UA76760C2

UA76760C2 - Pyrrole pyrimidines as protein kinase inhibitors

Info

Publication number: UA76760C2
Application number: UA2004010502A
Authority: UA
Inventors: Пол Джозеф Кокс; Тахір Надім Маджид; Тахир Надим Маджид; Шеллі Амендола; Стефані Даніель Депре; Кріс Едлін; Крис Эдлин; Брайан Леслі Педгріфт; Брайан Лесли Педгрифт; Френк Халлі; Фрэнк Халли; Майкл Едвардз; Майкл Эдвардз; Бернар Бодуен; Лейн МакФарлан Маклей; Девіс Джон Алдос
Original assignee: Авентіс Фармасьютікалз Інк.; Авентис Фармасьютикалз Инк.
Priority date: 2001-06-23
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2006-09-15
Also published as: CA2451932C; OA12632A; EA007415B1; HUP0400300A3; ECSP034922A; JP4344607B2; EA200400073A1; CZ20033443A3; GB0115393D0; EP1404676A1; BR0210652A; AU2002314325B2; CN1294135C; TR200302242T2; RS51698B; WO2003000695A8; SK15882003A3; HUP0400300A2; JP2005508300A; MEP19308A

Abstract

This invention is directed to compounds of the formula (I) to N-oxides, prodrugs, acid bioisosteres, pharmaceutically acceptable salts or solvates of such compounds, or N-oxides, prodrugs, or acid bioisosteres of such salts or solvates, to compositions comprising such compounds, and to methods of treatment comprising administering, to a patient in need thereof, such compounds and compositions. , (I)

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід відноситься до заміщених піролопіримідинів, їхнього одержання, фармацевтичних композицій, 2 що містять зазначені сполуки, а також до їхнього фармацевтичного застосування для лікування хворобливих станів, які можуть бути модульовані інгібуванням протеїнкіназ.The present invention relates to substituted pyrrolopyrimidines, their preparation, pharmaceutical compositions containing said compounds, as well as their pharmaceutical use for the treatment of disease states that can be modulated by inhibition of protein kinases.

Протеїнкінази беруть участь у процесах передачі сигналів, що контролюють активацію, ріст і диференціацію клітин у відповідь на позаклітинні медіатори і на зміни в навколишньому середовищі. У цілому, зазначені кінази поділяються на декілька груп: кінази, що переважно фосфорилюють залишки серину і/або треоніну, і 70 кінази, що переважно фосфорилюють залишки тирозину |5.К. Напкз апа Т. Нипіег, РАЗЕВ. .)., 1995, 9, р.576-5961,.Protein kinases are involved in signaling processes that control the activation, growth, and differentiation of cells in response to extracellular mediators and changes in the environment. In general, these kinases are divided into several groups: kinases that mainly phosphorylate serine and/or threonine residues, and 70 kinases that mainly phosphorylate tyrosine residues |5.K. Napkz apa T. Nypieg, RAZEV. .)., 1995, 9, pp. 576-5961,.

Серин/гтреонінкінази включають, наприклад, ізоформи протеїнкінази С |А.С. Меумоп, 9. Віої. Спет., 1995, 270, р.28495-28498| і групу циклінзалежних кіназ, таких як сдс2 |). Ріпез, Тгепаз іп Віоспетіса! Зсіепсев, 1995, 18, р.195-197). Тирозинкінази включають рецептори фактора росту, сполучні мембрани, такі як рецептор епідермального фактора росту |5. Ммазийа апа М. Корауазвзні, СеїІшаг 5ідпаїйпо, 1992, 4, р.123-132), а також 12 цитозольні безрецепторні кінази, такі як робіск, рбоог/уп, 2АР-70 і с85К кінази |С. Спап еї аї.,, Апп. Кему.Serine/hreonine kinases include, for example, isoforms of protein kinase C|A.S. Meumop, 9. Vioi. Spet., 1995, 270, pp. 28495-28498| and a group of cyclin-dependent kinases, such as sds2 |). Ripez, Tgepaz and Viospetisa! Zsiepsev, 1995, 18, pp. 195-197). Tyrosine kinases include growth factor receptors, binding membranes, such as epidermal growth factor receptor |5. Mmaziya apa M. Korauazvzni, SeiIshag 5idpaiypo, 1992, 4, p. 123-132), as well as 12 cytosolic non-receptor kinases, such as robisk, rboog/up, 2АР-70 and с85K kinase |S. Spap ei ai.,, App. To whom

Іттипо)., 1994, 12, р.555-592|.Ittypo)., 1994, 12, pp. 555-592|.

Надмірно висока активність протеїнкінази спостерігається при багатьох захворюваннях, що виникають внаслідок ненормальної клітинної функції. Вона може виникнути прямо або опосередковано, наприклад, внаслідок збою правильних контрольних механізмів кінази, викликаного, наприклад, мутацією, надекспресією або неправильною активацією ферменту; чи надмірним або недостатнім продукуванням цитокінів або факторів росту, також беручи участь у трансдукції сигналів у прямому або зворотному напрямку від кінази. Очікується, що у всіх зазначених випадках селективне інгібування дії кінази може відігравати позитивну роль. зЗук являє собою 72-кДа цитоплазматичну протеїнтирозинкіназу, що експресується у багатьох кровотворних клітинах і яка є суттєвим елементом декількох каскадів, що зв'язують рецептори антигену з клітинними с відповідями. Таким чином, ЗУК відіграє центральну роль у сигналізації рецептора (ДЕ з високою афінністю, Ге)Excessively high activity of protein kinase is observed in many diseases arising from abnormal cellular function. It can arise directly or indirectly, for example, due to the failure of the correct kinase control mechanisms, caused, for example, by mutation, overexpression or incorrect activation of the enzyme; or excessive or insufficient production of cytokines or growth factors, also participating in signal transduction in the forward or reverse direction from the kinase. It is expected that in all these cases, selective inhibition of the action of the kinase can play a positive role. zZuk is a 72-kDa cytoplasmic protein tyrosine kinase expressed in many hematopoietic cells and which is an essential element of several cascades linking antigen receptors to cellular responses. Thus, ZUK plays a central role in receptor signaling (high-affinity DE, Ge)

ЕсеКІ, в тучних клітинах і в антигені рецептора, що сигналізує в Т- і В-лімфоцитах. Шляхи трансдукції сигналу в тучних, Т- і В-клітинах мають загальні ознаки. Лігандзв'язувальний домен рецептора не має внутрішньої активності тирозинкінази. Однак вони взаємодіють із трансдукуючими субодиницями, що містять тирозиновий імунорецептор на основі мотивів активації (ТАМ) ІМ. Кей, Маїцйге, 1989, 338, р.383-3841. о 3о Зазначені мотиви присутні як у р-, так і в у-субодиницях ЕсеКіЇ, в 4-субодиниці рецептора Т-клітини (ТСК),а також «(о у субодиницях Ідс о; і дор рецептора В-клітини (ВСК). (М.5. мап Оеєгв апа А. МУУеівв, Зетіпагв іп Іттипоіоду, М 1995, 7, р.227-236). Після зв'язування антигену і мультимеризації залишки ІТАМ фосфорилюються протеїнтирозинкіназами із родини бгсо. 5ук належить до унікального класу тирозинкіназ, що має двотандемніEseKI, in mast cells and in the receptor antigen that signals in T- and B-lymphocytes. Signal transduction pathways in mast cells, T cells, and B cells share common features. The ligand-binding domain of the receptor has no intrinsic tyrosine kinase activity. However, they interact with transducing subunits containing tyrosine immunoreceptor-based activation motifs (TAMs) of MI. Kay, Maitsyge, 1989, 338, pp. 383-3841. o 3o These motifs are present in both p- and y-subunits of EseKiY, in the 4-subunit of the T-cell receptor (TSK), as well as "(o) in the subunits of Ids o; and dor of the B-cell receptor (VSC). (M.5. map Oeegv apa A. Muuevv, Zetipagv ip Ittipiodu, M 1995, 7, p.227-236). After antigen binding and multimerization, ITAM residues are phosphorylated by protein tyrosine kinases from the bgso family. 5uk belongs to a unique class of tyrosine kinases, which has two-tandem

З5 домени Згс гомології 2 (5Н2) і С-кінцевий каталітичний домен. Зазначені домени ЗН2 з високою афінністю чн зв'язуються з ІТАМ, і така 5Н2-опосередкована асоціація ЗукК з активованим рецептором стимулює активність зук кінази і локалізує ЗуК у плазматичній мембрані.C5 domains of Zgs homology 2 (5H2) and the C-terminal catalytic domain. The specified ZH2 domains bind to ITAM with high affinity, and such 5H2-mediated association of ZukK with the activated receptor stimulates Zuk kinase activity and localizes ZukK in the plasma membrane.

У мишей з дефіцитом 5УукК дегрануляція тучних клітин інгібується, дозволяючи висловити припущення про те, що вона є важливою метою для розробки агентів, що стабілізують тучні клітини ІР.5. Совіейіо, Опсодепе, 1996, « 20 13, р.2595-2605). Подібні дослідження показали важливу роль Бус в ВСК і ТОК сигналізації (А.М. Спепо, Майиге, з с 1995, 378, р.303-306, (1995), і О.Н. Спи еї аї, Іттипоіодіса! Кеміемув, 1998, 165, р.167-180). Виявляється, що зЗук також бере участь у виживанні еозинофілів у відповідь на ІЇ/-5 і ЗМ-С5Е |5. Моизеїї еї аї!., У. Ехр. Мед., :з» 1996, 183, р.1407-1414)ї. Незважаючи на ключову роль ЗуК у тучній клітині, ВСК і Т-клітинній сигналізації, є мало відомостей про механізм передачі Зук ефекторів у прямому напрямку. Виявилося, що два адаптерні білки,Mast cell degranulation is inhibited in 5UukK-deficient mice, suggesting that it is an important target for the development of agents that stabilize IR mast cells.5. Sovieiio, Opsodepe, 1996, « 20 13, p. 2595-2605). Similar studies have shown the important role of Bus in VSK and TOK signaling (A.M. Spepo, Maiige, z p. 1995, 378, p.303-306, (1995), and O.N. Spy eyi ai, Ittypoiodisa! Kemiemuv, 1998 , 165, pp. 167-180). It turns out that zZuk is also involved in the survival of eosinophils in response to II/-5 and ZM-C5E |5. Moiseii ei ai!., U. Ehr. Med., 1996, 183, pp. 1407-1414). Despite the key role of ZuK in mast cell, VSC and T-cell signaling, little is known about the mechanism of transmission of ZuK effectors in the forward direction. It turned out that two adapter proteins,

ВІМК (лінкер-білок В-клітини, ЗІ Р-65) і 5І Р-76, є субстратами ЗУуК у В-клітинах і тучних клітинах, відповідно, -І і зумовлюють розподіл 5ук з ефекторами у прямому напрямку (М. Івпіаї еї аї!., Іттипйу, 1999, 10, р.117-125, іVIMK (B-cell linker protein, ZI P-65) and 5I P-76 are substrates of ZUuK in B-cells and mast cells, respectively, -I and cause the distribution of 5uk with effectors in the direct direction (M. Ivpiai ei ai !., Ittipyu, 1999, 10, pp. 117-125, and

Г.К. Непагіскв-Тауюг еї аї., У. Віої. Спет., 1997, 272, р.1363-1367|. Крім того, БУК, виявляється, відіграє (22) важливу роль у сигнальному шляху СО40, який, у свою чергу, відіграє важливу роль у проліферації В-клітин ІМ. - Еагів еї а!., У. Ехр. Меад., 1994, 179, р.1923-19311. зук також бере участь в активації тромбоцитів, що стимулюється через низьку афінність до рецептора (Ес (2) гамма-КІІА) або яка стимулюється колагеном |Е. Хапада еї а!., Віоспет. У, 1995, 311, (РІ. 2), р.471-4781. оз Фокальна адгезійна кіназа (БАК) являє собою безрецепторну тирозинкіназу, що бере участь в інтегринопосередкованих сигнальних трансдукційних шляхах. ГАК співлокалізується з інтегринами у фокальних контактних сайтах і активації РАК, при цьому виявилося, що фосфорилювання її тирозином у багатьох видах клітин залежить від інтегринів, що зв'язуються з їхніми позаклітинними лігандами. Результати декількох досліджень підтверджують гіпотезу про те, що інгібітори БАК можуть бути корисними при лікуванні раку. (Ф) Наприклад, клітини з дефіцитом РАК слабо мігрують у відповідь на хемотаксичні сигнали і надекспресіяG.K. Nepagiskv-Tauyug ei ai., U. Vioi. Spet., 1997, 272, pp. 1363-1367|. In addition, BUK appears to play (22) an important role in the CO40 signaling pathway, which in turn plays an important role in B-cell proliferation in MI. - Eagiv ei a!., U. Ehr. Mead., 1994, 179, pp. 1923-19311. zuk is also involved in the activation of platelets, which is stimulated through a low affinity to the receptor (Es (2) gamma-KIIA) or which is stimulated by collagen |E. Hapada ei a!., Viospet. U, 1995, 311, (RI. 2), p. 471-4781. Focal adhesion kinase (FAK) is a receptor-free tyrosine kinase that participates in integrin-mediated signal transduction pathways. GAC co-localizes with integrins in the focal contact sites and activation of RAK, while it turned out that its tyrosine phosphorylation in many types of cells depends on integrins binding to their extracellular ligands. The results of several studies support the hypothesis that BAC inhibitors may be useful in the treatment of cancer. (F) For example, cells deficient in RAK migrate weakly in response to chemotactic signals and overexpression

ГІ С-кінцевого домену ГАК блокує клітинне розповсюдження, а також хемотаксичну міграцію (5іед еї аї., у. СеїThe GI of the C-terminal domain of GAC blocks cell proliferation, as well as chemotactic migration (5ied ei ai., u. Seii

Зсіепсе, 1999, 112, 2677-2691; Кіспагдзоп А. апа Рагвопз Т., СеїЇ, 1997, 97, 221-231); крім того, пухлинні во клітини, оброблені антизмістовими олігонуклеотидами РАК, втрачають здатність до приєднання і піддаються апоптозу (Хи еї аї., Се Огоумійп Оійег., 1996, 4, 413-418). Була описана надекспресія РАК при раку передміхурової залози, молочної залози, щитовидної залози, прямої кишки і легень. Рівень експресії РЕАК прямо корелює з пухлинами, що демонструють найагресивніший фенотип.Zsiepse, 1999, 112, 2677-2691; Kispagdzop A. apa Ragvopz T., Seyi, 1997, 97, 221-231); in addition, tumor cells treated with cancer anti-content oligonucleotides lose their ability to attach and undergo apoptosis (Khi ei ai., Se Ogoumiip Oiijeg., 1996, 4, 413-418). Overexpression of RAK has been described in prostate, breast, thyroid, rectal, and lung cancers. The level of REAK expression directly correlates with tumors showing the most aggressive phenotype.

Ангіогенез або утворення нових кровоносних судин внаслідок росту з уже існуючої судинної сітки має д5 основне значення для ембріонального розвитку і органогенезу. Ненормальна підвищена неоваскуляризація спостерігається при ревматоїдному артриті, діабетичній ретинопатії і під час розвитку пухлини (БоЇКтап, Маї.Angiogenesis, or the formation of new blood vessels as a result of growth from an already existing vascular network, is of primary importance for embryonic development and organogenesis. Abnormal increased neovascularization is observed in rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy and during tumor development (BoYKtap, Mai.

Меа., 1995, 1, 27-31). Ангіогенез є складним багатоступінчастим процесом, що включає активацію, міграцію, проліферацію і виживання ендотеліальних клітин. Численні дослідження в галузі пухлинного ангіогенезу протягом останніх двох десятиріч виявили ряд терапевтичних мішеней, включаючи кінази, протеази та інтегрини, що призвело до відкриття багатьох нових антиангіогенних агентів, включаючи інгібітори КОК, деякі з яких у даний час проходять клінічні випробування (ЧеКипеп еї аЇ,, Сапсег Тгеайтепі Кем., 1997, 23, 263-286).Mea., 1995, 1, 27-31). Angiogenesis is a complex multistep process that includes activation, migration, proliferation and survival of endothelial cells. Numerous studies in the field of tumor angiogenesis over the past two decades have identified a number of therapeutic targets, including kinases, proteases, and integrins, which have led to the discovery of many new antiangiogenic agents, including COC inhibitors, some of which are currently undergoing clinical trials (CheKipep et al., Sapseg Tgeaitepi Chem., 1997, 23, 263-286).

Інгібітори ангіогенезу можуть бути використані як першочергові, допоміжні або навіть профілактичні засоби, що попереджують виникнення або повторний ріст злоякісних пухлин.Angiogenesis inhibitors can be used as primary, adjunctive or even prophylactic agents that prevent the occurrence or regrowth of malignant tumors.

Декілька білків, що беруть участь у сегрегації хромосом і збиранні веретен, були ідентифіковані в /о дріжджах і дрозофілах. Розрив таких білків призводить до неправильної сегрегації хромосом і утворення монополярних або розірваних веретен. До зазначених кіназ відносяться Ір11 і ацгога кінази з 5. сегемівіає і дрозофіли, відповідно, які необхідні для розділення центросом і сегрегації хромосом. Один людський гомологSeveral proteins involved in chromosome segregation and spindle assembly have been identified in yeast and Drosophila. Disruption of such proteins leads to incorrect segregation of chromosomes and the formation of monopolar or broken spindles. These kinases include Ir11 and atsgoga kinases from 5. segemiviae and Drosophila, respectively, which are necessary for the separation of centrosomes and segregation of chromosomes. One human homologue

ІрР11 дріжджів був недавно клонований та охарактеризований різними лабораторіями. Така кіназа, названаYeast IP11 has recently been cloned and characterized by various laboratories. Such a kinase, named

Аєйгога?2, ЗТК1І5 або ВТАК, належить до родини серин/греонінкінази. Візспоїй еї аІ. показали, що Ацгога? є 7/5 онКОГенною й ампліфікується при колоректальному раку людини (ЕМВО .)., 1998, 17, 3052-3065). Її присутність також була підтверджена прикладами при ракових захворюваннях, що включають епітеліальні пухлини, таких як рак молочної залози.Aeigoga?2, ZTK1I5 or VTAK, belongs to the serine/greonine kinase family. Vizspoiy her aI. showed that Atsgoga? is 7/5 oncogenic and is amplified in human colorectal cancer (EMVO ., 1998, 17, 3052-3065). Its presence has also been confirmed by examples in cancers involving epithelial tumors such as breast cancer.

Даний винахід передбачає заміщені піролопіримідини формули (І), здатні інгібувати одну або декілька протеїнкіназ, більш переважно, РАК, КОК, 5УукК кіназу або Аєцгога2, особливо 5УуК кіназу, 3The present invention provides substituted pyrrolopyrimidines of the formula (I) capable of inhibiting one or more protein kinases, more preferably RAK, KOK, 5UukK kinase or Aetsgoga2, especially 5UukK kinase, 3

Е 4 5 в? й ГеE 4 5 in? and Ge

М й Х з о і | 7 | «в) зо 2 ій Ге;M and X with o and | 7 | "c) from the 2nd Ge;

Х М. мKh M. m

Н 24 Ге) і - (І) в якій « дю В" являє собою водень, -С(-0)-МУ "2, -С(-О)85, -805-ММ1У2, -805-87, -С(-О)В7, або КЕ" може являти собою -о с алкеніл, алкенілокси, алкіл, алкініл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, циклоалкілу, ціано, :з» галогену, гетероарилу, гетероциклоалкілу, -СНО (або його 5-, 6- або 7--ленного циклічного ацетальпохідного), -с(х0)-Мм м? -с(50)-Ов5, -МУ М, -М(ВУ)-с(50)-87, -М(ВУ)-с(50)-МУ ЗУ, «(2 У) -505-87,. -М(2У-805-МУ ЗУ, 45.9, -с(50)-В7, гідрокси, алкокси і карбокси; - і 22 являє собою одну або декілька груп, вибраних із водню, ацилу, алкілендіокси, алкенілу, алкенілокси,H 24 He) and - (I) in which " du B" is hydrogen, -C(-0)-MU "2, -C(-O)85, -805-MM1U2, -805-87, -C (-O)B7, or КЕ" can be -о with alkenyl, alkenyloxy, alkyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, each of which is optionally substituted with one or more groups selected from aryl, cycloalkyl . M, -M(VU)-s(50)-87, -M(VU)-s(50)-MU ZU, "(2 U)-505-87,. -M(2U-805-MU ZU, 45.9, -с(50)-B7, hydroxy, alkoxy and carboxy; - and 22 represents one or more groups selected from hydrogen, acyl, alkylenedioxy, alkenyl, alkenyloxy,

Ф алкінілу, арилу, ціано, галогену, гідрокси, гетероарилу, гетероциклоалкілу, нітро, 7, -С(-0)-ММ"У2, -с(50)-ОБ5, -мУи7м2, -Щ(т5)-с(50)-87, -МЩ(89)-с(50)-мм ЗУ, -Щ(5)-с(50)-О8 7, -«Щ(295)-805-87, -«Щ)-802-МУ ЗУ, -ВОоМУУ2 їх і-2х87;F alkynyl, aryl, cyano, halogen, hydroxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, nitro, 7, -C(-0)-MM"U2, -с(50)-ОБ5, -mUy7m2, -Ш(т5)-с(50 )-87. MU ZU, -VOoMUU2 i-2x87;

ФУ о ВЗ являє собою Н, ціано, галоген, гідрокси, нітро, В 7, МУ", -287, -С(50)-ОБ5, -С(50)-87, -С(50)-МУ "У, о -м(-28)-с(50)-87, -Щ(-8)-с(50)-Мм м, -М(28)-с(50)-ОВ5, -805-ММ ЗУ або -МЩ(28)-805-87, або КЗ являє собою арил, гетероарил, алкеніл або алкініл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, ціано, галогену, гідрокси, гетероарилу, гетероциклоалкілу, нітро, -С(-0)-МУ"У2, вв -б(5О)-ОВ5, -МУ ТУ, -М(В9)-с(-0)-8 7, -Щ(КУ-с(503-МУ ЗУ, «(2 9)-с(-0)-8 7, -Щ(К9)-505-К7, -М(У)-5025-МУ ЗУ, -505-МУ У? або -7827; о К являє собою алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або ко декількома групами, вибраними з арилу, циклоалкілу, ціано, галогену, гетероарилу, гетероциклоалкілу, гідрокси, -СНО (або його 5-, 6- або 7-членного циклічного ацетальпохідного), -С(-0)-МУ"М2, -С(-0)-ОК», 60 мим, -М(т9)-с(50)-87, -М(89)-с(50)-МУ ЗУ, -(5)-805-87, -Щ(29)-805-Ми3ми, -ОВ7 і -С(-0)-87; В" також може необов'язково перериватися групою, вибраною з О, 5(О)4, МА;FU o BZ represents H, cyano, halogen, hydroxy, nitro, B7, MU", -287, -С(50)-ОБ5, -С(50)-87, -С(50)-MU "У, o -m(-28)-с(50)-87, -Ш(-8)-с(50)-Мм m, -М(28)-с(50)-ОВ5, -805-MM ZU or - MSH(28)-805-87, or KZ is aryl, heteroaryl, alkenyl or alkynyl, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from aryl, cyano, halogen, hydroxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, nitro, - С(-0)-МУ"У2, вв -б(5О)-ОВ5, -MU TU, -М(В9)-с(-0)-8 7, -Щ(KU-с(503-MU ZU, "(2 9)-с(-0)-8 7, -Ш(К9)-505-К7, -М(У)-5025-МУ ЗУ, -505-MU У? or -7827; o K is alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, each of which is optionally substituted with one or more groups selected from aryl, cycloalkyl, cyano, halogen, heteroaryl, heterocycloalkyl, hydroxy, -CHO (or its 5-, 6- or 7-membered cyclic acetal derivative), -C(-0)-MU"M2, -C(-0)-OK", 60 mim, -M(t9)-c(50)-87, -M(89)-c(50) -MU ZU, -(5)-805-87, -Ш(29)-805-Мы3мы, -ОВ7 and -С(-0)-87; В" can also optionally interrupt I is a group chosen from О, 5(О)4, MA;

В? являє собою водень, алкіл, алкеніл, арил, арилалкіл, гетероарил або гетероарил алкіл;IN? is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroaryl alkyl;

ВЕ? являє собою водень або нижчий алкіл; 65 В' являє собою алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл;VE? is hydrogen or lower alkyl; 65 B' represents alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl;

ЕЗ являє собою водень або нижчий алкіл;EZ is hydrogen or lower alkyl;

У У? незалежно являють собою водень, алкеніл, арил, циклоалкіл, гетероарил або алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, галогену, гетероарилу, гідрокси, -С(:0)-ММ ЗМ, -Ф(50)-Ов5, -МУЗмя, -«М(95)-с(-0)-87, «(В 9)-с(-50)-мм м, «(2 9)-505-87, -М(К9)-505-МУ ЗУ | -ОВ"; або група -МУ" у2 може утворювати циклічний амін;In U? independently represent hydrogen, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or alkyl, optionally substituted by one or more groups selected from aryl, halogen, heteroaryl, hydroxy, -C(:0)-MM ЗМ, -Ф(50)- Ov5, -MUZmya, -"M(95)-s(-0)-87, "(B 9)-s(-50)-mm m, "(2 9)-505-87, -M(K9) -505-MU ZU | -ОВ" or the -МУ" group in 2 can form a cyclic amine;

УЗ ї у? незалежно являють собою водень, алкеніл, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; або група -МУЗУ" може утворювати циклічний амін; 70 7 являє собою О або (0); п дорівнює нулю або цілому числу 1 або 2; і їхні відповідні М-оксиди, і їхні проліки, і їхні кислотні біоїзостери; а також фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідрати) таких сполук, і їхні М-оксиди, і їхні проліки, і їхні кислотні біоізостери; разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами.UZ and y? independently represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; or the -MUZU" group can form a cyclic amine; 70 7 is O or (0); n is zero or an integer of 1 or 2; and their corresponding M-oxides, and their prodrugs, and their acid bioisosteres; and pharmaceutically acceptable salts and solvates (eg, hydrates) of such compounds, and their M-oxides, and their prodrugs, and their acid bioisosteres; together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

У даному описі термін "сполуки даного винаходу" і подібні йому вирази означають описані вище сполуки формули (І) і включають також проліки, фармацевтично прийнятні солі і сольвати, наприклад, гідрати, там, де це дозволяє контекст. Подібним чином, посилання на проміжні сполуки, незалежно від того, чи є вони самі об'єктом домагань, відноситься також до їхніх солей і сольватів там, де це дозволяє контекст. Для уточнення, там, де це дозволяє контекст, в описі іноді наводяться конкретні випадки, однак такі випадки є чисто ілюстративними і не виключають інші випадки.In this description, the term "compounds of this invention" and similar expressions mean the compounds of formula (I) described above and also include prodrugs, pharmaceutically acceptable salts and solvates, for example, hydrates, where the context allows. Likewise, references to intermediate compounds, whether or not they are themselves claimed, also refer to their salts and solvates where the context permits. For clarification, where the context allows, specific cases are sometimes cited in the description, but such cases are purely illustrative and not exclusive of other cases.

Якщо не зазначено інакше, то у тексті опису даного винаходу нижченаведені терміни мають такі значення: "Пацієнт" відноситься до людей та інших ссавців. "Кислотна біоізостера" означає групу, що має хімічну і фізичну подібність, яка забезпечує явно подібні біологічні властивості, з карбоксигрупою |див. ІіріпеКку, Аппиа! Керогіз іп Меадісіпаї Спетізігу, 1986, 21, сч р.283, "Віоізовіегізт Іп Огид Оевідп"; Мип, Нуманак ЗеКуеє, 1993, 33, р.576-579, "Арріїсайоп ої ВіоізовіегівтUnless otherwise specified, in the text of the description of this invention, the following terms have the following meanings: "Patient" refers to humans and other mammals. "Acid bioisostere" means a group having chemical and physical similarity, which provides apparently similar biological properties, to a carboxy group |see IiripeKku, Appia! Kerogiz ip Meadisipai Spetizigu, 1986, 21, sch p. 283, "Vioizoviegist ip Ogyd Oevidp"; Mip, Numanak Zekuye, 1993, 33, pp. 576-579, "Arriisayop oi Vioisoviegivt

То Мем Огид Оевідп"; 2пао, Ниахце Топдрао, 1995, р.34-38, "Віоізовіегіс Керіасетепі апа Оемеіортепі ОЇ І еай (о)To Mem Ogyd Oevidp"; 2pao, Nyakhtse Topdrao, 1995, p. 34-38, "Vioizoviegis Keriasetepi apa Oemeiortepi ОЙ I eai (o)

Сотроцпаз Іп Огид ЮОевідп"; Сгапйат, Тпеоспет., 1995, 343, р.105-109, "Тпеогейіса! 5іцаіїез Арріеій То ОгидSotrotspaz Ip Ogyd YuOevidp"; Sgapyat, Tpeospet., 1995, 343, p. 105-109, "Tpeogeyisa! 5itsaiiez Arrieiy To Ogyd

Оезідп: ар іпйо ЕІесігопіс Оівігіршіопе по Віоізозіегев"ї Приклади відповідних кислотних біоізостер включають: -ФЩ4-0)-МНОН, --0)-СНоОН, -ФЩ-0)-СНОЗН, -ФЩ-0)-МН-СМ, сульфо, фосфоно, о алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамоїл,Examples of suitable acid bioisosters include: -FSH4-0)-MNOH, -0)-CHNOOH, -FSH-0)-SHOZN, -FSH-0)-MH-SM, sulfo , phosphono, o alkylsulfonylcarbamoyl, tetrazolyl, arylsulfonylcarbamoyl, heteroarylsulfonylcarbamoyl,

М-метоксикарбамоїл, З-гідрокси-3-циклобутен-1,2-діон, З,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідиніл або гетероциклічні (Се) феноли, такі як З-гідроксіззооксазоліл і З-гідрокси-1-метилпіразоліл. їч- "Ацил" означає Н-СО- або алкіл-СО-групу, в якій алкілгрупа має зазначені в даному описі значення. "Ациламіно" означає ацил-МН-групу, в якій ацил має зазначені в даному описі значення. (Се) "Алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що містить подвійний зв'язок вуглець-вуглець, яка може їч- бути прямою або розгалуженою, що має від 2 до 15 атомів вуглецю в ланцюгу. Переважні алкенілгтрупи мають від 2 до 12 атомів вуглецю в ланцюгу; більш переважно - від 2 до 6 атомів вуглецю (наприклад, від 2 до 4 атомів вуглецю) в ланцюгу. "Розгалужений" в даному описі означає, що одна або декілька нижчих алкілгруп, таких як метил, етил або пропіл, приєднані до лінійного ланцюга; у цьому випадку - до лінійного алкенільного « 70 ланцюга. "Нижчий алкеніл" означає від 2 до 4 атомів вуглецю в ланцюгу, який може бути прямим або ш-в розгалуженим. Приклади алкенілгтруп включають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізо-бутеніл, З-метилбут-2-еніл, с н-пентеніл, гептеніл, октеніл, циклогексилбутеніл і деценіл. :з» "Алкенілокси" являє собою алкеніл-О-групу, в якій алкеніл має зазначені в даному описі значення.M-methoxycarbamoyl, 3-hydroxy-3-cyclobutene-1,2-dione, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl or heterocyclic (Ce) phenols such as 3-hydroxyisooxazolyl and 3-hydroxy-1- methylpyrazolyl. where - "Acyl" means an H-CO- or alkyl-CO- group in which the alkyl group has the meanings specified in this description. "Acylamino" means an acyl-MH group in which acyl is as defined herein. (Ce) "Alkenyl" means an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon double bond, which may be straight or branched, having from 2 to 15 carbon atoms in the chain. Preferred alkenyl groups have from 2 to 12 carbon atoms in the chain; more preferably - from 2 to 6 carbon atoms (for example, from 2 to 4 carbon atoms) in the chain. "Branched" as used herein means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear chain; in this case - to a linear alkenyl « 70 chain. "Lower alkenyl" means from 2 to 4 carbon atoms in a chain which may be straight or branched. Examples of alkenyl groups include ethenyl, propenyl, n-butenyl, iso-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, octenyl, cyclohexylbutenyl and decenyl. "Alkenyloxy" is an alkenyl-O-group in which alkenyl has the meanings specified in this description.

Прикладом алкенілоксигруп є алілокси. "Алкокси" являє собою алкіл-О-групу, в якій алкілгрупа має зазначені в даному описі значення. Приклади -1 алкоксигруп включають дифторметокси, метокси, трифторметокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси і гептокси. (2) "Алкоксикарбоніл" являє собою алкіл-О-СО-групу, в якій алкілгрупа має зазначені в даному описі значення. - Приклади алкоксикарбонілгруп включають метокси- і етоксикарбоніл.An example of an alkenyloxy group is allyloxy. "Alkoxy" is an alkyl-O-group in which the alkyl group has the meanings specified in this description. Examples of -1 alkoxy groups include difluoromethoxy, methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and heptoxy. (2) "Alkoxycarbonyl" is an alkyl-O-CO group in which the alkyl group has the meanings specified in this description. - Examples of alkoxycarbonyl groups include methoxy and ethoxycarbonyl.

Якщо не зазначено інакше, "алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може мати прямий або б» розгалужений ланцюг, що має приблизно від 1 до 15 атомів вуглецю в ланцюгу, необов'язково заміщених одним о або декількома атомами галогену. Конкретні алкілтрупи мають від 1 до б атомів вуглецю. "Нижчий алкіл" як група або частина нижчої алкокси, нижчої алкілтіо, нижчої алкілсульфініл або нижчої алкілсульфонілгрупи означає, якщо не зазначено інакше, алірфатичну вуглеводневу групу, яка може мати прямий або розгалужений вв ланцюг, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкілтруп включають метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, т-бутил, н-пентил, З-пентил, гептил, октил, ноніл, децил і додецил. Ілюстративні (Ф. алкілгрупи, заміщені одним або декількома атомами галогену, включають трифторметил.Unless otherwise specified, "alkyl" means an aliphatic hydrocarbon group which may be straight or branched chain having from about 1 to 15 carbon atoms in the chain, optionally substituted with one or more halogen atoms. Specific alkyl groups have from 1 to b carbon atoms. "Lower alkyl" as a group or moiety of lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl or lower alkylsulfonyl means, unless otherwise specified, an aliphatic hydrocarbon group which may be straight or branched chain having from 1 to 4 carbon atoms. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, t-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and dodecyl. Illustrative (F. alkyl groups substituted by one or more halogen atoms include trifluoromethyl.

ГІ "Алкілен" означає аліфатичний двовалентний радикал, одержаний з алкілгрупи з прямим або розгалуженим ланцюгом, в якому алкілгрупа має зазначені в даному описі значення. Приклади алкіленрадикалів включають бр Метилен, етилен і триметилен. "Алкілендіокси" означає -О-алкілен-О-групу, в якій алкілен має зазначені вище значення. Приклади алкілендіоксигруп включають метилендіокси та етилендіокси. "Алкілсульфініл" означає алкіл-ЗО-групу, в якій алкілтрупа має зазначені раніше значення. Переважними алкілсульфінілгрупами є такі групи, в яких алкілгрупа являє собою С. алкіл. 65 "Алкілсульфоніл" означає алкіл-ЗО»2-групу, в якій алкілгтрупа має зазначені раніше значення. Переважними алкілсульфонілгрупами є такі групи, в яких алкілгрупа являє собою С. далкіл.GI "Alkylene" means an aliphatic divalent radical derived from an alkyl group with a straight or branched chain, in which the alkyl group has the values specified in this description. Examples of alkylene radicals include br methylene, ethylene and trimethylene. "Alkylenedioxy" means an -O-alkylene-O- group in which alkylene has the above meanings. Examples of alkylenedioxy groups include methylenedioxy and ethylenedioxy. "Alkylsulfinyl" means an alkyl-ZO-group in which the alkyl moiety has the previously defined meanings. Preferable alkylsulfinyl groups are those groups in which the alkyl group is C. alkyl. 65 "Alkylsulfonyl" means an alkyl-ZO»2-group in which the alkyl group has the previously indicated meanings. Preferable alkylsulfonyl groups are those groups in which the alkyl group is C. dalalkyl.

"Алкілсульфонілкарбамоїл" означає алкіл-5305-МН-С(-О)-групу, в якій алкілтгрупа має зазначені раніше значення. Переважними алкілсульфонілкарбамоїлгрупами є такі групи, в яких алкілгрупа являє собою С. далкіл. "Алкілтіо" означає алкіл-5З-групу, в якій алкілтрупа має зазначені раніше значення. Приклади алкілтіогруп"Alkylsulfonylcarbamoyl" means an alkyl-5305-MH-C(-O)-group in which the alkyl group has the previously indicated meanings. Preferable alkylsulfonylcarbamoyl groups are those groups in which the alkyl group is C. dalalkyl. "Alkylthio" means an alkyl-5C group in which the alkyl moiety has the previously defined meanings. Examples of alkylthio groups

Включають метилтіо, етилтіо, ізопропілтіо і гептилтіо. "Алкініл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що містить потрійний зв'язок вуглець-вуглець, яка може мати прямий або розгалужений ланцюг, що містить від 2 до 15 атомів вуглецю. Переважні алкінілгтрупи мають від 2 до 12 атомів вуглецю у ланцюгу, найбільш переважно - від 2 до 6 атомів вуглецю (наприклад, від 2 до 4 атомів вуглецю). Приклади алкініл гру П включають етиніл, пропініл, н-бутиніл, ізо-бутиніл, З-метилбут-2-иніл 7/0 | н-пентиніл. "Ароїл" означає арил-СО-групу, в якій арилгрупа має зазначені в даному описі значення. Приклади ароїлгруп включають бензоїл і 1- та 2-нафтоїл. "Ароїламіно" означає ароїл-МН-групу, в якій ароїл має зазначені раніше значення. "Арил" як група або частина групи означає: (і) необов'язково заміщений моноциклічний або поліциклічний /5 ароматичний карбоциклічний залишок, що має від 6 до 14 атомів вуглецю, такий як феніл або нафтил; або (ії) необов'язково заміщений, частково насичений поліциклічний ароматичний карбоциклічний залишок, в якому арильна і циклоалкільна або циклоалкенільна група сконденсовані разом, утворюючи циклічну структуру, таку як тетрагідронафтильне, інденільне або інданільне кільце За винятком спеціально обумовлених випадків, арилгрупи можуть бути заміщені одним або декількома замісниками арилгруп, які можуть бути однаковими або 2о Візними, при цьому "замісник арилгрупи" включає, наприклад, ацил, ациламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкілендіокси, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілтіо, ароїл, ароїламіно, арил, арилалкілокси, арилалкілоксикарбоніл, арилалкілтіо, арилокси, арилоксикарбоніл, арилсульфініл, арилсульфоніл, арилтіо, карбокси (або кислотна біоізостера), ціано, галоген, гетероароїл, гетероарил, гетероарилалкілокси, гетероароїламіно, гетероарилокси, гідрокси, нітро, трифторметил, -МУЗУ?, -СОМУЗУ?, -502ММ3 с -МУ3З-С(хО)алкіл, -МУЗ-5Огалкіл або алкіл, необов'язково заміщений арилом, гетероарилом, гідрокси або -МУ ЗУ, о "Арилалкіл" означає арилалкілгрупу, в якій арильний і алкільний залишки мають зазначені раніше значення.They include methylthio, ethylthio, isopropylthio and heptylthio. "Alkynyl" means an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond, which may be straight or branched chain containing from 2 to 15 carbon atoms. Preferred alkynyl groups have from 2 to 12 carbon atoms in the chain, most preferably from 2 to 6 carbon atoms (for example, from 2 to 4 carbon atoms). Examples of alkynyl group P include ethynyl, propynyl, n-butynyl, iso-butynyl, 3-methylbut-2-ynyl 7/0 | n-pentynyl. "Aroyl" means an aryl-CO group in which the aryl group has the meanings specified herein. Examples of aroyl groups include benzoyl and 1- and 2-naphthoyl. "Aroylamino" means an aroyl-MH group in which aroyl has the previously defined meanings. "Aryl" as a group or part of a group means: (i) an optionally substituted monocyclic or polycyclic /5 aromatic carbocyclic residue having from 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl; or (ii) an optionally substituted, partially saturated polycyclic aromatic carbocyclic residue in which the aryl and cycloalkyl or cycloalkenyl groups are fused together to form a cyclic structure such as a tetrahydronaphthyl, indenyl, or indanyl ring Except as otherwise provided, the aryl groups may be substituted by one or multiple aryl substituents, which may be the same or disubstituted, wherein "aryl substituent" includes, for example, acyl, acylamino, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylenedioxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, aroyl, aroylamino, aryl, arylalkyloxy, arylalkyloxycarbonyl, arylalkylthio . MU3Z-C(xO)alkyl, -MUZ-5Ohalalkyl or alkyl, optionally substituted with aryl, he teroaryl, hydroxy or -MU ZU, o "Arylalkyl" means an arylalkyl group in which the aryl and alkyl residues have the previously indicated values.

Переважні арил алкіл групи містять залишок С..4алкілу. Приклади арилалкілгруп включають бензил, 2-фенетил і нафталінметил. "Арилалкілокси" означає арилалкіл-О-групу, в якій арилалкілтрупи мають зазначені раніше значення. (ав)Preferred aryl alkyl groups contain a C..4 alkyl residue. Examples of arylalkyl groups include benzyl, 2-phenethyl and naphthalenemethyl. "Arylalkyloxy" means an arylalkyl-O group in which the arylalkyl moieties are as defined above. (av)

Приклади арилалкілоксигруп включають бензилокси і 1- або 2-нафталінметокси. "Арилалкілоксикарбоніл" означає арилалкіл-О-СО-групу, в якій арилалкілтрупи мають зазначені раніше ї-о значення. Прикладом арилалкілоксикарбонілгрупи є бензилоксикарбоніл. - "Арилалкілтіо" означає арилалкіл-5-групу, в якій арилалкілгтрупа має зазначені раніше значення. Прикладом арилалкілтіогрупи є бензилтіо. ї-о "Арилокси" означає арил-О-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше значення. Приклади арилоксигруп ї- включають фенокси і нафтокси, кожна з яких необов'язково заміщена. "Арилоксикарбоніл" означає арил-О-С(-О)-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше значення. Приклади арилоксикарбонілгруп включають феноксикарбоніл і нафтоксикарбоніл. « "Арилсульфініл" означає арил-5О-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше значення. "Арилсульфоніл" означає арил-5О»-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше значення. - с "Арилсульфонілкарбамоїл" означає аргпі-5025-МН-С(-О)-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше а значення. "» "Арилтіо" означає арил-5-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше значення. Приклади арилтіогруп включають фенілтіо і нафтилтіо. "Азагетероарил" означає ароматичний карбоциклічний залишок, що має від 5 до 10 кільцевих членів, в якому -і одним із кільцевих членів є азот, а інші кільцеві члени вибрані з вуглецю, кисню, сірки і азоту. Приклади б азагетероарилгруп включають бензімідазоліл, імідазоліл, індазолініл, індоліл, ізохінолініл, піридил, піримідиніл, піроліл, хінолініл, хіназолініл і тетрагідроіндолізиніл. -і "Циклічний амін" означає 3-8--ленну моноциклічну циклоалкільну кільцеву систему, в якій один із кільцевих б 50 атомів вуглецю замінений на азот і яка (ї) може також містити додаткову гетероатомвмісну групу, вибрану з 0, 5, 505 або МУ? (де У? являє собою водень, алкіл, арил, арилалкіл, -С(-0)-В 7, -С(0)-ОВ" або -8О»К 7); і (ії) м) може бути сконденсована з додатковими арильними (наприклад, фенільними), гетероарильними (наприклад, піридильними), гетероциклоалкільними або циклоалкільними кільцями для одержання біциклічної або трициклічної кільцевої системи. Приклади циклічних амінів включають піролідин, піперидин, морфолін, піперазин, індолін, піріндолін, тетрагідрохінолін і тому подібні групи.Examples of arylalkyloxy groups include benzyloxy and 1- or 2-naphthalenemethoxy. "Arylalkyloxycarbonyl" means an arylalkyl-O-CO-group, in which the arylalkyl groups have the values indicated above. An example of an arylalkyloxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl. - "Arylalkylthio" means an arylalkyl-5-group in which the arylalkyl group has the previously indicated meanings. An example of an arylalkylthio group is benzylthio. "Aryloxy" refers to an aryl-O group in which the aryl group has the previously indicated meanings. Examples of aryloxy groups include phenoxy and naphthoxy, each of which is optionally substituted. "Aryloxycarbonyl" means an aryl-O-C(-O)- group in which the aryl group has the previously indicated meanings. Examples of aryloxycarbonyl groups include phenoxycarbonyl and naphthoxycarbonyl. ""Arylsulfinyl" means an aryl-5O-group in which the aryl group has the previously indicated meanings. "Arylsulfonyl" means an aryl-5O" group in which the aryl group has the previously indicated meanings. - c "Arylsulfonylcarbamoyl" means an argpi-5025-MH-C(-O)-group, in which the aryl group has the above values. "» "Arylthio" means an aryl-5-group in which the aryl group is as defined above. Examples of arylthio groups include phenylthio and naphthylthio. "Azaheteroaryl" means an aromatic carbocyclic radical having from 5 to 10 ring members, wherein -and one of of the ring members is nitrogen and the other ring members are selected from carbon, oxygen, sulfur, and nitrogen. Examples of azaheteroaryl groups include benzimidazolyl, imidazolyl, indazolinyl, indolyl, isoquinolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinolinyl, quinazolinyl, and tetrahydroindolizinyl. -i "Cyclic amine " means a 3-8-membered monocyclic cycloalkyl ring system in which one of the ring b50 carbon atoms is replaced by nitrogen and which may also contain an additional heteroatom-containing group selected from 0, 5, 505 or MU? (where U represents hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, -С(-0)-В7, -С(0)-ОВ" or -8О»К7); and (ii) m) may be fused with additional aryl (eg, phenyl), heteroaryl (eg, pyridyl), heterocycloalkyl, or cycloalkyl rings to produce a bicyclic or tricyclic ring system. Examples of cyclic amines include pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, indoline, pyrindoline, tetrahydroquinoline and the like.

Ге! "Циклоалкеніл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, і що має від З до 10 атомів вуглецю. Приклади де моноциклічних циклоалкенільних кілець включають циклопентеніл, циклогексеніл і циклогептеніл. "Циклоалкіл" означає насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, що має від З до 10 атомів 60 вуглецю, необов'язково заміщену оксо. Приклади моноциклічних циклоалкільних кілець включаютьGee! "Cycloalkenyl" means a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring system containing at least one carbon-carbon double bond and having from 3 to 10 carbon atoms. Examples of monocyclic cycloalkenyl rings include cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl. "Cycloalkyl" means a saturated monocyclic or bicyclic ring system having from 3 to 10 carbon atoms of 60, optionally substituted with oxo. Examples of monocyclic cycloalkyl rings include

Сз вциклоалкільні кільця, такі як циклопропіл, циклопентил, циклогексил і циклогептил. "Циклоалкілалкіл" означає циклоалкілалкілгтрупу, в якій циклоалкільні і алкільні залишки мають раніше зазначені значення. Приклади моноциклічних циклоалкілалкілтруп включають циклопропілметил, циклопентилметил, циклогексилметил і циклогептилметил. 65 "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Переважними є фтор і хлор. "Гетероароїл" означає гетероарил-С(-О)-групу, в якій гетероарилгрупа має зазначені в даній заявці значення. Приклади гетероарилгруп включають піридилкарбоніл. "Гетероароїламіно" означає гетероароїл-МН-групу, в якій гетероарильний залишок має зазначені раніше значення. "Гетероарил" як група або частина групи означає: (ії) необов'язково заміщений ароматичний моноциклічний або поліциклічний органічний залишок, що має приблизно від 5 до 10 кільцевих членів, в якому один або декілька кільцевих членів являє(-ють) собою елементі(-и), відмінні від вуглецю, наприклад, азот, кисень або сірку (приклади таких груп включають бензімідазоліл, бензтіазоліл, фурил, імідазоліл, індоліл, індолізиніл, ізоксазоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, піридил, 70 піримідиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл і триазолілгрупи, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками арилгруп, що мають вищезазначені значення, за винятком особливо обумовлених випадків); (ії) необов'язково заміщений, частково насичений полі циклічний гетерокарбоциклічний залишок, в якому гетероарил і циклоалкіл або циклоалкенілгрупа сконденсовані разом, утворюючи циклічну структуру (приклади таких груп включають пірінданілгрупи, необов'язково заміщені одним або декількома "замісниками арилгруп", що мають вищезазначені значення, за винятком особливо обумовлених випадків). Необов'язкові замісники включають один або декілька "замісників арилгруп", що мають вищезазначені значення, за винятком особливо обумовлених випадків. "Гетероарилалкіл" означає гетероарилалкілгрупу, в якій гетероарильні і алкільні залишки мають зазначені раніше значення. Переважні гетероарилалкілгрупи містять залишок С 4 далкілу. Приклади гетероарилалкілгруп 2о Включають піридилметил. "Гетероарилалкілокси" означає гетероарилалкіл-О-групу, в якій гетероарилалкілгрупа має зазначені раніше значення. Приклади гетероарилалкілоксигруп включають необов'язково заміщений піридилметокси. "Гетероарилокси" означає гетероарил-О-групу, в якій гетероарилгрупа має зазначені раніше значення.C 3 -cycloalkyl rings such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. "Cycloalkylalkyl" means a cycloalkylalkyl group in which the cycloalkyl and alkyl residues have the previously indicated meanings. Examples of monocyclic cycloalkylalkyl groups include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl. 65 "Halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Fluorine and chlorine are preferred. "Heteroaroyl" means a heteroaryl-C(-O)-group in which the heteroaryl group has the meanings specified in this application. Examples of heteroaryl groups include pyridylcarbonyl. "Heteroaroylamino" means a heteroaroyl-MH group in which the heteroaryl residue has the previously indicated meanings. "Heteroaryl" as a group or part of a group means: (iii) an optionally substituted aromatic monocyclic or polycyclic organic residue having from about 5 to 10 ring members, in which one or more ring members is (are) i) other than carbon, such as nitrogen, oxygen or sulfur (examples of such groups include benzimidazolyl, benzthiazolyl, furyl, imidazolyl, indolyl, indolizinyl, isoxazolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, 70 pyrimidinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl and triazolyl groups, optionally substituted by one or more substituents of aryl groups having the above values, except in specially stipulated cases); (ii) an optionally substituted, partially saturated polycyclic heterocarbocyclic radical in which the heteroaryl and cycloalkyl or cycloalkenyl group are fused together to form a cyclic structure (examples of such groups include pyrindanyl groups optionally substituted with one or more "aryl substituents" having the above value, except for specially stipulated cases). Optional substituents include one or more "aryl substituents" having the above meanings, unless otherwise specified. "Heteroarylalkyl" means a heteroarylalkyl group in which the heteroaryl and alkyl residues are as defined above. Preferred heteroarylalkyl groups contain a C 4 alkyl residue. Examples of heteroarylalkyl groups 2o include pyridylmethyl. "Heteroarylalkyloxy" means a heteroarylalkyl-O-group in which the heteroarylalkyl group has the previously defined meanings. Examples of heteroarylalkyloxy groups include optionally substituted pyridylmethoxy. "Heteroaryloxy" means a heteroaryl-O-group in which the heteroaryl group has the previously defined meanings.

Приклади гетероарилоксигруп включають необов'язково заміщений піридилокси. с "Гетероарилсульфонілкарбамоїл" означає гетероарил-505-МН-С(-О)-групу, в якій гетероарилгрупа має о зазначені раніше значення. "Гетероциклоалкіл" означає: (ї) циклоалкілтрупу, що має від З до 7 кільцевих членів і містить один або декілька гетероатомів або гетероатомвмісних груп, вибраних із О, 5 і МУ?, яка може бути необов'язково заміщена оксо; (ії) частково насичений поліциклічний гетерокарбоциклічний залишок, в якому арильне (або ав! гетероарильне) кільце, кожне з яких необов'язково заміщене одним або декількома "замісниками арилгруп", і гетероциклоалкілгрупа сконденсовані разом, утворюючи циклічну структуру. (Приклади таких груп включають і-й хроманіл, дигідробензофураніл, індолініл і піріндолініл групи). рч- "Гетероциклоалкілалкіл" означає гетероциклоалкілалкілгрупу, в якій залишки гетероциклоалкілу та алкілу мають зазначені раніше значення. і-й "Проліки" означають сполуку, яка перетворюється іп мімо метаболічними шляхами (наприклад, гідроліз) на - сполуку формули (І), включаючи її М-оксиди. Наприклад, складний ефір сполуки формули (І), що містить гідроксигрупу, може бути перетворений гідролізом іп мімо на батьківську молекулу. Альтернативно, складний ефір сполуки формули (І), що містить карбоксигрупу, може бути перетворений гідролізом іп мімо на батьківську « молекулу.Examples of heteroaryloxy groups include optionally substituted pyridyloxy. c "Heteroarylsulfonylcarbamoyl" means a heteroaryl-505-MH-C(-O)-group, in which the heteroaryl group has the above meanings. "Heterocycloalkyl" means: (i) a cycloalkyl group having from 3 to 7 ring members and containing one or more heteroatoms or heteroatom-containing groups selected from O, 5 and MU?, which may be optionally substituted with oxo; (ii) a partially saturated polycyclic heterocarbocyclic residue in which an aryl (or av! heteroaryl) ring, each of which is optionally substituted with one or more "aryl substituents", and a heterocycloalkyl group are condensed together to form a cyclic structure. (Examples of such groups include chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, and pyrindolinyl groups). rch- "Heterocycloalkylalkyl" means a heterocycloalkylalkyl group in which the heterocycloalkyl and alkyl residues have the previously indicated values. and "Prodrugs" mean a compound that is converted by metabolic pathways (for example, hydrolysis) to a compound of formula (I), including its M-oxides. For example, an ester of a compound of formula (I) containing a hydroxy group can be converted to the parent molecule by hydrolysis. Alternatively, the complex ester of the compound of formula (I) containing a carboxy group can be converted by hydrolysis into the parent molecule.

Придатні складні ефіри сполук формули (І), що містять гідроксигрупу, включають, наприклад, ацетати, - с цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, ц метилен-біс-р-гідроксинафтоати, гентисати, ізетіонати, ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонати, ,» етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хінати.Suitable esters of compounds of formula (I) containing a hydroxy group include, for example, acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylene bis-p-hydroxynaphthoates, gentisates, isethionates, di-p-toluene tartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, cyclohexylsulfamates and quinates.

Придатні складні ефіри сполук формули (І), що містять карбоксигрупу, описані, наприклад, (Е.). І еіпулебег,Suitable esters of compounds of formula (I) containing a carboxy group are described, for example, (E.). And eipulebeg,

Юта Мегйар. Кез., 1987, 18, р.379). -і Придатні складні ефіри сполук формули (І), що містять у залишку -Ї 7-М як карбоксигрупу, так іUtah Magyar. Kez., 1987, 18, p. 379). -i Suitable complex esters of compounds of formula (I) containing in the residue -Y 7-M both a carboxy group and

Фу гідроксигрупу, включають лактони, які утворюються внаслідок втрати води між зазначеними карбокси і гідроксигрупами. Приклади таких лактонів включають капролактони і бутиролактони. -і Особливо корисний клас складних ефірів сполук формули (І), що містять гідроксигрупу, може бути одержанийFu hydroxy group, include lactones, which are formed due to the loss of water between the specified carboxy and hydroxy groups. Examples of such lactones include caprolactones and butyrolactones. -i A particularly useful class of esters of compounds of formula (I) containing a hydroxy group can be obtained

Фу 50 з кислотних залишків, вибраних із залишків, описаних |Випддаага ей аїЇ., 9. Мей. Спет., 1989, 32, р.2503-2507|, які включають заміщені (амінометил)бензоати, наприклад, діалкіламіно-метилбензоати, в яких дві с2 алкілтрупи можуть бути з'єднані разом і/або перервані атомом кисню або необов'язково заміщеним атомом азоту, наприклад, алкілованим атомом азоту, більш конкретно, (морфолінометил)бензоати, наприклад, 3- або 4-(морфолінометил)бензоати, і (4-алкілпіперазин-1-іл)бензоати, наприклад, 3- або 4-(4-алкілпіперазин-1-іл)бензоати. о Якщо сполука даного винаходу містить карбоксигрупу або досить кислотну біоізостеру, то можуть бути одержані адитивні солі основи, які є просто більш зручною формою для застосування; на практиці застосування ко сольової форми за своєю суттю є рівносильним застосуванню вільної кислотної форми. Основи, які можуть бути використані для одержання їхніх адитивних солей, переважно включають такі основи, які після сполучення з бо вільною кислотою призводять до одержання фармацевтично прийнятних солей, тобто солей, катіони яких нетоксичні для пацієнта у фармацевтичних дозах, таким чином, що корисна інгібуюча дія, яку чинить вільна основа, не усувається побічними діями, які чинять катіони. Фармацевтично прийнятні солі, що включають солі, які одержують із солей лужних і лужноземельних металів, в обсязі даного винаходу включають солі, які одержують із таких основ: гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид 65 алюмінію, гідроксид літію, гідроксид магнію, гідроксид цинку, аміак, етилендіамін, М-метилглюкамін, лізин, аргінін, орнітин, холін, М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, діетаноламін, прокаїн, М-бензилфенетиламін,Fu 50 from acid residues selected from the residues described |Vypddaaga ey aiYi., 9. May. Spet., 1989, 32, pp. 2503-2507|, which include substituted (aminomethyl)benzoates, for example, dialkylamino-methylbenzoates, in which two C2 alkyl groups can be connected together and/or interrupted by an oxygen atom or an optionally substituted a nitrogen atom, for example an alkylated nitrogen atom, more specifically, (morpholinomethyl)benzoates, for example 3- or 4-(morpholinomethyl)benzoates, and (4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates, for example 3- or 4-(4 -alkylpiperazin-1-yl)benzoates. o If the compound of this invention contains a carboxyl group or a sufficiently acidic bioisostere, then additive salts of the base can be obtained, which are simply a more convenient form for use; in practice, the use of the salt form is inherently equivalent to the use of the free acid form. Bases which can be used to prepare their addition salts preferably include those bases which, when combined with the free acid, result in pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts whose cations are non-toxic to the patient in pharmaceutical doses, such that the inhibitory effect is useful , which is exerted by the free base, is not eliminated by the side effects exerted by the cations. Pharmaceutically acceptable salts, including those derived from alkali and alkaline earth metal salts, within the scope of this invention include salts derived from the following bases: sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium, zinc hydroxide, ammonia, ethylenediamine, M-methylglucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, M,M'-dibenzylethylenediamine, chlorprocaine, diethanolamine, procaine, M-benzylphenethylamine,

діетиламін, піперазин, трис(гідроксиметил)амінометан, гідроксид тетраметиламонію і т.п.diethylamine, piperazine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, tetramethylammonium hydroxide, etc.

Деякі із сполук даного винаходу є основними, і такі сполуки можуть бути використані у вигляді вільної основи або у вигляді її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.Some of the compounds of this invention are basic, and such compounds may be used as the free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Кислотно-адитивні солі є більш зручною формою для застосування; на практиці застосування сольової форми за своєю суттю є рівносильним застосуванню вільної основної форми. Кислоти, які можуть бути використані для одержання їхніх адитивних солей, переважно включають такі кислоти, які після сполучення з вільною основою призводять до одержання фармацевтично прийнятних солей, тобто солей, аніони яких нетоксичні для пацієнта в фармацевтичних дозах таким чином, що корисна інгібуюча дія, яку чинить вільна 7/0 основа, не усувається побічними діями, які чинять аніони. Незважаючи на те, що переважними є фармацевтично прийнятні солі зазначених основних сполук, всі кислотно-адитивні солі можуть бути використані як джерела вільної основної форми, навіть у тому випадку, якщо одержання конкретної солі рег зе бажане тільки у вигляді проміжного продукту, як, наприклад, у тому випадку, коли сіль одержують тільки з метою очищення та ідентифікації, або коли її застосовують як проміжну сполуку для одержання фармацевтично прийнятної солі іонообмінним способом. Фармацевтично прийнятні солі в обсязі даного винаходу включають солі, що одержують із мінеральних та органічних кислот, і включають гідрогалоїди, наприклад, гідрохлориди і гідроброміди, сульфати, фосфати, нітрати, сульфамати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-р-гідроксинафтоати, гентисати, ізетіонати, ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хінати.Acid additive salts are a more convenient form for use; in practice, the use of the salt form is inherently equivalent to the use of the free basic form. Acids which can be used to prepare their addition salts preferably include those acids which, after coupling with a free base, result in pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts whose anions are non-toxic to the patient in pharmaceutical doses such that the beneficial inhibitory action which is made by the free 7/0 base, not eliminated by the side effects that anions make. Although pharmaceutically acceptable salts of the indicated base compounds are preferred, all acid addition salts may be used as sources of the free base form, even if the preparation of a particular reg ze salt is desired only as an intermediate, such as in the case when the salt is obtained only for the purpose of purification and identification, or when it is used as an intermediate compound for obtaining a pharmaceutically acceptable salt by the ion exchange method. Pharmaceutically acceptable salts within the scope of this invention include salts derived from mineral and organic acids and include hydrohaloids, for example, hydrochlorides and hydrobromides, sulfates, phosphates, nitrates, sulfamates, acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylene-bis-p-hydroxynaphthoates, gentisates, isethionates, di-p-toluene tartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, cyclohexylsulfamates and quinates.

Крім того, що вони можуть бути корисними як активні сполуки самі по собі, солі сполук даного винаходу можуть бути використані для очищення сполук, наприклад, завдяки використанню різної розчинності солей і батьківських сполук, побічних продуктів і/або вихідних матеріалів способами, добре відомими фахівцям у даній галузі техніки. сIn addition to being useful as active compounds per se, salts of the compounds of the present invention can be used to purify the compounds, for example, by using different solubilities of the salts and parent compounds, by-products and/or starting materials by methods well known to those skilled in the art. this field of technology. with

З посиланням на вищенаведену формулу (І), наступні угруповання є конкретними і переважними:With reference to the above formula (I), the following groupings are specific and preferred:

ВЕ" може, зокрема, являти собою: о (Ї) водень; (і) С-.лалкіл |наприклад, -«СНуз або СНОСНУІ; (ії) С-.лалкіл, заміщений галогеном Інаприклад, -СНьЬСЕ з); ав) (ім) С.лалкіл, заміщений гідрокси |наприклад, -СНООН, -СНСНоОН або -«СНОСНЬОСНООНІ; со (М) Сі .далкіл, заміщений -М(К9)С(-0)-В 7" |наприклад, -«СНаСНоСНоМНС(-О)-СН і; (мі) Сі.далкіл, заміщений -0(-0)-ММ"У2 наприклад, в. або « (мії) циклоалкілалкіл, заміщений гідрокси Інаприклад, 2 с н.ис-сн, ;з» си, І т сн.он (22) - Особливо переважними є сполуки формули (І), в яких ЕК являє собою водень, -СНа, -«СНоСНа, -СНоСЕ»з або ву / М о 2 ; у /ВЕ" can, in particular, be: o (І) hydrogen; (i) C-.alkyl | for example, -СНоз or СНОСНУІ; (ii) C-.alkyl substituted by a halogen І, for example, -СНЬСЕ з); av) (im) C.alalkyl, substituted by hydroxy | for example, -CHNOOH, -СНСНоOH or -"СНОСНОСНООНИ; со (М) C. .dalalkyl, substituted -М(К9)С(-0)-В 7" |for example, -" СНаСНоСНоМНС(-О)-СН and; (mi) C.alkyl, substituted -0(-0)-MM"U2, for example, c. or "(mi) cycloalkylalkyl, substituted by hydroxy I, for example, 2 c n.ys-sn, ;z" sy, I t sn. he (22) - Particularly preferred are the compounds of formula (I), in which EC is hydrogen, -СНа, -СНоСНа, -СНоСЕ»z or ву / Мо 2 ; у /

Ще більш переважно В являє собою водень. о В? може, зокрема, являти собою: (ї) карбокси або кислотну біоізостеру (наприклад, з |. бо /лй - - ж | и (ії) гідрокси; бо (ії) алкіл, заміщений карбокси Інаприклад, -СНоСНоСО»НІ;Even more preferably, B is hydrogen. about B? may, in particular, be: (i) carboxy or acid bioisostere (for example, with |

(ім) гетероарил наприклад, си або піридилі;(im) heteroaryl, for example, cy or pyridyl;

З зи 70 (М) -ОВУ, в якому КЕ" являє собою алкіл |наприклад, -«ОСНаІ; (мі) - ОКУ, в якому ЕК" являє собою алкіл або циклоалкіл, заміщений однією або декількома гідроксигрупамиWith zi 70 (M) -OVU, in which KE" represents alkyl | for example, -"OSNaI; (mi) - OKU, in which EK" represents alkyl or cycloalkyl, substituted by one or several hydroxy groups

Інаприклад, -ОСНЬСНоОН, -ОСНьСНьСНоОН, -ОСН(СНУІСНоОН, -«ОСН.СН(ОНСН», -ОСНоСН(ОНСН-ОН або нес- 2 | а " - 0 сс. зе і 27. 20 (мі) -ОК7, в якому К7 являє собою алкіл, заміщений однією або декількома алкоксигрупами Інаприклад, -ОСнН(СНьЗ)СНоОСсН»І; (мії) -ОВУ, в якому 27 являє собою алкіл або циклоалкіл, заміщений однією або декількома карбоксигрупамиFor example, -ОСНСНоОН, -ОСННСННСНоОН, -ОСН(СНУИСНоОН, -"ОСН.СН(ОНСН), -ОСНоСН(ОНСН-ОН or нес- 2 | a "- 0 ss. ze and 27. 20 (mi) -OK7, in which K7 is an alkyl substituted by one or more alkoxy groups and, for example, -ОСнН(СНЗ)СНоОСсН»И; (mi) -ОВУ, in which 27 is an alkyl or cycloalkyl substituted by one or more carboxy groups

Інаприклад, -«ОСНЬСОЗН, -ОСН(СНУ)СО-Н або Га 25 Н пиши -- СН. 1; ? о з сон Ф (4) -ОК7, в якому ЖК 7 являє собою циклоалкіл, заміщений -С(-0)-МУ 1у2 наприклад, -For example, -"ОСНСОЗН, -ОСН(СНУ)СО-Н or Га 25 Н write -- СН. 1; ? o z son F (4) -OK7, in which LC 7 is a cycloalkyl substituted -C(-0)-MU 1u2 for example, -

Н чик Н або нн «ишлйни Н ісе) 5 НАВ, з-ФЕ, й -то-ф--сн, --о-0--сН,N chik N or nn "ishlyny N ise) 5 NAV, z-FE, y -to-f--sn, --o-0--sH,

СОоМН СсОоМнесН їх 40 2 ! І о, с я з» бо -С(-0)-К, в якому К являє собою алкіл |наприклад, -С(-0)-СНЗі; (хі) -С(-0)-ММ'У2 (наприклад, -СОМНо, -СОМНОСНзЗУ, -СОМНенН(СНоООН)», -СОМнНенНосСНоОонН, -сомМне(сн.),сНноон, -"СОоМнНенНЬснНооснН», -«СОМНСНоЬСНоСОМН», -«СОМНОНЬС(СНУЗ)»ОН або -І або і (22) з соМмн 5 ин 1; б 50 о (хії) -(29)-с(50)-В 7 |наприклад, -МНС(-О)СНАаІ.СОоМН СсОоМнесН their 40 2 ! And o, c i z" because -C(-0)-K, in which K is an alkyl | for example, -C(-0)-CHZi; (хи) -С(-0)-ММ'У2 (for example, -SOMNo, -SOMNOSNzZU, -SOMNenN(СНоООН)», -SOMnNenNosSNoOonN, -somMne(sn.),сНnoon, -"СОоМнНенНЬsnNoosnН", -"СОМНСНоСНоСОМН» , -"SOMNONS(SNUZ)"ON or -I or i (22) with soMmn 5 in 1; b 50 o (khii) -(29)-s(50)-B 7 | for example, -MNS(-O) SNAaI

Особливо переважними є сполуки формули (І), в яких В? являє собою -«ОСНаз або -«СОМНОС(СНІ»СНоОН.. Ще більш переважно В? являє собою -ОСН». ВЗ може, зокрема, являти собою: () водень; (ії) ціано; (Ф) (ії) необов'язково заміщений арил (наприклад, феніл); г (м) необов'язково заміщений гетероарил (наприклад, необов'язково заміщений піридил або необов'язково заміщений індоліл, особливо 60 б5 ше або МеCompounds of formula (I) in which B? represents -"OSNaz or -"SOMNOS(СНИ»СНоОН.. Even more preferably B? represents -OSN". VZ can, in particular, represent: () hydrogen; (ii) cyano; (F) (ii) neob optionally substituted aryl (e.g., phenyl); r (m) optionally substituted heteroaryl (e.g., optionally substituted pyridyl or optionally substituted indolyl, especially 60 b5 she or Me

Єашаль у; (М) алкіл (наприклад, метил або етил); (мії) алкіл, заміщений одним або декількома атомами галогену (наприклад, трифторметил); (мії) алкіл, заміщений -С(-0)-МУ "У2, особливо -«СНо-СНо-С(-О)МНОН а; (мії) алкіл, заміщений -ОК " (наприклад, -«СНо-СНо-ОСН»а); (їх) -782, особливо -ОСНа, -ОСНоСН», «ОСЕ»Н або -ОСНо-СНо-ОСН»; (2) -С(-0)-ОВ, особливо -С(-0)-ОН; (хі) -С(50)-МУ"У2, особливо -С(-О)МНСН» або -С(-0)-МН-С(СНаі)»-СНоОН; і (хі) -МУ"Н, особливо / ли . Особливо переважними є сполуки формули (І), в яких ВЗ Га зо являє собою водень, ціано, піридил, трифторметил, -СНо-СНо-С(5О)МНеОН з, -ОСЕ2Н, -С(50)-МН-С(СНаз)»-СНоОН о або /к . Ще більш переважно КЗ являє собою -ОСН». (Се) чаYeshal in; (M) alkyl (eg, methyl or ethyl); (my) alkyl substituted by one or more halogen atoms (for example, trifluoromethyl); (my) alkyl, substituted -С(-0)-МУ "У2, especially -"СНо-СНо-С(-О)МНОН a; (мий) alkyl, substituted -ОК " (for example, -"СНо-СНо- OSN»a); (their) -782, especially -ОСНа, -ОСНоСН», «ОСЕ»Н or -ОСНо-СНо-ОСН»; (2) -C(-0)-OH, especially -C(-0)-OH; (xi) -С(50)-MU"U2, especially -С(-О)МНСН» or -С(-0)-МН-С(СНай)»-СНоОН; and (хи) -МУ"Н, especially / whether Compounds of the formula (I) are especially preferred, in which BZ is hydrogen, cyano, pyridyl, trifluoromethyl, -СНо-СНо-С(5О)МНеОН з, -ОСЕ2Н, -С(50)-МН-С(СНаз )»-СНоОН o or /k . Even more preferably, KZ is -OSN". (Se) cha

Ї. тттттнй м.Y. tttttny m.

В? переважно приєднаний у положення 5 індольного кільця.IN? preferably attached to position 5 of the indole ring.

Група З переважно приєднана у положення З індольного кільця. « ші сThe C group is preferably attached to the C position of the indole ring. "shi p

І» М - щI» M - sh

Ф НF. N

- Мають на увазі, що даний винахід включає всі придатні комбінації згадуваних тут конкретних і переважних б 20 угруповань.- It is intended that the present invention includes all suitable combinations of the specific and preferred groups mentioned herein.

Особливо переважними сполуками даного винаходу є такі сполуки: (42)Particularly preferred compounds of this invention are the following compounds: (42)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

70 и З к щи йо Ей Мк Я Бе й зи що з рин ь. -: ев ще ч Шк | Го) зо ншнею | ж о70 and Z kshchy yo Ey Mk Ya Bey zy ch z ryn. -: ev still h Shk | Go) with nshne | oh

І. ! у. -I.! in. -

Е:- ВИ ОО но. Ше саден ск с аа Й ще В ! -1 Ши сдхай , Е х з се,E:- YOU OO no. She saden sk s aa And more V ! -1 Shi sdhai , E x z se,

Ф " ; мак І - бе .F"; mak I-be.

Бак "й й уче А оо нний й свBak "y y uche A oo nnyy y sv

ГФ) | З, й у АБ г Е; з й бо кн: УНН шк я 7 б5 ї і : І, У 4 Я її я я ; й Я : 15 Ян ! х 1 В З з : в КЕ я ЯМ ". - ло ЩО « щ шк - цьо неGF) | Z, and in AB g E; z y bo kn: UNN shk i 7 b5 i i : I, U 4 I her i i i ; and I: 15 Jan! х 1 В З з: в KE I AM ". - lo WHAT " sh shk - this is not

ГІ | со. не | ї НИ. Я Не ; се тк. ЛЯ К ще р. я о. я ц | | я ж Ех (о) 60 щі їх Щи / ї , я й й жк - з й НЕ 65 ни -. 2. ня ше ак жену ашенй Я Ша Й 70 ; р Ре Но ЧЕ ! й я МД з !GI | co. not | and we I do not ; se tk LYA K still r. I o. i ts | | I am Eh (o) 60 schi ih Shchy / і , I y zhk - z y NE 65 ny -. 2. nya she ak zhenu asheny Ya Sha Y 70 ; r Re But WHAT! and I am MD with !

Й ! бо зсснни . УНШШК З к.с щк опер -Ш ? що р ше Я як жк пай жк -к з Й й. тк ей Ж ; з зеAnd! because it's okay UNSHSHK Z k.s shk opera -Sh? what rshe I how zhk pay zhk -k with Х y. tk ey Z ; with ze

Ма 7 "о й ; ! у | г ЩMa 7 "o y ; ! y | g Sh

У че й о ї я ж - | «в) (ХУ СКУ Ге) і відповідні М-оксиди, і їхні про ліки; а також фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, М гідрати) таких сполук і їхні М-оксиди і проліки. Особливо переважними сполуками даного винаходу є:What is it that I am - | "c) (HU SKU Ge) and corresponding M-oxides, and their prodrugs; as well as pharmaceutically acceptable salts and solvates (for example, M hydrates) of such compounds and their M-oxides and prodrugs. Particularly preferred compounds of this invention are:

Ре (Се) - ф 2 і М ж "» ь - . т (ХО) 4-метокси-6-(5-метокси-1-Н-індол-3-іл)-7Н-піроло|2,3-а|піримідин; - і і відповідні М-оксиди, і їхні проліки; а також фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, б 50 гідрати) таких сполук і їхні М-оксиди і проліки.Ре (Се) - ф 2 и M ж "» р - . т (ХО) 4-methoxy-6-(5-methoxy-1-H-indol-3-yl)-7H-pyrrolo|2,3-a |pyrimidine; - and the corresponding M-oxides and their prodrugs; as well as pharmaceutically acceptable salts and solvates (for example, b 50 hydrates) of such compounds and their M-oxides and prodrugs.

Сполуки даного винаходу виявляють корисну фармакологічну активність і, відповідно, можуть бути введені у 62 фармацевтичні композиції і використані для лікування пацієнтів, що страждають на певні медичні порушення.The compounds of this invention show useful pharmacological activity and, accordingly, can be introduced into 62 pharmaceutical compositions and used to treat patients suffering from certain medical disorders.

Таким чином, даний винахід передбачає, відповідно до подальшого аспекту, сполуки даного винаходу і композиції, що містять сполуки даного винаходу, для застосування в терапії.Thus, the present invention provides, according to a further aspect, compounds of the present invention and compositions containing the compounds of the present invention for use in therapy.

Сполуки, що входять до обсягу даного винаходу, відповідно до тестів, описаних у літературі, а також о описуваних нижче методик іп міго, блокують каталітичну активність кінази, при цьому передбачається, що одержані результати тестів корелюють з фармакологічною активністю у людей та інших ссавців. Таким чином, іме) подальший варіант здійснення даного винаходу передбачає сполуки даного винаходу, а також композиції, що містять сполуки даного винаходу, для застосування при лікуванні пацієнта, схильного до або страждаючого від 60 станів, які можуть бути поліпшені введенням інгібіторів протеїнкінази (наприклад, ЗУК, РЕАК, КОК або Айгога?), зокрема, інгібітора 5ук кінази. Наприклад, сполуки даного винаходу є корисними при лікуванні запальних захворювань, наприклад, астми; запальних дерматозів (наприклад, псоріазу, герпетиформного дерматиту, екземи, некротизуючого і шкірного васкуліту, бульозної хвороби); алергічного риніту та алергічного кон'юнктивіту; запалення суглобів, включаючи артрит, ревматоїдний артрит та інших артритичних станів, таких 65 як ревматоїдний спондиліт, подагричний артрит, травматичний артрит, артрит корової краснухи, псоріатичний артрит і остеоартрит. Дані сполуки також корисні при лікуванні хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ),The compounds included in the scope of this invention, according to the tests described in the literature, as well as the ip migo techniques described below, block the catalytic activity of the kinase, while it is assumed that the obtained test results correlate with the pharmacological activity in humans and other mammals. Thus, a further embodiment of the present invention provides compounds of the present invention, as well as compositions containing the compounds of the present invention, for use in the treatment of a patient predisposed to or suffering from 60 conditions that may be ameliorated by the administration of protein kinase inhibitors (e.g., ZUK , REAK, COC or Aigoga?), in particular, an inhibitor of 5uk kinase. For example, the compounds of this invention are useful in the treatment of inflammatory diseases, such as asthma; inflammatory dermatoses (for example, psoriasis, herpetiform dermatitis, eczema, necrotizing and skin vasculitis, bullous disease); allergic rhinitis and allergic conjunctivitis; inflammation of the joints, including arthritis, rheumatoid arthritis and other arthritic conditions such as rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, traumatic arthritis, rubella arthritis, psoriatic arthritis and osteoarthritis. These compounds are also useful in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD),

гострого синовіту, аутоїмунного діабету, аутоїмунного енцефаломієліту, коліту, атеросклерозу, захворювання периферичних судин, сердечно-судинного захворювання, розсіяного склерозу, рестенозу, міокардиту, лімфомacute synovitis, autoimmune diabetes, autoimmune encephalomyelitis, colitis, atherosclerosis, peripheral vascular disease, cardiovascular disease, multiple sclerosis, restenosis, myocarditis, lymphoma

В-клітин, системного червоного вовчака, хвороби "трансплантат проти хазяїна" та інших захворювань, пов'язанихB-cell, systemic lupus erythematosus, graft-versus-host disease, and other diseases associated with

З відторгненням трансплантата, різних видів раку і пухлин (таких як колоректальний рак, рак передміхурової, молочної, щитовидної залози, рак прямої кишки і легень), а також запального захворювання кишечнику. Крім того, дані сполуки корисні як пухлинні антиангіогенні агенти.With transplant rejection, various types of cancer and tumors (such as colorectal cancer, prostate cancer, breast cancer, thyroid cancer, rectal cancer and lung cancer), as well as inflammatory bowel disease. In addition, these compounds are useful as tumor antiangiogenic agents.

Особливим варіантом здійснення терапевтичних способів даного винаходу є лікування астми.A special embodiment of the therapeutic methods of this invention is the treatment of asthma.

Іншим особливим варіантом здійснення терапевтичних способів даного винаходу є лікування псоріазу. 70 Іншим особливим варіантом здійснення терапевтичних способів даного винаходу є лікування запалення суглобів.Another special embodiment of the therapeutic methods of this invention is the treatment of psoriasis. 70 Another particular embodiment of the therapeutic methods of this invention is the treatment of joint inflammation.

Іншим особливим варіантом здійснення терапевтичних способів даного винаходу є лікування запального захворювання кишечнику.Another special embodiment of the therapeutic methods of this invention is the treatment of inflammatory bowel disease.

Іншим особливим варіантом здійснення терапевтичних способів даного винаходу є лікування різних видів /5 раку і пухлин.Another special embodiment of the therapeutic methods of this invention is the treatment of various types of cancer and tumors.

Згідно з подальшими особливостями даного винаходу, передбачається спосіб лікування людини або тварини, схильної до або страждаючої від станів, які можуть бути поліпшені введенням інгібіторів протеїнкінази (наприклад, ЗУК, РЕАК, КОК або Айцгога?2), наприклад, вищеописаних станів, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки даного винаходу або композиції, що містить сполуки даного винаходу. "Ефективна кількість" означає кількість сполуки даного винаходу, що ефективно інгібує каталітичну активність протеїнкінази, такої як УК, РАК, КОК або Айгога?г, і таким чином забезпечує бажану терапевтичну дію.According to further features of the present invention, there is provided a method of treating a human or animal predisposed to or suffering from conditions that may be ameliorated by the administration of protein kinase inhibitors (e.g., ZUK, REAK, COC, or Aitzgog?2), e.g., the above-described conditions, comprising administering to the patient an effective amount of a compound of this invention or a composition containing compounds of this invention. "Effective amount" means an amount of a compound of the present invention that effectively inhibits the catalytic activity of a protein kinase such as UC, RAK, COC or Aigoga?g, and thus provides the desired therapeutic effect.

Лікування відповідно до даного опису включає профілактичне лікування, а також лікування встановлених станів.Treatment according to this description includes prophylactic treatment as well as treatment of established conditions.

До обсягу даного винаходу також включені фармацевтичні композиції, що містять, щонайменше, одну сч г сполуку даного винаходу в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.The scope of this invention also includes pharmaceutical compositions containing at least one part of the compound of this invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

Сполуки даного винаходу можуть бути введені будь-якими відповідними способами. На практиці сполуки і) даного винаходу можуть бути введені парентерально, локально, ректально, перорально або інгаляційно, особливо пероральним способом.The compounds of this invention may be administered by any suitable means. In practice, compounds i) of this invention can be administered parenterally, locally, rectally, orally or by inhalation, especially by the oral route.

Композиції даного винаходу можуть бути одержані відомими способами із застосуванням одного або о зо декількох фармацевтично прийнятних ад'ювантів або ексципієнтів. Ад'юванти включають, серед іншого, розріджувачі, стерильні водні середовища і різні нетоксичні органічні розчинники. Композиції можуть мати ісе) вигляд таблеток, пілюль, гранул, порошків, водних розчинів або суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів М або сиропів, і можуть містити один або декілька агентів, вибраних із групи, що включає підсолоджувачі, смакові речовини, барвники або стабілізатори для одержання фармацевтично прийнятних препаратів. Вибір ісе) носія і вмісту в ньому активної речовини звичайно визначають відповідно до розчинності і хімічних ї- властивостей активної сполуки, конкретного способу введення і запобіжних засобів, яких дотримуються у фармацевтичній практиці. Наприклад, для одержання таблеток можуть бути використані ексципієнти, такі як лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат дикальцію і дезінтегруючі агенти, такі як крохмаль, альгінова кислота і деякі складні силікати у поєднанні з лубрикантами, такими як стеарат магнію, « 0 лаурилсульфат натрію і тальк. Для одержання капсул переважним є використання лактози і високомолекулярних 7) с поліетиленгліколів. Одержувані водні суспензії можуть містити емульгувальні агенти або агенти, що полегшують . суспендування. Також можуть бути використані розріджувачі, такі як сахароза, етанол, поліетиленгліколь, и?» пропіленгліколь, гліцерин і хлороформ або їхні суміші.The compositions of this invention can be obtained by known methods with the use of one or more pharmaceutically acceptable adjuvants or excipients. Adjuvants include, among others, diluents, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents. The compositions may be in the form of tablets, pills, granules, powders, aqueous solutions or suspensions, injectable solutions, elixirs or syrups, and may contain one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents or stabilizers for obtaining pharmaceutically acceptable preparations. The choice of carrier and the content of the active substance in it is usually determined according to the solubility and chemical properties of the active compound, the specific method of administration and the precautions that are followed in pharmaceutical practice. For example, excipients such as lactose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and disintegrating agents such as starch, alginic acid and some complex silicates can be used in combination with lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc The use of lactose and high-molecular 7) polyethylene glycols is preferable for obtaining capsules. The resulting aqueous suspensions may contain emulsifying agents or lightening agents. suspension Diluents such as sucrose, ethanol, polyethylene glycol, etc. can also be used. propylene glycol, glycerin and chloroform or their mixtures.

Для парентерального введення застосовують емульсії, суспензії або розчини продуктів даного винаходу у рослинній олії, наприклад, кунжутній олії, арахісовій олії або оливковій олії, або водно-органічні розчини, -І такі як вода і пропіленгліколь, у складних органічних ефірах для ін'єкцій, таких як етилолеат, а також стерильних водних розчинах фармацевтично прийнятних солей. Розчини солей продуктів даного винаходу ме) особливо підходять при введенні внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій. Водні розчини, які також містять -І розчини солей у чистій дистильованій воді, можуть бути використані для внутрішньовенного введення за умови, 5о що їхній рН відповідним чином доведений, що вони правильно забуферені і перетворені на ізотонічні ізFor parenteral administration, emulsions, suspensions or solutions of the products of this invention in vegetable oil, for example, sesame oil, peanut oil or olive oil, or aqueous-organic solutions, such as water and propylene glycol, in complex organic ethers for injections, are used. such as ethyl oleate, as well as sterile aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts. Salt solutions of the products of this invention are especially suitable for intramuscular or subcutaneous injections. Aqueous solutions, which also contain -I solutions of salts in pure distilled water, may be used for intravenous administration, provided that their pH is suitably proven, that they are properly buffered, and that they are made isotonic with

Ме, застосуванням достатньої кількості глюкози або хлориду натрію, і що вони піддані стерилізації нагріванням, о опроміненням або мікрофільтрацією.Me, using a sufficient amount of glucose or sodium chloride, and that they are subjected to sterilization by heating, irradiation or microfiltration.

Для місцевого застосування можуть бути використані гелі (на основі води або спирту), креми або мазі, що містять сполуки даного винаходу. Зазначені сполуки також можуть бути введені у гелеву або матричну основу св для застосування у вигляді пластиру, що забезпечує контрольоване вивільнення сполуки через трансдермальний бар'єр.For local application, gels (based on water or alcohol), creams or ointments containing the compounds of this invention can be used. These compounds can also be introduced into a gel or matrix base for use in the form of a patch, which provides controlled release of the compound through the transdermal barrier.

Ф) Для введення шляхом інгаляції сполуки даного винаходу можуть бути розчинені або суспендовані у ка придатному носії для використання у розпилювачі або аерозолі, суспензії або розчині, або можуть бути абсорбовані або адсорбовані на придатному твердому носії для використання в інгаляторі з сухим порошком. во Тверді композиції для ректального введення включають супозиторії, одержані згідно з відомими способами, які містять щонайменше одну сполуку даного винаходу.F) For administration by inhalation, the compounds of this invention may be dissolved or suspended in a suitable carrier for use in a nebulizer or aerosol, suspension or solution, or may be absorbed or adsorbed on a suitable solid carrier for use in a dry powder inhaler. Solid compositions for rectal administration include suppositories obtained according to known methods, which contain at least one compound of this invention.

Відсотковий вміст активного інгредієнта в композиціях даного винаходу може бути різним, при цьому необхідно, щоб він становив частину, яка забезпечує відповідне дозування. Очевидно, що приблизно в один і той же час можуть бути введені декілька одиничних дозованих форм. Доза, що застосовується, визначається 65 лікарем і залежить від бажаної терапевтичної дії, способу введення, тривалості лікування і стану пацієнта.The percentage content of the active ingredient in the compositions of this invention can be different, while it is necessary that it constitutes a part that provides the appropriate dosage. Obviously, several unit dosage forms may be administered at approximately the same time. The dose used is determined by the doctor and depends on the desired therapeutic effect, the method of administration, the duration of treatment and the patient's condition.

Для дорослих дози звичайно складають приблизно від 0,001 до 50, переважно - приблизно від 0,001 до Б5мг/кг маси тіла на добу при інгаляції; приблизно від 0,01 до 100, переважно - від 0,1 до 70, більш переважно - від 0,5 до 10Омг/кг маси тіла на добу при пероральному введенні; і приблизно від 0,001 до 10, переважно - від 0,01 до мг/кг маси тіла на добу при внутрішньовенному введенні. У кожному конкретному випадку дози визначають відповідно до чинників, властивих пацієнту, що піддається лікуванню, таких як вік, маса, загальний стан здоров'я та інші характеристики, які можуть вплинути на ефективність медичного продукту.For adults, doses usually range from about 0.001 to 50, preferably from about 0.001 to B5 mg/kg of body weight per day by inhalation; approximately from 0.01 to 100, preferably from 0.1 to 70, more preferably from 0.5 to 10Omg/kg of body weight per day for oral administration; and approximately from 0.001 to 10, preferably from 0.01 to 0.01 to mg/kg of body weight per day when administered intravenously. In each specific case, doses are determined according to factors specific to the patient being treated, such as age, weight, general health, and other characteristics that may affect the effectiveness of the medical product.

Сполуки даного винаходу можуть вводитися з необхідною частотою з метою одержання бажаного терапевтичного ефекту. Деякі пацієнти можуть швидко відповідати на більш високу або низьку дозу, при цьому для них набагато нижчі підтримуючі дози можуть виявитися адекватними. Для інших пацієнтів може знадобитися /о тривале лікування на рівні від 1 до 4 доз на добу, відповідно до фізіологічних потреб кожного конкретного пацієнта. Загалом, активний продукт може вводитися перорально від 1 до 4 разів на добу. Безумовно, для деяких пацієнтів може знадобитися не більше однієї або двох доз на добу.The compounds of this invention can be administered with the required frequency in order to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond rapidly to a higher or lower dose, for whom much lower maintenance doses may be adequate. Other patients may require long-term treatment at the level of 1 to 4 doses per day, according to the physiological needs of each individual patient. In general, the active product can be administered orally 1 to 4 times a day. Of course, some patients may need no more than one or two doses per day.

Сполуки даного винаходу можуть бути одержані внаслідок застосування або адаптації відомих способів, що включають використовувані до цього часу або описані в літературі способи, наприклад, способи, описані (К.С.The compounds of this invention can be obtained as a result of the application or adaptation of known methods, including the methods used up to now or described in the literature, for example, the methods described (K.S.

І агоскК, Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеїогтайопв, МСН РибіїзНегв, 1989).I agoskK, Sotrgepepvzime Ogdapis Tgapeiogtaiopv, MSN RybiizNegv, 1989).

У взаємодіях, що описуються нижче, може бути потрібним захист реакційноздатних функціональних груп, наприклад, гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбоксигруп, у тих випадках, коли їхня присутність бажана у кінцевому продукті, для того щоб уникнути їхньої небажаної участі у взаємодіях. Можуть бути використані відомі захисні групи відповідно до стандартної практики; приклади наведені в (Г.МУ. ОСгеепе, Р.О.М. УУцїв, "Ртоїесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Спетівігу", УХойп Уміеу апа зопв, 19911.In the interactions described below, it may be necessary to protect reactive functional groups, such as hydroxy, amino, imino, thio, or carboxyl groups, in those cases where their presence is desired in the final product, in order to avoid their unwanted participation in the interactions. Known protecting groups may be used in accordance with standard practice; examples are given in (G.MU. OSgeepe, R.OM. Uutsiv, "Rtoiesiime Sgoishrz ip Ogdapis Spetivigu", UHoip Umieu apa zopv, 19911.

Сполуки формули (І), де КЕ", К2 і КЗ мають вищезазначені значення, одержують взаємодією сполук формули (ХХМІЇ): с щі 6) ях т? (ав)Compounds of formula (I), where KE", K2 and KZ have the above values, are obtained by the interaction of compounds of formula (XXMIII):

Я 7 (Се)I 7 (Se)

М -M -

ЕК (Се) з (ХУ) Ж в якій КЗ має вищезазначені значення, а Хі! являє собою атом галогену, переважно йоду, або трифлатну групу, із сполуками формули (ХХІХ): « 4 ї 2 її ші с . "» 4 Гл (НО) в т . (о) 2 - МEK (Se) with (ХУ) Ж in which short circuit has the above values, and Хи! is a halogen atom, preferably iodine, or a triflate group, with compounds of the formula (XXIX): "» 4 Gl (HO) in t. (o) 2 - M

ХH

(е)) 1 й Кк ОО) в якій В! і К2 мають вищезазначені значення. Реакція сполучення може бути доцільно здійснена, наприклад, у присутності комплексного металічного каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) і (Ф) бікарбонат натрію, у водному диметилформаміді при температурі до температури дефлегмації. Дану реакцію(e)) 1 and Kk OO) in which V! and K2 have the above values. The coupling reaction can be expediently carried out, for example, in the presence of a complex metal catalyst, such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and (F) sodium bicarbonate, in aqueous dimethylformamide at a temperature up to reflux temperature. This reaction

ГІ доцільно здійснювати з піролом МН у сполуці (ХХМІЇІ), захищеній, наприклад, тозилгрупою, та індолом МН у сполуці (ХХІХ), захищеній, наприклад, трет-бутоксикарбонілгрупою. во Сполуки формули (І), в яких К2 і КЗ мають вищезазначені значення, а Б являє собою необов'язково заміщений алкіл, одержують взаємодією відповідних сполук формули (І), в яких 2 і ВЗ мають вищезазначені значення, а В" являє собою водень, із відповідним галоїдалкілом В 2-Х, в якому 22 являє собою необов'язково заміщений алкіл, а Х2? являє собою галоген. Дана взаємодія особливо підходить для одержання сполук формули (І), в яких В' являє собою морфоліноацетил. б5 Сполуки даного винаходу можуть бути також одержані шляхом взаємного перетворення інших сполук даного винаходу.It is expedient to carry out GI with MH pyrrole in the compound (XXMIII), protected, for example, by a tosyl group, and MH indole in the compound (XXIX), protected, for example, by a tert-butoxycarbonyl group. Compounds of formula (I), in which K2 and KZ have the above-mentioned values, and B represents an optionally substituted alkyl, are obtained by the interaction of the corresponding compounds of formula (I), in which 2 and BZ have the above-mentioned values, and B" represents hydrogen , with the corresponding haloalkyl B 2-X, in which 22 is an optionally substituted alkyl, and X 2 is a halogen. This interaction is particularly suitable for the preparation of compounds of formula (I) in which B' is morpholinoacetyl. b5 Compounds of this of the invention can also be obtained by mutual conversion of other compounds of this invention.

Таким чином, наприклад, сполуки формули (І), що містять карбоксигрупу, можуть бути одержані гідролізом відповідного складного ефіру. Гідроліз може бути доцільно здійснений шляхом лужного гідролізу із застосуванням основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію, або карбонат лужного металу, такий як карбонат калію, у присутності суміші водного/органічного розчинника із застосуванням органічних розчинників, таких як діоксан, тетрагідрофуран або метанол, при температурі приблизно від температури навколишнього середовища до температури дефлегмації. Гідроліз складного ефіру може бути також здійснений у результаті кислотного гідролізу із застосуванням неорганічної кислоти, такої як 7/0 Хлористоводнева кислота, у присутності суміші водного/інертного органічного розчинника із застосуванням органічних розчинників, таких як діоксан або тетрагідрофуран, при температурі приблизно від 50 до 802С.Thus, for example, compounds of formula (I) containing a carboxy group can be obtained by hydrolysis of the corresponding ester. Hydrolysis may conveniently be carried out by alkaline hydrolysis using a base such as an alkali metal hydroxide, for example lithium hydroxide, or an alkali metal carbonate such as potassium carbonate in the presence of an aqueous/organic solvent mixture using organic solvents such as dioxane, tetrahydrofuran or methanol, at a temperature from about ambient temperature to reflux temperature. Hydrolysis of the ester can also be accomplished by acid hydrolysis using an inorganic acid such as 7/0 hydrochloric acid in the presence of an aqueous/inert organic solvent mixture using organic solvents such as dioxane or tetrahydrofuran at a temperature of about 50 to 80°C. .

Як інший приклад, сполуки формули (І), що містять карбоксигрупу, можуть бути одержані внаслідок каталізованого кислотою видалення трет-бутилгрупи відповідних складних трет-бутилових ефірів із застосуванням стандартних реакційних умов, наприклад, взаємодії з трифтороцтовою кислотою при температурі, 7/5 близькій до кімнатної температури.As another example, compounds of formula (I) containing a carboxy group can be prepared by acid-catalyzed removal of the tert-butyl group of the corresponding complex tert-butyl ethers using standard reaction conditions, e.g., reaction with trifluoroacetic acid at a temperature close to room temperature.

Як інший приклад, сполуки формули (І), що містять карбоксигрупу, можуть бути одержані внаслідок гідрогенізації відповідних складних бензилових ефірів. Взаємодія може бути здійснена у присутності форміату амонію і відповідного металічного каталізатора, наприклад, паладію, на підкладці з інертного носія, такого як вуглець, переважно у розчиннику, такому як метанол або етанол, і при температурі, близькій до температури 2о дефлегмації. Взаємодія може бути альтернативно здійснена у присутності відповідного металічного каталізатора, наприклад, платини або паладію, на підкладці з інертного носія, такого як вуглець, переважно у розчиннику, такому як метанол або етанол.As another example, compounds of formula (I) containing a carboxy group can be obtained by hydrogenation of the corresponding complex benzyl ethers. The reaction can be carried out in the presence of ammonium formate and a suitable metal catalyst, for example palladium, on a support of an inert carrier such as carbon, preferably in a solvent such as methanol or ethanol, and at a temperature close to the reflux temperature of 2o. The interaction can alternatively be carried out in the presence of a suitable metal catalyst, for example platinum or palladium, on a support of an inert carrier such as carbon, preferably in a solvent such as methanol or ethanol.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять групу -С(-0)-ММУ 72, можуть бути одержані шляхом поєднання сполук формули (І), що містять карбоксигрупу, з аміном формули ГеAs another example of the interconversion process, compounds of formula (I) containing the -C(-0)-MMU 72 group can be prepared by combining compounds of formula (I) containing a carboxy group with an amine of formula He

НМУ"У2 для одержання амідного зв'язку внаслідок звичайного процесу пептидного зв'язування, наприклад, о сполучення у присутності О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфату ( триетиламіну (або діїізопропілетиламіну) в тетрагідрофурані (або диметилформаміді) при кімнатній температурі.NMU"U2 for obtaining an amide bond as a result of the usual process of peptide bonding, for example, coupling in the presence of O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (triethylamine (or the action of isopropylethylamine ) in tetrahydrofuran (or dimethylformamide) at room temperature.

Дана методика особливо застосовна для одержання (ї) сполук формули (І), в яких БК З являє собою -С(50)-МУ 7У2, або (її) сполук формули (І), в яких ВК? являє собою -С(-0)-МУ 7У2, Сполучення також може бути здійснене взаємодією сполук формули (), що містять карбоксигрупу, з М-оксидомМ Ге)This technique is especially applicable for obtaining (i) compounds of formula (I), in which BC З is -С(50)-МУ 7У2, or (its) compounds of formula (I), in which В? is -С(-0)-МУ 7У2. The coupling can also be carried out by the interaction of compounds of the formula (), containing a carboxy group, with M-oxide M Ge)

М-«(диметиламіно)(1Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|Іпіридин-1-ілуметилен)-М-метилметанамінію гексафторфосфату у присутності відповідної основи, такої як діїззопропілетиламін, в інертному розчиннику, такому як - диметилформамід, і при температурі, близькій до кімнатної температури, з подальшою взаємодією з аміном «о формули НМУ "У2 (хлорид амонію може бути використаний для одержання сполук формули (І), що містять групуM-«(dimethylamino)(1H-1,2,3-triazolo|4,5-b|Ipyridin-1-ylumethylene)-M-methylmethanaminium hexafluorophosphate in the presence of a suitable base such as diisopropylethylamine in an inert solvent such as - dimethylformamide, and at a temperature close to room temperature, with subsequent interaction with an amine "o of the formula NMU "U2 (ammonium chloride can be used to obtain compounds of the formula (I) containing the group

Зо -Ф(50)-МН»). Сполучення також може бути здійснене взаємодією сполук формули (І), що містять карбоксигрупу, з - 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфатом у сухому диметилформаміді з подальшою взаємодією з аміном формули НМУ "У? у присутності діїзопропілетиламіну.Zo -F(50)-MN"). The coupling can also be carried out by the interaction of compounds of the formula (I) containing a carboxyl group with - 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate in dry dimethylformamide with subsequent interaction with the amine of the formula NMU "U? in the presence of diisopropylethylamine.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять групу -СНООН, можуть « бути одержані внаслідок відновлення відповідних сполук формули (І), що містять групу -СНО або -СОВ (де В 2 с являє собою нижчий алкіл). Наприклад, відновлення може бути доцільно здійснене взаємодією з літійалюміній гідридом в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і при температурі приблизно від кімнатної з температури до температури дефлегмації.As another example of the interconversion process, compounds of formula (I) containing the group -CHOHOH can "be obtained by reduction of the corresponding compounds of formula (I) containing the group -CHO or -SOB (where B 2c is lower alkyl) . For example, the reduction can be expediently carried out by interaction with lithium aluminum hydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran and at a temperature from about room temperature to reflux temperature.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), в яких Б 2 являє собою гідрокси,As another example of the interconversion process, compounds of formula (I) in which B 2 is hydroxy,

Можуть бути одержані взаємодією відповідних сполук формули (І), в яких БК" являє собою метокси, з кислотою -І Льюїса, такою як трибромід бору, в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, і при температурі приблизно б» від 02 до кімнатної температури.Can be obtained by reacting the corresponding compounds of formula (I) in which BK" is methoxy, with a -I Lewis acid, such as boron tribromide, in an inert solvent, such as dichloromethane, and at a temperature of about b" from 02 to room temperature.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), в яких В? являє собою -ОВ7 (де В" - являє собою необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл абоAs another example of the process of mutual transformation, compounds of formula (I), in which B? represents -ОВ7 (where B" - represents optionally substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl or

Ф 20 гетероциклоалкілалкіл), можуть бути одержані алкілуванням відповідних сполук формули (І), в яких В ? являє собою гідрокси, із сполуками формули (ХХХ): (42) іх (ХХХ) в якій В" має зазначені вище значення, а Х? являє собою галоген, переважно, атом брому, або тозилгрупу, із о застосуванням стандартних умов алкілування. Алкілування, наприклад, може бути здійснене у присутності основи, такої як карбонат лужного металу (наприклад, карбонат калію або карбонат цезію), алкоксид лужного о металу (наприклад, третинний бутоксид калію) або гідрид лужного металу (наприклад, гідрид натрію), в диметилформаміді або диметилсульфоксиді при температурі приблизно від 0 до 10090. 60 Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), в яких Б" являє собою алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або алкіл, заміщений -С(-О)ММ 72, -ОВ7, -С(50)-ОВ7, -МУ"У2, можуть бути одержані алкілуванням відповідних сполук формули (Іа), в яких ЕК! являє собою водень, із відповідним галоїдом формули (ХХХІ): 65 В'-ха (ХХХІ)F 20 heterocycloalkylalkyl), can be obtained by alkylation of the corresponding compounds of formula (I), in which B? represents hydroxy, with compounds of the formula (XXX): (42) and (XXX) in which B" has the above values, and X? represents a halogen, preferably a bromine atom, or a tosyl group, using standard alkylation conditions. Alkylation , for example, can be carried out in the presence of a base such as an alkali metal carbonate (eg potassium carbonate or cesium carbonate), an alkali metal alkoxide (eg potassium tert-butoxide) or an alkali metal hydride (eg sodium hydride) in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide at a temperature of about 0 to 10090. 60 As another example of the interconversion process, compounds of formula (I) in which B" is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or alkyl substituted with -C(-O)MM 72, - ОВ7, -С(50)-ОВ7, -МУ"У2 can be obtained by alkylation of the corresponding compounds of the formula (Ia), in which EC! is hydrogen, with the corresponding halide of the formula (XXXI): 65 В'-ха (XXXI)

в якій Б являє собою алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або алкіл, заміщений -С(-О)ММ ТУ, -ОВ 7, -С(50)-ОБ7, -МУ"М2, а Х? являє собою галоген, переважно, бром, із застосуванням стандартних умов алкілування, наприклад, описаних вище.in which B is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl substituted by -С(-О)ММТУ, -ОБ7, -С(50)-ОБ7, -МУ"М2, and X? represents a halogen, preferably , bromine, using standard alkylation conditions such as those described above.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять сульфоксидні зв'язки, можуть бути одержані окисленням відповідних сполук формули (І), що містять -5-зв'язки. Наприклад, окислення може бути доцільно здійснене за допомогою взаємодії з пероксикислотою, наприклад, З-хлорпербензойною кислотою, переважно в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані, переважно при кімнатній або близькій 7/0 до неї температурі, або, альтернативно, за допомогою вторинного кислого пероксомоносульфату калію в середовищі, такому як водний метанол, забуферений до приблизно рН 5, при температурі приблизно від 09С до кімнатної температури. Даний спосіб є переважним для сполук, що містять кислотно-лабільну групу.As another example of the interconversion process, compounds of formula (I) containing sulfoxide bonds can be obtained by oxidation of the corresponding compounds of formula (I) containing -5-bonds. For example, the oxidation may conveniently be carried out by reaction with a peroxyacid, e.g., 3-chloroperbenzoic acid, preferably in an inert solvent, e.g., dichloromethane, preferably at or near room temperature, or, alternatively, by means of a secondary acid peroxomonosulfate of potassium in a medium such as aqueous methanol buffered to about pH 5 at a temperature of about 09C to room temperature. This method is preferred for compounds containing an acid-labile group.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять сульфонові зв'язки, можуть бути одержані окисленням відповідних сполук формули (І), що містять -5- або сульфоксидні зв'язки. 75 Наприклад, окислення може бути доцільно здійснене взаємодією з пероксикислотою, наприклад,As another example of the interconversion process, compounds of formula (I) containing sulfonic bonds can be obtained by oxidation of the corresponding compounds of formula (I) containing -5- or sulfoxide bonds. 75 For example, oxidation may be conveniently accomplished by interaction with a peroxyacid, e.g.

З-хлорпербензойною кислотою, переважно в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані, переважно при кімнатній або близькій до неї температурі.C-chloroperbenzoic acid, preferably in an inert solvent, for example, dichloromethane, preferably at room temperature or close to it.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять ціаногрупу, можуть бути одержані взаємодією відповідних сполук формули (І), що містять групу -С(-0)-МН», з пентахлоридом фосфору у присутності триетиламіну. Взаємодія може бути доцільно здійснена в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі, близькій до температури дефлегмації.As another example of the interconversion process, compounds of formula (I) containing a cyano group can be prepared by reacting the corresponding compounds of formula (I) containing the group -C(-0)-MH" with phosphorus pentachloride in the presence of triethylamine. The reaction can be conveniently carried out in an inert solvent, such as tetrahydrofuran, at a temperature close to the reflux temperature.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять групу -С(-0)-МН »5, можуть бути одержані взаємодією відповідних сполук формули (І), що містять ціаногрупу, з перекисом водню у присутності гідроксиду натрію. Взаємодія може бути доцільно здійснена в метанолі при температурі, близькійдо суAs another example of the interconversion process, compounds of formula (I) containing the group -С(-0)-МН»5 can be prepared by reacting the corresponding compounds of formula (I) containing a cyano group with hydrogen peroxide in the presence of sodium hydroxide. The interaction can be expediently carried out in methanol at a temperature close to room temperature

Кімнатної температури.Room temperature.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), в яких КЗ являє собою -МУ "М? (де оAs another example of the process of mutual transformation, compounds of formula (I), in which KZ is -MU "M? (where o

У 1 Уу2 мають вищезазначені значення), можуть бути одержані взаємодією відповідних сполук формули (І), в якихIn 1 Uy2 have the above values), can be obtained by the interaction of the corresponding compounds of the formula (I), in which

ВЗ являє собою галоген (наприклад, хлор), з аміном формули НМУ 72 (де У! і у? мають зазначені вище значення). оBZ is a halogen (for example, chlorine) with an amine of the formula NMU 72 (where U! and у? have the above values). at

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), в яких Б З являє собою ціано, Ге) можуть бути одержані взаємодією сполук формули (І), в яких Х' являє собою галоген, переважно, хлор, з ціанідом цинку у присутності порошку цинку, комплексу |1",1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюці!). і - дихлорметану (каталітична кількість) і М,М-диметилацетаміду при температурі приблизно до 15026. (Се)As another example of the interconversion process, compounds of formula (I) in which B is cyano, Ge) can be prepared by reacting compounds of formula (I) in which X' is a halogen, preferably chlorine, with zinc cyanide in the presence zinc powder, complex |1",1-bisbidiphenylphosphino)ferrocene|dichloropalladium! and - dichloromethane (catalytic amount) and M,M-dimethylacetamide at a temperature of approximately 15026. (Ce)

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять групу -«С(-0)-ОК 9 (в їм якій КЕ? має вищезазначені значення), можуть бути одержані взаємодією відповідних сполук формули (І), що містять групу -С(-0)-ОН, зі спиртами формули К ?-ОН. Наприклад, якщо К ? являє собою трет-бутил, то взаємодія може бути доцільно здійснена у присутності 1,1-карбонілдіїмідазолу і « 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ену при температурі, близькій до кімнатної температури.As another example of the interconversion process, compounds of formula (I) containing the group -"C(-0)-OK 9 (in which KE? has the above values) can be obtained by the interaction of the corresponding compounds of formula (I) containing group -C(-0)-OH, with alcohols of the formula K?-OH. For example, if K? is tert-butyl, then the interaction can be expediently carried out in the presence of 1,1-carbonyldiimidazole and "1,8-diazabicyclo|5.4.F)undec-7-ene at a temperature close to room temperature.

Необхідно брати до уваги, що сполуки даного винаходу можуть містити асиметричні центри. Такіасиметричні щей с центри можуть незалежно один від одного перебувати в К- або 5-конфігурації. Фахівцям у даній галузі техніки ц зрозуміло, що певні сполуки даного винаходу можуть також мати геометричну ізомерію. Також мають на увазі, "» що даний винахід включає окремі геометричні ізомери і стереоізомери, а також їхні суміші, включаючи рацемічні суміші, сполук вищенаведеної формули (І). Такі ізомери можуть бути виділені з їхніх сумішей внаслідок застосування або адаптації відомих способів, наприклад, способів хроматографії і перекристалізації, або вони -І можуть бути одержані окремо з відповідних ізомерів їхніх проміжних сполук.It should be taken into account that the compounds of this invention may contain asymmetric centers. Such asymmetric centers can be independently of each other in the K- or 5-configuration. Those skilled in the art will appreciate that certain compounds of this invention may also have geometric isomerism. It is also understood that the present invention includes individual geometric isomers and stereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, of the compounds of the above formula (I). Such isomers can be isolated from their mixtures as a result of the application or adaptation of known methods, for example, methods of chromatography and recrystallization, or they can be obtained separately from the corresponding isomers of their intermediate compounds.

Згідно з подальшими особливостями даного винаходу, адитивні солі кислоти сполук даного винаходу можуть б бути одержані взаємодією вільної основи з відповідною кислотою внаслідок застосування або модифікації -І відомих способів. Наприклад, кислотно-адитивні солі сполук даного винаходу можуть бути одержані або шляхом розчинення вільної основи у воді або водному спиртовому розчині, або іншому придатному розчиннику, що б містить відповідну кислоту, і виділення солі внаслідок упарювання розчину, або шляхом взаємодії вільної с основи і кислоти в органічному розчиннику, у цьому випадку сіль виділяється безпосередньо або може бути одержана внаслідок концентрації розчину.According to further features of the present invention, the acid addition salts of the compounds of the present invention could be obtained by the interaction of a free base with the corresponding acid as a result of the application or modification of known methods. For example, acid addition salts of the compounds of this invention can be obtained either by dissolving the free base in water or an aqueous alcohol solution, or another suitable solvent containing the appropriate acid, and separating the salt due to evaporation of the solution, or by reacting the free base with the acid in an organic solvent, in which case the salt is released directly or can be obtained as a result of the concentration of the solution.

Кислотно-адитивні солі сполук даного винаходу можуть бути одержані із солей внаслідок застосування або адаптації відомих способів. Наприклад, батьківські сполуки даного винаходу можуть бути одержані з їхніх кислотно-адитивних солей внаслідок обробки лугом, наприклад, водним розчином бікарбонату натрію абоAcid-addition salts of compounds of this invention can be obtained from salts as a result of application or adaptation of known methods. For example, the parent compounds of the present invention can be prepared from their acid addition salts by treatment with a base, for example, an aqueous solution of sodium bicarbonate or

ІФ) водним розчином аміаку. ко Сполуки даного винаходу можуть бути одержані з їхніх основно-адитивних солей внаслідок застосування або модифікації відомих способів. Наприклад, батьківські сполуки даного винаходу можуть бути одержані з їхніх бо основно-адитивних солей внаслідок обробки кислотою, наприклад, хлористоводневою кислотою.IF) with an aqueous solution of ammonia. The compounds of this invention can be obtained from their basic-additive salts as a result of the application or modification of known methods. For example, the parent compounds of this invention can be obtained from their base-addition salts by treatment with an acid, for example, hydrochloric acid.

Сполуки даного винаходу можуть бути доцільно одержані або утворені в ході процесу даного винаходу у вигляді сольватів (наприклад, гідратів). Гідрати сполук даного винаходу можуть бути доцільно одержані перекристалізацією з суміші водного/органічного розчинника із застосуванням органічних розчинників, таких як діоксан, тетрагідрофуран або метанол. 65 Згідно з подальшими особливостями даного винаходу, основно-адитивні солі сполук даного винаходу можуть бути одержані взаємодією вільної кислоти з відповідною основою внаслідок застосування або модифікації відомих способів. Наприклад, основно-адитивні солі сполук даного винаходу можуть бути одержані або шляхом розчинення вільної кислоти у воді або водному спиртовому розчині, або іншому придатному розчиннику, що містить відповідну основу, і виділення солі внаслідок упарювання розчину, або шляхом взаємодії вільноїThe compounds of this invention may conveniently be obtained or formed during the process of this invention in the form of solvates (eg, hydrates). The hydrates of the compounds of this invention can be expediently obtained by recrystallization from an aqueous/organic solvent mixture using organic solvents such as dioxane, tetrahydrofuran or methanol. 65 According to further features of the present invention, base-addition salts of the compounds of the present invention can be obtained by the interaction of a free acid with a corresponding base as a result of the application or modification of known methods. For example, the base-addition salts of the compounds of this invention can be obtained either by dissolving the free acid in water or an aqueous alcoholic solution, or another suitable solvent containing a suitable base, and isolating the salt due to evaporation of the solution, or by reacting the free

Кислоти і основи в органічному розчиннику, у цьому випадку сіль виділяється безпосередньо або може бути одержана внаслідок концентрування розчину.Acids and bases in an organic solvent, in this case the salt is released directly or can be obtained as a result of concentration of the solution.

Вихідні матеріали і проміжні сполуки можуть бути одержані внаслідок застосування або адаптації відомих способів, наприклад, способів, описаних у порівняльних прикладах або їхніх очевидних хімічних еквівалентах.The starting materials and intermediate compounds can be obtained as a result of the application or adaptation of known methods, for example, the methods described in the comparative examples or their obvious chemical equivalents.

Проміжні сполуки формули (ХХМІЇ), в яких ЕЗ має вищезазначені значення, Х" являє собою йод, а пірол МН 70 захищений тозилгрупою, можуть бути одержані відповідно до схеми 1.Intermediate compounds of the formula (XXMIII), in which EZ has the above values, X" represents iodine, and pyrrole MH 70 is protected by a tosyl group, can be obtained according to scheme 1.

Схема 1 вд? з в ти ж: ша: сення | - юН-ПЯ -- | ї ще М о ще хі х і Х я Тозил ТтТозип (ХХХІ) т ОО)Scheme 1 vd? from v you same: sha: today | - ЮН-ФЯ -- | i still M o still hi x i X i Tozil TtTozip (XXXI) t OO)

Так, наприклад, сполуки формули (ХХХ/ІМ) можуть бути одержані: ря () взаємодією сполук формули (ХХМІЇ) з пара-толуолсульфонілхлоридом у присутності водного гідроксиду см натрію і сульфату тетрабутиламонію в інертному розчиннику, такому як толуол, при кімнатній температурі; (о) (її подальшою обробкою одержаної сполуки формули (ХХМІІЇ) бутиллітієм у тетрагідрофурані при температурі близько -789С; (ії) взаємодією одержаного аніона з йодом. о зо Проміжні сполуки формули (ХХМІЇІ), в якій КЗ являє собою гетероарил, можуть бути одержані взаємодією сполук формули (ХХМІЇЇ), в якій ВЗ являє собою галоген, наприклад, хлор, з бораном формули ЕК ЗВЕБ, в якій ВЗ о являє собою гетероарил. Взаємодія може бути доцільно здійснена у присутності рч- тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і карбонату калію в тетрагідрофурані при температурі до температури дефлегмації. Дана взаємодія особливо підходить для одержання сполук формули (ХХМІЇ), в якій ВЗ являє собою ї-о піридил. -So, for example, compounds of the formula (XXX/IM) can be obtained: () by the interaction of compounds of the formula (XXIII) with para-toluenesulfonyl chloride in the presence of aqueous sodium hydroxide cm and tetrabutylammonium sulfate in an inert solvent, such as toluene, at room temperature; (o) (by its subsequent treatment of the obtained compound of the formula (XXMIII) with butyllithium in tetrahydrofuran at a temperature of about -789C; (ii) by the interaction of the obtained anion with iodine. by the interaction of compounds of the formula (XXMIII), in which BZ is a halogen, for example, chlorine, with a borane of the formula EC ZVEB, in which BZ o is a heteroaryl. The interaction can be expediently carried out in the presence of rch-tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and of potassium carbonate in tetrahydrofuran at a temperature up to the reflux temperature. This interaction is particularly suitable for the preparation of compounds of the formula (XXII), in which BZ is a pyridyl.

Проміжні сполуки формули (ХХМІІЇ), в якій КЗ являє собою гетероарил, можуть бути також одержані взаємодією сполук формули (ХХМІЇ), в якій В? являє собою галоген, наприклад хлор, з гетероарилбороновими кислотами формули ВЗВ(ОН)» у присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і водного бікарбонату натрію « в диметилформаміді при температурі до температури дефлегмації. Дана взаємодія особливо підходить для - 70 одержання сполук формули (ХХМІЇЇ), в якій КЗ необов'язково являє собою заміщений індоліл. с Проміжні сполуки формули (ХХМІЇЇ), в якій КЗ являє собою ОВК", де К7 має вищезазначені значення, можуть ;» бути одержані взаємодією сполук формули (ХХМІІЇ), в якій КЗ являє собою галоген, наприклад хлор, із сполуками формули К"ОМа (одержані взаємодією спирту формули КОН з натрієм) при температурі близько 65еС. Дана взаємодія особливо підходить для одержання сполук формули (ХХМІЇ), в якій КЗ являє собою ОМе. -і Далі даний винахід проілюстрований прикладами, однак він не обмежується нижченаведеними бо ілюстративними і порівняльними прикладами.Intermediate compounds of the formula (XXMIIII), in which KZ is a heteroaryl, can also be obtained by the interaction of compounds of the formula (XXMIIII), in which B? is a halogen, for example chlorine, with heteroarylboronic acids of the formula BZV(OH)" in the presence of tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) and aqueous sodium bicarbonate " in dimethylformamide at a temperature up to the reflux temperature. This interaction is particularly suitable for - 70 obtaining compounds of the formula (XXIII), in which KZ is not necessarily a substituted indolyl. c Intermediate compounds of the formula (XXMIII), in which KZ represents ОВК", where К7 has the above-mentioned values, can;" be obtained by the interaction of compounds of the formula (XXMIIII), in which KZ is a halogen, for example, chlorine, with compounds of the formula K"OMa (obtained by the interaction of alcohol of the formula KOH with sodium) at a temperature of about 65°C. This interaction is particularly suitable for the preparation of compounds of the formula (XXMII), in which KZ is OMe. -i Further, this invention is illustrated by examples, but it is not limited to the following illustrative and comparative examples.

Умови для здійснення високоефективної рідинної хроматографії-мас-спектрометрії (І1С-М5) з метою -і визначення часу утримування (Кт) такі:The conditions for performing high-performance liquid chromatography-mass spectrometry (I1C-M5) for the purpose of determining the retention time (Kt) are as follows:

Фу 50 Спосіб А: колонка Нурегвії ВО5 С-18 (4,6ммх5Омм), що працює з оберненою фазою в умовах градієнтного елюювання сумішами (А) води, що містить 0,0595 трифтороцтової кислоти і (В) ацетонітрилу, що містить 0,0590 м) трифтороцтової кислоти, як градієнт рухомої фази: (0,00 хвилин 10095А:099В; лінійний градієнт до 100958 протягом 2 хвилин; потім утримання до 3,5 хвилин); швидкість потоку Тмл/хвилину з приблизно 0,25мл/хвилину розщепленням на мас-спектрометрі; об'єм впорскування 1Омкл; довжина хвилі детектора Неміей РасКага Модеї 29 НРІ1100 БЗегіез ОМ 200нм; визначення розсіювання світла при випаровуванні (ЕІ! 5) - температура 46 2С, тискFu 50 Method A: Nuregvia VO5 C-18 column (4.6 mmx5 Ohm), operating with a reverse phase under conditions of gradient elution with mixtures of (A) water containing 0.0595 trifluoroacetic acid and (B) acetonitrile containing 0.0590 m) trifluoroacetic acid as mobile phase gradient: (0.00 minutes 10095A:099B; linear gradient to 100958 for 2 minutes; then hold for 3.5 minutes); flow rate Tml/minute with approximately 0.25ml/minute splitting on the mass spectrometer; injection volume 1Omkl; the wavelength of the detector Nemiei RasKaga Modei 29 NRI1100 BZegiez OM 200nm; determination of light scattering during evaporation (EI! 5) - temperature 46 2С, pressure

ГФ! азоту 4бара.GF! nitrogen 4 bar.

Спосіб В: модель інжектора (іївоп 251 із застосуванням колонки Нурегзі НУРИМКІТМ С-18-5мкмМ о (4,6бммх5Омм), що працює в умовах градієнтного елюювання сумішами (А) води, що містить 0,05905 трифтороцтової кислоти і (В) ацетонітрилу, що містить 0,0595 трифтороцтової кислоти, як градієнт рухомої фази: 60 (0,00 хвилин 9595А:5958; лінійний градієнт до 959988 протягом 4 хвилин; потім до 5958 протягом 4,5 хвилин; потім утримання до 6 хвилин); об'єм впорскування бмкл і швидкість потоку 1 мл/хвилину до УФ детектора (АВ) з подальшим приблизно 0,100мл/хвилину розщепленням на мас-спектрометрі (позитивний електроспрей) із залишком - до детектора ЕЇ 5.Method B: an injector model (iivop 251 with the use of a column Nuregzi NURIMKITM C-18-5μM o (4.6bmmx5Ωm), which works under conditions of gradient elution with mixtures of (A) water containing 0.05905 trifluoroacetic acid and (B) acetonitrile, containing 0.0595 trifluoroacetic acid as mobile phase gradient: 60 (0.00 min 9595A:5958; linear gradient to 959988 over 4 min; then to 5958 over 4.5 min; then hold to 6 min); vol injection of bmcl and a flow rate of 1 ml/minute to the UV detector (AB) followed by approximately 0.100 ml/minute splitting on the mass spectrometer (positive electrospray) with the remainder to the EI 5 detector.

Спосіб С: прилад для визначення мікромаси, модель І СТ, з'єднаний із приладом моделі НР 1100. Надлишок бо сполуки визначають, застосовуючи НР фотодіодний антенно-гратчастий детектор, модель С1315А, в діапазоні довжин хвиль 200-60Онм, і детектор розсіювання світла при випаровуванні Зедех, модель 65. Дані мас-спектра одержують у діапазоні від 180 до 800. Дані аналізують, застосовуючи комп'ютерну програму МісготавзвMethod C: a device for determining micromass, model I ST, connected to a device model HP 1100. The excess of compounds is determined using a HP photodiode antenna-lattice detector, model C1315A, in the wavelength range of 200-60 Ohm, and a light scattering detector at evaporation Zedeh, model 65. Mass spectrum data are obtained in the range from 180 to 800. Data are analyzed using the Misgotavzv computer program

Маззі упх. Розділення здійснюють на колонці Нурегвії ВО С18 (4,6мм х5Омм) з розміром частинок Змкм, з елююванням лінійним градієнтом від 5 до 9095 ацетонітрилу, що містить 0,0590 (об./о6.) трифтороцтової кислоти, у воді, що містить 0,0595 (об./06б.) трифтороцтової кислоти, протягом 3,5 хвилин зі швидкістю потоку 1мл/хвилину. Загальна тривалість роботи, включаючи урівноваження колонки, становить 7 хвилин.Mazzy uph. The separation is carried out on a column of Nuregvia VO C18 (4.6 mm x 5 Ω mm) with a particle size of Zμm, with elution with a linear gradient from 5 to 9095 acetonitrile containing 0.0590 (vol./o6.) trifluoroacetic acid, in water containing 0. 0595 (vol./06 b.) of trifluoroacetic acid, for 3.5 minutes at a flow rate of 1 ml/minute. The total duration of work, including column equilibration, is 7 minutes.

Приклад 1 2-(5-Метокси-3-(4--рифторметил-7Н-піроло|2,3-ВІпіримідин-б-іл)індол-1-іл|-1-морфолін-4-ілетанон 70 Сполуку формули (І), в якій КЕ" являє собою ге ,В2 являє собою - и в з «я -ОМе, КЗ являє собою -СЕ з, група й ще приєднана в положенні З індольного в й чи с. ад ГеExample 1 2-(5-Methoxy-3-(4--rifluoromethyl-7H-pyrrolo|2,3-VIpyrimidin-b-yl)indol-1-yl|-1-morpholin-4-ylethanone 70 Compound of the formula (I ), in which КЕ" is He, В2 is - and in with "I -OMe, KZ is -SE with, the group and is still attached in the position Z of the indole in y or s. ad He

ШЕ т. й пий цк, во ! к Ка (о) г ї «о кільця, а група В? приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (І): соSHE t. and drink tsk, vo ! k Ka (o) g i "o rings, and group B? attached in position 5 of the indole ring, represented by formula (I): so

І м че : ши ч м. ря Й ие й - т г, ЕЕ їх н Де ї ря 15 на ч і Есе. н й сі Ян й З Ї . а - й :. й (22) Бе : сприй -і оI mche: shi ch m. rya Y ie y - t g, EE ikh n De y rya 15 na ch i Ese. n y si Yan y Z Y . and - and :. and (22) Be : spryy -i o

ФО р одержують відповідно до наступної схеми:Funds are received according to the following scheme:

Ф) іме) 60 б5 в || Я ши я с и фзове й: ке тн КОН перенесення. 70 т аF) ime) 60 b5 in || I shi I s i fzove y: ke tn KON transfer. 70 tons

ДЕ у иа Б а и В Кі 1.DE u ia B a i V Ki 1.

І Зесй: Не Е Ен В аж ее зі а с ! поло а х ща ї 25. Ми ИЕ, і 7 З рн ищкк Щи зо (її м о й лінк, Й ч-And Zesy: No E En V azh ee z a s! position 25. Mi IE, and 7 Z rn ischkk Shchy zo (its m o y link, Y ch-

Гея «й 5.Gaia "and 5.

Й і " СА й з ц зр ї -й і | | « 7 й « ти вій се ; їй і. ; я р й й лінь я й РЕ їн ; шщ с З. м. ЯY i " SA y z ts zr yi -y i | | « 7 y « ti vyy se ; her i.; I r y y lin y i RE yin ; shsh s Z. m. I

Е ч я, ши - й га. - бу () обробка 7Н-піроло|2,3-б|Іпіримідину (1) З-хлорпербензойною кислотою у дихлорметані при температурі близько 02 для одержання 7Н-піроло|2,3-б|піримідин-М-оксиду (2); -і (ї) взаємодія сполуки (2) з оксибромідом фосфору при температурі близько 50 С для одержання б 50 4-бром-7Н-піроло|2,3-б|Іпіримідину (3); (ії) взаємодія сполуки (3) з 4-толуолсульфонілхлоридом у присутності сульфату тетрабутиламонію і водного «2 гідроксиду натрію в толуолі для одержання 4-бром-7 Н-піроло|2,3-В|піримідину (4); (ім) взаємодія сполуки (4) з трифторметилтриметилсиланом у присутності фториду калію і йодиду міді (І) У диметилформаміді при температурі близько 60 для одержання 29 7-(толуол-4-сульфоніл)-4-трифторметил-7Н-піроло|2,3-вБІпіримідину (5);E ch I, shi - and ha. - bu () treatment of 7H-pyrrolo|2,3-b|Ipyrimidine (1) with C-chloroperbenzoic acid in dichloromethane at a temperature of about 02 to obtain 7H-pyrrolo|2,3-b|pyrimidine-M-oxide (2); - and (i) interaction of compound (2) with phosphorus oxybromide at a temperature of about 50 C to obtain b 50 4-bromo-7H-pyrrolo|2,3-b|Ipyrimidine (3); (iii) interaction of compound (3) with 4-toluenesulfonyl chloride in the presence of tetrabutylammonium sulfate and aqueous sodium hydroxide in toluene to obtain 4-bromo-7H-pyrrolo|2,3-B|pyrimidine (4); (im) interaction of compound (4) with trifluoromethyltrimethylsilane in the presence of potassium fluoride and copper iodide (I) in dimethylformamide at a temperature of about 60 to obtain 29 7-(toluene-4-sulfonyl)-4-trifluoromethyl-7H-pyrrolo|2,3 -vBIpyrimidine (5);

ГФ) (М) обробка сполуки (5) діїзопропіламідом літію у тетрагідрофурані при температурі близько -789С із юю подальшою взаємодією одержуваного аніона Кк! йодом для одержання 6-йод-7-(толуол-4-сульфоніл)-4-трифторметил-7Н-піроло|2,3-б|піримідину (6); (мі) поєднання сполуки (6) з 1-трет-бутилоксикарбоніл-5--метокси-1Н-індол-З-бороновою кислотою Чу бо присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і бікарбонату натрію у водному диметилформаміді при температурі, близькій до температури дефлегмації, і видалення трет-бутилоксикарбонілзахисної групи з подальшою обробкою метилиодидом у присутності гідриду натрію в тетрагідрофурані для одержання 6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7-(толуол-4-сульфоніл)-4-трифторметил-7Н-піроло|2,3-в|піримідину (7); (мі) видалення тозилзахисної групи у сполуці (7) обробкою гідроксидом калію в метанолі для одержання бо 6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-4А--рифторметил-7Н-піроло|2,3-б|Іпіримідину (8); іHF) (M) treatment of compound (5) with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran at a temperature of about -789C with subsequent interaction of the resulting anion Kk! with iodine to obtain 6-iodo-7-(toluene-4-sulfonyl)-4-trifluoromethyl-7H-pyrrolo|2,3-b|pyrimidine (6); (mi) combination of compound (6) with 1-tert-butyloxycarbonyl-5-methoxy-1H-indole-3-boronic acid in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and sodium bicarbonate in aqueous dimethylformamide at a temperature close to reflux temperature, and removal of the tert-butyloxycarbonyl protecting group followed by treatment with methyl iodide in the presence of sodium hydride in tetrahydrofuran to give 6-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-7-(toluene-4-sulfonyl)-4-trifluoromethyl -7H-pyrrolo|2,3-in|pyrimidine (7); (mi) removal of the tosyl protecting group in compound (7) by treatment with potassium hydroxide in methanol to obtain bo 6-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-4A--rifluoromethyl-7H-pyrrolo|2,3-b| Ipyrimidine (8); and

(мії) алкілування сполуки (8) 4-(2-хлорацетил)морфоліном у присутності гідриду натрію в диметилформаміді для одержання 2-(5-метокси-3-(4-трифторметил-7Н-піроло|2,3-в|піримідин-б-іл)індол-1-іл|-1-морфолін-4-ілетанону (І).(my) alkylation of compound (8) with 4-(2-chloroacetyl)morpholine in the presence of sodium hydride in dimethylformamide to obtain 2-(5-methoxy-3-(4-trifluoromethyl-7H-pyrrolo|2,3-β|pyrimidine- b-yl)indol-1-yl|-1-morpholin-4-ylethanone (I).

Приклад 2 (2-Гідрокси-1,1-диметилетил)амід 1-метил-3-(7Н-троло|2,3-в|Іпіримідин-6б-іл)-1нН-індол-5-карбонової кислотиExample 2 (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amide of 1-methyl-3-(7H-trolo|2,3-b|Ipyrimidin-6b-yl)-1nH-indole-5-carboxylic acid

Сполуку формули (І), в якій ВЕ" являє собою -СН з, КЕ? являє собою ,в3 й ДУ онThe compound of formula (I), in which ВЕ" represents -СН with, КЕ? represents ,в3 and ДУ on

Н 2 з /5 Являє собою -Н, група З приєднана в положенні З індольного кільця, а група 2H 2 with /5 is -H, group C is attached in position C of the indole ring, and group 2

І Со-And So-

Н сч приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (ІП): о нH is attached in position 5 of the indole ring, represented by the formula (IP): o n

Ма о «со сн.он к (Се) і - й х М ч з ші с н ся, з (ІП) -і одержують відповідно до наступної схеми: (22) - Ї, пня ппатьнннняй б 50 о їз а т м10, с2) вв ,Ma o «so sn.on k (Se) i - y x M ch z shi s n sia, z (IP) -i are obtained according to the following scheme: (22) - Й, pnya ppatnnnnyi b 50 o iz a t m10 , c2) vv ,

Ф) соду, іме) 60 бос п б5 нн: 00 б ДВ. раса вжиF) soda, name) 60 boss p b5 nn: 00 b DV. snake race

Й В. си; В є г я ЕК : «і "ан; сч сс... й о: К и Я ній о 7 Ен, се) що со (о а (ї) взаємодія сполуки (9) з 4-толуолсульфонілхлоридом у присутності сульфату тетрабутиламонію і водного Ге гідроксиду натрію в толуолі для одержання сполуки (10);And V. sy; Э г я ЕК : "и "ан; сч сс... и о: К и Я ний о 7 En, se) чо со (о а (і) interaction of compound (9) with 4-toluenesulfonyl chloride in the presence of tetrabutylammonium sulfate and aqueous He sodium hydroxide in toluene to obtain compound (10);

Зо (її обробка сполуки (10) діізопропіламідом літію в тетрагідрофурані при температурі близько -789С із ї- подальшою взаємодією одержуваного аніона з йодом для одержання сполуки (11); (її) поєднання сполуки (11) з і-трет-бутилоксикарбоніл-5--метокси-Ш-індол-З-бороновою кислотою (12) у присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і бікарбонату натрію у водному диметилформаміді при « температурі, близькій до температури дефлегмації, і видалення трет-бутилоксикарбонілзахисної групи з З подальшою обробкою метилиодидом у присутності гідриду натрію в тетрагідрофурані для одержання с 6-(1-метил-5-карбометоксіїндол)-3-ілІ|-7Н-піроло|2,3-Б|піримідину (13); "» (м) обробка сполуки (13) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним холодильником для одержання 6-|(1-метил-5-карбоксііндол)-3-іл|-7Н-піроло|2,3-бІпіримідину (14); і (М) поєднання сполуки (14) з 2-гідрокси-1,1-диметилетиламіном у присутностіZo (her treatment of compound (10) with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran at a temperature of about -789C with further interaction of the resulting anion with iodine to obtain compound (11); (her) combination of compound (11) with i-tert-butyloxycarbonyl-5- -methoxy-S-indole-3-boronic acid (12) in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and sodium bicarbonate in aqueous dimethylformamide at a temperature close to the reflux temperature, and removal of the tert-butyloxycarbonyl protecting group with subsequent treatment with methyl iodide in the presence of sodium hydride in tetrahydrofuran to obtain c 6-(1-methyl-5-carbomethoxyindole)-3-yl|-7H-pyrrolo|2,3-B|pyrimidine (13); "» (m) treatment of compound (13) ) with aqueous methanolic potassium hydroxide at reflux to give 6-|(1-methyl-5-carboxyindole)-3-yl|-7H-pyrrolo|2,3-bipyrimidine (14); and (M) the combination of the compound (14) with 2-hydroxy-1,1-dimethylethylamine in the presence

О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфату і діізопропілетиламіну в - диметилформаміді для одержання (2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміду б 1-метил-3-(7Н-піроло|2,3-б|піримідин-6б-іл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти (ІП).O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate and diisopropylethylamine in - dimethylformamide to obtain (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amide b 1-methyl-3-(7H -pyrrolo|2,3-b|pyrimidin-6b-yl)-1H-indole-5-carboxylic acid (IP).

Приклад ЗExample C

Ге) 50 Сполуку формули (І), в якій ВЕ являє собою , В? являє собою ОМе, К являє (42)Ge) 50 Compound of formula (I), in which ВЕ is , В? is OMe, K is (42)

ГФ! о іме) 60 б5 собою -Н, група з приєднана в положенні З індольного кільця, а група КЕ? приєднана вGF! о име) 60 b5 itself is -H, the z group is attached in the C position of the indole ring, and the KE group? attached to

Со- 70 Н положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (ІМ): | шт Х чи " В; а сCo- 70 N position 5 of the indole ring, represented by the formula (IM): | piece X or "V; and p

У о чи о «со одержують відповідно до наступної схеми: шк ї-In o or o "co are received according to the following scheme: shk i-

Я да: зв зві (се)I yes: zv zvi (se)

ИРзвек: ВА ож - ща й ЧИ Я сід т" інші, З ке ка о Й «рік З вклав й г сдінітт зр г: 7я сн: й і з я Шо з лет ! що | 5 дитя о 2 В й до і че « ю же ря ! Шия ся " й х тя З г» о 45) (в)IRzvek: VA ozh - shcha and CHI I sat t" others, Z ke ka o Y "yr Z put in and g sdinitt zr g: 7ya sn: y and z I Sho z let ! what | 5 child o 2 V y to i Че " ю же ря ! Shiya sya " y h tya Z r" o 45) (c)

ЗWITH

(є) й Е во Я --й г.(is) and E vo Ya --y g.

Неси чі і ; м ен - 25 Еш. во (в (ї) сполучення 6-йод-7-(толуол-4-сульфоніл)-7Н-піроло|2,3-в|піримідину (11), 1-трет-бутилоксикарбоніл-5-метоксііндол-З-боронової кислоти (15) у присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і бікарбонату натрію у водному диметилформаміді при температурі, близькій до температури дефлегмації, і видалення трет-бутилоксикарбонілзахисної групи для одержання бо 6-МК5-метоксіїндол)-3-ілІ|-7-(толуол-4-сульфоніл)-7Н-піроло|2,3-вб|Іпіримідину (16); (ї) обробка сполуки (16) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним холодильником для одержання 6-|(5-метоксіїндол)-3-іл|-7Н-піроло|2,3-б|піримідину (17); і (її) взаємодія сполуки (17) з гідридом натрію в диметилформаміді з подальшою взаємодією з морфолінамідом 2-бромоцтової кислоти для одержання 2-Ц5-метокси-3-(7Н-піроло|2,3-ВІпіримідин-б-іл)індол-1-іл|-1-морфолін-4-ілу-етанону (ІМ).Carry chi and ; m en - 25 Ash. in (in (i) combination of 6-iodo-7-(toluene-4-sulfonyl)-7H-pyrrolo|2,3-in|pyrimidine (11), 1-tert-butyloxycarbonyl-5-methoxyindole-3-boronic acid (15) in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and sodium bicarbonate in aqueous dimethylformamide at a temperature close to the reflux temperature, and removal of the tert-butyloxycarbonyl protecting group to obtain bo 6-MK5-methoxyindole)-3-ylI|-7- (toluene-4-sulfonyl)-7H-pyrrolo|2,3-vb|Ipyrimidine (16); (i) treatment of compound (16) with aqueous methanolic potassium hydroxide at reflux temperature to obtain 6-|(5-methoxyindole)-3-yl|-7H-pyrrolo|2,3-b|pyrimidine (17); and (its) interaction of compound (17) with sodium hydride in dimethylformamide followed by interaction with morpholinamide of 2-bromoacetic acid to obtain 2-C5-methoxy-3-(7H-pyrrolo|2,3-VIpyrimidin-b-yl)indole- 1-yl|-1-morpholin-4-yl-ethanone (IM).

Приклад 4Example 4

Сполуку формули (І), в якій ВЕ" являє собою -СН оСЕз, В? являє собою -ОМе, К З являє собою -СМ, групаThe compound of the formula (I), in which ВЕ" represents -CH оСЕ3, В? represents -ОМе, K З represents -СМ, the group

З приєднана в положенні З індольного кільця, а група К? приєднана в положенні 5 2-4 індольного кільця, представлену формулою (МІ):C is attached in position C of the indole ring, and the group K? attached in position 5 2-4 of the indole ring, represented by the formula (MI):

ХК бнсніс Й в з Що я й І-й Е «о ну сн,ХК bnsnis Y in z What I and I-y E "oh well sleep,

СЕ. ї-SE. uh-

Я. й (Се) зв (М). в одержують відповідно до наступної схеми: ші с ;» -І (22) -І б 50 (42)Ya. and (Se) zv (M). c are obtained according to the following scheme: -I (22) -I b 50 (42)

Ф) іме) 60 б5 с ее: Що є ов І 2 ' Бій ну я г що зу жк, 0 АОКТН й 0 же 00 Ж осн - в Б а ши счФ) име) 60 b5 s ee: What is ov I 2 ' Battle well I g what zu zhk, 0 AOKTN and 0 same 00 Ж осн - in Bashi sch

В Ще й Як; -ж-а о а ЩІ: чи Я г Вила Ко А ях ев о с С й С те ч х Н и; ї ї п Б.- и? Шк й. у Ше :In More and How; -zh-a o a SHHI: ki Ya g Vila Ko A yah ev o s S y S te ch h N y; y y p B.- y? Shk and in She:

АН;Academy of Sciences;

В. їйV. to her

Ге») (Ї) взаємодія сполук (18) і (19) у присутності карбонату калію і йодиду натрію для одержання сполуки (20); - (і) взаємодія сполуки (20) з тіосечовиною у присутності етоксиду натрію в етанолі для одержання сполуки (21);Ge") (Y) interaction of compounds (18) and (19) in the presence of potassium carbonate and sodium iodide to obtain compound (20); - (i) interaction of compound (20) with thiourea in the presence of sodium ethoxide in ethanol to obtain compound (21);

Ге») 20 (ії) циклізація сполуки (21) шляхом нагрівання в толуолі за умов, близьких до дефлегмації, для одержання сполуки (22); с (ім) взаємодія сполуки (22) з оксибромідом фосфору для одержання 4-бром-7Н-піроло|2,3-бІпіримідину (23); (М) взаємодія сполуки (23) з 4-толуолсульфонілхлоридом у присутності сульфату тетрабутиламонію і водного гідроксиду натрію в толуолі для одержання сполуки (24); (мі) обробка сполуки (24) діззопропіламідом літію в тетрагідрофурані при температурі близько -789С зHe») 20 (ii) cyclization of compound (21) by heating in toluene under conditions close to reflux to obtain compound (22); c (im) interaction of compound (22) with phosphorus oxybromide to obtain 4-bromo-7H-pyrrolo|2,3-bipyrimidine (23); (M) interaction of compound (23) with 4-toluenesulfonyl chloride in the presence of tetrabutylammonium sulfate and aqueous sodium hydroxide in toluene to obtain compound (24); (mi) treatment of compound (24) with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran at a temperature of about -789C with

ГФ) подальшою взаємодією одержуваного аніона з йодом для одержання сполуки (25); т (мії) поєднання сполуки (25) з і-трет-бутилоксикарбоніл-5-метоксііндол-3-бороновою кислотою у присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і бікарбонату натрію у водному диметилформаміді при температурі, близькій до температури дефлегмації, і видалення трет-бутилоксикарбонілзахисної групи для одержання 60 4-бром-6-(5-метоксіїндол)З-іл|-7(тоулол-4-сульфоніл)-7 Н-піроло|2,3-бІпіримідину (26); (мії) взаємодія сполуки (26) з гідридом натрію в тетрагідрофурані з подальшою взаємодією з 2-трифторйодетаном для одержання сполуки (27); (й) взаємодія сполуки (27) з ціанідом цинку у присутності паладію в М',М-диметиланіліні при температурі близько 1402С для одержання сполуки (28); і 65 СО обробка сполуки (28) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним холодильником для одержання сполуки формули (МІ).HF) by further interaction of the resulting anion with iodine to obtain compound (25); t (mi) the combination of compound (25) with i-tert-butyloxycarbonyl-5-methoxyindole-3-boronic acid in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and sodium bicarbonate in aqueous dimethylformamide at a temperature close to the reflux temperature and removal tert-butyloxycarbonyl protecting group to obtain 60 4-bromo-6-(5-methoxyindole)3-yl|-7(toulol-4-sulfonyl)-7H-pyrrolo|2,3-bipyrimidine (26); (my) interaction of compound (26) with sodium hydride in tetrahydrofuran followed by interaction with 2-trifluoroiodethane to obtain compound (27); (j) interaction of compound (27) with zinc cyanide in the presence of palladium in M',M-dimethylaniline at a temperature of about 1402C to obtain compound (28); and 65 CO treatment of compound (28) with aqueous methanolic potassium hydroxide at reflux to give a compound of formula (MI).

Приклад 5Example 5

Сполуку формули (І), в якій К '" являє собою -СН 35, БК? являє собою -ОМе, К З являє собою в'я ; група З приєднана в положенні З індольного ю Н сн.он Со-The compound of formula (I), in which K'" represents -CH 35, BK? represents -OMe, KZ represents vya; the group Z is attached in position C of indole and H sn.on So-

Н кільця, а група К2 приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (ІХ): - с (8) -е ХМ м о - їмH of the ring, and the K2 group is attached in position 5 of the indole ring, represented by formula (IX): - с (8) -e ХМ m o - im

Е Ф і - одержують відповідно до наступної схеми: ШИ | шШ а ка со, меби шк їх -ДїЕ- б Й. Щ З й. є (БА о Е ожснатовяжхн З ши Й Е с дек З МИНЕ обо с. ДОБ ЛЕМИИНІЯ війн лн т, "та те ШкEF and - are obtained according to the following scheme: ШЙ | шШ a ka so, meby shk ih -DiE- b Y. Щ Z y. yes

ІКОН он; менICON on; Man

Ме, 20 є ИН з Ії Й зу: щ С оо вжи Шу У й т С : НК Я - й и й я : й ї хх б. нку 60 (ї) взаємодія сполуки (26) з гідридом натрію в тетрагідрофурані з подальшою взаємодією з метилйодидом для одержання сполуки (29); (і) взаємодія сполуки (29) з оксидом вуглецю у присутності паладію в метанолі при температурі кипіння із зворотним холодильником для одержання сполуки (30); (її) обробка сполуки (30) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним бо холодильником для одержання сполуки (31); і (ім) поєднання сполуки (31) з 2-гідрокси-1,1-диметилетиламіном у присутностіMe, 20 is IN with Ii Y zu: щ С оо вжы Shu U y t S : NK I - y y y y : y y xx b. nku 60 (i) interaction of compound (26) with sodium hydride in tetrahydrofuran followed by interaction with methyl iodide to obtain compound (29); (i) reacting compound (29) with carbon monoxide in the presence of palladium in methanol at reflux to give compound (30); (its) treatment of compound (30) with aqueous methanolic potassium hydroxide at reflux temperature to obtain compound (31); and (im) the combination of compound (31) with 2-hydroxy-1,1-dimethylethylamine in the presence

О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафтор-фосфату і діізопропілетиламіну в диметилформаміді для одержання сполуки (ІХ).O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate and diisopropylethylamine in dimethylformamide to obtain compound (IX).

Приклад 6Example 6

Сполуку формули (І), в якій КЕ являє собою ,В2 являє собою 70 ши о 2 75 -ОМе, ВЗ являє собою ; група З р Соч, 2 сн 2 сThe compound of the formula (I), in which KE is , B2 is 70 sh o 2 75 -OMe, BZ is ; group Z r Soch, 2 sm 2 s

Н (8) приєднана в положенні З індольного кільця, а група В? приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (М): ав! 2 сОоциме Ф ча (Се) і - щ | х Х З с хх М 2» я -ІH (8) is attached in position C of the indole ring, and group B? attached in position 5 of the indole ring, represented by formula (M): av! 2 сОоциме Ф cha (Se) and - sh | x X Z s xx M 2» i -I

Ф» о -ІF» o -I

Фо о (42) зв (ХУ)Fo o (42) zv (ХУ)

ГФ) одержують відповідно до наступної схеми: іме) 60 б5 ак мой Р плині н;HF) are obtained according to the following scheme: name) 60 b5 ac my P flow n;

Ї, наналннтнннни лі ик тн с е са їхY, nanalnnntnnnny li ik tn s e sa ih

Се) кон вн, месSe) kon vn, mes

СWITH

Ба Шан рол штBa Shan roll pc

Ман, тне нат см есА (5)Man, tne nat cm esA (5)

СЕSE

С су ва їм () взаємодія сполуки (26) з метилакрилатом у присутності ацетату паладію, трифенілфосфіну і триетиламіну (3 зо при температурі близько 1102С для одержання сполуки (32); (ії) гідрогенізація сполуки (32) у присутності паладію на вуглеці для одержання сполуки (33); о (її) обробка сполуки (33) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним ї- холодильником для одержання кислоти (34); (ім) поєднання сполуки (34) з метиламіном у присутності оWith them () interaction of compound (26) with methyl acrylate in the presence of palladium acetate, triphenylphosphine and triethylamine (3 zo at a temperature of about 1102С to obtain compound (32); (ii) hydrogenation of compound (32) in the presence of palladium on carbon to obtain compound (33); o (its) treatment of compound (33) with aqueous methanolic potassium hydroxide at boiling temperature with a reflux condenser to obtain acid (34); (im) combination of compound (34) with methylamine in the presence of o

О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфату і діізопропілетиламіну В зрча диметилформаміді для одержання сполуки (35); і (М) алкілування сполуки (35) 4-(2-хлорацетил)морфоліном у присутності гідриду натрію в диметилформаміді для одержання сполуки (М). «O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate and diisopropylethylamine in dimethylformamide to obtain compound (35); and (M) alkylating compound (35) with 4-(2-chloroacetyl)morpholine in the presence of sodium hydride in dimethylformamide to give compound (M). "

Приклад 7Example 7

Сполуку формули (І), в якій КЕ" являє собою ,В? являє собою - с ;» --к ("Н - 2The compound of formula (I), in which КЕ" represents "В? represents - с;" --k ("H - 2

Ф о; -І б 50 -ОМе, КЗ являє собою ; група З приєднана в положенні «2 - че) | йF o; -I b 50 -Ωe, short circuit is; group C is attached in the position "2 - che) | and

Ф) іме) 60 чуF) name) 60 ch

З індольного кільця, а група 2? приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (МІ): б5From the indole ring, and group 2? attached in position 5 of the indole ring, represented by the formula (MI): b5

; Ма і с: й ї їх с Х М ! А о ще; Ma and s: y ih s Х M ! Oh, one more thing

І сч о одержують відповідно до наступної схеми: о 7 Ї ій сі й " га . іч " й т й в І (Со) ки дій: й я І. Шви щ І" ь, й 52 о й ре До і . Я Ще Я ій че о сх. РА Я ща "Хі спині 2 п в: : т й ситAnd scho is obtained according to the following scheme: о 7 Я ий si и " га . ич " и т и в И (Со) кы дый: и я И. Швы щ І" и, и 52 о и ре До i . Я Still Ya iy che o sh. RA Ya shcha "Hi back 2 p in: : t y sit

ЕР о тли А г й шо до | т з ва й « : ПУКо:пайлеликцня Щі 2 :з» се я зркдвтні оре і бехі в; пк -і г щи - І Ф . ! КЯ й "й іш: 2 2. Я св, Ку ' їв пе т Й. й Кк | р ко . 1 ль До КІ. й Як . вЩщ й в НО . т о щ У; Гн ЦД : 4. кю з щі | ч Ів «В щі др бо | с с (ї) поєднання сполуки (26) з піридин-3-бороновою кислотою у присутності б5 й й й бод й :. й тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і бікарбонату натрію у водному диметилформаміді при температурі,ER o tly A g y sho to | t z va y " : PUKo:paylelyktsnia Shchi 2 :z" se i zrkdvtni ore and behi in; pk -i g shchi - I F . ! KYA y "y ish: 2 2. I sv, Ku ' yiv pe t Y. y Kk | r ko . 1 l To KI. y Yak . vShsch y in NO . t o sch U; Gn CD : 4. kyu z shchi | h Iv «V shchi dr bo | s s (i) combination of compound (26) with pyridine-3-boronic acid in the presence of b5 y y y bod y :. y tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) and sodium bicarbonate y aqueous dimethylformamide at a temperature

близькій до температури дефлегмації, для одержання 4-(піридин-3-іл)-6-(5-метоксііндол)-3-іл|-7-(толуол-4-сульфоніл)-7Н-піроло|2,3-б|піримідину (36); (її обробка сполуки (36) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним /Холодильником для одержання сполуки (37) (приклад 9); і (ії) алкілування сполуки (37) (приклад 9) 4-(2-хлорацетил)морфоліном у присутності гідриду натрію в диметилформаміді для одержання 2-(5-метокси-3-(4-(піридин-3-іл)-7Н-піроло|2,3-в|піримідин-6б-іл)індол-1-іл)їморфолін-4-ілетанону (МІ).close to the reflux temperature, to obtain 4-(pyridin-3-yl)-6-(5-methoxyindole)-3-yl|-7-(toluene-4-sulfonyl)-7H-pyrrolo|2,3-b| pyrimidine (36); (its treatment of compound (36) with aqueous methanolic potassium hydroxide at reflux temperature to afford compound (37) (Example 9); and (iii) alkylation of compound (37) (Example 9) with 4-(2-chloroacetyl)morpholine in the presence of sodium hydride in dimethylformamide to give 2-(5-methoxy-3-(4-(pyridin-3-yl)-7H-pyrrolo|2,3-b|pyrimidin-6b-yl)indol-1-yl) imorpholine-4-ilethanone (MI).

Приклад 8Example 8

Сполуку формули (І), в якій Б являє собою -СН оСНз, Б? являє собою -ОМе, Б З являє собою /ГХ ; група З приєднана в положенні З індольного кільця, --о оThe compound of formula (I), in which B is -CH oCH3, B? represents -ОМе, B Z represents /ГХ; group C is attached in position C of the indole ring, --o o

Ше ХShe H

Щі а група К2 приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (МІ): о с (8)Also, the K2 group is attached in position 5 of the indole ring, represented by the formula (MI): o c (8)

Ома «в) - соOma "c) - so

КЗ йKZ and

Х (Се)X (Se)

Я У і - - п (У) з» одержують відповідно до наступної схеми: -І (22) -І б 50 (42)I U and - - n (U) z" are obtained according to the following scheme: -I (22) -I b 50 (42)

Ф) іме) 60 б5 жа, ман читач упищечо н а ро) ре, с (8)F) name) 60 b5 zha, man reader upishchecho n a ro) re, p (8)

КОН БИ, аОнKON BY, aOn

Ян пивна «со і - (Се) зв мя пе, в (ї) алкілування сполуки (26) з етил йодидом у присутності гідриду натрію в диметилформаміді для одержання сполуки (38); (її взаємодія сполуки (38) з морфоліном у мікрохвильовій печі при температурі близько 200 «С « 20 В озосо-трифтортолуолі для одержання сполуки (39); і -в с (її) обробка сполуки (39) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним холодильником для одержання сполуки (МІІЇ). :з» Приклад 9 6-(5-Метокси-1Н-індол-3-іл)-4-піридин-3-іл-7Н-піроло|2,3-4|ІпіримідинJan beer "so i - (Se) zv mya pe, in (i) alkylation of compound (26) with ethyl iodide in the presence of sodium hydride in dimethylformamide to obtain compound (38); (her interaction of compound (38) with morpholine in a microwave oven at a temperature of about 200 "C" 20 V ozo-trifluorotoluene to obtain compound (39); and -in c (her) treatment of compound (39) with aqueous methanolic potassium hydroxide at boiling temperature with a reflux condenser to obtain the compound (MIII).

ПИ ш- Р В в. ей ха пр Кен сьвй кийPI sh- R V c. hey ha pr Ken svy kyy

Ф І «4. хFI "4. h

Фо Ї й (Ф) Ек 5 я ч Кі 60 пт.Fo Y y (F) Ek 5 i h Ki 60 pt.

Розчин 6-йод-7-((4-метилфеніл)сульфоніл|-4-піридин-З-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (26бОмг, порівняльний приклад 11 і 1-трет-бутилкарбоксил-5-метокси-1Н-індол-3-боронової кислоти |178мг, порівняльний приклад 1721 У диметилформаміді (1Омл) обробляють тетракистрифенілфосфіном паладію (1Змг) і двовуглекислим натрієм (вмг). Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин і 65 дають їй можливість охолодитися до кімнатної температури. Розчин упарюють при зниженому тиску і залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу (95:5, об./об.) для одержання 6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-4-піридин-3-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (20мг) у вигляді аморфної твердої речовини. М5: 342 |МНІ", ГО-М5 (спосіб А) КТ-2,57 хвилини.A solution of 6-iodo-7-((4-methylphenyl)sulfonyl|-4-pyridin-3-yl-7H-pyrrolo|2,3-4|pyrimidine (26bOmg, comparative example 11 and 1-tert-butylcarboxyl-5- methoxy-1H-indole-3-boronic acid |178mg, comparative example 1721 In dimethylformamide (1Oml), palladium tetrakistriphenylphosphine (1Zmg) and sodium dicarbonate (wmg) are treated in dimethylformamide (1Oml). The reaction mixture is stirred at reflux temperature for 2 hours and allowed to 65 allowed to cool to room temperature. The solution is evaporated under reduced pressure and the residue is partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is subjected to flash column chromatography on silica, eluting with a mixture of ethyl acetate and methanol ( 95:5, v/v) to obtain 6-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-4-pyridin-3-yl-7H-pyrrolo|2,3-4|Ipyrimidine (20 mg) in the form of an amorphous solid. M5: 342 |MNI", GO-M5 (method A) CT-2.57 minutes.

Приклад 10 4-Метокси-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-З-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин ш- Х я ї "МеExample 10 4-Methoxy-6-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-7H-pyrrolo|2,3-4|pyrimidine sh- X i y "Me

Розчин 4-метокси-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)-сульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (|Зб1мг, с порівняльний приклад 41 в метанолі (20мл) обробляють гідроксидом калію (1,53г). Реакційну суміш перемішують (У протягом 16 годин при кімнатній температурі і піддають кипінню із зворотним холодильником протягом години.Solution of 4-methoxy-6-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-7-(4-methylphenyl)-sulfonyl|-7H-pyrrolo|2,3-4|Ipyrimidine (|Zb1mg , with comparative example 41 in methanol (20 ml) is treated with potassium hydroxide (1.53 g). The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature and refluxed for one hour.

Розчин упарюють при зниженому тиску і залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок розтирають з діетиловим ефіром, одержуючи 4-метокси-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-З3-іл)-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин (155мгГг) о 3о у вигляді твердої речовини з температурою плавлення 1842С. М: 309 ІМНІ. (Се)The solution was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether, obtaining 4-methoxy-6-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-7H-pyrrolo|2,3-4Z|Ipyrimidine (155mgHg) in the form of a solid substances with a melting point of 1842C. M: 309 NAMES. (Se)

Приклад 11 м 4-Метокси-6-(5-метокси-1Н-індол-з-іл)-7Н-піроло|2,3-4)піримідинExample 11 m 4-Methoxy-6-(5-methoxy-1H-indol-z-yl)-7H-pyrrolo|2,3-4)pyrimidine

Мао що і - і ші с КхMao that and - and shi with Kh

І» Хв - зв х - КЕI» Min - zv x - KE

Ге» Розчин 4-метокси-6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (448мг, порівняльний приклад 5)| у метанолі (15мл) обробляють гідроксидом калію (1,96г). Реакційну сумішGe» Solution of 4-methoxy-6-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-7-(4-methylphenyl)sulfonyl|-7H-pyrrolo|2,3-4|Ipyrimidine (448 mg, comparative example 5)| in methanol (15 ml) is treated with potassium hydroxide (1.96 g). Reaction mixture

Ш- перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі і розчинник випарюють при зниженому тиску. ЗалишокSh- is stirred for 2 hours at room temperature and the solvent is evaporated under reduced pressure. Remainder

Ге» 20 розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, ме, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (80:20, об./об.) для одержання 4-метокси-6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (32О0мг) у вигляді жовтої твердої речовини з температурою плавлення 22602С. М: 295 ІМНІ". 29 Приклад 12He" 20 is distributed between water and ethyl acetate. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica, me, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (80:20, v/v) to obtain 4-methoxy-6-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)- 7H-pyrrolo|2,3-4|Ipyrimidine (32O0mg) in the form of a yellow solid with a melting point of 22602С. M: 295 NOUNS". 29 Example 12

ГФ) 4-(5-Метокси-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-З3-іл)-7Н-піроло|2,3-4Д|піримідин іме) 60 б5 уні 'HF) 4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-6-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-7H-pyrrolo|2,3-4D|pyrimidine im ) 60 b5 uni '

МаоMao

Май Фі, й 70 . Й -- вхMay Phi, and 70 . Y -- entrance

А хх х "маAnd xx "ma

БB

Розчин 4-(5-метокси-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-З3-іл)-7-(4-метилфеніл)с ульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|-піримідину (З9Змг, порівняльний приклад 9) у метанолі (5мл) обробляють гідроксидом калію (249мг). Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчин упарюють при зниженому тиску і залишок розподіляють між етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ, одержуючи 4-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-З3-іл)-7Н-піроло(2,3-Я|піримідин (ОУмг) у вигляді смоли. М: 424 МН)". ГО-М5 (Спосіб В) ЕТ-3,15 хвилини.Solution 4-(5-methoxy-1-((4-methylphenyl)sulfonyl|-1H-indol-3-yl)-6-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-7- (4-Methylphenyl)c sulfonyl|-7H-pyrrolo|2,3-4|-pyrimidine (39Zmg, comparative example 9) in methanol (5ml) was treated with potassium hydroxide (249mg).The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The solution was evaporated under reduced pressure and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC to give 4-(5-methoxy-1H-indol-3-yl) -6-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-7H-pyrrolo(2,3-Y|pyrimidine (OUmg) in the form of a resin. M: 424 МН)". ГО-М5 ( Method B) ET-3.15 minutes.

Порівняльний приклад 1 с 6-Йод-7-(4-метилфеніл)сульфоніл1-4-піридин-3-іл-7Н-піроло|2,3-4|піримідин оComparative example 1 with 6-Iodo-7-(4-methylphenyl)sulfonyl1-4-pyridin-3-yl-7H-pyrrolo|2,3-4|pyrimidine o

До о розчину /7-К4-метилфеніл)сульфоніл|-4-піридин-3-іл-7Н-піроло|2,3-4Іпіримідину (г, порівняльний приклад 2) у тетрагідрофурані (20мл) при -782С по краплях додають розчин бутиллітію в гексані (2мл, 1,6М) в інертній атмосфері. Розчин перемішують при зазначеній температурі протягом 1,5 години і до нього додають йод (796мг). Реакційну суміш перемішують при температурі -782С протягом ще 1 години і дають їй можливість о нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водним розчином «я сульфіту натрію. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи градієнтом етилацетату - і циклогексану (50:50, до 100, об./06б.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (26Омг) у вигляді «я твердої аморфної речовини. М: 477 |МНІ". І С-М5 (Спосіб В) К-3,26 хвилини.To a solution of /7-K4-methylphenyl)sulfonyl|-4-pyridin-3-yl-7H-pyrrolo|2,3-4-pyrimidine (g, comparative example 2) in tetrahydrofuran (20 ml) at -782C, a solution of butyllithium is added dropwise in hexane (2ml, 1.6M) under an inert atmosphere. The solution is stirred at the specified temperature for 1.5 hours and iodine (796 mg) is added to it. The reaction mixture is stirred at a temperature of -782C for another 1 hour and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is distributed between ethyl acetate and an aqueous solution of sodium sulfite. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is subjected to column flash chromatography on silicon dioxide, eluting with a gradient of ethyl acetate - and cyclohexane (50:50, up to 100, vol./06 b.) to obtain the title compound (26Omg) as a solid amorphous substance. M: 477 |MNI". And C-M5 (Method B) K-3.26 minutes.

Розчин 4-хлор-7-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (|4г, порівняльний приклад З) і діетил-З-піридилборану (2,1г) у тетрагідрофурані (18480мл) обробляють тетракистрифенілфосфіном паладію « (0,65г) і карбонату калію (3,59г). Розчин перемішують при температурі кипіння із зворотним холодильником З т0 протягом 24 годин і упарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між етилацетатом і розсолом. с Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок "з двічі піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу (90:10, об./об.), а також сумішшю етилацетату і циклогексану (50:50, об./06.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (2,5мг) у вигляді твердої аморфної речовини. М: 351 |МНІ". Г0-М5 (Спосіб В) КТ-3,05 35 хвилини. -і й -A solution of 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonyl|-7H-pyrrolo|2,3-4|Ipyrimidine (|4g, comparative example C) and diethyl-3-pyridylborane (2.1g) in tetrahydrofuran (18480ml) treated with palladium tetrakistriphenylphosphine (0.65g) and potassium carbonate (3.59g). The solution is stirred at reflux temperature for 24 hours and evaporated under reduced pressure. The residue is partitioned between ethyl acetate and brine. c The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue "from" is twice subjected to column flash chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of ethyl acetate and methanol (90:10, v/v), as well as a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50:50, v/06) to obtain the indicated in the title of the compound (2.5 mg) in the form of a solid amorphous substance. M: 351 |MNI". G0-M5 (Method B) CT-3.05 35 minutes. - and and -

Порівняльний приклад З (о) 4-Хлор-7-(4-метилфеніл)сульфоніл1-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин - Розчин 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (посилання: Сегвіег, допп Е.; Ніпепаму, Ваграга С; Кобіпз, КоїапаComparative example C (o) 4-Chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonyl1-7H-pyrrolo|2,3-4|pyrimidine - Solution of 4-chloro-7H-pyrrolo|2,3-4|Ipyrimidine (reference : Segvieg, dopp E.; Nipepamu, Vagraga S.; Kobipz, Koiapa

К.; Томупзепі, Їегоу В. Бішау ої еІесігорпуїйс вирейшіоп іп (Ше ругтоіо|2,3-Ф|ругітідіпле гіпд. 3. (о) 20 Неїйегосусі. Спет. (1969), (2), 207-213) (20г) і пара-толуолсульфонілхлориду (28,6г) в толуолі (1л) обробляють о розчином гідроксиду натрію (50г) у воді (800мл), а також сульфатом тетрабутиламонію (462мг). Розчин енергійно перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і розподіляють між етилацетатом і розсолом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи градієнтом етилацетату і циклогексану (від 50:50 59 до 80:20, об./об.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (2,5г) у вигляді твердої речовини зK.; Tompzepi, Yegou V. Bishau oi eIesigorpuiis vireyshiop ip (She rugtoio|2,3-F|rugitidiple hypd. 3. (o) 20 Neiiegosusi. Spet. (1969), (2), 207-213) (20g) and para -toluenesulfonyl chloride (28.6g) in toluene (1l) is treated with a solution of sodium hydroxide (50g) in water (800ml) and tetrabutylammonium sulfate (462mg). The solution was vigorously stirred at room temperature for 2 hours and partitioned between ethyl acetate and brine. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica flash column chromatography, eluting with a gradient of ethyl acetate and cyclohexane (from 50:50 59 to 80:20, v/v) to give the title compound (2.5 g) as a solid with

І(448г, порівняльний приклад 5) у диметилформаміді (20мл) додають гідрид натрію (44мг, 6095 дисперсія в маслі) і метилиодид (15бмг) в інертній атмосфері. Розчин перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій ве флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (30:70, об./об.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (26Омг) у вигляді твердої аморфної речовини. М: 464 |МНІ". І С-М5I (448 g, comparative example 5) in dimethylformamide (20 ml) add sodium hydride (44 mg, 6095 dispersion in oil) and methyl iodide (15 mg) in an inert atmosphere. The solution is stirred for 1 hour at room temperature and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to column and flash chromatography on silica, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30:70, v/v) to obtain the title compound (26mg) as an amorphous solid. M: 464 |MNI". And C-M5

(Спосіб В) Кт-4,39 хвилини.(Method B) Kt-4.39 minutes.

Розчин /6-йод-4-метокси-7-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідину (1,98г, порівняльний приклад 6) і 1-трет-бутилкарбоксил-5-метокси-1Н-індол-З-боронової кислоти (|1,26г, порівняльний приклад 121 у диметилформаміді (40мл) послідовно обробляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл) і тетракистрифенілфосфіном паладію (165мг). Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом З годин і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між 7/0 етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (50:50, об./06б.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (1,8г) у вигляді сірої твердої речовини з температурою плавлення 1312С. М: 450 МНІ".A solution of /6-iodo-4-methoxy-7-((4-methylphenyl)sulfonyl|-7H-pyrrolo|(2,3-4|Ipyrimidine (1.98 g, comparative example 6) and 1-tert-butylcarboxyl-5 -methoxy-1H-indole-Z-boronic acid (|1.26 g, comparative example 121 in dimethylformamide (40 ml) is sequentially treated with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (10 ml) and palladium tetrakistriphenylphosphine (165 mg). The reaction mixture is stirred at the boiling temperature with reflux refrigerator for 3 hours and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is partitioned between 7/0 ethyl acetate and water. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is subjected to flash column chromatography on silica, eluting with a mixture of ethyl acetate and of cyclohexane (50:50, vol./06 b.) to obtain the title compound (1.8 g) in the form of a gray solid with a melting point of 1312 C. M: 450 MNI".

До розчину 4-метокси-7-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (2,23г, порівняльний приклад 7| у тетрагідрофурані (ЗбБмл) при температурі -782С по краплях додають розчин бутиллітію в гексані (бмл, 1,6М) в інертній атмосфері. Розчин перемішують при температурі -709С протягом години і додають йод (2,05Гг).To a solution of 4-methoxy-7-((4-methylphenyl)sulfonyl|-7H-pyrrolo|2,3-4|Ipyrimidine (2.23g, comparative example 7|) in tetrahydrofuran (ZbBml) at a temperature of -782C, a solution is added dropwise butyllithium in hexane (bml, 1.6M) under inert atmosphere.The solution is stirred at -709C for 1 hour and iodine (2.05Hg) is added.

Реакційну суміш перемішують при температурі -702С протягом ще 1 години, дають їй можливість нагрітися до кімнатної температури і розподіляють між етилацетатом і водним розчином сульфіту натрію. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (2,64г) у вигляді твердої аморфної речовини. МО: 430 |МНІ 7. І О-М5 (Спосіб В) Бт-4,15 хвилини.The reaction mixture is stirred at a temperature of -702C for another 1 hour, allowed to warm to room temperature, and partitioned between ethyl acetate and an aqueous solution of sodium sulfite. The organic phase was separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.64 g) as an amorphous solid. MO: 430 |MNI 7. I O-M5 (Method B) Bt-4.15 minutes.

Порівняльний приклад 7 с 4-Метокси-7-(4-метилфеніл)сульфоніл1-7Н-піроло|2,3-4|піримідин оComparative example 7 with 4-Methoxy-7-(4-methylphenyl)sulfonyl1-7H-pyrrolo|2,3-4|pyrimidine o

Розчин 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (1,2г, порівняльний приклад 8) і пара-толуолсульфонілхлориду (1,777) в толуолі (бОмл) обробляють розчином гідроксиду натрію (3,2г) у воді (ЗОмл), а також сульфатом тетрабутиламонію (27мг). Розчин енергійно перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і розподіляють між етилацетатом і розсолом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та о упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, «о елююючи градієнтом етилацетату і циклогексану (від 50:50 до 80:20, об./об.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (2,23г) у вигляді аморфної твердої речовини. М5: 304 МН)". І С-М5 (Спосіб В) Кт-3,88 в хвилини. Ге)A solution of 4-chloro-7H-pyrrolo|2,3-4|Ipyrimidine (1.2g, comparative example 8) and para-toluenesulfonyl chloride (1.777) in toluene (bOml) is treated with a solution of sodium hydroxide (3.2g) in water (ZOml ), as well as tetrabutylammonium sulfate (27 mg). The solution was vigorously stirred at room temperature for 4 hours and partitioned between ethyl acetate and brine. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica flash column chromatography, eluting with a gradient of ethyl acetate and cyclohexane (from 50:50 to 80:20, v/v) to give the title compound (2.23 g) as an amorphous solid. M5: 304 MN)". And C-M5 (Method B) Kt-3.88 per minute. Ge)

Порівняльний приклад 8 3о 4-Метокси-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин вComparative example 8 3o 4-Methoxy-7H-pyrrolo|2,3-4|pyrimidine in

До розчину метоксиду натрію, одержаного внаслідок поступового додавання натрію (2г) до метанолу (100мл) в інертній атмосфері, додають 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин (посилання: Сегв(ег, дойп Е.; Ніпзпаму, Ваграга4-chloro-7H-pyrrolo|2,3-4|Ipyrimidine is added to the solution of sodium methoxide obtained as a result of the gradual addition of sodium (2g) to methanol (100ml) in an inert atmosphere (reference: Segv(eg, doip E.; Nipzpamu , Vagraha

С; Кобріпз, Коїапа К.; Томупвепа, Іегоу В. 5їцау ої еїесігорпуїїс зирзійшіоп іп (пе руїгтоі9|2,3-4І|ругітіаіпе « гіпу. У. Нейегосусі. Спет. (1969), (2), 207-131 (3,5г). Розчин перемішують при температурі 652С протягом 16 годин, З 70 а потім розподіляють між етилацетатом і розсолом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом с магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі "з кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (50:50, об./об.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (1,2г) у вигляді аморфної твердої речовини. МО: 150 МНІ". І С-М5 (Спосіб В) Кт-2,39 хвилини. 15 Порівняльний приклад 9 -1 4-(5-Метокси-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфен іл)усульфоніл1-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин (22) До розчину 4-(5-метокси-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)сульфоніл 1-7/Н-піроло|2,3-д|Іпіримідину (27Омг, порівняльний приклад 10) у диметилформаміді (1Омл) додають гідрид натрію (22) 50 (1Омг, 6095 дисперсія в маслі) і метилиодид (0,025мл) в інертній атмосфері. Розчин перемішують протягом 16 о годин при кімнатній температурі і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (50:50, об./о06.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (9Змг) у вигляді твердої аморфної речовини. МО: 732 |МНІ". ГО-М5 (Спосіб В) Б-4,68 хвилини. (Ф) Порівняльний приклад 10 ко 4-(5-Метокси-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)сульф оніл|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин во Розчин 4-хлор-6-йод-7-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (1,72г, порівняльний приклад 11) ї 1-трет-бутилкарбоксил-5-метокси-1Н-індол-3-боронової кислоти (1,26бг, порівняльний приклад 121 у диметилформаміді (36,5мл) послідовно обробляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію (9,1мл) і тетракистрифенілфосфіном паладію (0,3г). Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин, і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між дб / етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (30:70, об./06б.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (27Омг) у вигляді смоли. М: 718 |МНІ. І С-М5 (спосіб В) К-4,44 хвилини.WITH; Kobripz, Koiapa K.; Tomupvepa, Iegou V. 5itsau oi eiesigorpuiis zirziysiop ip (pe ruigtoi9|2,3-4I|rugitiaipe « gipu. U. Neyegosusi. Spet. (1969), (2), 207-131 (3.5g). The solution is stirred at at a temperature of 652C for 16 hours, C 70 and then distributed between ethyl acetate and brine. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is subjected to column flash chromatography on silica "with silica, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane ( 50:50, v/v) to obtain the title compound (1.2 g) as an amorphous solid. MO: 150 MNI". I С-М5 (Method B) Kt-2.39 minutes. 15 Comparative example 9 -1 4-(5-Methoxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl|-1H-indol-3-yl)-6-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)- 7-(4-methylphenyl)usulfonyl1-7H-pyrrolo|2,3-4|pyrimidine (22) To a solution of 4-(5-methoxy-1-((4-methylphenyl)sulfonyl|-1H-indole-3 -yl)-6-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-7-(4-methylphenyl)sulfonyl 1-7/H-pyrrolo|2,3-d|Ipyrimidine (27Omg, comparative example 10) in dimethyl sodium hydride (22) 50 (1Omg, 6095 dispersion in oil) and methyl iodide (0.025ml) are added to formamide (1Oml) in an inert atmosphere. The solution is stirred for 16 hours at room temperature and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to column flash chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50:50, vol./o06.) to obtain the title compound (9 mg) as an amorphous solid. MO: 732 |MNI". GO-M5 (Method B) B-4.68 minutes. (F) Comparative example 10 ko 4-(5-Methoxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl|-1H-indole-3 -yl)-6-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-7-(4-methylphenyl)sulfonyl|-7H-pyrrolo|2,3-4|pyrimidine in Solution 4-chloro-6- iodo-7-((4-methylphenyl)sulfonyl|-7H-pyrrolo|2,3-4|Ipyrimidine (1.72 g, comparative example 11) and 1-tert-butylcarboxyl-5-methoxy-1H-indole-3- of boronic acid (1.26 bg, comparative example 121 in dimethylformamide (36.5 ml) is successively treated with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (9.1 ml) and palladium tetrakistriphenylphosphine (0.3 g). The reaction mixture is stirred at boiling temperature under reflux for 2 hours , and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is partitioned between db / ethyl acetate and water. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is subjected to flash column chromatography on silica, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30: 70, vol./06b.) for obtaining of the title compound (27Omg) in the form of a resin. M: 718 |MNI. And C-M5 (method B) K-4.44 minutes.

До розчину 4-хлор-7-(4-метилфеніл)сульфоніл)|-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідину (5,4г, порівняльний приклад 3) в тетрагідрофурані (9бмл) при температурі -782С по краплях додають розчин бутиллітію в гексані (12,1мл, 1,6М) в інертній атмосфері. Розчин перемішують при температурі -782С протягом З годин і додають йод (8,9Гг).A solution of butyllithium is added dropwise to a solution of 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonyl)|-7H-pyrrolo|2,3-4-pyrimidine (5.4g, comparative example 3) in tetrahydrofuran (9bml) at a temperature of -782С in hexane (12.1 mL, 1.6 M) under an inert atmosphere. The solution is stirred at a temperature of -782C for 3 hours and iodine (8.9 g) is added.

Реакційну суміш перемішують при температурі -782С протягом 2 годин і дають їй можливість нагрітися до 70 кімнатної температури. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водним розчином сульфіту натрію, сушать над сульфатом магнію, а розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи градієнтом етилацетату і циклогексану (50:50, до 100, об./о06.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (1,52г) у вигляді аморфної твердої речовини. М5: 434The reaction mixture is stirred at a temperature of -782C for 2 hours and allowed to warm up to 70°C at room temperature. The reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium sulfite solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica, eluting with a gradient of ethyl acetate and cyclohexane (50:50, up to 100, vol./o06.) to obtain the title compound (1.52 g) as an amorphous solid. M5: 434

ІМНІ". ГО-М5 (Спосіб В) Кт-4,26 хвилини.IMNI". GO-M5 (Method B) Kt-4.26 minutes.

Порівняльний приклад 12 1-Трет-бутилкарбоксил-5-метокси-1Н-індол-3-боронова кислотаComparative example 12 1-tert-butylcarboxyl-5-methoxy-1H-indole-3-boronic acid

Розчин складного трет-бутилового ефіру З3-бром-5-метоксіїндол-1-карбонової кислоти |50Ог, порівняльний приклад 13), що перемішується в тетрагідрофурані (80Омл), в атмосфері азоту обробляють трибутилборатом (49,5мл), потім охолоджують до температури -1002С, після чого обробляють розчином н-бутиллітію в гексанах (94мл, 2,5М), підтримуючи температуру нижче -902С. Закінчивши додавання, суміші дають можливість повільно нагрітися до кімнатної температури протягом години, а потім гасять її, додаючи лід (10г). Органічну фазу видаляють при зниженому тиску, а залишок розподіляють між етилацетатом (500мл) і водою (400мл). Органічний шар сушать над сульфатом магнію, а потім упарюють, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кремового кольору (28г). М5: 314 |МН.-Ма)". І С-М5 (Спосіб С) К1-4,07 хвилини. сч 29 Порівняльний приклад 13 Ге)A solution of complex tert-butyl ether of 3-bromo-5-methoxyindole-1-carboxylic acid (50 g, comparative example 13) mixed in tetrahydrofuran (80 ml) is treated with tributyl borate (49.5 ml) in a nitrogen atmosphere, then cooled to a temperature of - 1002С, after which it is treated with a solution of n-butyllithium in hexanes (94ml, 2.5M), maintaining the temperature below -902С. After finishing the addition, the mixture is allowed to slowly warm to room temperature for an hour, and then it is quenched by adding ice (10g). The organic phase was removed under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate (500 mL) and water (400 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and then evaporated to give the title compound as a cream-colored solid (28g). M5: 314 |MN.-Ma)". And C-M5 (Method C) K1-4.07 minutes. ch 29 Comparative example 13 Ge)

Складний трет-бутиловий ефір З-бром-5-метоксііндол-1-карбонової кислотиComplex tert-butyl ester of 3-bromo-5-methoxyindole-1-carboxylic acid

До розчину 5-метоксіндолу (10г) в сухому диметилформаміді (15Омл) при температурі навколишнього середовища по краплях додають бром (4мл), пересвідчившись у тому, що температура не підіймається вище приблизно 302С. Суміш відразу ж обробляють триетиламіном (28мл) і 4-диметиламінопіридином (0,5г), а потім розчином ди-трет-бутилдикарбонату (18г) у сухому диметилформаміді (ВОмл), продовжуючи перемішування ще «(О протягом 4 годин. Реакційну суміш упарюють, а залишок розподіляють між етилацетатом (25О0мл) і водою М (200мл). Водний шар екстрагують етилацетатом (100мл). Об'єднані органічні фази промивають водою (1О0Омл), потім розсолом (100мл), після чого сушать над сульфатом магнію та упарюють. Залишок піддають колонковій (Се) з флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю пентану та етилацетату (19:11, об./06.) для М одержання зазначеної у заголовку сполуки (23,4г) у вигляді безбарвної твердої речовини з температурою плавлення 111-11296.Bromine (4ml) was added dropwise to a solution of 5-methoxyindole (10g) in dry dimethylformamide (150ml) at ambient temperature, making sure that the temperature did not rise above about 302С. The mixture is immediately treated with triethylamine (28ml) and 4-dimethylaminopyridine (0.5g), and then with a solution of di-tert-butyldicarbonate (18g) in dry dimethylformamide (VOml), continuing stirring for another 4 hours. The reaction mixture is evaporated, and the residue was partitioned between ethyl acetate (2500 mL) and water M (200 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL). The combined organic phases were washed with water (100 mL), then brine (100 mL), then dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue subjected to column (Se) from flash chromatography on silicon dioxide, eluting with a mixture of pentane and ethyl acetate (19:11, vol./06.) to obtain the title compound (23.4 g) as a colorless solid with a melting point of 111 -11296.

Методика тестів іп міго для ЗУуК 1. Інгібуюча дія сполук на ЗукК кіназу « 20 Інгібуючу дію сполук на ЗуК кіназу визначають, застосовуючи флуоресцентний аналіз із розділенням у часі. з с Каталітичний домен 5уК кінази (залишки АЗ40-Мб635) експресують у вигляді злитого білка у дріжджових клітинах і очищають до гомогенного стану. Активність кінази визначають у 50мМ Трис-НСІ буфера, рН 7,0, що :з» містить 50мМ Масі, 5мМ МаосСі», 5мММ МписСіІ», їмкМ аденозинтрифосфату і 1ОмМкМ синтетичного пептидуMethodology of ip migo tests for ZUKK 1. Inhibitory effect of compounds on ZUKK kinase 20 The inhibitory effect of compounds on ZUKK kinase is determined using a time-resolved fluorescence assay. z c The catalytic domain of 5uK kinase (residues AZ40-Mb635) is expressed as a fusion protein in yeast cells and purified to a homogeneous state. Kinase activity is determined in 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.0, which contains 50 mM Mac, 5 mM MaoSi, 5 mM MpySiI, 10 µM adenosine triphosphate and 1 µM synthetic peptide.

Біотин-(р-аланін)у--ОЕЕОУЕЇІРР-МН ». Ферментативні реакції припиняють, додаючи буфер, що містить 0,4М КЕ, 133ММ ЕДТА, рН 7,0, що містить кон'югат стрептавідину-ХІ. 665 і моноклональне фосфоспецифічне антитіло, -І кон'юговане з криптатом європію (Еш-К). Опис обох флуорофорів, ХІ -665 і Еи-К, наведений в (б. Маїййіз еї аї.,Biotin-(p-alanine)u--ОЕЕОУЕЙИРР-МН». Enzymatic reactions are stopped by adding a buffer containing 0.4 M KE, 133 mM EDTA, pH 7.0, containing a streptavidin-XI conjugate. 665 and monoclonal phosphospecific antibody, -I conjugated with europium cryptate (Esh-K). The description of both fluorophores, XI -665 and Ei-K, is given in (b. Maiyiz ei ai.,

Апіісапсег Кезеагсі, 1997, 17, р.3011-3014). Специфічний довготривалий сигнал Хі -665, одержуваний тільки приApiisapseg Kezeagsi, 1997, 17, pp. 3011-3014). Specific long-term signal Chi -665, received only at

Ме фосфорилюванні синтетичного пептиду ЗУК, вимірюють на апараті для прочитання планшетів ІЛ Віозувіетв -І Апаїузі АЮ. Інгібування активності зук сполуками даного винаходу виражають у вигляді відсоткової величини 5р інгібування контрольної активності, що виявляється при відсутності досліджуваних сполук. Конкретні переважніMe phosphorylation of the synthetic peptide ZUK is measured on a device for reading tablets IL Viozuvietv -I Apaiuzi Ayu. Inhibition of zuk activity by the compounds of this invention is expressed as a percentage of 5p inhibition of the control activity, which is detected in the absence of the tested compounds. Specific preferred

Ме сполуки даного винаходу інгібують активність зук з ІСб5о в інтервалі від 100 мікромолів до 100 наномолів. о Особливо переважні сполуки даного винаходу інгібують активність зук з ІС5о в інтервалі від 1 мікромоля до 100 наномолів. 2. Антигеніндукована дегрануляція клітин базофільного лейкозу у щурів (КВІ) 2.1. Клітинна культура, мічення клітин КВІ -2НЗ і здійснення дослідженняThe compounds of this invention inhibit the activity of zuk with ISb5o in the range from 100 micromoles to 100 nanomoles. o Especially preferred compounds of this invention inhibit the activity of zuk with IC50 in the range from 1 micromole to 100 nanomole. 2. Antigen-induced degranulation of basophilic leukemia cells in rats (KVI) 2.1. Cell culture, labeling of KVI-2NZ cells and conducting research

Клітини КВІ-2НЗ тримають у колбах Т75 при температурі 372С і 595 СО» і пересіюють кожні 3-4 дні. ДляKVI-2NZ cells are kept in T75 flasks at a temperature of 372С and 595С and recultured every 3-4 days. For

Ф, збирання клітин використовують 5мл трипсину-ЕДТА, промиваючи колбу один раз, потім у кожну колбу додають ко по бмл трипсину та інкубують при кімнатній температурі протягом 2 хвилин. Клітини переносять у пробірку з 14-мл середовищем, центрифугують зі швидкістю 1100об./хв. при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і 60 знову піддають суспендуванню до 2х105/мл. Клітини сенсибілізують, додаючи до кожних 1Омл клітин мклF, cell harvesting, use 5 ml of trypsin-EDTA, washing the flask once, then add 100 ml of trypsin to each flask and incubate at room temperature for 2 minutes. The cells are transferred to a test tube with 14 ml medium, centrifuged at a speed of 1100 rpm. at room temperature for 5 minutes and 60 again subjected to suspension to 2x105/ml. Cells are sensitized by adding μl to every 10 ml of cells

ОМР-специфічного ІДЕ. У кожну ямку плоскодонного 9б-ямкового планшета (4000Оклітин/ямку) додають по 200мкл клітин, після чого планшет інкубують протягом ночі при температурі 37 С і 596 СО». Наступного дня сполуки одержують у 10095 ДМСО при 10мМ. Потім кожну сполуку розводять 1:100 у буфері для аналізів, а потім знову розводять у 195 ДМСО-буфері для аналізів для одержання кінцевої концентрації, що становить 65 0,03-3ЗОмМкМ. У кожну ямку додають по 8Омкл буфера для аналізів, а потім по їОмкл розведених сполук, після чого протягом 5 хвилин здійснюють інкубування. У кожну ямку додають по їОмкл ОМР-НЗА (10Онг/мл) та інкубують при температурі 372С (без СО) протягом 30 хвилин. Як один вид контролю до ряду ямок додають тільки 195 ДМСО (без сполуки) для визначення загального рівня вивільнення. Як інший вид контролю до іншого ряду ямок замість ОМР-НБА додають буфер для визначення величини фону аналізу. Через 30 хвилин надосадові рідини переносять у новий 96-ямковий планшет. У кожну ямку планшета для досліджень додають поOMR-specific IDE. 200 μl of cells are added to each well of a flat-bottomed 9b-well plate (4000 cells/well), after which the plate is incubated overnight at a temperature of 37 C and 596 С. The next day, compounds are obtained in 10095 DMSO at 10 mM. Each compound is then diluted 1:100 in assay buffer and then diluted again in 195 DMSO assay buffer to give a final concentration of 65 0.03-300 µM. In each well, add 8 µm of buffer for analysis, and then 1 µm of diluted compounds, after which incubation is carried out for 5 minutes. In each well, add one µM of OMR-NZA (10 µg/ml) and incubate at a temperature of 372C (without CO) for 30 minutes. As one type of control, only 195 DMSO (no compound) was added to a series of wells to determine the total release rate. As another type of control, instead of OMR-NBA, a buffer is added to another row of wells to determine the background value of the analysis. After 30 minutes, the supernatants are transferred to a new 96-well plate. In each well of the tablet for research, add po

БОмкл над осадової рідини. У кожну ямку додають по 100мкл розчину субстрату та інкубують при температурі 372С протягом 90 хвилин. З метою припинення реакції додають 5Омкл 0,4М розчину гліцину і планшет прочитують при 405нм на апараті для прочитання планшетів МоіІесціаг Оемісез ЗресігаМах 250. 2.2. Підрахунок результатів () Підраховують середнє 4-50 (стандартне відхилення) кожного набору ямок із трьох повторів. (ії) Максимальна відповідь означає позитивні контрольні ямки, що містять антиген (10Онг/мл) без сполуки. (ії) Мінімальна відповідь означає контрольні ямки, що містять буфер (без антигену) і не містять сполуки. (м) Застосовуючи дані величини як максимум (100905) і мінімум (095), відповідно, одержують експериментальні дані для визначення відсоткової величини максимальної відповіді (позначеної як о контролю). (М) Будують криву залежності відповіді від дози і підраховують ІСво сполуки, використовуючи комп'ютерну програму Ргізт СгарпРавє і нелінійний регресійний аналіз найменших квадратів.BOmkl over sedimentary liquid. Add 100 μl of the substrate solution to each well and incubate at a temperature of 372C for 90 minutes. In order to stop the reaction, add 5 µl of 0.4 M glycine solution and read the tablet at 405 nm on the device for reading tablets MoiIesciag Oemisez ZresigaMach 250. 2.2. Calculation of results () Calculate the mean 4-50 (standard deviation) of each set of triplicate wells. (iii) Maximum response means positive control wells containing antigen (10 ug/ml) without compound. (ii) Minimal response means control wells containing buffer (no antigen) and no compound. (m) Using these magnitudes as maximum (100905) and minimum (095), respectively, experimental data are obtained to determine the percentage of maximum response (labeled as control). (M) Construct a dose-response curve and calculate the IC of the compound using the Rgizt SgarpRave computer program and nonlinear least-squares regression analysis.

Сполуки даного винаходу інгібують антигеніндуковану дегрануляцію клітин базофільного лейкозу щурів (КВІ) з ЕСьо в інтервалі від 100 до 1 мікромолів.The compounds of this invention inhibit antigen-induced degranulation of cells of rat basophilic leukemia (CVI) with EC in the range from 100 to 1 micromoles.

Claims

Формула винаходуThe formula of the invention

1. Сполука формули Ез с вг с щ-е8их З й о1. The compound of the formula Ez s vg s sh-e8ikh Z y o

Її. | хх й Б М 2 х (ав) Н в! с в якій м В" являє собою водень, -С(-0)-МУ"м2, -С(50)-85, -802-МУ "У, -805-87, -С(О)В7, або о В являє собою алкеніл, алкенілокси, алкіл, алкініл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл або че циклоалкілалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, циклоалкілу, ціано, галогену, гетероарилу, гетероциклоалкілу, -СНО, або 5-, 6- або 7-ч-ленним циклічним ацетальпохідним такого -СНО, -С(50)-МЖ"М2, -с(-0)-О85, -МУ7м2, -Щ(Т9)-с(50)-87,. -Щ(К9)-С(50)-МУ ЗУ, « -ж(25)-805-87, -Щ(89)-805-МУ ЗУ, -ОВ 7, -С(50)-87, гідрокси, алкокси і карбокси; в с В2 являє собою одну або декілька груп, вибраних з водню, ацилу, алкілендіокси, алкенілу, алкенілокси, :з» алкінілу, арилу, ціано, галогену, гідрокси, гетероарилу, гетероциклоалкілу, нітро, 7, -С(-0)-ММ"У2, -с(50)-ОБ5, -ми7м2, -МЖ(9У-с(-0)-87, -МЩ(29)-с(-0)-Ми3мя, -М(В9)-с(-0)-087, 0 -Щ(9)-505-57, -Щ(У)-502-МУ ЗУ, 45-30 МУ М? -2ВУ; -іІ ВЗ являє собою Н, ціано, галоген, гідрокси, нітро, Б 7, ММ"М2, -287, -С(50)-ОБ, -С(50)-87, -С(50)-МУ"У2, о -МЩ(К8)-с(50)-87, -МЩ(88)-с(50)-Мм "У2, -М(88)-с(50)-О85, -805-МУ ЗУ або -М(28)-505-87, або - ВЗ являє собою арил, гетероарил, алкеніл або алкініл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, ціано, галогену, гідрокси, гетероарилу, гетероциклоалкілу, нітро, (22) 20 -Ф(50)-мм м, -с(-0)-ОВ5, -МУ м, -М(9-с(-:03-87,. -(29)-с(-0)-ми 3, -(29)-с(-0)-08 7, -Щ(29)-505-87, о -МЩ(5)-5025-Ми ЗУ, -805-МММ2 і -287; ВЕ" являє собою алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, циклоалкілу, ціано, галогену, гетероарилу, гетероциклоалкілу, гідрокси, -СНО, або 5-, 6- або 7-ч-ленним циклічним ацетальпохідним такого -СНО, -С(-0)-ММ 72, -с(50)-ОБУ, о -мУи7м2, -ж(89)-с(50)-87, -Щ(9)-с(50)-Ми ЗУ, -щ(У-805-87, -МЩ(29)-805-МУ3Уй, ОВ" і -6(50)-В7, де В? необов'язково переривається з групою, вибраною з 0, 5(О) і МЕ; о 2? являє собою водень, алкіл, алкеніл, арил, арилалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; бо В являє собою алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл; Е8 являє собою водень або нижчий алкіл; У У? незалежно являють собою водень, алкеніл, арил, циклоалкіл, гетероарил або алкіл, необов'язково 65 заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, галогену, гетероарилу, гідрокси, -С(50)-МУ ЗУ, -с(50)-О85, -«мУЗУя, «(В 9)-с(50)-8.7, «(2 )-с(50)-МУ ЗУ, «(2 9)-805-87, -Щ(29)-505-МУ ЗУ, і -ОВК "7; або групаHer. | хх и Б M 2 х (ав) Н в! c in which m B" represents hydrogen, -С(-0)-МУ"m2, -С(50)-85, -802-МУ "У, -805-87, -С(О)В7, or o B is alkenyl, alkenyloxy, alkyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl, each of which is optionally substituted with one or more groups selected from aryl, cycloalkyl, cyano, halogen, heteroaryl, heterocycloalkyl, -CHO , or a 5-, 6- or 7-membered cyclic acetal derivative such as -СНО, -С(50)-МЖ"М2, -с(-0)-О85, -МУ7м2, -Ш(Т9)-с(50 )-87,. -Ш(К9)-С(50)-MU ZU, « -ж(25)-805-87, -Ш(89)-805-MU ZU, -ОВ 7, -С(50)-87, hydroxy, alkoxy and carboxy; in c B2 represents one or more groups selected from hydrogen, acyl, alkylenedioxy, alkenyl, alkenyloxy, :z" alkynyl, aryl, cyano, halogen, hydroxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, nitro, 7, -C(-0)- ММ"У2, -с(50)-ОБ5, -мы7м2, -МЖ(9У-с(-0)-87, -МЩ(29)-с(-0)-Мы3мя, -М(В9)-с( -0)-087, 0 -Sh(9)-505-57, -Sh(U)-502-MU ZU, 45-30 MU M? nitro, B 7, MM"M2, -287, -С(50)-OB, -С(50)-87, -С(50)-МУ"У2, o -МЩ(К8)-с(50)- 87, -МЩ(88)-с(50)-Мм "У2, -М(88)-с(50)-О85, -805-МУ ZU or -М(28)-505-87, or - ВЗ represents is aryl, heteroaryl, alkenyl or alkynyl, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from aryl, cyano, halogen, hydroxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, nitro, (22) 20 -F(50)-mm m, -с(-0)-ОВ5, -МУ m, -М(9-с(-:03-87,. -(29)-с(-0)-my 3, -(29)-с(-0 )-08 7, -Щ(29)-505-87, о -МЩ(5)-5025-Мы ZУ, -805-МММ2 and -287; БЕ" represents alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, each of which is necessarily replaced by one or by several groups selected from aryl, cycloalkyl, cyano, halogen, heteroaryl, heterocycloalkyl, hydroxy, -CHO, or a 5-, 6- or 7-membered cyclic acetal derivative of such -CHO, -C(-0)-MM 72, -с(50)-ОБУ, о -мУы7м2, -ж(89)-с(50)-87, -Ш(9)-с(50)-Мы ЗУ, -ш(У-805-87, -МЩ (29)-805-MU3Uy, OB" and -6(50)-B7, where B? optionally terminated with a group selected from 0, 5(O) and ME; at 2? is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; BZ is hydrogen or lower alkyl; because B is alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl; E8 is hydrogen or lower alkyl; In U? independently represent hydrogen, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or alkyl, optionally substituted by one or more groups selected from aryl, halogen, heteroaryl, hydroxy, -C(50)-MU ZU, -c(50)- О85, -"mUZUya, "(В 9)-с(50)-8.7, "(2 )-с(50)-MU ZU, "(2 9)-805-87, -Ш(29)-505- MU ZU, and -OVK "7; or group

-ММ У? може утворювати циклічний амін; УЗ Її м? незалежно являють собою водень, алкеніл, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; або група -МУЗУ" може утворювати циклічний амін; 7 являє собою О або (0); п дорівнює нулю або цілому числу 1 або 2; або М-оксид, проліки, кислотна біоїзостера, фармацевтично прийнятна сіль або сольват такої сполуки; або М-оксид, проліки або кислотна біоізостера такої солі або сольвату.-MM U? can form a cyclic amine; UZ Her m? independently represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; or the group "MUZU" can form a cyclic amine; 7 is O or (0); n is zero or an integer of 1 or 2; or M-oxide, prodrug, acid bioisostere, pharmaceutically acceptable salt or solvate of such a compound; or M- oxide, prodrug, or acid bioisostere of such salt or solvate.

2. Сполука за п. 1, в якій В являє собою водень, С 1--алкіл, Сі. лалкіл, заміщений галогеном, С..далкіл, заміщений гідрокси, С.іалкіл, заміщений -М(К9)С(-0)-К", С.ідалкіл, заміщений -С(-0)-МУ"М2 або циклоалкілалкіл, заміщений гідрокси.2. The compound according to claim 1, in which B is hydrogen, C 1--alkyl, Si. alkyl, substituted by halogen, C..alkyl, substituted by hydroxy, C.alkyl, substituted -M(K9)C(-0)-K", C.ialkyl, substituted -C(-0)-MU"M2 or cycloalkylalkyl, substituted hydroxy.

3. Сполука за п. 1, в якій В! являє собою водень, -СНа, -«СНоСНаз, -«СНоСЕ»з або ЯК - сни - се О)-А-1 4 ЩВ Ки3. The compound according to claim 1, in which B! represents hydrogen, -СНа, -СНоСНаз, -СНоСЕ»z or ЯК - sny - se О)-А-1 4 ШХВ Кы

4. Сполука за п. 1, в якій В! являє собою водень.4. The compound according to claim 1, in which B! is hydrogen.

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, в якій Б ? являє собою карбокси або кислотну біоізостеру, гідрокси, 2р алкіл, заміщений карбокси, гетероарил, або 2 являє собою -ОК 7, де К7 являє собою алкіл, -ОВ7, де К7 являє собою алкіл або циклоалкілалкіл, заміщений однією або декількома гідроксигрупами, -ОК7, де В? являє собою алкіл, заміщений однією або декількома алкоксигрупами, -ОК7, де БК? являє собою алкіл або циклоалкіл, заміщений однією або декількома карбоксигрупами, -ОБК7, де БК" являє собою циклоалкіл, заміщений -6(50)-МУ "У, або В? являє собою -С(-0)-В, де В являє собою алкіл, або В 2 являє собою -С(-0)-МУ У? або «СМ 29 (В5)-с(-0)-87. о5. Compound according to any of claims 1-4, in which B ? represents carboxy or acid bioisoster, hydroxy, 2p alkyl, substituted carboxy, heteroaryl, or 2 represents -OK 7, where K7 is alkyl, -ОВ7, where K7 is alkyl or cycloalkylalkyl substituted by one or more hydroxy groups, -OK7 , where B? represents an alkyl substituted by one or more alkoxy groups, -OK7, where BC? is an alkyl or cycloalkyl substituted by one or more carboxy groups, -OBK7, where BK" is a cycloalkyl substituted by -6(50)-MU "U, or B? is -C(-0)-B, where B is alkyl, or B 2 is -C(-0)-MU U? or "CM 29 (B5)-с(-0)-87. at

6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, в якій 2? являє собою -ОСНУз або -«СОМНСТснаіз»сноон.6. The compound according to any of claims 1-4, in which 2? is -OSNUz or -"SOMNSTsnaiz"snoon.

7. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, в якій КБ? являє собою -ОСН»а.7. The compound according to any of claims 1-4, in which KB? is -OSN»a.

8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, в якій БК З являє собою водень, ціано, необов'язково заміщений арил, о зо необов'язково заміщений гетероарил, алкіл, алкіл, заміщений одним або декількома атомами галогену, алкіл, заміщений -С(-0)-МУ"У2, алкіл, заміщений -ОК", або КЗ являє собою -78. 7, -С(-0)-ОВ5, -С(50)-МУ"У2 або о -МУТУ2, М8. The compound according to any one of claims 1-7, in which BK C is hydrogen, cyano, optionally substituted aryl, o zo optionally substituted heteroaryl, alkyl, alkyl substituted by one or more halogen atoms, alkyl, substituted -C(-0)-MU"U2, alkyl substituted -OK", or KZ is -78. 7, -С(-0)-ОВ5, -С(50)-MU"U2 or o -MUTU2, M

9. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, в якій К З являє собою водень, ціано, піридил, трифторметил, «со9. The compound according to any one of claims 1-7, in which C is hydrogen, cyano, pyridyl, trifluoromethyl,

-сн.-сН.-Ф(О)МНеН», -ОСЕЗН, -Ф(50)-МН-С(СНз)»-СНоОН або І - чі ГО «-sn.-sH.-F(O)MNeN», -OSEZN, -F(50)-MH-C(CH3)»-СНоОН or I - chi GO «

10. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, в якій КЗ являє собою -ОСН»а. З 70 10. A compound according to any of claims 1-7, in which KZ is -OSN»a. From 70

11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10, в якій В? приєднаний у положенні 5 індольного кільця. с 11. The compound according to any of claims 1-10, in which B? attached at position 5 of the indole ring. with

12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11, в якій група з ік приєднана у положенні З індольного кільця. пе бр -І с мМ (е)) н -І 12. The compound according to any one of claims 1-11, in which the group with ik is attached in position C of the indole ring. pe br -I s mm (e)) n -I

13. Сполука за п. 1, що являє собою мес ; б 50 Й «2 СЕЗ Ж з с ь - й ще | й ми а ФІ ко бо б513. The compound according to claim 1, which is a mass; b 50 Y "2 SEZ Zh with s - and more | and we a FI ko bo b5

Н ; а М Ме де х Ме й стон м їх КІ вд м 1 сь Н ОмМе ; М Ка | З с ОМ мМ В Н Що) ма Ї о СсОоМНнМе мес ; с о МчN ; a M Me de x Me y ston m ih KI vd m 1 si N OmMe ; M Ka | With s OM mm V N What) ma Y o SsOoMNnMe mes ; from Mch

І. Їм о ке І М у, і (Се) й ма м о (се) сем Ме ; ї- ше « м | КЕ - с у М з В, "з ї и Н а пк о -І бу Ме ; - см бу 20 мить с | М ом М ї: І; ї й СЕЗ (Ф) (8) Ме , 6 ІІ 60 чи Щ ЇО- мМ і, Н 65 сон ; й Ме Оу АМН М До м 70 Н М Ме ' шле че х Щ | ОМ, м" М н Н Ме , я с М 5 | М ке ц зем, о МІ і Ме Н Ме ; (ав) ОомМе Ф М п М М Н в. Н щ- що Ме ' « Ми ло МО я з с з» ще п ІІ Ех т М, їн М Ме - Н (е)) Ме ; -І ОСНЕ»2 Ге) п о ій п у мМ н Нн Ф! Ме ; й ОСНЕ, 60 ех хI. Im o ke I M u, i (Se) y ma m o (se) sem Me ; it is « m | KE - s u M z B, "z i i N a pk o -I bu Me ; - cm bu 20 mit s | M om M i: I; i i SEZ (F) (8) Me , 6 II 60 or Sh ЙО- mmM i, H 65 son ; y Me Ou AMN M Do m 70 N M Me ' shle che x Sh | OM, m" M n N Me , i s M 5 | M ke ts land, about MI and Me N Me ; (av) OomMe F M p M M N v. N sh- that Me ' " My lo MO I z s z" still p II Ekh t M, yin M Me - N (e)) Me ; -I OSNE»2 Ge) p o iy p u mm n Nn F! Me; и OSNE, 60 ех х

К З.М, мМ н Н 65 -До-K Z.M, mm n H 65 -To-

ме ; мео(сназо п- Гм, м" М Н Н 70 Ме ; 2 щи 5 М ой я х Н Ме ; СНУ І 5 см І Ка м з. я 5) М х Н Ме ; о 9 сс о я ї- меme meo(snazo p- Hm, m" M N H 70 Me ; 2 shchi 5 M oy i x N Me ; SNU I 5 cm I Ka m z. i 5) M x N Me ; o 9 ss o i i- me

І. 0-5 М, с ї М Н ї- Н Ме ; « сна ОомМе дю зе, - с т з ОМ пе том Н і Ме ; Ге) СЕз -І до їй ІЙ Їм, мМ Н Н сн.он : Ме о г г) а МН бо щи їх з. М. Н 65 -д1-I. 0-5 M, s i M N i- N Me ; « sna OomMe du ze, - s t with OM pe tom N i Me ; Ge) SEz -I to her ІІ Ім, mmN Н sn.on: Me o g g) a MN bo shchy ih z. M. H 65 -d1-

Ме ; а МНеНУ М їх Ко | м з М, І 1 Н Н ме ; СІ щиMe; and MNeNU M their Co | m with M, I 1 H N me ; SI

І. | і! ОМ, ІМ ї Н Н снОн; (8) МН ОМ ся в о м тт І | се М, М М Н (ав) На: Ф ї- (Се)I. | and! OM, IM and N N snOn; (8) MN OM sia v o m tt I | se M, M M H (av) On: F і- (Se)

о м. ОомМе « щуabout the city of OomMe « schu

7 Ї. | р М щі с ще 4 "н "» Н нн ; 15 -о М оМме - І о мео7 5 я -і й щ | У ШИ! Ф і М чн с Н або М-оксид, проліки, фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої сполуки; або М-оксид або проліки такої солі або сольвату.7 Y. | r M shchi s more 4 "n "» N nn ; 15 -o M oMme - I o meo7 5 i -i y sh | In AI! F and M chn with H or M-oxide, prodrugs, a pharmaceutically acceptable salt or solvate of such a compound; or M-oxide or prodrugs of such a salt or solvate.

14. Сполука за п. 1, що являє собою в , Ф) Мео іме) ОоМмМе 60 М і Щ | ЦИ ш, м Н 65 М-оксид, проліки, фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої сполуки; або М-оксид або проліки такої солі або сольвату,14. The compound according to claim 1, which is in , Ф) Meo ime) OoMmMe 60 M and Sh | ЦИ ш, m Н 65 M-oxide, prodrugs, a pharmaceutically acceptable salt or solvate of such a compound; or M-oxide or prodrugs of such a salt or solvate,

15. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-14, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами.15. A pharmaceutical composition containing a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-14, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

16. Спосіб лікування пацієнта, схильного до або страждаючого від станів, які можуть бути поліпшені внаслідок введення інгібітора каталітичної активності ЗуУК, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 15.16. A method of treating a patient prone to or suffering from conditions that can be improved due to the introduction of an inhibitor of the catalytic activity of ZuUK, which includes the administration to the specified patient of a pharmaceutically effective amount of the compound according to any of claims 1-14, or a pharmaceutically effective amount of the composition according to claim 15.

17. Спосіб лікування запального захворювання у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично /о ефективної кількості композиції за п. 15.17. A method of treating an inflammatory disease in a patient in need thereof, comprising administering to said patient a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-14, or a pharmaceutically effective amount of a composition according to claim 15.

18. Спосіб лікування пацієнта, схильного до або страждаючого від станів, які можуть бути поліпшені внаслідок введення інгібітора каталітичної активності БАК, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 15.18. A method of treating a patient predisposed to or suffering from conditions that can be ameliorated by the administration of an inhibitor of the catalytic activity of BAK, comprising administering to said patient a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of claims 1-14, or a pharmaceutically effective amount of the composition according to claim 15.

19. Спосіб лікування пацієнта, схильного до або страждаючого від станів, які можуть бути поліпшені внаслідок введення інгібітора каталітичної активності КОК, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 15.19. A method of treating a patient prone to or suffering from conditions that can be ameliorated by the administration of an inhibitor of COC catalytic activity, comprising administering to said patient a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-14, or a pharmaceutically effective amount of a composition according to claim 15.

20. Спосіб лікування пацієнта, схильного до або страждаючого від станів, які можуть бути поліпшені 2о внаслідок введення інгібітора каталітичної активності Айцгога2, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 15.20. A method of treating a patient prone to or suffering from conditions that can be improved by administration of an inhibitor of the catalytic activity of Eitzgog2, comprising administering to said patient a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-14, or a pharmaceutically effective amount of a composition according to claim 15.

21. Спосіб лікування раку у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично ефективної кількості сч ов Композиції за п. 15. Й | Й о21. A method of treating cancer in a patient in need, comprising administering to said patient a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of claims 1-14, or a pharmaceutically effective amount of the composition according to claim 15. And about

22. Спосіб за п. 17, в якому запальне захворювання являє собою астму, запальний дерматоз, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт або запалення суглобів.22. The method according to claim 17, in which the inflammatory disease is asthma, inflammatory dermatosis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or joint inflammation.

23. Спосіб за п. 17, в якому запальне захворювання являє собою астму, псоріаз, герпетиформний дерматит, екзему, некротизуючий васкуліт, шкірний васкуліт, бульозну хворобу, алергічний риніт, алергічний (3 Зо Кон'юнктивіт, артрит, ревматоїдний артрит, артрит корової краснухи, псоріатичний артрит або остеоартрит.23. The method according to claim 17, in which the inflammatory disease is asthma, psoriasis, dermatitis herpetiformis, eczema, necrotizing vasculitis, cutaneous vasculitis, bullous disease, allergic rhinitis, allergic (3 Zo) conjunctivitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rubella arthritis , psoriatic arthritis or osteoarthritis.

24. Спосіб лікування хронічної обструктивної хвороби легень у пацієнта, який цього потребує, що включає ісе) введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або М фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 15.24. A method of treating chronic obstructive pulmonary disease in a patient in need of it, which includes i) administration to the specified patient of a pharmaceutically effective amount of the compound according to any of claims 1-14, or M of a pharmaceutically effective amount of the composition according to claim 15.

25. Спосіб за п. 21, в якому види раку, що піддаються лікуванню, включають колоректальний рак, рак ісе) передміхурової, молочної, щитовидної залози, рак шкіри, рак прямої кишки або рак легень. ї- Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «25. The method of claim 21, wherein the cancers to be treated include colorectal cancer, prostate cancer, breast cancer, thyroid cancer, skin cancer, rectal cancer, or lung cancer. - Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2006, M 9, 15.09.2006. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. "

--

. и? -і (о) -і (о) (42) іме) 60 б5. and? -i (o) -i (o) (42) name) 60 b5