras: he i i i ak: t TIY t. le "Yad I war 70 vvk IY i- and epic i "UK:

Я есе сід ннсви ЕК дже отит СеРМБИНЕ пи ре жу. і ча НК Е не відне, учи ЙI ese sid nnsvy EK je otit SeRMBINE pyr rezh. and cha NK E is not alone, uchi Y

ЯМ яд. я (6) ши. ШИ ИН ща п: поет зон ЯК та леді у с о В оо дя не В сот Мо а я. ше В Ан ВYam poison I (6) shi. SHY YN shcha p: poet zone YAK ta lady u s o V oo dya ne V sot Mo a i. she V An V

Весь В схнвк ВМ пісьс й ся Ши Ди (2)All V shnvk VM piss and sia Shi Di (2)

ЗВ ККДZV KKD

ХМ й Е й сябHM and E and sab

Ще. -More. -

Маки тиву Іде се яхPoppy trees Ide se yah

Зх ОКА «Zh OKA «

У ки а ше ТЕ х -о сій ХЕ ;» -І -І - с 50 (че)U ki a she TE x -o sii KHE ;" -I -I - with 50 (che)

Ф) ко бо б5 в ТІЙ стваФ) ko bo b5 in TIJ stva

БД ее Ей СІ "лк я ТНБ сопе рр ватки, МОЕеBD ee Ei SI "lk i TNB sope rr vatki, MOEe

ДЖ вик нн, ЕЕ щі, ПИ КО фан я фа но вра еВ йЖ вык нн, EE schi, PI KO fan ya fan no vra eV y

КШтла іжіс Я . ви ГИ ладна ІВ ве: ям зе . В ї : о лат де 70 ЩЕ п сМИІ заканх че яKShtla izhis I . you GI lada IV ve: yam ze . В и: о лат де 70 SCHE p сMII заканх че я

Біоют вннуBioyut vnnu

ШЖ р лк нути тШЖ r lk nut t

КK

5): ж Мк: сіДЙ щі «Б ДК з У зле й. Кс. п овв5): the same Mk: siDY shchi "B DK z U zle y. Ks. n ovv

Й вій кер : З а Сай сон Вас: КОДЕК с сб СЕБжН Ле сп НЕ с т Х Й рр ях вай вра в МА СY vii ker: Z a Sai son Vas: CODEK s sb SEBzhN Le sp NE s t H Y rrya vay vra v MA S

НК дк с Яд снNK dk s Yad sn

ІК КО зош : : й п пе й нні с ред нке ий аск ка ко межах Ге) а завна й й ійIC KO zosh : : y p pe y nni s sred nke y ask ka ko limits Ge) a zavna y yy

Я сере "йI am sir "y

Мун: доль о одніMoon: fate at one o'clock

З т сет р С ке 5 с б уд кштахчачвияя: с ВЕД озееюста. ха и р марат І от ве су и вки СР сотонвксння ОТ ОВ ши й ШЕ юZ t set r S ke 5 s b ud kshtahchachviya: s VED ozeeyusta. kha i r marat I ot ve su y vky SR sotonvksnnia OT OV shi i SHE yu

ВАН т в іЕ і; : че з - В; ах Я ел ї-VAN t v iE i; : che z - B; ah I ate

Як ТИВ зе па я зи вони пев рф « ет Яра я ТІ ша я сили, сгAs TIV ze pa i zi they pev rf « et Yara i TI sha i sili, sg

Шаг вк й милі . Кс прМт р оснав шо "» ск Е в па зцннк с: ев т НЯStep in and miles. Ks prMt r osnav sho "» sk E v pa zcnnk s: ev t NYA

Опис синтезуSynthesis description

Сполуки А і В одержують шляхом алкілування індолу | 2-брометилбензиловим простим ефіром (А) або -і З-бромпропілбензиловим простим ефіром (В), використовуючи Ман у ДМФ, з подальшим дебензилуванням - (РЯ(ОН)2/Но) (за способом патенту США 5705511). Порівняльну сполуку С одержують у результаті реакції сполучення В з Вос-лейцином з подальшим видаленням захисної ВОС-групи, використовуючи стандартні - методики, відомі фахівцям в області органічного синтезу. Сполуку В можна також одержати внаслідок сл 50 відновлення складного ефіру ІМ відновлювальним агентом, таким як ГЇВН 4, з подальшим видаленням бензгідрольної захисної групи. Способи одержання бензилових простих ефірів і простих ефірів тіолу іЧе) представлені на схемах. Для одержання З3-гідроксиметильних проміжних сполук 28-30, 33-35 використовують два способи. На схемі 1 (Спосіб А) представлений спосіб карбонілювання, тоді як на схемі 2 (спосіб В) представлений спосіб формілування. На схемі 1 внаслідок реакції Міхаеля сполуки І з етилакрилатом і такою основою, як ОВО одержують І з подальшим захистом азоту лактаму диметоксибензгідролем, одержуючи о сполуку ІІ. Відновлення складного етилового ефіру з використанням таких відновлювальних агентів як боргідрид літію з подальшим бромуванням М-бромсукцинімідом забезпечує одержання проміжної сполуки М з хорошим іме) повним виходом. Процес карбонілювання сполуки М з використанням паладієвого каталізатора у метоксіетанолі приводить до одержання метоксіетокси складного ефіру МІ. Після видалення захисних груп з утворенням МІЇ, 60 складний ефір можна відновити за допомогою відновлювальних агентів, наприклад, діїзобутнлалюмінійгідриду (РІВАГ-Н) з одержанням діолу 29. У способі формілування до гідроксиметильних сполук (спосіб В, схема 2) використовують, наприклад, НМТА у ТФО або А, А-дихлорметилметиловому простому ефірі і кислоту Льюїса.Compounds A and B are obtained by alkylation of indole | 2-bromomethylbenzyl ether (A) or - and 3-bromopropylbenzyl ether (B) using Man in DMF, followed by debenzylation - (OR(OH)2/No) (by the method of US patent 5705511). Comparative compound C is obtained as a result of the coupling reaction of B with Vos-leucine followed by the removal of the protective Vos-group, using standard methods known to specialists in the field of organic synthesis. Compound B can also be obtained as a result of step 50 reduction of the IM ester with a reducing agent such as GIVN 4, followed by removal of the benzhydrol protecting group. The methods of obtaining benzyl ethers and thiol ethers (iChe) are presented in the diagrams. Two methods are used to obtain C3-hydroxymethyl intermediate compounds 28-30, 33-35. Scheme 1 (Method A) shows the carbonylation method, while Scheme 2 (Method B) shows the formylation method. In Scheme 1, as a result of the Michael reaction of compound I with ethyl acrylate and a base such as OVO, I is obtained with subsequent protection of the lactam nitrogen with dimethoxybenzhydrol, obtaining compound II. Reduction of complex ethyl ether using such reducing agents as lithium borohydride followed by bromination with M-bromosuccinimide provides intermediate compound M in good and complete yield. The process of carbonylation of compound M using a palladium catalyst in methoxyethanol leads to the production of methoxyethoxy ester MI. After removal of protective groups with the formation of MII, ester 60 can be restored with the help of reducing agents, for example, diisobutylaluminum hydride (RIVAG-H) to give diol 29. In the method of formylation to hydroxymethyl compounds (method B, scheme 2) use, for example, NMTA in TFO or A, A-dichloromethyl methyl ether and Lewis acid.

Альдегіди можна відновити до гідроксиметильних сполук, використовуючи відновлювальні агенти, такі як боргідрид натрію або діїзобутилалюмінійгідрид. Метиловий простий ефір або тіоефір можна одержати, 65 використовуючи загальну методику, представлену на схемі 4. В одному з варіантів, наприклад, діол 29 можна перетворити у три-трифорацетатну проміжну сполуку, використовуючи ангідрид трифтороцтової кислоти і основу, таку як триетиламін, з подальшою обробкою даної проміжної сполуки відповідним алкіловим спиртом або алкілтіолом, з одержанням бензилового простого ефіру (1-25, 27, 31, 32, 36-40) безпосередньо. У деяких випадках можна виділити три фтор ацетатний складний ефір первинного спирту. У даних прикладах спирт можна виділити внаслідок обробки трифторацетату основою, такою як гідроксид літію. В іншому варіанті прості ефіри та тіоефіри можна одержати, здійснюючи взаємодію діолу, наприклад, 28 або 29, зі спиртом і кислотним каталізатором, таким як паратолуолсульфонова кислота або камфорсульфонова кислота, у розчиннику, наприклад, метиленхлориді, толуолі або 1,2-дихлоретані.Aldehydes can be reduced to hydroxymethyl compounds using reducing agents such as sodium borohydride or diisobutylaluminum hydride. The methyl ether or thioether can be prepared 65 using the general procedure presented in Scheme 4. Alternatively, for example, diol 29 can be converted to the tri-triphoracetate intermediate using trifluoroacetic anhydride and a base such as triethylamine, followed by workup of this intermediate compound with the corresponding alkyl alcohol or alkylthiol, with the production of benzyl ether (1-25, 27, 31, 32, 36-40) directly. In some cases, it is possible to isolate trifluoroacetate ester of primary alcohol. In these examples, the alcohol can be isolated by treating the trifluoroacetate with a base such as lithium hydroxide. Alternatively, ethers and thioesters can be prepared by reacting a diol such as 28 or 29 with an alcohol and an acid catalyst such as paratoluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid in a solvent such as methylene chloride, toluene or 1,2-dichloroethane.

Спирти 33-35 використовували для одержання простого ефіру прикладів 10-13, 15, 16 і 36. Сполуки прикладів /о0 33-35 одержують з кетонів ХІ і ХІї, як представлено на схемі З. Прості ефіри та тіоефіри одержують, використовуючи методики, представлені вище на схемі 4.Alcohols 33-35 were used to prepare the ethers of Examples 10-13, 15, 16, and 36. Compounds of Examples 33-35 are prepared from ketones XI and XI as shown in Scheme C. Ethers and thioethers are prepared using the methods presented above in diagram 4.

Сполуку прикладу 7 одержують за способом, представленим на схемі 7. Сполуку прикладу 31 алкілують мезилгліцидолом, одержуючи сполуку ХІІ. Відновлення триетилборгідридом у ТГФ приводить до одержання, наприклад, вторинного спирту 7. Сполуку прикладу 14 одержують (схема 6), обробляючи сполуку ХІМ карбонатом цезію і ацетальдегідом у суміші метиленхлорид/метанол. Сполуку прикладу 40 одержують способом, представленим на схемі 7. Захищену 0Бі-ТВ5 сполуку ХМІІЇ алкілують параформальдегідом, використовуючи тритон В/піридин, з подальшим видаленням захисних груп, використовуючи ТМ5С1, одержуючи сполуку прикладу 40. Ефіри амінокислот прикладів 18-23 одержують зі сполук прикладу З і відповідних карбонових кислот, використовуючи стандартні реакції сполучення, відомі фахівцям в області органічного синтезу.The compound of example 7 is prepared according to the method presented in scheme 7. The compound of example 31 is alkylated with mesylglycidol, obtaining compound XII. Reduction with triethylborohydride in THF leads to, for example, secondary alcohol 7. The compound of example 14 is obtained (Scheme 6) by treating the compound XIM with cesium carbonate and acetaldehyde in a mixture of methylene chloride/methanol. The compound of example 40 is obtained by the method presented in scheme 7. The protected 0Bi-TV5 compound of XMIII is alkylated with paraformaldehyde using triton B/pyridine, followed by removal of the protecting groups using TM5C1, obtaining the compound of example 40. Amino acid esters of examples 18-23 are obtained from the compounds of example C and corresponding carboxylic acids using standard coupling reactions known to specialists in the field of organic synthesis.

Інші відмітні ознаки винаходу стануть очевидні на основі подальшого опису прикладів втілення. Дані приклади представлені для ілюстрації винаходу, і жодним чином його не обмежують.Other distinctive features of the invention will become apparent on the basis of the further description of the examples of embodiment. These examples are presented to illustrate the invention and are not intended to limit it in any way.

ПрикладиExamples

Деякі скорочення, що використовуються, визначені таким чином: " С" градуси Цельсія, "д" дублет, "дд" дублет дублетів, "т" триплет, "м" мультиплет, "екв" еквівалент, "г" грам або грами, "мг" міліграм або с Міліграми, "мл" мілілітр або мілілітри, "Н" водень або водні, "год" година або години, "М" молярний, "хв." хвилина або хвилини, "МГц" мегагерц, "МС" мас-спектрометрія, "ямр" або "ЯМР" спектроскопія ядерного о магнітного резонансу.Some abbreviations used are defined as follows: "C" degrees Celsius, "d" doublet, "dd" doublet of doublets, "t" triplet, "m" multiplet, "eq" equivalent, "g" gram or grams, " mg" milligram or s Milligrams, "ml" milliliter or milliliters, "H" hydrogen or hydrogen, "h" hour or hours, "M" molar, "min." minute or minutes, "MHz" megahertz, "MS" mass spectrometry, "YMR" or "NMR" nuclear or magnetic resonance spectroscopy.

Одержання сполуки ІІ:Preparation of compound II:

До суспензії І (8,0г, 0,258моль) в ацетонітрилі (ЗООмл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту дФ) додають етилакрилат (4,19мл, 0,387моль), а потім 1,8-діазабіцикло(/5.4.О)ундец-7-ен (ОВ) (1,9Змл, 0,01Змоль).Ethyl acrylate (4.19 ml, 0.387 mol) is added to a suspension of I (8.0 g, 0.258 mol) in acetonitrile (100 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere, and then 1,8-diazabicyclo(/5.4.O)undec- 7-ene (OB) (1.9Zml, 0.01Zmol).

Після додавання ОВО колір реакційного розчину змінюється від оранжевого до зеленого. Реакційну суміш о кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш залишається гетерогенною протягом реакції і стає «-- темного кольору. Невелику аліквоту відбирають після 18 годин і тверду частину відфільтровують. Спектр /НAfter adding OBO, the color of the reaction solution changes from orange to green. The reaction mixture is refluxed overnight. The mixture remains heterogeneous during the reaction and becomes "-- dark in color." A small aliquot is taken after 18 hours and the solid part is filtered. Spectrum /N

ЯМР зразка свідчить про відсутність вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і - тверду частину відфільтровують. Тверду частину декілька разів промивають холодним ацетонітрилом ісушатьу |ч« вакуумі при 552С, одержуючи тверду речовину світло-оранжевого кольору (5,4г, 7895 вихід). "Н ЯМР (ДМСО-дв,NMR of the sample indicates the absence of the starting substance. The reaction mixture is cooled to room temperature and - the solid part is filtered. The solid part is washed several times with cold acetonitrile and dried under vacuum at 552C, obtaining a light orange solid (5.4 g, 7895 yield). "H NMR (DMSO-dv,

ЗООМГц): в 9,72 (т, ЗН, 9-6,8), 2,87 (м, 2Н), 3,89 (кв, 2Н, У-6,8), 4,49 (с, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 4,92 (м, 2Н), 7,29-7,48 (м, ЗН), 7,50-7,73 (м, ЗН), 7,96 (д, 1Н, 9-7,33), 8,56 (с, 1Н), 9,47 (д, 1Н, 9У-7,33). «ZOOMHz): in 9.72 (t, ZN, 9-6.8), 2.87 (m, 2H), 3.89 (kv, 2H, U-6.8), 4.49 (s, 2H ), 4.88 (c, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, ЗН), 7.50-7.73 (m, ЗН), 7.96 ( d, 1H, 9-7.33), 8.56 (s, 1H), 9.47 (d, 1H, 9U-7.33). "

Одержання сполуки ПІ:Preparation of compound PI:

До суспензії сполуки І! (5,62г, 0,0137моль) у бензолі (З0Омл) і М-метилпіролідині (ММР) (бОмл) при т с кімнатній температурі в атмосфері азоту додають моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (2,48г, 0,01Змоль) і "» 4,4-диметоксибензгідрол (3,19г, 0,01Змоль). Вміст колби кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 8 " годин. Через 45 хвилин вихідна гетерогенна реакційна суміш стає гомогенною. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом (З0Омл) і промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, водою і розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі, одержуючи це. тверду речовину оранжевого кольору (8,31г, вихід 9595). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц): 5 1,18 (т, ЗН, 9-71), 2,84 -і (м, 2Н), 3,80 (6Н, с), 4,12 (кв, 2Н, 9-71), 4,38 (с, 2Н), 4,72 (2Н, с), 4,94 (м, 2Н), 6,90 (д, 4Н, -8,5), щщ 6,955 (с, 1Н), 7,26 (д, 4Н, 92-8,5), 7,34-7,49 (м, 5Н), 7,61 (д, 1Н, 1-74), 7,69 (д, 1Н, 9У-7,7), 9,65 (д, 1Н, 1-78).To the suspension of compound I! (5.62g, 0.0137mol) in benzene (30Oml) and M-methylpyrrolidine (MMP) (bOml) at room temperature under a nitrogen atmosphere, p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.48g, 0.01Omol) is added and "» 4,4-Dimethoxybenzhydrol (3.19g, 0.01Zmol). The contents of the flask were refluxed for 8 hours. After 45 minutes, the initial heterogeneous reaction mixture becomes homogeneous. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (300 ml) and washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give this. orange solid (8.31 g, yield 9595). "H NMR (SOSIz, ZOOMHz): 5 1.18 (t, ZH, 9-71), 2.84 -i (m, 2H), 3.80 (6H, s), 4.12 (q, 2H , 9-71), 4.38 (s, 2H), 4.72 (2H, s), 4.94 (m, 2H), 6.90 (d, 4H, -8.5), shshch 6.955 ( s, 1H), 7.26 (d, 4H, 92-8.5), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.61 (d, 1H, 1-74), 7.69 ( d, 1H, 9U-7.7), 9.65 (d, 1H, 1-78).

Одержання сполуки ІМ: сл 20 До розчину Ії, що перемішується, (7,8г, 0,0122моль) у ТГФ (480мл) і метанолі (9Змл) по краплях додають боргідрид літію (18,б9мл 2,0М розчин, 0,0379моль). Реакційна суміш спочатку гомогенна, однак, по мірі с протікання реакції суміш перетворюється у гетерогенну. Після того як витрачена вся вихідна речовина, реакційну суміш охолоджують на крижаній бані і обережно гасять 2М НС (бОмл). Реакційна суміш перетворюється у гомогенну і забарвлюється у світло-оранжевий колір. До суміші додають воду (75Омл), і при 29 цьому утворюється молочно-білий осад. Осад відфільтровують і сушать у вакуумі, одержуючи пухнасту твердуPreparation of compound IM: step 20 Lithium borohydride (18.9 ml of 2.0 M solution, 0.0379 mol) is added dropwise to a stirred solution of Ii (7.8 g, 0.0122 mol) in THF (480 ml) and methanol (9 ml). . The reaction mixture is initially homogeneous, however, as the reaction proceeds, the mixture turns into a heterogeneous one. After all the starting substance has been consumed, the reaction mixture is cooled in an ice bath and carefully quenched with 2M NH (bOml). The reaction mixture becomes homogeneous and turns light orange. Water (75 Oml) is added to the mixture, and a milky white precipitate is formed. The precipitate is filtered off and dried under vacuum to obtain a fluffy solid

ГФ) речовину білого кольору (7,2г, вихід 9995). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5 1,93 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,71 (с, з 6Н), 4,55 (с, 2Н), 4,73 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 6,93 (д, 4Н, 9-8,44), 7,22 (д, 4Н, 2-84), 7,26 (м, 1), 7,34-7,46 (м, 2Н), 7,49 (м, 1Н). 7,65 (д, 1Н, 1-7,01), 7,70 (д, ЯН, 9-8,26), 7,86 (д, 1Н, 9У-7,82), 9,49 (д, 1Н, 1-7,49). 60GF) a white substance (7.2 g, yield 9995). "H NMR (DMSO-iv, ZOOMHz): δ 1.93 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.71 (s, with 6H), 4.55 (s, 2H), 4 .73 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.93 (d, 4H, 9-8.44), 7.22 (d, 4H, 2 -84), 7.26 (m, 1), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.49 (m, 1H). 7.65 (d, 1H, 1-7.01), 7.70 (d, YAN, 9-8.26), 7.86 (d, 1H, 9U-7.82), 9.49 (d, 1H, 1-7.49). 60

Одержання сполуки У:Preparation of compound B:

До суспензії сполуки ІМ (2,02г, 0,0034моль) у ТГФ (131мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додають М-бромсукцинімід (0,63г, 0,00З3бмоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляють з реакційної суміші у вакуумі, одержуючи у залишку тверду в речовину блідо-жовтого кольору. Тверду речовину ретельно розтирають з холодним метанолом і відфільтровують. Тверду частину сушать у вакуумі, одержуючи тверду речовину блідо-жовтого кольору (1,98Гг,M-bromosuccinimide (0.63g, 0.003bmol) was added in one portion to a suspension of compound IM (2.02g, 0.0034mol) in THF (131ml) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent is removed from the reaction mixture under vacuum, obtaining a pale yellow solid in the residue. The solid substance is thoroughly triturated with cold methanol and filtered. The solid part was dried in vacuo to give a pale yellow solid (1.98 g,

вихід 8795). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5 1,91 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,72 (с, 6Н), 4,53 (с, 2Н), 4,74 (м, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 6,93 (д, 4Н, 9-8,14), 7,25 (д, 4Н, 2-81), 7,37 (м, 2Н), 7,59-7,69 (м, ЗН), 8,08 (с, 1Н), 9,50 (д, 1Н, 9У-7,01).exit 8795). "H NMR (DMSO-iv, ZOOMHz): δ 1.91 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 4.53 (s, 2H), 4, 74 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.93 (d, 4H, 9-8.14), 7.25 (d, 4H, 2- 81).

Одержання сполуки МІ:Preparation of compound MI:

В ампулу Шленка вміщують сполуку М (0,79г, 0,0017моль) у метоксіетанолі (25мл), а потім ацетат натрію (0,57г, 0,00702моль) і дихлорбіс(трифеніл-фосфін)паладій(І) (0,082г. 0,000117моль). Ампулу відкачують і заповнюють окисом вуглецю. Реакційну суміш нагрівають у запаяній ампулі при 15523 на масляній бані протягомCompound M (0.79g, 0.0017mol) in methoxyethanol (25ml), followed by sodium acetate (0.57g, 0.00702mol) and dichlorbis(triphenyl-phosphine)palladium(I) (0.082g. 0) are placed in Schlenk's ampoule. .000117mol). The ampoule is pumped out and filled with carbon monoxide. The reaction mixture is heated in a sealed ampoule at 15523 in an oil bath

З годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають додатково окис вуглецю. Суміш знову 70 нагрівають при 15023 протягом З годин. Додають додатково СО і РасіІз(РРН»з)» і суміш нагрівають протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляють метиленхлоридом і швидко пропускають через шар целіту. Одержаний фільтрат концентрують у вакуумі до одержання залишку, який розчиняють в етилацетаті і промивають водою.From hours The reaction mixture is cooled to room temperature and additional carbon monoxide is added. The mixture is again heated at 15023 for 3 hours. Add CO and RasI3(PPH»3)» and heat the mixture for 4 hours. The reaction mixture is diluted with methylene chloride and quickly passed through a layer of celite. The resulting filtrate is concentrated in a vacuum to obtain a residue, which is dissolved in ethyl acetate and washed with water.

Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовину, яку ретельно розтирають з етиловим ефіром і відфільтровують, одержуючії тверду речовину 75 світло-оранжевого кольору (0,7г, вихід 8596). ІН яЯМР (СОС, ЗООМГц): 5 2,14 (м, 2Н), 3,44 (с, ЗН), 3,67-3,78 (м, 4Н), 3,81 (с, 6Н), 4,44 (с, 2Н), 4,51 (м, 2Н), 4,81 (м, 4Н), 6,91 (д, 4Н, 2-8,53), 6,98 (с, 1Н), 7,28 (д.The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a solid which was thoroughly triturated with ethyl ether and filtered to give a light orange solid 75 (0.7g, yield 8596). IN nMR (SOS, ZOOMHz): 5 2.14 (m, 2H), 3.44 (s, ЗН), 3.67-3.78 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 4 .44 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.81 (m, 4H), 6.91 (d, 4H, 2-8.53), 6.98 (s, 1H), 7.28 (d.

АН, 8,6), 7,34-7,61 (м, 4Н), 8,21 (д, 1Н, 9У-8,32), 8,42 (с, 1Н), 9,67 (д, 1Н, 9У-7,61).AN, 8.6), 7.34-7.61 (m, 4H), 8.21 (d, 1H, 9U-8.32), 8.42 (s, 1H), 9.67 (d, 1H, 9U-7,61).

Одержання сполуки МІЇ:Preparation of compound MY:

До розчину сполуки МІ (0,96 г, 0,00138моль) у СНЬСІ» (ЗОмл) при 09С в атмосфері азоту додають тіоанізол (3,2мл, 0,110моль), а потім трифтороцтову кислоту (ТФО) (8,5мл 0,027бмоль). Після додавання ТФО колір реакційної суміші стає червоним. Суміш перемішують при 09С протягом 1 години, а потім нагрівають до кімнатної температури протягом ночі. Реакційний розчинник видаляють у вакуумі, залишається масло темно-червоного кольору. До масла додають етиловий ефір, і реакційна суміш набуває жовтого кольору, причому з розчину випадає осад жовто-коричневого кольору. Тверду речовину відфільтровують (0,6бг, вихід с 9295). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ): 5 2,29 (м, 2Н), 3,3 (м, 2), 3,73 (м, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 4,54 (м, ЗН), (о) 4,82 (м, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9.49 (д, 1Н).Thioanisole (3.2 ml, 0.110 mol) and then trifluoroacetic acid (TFO) (8.5 ml 0.027 bmol) are added to a solution of the MI compound (0.96 g, 0.00138 mol) in SNS" (30 ml) at 09С under a nitrogen atmosphere. . After adding TFO, the color of the reaction mixture turns red. The mixture was stirred at 09C for 1 hour and then warmed to room temperature overnight. The reaction solvent is removed in vacuo, leaving a dark red oil. Ethyl ether is added to the oil, and the reaction mixture turns yellow, and a yellow-brown precipitate falls out of the solution. The solid substance is filtered (0.6 bg, output with 9295). "YAN NMR (DMSO-iv, ZOOMHC): 5 2.29 (m, 2H), 3.3 (m, 2), 3.73 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4, 54 (m, ZN), (o) 4.82 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.85 ( d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.52 (c, 1H), 8.6 (c, 1H), 9.49 (d, 1H).

Приклад 29 (спосіб А):Example 29 (method A):

До суспензії сполуки МІЇ, що перемішується, (4,4г, 0,00935моль) в СНоСІі» (220мл) при 09С в атмосфері азоту о зо повільно по краплях додають ОІВАГ-Н. Реакційна суміш поступово стає гомогенною. Забарвлену в оранжевий колір реакційну суміш перемішують при 02С протягом 1 години, потім нагрівають до кімнатної температури і що) перемішують б годин. Суміш охолоджують до 02 на крижаній бані і дуже повільно додають воду (50мл). На "пе початковій стадії відбувається інтенсивне виділення газу. Додають водний розчин Маон (1М ЗОбОмл) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Утворюється осад, який відфільтровують, - одержуючи тверду речовину жовто-коричневого кольору (3,бг, 9695). "Н ЯМР (ДМСО-айв, ЗООМГц): 5 1,92 (м, їж 2Н), 3,46 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 4.65 (с, 2Н), 4,71 (м, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н, 48,34), 7,65 (м, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9,46 (д, 1Н, 9-7 44).OIVAG-N was slowly added dropwise to a stirring suspension of the MII compound (4.4 g, 0.00935 mol) in СНоСИ (220 ml) at 09С in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture gradually becomes homogeneous. The orange-colored reaction mixture is stirred at 02C for 1 hour, then heated to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture is cooled to 02 in an ice bath and water (50 ml) is added very slowly. At the initial stage, intensive gas evolution occurs. An aqueous solution of Mahon (1M ZObOml) is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. A precipitate is formed, which is filtered off, yielding a yellow-brown solid (3, bg, 9695) . "H NMR (DMSO-aiv, ZOOMHz): 5 1.92 (m, eat 2H), 3.46 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4, 71 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, 48.34), 7.65 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.46 (d, 1H, 9-7 44).

Одержання сполуки Х: «Preparation of compound X: "

До розчину сполуки Ії, що перемішується, (2,77г, 6,75моль) у суміші метиленхлорид/толуол (3:1. ЗО/1Омл) додають хлорид олова (15екв.) і А, А-дихлорметилметиловий простий ефір (2Оекв.). Колір суміші змінюється від - с оранжевого до темно-зелепого. За зникненням вихідної речовини у реакційній суміші стежать за даними ВЕРХ. ч Суміш охолоджують до 092 і гасять водним НСІ. Суміш переносять у круглодонпу колбу і концентрують у ня вакуумі, одержуючи масло зелено-коричневого кольору. Додають додатково НСІ та етилацетат і суміш знову концентрують у вакуумі. З розчину осаджується тверда речовина коричнювато-рожевого кольору. Твердий продукт ретельно розтирають з гексанами і розчинник декайтують. Цю процедуру повторюють 5 разів. Твердий і продукт відфільтровують і сушать, одержуючи тверду речовину світлого розувато-коричневого кольору, 2,65г -і (9095 вихід). МС (ЕБІ): т/е 439 (М-Н)ї, "Н ЯМР (ДМСО-й5, ЗООМГц): 5 1,00 (т, ЗН), 2,94 (м, 2Н), 3,93 (кв, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 4,97 (м, 4Н), 7,37 (м, 2Н), 7,65 (д, 71Н), 7,96 (д, 71Н), 8,03 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,67 - (с, 1Н), 9,48 (д, 1Н), 10,49 (с, 1Н). с 20 Приклад 29 (спосіб В):To a stirred solution of compound II (2.77 g, 6.75 mol) in a mixture of methylene chloride/toluene (3:1. 30/10 mL) add stannous chloride (15 eq.) and А, А-dichloromethyl methyl ether (2 eq.) . The color of the mixture changes from orange to dark green. The disappearance of the starting substance in the reaction mixture is monitored by HPLC data. h The mixture is cooled to 092 and quenched with aqueous NSI. The mixture is transferred to a round-bottomed flask and concentrated in a vacuum, obtaining a green-brown oil. Additional HCl and ethyl acetate are added and the mixture is again concentrated in vacuo. A brownish-pink solid is precipitated from the solution. The solid product is thoroughly triturated with hexanes and the solvent is decanted. This procedure is repeated 5 times. The solid and the product were filtered off and dried to give a light reddish brown solid, 2.65 g (9095 yield). MS (EBI): t/e 439 (M-H)i, "H NMR (DMSO-y5, ZOOMHz): 5 1.00 (t, ZN), 2.94 (m, 2H), 3.93 ( sq, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.97 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.65 (d, 71H), 7.96 (d, 71H), 8.03 (d, 1H), 8.52 (c, 1H), 8.67 - (c, 1H), 9.48 (d, 1H), 10.49 (c, 1H). s 20 Example 29 (method B):

До суспензії сполуки Х (2,37г, О0,005моль) у ТГФ (5Омл) при 02С в атмосфері азоту додають боргідрид літію с (1Оекв.). Світло-коричневу суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3,5 годин, після чого за даними ВЕРХ не залишається вихідної речовини. Суміш охолоджують до 02 і дуже повільно додають метанол доти, доки не спостерігається виділення газу. Суміш стає гомогенною, а потім починає утворюватися осад. 59 Суміш концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовин) блідо-жовтого кольору, яку ретельно розтирають зTo a suspension of compound X (2.37 g, О0.005 mol) in THF (5 Oml) at 02С in a nitrogen atmosphere, add lithium borohydride (1 eq.). The light brown mixture is stirred at room temperature for 3.5 hours, after which, according to HPLC, no starting substance remains. The mixture is cooled to 02 and methanol is added very slowly until no gas evolution is observed. The mixture becomes homogeneous, and then a precipitate begins to form. 59 The mixture is concentrated in a vacuum, obtaining a solid substance) of pale yellow color, which is carefully triturated with

ГФ) водою і відфільтровують, одержуючи 2,0г продукту (вихід 9690). 7 Одержання сполуки МІ:HF) with water and filtered, obtaining 2.0 g of product (yield 9690). 7 Preparation of compound MI:

До суспензії сполуки 29 (1,13моль, Текв.) у метиленхлориді (ЗОмл) при 09 в атмосфері азоту додають во трифтороцтовий ангідрид (Зекв.), а потім триетиламін (Зекв.). Реакційна суміш поступово стає гомогенною, і її перемішують при 09 протягом 1 години, а потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляють метиленхлоридом і промивають водою та розсолом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовину. Дану речовину використовують без додаткового очищення.Trifluoroacetic anhydride (Eq.) and then triethylamine (Eq.) are added to a suspension of compound 29 (1.13 mol, Eq.) in methylene chloride (30 ml) at 09 in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture gradually became homogeneous and was stirred at 09 for 1 hour and then at room temperature overnight. The mixture is diluted with methylene chloride and washed with water and brine. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a solid. This substance is used without additional purification.

Загальна методика одержання простого ефіру (Загальна структура ІХ): 65 Продукт МІЇ розчиняють у відповідному спирті (0,025М) і нагрівають до 802С на масляній бані. Спостерігають за зникненням вихідної речовини у реакційній суміші. Суміш охолоджують до кімнатної температури і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи тверду речовину. Одержану тверду речовину ретельно розтирають з ефіром і відфільтровують. У деяких випадках продукт піддають додатковому очищенню, використовуючи хроматографічні методи.The general method of obtaining a simple ether (General structure of IX): 65 The product MYI is dissolved in the appropriate alcohol (0.025M) and heated to 802C in an oil bath. Observe the disappearance of the starting substance in the reaction mixture. The mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo to give a solid. The resulting solid is thoroughly triturated with ether and filtered. In some cases, the product is subjected to additional purification using chromatographic methods.

За допомогою описаної вище загальної методики одержують наступні сполуки:The following compounds are obtained using the above-described general method:

Приклад 1: К9-ОБЕЇ, 1895 чистий вихід; МС (т/г): 427 (М"--1). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-дв) 5 (м.д.): 1,148 (т,Example 1: K9-OBEI, 1895 clean output; MS (t/g): 427 (M”--1).

ЗН), 1,94 (м, 2Н), 3,46-3,52 (м, 4Н), 4,53 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,73 (м, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 7,36 (м, ЗН), 7,48 (д, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,47 (д, 1Н).ЗН), 1.94 (m, 2Н), 3.46-3.52 (m, 4Н), 4.53 (с, 2Н), 4.60 (с, 2Н), 4.73 (m, 2Н ), 4.91 (s, 2H), 7.36 (m, ЗН), 7.48 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.55 (c, 1H), 9.47 (d, 1H).

Приклад 2: К5-ОМе, 9596 вихід; МС (т/2): 413 (М'1), 435 (М'-Ма); "Н ЯМР (З00МГц, ДМСО-айв) 5 (м.д.): 70 1,99 (м, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,54 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,79 (м, 2Н), 4.96 (с, 2Н), 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,52 (д, 1Н), 7,65-7,84 (м, 2Н), 7,98 (с, Ш), 8,60 (с, 1Н), 9,51 (д, 1Н).Example 2: K5-OMe, 9596 output; MS (t/2): 413 (M'1), 435 (M'-Ma); "H NMR (300 MHz, DMSO-IV) 5 (ppm): 70 1.99 (m, 2H), 3.36 (s, ЗН), 3.54 (m, 2H), 4.58 ( s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.79 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.52 (d, 1H ), 7.65-7.84 (m, 2H), 7.98 (s, Sh), 8.60 (s, 1H), 9.51 (d, 1H).

Приклад 3: КО-ОЇРГ, 3195 вихід; МС (т/г): 441 (М'ч1); "Н ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 (м.д.): 1,15 (д, 6Н), 1,92 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,73 (м, 2Н), 4.89 (с, 2Н), 7,3-7,39 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,62-7,69 (м, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,47 (д, 1Н). т Приклад 4: К-ОСН(СНІ)СНоСН», 2596 вихід; МС (т/г2): 455 (М"-1); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц. СОСІВ) 5 (м.д.): 0.98 (т, ЗН), 1,26 (д, ЗН), 1,65 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 4,095 (м, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,57 (м, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,42-7,58 (м. 4Н), 7,75 (с, 1Н), 9,48 (д, 1Н).Example 3: KO-OIRG, exit 3195; MS (t/h): 441 (M'ch1); "H NMR (300 MHz, DMSO-iv) 5 (ppm): 1.15 (d, 6H), 1.92 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.67 (m , 1H), 4.52 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.3-7.39 (m, 2H) , 7.47 (d, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.47 (d, 1H). t Example 4: К-ОСН(СНИ)СНоСН», 2596 yield; MS (t/g2): 455 (M"-1); "H NMR (ZO0MHCc. SOSIV) 5 (ppm): 0.98 (t, ЗН), 1.26 (d, ЗН), 1.65 (m, 2Н), 2.03 (m, 2Н), 3.56 (m, 2H), 4.095 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.71 (s, 2H ), 6.12 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.42-7.58 (m. 4H), 7.75 (s, 1H), 9.48 (d, 1H) .

Приклад 5: КЗ-(Е)-ОСН(СНЗ)СНоСН», 61965 вихід; МС (т/г): 455 (М'-1); "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 (м.д.): 09,98 (т, ЗН), 1,26 (д, ЗН), 1,65 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 4,095 (м, 1Н), 4.24 (с, 2Н), 457 (м, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,42-7,58 (м, АН), 7,75 (с, 1Н), 9,48 (д, 1Н).Example 5: КЗ-(Е)-ОСН(СНЗ)СНоСН», 61965 yield; MS (t/g): 455 (M'-1); "H NMR (300 MHz, SOSIv) 5 (m.d.): 09.98 (t, ЗН), 1.26 (d, ЗН), 1.65 (m, 2Н), 2.03 (m, 2Н ), 3.56 (m, 2H), 4.095 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 457 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.42-7.58 (m, AN), 7.75 (s, 1H), 9.48 (d, 1H).

Приклад 6: КЗ-(8)-ОСН(СНаІ)СНоСН», 93965 вихід; МС (т/2): 455 (М'-1); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІВ) 5 (м.д.): 0,98 (т, ЗН), 1,26 (д, ЗН), 1,65 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 4,095 (м, 71Н), 4.24 (с, 2Н), 4,57 (м 2Н), 4,70 (м, ЗН), 4,71 (с, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,42-7.58 (м, АН), 7,75 (с, 1Н), 9,48 (д, 1Н). сExample 6: КЗ-(8)-ОСН(СНаИ)СНоСН», 93965 yield; MS (t/2): 455 (M'-1); "H NMR (ZO0MHZc, SOSIV) 5 (ppm): 0.98 (t, ЗН), 1.26 (d, ЗН), 1.65 (m, 2Н), 2.03 (m, 2Н ), 3.56 (m, 2H), 4.095 (m, 71H), 4.24 (s, 2H), 4.57 (m 2H), 4.70 (m, ЗН), 4.71 (s, 2H) , 6.12 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.42-7.58 (m, AN), 7.75 (s, 1H), 9.48 (d, 1H).

Приклад 8: К5-О-пРГ, 62965 вихід; МС (т/зг2): 441 (М'1), 462 (М'Ма); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц. ДМСО-йв) 5 (м.д.): о 0,88 (т, ЗН), 1,55 (м, 2Н), 1,933 (м, 2Н), 3,36-3,58 (м, 4Н), 4.53 (с, 2Н), 4,61 (с, 211). 4,73 (м, ЗН), 4,90 (с, 2Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 8,54 (с. 1Н), 9,47 (д, 1Н).Example 8: K5-O-pRH, 62965 yield; MS (t/zg2): 441 (M'1), 462 (M'Ma); "H NMR (ZO0MHCc. DMSO-yv) 5 (m.p.d.): o 0.88 (t, ЗН), 1.55 (m, 2Н), 1.933 (m, 2Н), 3.36-3, 58 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.61 (s, 211), 4.73 (m, ZH), 4.90 (s, 2H), 7.33-7.39 (m , 2H), 7.47 (d, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 8.54 (p. 1H), 9.47 (d, 1H).

Приклад 9: К5-О-пВи. 92965 вихід; МС (т/2): 455 (М'-1); "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йв) 5 (м.д.): 0,854 (т,Example 9: K5-O-pVy. 92965 output; MS (t/2): 455 (M'-1); "YAN NMR (Z00MHZts, DMSO-yv) 5 (m.d.): 0.854 (t,

ЗН), 1,34 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4.73 (м, ЗН), 4,89 о (с, 2Н), 7,30-7,42 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 7,89 (с, 1Н). 8,54 (с, 1Н), 9,47 (д, 1Н). оюЗН), 1.34 (m, 2Н), 1.52 (m, 2Н), 1.93 (m, 2Н), 3.48 (m, 2Н), 4.52 (с, 2Н), 4, 60 (c, 2H), 4.73 (m, ЗН), 4.89 o (c, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.62- 7.70 (m, 2H), 7.89 (s, 1H). 8.54 (s, 1H), 9.47 (d, 1H). oh

Приклад 17: Е5-О-ІВи, 3595 вихід; МС (т/г2): 455 (М"1), 477 (М'яМа); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-дв) 5 (м.д.): - 1,28 (с, 9Н), 1,97 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,77 (м, ЗН). 4,94 (с, 2Н), 7,35-7,72 (Зм, ЗН), 7,72 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,50 (д, 1Н). -Example 17: E5-O-IVy, 3595 output; MS (t/g2): 455 (M"1), 477 (M'Ma); "H NMR (SO0MHCz, DMSO-dv) 5 (m.d.): - 1.28 (s, 9H), 1 .97 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.77 (m, ЗН). 4.94 (s, 2H), 7.35-7.72 (Zm, ЗН), 7.72 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9 .50 (d, 1H). -

Приклад 25: К9-5БЕї, 9695 вихід; МС (т/г): 443 (М'-1); "Н ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 (м.д.): 1,17 (т, ЗН), чн 1,93 (м, 2Н), 2,42 (кв, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,72 (м, ЗН), 4.89 (с, 2Н), 7,33-7,49 (м, ЗН), 7,65 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 9,46 (д, 1Н).Example 25: K9-5BEi, 9695 output; MS (t/g): 443 (M'-1); "H NMR (300 MHz, DMSO-yv) 5 (ppm): 1.17 (t, ZN), chn 1.93 (m, 2H), 2.42 (q, 2H), 3.48 ( m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.72 (m, ЗН), 4.89 (s, 2Н), 7.33-7.49 (m, ЗН ), 7.65 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.46 (d, 1H).

Приклад 26: К5-5ОСН(СНяЗ)», МС (т/г): 494 (М'яМа); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йдв) 5 (м.д.): 1,21 (дд. 6Н), « 1,93 (м, 2Н), 2,82 (м, 1), 3,49 (м, 2Н), 4,12 (д, 1Н), 423 (д, 1), 2,52 (с, 2Н), 4.75 (м, ЗН), 4,88 (с, 40. 2Н), 7,33-7,45 (м, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,47 (д, 1Н). - с Приклад 27: КЗ-8СН(СНаІ)», МС (т/2): 457 (М'1), 479 (М'яМа); "Н ЯМР (З00МГЦц. СОСІв) 5 (м.д.): 1.31 (д, "» б6Н), 2,34 (м, 2Н), 2,86 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 4,74 (м, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 6,07 " (с, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 9,53 (д, 1Н).Example 26: К5-5ОСН(СНаЗ)», MS (t/g): 494 (MyaMa); "H NMR (SO0MHCz, DMSO-Idv) 5 (m.d.): 1.21 (dd. 6H), « 1.93 (m, 2H), 2.82 (m, 1), 3.49 ( m, 2H), 4.12 (d, 1H), 423 (d, 1), 2.52 (s, 2H), 4.75 (m, ЗН), 4.88 (s, 40. 2H), 7, 33-7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.47 (d, 1H). - s Example 27: KZ-8СН(СНаИ)», MS (t/2): 457 (M'1), 479 (MyaMa); " H NMR (300 MHz, SOSIv) 5 (ppm): 1.31 (d, "» b6H), 2.34 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.98 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.07 " (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 9.53 (d, 1H).

Приклад 37: К9-пРІЗ (три фтор ацетат), вихід 6696; "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5 0,92 (т, ЗН), 1,58 (кв, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 2,44 (т, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,53 (м, 4Н), 4,82 (м, 2Н), 4,93 (с. 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,52 7 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,93 (с. 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,51 (д, 1Н). -і Приклад 38: К9-5(С5НАМ), вихід 5195; МС (ЕІ): т/е 514 (М'Ма); "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ): 5 1,014 (м, - 2Н), 3,45 (м, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,72 (м, ЗН), 4,85 (с, 2Н), 7,11 (м, 7), 7,30-7,41 (м, ЗН), 7,54-7,67 (м, 4Н), 8,02 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н, 9У-3,97), 8,55 (с, 1Н). 9.46 (д, 1Н, 9-7,36). 1 Приклад 39: К9-8(С.НаМ»), вихід 5296; МС (т/2): 493 (М'Н); "Н ЯМР (ЗО0МГц. ДМСО-дв) 5 (м.д.): 1,93 (м,Example 37: K9-pRIZ (trifluoroacetate), yield 6696; "H NMR (DMSO-iv, ZOOMHz): 5 0.92 (t, ЗН), 1.58 (q, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 3, 95 (s, 2H), 4.53 (m, 4H), 4.82 (m, 2H), 4.93 (s. 2H), 7.41 (m, 2H), 7.52 7 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.93 (s. 1H), 8.62 (s, 1H), 9.51 (d, 1H). Example 38: K9-5(С5НАМ), yield 5195; MS (EI): t/e 514 (M'Ma); "H NMR (DMSO-аv, ZOOMHC): δ 1.014 (m, - 2Н), 3, 45 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.72 (m, ЗН), 4.85 (s, 2H), 7.11 (m, 7 ), 7.30-7.41 (m, ZN), 7.54-7.67 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, 9U-3.97 ), 8.55 (s, 1H). 9.46 (d, 1H, 9-7.36). 1 Example 39: K9-8(S.NaM"), output 5296; MS (t/2): 493 (M'N); "H NMR (30 MHz. DMSO-dv) 5 (m.d.): 1.93 (m,

Ге 2Н), 3,45 (м, 2Н), 4,51 (с, ЗН), 4,60 (с, 2Н), 4,72 (м. 2Н), 4,88 (с, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,32-7,68 (м, 6Н), 8,05 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 9,46 (д, 1Н).He 2H), 3.45 (m, 2H), 4.51 (s, ЗН), 4.60 (s, 2H), 4.72 (m. 2H), 4.88 (s, 2H), 7 ,22 (t, 1H), 7.32-7.68 (m, 6H), 8.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9, 46 (d, 1H).

Приклад 30: ЕР-Н, вихід 4495; "Н ЯМР (З00МГЦ, ДМСО-ав) 5 (м.д.): 4,13 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,89 (с, 550 2Н), 7,28-7,42 (м, ЗН), 7,53 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8.49 (с, 1Н), 9,34 (д, 1Н). 11,83 (с, 1Н). о Приклад 31: ЕЗ-ОБЕЇ, віхід 8395; "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-ав) 5 (м.д.): 1,18 (т, ЗН), 3,55 (кв, 2Н), 4,62 (с. 211), 4,93 (с, 2Н), 7,34-7,46 (м, ЗН), 7,58 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,39 (д, 1Н), 11,91 (с, 1Н). де Приклад 32: ВО-ОЇРг. чистий вихід 4195; "Н ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 (м.д.): 1,15 (д, 6Н), 3,68 (м, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 7,28-7,42 (м, ЗН), 7,54 (д, 71Н), 7,64 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,49 60 (с, 1Н), 9,35 (д, 1Н), 11,87 (с, 1Н).Example 30: ER-N, output 4495; "H NMR (Z00MHC, DMSO-α) 5 (ppm): 4.13 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.89 (s, 550 2H), 7.28- 7.42 (m, ZN), 7.53 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.34 (d, 1H ). 11.83 (s, 1H). o Example 31: EZ-OBEI, entry 8395; "H NMR (ZO0MHC, DMSO-α) 5 (m.d.): 1.18 (t, ЗН), 3 .55 (sq., 2H), 4.62 (p. 211), 4.93 (s, 2H), 7.34-7.46 (m, ЗН), 7.58 (d, 1H), 7 68 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.39 (d, 1H), 11.91 (s, 1H). where Example 32: VO-OIRg. net output 4195; "H NMR (300 MHz, DMSO-iv) 5 (ppm): 1.15 (d, 6H), 3.68 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.59 (s , 2H), 4.89 (s, 2H), 7.28-7.42 (m, ЗН), 7.54 (d, 71H), 7.64 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.49 60 (s, 1H), 9.35 (d, 1H), 11.87 (s, 1H).

Одержання сполуки ХІ:Preparation of compound XI:

До суспензії алюмінійхлориду (Зекв.) у суміші 1,2-дихлоретан/метилен-хлорид (1:11, мл) додають ацетилхлорид (Зекв.) в атмосфері азоту. Реакційна суміш стає гомогенною і її охолоджують до 02С на крижаній бані. Суспензію В (0,84моль, Текв.) у метиленхлориді (Змл) додають по краплях, і одержана суміш набуває бо коричневого кольору. Крижану баню видаляють і реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. За даними ВЕРХ вихідна речовина відсутня. Суміш виливають у крижану воду і додають концентровану НСЇ (5мл).Acetyl chloride (Seq.) is added to a suspension of aluminum chloride (Seq.) in a mixture of 1,2-dichloroethane/methylene chloride (1:11, ml) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture becomes homogeneous and is cooled to 02С in an ice bath. A suspension of B (0.84 mol, Eq.) in methylene chloride (3 ml) is added dropwise, and the resulting mixture acquires a brown color. The ice bath is removed and the reaction mixture is warmed to room temperature. The mixture is refluxed for 2 hours, then cooled to room temperature. According to HPLC data, the starting substance is absent. The mixture is poured into ice water and concentrated NSI (5 ml) is added.

Осад, що утворився, відфільтровують і сушать. 3З4Омг (89965 вихід), МС (т/г): 453 (М 1); "Н ЯМР (З00МГЦ,The formed precipitate is filtered and dried. 3Z4Omg (89965 output), MS (t/g): 453 (M 1); "H NMR (Z00MHz,

ДМСО-йв) 5 (м.д.): 2,02 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 4,12 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,83 (м, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,72 (1Н), 9,53 (д, 1Н).DMSO-yv) 5 (m.d.): 2.02 (s, ЗН), 2.18 (m, 2Н), 2.74 (s, ЗН), 4.12 (m, 2Н), 4, 56 (s, 2H), 4.83 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.86 (d, 1H ), 8.17 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.72 (1H), 9.53 (d, 1H).

Приклад 33:Example 33:

До суспензії сполуки ХІ (0,18моль, Текв.) у ТГФ (бмл) в атмосфері азоту додають боргідрид літію (1Оекв.) при 02. Реакційну суміш перемішують при 02С протягом 1 години, потім нагрівають при кімнатній температурі 70 протягом 4 годин. Суміш охолоджують до 02С і обережно по краплях додають метанол. Під час гасіння надлишку боргідриду спостерігається інтенсивне виділення газу. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають водою та розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовину, бО9мг (9090 вихід). МС (т/2): 413 (М'1), 435 (М'яМа); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йдв) 5 (м.д.): 1,41 (д, ЗН), 1,92 (м, 2Н), 3,46 (м, 19 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,71 (м, ЗН), 4,89 (с, ЗН), 5,18 (с, 1Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,64 (м, 2 МН), 7,89 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,46 (д, 1Н).Lithium borohydride (1 eq.) was added to a suspension of compound XI (0.18 mol, eq.) in THF (bml) under a nitrogen atmosphere at 02. The reaction mixture was stirred at 02C for 1 hour, then heated at room temperature to 70 for 4 hours. The mixture is cooled to 02C and methanol is carefully added dropwise. During the quenching of excess borohydride, intensive gas release is observed. The mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a solid, bO9mg (9090 yield). MS (t/2): 413 (M'1), 435 (MyaMa); "H NMR (Z00MHCz, DMSO-ydv) 5 (ppm): 1.41 (d, ЗН), 1.92 (m, 2Н), 3.46 (m, 19 2Н), 4.52 ( s, 2H), 4.71 (m, ЗН), 4.89 (s, ЗН), 5.18 (s, 1Н), 7.32-7.39 (m, 2Н), 7.50 (d , 1H), 7.64 (m, 2 MH), 7.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.46 (d, 1H).

Відповідно до загальної методики одержання простих ефірів одержують наступні сполуки, використовуючи три-трифорацетатні проміжні сполуки:According to the general method of obtaining simple ethers, the following compounds are obtained using tri-triforacetate intermediate compounds:

Приклад 10: Е9-ОБЕЇ, вихід 6895: МС (т/2): 441 (М"--1), 395 (МА-ОСНоСН»У); "Н ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав) 5 (м.д.): 1,08 (т, ЗН), 1,41 (д, ЗН), 1,93 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,90 (м, 2Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н). 7,86 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,47 (д, 1Н).Example 10: E9-OBEI, yield 6895: MS (t/2): 441 (M"--1), 395 (MA-OSNoCH"U); "H NMR (300 MHz, DMSO-av) 5 (m.d. .): 1.08 (t, ЗН), 1.41 (d, ЗН), 1.93 (m, 2Н), 3.47 (m, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 4, 60 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.69 (d, 1H). 7.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.47 (d, 1H).

Поділ сполуки 10 за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою дає ізомери 11 і 12.Separation of compound 10 by reversed-phase HPLC gave isomers 11 and 12 .

Приклад 11: (хіральний): КУ-ОЕЇ, МС (т/2): 441 (М"-1), 395 (М'-ОСНоСНУа). счExample 11: (chiral): KU-OEI, MS (t/2): 441 (M"-1), 395 (M'-OSNoSNUa). sc

Приклад 12: (хіральний): КУ-ОЕЇ, МС (т/2): 441 (М"-1), 395 (М'-ОСНоСНУа).Example 12: (chiral): KU-OEI, MS (t/2): 441 (M"-1), 395 (M'-OSNoSNUa).

Приклад 13: К5-ОМе. вихід 7695; МС (т/2): 427 (М'1); "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-айв) 5 (м.д.): 1,45 (д, ЗН), і9) 1,98 (м, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,50 (м, 2Н), 4,58 (м, ЗН), 7,75 (м. 211), 4,93 (с, 2Н), 7.33 (м, 2Н), 7,48 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,49 (д, 111).Example 13: K5-OMe. output 7695; MS (t/2): 427 (M'1); "H NMR (30 MHz, DMSO-aiv) 5 (m.p.d.): 1.45 (d, ЗН), и9) 1.98 (m, 2Н), 3.14 (s, ЗН), 3.50 (m, 2H), 4.58 (m, ЗН), 7.75 (m. 211), 4.93 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7 .67 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.88 (c, 1H), 8.58 (c, 1H), 9.49 (d, 111).

Приклад 15: 2-ОВи. вихід 7395; "Н ЯМР (ЗООМГц, ДМСО-ав) 65 (м.д.): 0,81 (т, ЗН), 1,27-1,43 (м, 7Н), Ге) 1.93 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 4,73 (м, 4Н), 4,92 (м, 2Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,46 ю (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,47 (д, 1Н).Example 15: 2-OVy. output 7395; "H NMR (ZOOMHz, DMSO-av) 65 (ppm): 0.81 (t, ZN), 1.27-1.43 (m, 7H), He) 1.93 (m, 2H), 3 .48 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.73 (m, 4H), 4.92 (m, 2H), 7.33-7, 39 (m, 2H), 7.46 y (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.47 (d, 1H).

Приклад 16: ВО-ОЇїРг. вихід 6396; "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-дв) 5 (м.д.): 1,01 (д, ЗН), 1.10 (д, ЗН), 1,38 7-7 (д, ЗН), 1,95 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,98 (кв, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,74 (м, ЗН), 4,90 (м, 2Н), їм 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,48 (д, 1Н), 7,62-7,69 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 8,54 (с. 1Н), 9,47 (д, 1Н).Example 16: VO-OIIiRg. output 6396; "H NMR (Z0MHC, DMSO-dv) 5 (ppm): 1.01 (d, ZN), 1.10 (d, ZN), 1.38 7-7 (d, ZN), 1.95 ( m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.98 (sq, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.74 (m, ЗН), 4.90 (m, 2H), them 7.33-7.39 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.87 (s , 1H), 8.54 (p. 1H), 9.47 (d, 1H).

Приклад 35: КР-Н, вихід 9896; МС (т/2): 455 (М"--1), 337 (М"-НьО); "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 (м.д.): - 1,45 (д, ЗН), 4,25 (м, ЗН), 4,86 (с, 2Н), 5,16 (д, 71Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 9,35 (д. 1Н), 11,78 (с, 1Н).Example 35: KR-N, exit 9896; MS (t/2): 455 (M"--1), 337 (M"-NhO); "H NMR (30 MHz, DMSO-iv) 5 (ppm): - 1.45 (d, ЗН), 4.25 (m, ЗН), 4.86 (s, 2Н), 5.16 ( d, 71H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.92 (s , 1H), 8.49 (c, 1H), 9.35 (d. 1H), 11.78 (c, 1H).

Приклад 36: К?-ОМе, вихід 5096; МС (т/2): 369 (М'-1); "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 (м.д.): 1,43 (д, « 400 31-13), 3,16 (с, ЗН), 4,15 (м, 2Н), 4,49 (м, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 7,32-7,40 (м, ЗН), 7,58 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), З с 7,84 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 9,44 (д, 1Н), 11,87 (с, 1Н). ц Приклад 34: Р-Н, (вихід 77965 після 2 стадій); МС (т/2): 427 (М 7-1), 409 (М'-НьО); "Н ЯМР (З00МГЦ, "» ДМСО-аг) б (м.д): 0,848 (т, ЗН), 1,70 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,61 (м, тн), 4,72 (м, ЗН), 4,89 (с, 2Н), 5,14 (с, 1Н), 7,29-7,39 (м. 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7.64 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,46 (д, 1Н). -і Загальна методика одержання складного ефіру прикладу 3: -1 У висушену у термостаті трилітрову, тригорлу круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, триходовим краном, з'єднаним з балоном з аргоном та імерсійним термометром, завантажують сполуку З - (148,бмоль), потім послідовно додають безводний М,М-диметилацетамід (б54мл), 4-(диметиламіно)піридин сл 50 (ОМАР) (0,бБекв.), амінокислоту (2,бекв.) і гідрохлорид 1-ІЗ--(диметил-аміно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду (2,Бекв.) при 359 до прозорого розчину червоного кольору. Реакційну суспензію нагрівають при 42-4596 3е) протягом 2 годин і додають послідовно додаткові кількості ОМАР (0,0векв.), амінокислоти (0О,бекв.) та гідрохлориду 1-ІЗ--(диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду (0О,бекв.). Через 1,5 години реакційну суміш охолоджують до 0-59 і гасять водою. Охолоджуючу баню видаляють і одержат суспензію блідо-жовтого 2о Кольору перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Суспензію фільтрують, промивають водоюExample 36: K?-OMe, output 5096; MS (t/2): 369 (M'-1); "H NMR (30 MHz, DMSO-iv) 5 (ppm): 1.43 (d, « 400 31-13), 3.16 (s, ЗН), 4.15 (m, 2Н), 4 .49 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, ЗН), 7.58 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), C s 7.84 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.44 (d, 1H), 11.87 (s, 1H). Example 34: Р-Н, (yield 77965 after 2 stages ); MS (t/2): 427 (M 7-1), 409 (M'-HnO); "H NMR (300 MHC, "» DMSO-ag) b (m.d): 0.848 (t, ЗН) , 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.61 (m, tn), 4.72 ( m, ZN), 4.89 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 7.29-7.39 (m. 2H), 7.44 (d, 1H), 7.64 (m, 2H ), 7.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.46 (d, 1H). -i General method of obtaining the ester of example 3: -1 In a three-liter, three-neck round-bottom flask dried in a thermostat , equipped with a mechanical stirrer, a three-way valve connected to an argon cylinder and an immersion thermometer, load compound C - (148 bmol), then successively add anhydrous M,M-dimethylacetamide (b54 ml), 4-(dimethylamino)pyridine 50 ml (LOBSTER) (0.bEq.), amino acid (2.Eq.) and 1-III--(dimethyl-amine) hydrochloride o)propyl|-3-ethylcarbodiimide (2.Beq.) at 359 to a transparent red solution. The reaction suspension is heated at 42-4596 3e) for 2 hours and successively additional amounts of OMAR (0.0 eq.), amino acid (0O.eq.) and 1-3-(dimethylamino)propyl|-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0O ,beq.). After 1.5 hours, the reaction mixture is cooled to 0-59 and quenched with water. The cooling bath is removed and the obtained suspension of pale yellow 2o Color is stirred at room temperature for 1 hour. The suspension is filtered, washed with water

Ге! до рН-8 і сушать протягом ночі, використовуючи звичайний вакуум. Тверда речовина блідо-жовтого кольору не висихає повністю, і її розчиняють у метиленхлориді і водний шар відділяють. Органічну фазу промивають ю розсолом, сушать над МазоО,), фільтрують через целіт і концентрують, використовуючи роторний випарник і одержуючи неочищену тверду речовину. Неочищену речовину знову розчиняють у метиленхлориді та 60 переносять у трилітрову тригорлу круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою. Обережно по краплях при кімнатній температурі додають етилацетат (1л) до прозорого розчину червоного кольору протягом 70 хвилин при безперервному перемішуванні. Після додавання етилацетату (1бмл) утворюється осад. Суспензію перемішують протягом 2,5 годин, потім тверду речовину відфільтровують. Осад послідовно промивають етилацетатом, сумішшю етилацетат/метил-трет-бутиловий простий ефір (3:2) та метил-трет-бутиловим простим бо ефіром і сушать, одержуючи не зовсім білу тверду речовину з 7895 виходом.Gee! to pH-8 and dried overnight using conventional vacuum. The pale yellow solid does not dry completely and is dissolved in methylene chloride and the aqueous layer separated. The organic phase was washed with brine, dried over NaCl, filtered through celite and concentrated using a rotary evaporator to give a crude solid. The crude substance is redissolved in methylene chloride and transferred to a three-liter, three-necked, round-bottomed flask equipped with a mechanical stirrer. Ethyl acetate (1 L) was carefully added dropwise at room temperature to the clear red solution over 70 minutes with continuous stirring. After adding ethyl acetate (1 bml), a precipitate forms. The suspension is stirred for 2.5 hours, then the solid substance is filtered off. The precipitate was washed successively with ethyl acetate, a mixture of ethyl acetate/methyl tert-butyl ether (3:2) and methyl tert-butyl ether and dried to give an off-white solid in 7895 yield.

Приклад 18: МС (т/2) 498 (М"-1)Example 18: MS (t/2) 498 (M"-1)

Приклад 19: МС (т/2) 566 (М"-1)Example 19: MS (t/2) 566 (M"-1)

Приклад 20: МС (т/2) 569 (М 1)Example 20: MS (t/2) 569 (M 1)

Приклад 21: МС (т/2) 512 (М)Example 21: MS (t/2) 512 (M)

Приклад 22: МС (т/2) 554 (М'1)Example 22: MS (t/2) 554 (M'1)

Приклад 23: МС (т/2) 526 (М)Example 23: MS (t/2) 526 (M)

Приклад 24: МС (т/2) 554 (М'1) 70 Одержання сполуки ХІЇЇ:Example 24: MS (t/2) 554 (M'1) 70 Preparation of compound ХІІІ:

Сполуку прикладу 31 (0,3Змоль) розчиняють у ДМФ (1Омл) і об'єм зменшують до половини відгонкою. Колбу охолоджують до кімнатної температури, додають гідрид натрію (Текв.) і суміш перемішують протягом 1 години.The compound of example 31 (0.3 mol) is dissolved in DMF (1 Oml) and the volume is reduced to half by distillation. Cool the flask to room temperature, add sodium hydride (Teq.) and stir the mixture for 1 hour.

Додають мезилгліцидол (1,5екв.) і одержану суміш нагрівають при 5092 протягом 24 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Суміш фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі. Реакційну суміш очищають на 75 хроматографічній колонці з силікагелем, одержуючи сполуку ХП з виходом 7390. 1,19 (т, 311), 2,78 (т, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 4,53 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,78 (дд, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 5.20 (д, 1Н), 7,35-7,47 (м, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,55 (д, 1Н).Mesylglycidol (1.5 eq.) was added and the resulting mixture was heated at 5092 for 24 hours, then cooled to room temperature. The mixture is filtered and the solvent is removed in vacuo. The reaction mixture is purified on a 75 chromatographic column with silica gel, obtaining the compound CP with a yield of 7390. 1.19 (t, 311), 2.78 (t, 1H), 3.53 (t, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.78 (dd, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.95 (c, 1H), 8.62 (c, 1H), 9.55 (d , 1H).

Приклад 7:Example 7:

Сполуку ХІІ (100мг) розчиняють у ТГФ (1Омл) і обережно по краплях додають боргідрид натрію (2мл). Реакційну суміш нагрівають при 702 протягом 4 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і додаютьCompound XII (100 mg) is dissolved in THF (1 Oml) and sodium borohydride (2 ml) is carefully added dropwise. The reaction mixture is heated at 702 for 4 hours. The mixture is cooled to room temperature and added

ІЇМ НС. Розчинник видаляють у вакуумі і матеріал вміщують у суміш метанолу та води. Одержаний осад відфільтровують і сушать. 1,19 (т, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 3,55 (кв, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4.61 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 4,97 (т, 1Н), 7,34-7,45 (м, 211), 7,49 (д, 1Н), 7.69 (т, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,50 (д, 1Н). счIIM NS. The solvent is removed in vacuo and the material is placed in a mixture of methanol and water. The precipitate obtained is filtered and dried. 1.19 (t, ЗН), 1.25 (d, ЗН), 3.55 (sq, 2Н), 4.13 (m, 2Н), 4.58 (s, 2Н), 4.61 (s, 2Н ), 4.64 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.97 (t, 1H), 7.34-7.45 (m, 211), 7.49 (d, 1H) , 7.69 (t, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.50 (d, 1H). high school

Приклад 14:Example 14:

До суспензії сполуки ХІМ (0,75моль) у суміші метилен-хлорид/метанол/НМРА (4:2:1мл) додають карбонат і) цезію (4,0екв.). Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин, а потім додають ацетальдегід. Додатково ацетальдегід додають при спостереженні за допомогою ТШХ невеликих змін. Суміш розбавляють метиленхлоридом і промивають водою та розсолом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтруютьі ду зо Концентрують у вакуумі. Неочищений продукт ХМ виділяють на хроматографічній колонці (3395 вихід). СполукуCesium carbonate (4.0 equiv.) is added to a suspension of the KHIM compound (0.75 mol) in a mixture of methylene chloride/methanol/NMRA (4:2:1 ml). The reaction mixture is stirred for 30 minutes, and then acetaldehyde is added. Additionally, acetaldehyde is added when small changes are observed by TLC. The mixture is diluted with methylene chloride and washed with water and brine. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The crude product of HM is isolated on a chromatographic column (3395 yield). compound

ХМ (0,Змоль) розчиняють у метиленхлориді та охолоджують до 02С. До розчину додають етантіол (2 краплі) і юю трифтороцтову кислоту (ТФО) (1 крапля) і суміш перемішують при 02С протягом 1 години. Суміш нагрівають до /-/-с пе кімнатної температури та перемішують 1 годину. Додають додатково ТФО (2 краплі), і через ЗО хвилин реакція завершується. Продукт очищають на хроматографічній колонці з силікагелем, використовуючи суміш т метиленхлорид/етилацетат. Виділяють один діастереомер, бомг (5390). 0,52 (д, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 2,47 (кв, 2Н), че 3,96 (с, 2Н), 4,49 (с, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 7,35-7,45 (м, ЗН), 7,64 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н). 9,41 (д, 1Н), 10,99 (с, 1Н).XM (0.2 mol) is dissolved in methylene chloride and cooled to 02С. Add ethanethiol (2 drops) and trifluoroacetic acid (TFO) (1 drop) to the solution and stir the mixture at 02C for 1 hour. The mixture is heated to +/- 5°C at room temperature and stirred for 1 hour. Additional TFO (2 drops) is added, and after 30 minutes the reaction is complete. The product is purified on a chromatographic column with silica gel using a methylene chloride/ethyl acetate mixture. One diastereomer, bomg (5390), is isolated. 0.52 (d, ZN), 1.21 (t, ZN), 2.47 (q, 2H), che 3.96 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.86 ( m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, ЗН), 7.64 (d, 1H), 7.72 (d , 1H), 7.92 (c, 1H), 8.57 (c, 1H). 9.41 (d, 1H), 10.99 (c, 1H).

Одержання сполуки ХМІЇ: «Obtaining the CHMI compound: "

До розчину гексаметплентетрааміну (1,6бг, 11,4моль) у ТФО додають сполуку ХМІ (2,0г, 4,бмоль) при 60-6526.The HMI compound (2.0g, 4.bmol) is added to a solution of hexamethpentenetetraamine (1.6bg, 11.4mol) in TFO at 60-6526.

Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, потім обережно - с по краплях додають у 2М суміш Н 550,-ацетон (15О0мл) (2:11). Тверду речовину збирають, суспендують у а діоксолані (15Омл) і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Речовину, що не розчинилася, "» видаляють фільтруванням і розчинник концентрують до приблизно 25мл. Додають Меон (50мл) для осадження продукту, який збирають і сушать, одержуючи 70Омг жовтуватої твердої речовині. МС Е5" 467 (М'Н1).After stirring for 2 hours, the reaction mixture is cooled to room temperature, then cautiously add 550 H-acetone (15O0ml) (2:11) dropwise to the 2M mixture. The solid was collected, suspended in α-dioxolane (15 Oml) and refluxed for 30 minutes. The undissolved material was filtered off and the solvent was concentrated to about 25ml. Meon (50ml) was added to precipitate the product, which was collected and dried to give 70mg of a yellowish solid. MS E5" 467 (M'H1).

Приклад 28: - До суспензії сполуки ХМІЇ (500мг, 1,їмоль) у суміші СНС15/метанол (бОмл, 5/1) додають твердий. Мавну - (200мг). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. СНСІ з видаляють при зниженому тиску, потім додають 2М НОСІ. Розчин перемішують протягом 2 годин, зібрана і висушена частина дає 420мг не - зовсім білої твердої речовини. МС (Е5") 469 (М.-41). Неочищений спирт суспендують у СНСІз-МеОнН (25мля10мл), с 20 потім додають 0,7мл ТМ МаОМе з подальшим перемішуванням протягом 12 годин при кімнатній температурі.Example 28: - A solid is added to a suspension of the compound CHMII (500 mg, 1.imole) in a mixture of SHC15/methanol (bOml, 5/1). Mavnu - (200 mg). The solution is stirred at room temperature for 4 hours. SNSI is removed under reduced pressure, then 2M NOSI is added. The solution is stirred for 2 hours, the collected and dried part gives 420 mg of an off-white solid. MS (E5") 469 (M.-41). Crude alcohol is suspended in SNCl3-MeOnH (25 ml and 10 ml), then 0.7 ml of TM MaOMe is added with subsequent stirring for 12 hours at room temperature.

Розчинник концентрують, тверду речовину ретельно розтирають з Меон і продукт збирають, одержуючи діол, со 420мг (84965). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц,): 5 3,8 (м, 2Н), 4.55 (с, 2Н), 4,63 (д, 2Н), 4,75 (м, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 4Н), 7,68 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,51 (д, 1), МС (ЕБ") 385 (Мт).The solvent is concentrated, the solid triturated thoroughly with Meon and the product collected to give the diol, so 420mg (84965). "H NMR (DMSO-iv, ZOOMHz): δ 3.8 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.97 (c, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 7.94 ( s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.51 (d, 1), MS (EB") 385 (Mt).

Приклад 24: (Ф) До суспензії продукту прикладу 28 (5Омг, 0,1Змоль) у СНСІз додають камфорсульфонову кислот) (ЗОомг,Example 24: (F) To a suspension of the product of example 28 (5 0.1 mg, 0.1 mol) in SNCI3, camphorsulfonic acid (30 mg,

Ге О,2бмоль) і етантіол (0О0,39моль), з подальшим перемішуванням протягом 12 годин в атмосфері азоту. Додають надлишок СНСІЗ і потім розчин промивають 2М розчином Ма»СО»з, водою, розсолом і сушать (Ма5зО,). во Розчинник концентрують і продукт збирають після ретельного розтирання з МеоН. НН ЯМР (ДМСО-дв,He 0.2bmol) and ethanethiol (0О0.39mol), followed by stirring for 12 hours in a nitrogen atmosphere. An excess of SNCIZ is added, and then the solution is washed with a 2M solution of Ma»SO»z, water, brine and dried (Ma53O,). The solvent is concentrated and the product is collected after thorough trituration with MeOH. NN NMR (DMSO-dv,

ЗООМГц,):в 1,1, 2,3 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,0 (с, 2Н), 5,5 (с, 2Н), 4,8 (м, 2Н), 4,9 (с, 2Н), 5,0 (т, 1Н), 7,35-7,5 (м, АН), 7,7 (м, 2Н), 8,6 (с, 1Н), 9,5 (д, 1Н), (м, ЗН), МС (Е5") 429, 451 (М--1, 23).ZOOMHz,):in 1.1, 2.3 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 5.5 (s, 2H), 4.8 (m , 2H), 4.9 (s, 2H), 5.0 (t, 1H), 7.35-7.5 (m, AN), 7.7 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 9.5 (d, 1H), (m, ЗН), MS (E5") 429, 451 (М--1, 23).

Приклад 40:Example 40:

До розчину сполуки прикладу З (210мг, О048моль) у ДМФ (1О0мл) додають ОМАР (мг), ЕБ6М (267мкл, 65 1,92моль) і ІЇВОМ5ЗСЇІ (220Омг, 1,47моль). Після перемішування протягом 20 годин суміш поміщають в ЕЮАс і послідовно промивають водним Мансо», водою та розсолом. Органічний шар сушать над Мо5О,, фільтрують і випаровують, одержуючи залишок, який очищають на хроматографічній колонці (силікагель, 1095 ЕІЮАс/гексан), одержуючи 225,1мг проміжної сполуки ХМ! (70905).To a solution of the compound of example C (210mg, 0.048mol) in DMF (100ml) add OMAR (mg), EB6M (267μl, 65 1.92mol) and IIVOM5ZSIII (220Omg, 1.47mol). After stirring for 20 hours, the mixture is placed in EtOAc and washed successively with aqueous Manso, water and brine. The organic layer is dried over Mo5O, filtered and evaporated to give a residue which is purified on a chromatographic column (silica gel, 1095 EtOAc/hexane) to give 225.1 mg of the intermediate compound HM! (70905).

Суміш ХМІЇ (68,1мг, 0,1Омоль) і параформальдегіду (63,1мг, 2,1моль) у піридині (4Амл) обробляють 0,25М /Возчином Тритону В у піридині (10Омкл, 0,025моль). Після перемішування протягом 2 годин додають додатковоA mixture of CHMI (68.1 mg, 0.1 mol) and paraformaldehyde (63.1 mg, 2.1 mol) in pyridine (4 mol) was treated with 0.25 M Triton B in pyridine (10 mol, 0.025 mol). After stirring for 2 hours, add more

Тритон В у піридині (15Омкл, 0О,038моль). Через 1 годину суміш поміщають в ЕЮдАс та інтенсивно промивають водним Си5ЗО,). Після промивання водою, водним Мансо з та розсолом органічний шар сушать над Мо5О,, фільтрують і випаровують, одержуючи залишок, який очищають на хроматографічній колонці (силікагель, 2290Triton B in pyridine (15 Ωcl, 00.038 mol). After 1 hour, the mixture is placed in EtOAc and intensively washed with aqueous Si5SO4). After washing with water, aqueous Manceau and brine, the organic layer is dried over Mo5O, filtered and evaporated to give a residue which is purified on a chromatographic column (silica gel, 2290

ЕЮАс/гексан), одержуючи 45,2мг сполуки ІЇХХ (6496) з наступними спектральними характеристиками: "Н ЯМР 70 (ДМСО-йв) 5 9,42 (д, 1Н, 9У-7,7), 7,97 (с, 1Н), 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,52 (д, 1Н, 9У-8,5), 7,44 (дд, 1Н, 9-77, 7,5), 7,36 (дд, 1Н, 9-7,7, 7,5), 5,13 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н). 4,77 (м, 1), 4,70 (с, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,76 (сеп, 1Н, 9-61), 3,54 (м, 1Н). 3,44 (м, 1Н), 3,31 (м, ЗН), 1,79 (м, 2Н), 1,22 (м, 6Н), 1,07 (с. 9Н), 0,85 (с, 9Н), 0,52 (с, 6Н), 0,00 (с, ЗН), -0,03 (с, ЗН); МС т/2 699 (М.Н).EtOAc/hexane), obtaining 45.2 mg of compound IIXX (6496) with the following spectral characteristics: "H NMR 70 (DMSO-iv) 5 9.42 (d, 1H, 9U-7.7), 7.97 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, 9U-8.5), 7.44 (dd, 1H, 9-77, 7.5), 7, 36 (dd, 1H, 9-7.7, 7.5), 5.13 (m, 1H), 5.04 (s, 2H). 4.77 (m, 1), 4.70 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.76 (sep, 1H, 9-61), 3.54 (m, 1H). 3.44 (m, 1H), 3.31 (m, ЗН ), 1.79 (m, 2H), 1.22 (m, 6H), 1.07 (p. 9H), 0.85 (p, 9H), 0.52 (p, 6H), 0.00 (c, ZN), -0.03 (c, ZN), MS t/2 699 (M.N).

До розчину сполуки ХХІ (22,5мг, 0,032моль) у ІРГОН (1Омл) додають ТМ5СІ (10Омкл) і одержану суміш 75 перемішують протягом 2,5 годин. Після випарювання розчинника залишок ретельно розтирають з ефіром (Зх1мл) та сушать, одержуючи 10,8мг сполуки прикладу 40 (7296) з наступними спектральними характеристиками: ІН яЯМР (ДМСО-ав) 9,49 (д, 1Н, 9-7,7), 8,59 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н, 9-73), 7,17 (д, 1Н, 9-8,53 7,55 (д, 71Н, 9-7,3), 7,45 (м, 71Н), 7,37 (т, 7Н), 4,98 (м, ЗН), 4,78 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,20-4,16 (м, 2Н), 3,76 (сеп, 1Н, 9-6). 3,38 (м, 7Н), 3,36-3,25 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,23 (д, 6Н, 3)56); МС т/з» 471 (М.Н).To a solution of compound XXI (22.5 mg, 0.032 mol) in IRGON (1 Oml) add TM5CI (10 Oml) and the resulting mixture 75 is stirred for 2.5 hours. After evaporation of the solvent, the residue is thoroughly triturated with ether (3x1 ml) and dried, obtaining 10.8 mg of the compound of example 40 (7296) with the following spectral characteristics: IR nNMR (DMSO-α) 9.49 (d, 1H, 9-7.7) , 8.59 (c, 1H), 7.96 (c, 1H), 7.80 (d, 1H, 9-73), 7.17 (d, 1H, 9-8.53 7.55 (d , 71Н, 9-7.3), 7.45 (m, 71Н), 7.37 (t, 7Н), 4.98 (m, ЗН), 4.78 (m, 2Н), 4.70 ( s, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.76 (sep, 1H, 9-6). 3.38 (m, 7H), 3.36-3.25 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, 3)56); MS t/z" 471 (M.N).

Інгібування активності кінази рецепторів фактора росту ендотеліальних клітин судинInhibition of vascular endothelial cell growth factor receptor kinase activity

Сполуки конденсованих піролокарбазолів досліджують відносно їх дії, що інгібує, на кіназну активність кіназного домену рецепторів МЕСЕ, що експресуються бакуловірусом (йК-17, КОК, МЕСЕК2 людини), використовуючи методику, описану для ЕІ ІА аналізу ІїКА кінази, приведену нижче. Реакційну суміш кінази, що СМ містить БОММ Нерев, рН7,4, 40мкМ АТР, 10ММ Мпсі», 0,195 ВБА, 295 ДМСО та різні концентрації інгібітору, г) переносять на планшети, покриті РІГС-УЗ5Т. Додають МЕСЕК кіназу і реакції дають можливість протікати протягом 15 хвилин при 37 2С. Детектування фосфорильованого продукту здійснюють, додаючи анти-фосфотирозинове антитіло (ОВІ). Вводять антитіло, кон'юговане з вторинниїм ферментом для захоплення комплексу антитіло-фосфорильований РІ С-у(5Т. Активність зв'язаного ферменту визначають за допомогою б посиленої системи детектування ((зірсо-ВКІ). Результати інгібування аналізують, використовуючи сигмоїдальне юю рівняння (з нахилом, що змінюється) доза-відповідь за програмою СгарпРай Ргізт. Результати підсумовані у таблиці ПІ. - ча з в в'я « 7 в щі - :» в - нини ши - - вв с 10000 с о ю во 65 25 21 о іCondensed pyrrolocarbazole compounds are tested for their inhibitory effect on the kinase activity of the kinase domain of the baculovirus-expressed MESE receptors (yK-17, KOK, human MESEK2) using the methodology described for the EI IA assay of the IiKA kinase shown below. The kinase reaction mixture, which contains BOMM Nerev, pH7.4, 40 μM ATP, 10 mM Mpsi", 0.195 VBA, 295 DMSO and different concentrations of the inhibitor, d) is transferred to tablets coated with RIGS-UZ5T. MESEK kinase is added and the reaction is allowed to proceed for 15 minutes at 37 2С. Detection of the phosphorylated product is carried out by adding an anti-phosphotyrosine antibody (ABI). An antibody conjugated with a secondary enzyme is introduced to capture the antibody-phosphorylated RI C-y complex (5T. The activity of the bound enzyme is determined using an enhanced detection system ((zirso-VKI). The results of inhibition are analyzed using the sigmoidal equation ( with a variable slope) dose-response according to the SgarpRai Rgizt program. The results are summarized in table PI. about and

Інгібування активності кінази-1 змішаного походження (МІ К1)Inhibition of the activity of kinase-1 of mixed origin (MI K1)

Кіназ ну активність МІ КТ оцінюють, використовуючи формат МіПроге Мийізсгтееп ТС бу планшеті за способом, описаним для протеїнкінази-С (РІ 8 ее, 9). Віотої. Зсгеепіпо, і: 47-51, 1996). Коротше кажучи, кожні 50-мкл аналітичної суміші містять 20мМ Нерез, рН7,2, 5МмМ ЕСТА, 15мМ Масі», 25мМ В-гліцерофосфату, бомкМ АТР, 0,25мкКі Іу-РІАТР, 0,195 ВБА, 50Омкг/мл мієлінового основного білку (ВІ йЖ13-104), 295 ДМСО, 1мкМ сполуки, що тестується, та 1мкг/мл бакуловірусного ЗЗТ-МІ КІ Кр. Зразки інкубують протягом 15 хвилин при 372С. Реакцію зупиняють, додаючи охолоджену льодом 5095 ТСА, і білкам дають випасти в осад протягом 30 саKinase activity of MI CT is evaluated using the MiProge Miyizsgteep TS bu tablet format according to the method described for protein kinase-C (RI 8 ee, 9). Viotoi Zsgeepipo, and: 47-51, 1996). Briefly, each 50-μl analytical mixture contains 20 mM Nerez, pH7.2, 5 mM ESTA, 15 mM Masi, 25 mM B-glycerophosphate, bomcM ATP, 0.25 μCi Iu-RIATR, 0.195 VBA, 50 Ωkg/ml myelin basic protein (VI yZh13-104), 295 DMSO, 1μM of the tested compound, and 1μg/ml of baculovirus ZZT-MI KI Kr. Samples are incubated for 15 minutes at 372C. The reaction is stopped by adding ice-cold 5095 TSA, and the proteins are allowed to precipitate for 30 s

Хвилин при 420. Потім планшети промивають охолодженою льодом 25906 ТСА. Додають сцинтилятор Зирегтіх о зсіпіШацоп сосКаї і планшети залишають для досягнення рівноваги протягом 1-2 годин, до того як здійснюють підрахунок, використовуючи Умуаїїас МісгтоВейа 1450 РІ 05 сцинтиляційний лічильник.Minutes at 420. The plates are then washed with ice-cold 25906 TSA. A scintillator is added and the plates are left to equilibrate for 1-2 hours before counting using a Umuaiias MisgtoVeia 1450 RI 05 scintillation counter.

Інгібування активності кінази-2 змішаного походження (МІ К2) Аналіз здійснюють, використовуючи формат планшетів Мійіроге Мийівзсгееп, як описано для МІ К1. Кожні 50-мкл аналітичної суміші містять 20мМ Нерез, (є) рН? 2, 5ММ ЕСТА, 15мМ Масі», 25мМ В-гліцерофосфату, 100мкМ АТР, 0,25мкКі Іу-еРІАТР, 0,195 В5А, 500мкг/мл ю мієлінового основного білку (ВІ йЖ13-104), 295 ДМСО, різні концентрації сполуки, що тестується, і Змкг/мл бакуловірусного 5Т-МІ КІкрі 7. Зразки інкубують протягом 15 хвилин при 372С. Реакцію зупиняють, додаючи - охолоджену льодом 5095 ТСА, і білкам дають випасти в осад протягом ЗО хвилин при 49С. Потім планшети - промивають охолодженою льодом 2595 ТСА. Додають сцинтилятор Зирегтіх зсіпіШПайоп соскКіаїї і планшети 39 залишають для досягнення рівноваги протягом 1-2 годин, до того як здійснюють підрахунок. -Inhibition of mixed-origin kinase-2 activity (MI K2) Assays are carried out using Miiroge Miyivzsgeep tablet format as described for MI K1. Each 50-μl analytical mixture contains 20 mM Nerez, (is) pH? 2.5 mM ESTA, 15 mM Masi, 25 mM B-glycerophosphate, 100 μM ATP, 0.25 μCi IU-eRIATR, 0.195 B5A, 500 μg/ml of myelin basic protein (VI and Zh13-104), 295 DMSO, various concentrations of the tested compound , and Zmkg/ml of baculovirus 5T-MI KIkri 7. Samples are incubated for 15 minutes at 372C. The reaction is stopped by adding ice-cooled 5095 TSA, and the proteins are allowed to precipitate for 30 minutes at 49C. Then the tablets are washed with ice-cooled 2595 TSA. Add the scintillator Ziregtikh zsipiShpayop soskKiaii and the tablets 39 are left to reach equilibrium for 1-2 hours before counting. -

Інгібування активності кінази-3 змішаного походження (МІ КЗ)Inhibition of the activity of kinase-3 of mixed origin (MI KZ)

Аналіз здійснюють, використовуючи формат МіПроге Мийізсгееп пластин, як описано для МІ К1. Коротше кажучи, кожні 50-мкл аналітичної суміші містять 20мММ Нерез, рН7,.2, 5ММ ЕСТА, 15мМ МОасСІі», 25мММ « 20 В-гліцерофосфату, 100мМмкМ АТР, 0,25мКкКі Іу-еРІАТР 0,195 В5БА, 500мкг/мл мієлінового основного білку (СВІ -вThe analysis is performed using the MiProge Myizsgeep plate format as described for MI K1. Briefly, each 50-μl analytical mixture contains 20 mM Nerez, pH7.2, 5 mM ESTA, 15 mM Moassii, 25 mM "20 B-glycerophosphate, 100 mM ATP, 0.25 μKki Iu-eRIATR 0.195 V5BA, 500 μg/ml myelin basic protein (SVI -v

Я13-104), 296 ДМСО, різні концентрації сполуки, що тестується, і 2 мкг/мл бакуловірусного З5Т-МІ Ктко. Зразки с інкубують протягом 15 хвилин при 372С. Реакцію зупиняють, додаючи охолоджену льодом 5095 ТСА, і білкам :з» дають випасти в осад протягом ЗО хвилин при 42С. Потім планшети промивають охолодженою льодом 2595 ТСА.Я13-104), 296 DMSO, various concentrations of the test compound, and 2 μg/ml baculovirus Z5T-MI Ktko. Samples are incubated for 15 minutes at 372C. The reaction is stopped by adding ice-cooled 5095 TSA, and the proteins :z" are allowed to precipitate for 30 minutes at 42C. The tablets are then washed with ice-cold 2595 TSA.

Додають сцинтилятор Зирегтіх зсіпіПайоп сосКаїЇ ії планшети залишають для досягнення рівноваги протягом 1-2 годин, до того як здійснюють підрахунок. -І або 95 інгібування при 100нМ -A scintillator is added to the Zyregtikh zsipIop sosKaiY and the tablets are left to reach equilibrium for 1-2 hours before counting. -I or 95 inhibition at 100nM -

Фі А |з в вмію т, йо в 151 як ми 1 й 2158 |вFi A |z v vmiyu t, yo v 151 as we 1 and 2158 |v

Ф. з | їв юю яв во в |з в тв) тою |в в | те з ве 1» |в сю |з |) вв яв 12 28131 | 16 жи 18 ва в вю ж, яз вія їв леяяю ви! ї я те 1 з іме ля ває Б ен вв лиш в тв ем в юю ав вія в, в |ю| |в. авіа зв |в во см вв о я зв |в; вів веж, ло мів Ф юF. with | ate yuyu yav vo v |z v tv) tou |v v | te z ve 1» |v syu |z |) vv yav 12 28131 | 16 zhi 18 va v vyu well, yaz vya yiv leyayayu you! I have a name called Ben, only in your street, in |yu| in avia zv |v v sm vv o i zv |v; led the tower, broke F yu

Інгібування активності їїКА тирозинкіназиInhibition of herKA tyrosine kinase activity

Вибрані ізомерні сполуки конденсованих піролокарбазолів та ізоїндолонів можна протестувати за їх їж7 здатністю інгібувати кіназну активність цитоплазшчного домену їїКА людини, що експресується бакуловірусом, ча використовуючи аналіз на основі ЕГІЗА, як було розкрито раніше |Апдеїез еї аіЇ, Апаї. Віоспет. 236: 49-55,Selected isomeric compounds of fused pyrrolocarbazoles and isoindolones can be tested for their ability to inhibit the kinase activity of the cytoplasmic domain of human baculovirus-expressed yCA using an EGISA-based assay as previously disclosed. Viospet. 236: 49-55,

Зо 1996). Коротше кажучи, 96б-ямкові мікротитраційні планшети покривають розчином субстрату (білок злиття - рекомбінантної фосфоліпази С-у1/глутатіон З-трансферази людини (|Коїйп еї аі., ЕМВО 3., 11: 559-567, 1992).From 1996). In short, 96-well microtiter plates are covered with a solution of the substrate (fusion protein - recombinant phospholipase C-y1/glutathione Z-transferase of a person (|Koiip ei ai., EMVO 3., 11: 559-567, 1992).

Дослідження інгібування здійснюють у 100мкл аналітичних сумішах, які містять 5Х0ММ Нерез, рН7 4, 40мкМ АТР, 10мММ Масі», 0,190 ВЗА, 295 ДМСО та різні концентрації інгібітору. Реакцію ініціюють, додаючи ігКА кіназу, і « залишають протікати реакцію протягом 15 хвилин при 372С. Потім додають антитіло до фосфотирозину (ОВІ), а потім вторинне, мічене лужною фосфатазою, козяче антимишаче дО антитіло, кон'юговане з ферментом (Віо 8 с Кай). Активність зв'язаного ферменту вимірюють за допомогою посиленої системи детектування (бірсо-ВКІ). з» Результати інгібування аналізують, використовуючи сигмоїдальне рівняння (з нахилом, що змінюється) залежності доза-реакція за програмою СгарпРаа Ргізт. Концентрація, яка забезпечує 5095 інгібування активності кінази, називається як "ІК о.Inhibition studies are carried out in 100 μl of analytical mixtures containing 5X0MM Nerez, pH7 4, 40µM ATP, 10mMM Masi, 0.190 VZA, 295 DMSO and different concentrations of the inhibitor. The reaction is initiated by adding IgKA kinase, and the reaction is allowed to proceed for 15 minutes at 372C. An antibody to phosphotyrosine (POI) is then added, followed by a secondary, alkaline phosphatase-labeled, enzyme-conjugated goat anti-mouse dO antibody (Vio 8c Kai). The activity of the bound enzyme is measured using an enhanced detection system (BIRSO-VKI). with" The results of inhibition are analyzed using a sigmoidal equation (with a changing slope) of dose-response dependences using the SgarpRaa Rgizt program. The concentration that provides 5095 inhibition of kinase activity is called "IR o.

Інгібування фосфорилювання їгїК, що стимулюється МОР, у препаратах цілих клітин і Інгібування фосфорилювання їїК, що стимулюється МОРЕ, сполуками даного винаходу можна здійснити, -І використовуючи модифіковану, як буде описано нижче, методику, описану раніше |див. патент США Мо55167711. з МІНЗТЗ клітини, трансфіковані ІїКА, вирощують у 100-мм чашках. Субконфлюентні клітини примушують відчувати нестачу сироватки шляхом заміни середовища на те, яке не містить сироватки 0,0595 ВЗА-ОМЕМ, що містить 4! 20 сполуку (Т00НМ і їмкМ) або ДМСО (додають для контролю), протягом 1 години при 37 С. Потім до клітин додають МОРЕ (Напап/Віоргодисів Тог Зсіепсе) у концентрації ТОнг/мл протягом 5 хвилин. Клітини піддають шо лізису у буфері, що містить детергент та інгібітор протеази. Очищені клітинні лізати нормалізують по білку, використовуючи метод ВСА, та імуноосаджують анти-їїК антитілом. Поліклональне анти-їКк антитіло одержують проти пептиду, відповідного 14 амінокислотам біля карбоксильного кінця їїк |Магіп-7агіса еї а!., Мої. Сеї|. 959 Віої, 9:24-33, 1989).Inhibition of MOR-stimulated ygiK phosphorylation in whole cell preparations and MOR-stimulated inhibition of ygiK phosphorylation by the compounds of the present invention can be carried out using a modified, as will be described below, method previously described | see US patent Mo55167711. from the Ministry of Health and Welfare, cells transfected with IiKA are grown in 100-mm dishes. Subconfluent cells are forced to experience serum deprivation by replacing the medium with serum-free 0.0595 VZA-OMEM containing 4! 20 compound (T00NM and immM) or DMSO (added for control) for 1 hour at 37 C. Then MORE (Napap/Viorgodisov Tog Zsiepse) is added to the cells at a concentration of 10 ng/ml for 5 minutes. Cells are lysed in a buffer containing a detergent and a protease inhibitor. Purified cell lysates are normalized for protein using the BSA method and immunoprecipitated with an anti-herK antibody. A polyclonal anti-IKK antibody is obtained against a peptide corresponding to 14 amino acids near the carboxyl end of Magip-7agis ei a!., Moi. Sei|. 959 Vioi, 9:24-33, 1989).

ГФ) Імунні комплекси збирають на кульках Ргоївіп А Зерпагозе (бідта Спет. Со., ЗК оіз, МО), розділяють за т допомогою гель-електрофорезу на БОБ поліакрил-амідному гелі (505 РАСЕ) та переносять на полівінілідендифторидну (РМОЕ) мембрану. Мембрану піддають імуноблотингу, використовуючи анти-фосфотирозинове антитіло (ВІ), з подальшим інкубуванням з козячим антимишачим Ідс, зв'язаним з 60 пероксидазою хрону (Віо-Кай І арогайогіез, Негсцез, СА). Фосфорильовані білки візуалізують, використовуючиGF) Immune complexes are collected on Rgoivip A Zerpagoze beads (bidta Spet. So., ZK oiz, MO), separated by gel electrophoresis on a BOB polyacrylamide gel (505 RACE) and transferred to a polyvinylidene difluoride (PVEF) membrane. The membrane was subjected to immunoblotting using an anti-phosphotyrosine antibody (VI) followed by incubation with goat anti-mouse Ids conjugated with 60 horseradish peroxidase (Vio-Kai I Arogayogiez, Negszez, CA). Phosphorylated proteins are visualized using

ЕСІ (Атегзпат Ме Зсіепсе, Іпс., Агіпдіоп Неїднпів, І). Визначають площу смуги їїК білка і порівнюють зESI (Ategzpat Me Zsiepse, Ips., Agipdiop Neidnpiv, I). Determine the area of the band of its K protein and compare with

МОг-стимульованим контролем. Система оцінок інгібування, яка базується на зменшенні процента смуги їїК білка, може бути наступною: О-немає зменшення; 1-1-2595; 2-26-49905; 3-50-7595; 4-76-100905.MOg-stimulated control. The inhibition evaluation system, which is based on the decrease in the percentage of the band of its K protein, can be as follows: O-no decrease; 1-1-2595; 2-26-49905; 3-50-7595; 4-76-100905.

Інгібування активності кінази рецепторів фактора росту, одержаного з тромбоцитів бо Сполуки ізомерних конденсованих піролокарбазолів та ізоїндолонів можна дослідити відносно їх дії. що інгібує, на кіназну активність домену кінази рецепторів РОСЕР, що експресуються бакуловірусом, використовуючи описаний вище ЕЇГІЗА аналіз ІгКА кінази. Аналізи здійснюють у 96-ямкових мікротитраційних планшетах з нанесеним субстратом (РІ С-УС5Т). Кожна 100-мкл реакційна суміш містить 5Х0ММ НЕРЕЗ, рН? 4, 20мМмкМ АТР, 10мММ Мписі», 0,190 ВЗА, 290 ДМСО та різні концентрації інгібітору. Реакцію ініціюють, додаючи заздалегідь фосфорильований рекомбінантний фермент людини (1Онг/мл РОСЕКр). і залишають для протікання реакції на 15 хвилин при 3722. Передфосфорильований фермент одержують перед використанням внаслідок інкубування кінази у буфері, що містить 20мкМ АТР і 1ї10мМ МасІі» протягом 1 години при 42С. Детектування фосфорильованого продукту здійснюють, додаючи кон'юговане з пероксидазою хрону /(НЕР) 70 анти-фосфотирозинове антитіло СИВІ) Пізніше додають розчин субстрату НКР, що містить 3,3-5,5-тетраметилбензидин та перекис водню, і пластини інкубують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію гасять кислотою і зчитують одержані значення поглинання при довжині хвилі 45Онм, використовуючи Місгоріаїе Віо-кіпейсв Кеадег (Віо-Тек Іпвзігитепі БЕ! 312е). Результати інгібування аналізують, використовуючи сигмоїдальне рівняння (з нахилом, що змінюється) залежності доза-відповідь за 75 програмою ОгарпРаа Ргізт.Inhibition of platelet-derived growth factor receptor kinase activity. Compounds of isomeric condensed pyrrolocarbazoles and isoindolones can be investigated for their action. which inhibits the kinase activity of the kinase domain of ROCER receptors expressed by baculovirus, using the IgKA kinase IgKA assay described above. Analyzes are carried out in 96-well microtiter plates with applied substrate (RI C-US5T). Each 100-μl reaction mixture contains 5X0MM NEREZ, pH? 4, 20 mM ATP, 10 mM Mpisi", 0.190 VZA, 290 DMSO and different concentrations of the inhibitor. The reaction is initiated by adding a previously phosphorylated recombinant human enzyme (1Ong/ml ROSECr). and leave for the reaction to proceed for 15 minutes at 3722. The prephosphorylated enzyme is obtained before use as a result of incubating the kinase in a buffer containing 20μM ATP and 1x10mM MacIi for 1 hour at 42C. Detection of the phosphorylated product is carried out by adding horseradish peroxidase-conjugated (HER) 70 anti-phosphotyrosine antibody SIVI) Later, a solution of NKR substrate containing 3,3-5,5-tetramethylbenzidine and hydrogen peroxide is added, and the plates are incubated for 10 minutes at room temperature. The reaction is quenched with acid and the resulting absorbance values are read at a wavelength of 45 Ohms using a Mishoriaie Vio-kipeisv Keadeg (Vio-Tek Ipvzigitepi BE! 312e). Inhibition results are analyzed using a sigmoidal equation (with variable slope) of the dose-response relationship using the OgarpRaa Rgizt 75 program.

Хоча даний винахід був розкритий досить детально, фахівцям буде очевидно, що можливі зміни та модифікації у запропонованих втіленнях і у переважних втіленнях винаходу, і що такі зміни та модифікації можна здійснити, не відходячи від суті даного винаходу. Тому додана формула винаходу охоплює всі еквівалентні варіанти, які підпадають під об'єм даного винаходу.Although the present invention has been disclosed in considerable detail, it will be apparent to those skilled in the art that changes and modifications are possible in the proposed and preferred embodiments of the invention, and that such changes and modifications can be made without departing from the spirit of the present invention. Therefore, the appended claims cover all equivalent variants that fall within the scope of this invention.

Claims (1)

Формула винаходуThe formula of the invention 1. Сполуки формули І: Га ее ! ЗЕ (8) ре ре ресася сени ВИ й Ф ДЖ я хай че т їн - я ї та Ж со ся Ше вк, я Се звели ма - НеЖЕ і чу: Бей а як у - ТНИХ - с де В і В? однакові або різні і незалежно вибрані з Н або алкілу, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), "» заміщеного ОН або -ОВ", де 2" являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), арил або залишок " амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; і 18 ВЗ являє собою -СН ОН; - СНОВ"; «СНо)дАХ; «СНо)Д8(О)уА»; «СНоВЗА? або алкіл, що містить 1-8 атомів - вуглецю (включно), заміщений -ОН, «ОК, -ОВ8, -«СНЬОК", -5(0)у85 або -525; і де В? являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), або арил; Ш- В? являє собою Н, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю (включно), або арил, що містить 6-10 атомів - вуглецю; сл 50 В являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно); ВЗ являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; іЧе) п являє собою ціле число 1-4 (включно); і у дорівнює 1 або 2; за умови, що коли ВЕ являє собою (СН.)ЗОН і В? являє собою Н, то ЕЗ не може бути -СНоОН, -«СНООСНоСН» або-СНоОЗСНоСН». Ге! 2. Сполуки за п. 1, представлені формулою ІІ: іме) 60 б51. Compounds of formula I: Ha ee ! ZE (8) re re resasya seni YOU and F Ж I hai chet іn - і і and Ж so sya Shevk, I Se sveli ma - NeZHE and hear: Bey a how in - TNYH - s where V and V? the same or different and independently selected from H or alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), "» substituted OH or -OB", where 2" is alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), aryl or the residue of an amino acid after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; and 18 BZ is -CH OH; - SNOV"; "СНо)дАХ; "СНо)Д8(О)уА"; "СНоВЗА? or an alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), substituted -OH, "OK, -ОВ8, -СНОК ", -5(0)u85 or -525; and where is B? represents alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), or aryl; W- W? represents H, alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms (inclusive), or aryl containing 6-10 carbon atoms; cl 50 V represents H or alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive); BZ is the residue of an amino acid after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; iChe) n is an integer 1-4 (inclusive); and y is equal to 1 or 2; under the condition that when BE is (CH.)ZON and B? is H, then EZ cannot be -СНоОН, -СНООСНоСН» or-СНоОЗСНоН». Gee! 2. Compounds according to claim 1, represented by formula II: име) 60 b5 Тех жк І ' 2 век Ж, ж пах - кл й де . я сі чі, -- ЩЕ що а. ех Й й т ее: ше де: В ї 2? однакові або різні і незалежно вибрані з Н або алкілу, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), заміщеного ОН або -ОВ, де В" являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), арил або залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; і ВЗ являє собою -«СН ОН; -«СНОВ"; «СНО; «(СНо)вВ(0)уАУ; «СНоЗА? або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), заміщений -ОН, «ОК, -ОВ8, -«СНЬОК", -5(0)у85 або -525; і де В? являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), або арил; сч » В? являє собою Н, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю (включно), або арил, що містить 6-10 атомів (о) вуглецю; В являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно); ВЗ являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; Ге»! п являє собою ціле число 1-4 (включно); і у дорівнює 1 або 2; о за умови, що коли ВЕ являє собою (СН.)ЗОН і В? являє собою Н, то ЕЗ не може бути -СНоОН, -«СНООСНоСН» -- або -СНЬЗСНоСН». мTeh zhk 1st '2nd century F, same pah - kl and de . I si chi, -- WHAT ELSE a. ех І и т ее: ше де: В и 2? the same or different and independently selected from H or alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), substituted by OH or -OB, where B" is alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), aryl or an amino acid residue after removal of the hydroxyl group from the carboxyl group, and BZ is -"CH OH; -"SNOV"; "SNO; "(СНо)вВ(0)уАУ; "SNOZA? or an alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), substituted by -OH, "OK, -OB8, -"SNYOK", -5(0)u85 or -525; and where B? represents an alkyl containing 1 -4 carbon atoms (inclusive), or aryl; сч » B? represents H, alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms (inclusive), or aryl containing 6-10 carbon atoms (o); B represents H or alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive); BZ is the amino acid residue after removal of the hydroxyl group from the carboxyl group; He"!n is an integer 1-4 (inclusive); and y is 1 or 2; on the condition that when ВЕ is (CH.)ZON and Б? is H, then ЕЗ cannot be -СНоОН, -СНООСНоСН» -- or -СНЗССНоСН». 3. Сполуки за п.1 або 2, де: В" являє собою алкіл, що містить 1-4 атомів вуглецю (включно), заміщений ОН або -ОК", де Б" являє собою і - залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; В2 являє собою Н; і ВЗ являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), заміщений -ОН, -ОВ 5, -ОК8,-СНоОВ', «Х ю -в(о)уве або -525; і де З с В? являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), або арил; ц В? являє собою Н, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю (включно), або арил, що містить 6-10 атомів "» вуглецю; В являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно); ВЗ являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи. -і 4. Сполуки за п.1 або 2, де: -І В" являє собою -СНоСНоСНоОН або -«СНАСНоСНоОСОСНоМ(СН 3)»; а В? являє собою Н; і ВЗ являє собою -СНоОК, де БК" являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно). 1 20 5. Сполуки за п.1 або 2, представлені у таблиці І: с Таблиця І Спол. р 1 в2 3 2 сносноснооНн Н снНгосНнЗ З сносноснооНн Н СнНгОосН(СНЗ)» (Ф) 4 сносноснооНн Н снгосН(СнНа)сносНаЗ ко 5 сносноснооНн Н (ВуСсноОоСсн(СНЗ)СНосСНЗ Ге сносноснооНн Н (ВА-СНгОоСсН(СНЗ)СНоСНЗ 60 7 сносСНОНснЗ Н снНгОосНеоснЗ 8 сносноснооНн Н снгосНноснеснз 9 сСнНо.снНносСн»оНн н сн»:ОосСнНносСнНносНносНнІЗ3. Compounds according to claim 1 or 2, where: B" represents an alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), substituted by OH or -OK", where B" represents and - the residue of an amino acid after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; B2 is H; and BZ is alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), substituted -OH, -ОБ5, -ОК8, -СНоОВ', "Х ю -в(о)уве or - 525; and where C c B is alkyl containing 1 to 4 carbon atoms (inclusive) or aryl; c B is H, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms (inclusive) or aryl, containing 6-10 carbon atoms; B is H or alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive); BZ is the residue of an amino acid after the removal of the hydroxyl group from the carboxyl group. -and 4. Compounds according to claim 1 or 2, where: -And B" represents -СНоСНоСНоОН or -"СНАСНоСНоОСОСНОМ(СН 3)"; and Б? represents H; and ВЗ represents -СНоОК, where БК" represents alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive). 1 20 5. Compounds according to claim 1 or 2, presented in table I: c Table I Spol. р 1 в2 3 2 snosnosnoonn N snNgosNnZ Z snosnosnoonN N SnNgOosN(СНЗ)» (Ф) 4 snosnosnoNn N sngoSN(SnNa)snosNaz co 5 snosnosnoNn N (VussnoOosSn(SНZ)SnosSNZ He snosnosnoNn N (ВА-SNgOoSsN(СНЗ)СНо7 snosSNONSnZ N snNgOosNeosnZ 8 snosnosnoonN N sngosNnosnesnsn 9 sSNo.snNnosSn»oNn n sn»:OosSnNnosSnNnosNnosNnIZ 10. сносносНноОН Н сн(СнНЗюСсНоснЗ б 11. сносноснооН Н (хіральн.) СН(СНЗДОСНоСНЗ10. snosnosNnoOH H sn(SnNZyuSsNosnZ b 11. snosnosnosnoH H (chiral.) CH(SNZDOSNoSNZ 12... сносносСНноОН Н (хіральн.) СН(СНЗДОСНоСНЗ12... snosnosСНnoОН H (chiral.) СН(СНЗДОСНоСНЗ 13... сносносСНноОН Н сн(снз)юснз 14 н сноснНОонНеснНаз СНоосНосНнЗ13... snosnosSNnoOH H sn(snz)yusnz 14 n snosnNOonNesnNaz СНоосНосНнЗ 15. сносносСНноОН Н сн(існЗ)осСнНосНносНесНняЗ15. snosnosСНnoОН Н sn(isnZ)osSnNosNnosNesNnyaZ 16. сносносСНоОН Н сн(снЗ)сНн(СНЗ)»16. snosnosСНоОН Н сн(снЗ)сНн(СНЗ)» 17. СсносносНноОоН Н СсНгОС(СНЗ)З17. СсносносНноОоН Н СсНгОС(СНЗ)З 18. сносСносСнооСОсНоМНо Н СнНгОосН(СНЗ)»18. snosSnosSnooСОsNoМНо Н СнНГОосН(СНЗ)» 19... сносносСнооСОсН(МНо)СснНо-СНоСсНоСНоМНо Н СНгосН(СНЗ)» /0 20. снесноснНооСОосСнНосСНоМНо Н СНгосН(СНЗ)»19... snosnosSnooSOsN(MNo)SsnNo-SNoSsNoSNoMNo N SNhosN(SNZ)" /0 20. snesnosnNooSOosSnNosSNoMNo N SNhosN(SNZ)" 21. снесСноснооСОосСНнесНо-СНоМ(СНаЗ)о Н СНгосН(СНЗ)»21. snesSnosnooSOosSNnesNo-СНоМ(СНаЗ)о Н СНгосН(СНЗ)» 22. СснесСноСноОоСОСсНеМ(СНЗ)» Н СНгосН(СНЗ)»22. SsnesSnoSnoOoSOSsNeM(SNZ)" N SNhosN(SNZ)" 23. снесносСнооСОоснНесСНосСно-СНоСНоМНо Н СНгосН(СНЗ)» 24 СснеснНооН Н снНоВснеоснЗ 19 26. СснНосноснНоОН Н СсНоВ(О)СН(СНЗ)223. snesnosSnooSOosnNesSnosSno-SnoSNoMNo N CHhosN(SNZ)" 24 SsnesnNooN N snNoVsneosNZ 19 26. SsnNosnosnNoOH N CsNoV(O)CH(SNH)2 27. СснесноснооН Н СснНоВсН(СНЗ)о 28 снеснооНн Н снгон зон Н снгон 31 Н Н снНгОосНеоснЗ 32 н Н СНгосН(СНЗ)» 33 снесноснооН Н сн(онІснЗ 34 СснесноснооН Н сН(оНнІсноснз ЗБ нН Н сН(оНІснЗ с зв н н («есН(оСНаЗ)СнЗ о 40 СснНоснНоснНоОН снгон СНгосН(СНЗ)»27. Snesnosnoon N SsnNoVsN(SNZ)o 28 snesnosnoN N sngon zon N sngon 31 N N snNGOosNeosnZ 32 n N SNhosN(SNZ)" 33 snesnosnoonN sn(onisnZ 34 SsnesnosnoonN sN(oNNIsnnosnz ЗB nN N sN(oNISnZ s zv n ("esN(oSNaZ)SnZ at 40 СsnNosnNosnNoOH sngon SNhosN(SNZ)" 6. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п.1 і фармацевтично прийнятний ексципієнт або носій.6. A pharmaceutical composition containing a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier. 7. Спосіб лікування або профілактики порушень простати, що включає введення пацієнту, який потребує б такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: юю Мод Є ж В ї- ния Я но ну зар я в Я я х Е Я км. Есе си в дев и З НеЖЕ г ре а ж Й я - -| де: - В ї К2 однакові або різні і незалежно вибрані з Н або алкілу, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), 5о заміщеного ОН або -ОВ7, де КВ" являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), арил або залишок о амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; і Ге) ВЗ являє собою -СН ОН; - СНОВ"; «СНо)дАХ; «СНо)Д8(О)уА»; «СНоВЗА? або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), заміщений -ОН, «ОВУ, «ОВУ, «СНО, -(0)у25 або -825; і де В? являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), або арил; В? являє собою Н, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю (включно), або арил, що містить 6-10 атомів ГФ) вуглецю; юю В являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно); ВЗ являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; во п являє собою ціле число 1-4 (включно); і у дорівнює 1 або 2.7. A method of treating or preventing prostate disorders, which includes administering to a patient in need of such treatment or prevention, a therapeutically effective amount of a compound of formula I: Ese si v dev i Z Nezhe g gre a zh I - -| where: - B and K2 are the same or different and independently selected from H or alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), 5o-substituted OH or -OB7, where КВ" is alkyl containing 1-4 carbon atoms ( inclusive), aryl or amino acid residue after removal of the hydroxyl group from the carboxyl group; and Ge) BZ represents -CH OH; - SNOV"; "СНо)дАХ; "СНо)Д8(О)уА"; "SNoVZA? or alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), substituted by -OH, «ОВУ, «ОВУ, «СНО, -(0)у25 or -825; and where is B? represents alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), or aryl; IN? is H, alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms (inclusive), or aryl containing 6-10 carbon atoms; iyu B is H or alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive); BZ is the residue of an amino acid after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; in p is an integer 1-4 (inclusive); and y is 1 or 2. 8. Спосіб за п. 7, де порушенням простати є ракове захворювання або доброякісна гіперплазія простати.8. The method according to claim 7, where the prostate disorder is cancer or benign prostatic hyperplasia. 9. Спосіб лікування або профілактики ангіогенних порушень, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: б5 ся рани ре пров; сени ВИ зееядс дя їх Гея поет пе шля ен Мене щ дня Ши и ши ш ЩО - но Н свй яса Кен ї же ся еВ й Яке в сш лен як ЩА м м че я Н ї Ї ті ще р В де: В ї 2? однакові або різні і незалежно вибрані з Н або алкілу, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), заміщеного ОН або -ОВ, де В" являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), арил або залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; і ВЗ являє собою -«СН ОН; -«СНОВ"; «СНО; «(СНо)вВ(0)уАУ; «СНоЗА? або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), заміщений -ОН, «ОК, -ОВ8, -«СНЬОК", -5(0)у85 або -525; і де В? являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), або арил; сч В? являє собою Н, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю (включно), або арил, що містить 6-10 атомів (о) вуглецю; В являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно); ВЗ являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; Ге»! п являє собою ціле число 1-4 (включно); і у дорівнює 1 або 2. о9. A method of treatment or prevention of angiogenic disorders, which includes administering to a patient who needs such treatment or prevention, a therapeutically effective amount of a compound of formula I: b5 sia rani re prov; seni YOU zeeyads dya ih Gaia the poet sent Me sch day Shi y shi s SCHO - no N svyyasa Ken y ze sya eV y Yake v ssh len as ХА mm mche y N y y ty sce r V de: V y 2? the same or different and independently selected from H or alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), substituted by OH or -OB, where B" is alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), aryl or an amino acid residue after removal of the hydroxyl group from the carboxyl group, and BZ is -"CH OH; -"SNOV"; "SNO; "(СНо)вВ(0)уАУ; "SNOZA? or an alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), substituted by -OH, "OK, -OB8, -"SNYOK", -5(0)u85 or -525; and where B? represents an alkyl containing 1 - 4 carbon atoms (inclusive), or aryl; c B? represents H, alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms (inclusive), or aryl containing 6 to 10 carbon atoms (o); B represents H or an alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive); BZ is the residue of an amino acid after removal of a hydroxyl group from a carboxyl group; He"!n is an integer 1-4 (inclusive); and y is 1 or 2. o 10. Спосіб за п. 9, де ангіогсенними порушеннями є рак солідних пухлин, захворювання очей, дегенеративні «-- зміни рогівки, ендометріоз, діабетична ретинопатія, псоріаз або гемангіобластома.10. The method according to claim 9, where angiogenic disorders are cancer of solid tumors, eye diseases, degenerative changes of the cornea, endometriosis, diabetic retinopathy, psoriasis or hemangioblastoma. 11. Спосіб лікування або профілактики патологічних порушень, що включає введення пацієнту, який потребує - такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: - пЕВЯ Ме ша пай се окт й пд - пд Ск як -е с рани ул щих ТЕТ Б я я Ку ЇЇ; с Дт е Нкля 3 рвоени, нав виввння "твше пеелеце дей НЯ ШЕ В: ВЕ: В -І тд ще - я, сл (Че) де: В ї К2 однакові або різні і незалежно вибрані з Н або алкілу, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), заміщеного ОН або -ОВ", де К7 являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), арил або залишок 29 амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; і Ф! ВЗ являє собою -СН ОН; - СН2ОК"; «СНО; «СНо)вВ(О)уВ; -«СНОЗА? або алкіл, що містить 1-8 атомів кю вуглецю (включно), заміщений -ОН, «ОК, -ОВ8, -«СНЬОК", -5(0)у85 або -525; і де В? являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), або арил; во В? являє собою Н, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю (включно), або арил, що містить 6-10 атомів вуглецю; В являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно); ВЗ являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; п являє собою ціле число 1-4 (включно); і 65 у дорівнює 1 або 2.11. The method of treatment or prevention of pathological disorders, which includes the administration of a therapeutically effective amount of the compound of formula I to a patient who needs such treatment or prevention: I I Ku HER; with Dt e Nklya 3 rvoenes, nav vyvvnnia "tvshe peelece dey NYA SHE V: VE: V -And td sce - I, sl (Che) where: V and K2 are the same or different and independently selected from H or alkyl containing 1 -8 carbon atoms (inclusive), substituted by OH or -OB", where K7 is an alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), aryl or the residue of 29 amino acids after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; and F! BZ is -CH OH; - СН2ОК"; "СНО; "СНо)вВ(О)уВ; -"СНОЗА? or an alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), substituted by -OH, "OK, -ОВ8, -"СНОК", -5(0)y85 or -525; and where is B? represents alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), or aryl; in B? is H, alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms (inclusive), or aryl containing 6 to 10 carbon atoms; B is H or alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive); BZ is the residue of an amino acid after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; n is an integer 1-4 (inclusive); and 65 y equals 1 or 2. 12. Спосіб за п.11, де патологічним порушенням є неоплазія, ревматоїдний артрит, хронічний артрит, фіброз легень, мієлофіброз, ненормальне загоєння ран, атеросклероз або рестеноз.12. The method according to claim 11, where the pathological disorder is neoplasia, rheumatoid arthritis, chronic arthritis, pulmonary fibrosis, myelofibrosis, abnormal wound healing, atherosclerosis or restenosis. 13. Спосіб лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань і порушень, хвороби Альцгеймера, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Паркінсона, удару, ішемії, хвороби Хантінгтона, деменції, пов'язаної зі СНІД, розсіяного склерозу, периферичної невропатії, периферичної невропатії, викликаної хіміотерапією, периферичної невропатії, пов'язаної зі СНІД, або уражень головного або спинного мозку, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: ей , я, М а їх К сна ії в й я: Я дЕЕНЕК В КЕН щих еп Ж певне Мен яи ООЛРНЯ ІЗ зн Х В ств ї де ХНН я ПО зви т п Й Кін БА: Ку стр КЕ Б ОЗ пе Гі пса сс зон с де: о В ї К2 однакові або різні і незалежно вибрані з Н або алкілу, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), заміщеного ОН або -ОВ", де К7 являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), арил або залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; і ВЗ являє собою -СН 2ОН; «СНОК"; «СНІВ; «(СНО В(О)увУ; «СНоВЗЕ? або алкіл, що містить 1-8 атомів Ме вуглецю (включно), заміщений -ОН, -ОВ5, -ОВ8, -«СНоОВ", -(ОУ в або -925; і де ю В? являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), або арил; - В? являє собою Н, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю (включно), або арил, що містить 6-10 атомів вуглецю; - В являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно); ї- ВЗ являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; п являє собою ціле число 1-4 (включно); і у дорівнює 1 або 2. «13. Method of treatment or prevention of neurodegenerative diseases and disorders, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, stroke, ischemia, Huntington's disease, AIDS-related dementia, multiple sclerosis, peripheral neuropathy, chemotherapy-induced peripheral neuropathy, peripheral neuropathy , AIDS-related, or lesions of the brain or spinal cord, comprising administering to a patient in need of such treatment or prevention a therapeutically effective amount of a compound of formula I: KEN schikh ep J definite Men ya OOLRNYA AZN X V st vy de ХНН Ф Звыт п Y Kin BA: Ku str KE B OZ pe Gi psa ss zon s where: o V y K2 are the same or different and independently selected from H or alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), substituted by OH or -OB", where K7 is an alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), aryl or the residue of an amino acid after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; and VZ represents itself yu -CH 2OH; "SNOK"; "SNIV; "(СНО В(О)увУ; "СНоВЗЕ? or an alkyl containing 1-8 Me carbon atoms (inclusive), substituted -OH, -ОВ5, -ОВ8, -"СНоОВ", - (ОУ в or -925; and where ю B? represents alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), or aryl; - B? represents H, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms (inclusive) , or aryl containing 6-10 carbon atoms; - B is H or alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive); y- BZ is the residue of an amino acid after removal of a hydroxyl group from a carboxyl group; n is a whole number 1-4 (inclusive); and y equals 1 or 2. " 14. Спосіб лікування або профілактики множинної мієломи та лейкемії, що включає введення пацієнту, який 70 потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: - Дно , с СВ а ше НЯ ре а пат орки В я Ен в ще14. A method of treatment or prevention of multiple myeloma and leukemia, which includes the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula I to a patient in need of such treatment or prevention: МЕ. ря нн Гея софт си ем си Ма се ія ї Та тер. ч- КЕ ь м в Шах я ЩЕ пе КОЛІ КЕ ст щ їч й я се ЩА ра ох Мк р ве г їх крук рев тя и Н й, ї ті ще Ех ІВ Ф) де: де В ї К2 однакові або різні і незалежно вибрані з Н або алкілу, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), заміщеного ОН або -ОВ", де 2" являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), арил або залишок 60 амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; і ВЗ являє собою -СН ОН; - СНОВ"; «СНо)дАХ; «СНо)Д8(О)уА»; «СНоВЗА? або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю (включно), заміщений -ОН, «ОК, -ОВ8, -«СНЬОК", -5(0)у85 або -525; і де В? являє собою алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно), або арил; 65 В? являє собою Н, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю (включно), або арил, що містить 6-10 атомів вуглецю;ME. rya nn Gaya soft sy em sy Ma se iya yi Ta ter. Ч- КЕ м в Шаш я ШЧе ШЧе ЧЕ КОЛИ ЧЕ st щ yich y І se ШЧА ra oh Mkr ve g ih kruk rev ty i N y, y ty s ek Х IV Ф) where: where V y K2 are the same or different and independently selected from H or alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), substituted with OH or -OB", where 2" is alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), aryl or residue 60 amino acid after removal a hydroxyl group from a carboxyl group; and BZ is -CH OH; - SNOV"; "СНо)дАХ; "СНо)Д8(О)уА"; "СНоВЗА? or an alkyl containing 1-8 carbon atoms (inclusive), substituted by -OH, "OK, -ОВ8, -СНОК" , -5(0)u85 or -525; and where is B? represents alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive), or aryl; 65 V? is H, alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms (inclusive), or aryl containing 6 to 10 carbon atoms; В являє собою Н або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю (включно); ВЗ являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної групи; п являє собою ціле число 1-4 (включно); і у дорівнює 1 або 2.B is H or alkyl containing 1-4 carbon atoms (inclusive); BZ is the residue of an amino acid after removing the hydroxyl group from the carboxyl group; n is an integer 1-4 (inclusive); and y is 1 or 2. 15. Спосіб за п.14, де лейкемією є гостра мієлогенна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, гостра лімфоцитна лейкемія або хронічна лімфоцитна лейкемія.15. The method according to claim 14, where the leukemia is acute myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia or chronic lymphocytic leukemia. 16. Сполука за п. 2, де КЕ! являє собою (СН2)ЗОН, В? являє собою Н, і КЗ являє собою СНОСН(СН)».16. Compound according to claim 2, where KE! is (CH2)ZON, B? is H, and KZ is SNOCH(CH)". 17. Сполука за п. 2, де КЕ" являє собою (СН 5)30СОСНоМ(СНаі)», В? являє собою Н, і Б З являє собою17. The compound according to claim 2, where KE" is (CH 5)30SOSNoM(CHNa)", B? is H, and B is СНо.ОСН(СН»з)».СНо.ОСН (СН»з)». 18. Фармацевтична композиція за п. 6, що містить сполуку за п. 16.18. Pharmaceutical composition according to claim 6, containing the compound according to claim 16. 19. Фармацевтична композиція за п. 6, що містить сполуку за п. 17.19. Pharmaceutical composition according to claim 6, containing the compound according to claim 17. 20. Спосіб за п. 7, що включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 16. 19 21. Спосіб за п. 7, що включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 17.20. The method according to claim 7, which includes the administration of a therapeutically effective amount of the compound according to claim 16 to a patient in need of such treatment or prevention. 19 21. The method according to claim 7, which includes the administration of a therapeutically effective amount of the compound according to claim 17 to a patient in need of such treatment or prevention. 22. Спосіб за п. 20, де порушенням простати є ракове захворювання або доброякісна гіперплазія простати.22. The method according to claim 20, where the prostate disorder is cancer or benign prostatic hyperplasia. 23. Спосіб за п. 21, де порушенням простати є ракове захворювання або доброякісна гіперплазія простати.23. The method according to claim 21, where the prostate disorder is cancer or benign prostatic hyperplasia. 24. Спосіб за п. 9, що включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 16.24. The method according to claim 9, which includes the administration of a therapeutically effective amount of the compound according to claim 16 to a patient in need of such treatment or prevention. 25. Спосіб за п. 9, що включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 17.25. The method according to claim 9, which includes the administration of a therapeutically effective amount of the compound according to claim 17 to a patient in need of such treatment or prevention. 26. Спосіб за п. 24, де ангіогенними порушеннями є рак солідних пухлин, очні захворювання, дегенеративні зміни рогівки, ендометріоз, діабетична ретинопатія, псоріаз або гемангіобластома. с26. The method according to claim 24, where the angiogenic disorders are cancer of solid tumors, eye diseases, degenerative changes of the cornea, endometriosis, diabetic retinopathy, psoriasis or hemangioblastoma. with 27. Спосіб за п. 25, де ангіогенними порушеннями є рак солідних пухлин, очні захворювання, дегенеративні Ге) зміни рогівки, ендометріоз, діабетична ретинопатія, псоріаз або гемангіобластома.27. The method according to claim 25, where the angiogenic disorders are cancer of solid tumors, eye diseases, degenerative changes of the cornea, endometriosis, diabetic retinopathy, psoriasis or hemangioblastoma. 28. Спосіб за п.11, що включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 16.28. The method according to claim 11, which includes administering a therapeutically effective amount of the compound according to claim 16 to a patient in need of such treatment or prevention. 29. Спосіб за п.11, що включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту б терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 17. ю29. The method according to claim 11, which includes the administration of a therapeutically effective amount of the compound according to claim 17 to a patient in need of such treatment or prevention. 30. Спосіб за п. 28, де патологічним порушенням є неоплазія, ревматоїдний артрит, хронічний артрит, фіброз легень, мієлофіброз, ненормальне загоєння ран, атеросклероз або рестеноз. --30. The method according to claim 28, where the pathological disorder is neoplasia, rheumatoid arthritis, chronic arthritis, pulmonary fibrosis, myelofibrosis, abnormal wound healing, atherosclerosis or restenosis. -- 31. Спосіб за п. 29, де патологічним порушенням є неоплазія, ревматоїдний артрит, хронічний артрит, - фіброз легень, мієлофіброз, ненормальне загоєння ран, атеросклероз або рестеноз. Зо 32. Спосіб за п.13, що включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту - терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 16.31. The method according to claim 29, where the pathological disorder is neoplasia, rheumatoid arthritis, chronic arthritis, - pulmonary fibrosis, myelofibrosis, abnormal wound healing, atherosclerosis or restenosis. From 32. The method according to claim 13, which includes the administration of a therapeutically effective amount of the compound according to claim 16 to a patient in need of such treatment or prevention. 33. Спосіб за п.13, що включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за п.17. «33. The method according to claim 13, which includes the administration of a therapeutically effective amount of the compound according to claim 17 to a patient in need of such treatment or prevention. 34. Спосіб за п.14, що включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту - 70 терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 16. с 35. Спосіб за п.14, що включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту з» терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 17.34. The method according to claim 14, which includes the administration to a patient in need of such treatment or prevention - 70 therapeutically effective amount of the compound according to claim 16. c 35. The method according to claim 14, which includes the administration to a patient in need of such treatment or prevention of a therapeutically effective amount of the compound according claim 17. 36. Спосіб за п. 34, де лейкемією є гостра мієлогенна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, гостра лімфоцитна лейкемія або хронічна лімфоцитна лейкемія.36. The method according to claim 34, where the leukemia is acute myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia or chronic lymphocytic leukemia. 37. Спосіб за п. 35, де лейкемією є гостра мієлогенна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, гостра і лімфоцитна лейкемія або хронічна лімфоцитна лейкемія. -І 38. Сполуки, представлені в наступній таблиці: шо З й пен є ях лим іЧе) А ст у дк Еш ве т щен КЕ ще па ОБ ко ЩЕ. її, х Ж ке Ф! Ср сввінь Ще ЕРАК нет й в Шок Я рах Іс як В Ши щи ши. во тк я ЕРУЖН як й ве си. ш ста ти п . Ір -Я зош є А Ї бо Спол.|В1 в2 ВЗ с . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 11, 15.11.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (о) ІС) «- ча і - -37. The method according to claim 35, where the leukemia is acute myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute and lymphocytic leukemia or chronic lymphocytic leukemia. -I 38. Compounds presented in the following table: sho Z y pen ye yah lym iChe) A st u dk Esh ve t shchen KE sche pa OB ko SCHE. her, x Z ke F! Wed pigs There is no ERAK yet and in Shok Ya rah Is as in V Shi shchi shi. I'm an ERUZHN, like all of you. what are you? Ir -I zosh is A Y bo Spol.|B1 v2 VZ p. Kk K-4. . . new Official Bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2006, M 11, 15.11.2006. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. c schi 6) (o) IS) "- cha i - - с . и? -І -І - с 50 3е) іме) 60 б5with . and? -I -I - c 50 3e) ime) 60 b5