UA76393C2 - Method for producing liposomal pharmacologic composition containing quercetine - Google Patents
Method for producing liposomal pharmacologic composition containing quercetine Download PDFInfo
- Publication number
- UA76393C2 UA76393C2 UAA200604675A UAA200604675A UA76393C2 UA 76393 C2 UA76393 C2 UA 76393C2 UA A200604675 A UAA200604675 A UA A200604675A UA A200604675 A UAA200604675 A UA A200604675A UA 76393 C2 UA76393 C2 UA 76393C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- liposomal
- quercetin
- solution
- target product
- emulsion
- Prior art date
Links
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 26
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 8
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GMGIWEZSKCNYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxychromen-4-one;dihydrate Chemical compound O.O.C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 GMGIWEZSKCNYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229930182486 flavonoid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000007955 flavonoid glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід належить до фармації і стосується способу отримання ліпосомального засобу з фармакологічною 2 дією, що містить фізіологічно активну речовину - кверцетин і має широкий спектр фармакологічних властивостей і може використовуватись у фармакотерапії, зокрема, в офтальмології і кардіології.The invention belongs to pharmacy and relates to a method of obtaining a liposomal agent with a pharmacological 2 action, which contains a physiologically active substance - quercetin and has a wide range of pharmacological properties and can be used in pharmacotherapy, in particular, in ophthalmology and cardiology.
Кверцетин (3,5,7,3'4"-пентаоксифлавон) - КВ ю о ан чанQuercetin (3,5,7,3'4"-pentaoxyflavone) - KW yu o an chan
ОН роя ї (7 ча ; ні он 1 реж й ОН 1 і ан а сч (8)ОН roya і (7 cha ; no on 1 direct ОН 1 and an a sch (8)
Кверцетин є представником класу флавоноїдних глікозидів. Для цієї фізіологічно активної речовини характерна виражена антиоксидантна, протизапальна, протипухлинна, спазмолітична, антимікробна дія, а також здатність до с 20 стабілізації клітинних мембран (11.Quercetin is a representative of the class of flavonoid glycosides. This physiologically active substance is characterized by pronounced antioxidant, anti-inflammatory, antitumor, antispasmodic, antimicrobial action, as well as the ability to stabilize cell membranes (11.
За всієї значущості і перспективності фармакотерапевтичної поліфункціональності КВ, створення його (22) препаратів і лікарських форм обмежується та утруднюється через практичну нерозчинність кверцетину у с водному середовищі і, відповідно, у фізіологічних рідинах організму. Цей фактор обумовив створення переважно пероральних засобів кверцетину (порошок, гранули), для яких, тим не менш, характерна нестабільністьактивної «(О субстанції у шлунковому тракті, що у поєднанні із низькою розчинністю, обумовлює вкрай низьку біодоступність. МFor all the significance and perspective of the pharmacotherapeutic polyfunctionality of KV, the creation of its (22) preparations and dosage forms is limited and difficult due to the practical insolubility of quercetin in an aqueous environment and, accordingly, in physiological body fluids. This factor determined the creation of mainly oral quercetin products (powder, granules), which, nevertheless, are characterized by the instability of the active "(O) substance in the gastrointestinal tract, which, in combination with low solubility, causes extremely low bioavailability. M
Доцільність поширення застосування КВ у медичній практиці актуалізувала розробку способів отримання засобів кверцетину, які відповідають умовам відмінного від перорального шляху введення.The expediency of spreading the use of KV in medical practice has actualized the development of methods for obtaining quercetin products that meet the conditions of administration other than the oral route.
Відомий спосіб одержання ін'єкційного засобу на основі КВ, який включає розчинення кверцетину у воді для ін'єкцій при температурі (75-85)2С в присутності натрію тетраборату, трилону Б і полівінілпіролідону при « 20 співвідношенні (мас. оч.) 1:(0.7-1.0):(5.5-8.0):(0.01-0.015), охолодження, фільтрацію та ампулювання - с отриманого розчину з наступною термічною стерилізацію ампул (Патент РФ Мо2181051, МПК" АбІКЗ3/22, й Аб1КО/08, Аб1КЗ31/351, АбІ1КЗ31/79, Аб1КЗ31/198, 20021 |2). Недоліками цього способу є операція термічної «» стерилізації і розширений компонентний склад, що не тільки ускладнює технологічний процес, але й сприяє нестабільності цільового продукту, а також високий (70-90905) кількісний вміст допоміжних речовин, що погіршуєA known method of obtaining an injectable agent based on KV, which includes dissolving quercetin in water for injections at a temperature of (75-85)2C in the presence of sodium tetraborate, trilon B and polyvinylpyrrolidone at a ratio of 20 (wt.) 1: (0.7-1.0):(5.5-8.0):(0.01-0.015), cooling, filtration and ampoulation - with the resulting solution followed by thermal sterilization of ampoules (Russian Patent Mo2181051, MPK" AbIKZ3/22, and Ab1KO/08, Ab1KZ31/ 351, AbI1KZ31/79, Ab1KZ31/198, 20021 |2). The disadvantages of this method are the operation of thermal "" sterilization and the expanded component composition, which not only complicates the technological process, but also contributes to the instability of the target product, as well as a high (70-90905 ) the quantitative content of excipients, which deteriorates
Якість цільового продукту з огляду на відому специфічну шкідливість трилону Б і полівінілпіролідону. -І Відомий також спосіб одержання засобу КВ з кардіопротекторною дією для парентерального введення, який передбачає розчинення КВ у розчині полівінілпіролідону у 95956-ному спирті етиловому при співвідношенніThe quality of the target product in view of the known specific harmfulness of trilon B and polyvinylpyrrolidone. -I There is also a known method of obtaining a KV agent with a cardioprotective effect for parenteral administration, which involves dissolving KV in a solution of polyvinylpyrrolidone in 95956 ethyl alcohol in the ratio
Фо полівінілпіролідон:КВ (мас. ч.) 91, нейтралізацію, стерилізацію, дозування розчину у флакони та ліофілізацію (4) Патент України Мо38504, МПК" АбІТКОУ/14, АбБІ1КЗ31/79, Аб1КЗ31/455, 2001 ІЗ). Грунтовним недоліком цього способуFo polyvinylpyrrolidone: KV (wt. parts) 91, neutralization, sterilization, dosage of the solution into vials and lyophilization (4) Patent of Ukraine Mo38504, MPK" AbITKOU/14, AbBI1KZ31/79, Ab1KZ31/455, 2001 IZ). The fundamental disadvantage of this way
Є можливість його відтворення лише у присутності до 9095 полівінілпіролідону, який обмежено виводиться з шо організму людини, накопичуючись у печінці і нирках. Останній фактор обумовив вкрай насторожене ставлення до сю парентеральних препаратів, які містять полівінілпіролідон, аж до обмеження їх клінічного застосування у багатьох країнах.There is a possibility of its reproduction only in the presence of up to 9095 polyvinylpyrrolidone, which is limitedly excreted from the human body, accumulating in the liver and kidneys. The last factor caused an extremely wary attitude towards these parenteral drugs containing polyvinylpyrrolidone, to the point of limiting their clinical use in many countries.
Вказані недоліки відомих способів отримання засобів на основі КВ обумовлюють зниження біодоступності і нешкідливості цільового продукту, тобто його якості, а звідси - неоптимальну фармакологічну дію.The indicated shortcomings of the known methods of obtaining means based on CB cause a decrease in the bioavailability and harmlessness of the target product, that is, its quality, and hence - a suboptimal pharmacological effect.
Критеріями створення оптимальних парентеральних засобів з використанням гідрофобних або і) малорозчинних фізіологічно активних субстанцій є адекватні способи отримання ліпосомальних продуктів, ко створених на основі фосфоліпідів - основних компонентів ліпідного матрикса клітинних мембран |4).The criteria for creating optimal parenteral agents using hydrophobic or i) sparingly soluble physiologically active substances are adequate methods of obtaining liposomal products based on phospholipids - the main components of the lipid matrix of cell membranes |4).
Відомий спосіб отримання ліпосомального засобу на основі природного фосфатидилхоліну (ФХ - яєчного 60 лецитину) і фізіологічно активної сполуки - комплексу трис-(М-2,3-диметилфенілантранілато|Іалюмінію (ПатентThere is a known method of obtaining a liposomal agent based on natural phosphatidylcholine (FC - egg lecithin 60) and a physiologically active compound - the complex tris-(M-2,3-dimethylphenylanthranilato|Ialuminum (Patent
України Мо46528, МПК Аб1КО/127, Аб1КЗ31.14, АЄТКЗ3/06, 2003) 5). Цей спосіб обраний прототипом заявляемого об'єкту - способу як найбільш близький його аналог за сумою ознак, а саме: суттю і послідовністю основних операцій і заходів та ліпосомальною організацією цільового продукту, що має фармакотерапевтичну активність.of Ukraine Mo46528, IPC Ab1KO/127, Ab1KZ31.14, AETKZ3/06, 2003) 5). This method is chosen as the prototype of the proposed object - the method as its closest analogue by the sum of features, namely: the essence and sequence of the main operations and measures and the liposomal organization of the target product that has pharmacotherapeutic activity.
Спосіб за прототипом передбачає створення суміші розчинів ФХ і фізіологічно активного комплексу алюмінію 65 в різних органічних розчинниках (спирті етиловому і хлороформі, відповідно), видалення розчинників випаровуванням у вакуумі, емульгування у водному середовищі при співвідношенні (мас. ч.) ФХ:водне середовище емульгування 1:(60-80), диспергування емульсії з додаванням водного розчину лактози, фільтрацію з послідовним зменшенням розміру пор фільтрів, стерилізуючу фільтрацію, з наступним розливом і ліофільним висушуванням.The method according to the prototype involves the creation of a mixture of PH solutions and physiologically active aluminum complex 65 in various organic solvents (ethyl alcohol and chloroform, respectively), removal of solvents by evaporation in a vacuum, emulsification in an aqueous medium at the ratio (parts by weight) PH:aqueous emulsification medium 1:(60-80), dispersing the emulsion with the addition of an aqueous lactose solution, filtration with successive reduction of the filter pore size, sterilizing filtration, followed by bottling and freeze-drying.
Тим не менш, спосіб-прототип за природою компонентів його реалізації не передбачає отримання засобу кверцетину, а за принципом відтворення - вимагає певних умов та операцій, які можуть визначати відносне зниження якості ліпосомального продукту, особливо враховуючи природу кверцетину з точки зору обмеженої розчинності, нестійкості у розчині та інших фізико-хімічних властивостей.Nevertheless, the prototype method by the nature of the components of its implementation does not provide for obtaining a quercetin agent, but by the principle of reproduction - requires certain conditions and operations that can determine a relative decrease in the quality of the liposomal product, especially considering the nature of quercetin in terms of limited solubility, instability in solution and other physical and chemical properties.
По-перше, це стосується застосування при здійсненні прототипу двох органічних розчинників, одним з яких є 7/0 Ххпороформ, що здатний провокувати часткове окислення ліпосом ще в процесі здійсненні способу-прототипу, а як залишкова домішка - негативно впливати на нешкідливість цільового продукту. По-друге, здійснення стадії розчинення компонентів без нагрівання, а наступного видалення розчинників під вакуумом при температурі не вищій 402 - збільшує тривалість цих операцій, а відповідно - часу перебування інгредієнтів у розчині до включення у ліпосоми, сприяючи їх окисленню/розкладу. По-третє, спосіб-прототип передбачає введення 7/5 лактози у майже 75-разовому надлишку по відношенню до активного компоненту (ФАР), що призводить до штучного підвищення вмісту нефізіологічної допоміжної речовини у цільовому продукті.First of all, this concerns the use of two organic solvents during the implementation of the prototype, one of which is 7/0 Xkhporoform, which is capable of provoking partial oxidation of liposomes even in the process of implementing the prototype method, and as a residual impurity can negatively affect the harmlessness of the target product. Secondly, carrying out the stage of dissolving the components without heating, and the subsequent removal of solvents under vacuum at a temperature not higher than 402 - increases the duration of these operations, and accordingly - the time the ingredients stay in the solution before being incorporated into liposomes, contributing to their oxidation/decomposition. Thirdly, the prototype method involves the introduction of 7/5 lactose in an almost 75-fold excess in relation to the active component (PAR), which leads to an artificial increase in the content of a non-physiological excipient in the target product.
Вказані обставини знижують ефективність способу-прототипу щодо процесу його відтворення, а також щодо стабільності та якості цільового продукту - ліпосомального засобу з фармакологічними властивостями.These circumstances reduce the effectiveness of the prototype method in terms of its reproduction process, as well as in terms of the stability and quality of the target product - a liposomal agent with pharmacological properties.
В основу винаходу, що заявляється, поставлено задачу створення способу отримання ліпосомального го засобу кверцетину, що забезпечує підвищення якості цільового продукту за фармакотерапевтичною ефективністю, стабільністю та адекватністю різним способам введення до організму. Реалізація цієї задачі досягається запропонованим способом отримання ліпосомального засобу на основі композиції певних співвідношень фосфатиділхоліну і кверцетину.The basis of the claimed invention is the task of creating a method for obtaining a liposomal agent of quercetin, which ensures an increase in the quality of the target product in terms of pharmacotherapeutic effectiveness, stability and adequacy to various methods of administration to the body. The implementation of this task is achieved by the proposed method of obtaining a liposomal agent based on the composition of certain ratios of phosphatidylcholine and quercetin.
Поставлена задача вирішується тим, що у способі отримання ліпосомального засобу, який включає с створення розчину суміші ФХ і фізіологічно активної речовини при співвідношенні ФХ:ФАР (мас.ч.) 1:(0.01-0.10), видалення розчиннику випаровуванням, емульгування суміші у водному середовищі, о диспергування емульсії з додаванням водного розчину лактози, поетапну фільтрацію, стерилізуючу фільтрацію, розлив та ліофильне висушування з герметичним закриванням, згідно із винаходом, в якості ФАР використовують кверцетин, який розчиняють у спирті етиловому при температурі (47-53)2С, висушування суміші со проводять при температурі у вакуумі (42-50)2С, а при додаванні лактози додержуються співвідношенняThe problem is solved by the fact that in the method of obtaining a liposomal agent, which includes the creation of a solution of a mixture of FC and a physiologically active substance at a ratio of FC:PHAR (w/w) 1:(0.01-0.10), removal of the solvent by evaporation, emulsification of the mixture in aqueous environment, dispersion of the emulsion with the addition of an aqueous solution of lactose, stepwise filtration, sterilizing filtration, pouring and lyophilic drying with hermetic closure, according to the invention, quercetin is used as a PHA, which is dissolved in ethyl alcohol at a temperature of (47-53)2С, drying the mixture is carried out at a temperature in a vacuum (42-50)2С, and when adding lactose, the ratios are observed
КВ:лактоза (мас.ч.) 1:(24-30). ФKW: lactose (wt. parts) 1: (24-30). F
Можливість здійснення способу, що заявляється, ілюструється наступними прикладами, а для порівняння - Го) прикладом за способом-прототипом.The possibility of implementing the claimed method is illustrated by the following examples, and for comparison - by an example based on a prototype method.
Приклад 1 - Заявляємий об'єкт. Точну наважку 20г КВ (субстанція "Кверцетину дигідрат" ІЄЇ) розчиняють у ї-о 2л спирту етилового при температурі 5092 і додають до розчину 800г ФХ (лецитинове масло" - че "лецетин-стандарт" |/|, випарений до постійної ваги) у 2.0л спирту етилового. Розчин суміші ретельно перемішують і переносять у круглодонну скляну колбу, яку вміщують на ротаційний випаровуванч, і видаляють спирт етиловий у вакуумі при температурі 422С. По закінченні процесу висушування у колбу протягом 5хв. « пропускають інертний газ. Отриману ліпідну плівку із стінок колби кількісно знімають приблизно Зл води для ін'єкцій і переносять в скляну ємність. Після повного зняття плівки у скляну ємність додають воду для т с ін'єкцій до загального об'єму рідини 15л, струшують і перемішують протягом 2-Згод. до отримання однорідної ч» емульсії. Емульсію переносять у реактор гомогенізатора високого тиску А-І амамЇ, додають 12.бл води для " ін'єкцій і піддають диспергуванню при тиску б0МпПа і температурі (40-45)2С з контролем оптичної густини рідини, що гомогенізується. При досягненні показника оптичної густини 0.15 (довжина хвилі 54О0нм; товщина шару поглинання 1-0.Бсм) до отриманої емульсії додають стерильний розчин 480г лактози (молочний цукор - фармакопейний) у 2.4л води для ін'єкцій. Продовжують диспергування в реакторі гомогенізатора високого тиску б до досягнення показника оптичної густини емульсії, не вищого 0.15 (при тих же умовах вимірювання).Example 1 - Declarable object. An exact weight of 20 g of KV (Quercetin dihydrate substance of the IEI) is dissolved in 1-2 liters of ethyl alcohol at a temperature of 5092 and added to the solution is 800 g of FH (lecithin oil" - che "lecithin-standard" |/|, evaporated to constant weight) in 2.0 liters of ethyl alcohol. The solution of the mixture is thoroughly mixed and transferred to a round-bottomed glass flask, which is placed on a rotary evaporator, and the ethyl alcohol is removed in a vacuum at a temperature of 422°C. After the drying process, an inert gas is passed into the flask for 5 minutes. The resulting lipid film with from the walls of the flask, quantitatively remove approximately 3 ml of water for injections and transfer it to a glass container. After completely removing the film, add water for t s of injections to the total volume of liquid 15 l in the glass container, shake and mix for 2 hours until obtaining of a homogeneous emulsion. The emulsion is transferred to the reactor of the high-pressure homogenizer A-I, add 12 ml of water for injections and disperse at a pressure of 0 MPa and a temperature of (40-45)2C with control of bird density of the liquid being homogenized. Upon reaching the optical density index of 0.15 (wavelength 54O0nm; thickness of the absorption layer 1-0.Bcm), a sterile solution of 480g of lactose (milk sugar - pharmacopoeia) in 2.4l of water for injections is added to the obtained emulsion. Dispersion in the reactor of the high-pressure homogenizer b is continued until the optical density of the emulsion is reached, not higher than 0.15 (under the same measurement conditions).
Отриману емульсію послідовно фільтрують на установці МіПроге, спочатку через мембрани 0.45мкм і і 0.22мкм, а далі піддають стерилізуючій фільтрації та дозовано розливають в асептичних умовах у скляні о 20 флакони. Флакони з емульсією піддають інтенсивному заморожуванню та проводять ліофільне (сублімаційне) висушування в установці ТГ-50. Після висушування флакони із ліпосомальним продуктом продувають інертним с» газом, закривають і герметизують в асептичних умовах.The obtained emulsion is sequentially filtered on the MiProge unit, first through membranes of 0.45μm and 0.22μm, and then it is subjected to sterilizing filtration and dosed and poured under aseptic conditions into 20 glass vials. Vials with emulsion are subjected to intensive freezing and lyophilic (sublimation) drying is carried out in the TG-50 installation. After drying, the vials with the liposomal product are blown with inert gas, closed and sealed in aseptic conditions.
У прикладах 2-5 операції та заходи за способом, що заявляється, здійснюють відповідно до прикладу 1.In examples 2-5, operations and measures according to the claimed method are carried out in accordance with example 1.
Зміни відображені в таблиці 1. 99 Цільовий продукт є легеою аморфною масою яскравого світло-жовтого кольору з характерним запахом.The changes are shown in Table 1. 99 The target product is a light amorphous mass of bright light yellow color with a characteristic odor.
ГФ! Приклад 6. - Прототип за |41. Точну наважку 500г ФХ ("лецитинове масло" - "лецетин-стандарт" |бЇ, випарений до постійної ваги) розчиняють у 250мл спирту етилового. До отриманого розчину додають розчин о точної наважки 6.75г трис-(М-2,3-диметилфенілантранілато|Іалюмінію (субстанція препарату "Антраль") у ббОмл хлороформу. Розчин суміші переносять у круглодонну скляну колбу, яку вміщують на ротаційний випаровувам, і 60 видаляють розчинники у вакуумі при температурі (30-40)2С. По закінченні процесу випаровування розчинників у колбу протягом Ббхв. пропускають інертний газ. Отриману ліпідну плівку із стінок колби кількісно знімають порціями приблизно по 25О0мл води для ін'єкцій і переносять в скляну ємність. Після повного зняття плівки у скляну ємність додають воду для ін'єкцій до загального об'єму рідини 15л, струшують і перемішують до отримання однорідної емульсії. Емульсію переносять у реактор гомогенізатора високого тиску А-і амаїІ, додають бо 12л води для ін'єкцій і піддають диспергуванню при тиску б0МпПа і температурі (40-45)2С з контролем оптичної густини рідини, що гомогенізується. При досягненні показника оптичної густини не більше 0.15 (довжина хвилі 54О0нм; товщина шару поглинання 1-0.5см) до отриманої емульсії додають стерильний розчин 505г лактози (молочний цукор фармакопейний) у Зл води для ін'єкцій. Продовжують диспергування в реакторі гомогенізатораGF! Example 6. - Prototype according to |41. Dissolve an exact weight of 500 g of FH ("lecithin oil" - "lecithin-standard", evaporated to constant weight) in 250 ml of ethyl alcohol. To the resulting solution, add a solution with an exact measurement of 6.75 g of tris-(M-2,3-dimethylphenylanthranilato|Ialuminum (substance of the preparation "Antral") in bbOml of chloroform. The solution of the mixture is transferred to a round-bottomed glass flask, which is placed on a rotary evaporator, and 60 is removed solvents in a vacuum at a temperature of (30-40)2C. After the process of evaporation of the solvents is completed, an inert gas is passed into the flask for 10 minutes. The resulting lipid film is quantitatively removed from the walls of the flask in portions of approximately 2500 ml of water for injections and transferred to a glass container. After after complete removal of the film, add water for injections to a total volume of 15 liters of liquid in a glass container, shake and mix until a homogeneous emulsion is obtained. dispersion at a pressure of 0MPa and a temperature of (40-45)2C with control of the optical density of the liquid being homogenized. When the optical density index is not more than 0.15 (long wave length 54O0nm; absorption layer thickness 1-0.5cm) to the resulting emulsion add a sterile solution of 505g of lactose (pharmacopoeia milk sugar) in 100ml of water for injections. Continue dispersing in the homogenizer reactor
Високого тиску до досягнення показника оптичної густини емульсії не більше 0.15 (при тих же умовах вимірювання).High pressure until the optical density of the emulsion is no more than 0.15 (under the same measurement conditions).
Отриману емульсію послідовно фільтрують на установці МіПроге, спочатку через мембрани 0.65мкм і 0.22мкм, а далі піддають стерилізуючій фільтрації та дозовано розливають в асептичних умовах у скляні флакони. Флакони з емульсією піддають інтенсивному заморожуванню та проводять ліофільне (сублімаційне) /о висушування в установці ТГ-50. Після висушування флакони із ліпосомальним продуктом продувають інертним газом, закривають і герметизують в асептичних умовах.The resulting emulsion is sequentially filtered on the MiProge unit, first through 0.65μm and 0.22μm membranes, and then subjected to sterilizing filtration and dosed and poured into glass vials under aseptic conditions. Vials with emulsion are subjected to intensive freezing and lyophilic (sublimation)/o drying is carried out in the TG-50 installation. After drying, the bottles with the liposomal product are blown with inert gas, closed and sealed in aseptic conditions.
За результатами відтворення способу-прототипу отримують продукт у вигляді легкої аморфної маси білого або світло-жовтого кольору з характерним запахом.According to the results of reproduction of the prototype method, a product is obtained in the form of a light amorphous mass of white or light yellow color with a characteristic smell.
У таблиці 1 наведені параметри здійснення операцій за способом, що пропонується, і способом-прототипом. 7/5 Для ідентифікації і підтвердження якості цільових ліпосомальних засобів, отриманих запропонованим способом, їх використовували у вигляді емульсії, отриманій шляхом додавання у флакони із ліофілізованим продуктом стерильного 0.995 розчину натрію хлориду ізотонічного і адекватній формі його фармакотерапевтичного застосування.Table 1 shows the parameters of operations according to the proposed method and the prototype method. 7/5 To identify and confirm the quality of the target liposomal agents obtained by the proposed method, they were used in the form of an emulsion obtained by adding a sterile 0.995 isotonic sodium chloride solution to vials with a lyophilized product and an adequate form of its pharmacotherapeutic use.
Ефективність заявляемого способу за якісною і кількісною ідентифікацією у цільовому продукті ліпідного Компоненту (ФХ) підтверджена: - методом тонкошарової хроматографії на пластинці за хроматограмою розчину цільового продукту в етиловому спирті, на якій основна пляма жовтого кольору виходить на рівні основної плями розчину стандартного зразка лецитину; - спектофотометричним методом за величиною оптичної густини при довжині хвилі 82О0нм продуктів сч ов Кольорової реакції продукту, обробленого пергідролем в присутності сірчаної кислоти, з амонію молібдатом (визначення фосфору); і) - за показником індексу окислювання ліпідної фракції ліпосом цільового продукту у порівнянні із стандартним зразком лецетину.The effectiveness of the proposed method for the qualitative and quantitative identification of the lipid component (FC) in the target product was confirmed: - by the method of thin-layer chromatography on a plate according to the chromatogram of a solution of the target product in ethyl alcohol, on which the main yellow spot appears at the level of the main spot of the solution of a standard sample of lecithin; - by the spectrophotometric method of the value of the optical density at a wavelength of 82O0nm of the products of the color reaction of the product treated with perhydrol in the presence of sulfuric acid with ammonium molybdate (determination of phosphorus); i) - by the indicator of the index of oxidation of the lipid fraction of liposomes of the target product in comparison with the standard sample of lecetin.
Ефективність заявляемого способу за якісною і кількісною ідентифікацією у цільовому продукті кверцетину с зо КВ) підтверджена: - спектофотометричним методом за характеристичним УФ поглинанням розчину цільового продукту в б» етиловому спирті при довжинах хвиль (257-42)нм і (375--2)нм і величиною оптичної густини при довжині хвилі с (375--2)нм у порівнянні із стандартом - розчином кверцетину.The effectiveness of the proposed method for the qualitative and quantitative identification of quercetin in the target product was confirmed by: - a spectrophotometric method based on the characteristic UV absorption of a solution of the target product in b" ethyl alcohol at wavelengths (257-42) nm and (375--2) nm and the value of the optical density at a wavelength of (375--2) nm in comparison with the standard - quercetin solution.
Ефективність способу, що пропонується, за статусом цільового продукту як замкнених фосфатиділхолінових і-й ліпосом із внутрішньою водною порожниною, які містять КВ, доведена: ч- - методом діаліза емульсії ліофілізованого продукту в фізіологічному розчині з радіоїзотопним маркером "Ма в нормотонічних (проти фізіологічного розчину) або гіпотонічних (проти бідистильованої води) умовах із визначенням різниці вмісту мітки Ма у вихідній емульсії і після видалення її частини, яка не включилась у « ліпосоми; - методом гель-фільтрації емульсії на колонці із Сефадексом (0-25 (елюат - фізіологічний розчин) із т с контролем виходу ліпосомального продукту за характеристичною смугою поглинання в області 54Онм, яка "» відображає дисперсний склад ліпосом. " - методом ІЧ-спектроскопії шляхом порівняння характерних змін у спектрі цільового продукту порівняно з ФХ і КВ.The effectiveness of the proposed method, based on the status of the target product as closed phosphatidylcholine i-th liposomes with an internal aqueous cavity, which contain KV, has been proven: h- - by the method of dialysis of an emulsion of a lyophilized product in a physiological solution with a radioisotope marker "Ma in normotonic (against physiological solution ) or hypotonic (against bidistilled water) conditions with the determination of the difference in the content of the Ma label in the initial emulsion and after removing its part that was not included in "liposomes; - by gel filtration of the emulsion on a column with Sephadex (0-25 (eluate - physiological solution ) with ts control of the release of the liposomal product according to the characteristic absorption band in the 54 Ohm region, which "" reflects the dispersed composition of liposomes. " - by the method of IR spectroscopy by comparing the characteristic changes in the spectrum of the target product compared to FC and KV.
Крім того, визначали осмоляльність ліпосомального засобу і його активність в тесті агрегації тромбоцитів і іп міго, маючи на увазі адекватність цільового продукту, створеного за запропонованим способом, вимогам доIn addition, the osmolality of the liposomal agent and its activity in the test of platelet aggregation and ip migo were determined, bearing in mind the adequacy of the target product, created according to the proposed method, to the requirements for
ФО офтальмологічних і парентеральних лікарських засобів, відповідно.FO of ophthalmic and parenteral medicinal products, respectively.
Згідно із результатами фізико-хімічної ідентифікації заявляємий спосіб забезпечує якість і стабільність о цільового продукту як ліпосом (ФХКВ) із супрамолекулярними зв'язками між компонентами композиції (таблиця о 20 2),а саме: - компоненти композиції включаються у ліпосомальну структуру і кількісно співпадають до та після с» гель-фільтрації; - кількість мітки 27Ма співпадає у вихідних і переформованих ліпосомах; швидкість виходу Ма зростає у гіпотонічних умовах; - за даними хімічного аналізу, ТШХ та УФ-спектроскопії склад і природа ФХ і кверцетину в ліпосомахAccording to the results of physico-chemical identification, the claimed method ensures the quality and stability of the target product as a liposome (FCKV) with supramolecular bonds between the components of the composition (table 20 2), namely: - the components of the composition are included in the liposomal structure and quantitatively correspond to and after c" gel filtration; - the amount of the 27Ma label is the same in the original and reformed liposomes; the rate of Ma release increases in hypotonic conditions; - according to chemical analysis, TLC and UV spectroscopy, the composition and nature of FH and quercetin in liposomes
ГФ) зберігаються і збігаються з такими для стандартів: лецитину і кверцетину; - аналіз характерних змін в ІЧ-спектрі цільового продукту у порівнянні із стандартами лецитину і ді кверцетину підтверджує входження КВ до фосфоліпідного шару ліпосом за участю »х-електронних зв'язків і можливої комплементарної чи стекінг-взаємодії: зниження інтенсивністі поглинання 1650-1590см щі (для 60 дієнових с-с систем; деформаційних коливань соор; сос-н), поява триплету (1650, 1630 и 1590см 7у у місці знаходження єдиної смуги деформаційних коливань 164Осм 7 у спектрі ФХ, значні відмінності на ділянціGF) are preserved and coincide with those for the standards: lecithin and quercetin; - the analysis of characteristic changes in the IR spectrum of the target product in comparison with the standards of lecithin and diquercetin confirms the entry of KV into the phospholipid layer of liposomes with the participation of x-electron bonds and possible complementary or stacking interaction: a decrease in the intensity of absorption at 1650-1590 cm ( for 60 diene s-s systems; deformation vibrations of soor; sos-n), the appearance of a triplet (1650, 1630 and 1590 cm 7u at the location of a single band of deformation vibrations 164Osm 7 in the FH spectrum, significant differences in the section
ПЛОЩИННИХ сот» (1390-1350см') і позаплощинних Фоб-Н (900-650см 7) деформаційних коливань.PLANE HOB" (1390-1350 cm') and out-of-plane Fob-N (900-650 cm 7) deformation oscillations.
Реалізація способу, що пропонується при відмінних від вказаних у прикладах 1-3 параметрах операцій 65 (приклади 4 і 5), а також за способом-прототипом обумовлює зниження якості і стабільності цільового продукту, а саме:The implementation of the proposed method with parameters of operations 65 different from those specified in examples 1-3 (examples 4 and 5), as well as according to the prototype method, leads to a decrease in the quality and stability of the target product, namely:
- неоднорідність розміру ліпосом; - збільшення індексу окислювання ліпосомального продукту; - зменшення стабільності емульсії, відтвореної з ліофілізованого продукту (за візуальним розшаруванням); - неповне включення КВ до цільового продукту або його перенавантаження нефізіологічним ексципієнтом (лактоза); - підвищення рівню впливу ліпосомального засобу на агрегацію тромбоцитів іп мійго (як тест на відповідність парентеральному способу застосування).- heterogeneity of liposome size; - increase in the oxidation index of the liposomal product; - decrease in the stability of the emulsion reproduced from the lyophilized product (by visual delamination); - incomplete inclusion of KV in the target product or its overload with a non-physiological excipient (lactose); - increasing the level of influence of the liposomal agent on the aggregation of platelets in the blood (as a test for compliance with the parenteral method of administration).
Крім того, осмоляльність емульсії цільового продукту знаходиться у межах, встановлених фармакопеєю для 7/0 офтальмологічних засобів (214-434мосмоль/кг), тоді як для продукту за способом-прототипом - дещо перевищує максимально допустимий показник.In addition, the osmolality of the emulsion of the target product is within the limits established by the pharmacopoeia for 7/0 ophthalmic products (214-434 mosmol/kg), while for the product according to the prototype method, it slightly exceeds the maximum permissible indicator.
Таким чином, спосіб, що пропонується саме за прикладами 1-3 забезпечує створення цільового продукту, який за фізико-хімічною якістю відповідає фармацевтичним вимогам до лікарських препаратів, у т.ч. офтальмологічних і парентеральних.Thus, the method proposed in examples 1-3 ensures the creation of the target product, which in terms of physico-chemical quality meets the pharmaceutical requirements for medicinal products, including ophthalmic and parenteral.
Відповідно до задачі винаходу, якість цільового продукту - ліпосомального засобу кверцетину - оцінено за показниками фармакотерапевтичної якості в офтальмології і кардіології при субкон'юнктивальному (краплі) і внутрішньовенному (ін'єкції) способі введення, відповідно.In accordance with the task of the invention, the quality of the target product - a liposomal quercetin agent - was evaluated by indicators of pharmacotherapeutic quality in ophthalmology and cardiology with subconjunctival (drop) and intravenous (injection) methods of administration, respectively.
У експериментальних доклінічних дослідженнях порівняння цільових продуктів, отриманих за запропонованим способом (приклади 1-5) і способом-прототипом, здійснювали у двох моделях: 1) за динамікою показника агрегації тромбоцитів в крові гіпертензивних самців щурів (АГ), яким внутрішньочеревно (адекватно внутрішньовенному клінічному застосуванню) вводили емульсію ліофілізованих продуктів (15 мг/кг) У фізіологічному розчині, двічі на добу протягом 3-х діб; 2) динамікою репарації рогівки кролів при травматичному кератиті, яким робили інстиляції емульсії (О.0бмл) у кон'юнктивальний мішок правого ока 4 рази на добу (ліве око - інтактний контроль). У всіх експериментальних групах (у т.ч. контрольній) було по 6-9 тварин. счIn experimental preclinical studies, a comparison of the target products obtained by the proposed method (examples 1-5) and the prototype method was carried out in two models: 1) by the dynamics of the platelet aggregation index in the blood of hypertensive male rats (AH), which intraperitoneally (adequate to intravenous clinical application) an emulsion of lyophilized products (15 mg/kg) was administered in a physiological solution, twice a day for 3 days; 2) dynamics of corneal repair in rabbits with traumatic keratitis, which were instilled with emulsion (O.0bml) into the conjunctival sac of the right eye 4 times a day (left eye - intact control). There were 6-9 animals in all experimental groups (including the control group). high school
В таблиці З наведена оцінка ефективності способу, що заявляється, за показниками репараційної і протизапальної активності (офтальмологія) і протиагрегаційної дії (при АГ) цільового продукту у доклінічному і) експерименті. Застосовані ліпосомальні продукти покращують показники стану тварин, однак реалізація способу, що пропонується забезпечує якість цільового ліпосомального засобу, яка відповідає більш високому фармакологічному ефекту: с зо - активації і скороченню терміну репарації деепітелізованої зони травмованого ока (ранозаживлення); - різкому ослабленню проявів запалення, що супроводжує травматичний кератит, в усіх структурах ока і віка; б» - зниженню і нормалізації аномальної агрегації тромбоцитів, що супроводжує АГ. сTable C shows the evaluation of the effectiveness of the claimed method according to indicators of reparative and anti-inflammatory activity (ophthalmology) and anti-aggregation action (in hypertension) of the target product in a preclinical i) experiment. The applied liposomal products improve the indicators of the animals' condition, however, the implementation of the proposed method ensures the quality of the target liposomal agent, which corresponds to a higher pharmacological effect: c z o - activation and shortening of the repair period of the de-epithelialized zone of the injured eye (early healing); - sharp weakening of manifestations of inflammation accompanying traumatic keratitis in all structures of the eye and eyelid; b" - reduction and normalization of abnormal aggregation of platelets accompanying hypertension. with
Переваги способу, що пропонується, перед способом-прототипом за фармакотерапевтичним ефектом продуктів виявлені при обох експериментальних патологіях різного генезу. Це свідчить про те, що висока якість ісе) ліпосомального засобу (ФХКВ), підтверджена фізико-хімічними дослідженнями, створює найвищий політропний ї- фармакологічний ефект. Така якість забезпечується при реалізації способу, що пропонується, згідно із операціями і параметрами, які відрізняються від способу-прототипу і описуються прикладами 1-3, а саме: як фізіологічно активну речовину в ліпосомальному засобі використовують кверцетин, який розчиняють в спирті етиловому при температурі (47-53)2С, видалення розчинника у вакуумі проводять при температурі (42-50)9С, а « 70 масове співвідношення КВ:лактоза складає (1:24)1:30). При недотриманні цих параметрів (приклади 4 і 5, а шщ с також прототип - приклад 6) реалізація способу ускладнюється і пролонгується (таблиця 1), не забезпечуються й фізико-хімічні характеристики, які ідентифікують цільовий продукт як стабільний ліпосомальний засіб (таблиця «» 2), і не забезпечується його висока політропна фармакологічна активність (таблиця 3).The advantages of the proposed method over the prototype method in terms of the pharmacotherapeutic effect of the products were found in both experimental pathologies of different genesis. This testifies to the fact that the high quality of the liposomal agent, confirmed by physical and chemical studies, creates the highest polytropic and pharmacological effect. Such quality is ensured when implementing the proposed method, according to operations and parameters that differ from the prototype method and are described by examples 1-3, namely: as a physiologically active substance in the liposomal agent, quercetin is used, which is dissolved in ethyl alcohol at a temperature ( 47-53)2С, removal of the solvent in a vacuum is carried out at a temperature of (42-50)9С, and « 70 the mass ratio КВ:lactose is (1:24)1:30). If these parameters are not observed (examples 4 and 5, and also the prototype - example 6), the implementation of the method is complicated and prolonged (table 1), and the physicochemical characteristics that identify the target product as a stable liposomal agent are not provided (table "" 2 ), and its high polytropic pharmacological activity is not ensured (table 3).
Оптимальне сполучення технологічності способу, що пропонується, із стабільною фізико-хімічною |іOptimum combination of manufacturability of the proposed method with stable physico-chemical properties
Встановленою у доклінічних дослідженнях фармакотерапевтичною якістю і нешкідливістю отриманого цільового -і продукту повністю відповідає нормативним вимогам до створення і клінічного застосування лікарських засобів.The pharmacotherapeutic quality and harmlessness of the obtained target product fully meets the regulatory requirements for the creation and clinical use of medicinal products established in preclinical studies.
Завдяки цьому, цільовий продукт, отриманий за способом, що пропонується, зареєстрований як новий препаратDue to this, the target product obtained by the proposed method is registered as a new drug
Фо в двох лікарських формах (очні краплі та ін'єкції для внутрішньовенного введення), що дозволені до клінічногоFo in two dosage forms (eye drops and injections for intravenous administration) approved for clinical use
Ге) застосування в офтальмології і кардіології (8).Ge) application in ophthalmology and cardiology (8).
У клінічних дослідженнях оцінка ефективності способу, який пропонується, у порівнянні із прототипом, щодо о фармакотерапевтичної активності цільових продуктів була неможлива з огляду на законодавчі і біоетичні се» фактори, які регламентують умови клінічних випробувань і клінічне застосування лікарських препаратів. Тому для коректної оцінки ефективності способу, який заявляється, при порівнянні клінічної активності створюваного продукту (приклад 1) використано функціональні аналоги - стандартні фармакотерапевтичні схеми, які реально застосовуються у лікуванні відповідних офтальмологічних і кардіологічних станів (але без препаратів, що містять кверцетин). Окремо в кардіологічній клініці нестабільної стенокардії порівняння проведене також із іФ) парентеральним препаратом, що містить КВ |З). ко В офтальмологічній клініці емульсію цільового продукту вводили 20 пацієнтам після оперативного втручання з приводу екстракапсулярної екстракції катаракти крапельно, б разів на добу з рівними проміжками часу у бо Кон'юнктивальний мішок обох очей протягом 7 днів. В кардіологічній клініці цільовий продукт вводили струйно, внутрішньовенно 50 пацієнтам з установленим діагнозом нестабільної стенокардії/Іінфаркту міокарда без зубця в дозі 1.13г кожні 12 годин у перші 2 доби лікування, потім по 1.13г один раз на добу ще протягом 5 діб.In clinical studies, the evaluation of the effectiveness of the proposed method, in comparison with the prototype, regarding the pharmacotherapeutic activity of the target products was impossible due to the legislative and bioethical factors that regulate the conditions of clinical trials and the clinical use of medicinal products. Therefore, in order to correctly assess the effectiveness of the claimed method, when comparing the clinical activity of the created product (example 1), functional analogs were used - standard pharmacotherapeutic regimens that are actually used in the treatment of relevant ophthalmological and cardiac conditions (but without drugs containing quercetin). Separately, in the cardiology clinic of unstable angina, a comparison was also made with iF) parenteral drug containing KV |Z). In the ophthalmology clinic, the emulsion of the target product was administered to 20 patients after surgery for extracapsular cataract extraction dropwise, b times a day with equal time intervals in the conjunctival sac of both eyes for 7 days. In the cardiology clinic, the target product was injected intravenously to 50 patients with a diagnosis of unstable angina/myocardial infarction without a tooth in a dose of 1.13 g every 12 hours in the first 2 days of treatment, then 1.13 g once a day for another 5 days.
Хворі з кожним з цих діагнозів були рандомізовані за станом, віком і статтю. Спостереження за хворими проводили протягом 15 діб. 65 Висновки про клінічну ефективність цільового продукту отримані на підставі порівняння показників суб'єктивного стану хворих і об'єктивного, у т.ч. апаратурного і лабораторного обстеження (таблиці 4 і 5).Patients with each of these diagnoses were randomized by condition, age, and gender. Patients were observed for 15 days. 65 Conclusions about the clinical effectiveness of the target product were obtained on the basis of a comparison of indicators of the subjective state of patients and the objective one, including hardware and laboratory examination (tables 4 and 5).
Проведені лікувальні заходи покращують всі аномально змінені показники стану пацієнтів, але лише при здійсненні способу, що пропонується, якість цільового ліпосомального засобу (ФХАКВ) відповідає сталому високому рівню політропного фармакологічного ефекту: - достовірно зменшується тривалість клінічних посттравматичних і запальних симптомів у хворих після екстракапсулярної екстракції катаракти в усіх структурах ока (рогівки, райдужки, кон'юнктиви і очного яблука), що вже на 4-у добу обумовлює нормалізацію стану 10095 пацієнтів (стандартна терапія - 6-7 доба); - достовірно покращуються об'єктивні характеристики серцевої діяльності у хворих з гострим коронарним синдромом за параметрами електростабільності міокарда, внутрішньосерцевої гемодинаміки (« 7/0 Мморфо-функціонального стану серця, що на закінчення спостереження обумовлює 10095 виживаємість і позитивний прогноз пацієнтів; - в 1.5-2 рази, у порівнянні з вихідними, покращуються кардіоспецифічні біохімічні показники у тих же хворих, у т.ч. різко спадає вираженість серцевого запального процесу за вмістом маркерів запалення, причому, їх позитивна динаміка спостерігається вже у найважливіші перші 12 годин фармакотерапії гострого коронарного 7/5 биндрому, на відміну від стандартної терапії і препарату порівняння (на тлі яких у ці терміни патологічні процеси ще підсилюються).The medical measures carried out improve all abnormally changed indicators of the patient's condition, but only when implementing the proposed method, the quality of the targeted liposomal agent (PHAKV) corresponds to a stable high level of polytropic pharmacological effect: - the duration of clinical post-traumatic and inflammatory symptoms in patients after extracapsular cataract extraction is significantly reduced in all structures of the eye (cornea, iris, conjunctiva and eyeball), which already on the 4th day determines the normalization of the condition of 10,095 patients (standard therapy - 6-7 days); - the objective characteristics of cardiac activity in patients with acute coronary syndrome according to parameters of electrical stability of the myocardium, intracardiac hemodynamics (« 7/0 Mmorpho-functional state of the heart, which at the end of the observation determines 10095 survival and a positive prognosis of patients; - in 1.5-2 times, compared to the baseline, cardio-specific biochemical indicators improve in the same patients, including a sharp decrease in the severity of the cardiac inflammatory process according to the content of inflammatory markers, and their positive dynamics are observed already in the most important first 12 hours of pharmacotherapy of acute coronary 7/5 bindroma, in contrast to standard therapy and the comparison drug (on the background of which, in these terms, the pathological processes are even stronger).
Слід підкреслити, що, порівняно із стандартною терапією (і препаратом порівняння ) застосування цільового продукту обумовило більш виразну позитивну динаміку всіх досліджених офтальмологічних і кардіологічних показників, прискорення досягнення повноцінного відновлення (після екстракції катаракти) або клініко-лабораторної ремісії (гострий коронарний синдром) і відсутність подальшого прогресу патологічного стану.It should be emphasized that, compared to standard therapy (and the comparison drug), the use of the target product resulted in more pronounced positive dynamics of all studied ophthalmological and cardiac indicators, acceleration of full recovery (after cataract extraction) or clinical and laboratory remission (acute coronary syndrome) and absence further progress of the pathological condition.
Побічні прояви у процесі лікування цільовим продуктом спостерігали у 2 906 хворих на гострий коронарний синдром (гіпотонія і алергічний висип), але їх безпосередній зв'язок з препаратом клініцисти оцінюють як "не встановлений". В офтальмологічній клініці побічні прояви не відзначені. счSide effects during treatment with the target product were observed in 2,906 patients with acute coronary syndrome (hypotension and allergic rash), but their direct connection with the drug is assessed by clinicians as "not established." No side effects were noted in the ophthalmology clinic. high school
Дані технологічного відтворення, фізико-хімічної ідентифікації, експериментальних фармакологічних досліджень і клінічної апробації дозволяють зробити висновок про те, що спосіб, що пропонується має значні і) переваги перед прототипом при вирішенні задачі отримання стабільного ліпосомального засобу, що має високу поліфункціональну фармакологічну активність. Створена за способом, що пропонується, ліпосомальна композиція фосфатиділхоліну і кверцетину має цінні фармакологічні властивості, за широтою, рівнемідинамікою се зо проявів яких при експериментальних доклінічних дослідженнях вигідно відрізняється від ліпосомального продукту, отриманого за способом-прототипом, а при застосуванні в клініці офтальмологічних і кардіологічних Ме захворювань - від відомих стандартних схем фармакотерапії і препарату порівняння, що містить КВ. сThe data of technological reproduction, physico-chemical identification, experimental pharmacological studies and clinical approbation allow us to conclude that the proposed method has significant i) advantages over the prototype in solving the problem of obtaining a stable liposomal agent with high multifunctional pharmacological activity. Created according to the proposed method, the liposomal composition of phosphatidylcholine and quercetin has valuable pharmacological properties, the breadth, level and dynamics of the manifestations of which in experimental preclinical studies differ favorably from the liposomal product obtained according to the prototype method, and when used in the clinic of ophthalmological and cardiological Me diseases - from known standard schemes of pharmacotherapy and a comparison drug containing KV. with
Отримані результати обгрунтовують доцільність застосування способу, що пропонується, для реалізації шляху отримання сучасного ефективного ліпосомального засобу, який має широкий спектр фармакологічної дії. ісе)The obtained results substantiate the expediency of using the proposed method for the implementation of the method of obtaining a modern effective liposomal agent, which has a wide spectrum of pharmacological action. ise)
Література ї- 1. Мідаєюп Е., Капдазумлиаті С, Тпеопагідез Тпеопагів С. Те еПесів ої ріапі Памопоїдв оп таттаїїап сеїІв: ітріїсавбоп їог іШаттайоп, пеагі адізеазе апа сапсег // Рпагт.гем. - 2000. - Мої.52, М 4. - р.673-751. 2. Патент РФ Мо2181051, МПК" Аб1КЗ33/22, Аб1КО/08, АбІ1КЗ1/351, Аб1КЗ31/79, Аб1КЗ31/198, 2002. « 3. Патент України Мо38504, МПК" АбІКОУ/14, АЄ1КЗ31/79, Аб1КЗ1/455, 2001. 4. Ергапіт 5., Реутап О.А, ее Р. Арріїсайоп ої Прозотевз іп орпіаітоіоду // Зигм. Орпаіт. - 2005. - - с Мо1.50, М 2. - р.167-182. ч 5. Патент України Мо46528, МПК" АбІТКО/127, Аб1КЗ31.14, Аб1КЗ33/06, 2003. » 6. Кверцетин АНД до Реєстраційного посвідчення МоР.08.03/07178. 7. Лецитин-стандарт. АНД до Сертифікату державної реєстрації Ме96/03-300200000. 8. Ліпофлавон. Реєстраційне посвідчення МоОША/3581/01/01 від 14.08.05, МоША/3053/01/05 від 7.04.05 -І оReferences 1. Midayyup E., Kapdazumlyati S, Tpeopagidez Tpeopagiv S. Te ePesiv oi riapi Pamopoidv op tattaiyiap seiIv: itriisavbop yog iShattayop, peagi adizease apa sapseg // Rpagt.gem. - 2000. - Moi. 52, M 4. - r. 673-751. 2. Patent of the Russian Federation Mo2181051, IPK" Ab1KZ33/22, Ab1KO/08, AbI1KZ1/351, Ab1KZ31/79, Ab1KZ31/198, 2002. " 3. Patent of Ukraine Mo38504, IPK" AbIKOU/14, АЕ1KZ31/79, Ab1KZ1/455 , 2001. 4. Ergapit 5., Reutap OA, ee R. Arrisaiop oi Prozotevs ip orpiaitoiodu // Zygm. Orpait. - 2005. - - p. Mo. 1.50, M. 2. - r. 167-182. h 5. Patent of Ukraine Mo46528, IPC" AbITKO/127, Ab1KZ31.14, Ab1KZ33/06, 2003. » 6. Quercetin AND to Registration Certificate MoR.08.03/07178. 7. Lecithin-standard. AND to State Registration Certificate Me96/ 03-300200000. 8. Lipoflavon. Registration certificate MoOSHA/3581/01/01 dated 08.14.05, MoSHA/3053/01/05 dated 04.7.05 -I o
Параметри здійснення процесу отримання с я. с» 0000000 ременневи рнParameters of implementation of the process of obtaining with i. s» 0000000 remnevy rn
Птенеюнннни 1Pteneyunnnny 1
Спирт етиловий(ФХ) ї хлороформ(ФАР) о » с воEthyl alcohol (FH) and chloroform (PHAR) o » s vo
Оптична густина емульсї псля дисперлування 008 009012 009 015015 " ФАР - фізіологічно активна речовина у складі цільового продукту: кверцетин (спосіб, що заявляється), вOptical density of the emulsion after dispersing 008 009012 009 015015 " PHAR - physiologically active substance in the composition of the target product: quercetin (applied method), in
Таблиця 2Table 2
Характеристики якості цільового продукту, отриманого за способом, що пропонується, і за способом-прототипом, як ліпосомального засобу й й йQuality characteristics of the target product obtained by the proposed method and by the prototype method as a liposomal agent and and and
Мо прикладу (відповідно до таблиці 1) 11311156For example (according to Table 1) 11311156
Замкеніліюююми 00000100Locked by 00000100
Вміст 22ма С від уводеного); ПИ ПИ ПОН ПОЛОН ПОН ПО 5 Вихід ка, зр ПИ ПИ ПОН ПОЛОН ПОН ПО птн ую 0000000000001009500010099000000500000055001009200000000560The content is 22 ma C from the entered); FRI FRI MON POLON MON PO 5 Exit, with FRI FRI MON POLON MON FRI 0000000000001009500010099000000500000055001009200000000560
Співвідношення ФХ:ФАР" у ліпосомах (мас.ч.): до гельфільтрації 1:0.025 1:0.010 1:0.100 1:0.009 1:0.12 1:0.020 тоб 1001 10099. пою | 1070 потоThe ratio of PH:PHAR" in liposomes (wt. parts): before gel filtration 1:0.025 1:0.010 1:0.100 1:0.009 1:0.12 1:0.020 tob 1001 10099. pou | 1070 after
Включення ФАР до ліпосом, 95 (від 100 100 100 100 94 уведеного) счInclusion of PHAR in liposomes, 95 (from 100 100 100 100 94 introduced)
Стабільність емульсії "" (до 6.2 5.3 5.7 5.7 розшарування), год Ге)Emulsion stability "" (up to 6.2 5.3 5.7 5.7 delamination), h Ge)
Іч-спектри (см); ПИ ПИ ПОН ПОЛОН ПОН ПОIR spectra (cm); PI PI PON POLON PON PO
Деформаційні коливання соорн, сос-н 1650 1650 1650 1650 1650 1640 1630 1630 1630 1630 1630 1590 1590 1590 1590 1590 со 1410 1410 1415 1410 1415 бDeformation oscillations soorn, sos-n 1650 1650 1650 1650 1650 1640 1630 1630 1630 1630 1630 1590 1590 1590 1590 1590 so 1410 1410 1415 1410 1415 b
Агрегація тромбоцитів іп мго, 90 46-02 4.7-0.1 4.7-0.3 4.6-0.2 5.110.1 5.2-0.2 (се) я 0707 -5 : : -Aggregation of platelets ip mgo, 90 46-02 4.7-0.1 4.7-0.3 4.6-0.2 5.110.1 5.2-0.2 (se) i 0707 -5 : : -
ФАР - фізіологічно активна речовина у складі цільового продукту: кверцетин (спосіб, що заявляється), трис-ІМ-2,3-диметилфенілантранілато|алюміній (спосіб-прототип). "х Визначається для емульсії продукту, відтвореної шляхом емульгування вмісту одного флакону у 5Омл стерильного ізотонічного розчину для ін'єкцій, яку зберігали при температурі 3-526. "її Для офтальмологічних засобів осмоляльність має бути в межах (214-434)мосмоль/кг. « - с Таблиця З ч з» Ефективність способу, що пропонується, у " порівнянні із способом-прототипом за показниками фармакологічної якості ліпосомального засобу в експериментальних моделях травматичного кератиту і артеріальної гіпертензіїPHAR is a physiologically active substance in the composition of the target product: quercetin (applied method), tris-IM-2,3-dimethylphenylantranylato|aluminum (prototype method). "x It is determined for the emulsion of the product, reproduced by emulsifying the contents of one vial in 5 Oml of sterile isotonic solution for injections, which was stored at a temperature of 3-526. "its For ophthalmic products, the osmolality should be within (214-434) mosmol/kg. " - s Table Ч з" Effectiveness of the proposed method in comparison with the prototype method according to the indicators of the pharmacological quality of the liposomal agent in experimental models of traumatic keratitis and arterial hypertension
Ранозаживлення (площа рани, мм |Запальна реакція ока (сума Аг ме) 2) балів) с 1 доба со 50 Продукти реалізації способу, що пропонуєтьсяWound healing (wound area, mm | Inflammatory reaction of the eye (sum of Ag me) 2) points) s 1 day s 50 Products of implementation of the proposed method
ГФ) Продукт реалізації способу-прототипу ю илиGF) The product of the implementation of the prototype method
Таблиця 4Table 4
Ефективність способу, що пропонується, за показниками лікувальної активності цільового ліпосомального продукту у хворих після екстракапсулярної 6БЕ екстракції катаракти з імплантацією задньокамерної ШОЛ у порівнянні із стандартної терапією об'єктивних симптомів запального процесу (діб) при застосуванні: 07700 ЕЕ в не нен ?The effectiveness of the proposed method according to indicators of therapeutic activity of the target liposomal product in patients after extracapsular 6BE cataract extraction with posterior chamber IOL implantation in comparison with standard therapy of objective symptoms of the inflammatory process (days) when using: 07700 EE in no nen ?
Є ів активності цільового ліпосомального продукту у хворих з установленим діагнозом нестабільної стенокардії/інфаркту міокарда без зубця С у порівнянні із стандартної терапією і препаратом порівняння 60000000 яд КЛЕЮ лиття що пропонується см 2 5; с зоEffects of the activity of the targeted liposomal product in patients with a diagnosis of unstable angina/myocardial infarction without a C wave in comparison with standard therapy and a comparison drug of 6,000,000 units of ADHESIVE casting offered cm 2 5; with zo
Ф о о зв в « й з щ ї» з - оF o o zv v "y z sh y" z - o
ФF
ФоFo
Ф о ю оF o u o
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200604675A UA76393C2 (en) | 2006-04-27 | 2006-04-27 | Method for producing liposomal pharmacologic composition containing quercetine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200604675A UA76393C2 (en) | 2006-04-27 | 2006-04-27 | Method for producing liposomal pharmacologic composition containing quercetine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76393C2 true UA76393C2 (en) | 2006-07-17 |
Family
ID=37502984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200604675A UA76393C2 (en) | 2006-04-27 | 2006-04-27 | Method for producing liposomal pharmacologic composition containing quercetine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA76393C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021352B1 (en) * | 2012-12-24 | 2015-05-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Method of producing quercetin liposome form |
-
2006
- 2006-04-27 UA UAA200604675A patent/UA76393C2/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021352B1 (en) * | 2012-12-24 | 2015-05-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Method of producing quercetin liposome form |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210023122A1 (en) | Continuous release compositions made from hyaluronic acid, and therapeutic applications of same | |
| JP6824270B2 (en) | PEGylated lipid nanoparticles with bioactive lipophilic compounds | |
| JP6452725B2 (en) | Membrane-adhesive self-organization system for the treatment of eye diseases | |
| DK2968139T3 (en) | PLATFORM FOR TOPIC SUBMISSION OF MICROEMULSION | |
| Zhao et al. | Reactive oxygen species‐responsive mitochondria‐targeted liposomal quercetin attenuates retinal ischemia–reperfusion injury via regulating SIRT1/FOXO3A and p38 MAPK signaling pathways | |
| RU2532354C1 (en) | INJECTABLE FORM OF 5α ANDROSTANE-3β,5,6β-TRIOL AND METHOD FOR PREPARING IT | |
| KR101949810B1 (en) | Sulfonamide pharmaceutical composition | |
| RU2412707C1 (en) | Cross-linking ophthalmic agent | |
| JP2022523402A (en) | Compounds for the prevention and treatment of postoperative cognitive dysfunction | |
| CN103816120B (en) | Lipomul containing vitamin K1 | |
| JP4233251B2 (en) | Method for solubilizing poorly water-soluble compounds with a copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine and n-butyl methacrylate | |
| EA021352B1 (en) | Method of producing quercetin liposome form | |
| IT201800007677A1 (en) | LIPOSOMES FOR THE TREATMENT OF OCULAR PATHOLOGIES | |
| UA111762C2 (en) | A method of obtaining a pharmacologically active liposomal drug containing quercetin | |
| UA76393C2 (en) | Method for producing liposomal pharmacologic composition containing quercetine | |
| TWI813597B (en) | Extended release formulations for intra-articular applications | |
| CN113797162A (en) | Eye preparation for treating macular edema, optic neuritis and non-infectious endophthalmitis by eye drop administration | |
| Rawat et al. | Development And In-Vitro Characterization Of Liposomal Embedded In-Situ Ocular Gel Of Dorzolamide Hydrochloride For The Treatment Of Glaucoma | |
| KR20040094687A (en) | Treatment of ophthalmic disorders using urea and urea derivatives | |
| UA75587C2 (en) | Use of enoxaparin for treating cerebral ischemia | |
| WO2022071580A1 (en) | Cell death suppression and tissue protection by use of volatilized 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxyl | |
| EA022183B1 (en) | Method of producing cytochrome c liposomal form | |
| RU2331408C1 (en) | Ophthalmic ointment | |
| Sharma et al. | Formulation and characterization of curcumin loaded vesicular formulation for ocular diseases | |
| RU2599505C1 (en) | Agent with liposome containing albumin and propolis extract, exhibiting reparative activity in anaemias haemorrhagic |