UA76233C2 - N-substituted pyrrolidine derivatives as dipeptidylpeptidase iv inhibitors - Google Patents

Abstract

The present invention relates to compounds of formula (I), wherein R1, R2, and X are as defined in the description and claims, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds are useful for the treatment and/or prophylaxis of diseases which are associated with DPP IV, such as diabetes, particularly non-insulin dependent diabetes mellitus, and impaired glucose tolerance. , (I)

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Цей винахід стосується нових похідних піролідину, їх виробництва і використання у якості лікарських 2 засобів. Зокрема, винахід стосується сполук формули (І) ко: тя «7This invention relates to new pyrrolidine derivatives, their production and use as medicinal products. In particular, the invention relates to compounds of the formula (I) as "7

КЕKE

Ж. Ж ши лк. с де КЕ" являє собою Н або СМ,Zh. Zh shi lk. c where KE" represents H or CM,

В? являє собою -С(Е 0 З87-А(СНоВ, -С(В3-СНо-МН-В9-С(83,27)-СНо-О-К7; або тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл , при цьому вказаний тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕ»,IN? is -C(E 0 З87-А(СНоВ, -С(В3-СНо-МН-Б9-С(83,27)-СНо-О-К7; or tetralinyl, tetrahydroquinolinyl or tetrahydroisoquinolinyl, while tetralinyl, tetrahydroquinolinyl is indicated or tetrahydroisoquinolinyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, and CE."

ВЗ являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, гідроксибензил або індолілметилен,BZ is hydrogen, lower alkyl, benzyl, hydroxybenzyl or indolylmethylene,

ВЕ являє собою водень або нижчий алкіл, або сVE is hydrogen or lower alkyl, or c

ВЗ Її 27 зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -В3-87- о являє собою -(СНо)».в-,ВЗ Her 27 are connected to each other, forming a ring together with the carbon atom to which they are attached, and -B3-87- o is -(СНо)".в-,

В? являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл або амінофеніл; може бути заміщеним 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при со цьому вказаний феніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, со незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген. СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО-нижчий алкіл, се 29 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного со вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бутиIN? is a 5-membered heteroaryl, bi- or tricyclic heterocyclyl or aminophenyl; may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, C3, trifluoroacetyl, thiophenyl, phenyl, heteroaryl, and monocyclic heterocyclyl, wherein said phenyl, heteroaryl, or monocyclic heterocyclyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, and halogen. CE3, CE53-O, CM and MH-CO-lower alkyl, ce 29 is a) pyridinyl or pyrimidinyl substituted with 1-3 substituents, independently of each other, selected from the group including aryl and heteroaryl, while the specified aryl or heteroaryl can be

Зо заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу в. алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, або Б) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від « одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає З с нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, "» нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або " гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз,Zo is substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower c. alkoxy group, halogen, CM and CE3, or B) 5-membered heteroaryl or bi- or tricyclic heterocyclyl, while the indicated 5-membered heteroaryl or bi- or tricyclic heterocyclyl can be substituted by 1-3 substituents, independently of each other, selected from a group that includes lower alkyl, carbonyl, aryl, and heteroaryl, while the specified aryl or heteroaryl can be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group that includes C c lower alkyl, lower alkoxy group, halogen, CM, and CE3 , and said carbonyl may be substituted with lower alkyl, lower alkyl, halogen, C, C, aryl, or heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy group, halogen, CM and CEz,

В" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, що може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один і від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз,B" represents aminophenyl, naphthyl or quinolinyl, which can be substituted with 1-3 substituents, independently of each other, selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM and CE3,

Ф Х являє собою С(ВЕ8, У) або 5,Ф X is C(БЕ8, У) or 5,

ГФ ВЗ ї 2? незалежно один від одного являють собою Н або нижчий алкіл, пО, 1 або 2, і95) і їх фармацевтично прийнятних солей. «сю Фермент дипептидил пептидаза ІМ (ЕС.3.4.14.5, далі використовується скорочення ОРР-ЇМ) приймає участь у регуляції активностей декількох гормонів. Зокрема, ОРР-ІМ ефективно і швидко розщеплює глюкагоноподібний пептид 1 (СІ Р-1), який є одним з найбільш могутніх стимуляторів вироблення і секреції інсуліну. ІнгібуванняGF VZ i 2? independently of each other are H or lower alkyl, pO, 1 or 2, i95) and their pharmaceutically acceptable salts. "su Enzyme dipeptidyl peptidase IM (ES.3.4.14.5, hereinafter the abbreviation ORP-IM is used) takes part in the regulation of the activities of several hormones. In particular, ORP-IM effectively and quickly cleaves glucagon-like peptide 1 (SI P-1), which is one of the most powerful stimulators of insulin production and secretion. Inhibition

ОРР-ЇМ повинно посилювати ефект ендогенного І Р-1 і приводити до підвищення концентрацій інсуліну в плазмі. У пацієнтів, що страждають на погіршення толерантності до глюкози і цукровий діабет типу 2, підвищені (Ф) концентрації інсуліну в плазмі можуть стримувати небезпечну гіперглікемію і, відповідно, знижувати риск г пошкодження тканин. Таким чином, інгібітори ОРР-ІМ були запропоновані у якості кандидатів у лікарські засоби для лікування погіршеної толерантності до глюкози і цукрового діабету типу 2 (наприклад, Міпанцег, во МУ/098/19998). Інші подробиці сучасного стану цієї області науки можна знайти у УУО 99/38501, СЕ 19616486, ОЄ 19834591, УМО 01/40180, УМО 01/55105, 05 6110949, МО 00/34241 ії 56011155.ORP-IM should enhance the effect of endogenous I P-1 and lead to an increase in plasma insulin concentrations. In patients suffering from impaired glucose tolerance and type 2 diabetes, increased (F) insulin concentrations in the plasma can restrain dangerous hyperglycemia and, accordingly, reduce the risk of tissue damage. Thus, ORP-IM inhibitors have been proposed as drug candidates for the treatment of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes (for example, Mipantseg, in MU/098/19998). Other details of the current state of this field of science can be found in UUO 99/38501, SE 19616486, OE 19834591, UMO 01/40180, UMO 01/55105, 05 6110949, MO 00/34241 and 56011155.

Ми знайшли нові інгібітори ОРР-ЇМ, які дуже ефективно знижують рівні глюкози у плазмі. Таким чином, сполуки за цим винаходом корисні для лікування і/або профілактики діабету, особливо неінсулінозалежного цукрового діабету, і/або погіршеної толерантності до глюкози, а також інших розладів, при яких посилення дії ве пептиду, що нормально інактивується ОРР-ЇІМ, дає терапевтичну користь. Несподівано виявилося, що сполуки за цим винаходом можуть бути також застосовані у лікуванні і/або профілактиці хвороби кишечника, виразкового коліту, хвороби Крона, ожиріння і/або метаболічного синдрому. Також несподівано, сполуки за цим винаходом виявили покращені терапевтичні і фармакологічні властивості порівняно з іншими інгібіторами ОРР ІМ, відомими у науці, наприклад, у відношенні фармакокінетики і біодоступності.We have found new inhibitors of ORP-IM that are very effective in reducing plasma glucose levels. Thus, the compounds of the present invention are useful for the treatment and/or prevention of diabetes, especially non-insulin-dependent diabetes mellitus, and/or impaired glucose tolerance, as well as other disorders in which enhancing the action of a peptide that is normally inactivated by ORP-IIIM provides a therapeutic benefit. benefit. It has unexpectedly turned out that the compounds of this invention can also be used in the treatment and/or prevention of intestinal disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, obesity and/or metabolic syndrome. Also unexpectedly, the compounds of this invention have shown improved therapeutic and pharmacological properties compared to other inhibitors of ORP IM known in science, for example, in terms of pharmacokinetics and bioavailability.

Якщо не вказано інше, наступні визначення наведені для ілюстрації і пояснення змісту і меж застосування різноманітних виразів, що використовуються тут для опису винаходу.Unless otherwise indicated, the following definitions are provided to illustrate and explain the meaning and scope of the various expressions used herein to describe the invention.

Вираз "нижчий" в цьому описі використовується для позначення групи, що містить від 1 до 7, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю.The expression "lower" in this description is used to denote a group containing from 1 to 7, preferably from 1 to 4 carbon atoms.

Вираз "галоген" стосується фтору, хлору, брому і йоду, переважно фтору і хлору. 70 Вираз "алкіл", окремо або у поєднанні з іншими групами, стосується розгалуженого або нерозгалуженого моновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикалу, що містить 1-20 атомів вуглецю, переважно 1-16 атомів вуглецю, більш переважно 1-10 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути заміщеними, наприклад, галогеном, гідроксигрупою, нижчою алкоксигрупою, нижчою алкокси-карбонільною групою, МНо, М(Н, нижчий алкіл) і/або М(нижчий алкіл)». Переважими є незаміщені алкільні групи.The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine. 70 The term "alkyl", alone or in combination with other groups, refers to a branched or unbranched monovalent saturated aliphatic hydrocarbon radical containing 1-20 carbon atoms, preferably 1-16 carbon atoms, more preferably 1-10 carbon atoms. Alkyl groups may be substituted, for example, by halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkyl, MH, M(H, lower alkyl) and/or M(lower alkyl)". Unsubstituted alkyl groups are preferred.

Вираз "нижчий алкілу, окремо або у поєднанні з іншими групами, стосується розгалуженого або нерозгалуженого моновалентного алкільного радикалу, що містить 1-7 атомів вуглецю, переважно 1-4 атомів вуглецю. Цей вираз також включає такі приклади радикалів, як метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, в-бутил, І-бутил і т.п. Нижчий алкіл може бути заміщеним, як описано вище для виразу "алкіл". Переважими є незаміщені нижчі алкільні групи.The expression "lower alkyl, alone or in combination with other groups, refers to a branched or unbranched monovalent alkyl radical containing 1-7 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms. This expression also includes examples of radicals such as methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n-butyl, b-butyl, I-butyl, etc. The lower alkyl may be substituted as described above for the term “alkyl.” Unsubstituted lower alkyl groups are preferred.

Вираз "алкоксигрупа" стосується групи К-О-, де К являє собою алкіл. Вираз "нижча алкоксигрупа" стосується групи К-О-, де К' являє собою нижчий алкіл. Приклади нижчої алкоксигрупи включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси і гексилокси."Alkoxy group" refers to the group K-O-, where K is alkyl. The term "lower alkoxy" refers to the group K-O-, where K' is lower alkyl. Examples of lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and hexyloxy.

Алкокси- і нижча алкоксигрупа може бути заміщеною, як описано вище для виразу "алкіл". Переважими є незаміщені алкокси- і нижчі алкоксигрупи. счAlkoxy- and lower alkoxy may be substituted as described above for the term "alkyl". Predominant are unsubstituted alkoxy and lower alkoxy groups. high school

Вираз "арил" стосується фенільної або нафтильної групи, переважно фенільної групи, яка може бути моно- або багатозаміщеною нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, гідроксигрупою, МО», МН», (8)The expression "aryl" refers to a phenyl or naphthyl group, preferably a phenyl group, which can be mono- or polysubstituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, CEz, hydroxy, MO», MH» (8)

М(Н, нижчий алкіл), М(нижчий алкіл)», карбоксигрупою, амінокарбонілом, фенілом, бензилом, фенокси- і/або бензилоксигрупою. Переважними замісниками є нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, галоген, СМ і/або СЕз.M(H, lower alkyl), M(lower alkyl)", carboxy group, aminocarbonyl, phenyl, benzyl, phenoxy- and/or benzyloxy group. Preferred substituents are lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM and/or CEz.

Вираз "гетероарил" стосується ароматичного 5- або б-ланкового кільця, що може містити 1, 2 або З атоми, с зо вибрані з азоту, кисню і/або сірки, такого як фурил, піроліл, піридил, 1,2-, 1,3- і 1,4-діазиніл, тієніл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл або імідазоліл. Гетероарильна група може бути і заміщеною, як описано вище для виразу "арил". сThe term "heteroaryl" refers to an aromatic 5- or b-membered ring which may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulphur, such as furyl, pyrrolyl, pyridyl, 1,2-, 1 ,3- and 1,4-diazinyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl or imidazolyl. The heteroaryl group may be substituted as described above for the expression "aryl". with

Вираз "5-ланковий гетероарил" стосується ароматичного 5-ланкового кільця, що може містити від 1 до 4 атомів, вибраних з азоту, кисню і/або сірки, такого як фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, ре) оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, наприклад, 1,3,4- і 1,2,4-оксадіазоліл, ї- триазоліл або тетразоліл. Переважними бБ-ланковими гетероарильними групами є оксазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, 1,3,4- і 1,2,4-оксадіазоліл і тіазоліл. 5-ланкова гетероарильна група може бути заміщена нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, трифторацетилом, арилом, гетероарилом і карбонілом, при цьому вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою « алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом. з с Вираз "моноциклічний гетероцикліл" стосується неароматичних моноциклічних гетероциклів з 5 або 6 . ланками у кільці, що містять 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з азоту, кисню і сірки. Приклади придатних и?» моноциклічних гетероциклільних груп включають піперидиніл і морфолініл. Моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений нижчим алкілом.The term "5-membered heteroaryl" refers to an aromatic 5-membered ring which may contain from 1 to 4 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur, such as furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, re)oxazolyl, isoxazolyl , thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, for example, 1,3,4- and 1,2,4-oxadiazolyl, y-triazolyl or tetrazolyl. Preferred bB-chain heteroaryl groups are oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3,4- and 1,2,4-oxadiazolyl and thiazolyl. The 5-membered heteroaryl group may be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, CE3, trifluoroacetyl, aryl, heteroaryl, and carbonyl, wherein said carbonyl may be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, CE3, aryl, or heteroaryl. The expression "monocyclic heterocyclyl" refers to non-aromatic monocyclic heterocycles with 5 or 6 . with links in the ring containing 1, 2 or C heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Examples of suitable and monocyclic heterocyclyl groups include piperidinyl and morpholinyl. Monocyclic heterocyclyl may be substituted with lower alkyl.

Вираз "бі- або трициклічний гетероцикліл" стосується біциклічних або трициклічних ароматичних груп, які -І містять два або три 5- або б-ланкових кільця, при цьому одне або більше кілець можуть містити 1, 2 або З атоми, вибрані з азоту, кисню і/або сірки, і які можуть бути частково гідрогенізовані. Приклади бі- або ме) трициклічних гетероциклільних груп включають індоліл, аза-індоліл, такий як 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або ко 7-аза-індоліл, індолініл, карбазоліл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, бензімідазоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|піридиніл, 4,5,6,7-тетрагідро-бензтіазоліл, 8Н-індено!|1,2-е)гіазоліл і о хінолініл. Переважні бі- або трициклічні гетероциклільні групи включають бензотіазоліл (« 4) 4,5,6,7-тетрагідро-тіазолої|5,4-с|Іпіридиніл. Бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщеним, як описано вище для виразу "5-ланковий гетероарил".The term "bi- or tricyclic heterocyclyl" refers to bicyclic or tricyclic aromatic groups which - AND contain two or three 5- or b-membered rings, wherein one or more rings may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulphur, and which may be partially hydrogenated. Examples of bi- or me) tricyclic heterocyclic groups include indolyl, aza-indolyl, such as 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or co 7-aza-indolyl, indolinyl, carbazolyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl, benzimidazolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo|5,4-c|pyridinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazolyl, 8H-indeno!|1,2-e)hiazolyl and o quinolinyl. Preferred bi- or tricyclic heterocyclyl groups include benzothiazolyl (« 4) 4,5,6,7-tetrahydro-thiazoloi|5,4-c|Ipyridinyl. Bi- or tricyclic heterocyclyl may be substituted as described above for the expression "5-membered heteroaryl".

Вираз "фармацевтично прийнятні солі" включає солі сполук формули (І) з неорганічними або органічними Кисплотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, сукцинова (Ф, кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота і т.п., що є нетоксичними для ка живих організмів. Переважні солі з кислотами включають формати, малеати, цитрати, гдрохлориди, гідроброміди і солі метансульфонової кислоти. во Вираз "група, що відщеплюється" стосується групи, яка видяляється або заміщується під час реакції.The term "pharmaceutically acceptable salts" includes salts of compounds of formula (I) with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, maleic acid, acetic acid, fumaric acid , succinic (F, acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), which are non-toxic to living organisms. Preferred salts with acids include formates, maleates, citrates, hydrochlorides, hydrobromides and salts of methanesulfonic acid. The term "leaving group" refers to a group that is seen or replaced during a reaction.

Приклади груп, що віддеплюються, включають галоген, мезилат і тозилат. Зокрема, цей винахід стосується сполук формули (І), б5 й К ж ; . ч п. я 1: с ; : пиКЯ чек че х р ше са де В" являє собою Н або СМ,Examples of leaving groups include halogen, mesylate and tosylate. In particular, this invention relates to compounds of the formula (I), b5 and Kz; . h p. i 1: s ; : piKYA chek che kh rshe sa where B" represents H or CM,

В? являє собою -С(К 0 3873-(СНоВ?, -С(В37)-СНо-МН-ВУ, -С(КЗ,К73-СНо-О-Б/; або тетралініл, 72 тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл, при цьому вказаний тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕ»,IN? is -С(К 0 3873-(СНоВ?, -С(Б37)-СНо-МН-ВУ, -С(КЗ,К73-СНо-О-Б/; or tetralinyl, 72 tetrahydroquinolinyl or tetrahydroisoquinolinyl, while the indicated tetralinyl, tetrahydroquinolinyl, or tetrahydroisoquinolinyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, and CE."

ВЗ являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, гідроксибензил або індолілметилен,BZ is hydrogen, lower alkyl, benzyl, hydroxybenzyl or indolylmethylene,

ВЕ" являє собою водень або нижчий алкіл, абоBE" represents hydrogen or lower alkyl, or

ВЗ і в зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -.3-К2- являє собою -(СНо)2 в-,ВЗ and в are connected to each other, forming a ring together with the carbon atom to which they are attached, and -.3-К2- is -(СНо)2 в-,

В? являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу сч ов алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, і) незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген, СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО-нижчий алкіл, 29 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного со зо вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу і. алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, Ге або Б) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від о одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арилабо Кк гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або « гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає 70 нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, - с В являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від "з одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, " Х являє собою С(В8,ЕУ) або 5, 28 ї Е? незалежно один від одного являють собою Н або нижчий алкіл, п-0, 1 або 2, ш- і їх фармацевтично прийнятних солей.IN? is a 5-membered heteroaryl, bi- or tricyclic heterocyclyl, or aminophenyl; optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, C, C, trifluoroacetyl, thiophenyl, phenyl, heteroaryl, and monocyclic heterocyclyl, wherein said phenyl, heteroaryl, or monocyclic heterocyclyl can be substituted by 1-3 substituents, and) independently of each other selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy group, benzyloxy group, halogen, CE3, CE53-O, CM and MH-CO-lower alkyl, 29 is a ) pyridinyl or pyrimidinyl, substituted with 1-3 substituents, independently of each other, with or selected from the group consisting of aryl and heteroaryl, while the specified aryl or heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents, independently of each other, selected from the group consisting of includes lower alkyl, lower and. alkoxy group, halogen, CM and CE3, He or B) 5-membered heteroaryl or bi- or tricyclic heterocyclyl, while the indicated 5-membered heteroaryl or bi- or tricyclic heterocyclyl can be substituted by 1-3 substituents, independently of each other from the group consisting of lower alkyl, carbonyl, aryl and heteroaryl, while the specified aryl or Kk heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, Cm and C3, and said carbonyl may be substituted with lower alkyl, lower alkoxy, halogen, C, C 3 , aryl, or heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of 70 lower alkyl , a lower alkoxy group, halogen, CM and CE3, - c B is aminophenyl, naphthyl or quinolinyl, optionally substituted with 1-3 substituents, independently of each other, selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy , halogen, CM and CEz, "X is C(B8,EU) or 5, 28 and E? independently of each other are H or lower alkyl, n-0, 1 or 2, n- and their pharmaceutically acceptable salts.

Ге» У переважному варіанті здійснення цей винахід стосується сполук формули (І), де ще ВЕ! являє собою Н або СМ, ря В? являє собою -С(В.З,К7)-(СНо)д-в?, -«С(3,7)-сНо-МН-В 9, -С(3,К73-СНо-О-В 7; або тетралініл, можливо, (95) заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу с» алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз,Ge» In a preferred embodiment, this invention relates to compounds of formula (I), where VE! is H or CM, rya B? represents -С(В.З,К7)-(СНо)д-в?, -С(3,7)-сНо-МН-В 9, -С(3,К73-СНо-О-В 7; or tetralinyl, optionally (95) substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower C 1 -C 6 alkoxy, halogen, CM and CE3,

ВЗ являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, гідроксибензил або індолілметилен,BZ is hydrogen, lower alkyl, benzyl, hydroxybenzyl or indolylmethylene,

ВЕ являє собою водень або нижчий алкіл, абоVE is hydrogen or lower alkyl, or

ВЗ і в зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -.3-К2- о являє собою -(СНо)».в-,ВЗ and в are connected to each other, forming a ring together with the carbon atom to which they are attached, and -.3-К2- о is -(СНо)".в-,

В? являє собою Б-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можливо, іме) заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл і феніл, який може бути заміщений 1-3 замісниками, бо незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген, СЕз і СМ, 29 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу 65 алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕЗ, або Б) 5-ланковий гетероарил, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз,IN? is B-chain heteroaryl, bi- or tricyclic heterocyclyl, or aminophenyl; optionally ime) substituted with 1-3 substituents independently of each other selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, CE3, trifluoroacetyl, thiophenyl and phenyl, which may be substituted with 1-3 substituents, because independently one from one selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, halogen, CEz and CM, 29 is a) pyridinyl or pyrimidinyl substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of aryl and heteroaryl, in this case, the specified aryl or heteroaryl can be substituted by 1-3 substituents, independently of each other, selected from the group consisting of lower alkyl, lower 65 alkoxy, halogen, CM and SEZ, or B) 5-membered heteroaryl, possibly substituted by 1- 3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, carbonyl, aryl, and heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, C1 and C3, and said carbonyl may be substituted with lower alkyl, lower alkoxy, halogen, C1, C3, aryl, or heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl may be substituted with 1-3 independently selected substituents from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM and CEz,

ВЕ" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, 70 Х являє собою С(В8,ЕУ) або 5,BE" is aminophenyl, naphthyl or quinolinyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM and CE3, 70 X is C(B8,EU) or 5,

ВЗ ї 2? незалежно один від одного являють собою Н або нижчий алкіл, і їх фармацевтично прийнятних солей.VZ and 2? independently of each other are H or lower alkyl, and their pharmaceutically acceptable salts.

В іншому переважному варіанті здійснення цей винахід стосується сполук формули (І), визначених вище, в яких КЕ! являє собою СМ. Іншими переважними сполуками є такі, в яких Х являє собою -СН»о-. 19 Крім того, сполуки формули (І), визначені вище, в яких КЕ? являє собою -С(КЗ,К3-ІСНо-КУ і КЕ? являє собою оксазоліл, тіазоліл, індоліл, аза-індоліл, індолініл, амінофеніл, або карбазоліл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл і феніл, який може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген, СЕ»з іIn another preferred embodiment, this invention relates to compounds of formula (I) defined above, in which KE! is CM. Other preferred compounds are those in which X is -CH»o-. 19 In addition, the compounds of formula (I), defined above, in which KE? is -C(KZ,K3-ISNo-KU and KE? is oxazolyl, thiazolyl, indolyl, aza-indolyl, indolinyl, aminophenyl, or carbazolyl; optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group which includes lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, CE3, trifluoroacetyl, thiophenyl and phenyl, which may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, halogen, CE" with and

СМ; а ВЗ і Е7 відповідають визначеним вище, належать до переважного варіанту здійснення цього винаходу. Ті серед цих сполук, в яких В? являє собою а) індоліл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає метил, метокси, ціано, хлор, бром, трифторацетил і феніл; або Б) амінофеніл, можливо, заміщений 1-2 метильними групами; або с) індолініл, заміщений метоксифенілом; або а) оксазоліл, сч заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає метил і феніл, який є, можливо, заміщеним 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, о етокси і бензилокси; або е) 2-аза-індоліл, 7-аза-індоліл або карбазоліл; а ВЗ ї 27 незалежно один від одного являють собою водень або метил, є більш переважними. Кожне з наведених вище визначень а), Б), с), 4) і є) стосується окремого переважного варіанту здійснення винаходу. Сполуки, визначені вище, в яких Б З являє со собою 5-ціано-2-метил-індоліл, 5-метил-2-феніл-оксазоліл, або 2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазоліл; і в яких ВЗ являє собою метил, а К7 являє собою водень, є особливо переважними. соSM; and VZ and E7 correspond to those defined above, belong to the preferred embodiment of the present invention. Those among these compounds in which B? is a) indolyl substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, cyano, chlorine, bromine, trifluoroacetyl and phenyl; or B) aminophenyl, possibly substituted by 1-2 methyl groups; or c) indolinyl substituted with methoxyphenyl; or a) oxazolyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of methyl and phenyl, which is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine , about ethoxy and benzyloxy; or f) 2-aza-indolyl, 7-aza-indolyl or carbazolyl; and BZ and 27, independently of each other, represent hydrogen or methyl, are more preferred. Each of the above definitions a), b), c), 4) and g) refers to a separate preferred embodiment of the invention. Compounds defined above, in which B C is 5-cyano-2-methyl-indolyl, 5-methyl-2-phenyl-oxazolyl, or 2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazolyl; and in which BZ is methyl and K7 is hydrogen are particularly preferred. co

Сполуки формули (І), де КЕ? являє собою -С(К З,К7)-СНо-МН-2 З і К9 являє собою а) піридиніл, заміщений 1-3. -:СМ замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний с арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, або Б) тіазоліл, який може бути заміщений 1-3 і - замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний « карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один т с від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а ВЗ ї В" "» відповідають визначеним вище, утворюють інший переважний варіант здійснення цього винаходу. Кожне з " наведених вище визначень а) і 5) стосується окремого переважного варіанту здійснення винаходу. Ті сполуки, в яких БК б являє собою а) піридиніл, заміщений фенілом, метокси-фенілом, ціанофенілом або метил-оксадіазолілом, або б) тіазоліл, заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з ї групи, що включає метил, ціанофеніл, метоксифеніл і феніл-ізоксазоліл, а ВЗ ї 7 незалежно один від одного (о) являють собою водень або метил, є більш переважними. Кожне з наведених вище визначень а) і б) стосується з окремого переважного варіанту здійснення винаходу. Сполуки формули (І), визначені вище, в яких БЕ У являє собою 5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(5-метил-оксадіазоліл-2-іл)-піридин-2-іл, або о 4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іл, а ВЗ ії ЕК? являє собою водень або БК З і Б" являють собою метил, є особливо сю переважними.Compounds of formula (I), where KE? represents -С(К З,К7)-СНо-МН-2 С and К9 represents a) pyridinyl, substituted 1-3. -:CM by substituents independently selected from the group consisting of aryl and heteroaryl, while the specified aryl or heteroaryl can be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkyl, halogen, CM and C3, or B) thiazolyl, which can be substituted by 1-3 and - substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, carbonyl, aryl and heteroaryl, while the specified aryl or heteroaryl can be substituted 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, C 3 and C 3 , and said "carbonyl may be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, C 3 , C 3 , aryl or heteroaryl, at the same time, the specified aryl or heteroaryl can be substituted by 1-3 substituents, independently of each other, selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM and CE3, and B3 and B" "" correspond to the above, form the other preferred embodiment of the present invention. Each of the above definitions a) and 5) refers to a separate preferred embodiment of the invention. Those compounds in which BC b is a) pyridinyl substituted with phenyl, methoxy-phenyl, cyanophenyl or methyl-oxadiazolyl, or b) thiazolyl substituted 1-2 substituents independently selected from the group consisting of methyl, cyanophenyl, methoxyphenyl and phenylisoxazolyl, and B3 and 7 independently (o) represent hydrogen or methyl are more preferred. above definitions a) and b) refers to a separate preferred embodiment of the invention. -methyl-oxadiazolyl-2-yl)-pyridin-2-yl, or o 4-(4-cyano-phenyl)-thiazol-2-yl, and BZ and EC? is hydrogen or BK C and B" are methyl, are particularly preferred.

Інший переважний варіант здійснення цього винаходу стосується сполук формули (І), визначених вище, де В? являє собою -С(ВК З,К7)-СНо-О-В 7 і В" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1-3Another preferred embodiment of the present invention relates to the compounds of formula (I) defined above, where B? represents -С(ВК З,К7)-СНо-О-В 7 and В" represents aminophenyl, naphthyl or quinolinyl, possibly substituted 1-3

Ззамісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, о галоген, СМ і СЕз, а ВЗ ї Е? відповідають визначеним вище, при цьому ті з цих сполук, в яких ВЕ" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1-3 метильними замісниками, а ВЗ незалежно один ко від одного являють собою водень або метил, є особливо переважними.With substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy group, halogen, CM and CEz, and BZ and E? correspond to those defined above, while those of these compounds in which VE" represents aminophenyl, naphthyl or quinolinyl, possibly substituted with 1-3 methyl substituents, and BZ independently of each other represent hydrogen or methyl, are particularly preferred.

Іншими переважними сполуками формули (І) є такі, де В? являє собою тетралініл, можливо, заміщений 1-3 60 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, при цьому ті з цих сполук, в яких К являє собою тетралініл, можливо, заміщений метоксигрупою, є більш переважними, а ті з цих сполук, в яких К2 являє собою б-метокси-тетралін-2-іл, є найбільш переважними.Other preferred compounds of formula (I) are those where B? is tetralinyl, optionally substituted with 1-3 60 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, and C3, wherein those compounds in which K is tetralinyl, optionally , substituted by a methoxy group, are more preferred, and those of these compounds in which K2 is b-methoxy-tetralin-2-yl are most preferred.

У переважному варіанті здійснення цього винаходу К 2 являє собою -С(В З,27)-(СНо)д-В? і В? являє собою бо бБ-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген,In a preferred embodiment of the present invention, K 2 is -С(ВС,27)-(СНо)д-В? and B? is bB-chain heteroaryl, bi- or tricyclic heterocyclyl, or aminophenyl; optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, C3, trifluoroacetyl, thiophenyl, phenyl, heteroaryl, and monocyclic heterocyclyl, wherein said phenyl, heteroaryl, or monocyclic heterocyclyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, halogen,

СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО-нижчий алкіл, а З, В і п відповідають визначеним вище.СЕ3, СЕ53-О, СМ and МН-СО-lower alkyl, and Z, B and n correspond to those defined above.

Більш переважно, В? являє собою оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, триазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, індоліл, аза-індоліл, індолініл, амінофеніл або карбазоліл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, 70 трифторацетил, тіофеніл, піразиніл, піридиніл, морфолініл, піперидиніл і феніл, при цьому вказаний піридиніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген і СЕз, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген, СЕз, Сіг5-О,More preferably, V? is oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, indolyl, aza-indolyl, indolinyl, aminophenyl or carbazolyl; optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, CE3, 70 trifluoroacetyl, thiophenyl, pyrazinyl, pyridinyl, morpholinyl, piperidinyl, and phenyl, wherein said pyridinyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, and C3, and said phenyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl , a lower alkoxy group, a benzyloxy group, a halogen, CEz, Sig5-O,

СМ і МН-СО-нижчий алкіл, а В і В? незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або ВЗ 75 і В зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -К 3-К7- являє собою -(«СНо)ов-.CM and MH-CO-lower alkyl, and B and B? independently of each other are hydrogen or lower alkyl, or BZ 75 and B are connected to each other, forming a ring together with the carbon atom to which they are attached, and -K 3-K7- is -("СНо)ов- .

Ще більш переважно, ЕК? вибирають з групи, що включає 5-метокси-2-метил-індол-1-іл, 5-ціано-індол-1-іл, 2-метил-індол-1-іл, 2,3-диметил-індол-1-іл, З-метил-індол-1-іл, 5-бром-індол-1-іл, 5-бром-2,3-дигідро-індол-1-іл, 7-аза-індол-1-іл, 2-аза-індол-1-іл, 5-феніл-2,3-дигідро-індол-1-іл, 5-ціано-2-метил-індол-1-іл, 2-феніл-індол-1-іл, карбазол-о9-іл, б-бром-індол-1-іл, 7-метил-індол-1-іл, 7-бром-індол-1-іл, 4-хлор-індол-1-іл, 5,6-диметокси-індол-1-іл, 5,6-диметокси-3З-трифторацетил-індол-1-іл, 6-(4-метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл, 4-М,М-диметиламіно- феніл, 3-М,М-диметиламіно-феніл, 5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл, 2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(2-етокси-4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, с 2-(4-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл, 2-(3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, (У 2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(3-метил-феніл)-5-метил-тіазол-4-іл, 2-(2-етил-піридин-4-іл)-5-метил-тіазол-4-іл, 5-метил-2-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-тіазол-4-іл, 5-метил-2-(б-метил-піридин-З-іл)-тіазол-4-іл, 2-(3З-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-феніл-оксазол-4-іл, о 2-феніл-тіазол-д-іл, 2-морфолін-4-іл-тіазол-д-іл, 2-піперидин-1-іл-тіазол-4-іл, 5-метил-З-феніл-піразол-1-іл, «З 5-метил-3-(З-трифторметил-феніл)-піразол-1-іл, 5-метил-3-(З-трифторметокси-феніл)-піразол-1-іл, 5-етил-З-феніл-піразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-З-іл-піразол-1-іл, З-метил-5-піридин-З-іл-піразол-1-іл, с 3-(3-хлор-феніл)-5-метил-піразол-1-іл, 3-(3,4-дихлор-феніл)-5-метил-піразол-1-іл, Ге)Even more preferably, EC? selected from the group consisting of 5-methoxy-2-methyl-indol-1-yl, 5-cyano-indol-1-yl, 2-methyl-indol-1-yl, 2,3-dimethyl-indol-1- yl, 3-methyl-indol-1-yl, 5-bromo-indol-1-yl, 5-bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl, 7-aza-indol-1-yl, 2- aza-indol-1-yl, 5-phenyl-2,3-dihydro-indol-1-yl, 5-cyano-2-methyl-indol-1-yl, 2-phenyl-indol-1-yl, carbazol- o9-yl, b-bromo-indol-1-yl, 7-methyl-indol-1-yl, 7-bromo-indol-1-yl, 4-chloro-indol-1-yl, 5,6-dimethoxy- Indole-1-yl, 5,6-dimethoxy-3Z-trifluoroacetyl-indol-1-yl, 6-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl, 4-M,M- dimethylamino-phenyl, 3-M,M-dimethylamino-phenyl, 5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl, 2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, 2- (4-benzyloxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, 2-(2-ethoxy-4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, c 2-(4-chloro- phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, 5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-yl, 2-(3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, (U 2 -(3,5-dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, 2-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, 2-(3- methyl-phenyl)-5-methyl-thiazol-4-yl, 2-(2-ethyl-pyridin-4-yl)- 5-methyl-thiazol-4-yl, 5-methyl-2-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-thiazol-4-yl, 5-methyl-2-(b-methyl-pyridin-3-yl) )-thiazol-4-yl, 2-(33-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, 2-(2-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, 2- phenyl-oxazol-4-yl, o 2-phenyl-thiazol-d-yl, 2-morpholin-4-yl-thiazol-d-yl, 2-piperidin-1-yl-thiazol-4-yl, 5-methyl -Z-phenyl-pyrazol-1-yl, «Z 5-methyl-3-(Z-trifluoromethyl-phenyl)-pyrazol-1-yl, 5-methyl-3-(Z-trifluoromethoxy-phenyl)-pyrazol-1 -yl, 5-ethyl-Z-phenyl-pyrazol-1-yl, 5-methyl-Z-pyridin-Z-yl-pyrazol-1-yl, Z-methyl-5-pyridin-Z-yl-pyrazol-1 -yl, c 3-(3-chloro-phenyl)-5-methyl-pyrazol-1-yl, 3-(3,4-dichloro-phenyl)-5-methyl-pyrazol-1-yl, Ge)

З-феніл-5-трифторметил-піразол-1-іл, 5-ізопропіл-З3-феніл-піразол-1-іл, 5-метил-З-тіофен-2-іл-піразол-1-іл,3-phenyl-5-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl, 5-isopropyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl, 5-methyl-3-thiophen-2-yl-pyrazol-1-yl,

Зо 5-метил-З-піридин-4-іл-піразол-1-іл, 5-метил-3-(б-метил-піридин-З-іл)-піразол-1-іл, - 5-циклопропіл-3-феніл-піразол-1-іл, 5-метил-З-піразин-2-іл-піразол-1-іл, 3-(5-хлор-піридин-3-іл)-5-метил-піразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-2-іл-піразол-1-іл,Zo 5-methyl-3-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl, 5-methyl-3-(b-methyl-pyridin-3-yl)-pyrazol-1-yl, - 5-cyclopropyl-3- phenyl-pyrazol-1-yl, 5-methyl-3-pyrazin-2-yl-pyrazol-1-yl, 3-(5-chloro-pyridin-3-yl)-5-methyl-pyrazol-1-yl, 5-methyl-3-pyridin-2-yl-pyrazol-1-yl,

З-піридин-3-іл-5--трифторметил-піразол-1-іл, З-піридин-З-іл-піразол-1-іл, « 5-метил-З-піридин-З-іл-(1,2,4|-триазол-1-іл, З-піридин-3З-іл-о--трифторметил-|1,2,4|-триазол-1-іл, - 5-метил-З-піразин-2-іл-(1,2,4|-триазол-1-іл, 2-метил-бензоімідазол-1-іл, с 2-метил-4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл, 4-феніл-імідазол-1-іл, 4-піридин-2-іл-імідазол-1-іл, : з» 4-піридин-3З-іл-імідазол-1-іл, З-феніл-піразол-1-іл, 3-(4-метокси-феніл)-піразол-1-іл, 3-(4-метокси-феніл)-(1,2,4|-триазол-1-іл, 5-метил-З-феніл-|1,2,4|-триазол-1-іл, 2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-іл, і 2-(3З-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(4--рифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл,3-pyridin-3-yl-5-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl, 3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl, 5-methyl-3-pyridin-3-yl-(1,2 ,4|-triazol-1-yl, Z-pyridin-3Z-yl-o--trifluoromethyl-|1,2,4|-triazol-1-yl, - 5-methyl-Z-pyrazin-2-yl- (1,2,4|-triazol-1-yl, 2-methyl-benzoimidazol-1-yl, c 2-methyl-4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl, 4-phenyl-imidazol-1 -yl, 4-pyridin-2-yl-imidazol-1-yl, : z» 4-pyridin-33-yl-imidazol-1-yl, 3-phenyl-pyrazol-1-yl, 3-(4-methoxy -phenyl)-pyrazol-1-yl, 3-(4-methoxy-phenyl)-(1,2,4|-triazol-1-yl, 5-methyl-3-phenyl-|1,2,4|- triazol-1-yl, 2-phenyl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-pyridin-4-yl-1H-imidazol- 4-yl, 5-methyl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-pyridin-2-yl-1H-imidazol-4-yl, and 2-(3Z- fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-(4-fluoromethyl-phenyl)-1H-imidazol-4-yl,

Ге») 5-метил-2-т-толіл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(З-хлор-феніл)-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-дихлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, де 1-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, оз 20 2-(3З-фтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3-метокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(З-етокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-дифтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, с» 2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(З3--рифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(З-трифторметокси-феніл)-1Н-імідазол-4-іл, 2-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-р-толіл-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3-хлор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл і 59 2-(3-ацетамідофеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, а ВЗ і ЕК" незалежно один від одного являють собою водень або (Ф) метил, або ВЗ і В" зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і г -83-В7- являє собою -(СН2)» 5-.Ge") 5-methyl-2-t-tolyl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-(3-chloro-phenyl)-1H-imidazol-4-yl, 2-(3,5- bis-trifluoromethyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 2-(3,5-dichloro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, where 1-methyl-2- phenyl-1H-imidazol-4-yl, 1,5-dimethyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl, oz 20 2-(3Z-fluoro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4- yl, 2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 2-(3-ethoxy-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 2-(3 ,5-difluoro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, c» 2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl- 2-(3--rifluoromethyl-phenyl)-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1H-imidazol-4-yl, 2-(4-chloro-phenyl) -5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-p-tolyl-1H-imidazol-4-yl, 2-(3-chloro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H -imidazol-4-yl and 59 2-(3-acetamidophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, and BZ and EK" independently of each other represent hydrogen or (F) methyl, or BZ and B " are connected to each other, forming a ring together with the carbon atom to which they are attached, and r -83-B7- is -(СН2)" 5-.

Найбільш переважно, ВЕ? являє собою Б-метокси-2-метил-індол-1-іл, 2-метил-індол-1-іл, бо 2,3-диметил-індол-1-іл, 5-ціано-2-метил-індол-1-іл, 2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл, 5-метил-З-піридин-З-іл-піразол-1-іл, 5-метил-З-піразин-2-іл-піразол-1-іл, З-піридин-З-іл-піразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-З-іл-(1,2,А)гриазол-1-іл, 2-метил-4-піридин-З-іл-імідазол-1-іл, 4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл і 5-ціано-індол-1-іл, а КЗ ї КЕ" незалежно один від одного являють собою водень або 65 метил.Most preferably, VE? is B-methoxy-2-methyl-indol-1-yl, 2-methyl-indol-1-yl, bo 2,3-dimethyl-indol-1-yl, 5-cyano-2-methyl-indol-1 -yl, 2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, 2-(4-benzyloxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl, 5-methyl-2-phenyl -oxazol-4-yl, 5-methyl-Z-pyridin-Z-yl-pyrazol-1-yl, 5-methyl-Z-pyrazin-2-yl-pyrazol-1-yl, Z-pyridin-Z-yl -pyrazol-1-yl, 5-methyl-3-pyridin-3-yl-(1,2,A)griazol-1-yl, 2-methyl-4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl, 4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl and 5-cyano-indol-1-yl, and KZ and KE" independently of each other represent hydrogen or 65 methyl.

Іншими переважними сполуками формули (1), визначеної вище, є такі в яких БК 2 являє собоюOther preferred compounds of the formula (1) defined above are those in which BC 2 is

-с(83,27)-СНо-МН-25, а КЗ являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і-с(83,27)-СНо-МН-25, and KZ is a) pyridinyl or pyrimidinyl substituted by 1-3 substituents, independently of each other selected from the group including aryl and heteroaryl, while the specified aryl or heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM and

СЕЗ, абоSEZ, or

Б) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або 70 гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а ВЗ Е відповідають визначеним вище.B) 5-membered heteroaryl or bi- or tricyclic heterocyclyl, while the indicated 5-membered heteroaryl or bi- or tricyclic heterocyclyl can be substituted by 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, carbonyl, aryl and heteroaryl, wherein said aryl or 70 heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, C 2 and C 3 , and said carbonyl may be substituted with lower alkyl, lower an alkoxy group, halogen, CM, CE3, aryl, or heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, and CE3, and BZ E correspond to those defined above.

Більш переважними сполуками є такі, в яких К являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає піридиніл, оксадіазоліл і феніл, при цьому вказаний оксадіазоліл може бути заміщений нижчим алкілом, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, СМ і СЕз, абоMore preferred compounds are those in which K is a) pyridinyl or pyrimidinyl substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of pyridinyl, oxadiazolyl, and phenyl, wherein said oxadiazolyl may be substituted with lower alkyl, and said phenyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, C-M and C-C, or

Б) тіазоліл або оксадіазоліл, що може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, феніл, бензоїл, феніл-ізоксазоліл і піридил, при цьому вказаний піридил може бути заміщений нижчим алкілом або галогеном, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, с) 8Н-індено!|1,2-4|гіазоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-бензотіазоліл, Ге! 4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридиніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл або 1Н-бензоімідазоліл, при цьому о вказаний 1Н-бензоімідазоліл може бути заміщений нижчим алкілом, а вказаний 4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридиніл може бути заміщений нижчим алкіл-карбонілом або нижчим алкокси-карбонілом, а ВЗ її 27 незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл.B) thiazolyl or oxadiazolyl, which can be substituted by 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, phenyl, benzoyl, phenyl-isoxazolyl and pyridyl, while the specified pyridyl can be substituted by lower alkyl or halogen, and the indicated phenyl can be substituted by 1-3 substituents, independently of each other selected from the group consisting of a lower alkoxy group, halogen, CM and CEz, c) 8H-indeno!|1,2-4|hiazolyl, 4,5,6 ,7-tetrahydro-benzothiazolyl, Ge! 4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo|5,4-c|Ipyridinyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl or 1H-benzoimidazolyl, while the indicated 1H-benzoimidazolyl can be substituted by a lower alkyl, and the indicated 4,5,6,7 -tetrahydro-thiazolo|5,4-c|Ipyridinyl can be substituted by a lower alkyl-carbonyl or a lower alkoxy-carbonyl, and its 27 groups independently of each other are hydrogen or lower alkyl.

Ще більш переважними сполуками є так, в яких БК б вибирають з групи, що включає і, 5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(3-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іл, «у 5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 5-феніл-піридин-2-іл, б-феніл-піридин-2-іл, 5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 3-(5-метил-|1,3,Щоксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, с 4,5-диметил-тіазол-2-іл, 4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(4-метокси-феніл)-тіазол-2-іл, «о 4-(3-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іл, 5-феніл-піридин-2-іл, 5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іл,Even more preferred compounds are those in which BC b is selected from the group consisting of and, 5-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl, 5-(3-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl , 5-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl, "y 5-(4-cyano-phenyl)-pyridin-2-yl, 5-phenyl-pyridin-2-yl, b-phenyl-pyridine -2-yl, 5-(5-methyl-|(1,3,oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-yl, 3-(5-methyl-|1,3,oxadiazol-2-yl)- pyridin-2-yl, c 4,5-dimethyl-thiazol-2-yl, 4-(4-cyano-phenyl)-thiazol-2-yl, 4-(4-methoxy-phenyl)-thiazol-2-yl , "about 4-(3-phenyl-isoxazol-5-yl)-thiazol-2-yl, 5-phenyl-pyridin-2-yl, 5-(3-cyano-phenyl)-pyridin-2-yl,

Зо 5-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 5-(4-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, ї- 5-(2-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 5-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, ІЗ,З|біпіридиніл-б-іл, 5-(2,4-диметокси-феніл)-піридин-2-іл, 6-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 6-(3-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 6-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іл, « 6-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 6-(4-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, в-(2-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 6-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, (2,3|біпіридиніл-б-іл, З с 6-(2,4-диметокси-феніл)-піридин-2-іл, б-т-толіл-піридин-2-іл, 5-феніл-піримідин-2-іл, "» 5-(3-метокси-феніл)-піримідин-2-іл, 5-(3-ціано-феніл)-піримідин-2-іл, 5-(4-ціано-феніл)-піримідин-2-іл, " 4-(2,4-диметокси-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(2-метокси-феніл)-тіазол-2-іл, 4-феніл-тіазол-2-іл, 4-(3-метокси-феніл)-тіазол-2-іл, 8Н-індено!/1,2-а|-тіазол-2-іл, 5-метил-4-феніл-тіазол-2-іл, 4,5-дифеніл-тіазол-2-іл, 4-бензоїл-тіазол-2-іл, 4-(4-фтор-феніл)-тіазол-2-іл, ш- 4-(4-трифторметил-феніл)-тіазол-2-іл, 4-піридин-2-іл-тіазол-2-іл, 4-піридин-4-іл-тіазол-2-іл,Zo 5-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-yl, 5-(4-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-yl, y- 5-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-yl , 5-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-yl, 3,3|bipyridinyl-b-yl, 5-(2,4-dimethoxy-phenyl)-pyridin-2-yl, 6 -(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl, 6-(4-cyano-phenyl)-pyridin-2-yl, 6-(3-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl, 6-( 3-cyano-phenyl)-pyridin-2-yl, 6-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl, « 6-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-yl, 6-(4-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-yl, b-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-yl, 6-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-yl, (2 ,3|bipyridinyl-b-yl, Z c 6-(2,4-dimethoxy-phenyl)-pyridin-2-yl, b-t-tolyl-pyridin-2-yl, 5-phenyl-pyrimidin-2-yl , "» 5-(3-methoxy-phenyl)-pyrimidin-2-yl, 5-(3-cyano-phenyl)-pyrimidin-2-yl, 5-(4-cyano-phenyl)-pyrimidin-2-yl , " 4-(2,4-dimethoxy-phenyl)-thiazol-2-yl, 4-(2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-yl, 4-phenyl-thiazol-2-yl, 4-(3 -methoxy-phenyl)-thiazol-2-yl, 8H-indeno!/1,2-a|-thiazol-2-yl, 5-methyl-4-phenyl-thiazol-2-yl, 4,5-diphenyl- thiazol-2-yl, 4-benzoyl- thiazol-2-yl, 4-(4-fluoro-phenyl)-thiazol-2-yl, w- 4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-2-yl, 4-pyridin-2-yl-thiazol- 2-yl, 4-pyridin-4-yl-thiazol-2-yl,

Ге» 5-метил-4-(4--рифторметил-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(4-ціано-феніл)-5-метил-тіазол-2-іл, 4-піридин-З-іл-тіазол-2-іл, 4,5,6,7-тетрагідро-бензотіазол-2-іл, де б-етоксикарбоніл-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іл, 2) 20 б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іл, бензотіазол-2-іл, бензооксазол-2-іл, 1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл, 5-феніл-|1,3,Йоксадіазол-2-іл, З-піридин-3-іл-(І1,2,Щоксадіазол-5-іл,He» 5-methyl-4-(4-fluoromethyl-phenyl)-thiazol-2-yl, 4-(4-cyano-phenyl)-5-methyl-thiazol-2-yl, 4-pyridin-3-yl -thiazol-2-yl, 4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl, where b-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo|5,4-c|Ipyridine-2- yl, 2) 20 b-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo|5,4-c|Ipyridin-2-yl, benzothiazol-2-yl, benzooxazol-2-yl, 1-methyl-1H -benzoimidazol-2-yl, 5-phenyl-|1,3,Yoxadiazol-2-yl, 3-pyridin-3-yl-(1,2,Xoxadiazol-5-yl,

Фе» З-феніл-|1,2,Йоксадіазол-5-іл, З-піридин-2-іл-(1,2,Щоксадіазол-5-іл, З-піридин-4-іл-(1,2,оксадіазол-5-іл, 3-(6-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іл, 3-(2-хлор-піридин-4-іл)-| 1,2,оксадіазол-5-іл, 3-(3,5-дихлор-феніл)-(1,2,Цоксадіазол-5б-іл, а ВЗ ії 27 незалежно один від одного являють собою водень або 22 метил.Fe» Z-phenyl-|1,2,Yoxadiazol-5-yl, Z-pyridin-2-yl-(1,2,Xoxadiazol-5-yl, Z-pyridin-4-yl-(1,2,oxadiazole) -5-yl, 3-(6-methyl-pyridin-3-yl)-(1,2,oxadiazol-5-yl, 3-(2-chloro-pyridin-4-yl)-|1,2,oxadiazole -5-yl, 3-(3,5-dichloro-phenyl)-(1,2,Zoxadiazol-5b-yl), and BZ and 27 independently of each other represent hydrogen or 22 methyl.

ГФ) Найбільш переважними сполуками є так, де БО вибирають з групи, що включає 7 5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(3-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 5-феніл-піридин-2-іл, 5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(3З-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іл, бо б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іл, бензотіазол-2-іл, 5-феніл-|1,3,Йоксадіазол-2-іл,HF) The most preferred compounds are as follows, where BO is selected from the group consisting of 7 5-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl, 5-(3-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl, 5 -(2-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl, 5-(4-cyano-phenyl)-pyridin-2-yl, 5-phenyl-pyridin-2-yl, 5-(5-methyl-|( 1,3,oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-yl, 4-(4-cyano-phenyl)-thiazol-2-yl, 4-(33-phenyl-isoxazol-5-yl)-thiazol-2 -yl, because b-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo|5,4-s|Ipyridin-2-yl, benzothiazol-2-yl, 5-phenyl-|1,3,Yoxadiazole-2 -il,

З-піридин-З-іл-(1,2,оксадіазол-б-іл, З-піридин-2-іл-(І1,2,оксадіазол-5-іл,Z-pyridin-Z-yl-(1,2,oxadiazol-b-yl, Z-pyridin-2-yl-(I1,2,oxadiazol-5-yl,

З-піридин-4-іл-(1,2,оксадіазол-б-іл, 3-(б-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іл, а ВЗ ї 27 незалежно один від одного являють собою водень або метил. 65 Іншими переважними сполуками є такі, в яких К являє собою тетралініл або тетрагідрохінолініл, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз. Більш переважно, Б? являє собою тетралініл або тетрагідрохінолініл, можливо, заміщений метоксигрупою.3-pyridin-4-yl-(1,2,oxadiazol-b-yl, 3-(b-methyl-pyridin-3-yl)-(1,2,oxadiazol-5-yl), and BZ and 27 independently one from one is hydrogen or methyl. 65 Other preferred compounds are those in which K is tetralinyl or tetrahydroquinolinyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM and CE3 More preferably, B is tetralinyl or tetrahydroquinolinyl, optionally substituted with a methoxy group.

Сполуки формули (І) являють собою переважний варіант здійснення цього винаходу, а фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) окремо також являють собою переважний варіант здійснення цього винаходу.Compounds of formula (I) represent a preferred embodiment of the present invention, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) separately also represent a preferred embodiment of the present invention.

Переважними сполуками загальної формули (І) є сполуки, вибрані з групи, що включає: (25)-1-К(01/5)-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-((2Р/5)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-2-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-((2/5)-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, 70 (25)-1-4(15)-2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-індол-1-іл)у-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(2-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-44(15)-2-(2,3-диметил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(3-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(5-бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(5-бром-2,3-дигідро-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(7-аза-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(2-аза-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(5-феніл-2,3-дигідро-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(2-феніл-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-((15)-2-карбазол-9-іл-1-метил-етиламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(6-бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(7-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, Га (25)-1-К15)-2-(7-бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4Ч2-(4-хлор-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і9) (25)-1-42-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(5,6-диметокси-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(5)-2-(5,6-диметокси-3З-трифторацетил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітр соPreferred compounds of the general formula (I) are compounds selected from the group including: (25)-1-K(01/5)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-1-ylamino)-acetyl| pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-((2R/5)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-ylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile, ( 25)-1-((2/5)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-1-ylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile, 70 (25)-1-4(15)- 2-(5-methoxy-2-methyl-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-2-(5- cyano-indol-1-yl)-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-1-methyl-2-(2-methyl-indole-1- yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-44(15)-2-(2,3-dimethyl-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino)|- acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-1-methyl-2-(3-methyl-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-2-(5-bromo-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-42-( 5-bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15) -2-(7-aza-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-2-(2-aza-indole -1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-1-methyl-2-(5-phenyl-2,3-dihydro- indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidin-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-2-(5-cyano-2-methyl-indol-1-yl)-1- methyl-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-1-methyl-2-(2-phenyl-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)- pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-((15)-2-carbazol-9-yl-1-methyl-ethylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15 )-2-(6-bromo-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-1-methyl-2-( 7-methyl-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, Ha (25)-1-K15)-2-(7-bromo-indol-1-yl)-1-methyl -ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4Ch2-(4-chloro-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, i9) (25 )-1-42-(5-methoxy-2-methyl-indol-1-yl)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-2-(5 ,6-dimethoxy-indol-1-yl)-1 -methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(5)-2-(5,6-dimethoxy-33-trifluoroacetyl-indol-1-yl)-1-methyl- ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitre so

МЛ, (25)-1-44(15)-2-І6-(4-метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон о ітрил, с (25)-1-4(15)-1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-Ц2-(хінолін-б-ілокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і-й (25)-1-42-(3-М,М-диметиламіно-фенокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, - (25)-1-415)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(1Кк)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(3-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, « (25)-1-ЦЧ2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|І-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, - с (25)-1-42-2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ц (25)-1-42-(2-(2-етокси-4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|І-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, "» (25)-1-42-2-(4-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, - 1-42-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин, (25)-1-42-5-((3-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, б (25)-1-42-І5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, км (25)-1-42-І5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-І5-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,ML, (25)-1-44(15)-2-I6-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl|-1-methyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbon o itrile, c (25)-1-4(15)-1-methyl-2-(naphthalen-2-yloxy)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1- C2-(quinoline-b-yloxy)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and (25)-1-42-(3-M,M-dimethylamino-phenoxy)-ethylamino|-acetyl) -pyrrolidine-2-carbonitrile, - (25)-1-415)-2-(4-M,M-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25) -1-4(1Kk)-2-(4-M,M-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-2 -(3-M,M-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, « (25)-1-ЧЧ2-(5-methyl-2-phenyl-oxazole-4 -yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-42-(2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|1-ethylamino)- acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, - c (25)-1-42-2-(4-benzyloxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile, c (25)-1-42-(2-(2-ethoxy-4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|I -ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, "» (25)-1-42-2-(4-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)- pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-42-15-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, ( 25)-1-42-I5-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, - 1-42-I5-(4-methoxy-phenyl) -pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine, (25)-1-42-5-((3-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbonitrile, b (25)-1-42-I5-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, km (25)-1-42 -I5-(4-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-42-I5-phenyl-pyridin-2-ylamino|-ethylamino )-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile,

Мамі 1-42-І(І5-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин, с» (25)-1-42-І6-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-5-(5-метил-/1,3,ЩЦоксадіазол-2-іл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-І3-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(4,5-диметил-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І4-К4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,Mami 1-42-I(I5-phenyl-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine, c» (25)-1-42-I6-phenyl-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)- acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-42-5-(5-methyl-[1,3,3-oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine -2-carbonitrile, (25)-1-42-I3-(5-methyl-|(1,3,oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile, (25)-1-42-(4,5-dimethyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-I4-K4-cyano -phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile,

Ф, 1-42-4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин, ко (25)-1-(42-(4-(4-метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і (25)-1-(42-І4-(3-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, во і їх фармацевтично прийнятні солі.F, 1-42-4-(4-cyano-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine, co (25)-1-(42-(4-(4-methoxy-phenyl) )-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and (25)-1-(42-14-(3-phenyl-isoxazol-5-yl)-thiazol-2-ylamino |-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and their pharmaceutically acceptable salts.

Інші переважні сполуки формули (І) вибирають з групи, що включає: (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-2-(3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І(2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, 65 (25)-1-442-(2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(3-метил-феніл)-5-метил-тіазол-4-іл|І-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,Other preferred compounds of formula (I) are selected from the group including: (25)-1-42-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-2-(3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-I (2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, 65 (25)-1-442-(2-(4 -fluoro-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-(2-(3-methyl-phenyl) )-5-methyl-thiazol-4-yl|1-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile,

(25)-1-(42-І(2-(2-етил-піридин-4-іл)-5-метил-тіазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-5-метил-2-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-тіазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(5-метил-2-(6-метил-піридин-3-іл)-тіазол-4-іл|І-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(2-(З-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклопентиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклобутиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклопропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, 70 (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-ілметил)-циклопентиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-ілметил)-циклобутиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил, (25)-1-442-(2-(3-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(41-(2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-циклопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил, (25)-1-441-(2-(3-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-суаопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-441-(2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-циклопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(2-морфолін-4-іл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(2-піперидин-1-іл-тіазол-4-іл)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сч (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, і) (25)-1-13-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-І5-метил-3-(З-трифторметил-феніл)-піразол-1-іл|-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-ка с зо рбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-(З-трифторметокси-феніл)-піразол-1-іл|-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2- о карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, с (25)-1-13-(5-етил-З-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, ісе) (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З3-піридин-З-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ї- сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(3-метил-5-піридин-З-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(13-І3-(3З-хлор-феніл)-5-метил-піразол-1-іл|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітри « 40. 7 сіль метансульфонової кислоти, з с (25)-1-(13-І3-(3,4-дихлор-феніл)-5-метил-піразол-1-ілІ|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон . ітрил, сіль метансульфонової кислоти, и?» (25)-1-41,1-диметил-3-(3-феніл-5-трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-13-(5-ізопропіл-З3-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, -І сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-тіофен-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,(25)-1-(42-I(2-(2-ethyl-pyridin-4-yl)-5-methyl-thiazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25 )-1-442-5-methyl-2-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-thiazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442 -(5-methyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl|1-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1- dimethyl-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(2-( 3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4 -ylmethyl)-cyclopentylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethyl)-cyclobutylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile, (25)-1-41-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethyl)-cyclopropylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, 70 (25)-1-41,1-dimethyl -2-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41-(5-methyl-2-phenyl-thiazol- 4-ylmethyl)-cyclopentylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile , (25)-1-41-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-cyclobutylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-(2-(4 -fluoro-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-(2 -(3-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-(2-( 2-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(41-(2-(4 -fluoro-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethyl|-cyclopropylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-441-(2-(3-chloro- phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethyl|-isopropylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-441-(2-(2-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazole -4-ylmethyl|-cyclopropylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)- pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1- 41,1-dimethyl-2-(2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl)-ethylamino|-acet yl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(2-piperidin-1-yl-thiazol-4-yl)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid, and) (25)-1-13-(5-methyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-41,1- dimethyl-3-15-methyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrazol-1-yl|-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-kazorbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1- 41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-pyrazol-1-yl|-propylamino)-acetyl)-pyrrolidin-2-o carbonitrile, methanesulfonic acid salt, c (25 )-1-13-(5-ethyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, ise) (25)- 1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25 )-1-41,1-dimethyl-3-(3-methyl-5-pyride yn-Z-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-(13-I3-(3Z-chloro-phenyl)-5- methyl-pyrazol-1-yl|-1,1-dimethyl-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitre « 40. 7 salt of methanesulfonic acid, with (25)-1-(13-I3-(3, 4-dichloro-phenyl)-5-methyl-pyrazol-1-yl|-1,1-dimethyl-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbon. ytril, salt of methanesulfonic acid, and? (25)-1-41,1-dimethyl-3-(3-phenyl-5-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)- 1-13-(5-isopropyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, -I salt of methanesulfonic acid, (25)-1- 41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-thiophen-2-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile,

Ме, сіль метансульфонової кислоти, ко (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-4-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, 5ор біль метансульфонової кислоти, о (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-(б-метил-піридин-3-іл)-піразол-1-іл|-нпропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-ка 4) рбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-Ч13-(5-циклопропіл-3-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піразин-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти,Me, salt of methanesulfonic acid, co (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2 -carbonitrile, 5or methanesulfonic acid, o (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-(b-methyl-pyridin-3-yl)-pyrazol-1-yl|-npropylamino )-acetyl)-pyrrolidine-2-ka 4)rbonitrile, salt of methanesulfonic acid, (25)-1-Ch13-(5-cyclopropyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino) -acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyrazin-2-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino| -acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid,

Ф) (25)-1-(13-(3-(5-хлор-піридин-3-іл)-5-метил-піразол-1-іл|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-кар ка бонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З3-піридин-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, бо сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(3З-піридин-3-іл-б--трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, 65 (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-З-іл-(І1,2,4гриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, сіль метансульфонової кислоти,F) (25)-1-(13-(3-(5-chloro-pyridin-3-yl)-5-methyl-pyrazol-1-yl|-1,1-dimethyl-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine -2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-2-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl) -pyrrolidine-2-carbonitrile, because the salt of methanesulfonic acid, (25)-1-41,1-dimethyl-3-(3Z-pyridin-3-yl-b--trifluoromethyl-pyrazol-1-yl)-propylamino|- acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-41,1-dimethyl-3-(3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)- pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, 65 (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-3-yl-(1,2,4-griazol-1-yl)- propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid,

(25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3З-іл-о--трифторметил-|1,2,Атриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин- 2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З-піразин-2-іл-(1,2,А)гриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(2-метил-бензоімідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-З-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(4-феніл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, 70 (25)-1-41,1-диметил-3-(4-піридин-2-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-К6К/5)-(2-метокси-5,6,7 8-тетрагідро-хінолін-б-іламіно)-ацетил/|-піролідин-2-карбонітрил, сіль /5 метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(3-феніл-піразол-1-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-І3-(4-метокси-феніл)-піразол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4415)-2-І3-(4-метокси-феніл)-(1,2,4триазол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(5-метил-3-феніл-|(1,2,Агриазол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-піридин-2-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид (25)-1-442-І5-(3-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, сч (25)-1-(42-І5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (8) (25)-1-442-І5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-(42-І5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с зо гідрохлорид, (25)-1-(42-І5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, о (25)-1-41,1-диметил-2-І(І5-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні с трил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-«4-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні ісе) зв ТрИл, сіль метансульфонової кислоти, ї- (25)-1-41,1-диметил-2-І(І5-(-2-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І5-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, « (25)-1-42-(І3,3біпіридиніл-б-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль з с метансульфонової кислоти, . (25)-1-(42-І5-(2,4-диметокси-феніл)-піридин-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт и?» рил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І(6-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-(42-І6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, -І (25)-1-(42-І6-(З-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-(42-І6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ме) гідрохлорид, ко (25)-1-41,1-диметил-2-(б-феніл-піридин-2-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-(42-І6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, о (25)-1-442-І6-КЗ-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил 4) ; сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І(6-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І6-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти,(25)-1-41,1-dimethyl-3-(Z-pyridin-3Z-yl-o--trifluoromethyl-|1,2,Atriazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidin- 2- carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyrazin-2-yl-(1,2,A)griazol-1-yl)-propylamino|- acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-3-(2-methyl-benzoimidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25 )-1-41,1-dimethyl-3-(2-methyl-4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1- 41,1-dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, 70 (25)-1-41,1-dimethyl-3 -(4-pyridin-2-yl-imidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-41,1-dimethyl-3-(4- pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-K6K/5)-(2-methoxy-5,6,7 8-tetrahydro-quinoline-b-ylamino)-acetyl/|-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of /5 methanesulfonic acid, (25)-1-41,1- dimethyl-3-(5-cyano-2-methyl-indol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-1-methyl-2-( 3-phenyl-pyrazol-1-yl)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-2-I3-(4-methoxy-phenyl)-pyrazole-1 -yl|-1-methyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4415)-2-I3-(4-methoxy-phenyl)-(1,2,4triazol-1- yl|-1-methyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-1-methyl-2-(5-methyl-3-phenyl-|(1,2 ,Agriazol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-1-methyl-2-(5-methyl-3-phenyl-pyrazole-1- yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbonitrile, hydrochloride (25)-1-442-15-(3-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride, (25)-1-(42-15-(4-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride, (8) (25)-1-442-I5-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dime tyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride, (25)-1-(42-15-(3-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino) -acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, c zo hydrochloride, (25)-1-(42-15-(3-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile, hydrochloride, o (25)-1-41,1-dimethyl-2-I(I5-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carboni c tril, methanesulfonic acid salt, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-«4-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbon ise ) zv TrIl, salt of methanesulfonic acid, і- (25)-1-41,1-dimethyl-2-I(I5-(-2-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)- pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-(42-I5-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)- acetyl)-pyrrolidine-2-k arbonitrile, salt of methanesulfonic acid, « (25)-1-42-(I3,3bipyridinyl-b-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile, salt with methane sulfonic acid, . (25)-1-(42-15-(2,4-dimethoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonit ryl, methanesulfonic acid salt, (25)-1-(42-I(6-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride, (25 )-1-(42-I6-(4-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride, -I (25)-1-(42-I6 -(3-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride, (25)-1-(42-16-(4-cyano-phenyl)-pyridine -2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, me) hydrochloride, co (25)-1-41,1-dimethyl-2-(b-phenyl-pyridine- 2-ylamino)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride, (25)-1-(42-16-(3-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl )-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride, o (25)-1-442-I6-KZ-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2 -carbonitrile 4); salt of methanesulfonic acid, (25)-1-(42-I(6-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-(42-16-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt acids

Ф) (25)-1-(42-І6-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль ка метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, бо сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І6-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-І(І6-(4-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти, 65 (25)-1-41,1-диметил-2-І6-(-2-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти,F) (25)-1-(42-16-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1 -(42-I6-(3-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, because the salt of methanesulfonic acid, (25)-1- (42-I6-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-k arbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25) -1-41,1-dimethyl-2-I(I6-(4-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbony tril, salt of methanesulfonic acid, 65 (25 )-1-41,1-dimethyl-2-16-(-2-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt,

(25)-1-41,1-диметил-2-І6-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-42-(2,3біпіридиніл-б-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І6-(2,4-диметокси-феніл)-піридин-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-(6б-т-толіл-піридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, 70 (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-піримідин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І5-(3-метокси-феніл)-піримідин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І5-(3-ціано-феніл)-піримідин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І5-(4-ціано-феніл)-піримідин-2-іламіної|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І(4-(2,4-диметокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-(4-(2-метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4Ч2-(4-феніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І4-(3-метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(8Н-індено!|1,2-4)гіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-42-(5-метил-4-феніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-42-(4,5-дифеніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (25)-1-42-(4-бензоїл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І4-(4-фтор-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(4-(4-трифторметил-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(4-піридин-2-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сч (25)-1-42-(4-піридин-4-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(5-метил-4-(4--рифторметил-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і) (25)-1-(42-І4-(4-ціано-феніл)-5-метил-тіазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(4-піридин-З-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І(4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с зо біль метансульфонової кислоти, (25)-1-42-(4,5,6,7-тетрагідро-бензотіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, о (25)-1-41,1-диметил-2-(б-етоксикарбоніл-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно|-ац с етил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-(6б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил/)-пі ісе) ролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, ї- (25)-1-Ч2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-Ч2-(бензотіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-Ч2-(бензооксазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-Ч2-(бензооксазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, « (25)-1-41,1-диметил-2-(1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, з с (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-І(1,3,оксадіазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, ; » (25)-1-41,1-Диметил-2-(З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-(3-феніл-І(1,2, «Цоксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, -І сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні(25)-1-41,1-Dimethyl-2-I6-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25 )-1-42-(2,3bipyridinyl-b-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-(42-I6- (2,4-dimethoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonit ryl, methanesulfonic acid salt, (25)-1-41,1- Dimethyl-2-(6b-t-tolyl-pyridin-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, 70 (25)-1-41,1-dimethyl-2-( 5-phenyl-pyrimidin-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-I5-(3-methoxy-phenyl)-pyrimidin-2-ylamino|-1, 1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-15-(3-cyano-phenyl)-pyrimidin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino) -acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-15-(4-cyano-phenyl)-pyrimidin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbonitrile, (25)-1-(42-I(4-(2,4-dimethoxy-phenyl)-t iazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-(4-(2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl )-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4Ch2-(4-phenyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-I4 -(3-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-42-(8H-indeno!|1,2-4)hiazol- 2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride, (25)-1-42-(5-methyl-4-phenyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine -2-carbonitrile, hydrochloride, (25)-1-42-(4,5-diphenyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride, (25)-1-42 -(4-benzoyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-14-(4-fluoro-phenyl)-thiazol-2-ylamino| -ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-(4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile , (25)-1-42-(4-pyridin-2-yl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, sc (2 5)-1-42-(4-pyridin-4-yl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-(5-methyl-4- (4--Rifluoromethyl-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and) (25)-1-(42-I4-(4-cyano-phenyl)-5 -methyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-42-(4-pyridin-3-yl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl )-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-I(4-(4-cyano-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbonitrile, with methanesulfonic acid, (25)-1-42-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, o ( 25)-1-41,1-dimethyl-2-(b-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo|5,4-c|Ipyridin-2-ylamino)-ethylamino|-ac c ethyl) -pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(6b-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazoloi|5,4-c|Ipyridine- 2-ylamino)-ethylamino|-acetyl ()-piise)rolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid, y- (25)-1-Ch2-(benzothiazol-2-ylamino) -1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-Ch2-(benzothiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25) -1-Ch2-(benzooxazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-Ch2-(benzooxazol-2-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino)| -acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, « (25)-1-41,1-dimethyl-2-(1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylamino)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile , with (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-phenyl-I(1,3,oxadiazol-2-ylamino)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt , ; » (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(3-pyridin-3-yl-(1,2,oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonyl tril, salt methanesulfonic acid, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(3-phenyl-I(1,2, "Zoxadiazol-5-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, -I methanesulfonic acid salt, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(3-pyridin-2-yl-(1,2,oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2- carbon

Ме, трил, сіль метансульфонової кислоти, ко (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-4-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні 5ор /трил, сіль метансульфонової кислоти, о (25)-1-41,1-диметил-2-ІЗ-(б-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин 4) -2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-(3-(2-хлор-піридин-4-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2 -карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (25)-1-(42-І3-(3,5-дихлор-феніл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислоти,Me, tril, salt of methanesulfonic acid, co (25)-1-41,1-dimethyl-2-(3-pyridin-4-yl-(1,2,oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino)|-acetyl) -pyrrolidine-2-carbony 5or /tryl, salt of methanesulfonic acid, o (25)-1-41,1-dimethyl-2-3-(b-methyl-pyridin-3-yl)-(1,2,oxadiazol- 5-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine 4)-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt, (25)-1-(42-(3-(2-chloro-pyridin-4-yl)-(1, 2,oxadiazol-5-ylamino-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid, (25)-1-(42-I3-(3,5-dichloro-phenyl) -(1,2,oxadiazol-5-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-k arbonitrile, salt of methanesulfonic acid,

Ф) (25)-1-13-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ка (25)-144(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-ілметил)-аміно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, во (25)-1-42-(5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(5-метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-(2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- 65 карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-(4--рифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-F) (25)-1-13-(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, ka (25)-144(5-methyl-2-phenyl -1H-imidazol-4-ylmethyl)-amino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-42-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino) |-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, in (25)-1-42-(5-methyl-2-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine -2-carbonitrile, (25)-1-42-(5-methyl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25 )-1-42-(5-methyl-2-pyridin-2-yl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-42-( 2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-(2-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-5 -methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- 65 carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl- 2-(4--rifluoromethyl-phenyl)-1H-imidazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-

карбонітрил, (25)-1-441,1-диметил-2-(5-метил-2-т-толіл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-(3-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітр ил, й (25)-1-(42-(2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролі дин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І(2-(3,5-дихлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил, 70 (25)-1-41,1-диметил-2-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(1-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-1,1-диметил-етиламіно|-ацетил)піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І(2-(3-фтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил, (25)-1-442-(2-(3-метокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, (25)-1-(42-І(2-(З-етокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон ітрил, (25)-1-(42-І(2-(3,5-дифтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил, (25)-1-442-(2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-(З-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- карбонітрил, с (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-З3-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і) (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-(З-трифторметокси-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин- 2-карбонітрил, со зо (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт о рил, с (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-р-толіл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(3-хлор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- ісе) карбонітрил, і ча (25)-1-41,1-диметил-2-(2-(3-ацетамідофеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрил, і їх фрармацевтично прийнятні солі.carbonitrile, (25)-1-441,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-t-tolyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25 )-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-(3-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and (25 )-1-(42-(2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbonitrile, (25)-1-(42-I(2-(3,5-dichloro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl )-pyrrolidine-2-carbonitrile, 70 (25)-1-41,1-dimethyl-2-(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(1-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1- 42-(1,5-dimethyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-1,1-dimethyl-ethylamino|-acetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-I(2 -(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonit ryl, (25)-1-442-( 2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-I(2-(3-ethoxy-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile, (25)-1-(42-I(2-(3,5-difluoro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl) -pyrrolidine-2-carb onitrile, (25)-1-442-(2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino) -acetyl)-pyrrolidine-2-k arbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1H-imidazol-4-yl|-ethylamino )-acetyl)-pyrrolidin-2-carbonitrile, c (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-pyridin-2-yl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino| -acetyl)-pyrrolidin-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl )-pyrrolidin-2-carbonitrile, and) (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl )-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1H-imidazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl )-pyrrolidine-2-carbonitrile, sozo (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acet yl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-(2-(4-chloro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)- acetyl)-pyrrolidin-2-carbonit o ryl, c (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-p-tolyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl )-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-(2-(3-chloro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl- ethylamino)-acetyl)-pyrrolidin-2-iso)carbonitrile, and cha (25)-1-41,1-dimethyl-2-(2-(3-acetamidophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl |-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carb onitrile, and their pharmaceutically acceptable salts.

Особливо переважні сполуки загальної формули (І) вибирають з групи, що включає: (25)-1-(42-І5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, « (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, з с (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, . (25)-1-((2Р/5)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-2-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, и?» (25)-1-(42-(2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і (25)-1-(42-І(4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, -І і їх фармацевтично прийнятні солі.Particularly preferred compounds of the general formula (I) are selected from the group including: (25)-1-(42-I5-(5-methyl-|(1,3,oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-ylamino| -ethylamino)-acetyl)-pyrrolidin-2-carbonitrile, « (25)-1-4(15)-2-(5-cyano-2-methyl-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino)| -acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, with (25)-1-42-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, . (25)-1-((2R/5)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-ylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile, and? (25)-1-(42-(2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442 -I5-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and (25)-1-(42-I(4- (4-cyano-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, -I and their pharmaceutically acceptable salts.

Інші особливо переважні сполуки загальної формули (І) вибирають з групи, що включає:Other particularly preferred compounds of the general formula (I) are selected from the group including:

Ме, (25)-1-442-І5-(3З-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ко (25)-1-4(15)-2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, о (25)-1-442-І5-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, 4) (25)-1-(42-І4-(3-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(2-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-44(15)-2-(2,3-диметил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,Me, (25)-1-442-I5-(33-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, co (25)-1-4(15) -2-(5-methoxy-2-methyl-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-15-(4-cyano -phenyl)-pyridine-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, o (25)-1-442-I5-phenyl-pyridine-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine -2-carbonitrile, 4) (25)-1-(42-I4-(3-phenyl-isoxazol-5-yl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, ( 25)-1-4(15)-1-methyl-2-(2-methyl-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-(42-I5 -(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-(2-(4-benzyloxy-phenyl)-5-methyl -oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-44(15)-2-(2,3-dimethyl-indol-1-yl)-1-methyl -ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile,

Ф) (25)-1-442-І5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і ка (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і їх фармацевтично прийнятні солі. во Інші особливо переважні сполуки загальної формули (І) вибирають з групи, що включає: (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З3-піридин-З-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З-піразин-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, 65 (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-З-іл-(І1,2,4гриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил,F) (25)-1-442-I5-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and ka (25)-1-4(15 )-2-(5-cyano-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and their pharmaceutically acceptable salts. Other particularly preferred compounds of the general formula (I) are selected from the group including: (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino|- acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine -2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyrazin-2-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile , (25)-1-41,1-dimethyl-3-(3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, 65 (25)-1- 41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-3-yl-(1,2,4-griazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile,

(25)-1-41,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-З-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(4-піридин-З-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(6б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил/)-пі ролідин-2-карбонітрил, (25)-1-Ч2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-І(1,3,оксадіазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, 70 (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, (25)-1-441,1-диметил-2-(З-піридин-4-іл-(І1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил, і (25)-1-41,1-диметил-2-ІЗ-(б-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин -2-карбонітрил, і їх рармацевтично прийнятні солі.(25)-1-41,1-dimethyl-3-(2-methyl-4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)- 1-41,1-dimethyl-3-(4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)-propylamino|)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl -2-(6b-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazoloi|5,4-s|Ipyridin-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl/)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25) -1-Ch2-(benzothiazol-2-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-phenyl- I(1,3,oxadiazol-2-ylamino)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(3-pyridin-3-yl-(1 ,2,oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonyl tril, 70 (25)-1-41,1-dimethyl-2-(3-pyridin-2-yl-(1 ,2,oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonyl tril, (25)-1-441,1-dimethyl-2-(3-pyridin-4-yl-(I1, 2,oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino-acetyl)-pyrrolidin-2-carbonitryl, and (25)-1-41,1-dimethyl-2-3-(b-methyl-pyridin-3-yl)- (1,2,oxadiazol-5-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and their rarm acetic acceptable salts.

Сполуки формули (І) можуть містити один або більше асиметричних атомів вуглецю і можуть існувати у формі оптично чистих енантіомерів або у формі рацематів. Винахід стосується усіх цих форм.The compounds of formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms and may exist in the form of optically pure enantiomers or in the form of racemates. The invention relates to all these forms.

Слід розуміти, що сполуки загальної формули (І) за цим винаходом можуть бути модифіковані у функціональних групах з отриманням похідних, що здатні до зворотного перетворення у батьківську сполуку іпIt should be understood that the compounds of the general formula (I) according to the present invention can be modified in functional groups to obtain derivatives capable of reverse transformation into the parent compound ip

УМО.UMO

Цей винахід також стосується способу отримання сполук формули (І), визначених вище, при цьому вказаний спосіб включає проведення реакції сполуки формули (ІІ) й. Ж (5) ге Я оThis invention also relates to the method of obtaining the compounds of formula (I) defined above, while this method includes carrying out the reaction of the compound of formula (II) and F (5) ge I o

ЯкЖ і. гри: о 0) й зі сполукою В2-МН», де В", В? і Х відповідають визначеним вище, а ХУ являє собою групу, що відщеплюється, оHow and games: о 0) and with the compound В2-МН», where В", В? and X correspond to those defined above, and ХУ represents a leaving group, о

З отриманням згаданої сполуки формули (І), і, можливо, перетворення сполуки формули (І) на фармацевтично - прийнятну сіль. Переважним є спосіб, описаний вище, в якому ХУ являє собою галоген, мезилат або тозилат, більш переважно хлор або бром.With obtaining the mentioned compound of formula (I), and possibly converting the compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt. The method described above is preferred, in which XU is halogen, mesylate or tosylate, more preferably chlorine or bromine.

Загалом, сполуку формули (І) обробляють 1-Бекв. сполуки БК 2-МНо, можливо, у присутності додаткової « основи, такої як третинний амін, карбонат або гідроксид, при температурі від -78 92 до 7092 у інертному розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, протягом 0,1-7 діб, і отриману сполуку формули (І) виділяють стандартними - с способами виділення. Як варіант, отримана сполука формули (І) може бути перетворена на сіль (з кислотою) з ч використанням способів, відомих фахівцям. -» Винахід також стосується сполук формули (І), визначених вище, отриманих способом, описаним вище.In general, the compound of formula (I) is treated with 1-Beq. compound BC 2-MNo, possibly in the presence of an additional base such as a tertiary amine, carbonate or hydroxide, at a temperature of -78 92 to 7092 in an inert solvent such as TNE or OME for 0.1-7 days, and the obtained compound of formula (I) is isolated by standard isolation methods. Alternatively, the resulting compound of formula (I) can be converted to a salt (with acid) using methods known to those skilled in the art. -» The invention also relates to the compounds of formula (I), defined above, obtained by the method described above.

Як описано вище, сполуки формули (І) за цим винаходом можуть бути застосовані у якості лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ЮОРР ІМ, таких як діабет, особливо -і неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий бо коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно для лікування неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози. Крім того, сполуки за цим винаходом можуть бути ко застосовані у якості діуретиків або для лікування і/або профілактики підвищеного кров'яного тиску. сю 50 Тому винахід також фармацевтичних композицій, що містять сполуку, визначену вище, і фармацевтично прийнятний носій і/або допоміжну речовину. со Крім того, винахід стосується сполук, визначених вище, для застосування у якості терапевтично активних речовин, зокрема, у якості терапевтично активних речовин для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М, таких як діабет, особливо неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, о переважно для застосування у якості терапевтично активних речовин для лікування і/або профілактики неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози. Крім того, винахід іме) стосується сполук, визначених вище, для застосування у якості діуретиків або для застосування у якості терапевтично активних речовин для лікування і/або профілактики підвищеного кров'яного тиску. бо В іншому варіанті здійснення винахід стосується способу для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М, таких як діабет, особливо неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно для лікування і/або профілактики неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози, при цьому вказаний спосіб включає введення сполуки, визначеної вище, людині або 65 тварині. Винахід також стосується способу лікування і/або профілактики, визначеного вище, для випадків, коли захворювання являє собою підвищений кров'яний тиск або коли діуретик має благодійний ефект.As described above, the compounds of formula (I) according to the present invention can be used as medicinal products for the treatment and/or prevention of diseases associated with SSRI MI, such as diabetes, especially non-insulin-dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, intestinal disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, obesity and/or metabolic syndrome, mainly for the treatment of non-insulin-dependent diabetes and/or impaired glucose tolerance. In addition, the compounds of this invention can be used as diuretics or for the treatment and/or prevention of high blood pressure. syu 50 Therefore, the invention also includes pharmaceutical compositions containing the compound defined above and a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient. In addition, the invention relates to the compounds defined above for use as therapeutically active substances, in particular, as therapeutically active substances for the treatment and/or prevention of diseases associated with ORP M, such as diabetes, especially non-insulin-dependent diabetes mellitus, deterioration of glucose tolerance, intestinal disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, obesity and/or metabolic syndrome, or preferably for use as therapeutically active substances for the treatment and/or prevention of non-insulin-dependent diabetes mellitus and/or deterioration of glucose tolerance. In addition, the invention relates to the compounds defined above for use as diuretics or for use as therapeutically active substances for the treatment and/or prevention of high blood pressure. bo In another embodiment, the invention relates to a method for the treatment and/or prevention of diseases associated with ORP M, such as diabetes, especially non-insulin-dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, obesity and/or metabolic syndrome, preferably for the treatment and/or prevention of non-insulin-dependent diabetes mellitus and/or impaired glucose tolerance, while the specified method includes the administration of the compound defined above to a person or an animal. The invention also relates to the method of treatment and/or prevention, defined above, for cases where the disease is high blood pressure or when a diuretic has a beneficial effect.

Винахід також стосується застосування сполук, визначених вище, для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М, таких як діабет, особливо неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно для лікування і/або профілактики неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози. Крім того, винахід стосується застосування, визначеного вище, у випадках, коли захворювання являє собою підвищений кров'яний тиск, або застосування у якості діуретика.The invention also relates to the use of the compounds defined above for the treatment and/or prevention of diseases associated with ORP M, such as diabetes, especially non-insulin-dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, obesity and/or or metabolic syndrome, preferably for the treatment and/or prevention of non-insulin-dependent diabetes and/or impaired glucose tolerance. In addition, the invention relates to the use defined above in cases where the disease is high blood pressure, or to use as a diuretic.

Крім того, винахід стосується застосування сполук, визначених вище, для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М, таких як діабет, особливо 7/о неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно для лікування і/або профілактики неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози. Такі лікарські засоби включають сполуку, визначену вище. Крім того, винахід стосується застосування, визначеного вище, у випадках, коли захворювання являє собою підвищений кров'яний тиск, або застосування для виготовлення діуретиків.In addition, the invention relates to the use of the compounds defined above for the manufacture of medicinal products for the treatment and/or prevention of diseases associated with ORP M, such as diabetes, especially 7/o non-insulin-dependent diabetes, impaired glucose tolerance, bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, obesity and/or metabolic syndrome, mainly for the treatment and/or prevention of non-insulin-dependent diabetes and/or impaired glucose tolerance. Such medicinal products include the compound defined above. In addition, the invention relates to the use defined above in cases where the disease is high blood pressure, or to use for the manufacture of diuretics.

Відповідно до способів і застосувань, визначених вище, переважний варіант здійснення винаходу включає такі захворювання: діабет, особливо неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно неінсулінозалежний цукровий діабет і/або погіршення толерантності до глюкози.According to the methods and applications defined above, a preferred embodiment of the invention includes the following diseases: diabetes, especially non-insulin-dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, obesity and/or metabolic syndrome, preferably non-insulin-dependent diabetes mellitus and/or impaired glucose tolerance.

Сполуки формули (І) можуть бути виготовлені способами, наведеними нижче, способами, наведеними у прикладах, або аналогічними способами. Відповідні умови реакцій для кожного реакційного етапу відомі фахівцям.Compounds of formula (I) can be prepared by the methods given below, by the methods given in the examples, or by analogous methods. Appropriate reaction conditions for each reaction step are known to specialists.

Початкові матеріали є або такими, що серійно випускаються, або можуть бути отримані способами, аналогічними способам, наведеним нижче, або у прикладах, або способами, відомими у науці.The starting materials are either mass-produced or can be obtained by methods similar to those described below or in the examples or by methods known in the art.

Для визначення активності сполуки формули | можуть бути проведені такі випробування. счTo determine the activity of the compound of the formula | the following tests may be performed. high school

Активність інгібіторів ОРР-ЇМ випробують з використанням природної людської ОРР-ІМ, отриманої з пулу людської плазми, або з використанням рекомбінантної людської ОРР-ІМ. Людську цитратну плазму від різних і) донорів збирають у пул, фільтрують через 0,2-мкм мембрану у стерильних умовах і 1-мл аліквоти заморожують шляхом ударної заморозки і зберігають при -1202С до застосування. У колориметричному аналізі з ОРР-М у якості ферментного джерела використовують від 5 до 1Омкл людської плазми, а у флуоресцентному аналізі - со 30 .Омкл людської плазми у загальному аналітичному об'ємі 100мкл. кКДНК послідовності людської ОРР-ЇМ, що включає амінокислоти 31-766, обмежену М-закінченням і трансмембранним доменом, клонують у дріжджовий і. штам Ріспіа равіогіз. Людську ЮРР-ЇМ експресують і виділяють з середовища культури з використанням Га звичайної колоночної хроматографії, включаючи хроматографію за розміром молекул, а також аніонну і катіонну хроматографію. Чистота отриманого ферментного препарату, визначена за методикою 5О5Б-РАОЕ з о використанням Соотаззіе ріце, складає 29595. У колориметричному аналізі з ОРР-ЇМ у якості ферментного ча джерела використовують 2Онг рекомбінантної людської ЮОРР-ЇМ, а у флуоресцентному аналізі - 2нг рекомбінантної людської ОРР-ІМ у загальному об'ємі 10Омкл.The activity of ORP-IM inhibitors will be tested using natural human ORP-IM obtained from a pool of human plasma, or using recombinant human ORP-IM. Human citrated plasma from different i) donors is pooled, filtered through a 0.2-μm membrane under sterile conditions, and 1-ml aliquots are blast-frozen and stored at -1202C until use. In the colorimetric analysis with ORP-M, 5 to 1 µm of human plasma is used as an enzyme source, and in the fluorescence analysis - 30 µm of human plasma in a total analytical volume of 100 µl. The cDNA sequence of human ORP-IM, which includes amino acids 31-766, limited by the M-terminus and the transmembrane domain, is cloned into yeast and. strain Rispia raviogiz. Human YRR-IM is expressed and isolated from the culture medium using Ha conventional column chromatography, including molecular size chromatography, as well as anion and cation chromatography. The purity of the obtained enzyme preparation, determined by the 5О5B-RAOE method using Sootazzie rice, is 29595. In the colorimetric analysis with ORP-IM, 2 ng of recombinant human URRP-IM are used as the enzyme source, and in the fluorescence analysis - 2 ng of recombinant human ORP-IM IM in a total volume of 10 Ωcl.

У флуорогенному аналізі в якості субстрату використовують АЇІа-Рго-7-амідо-4-трифторметилкумарин (СаІріоспет Мо125510). Маточний розчин об'ємом 20мММ у 1095 ОМЕ/Н2О зберігають при -202С до застосування. «In the fluorogenic analysis, AIIa-Rho-7-amido-4-trifluoromethylcoumarin (CaIriospet Mo125510) is used as a substrate. The mother solution with a volume of 20 mm in 1095 OME/H2O is stored at -202C until use. "

Для визначення величин ІС5О використовують кінцеву концентрацію субстрату 5ОМкМ. У аналізах для - с визначення кінетичних параметрів, таких як Кт, Мтах, Кі, концентрацію субстрату варіюють від 10мМкМ до ц 5О0ОмМкКМ. "» У колориметричному аналізі у якості субстрату використовують Н-АІа-Рго-рРМА -НСІ (Васпет 1-1115).To determine the values of IC5O, use the final concentration of the substrate of 5 ОМкМ. In the analyzes for the determination of kinetic parameters, such as Kt, Mmax, Ki, the concentration of the substrate is varied from 10mMkM to 5O0mMkKM. "» In the colorimetric analysis, H-AIa-Rho-pRMA-HCI (Vaspet 1-1115) is used as a substrate.

Маточний розчин об'ємом 10мкМ у 1095 МЕОН/НЬО зберігають при -202С до застосування. Для визначення величин ІС5О використовують кінцеву концентрацію субстрату 200мкМ. У аналізах для визначення кінетичних -і параметрів, таких як Кт, Мтах, Кі, концентрацію субстрату варіюють від 100мкМ до 2000мкМ. Флуоресценцію бу визначають у люмінесцентному спектрометрі Регкіп ЕІтег І 5 508 при довжині хвилі збудження 40Онм і довжині хвилі емісії 5О05нм безперервно кожні 15 секунд протягом 10-30 хвилин. Початкові константи швидкості іме) розраховують методом лінійної регресії найкращої відповідності. Поглинання РМА сю 50 (2-(2,4-динітрофеніл)аміноетиламіновий залишок), вивільненого з колориметричного субстрату, визначають за допомогою лічильника РаскКага ЗресігаСоцпі при 405нНМ безперервно кожні 2 хвилини протягом 30-120 хвилин. сб» Початкові константи швидкості розраховують методом лінійної регресії найкращої відповідності.The stock solution with a volume of 10 μM in 1095 MEON/NO is stored at -202C until use. The final substrate concentration of 200μM is used to determine IC5O values. In the analyzes to determine the kinetic parameters, such as Kt, Mmax, Ki, the concentration of the substrate is varied from 100μM to 2000μM. Fluorescence is determined in a luminescence spectrometer Regkip EITeg I 5 508 at an excitation wavelength of 40 Ohm and an emission wavelength of 5O05 nm continuously every 15 seconds for 10-30 minutes. The initial rate constants (name) are calculated by the method of linear regression of the best fit. PMA absorbance of syu 50 (2-(2,4-dinitrophenyl)aminoethylamine residue) released from the colorimetric substrate is determined using a RuskKaga ZresigaSotspi counter at 405nNM continuously every 2 minutes for 30-120 minutes. sb» The initial rate constants are calculated by the method of linear regression of the best fit.

Аналізи для визначення активності до ОРР-ЇМ виконують у 96-чарункових пластинах при 372С у загальному аналітичному об'ємі 100мкл. Аналітичний буфер складається з 5ОмММ Ттгіз/НСІ, рН 7,8, що містить 0,1мг/мл ВЗА і 100мММ Масі. Тестові сполуки розчиняють у 100 96 ЮОМ5О і розбавляють до бажаної концентрації у 1095 о ОМ5О/Н.О. Кінцева концентрація ОМ5БО в аналізі становить 195 (об./06.). При цій концентрації інактивація фермента розчинником ОМ5О становить «595. Сполуки використовують з преінкубацією (10 хвилин при 372С) |і о без преінкубації з ферментом. Ферментативні реакції починають з введення субстрату і відразу ж здійснюють перемішування. бо Величини ІС5О тестових сполук розраховують методом нелінійної регресії найкращої відповідності з даних інгібування ОРР-ЇМ щонайменше п'ятьма різними концентраціями сполуки. Кінетичні параметри ферментативної реакції розраховують з використанням щонайменше п'яти різних концентрацій субстрату і щонайменше п'яти різних концентрацій тестової сполуки.Analyzes to determine activity to ORP-IM are performed in 96-well plates at 372C in a total analytical volume of 100 μl. Analytical buffer consists of 5 mM Tris/HCl, pH 7.8, containing 0.1 mg/ml VZA and 100 mM Masi. Test compounds are dissolved in 100 96 ЮОМ5О and diluted to the desired concentration in 1095 О ОМ5О/Н.О. The final concentration of OM5BO in the analysis is 195 (vol./06.). At this concentration, the inactivation of the enzyme by the OM5O solvent is "595. The compounds are used with preincubation (10 minutes at 372C) and without preincubation with the enzyme. Enzymatic reactions begin with the introduction of the substrate and mixing is carried out immediately. for IC5O values of test compounds are calculated by the method of nonlinear regression of the best fit from the data of inhibition of ORP-IM by at least five different concentrations of the compound. The kinetic parameters of the enzymatic reaction are calculated using at least five different concentrations of the substrate and at least five different concentrations of the test compound.

Переважні сполуки за цим винаходом показують величини ІС5О від ТНМ до 1ОНМ, більш переважно 1-100ОнМ, бо як показано у наведеній нижче таблиці.Preferred compounds according to the present invention show IC50 values from TNM to 1 ONM, more preferably 1-100 ONM, as shown in the table below.

оо 70 Сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані у якості лікарських засобів, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів для ентерального, парентерального або місцевого застосування. Вони можуть застосовуватися, зокрема, пероральним шляхом, наприклад, у формі таблеток, таблеток із покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій, ректальним шляхом, наприклад, у формі супозиторіїв, парентеральним шляхом, наприклад, у формі розчинів /5 Для ін'єкцій або вливань, або місцевим шляхом, наприклад, у формі мазей, кремів або олій. Пероральне застосування є переважним.oo 70 Compounds of formula I and/or their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicinal products, for example, in the form of pharmaceutical preparations for enteral, parenteral or local use. They can be administered, in particular, orally, for example in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions, rectally, for example in the form of suppositories, parenterally, for example in in the form of solutions /5 For injections or infusions, or locally, for example, in the form of ointments, creams or oils. Oral use is preferred.

Виробництво фармацевтичних препаратів може здійснюватися способом, відомим будь-якому фахівцеві у фармацевтичній області, шляхом надання описаним сполукам формули І! і/або їх фармацевтично прийнятним солям, можливо, у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, форми галенового препарату разом із придатними нетоксичними інертними терапевтично прийнятними твердими або рідкими носіями і, якщо бажано, традиційними фармацевтичними допоміжними речовинами.The production of pharmaceutical preparations can be carried out in a manner known to any expert in the pharmaceutical field, by providing the described compounds of formula I! and/or their pharmaceutically acceptable salts, possibly in combination with other therapeutically valuable substances, galenic drug forms together with suitable non-toxic inert therapeutically acceptable solid or liquid carriers and, if desired, conventional pharmaceutical excipients.

Придатними носіями можуть бути не тільки неорганічні носії але також і органічні носії. Наприклад, лактоза, кукурудзяний крохмаль або їх похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі можуть бути використані у якості носіїв для таблеток, таблеток із покриттям, драже і твердих желатинових капсул. Придатні носії для с м'яких желатинових капсул включають, наприклад, рослинні олії, воски, жири і напівтверді і рідкі поліоли (проте, у залежності від природи активного інгредієнта, у випадку м'яких желатинових капсул носії можуть бути (8) не потрібні). Придатні носії для виробництва розчинів і сиропів включають, наприклад, воду, поліоли, сахарозу, інвертний цукор тощо. Придатні носії для виготовлення розчинів для ін'єкцій включають, наприклад, воду, спирти, поліоли, гліцерин і рослинні олії. Придатні носії для супозиторіїв включають, наприклад, со зо природні або отверджені олії, воски, жири і напіврідкі або рідкі поліоли. Придатні носії для виготовлення препаратів для місцевого застосування включають гліцериди, напівсинтетичні і синтетичні гліцериди, і) гідрогенізовані олії, рідкі воски, рідкі парафіни, рідкі жирні спирти, стероли, поліетиленгліколі і похідні целюлози. счSuitable carriers can be not only inorganic carriers but also organic carriers. For example, lactose, corn starch or their derivatives, talc, stearic acid or its salts can be used as carriers for tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules. Suitable carriers for soft gelatin capsules include, for example, vegetable oils, waxes, fats, and semisolid and liquid polyols (however, depending on the nature of the active ingredient, carriers may not be (8) necessary in the case of soft gelatin capsules) . Suitable carriers for the production of solutions and syrups include, for example, water, polyols, sucrose, invert sugar, and the like. Suitable carriers for the manufacture of solutions for injection include, for example, water, alcohols, polyols, glycerin and vegetable oils. Suitable carriers for suppositories include, for example, all-natural or hardened oils, waxes, fats, and semi-liquid or liquid polyols. Suitable carriers for the manufacture of drugs for local use include glycerides, semi-synthetic and synthetic glycerides, i) hydrogenated oils, liquid waxes, liquid paraffins, liquid fatty alcohols, sterols, polyethylene glycols and cellulose derivatives. high school

Традиційні стабілізатори, консерватори, зволожуючі і емульгуючі засоби, засоби для покращення консистенції, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буферні засоби, солюбілізатори, ре) барвники та маскуючі засоби і антиоксиданти розглядаються як фармацевтичні допоміжні речовини. їм-Traditional stabilizers, preservatives, wetting and emulsifying agents, consistency improvers, flavoring agents, salts for regulating osmotic pressure, buffering agents, solubilizers, re)coloring and masking agents, and antioxidants are considered as pharmaceutical excipients. them-

Дозировка сполук формули | може змінюватися у широких межах у залежності від захворювання, що підлягає лікуванню, віку і індивідуального стану пацієнта і способу застосування, і буде, звичайно, пристосована до індивідуальних потреб у кожному конкретному випадку. Для дорослих пацієнтів придатною вважається щоденна доза від 1 до -1000 мг, переважно від У! до «100мг. У залежності від тяжкості захворювання і точних « 20 фармакокінетичних параметрів, сполука може застосовуватися на основі одного або декілька щоденних - с прийомів, наприклад, від 1 до З щоденних прийомів.Dosage of compounds of the formula | can vary widely depending on the disease to be treated, the age and individual condition of the patient and the method of application, and will, of course, be adapted to the individual needs of each specific case. For adult patients, a daily dose of 1 to -1000 mg is considered suitable, mainly from U! up to "100 mg. Depending on the severity of the disease and the exact pharmacokinetic parameters, the compound can be used on the basis of one or more daily doses, for example, from 1 to 3 daily doses.

Фармацевтичні препарати переважно містять «1-500, переважно 1-100мг, сполуки формули І. з Наступні Приклади наведені для більш детальної ілюстрації цього винаходу і ні в якій мірі не обмежують область винаходу.Pharmaceutical preparations preferably contain "1-500, preferably 1-100 mg, of compounds of formula I. The following Examples are given for a more detailed illustration of the present invention and do not in any way limit the scope of the invention.

Загальні способиGeneral methods

Як: я Кк Неля ВЕ м Я ї пий У с я т і: х хеСНо, К1-СМ, МС: А 59 хаСНо, К1-СМ, МеВ ТІВHow: I Kk Nelya VE m I i drink U s ia t i: x heSNo, K1-SM, MS: A 59 haSNo, K1-SM, MeV TIV

ГФ! хАСНо, К1-Н, МеВ СGF! KhaASNo, K1-N, MeV S

Сполуки формули (І) можуть бути отримані способами, наведеними нижче, способами, описаними у о прикладах, або аналогічними способами. "-Галоаміди (Ії) отримували з (5)-проліламіду за допомогою процедур, аналогічних описаним у УУО 98/19998. Початкові аміни загальної формули (Ії) серійно випускаються або можуть 60 бути отримані способами, описаними у літературі, або способами, наведеними нижче і у розділі прикладів (наприклад, ША-ПШТ). Загалом, "-галоамід І обробляють 1-бекв. аміну І, можливо, у присутності додаткової основи, такої як третинний амін, карбонат або гідроксид, при температурі від -78 92 до 7092 у інертному розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, протягом 0,1-7 діб, і отриманий продукт | виділяють стандартними способами виділення. Як варіант, може бути отримана сіль з кислотою з використанням способів, відомих бо фахівцям. Сполуки, в яких Х-5, можуть бути отримані або аналогічними способами, або способами, відомими фахівцям.Compounds of formula (I) can be obtained by the methods given below, by the methods described in the examples, or by similar methods. "-Haloamides (II) were obtained from (5)-prolylamide using procedures similar to those described in UUO 98/19998. Initial amines of the general formula (II) are serially produced or can be obtained by the methods described in the literature or by the methods listed below and in the examples section (for example, SHA-PSHT). In general, "-haloamide I is treated with 1-beq. of amine I, possibly in the presence of an additional base such as a tertiary amine, carbonate or hydroxide, at a temperature of -78 92 to 7092 in an inert solvent such as TNE or OME for 0.1-7 days, and the resulting product | isolated by standard isolation methods. Alternatively, a salt with an acid can be obtained using methods known to those skilled in the art. Compounds in which X-5 can be obtained either by similar methods or by methods known to specialists.

Сполуки формули (І), в яких Х являє собою С(В 8), а Е8, КЕ? незалежно один від одного являють собою нижчий алкіл, можуть бути отримані з придатних захищених аналогів глутамінової кислоти шляхом алкілування і наступної циклізації у похідні проліну. У свою чергу, вони можуть бути перетворені на "-галоаміди Ії способом, аналогічним описаному для (5)-проліламіду. Для отримання сполук формули (І), в яких БК 2 являє собою -с(83,27)-сСнНо-МН-В, може бути потрібний синтез відповідних попередників амінів ШЕ, ШЕ, ПМ, ШО іCompounds of formula (I), in which X is C(B8), and E8, KE? independently of each other are lower alkyl, can be obtained from suitable protected analogues of glutamic acid by alkylation and subsequent cyclization into proline derivatives. In turn, they can be transformed into "-haloamides II by a method similar to that described for (5)-prolylamide. To obtain compounds of formula (I), in which BC 2 is -с(83,27)-сСнНо-МН- B, it may be necessary to synthesize the corresponding precursors of amines SHE, SHE, PM, SHO and

ПР. Отримання цих попередників амінів описано у загальних схемах, наведених нижче:PR. The preparation of these amine precursors is described in the general schemes below:

Схема 1: -- о Н Є ВЕ 7 І: т к 7 ; з зілія. ке сн їк я: П З щі и носу и, бномреанши с Ж АКScheme 1: -- o NE VE 7 I: t k 7 ; from the potion ke sn ik i: P With cheeks and nose and, bnomreanshi with Ж AK

Ж. хм. ШЕ. кеснав:Hmmm SHE. Kesnav:

Похідні амінів ШЕ можуть бути отримані реакцією похідного дибром-піридину або піримідину Хі з відповідним 1,2-діаміноетаном з утворенням ХІМ. Після цього може бути отримана сполука ШЕ реакцією ХІМ з відповідним фенільним або гетероарильним похідним, за типом реакції Сузукі.Derivatives of SHE amines can be obtained by the reaction of a derivative of dibromo-pyridine or pyrimidine X with the corresponding 1,2-diaminoethane with the formation of XEM. After that, the SHE compound can be obtained by a chemical reaction with a corresponding phenyl or heteroaryl derivative, according to the type of Suzuki reaction.

Схема 2: 8 счScheme 2: 8 sc

В ши ди М ек Я о ше Що Бл що ху що Що оV sh dy M ek I o she What Bl what hu what What o

КИ: Ше смKY: She see

Похідні амінів ШЕ можуть бути отримані реакцією (2-аміно-етил)-тіосечовини ХМ, можливо, захищеної, «0 з "-гало-карбонільною сполукою з утворенням відповідного М1-тіазол-2-іл-етан-1,2-діаміну ХМІ. Нарешті, після М депротекції отримують ШЕ. Початкова тіосечовина ХМ є відомою сполукою (К3-К4-Н: САБ 331779-96-5| або може бути отримана аналогічним способом з відповідного діаміну і бензоїл-ізотіоціанату.Derivatives of SHE amines can be obtained by the reaction of (2-amino-ethyl)-thiourea XM, possibly protected, "0 with a "-halo-carbonyl compound with the formation of the corresponding M1-thiazol-2-yl-ethane-1,2-diamine XMI Finally, SHE is obtained after M deprotection. The starting thiourea XM is a known compound (К3-К4-Н: САБ 331779-96-5| or it can be obtained in a similar way from the corresponding diamine and benzoyl isothiocyanate.

Схема 3: « 7 оС в и, в. ДИ - ххк І. жів б НАScheme 3: « 7 oS in i, in. DY - xxk I. would live NA

Ме, Похідні амінів ПМ можуть бути отримані обробкою хлор-бензотіазолу, -бензоксазолу або -імідазолу ХХХІ ко відповідним 1,2-діаміноетаном.Me, PM amine derivatives can be obtained by treating chloro-benzothiazole, -benzoxazole or -imidazole XXXI with the corresponding 1,2-diaminoethane.

Схема 4: о 50 с» гра ШИ в и МР, ста ва ийScheme 4: at 50 s» gra ШЙ in и MR, stava y

ГФ) Щь. ся і нин шо й ке ж м й ко В Й ЕЕ во ! ; чий щоGF) Shch. sya i nyn sho y ke zh m y ko V Y EE vo ! ; whose what

Похідні амінів ШО можуть бути отримані обробкою 2-хлор-1,3,4-оксадіазолів ХХХІ! відповідними 1,2-діаміноетанами. Початкові |1,3,оксадіазоли є відомими сполуками або можуть бути отримані за допомогою процедур, описаних в літературі (наприклад, Зіпойп, Н. еї аїЇ. Іпа. У. Спет., 1983, 22, 1177-1178 і СоШег, М. 65), Неіегосусі. Спет., 1973, 10, 989).Derivatives of amines SHO can be obtained by processing 2-chloro-1,3,4-oxadiazoles XXXI! corresponding 1,2-diaminoethanes. The starting |1,3,oxadiazoles are known compounds or can be prepared using procedures described in the literature (for example, Zipoip, N. ei aiYi. Ipa. U. Spet., 1983, 22, 1177-1178 and Sosheg, M. 65), Neiegosusi. Spet., 1973, 10, 989).

Схема 5: "ХК: ЖЕК ККЖЕ р то Похідні амінів ПШР можуть бути отримані з похідних нітрилу ХХХІ перетворенням на відповідні гідрокси-амідини ХХХІМ і наступною циклізацією у присутності трихлороцтового ангідриду і трихлороцтової кислоти у |1,2,Щоксадіазоли ХХХМ, які обробляють відповідним 1,2-діаміноетаном. Для отримання сполук формули (І), де КЕ? являє собою -С(В З,К7)-(СНо)-В?, може бути потрібний синтез відповідних попередників амінів ША, С, ШО, б, ІН, ШК, С, ІМ, ШО, ШК, ПІБ ії ШТ. Отримання цих похідних амінів описане у загальних схемах нижче:Scheme 5: "ХК: ЖЕК ККЖЭ r tо Derivatives of amines PSHR can be obtained from nitrile derivatives XXXI by conversion to the corresponding hydroxy-amidines XXXIM and subsequent cyclization in the presence of trichloroacetic anhydride and trichloroacetic acid in |1,2,Shoxadiazoles XXXM, which are treated with the appropriate 1 ,2-diaminoethane. In order to obtain compounds of the formula (I), where КЕ is -С(В З,К7)-(СНо)-БВ, the synthesis of the corresponding precursors of amines SHA, С, SHО, б, IN may be required , SHK, C, IM, SHO, SHK, PIB and SHT. The preparation of these amine derivatives is described in the general schemes below:

Схема 6: й сн І тд ст Бе с- МОН ЧК їй о са Кк.Scheme 6: y sn I td st Be s- MON ChK her o sa Kk.

Ша щі, й ей веновк ДМ боса 0 уЗнедой" св ВН ШЕ зе шо ин а і НА пін ЯSha shchi, y ey venovk DM boss 0 uZnedoy" sv VN SHE ze sho in a i NA pin I

Шо я Шен Б ЩЕ й Бас Бо - ця іш с-яжйй й лак м ВЕ що 0 МБО. ща МЕ, дв Ж ЗдалінSho I Shen B SCHE and Bas Bo - this ish s-yazhyy and lak m VE that 0 MBO. scha ME, dv Z Zdalin

Похідні амінів ША можуть бути отримані шляхом реакції похідних індолу М з сульфімідатом ІМ з отриманням напівпродуктів МІ, які можуть бути потім піддані депротекції. Напівпродукти МІ можуть бути (необов'язково) відновлені перед проведенням етапу депротекції. Сульфімідати, представлені загальною формулою ІМ, можуть со зо бути отримані з відповідним чином заміщеної "-амінокислоти. Цей початковий матеріал відновлюють способами, описаними в літературі, з отриманням відповідного 2-аміноспирту. Напівпродукт, отриманий таким чином, і, перетворюють на М-ВОС-захищене похідне стандартними способами. Подальшою обробкою ЗОСІо/мідазолом су і наступним оксидуванням МаіО,/кКиО» отримують бажаний сульфімідат ІМ.Derivatives of amines SHA can be obtained by reacting indole derivatives M with sulfimidate IM to obtain intermediate products MI, which can then be subjected to deprotection. MI intermediates can be (optionally) recovered before the deprotection step. Sulfimidates represented by the general formula IM can also be obtained from an appropriately substituted "-amino acid. This starting material is reduced by the methods described in the literature to obtain the corresponding 2-amino alcohol. The semi-product obtained in this way is converted to M-BOC -protected derivative by standard methods.Further treatment with ZOClO/midazole su and subsequent oxidation of MaiO,/kKyO" gives the desired sulfimidate IM.

Схема 7: ікс, б, в в юкоот ВА,Scheme 7: x, b, c v yukoot VA,

С й м: Танк Шу м ятя-, ши « - Як. М х о:S y m: Tank Shu m yatya-, shi « - How. M h o:

Похідні амінів ПС можуть бути отримані з заміщених ароматичних бромідів або йодидів ІХ, які обробляють сполукою літію і потім сульфімідатом ІМ з отриманням ВОС-захищених напівпродуктів Х. Тоді їх піддають -І депротекції з використанням способів, описаних в літературі (Сгеепе, Т. МУ. еї. аЇ. Ргоїесіме ОСгоцйрз іпDerivatives of PS amines can be obtained from substituted aromatic bromides or iodides IX, which are treated with a lithium compound and then with sulfimidate IM to obtain BOS-protected intermediate products X. Then they are subjected to -I deprotection using the methods described in the literature (Sgeepe, T. MU. ей. аЙ. Rgoiesime OSgotsyrz ip

Огдапіс Зупіпевів; доп Уміеу ««Бопв, Іпс.: Мем" ХогКк, Спіспевіег, Вгізрапе, Тогопіо, Зіпдароге, 1991). (22) .Ogdapis Zupipeviv; addition Umieu ""Bopv, Ips.: Mem" HogKk, Spispevieg, Vgizrape, Togopio, Zipdaroge, 1991). (22) .

Схема 8: о Й Ж ЩоScheme 8: o Y Z What

Г.Ф) ЖЕGF) THE SAME

Похідні амінів ШО можуть бути отримані перетворенням похідних етанолу Х!І на похідні азиду ХІЇ і 60 наступним відновленням. Початкові похідні етанолу є відомими сполуками або отриманими з амідів або тіоамідів за допомогою процедур, аналогічних описаним в літературі (М/О 00/08002 або Соїіпв8, у. |. еї аї. ). Мед. Спет. 1998,41,5037-5054).Derivatives of amines SHO can be obtained by converting ethanol derivatives X!I into azide derivatives XII and 60 subsequent reduction. The initial derivatives of ethanol are known compounds or obtained from amides or thioamides using procedures similar to those described in the literature (M/O 00/08002 or Soiipv8, u. |. ei ai. ). Honey. Spent 1998,41,5037-5054).

Схема 9: б5 на. й її. ви Зенон рн ще див зд р пні ю жо восн Я 0 аваротенів. -. ЖХебаоВ Я шо 75 Похідні амінів ПО можуть бути отримані, починаючи з відповідних заміщених похідних галометил-оксазолу або тіазолу ХМІІ. Алкілуванням ефіру і наступною сапоніфікацією отримують кислотні напівпродукти ХМ. Їх піддають перегрупуванню Куртіуса. Кінцевий етап депротекції забезпечує утворення амінів ПО. Початкові матеріали ХМІЇ є відомими сполуками або отриманими за допомогою процедур, аналогічних описаним в літературі (М/О 01/19805А1, ОБ 545531, Спет. Рпагт. ВиН.1911,19, 2050-2057 і У. Мед. Спет. 1972,15,419-420).Scheme 9: b5 on. and her you Zeno rn also see zd r pni yu zho vosn I 0 Avarothenes. -. ЖХебаов Я шо 75 amine derivatives PO can be obtained starting from the corresponding substituted halomethyl-oxazole or thiazole derivatives XMII. By alkylation of the ether and subsequent saponification, acid semi-products of HM are obtained. They are subjected to Curtius rearrangement. The final stage of deprotection ensures the formation of PO amines. The initial materials of CHMI are known compounds or obtained using procedures similar to those described in the literature (M/O 01/19805А1, OB 545531, Spet. Rpagt. VyN. 1911,19, 2050-2057 and U. Med. Spet. 1972,15,419 -420).

Схема 10:Scheme 10:

Кк я. Ви Ох я Маю, КТ (о)Kk me You Oh I Have, CT (oh)

Що в нс; в як спосїв в: ! зо : ж с одийбнзаівкраюнй 05: а ша НН а я о г Найк ій "оо, вікна і; Й - Кк Те беWhat in ns; in how did you try to: ! zo: z s odiybnzaivkrayuny 05: a sha NN a i o g Naik iy "oo, windows and; Y - Kk Te be

Х . 9 ЖоватНЕ ій є ан КлнеМе -7 хр З . резнмідення при тегевнкрни и? ке й о гео ПН ск щ о ж ж о. Ж ши в їж - 88.5 сшась Й ра.Kh. 9 ZhavatNE iy is an KlneMe -7 khr Z . communication with tegevnkrny and? ke and o geo PN sk sh o z z o. Zh shi v izh - 88.5 sshas Y ra.

Ф В Ват лак ВВ сейьх В р с ро єжвосккуА г п МО ВОСОЮСВ т ЕВ НН. теє ва: 0 ЦІВ: 5Б Похідні амінів ШН-А і ШН-В можуть бути отримані реакцією похідних піразолу ХХІ з сульфімідатними реагентами ХІХ і наступною депротекцією напівпродуктів ХХМ-А і ХХМУ-В. Для синтезу досі невідомих б-ланкових (Ф. сульфімідатних реагентів ХІХ ВОС-захищений З-амінопропан-ії-ол ХХ (наприклад, отриманий шляхом ка відновлення з азетидинону ХХІ) циклізують з ОСІ» у присутності імідазолу. Ці напівпродукти звичайно не виділяють, а оксидують у ВОС-захищені похідні сульфонової кислоти ХІХ. Як і 5-ланкові сульфімідати ІМ, ці бо сполуки являють собою багатофункціональні алкілуючі засоби, які легко вступають у реакції з різноманітними нуклеофільними сполуками на основі азоту і вуглецю. Похідні піразолу ХХІЇ, які використовуються у синтезі, є такими, що серійно випускаються, або можуть бути отримані способами А або В, описаними в літературі, з використанням 1,3-дикетонів ХХІ і ХХІМ у якості напівпродуктів синтезу (наприклад, АЇЇ еї аіЇ., Рак. 9. збі.FV Vatlak VV seykh V r s ro ezhvoskkuA g p MO VOSOYUSV t EV NN. TEE: 0 CIV: 5B amine derivatives SHN-A and SHN-B can be obtained by reaction of pyrazole derivatives XXI with sulfimidate reagents XX and subsequent deprotection of intermediate products XXHM-A and XXMU-B. For the synthesis of hitherto unknown b-chain (F. sulfimidate reagents XIX BOC-protected Z-aminopropan-yl-ol XX (for example, obtained by reduction from azetidinone XXI) is cyclized with OSI" in the presence of imidazole. These intermediate products are usually not isolated, but oxidize to BOC-protected sulfonic acid derivatives XIX. Like 5-membered sulfimidates IM, these compounds are multifunctional alkylating agents that readily react with a variety of nitrogen- and carbon-based nucleophilic compounds. Pyrazole derivatives XXII used in synthesis , are those that are serially produced, or can be obtained by methods A or B, described in the literature, using 1,3-diketones XXI and XXIM as synthesis intermediates (for example, АЙЙ ей АйЙ., Rak. 9. sbi.

Іпа. Кев. 1993, 36 (12), 502). 65 Схема 11:Ipa. Kev. 1993, 36 (12), 502). 65 Scheme 11:

Ж Фо п те ИЙ Р я вчи при ес ях хід жк: осно НАВИ. 0 йон регівізакср: ни ХМ сн Су восююьхЖ Fo p te IY R і учи приес ях хід жк: osno NAVY. 0 ion regivizaksr: ni HM sn Su vosyuuhh

Ве замінені вірні ве внрйнівнка ск ШКАThe replaced ones are the correct ones in the comparison of the SKA

Похідні амінів ШІК-А (ії ШІК-В) можуть бути отримані реакцією похідних (|1,2,триазолу ХХМІ з сульфімідатними реагентами ХІХ і наступною депротекцією напівпродуктів ХХМІІ-А (і ХХМІІ-В). П1,2,гриазолиDerivatives of amines SHIK-A (and SHIK-B) can be obtained by reaction of derivatives (|1,2,triazole XXMI with sulfimidate reagents XIX and subsequent deprotection of intermediate products XXMII-A (and XXMII-B). P1,2,griazoles

ХХМІ, які використовуються у синтезі, є такими, що серійно випускаються, описані в літературі або були 75 отримані за допомогою процедур, аналогічних описаним у літературі (наприклад, Егапсів еї аї!., ТемнгапедгопXXMIs used in the synthesis are those that are serially produced, described in the literature, or were 75 obtained using procedures similar to those described in the literature (eg, Egapsiv ei ai!., Temngapedgop

Ї ей. 1987, 28 (43), 5133).Hey hey 1987, 28 (43), 5133).

Схема 12:Scheme 12:

Ж ЩІ об о и ву ге ВДНя в ої Зайкоко Жбевиіме ві ре жЖ ШЧИ ob o y vu ge VDNya voy oi Zaikoko Zhbevyime ve re zh

Шо Що песеновний рейсбомер рсповинії рейоізомев" дртняя винка дви Аа Оо00000 1 Кте вої КА о зн: кл, ке рбввк кн Я НЕ енWhat is the song of the reysbomer of the reyoizomev" drtnyaya vinka dvy Aa Oo00000 1 Kte voi KA o zn: kl, ke rbvvk kn I NOT en

ЖЖ ежнельовиннй зрил. ера ШАЖЖ hajnelovynny zril. Sha era

Похідні амінів Ш-А (ії ШІ -В) можуть бути отримані реакцією похідних імідазолу ХХМІІ з сульфімідатними со зо реагентами ХІХ і наступною депротекцією напівпродуктів ХХІХ-А (і ХХІХ-В). Імідазоли ХХУМІ, які використовуються у синтезі, є такими, що серійно випускаються, описані в літературі або були отримані за ме) допомогою процедур, аналогічних описаним у літературі (наприклад, Не(егосусіез 1994, 39(1), 139). сDerivatives of amines SH-A (and SHI-B) can be obtained by reaction of imidazole derivatives XXMII with sulfimidate reagents XX and subsequent deprotection of intermediate products XXIX-A (and XXIX-B). The imidazoles XXUMI used in the synthesis are those that are serially produced, described in the literature or were obtained using procedures similar to those described in the literature (for example, Ne(egosusiez 1994, 39(1), 139). c

Схема 13: (Се)Scheme 13: (Se)

М р ; СЕ КОЄВШОМЕ сс воно У - ва нас з ни М «Ки о сяк в т жкка | «рн г « кеди ска Пррресх зсийбвтій Пій ги тібі г шщ і- Хен:увм ЖК. Яксюж | 77 В'ЕВОСгХЮКАM r ; SE KOEVSHOME ss it U - va nas z ni M «Ki o siak v t zhkka | «rn g « kedy ska Prrreskh zsyibvtiy Piy gi tibi g shsh i- Hen:uvm ZHK. Yaksyuzh | 77 V'EVOSgHUKE

І» Жені час» ХХУВ ок Ден ЛІВА;Жени час» ХХУВ ok Dan LIVA;

Ні задміщеннй зригь; гетероарна - 15 Похідні амінів ПШІМ-А (і ШІМ-В) можуть бути отримані реакцією похідних піразолу ХХІЇ, похіднихNo replacement surgery; heteroarne - 15 amine derivatives PSHIM-A (and PSHIM-B) can be obtained by the reaction of pyrazole derivatives XXII, derivatives

І1,2,4АЗтриазолу ХХМІ і похідних імідазолу ХХМІЇ з сульфімідатними реагентами ІМ і наступною депротекцією (о) напівпродуктів ХХХ-А (ії ХХХ-В). Початкові піразоли ХХІЇ, 1,2,4)гриазоли ХХМІ і імідазоли ХХМІЇЇ є такими, що т серійно випускаються, описані в літературі або були отримані, як описано у попередніх прикладах.I1,2,4AZtriazole XXMI and imidazole derivatives XXMII with sulfimidate reagents IM and subsequent deprotection (o) intermediates XXX-A (ii XXX-B). The initial pyrazoles XXII, 1,2,4)griazoles XXMI and imidazoles XXMIII are those that are serially produced, described in the literature or were obtained as described in previous examples.

Схема 14: сю Мтея ? у кунслізжція: Ве ий Ме,Scheme 14: siu Mteya? in kunslizhtsia: Ve y Me,

Ї « група, що віддеплюється РО - захисна група 60 Похідні амінів ШО можуть бути отримані циклізацієїю похідних амідинів ХХХМІ з М-захищеними похідними 4-оксо-пентиламінів ХХХМІ, активованими у первинному 5-положенні. Амідини ХХХМЇ| є описаними у літературі або легко можуть бути отримані з відповідних похідних нітрилу з використанням стандартних способів, наприклад, реакції Піннера. М-захищені 4-оксо-пентиламіни ХХХМІ! описані в літературі (ЗспипаскК, МУ. еї аї. 7.І « a group that is detached by PO is a protective group 60 Derivatives of amines SHO can be obtained by cyclization of derivatives of amidines XXXMI with M-protected derivatives of 4-oxo-pentylamines XXXMI, activated in the primary 5-position. Amidines XXXMI| are described in the literature or can be easily obtained from the corresponding nitrile derivatives using standard methods, for example, the Pinner reaction. M-protected 4-oxo-pentylamines XXXMI! described in the literature (ZspypaskK, MU. ei ai. 7.

Машпогезспипо 1987, 428, 238-242). 65 Схема 15:Mashpogezspypo 1987, 428, 238-242). 65 Scheme 15:

що с цик ча В: такті пінні ВВ ра ДИ Ще г ще й доль у;that s sik cha B: tacts pinni VV ra DY Shee g shee y dol y;

І. йо поновлена: ї "В вI. it was renewed: i "V c

ЖХХМЙ Пи що.ХХХМЙ Drink what.

Похідні амінів ШК можуть бути отримані з імідазолів ХХХМІИЇ шляхом утворення азиду і відновлення.Derivatives of SHK amines can be obtained from imidazoles XXXMIIII by azide formation and reduction.

Імідазоли ХХХМІЇЇ є такими, що серійно випускаються, або можуть бути отримані за допомогою процедур, аналогічних описаним в літературі (М/О 96/10018).Imidazoles XXXMIII are those that are serially produced, or can be obtained using procedures similar to those described in the literature (M/O 96/10018).

Схема 16: - з орки ехо ВИ кл, ї ву велрнея: "ше а НеееЩя нях сінScheme 16: - from the orka echo VI kl, yi vu velrneya: "she a NeeeSchya nyah syn

ЖК ххх Лів:Residential complex xxx Liv:

Ї « група, що віддеплюється РО - захисна групаThe group that detaches from the RO is a protective group

Похідні амінів ПЗ можуть бути отримані циклізацією похідних амідинів ХХХМІ з М-захищеними похідними в 4-оксо-пентиламінів ХХХІХ, активованими у З-положенні. Амідини ХХХМІ є описаними у літературі або легко можуть бути отримані з відповідних похідних нітрилу з використанням стандартних способів, наприклад, реакції Го)PZ amine derivatives can be obtained by cyclization of amidine derivatives XXXMI with M-protected derivatives in 4-oxo-pentylamines XXXIX, activated in the 3-position. Amidines XXXMI are described in the literature or can be easily prepared from the corresponding nitrile derivatives using standard methods, for example, the Ho reaction)

Піннера. М-захищені 4-оксо-пентиламіни ХХХІХ описані в літературі (Зспципаск, МУ. еї аЇ. 7. Машпоггзспипа 1987, 428, 238-242). с 17: хема о со зо З хлорування с гати у: 0) Маакілуяання ОДИН КО, с са ; г» шо ій «ж. -с на ОН. р іс ци овв, іме) с) їйPinner. M-protected 4-oxo-pentylamines XXXIX are described in the literature (Zsptsypask, MU. ей аЙ. 7. Mashpoggzspypa 1987, 428, 238-242). s 17: hema o so zo From chlorination s gati y: 0) Maakiluyaannya ONE KO, s sa ; g" sho iy "zh. -s on ON. r ys cy ovv, ime) c) her

Фе» Похідні амінів ШТ можуть бути отримані з імідазолів Хі, шляхом хлорування, реакції з аліфатичними нітросполуками в основних умовах (як описано, наприклад, у Еиг. ). Мед. Спет. 1995, 30, 219-225) і наступного відновлення проміжних нітро-продуктів ХІІ. Перед кінцевим відновленням у похідні амінів ШТ можливе го проведення етапу М-алкілування.Fe» Derivatives of amines ShT can be obtained from imidazoles X, by chlorination, reaction with aliphatic nitro compounds under basic conditions (as described, for example, in Eig. ). Honey. Spent 1995, 30, 219-225) and subsequent reduction of intermediate nitro products XII. Before the final reduction to amine derivatives of SHT, it is possible to carry out the stage of M-alkylation.

ГФ! Імідазоли ХІ. є відомими сполуками або можуть бути отримані з амідинів ХХХМІ реакцією з 2,3-бутадіоном або 1,3-дигідрокси-ацетоном, як описано в літературі (МУО 96/10018 або у ОЕ2528640). о Для отримання сполук формули (1), в яких КЕ? являє собою -С(К3,К7)-СНо-О-В 7, може бути потрібний синтез відповідних попередників амінів ПІВ. Отримання цих похідних амінів показано на загальній схемі, наведеній 60 нижче:GF! Imidazoles XI. are known compounds or can be obtained from amidines XXXMI by reaction with 2,3-butadione or 1,3-dihydroxy-acetone, as described in the literature (MUO 96/10018 or in ОЕ2528640). o To obtain compounds of formula (1), in which KE? is -С(К3,К7)-СНо-О-В 7, the synthesis of the corresponding precursors of PIV amines may be required. The preparation of these amine derivatives is shown in the general scheme 60 below:

Схема 18: б5Scheme 18: b5

Я зі Я і: пунк В. я вп в де в: ве не 70 Похідні амінів ПВ можуть бути отримані реакцією похідних фенолу МІ! з сульфімідатом ІМ з отриманням напівпродуктів МІ, які можуть бути потім піддані депротекції.Я з Я и: point B. я вп в де в: ве не 70 Derivatives of amines PV can be obtained by the reaction of phenol derivatives MI! with MI sulfimidate to obtain MI intermediates, which can then be subjected to deprotection.

ПрикладиExamples

Скорочення:Abbreviation:

Ви - бутиллітій, ВОС - трет-бутоксикарбоніл, ТНЕ - тетрагідрофуран, ОІРЕА - діізопропілетиламін (основа 75 Хуніга) ГАН - алюмогідрид літію, ТРА - трифтороцтова кислота, КТ - кімнатна температура, М5 - мас-спектрометрія, ЯМР - спектроскопія ядерного магнітного резонансу, ІЗР - іонне розпилення (позитивний іон), відповідає Е5І (електророзпилення, позитивний іон), ТС - тонкошарова хроматографія, МесСі - метансульфонілхлорид, Кей. - відновлення, ТМ5 - тетраметилсилан, ЕЇ - електронна іонізація.You - butyllithium, BOC - tert-butoxycarbonyl, TNE - tetrahydrofuran, OIREA - diisopropylethylamine (Hunig's base 75) HAN - lithium aluminum hydride, TPA - trifluoroacetic acid, CT - room temperature, M5 - mass spectrometry, NMR - nuclear magnetic resonance spectroscopy, IZR - ion sputtering (positive ion), corresponds to E5I (electrospray, positive ion), TS - thin-layer chromatography, MeSi - methanesulfonyl chloride, Kay. - reduction, TM5 - tetramethylsilane, EI - electronic ionization.

Загальні коментарі: 7"Н-ЯМР-спектри вимірювали при 250 або ЗООМН? у розчиннику, вказаному у розділі прикладів. Хімічні зсуви наведені у млн." відносно ТМ5. Коментар («Ротамер) вказує на присутність другого, менш інтенсивного сигналу у спектрі, що може бути віднесений до ротамера. Мас-спектри були отримані за допомогою способу іонізації, вказаного у розділі прикладів.General comments: 7"H-NMR spectra were measured at 250 or ZOOMN? in the solvent indicated in the examples section. Chemical shifts are given in ppm." relative to TM5. The comment ("Rotamer") indicates the presence of a second, less intense signal in the spectrum, which can be assigned to a rotamer. Mass spectra were obtained using the ionization method indicated in the examples section.

Приклад 1) с (25)-1-К(01/5)-1,2,3,4-Тетрагідро-нафтален-1-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрилExample 1) c (25)-1-K(01/5)-1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalene-1-ylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile

Рацемічний 1-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафтален (33О0мг) розчинили у безводному ТНЕ (бмл) в атмосфері о аргону. По краплях додали розчин ПА (130мг), розчиненого у бмл ТНЕ, протягом 5 годин при КТ і суміш залишили при перемішуванні ще на 20 годин. Отриману суспензію розбавили етилацетатом і промили насиченим розчином МанНнсСО»з і сольовим розчином. Органічний шар відокремили, висушили на Ма»5о,, со профільтрували і випарили. Залишок очистили флеш-хроматографією (СНоСІї/Меон/МмнН.ОнН 95:5:0,5) і відповідні фракції об'єднали і випарили з отриманням бажаного продукту, що містив суміш двох діастереомерів о (16бмг), у вигляді масла. ГаRacemic 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (3300 mg) was dissolved in anhydrous TNE (bml) in an argon atmosphere. A solution of PA (130 mg) dissolved in bml TNE was added dropwise for 5 hours at CT and the mixture was left under stirring for another 20 hours. The resulting suspension was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated solution of NaOH and saline. The organic layer was separated, dried over NaCl, filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (CH2Cl2/Meon/MmnH.OnH 95:5:0.5) and the appropriate fractions were combined and evaporated to give the desired product containing a mixture of two diastereomers (16bmg) as an oil. Ha

М (ІБР): 284,2 (МН). со 7"Н-ЯМР (СОСІЗ): 1,53 (широкий 8, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,95-2,35 (т, 4Н), 2,71 (т, 1Н), 2,82 (т, 1Н) т 3,42 т, 1Н), 3,46 (з, ЗН), 3,59 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,44 (т, 1Н). і -M (IBR): 284.2 (MN). so 7"H-NMR (SOSIS): 1.53 (broad 8, 1H), 1.73 (t, 1H), 1.83 (t, 2H), 1.95-2.35 (t, 4H) , 2.71 (t, 1H), 2.82 (t, 1H) t 3.42 t, 1H), 3.46 (z, ЗН), 3.59 (t, 1H), 3.81 (t , 1H), 4.79 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.44 (t, 1H). and -

Приклад 2) (25)-1-(2/5)-6-Метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-2-іламіно)-ацетил|-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид «Example 2) (25)-1-(2/5)-6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-ylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride "

Етап А); 2-аміно-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален 6-Метокси-3,4-дигідро-2(1Н)-нафталенон-оксим (1,0г), отриманий з б-метокси-2-тетралону, згідно з ші с Оігичапд, У. еї а). 9. Мед. Спет. 1989, 32, 478-486, суспендували у етанолі/воді 1:11 і порціями додали ч нікелево-алюмінієвий сплав (1,58г). Розчин гідроксиду натрію (32905, 5,8мл) додали по краплях за 5 хвилин при я інтенсивному перемішуванні; при цьому спостерігався слабкий нагрів суміші. Суспензію сильно перемішували і аналізували ТІ С. Весь початковий матеріал було вичерпано через 60 хвилин. Суспензію профільтрували крізьStage A); 2-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 6-Methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-naphthalenone-oxime (1.0 g), obtained from b-methoxy-2-tetralone , according to s Oigichapd, U. eyi a). 9. Med. Spent 1989, 32, 478-486, was suspended in ethanol/water 1:11 and nickel-aluminum alloy (1.58 g) was added in portions. Sodium hydroxide solution (32905, 5.8 ml) was added dropwise over 5 minutes with vigorous stirring; at the same time, weak heating of the mixture was observed. The suspension was stirred vigorously and analyzed by TI C. All starting material was exhausted after 60 minutes. The suspension was filtered through

Вісаїйе і фільтрат екстрагували СНоСі». Органічний шар промили сольовим розчином, висушили і випарили. - Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (силікагелева колонка Зх15см) при елююванні о сносСІУМеон/Мн.он 95: 5: 0,5 і СНоСІ./Меон/МмнН.ОнН 90:5:10,5. Продукт отримали у вигляді темно-зеленого масла (6бомг). ю М5 (ІБР): 178,1 (МН), 161,3 (МН-МНУ|.Visaye and the filtrate were extracted with СНоСі». The organic layer was washed with saline, dried and evaporated. - The crude product was purified by flash chromatography (silica gel column Хх15 cm) with elution with snosСIUMMeon/Mn.on 95: 5: 0.5 and СНоСИ./Meon/MmnН.ОнН 90:5:10.5. The product was obtained in the form of a dark green oil (6 bomg). and M5 (IBR): 178.1 (MN), 161.3 (MN-MNU).

Ге) 20 7"Н-ЯМР (СОСІв): 1,48 (широкий з, 2Н), 1,58 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 2,54 (ад, 1), 2,80 (т, 2Н), 2,96 (да, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 6,61 (й, 1Н), 6,69 (ад, 1Н), 7,00 (а, 1Нн). с» Етап ВІ: (25)-1-((2Р/5)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-2-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридHe) 20 7"H-NMR (SOSIv): 1.48 (broad z, 2H), 1.58 (t, 1H), 1.99 (t, 1H), 2.54 (ad, 1), 2 ... 1H), 7.00 (a, 1Hn). c» Stage VI: (25)-1-((2P/5)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-ylamino) -acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 1 з рацемічного 2-аміно-6- 29 метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталену (357мг) і ПА (116бмг). Вихід: 15бмг. Цю сполуку розчинили уThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 1 from racemic 2-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (357 mg) and PA (116 bmg). Output: 15 bmg. This compound was dissolved in

ГФ) ТНЕР/діетиловому ефірі 1:3 (1Омл) і обробили 2,2М НОСІЇ у етилацетаті (1мл). Отриману тверду речовину виділили юю фільтрацією і висушили під вакуумом. Вихід: 138мг; суміш двох діастереомерів.HF) TNER/diethyl ether 1:3 (1Oml) and treated with 2.2M CARRIER in ethyl acetate (1ml). The resulting solid was isolated by filtration and dried under vacuum. Output: 138mg; a mixture of two diastereomers.

М5 (ІБР): 314.4 (МН). во "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,73 (т, 1Н), 2,05 (т, 2Н), 2,20 (т, ЗН), 2,70 (т, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 3,19 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,50 (ад, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 4,17 (т 2Н), 4,87 (т, 1Н), 6,66 (з, 1Н), 6,73 (а, 1Н), 7,02 (й, 1Н), 9,18 (широкий в, 2Н).M5 (IBR): 314.4 (MN). in "H-NMR (0M5O-yv): 1.73 (t, 1H), 2.05 (t, 2H), 2.20 (t, ЗН), 2.70 (t, 1H), 2.88 (t, 2H), 3.19 (t, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.50 (ad, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.71 (v, ЗН) , 4.17 (t 2H), 4.87 (t, 1H), 6.66 (z, 1H), 6.73 (a, 1H), 7.02 (j, 1H), 9.18 (wide in, 2H).

Приклад 3) (25)-1-((2/5)-1,2,3,4-Тетрагідро-нафтален-1-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрилExample 3) (25)-1-((2/5)-1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-ylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile

Етап А): 2-Аміно-1,2,3,4-тетрагідронафтален б5 , їй й й й йStage A): 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene b5 , her and her and her

Рацемічний 2-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафтален отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 2,Racemic 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene was obtained by a method similar to that described in example 2,

етап А, з «-тетралон-оксиму (СА 3349-65-3). 7"Н-ЯМР (СОСІв): 1,48 (широкий з, 2Н), 1,60 (т, 1), 2,01 (т, 1), 2,56 (ад, їн), 2,87 (т, 2Н), 3,00 (да, 1), 3,19 (т, 1Н), 7,10 (т, 4Н).stage A, with "-tetralone-oxime (SA 3349-65-3). 7"H-NMR (SOCIv): 1.48 (broad z, 2H), 1.60 (t, 1), 2.01 (t, 1), 2.56 (ad, yin), 2.87 ( t, 2H), 3.00 (da, 1), 3.19 (t, 1H), 7.10 (t, 4H).

Етап ВІ: (25)-1-((2/5)-1,2,3,4-Тетрагідро-нафтален-2-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрилStep VI: (25)-1-((2/5)-1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalene-2-ylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з рацемічного 2-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталену (153мг) і ІІВ (75мг). Вихід: 8Змг, суміш двох діастереомерів.This compound was obtained by a method similar to that described in example 1, from racemic 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (153 mg) and IIV (75 mg). Yield: 8Zmg, a mixture of two diastereomers.

М (ІБР): 284,2 (МН). 7"Н-ЯМР (СОСІЗ): 1,66 (т, 1Н), 1,87 (широкий 5, 1Н), 2,00-2,40 (т, 5Н), 2,67 (т, 1Н), 2,75-3,05 (т, 5Н), 70. 3,Аб (т, 1Н), 3,52 (в, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 7,10 (т, 4Н).M (IBR): 284.2 (MN). 7"H-NMR (SOSIS): 1.66 (t, 1H), 1.87 (broad 5, 1H), 2.00-2.40 (t, 5H), 2.67 (t, 1H), 2.75-3.05 (t, 5H), 70.3, Ab (t, 1H), 3.52 (v, 2H), 3.62 (t, 1H), 4.78 (t, 1H) , 7.10 (t, 4H).

Приклад 4) (25)-1-4(15)-2-(5-Метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 4) (25)-1-4(15)-2-(5-Methoxy-2-methyl-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

ВОЮ Оук о фут сне яр -кЕОКУ нов ДЕНО ! й, - х. 5 це Ман міайнклвнніЇ жиVOYU Ouk o fut sne yar -kEOKU nov DENO ! y, - x. 5 is Man miainklvnniY zhi

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ША за загальною схемою, сч 29 наведеною вище. На початковому етапі похідне індолу або індоліну М обробляють придатною основою, такою як Ге)For the synthesis of this compound, it is necessary to obtain the corresponding precursor of amine SHA according to the general scheme, step 29 given above. In the initial step, the indole or indoline derivative M is treated with a suitable base such as He)

Ман або "Ретбутилат калію у інертному розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, або у подібному розчиннику, а тоді сульфімідатом ІМ з отриманням напівпродукту МІ. Сульфімідати, представлені загальною формулою ІМ, можуть бути отримані з відповідним чином заміщеної "-амінокислоти. Цей початковий матеріал відновлюють способами, со зо відомими у літературі, з отриманням відповідного 2-аміно-спирту. Отриманий таким чином напівпродукт перетворюють на М-ВОС-захищене похідне стандартними способами. Додатковою обробкою ЗОСІо/імідазолом і) і наступним оксидуванням МаІО,/КиО» отримують бажаний сульфімідат ІМ. счMann or "Potassium retbutylate in an inert solvent such as TNE or OME, or in a similar solvent, and then IM sulfimidate to obtain the MI intermediate. The sulfimidates represented by the general IM formula can be obtained from an appropriately substituted "-amino acid. This starting material is reduced by methods known in the literature to give the corresponding 2-amino alcohol. The intermediate product obtained in this way is converted to the M-VOC-protected derivative by standard methods. The desired sulfimidate IM is obtained by additional treatment with ZOCI0/imidazole i) and subsequent oxidation of MaIO,/KiO». high school

На цій стадії може бути проведено (необов'язково) відновлення індольного ядра у відповідний індолін з використанням МасмМмВнН» або подібного відновлюючого засобу. Тоді ВОС-захищений напівпродукт МІ піддають іс), депротекції з використанням способів, описаних у літературі (Сгеепе, Т. МУ. еї. аЇ. Ргоїесіме Ссгоцрв іп їм-At this stage, the reduction of the indole nucleus to the corresponding indoline can be carried out (optionally) using MasmMmVnH" or a similar reducing agent. Then the BOS-protected semi-product MI is subjected to deprotection using methods described in the literature (Sgeepe, T. MU. ei. aY. Rgoiesime Ssgotsrv ip im

Огдапіс Зупіпевів; дойп о УМйПеу 5Бопв5, пс: Мем МЖогкК, СПіспевієг, Вгізрапе, Тогопіо, Зіпдароге, 1991), наприклад, з використанням ТЕРА/СН»оСІі» або НОСІ, а амін ІА вивільняють з його солі шляхом обробки основою.Ogdapis Zupipeviv; doip o UMyPeu 5Bopv5, ps: Mem MZhogkK, SPispewieg, Vgyzrape, Togopio, Zipdaroge, 1991), for example, using TERA/CH»oSi» or NOSI, and amine IA is released from its salt by treatment with a base.

Етап АЇ: (5)-(2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиліІ|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір 5-Метокси-2-метиліндол (80бмг) розчинили у ОМЕ (25мл) і охолодили до 02С у льодяній бані. Трет-бутилат «Step AI: (5)-(2-(5-methoxy-2-methyl-indol-1-yl)-1-methyl-ethyl-carbamic acid tert-butyl ether 5-Methoxy-2-methylindole (80 mg) was dissolved in OME (25ml) and cooled to 02C in an ice bath.

Калію (1М у ТНЕ, бмл) додали за 15 хвилин і отриману суміш залишили при перемішуванні ще на 30 хвилин. (у с (5)-4-Метил-2,2-діоксо-І(1,2,3)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір ІМ (1,42г) додали . однією порцією і продовжували перемішування при КТ, доки аналіз ТІ С не показав повну витрату початкового а матеріалу. Реакційну суміш розділили між діетиловим ефіром і насиченим розчином МНАСІ і органічний шар відокремили, промили насиченим розчином МН,СІ і сольовим розчином, висушили на Ма»зО,, профільтрували іPotassium (1M in TNE, bml) was added in 15 minutes and the resulting mixture was left under stirring for another 30 minutes. (in (5)-4-Methyl-2,2-dioxo-I(1,2,3)oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether IM (1.42 g) was added in one portion and stirring was continued at RT , until the analysis of TI C showed complete consumption of the starting material. The reaction mixture was partitioned between diethyl ether and a saturated solution of MNACI, and the organic layer was separated, washed with a saturated solution of MH,Cl and brine, dried over Ma»3O, filtered and

Ввипарили під вакуумом. Залишок очистили флеш-хроматографією (СНЬоСІі»). Відповідні фракції об'єднали і -і випарили з отриманням продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (1,42Гг).Evaporated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (CHNOCl). The corresponding fractions were combined and evaporated to give the product as an off-white solid (1.42 g).

М (ІБР): 341,3 (ММа"), 319,4 (МН.M (IBR): 341.3 (MMa"), 319.4 (Mn.

Ф "Н-ЯМР (СОСІя): 1,08 (9, ЗН), 1,41 (5, 9Н): 2,43 (з, ЗН), 3,83 (з, ЗН), 3,88 (т, 1Н), 4,06 (т, 1Н), ко 2,22 (широкий т, 1Н), 4,44 (широкий 5, 1Н), 6,17 (в, 1Н), 6,79 (аа, 1н), 6,98 (а, 1Н), 7,26 (т, 1Н), (ї- Ротамер). сю 50 Етап ВІ: (5)-2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламінF "H-NMR (SOSI): 1.08 (9, ЗН), 1.41 (5, 9Н): 2.43 (з, ЗН), 3.83 (з, ЗН), 3.88 (t , 1H), 4.06 (t, 1H), ko 2.22 (wide t, 1H), 4.44 (wide 5, 1H), 6.17 (v, 1H), 6.79 (aa, 1n ), 6.98 (a, 1H), 7.26 (t, 1H), (y- rotamer). syu 50 Step VI: (5)-2-(5-methoxy-2-methyl-indole-1- yl)-1-methyl-ethylamine

Продукт, отриманий у прикладі 4, етап А) (796мг), обробляли ТЕА/СН»СІ» 1:3 (25мл) при 02 протягом 4 годин со і тоді при КТ протягом 1 години при перемішуванні магнітною мішалкою. Суміш концентрували під вакуумом і залишок увібрали етилацетатом. Органічний шар двічі промили насиченим Мансо» і тоді сольовим розчином, висушили (Ма»ЗзО)) і концентрували. Залишок очистили флеш-хроматографією з використанням СНноСімМеон/Ммн.он 95:5:0,5 у якості елюенту. Фракції, що містили чистий продукт, об'єднали і випарили з о отриманням бажаної сполуки (427мг) у вигляді жовтого масла.The product obtained in example 4, step A) (796mg) was treated with TEA/CHClCl 1:3 (25ml) at 02 for 4 h at RT and then at RT for 1 h with magnetic stirring. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was taken up with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with sat. The residue was purified by flash chromatography using CHnoSimMeon/Mmn.on 95:5:0.5 as an eluent. Fractions containing pure product were combined and evaporated to give the desired compound (427 mg) as a yellow oil.

М5 (ІБР): 219,3 (МН), 202,2 (МН-МНУЇ|. о "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,13 (а, ЗН), 1,15 (широкий з, 2Н), 2,43 (з, ЗН), 3,35 (т, 1Н), 3,84 (в, ЗН), 3,87 (ад, 1Н), 3,95 (да, 1Н), 6,18 (в, 1Н), 6,78 (ад, 1н), 7,00 (а, 1н), 7,18 (а, 1Нн). 60 Етап СІ: (25)-1-4(15)-2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид "-Бромамід ІВ (5Омг) обробили (5)-2-(5-Метокси-2-метил-індол-1-іл)у-1-метил-етиламіном (151мг) за методикою прикладу 1. Вільний амін, отриманий таким чином (6ббмг), перетворили на гідрохлорид, як описано у прикладі 2. 65 М8(ІвР); 377,3 (ММа"), 355,3 (МН).M5 (IBR): 219.3 (MN), 202.2 (MN-MNUII|. o "H-NMR (SOSIV): 1.13 (a, ЗН), 1.15 (broad z, 2Н), 2 ... 1H), 6.78 (ad, 1n), 7.00 (a, 1n), 7.18 (a, 1Hn). 60 Stage SI: (25)-1-4(15)-2-(5- methoxy-2-methyl-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride "-Bromamide IV (5Omg) was treated with (5)-2-(5-Methoxy-2 -methyl-indol-1-yl)y-1-methyl-ethylamine (151mg) according to the method of example 1. The free amine obtained in this way (6bbmg) was converted to the hydrochloride as described in example 2. 65 M8(IvR); 377.3 (MMa"), 355.3 (MH).

7ТН-ЯМР (ОМ8О-йв): 1,06 (а, ЗН), 2,05 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,40 (в, ЗН), 3,45 (д, 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,67 (т, 1), 3,74 (в, ЗН); 4,11 (т, 2Н), 4,26 (т, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 6,19 (в, 1Н), 6,75 (а, 1Н), 6,97 (8, 1Н), 7,36 (49, 1Н), 9,35 (широкий в, 2Н). (ї- Ротамер).7TH-NMR (OM8O-yv): 1.06 (a, ЗН), 2.05 (t, 2Н), 2.20 (t, 2Н), 2.40 (в, ЗН), 3.45 (d , 1H), 3.55 (t, 1H), 3.67 (t, 1), 3.74 (v, ЗН); 4.11 (t, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.19 (c, 1H), 6.75 (a , 1H), 6.97 (8, 1H), 7.36 (49, 1H), 9.35 (wide in, 2H). (i- Rotamer).

Приклад 5) (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 5) (25)-1-4(15)-2-(5-cyano-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Етап АЇ: (5)-І(2-(5-ціано-індол-1-іл)-1-метил-етилІ|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефірStep AI: (5)-I(2-(5-cyano-indol-1-yl)-1-methyl-ethyl|-carbamic acid tert-butyl ether

Цю сполуку отримували за методикою прикладу 4, етап А), з 5-ціаноїндолу (50Омг) і (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру ІМ (1,0г). Вихід: 70. 1,09г, жовта тверда речовина.This compound was obtained according to the method of example 4, step A), from 5-cyanoindole (50mg) and (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl IM ether (1.0g). Yield: 70. 1.09g, yellow solid.

М5 (ІБР): 317,4 (ММН, 7).M5 (IBR): 317.4 (MMN, 7).

ТН-ЯМР (СОСІя): 1,12 (9, ЗН), 1,41 (в, 9Н), 3,95-4,20 (т, 2Н), 4,20-4,40 (т, 2Н), 6,59 (й, 1Н), 7,18 (д, 1), 7,40-7,60 (т, 2Н), 7,96 (в, 1Н).TN-NMR (SOSI): 1.12 (9, ЗН), 1.41 (in, 9Н), 3.95-4.20 (t, 2Н), 4.20-4.40 (t, 2Н) , 6.59 (y, 1H), 7.18 (d, 1), 7.40-7.60 (t, 2H), 7.96 (v, 1H).

Етап ВІ: (5)-2-(5-Ціано-індол-1-іл)-1-метил-етиламінStage VI: (5)-2-(5-Cyano-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamine

Продукт, отриманий на етапі А) (500мг), обробляли 2,2М НСЇ в етилацетаті (1бмл) при КТ протягом 60 хвилин. Після повної витрати початкового матеріалу реакційну суміш розбавили етилацетатом, промили насиченим розчином Мансо» і сольовим розчином, висушили, профільтрували і випарили. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією з використанням СН оСІг/Меон/МмнН.онН 95:5:0,5 у якості елюенту. Фракції, що містили чистий продукт, об'єднали і випарили з отриманням вказаної сполуки у вигляді безбарвного масла (251мГ).The product obtained in step A) (500 mg) was treated with 2.2 M HCl in ethyl acetate (1 bml) at RT for 60 minutes. After complete consumption of the starting material, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated Manso solution and saline solution, dried, filtered and evaporated. The crude product was purified by flash chromatography using 95:5:0.5 CHCl2/Meon/MmnN.onN as an eluent. The fractions containing the pure product were combined and evaporated to give the indicated compound as a colorless oil (251 mg).

М5 (ІБР): 200,2 (МН), 183,1 (МН-МНУ|.M5 (IBR): 200.2 (MN), 183.1 (MN-MNU|.

Т"Н-ЯМР (СОСІв): 1,10 (широкий 5, 2Н), 1,15 (а, ЗН), 3,44 (т, 1Н), 3,95 (да, 1Н), 4,11 (аа, їн), 6,60 (д, 1н), 7,26 (й, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,96 (а, 1Нн).T"H-NMR (SOSIv): 1.10 (broad 5, 2H), 1.15 (a, ЗН), 3.44 (t, 1H), 3.95 (da, 1H), 4.11 ( aa, yin), 6.60 (d, 1n), 7.26 (y, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.96 (a, 1Hn).

Етап СІ: (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид с 29 Амін, отриманий на попередньому етапі (215мг), і ІВ (8Омг) з'єднали за методикою прикладу 1. Отриманий (3 продукт перетворили на гідрохлорид, як описано у прикладі 2, етап ВІ, з отриманням 125мг вказаної сполуки.Step SI: (25)-1-4(15)-2-(5-cyano-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride c 29 Amine obtained at the previous stage (215mg) and IV (8Omg) were combined according to the method of example 1. The obtained (3) product was converted into hydrochloride as described in example 2, stage VI, with the receipt of 125mg of the specified compound.

М (ІБР): 358,3 (ММа"), 336,2 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,16 (а, ЗН), 2,05 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), с 30 4,43 (аа, 1), 4,74 (ад, їн), 4,86 (т, 1Н), 6,68 (а, 1), 7,57 (а, 1), 7,65 (а, 1Н), 7,83 (й, 1Н), 8,15 (в, 1Н), 9,47 (широкий 5, 1Н), 9,55 (широкий 5, 1Н). (ї- Ротамер). соM (IBR): 358.3 (MMa"), 336.2 (MH). "H-NMR (0M5O-yv): 1.16 (a, ЗН), 2.05 (t, 2Н), 2, 19 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.60 (t, 1H), 3.70 (t, 1H), c 30 4.43 (aa, 1), 4.74 (ad , yin), 4.86 (t, 1H), 6.68 (a, 1), 7.57 (a, 1), 7.65 (a, 1H), 7.83 (y, 1H), 8 .15 (in, 1H), 9.47 (wide 5, 1H), 9.55 (wide 5, 1H). (i- Rotamer). co

Приклад 6) сч (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(2-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 6) ch (25)-1-4(15)-1-Methyl-2-(2-methyl-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували з 2-метиліндолу, (15)-4-метил-2,2-діоксо-|1,2,3|оксатіазолідин-З-карбоновоїThis compound was obtained from 2-methylindole, (15)-4-methyl-2,2-dioxo-|1,2,3|oxathiazolidine-3-carbon

З5 КИСЛОТИ трет-бутилового ефіру і ІІВ за методикою прикладу 4, етапи А1Ї-С| у вигляді буруватого масла. їч-C5 ACIDS of tert-butyl ether and IIV according to the method of example 4, stages A1Y-C| in the form of brown oil. what-

М5 (ІБР): 347,4 (ММа"), 325,4 (МН). 7ТН-ЯМР (СОСІв): 1,56 (0, ЗН), 1,74 (широкий з, 1Н), 1,80-2,20 (т, 4Н), 2,49 (в, ЗН), 2,59 (т, 1Н), 2,69 (д, 1), 2,96 (а, їн), 3,08 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 4,57 (т, 1Н); 6,25 (в, 1Н), 7,00-7,17 (т, « 2Н), 7,28 (т, 1Н), 7,48 (а, 1Н). (ї- Ротамер). 40 Приклад 7) - с (25)-1-4(15)-2-(2,3-Диметил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ц Цю сполуку отримували з 2,3-диметиліндолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(/1,2,3|оксатіазолідин-3-карбонової "» кислоти трет-бутилового ефіру і ІІВ за методикою прикладу 5, етапи А1-С).M5 (IBR): 347.4 (MMa"), 325.4 (MH). 7TN-NMR (SOSIv): 1.56 (0, ЗН), 1.74 (broad z, 1Н), 1.80- 2.20 (t, 4H), 2.49 (c, ZN), 2.59 (t, 1H), 2.69 (d, 1), 2.96 (a, yin), 3.08 (t , 1H), 3.19 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 4.57 (t, 1H); 6.25 (v, 1H), 7.00-7.17 (t, « 2H), 7.28 (t, 1H), 7.48 (a, 1H). (i- Rotamer). 40 Example 7) - c (25)-1-4(15)-2-(2, 3-Dimethyl-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile This compound was obtained from 2,3-dimethylindole, (5)-4-methyl-2,2-dioxo -(/1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and IIV according to the method of example 5, stages A1-C).

М (ІБР): 361,3 (ММа"), 339,3 (МН). 45 "Н-ЯМР (0М50-йв): 0,95 (9, ЗН), 1,85-2,10 (т, 5Н), 2, 18 (з, ЗН), 2,35 (в, ЗН), 3,02 (т, 1Н), 3,15 (т, - 1Н), 3,24 (широкий з, 2Н), 3,39 (т, 1Н), 3,93 (аа, їн), 4,07 (аа, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 6,95 (Її, 1Н), 7,02 (5 б 1Н), 7,36 (т, 2Н). (ї- Ротамер).M (IBR): 361.3 (MMa"), 339.3 (MH). 45 "H-NMR (0M50-yv): 0.95 (9, ZN), 1.85-2.10 (t, 5H), 2.18 (z, ЗН), 2.35 (in, ЗН), 3.02 (t, 1Н), 3.15 (t, - 1Н), 3.24 (wide z, 2Н), 3.39 (t, 1H), 3.93 (aa, yin), 4.07 (aa, 1H), 4.65 (t, 1H), 6.95 (Yii, 1H), 7.02 (5 b 1H), 7.36 (t, 2H). (i- Rotamer).

Приклад 8) іме) (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(3-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид о 20 Цю сполуку отримували з З-метил-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи АЇІ-С). Гідрохлорид вказаної сполуки отримували за с» методикою прикладу 2.Example 8) ime) (25)-1-4(15)-1-Methyl-2-(3-methyl-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride at 20 CU the compound was obtained from 3-methyl-indole, (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3)oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA according to the method of example 5, stages AII- WITH). The hydrochloride of the indicated compound was obtained according to the method of Example 2.

М (ІБР): 347,4 (ММа"), 325,4 (МН. "Н-ЯМР (0М5О0-йв): 1,15 (9, ЗН), 2,04 (т, 2Н); 2,17 (т, 2Н), 2,26 (в, ЗН); 3,40 (т, 2Н); 3,54 (т, 1Н); 3,66 (т, 2Н); 4,05 (широкий в, 2Н); 4,24 (аа, 1Н) ; 4,58 (аа, 1н); 4,84 (ад, 1Н) ; 7,06 (т, 1Н), 7,18 (т,M (IBR): 347.4 (MMa"), 325.4 (Mn. "H-NMR (0M5O0-yv): 1.15 (9, ЗН), 2.04 (t, 2Н); 2.17 (t, 2H), 2.26 (in, ЗН); 3.40 (t, 2H); 3.54 (t, 1H); 3.66 (t, 2H); 4.05 (wide in, 2H ); 4.24 (aa, 1H); 4.58 (aa, 1n); 4.84 (ad, 1H); 7.06 (t, 1H), 7.18 (t,

ГФ) 2Н); 7,52 (т, 2Н), 9,23 (широкий 5, 1Н) ; 9,30 (широкий в, 1Н). (ї- Ротамер).HF) 2H); 7.52 (t, 2H), 9.23 (wide 5, 1H); 9.30 (wide in, 1H). (i- Rotamer).

Приклад 9) о (25)-1-4(15)-(5-Бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 9) o (25)-1-4(15)-(5-Bromo-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували з 5-бром-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти 60 трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А1-СІ.This compound was obtained from 5-bromo-indole, (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|)oxathiazolidine-3-carboxylic acid 60 tert-butyl ether and PA according to the method of example 5, stages A1-SI.

М (ІБР): 411,5 (ММа"), 389,2 (МН. "Н-ЯМР (О0М5О-йв): 0,92 (4, ЗН), 1,95 (т, 2Н), 2,07 (т, 2Н), 3,02 (т, 1Н), 3,22 (т, 1Н), 3,28 (широкий 8, 2Н), 3,42 (т, 1Н), 4,04 (аа, тн), 4,16 (аа, тн), 4,68 (ї, тн), 6,42 (49, 1), 7,21 (аа, їн), 7,42 (а, тн), бе 7,49 (а, 1Н), 7,72 (д, 1Н). (ї- Ротамер).M (IBR): 411.5 (MMa"), 389.2 (Mn. "H-NMR (О0М5О-yv): 0.92 (4, ЗН), 1.95 (t, 2Н), 2.07 (t, 2H), 3.02 (t, 1H), 3.22 (t, 1H), 3.28 (wide 8, 2H), 3.42 (t, 1H), 4.04 (aa, tn ), 4.16 (aa, tn), 4.68 (y, tn), 6.42 (49, 1), 7.21 (aa, yin), 7.42 (a, tn), be 7, 49 (a, 1H), 7.72 (d, 1H).(i- Rotamer).

Приклад 10)Example 10)

(25)-1-Д2-(5-бром-2,3-дигідро-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид(25)-1-D2-(5-bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували з 5-бром-2,3-дигідроіндолу, 2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру за методикою прикладу 5, етапи АІ-С)Ї. Гідрохлорид вказаної сполуки отримували заThis compound was obtained from 5-bromo-2,3-dihydroindole, 2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether according to the method of example 5, steps AI-C)Y. The hydrochloride of the specified compound was obtained by

Методикою прикладу 2.By the method of example 2.

М5 (ІБР): 399,3 (ММа 7), 377,3 (МН). 7ТН-ЯМР (0М8О-йв): 2,05 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н); 2,94 (5 2Н), 3,16 (т, 2Н), 3,38 (т, 5Н), 3,60 (т, 1Н), 4,00-4,30 (т, 5Н), 4,85 (І, 1Н), 6,55 (й, 1Н), 7,20 (а, 2Н), 7,21 (в, 1Н), 9,10 (широкий в, 2Н). (ї- Ротамер).M5 (IBR): 399.3 (MMa 7), 377.3 (MN). 7TH-NMR (0M8O-yv): 2.05 (t, 2H), 2.17 (t, 2H); 2.94 (5 2H), 3.16 (t, 2H), 3.38 (t, 5H), 3.60 (t, 1H), 4.00-4.30 (t, 5H), 4, 85 (I, 1H), 6.55 (y, 1H), 7.20 (a, 2H), 7.21 (in, 1H), 9.10 (wide in, 2H). (i- Rotamer).

Приклад 11) 70 (25)-1-4(15)-2-(7-аза-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 11) 70 (25)-1-4(15)-2-(7-aza-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували з 7-азаіндолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПІВ за методикою прикладу 5, етапи А1-СІ.This compound was obtained from 7-azaindole, (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PIV according to the method of example 5, steps A1-CI .

М (ІБР): 334,3 (ММа ), 312,2 (МН. "Н-ЯМР (0М5О-йв): 0,93 (9, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 2,0 (дуже широкий з, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 79 320-340 (т, ЗН), 3,49 (т, 1Н), 4,14 (аа, їн), 4,27 (аа, їн), 4,69 (5 їн), 646 (а, тн), 7,07 (аа, Мн), 7,55 (й, 1Н), 7,95 (ад, 1Н), 8,23 (й, 1Н). (ї- Ротамер).M (IBR): 334.3 (MMa ), 312.2 (MH. "H-NMR (0M5O-yv): 0.93 (9, ЗН), 1.97 (t, 2Н), 2.0 ( very wide z, 1H), 2.08 (t, 2H), 3.12 (t, 1H), 79 320-340 (t, ЗН), 3.49 (t, 1H), 4.14 (aa, yin), 4.27 (aa, yin), 4.69 (5yin), 646 (a, tn), 7.07 (aa, Mn), 7.55 (y, 1H), 7.95 (ad , 1H), 8.23 (y, 1H). (y- Rotamer).

Приклад 12) (25)-1-4(15)-2-(2-аза-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил-піролідин-2-карбонітрил .Example 12) (25)-1-4(15)-2-(2-aza-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl-pyrrolidine-2-carbonitrile.

Цю сполуку отримували з 2-азаіндолу (індазолу), (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ІВ за методикою прикладу 5, етапи А|-СІ.This compound was obtained from 2-azaindole (indazole), (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and IV according to the method of example 5, steps A|-SI.

М (ІБР): 334,3 (ММа ), 312,2 (МН. "Н-ЯМР (ОМ5О-46): 0,95 (й, ЗН), 1,95 (т, 2Н), 2,0 (дуже широкий з, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 3,20-3,40 (т, ЗН), 3,45 (т, 1Н), 4,27 (да, тн), 4,40 (аа, 1н), 4,68 (ї, 1), 7,12 (Б 1), 7,37 (ї тн), 7,69 сч ря (д, 1Н), 7,75 (а, 1Н), 8,07 (в, 1Н). (ї- Ротамер).M (IBR): 334.3 (MMa ), 312.2 (MH. "H-NMR (OM5O-46): 0.95 (y, ЗН), 1.95 (t, 2Н), 2.0 ( very wide with, 1H), 2.08 (t, 2H), 3.12 (t, 1H), 3.20-3.40 (t, ЗН), 3.45 (t, 1H), 4.27 (da, tn), 4.40 (aa, 1n), 4.68 (y, 1), 7.12 (B 1), 7.37 (y tn), 7.69 shrya (d, 1H) , 7.75 (a, 1H), 8.07 (c, 1H).(i- Rotamer).

Приклад 13) (о) (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(5-феніл-2,3-дигідро-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 13) (o) (25)-1-4(15)-1-Methyl-2-(5-phenyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2 -carbonitrile

Цю сполуку отримували з 5-феніл-2,3-дигідроіндолу (синтезованого з 5-броміндолу згідно з МУО 95/01976), (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою с 20 прикладу 4, етапи А1)-СІ.This compound was obtained from 5-phenyl-2,3-dihydroindole (synthesized from 5-bromoindole according to MUO 95/01976), (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine- C3-carboxylic acid of tert-butyl ether and PA according to the method with 20 of example 4, stages A1)-CI.

М5 (ІЗР): 389,3 (МН). і "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,13 (9, ЗН), 1,70 (широкий 8, 1Н), 2,10-2,35 (т, 4Н), 2,89 (т, 1Н), 3,06 (т, ЗН), 3,17 с (да, 1н), 3,27 (а, 1Н), 3,35-3,70 (т, 5Н), 4,76 (т, 1Н), 6,56 (й, 1Н), 7,20-7,40 (т, 5Н), 7,51 (а, 1Н). (ї- Ротамер).M5 (IZR): 389.3 (MN). and "H-NMR (SOSIV): 1.13 (9, ЗН), 1.70 (broad 8, 1Н), 2.10-2.35 (t, 4Н), 2.89 (t, 1Н), 3.06 (t, ZN), 3.17 s (da, 1n), 3.27 (a, 1H), 3.35-3.70 (t, 5H), 4.76 (t, 1H), 6.56 (y, 1H), 7.20-7.40 (t, 5H), 7.51 (a, 1H).(y- rotamer).

Приклад 14) о (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ї-Example 14) o (25)-1-4(15)-2-(5-cyano-2-methyl-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile and

Цю сполуку отримували з 5-ціано-2-метил-індолу (синтезованого за методикою, аналогічною описаній уThis compound was obtained from 5-cyano-2-methyl-indole (synthesized according to a method similar to that described in

Аддагмаї, А. еї. а. зупій. Соттип. 1993, 23, 1101-1110, Кк! 5-бром-2-метиліндолу), (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи АЇ-СІ, з тою зміною, що для отримання задовільного виходу необхідний час відновлення на « 70 етапі С) склав 72 години. шщ с М5 (ІЗР): 350,4 (МН). в "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,15 (а, ЗН), 1,60 (широкий з, 1Н), 1,95-2,30 (т, 4Н), 2,51 (в, ЗН), 2,82 (а, їн), 2,86 я (т, 1), 3,01 (й, 1), 3,05-3,25 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,63 (т, 71Н), 6,35 (в, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,84 (в, 1Н). (ї- Ротамер).Addagmai, A. ei. and. drink it Sottype 1993, 23, 1101-1110, Kk! 5-bromo-2-methylindole), (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA according to the method of example 5, stages AI- SI, with the change that to obtain a satisfactory output, the required recovery time at "70 stage C) was 72 hours. shsh with M5 (IZR): 350.4 (MN). in "H-NMR (SOSIV): 1.15 (a, ZN), 1.60 (broad z, 1H), 1.95-2.30 (t, 4H), 2.51 (in, ZN), 2.82 (a, yin), 2.86 i (t, 1), 3.01 (y, 1), 3.05-3.25 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.63 (t, 71H), 6.35 (t, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.84 (t, 1H).(i- Rotamer).

Приклад 15) -і (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(2-феніл-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил бо Цю сполуку отримували з 2-феніліндолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А1-СІ. ко М5 (ІЗР): 387,3 (МН). г) 20 "Н-ЯМР (0М50-йв): 0,69 (9, ЗН), 1,93 (т, 2Н), 2,07 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,91 (9, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 3,05 (9, 1Н), 3,31 (т, 71Н), 4,06 (ад, їн), 4,28 (аа, їн), 4,61 (да, 1), 6,52 (в, 1Н), 7,05 (Її, 1Н), 7,16 (ї, с» 1Н), 7,40-7,62 (т, 7Н). (ї- Ротамер).Example 15) -and (25)-1-4(15)-1-Methyl-2-(2-phenyl-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile bo This compound was obtained from 2-phenylindole, (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|)oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA according to the method of example 5, stages A1-CI. ko M5 (IZR): 387.3 (MN). d) 20 "H-NMR (0M50-yv): 0.69 (9, 3H), 1.93 (t, 2H), 2.07 (t, 2H), 2.80 (t, 1H), 2 .91 (9, 1H), 3.02 (t, 1H), 3.05 (9, 1H), 3.31 (t, 71H), 4.06 (ad, yin), 4.28 (aa, yin), 4.61 (da, 1), 6.52 (v, 1H), 7.05 (Yii, 1H), 7.16 (y, c" 1H), 7.40-7.62 (t , 7H). (i- Rotamer).

Приклад 16) (25)-1-((15)-2-Карбазол-9-іл-1-метил-етиламіно)-ацетил|-піролідин-2-карбонітрил 29 Цю сполуку отримували з карбазолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3)оксатіазолідин-З-карбонової кислоти (ФІ трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А|-С| у формі вільної основи. з М (ІБР): 361,3 (МН). 7ТН-ЯМР (0М8О-йв): 0,98 (4, ЗН), 1,90 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,30-3,5 (т, 4Н), 4,23 (да, во 1Н), 4,39 (да, 1Нн), 4,63 (ад, 1Н), 7,19 (ї, 2Н), 7,44 (І, 2Н), 7,63 (й, 2Н), 8,14 (а, 2Н). (ї- Ротамер).Example 16) (25)-1-((15)-2-Carbazol-9-yl-1-methyl-ethylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile 29 This compound was obtained from carbazole, (5)-4- methyl-2,2-dioxo-(1,2,3)oxathiazolidine-3-carboxylic acid (FI of tert-butyl ether and PA according to the method of example 5, stages A|-C| in the form of a free base. with M (IBR) : 361.3 (MH). 7TH-NMR (0M8O-yv): 0.98 (4, ЗН), 1.90 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.30-3.5 (t, 4H), 4.23 (da, vo 1H), 4.39 (da, 1Hn), 4.63 (ad, 1H), 7.19 (i, 2H), 7.44 (I, 2H), 7.63 (i, 2H), 8.14 (a, 2H). (i- Rotamer).

Приклад 17) (25)-1-4(15)-2-(6-Бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 17) (25)-1-4(15)-2-(6-Bromo-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували з б-бром-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(/1,2,3|оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи АЇ-С| у формі вільної основи. в5 М (ІБР): 411,3 (ММа"), 3891 (МН") "НА-ЯМР (0М5О-йв): 0,94 (4, ЗН), 1,85-2,15 (т, 5Н), 3,02 (т, 71Н), 3,20-3, 40 (т, 4Н), 343 (т, 1Н),The specified compound was obtained from b-bromo-indole, (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(/1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA according to the method of example 5, steps AI-S| in the form of a free base. v5 M (IBR): 411.3 (MMa"), 3891 (MH") "NA-NMR (0M5O-yv): 0.94 (4, ЗН), 1.85 -2.15 (t, 5H), 3.02 (t, 71H), 3.20-3.40 (t, 4H), 343 (t, 1H),

4,04 (аа, 1), 4,15 (ад, їн), 4,67 (Б 1), 6,45 (а, тн), 7,12 (ад, тн), 7,39 (а, тн), 7,49 (а, 1Н), 7,77 (в, 1Н). (ї- Ротамер).4.04 (aa, 1), 4.15 (ad, yin), 4.67 (B 1), 6.45 (a, tn), 7.12 (ad, tn), 7.39 (a, tn), 7.49 (a, 1H), 7.77 (c, 1H). (i- Rotamer).

Приклад 18) (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(7-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-тролідин-2-карбонітрилExample 18) (25)-1-4(15)-1-Methyl-2-(7-methyl-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-trolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували з 7-метил-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А|-С| у формі вільної основи.This compound was obtained from 7-methyl-indole, (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3)oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA according to the method of example 5, stages A |-С| in the form of a free base.

М (ІБР): 347,4 (ММа"), 325,4 (МН") "Н-ЯМР (0М5О0-йв): 0,94 (а, ЗН), 1,85-2,10 (т, 5Н); 2,67 (в, ЗН), 2,96 (т, 1Н); 3,10-3,23 (т, ЗН), 3,38 70. (т, 1Н), 4,15 (да, 1Н), 4,32 (ад, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 6,39 (й, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,36 (й, 1Н). (ї- Ротамер).M (IBR): 347.4 (MMa"), 325.4 (MH") "H-NMR (0M5O0-yv): 0.94 (a, ЗН), 1.85-2.10 (t, 5Н ); 2.67 (v, ЗН), 2.96 (t, 1Н); 3.10-3.23 (t, ЗН), 3.38 70. (t, 1Н), 4.15 (da, 1H), 4.32 (ad, 1H), 4.66 (t, 1H), 6.39 (y, 1H), 6.86 (t, 2H), 7.26 (d, 1H), 7, 36 (y, 1H). (y- Rotamer).

Приклад 19) (25)-1-4(15)-2-(7-бром-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)піролігтин-7-карбонітрилExample 19) (25)-1-4(15)-2-(7-bromo-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)pyrroligtin-7-carbonitrile

Цю сполуку отримували з 7-бром-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|)оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А|-С| у формі вільної основи.This compound was obtained from 7-bromo-indole, (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|)oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA according to the method of example 5, steps A|-C| in the form of a free base.

М5 (ІБР): 411,3 (ММа 7), 389,1 (МН")M5 (IBR): 411.3 (MMa 7), 389.1 (MN")

ТН-ЯМР (ОМ5О-йв): 0,94 (4, ЗН), 1,85-2,10 (т, 5Н), 3,00-3,30 (т, 4Н), 3,41 (т, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 6,50 (а, 1Н), 6,92 (ї, 1Н), 7,31 (а, 1Н), 7,41 (а, 1Н), 7,57 (д, 1Н). (-Ротамер).TN-NMR (OM5O-yv): 0.94 (4, ЗН), 1.85-2.10 (t, 5Н), 3.00-3.30 (t, 4Н), 3.41 (t, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.66 (t, 1H), 6.50 (a, 1H), 6.92 (i, 1H), 7.31 (a, 1H), 7, 41 (a, 1H), 7.57 (d, 1H). (-Rotamer).

Приклад 20) (25)-1-42-(4-Хлор-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 20) (25)-1-42-(4-Chloro-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували з 4-хлор-індолу, /2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А|-С| у формі вільної основи.This compound was obtained from 4-chloro-indole, /2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA according to the method of example 5, stages A|-C| in the form of free foundations.

М5 (ІБР): 331,3 (МН")M5 (IBR): 331.3 (MN")

ТН-ЯМР (СОСІВ): -1,70 (широкий з, 1Н), 2,00-2,30 (т, 4Н), 3,05-3,70 (т, 6Н), 4,26 (ї, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 6,61 (ад, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 7,22 (а, 1Н), 7,27 (т, 1Н). сч 29 Приклад 21) Ге) (25)-1-42-(5-Метокси-2-метил-індол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилTN-NMR (SOSIV): -1.70 (broad z, 1H), 2.00-2.30 (t, 4H), 3.05-3.70 (t, 6H), 4.26 (i, 2H), 4.66 (t, 1H), 6.61 (ad, 1H), 7.12 (t, 2H), 7.22 (a, 1H), 7.27 (t, 1H). ch 29 Example 21) He) (25)-1-42-(5-Methoxy-2-methyl-indol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували з 5-метокси-2-метил-індолу, 2,2-діоксо-|1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА за методикою прикладу 5, етапи А|-С| у формі вільної основи. соThis compound was obtained from 5-methoxy-2-methyl-indole, 2,2-dioxo-|1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA according to the method of example 5, stages A|-C| in the form of a free base. co

М (ІБР): 363,3 (ММа "), 341,4 (МН.M (IBR): 363.3 (MMa "), 341.4 (Mn.

ТН-ЯМР (СОСІз): 1,60 (широкий зв, 1Н), 2,00-2,30 (т, 4Н), 2,44 (з, ЗН), 2,99 (ї 2Н), 3,07- 3,40 (т, і,TN-NMR (SOCI3): 1.60 (broad band, 1H), 2.00-2.30 (t, 4H), 2.44 (z, ЗН), 2.99 (i 2H), 3.07 - 3.40 (t, i,

ЗН), 3,83 (8, ЗН), 4,18 (ї, 2Н), 4,68 (т, 1Н), 6,16 (в, 1Н), 6,78 (ад, 1Н), 6,89 (а, 1Нн); 7,18 (а, 1Н). сZN), 3.83 (8, ZN), 4.18 (i, 2H), 4.68 (t, 1H), 6.16 (v, 1H), 6.78 (ad, 1H), 6, 89 (a, 1Hn); 7.18 (а, 1Н). with

Приклад 22) (25)-1-4(15)-2-І5,6-Диметокси-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ісе)Example 22) (25)-1-4(15)-2-15,6-Dimethoxy-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile ise)

Цю сполуку отримували з 5,6б-диметокси-індолу, (5)-4-метил-2,2-діоксо-|1,2,3|сжсатіазолідин-3-карбонової ї- кислоти трет-бутилового ефіру і ІВ за методикою прикладу 4, етапи А|-С) з такою зміною на етапі В). бажаний напівпродукт 1-метил-2-|5,6-диметокси-індол-1-іл| отримували лише з 25906-ним виходом. Основним продуктом був (5)-1-(1-(2-аміно-пропіл)-5,6-диметокси-1Н-індол-3-ілІ|-2,2,2-трифтор-етанон (вихід 5096).This compound was obtained from 5,6b-dimethoxy-indole, (5)-4-methyl-2,2-dioxo-|1,2,3|szsathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and IV according to the method of the example 4, stages A|-C) with such a change in stage B). the desired intermediate 1-methyl-2-|5,6-dimethoxy-indol-1-yl| received only with the 25906th output. The major product was (5)-1-(1-(2-amino-propyl)-5,6-dimethoxy-1H-indol-3-yl|-2,2,2-trifluoro-ethanone (yield 5096).

М5 (ІБР): 371,3 (МН). « "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,16 (8, ЗН), 1,68 (широкий 5, 1Н), 1,90-2, 21 (т, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 2,02 (4, 1Н), - с 2,20 (т, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 3,94 85, ЗН), 3,95 (т, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 6,39 (а, 1Н), 6,85 (в, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,06 (в, 1Н). а Приклад 23) "» (25)-1-4(15)-2-(5,6-Диметокси-З-трифторацетил-індол-1-іл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил, гідрохлорид (5)-1-11-(2-Аміно-пропіл)-5,6-диметокси-1Н-індол-3-іл|І-2,2,2-трифтор-етанон, отриманий у прикладі 22, -| Етап ВІ з'єднали з ІІВ за методикою прикладу 1. о М5 (ІБР): 467,2 (МН). "Н-ЯМР (О0М5О-йв): 1,21 (а, ЗН), 2,05 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,59 (т, 1Н), о 3,77 (т, 1Н), 3,83 (в, ЗН), 3,90 (в, ЗН), 4,10 (т, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 4,78 (т, 71Н), 4,86 (т, 1Н), 7,49 (в,M5 (IBR): 371.3 (MN). ""H-NMR (SOSIV): 1.16 (8, ЗН), 1.68 (broad 5, 1Н), 1.90-2.21 (t, 4Н), 2.80 (t, 2Н), 2.02 (4, 1H), - s 2.20 (t, 2H), 3.91 (in, ЗН), 3.94 85, ЗН), 3.95 (t, 2Н), 4.62 ( t, 1H), 6.39 (a, 1H), 6.85 (c, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.06 (c, 1H). a Example 23) "» (25) -1-4(15)-2-(5,6-Dimethoxy-3-trifluoroacetyl-indol-1-yl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonit ryl, hydrochloride (5)- 1-11-(2-Amino-propyl)-5,6-dimethoxy-1H-indol-3-yl|I-2,2,2-trifluoroethanone obtained in example 22, -| The VI stage was connected to the IIV according to the method of example 1. about M5 (IBR): 467.2 (MN). "H-NMR (О0М5О-yv): 1.21 (a, 3H), 2.05 (t, 2H), 2.19 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.46 ( t, 1H), 3.59 (t, 1H), o 3.77 (t, 1H), 3.83 (in, ЗН), 3.90 (in, ЗН), 4.10 (t, 2Н) , 4.55 (t, 1H), 4.78 (t, 71H), 4.86 (t, 1H), 7.49 (in,

Га 20 1Н), 7,68 (5, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 9,37 (широкий в, 1Н), 9,55 (широкий в, 1Н).Ha 20 1H), 7.68 (5, 1H), 8.45 (in, 1H), 9.37 (wide in, 1H), 9.55 (wide in, 1H).

Приклад 24) с» (25)-1-44(15)-2-І(6-(4-Метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон ітрилExample 24) c" (25)-1-44(15)-2-I(6-(4-Methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl|-1-methyl-ethylamino)- acetyl)-pyrrolidine-2-carbon ytryl

Етап АЇ: (5)-42-(6-(4-Метокси-феніл)-індол-1-іл|-1-метил-етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір 59 Цю сполуку синтезували з 6-(4-метокси-феніл)-індолу (синтезованого з б-бром-індолу згідно з Саїтега, о.Step AI: (5)-42-(6-(4-Methoxy-phenyl)-indol-1-yl|-1-methyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether 59 This compound was synthesized from 6-(4- methoxy-phenyl)-indole (synthesized from b-bromo-indole according to Saitega, Fr.

ГФ) М. ек аЇ. Бупіей 1994, 1, 93-04) і (5)-4-метил- 2,2-діоксо-(/1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру, як описано у прикладі 4, етап А). по М5 (ІБР): 381,4 (МН).GF) M. ek aY. Bupiei 1994, 1, 93-04) and (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(/1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether, as described in example 4, step AND). on M5 (IBR): 381.4 (MN).

Етап ВІ: (5)-2-(6-(4-Метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етил)-карбамінової кислоти 60 трет-бутиловий ефір (5)-2-(6-(4-метокси-феніл)-індол-1-іл|-1-метил-етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (1,80г) розчинили в оцтовій кислоті (25мл) і СНЬСІ» (1Омл) і охолодили до 02С. Додали порціями МасмВНн з (1,41г) і отриману суміш залишили при перемішуванні на 4 години. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і екстрагували концентруваним розчином МаоН. Органічний шар промили сольовим розчином, висушили бо (Ма»ЗО)) і випарили. Залишок очистили флеш-хроматографією (з градієнтом етилацетату у гексанах) з отриманням вказаної сполуки у вигляді коричневого масла (1, 7г).Stage VI: (5)-2-(6-(4-Methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl|-1-methyl-ethyl)-carbamic acid 60 tert-butyl ether (5) -2-(6-(4-methoxy-phenyl)-indol-1-yl|-1-methyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether (1.80 g) was dissolved in acetic acid (25 ml) and SNCI" ( 1 Oml) and cooled to 02C. MasmVNn with (1.41 g) was added in portions and the resulting mixture was left under stirring for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and extracted with a concentrated solution of NaOH. The organic layer was washed with saline, dried (Ma»ZO)) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (with a gradient of ethyl acetate in hexanes) to obtain the indicated compound as a brown oil (1.7 g).

М (ІБР): 405,6 (ММа"), 383,4 (МН). "Н-ЯМР (СОСІЗ): 1,25 (9, ЗН), 1,41 (в, 9Н), 3,01 (5 2Н), 312 (9, 2Н), 346 (т, 2Н), 3,84 (в, ЗН), 53,94 (т, 1Н), 4,57 (широкий 5, 1Н), 6,62 (8, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 7,10 (а, 1Н), 7,49 (М, 2Н).M (IBR): 405.6 (MMa"), 383.4 (MH). "H-NMR (SOSIS): 1.25 (9, ЗН), 1.41 (in, 9Н), 3.01 ( 5 2H), 312 (9, 2H), 346 (t, 2H), 3.84 (in, ЗН), 53.94 (t, 1H), 4.57 (wide 5, 1H), 6.62 ( 8, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.94 (t, 2H), 7.10 (a, 1H), 7.49 (M, 2H).

Етап СІ: (5)-2-(6-(4-Метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етиламінStep SI: (5)-2-(6-(4-Methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl|-1-methyl-ethylamine

Вказану сполуку отримували з (5)-12-І6-(4-метокси-феніл)-індол-1-іл|-1-метил-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру за методикою прикладу 4, етап В). Сполуку отримали у вигляді смоли.This compound was obtained from (5)-12-16-(4-methoxy-phenyl)-indol-1-yl|-1-methyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether according to the method of example 4, step B). The compound was obtained in the form of a resin.

М5 (ІЗР): 283,4 (МН). "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,20 (9, ЗН), 2,88 (44, 1Н), 2,96 (т, 2Н), 3,14-3,29 (т, 4Н), 3,51 (т, 1Н), 3,83 (з,M5 (IZR): 283.4 (MN). "H-NMR (SOSIV): 1.20 (9, ЗН), 2.88 (44, 1Н), 2.96 (t, 2Н), 3.14-3.29 (t, 4Н), 3, 51 (t, 1H), 3.83 (z,

ЗН), 6,70 (8, 1Н), 6,85 (й, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 7,06 (а, 1Н), 7,49 (т, 2Н).ZH), 6.70 (8, 1H), 6.85 (y, 1H), 6.94 (t, 2H), 7.06 (a, 1H), 7.49 (t, 2H).

Етап 01: (25)-1-44(15)-2-І(6-(4-Метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилStage 01: (25)-1-44(15)-2-I(6-(4-Methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl|-1-methyl-ethylamino)-acetyl) -pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували з (5)-12-(6-(4-метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-1-метил-етиламіну і ПА 79 способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Сполуку отримали у вигляді піни.This compound was obtained from (5)-12-(6-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl|-1-methyl-ethylamine and PA 79 by a method similar to that described in example 1. The compound was obtained in the form of a foam.

М (ІБР): 419,5 (МН).M (IBR): 419.5 (MN).

ТН-ЯМР (СОСІв): 1,12 (а, ЗН), 2,00-2,31 (т, 4Н), 2,45 (дуже широкий 5, 1Н), 2,89 (ад, 1Н), 3,04 (т,TN-NMR (SOSIv): 1.12 (a, ZN), 2.00-2.31 (t, 4H), 2.45 (very broad 5, 1H), 2.89 (ad, 1H), 3 ,04 (t,

ЗН), 3,18 (аа, 1), 3,27 (т, 1Н), 3,35-3,70 (т, 5Н), 3,84 (в, ЗН), 4,75 (т, 1Н), 6,65 (в, 1Н), 6,83 (й, тн), 6,94 (т, 2Н), 7,10 (а, 1Н), 7,48 (т, 2Н). (ї- Ротамер).ЗН), 3.18 (aa, 1), 3.27 (t, 1Н), 3.35-3.70 (t, 5Н), 3.84 (в, ЗН), 4.75 (t, 1Н ), 6.65 (c, 1H), 6.83 (y, tn), 6.94 (t, 2H), 7.10 (a, 1H), 7.48 (t, 2H). (i- Rotamer).

Приклад 25) (25)-1-4(15)-1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 25) (25)-1-4(15)-1-methyl-2-(naphthalen-2-yloxy)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Б 7 ві в. вв - ве я м М М мівB 7 in c. vv - ve I m M M miv

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПІВ за загальною схемою, наведеною вище. На початковому етапі похідне амінофенолу або нафтолу МІЇ обробляли придатною основою, Ше такою як МаН або "Ретгбутилат калію в інертному розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, або у подібному сі розчиннику, а тоді сульфімідатом ІМ. Сульфімідати, представлені загальною формулою ІМ, можуть бути отримані з відповідним чином заміщеної "-амінокислоти. Цей початковий матеріал відновлюють способами, відомими у о літературі, з отриманням відповідного 2-аміно-спирту. Отриманий таким чином напівпродукт перетворюють на ї-For the synthesis of this compound, it is necessary to obtain a suitable precursor of the amine PIV according to the general scheme given above. In the initial step, the aminophenol or naphthol derivative of MII was treated with a suitable base, such as MaN or potassium retbutylate, in an inert solvent such as TNE or OME, or in a similar solvent, and then with the sulfimidate IM. The sulfimidates represented by the general formula IM can be obtained from an appropriately substituted "-amino acid. This starting material is reduced by methods known in the literature to obtain the corresponding 2-amino alcohol. The intermediate product obtained in this way is converted into

М-ВОС-захищене похідне стандартними способами. Додатковою обробкою БОСіо/імідазолом і наступним оксидуванням Ма!О,/КиО» отримують бажаний сульфімідат ІМ.M-VOC-protected derivative by standard methods. By additional treatment with BOSio/imidazole and subsequent oxidation of Ma!O,/KiO», the desired sulfimidate IM is obtained.

Отриманий ВОС-захищений напівпродукт МІ! піддають депротекції з використанням способів, описаних у « літературі (Сгеепе, Т. МУ. еї. аЇ. Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів; допп УМйеу 5Бопв, пс. Мем Могк,The resulting BOS-protected semi-product MI! undergo deprotection using the methods described in the literature (Sgeepe, T. MU.

Спіспезіег, Вгізрапе, Тогопіо, Зіпдароге, 1991), наприклад, з використанням ТЕА/СН Сі» або НСЇ, а амін ІВ - с вивільняють з його солі шляхом обробки основою. а Етап АЇ: (5)-(1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етилІ|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір "» «-Нафтол (721мг) розчинили у ОМЕ (25мл) і охолодили до 02С. Додали по краплях за 15 хвилин трет-бутилат калію М у ТНЕ, б,Омл) і суміш перемішували протягом Зо хвилин. (5)-4-Метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (ІМ, 1,42г) додали -і однією порцією і перемішування продовжували З години. Реакційну суміш вилили у ТМ МН ,СІ і екстрагували бо діетиловим ефіром. Органічну фазу промили 1М МНАСІ і сольовим розчином, висушили на Ма»5О, і випарили з отриманням жовтої твердої речовини. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією ко (етилацетат/гексани 1:9) з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвної твердої речовини (1,5Гг). с 20 М (ІБР): 324,3 (ММа"), 302,3 (МН. "Н-ЯМР (СОСІ8): 1,38 (4, ЗН), 1,46 (з, 9Н), 4,00-4,20 (т, ЗН), 4,82 (широкий з, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,34 с» (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,74 (т, ЗН).Spispezieg, Vgizrape, Togopio, Zipdaroge, 1991), for example, using TEA/CH Si» or NSI, and amine IV - c is released from its salt by treatment with a base. a Step AI: (5)-(1-methyl-2-(naphthalen-2-yloxy)-ethyl I|-carbamic acid tert-butyl ether "" "-Naphthol (721 mg) was dissolved in OME (25 ml) and cooled to 02С Potassium tert-butylate M in TNE, b,Oml) was added dropwise over 15 minutes and the mixture was stirred for 30 minutes. (5)-4-Methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine-Z -carboxylic acid tert-butyl ether (IM, 1.42 g) was added in one portion and stirring was continued for 3 hours. The reaction mixture was poured into TM MH, SI and extracted with diethyl ether. The organic phase was washed with 1 M MNACI and saline solution, dried on Ma»5O, and evaporated to give a yellow solid. The crude product was purified by flash chromatography (ethyl acetate/hexanes 1:9) to give the desired product as a colorless solid (1.5 g). s 20 M (IBR): 324 ,3 (MMa"), 302.3 (Mn. "H-NMR (SOCI8): 1.38 (4, ЗН), 1.46 (z, 9Н), 4.00-4.20 (t, ЗН ), 4.82 (wide with, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.34 s" (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.74 (t, ЗН).

Етап ВІ: (5)-1-Метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етил-амінStage VI: (5)-1-Methyl-2-(naphthalen-2-yloxy)-ethyl-amine

Видалення захисної групи ВОС з речовини, отриманої на попередньому етапі (6б1О0мг), виконували з 29 використанням ТЕА/СН»-СІ», як описано у прикладі 4, етап В). Безбарвна тверда речовина, 268мг.Removal of the BOC protecting group from the substance obtained at the previous stage (6b1O0mg) was performed using TEA/CH»-CI», as described in example 4, stage B). Colorless solid, 268 mg.

ГФ) М5 (ІБР): 202,2 (МН). г) ТНА-ЯМР (СОСІз): 1,21 (0, ЗН), 1,53 (широкий з, 2Н), 3,41 (т, 1), 3,80 (аа, 1), 3,99 (аа, МН), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,33 (ї, 1Н), 7,43 (ї, 1Н), 7,70-7,80 (т, ЗН). во Етап СІ: (25)-1-4(15)-1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилGF) M5 (IBR): 202.2 (MN). d) TNA-NMR (SOCI3): 1.21 (0, ЗН), 1.53 (broad z, 2Н), 3.41 (t, 1), 3.80 (aa, 1), 3.99 ( aa, MH), 7.10-7.20 (t, 2H), 7.33 (i, 1H), 7.43 (i, 1H), 7.70-7.80 (t, ЗН). in Step SI: (25)-1-4(15)-1-methyl-2-(naphthalen-2-yloxy)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували з (5)-1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)-етиламіну (13Омг) і В (5Омг) за методикою, описаною у прикладі 1. Після очистки флеш-хроматографією отримали безбарвну скловидну речовину (75мгГ).The indicated compound was obtained from (5)-1-methyl-2-(naphthalen-2-yloxy)-ethylamine (13 Ωg) and B (5 Ωg) according to the method described in example 1. After purification by flash chromatography, a colorless glassy substance (75 mg ).

М5 (ІБР): 360,2 (ММа ), 338,2 (МН). 65 "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,24 (8, ЗН), 1,85 (широкий в, 1Н); 2,00-2,40 (т, 4Н), 3,21 (т, 71Н), 3,40- 3,80 (т,M5 (IBR): 360.2 (MMa), 338.2 (MN). 65 "H-NMR (SOSIV): 1.24 (8, ЗН), 1.85 (broad in, 1Н); 2.00-2.40 (t, 4Н), 3.21 (t, 71Н), 3.40-3.80 (t,

АН), 4,00 (т, 2Н), 4,77 (т, 1Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,33 (ї, 1Н), 7,43 (ї, 1Н), 7,70-7,80 (т, ЗН). (ї- Ротамер).AN), 4.00 (t, 2H), 4.77 (t, 1H), 7.10-7.20 (t, 2H), 7.33 (i, 1H), 7.43 (i, 1H ), 7.70-7.80 (t, ZN). (i- Rotamer).

Приклад 26) (25)-1-Ц2-(хінолін-6-ілоксиУетиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 26) (25)-1-C2-(quinolin-6-yloxyethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 25, етапи А|-С| з б-гідроксихіноліну, 2,2-діоксо-|1,2,3|оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПВ з такою модифікацією на етапі ВІ: амінний напівпродукт, отриманий на цьому етапі, був надто водорозчинним і не міг бути виділений екстракцією. Тому водну фазу нейтралізували твердим Мансо» і розчинник видалили під глибоким вакуумом.This compound was obtained by a method similar to that described in example 25, stages A|-C| from b-hydroxyquinoline, 2,2-dioxo-|1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PV with the following modification at stage VI: the amine intermediate obtained at this stage was too water-soluble and not could be isolated by extraction. Therefore, the aqueous phase was neutralized with solid Manceau and the solvent was removed under high vacuum.

Отриману тверду речовину суспендували в етанолі, перемішували протягом 1 години і тоді профільтрували.The resulting solid was suspended in ethanol, stirred for 1 hour and then filtered.

Фільтрат концентрували під вакуумом і залишок очистили флеш-хроматографією з отриманням вільного аміну ПІ, 7/0 який використали у кінцевому етапі приєднання.The filtrate was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography to obtain free amine PI, 7/0, which was used in the final addition step.

М5 (ІБР): 347,4 (ММа"), 325,4 (МН). "Н-ЯМР (СОСІВ8): 1,75 (широкий в, 1Н), 2,10-2,30 (т, 4Н), 3,15 (т, 2Н), 3,45 (т, 1Н), 3,54 (в, 2Н), 3,63 (т, 1), 4,21 (т, 2Н), 4,76 (т, 1), 7-08 (й, 1), 7,33-7,41 (т, 2Н), 7,99 (а, тн), 8,04 (а, 1Н), 8,77 (т, 1Н). (ї- Ротамер).M5 (IBR): 347.4 (MMa"), 325.4 (MH). "H-NMR (SOSIV8): 1.75 (broad in, 1H), 2.10-2.30 (t, 4H) , 3.15 (t, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.54 (v, 2H), 3.63 (t, 1), 4.21 (t, 2H), 4.76 ( t, 1), 7-08 (y, 1), 7.33-7.41 (t, 2H), 7.99 (a, tn), 8.04 (a, 1H), 8.77 (t , 1H). (i- Rotamer).

Приклад 27) (25)-1-42-(3-М.М-диметиламіно-фенокси)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 27) (25)-1-42-(3-M.M-dimethylamino-phenoxy)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 25, етапи АЇС)| з 3-М,М-диметиламінофенолу, 2,2-діоксо-І(1,2,3|оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ІВ.This compound was obtained by a method similar to that described in example 25, steps AIS). from 3-M,M-dimethylaminophenol, 2,2-dioxo-I(1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and IV.

М (ІБР): 329,3 (ММа ), 317,3 (МН.M (IBR): 329.3 (MMa), 317.3 (Mn.

ТН-ЯМР (СОСІз): 1,60 (широкий в, 1Н), 2,00-2,35 (т, 4Н), 2,93 (з, 6Н), 3,05 (т, 2Н), 3,43 (т, 1Н), 3,47 (5, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,28 (т, 2Н), 6,36 (М, 1Н), 7,13 (І, 1Н). (-Ротамер).TN-NMR (SOCI3): 1.60 (broad in, 1H), 2.00-2.35 (t, 4H), 2.93 (z, 6H), 3.05 (t, 2H), 3, 43 (t, 1H), 3.47 (5, 2H), 3.62 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.75 (t, 1H), 6.28 (t, 2H ), 6.36 (M, 1H), 7.13 (I, 1H). (-Rotamer).

Приклад 28) (25)-1-4(15)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил в не а З НИШИНННЕ - МА дана ВК зо пиши ері ТЕ чи "нАВОЄ ис тВн,. рай яExample 28) (25)-1-4(15)-2-(4-M,M-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile in not a Z NISHYNNE - MA given by VK, write down the era of TE or "NAVOE istn,. rai i

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПС за загальною схемою, ї-о наведеною вище. Заміщений ароматичний бромід або йодид ІХ обробили Виї і в інертному розчиннику, такомуяк їчеFor the synthesis of this compound, it is necessary to obtain a suitable precursor of the PS amine according to the general scheme given above. Substituted aromatic bromide or iodide IX was treated with Vii and in an inert solvent such as

ТНЕ, при низькій температурі (-100 - 02). Результуючу літієву сполуку обробили сульфімідатом ІМ і отрималиTNE, at low temperature (-100 - 02). The resulting lithium compound was treated with sulfimidate IM and obtained

ВОС-захищений напівпродукт Х. Тоді сполуку Х піддали депротекції з використанням способів, описаних у літературі (Сгеепе, Т. МУ. еї. аЇ. Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів; допп УМйеу 5Бопв, пс. Мем Могк, «BOS-protected intermediate X. Then compound X was subjected to deprotection using the methods described in the literature (Sgeepe, T. MU.

Спіспезіег, Вгізрапе, Тогопіо, Зіпдароге, 1991), наприклад, ТЕА/СНоСІ» або НСЇ, а амін загальної формули ШС вивільнили з його солі шляхом обробки основою. - с Етап АЇ: (5)-(2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиліІ-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір ч 4-Бром-М,М-диметиланілін (1,0г) розчинили у безводному ТНЕ (17мл) і охолодили до -782С у ванні з сухого ни льоду/ацетону. Додали по краплях через шприц Виїі (1,6М у гексанах, 3,75бмл), і після додання з'явився безбарвний осадок. Суміш залишили при перемішуванні на 20 хвилин і тоді додали однією порцією (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (1,54г). Суспензію - перемішували при -782С протягом 30 хвилин і тоді видалили надлишковий твердий сухий льод і дали суміші б нагрітися до -302С протягом 60 хвилин. Суспензію поступово освітлили з отриманням трохи мутного жовтого розчину. Його погасили шляхом додання насиченого розчину МН СІ і екстрагували СНоСі» (густа емульсія). о Органічний шар промили сольовим розчином (емульсія) івисушили на Ма 250,4. Органічний шар поступово г) 20 перетворився на темно-синій. Розчинник видалили під вакуумом і залишок очистили флеш-хроматографією (СНЬСТ», а потім СНОСІ/Меон 95:5) з отриманням вказаної сполуки у вигляді світло-коричневої твердої с» речовини (563Змг).Spispezieg, Vgyzrape, Togopio, Zipdaroge, 1991), for example, TEA/СНоСІ» or NSІ, and the amine of the general formula SHS was released from its salt by treatment with a base. - c Step AI: (5)-(2-(4-M,M-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethyl-1-carbamic acid tert-butyl ether h 4-Bromo-M,M-dimethylaniline (1.0 g ) was dissolved in anhydrous TNE (17 mL) and cooled to -782 C in a dry ice/acetone bath. Vial (1.6 M in hexanes, 3.75 b mL) was added dropwise via syringe, and a colorless precipitate appeared upon addition. was left under stirring for 20 minutes, and then one portion of (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether (1.54 g) was added. The suspension - was stirred at -782C for 30 minutes and then excess hard dry ice was removed and the mixture was allowed to warm to -302C for 60 minutes. The suspension was gradually clarified to give a slightly cloudy yellow solution. It was quenched by the addition of a saturated solution of MN Si and extracted with СNoSi" (thick emulsion). o The organic layer was washed with saline solution (emulsion) and dried at Ma 250.4. The organic layer gradually d) 20 turned dark blue. The solvent was removed under vacuum and with the residue was purified by flash chromatography (SNST", and then SNOSI/Meon 95:5) to obtain the indicated compound as a light brown solid (563 mg).

М (ІБР): 301,3 (ММа ), 279,2 (МН.M (IBR): 301.3 (MMa), 279.2 (Mn.

ТН-ЯМР (СОСІЗ): 1,06 (4, ЗН), 1,43 (з, 9Н), 2,56 (ад, 1Н), 2,74 (а4, 1Н), 2,92 (в, 6Н), 4,84 (широкий 8, 1Н), 4,37 (широкий з, 1Н), 6,69 (9, 2Н), 7,04 (а, 2Н).TN-NMR (SOSIS): 1.06 (4, ЗН), 1.43 (z, 9Н), 2.56 (ad, 1Н), 2.74 (а4, 1Н), 2.92 (в, 6Н ), 4.84 (wide 8, 1H), 4.37 (wide with, 1H), 6.69 (9, 2H), 7.04 (a, 2H).

ГФ) Етап ВІ: (5)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етил-амін з Видалення захисної групи ВОС зі сполуки, отриманої на попередньому етапі (150мг), виконували за методикою прикладу 4, етап ВІ з використанням ТЕА/ СНоСІ» (1Омл). Безбарвна тверда речовина: 75мг. во М(ІБР): 179,1 (МН).HF) Stage VI: (5)-2-(4-M,M-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethyl-amine from Removal of the BOC protecting group from the compound obtained at the previous stage (150 mg) was performed according to the method of the example 4, stage VI using TEA/ СНоСИ" (1 Oml). Colorless solid substance: 75 mg. in M (IBR): 179.1 (MN).

ТН-ЯМР (СОСІв): 1,05 (а, ЗН), 1,32 (широкий з, 2Н), 2,40 (да, їн), 2,63 (аа, 1), 2,91 (8, 6Н), 3,09 (т, 1Н), 6,70 (а, 2Н), 7,06 (а, 2Н).TN-NMR (SOSIv): 1.05 (a, ZN), 1.32 (broad z, 2H), 2.40 (da, yin), 2.63 (aa, 1), 2.91 (8, 6H), 3.09 (t, 1H), 6.70 (a, 2H), 7.06 (a, 2H).

Етап СІ: (25)-1-4((15)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилStep SI: (25)-1-4((15)-2-(4-M,M-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували з (5)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етил-аміну (124мг) і ІВ (5Омг) за б5 Методикою, описаною у прикладі 1. Після очистки флеш-хроматографією отримали безбарвну тверду речовину (б7мг).The specified compound was obtained from (5)-2-(4-M,M-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethyl-amine (124 mg) and IV (5 mg) according to b5 Methodology described in example 1. After purification of flash Chromatography obtained a colorless solid (b7mg).

М5 (ІБР): 337,2 (ММа 7), 315,3 (МН).M5 (IBR): 337.2 (MMa 7), 315.3 (MN).

ТНА-ЯМР (СОСІя): 1,06 (0, ЗН), 2,08-2,30 (т, 5Н), 2,50-2,68 (т, 2Н), 2,86 (т, ІН), 2,91 (в, бН), 3,28-3,60 (т, 4Н), 4,74 (т, 1Н), 6,69 (а, 2Н), 7,06 (а, 2Н).TNA-NMR (SOSI): 1.06 (0, ZN), 2.08-2.30 (t, 5H), 2.50-2.68 (t, 2H), 2.86 (t, IN) , 2.91 (c, bH), 3.28-3.60 (t, 4H), 4.74 (t, 1H), 6.69 (a, 2H), 7.06 (a, 2H).

Приклад 29) (25)-1-44(1К)-2-(4-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 29) (25)-1-44(1K)-2-(4-M,M-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 28, етапи АЇ-С|, з 4-бром-М,М-диметиланіліну, (К)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-З3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ІВ. Безбарвна тверда речовина.This compound was obtained by a method similar to that described in example 28, steps AI-C|, from 4-bromo-N,M-dimethylaniline, (K)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine -C3-carboxylic acid tert-butyl ether and IV Colorless solid.

М (ІБР): 337,3 (ММа"), 315,4 (МН. 7"Н-ЯМР (СОСІв): 1,06 (4, ЗН), 1,15 (дуже широкий з, 1Н), 2,08-2,30 (т, 4Н), 2,53 (44, 1Н), 2,60 (да, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 2,91 (з, 6Н), 3,30-3,50 (т, 4Н), 4,74 (т, 1Н), 6,69 (й, 2Н), 7,06 (а, 2Н). (ї- Ротамер).M (IBR): 337.3 (MMa"), 315.4 (Mn. 7"H-NMR (SOSIv): 1.06 (4, ЗН), 1.15 (very broad with, 1Н), 2, 08-2.30 (t, 4H), 2.53 (44, 1H), 2.60 (yes, 1H), 2.87 (t, 1H), 2.91 (z, 6H), 3.30 -3.50 (t, 4H), 4.74 (t, 1H), 6.69 (y, 2H), 7.06 (a, 2H).(y- Rotamer).

Приклад 30) (25)-1-4(15)-2-(3-М,М-диметиламіно-феніл)-1-метил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 30) (25)-1-4(15)-2-(3-M,M-dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 28, етапи АЇ-С|, зThis compound was obtained by a method similar to that described in example 28, stages AI-C|, z

З-бром-М,М-диметиланіліну, (5)-4-метил-2,2-діоксо-(1,2,3|оксатіазолідин-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ІВ. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли.C-bromo-M,M-dimethylaniline, (5)-4-methyl-2,2-dioxo-(1,2,3|oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ether and IV. The compound was obtained in the form of a yellow resin .

М5 (ІБР): 315,4 (МН). "Н-ЯМР (СОСІя): 1,10 (а, ЗН), 1,85 (широкий 5, ІН), 2,00-2,33 (т, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 2,94 (з, 6Н), 3,90-3,01 (т, 1Н), 3,25-3,57 (т, 4Н), 4,72 (т, 1Н), 6,56-6,62 (т, ЗН), 7,17 (Її, 1Н). (-Ротамер).M5 (IBR): 315.4 (MN). "H-NMR (SOSIa): 1.10 (a, ZN), 1.85 (broad 5, IN), 2.00-2.33 (t, 4H), 2.65 (t, 2H), 2 .94 (z, 6H), 3.90-3.01 (t, 1H), 3.25-3.57 (t, 4H), 4.72 (t, 1H), 6.56-6.62 (t, ZN), 7.17 (Her, 1H). (-Rotamer).

Приклад 31) (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 31) (25)-1-42-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Туман, щ М. ш- де сек,Tuman, sh M. sh- de sec,

Я - і айп ще ж-Оаву Хі зво оI - and ayp still z-Oavu Hi zvo o

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ШО у три етапи, починаючи з ке, ПпОоХЇДНОГО етанолу ХІ, за загальною схемою, наведеною вище. Реакція ХІ з ї) метансульфонілхлоридом, її) азидом р. натрію і наступне відновлення похідного азиду ХІІ з використанням або трифенілфосфіну/води, або водню у присутності паладію на вуглеці, приводить до утворення аміну ШО у формі вільної основи або його солі.For the synthesis of this compound, it is necessary to obtain the appropriate precursor of the amine SHO in three stages, starting with ke, PpO-HYDRO ethanol XI, according to the general scheme given above. The reaction of XI with i) methanesulfonyl chloride, i) azide of r. sodium and subsequent reduction of derivative azide XII using either triphenylphosphine/water or hydrogen in the presence of palladium on carbon leads to the formation of amine SHO in the form of a free base or its salt.

Початкові похідні етанолу є відомими речовинами або можуть бути отримані з амідів або тіоамідів за допомогою процедур, аналогічних описаним у УУО 00/08002 або Со|пв, -. Ї. еї а. У. Мед. Спет. 1998, 41, 5037-5054. «Initial ethanol derivatives are known substances or can be obtained from amides or thioamides using procedures similar to those described in UUO 00/08002 or So|pv, -. Y. ey a. U. Med. Spent 1998, 41, 5037-5054. "

Етап АЇ: 4-(2-Азидо-етил)-5-метил-2-феніл-оксазол шщ с 2-(5-Метил-2-феніл-оксазол-4-іл)у-етанол |(САБ 103788-65-4, серійно випускається) (2,1г) і СІРЕА (2,бмл) й розчинили у СНоСіІ» і суміш охолодили до 02С. Тоді додали метансульфонілхлорид (0,85мл) і продовжували "» перемішування протягом 4 годин при 02С. Після розбавлення СНоСіо реакційну суміш промили водою і сольовим розчином і органічний шар висушили на Мо5О,. Після фільтрації і випарювання розчинника отримали залишок (2,81г), який перерозчинили у ОМЕ (20мл). Додали азид натрію (0,78г) і реакційну суміш нагрівали до 602 -і протягом 4 годин. Тоді додали воду і отриману суміш тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстрактиStage AI: 4-(2-Azido-ethyl)-5-methyl-2-phenyl-oxazole with 2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethanol | (SAB 103788-65 -4, serially produced) (2.1g) and SIREA (2.bml) and dissolved in СНоСиИ» and the mixture was cooled to 02С. Then methanesulfonyl chloride (0.85 ml) was added and stirring was continued for 4 hours at 02С. After diluting СНоSiO, the reaction mixture was washed with water and brine, and the organic layer was dried over Mo5О. After filtration and evaporation of the solvent, a residue (2.81 g) was obtained. which was redissolved in OME (20 mL). Sodium azide (0.78 g) was added and the reaction mixture was heated to 602 °C for 4 hours. Water was then added and the resulting mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts

ФУ промили водою і сольовим розчином і висушили на МазО,. Після фільтрації і випарювання розчинника залишок очистили хроматографією (гексан/етилацетат 1:11) з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтого ко масла (2,2г). о 50 М5 (ЕЇ): 228,1 (МУ. "Н-ЯМР (ОМ50-а5): 2,37 (з, ЗН), 2,77 (І, 2Н), 3,59 (Ї, 2Н), 7,51 (т, ЗН), 7,92 (т, 2Н). с» Етап ВІ: 4-(-2-аміно-етил)-5-метил-2-феніл-оксазолFU was washed with water and saline solution and dried on MazO,. After filtration and evaporation of the solvent, the residue was purified by chromatography (hexane/ethyl acetate 1:11) to obtain the desired product as a light yellow oil (2.2 g). o 50 M5 (EI): 228.1 (MU. "H-NMR (OM50-a5): 2.37 (z, ЗН), 2.77 (I, 2Н), 3.59 (Й, 2Н), 7.51 (t, 3H), 7.92 (t, 2H). c» Step VI: 4-(-2-amino-ethyl)-5-methyl-2-phenyl-oxazole

Похідне азиду, отримане на етапі А) (5,25г), розчинили у суміші Меон (200мл) і конц. НСІ (2Омл). Тоді додали каталітичну кількість 1095 паладію на вуглеці і заповнили реакційну ємкість воднем. Після повної 255 витрати початкового матеріалу (визначеної ТІ С) каталізатор відфільтрували і видалили з фільтрату більшуThe azide derivative obtained in step A) (5.25 g) was dissolved in a mixture of Meon (200 ml) and conc. NSI (2Oml). Then a catalytic amount of 1095 palladium on carbon was added and the reaction vessel was filled with hydrogen. After complete 255 consumption of the starting material (determined by TI C), the catalyst was filtered and a larger amount was removed from the filtrate

ГФ) частину Меон. Решту суміші розбавили водою, промили етилацетатом і довели рН водної фази до 10 доданням твердого карбонату натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари промили ді сольовим розчином і висушили на Ма5О». Після фільтрації і випарювання розчинника отримали вказану сполуку (4,6г) у вигляді коричневої твердої речовини. 60 "Н-ЯМР (СОСІ»): 1,39 (широкий з, 2Н'-Н2О), 2,35 (з, ЗН), 2,63 (І, 2Н), 3,03 (Ї, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,99 (т, 2Н).GF) part of Meon. The rest of the mixture was diluted with water, washed with ethyl acetate and the pH of the aqueous phase was adjusted to 10 by adding solid sodium carbonate. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with brine and dried over Ma5O. After filtration and evaporation of the solvent, the specified compound (4.6 g) was obtained as a brown solid. 60 "H-NMR (SOSI"): 1.39 (broad z, 2H'-H2O), 2.35 (z, ЗН), 2.63 (I, 2H), 3.03 (Y, 2H), 7.42 (t, ZN), 7.99 (t, 2H).

Етап СІ: (25)-1-Ч2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилStep SI: (25)-1-H2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували з похідного аміну, отриманого на етапі В) (2,6г), і ПА (0,74г) за методикою, описаною у прикладі 1. Кінцевою хроматографією (етилацетат/мМмеон 2:1) отримали світло-жовте масло (1, 1г). в М (І5Р): 339,3 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 2,00 (т, 2Н), 2,10 (т, ЗН), 2,34 (в, ЗН), 2,60 (, 2Н), 2,80 (ї 2Н), 3,39 (т, ЗН),The indicated compound was obtained from the amine derivative obtained in step B) (2.6 g) and PA (0.74 g) according to the method described in example 1. Final chromatography (ethyl acetate/mM meon 2:1) gave a light yellow oil (1 , 1d). in M (I5P): 339.3 (MN). "H-NMR (0M5O-yv): 2.00 (t, 2H), 2.10 (t, ЗН), 2.34 (в, ЗН), 2.60 (, 2Н), 2.80 (и 2H), 3.39 (t, ZN),

3,53 (т, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 7,49 (т, ЗН), 7,90 (й, 2Н). (ї- Ротамер).3.53 (t, 1H), 4.74 (t, 1H), 7.49 (t, ЗН), 7.90 (y, 2H). (i- Rotamer).

Приклад 32) (25)-1-442-(2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 32) (25)-1-442-(2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, етапи АЇ|-С)| починаючи з 2-(2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|етанолу |САБ 196810-30-7Ї. Сполуку отримали у вигляді світло-коричневого масла.This compound was obtained by a method similar to that described in example 31, steps АІ|-С)| starting with 2-(2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|ethanol |SAB 196810-30-7Yi. The compound was obtained in the form of a light brown oil.

М5 (ІБР): 357,4 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 2,00 (т, 2Н), 2,13 (т, ЗН), 2,33 (в, ЗН), 2,59 (, 2Н), 2,79 ( 2Н), 3,38 (т, ЗН), 70. 3,55 (т, 1Н), 4,73 (ад, 1Н), 7,34 (І, 2Н), 7,94 (да, 2Н). (ї- Ротамер).M5 (IBR): 357.4 (MN). "H-NMR (0M5O-yv): 2.00 (t, 2H), 2.13 (t, ЗН), 2.33 (в, ЗН), 2.59 (, 2Н), 2.79 ( 2Н ), 3.38 (t, ZN), 70. 3.55 (t, 1H), 4.73 (ad, 1H), 7.34 (I, 2H), 7.94 (da, 2H). i- Rotamer).

Приклад 33) (25)-1-442-(2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 33) (25)-1-442-(2-(4-benzyloxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з 2-(2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етанолу. Стартовий матеріал отримували з 75 4-бензилокси-бензаміду (СА5 56442-43-4, серійно випускається) і 4-бром-3-оксопентаноату, як описано для реакції з 4-фтор-бензамідом у СоПп5, у. Її. еї а). 9. Мей. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Етапи А) і СІ виконували як описано у прикладі 31, але перетворення азмду на амін на етапі В| проводили іншим чином:This compound was obtained by a method similar to that described in example 31, starting from 2-(2-(4-benzyloxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethanol. The starting material was obtained from 75 4-benzyloxy-benzamide ( СА5 56442-43-4, serially produced) and 4-bromo-3-oxopentanoate, as described for the reaction with 4-fluoro-benzamide in СоПп5, u. Her. ей a). 9. May. Spent 1998, 41, 5037-5054. Steps A) and C1 were performed as described in example 31, but the conversion of azmide to amine in step B| carried out in a different way:

До розчину 4-(2-азидо-етил)-2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазолу (ббОмг) у ТНЕ (1Омл) додали воду (О,Змл) і трифенілфосфін (57Омг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при КТ. Тоді розчинник видалили і залишок очистили хроматографією (н.с меон 4:71) з отриманням 2-(2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіну (З8Омг) у вигляді білої твердої речовини.To a solution of 4-(2-azido-ethyl)-2-(4-benzyloxy-phenyl)-5-methyl-oxazole (bbOmg) in TNE (1Oml) was added water (O.3ml) and triphenylphosphine (57Omg). The reaction mixture was stirred overnight at RT. Then the solvent was removed and the residue was purified by chromatography (n.s. meon 4:71) to obtain 2-(2-(4-benzyloxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamine (38Omg) as a white solid substances

М5 (ІЗР): 309,0 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,9 (широкий 5, 2Н), 2,31 (в, ЗН), 2,47 (т, 2Н), 2,77 (6 2Н), 5,16 (з, 2Н), 7,12 (9, 2Н), 7,36-7,49 (т, 5Н), 7,83 (а, 2Н). сM5 (IZR): 309.0 (MN). "H-NMR (0M5O-yv): 1.9 (broad 5, 2H), 2.31 (b, 3H), 2.47 (t, 2H), 2.77 (6 2H), 5.16 ( z, 2H), 7.12 (9, 2H), 7.36-7.49 (t, 5H), 7.83 (a, 2H).

Після етапу С) вказану сполуку отримали у вигляді світло-коричневого масла. г)After step C), the specified compound was obtained as a light brown oil. d)

М5 (ІЗР): 446,2 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,99 (т, 2Н), 2,12 (т, ЗН), 2,31 (в, ЗН), 2,57 (Б 2Н), 2,78 (Б 2Н), 3,38 (т, ЗН), 3,55 (т, 1Н), 4,73 (ад, 1Н), 5,17 (в, 2Н), 7,12 (9, 2Н), 7,36-7,49 (т, 5Н), 7,83 (й, 2Н). (ї- Ротамер).M5 (IZR): 446.2 (MN). "H-NMR (0M5O-yv): 1.99 (t, 2H), 2.12 (t, ЗН), 2.31 (в, ЗН), 2.57 (B 2Н), 2.78 (B 2H), 3.38 (t, ЗН), 3.55 (t, 1H), 4.73 (ad, 1H), 5.17 (v, 2H), 7.12 (9, 2H), 7, 36-7.49 (t, 5H), 7.83 (y, 2H).(y- Rotamer).

Приклад 34) о 3о (25)-1-(42-(2-(2-Етокси-4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил соExample 34) o 3o (25)-1-(42-(2-(2-Ethoxy-4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile so

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з 2-(2-(2-етокси-4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етанолу. Початковий матеріал отримували з см 4-фтор-2-гідрокси-бензаміду (СА 1643-77-2| реакцією з етилбромідом у присутності основи, за методикою, «(о аналогічною описаній у Егеедтап, У. ек а). У. Неїйегосусі. Спет. 1990, 27, 343-6, а тоді реакцією з 4-бром-3-оксопентаноатом, як описано для реакції з 4-фтор-бензамідом у Соп8, 9. |. еї аїЇ. У. Мед. Спет. - 1998, 41, 5037-5054. Після етапів А|-С) отримали вказану сполуку у вигляді світло-коричневого масла.This compound was obtained by a method analogous to that described in Example 31, starting from 2-(2-(2-ethoxy-4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethanol. The starting material was obtained from cm 4- fluoro-2-hydroxy-benzamide (СА 1643-77-2| by reaction with ethyl bromide in the presence of a base, according to the method "(similar to that described in Egeedtap, U. ek a). U. Neijegosus. Spet. 1990, 27, 343 -6, and then by reaction with 4-bromo-3-oxopentanoate, as described for the reaction with 4-fluoro-benzamide in Sop8, 9. U. Med. Spec. - 1998, 41, 5037-5054. After steps A|-C), the specified compound was obtained in the form of a light brown oil.

М5 (ІБР): 402.1 (МН). "НА-ЯМР (0М5О0-йв): 1,35 ( ЗН), 2,00 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,29 (в, ЗН), 2,58 (5 2Н), 2,76 (Б 2Н), « 420... 3,37 (т, ЗН), 3,57 (т, 1Н), 4,13 (д, 2Н), 4,73 (да, 1Н), 6,86 (ак, 1Н), 7,06 (аа, 1Н), 7,78 (аа, 1Н). (ї Ротамер). з с Приклад 35) . (25)-1-42-(2-(4-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|І-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил а Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з 2-(2-(4-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етанолу. Початковий матеріал отримували з 4-хлор-бензаміду і 4-бром-3-оксопентаноату, як описано для реакції з 4-фтор-бензамідом у Соп8, У. І. еї аї. У. Меа. Снет. -І 1998, 41, 5037-5054. Етапи АЇ| і С)| виконували як описано у прикладі 31, етап В| проводили за методикою прикладу 33. Вказану сполуку отримали у вигляді світло-коричневого масла. б М5 (ІБР): 391,2 (МН). іме) "Н-ЯМР (0М5О-йв): 2,00 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,34 (в, ЗН), 2,60 (Б 2Н), 2,79 (Б 2Н), 3,40 (т, 4Н), 3,56 (т, 1Н), 4,73 (ад, 1Н), 7,56 (а, 2Н), 7,90 (а, 2Н). (ї- Ротамер). (95)M5 (IBR): 402.1 (MN). "NA-NMR (0M5O0-yv): 1.35 ( ЗН), 2.00 (t, 2Н), 2.12 (t, 2Н), 2.29 (в, ЗН), 2.58 (5 2Н ), 2.76 (B 2H), « 420... 3.37 (t, ЗН), 3.57 (t, 1H), 4.13 (d, 2H), 4.73 (da, 1H) , 6.86 (aq, 1H), 7.06 (aa, 1H), 7.78 (aa, 1H). (i Rotamer). z c Example 35) (4-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|1-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile and This compound was obtained by a method similar to that described in example 31, starting from 2-(2- (4-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethanol The starting material was prepared from 4-chloro-benzamide and 4-bromo-3-oxopentanoate as described for the reaction with 4-fluoro-benzamide in Sop8, U. I. ei ai. U. Mea. Snet. -I 1998, 41, 5037-5054. Stages AI| and C)| were carried out as described in example 31, stage B| was carried out according to the methodology of example 33. The specified compound obtained in the form of a light brown oil. b M5 (IBR): 391.2 (MH). im) "H-NMR (0M5O-yv): 2.00 (t, 2H), 2.12 (t, 2H) , 2.34 (v, ZN), 2.60 (B 2H), 2.79 (B 2H), 3.40 (t, 4H), 3.56 (t, 1H), 4.73 (ad, 1H), 7.56 (a, 2H), 7.90 (a, 2H). (i- Rotamer). (95)

Приклад Зб) сю (25)-1-(42-(5-(4-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид шо Як во Абу; типом реакції ож об. 60 мч, кт Що піл,Example Zb) (25)-1-(42-(5-(4-Methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride sho As in Abu; by type of reaction 60 mch, kt What dust,

Кк хх ШЕ х-спаввк 65 Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ШЕ. Можливий спосіб отримання ШЕ показує загальна схема, наведена вище. Згідно з цією схемою, похідне дибромпіридину або піримідину ХІЇЇ обробляють відповідним 1,2-діаміноетаном. Після цього ШЕ може бути отриманий реакцією ХІМ з відповідним похідним фенілу, за типом реакції Сузукі.Кк хх ШЕ х-spavvk 65 For the synthesis of this compound, it is necessary to obtain a suitable precursor of amine ШЕ. A possible method of obtaining SHE is shown in the general scheme given above. According to this scheme, a dibromopyridine or pyrimidine derivative of HYII is treated with the corresponding 1,2-diaminoethane. After that, SHE can be obtained by a chemical reaction with a corresponding phenyl derivative, according to the type of Suzuki reaction.

Етап АЇ: М1-(5-бром-піридин-2-іл)-2-метил-пропан-1,2-діамінStep AI: M1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-2-methyl-propane-1,2-diamine

Розчин 2,5-дибромпіридину (1,7г) і піридину (0,75мл) у 1,2-діаміно-2-метилпропані (8,5мл) нагрівали 5 годин при 14022. Після охолодження до КТ випарили розчинник. Флеш-хроматографією (100г силікагелю;A solution of 2,5-dibromopyridine (1.7g) and pyridine (0.75ml) in 1,2-diamino-2-methylpropane (8.5ml) was heated for 5 hours at 14022. After cooling to RT, the solvent was evaporated. Flash chromatography (100 g of silica gel;

СсНноСсІУмМеон/Мн.он 85:14,5:0,5) отримали 1,8г темно-червоного масла.SsNnoSsIumMeon/Mn.on 85:14.5:0.5) obtained 1.8 g of dark red oil.

М5 (ІБР): 244.2 і 246,2 (М).M5 (IBR): 244.2 and 246.2 (M).

ТН-ЯМР (ОМ8О-йв): 1,03 (в, 6Н), 2,7 (широкий в, 2Н), 3,16 (а, 2), 6,56 (а, 1Н), 6,66 (5 1), 7,48 70 (аа, 1н), 7,97 (а, 1Н).TN-NMR (OM8O-yv): 1.03 (b, 6H), 2.7 (broad b, 2H), 3.16 (a, 2), 6.56 (a, 1H), 6.66 ( 5 1), 7.48 70 (aa, 1n), 7.97 (a, 1H).

Етап ВІ) : М1-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл|-2-метил-пропан-1,2-діамінStage VI) : M1-I5-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl|-2-methyl-propane-1,2-diamine

Розчин 4-метоксифенілборної кислоти (1,6г) у ЕЮН (25мл) і водний розчин МагСО» (6,3г у Замл) додали до розчину /М1-(5-бром-піридин-2-іл)-2-метил-пропан-1,2-діаміну (1,7г) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,81г) у ОМЕ (5Омл). Суміш перемішували 6 годин при 8523. Суміш концентрували приблизно до 20мл. Додали 75 етилацетат і ТІН Маон. Після перемішування протягом 20 хвилин нерозчинні частинки відфільтрували. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари меге промили сольовим розчином, об'єднали, висушили (М95О,) і випарили. Флеш-хроматографією (силікагель; СНоСІ»/Меон/Ммн.он 80:19:11) і потім кристалізацією з діетилового ефіру і етилацетату отримали 1,24г безбарвних кристалів.A solution of 4-methoxyphenylboronic acid (1.6 g) in EUN (25 ml) and an aqueous solution of MagSO" (6.3 g in Zml) were added to a solution of /M1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-2-methyl-propane -1,2-diamine (1.7g) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.81g) in OME (5Oml). The mixture was stirred for 6 hours at 8523. The mixture was concentrated to approximately 20 ml. Added 75% ethyl acetate and TIN Mahon. After stirring for 20 minutes, insoluble particles were filtered off. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were washed with brine, combined, dried (M95O) and evaporated. Flash chromatography (silica gel; СНоСИ»/Меон/Ммн.он 80:19:11) and then crystallization from diethyl ether and ethyl acetate gave 1.24 g of colorless crystals.

М5 (ІБР): 272,3 (МН), 255,2 (МН-МНЗз) 7.M5 (IBR): 272.3 (MN), 255.2 (MN-MNZz) 7.

ТН-ЯМР (ОМ8О-йв): 1,04 (в, 6Н), 1,9 (широкий з, 2Н), 3,20 (4, 2Н), 3,77 (з, ЗН), 6,44 (5 1Н), 6,62 (д, 1н), 6,96 (а, 2Н), 7,47 (9, 2Н), 7,62 (ад, 1н), 8,20 (а, 1Нн).TN-NMR (OM8O-yv): 1.04 (in, 6H), 1.9 (broad z, 2H), 3.20 (4, 2H), 3.77 (z, ЗН), 6.44 ( 5 1H), 6.62 (d, 1n), 6.96 (a, 2H), 7.47 (9, 2H), 7.62 (ad, 1n), 8.20 (a, 1Hn).

Етап СІ: (25)-1-442-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид с 29 Вказану сполуку отримували з М1-(5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл|-2-метил-пропан-1,2-діаміну (0,60) і (УStep SI: (25)-1-442-I5-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride from 29 the compound was obtained from M1-(5-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-yl|-2-methyl-propane-1,2-diamine (0.60) and (U

ПА (0,15г) за методикою, описаною у прикладі 1, при цьому у якості розчинника використовували ОМЕ. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НОСІ і діетиловим ефіром з отриманням 0,35г світло-жовтого порошку.PA (0.15 g) according to the method described in example 1, while OME was used as a solvent. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with NOSI and diethyl ether to obtain 0.35 g of light yellow powder.

М (ІБР): 408,5 (МН). о 7ТН-ЯМР (0М8О-йв): 1,39 (в, 6Н), 1,95-2,13 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 3,80 (з, (ФОM (IBR): 408.5 (MN). o 7TH-NMR (0M8O-yv): 1.39 (in, 6H), 1.95-2.13 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 3.60 (t, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.80 (z, (FO

ЗН), 3,85-4,30 (т, 5Н), 4,87 (ад, 1нН), 7,04 (а, 2Н), 7,2 (широкий в, 1Н), 7,58 (т, ЗН), 8,17 (широкий в, 1Н), сч 9,32 (широкий 5, 1Н). (ї- Ротамер).ZH), 3.85-4.30 (t, 5H), 4.87 (ad, 1nH), 7.04 (a, 2H), 7.2 (broad c, 1H), 7.58 (t, ЗН), 8.17 (wide in, 1Н), сч 9.32 (wide 5, 1Н). (i- Rotamer).

Приклад 37) |се) (25)-42-І5--"4-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил. гідрохлорид чнExample 37) |se) (25)-42-I5--"4-Methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile hydrochloride chn

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 4-метоксифенілборної кислоти і ПА. Сполуку виділили у вигляді білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,5-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 4-methoxyphenylboronic acid and PA. The compound was isolated as a white powder.

М (І5Р): 380,5 (МН). « 7ТН-ЯМР (0М8О-йв): 1,95-2,13 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,80 (з, ШО с ЗН), 3,82 (т, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 4,4 (дуже широкий в, 2Н), 4,86 (аа, 1Н), 7,04 (а, 2Н), 7,12 (широкий 5, 1Н), ц 7,61 (т, 2Н), 8,18 (широкий в, 2Н), 9,39 (широкий 5, 2Н). (ї- Ротамер). "» Приклад 38) 1-42-І5-(4-метокси-фенілУпіридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідинM (I5P): 380.5 (MH). 7TH-NMR (0M8O-yv): 1.95-2.13 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.46 (t, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.80 (z, SHO with ЗН), 3.82 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.4 (very wide in, 2H), 4 ... (wide 5, 2H). (i- Rotamer). "» Example 38) 1-42-I5-(4-methoxy-phenylUpyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з -І 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 4-метоксифенілборної кислоти і ПС. Сполуку виділили у вигляді білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with -I 2,5-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 4-methoxyphenylboronic acid and PS. The compound was isolated as a white powder.

Ме «Me

М5 (ІБР): 355,3 (МН). іме) ТН-ЯМР (ОМ5О-йв): 1,79 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 3,09 (5 2Н), 3,45 (т, 4Н), 3,56 (д, 2Н), 3,78 (з, ЗН), о 20 3,91 (в, 2Н), 6,61 (а, тн), 6,88 (5 1), 6,99 (а, 2Н), 7,49 (а, 2), 7,71 (аа, л1н), 8,24 (а, 1Нн), 8,55 (широкий 5, 2Н). (ї- Ротамер). с» Приклад 39) (25)-1-442-І5-(3-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридM5 (IBR): 355.3 (MN). ime) TN-NMR (OM5O-yv): 1.79 (t, 2H), 1.89 (t, 2H), 3.09 (5 2H), 3.45 (t, 4H), 3.56 ( d, 2H), 3.78 (z, ZN), o 20 3.91 (c, 2H), 6.61 (a, tn), 6.88 (5 1), 6.99 (a, 2H) , 7.49 (a, 2), 7.71 (aa, l1n), 8.24 (a, 1Hn), 8.55 (wide 5, 2H). (i- Rotamer). c» Example 39) (25)-1-442-15-(3-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 22 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, З-метоксифеніл борної кислоти і ПА. Сполуку виділили у виглядіThis compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 22 2,5-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 3-methoxyphenyl boric acid and PA. The compound was isolated as

Ге! безбарвної скловидної речовини. "Н-ЯМР (0М50-йв): 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,83 (в, о ЗН), 3,88 (т, 2Н), 4,0 (дуже широкий в, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 4,85 (да, їн), 6,98 (а, 1Н), 7,24 (т, ЗН), 7,41 (Б 1Н), 8,27 (т, 2Н), 9,43 (широкий 5, 2Н). (ї- Ротамер). 60 Приклад 40) (25)-1-42-І5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридGee! colorless vitreous substance. "H-NMR (0M50-iv): 1.95-2.10 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.83 (v, o ЗН), 3.88 (t, 2H), 4.0 (very wide v, 2H), 4.19 (t, 2H), 4, 85 (yes, yin), 6.98 (a, 1H), 7.24 (t, ЗН), 7.41 (B 1H), 8.27 (t, 2H), 9.43 (wide 5, 2H ). (i- Rotamer). 60 Example 40) (25)-1-42-15-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетан, 2-метоксифенілборної кислоти і ПА. Сполуку виділили у вигляді білого порошку. бо М5 (ІЗР): 380,5 (МН).This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,5-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 2-methoxyphenylboronic acid and PA. The compound was isolated as a white powder. for M5 (IZR): 380.5 (MN).

7ТН-ЯМР (0М8О-йв): 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 3,6 (дуже широкий з, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,80 (в, ЗН), 3,80 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,86 (да, 1Н), 7,10 (т, ЗН), 7,37 (т, 2Н), 8,06 (т, 2Н), 9,42 (широкий в, 2Н). (ї- Ротамер).7TH-NMR (0M8O-iv): 1.95-2.10 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.47 (t, 1H), 3 .6 (very wide with, 2H), 3.60 (t, 1H), 3.80 (in, ЗН), 3.80 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.86 ( yes, 1H), 7.10 (t, ЗН), 7.37 (t, 2H), 8.06 (t, 2H), 9.42 (wide in, 2H). (i- Rotamer).

Приклад 41) (25)-1-(42-І5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил. гідрохлоридExample 41) (25)-1-(42-15-(4-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile. hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 4-ціанофенілборної кислоти і ПА. Сполуку виділили у вигляді білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,5-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 4-cyanophenylboronic acid and PA. The compound was isolated as a white powder.

М5 (ІБР): 375,5 (МН). 7ТН-ЯМР (ОМ5О-йв): 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,49 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,0 (дуже широкий в, 2Н), 4,85 (ад, тн), 7,18 (а, їн), 7,91 (а, 2Н), 7,95 (а, 2Н), 8,28 (9, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 9,42 (широкий 5, 2Н). (ї- Ротамер).M5 (IBR): 375.5 (MN). 7TH-NMR (OM5O-yv): 1.95-2.10 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.49 (t, 1H), 3 .62 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.0 (very wide in, 2H), 4.85 (ad, tn), 7.18 ( a, yin), 7.91 (a, 2H), 7.95 (a, 2H), 8.28 (9, 1H), 8.38 (5, 1H), 9.42 (broad 5, 2H) . (i- Rotamer).

Приклад 42) (25)-1-442-(5-Феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролілин-2-карбонітрилExample 42) (25)-1-442-(5-Phenyl-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolyl-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, фенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у вигляді безбарвної смоли.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,5-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, phenylboronic acid and PA. The compound in the form of its free amine was isolated as a colorless resin.

М5 (ІЗР): 350,5 (МН). "НА-ЯМРР (0М5О-йв): 1,90-2,05 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 3,25-345 (т, 6Н), 3,55 (т, 1Н), 4,74 (ад, тн), 6,57 (а, 1), 6,65 (5 1), 7,26 (5 1), 7,0 (аа, 2н), 7,56 (аа, 2Н), 7,71 (аа, їн), 8,29 (а, 1н). (ї Ротамер).M5 (IZR): 350.5 (MN). "NA-NMR (0M5O-yv): 1.90-2.05 (t, 2H), 2.12 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.25-345 (t, 6H ), 3.55 (t, 1H), 4.74 (ad, tn), 6.57 (a, 1), 6.65 (5 1), 7.26 (5 1), 7.0 (aa , 2n), 7.56 (aa, 2H), 7.71 (aa, yin), 8.29 (a, 1n). (i Rotamer).

Приклад 43) 1-42-І5-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин сExample 43) 1-42-I5-phenyl-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine c

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі Зб, етапи А|-С) починаючи з (У 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, фенілборної кислоти і ПС. Сполуку виділили у вигляді світло-жовтого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example Zb, steps A|-C) starting with (U 2,5-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, phenylboronic acid and PS. The compound was isolated in the form of a light yellow powder.

М5 (ІБР): 325,4 (МН). с "НА-ЯМР (0М5О0-йв): 1,77 (т, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 2,77 (5 2Н), 3,28-3,39 (т, 8Н), 3,5 (широкий 5, 1Н), 6,57 (4, 1Н), 6,68 (Її, 1Н), 7,26 (Її, 1Нн), 7,40 (ад, 2Н), 7,56 (ад, 2Н), 7,70 (ад, 1Н), 8,29 (а, 1Н), (ї- Ротамер). оM5 (IBR): 325.4 (MN). c "NA-NMR (0M5O0-yv): 1.77 (t, 2H), 1.86 (t, 2H), 2.77 (5 2H), 3.28-3.39 (t, 8H), 3.5 (wide 5, 1H), 6.57 (4, 1H), 6.68 (Her, 1H), 7.26 (Her, 1Hn), 7.40 (ad, 2H), 7.56 ( ad, 2H), 7.70 (ad, 1H), 8.29 (a, 1H), (i- rotamer). o

Приклад 44) сч (25)-1-442-І(б-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 44) ch (25)-1-442-I(b-phenyl-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи АС) починаючи з (0 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, фенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у їч- вигляді білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps AC) starting from (0 2,6-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, phenylboronic acid and PA. The compound in the form of its free amine was isolated in the form of a white powder.

М5 (ІБР): 423,3 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,90-2,08 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 3,41 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,78 « (широкий 5, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 4,84 (ад, 1Н), 6,15 (дуже широкий 5, 1Н), 6,73 (широкий в, 1Н), 7,23 (а, 1Н), 40...7,50 (т, ЗН), 7,78 (широкий в, 1Н), 8,03 (а, 2Н), 9,30 (широкий в, 2Н). (я Ротамер). - с Приклад 45) ц (25)-1-442-І5-(5-Метил-|1,3,оксадіазол-2-іл)-пірилин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил "» Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А) і С), починаючи з 2-хлор-5-(5-метил-(1,3,ЦЙоксадіазол-2-іл)у-піридину (СА 70291-28-0), 1,2-діаміноетану і ПВ. Сполуку у форміM5 (IBR): 423.3 (MN). "H-NMR (0M5O-iv): 1.90-2.08 (t, 2H), 2.19 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.41 (t, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.78 " (wide 5, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.84 (ad, 1H), 6.15 (very wide 5, 1H), 6 .73 (wide in, 1H), 7.23 (a, 1H), 40...7.50 (t, ЗН), 7.78 (wide in, 1H), 8.03 (a, 2H), 9.30 (broad c, 2H). (I Rotamer). - c Example 45) c (25)-1-442-I5-(5-Methyl-|1,3,oxadiazol-2-yl)-pyrylin- 2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile "» This compound was obtained by a method analogous to that described in example 36, steps A) and C), starting from 2-chloro-5-(5-methyl-( 1,3,Cyoxadiazol-2-yl)y-pyridine (CA 70291-28-0), 1,2-diaminoethane and PV. The compound in the form

Її вільного аміну виділили у вигляді безбарвної смоли. -і М5 (ІБР): 378,3 (ММа ), 356,3 (МН). о "Н-ЯМР (СОСІв): 2,08-2,22 (т, 5Н), 2,59 (з, ЗН), 2,94 (Б 2Н), 3,32-3,80 (т, 6Н), 4,79 (да, їн), 5,63 (Б 1Н), 6,50 (49, 1Н), 8,00 (аа, 1н), 8,68 (а, 1Н). (ї- Ротамер). іме) Приклад 46) о 20 (25)-1-442-І3-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилIts free amine was isolated as a colorless resin. - and M5 (IBR): 378.3 (MMa), 356.3 (MN). o "H-NMR (SOSIv): 2.08-2.22 (t, 5Н), 2.59 (z, ЗН), 2.94 (B 2Н), 3.32-3.80 (t, 6Н ), 4.79 (da, yin), 5.63 (B 1H), 6.50 (49, 1H), 8.00 (aa, 1n), 8.68 (a, 1H). (y- rotamer ).name) Example 46) about 20 (25)-1-442-I3-(5-methyl-|(1,3,oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)- pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А) і С), починаючи з с» 2-хлор-3-(5-метил-(1,3,Цоксадіазол-2-іл)-піридину (СА 70318-99-9), 1,2-діаміноетану і ІВ. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у вигляді безбарвної смоли.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A) and C), starting with c» 2-chloro-3-(5-methyl-(1,3,Zoxadiazol-2-yl)-pyridine (CA 70318- 99-9), 1,2-diaminoethane and IV. The compound in the form of its free amine was isolated as a colorless resin.

М (ІБР): 378,3 (ММа"), 356,3 (МН). 25 ТН-ЯМР (СОСІв): 1,95-2,35 (т, 5Н), 2,61 (в, ЗН), 3,00 (т, 2Н), 348 (М, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,75 (т,M (IBR): 378.3 (MMa"), 356.3 (MH). 25 TN-NMR (SOSIv): 1.95-2.35 (t, 5H), 2.61 (v, ЗН), 3.00 (t, 2H), 348 (M, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.75 (t,

ГФ) 2Н), 4,76 (й, 1Нн), 6,63 (а, 1Н), 7,94 (а, 1Н), 8,06 (ї, 1Н), 8,26 (д, 1Н). (ї- Ротамер).HF) 2H), 4.76 (y, 1Hn), 6.63 (a, 1H), 7.94 (a, 1H), 8.06 (i, 1H), 8.26 (d, 1H). (i- Rotamer).

Приклад 47) о (25)-1-42-(4.5-диметил-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил 60 б5 чер, ик півне Я ня си ше ий ви ОС, а с К Ї Коко, ж щоExample 47) (25)-1-42-(4.5-dimethyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile with K. Koko, so what

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПЕ. Можливий спосіб отримання ШЕ показує загальна схема, наведена вище. Згідно з цією схемою, (2-аміно-етил)-тіосечовину ХМ, можливо, захищену, перетворюють у присутності "-гало-карбонільної сполуки на відповіднийFor the synthesis of this compound, it is necessary to obtain a suitable precursor of amine PE. A possible method of obtaining SHE is shown in the general scheme given above. According to this scheme, (2-amino-ethyl)-thiourea XM, possibly protected, is converted in the presence of a "-halo-carbonyl compound into the corresponding

М1-тіазол-2-іл-етан-1,2-діамін ХМІ. Після кінцевої депротекції отримують ШЕ. Початкова тіосечовина ХМ є 75 Відомою речовиною (К3-Ку/-Н: С АБ 331779-96-5) або може бути отримана аналогічним способом з відповідного діаміну і бензоїл-ізотіоціанату.M1-thiazol-2-yl-ethane-1,2-diamine HMI. After final deprotection, SHE is obtained. The initial thiourea XM is 75 Known substance (K3-Ku/-H: С AB 331779-96-5) or can be obtained in a similar way from the corresponding diamine and benzoyl isothiocyanate.

Етап АЇ: (2-(4,5-диметил-тіазол-2-іламіно)-етил|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефірStep AI: (2-(4,5-dimethyl-thiazol-2-ylamino)-ethyl|-carbamic acid tert-butyl ether

Розчин (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |САБ 331779-96-5| (3,6г),Tert-butyl ether (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid solution |SAB 331779-96-5| (3.6g),

З-бром-2-бутанону (2,45г), і БІРЕА (5,5мл) в етанолі (100мл) перемішували протягом ночі при КТ і при температурі дефлегмації протягом 1 години. Суміш концентрували. Додали етилацетат. Нерозчинні частинки відфільтрували і решту розчину екстрагували сольовим розчином. Органічний шар висушили, випарили і очистили флеш-хроматографією з отриманням після кристалізації 0,86г білих кристалів.C-bromo-2-butanone (2.45g) and BIREA (5.5ml) in ethanol (100ml) were stirred overnight at RT and reflux temperature for 1 hour. The mixture was concentrated. Ethyl acetate was added. Insoluble particles were filtered off and the remaining solution was extracted with saline. The organic layer was dried, evaporated and purified by flash chromatography to obtain 0.86 g of white crystals after crystallization.

М5 (ІБР): 272,2 (МН). "'НА-ЯМР (0М5О-йв): 1,37 (в, 9Н), 1,98 (з, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 3,08 (й 2Н), 316 (й, 2Н), 685 Д ФМ (широкий Її, 1Н), 7,13 (широкий ї, 1Н). оM5 (IBR): 272.2 (MN). "'NA-NMR (0M5O-yv): 1.37 (in, 9H), 1.98 (z, НН), 2.09 (in, НН), 3.08 (y 2Н), 316 (y, 2H), 685 D FM (wide Her, 1H), 7.13 (wide i, 1H). o

Етап ВІ; М1-(4,5-диметил-тіазол-2-іл)-етан-1,2-діамінStage VI; M1-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-ethane-1,2-diamine

Розчин (|2-(4,5-диметил-тіазол-2-іламіно)-етил|-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (2,71г) У метиленхлориді (5Омл) обробляли ТРА (5мл) протягом ночі при КТ і 1 годину при 60 С. Розчинник випарили.A solution of (|2-(4,5-dimethyl-thiazol-2-ylamino)-ethyl|-carbamic acid tert-butyl ether (2.71 g) in methylene chloride (5 Oml) was treated with TPA (5 ml) overnight at RT and 1 hour at 60 C. The solvent was evaporated.

Додали етилацетат і 1ТН НС. Відокремлений водний шар екстрагували в основних умовах етилацетатом. і,Ethyl acetate and 1TH NH were added. The separated aqueous layer was extracted under basic conditions with ethyl acetate. and,

Отриманий органічний шар промили сольовим розчином, висушили (Мо950,) і випарили з отриманням 0,42г с світло-жовтого масла.The obtained organic layer was washed with saline solution, dried (Mo950) and evaporated to obtain 0.42 g of light yellow oil.

М5 (ІБР): 172,2 (МН). с 7Н-ЯМР (СОСІв): 2,11 (в, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 2,93 (І, 2Н), 3,28 (ї, 2Н). (Се)M5 (IBR): 172.2 (MN). c 7H-NMR (SOCIv): 2.11 (in, ЗН), 2.18 (5, ЗН), 2.93 (I, 2Н), 3.28 (и, 2Н). (Se)

Етап СІ: (25)-1-42-(4,5-диметил-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил мStep SI: (25)-1-42-(4,5-dimethyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile m

Вказану сполуку отримували з М1-(4,5-диметил-тіазол-2-іл)-етан-1,2-діаміну (0,40г) і ПА (0,13г) за методикою, описаною у прикладі 1 з отриманням 57мг світло-жовтого масла.The specified compound was obtained from M1-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-ethane-1,2-diamine (0.40 g) and PA (0.13 g) according to the method described in example 1 with the receipt of 57 mg of light - yellow oil.

М5 (ІЗР): 308,2 (МН).M5 (IZR): 308.2 (MN).

ТН-ЯМР (СОСІз): 2,05-2,40 (т, 5Н), 2,11 (в, ЗН), 2,14 (в, ЗН), 2,91 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,40 (з, « 40. 2Н), 3,55 (т, 2Н), 4,77 (да, 1Н), 5,36 (широкий ї, 1Н). (ї Ротамер). шщ с Приклад 48) . (25)-1-(42-І(4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид а Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |(СА5 331779-96-51, 4-ціанофенацил-броміду |(СА5 20099-89-2) і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у діоксані і осадили шляхом обробки -і НОЇ у діоксані з отриманням білого порошку.TN-NMR (SOCI3): 2.05-2.40 (t, 5H), 2.11 (in, ЗН), 2.14 (in, ЗН), 2.91 (t, 2Н), 3.34 (t, 2H), 3.40 (z, « 40. 2H), 3.55 (t, 2H), 4.77 (da, 1H), 5.36 (wide i, 1H). (and Rotamer). шщ с Example 48) . (25)-1-(42-I(4-(4-cyano-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride a This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether |(СА5 331779-96-51, 4-cyanophenacyl bromide |(СА5 20099-89-2) and PA The residue obtained by flash chromatography was dissolved in dioxane and precipitated by treatment with NOI in dioxane to give a white powder.

М5 (ІЗР): 381,3 (МН).M5 (IZR): 381.3 (MN).

Ф "Н-ЯМР (0М5О-йв): 2,04 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 3,25 ( 2Н), 3,42 (т, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 3,70 (ї, 2Н), іме) 4,08 (т, 2Н), 4,84 (аа, 1Н), 7,15 (широкий 5, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 7,84 (а, 2Н), 8,06 (а, 2Н), 8,10 (широкий в, 1Н), 9,29 (широкий ї, 2Н). (ї- Ротамер). (95)F "H-NMR (0M5O-yv): 2.04 (t, 2H), 2.17 (t, 2H), 3.25 ( 2H), 3.42 (t, 1H), 3.61 (t , 1H), 3.70 (i, 2H), ime) 4.08 (t, 2H), 4.84 (aa, 1H), 7.15 (wide 5, 1H), 7.46 (v, 1H ), 7.84 (a, 2H), 8.06 (a, 2H), 8.10 (broad c, 1H), 9.29 (broad h, 2H). (h- rotamer). (95)

Приклад 49) сю 1-42-І4-(4-Ціано-феніл)-тіазол-2-іламщо|-етиламіно)-ацетил)-піролідинExample 49) 1-42-I4-(4-Cyano-phenyl)-thiazol-2-ylamino)-acetyl)-pyrrolidine

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-СЇ, починаючи з (2- тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (СА 331779-96-5), 4-ціанофенацил-броміду |(СА5 20099-89-2| і ПС. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтого масла.This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-CІ, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid of tert-butyl ether (СА 331779-96-5), 4-cyanophenacyl bromide |(СА5 20099-89-2| and PS The compound in its free amine form was isolated as a light yellow oil.

Ге! М5 (ІЗР): 356,3 (МН).Gee! M5 (IZR): 356.3 (MN).

Приклад 50) ю (25)-1-(42-(4-(4-метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 50) (25)-1-(42-(4-(4-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з 60 (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |ІСА5 331779-96-5), 4-метоксифенацил-броміду (2632-13-5) і НА. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтої скловидної речовини.This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with 60 (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid of tert-butyl ether (ISA5 331779-96-5), 4-methoxyphenacyl bromide (2632-13-5) and NA. The compound in the form of its free amine was isolated as a light yellow glassy substance.

М (І5Р): 386,3 (МН).M (I5P): 386.3 (MH).

ТН-ЯМР (СОСІЗ): 2,05-2,40 (т, 5Н), 2,97 (т, 2Н), 3,32-3,80 (т, 6Н), 3,83 (в, ЗН), 4,78 (да, 1Н), 5,74 (широкий ї, 1Н), 6,55 (8, 1Н), 6,91 (т, 2Н), 7,73 (т, 2Н). (ї- Ротамер). бо Приклад 51)TN-NMR (SOSIS): 2.05-2.40 (t, 5H), 2.97 (t, 2H), 3.32-3.80 (t, 6H), 3.83 (v, ЗН) , 4.78 (yes, 1H), 5.74 (broad, 1H), 6.55 (8, 1H), 6.91 (t, 2H), 7.73 (t, 2H). (i- Rotamer). because Example 51)

(25)-1-(42-І4-(3-феніл-ізоксазол-5-ілУтіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил(25)-1-(42-I4-(3-phenyl-isoxazol-5-yl-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, Етапи А|-С)Ї, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51, 2-бром-1-(3-фенілізоксазол-5-іл)-етан-1-ону |САБ 14731-14-7| і ПА. Сполуку у формі її вільного аміну виділили у вигляді світло-коричневого масла.This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, Steps A|-C)Y, starting from (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether ISA5 331779-96-51, 2-bromo-1-(3 -phenylisoxazol-5-yl)-ethan-1-one |SAB 14731-14-7| and PA. The compound in its free amine form was isolated as a light brown oil.

М (ІБР): 423,3 (МН). "Н-ЯМР (СОСІв): 2,08-2,35 (т, 5Н), 2,94 (т, ІН), 3,32-3,80 (т, 7Н), 4,78 (44, 1Н), 6,04 (широкий Її, 1Н), 6,85 (в, 1Н), 7,08 (в, 1Н), 7,46 (т, ЗН), 7,85 (т, 2Н). (ї- Ротамер). 70 Приклад 52) (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилM (IBR): 423.3 (MN). "H-NMR (SOSIv): 2.08-2.35 (t, 5H), 2.94 (t, IN), 3.32-3.80 (t, 7H), 4.78 (44, 1H ), 6.04 (wide Her, 1H), 6.85 (in, 1H), 7.08 (in, 1H), 7.46 (t, ЗН), 7.85 (t, 2H). - Rotamer).70 Example 52) (25)-1-42-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31 (етапи А) і С)| за методикою прикладу З1, а етап В| за методикою прикладу 33), починаючи з 2-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)-етанолу |(САЗ 175136-30-8, серійно випускається). Сполуку отримали у вигляді світло-жовтого масла.This compound was obtained by a method similar to that described in example 31 (steps A) and C). according to the method of example C1, and stage B| according to the method of example 33), starting with 2-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-yl)-ethanol (SAZ 175136-30-8, serially produced). The compound was obtained as a light yellow oil.

М (ІБР): 355,2 (МН).M (IBR): 355.2 (MN).

Приклад 53) (25)-1-442-(2-(3-Метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 53) (25)-1-442-(2-(3-Methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з 2-(2-(3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл| етанолу. Початковий матеріал може бути отриманий з З-метил-бензаміду (СА 618-47-3, серійно випускається) і метил-4-бром-3-оксопентаноату з 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїїпв5, .). І. еї аї. 9). Мед. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Після етапів А|-С| отримали коричневе масло.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 31, starting from 2-(2-(3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl| ethanol. The starting material can be obtained from 3-methyl-benzamide ( CA 618-47-3, serially produced) and methyl-4-bromo-3-oxopentanoate with 4-fluoro-benzamide, as described in Soyipv5, .). I. ей ай. 9). Honey. Spent 1998, 41, 5037-5054. After stages A|-C| got brown oil.

М5 (ІЗР): 353,2 (МН).M5 (IZR): 353.2 (MN).

Приклад 54) (25)-1-(42-І(2-(3.5-диметокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил сExample 54) (25)-1-(42-I(2-(3.5-dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile with

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з о 2-(2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|- етанолу. Початковий матеріал може бути отриманий з 3,5-диметокси-бензаміду |САБ 1(|17213-58-0, серійно випускається| і метил-4-бром-3З-оксопентаноату з 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, 9. |. ей а). У. Мед. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Після етапів А|-СЇ отримали коричневу смолу. і,The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 31, starting from o 2-(2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethanol. The starting material can be obtained from 3, of 5-dimethoxy-benzamide |SAB 1 (|17213-58-0, serially produced| and methyl-4-bromo-33-oxopentanoate with 4-fluoro-benzamide, as described in Soipv, 9. |. ey a). In . Med. Speth. 1998, 41, 5037-5054. After stages А|-ІІ obtained a brown resin. and,

М5 (ІЗР): 399,5 (МН). соM5 (IZR): 399.5 (MN). co

Приклад 55) (25)-1-442-(2-(4-Фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил сExample 55) (25)-1-442-(2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile with

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31, починаючи з «о 2-(2-(3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл| етанолу. Початковий матеріал може бути отриманий зThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 31, starting from "o 2-(2-(3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl| ethanol. The starting material can be obtained from

Зо 4-фтор-3-метил-бензаміду ІСАБ 261945-92-0, серійно випускається| і метил-4-бром-З-оксопентаноату з - 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, 9. |. ей а). У. Мед. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Після етапів А|-СЇ отримали жовте масло.From 4-fluoro-3-methyl-benzamide ISAB 261945-92-0, serially produced| and methyl 4-bromo-3-oxopentanoate with - 4-fluoro-benzamide as described in Soipv, 9. |. hey a). U. Med. Spent 1998, 41, 5037-5054. After stages А|-СЙ obtained yellow oil.

М (ІБР): 371,3 (МН). « дю Приклад 56) з (25)-1-442-(2-(3-метил-феніл)-5-метил-тіазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31 (етапи А) і С)| за методикою ; з» прикладу З1, а етап ВІ за методикою прикладу 33), починаючи з 2-(2-(3-метил-феніл)-5-метил-тіазол-4-іл| етанолу. Цей початковий матеріал може бути отриманий зM (IBR): 371.3 (MN). Example 56) with (25)-1-442-(2-(3-methyl-phenyl)-5-methyl-thiazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile with the specified compound obtained by a method similar to that described in example 31 (stages A) and C)| according to the method; from" example C1, and step VI according to the method of example 33), starting with 2-(2-(3-methyl-phenyl)-5-methyl-thiazol-4-yl| ethanol. This starting material can be obtained from

З-метил-бензтісзаміду |САБ 2362-63-2, серійно випускається| і метил-4-бром-3З-оксопентаноату з - 15 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, у. І. еї аІ. У. Мей. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Сполуку отримали у вигляді жовтого масла. (22) М (І5Р): 369,2 (МН). з Приклад 57) (25)-1-442-(2-(2-Етил-піридин-4-іл)-5-метил-тіазол-4-ілІ-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил о Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31 (етапи А) і С)| за методикою «со прикладу З1, а етап ВІ за методикою прикладу 33), починаючи з 2-І(2-(2-етил-піридин-4-іл)-5-метил-тіазол-4-іл|-етанолу. Цей початковий матеріал може бути отриманий з 2-етил-4-піридинкарботіосаміду ІСАБ 536-33-4, серійно випускається| і метил-4-бром-3З-оксопентаноату з 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, у. І. еї аІ. У. Мей. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли. (Ф, М (І5Р): 384,2 (МН). ка Приклад 58) (25)-1-442-(5-Метил-2-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-тіазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил во Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31 (етапи А) і С)| за методикою прикладу З1, а етап ВІ за методикою прикладу 33), починаючи з 2-(б-метил-2-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-тіазол-4-іл|-етанолу. Цей початковий матеріал може бути отриманий з Б-трифторметил-2-піридинкарботіоаміду ІСА5 175277-51-7, серійно випускається| і метил-4-бром-3-оксопентаноату з 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, 9. Ї. еї аІ. У. Мед. Спет. 1998, 41, 65 5037-5054. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли.Z-methyl-benztisamide |SAB 2362-63-2, serially produced| and methyl-4-bromo-33-oxopentanoate with - 15 4-fluoro-benzamide, as described in Soipv, u. I. ei aI. U. May. Spent 1998, 41, 5037-5054. The compound was obtained as a yellow oil. (22) M (I5P): 369.2 (MH). from Example 57) (25)-1-442-(2-(2-Ethyl-pyridin-4-yl)-5-methyl-thiazol-4-yl-1-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile o Indicated the compound was obtained by a method similar to that described in example 31 (stages A) and C). according to the method of example 31, and step VI according to the method of example 33), starting with 2-I(2-(2-ethyl-pyridin-4-yl)-5-methyl-thiazol-4-yl|-ethanol. This the starting material can be obtained from 2-ethyl-4-pyridinecarbothiosamide ISAB 536-33-4, serially produced| and methyl-4-bromo-33-oxopentanoate with 4-fluoro-benzamide, as described in Soipv, U. I. ei AI. U. Mei. Speth. 1998, 41, 5037-5054. The compound was obtained in the form of a yellow resin. (F, M (I5P): 384.2 (MN). ka Example 58) (25)-1-442- (5-Methyl-2-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-thiazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile in The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 31 (steps A) and C)| according to the method of example 31, and stage VI according to the method of example 33), starting with 2-(b-methyl-2-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-thiazol-4-yl|-ethanol. This starting material can be obtained from B-trifluoromethyl-2-pyridinecarbothioamide ISA5 175277-51-7, serially produced| and methyl-4-bromo-3-oxopentanoate with 4-fluoro-benzamide, as described in Soipv, 9. Y. ei aI. U Med. Spec. 1998, 41, 65 5037-5054. The compound was obtained as a yellow resin.

М (ІБР): 424,3 (МН).M (IBR): 424.3 (MN).

Приклад 59) (25)-1-442-(5-Метил-2-(6-метил-пірипин-З-іл)-тіазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 59) (25)-1-442-(5-Methyl-2-(6-methyl-pyripin-3-yl)-thiazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 31 (етапи А) і С)| за методикою прикладу З1, а етап ВІ за методикою прикладу 33), починаючи з 2-(б-метил-2-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-тіазол-4-іл|-етанолу. Цей початковий матеріал може бути отриманий з 2-метил-5-піридинкарботіосаміду І(ІСАЗ 175277-57-3, серійно випускається) і метил-4-бром-3-оксопентаноату з 4-фтор-бензамідом, як описано у Соїпв, у. І. еї аІ. У. Мей. Спет. 1998, 41, 5037-5054. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 31 (stages A) and C)| according to the method of example 31, and stage VI according to the method of example 33), starting with 2-(b-methyl-2-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-thiazol-4-yl|-ethanol. This starting material can be obtained from 2-methyl-5-pyridine carbothiosamide I (ISAZ 175277-57-3, serially produced) and methyl-4-bromo-3-oxopentanoate with 4-fluoro-benzamide, as described in Soipv, u. I. ei aI . U. May. Spec. 1998, 41, 5037-5054. The compound was obtained as a yellow resin.

М (ІБР): 370,3 (МН).M (IBR): 370.3 (MN).

Приклад 60) (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил 5 й що Швед, шExample 60) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile 5 and that Shved, sh

І: ще а ИЙ вюю А. я- іо. ул: ІНН я вся г ла Ж їх о ов чи сяк шк, : Ж п лише Ще ШИ да Мне 08I: still and IY vyuyu A. i-io. ул: ИНН я вся гла Ж их о ов чияк шк, : Ж п only Шче ШЯ da Мне 08

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПО. Можлива послідовність синтезу, показана у наведеній вище схемі, починається з відповідного заміщеного похідного галометил-оксазолу або тіазолу ХМІЇ. Алкілуванням ефіру ї) і наступною сапоніфікацією її) отримували кислотний напівпродуктFor the synthesis of this compound, it is necessary to obtain a suitable precursor of the PO amine. A possible sequence of synthesis shown in the scheme above starts with an appropriate substituted halomethyl-oxazole or thiazole derivative of CHMI. Alkylation of ether i) and subsequent saponification of it) yielded an acidic intermediate

ХМ. Його піддавали перегрупуванню Куртіуса ії), яке може бути проведено з використанням і, дифенілфофсорил-азиду. Після етапу кінцевої депротекції ім) отримували амін ШО у формі вільної основи або с солі. Початкові матеріали ХМІ! є відомими речовинами або можуть бути отримані за методиками, аналогічними описаним у УМО 01/19805 А1, ОБ 545531, Спет. Рпагт. ВиїЇ. 1971,19, 2050-2057 і У. Мед. Спет. 1972, 15, с 419-420. ГеHm. It was subjected to a Curtius rearrangement (iii), which can be carried out using i, diphenylphosphoryl azide. After the stage of final deprotection, amine SHO was obtained in the form of a free base or a salt. Initial materials of KhMI! are known substances or can be obtained by methods similar to those described in UMO 01/19805 A1, OB 545531, Spet. Rpagt. You 1971,19, 2050-2057 and U. Med. Spent 1972, 15, pp. 419-420. Ge

Етап АЇ: 2,2-Диметил-3-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-пропіонова кислота 3о п-Бутиллітій (1,6М у гексані, 5,05мл) додали по краплях до розчину діїзопропіламіну (1,1бмл) у ТНЕ (ЗОмл) - при 092 в атмосфері аргону. Отриману суміш перемішували ще 15 хвилин перед охолодженням її до -782С, тоді додали по краплях розчин метилізобутирату (0,в4мл) у ТНЕ (Змл). Після закінчення додання реакційній суміші дали нагрітися до 0 9С і тоді знову охолодили до -782С. При цій температурі додали розчин « 4-хлорметил-5-метил-2-феніл-оксазолу |(ІСАБ 103788-61-0, серійно випускається) (1,17г) у ТНЕ (бмл) і ОМРО З7З 10 (7,7мл). Перемішування продовжували ще 30 хвилин, а потім додали насичений розчин МН АСІ (Імл). Тоді ТНЕ с видалили під вакуумом і до залишку додали воду. Цю суміш екстрагували діетиловим ефіром, об'єднані органічні "з екстракти промили водою і сольовим розчином і висушили (М9504). Після випарювання розчинника неочищений продукт алкілування (1,46г) розчинили у ТНЕ (20мл) і додали розчин ПОН (1М, 14,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, концентрували і промили діетиловим ефіром. Тоді довели рН до 1 доданням ЗН 75 Не отриману суспензію екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промили водою і сольовим - розчином, висушили (Ма5О)) і розчинник видалили під вакуумом. Продукт отримали у вигляді білої твердої (Ге) речовини (1,33Гг). з М5 (ІЗР): 260,2 (МН).Step AI: 2,2-Dimethyl-3-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propionic acid 3o p-Butyllithium (1.6M in hexane, 5.05ml) was added dropwise to the diisopropylamine solution (1.1 bml) in TNE (ZOml) - at 092 in an argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for another 15 minutes before cooling it to -782C, then a solution of methyl isobutyrate (0.v4ml) in TNE (3ml) was added dropwise. After the addition, the reaction mixture was allowed to warm up to 0 9C and then cooled again to -782C. At this temperature, a solution of "4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole" (ISAB 103788-61-0, serially produced) (1.17 g) in TNE (bml) and OMRO Z7Z 10 (7.7 ml) was added . Stirring was continued for another 30 minutes, and then a saturated solution of MH ASI (Iml) was added. Then TNE was removed under vacuum and water was added to the residue. This mixture was extracted with diethyl ether, the combined organic extracts were washed with water and brine and dried (M9504). After evaporation of the solvent, the crude alkylation product (1.46 g) was dissolved in TNE (20 ml) and a solution of PON (1 M, 14, 5ml). The reaction mixture was stirred overnight, concentrated and washed with diethyl ether. Then the pH was brought to 1 by adding ZH 75. The suspension not obtained was extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and saline solution, dried (Ma5O)) and the solvent was removed under vacuum. The product was obtained in the form of a white solid (He) substance (1.33Hg) with М5 (IZR): 260.2 (МН).

Етап ВІ: 1,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламін (95) 50 Кислотне похідне, отримане на етапі А) (1,32 г), суспендували в толуолі і додали триетиламін (0,71мл). сю» Через 15 хвилин додали дифенілфосфорил-азид (1,1мл) і реакційну суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом 2 годин. Тоді додали бензиловий спирт (0,79мл) і нагрівання продовжували протягом ночі.Step VI: 1,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamine (95) 50 The acid derivative obtained in step A) (1.32 g) was suspended in toluene and triethylamine (0.71 mL) was added. After 15 minutes, diphenylphosphoryl azide (1.1 ml) was added and the reaction mixture was heated at the reflux temperature for 2 hours. Benzyl alcohol (0.79 ml) was then added and heating was continued overnight.

Потім суміші дали охолодитися до КТ, розбавили діетиловим ефіром і промили розчином лимонної кислоти (О,5М), насиченим розчином КНСО» і сольовим розчином і висушили (на МаоЗО,). Після випарювання розчинника залишок очистили хроматографією (гексан/етилацетат 7:1). Чистий продукт перегрупування розчинили в етаноліThen the mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with diethyl ether and washed with a solution of citric acid (0.5M), a saturated solution of KHSO» and saline solution and dried (on NaCl). After evaporation of the solvent, the residue was purified by chromatography (hexane/ethyl acetate 7:1). The pure rearrangement product was dissolved in ethanol

ГФ) (37мл), додали паладій на вуглеці (1095, 20мг) додали і заповнили реакційну ємкість воднем. Через 24 години з каталізатор відфільтрували, а розчинник видалили під вакуумом. Продукт отримали у вигляді світло-жовтої рідини (0,74Гг). во М(ІБР):231.2(МН).HF) (37 ml), palladium on carbon (1095, 20 mg) was added and the reaction vessel was filled with hydrogen. After 24 hours, the catalyst was filtered off, and the solvent was removed under vacuum. The product was obtained in the form of a light yellow liquid (0.74 g). in M(IBR):231.2(MN).

Етап СІ: (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилStep SI: (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували з похідного аміну, отриманого на етапі ВІ (0,74г), і ПА (0,18г) за методикою, описаною у прикладі 1. Кінцевою хроматографією (СНоСІО/Меон 9:1) отримали світло-жовту смолу (0,36гГ).The specified compound was obtained from the amine derivative obtained in step VI (0.74g) and PA (0.18g) according to the method described in example 1. Final chromatography (СНоSiO/Meon 9:1) yielded a light yellow resin (0. 36 gG).

М (І5Р): 367,3 (МН). 65 Приклад 61) (25)-1-41,1-диметил-2-(2-(З-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилM (I5P): 367.3 (MH). 65 Example 61) (25)-1-41,1-dimethyl-2-(2-(3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-(З-метил-феніл)-оксазолу і метил-ізобутирату. Початковий матеріал може бути отриманий з З-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет. Ріпагт. Виї. 1971,19, 2050-2057. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, stages A|-C)Y, starting with 4-chloromethyl-5-methyl-2-(3-methyl-phenyl)-oxazole and methyl isobutyrate. The starting material can be obtained from 3-methylbenzaldehyde and 2,3-butanedione oxime as described for benzaldehyde in Speth. Ripagt. howl 1971,19, 2050-2057. The compound was obtained as a yellow resin.

М (І5Р): 381,3 (МН).M (I5P): 381.3 (MH).

Приклад 62) (25)-1-41-(5-Метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклопентиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 62) (25)-1-41-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethyl)-cyclopentylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 70 4-хлорметил-5-метил-2-феніл-оксазолу ІСА5 103788-610, серійно випускається| і метил-циклопентанкарбоксилату. Сполуку отримали у вигляді безбарвної смоли.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, stages A|-C)Y, starting with 70 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole ISA5 103788-610, serially produced| and methyl cyclopentanecarboxylate. The compound was obtained as a colorless resin.

М5 (ІЗР): 393,2 (МН).M5 (IZR): 393.2 (MN).

Приклад 63) (25)-1-41-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклобутиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 63) (25)-1-41-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethyl)-cyclobutylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-феніл-оксазолу |СА5 103788-61-0, серійно випускається) і етил-циклобутанкарбоксилату.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, stages A|-C)Y, starting with 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole |СА5 103788-61-0, serially produced) and ethyl cyclobutanecarboxylate.

Сполуку отримали у вигляді жовтого масла.The compound was obtained as a yellow oil.

М5 (ІЗР): 379,3 (МН).M5 (IZR): 379.3 (MN).

Приклад 64) (25)-1-41-(5-Метил-2-феніл-оксазол-4-ілметил)-циклопропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 64) (25)-1-41-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethyl)-cyclopropylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-феніл-оксазолу ІСА5 103788-61-0, серійно випускається| і трет-бутил-циклопропанкарбоксилату. Сполуку отримали у вигляді жовтої смоли.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, stages A|-C)Y, starting with 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole ISA5 103788-61-0, serially produced| and tert-butyl cyclopropanecarboxylate. The compound was obtained as a yellow resin.

М5 (ІЗР): 365,2 (МН). сM5 (IZR): 365.2 (MN). with

Приклад 65) о (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 65) o (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 4-бромметил-5-метил-2-феніл-тіазолу |(СА5 329977-09-51 і метил-ізобутирату. Сполуку отримали у вигляді жовтої твердої речовини. оThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, stages A|-C)Y, starting with 4-bromomethyl-5-methyl-2-phenyl-thiazole |(CA5 329977-09-51 and methyl isobutyrate. The compound was obtained in in the form of a yellow solid

М5 (ІЗР): 384,3 (МН). соM5 (IZR): 384.3 (MN). co

Приклад 66) (25)-1-41-(5-Метил-2-феніл-тіазол-4-ілметил)-циклопентиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил сExample 66) (25)-1-41-(5-Methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-cyclopentylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile with

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї починаючи з «о 4-бромметил-5-метил-2-феніл-тіазолу |(СА5 329977-09-5) і метил-циклопентанкарбоксилату. Сполуку отримали у вигляді світло-жовтого масла. -The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 60, stages A|-C)Y starting with "o 4-bromomethyl-5-methyl-2-phenyl-thiazole |(СА5 329977-09-5) and methyl-cyclopentanecarboxylate. The compound was obtained as a light yellow oil. -

М5 (ІЗР): 409,2 (МН).M5 (IZR): 409.2 (MN).

Приклад 67) (25)-1-41-(5-Метил-2-феніл-тіазол-4-ілметил)-циклобутиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил « дю Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з з 4-бромметил-5-метил-2-феніл-тіазолу (СА 329977-09-5| і етил-циклобутанкарбоксилату. Сполуку отримали у с вигляді світло-жовтої смоли. з М5 (ІЗР): 395,3 (МН).Example 67) (25)-1-41-(5-Methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-cyclobutylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile « du This compound was obtained by a method similar to that described in the example 60, stages A|-C)Y, starting with 4-bromomethyl-5-methyl-2-phenyl-thiazole (СА 329977-09-5|) and ethyl cyclobutanecarboxylate. The compound was obtained in the form of a light yellow resin. M5 (IZR): 395.3 (MN).

Приклад 68) (25)-1-442-(2-(4-Фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб - онітрилExample 68) (25)-1-442-(2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine -2-carb - nitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з (2) 4-хлорметил-5-метил-2-(4-фтор-3-метил-феніл)-оксазолу і метил-ізобутирату. Початковий матеріал може бути з отриманий з 4-фтор-3-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет. Ріагт.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, stages A|-C)Y, starting with (2) 4-chloromethyl-5-methyl-2-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)-oxazole and methyl- isobutyrate The starting material can be obtained from 4-fluoro-3-methylbenzaldehyde and 2,3-butanedione oxime, as described for benzaldehyde in Spet. React.

Виїї. 1971,19, 2050-2057. Сполуку отримали у вигляді жовтої твердої речовини. о М5 (ІЗР): 399,4 (МН). 4) Приклад 69) (25)-1-442-(2-(3-Хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилWow 1971,19, 2050-2057. The compound was obtained as a yellow solid. o M5 (IZR): 399.4 (MN). 4) Example 69) (25)-1-442-(2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2 -carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з дво а-хлорметил-5-метил-2-(З3-хлор-феніл)-оксазолу і метил-ізобутирату. Початковий матеріал може бути отриманий з З-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет. Ріагт. Ви. 1971, 19,The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, starting with two α-chloromethyl-5-methyl-2-(3-chloro-phenyl)-oxazole and methyl isobutyrate. The starting material can be obtained from 3-methylbenzaldehyde and 2,3-butanedione oxime as described for benzaldehyde in Speth. React. You. 1971, 19,

Ф) 2050-2057. Етапи А) і С) виконували як описано у прикладі 60, але депротекцію аміну, етап ВІ, проводили іншим ка способом: 12-(2-(3-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етилІ-карбамінову кислоту (0,95г) і йодид натрію бо (0,85г) розчинили в ацетонітрилі (1Омл) і повільно додали триметилхлорсилан. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, концентрували під вакуумом і залишок очистили хроматографією (СНоСІ./Меон 9:1-4:1). Вказану сполуку (275мг) у формі гідрохлориду отримали у вигляді темно-коричневої твердої речовини.F) 2050-2057. Stages A) and C) were performed as described in example 60, but deprotection of the amine, stage VI, was carried out in a different way: 12-(2-(3-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-1 ,1-dimethyl-ethyl-1-carbamic acid (0.95 g) and sodium iodide (0.85 g) were dissolved in acetonitrile (1 mL) and trimethylchlorosilane was slowly added. The reaction mixture was stirred overnight, concentrated in vacuo, and the residue was purified by chromatography (CHNOCl. (Meon 9:1-4:1).The specified compound (275mg) in the form of hydrochloride was obtained as a dark brown solid.

М5 (ІБР): 265,2 (МН) і 267,3 (МН.M5 (IBR): 265.2 (MN) and 267.3 (MN.

Після етапу С| вказану сполуку отримали у вигляді брудно-білої піни. 65 М5 (ІБР): 401,3 (МН) і 403,3 (МН).After stage C| the indicated compound was obtained in the form of an off-white foam. 65 M5 (IBR): 401.3 (MN) and 403.3 (MN).

Приклад 70)Example 70)

(25)-1-442-(2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил(25)-1-442-(2-(2-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-(2-хлор-феніл)-оксазолу і метил-ізобутирату. Початковий матеріал може бути отриманийThis compound was obtained by a method similar to that described in example 60, starting with 4-chloromethyl-5-methyl-2-(2-chloro-phenyl)-oxazole and methyl isobutyrate. The starting material can be obtained

З З-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет. Ріпагт. Виї. 1971, 19, 2050-2057. Етапи А) і С) виконували як описано у прикладі 60, а етап ВІ проводили за методикою прикладу 69.From 3-methylbenzaldehyde and 2,3-butanedione-oxime, as described for benzaldehyde in Speth. Ripagt. howl 1971, 19, 2050-2057. Stages A) and C) were performed as described in example 60, and stage VI was performed according to the method of example 69.

Сполуку отримали у вигляді світло-коричневої піни.The compound was obtained in the form of a light brown foam.

М5 (ІБР): 401,4 (МН) і 403,3 (МН).M5 (IBR): 401.4 (MN) and 403.3 (MN).

Приклад 71) 70 (25)-1-441-(2-(4-Фтор-3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-циклопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрилExample 71) 70 (25)-1-441-(2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethyl|-cyclopropylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-(4-фтор-3З-метил-феніл)-оксазолу і трет-бутил-диклопропанкарбоксилату. Початковий матеріал може бути отриманий з 4-фтор-3-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для 75 бензальдегіду у Спет. Рнагт. Виї. 1971, 19, 2050-2057. Вказану сполуку отримали у вигляді білої смоли.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, stages A1-C11, starting with 4-chloromethyl-5-methyl-2-(4-fluoro-33-methyl-phenyl)-oxazole and tert-butyl-diclopropanecarboxylate . The starting material can be obtained from 4-fluoro-3-methylbenzaldehyde and 2,3-butanedione oxime as described for 75 benzaldehyde in Speth. Rnagt. howl 1971, 19, 2050-2057. The specified compound was obtained in the form of a white resin.

М (І5Р): 397,3 (МН).M (I5P): 397.3 (MH).

Приклад 72) (25)-1-441-(2-(3-Хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-циклопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 72) (25)-1-441-(2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethyl|-cyclopropylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-(3-хлор-феніл)-оксазолу і трет-бутил-диклопропанкарбоксилату. Початковий матеріал може бути отриманий з З-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, starting from 4-chloromethyl-5-methyl-2-(3-chloro-phenyl)-oxazole and tert-butyl-diclopropanecarboxylate. The starting material can be obtained from 3-methylbenzaldehyde and 2,3-butanedione oxime as described for benzaldehyde in Speth.

Рпагт. Виї. 1971, 19, 2050-2057. Етапи А) і С)| виконували, як описано у прикладі 60, а етап В| проводили за методикою прикладу 69. Вказану сполуку отримали у вигляді коричневої смоли.Rpagt. howl 1971, 19, 2050-2057. Stages A) and C)| performed as described in example 60, and stage B| was carried out according to the method of example 69. The indicated compound was obtained in the form of a brown resin.

М5 (ІБР): 399,3 (МН) і 401,3 (МН. сM5 (IBR): 399.3 (MN) and 401.3 (MN. s

Приклад 73) о (25)-1-442-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4-ілметил|-циклопропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 73) o (25)-1-442-(2-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethyl|-cyclopropylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з 4-хлорметил-5-метил-2-(2-хлор-феніл)-оксазолу і трет-бутил-диклопропанкарбоксилату. Початковий матеріал може бути отриманий з З-метилбензальдегіду і 2,3-бутандіон-оксиму, як описано для бензальдегіду у Спет. соThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, starting from 4-chloromethyl-5-methyl-2-(2-chloro-phenyl)-oxazole and tert-butyl-diclopropanecarboxylate. The starting material can be obtained from 3-methylbenzaldehyde and 2,3-butanedione oxime as described for benzaldehyde in Speth. co

Рпагт. ВиїЇ. 1971,19, 2050-2057. Етапи А) і Сі) виконували, як описано у прикладі 60, а етап В| проводили за со методикою прикладу 69. Вказану сполуку отримали у вигляді світло-коричневої смоли.Rpagt. You 1971,19, 2050-2057. Stages A) and C) were performed as described in example 60, and stage B| was carried out according to the method of example 69. The specified compound was obtained in the form of a light brown resin.

М5 (ІБР): 399,3 (МН) і 401,4 (МН). сM5 (IBR): 399.3 (MN) and 401.4 (MN). with

Приклад 74) Ге (25)-1-4(1,1-Диметил-2-(2-феніл-оксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 74) He (25)-1-4(1,1-Dimethyl-2-(2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Зо Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з ї- 4-хлорметил-2-феніл-оксазолу (СА 30494-97-4) і метил-ізобутирату. Сполуку отримали у вигляді світло-жовтого масла.The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 60, stages A|-C)Y, starting with 1-4-chloromethyl-2-phenyl-oxazole (CA 30494-97-4) and methyl isobutyrate. The compound was obtained as a light yellow oil.

М (І5Р): 353,2 (МН). «M (I5P): 353.2 (MH). "

Приклад 75) - 70 (25)-1-41,1-Диметил-2-(2-феніл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, етапи А|-С)Ї, починаючи з з» 4-хлорметил-2-феніл-тіазолу (СА 4771-13-7, серійно випускається) і метил-ізобутирату. Сполуку отримали у вигляді світло-жовтого масла.Example 75) - 70 (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile c This compound was obtained by a method similar to that described in example 60, stages A|-C)Y, starting with 4-chloromethyl-2-phenyl-thiazole (CA 4771-13-7, serially produced) and methyl isobutyrate. The compound was obtained as a light yellow oil.

М5 (ІЗР): 369,2 (МН). - Приклад 76) (25)-1-К1,1-диметил-2-(2-морфолін-4-іл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил (о) Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з т 4-(хлорметил)-2-(4-морфолініл)-тіазолу |(ІСАБ 172649-58-0) і метил-ізобутирату. Етапи АЇ і ІС)| виконували, як описано у прикладі 60, а етап В| проводили за методикою прикладу 69. Сполуку отримали у вигляді (95) 50 світло-жовтої смоли. «сю М (ІБР): 37863 (МН).M5 (IZR): 369.2 (MN). - Example 76) (25)-1-K1,1-dimethyl-2-(2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile (o) The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, starting with t 4-(chloromethyl)-2-(4-morpholinyl)-thiazole (ISAB 172649-58-0) and methyl isobutyrate. Stages AI and IS)| performed as described in example 60, and stage B| was carried out according to the method of example 69. The compound was obtained in the form of (95) 50 light yellow resin. "syu M (IBR): 37863 (MN).

Приклад 77) (25)-1-41,1-Диметил-2-(2-піперидин-1-іл-тіазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 77) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(2-piperidin-1-yl-thiazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 60, починаючи з 4-(хлорметил)-2-(1-піперидиніл)-тіазолу і метил-ізобутирату. Початковий матеріал може бути отриманий, як (Ф) описано для 4-(хлорметил)-2-(4-морфолініл)-тіазолу у ОЗ 545531. Етапи А) і С)| виконували, як описано уThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 60, starting with 4-(chloromethyl)-2-(1-piperidinyl)-thiazole and methyl isobutyrate. The starting material can be obtained as (F) described for 4-(chloromethyl)-2-(4-morpholinyl)-thiazole in OZ 545531. Steps A) and C) | performed as described in

ГІ прикладі 60, а етап В) проводили за методикою прикладу 69. Сполуку отримали у вигляді коричневої смоли.GI example 60, and stage B) was carried out according to the method of example 69. The compound was obtained in the form of a brown resin.

М5 (ІЗР): 376,3 (МН). во Приклад 78) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиM5 (IZR): 376.3 (MN). in Example 78) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt

Для синтезу цього типу сполук потрібне отримання досі невідомих б-ланкових сульфімідатних реагентів ХІХ для отримання попередників амінів ПН-ШІ. Загалом, ВОС-захищений З-амінопропан-1-ол ХХ (наприклад, 65 отриманий відновленням з азетидинону ХХІ) циклізують з ЗОСІ» у присутності імідазолу. Напівпродукт звичайно не виділяють, а після його отримання оксидизують у ВОС-захищене похідне сульфонової кислоти ХІХ.For the synthesis of this type of compounds, it is necessary to obtain hitherto unknown b-chain sulfimidate reagents of XIX to obtain precursors of PN-SHI amines. In general, BOC-protected 3-aminopropan-1-ol XX (for example, 65 obtained by reduction from azetidinone XXI) is cyclized with ZOSI" in the presence of imidazole. The semi-product is usually not isolated, but after it is obtained, it is oxidized into a BOC-protected derivative of sulfonic acid XIX.

Як і 5-ланкові сульфімідати ІМ, ці сполуки є універсальними алкілуючими засобами, що легко вступають в реакції з багатьма нуклеофільними сполуками на основі азоту и вуглецю. Похідні піразолу ХХІЇ, що використовуються для прикладів 78-97, серійно випускаються або можуть бути отримані способами А або В, описаними у літературі, що використовують 1,3-дикетони ХХІ ії ХХІМ у якості напівпродуктів синтезу. Якщо піразоли ХХІ обробляють сильними основами, такими як трет-бутоксид калію (КО 78), т.п. а потім сульфімідатом ХІХ, отримують М-алкіловані продукти ХХМ-А і ХХМ-В (суміш регіоізомерів). Звичайно регіоізомерLike the 5-membered sulfimidates IM, these compounds are versatile alkylating agents that readily react with many nucleophilic compounds based on nitrogen and carbon. Derivatives of pyrazole XXII, used for examples 78-97, are serially produced or can be obtained by methods A or B, described in the literature, which use 1,3-diketones XXI and XXIM as synthesis intermediates. If pyrazoles XXI are treated with strong bases, such as potassium tert-butoxide (KO 78), etc. and then with sulfimidate XIX, M-alkylated products XXM-A and XXM-B (mixture of regioisomers) are obtained. Of course, it is a regioisomer

ХХМ-А може бути виділений у більших кількостях. Обробка цих ВОС-захищених амінів кислотами, такими як ТРА або подібними, приводить до утворення вільних амінів ПШН-А і ІПН-В, які використовують у реакції приєднання 70... ЗА для отримання ціанопіролідинів І. -і-вк ВИМ що ж Бе ке в: ро 5 Ьи Шов с й "Жов, ву ча сноствже Мао тНе:XHM-A can be isolated in larger quantities. Treatment of these BOC-protected amines with acids, such as TPA or similar, leads to the formation of free amines PSHN-A and IPN-B, which are used in the addition reaction of 70... ZA to obtain cyanopyrrolidines I. -i-vk VIM what is Be ke v: ro 5 Хy Shov s y "Хов, vu cha snostvzhe Mao tNe:

Х. і зу -абоняо В» сій. -6 о оKh. and zu -aboniao V» siy. -6 o'clock

Ен Кей а ИН вет й яті до «Або таухомео (зе) шо хм сEn Kay a YN vet y yati to "Or taukhomeo (ze) sho hm s

В сзвміевий ври; техероврит: сч (Се) ква гасі: зи кит Бе: 59 ПЕНЯ що ди с 7 ХХ як батон: Знелвій. МИ , ява ВЖЕ ОЛИНА. бе вив: ЕВIn szvmievy vry; teherovrit: sch (Se) kva gasi: zi kit Be: 59 PENYA that di s 7 ХХ as a loaf: Znelviy. WE, Java, are ALREADY OLYNA. be viv: EV

Етап АЇ: (З-гідрокси-1,1-диметил-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір -І 4,4-диметил-1-трет-бутилоксикарбоніл-азетидин-2-он (32,5г, синтезований за методикою Зспоеп еї аї., 9.Stage AI: (3-hydroxy-1,1-dimethyl-propyl)-carbamic acid tert-butyl ether -I 4,4-dimethyl-1-tert-butyloxycarbonyl-azetidin-2-one (32.5 g, synthesized by the method Zspoep ei ai., 9.

Мед. Спет. 1994, 37 (7), 897) розчинили у метанолі (450мл). Розчин охолодили до 092 у льодяній бані іHoney. Spent 1994, 37 (7), 897) was dissolved in methanol (450 ml). The solution was cooled to 092 in an ice bath and

Ме обробили борогідридом натрію (18,3г, 6 порцій за 45 хвилин). Суміш залишили при перемішуванні на З години ко при 02, нагріли до КТ і перемішували ще 60 хвилин. Тоді реакційну суміш вилили у суміш льоду, води і насиченого розчину МНАСІ і екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар відокремили, промили сольовим о розчином, висушили на Ма»зО, і випарили. Масло, що залишилося, очистили флеш-хроматографією (градієнт с» гексанів у етилацетаті: 7/3-1/1). Фракції, що містили продукт, об'єднали, випарили і висушили під вакуумом, отримавши безбарвне масло (26,7г). 1Н-ЯМР (СОСІ5): 1,32 (8, ЗН), 1,43 (в, 9Н), 1,88 (ї, 9-6,3Н2, 2Н), 3,77 (Ї, 9-6,2Н2, 2Н), 4,86 (широкий 5, 1Н).Me was treated with sodium borohydride (18.3 g, 6 portions in 45 minutes). The mixture was left under stirring for 3 hours at 02, heated to RT and stirred for another 60 minutes. Then the reaction mixture was poured into a mixture of ice, water and a saturated solution of MNACI and extracted with diethyl ether. The organic layer was separated, washed with brine, dried over NaCl, and evaporated. The remaining oil was purified by flash chromatography (gradient c» hexanes in ethyl acetate: 7/3-1/1). Fractions containing the product were combined, evaporated and dried under vacuum to give a colorless oil (26.7 g). 1H-NMR (SOCI5): 1.32 (8, ЗН), 1.43 (в, 9Н), 1.88 (и, 9-6,3Н2, 2Н), 3.77 (Й, 9-6, 2H2, 2H), 4.86 (wide 5, 1H).

Етап ВІ: 4,4-диметил-2,2-діоксо-22"-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір о Імідазол (53,б6г) розчинили у СНЬСІ» і охолодили до 0 у льодяній бані. Додали по краплях тіонілхлорид (28,1г), розчинений у 100мл чистого СНоСІіІ», і отриману суміш залишили нагріватися до КТ. Перемішування де продовжували протягом 6бО хвилин при КТ і тоді суміш охолодили до -782С. Додали за 50 хвилин розчин (3З-гідрокси-1,1-диметил-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (26,77) у 150мл СНоСІі» і отриману 60 суміш залишили нагріватися до КТ і перемішували протягом 24 годин. Аналізом ТІ С підтвердили повну витрату початкового матеріалу. Суміш профільтували через Оісаїйе і фільтр ретельно промили СНоСі». Органічний шар розбавили СНоСІ», промили водою і сольовим розчином, висушили на Ма»зоО,, профільтрували і концентрували до об'єму близько 750мл. Додали розчин Ма, (61,2г) у 620мл води і суміш охолодили до 02С. Додали КЩІМ)О» гідрат (1,23г) і чорну суспензію перемішували протягом 90 хвилин при 029С. Тоді її нагріли до КТ і залишили бо при перемішуванні ще на 20 годин. Суміш профільтрували через Оісайе і фільтрат екстрагували СНьосСі».Stage VI: 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22"-(1,2,3|oxathiazinane-3-carboxylic acid tert-butyl ether o Imidazole (53.b6g) was dissolved in SNHC" and cooled to 0 in an ice bath. Thionyl chloride (28.1 g) dissolved in 100 ml of pure СНоСИЙ" was added dropwise, and the resulting mixture was allowed to warm to room temperature. Stirring was continued for 60 minutes at room temperature, and then the mixture was cooled to -782С. After 50 minutes, a solution of (33-Hydroxy-1,1-dimethyl-propyl)-carbamic acid of tert-butyl ether (26.77) in 150 ml of СНоСіі" and the resulting mixture was left to heat to RT and stirred for 24 hours. Full consumption of the initial material. The mixture was filtered through Oisaille and the filter was thoroughly washed with SiOCl. The organic layer was diluted with SiOCl, washed with water and saline, dried over NaClO, filtered and concentrated to a volume of about 750 ml. A solution of NaCl (61.2 g ) in 620 ml of water and the mixture was cooled to 02 C. KSHCIM)O" hydrate (1.23 g) was added and the black suspension was stirred for 90 minutes at 029C. Then it was heated to CT and left with stirring for another 20 hours. The mixture was filtered through Oisaye and the filtrate was extracted with SiO.

Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили і профільтрували. Обробкою фільтрату активованим вугіллям (6,9г) протягом 30 хвилин видалили усі сліди Ки. Суміш знову профільтрували і випарили з отриманням масла, яке очистили флеш-хроматографією (гексани/етилацетат 9:1, а потім 8:2) з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвної твердої речовини (вихід: 17,ЗГ). "Н-ЯМР (СОСІв): 1,53 (з, 9Н), 1,63 (5, 6Н), 2,29 (І, 9У-6,8Н2, 2Н), 4,62 (9-6,8Н2, 2Н).The combined organic layers were washed with saline, dried and filtered. By treating the filtrate with activated carbon (6.9g) for 30 minutes, all traces of Ki were removed. The mixture was again filtered and evaporated to give an oil, which was purified by flash chromatography (hexanes/ethyl acetate 9:1 and then 8:2) to give the desired product as a colorless solid (yield: 17.ZG). "H-NMR (SOSIv): 1.53 (z, 9H), 1.63 (5, 6H), 2.29 (I, 9U-6.8H2, 2H), 4.62 (9-6.8H2 , 2H).

Етап СІ: 1,1-диметил-3-(5-метил-З-феніл-піразол-1-іл)-пропіл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір 5-метил-3-феніл-1Н-піразол| (320мг, отриманий з бензоїлацетону і гідразину за методикою АЇЇ еї аї., Рак.Step SI: 1,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-propyl|-carbamic acid tert-butyl ether 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole| (320 mg, obtained from benzoylacetone and hydrazine according to the method of AIII ei ai., Cancer.

У. Зсі. Іла. Кев. 1993, 36 (12), 502) розчинили у ОМЕ (7мл) і охолодили до 02С у льодяній бані. Додали порціями 70 трет-бутоксид калію (284мг) і суміш перемішували протягом 45 хвилин при 02С. Тоді додали однією порцією 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2-І11,2,3|оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (617мг) і реакційну суміш залишили при перемішуванні на 20 годин при КТ. Додали НСЇІ (1Н водний розчин, 1Омл) і перемішування продовжували 15 хвилин. Суміш розбавили діетиловим ефіром, промили водою і сольовим розчином (водні шари двічі переекстрагували діетиловим ефіром), висушили і випарили. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (з градієнтом 0-1596 СНУСМ у СНЬьСІ») з отриманням бажаного продукту у вигляді жовтої смоли. Вихід: 545мг. Регіоїзомер, що був присутній у незначній кількості, видалили на етапі хроматографічної очистки.U. Zsi. Ila. Kev. 1993, 36 (12), 502) was dissolved in OME (7 ml) and cooled to 02С in an ice bath. Potassium tert-butoxide (284 mg) was added in portions and the mixture was stirred for 45 minutes at 02C. Then one portion of 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-2 2-I11,2,3|oxathiazinan-3-carboxylic acid tert-butyl ether (617 mg) was added and the reaction mixture was left under stirring for 20 hours at room temperature. NSII (1N aqueous solution, 10ml) was added and stirring was continued for 15 minutes. The mixture was diluted with diethyl ether, washed with water and saline (the aqueous layers were extracted twice with diethyl ether), dried and evaporated. The crude product was purified by flash chromatography (with a gradient of 0-1596 SNUSM in SНІСІ») to obtain the desired product in the form of a yellow resin. Output: 545 mg. The regioisomer, which was present in a small amount, was removed at the stage of chromatographic purification.

М5 (ІБР): 344,5 (МН")M5 (IBR): 344.5 (MN")

Етап 01: 1,1-диметил-3-(5-метил-З-феніл-піразол-1-іл)-пропіламін (1,1-Диметил-3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-пропіл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (540мг) обробляли ТЕА/СН СІ» 3:11 (20мл) при 092С протягом 2 годин. Отриману суміш концентрували під вакуумом і залишок розбавили етилацетатом. Органічний шар промили сумішшю сольового розчину/насиченого Ма»СоОз і сольовим розчином, висушили і випарили з отриманням неочищеного масла. Його очистили флеш-хроматографією (градієнт 5906-4095 Меон у СНЬСІ», вміст МНАОН 0,595) з отриманням вказаної сполуки с 29 (349мг) у вигляді жовтої смоли. оStep 01: 1,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-propylamine (1,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-phenyl-pyrazol-1- yl)-propyl|-carbamic acid tert-butyl ether (540mg) was treated with TEA/CHCl 3:11 (20ml) at 092C for 2 hours. The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a mixture of brine/ saturated with Ma»CoOz and brine, dried and evaporated to obtain a crude oil. It was purified by flash chromatography (gradient 5906-4095 Meon in SNHS, MNAOH content 0.595) to obtain the indicated compound 29 (349 mg) in the form of a yellow resin.

М5 (ІБР): 244,5 (МН).M5 (IBR): 244.5 (MN).

Етап ЕЇ: (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти Шк 1,1-диметил-3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)у-пропіламін (344мг) розчинили у безводному ОМЕ (7мл) в «о атмосфері аргону і додали гідроксид кальцію (95мг). Розчин 222Ммг (5)-1-(2-хлор-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилу (ПА) у ОМЕ (7мл) додали протягом 5 годин за допомогою сч шприцевого насосу і результуючу мутну суміш залишили при перемішуванні на З доби. Суміш вилили у ЯН Масон со і екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар промили 1Н Маон і сольовим розчином, висушили іStep EI: (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid Shk 1 ,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-propylamine (344 mg) was dissolved in anhydrous OME (7 ml) under an argon atmosphere and calcium hydroxide (95 mg) was added. A solution of 222 mg of (5)-1-(2-chloro-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile (PA) in OME (7 ml) was added during 5 hours with the help of a syringe pump and the resulting cloudy mixture was left under stirring for 3 days. The mixture was poured into YAN Mason Co. and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with 1N Mahon and saline solution, dried and

Зо випарили. Залишок очистили флеш-хроматографією з використанням градієнту МеонН у СН 2СіІ5 (0-1595) з - отриманням вказаної сполуки у формі вільної основи (281мг). Для утворення солі 92мг цієї речовини розчинили у чистому трет-бутилметиловому ефірі (бмл). До цього розчину додали метансульфонову кислоту (2,42мл, ОМ у трет-бутилметиловому ефірі) по краплях. Отриману суспензію перемішували при КТ протягом З0 хвилин і тоді « профільтрували. Вказану сполуку, отриману таким чином, висушили під вакуумом. Вихід: 101мг. З7З то М (І5Р): 380,5 (МН", вільна основа). с Приклад 79) :з» (25)-1-13-(5-Метил-3З-феніл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти 15 Етап А). 2,2-Діоксо-22-І11,2,3оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір -1 Цю сполуку отримували способом, описаним вище для 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-(1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (приклад 78, Етап іа ВІ), з (З-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (10г). Бажаний сульфімідат отримали у ко вигляді безбарвної піни (117г). о 50 "Н-ЯМР (о,СОСсІ»а): 1,54 (в, 9Н), 2,09 (т, 2Н), 4,01 (ї, 7-5,6Н2, 2Н), 4,67 (Її, 9У-6,0, 2Н).They evaporated. The residue was purified by flash chromatography using a gradient of MeonH in CH 2SiI5 (0-1595) to obtain the indicated compound in the form of a free base (281mg). To form a salt, 92 mg of this substance was dissolved in pure tert-butyl methyl ether (bml). Methanesulfonic acid (2.42 mL, OM in tert-butyl methyl ether) was added dropwise to this solution. The resulting suspension was stirred at RT for 30 minutes and then filtered. The specified compound obtained in this way was dried under vacuum. Output: 101 mg. 373 to M (I5P): 380.5 (MH", free base). c Example 79) :3" (25)-1-13-(5-Methyl-33-phenyl-pyrazol-1-yl)-propylamino |-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt 15 Step A).2,2-Dioxo-22-11,2,3oxathiazinan-3-carboxylic acid tert-butyl ether -1 This compound was obtained by the method described above for 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-2 2'-(1,2,3|oxathiazinan-33-carboxylic acid tert-butyl ether (example 78, Step ia VI), with (3-hydroxy-propyl )-carbamic acid tert-butyl ether (10g). The desired sulfimidate was obtained in the form of a colorless foam (117g). o 50 "H-NMR (o,SOScI»a): 1.54 (in, 9H), 2.09 (t, 2H), 4.01 (i, 7-5.6H2, 2H), 4.67 (Ii, 9U-6.0, 2H).

Етапи ВІ-0): /((25)-1-13-(5-метил-3З-феніл-піразол-1-іл)у-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль сю метансульфонової кислотиStages VI-0): /((25)-1-13-(5-methyl-3Z-phenyl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), з 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу, 2,2-діоксо-22'-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру іThis compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps SI-E), from 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole, 2,2-dioxo-22'-(1,2,3|oxathiazinan-3- carboxylic acid tert-butyl ether and

А, у формі солі з метансульфоновою кислотою.And, in the form of a salt with methanesulfonic acid.

ГФ! М5 (ІЗР): 352,4 (МН", вільна основа).GF! M5 (IZR): 352.4 (MN", free base).

Приклад 80) о (25)-1-41,1-диметил-3-І5-метил-3-(З-трифторметил-феніл)-піразол-1-іл|-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-ка рбонітрил. сіль метансульфонової кислоти бо Етап А): 5-Метил-3-(З-трифторметил-феніл)-1Н-піразолExample 80) o (25)-1-41,1-dimethyl-3-15-methyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrazol-1-yl|-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-ka rbonitrile Methanesulfonic acid salt (Step A): 5-Methyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1H-pyrazole

Етилацетат (2,45мл) додали до ТНЕ (5Омл) і обробили гідридом натрію (1,09г, 6095 дисперсія у маслі) в атмосфері аргону. Додали каталітичну кількість етанолу (2 краплі), а потім додали дибензо-18-краун-б (9ОмгГ) іEthyl acetate (2.45ml) was added to TNE (50ml) and treated with sodium hydride (1.09g, 6095 dispersion in oil) under argon. A catalytic amount of ethanol (2 drops) was added, followed by dibenzo-18-crown-b (9OmgH) and

З-трифторметилацетофенон (2,35г), розчинений у ТНЕ (20мл), протягом 20 хвилин. Коричневу суміш нагрівали до дефлегмації протягом 2 годин, охолодили і вилили у воду. рН довели до 5-6 за допомогою 2Н Неї Її2Нн бо Ма»СО»з, відповідно. Водну фазу екстрагували етилацетатом і органічний шар промили сольовим розчином, висушили і випарили з отриманням проміжної 1,3-дикарбонільної сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини.3-trifluoromethylacetophenone (2.35 g) dissolved in TNE (20 ml) for 20 minutes. The brown mixture was heated to reflux for 2 hours, cooled and poured into water. The pH was brought up to 5-6 with the help of 2N Nii Nii2Nn bo Ma»SO»z, respectively. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with brine, dried and evaporated to give the intermediate 1,3-dicarbonyl compound as an orange solid.

Цю речовину розчинили в етанолі/воді 1:11 (5Омл) і обробили моногідратом гідразину (0,вмл). Суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом З годин, охолодили і вилили у воду. рН довели до 8-9 за допомогою розчину Ма»СОз (2М) і потім водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари промили больовим розчином, висушили і випарили з отриманням неочищеного масла. Його очистили флеш-хроматографією (з градієнтом гексанів у етилацетаті) з отриманням вказаної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1 4г).This substance was dissolved in ethanol/water 1:11 (50ml) and treated with hydrazine monohydrate (0.vml). The mixture was heated at the reflux temperature for 3 hours, cooled and poured into water. The pH was adjusted to 8-9 using a solution of Ma»CO3 (2M) and then the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were washed with pain solution, dried and evaporated to obtain a crude oil. It was purified by flash chromatography (with a gradient of hexanes in ethyl acetate) to give the indicated compound as a light yellow solid (1 4g).

М5 (ІБР): 227,2 (МН).M5 (IBR): 227.2 (MN).

Етапи 81-01): 70. (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-(З-трифторметил-феніл)-піразол-1-іл|І-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон ітрил, сіль метансульфонової кислотиSteps 81-01): 70. (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrazol-1-yl|1-propylamino)-acetyl) -pyrrolidine-2-carbon yttril, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), з 5-метил-3-(З-трифторметил-феніл)-1Н-піразолу, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.This compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps CI-E), from 5-methyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1H-pyrazole, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22- (1,2,3|oxathiazinan-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (ІБР): 448,2 (МН", вільна основа).M5 (IBR): 448.2 (MN", free base).

Приклад 81) (25)-1-41,1-Диметил-3-І5-Метил-3-(З-трифторметокси-феніло-піразол-1-іл|-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2- карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 81) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-15-Methyl-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl-pyrazol-1-yl|-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt methanesulfonic acid

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи АЇ-0), з З-трифторметоксиацетофенону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22'-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 80, steps AI-0), from 3-trifluoromethoxyacetophenone, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22'-(1,2,3|oxathiazinan-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (ІБР): 464,4 (МН", вільна основа).M5 (IBR): 464.4 (MN", free base).

Приклад 82) (25)-1-13-(5-етил-З-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль с метансульфонової кислоти оExample 82) (25)-1-13-(5-ethyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt with methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи А|-ОЇ), з ацетофенону, етил-пропіонату, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-І11,2,3)оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру іThis compound was obtained by a method similar to that described in example 80, steps A|-III), from acetophenone, ethyl propionate, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22-11,2,3)oxathiazinan-3-carbon acids of tert-butyl ether and

ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.PA in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (І5Р): 394,4 (МН", вільна основа). оM5 (I5P): 394.4 (MN", free base). Fr

Приклад 83) со (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-піридин-3-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти смExample 83) co (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid see

Етап АЇ: 3-(5-Метил-1Н-піразол-З3-іл)-піридин (Се)Step AI: 3-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-pyridine (Ce)

Цю сполуку, описану у літературі, отримували через 1,3-дикарбонільний напівпродукт за модифікованоюThis compound, described in the literature, was obtained via the 1,3-dicarbonyl intermediate according to a modified

Зо методикою Регепслгу еї аїЇ,, Мопаївп. Спет. 1897, 18, 674 і Соцудп еї аїЇ., 9. Спет. Бос. 1933, З50: -With the method of Regepslgu ei aiY,, Mopaivp. Spent 1897, 18, 674 and Sotsudp eyi aiYi., 9. Spet. Boss. 1933, Z50: -

Метил-нікотинову кислоту (20г) розчинили у ТНЕ (250мл) і додали ацетон (ЗОмл). Твердий трет-бутоксид калію (18г) додали порціями за 15 хвилин і отриману жовту суспензію нагрівали при температурі дефлегмації протягом 60 хвилин. Суміш охолодили і розчинник випарили під вакуумом, отримавши коричневу тверду речовину. Її « розчинили у воді/етанолі 1:11, погасили оцтовою кислотою (1Змл) і обробили моногідратом гідразину (8,9мл). -о 70 Отриманий розчин нагрівали при температурі дефлегмації протягом 60 хвилин, охолодили, розбавили водою і с екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремили, промили сольовим розчином, висушили і випарили з :з» отриманням оранжевого масла. Цей матеріал обробили етилацетатом/гексанами 1:1 (250мл), в результаті чого відбулася кристалізація. Суспензію перемішували протягом 30 хвилин і тоді профільтрували з отриманням бажаної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (13,4г). -1 175 "Н-ЯМР (с,СОСсІв): 2,74 (в, ЗН), 6,41 (в, 1Н), 7,33 (449, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 8,55 (да, 1Н), 8,99 (а, 1Н).Methyl-nicotinic acid (20g) was dissolved in TNE (250ml) and acetone (30ml) was added. Solid potassium tert-butoxide (18g) was added in portions over 15 minutes and the resulting yellow suspension was heated at the reflux temperature for 60 minutes. The mixture was cooled and the solvent was evaporated in vacuo to give a brown solid. It was dissolved in water/ethanol 1:11, quenched with acetic acid (13 mL) and treated with hydrazine monohydrate (8.9 mL). - about 70 The obtained solution was heated at the reflux temperature for 60 minutes, cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with brine, dried and evaporated to give an orange oil. This material was treated with ethyl acetate/hexanes 1:1 (250 mL) resulting in crystallization. The suspension was stirred for 30 minutes and then filtered to give the desired compound as a colorless solid (13.4g). -1 175 "H-NMR (c,SOSsIv): 2.74 (in, 3H), 6.41 (in, 1H), 7.33 (449, 1H), 8.06 (t, 1H), 8 .55 (yes, 1H), 8.99 (a, 1H).

Етапи 81-01):Stages 81-01):

Ме, (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З3-піридин-З-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,Me, (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile,

Ге сіль метансульфонової кислоти 20 Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи Сі) ЕЇ, з о 3-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-піридину, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-(11,2,3|оксатіазинан-3-карбонової Кислоти 4) трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.Hex salt of methanesulfonic acid 20 This compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps C) EI, with o 3-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-pyridine, 4,4-dimethyl-2,2 -dioxo-22-(11,2,3|oxathiazinan-3-carboxylic acid 4) tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М (ІЗР): 381,4 (МН", вільна основа).M (IZR): 381.4 (MN", free base).

Приклад 84) (25)-1-41,1-Диметил-3-(3-метил-5-піридин-3-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти о Початковим матеріалом для цього синтезу був ко П1,1-диметил-3-(3З-метил-5-піридин-З-іл-піразол-1-іл)-пропіл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір, який отримали у якості о неосновного регіоїзомера при алкілуванні 3-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-піридину бо 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-11,2,3|оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутиловим ефіром (приклад 83, етапExample 84) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(3-methyl-5-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt methanesulfonic acid o The starting material for this synthesis was p1,1-dimethyl-3-(33-methyl-5-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-propyl|-carbamic acid tert-butyl ether, which was obtained as a minor regioisomer in the alkylation of 3-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-pyridine and 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22-11,2,3|oxathiazinan-3-carbon acids with tert-butyl ether (example 83, step

ВІ). Тоді вказану сполуку отримали способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи 0) і Е) у формі солі з метансульфоновою кислотою.VI). Then the indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 78, stages 0) and E) in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (І5Р): 381,3 (МН", вільна основа).M5 (I5P): 381.3 (MN", free base).

Приклад 85) 65 (25)-1-(13-І3-(3-Хлор-феніл)-5-метил-піразол-1-іл|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітри л, сіль метансульфонової кислотиExample 85) 65 (25)-1-(13-I3-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-pyrazol-1-yl|-1,1-dimethyl-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitre l, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи А) 01, з З-хлор-ацетофенону, етилацетату, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-(1,2,3|оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і йА у формі солі з метансульфоновою кислотою.This compound was obtained by a method similar to that described in example 80, steps A) 01, from 3-chloro-acetophenone, ethyl acetate, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22-(1,2,3|oxathiazinan-3- carboxylic acid tert-butyl ether and yA in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (ІБР): 414,5 (МН", вільна основа).M5 (IBR): 414.5 (MN", free base).

Приклад 86) (25)-1-(13-І3-(3,4-Дихлор-феніл)-5-метил-піразол-1-іл|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон ітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 86) (25)-1-(13-I3-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-methyl-pyrazol-1-yl|-1,1-dimethyl-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2 -carbon yttril, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи А) 0, з 70 З,4-дихлор-ацетофенону, етилацетату, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-11,2,3)оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру ІА у формі солі з метансульфоновою кислотою.This compound was obtained by a method similar to that described in example 80, stages A) 0, from 70 3,4-dichloro-acetophenone, ethyl acetate, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22-11,2,3)oxathiazinan- C-carboxylic acid tert-butyl ether IA in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (ІБР): 448,4 (МН", вільна основа).M5 (IBR): 448.4 (MN", free base).

Приклад 87) (25)-1-41,1-Диметил-3-(3-феніл-5-трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 87) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(3-phenyl-5-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), зThis compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps SI-E), with

З-феніл-5-«трифторметил)-1Н-піразолу, що серійно випускається, 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-І1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.Serially produced 3-phenyl-5-trifluoromethyl)-1H-pyrazole, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-2'-1,2,3-oxathiazinan-33-carboxylic acid tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М (ІЗР): 434,5 (МН", вільна основа).M (IZR): 434.5 (MN", free base).

Приклад 88) (25)-1-13-(5-Ізопропіл-3-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 88) (25)-1-13-(5-Isopropyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи А|-ОЇ), з ацетофенону, с етил-2-метил-пропіонової кислоти, 4,4-диметил-2,2-діоксо-діоксо-22'-(1,2,3|оксатіазинан-З-карбонової кислоти Ге) трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.This compound was obtained by a method similar to that described in example 80, steps A|-OI), from acetophenone, c ethyl-2-methyl-propionic acid, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-dioxo-22'-(1 ,2,3|oxathiazinan-3-carboxylic acid Ge) of tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (ІБР): 408,5 (МН", вільна основа).M5 (IBR): 408.5 (MN", free base).

Приклад 89) со (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-тіофен-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти соExample 89) co (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-thiophen-2-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid so

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи АЇ-0Ї|, з сч метил-тіофен-2-карбонової Кислоти, ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22'-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою. ре)This compound was obtained by a method similar to that described in example 83, steps АЙ-ОЙ|, with s.c. methyl-thiophene-2-carboxylic acid, acetone, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22'-(1,2, 3|oxathiazinan-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid. d)

М5 (І5Р): 386,4 (МН", вільна основа). ї-M5 (I5P): 386.4 (MN", free base). i-

Приклад 90) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-піридин-4-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 90) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи А1-О), з метил-ізонікотинової «This compound was obtained by a method similar to that described in example 83, steps A1-O), from methyl-isonicotinous "

Кислоти, ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22'-11,2,3|оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і Щ-0 с ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою. и М5 (ІБР): 381,4 (МН", вільна основа). ,» Приклад 91) (25)-1-41,1-Диметил-3-І5-метил-3-(б-метил-піридин-3З-іл)-піразол-1-іл|-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-ка рбонітрил, сіль метансульфонової кислоти -і Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи А|-ОЇ), з метилAcids, acetone, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22'-11,2,3|oxathiazinan-3-carboxylic acid tert-butyl ether and Sh-0 with PA in the form of a salt with methanesulfonic acid. and M5 (IBR): 381.4 (MH", free base). Example 91) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-15-methyl-3-(b-methyl-pyridine-3Z) -yl)-pyrazol-1-yl|-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt -i This compound was obtained by a method similar to that described in example 83, steps A|-III), from methyl

ФУ б-метилнікотинової кислоти, ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22'-(1,2,3)оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою. ко М5 (І5Р): 395,3 (МН", вільна основа). о 70 Приклад 92) (25)-1-Ч13-(5-циклопропіл-3-феніл-піразол-1-іл)-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с» сіль метансульфонової кислотиFU of b-methylnicotinic acid, acetone, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22'-(1,2,3)oxathiazinan-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid. co M5 (I5P): 395.3 (MH", free base). o 70 Example 92) (25)-1-Ch13-(5-cyclopropyl-3-phenyl-pyrazol-1-yl)-1,1- dimethyl-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 80, етапи А|-ОЇ), з ацетофенону, етил-циклопропанкарбонової Кислоти, 4,4-диметил-2,2-діоксо-діоксо-22'-І11,2,3|оксатіазинан-3-карбонової 22 кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.This compound was obtained by a method similar to that described in example 80, steps A|-III), from acetophenone, ethyl-cyclopropanecarboxylic acid, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-dioxo-22'-11,2,3|oxathiazinan -3-carboxylic acid 22 tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid.

ГФ) М5 (ІБР): 406,4 (МН", вільна основа). т Приклад 93) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-піразин-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти 60 Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи АЇ-0Ї|, з метил-піразинкарбонової Кислоти, ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22'-(1,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.HF) M5 (IBR): 406.4 (MH", free base). t Example 93) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-pyrazin-2-yl-pyrazole) -1-yl)-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt 60 This compound was obtained by a method similar to that described in example 83, steps AI-OI|, from methyl-pyrazinecarboxylic acid, acetone, 4.4 -dimethyl-2,2-dioxo-22'-(1,2,3|oxathiazinan-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid).

М5 (І5Р): 382,3 (МН", вільна основа). 65 Приклад 94) (25)-1-(13-І3-(5-Хлор-піридин-3-іл)-5-метил-піразол-1-іл|-1,1-диметил-пропіламіно)-ацетил)-піролідин-2-кар бонітрил, сіль метансульфонової кислотиM5 (I5P): 382.3 (MH", free base). 65 Example 94) (25)-1-(13-I3-(5-Chloro-pyridin-3-yl)-5-methyl-pyrazol-1 -yl|-1,1-dimethyl-propylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи АЇ-0Ї|, з метил-З-хлорпіридин-5-карбонової кислоти (синтезованої з метил-З-хлорпіридин-5-карбонової кислоти за методикою Меуег еі а, Спет. Вег. 1928, 61, 2211), ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-І1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.This compound was obtained by a method similar to that described in example 83, steps AI-OI|, from methyl-3-chloropyridine-5-carboxylic acid (synthesized from methyl-3-chloropyridine-5-carboxylic acid according to the method of Meweg et al., Spet. Veg . 1928, 61, 2211), acetone, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-2 2'-I1,2,3|oxathiazinan-33-carboxylic acid tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid .

М5 (ІБР): 415,4 (МН", вільна основа).M5 (IBR): 415.4 (MN", free base).

Приклад 95) (25)-1-441,1-Диметил-3-(5-метил-З-піридин-2-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 95) (25)-1-441,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-2-yl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 83, етапи АЇ-0Ї|, з метил-піридин-2-карбонової кислоти, ацетону, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-І11,2,3|оксатіазинан-3-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою.This compound was obtained by a method similar to that described in example 83, steps АЙ-ОЙ|, from methyl-pyridine-2-carboxylic acid, acetone, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22-11,2,3|oxathiazinan -3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (ІБР): 381,3 (МН", вільна основа).M5 (IBR): 381.3 (MN", free base).

Приклад 96) (25)-1-41,1-Диметил-3-(З-піридин-3-іл-5--трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 96) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(3-pyridin-3-yl-5-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile , salt of methanesulfonic acid

Етап АЇ: 3-(5-трифторметил-1Н-піразол-3-іл)-піридинStep AI: 3-(5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl)-pyridine

Цю сполуку, описану у літературі, отримували способом, аналогічним описаному у Каїзцуата еї АЇ, Зупіпевів 1997, 1321: З-ацетил-піридин (1,21г) розчинили у бензолі (1Омл)| і додали трет-бутоксид калію (1,35г) в атмосфері аргону. Суспензію охолодили до 02С і додали трифтороцтової кислоти етиловий ефір (1,4Змл) по краплях. Колір і структура суспензії змінилися за 10 хвилин, і результуючу суміш залишили при перемішуванні на 60 хвилин при КТ. Додали воду (5Омл) для розчинення твердих речовин. Додали оцтову кислоту (2,5мл) і с 29 отримали жовтий осадок. Додали етилацетат, і матеріал частково розчинився в органічному шарі. Прозорий Ге) водний шар відокремили, а суспензію в органічному шарі концентрували під вакуумом. Залишок суспендували в етанолі/воді 1:11 (5Омл) і обробили моногідратом гідразину (0,бімл). Розчин нагрівали до дефлегмації з поступовим освітленням, до утворення прозорого розчину. Додали оцтову кислоту (2мл) і нагрівання продовжували 5 годин. Тоді розчин охолодили, вилили у сольовий розчин і підлужили насиченим розчином і.This compound, described in the literature, was obtained by a method similar to that described in Kaizzuata ei AI, Zupipeviv 1997, 1321: 3-acetyl-pyridine (1.21g) was dissolved in benzene (1Oml)| and potassium tert-butoxide (1.35 g) was added under an argon atmosphere. The suspension was cooled to 02C and trifluoroacetic acid ethyl ether (1.4 ml) was added dropwise. The color and structure of the suspension changed in 10 minutes, and the resulting mixture was left under stirring for 60 minutes at RT. Water (5 Oml) was added to dissolve the solids. Acetic acid (2.5 ml) was added and a yellow precipitate was obtained from 29. Ethyl acetate was added and the material was partially dissolved in the organic layer. The transparent aqueous layer was separated, and the suspension in the organic layer was concentrated under vacuum. The residue was suspended in ethanol/water 1:11 (50ml) and treated with hydrazine monohydrate (0.2ml). The solution was heated to dephlegmation with gradual lightening, to the formation of a transparent solution. Acetic acid (2 ml) was added and heating was continued for 5 hours. Then the solution was cooled, poured into a saline solution and salted with a saturated solution and.

Ма»СО»з. Водний шар екстрагували етилацетатом, а органічний шар відокремили, промили сольовим розчином, се висушили і випарили з отриманням неочищеного продукту. Цю тверду речовину розтирали з діетиловим ефіром (бмл) протягом 30 хвилин і профільтрували. Отриману тверду речовину висушили під вакуумом. (Вихід: 1,4г). сMa»SO»z. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was separated, washed with brine, dried and evaporated to obtain the crude product. This solid was triturated with diethyl ether (bml) for 30 minutes and filtered. The resulting solid was dried under vacuum. (Yield: 1.4g). with

М5 (ІБР): 2141 (МН). (Се)M5 (IBR): 2141 (MN). (Se)

Етапи 81-01):Stages 81-01):

Зо (25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3-іл-5--трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітр т ил, сіль метансульфонової кислотиZo (25)-1-41,1-dimethyl-3-(3-pyridin-3-yl-5-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), з 3-(5-трифторметил-1Н-піразол-3-іл)-піридину (з етапу АЇ), « 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-І1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з с 79 з метансульфоновою кислотою.This compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps CI-E), from 3-(5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl)-pyridine (from step AI), "4,4-dimethyl-2, 2-dioxo-2 2'-I1,2,3|oxathiazinan-33-carboxylic acid tert-butyl ether and PA in the form of a salt with p 79 with methanesulfonic acid.

М5 (ІБР): 435,4 (МН", вільна основа). з Приклад 97) (25)-1-41,1-Диметил-3-(З-піридин-3-іл-піразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти -І Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СіІ-ОЇ, з 3-(1Н-піразол-3-іл)у-піридину (синтезованого за методикою, описаною в літературі: Ріаїе еї ай, Віоогд. Мед.M5 (IBR): 435.4 (MH", free base). from Example 97) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)- propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt -I This compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps C1-01, from 3-(1H-pyrazol-3-yl)y-pyridine (synthesized according to the method described in the literature: Riaie eyi ai, Viogd. Med.

Ме Спет. 1996, 4 (2), 227 і Зспипаск, Агеп. РНагт. 1973, 306, 934, 941), ко 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-І1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі соліMe Speth. 1996, 4 (2), 227 and Zspypask, Agep. RNagt. 1973.

З метансульфоновою кислотою. мні М5 (ІБР): 367,3 (МН", вільна основа). сю Приклад 98) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-піридин-3-іл-(1,2,Агриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрил, сіль метансульфонової кислотиWith methanesulfonic acid. mni M5 (IBR): 367.3 (MH", free base). Example 98) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-3-yl-(1 ,2,Agriazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Я веI ve

І ни ш з НН те Б. ЗШ о - ев Кбейквме ва "ЛИ хх щи я й дл м Ка нн с В З НЯ їк НЯ ДЕ тя Я едяернй" ще з з ве. МНЕ МеI ny sh z NN te B. ZSH o - ev Kbeikvme va "LY хх шчи я и дл m Канн s V Z NYA ik NYA DE tya Ya edyaerny" still z z ve. Me Me

АЙ Ж ткоснолкий реєісізомею: основний фелоїзоніер: заміщення арилетиеереарних не ВИНИ: КА б5АЙ Х tkosnolkii reeisizomeu: the main feloisonier: substitution of aryletieerary not FAULTS: KA b5

Для синтезу цього типу сполук потрібне отримання відповідного попередника аміну ШК. Цю сполуку можна отримати аналогічно синтезу амінів піразольного типу ІН із заміною піразольних початкових матеріалів ХХІЇFor the synthesis of this type of compounds, it is necessary to obtain a suitable precursor of amine SHK. This compound can be obtained analogously to the synthesis of pyrazole amines of the IN type with the replacement of the pyrazole starting materials XXII

І1,2,триазолами ХХМІ. (1,2,4триазоли ХХМІ, що використовуються у прикладах 98-100, або серійно випускаються, описані в літературі, або були отримані за описаними в літературі методиками. Подібним чином, при алкілуванні ХХМІ можуть бути утворені регіоїзомери (наприклад, ХХМІІ-А і ХХМІІ-В), які виділяють окремо один від одного, піддають депротекції кислотною обробкою з отриманням амінів ПК. Аміни ШК потім використовують у кінцевому етапі з'єднання з ІА з отриманням ціанопіролідину І.І1,2, triazoles XXMI. (1,2,4triazoles XXMI used in examples 98-100 are either serially produced, described in the literature, or were obtained by methods described in the literature. Similarly, during alkylation of XXMI, regioisomers can be formed (for example, XXMII-A and ХХМІІ-В), which are isolated separately from each other, are subjected to deprotection by acid treatment to obtain PC amines. The SHK amines are then used in the final stage of connection with IA to obtain cyanopyrrolidine I.

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-ЕЇ, з заміною 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 3-(5-метил-1Н-|(1,2,4)триазол-3-іл)у-піридином, який синтезували способом, 7/0 описаним у літературі (Ргапсів еї аі, Тетрапейдгоп Гек. 1987, 28 (43), 5133). Сполуку отримали у формі солі з метансульфоновою кислотою.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps CI-EI, with the replacement of 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole by 3-(5-methyl-1H-|(1,2,4)triazole-3- with yl)u-pyridine, which was synthesized by the method described in the literature (Rgapsiv ei ai, Tetrapedhop Gek. 1987, 28 (43), 5133). The compound was obtained in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (І5Р): 382,3 (МН", вільна основа).M5 (I5P): 382.3 (MN", free base).

Приклад 99) (25)-1-41,1-Диметил-3-(З-піридин-3-іл-5-трифторметил-(/1,2,А)|гриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин- 75 2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 99) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(3-pyridin-3-yl-5-trifluoromethyl-(/1,2,A)|griazol-1-yl)-propylamino|-acetyl )-pyrrolidine-75 2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Етап АЇ: 3-"5-Трифторметил-Т1Н-|(1,2,Атриазол-3-іл)-піридинStep AI: 3-"5-Trifluoromethyl-T1H-|(1,2,Atriazol-3-yl)-pyridine

Моногідрат гідразину (0,34мл) розчинили в етанолі (бмл). Етил-трифторацетат (0,8З3мл) додали по краплях протягом 15 хвилин при 02С і отриману суміш залишили при перемішуванні на 90 хвилин при 02С. Розчин концентрували приблизно до 2095 початкового об'єму під вакуумом при 359, і гідразид трифтороцтової кислоти, отриманий таким чином, використовували без подальшої очистки.Hydrazine monohydrate (0.34 ml) was dissolved in ethanol (bml). Ethyl trifluoroacetate (0.833 ml) was added dropwise over 15 minutes at 02C and the resulting mixture was left under stirring for 90 minutes at 02C. The solution was concentrated to about 2095 of the original volume under vacuum at 359, and the trifluoroacetic acid hydrazide thus obtained was used without further purification.

Нікотиамідину гідрохлорид (1,5г) суспендували в етанолі (Змл) і повільно додали суспензію метоксиду натрію (514мг) у 4мл етанолу. Отриману суспензію залишили при перемішуванні на 60 хвилин при КТ і тоді профільтрували. До фільтрату через шприц додали етанольний розчин гідразиду трифтороцтової кислоти, отриманого раніше, і шприц промили малою кількістю етанолу. Результуючий розчин залишили при с перемішуванні на 4 доби при КТ в атмосфері аргону. Додали до розчину суміш 1:1 діетилового ефіру і гексанів (5) (близько 25мл), декантували розчинник з маслянистого осадку і концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного М'-(іміно-піридин-3-іл-метил)-гідразиду трифтороцтової кислоти (75О9мг) у вигляді напівтвердої речовини.Nicothiamidine hydrochloride (1.5 g) was suspended in ethanol (3 ml) and a suspension of sodium methoxide (514 mg) in 4 ml of ethanol was slowly added. The obtained suspension was left under stirring for 60 minutes at RT and then filtered. An ethanolic solution of trifluoroacetic acid hydrazide obtained earlier was added to the filtrate through a syringe, and the syringe was washed with a small amount of ethanol. The resulting solution was left with stirring for 4 days at CT in an argon atmosphere. A 1:1 mixture of diethyl ether and hexanes (5) (about 25 ml) was added to the solution, the solvent was decanted from the oily precipitate and concentrated under vacuum to obtain crude M'-(imino-pyridin-3-yl-methyl)-hydrazide of trifluoroacetic acid ( 75O9mg) in the form of a semi-solid substance.

Цей матеріал обробили способом, описаним у літературі (Емапз еї аІ,, 05 Раїепі 4,038,405,1977), ЗН со розчином Маон (12мл) при температурі дефлегмації протягом 1,5 години і отриману суміш залишили при с перемішуванні на ніч при КТ. Суспензію профільтрували і тверду речовину промили холодною водою і висушили під вакуумом. Залишок розтерли з гексанами (1Омл), профільтрували і висушили з отриманням вказаної сполукий СМ у вигляді безбарвної твердої речовини (180ОмгГг). с "НА-ЯМР (0М5О-йв): 7,35 (аа, 9У-7,6, 4,0Н2, 1), 8,24 (а 7-8,0, 2,0Н72, 1Н), 8,41 (да, 9-48, 1,6Н2, 1Н), 9,13 (а, 9-1,6Н2, 1Н) -This material was processed by the method described in the literature (Emapz ei aI,, 05 Raiepi 4,038,405,1977), ZN with Mahon's solution (12 ml) at the temperature of reflux for 1.5 hours and the resulting mixture was left with stirring overnight at RT. The suspension was filtered and the solid was washed with cold water and dried under vacuum. The residue was triturated with hexanes (1Oml), filtered and dried to obtain the indicated compound SM as a colorless solid (180OmgHg). c "NA-NMR (0M5O-yv): 7.35 (aa, 9U-7.6, 4.0Н2, 1), 8.24 (а 7-8.0, 2.0Н72, 1Н), 8, 41 (yes, 9-48, 1.6H2, 1H), 9.13 (a, 9-1.6H2, 1H) -

М5 (ЕБЕ): 212,9 (М-НІ).M5 (EBE): 212.9 (M-NO).

Етапи ВІ-ЕЇ: (25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3-іл-»--трифторметил-|1,2,4триазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-ка « рбонітрил, сіль метансул фонової кислотиStages VI-EI: (25)-1-41,1-dimethyl-3-(3-pyridin-3-yl-»--trifluoromethyl-|1,2,4triazol-1-yl)-propylamino|-acetyl) -pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulphonic acid salt

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи С1-Е), із заміною З с 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 3-(5-трифторметил-1Н-|1,2,4|триазол-3-іл)у-'піридином з етапу А). Бажаний "з ціанопіролідин отримали у формі солі з метансульфоновою кислотою у вигляді світло-жовтої, гігроскопічної " твердої речовини.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps C1-E), with the replacement of C with 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole 3-(5-trifluoromethyl-1H-|1,2,4|triazole- 3-yl)-pyridine from step A). The desired cyanopyrrolidine was obtained in the form of a salt with methanesulfonic acid as a light yellow, hygroscopic solid.

М5 (ІБР): 436,4 (МН", вільна основа).M5 (IBR): 436.4 (MN", free base).

Приклад 100) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-метил-З-піразин-2-іл-(1,2,Агриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоExample 100) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-pyrazin-2-yl-(1,2,Agriazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine- 2-carb

Ге) нітрилGe) nitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), із заміною о 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 2-(5-метил-1Н-11,2,)гриазол-З-іл)-піразином. Цю сполуку, описану в літературі, о 20 отримали з гідразиду піразин-2-карбонової кислоти (Кеїсп еї аЇї, У. Меа. Спет. 1989, 32 (11), 2474), за методикою, аналогічною описаній у Егапсіз еї аі, Тетрапедгоп ей. 1987, 28 (43), 5133. Вказану сполуку с» отримали у формі вільної основи у вигляді безбарвного масла.This compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps CI-E), with the substitution of 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole for 2-(5-methyl-1H-11,2,)griazol-3-yl )-pyrazine. This compound, described in the literature, about 20 was obtained from pyrazine-2-carboxylic acid hydrazide (Keisp ei aIi, U. Mea. Spet. 1989, 32 (11), 2474), according to a method similar to that described in Egapsiz ei ai, Tetrapedgop Hey. 1987, 28 (43), 5133. The indicated compound c" was obtained in the form of a free base in the form of a colorless oil.

М5 (ІЗР): 383,3 (МН).M5 (IZR): 383.3 (MN).

Приклад 101) 59 (25)-1-41,1-Диметил-3-(2-метил-бензоімідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 101) 59 (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzoimidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Ф) іме) 60 б5 не Б Я коевцвюик В ВВ; рн вF) name) 60 b5 not B I koevtsvyuk B BB; pH in

ІЙ хе нн нн т Веавнй кекеріарі ють. че, певIY he nn nn t Veavny kekeriary yut. che, pev

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ШІ. Цю сполуку можна отримати аналогічно синтезу амінів піразольного типу ІН із заміною піразольних початкових матеріалів ХХІЇ імідазолами ХХМІІ. Імідазоли ХХМІІЇ, що використовуються у прикладах 101-105, або серійно випускаються, описані у літературі, або були отримані за описаними в літературі методиками. Подібним чином, при алкілуванніFor the synthesis of this compound, it is necessary to obtain a suitable precursor of amine AI. This compound can be obtained analogously to the synthesis of pyrazole-type amines IN with the replacement of pyrazole starting materials XXII with imidazoles XXMII. Imidazoles XXMIII, used in examples 101-105, are either serially produced, described in the literature, or were obtained according to the methods described in the literature. Similarly, during alkylation

ХХМІЇ можуть бути утворені регіоізомери (наприклад, ХХІХ-А і ХХІХ-В), які виділяють окремо один від одного, піддають депротекції кислотною обробкою з отриманням амінів ШІ. Аміни ПІ. потім використовують у кінцевому етапі з'єднання з ПА з отриманням ціанопіролідинів Ії. Вказану сполуку отримували способом, аналогічним 2о описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), з заміною 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 2-метилбензімідазолом, що серійно випускається. Бажану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.Regioisomers (for example, ХХХ-А and ХХХ-В) can be formed from ХХМІІ, which are isolated separately from each other, subjected to deprotection by acid treatment to obtain amines ХІ. Amina PI. then used in the final stage of connection with PA to obtain cyanopyrrolidines II. The specified compound was obtained by a method similar to 20 described in example 78, steps SI-E), with replacement of 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole with 2-methylbenzimidazole, which is serially produced. The desired compound was obtained in the form of a free amine as a glassy substance.

М5 (ІЗР): 354,3 (МН).M5 (IZR): 354.3 (MN).

Приклад 102) (25)-1-41,1-Диметил-3-(2-метил-4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил сExample 102) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(2-methyl-4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile c

Етап АЇ: 3--2-Метил-1Н-імідазол-4-іл)-піридинStep AI: 3--2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-pyridine

Бромацетилпіридину гідробромід (1,0г) і ацетамідину гідрохлорид (0,505г) суспендували у метанолі. Додали о однією порцією трет-бутоксид калію (1,0г); суміш стала світло-жовтою. Отриману суспензію нагрівали при температурі дефлегмації протягом 6 годин і тоді охолодили і профільтрували. Розчинник видалили під вакуумом, а залишок розчинили у СНСІз і адсорбували силікагелем, яким завантажили силікагелеву колонку. Колонку со елюювали СНоСІ/Меон/Ммн.Он 90:10:1, і фракції, що містили бажаний продукт, об'єднали і випарили з отриманням масла (7Умг). о "Н-ЯМР (СОСІ»): 2,50 (з, ЗН), 7,27 (в, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 8,93 (т, 1Н). Ге!Bromoacetylpyridine hydrobromide (1.0g) and acetamidine hydrochloride (0.505g) were suspended in methanol. About one portion of potassium tert-butoxide (1.0g) was added; the mixture turned light yellow. The resulting suspension was heated at reflux temperature for 6 hours and then cooled and filtered. The solvent was removed under vacuum, and the residue was dissolved in CHCl3 and adsorbed with silica gel, which was loaded into a silica gel column. The column was eluted with SNOCl/Meon/Mmn.On 90:10:1, and the fractions containing the desired product were combined and evaporated to give an oil (7µg). o "H-NMR (SOSI"): 2.50 (z, ЗН), 7.27 (v, 1Н), 7.30 (t, 1Н), 8.05 (t, 1Н), 8.46 ( t, 1H), 8.93 (t, 1H). Gee!

Етапи ВІ-01: (25)-1441,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл)у-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ї-оStages VI-01: (25)-1441,1-dimethyl-3-(2-methyl-4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)y-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile -at

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ|-Е), із заміною /-Їч« 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 3-(2-метил-1Н-імідазол-4-іл)у-піридином, отриманим на Етапі А). Бажану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps C1-E), with the substitution of 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole 3-(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) with y-pyridine obtained in Step A). The desired compound was obtained in the form of a free amine as a glassy substance.

М (І5Р): 381,3 (МН). «M (I5P): 381.3 (MH). "

Приклад 103) (25)-1-41,1-Диметил-3-(4-феніл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль ші с метансульфонової кислоти м Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи С1-Е), із заміною я 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 4-феніл-1Н-імідазолом, що серійно випускається. Бажану сполуку отримували у формі солі з метансульфоновою кислотою.Example 103) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt with methanesulfonic acid m The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps C1-E), with replacement of 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole with 4-phenyl-1H-imidazole, which is produced in series. The desired compound was obtained in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (ІБР): 366,2 (МН", вільна основа). - Приклад 104) б (25)-1-41,1-Диметил-3-(4-піридин-2-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти ко Етап АЇ: 2-(1Н-імідазол-4-іл)-піридин с 20 Цю сполуку, описану в літературі, отримували альтернативним способом, описаним у Нег(егосусієз 1994, 39 (1), 139: Тозилметилізоціанід (ТОЗМІС) (3,57г) суспендували в етанолі (5Омл) і додали 2-піколінальдегід с» (2,0г). Ціанід натрію (92мг) додали однією порцією при 1593 і залишили суміш при перемішуванні; внутрішня температура піднялася до 26 С, і утворився прозорий розчин. Суміш знову охолодили до 1590 і осадили проміжне оксазолінове похідне. Суспензію профільтрували і твердий напівпродукт промили діетиловим ефіром/гексанами 1:1 і висушили під вакуумом (вихід: 4,7 7г).M5 (IBR): 366.2 (MH", free base). - Example 104) b (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(4-pyridin-2-yl-imidazol-1-yl) -propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt co Step AI: 2-(1H-imidazol-4-yl)-pyridine c 20 This compound, described in the literature, was obtained by an alternative method described in Neg( egosusies 1994, 39 (1), 139: Tosylmethylisocyanide (TOZMIS) (3.57g) was suspended in ethanol (5Oml) and 2-picolinaldehyde c" (2.0g) was added. Sodium cyanide (92mg) was added in one portion at 1593 and left the mixture under stirring; the internal temperature rose to 26 C and a clear solution formed. The mixture was cooled again to 1590 and the intermediate oxazoline derivative was precipitated. The suspension was filtered and the solid intermediate was washed with diethyl ether/hexanes 1:1 and dried under vacuum (yield: 4.7 7d).

ГФ) Цей матеріал розчинили у 7М МНьаз у метанолі (125мл) і нагрівали при 10092 протягом 24 годин у т закоркованій пробірці. Суміш охолодили, випарили під вакуумом і залишок очистили флеш-хроматографією з отриманням бажаної сполуки у вигляді масла (1,56г). во М5 (ІЗР): 146,2 (МН).GF) This material was dissolved in 7M Mnase in methanol (125ml) and heated at 10092 for 24 hours in a stoppered tube. The mixture was cooled, evaporated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography to give the desired compound as an oil (1.56g). in M5 (IZR): 146.2 (MN).

Етапи 81-01): (28)-1-41,1-Диметил-3-(4-піридин-2-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиSteps 81-01): (28)-1-41,1-Dimethyl-3-(4-pyridin-2-yl-imidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonyl salt acid

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи С1-Е), із заміною в5 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 2-(1Н-імідазол-4-іл)-піридином, отриманим на етапі А). Бажану сполуку отримали у формі солі з метансульфоновою кислотою.The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps C1-E), with replacement of 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole in 5 by 2-(1H-imidazol-4-yl)-pyridine obtained in step A) . The desired compound was obtained in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (ІБР): 367,3 (МН", вільна основа).M5 (IBR): 367.3 (MN", free base).

Приклад 105) (25)-1-41,1-Диметил-3-(4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 105) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt

Вказану сполуку отримували аналогічно попередньому прикладу 104, етапи А, з піридин-3-карбоксальдегіду у якості початкового матеріалу. Бажану сполуку отримали у формі солі з метансульфоновою кислотою.The specified compound was obtained similarly to the previous example 104, stages A, from pyridine-3-carboxaldehyde as a starting material. The desired compound was obtained in the form of a salt with methanesulfonic acid.

М5 (І5Р): 367,2 (МН", вільна основа). 70 Приклад 106) (25)-1-К6К/5)-(2-метокси-5,6,7 8-тетрагідро-хінолін-б-іламіно)-ацетил/|-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиM5 (I5P): 367.2 (MH", free base). 70 Example 106) (25)-1-K6K/5)-(2-methoxy-5,6,7 8-tetrahydro-quinoline-b-ylamino )-acetyl/|-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt

Етап А): 2-Метокси-7,8-дигідро-5Н-хінолін-б-он-оксим 2-Метокси-7 8-дигідро-5Н-хінолін-б-он (246бмг, синтезований за методикою У. Ог9. Спет. 1991, 56 (15), 75 4636) розчинили в етанолі/воді 1:11 (14мл) і додали ацетат натрію (бООмг) і гідроксиламіну гідрохлорид (482мг). Отриману суспензію нагрівали при температурі дефлегмаці протягом 4 годин, доки аналіз ТІ/С не підтвердив повну витрату початкового тетрагідрохінолінону. Реакційну суміш вилили у суміш льоду, води і 1НStage A): 2-Methoxy-7,8-dihydro-5H-quinoline-b-one-oxime 2-Methoxy-7 8-dihydro-5H-quinoline-b-one (246bmg, synthesized according to the method of U. Og9. Spet 1991, 56 (15), 75 4636) was dissolved in ethanol/water 1:11 (14ml) and sodium acetate (bOOmg) and hydroxylamine hydrochloride (482mg) were added. The resulting suspension was heated at the reflux temperature for 4 hours, until the TI/C analysis confirmed the complete consumption of the initial tetrahydroquinolinone. The reaction mixture was poured into a mixture of ice, water and 1N

Ммаон (рН»10) і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремили, промили сольовим розчином, висушили і випарили з отриманням неочищеного продукту. Його очистили флеш-хроматографією (з градієнтом етилацетату у гексанах, 2095-5095) з отриманням бажаного продукту, що являв собою суміш (Е/2)-ізомерів (232мгГг), у вигляді жовтої твердої речовини.Mmaon (pH»10) and the aqueous layer were extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saline, dried and evaporated to obtain the crude product. It was purified by flash chromatography (ethyl acetate in hexanes gradient, 2095-5095) to give the desired product as a mixture of (E/2) isomers (232mgHg) as a yellow solid.

Т.пл.: 124-1262С. М5 (ІЗР): 193,1 (МН")T.pl.: 124-1262S. M5 (IZR): 193.1 (MN")

Етап ВІ-СІ: (25)-1-К6К/5)-(2-Метокси-5,6,7 8-тетрагідро-хінолін-б6-іламіно)-ацетилі|-піролідин-2-карбонітрил, сіль с метансульфонової кислоти (суміш двох діастереомерів) оStage VI-CI: (25)-1-K6K/5)-(2-Methoxy-5,6,7 8-tetrahydro-quinoline-b6-ylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt with methanesulfonic acid (mixture of two diastereomers) o

Цю сполуку синтезували як суміш 2 діастереомерів способом, аналогічним описаному у прикладі 2, етапиThis compound was synthesized as a mixture of 2 diastereomers by a method similar to that described in example 2, steps

АЇ-ВІ, Кк! 2-метокси-7 ,8-дигідро-5Н-хінолін-б-он-оксиму, 4,4-диметил-2,2-діоксо-2 2'-І1,2,3|оксатіазинан-3З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА у формі солі з метансульфоновою кислотою. ШеAI-WE, Kk! 2-methoxy-7,8-dihydro-5H-quinoline-b-one-oxime, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-2 2'-I1,2,3|oxathiazinan-33-carboxylic acid tert- of butyl ether and PA in the form of a salt with methanesulfonic acid. She

М5 (І5Р): 315,3 (МН", вільна основа). соM5 (I5P): 315.3 (MN", free base). so

Приклад 107) (25)-1-41,1-Диметил-3-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил сExample 107) (25)-1-41,1-Dimethyl-3-(5-cyano-2-methyl-indol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile with

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 14 і прикладі 78 (етапи СІЕЇ) «(о відповідно, з 5-ціано-2-метил-індолу, 4,4-диметил-2,2-діоксо-22-11,2,3)оксатіазинан-З-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру і ПА. -This compound was obtained by a method similar to that described in example 14 and example 78 (steps of SIEI) "(o, respectively, from 5-cyano-2-methyl-indole, 4,4-dimethyl-2,2-dioxo-22-11,2 ,3) oxathiazinan-3-carboxylic acid tert-butyl ether and PA. -

М (ІБР): 378,4 (МН).M (IBR): 378.4 (MN).

Приклад 108) (25)-1-44(15-1-Метил-2-(3-феніл-піразол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил « ре - " ! ек Ж ЖЕО яння кю кеювовний ніна ОВО АвExample 108) (25)-1-44(15-1-Methyl-2-(3-phenyl-pyrazol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile yannia kyuvovny nina OVO Av

Ф Же чне ХХ внейню С Ки ВОСОЖЮСА ю Жеам ес ХХ ст жено яма г ни анна я аккення зекл, СЕСеповТЬ; с» Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання амінів НІМ, які можуть бути отримані, як описано для піразолів ПН, триазолів ПК і імідазолів ШІ, із заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ. Початкові піразоли ХХІЇ, (1,2,)гриазоли ХХМІ і імідазоли ХХМІЇЇ, що використовуються у прикладах 108-112, або серійно 25 випускаються, є відомими сполуками, або отримані, як описано у попередніх прикладах або у деяких прикладах,F Zhechne XX vneinyu S Ki VOSOHJUSA yu Zheam es XX century wife Yama g ni Anna I akkenia zekl, SESepovT; c» For the synthesis of this compound, it is necessary to obtain NIM amines, which can be obtained as described for PN pyrazoles, PC triazoles, and SHI imidazoles, with the replacement of sulfimidate XIX with sulfimidate IM. The starting pyrazoles XXII, (1,2,)griazoles XXMI and imidazoles XXMIII used in examples 108-112, or serially produced 25, are known compounds, or prepared as described in the previous examples or in some examples,

ГФ) наведених нижче. Можуть бути утворені регіоізомери (наприклад, ХХХ-А), які виділяють окремо один від одного, піддають депротекції кислотною обробкою з отриманням амінів ПМ. Потім аміни ПМ використовують у кінцевому о етапі приєднання з ІА для отримання ціанопіролідинів І.GF) listed below. Regioisomers (for example, XXX-A) can be formed, which are isolated separately from each other, subjected to deprotection by acid treatment to obtain PM amines. Then PM amines are used in the final stage of joining with IA to obtain cyanopyrrolidines I.

Вказану вище сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ-Е), із заміною 60 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу З-феніл-1Н-піразолом, що серійно випускається, і з заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ, і з тим виключенням, що кінцевий етап приєднання з ПА проводили, як описано у прикладі 1.The above compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps CI-E), with the replacement of 60 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole with 3-phenyl-1H-pyrazole, which is produced in series, and with the replacement of sulfimidate XIX with sulfimidate IM, and with the exception that the final stage of connection with PA was carried out as described in example 1.

Вказану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.The specified compound was obtained in the form of a free amine in the form of a vitreous substance.

М5 (ІЗР): 338,3 (МН).M5 (IZR): 338.3 (MN).

Приклад 109) бо (25)-1-44(15)-2-І(І3--4-Метокси-феніл)-піразол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 109) because (25)-1-44(15)-2-I(I3--4-Methoxy-phenyl)-pyrazol-1-yl|-1-methyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи С1-Е), із заміною 5-метил-3-феніл-1Н-піразолу 3-(4-метокси-феніл)-1Н-піразолом, що серійно випускається, і з заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ, і з тим виключенням, що кінцевий етап приєднання з ПА проводили, як описано у прикладі 1. Вказану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps C1-E), with replacement of 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole with 3-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazole, which is produced in series, and with by replacing sulfimidate XIX with sulfimidate IM, and with the exception that the final stage of joining with PA was carried out as described in example 1. The specified compound was obtained in the form of a free amine in the form of a glassy substance.

М (ІБР): 368,4 (МН).M (IBR): 368.4 (MN).

Приклад 110) (25)-1-4(15)-2-І(І3--4-Метокси-феніл)-(1,2,4)гриазол-1-іл|-1-метил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 110) (25)-1-4(15)-2-I(I3--4-Methoxy-phenyl)-(1,2,4)griazol-1-yl|-1-methyl-ethylamino)-acetyl )-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ), з 70. З-(4-метокси-феніл)-1Н-(1,2 АІтриазолу (Ноддагнй еї аї, 9). Спет. Зос. 1950, 1579; синтезований, як описано уThe indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps SI), from 70. 3-(4-methoxy-phenyl)-1H-(1,2 AItriazole (Noddagni ei ai, 9). Spet. Zos. 1950, 1579 ; synthesized as described in

Пп ей а, 9. Ог9д. Спет. 1979, 44 (23), 4160, з 4-метокси-бензаміду) із заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ і з тим виключенням, що кінцевий етап приєднання з ПА проводили, як описано у прикладі 1.Pp ey a, 9. Og9d. Spent 1979, 44 (23), 4160, from 4-methoxy-benzamide) with the replacement of sulfimidate XIX with sulfimidate IM and with the exception that the final stage of coupling with PA was carried out as described in example 1.

Вказану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.The specified compound was obtained in the form of a free amine in the form of a vitreous substance.

М5 (ІЗР): 369,4 (МН).M5 (IZR): 369.4 (MN).

Приклад 111) (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(5-метил-З-феніл-|(1,2,Атриазол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 111) (25)-1-4(15)-1-Methyl-2-(5-methyl-3-phenyl-|(1,2,Atriazol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СІ), з 5-метил-3З-феніл-1Н-(1,2,4|триазолу (Ргапсіз еї а), Тетрапедоп іен. 1987, 28 ; (43), 5133) із заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ і з тим виключенням, що кінцевий етап приєднання з ПА проводили, як описано у прикладі 1. Вказану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps SI), from 5-methyl-33-phenyl-1H-(1,2,4|triazole (Rhapsiz ei a), Tetrapedop Ien. 1987, 28; (43) , 5133) with the replacement of sulfimidate XIX with sulfimidate IM and with the exception that the final stage of joining with PA was carried out as described in example 1. The specified compound was obtained in the form of a free amine in the form of a glassy substance.

М5 (ІЗР): 353,4 (МН).M5 (IZR): 353.4 (MN).

Приклад 112) (25)-1-4(15)-1-Метил-2-(5-метил-З-феніл-тразол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 112) (25)-1-4(15)-1-Methyl-2-(5-methyl-3-phenyl-trazol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 78, етапи СЕ) з С 5-метил-З-феніл-1Н-піразолу, із заміною сульфімідату ХІХ сульфімідатом ІМ і з тим виключенням, що кінцевий о етап приєднання з ПА проводили, як описано у прикладі 1. Вказану сполуку отримали у формі вільного аміну у вигляді скловидної речовини.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 78, steps CE) from C 5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole, with the replacement of sulfimidate XIX with sulfimidate IM and with the exception that the final addition step with PA was carried out as described in example 1. The specified compound was obtained in the form of a free amine in the form of a vitreous substance.

М5 (ІБР): 352,4 (МН).M5 (IBR): 352.4 (MN).

Приклад 113) о (25-1-41,1-Диметил-2-(5-феніл-піридин-2-іламіно)-етиляміно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид сExample 113) o (25-1-41,1-Dimethyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride with

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, феніл борної кислоти і ПА. Залишок, отриманий с флеш-хроматографією, розчинили у діоксані Її осадили шляхом обробки НСІ у діоксані з отриманням білого Ге порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,5-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, phenyl boric acid and PA. The residue obtained with flash chromatography was dissolved in dioxane. It was precipitated by treating NSI in dioxane to obtain a white Ge powder.

Зо М5 (ІЗР): 378,4 (МН). -From M5 (IZR): 378.4 (MN). -

Приклад 114) (25)-1-(42-І5-(3-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид «Example 114) (25)-1-(42-15-(3-Methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий не) с флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманнямThis compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,5-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3-methoxyphenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with NCI in diethyl ether to obtain

Із» білого порошку.From" white powder.

М (ІБР): 408,5 (МН).M (IBR): 408.5 (MN).

Приклад 115) - 15 | (25)-1-(42-І5-(4-Ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид (о) Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі Зб, етапи А|-С)| починаючи з т 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-ціанофенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням се 070 білою порошку. «сю М5 (ІЗР): 403,6 (МН).Example 115) - 15 | (25)-1-(42-15-(4-Cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride (o) This compound obtained by a method similar to that described in example Zb, stages A|-C)| starting with t 2,5-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 4-cyanophenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with NCI in diethyl ether to obtain se 070 white powder. "syu M5 (IZR): 403.6 (MN).

Приклад 116) (25)-1-(42-(5-(2-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 116) (25)-1-(42-(5-(2-Methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з (Ф; 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 2-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманийThis compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting from (F; 2,5-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 2-methoxyphenylboronic acid and PA. The residue obtained

ГІ флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку. 60 М5 (ІЗР): 408,5 (МН).GI by flash chromatography, dissolved in TNE and precipitated by treatment of NSI in diethyl ether to obtain a white powder. 60 M5 (IZR): 408.5 (MN).

Приклад 117) (25)-1-(42-І5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 117) (25)-1-(42-15-(3-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 65 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-ціанофенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням -БО0-This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 65 2,5-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3-cyanophenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treating HCI in diethyl ether to obtain -BO0-

білого порошку.white powder.

М5 (ІЗР): 403,6 (МН).M5 (IZR): 403.6 (MN).

Приклад 118) (25)-1-(42-І5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 118) (25)-1-(42-15-(3-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, З-ціанофенілборної Кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,5-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 3-cyanophenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treating NSI in diethyl ether to obtain a white powder.

М5 (ІБР): 375,5 (МН).M5 (IBR): 375.5 (MN).

Приклад 119) (25)-1-41,1-диметил-2-І(І5-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислотиExample 119) (25)-1-41,1-dimethyl-2-I(I5-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonyl tril, salt methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 75 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З3-(трифторметил)-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 75 2,5-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3-(trifluoromethyl)-phenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in tert-butyl methyl ether and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 446,4 (МН).M5 (IZR): 446.4 (MN).

Приклад 120) (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-(4-трифторметил-феніл)-пірилин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислотиExample 120) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-15-(4-trifluoromethyl-phenyl)-pyrylin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonyltrile, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-(трифторметил)-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки с метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. оThis compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,5-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 4-(trifluoromethyl)-phenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in tert-butyl methyl ether and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder. at

М5 (ІЗР): 446,3 (МН).M5 (IZR): 446.3 (MN).

Приклад 121) (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти оExample 121) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-15-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonyltrile, salt of methanesulfonic acid at

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з с 2,5-дибромпіридину, 1,2-даміно-2-метилпропану, 2-(трифторметил)-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки с метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. «оThis compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,5-dibromopyridine, 1,2-damino-2-methylpropane, 2-(trifluoromethyl)-phenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in tert-butyl methyl ether and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder. "at

М (ІБР): 446,3 (МН).M (IBR): 446.3 (MN).

Зо Приклад 122) - (25)-1-(42-(5-(3,5-Біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислотиFrom Example 122) - (25)-1-(42-(5-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-k arbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з « 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 3,5-біс(трифторметил)-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, - т0 отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки с метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. :з» М5 (ІБР): 514,3 (МН).This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with « 2,5-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3,5-bis(trifluoromethyl)-phenylboronic acid and PA. The residue, obtained by flash chromatography, was dissolved in tert-butyl methyl ether and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder. :z» M5 (IBR): 514.3 (MN).

Приклад 123) (25)-1-442-(І3,3|Біпіридиніл-б-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль - 15 метансульфонової кислотиExample 123) (25)-1-442-(I3,3|Bipyridinyl-b-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt - 15 of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи зThis compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with

Ге) 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, піридин-З-борної кислоти і ПА. Залишок, отриманий т флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. о 20 М5 (ІБР): 377,3 (МН). «со Приклад 124) (25)-1-(42-І5-(2,4-Диметокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рил, сіль метансульфонової кислотиGe) of 2,5-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, pyridine-3-boronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in tert-butyl methyl ether and ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder. at 20 M5 (IBR): 377.3 (MN). "so Example 124) (25)-1-(42-15-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonate ryl, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,5-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 2,4-диметоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий (Ф) флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і етилацетаті і осадили шляхом обробки г метансульфоновою кислотою з отриманням жовтуватого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,5-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 2,4-dimethoxyphenylboronic acid and PA. The residue obtained (F) by flash chromatography was dissolved in tert-butyl methyl ether and ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a yellowish powder.

М5 (ІЗР): 438,5 (МН). во Приклад 125) (25)-1-(42-(6-(-4-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридM5 (IZR): 438.5 (MN). in Example 125) (25)-1-(42-(6-(-4-Methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 4-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням 65 білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,6-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 4-methoxyphenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with NCI in diethyl ether to obtain 65% of a white powder.

М (І5Р): 380,5 (МН).M (I5P): 380.5 (MH).

Приклад 126) (25)-1-(42-І6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 126) (25)-1-(42-I6-(4-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 4-ціанофенілборної Кислоти і МПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НОСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,6-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 4-cyanophenylboronic acid and MPA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treating NOSI in diethyl ether to obtain a white powder.

М5 (ІБР): 375,5 (МН).M5 (IBR): 375.5 (MN).

Приклад 127) 70 (25)-1-(42-І6-(3-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 127) 70 (25)-1-(42-I6-(3-Methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, З-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,6-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 3-methoxyphenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treating NSI in diethyl ether to obtain a white powder.

М (І5Р): 380,5 (МН).M (I5P): 380.5 (MH).

Приклад 128) (25)-1-(42-І6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 128) (25)-1-(42-16-(4-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-ціанофенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 4-cyanophenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treating NSI in diethyl ether to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 403,6 (МН).M5 (IZR): 403.6 (MN).

Приклад 129) с (25)-1-41,1-Диметил-2-(6-феніл-піридин-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид оExample 129) c (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(6-phenyl-pyridin-2-ylamino)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride o

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, фенілборної кислоти і ША. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки НСІ у діетиловому ефірі з отриманням білого порошку. соThis compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, phenylboronic acid and SHA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treating NSI in diethyl ether to obtain a white powder. co

М5 (ІЗР): 378,4 (МН). соM5 (IZR): 378.4 (MN). co

Приклад 130) (25)-1-(42-І6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид сExample 130) (25)-1-(42-I6-(3-cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride with

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з Ге 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, З-ціанофенілборної Кислоти і ПА. Залишок, отриманийThis compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with He 2,6-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 3-cyanophenylboronic acid and PA. The balance received

Зо флеш-хроматографією, розчинили у діоксані і осадили шляхом обробки НСІ у діоксані з отриманням білого ї- порошку.With flash chromatography, it was dissolved in dioxane and precipitated by treating NSI in dioxane to obtain a white powder.

М5 (ІБР): 375,5 (МН).M5 (IBR): 375.5 (MN).

Приклад 131) « (25)-1-(42-І6-(3-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, - сіль метансульфонової кислоти с Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з з» 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-метоксифенілборної кислоти ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в етилацетаті з отриманням білого порошку. - 15 М5 (І5Р): 408,5 (МН).Example 131) "(25)-1-(42-16-(3-Methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, - salt of methanesulfonic acid with This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, stages A|-C)| starting from c» 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3-methoxyphenylboronic acid PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with methanesulfonic acid in ethyl acetate to obtain a white powder. - 15 M5 (I5P): 408.5 (MN).

Приклад 132) (о) (25)-1-42-І6-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, т сіль метансульфонової кислотиExample 132) (o) (25)-1-42-16-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, t salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з (95) 50 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий с» флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в етилацетаті з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting from (95) 50 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 4-methoxyphenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with methanesulfonic acid in ethyl acetate to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 408,4 (МН).M5 (IZR): 408.4 (MN).

Приклад 133) (25)-1-((2-І(6-(-2-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (Ф) сіль метансульфонової кислотиExample 133) (25)-1-((2-I(6-(-2-Methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile , (F) salt of methanesulfonic acid

ГІ Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 2-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий во флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в етилацетаті з отриманням білого порошку.GI This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 2-methoxyphenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with methanesulfonic acid in ethyl acetate to obtain a white powder.

М (ІБР): 408,4 (МН).M (IBR): 408.4 (MN).

Приклад 134) (25)-1-(42-І(6-(2-Метокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль 65 метансульфонової кислотиExample 134) (25)-1-(42-I(6-(2-Methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt 65 of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи зThis compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with

2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміноетану, 2-метоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в трет-бутил-метиловому ефірі і етилацетаті з отриманням білого порошку.2,6-dibromopyridine, 1,2-diaminoethane, 2-methoxyphenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with methanesulfonic acid in tert-butyl methyl ether and ethyl acetate to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 380,5 (МН).M5 (IZR): 380.5 (MN).

Приклад 135) (25)-1-(42-І6-(3-Ціано-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 135) (25)-1-(42-I6-(3-Cyano-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 70. 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-ціанофенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в трет-бутил-метиловому ефірі і етилацетаті з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting from 70. 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3-cyanophenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with methanesulfonic acid in tert-butyl methyl ether and ethyl acetate to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 403,5 (МН).M5 (IZR): 403.5 (MN).

Приклад 136) (25)-1-(42-(6-(3,5-Біс-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 136) (25)-1-(42-(6-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 3,5-біс(трифторметил)-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в етилацетаті з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3,5-bis(trifluoromethyl)-phenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with methanesulfonic acid in ethyl acetate to obtain a white powder.

М5 (ІБР): 514,3 (МН).M5 (IBR): 514.3 (MN).

Приклад 137) (25)-1-41,1-Диметил-2-І6-(4-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти сExample 137) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-I6-(4-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonyltrile, salt of methanesulfonic acid with

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з о 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-трифторметил-фенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у ТНЕ і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою в етилацетаті з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with o 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 4-trifluoromethyl-phenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in TNE and precipitated by treatment with methanesulfonic acid in ethyl acetate to obtain a white powder.

М (ІБР): 446,4 (МН). і,M (IBR): 446.4 (MN). and,

Приклад 138) со (25)-1-41,1-Диметил-2-І6-(2-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислоти сExample 138) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-16-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt acid with

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з Ге 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 2-трифторметил-фенілборної кислоти і ПА. Залишок,This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with He 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 2-trifluoromethyl-phenylboronic acid and PA. Remainder,

Зо отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки ї- метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.Z obtained by flash chromatography was dissolved in tert-butyl methyl ether and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 446,4 (МН).M5 (IZR): 446.4 (MN).

Приклад 139) « (25)-1-41,1-Диметил-2-І6-(З-трифторметил-феніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоні - 70 трил, сіль метансульфонової кислоти с Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з з» 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-трифторметил-феніл борної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. 1070000 М8 (ВР): 4464 (МН).Example 139) "(25)-1-41,1-Dimethyl-2-I6-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbon - 70 tril, salt of methanesulfonic acid c This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3-trifluoromethyl-phenyl boric acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in tert-butyl methyl ether and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder. 1070000 M8 (BP): 4464 (MN).

Приклад 140) (22) (25)-1-42-(2,3Біпіридиніл-б-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-2-карбонітрил, сіль т метансульфонової кислотиExample 140) (22) (25)-1-42-(2,3Bipyridinyl-b-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з (95) 50 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, піридин-З-борної кислоти і ПА. Залишок, отриманий с» флеш-хроматографією, розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і оосадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting from (95) 50 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, pyridine-3-boronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in tert-butyl methyl ether and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 379,5 (МН).M5 (IZR): 379.5 (MN).

Приклад 141) (25)-1-(42-І(І6-(2,4-Диметокси-феніл)-піридин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт (Ф) рил, сіль метансульфонової кислотиExample 141) (25)-1-(42-I(I6-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-pyridin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonite (F) ryl, a salt of methanesulfonic acid

ГІ Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 2,4-диметоксифенілборної кислоти і ПА. Залишок, отриманий во флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.GI This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 2,4-dimethoxyphenylboronic acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and tert-butyl methyl ether and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder.

М (ІБР): 438,5 (МН).M (IBR): 438.5 (MN).

Приклад 142) (25)-1-41,1-Диметил-2-(6-т-толіл-піридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль 65 метансульфонової кислотиExample 142) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(6-t-tolyl-pyridin-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt 65 of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи зThis compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with

2,6-дибромпіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-метил феніл борної кислоти і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.2,6-dibromopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3-methyl phenyl boric acid and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and tert-butyl methyl ether and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 392,3 (МН).M5 (IZR): 392.3 (MN).

Приклад 143) (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-феніл-піридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 143) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 5-бром-2-йодопіримідину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, фенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі вільного 70 аміну виділили у вигляді буруватої скловидної речовини.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 5-bromo-2-iodopyrimidine, 1,2-diamino-2-methylpropane, phenylboronic acid and PA. The compound in the form of free amine 70 was isolated as a brownish glassy substance.

М (І5Р): 379,5 (МН).M (I5P): 379.5 (MH).

Приклад 144) (25)-1-442-І5-(3З-метокси-феніл)-піримідин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 144) (25)-1-442-I5-(33-methoxy-phenyl)-pyrimidin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 75 5-бромо-2-йодопіримідину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-метоксифенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтуватої піни.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 75 5-bromo-2-iodopyrimidine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3-methoxyphenylboronic acid and PA. The compound in the form of the free amine was isolated as a yellowish foam.

М5 (ІЗР): 409,5 (МН).M5 (IZR): 409.5 (MN).

Приклад 145) (25)-1-(42-І5-(3-Ціано-феніл)-піримідин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 145) (25)-1-(42-I5-(3-Cyano-phenyl)-pyrimidin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі Зб, етапи А|-С), починаючи з 5- бром-2-йодопіримідину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, З-ціанофенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді буруватої піни.This compound was obtained by a method similar to that described in example Zb, steps A|-C), starting with 5-bromo-2-iodopyrimidine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 3-cyanophenylboronic acid and PA. The free amine compound was isolated as a brownish foam.

М5 (ІБР): 404,5 (МН).M5 (IBR): 404.5 (MN).

Приклад 146) с (25)-1-(42-І5-(4-ціано-феніл)-піримідин-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил г)Example 146) c (25)-1-(42-15-(4-cyano-phenyl)-pyrimidin-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile d)

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 36, етапи А|-С)| починаючи з 5-бром-2-йодопіримідину, 1,2-діаміно-2-метилпропану, 4-ціанофенілборної кислоти і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтуватої піни.This compound was obtained by a method similar to that described in example 36, steps A|-C)| starting with 5-bromo-2-iodopyrimidine, 1,2-diamino-2-methylpropane, 4-cyanophenylboronic acid and PA. The compound in the form of the free amine was isolated as a yellowish foam.

М (ІБР): 404,5 (МН). оM (IBR): 404.5 (MN). at

Приклад 147) со (25)-1-(42-І4-(2,4-диметокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 147) co (25)-1-(42-I4-(2,4-dimethoxy-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з с (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51, 2-бром-24- «о диметоксиацетофенону і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтої скловидної речовини. -This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether ISA5 331779-96-51, 2-bromo-24- about dimethoxyacetophenone and PA. The compound in the form of a free amine was isolated as a light yellow glassy substance. -

М5 (ІБР): 416,4 (МН).M5 (IBR): 416.4 (MN).

Приклад 148) (25)-1-(42-(4--2-Метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил « дю Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |ІСА5 331779-96-5), 2-метоксифенацил-броміду і с ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтої скловидної речовини. з М5 (ІЗР): 386,4 (МН).Example 148) (25)-1-(42-(4--2-Methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile « du This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid of tert-butyl ether |ISA5 331779-96-5), 2-methoxyphenacyl bromide and with PA. The compound in the form of a free amine was isolated as a light yellow glassy substance. with M5 (IZR): 386.4 (MN).

Приклад 149) (25)-1-42-(4-феніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил - Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |САБ 331779-96-5), 2-бромацетофенону і ПА. (2) Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтої скловидної речовини.Example 149) (25)-1-42-(4-phenyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile - This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|- C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether |SAB 331779-96-5), 2-bromoacetophenone and PA. (2) The compound in the free amine form was isolated as a light yellow glassy substance.

ГІ М (ІБР): 356,4 (МН).GI M (IBR): 356.4 (MN).

Приклад 150) о (25)-1-442-І4-(3-метокси-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил 4) Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51, 2-бром-3-метоксиацетофенону і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді світло-жовтої скловидної речовини.Example 150) o (25)-1-442-I4-(3-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile 4) This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether ISA5 331779-96-51, 2-bromo-3-methoxyacetophenone and PA. The compound in the form of a free amine was isolated as a light yellow glassy substance.

М5 (ІЗР): 386,4 (МН).M5 (IZR): 386.4 (MN).

Ф, Приклад 151) ко (25)-1-42-(8Н-індено!/1,2-4)гіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролілин-2-карбонітрил, гідрохлоридF, Example 151) co (25)-1-42-(8H-indeno!/1,2-4)hiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolyl-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з бо (д-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСАЗ 331779-96-5), 2-бромінданону і А.This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (d-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether ISAZ 331779-96-5), 2-bromindanone and A.

Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у діоксані і осадили шляхом обробки НСЇ у діоксані з отриманням світло-жовтого порошку.The residue obtained by flash chromatography was dissolved in dioxane and precipitated by treating NSI in dioxane to obtain a light yellow powder.

М (І5Р): 368,3 (МН).M (I5P): 368.3 (MH).

Приклад 152) 65 (25)-4Ц2-(5-метил-4-феніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 152) 65 (25)-4C2-(5-methyl-4-phenyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з -Б4-This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with -B4-

(2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (ІСАБ 331779-96-5), 2-бромпропіофенону і ІА.(2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether (ISAB 331779-96-5), 2-bromopropiophenone and IA.

Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у діоксані і осадили шляхом обробки НСЇ у діоксані з отриманням білого порошку.The residue obtained by flash chromatography was dissolved in dioxane and precipitated by treating NSI in dioxane to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 370,4 (МН).M5 (IZR): 370.4 (MN).

Приклад 153) (25)-1-42-(4,5-дифеніл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрохлоридExample 153) (25)-1-42-(4,5-diphenyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, hydrochloride

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (СА 331779-96-5), 2-бром-2-фенілацетофенону і 70. А. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у діоксані і осадили шляхом обробки НС у діоксані з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid of tert-butyl ether (СА 331779-96-5), 2-bromo-2- of phenylacetophenone and 70. A. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in dioxane and precipitated by treating NS in dioxane to obtain a white powder.

М5 (ІБР): 432,4 (МН).M5 (IBR): 432.4 (MN).

Приклад 154) (25)-1-42-(4-бензоїл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролілин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової 75 КИСЛОТИExample 154) (25)-1-42-(4-benzoyl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolyl-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid 75

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51,This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether ISA5 331779-96-51,

З-бром-1-феніл-пропан-1,2-діону і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.Z-bromo-1-phenyl-propane-1,2-dione and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder.

М (І5Р): 384,3 (МН).M (I5P): 384.3 (MH).

Приклад 155) (25)-1-(42-І4-(4-фтор-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 155) (25)-1-(42-I4-(4-fluoro-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |ІСА5 331779-96-51, 4-фторфенацил-броміду і ПА. СМThis compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid of tert-butyl ether |ICA5 331779-96-51, 4-fluorophenacyl bromide and PA . SM

Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді білої скловидної речовини. оThe compound in the form of a free amine was isolated as a white glassy substance. at

М5 (ІБР): 374,4 (МН).M5 (IBR): 374.4 (MN).

Приклад 156) (25)-1-442-І4--4-Трифторметил-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 156) (25)-1-442-I4--4-Trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з о (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (ІСА5 331779-96-5), 4-«(трифторметил)-фенацил с броміду і ІА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді білої піни.This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with o (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid of tert-butyl ether (ISA5 331779-96-5), 4-"(trifluoromethyl )-phenacyl with bromide and IA. The free amine compound was isolated as a white foam.

М5 (ІБР): 424,4 (МН). сM5 (IBR): 424.4 (MN). with

Приклад 157) Ге) (25)-1-42-(4-Піридин-2-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 157) Ge) (25)-1-42-(4-Pyridin-2-yl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Зо Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з - (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |САЗ 331779-96-5), 2-(бромацетил)-піридину іThis compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with - (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether |SAZ 331779-96-5), 2-(bromoacetyl )-pyridine and

ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді безбарвного масла.PAS. The free amine compound was isolated as a colorless oil.

М (ІБР): 357,3 (МН). « дю Приклад 158) з (25)-42-(4-Піридин-4-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з :з» (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |САЗ 331779-96-5), 4-(бромацетил)-піридину іM (IBR): 357.3 (MN). Example 158) with (25)-42-(4-Pyridin-4-yl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile with This compound was obtained by a method similar to that described in Example 47 , stages A|-C)|, starting with: (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether |SAZ 331779-96-5), 4-(bromoacetyl)-pyridine and

ІА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтуватої піни.IA. The compound in the form of the free amine was isolated as a yellowish foam.

М5 (ІЗР): 357,3 (МН). - Приклад 159) (25)-1-442-(5-метил-4-(4-трифторметил-феніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил (2) Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51, 2-бром-1-(4-трифторметилфеніл)пропан-1-ону і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді о жовтуватої піни. сю М (ІБР): 460,4 (ММа"), 438,4 (МН.M5 (IZR): 357.3 (MN). - Example 159) (25)-1-442-(5-methyl-4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile (2) This compound were obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether ISA5 331779-96-51, 2-bromo-1-(4- trifluoromethylphenyl)propan-1-one and PA. The compound in the form of a free amine was isolated as a yellowish foam. syu M (IBR): 460.4 (MMa"), 438.4 (Mn.

Приклад 160) (25)-1-(42-І4-(4-Ціано-феніл)-5-метил-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 160) (25)-1-(42-I4-(4-Cyano-phenyl)-5-methyl-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру ІСА5 331779-96-51,This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether ISA5 331779-96-51,

Ф) 4-(2-бром-пропіоніл)-бензонітрилу і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтуватої піни. іме) М (І5Р): 395,3 (МН).F) 4-(2-bromo-propionyl)-benzonitrile and PA. The compound in the form of the free amine was isolated as a yellowish foam. ime) M (I5P): 395.3 (MN).

Приклад 161) во (25)-2-(4-Піридин-3-іл-тіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролілин-2-карбонітрилExample 161) in (25)-2-(4-Pyridin-3-yl-thiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolyl-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |ІСАБ 331779-96-5), 3-(бромацетил)-піридину іThis compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid of tert-butyl ether |ISAB 331779-96-5), 3-(bromoacetyl)- pyridine and

ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтуватого масла.PAS. The free amine compound was isolated as a yellowish oil.

М5 (ІЗР): 357,3 (МН). 65 Приклад 162) (25)-1-42-І4-(4-Ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил,M5 (IZR): 357.3 (MN). 65 Example 162) (25)-1-42-I4-(4-Cyano-phenyl)-thiazol-2-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile,

сіль метансульфонової кислотиsalt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з (1,1-диметил-2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру, який отримали, як описано нижче, 4-ціанофенацил-броміду і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, steps A|-C)|, starting from (1,1-dimethyl-2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether, which was obtained, as described below, 4 -cyanophenacyl bromide and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder.

М (І5Р): 409,3 (МН). (1,1-диметил-2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефірM (I5P): 409.3 (MH). (1,1-dimethyl-2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether

Етап АЇ: (2-(3-Бензоїл-тіоуреїдо)-1,1-диметил-етилІ|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір 70 Розчин (2-аміно-1,1-диметил-етил)-карбамінової кислоти трет-бутловото ефіру |(САБ 320581-09-7)| (43,9Гг) і бензоїл-ізотіоціанату (31,6мл) у ТНЕ (400мл) перемішували при 602С протягом ночі. Суміш концентрували.Step AI: (2-(3-Benzoyl-thioureido)-1,1-dimethyl-ethyl-1|-carbamic acid tert-butyl ether 70 Solution of (2-amino-1,1-dimethyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether (SAB 320581-09-7) (43.9 g) and benzoyl isothiocyanate (31.6 ml) in TNE (400 ml) were stirred at 602 C overnight. The mixture was concentrated.

Додали малі кількості толуолу. Нерозчинні частинки відфільтрували, а розчин концентрували. Залишок розчинили в етилацетаті і екстрагували сольовим розчином. Органічний шар висушили (М950,) і випарили.Small amounts of toluene were added. Insoluble particles were filtered, and the solution was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate and extracted with saline. The organic layer was dried (M950,) and evaporated.

Кристалізацією утвореного залишку у толуолі і гексані отримали 53,Ог білих кристалів.Crystallization of the formed residue in toluene and hexane yielded 53.0 g of white crystals.

М5 (ІЗР): 352,3 (МН).M5 (IZR): 352.3 (MN).

Етап ВІ. (1,1-Диметил-2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефірStage VI. (1,1-Dimethyl-2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether

Розчин (2-(3-бензоіл-тіоуреїдо)-1,1-Диметил-етил|-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (53,0г) і карбонату калію (25,8г) у МеОнН (500мл)) і НО (З0Омл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом З годин.A solution of (2-(3-benzoyl-thioureido)-1,1-dimethyl-ethyl|-carbamic acid tert-butyl ether (53.0g) and potassium carbonate (25.8g) in MeOHN (500ml)) and HO (300ml) ) was heated at the reflux temperature for 3 hours.

Суміш концентрували. Залишок розчинили в етилацетаті і екстрагували сольовим розчином. Органічний шар висушили (Мо5О,) і випарили. Флеш-хроматографією (толуол/етилацетат 1:1) отримали 10,4г білого порошку.The mixture was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate and extracted with saline. The organic layer was dried (Mo5O) and evaporated. Flash chromatography (toluene/ethyl acetate 1:1) obtained 10.4 g of white powder.

М5 (ІБР): 248,2 (МН). 7Н-ЯМР (О0М50О-ав): 1,17 (в, 6Н), 1,38 (з, 9Н), 3,57 (4, 2Н), 6,57 (широкий 5, 1Н), 7,11 (широкий в, 2Н).M5 (IBR): 248.2 (MN). 7H-NMR (О0М50О-ав): 1.17 (in, 6H), 1.38 (z, 9H), 3.57 (4, 2H), 6.57 (broad 5, 1H), 7.11 ( wide in, 2H).

Приклад 163) (25)-1-42-(4,5,6,7-Тетрагідро-бензотіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил сExample 163) (25)-1-42-(4,5,6,7-Tetrahydro-benzothiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile with

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)Ї) починаючи з (3 (2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру |(ІСА5 331779-96-5), 2-бром-циклогексанону і ПА.This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)Y) starting with (3 (2-thioureido-ethyl)-carbamic acid of tert-butyl ether |(ИСА5 331779-96-5), 2-bromo -cyclohexanone and PA.

Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді жовтої піни.The free amine compound was isolated as a yellow foam.

М5 (ІЗР): 334,2 (МН).M5 (IZR): 334.2 (MN).

Приклад 164) о (25)-1-41,1-диметил-2-(б-етоксикарбоніл-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно|-ац со етил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 164) about (25)-1-41,1-dimethyl-2-(b-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo|5,4-c|Ipyridin-2-ylamino)-ethylamino| -acso ethyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з сч (1,1-диметил-2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (див. приклад 162), етил «0This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, steps A|-C)|, starting with (1,1-dimethyl-2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether (see example 162), ethyl "0

З-бром-4-оксо-1-піперидинкарбоксилату (95629-02-0 і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою і трет-бутил-метиловим - ефіром з отриманням білого порошку.Z-bromo-4-oxo-1-piperidine carboxylate (95629-02-0 and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid and tert-butyl methyl ether to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 435,5 (МН). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 1,19 (ї, ЗН), 1,30 (в, 6Н), 2,06 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 2,33 (в, ЗН), 3,52 (т, ЗН), « 20 3,62 (т, ЗН), 4,10 (а, 2Н) і (т, 2Н), 4,38 (в, 2Н), 4,85 (а4, 1Н), 8,18 (широкий в, 1Н), 9,09 (широкий 8, 73 с 2Н). (ї- Ротамер).M5 (IZR): 435.5 (MN). "H-NMR (OHM5O-yv): 1.19 (h, 3H), 1.30 (h, 6H), 2.06 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.33 ( в, ЗН), 3.52 (t, ЗН), « 20 3.62 (t, ЗН), 4.10 (а, 2Н) and (t, 2Н), 4.38 (в, 2Н), 4 .85 (a4, 1H), 8.18 (broad c, 1H), 9.09 (broad 8, 73 s 2H). (i- Rotamer).

Приклад 165) ; т (25)-1-41,1-диметил-2-(6б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил/)-пі ролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 165); t (25)-1-41,1-dimethyl-2-(6b-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazoloi|5,4-s|Ipyridin-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl/ )-pyrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 47, етапи А|-С)|, починаючи з -І (1,1-диметил-2-тіоуреїдо-етил)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (див. приклад 162), 1-піперидинкарбонової кислота, З-бром-4-оксо-, 1,1-диметилетилового ефіру І188869-05-8) і ПА, при цьому б після етапу В| отриманий 2-метил-М 7-(4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іл)-пропан-1,2-діамін ка перетворили на / 1-(2-(2-аміно-2-метил-пропіламіно)-6,7-дигідро-4Н-тіазолої|5,4-с|піридин-5-іл|-етанон, /- як 5р описано нижче. Цю сполуку використовували у етапі С). Залишок, отриманий флеш-хроматографією на етапі СІ, о розчинили у трет-бутил-метиловому ефірі і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з се» отриманням жовтуватого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 47, stages A|-C)|, starting with -I (1,1-dimethyl-2-thioureido-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ether (see example 162), 1-piperidinecarboxylic acid, 3-bromo-4-oxo-, 1,1-dimethylethyl ether I188869-05-8) and PA, while after stage B | the obtained 2-methyl-M 7-(4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo|5,4-c|Ipyridin-2-yl)-propane-1,2-diamine was converted into / 1-(2- (2-amino-2-methyl-propylamino)-6,7-dihydro-4H-thiazoloi|5,4-c|pyridin-5-yl|-ethanone, /- as 5p described below This compound was used in step C ). The residue obtained by flash chromatography at step SI was dissolved in tert-butyl methyl ether and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a yellowish powder.

М5 (ІЗР): 405,4 (МН). "Н-ЯМР (0М50-йв): 1,29 (в, 6Н), 2,05 (т, 2Н), 2,08 (в, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 2,31 (в, ЗН), 2,67 (т, 2Н), 3,51 (т, ЗН), 3,66 (т, ЗН), 4,05 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 4,45 (й, 2Н), 4,86 (ад, 1н), 8,0 (широкий 5, 1Н), о 9,10 (широкий 5, 2Н). (ї- Ротамер) 1-(2--2-Аміно-2-метил-пропіламіно)-6,7-дигідро-4Н-тіазолої|5,4-с|Іпіридин-5-іл|-етанон о Розчин /2-метил-М1-(4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іл)-пропан-1,2-діаміну (125мг, отриманий етапу ВІ), ацетилхлориду (ЗОмкл) і 4-диметиламіно-піридину (З3,4мг) у метиленхлориді (2мл) перемішували 1 60 годину при КТ. Додали холодний розчин 1Н гідроксиду натрію і суміш екстрагували метиленхлоридом.M5 (IZR): 405.4 (MN). "H-NMR (0M50-yv): 1.29 (in, 6H), 2.05 (t, 2H), 2.08 (in, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.31 ( c, ЗН), 2.67 (t, 2Н), 3.51 (t, ЗН), 3.66 (t, ЗН), 4.05 (t, 1Н), 4.16 (t, 1Н), 4.45 (y, 2H), 4.86 (ad, 1n), 8.0 (broad 5, 1H), o 9.10 (broad 5, 2H). (y- Rotamer) 1-(2-- 2-Amino-2-methyl-propylamino)-6,7-dihydro-4H-thiazoloi|5,4-s|Ipyridin-5-yl|-ethanone o Solution of /2-methyl-M1-(4,5,6 ,7-tetrahydro-thiazolo|5,4-c|Ipyridin-2-yl)-propane-1,2-diamine (125 mg, obtained in step VI), acetyl chloride (ZOmCl) and 4-dimethylamino-pyridine (3.4 mg) in methylene chloride (2 ml) was stirred for 1 60 hours at RT, cold 1N sodium hydroxide solution was added and the mixture was extracted with methylene chloride.

Органічний шар висушили (Мо5О),) і випарили. Флеш-хроматографією (метиленхлоридМеонН/МН.ОнН) отримли 5вмг безбарвної скловидної речовини.The organic layer was dried (Mo5O) and evaporated. Flash chromatography (methylene chlorideMeonH/MH.OnH) yielded 5 mg of a colorless vitreous substance.

М5 (ІЗР): 269,3 (МН). "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,20 (в, 6Н), 2,15 і 2,18 (25, ЗН), 2,64 і 2,70 (25, 2Н), 3,01 ї 3,16 (25, 2Н), 3,71 і бо 3,86 (і, 2Н), 4,45 і 4,53 (28, 2Н). -58в-M5 (IZR): 269.3 (MN). "H-NMR (SOSIV): 1.20 (in, 6Н), 2.15 and 2.18 (25, НН), 2.64 and 2.70 (25, 2Н), 3.01 and 3.16 (25, 2H), 3.71 and 3.86 (i, 2H), 4.45 and 4.53 (28, 2H). -58c-

Приклад 166) (25)-1-Ч2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 166) (25)-1-Ch2-(benzothiazol-2-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПМ. Можливий спосіб 75 отримання ПМ показаний на загальній схемі, наведеній вище. За цією схемою, хлор-бензтіазол, -бензоксазол або -імідазол ХХХІ із обробляють відповідним 1,2-діаміноетаном.For the synthesis of this compound, it is necessary to obtain a suitable precursor of amine PM. A possible method 75 of obtaining a PM is shown in the general diagram above. According to this scheme, chloro-benzthiazole, -benzoxazole or -imidazole XXXI is treated with the corresponding 1,2-diaminoethane.

Етап А): М1-Бензотіазол-2-іл-2-метил-пропан-1,2-діамінStage A): M1-Benzothiazol-2-yl-2-methyl-propane-1,2-diamine

Розчин 2-хлорбензотіазолу (5,0г) у 1,2-діаміно-2-метилпропані (2Омл) і піридин (2,3мл) перемішували 2 години при КТ. Розчинник випарили. Флеш-хроматографією (силікагель; СНоСІЇ/Меон) отримали 6,2г безбарвного масла, яке кристалізувалося після відстоювання.A solution of 2-chlorobenzothiazole (5.0 g) in 1,2-diamino-2-methylpropane (2 Oml) and pyridine (2.3 ml) was stirred for 2 hours at RT. The solvent was evaporated. Flash chromatography (silica gel; СНоСИЙ/Meon) yielded 6.2 g of a colorless oil, which crystallized after settling.

М (ІБР): 222,3 (МН).M (IBR): 222.3 (MN).

ТН-ЯМР (СОСІ): 1,21 (в, 6Н), 3,32 (в, 2Н), 5,90 (широкий в, 1Н), 7,07 (Б 1), 7,28 (ї, 1Н), 7,53 (49, 1Н), 7,57 (а, 1Нн).TN-NMR (SOSI): 1.21 (b, 6H), 3.32 (b, 2H), 5.90 (broad b, 1H), 7.07 (B 1), 7.28 (b, 1H ), 7.53 (49, 1H), 7.57 (a, 1Hn).

Етап ВІ: (25)-1-Ч2-(Бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил сStage VI: (25)-1-Ch2-(Benzothiazol-2-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile c

Вказану сполуку отримували з М/І1-бензотіазол-2-іл-2-метил-пропан-1,2- діаміну (0,98г) і ПА (0,24г) за методикою, описаною у прикладі 1, при цьому у якості розчинника додавали ЮОМЕ. Залишок, отриманий о флеш-хроматографією, кристалізувався після відстоювання з виходом 0,52г білих кристалів.The specified compound was obtained from M/I1-benzothiazol-2-yl-2-methyl-propane-1,2-diamine (0.98 g) and PA (0.24 g) according to the method described in example 1, while as a solvent added UOME. The residue obtained by flash chromatography was crystallized after settling to yield 0.52 g of white crystals.

М5 (ІЗР): 358,3 (МН). "Н-ЯМР (0М5О0-йв): 1,07 (в, 6Н), 1,95-2,13 (т, 2Н), 2,13-2,30 (т, 2Н), 3,31-3,42 (т, 5Н), 3,59 (т, 1), «о 4,65 (аа, 1Н), 6,99 (її, 1Н), 7,19 (ї, 1Н), 7,33 (а, 1Н), 7,63 (а, 1Н), 7,88 (Ії, 1Н). (нНРотамер). сM5 (IZR): 358.3 (MN). "H-NMR (0M5O0-yv): 1.07 (in, 6H), 1.95-2.13 (t, 2H), 2.13-2.30 (t, 2H), 3.31-3 ... a, 1H), 7.63 (a, 1H), 7.88 (II, 1H). (nHrotamer). c

Приклад 167) (25)-1-ЦЧ2-(бензотіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил) -піролідин-2-карбонітрил сExample 167) (25)-1-CH2-(benzothiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile with

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 166, етапи А|-В), починаючи з со 2-хлорбензотіазолу, 1,2-діаміноетану і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді білої піни.This compound was obtained by a method similar to that described in example 166, steps A|-B), starting with 2-chlorobenzothiazole, 1,2-diaminoethane and PA. The free amine compound was isolated as a white foam.

Зо М (ІБР): 330,4 (МН). в.Zo M (IBR): 330.4 (MN). in.

Приклад 168) (25)-1-42-(Бензооксазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 168) (25)-1-42-(Benzoxazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 166, етапи А|-В)Ї, починаючи з 2- « хлорбензоксазолу, 1,2-діаміноетану і ПА. Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді білої піни.This compound was obtained by a method similar to that described in example 166, stages A|-B)Y, starting with 2-chlorobenzoxazole, 1,2-diaminoethane and PA. The free amine compound was isolated as a white foam.

М (ІЗР): 314,3 (МН. но) с Приклад 169) "» (25)-1-42-(Бензооксазол-2-іламіно)-1,1-диметил-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил " Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 166, етапи А|-В), починаючи з 2-хлорбензоксазолу, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА.M (IZR): 314.3 (MN. no) s Example 169) "» (25)-1-42-(Benzoxazol-2-ylamino)-1,1-dimethyl-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2 -carbonitrile " This compound was obtained by a method similar to that described in example 166, stages A|-B), starting from 2-chlorobenzoxazole, 1,2-diamino-2-methylpropane and PA.

Сполуку у формі вільного аміну виділили у вигляді буруватої піни. ї М5 (ІЗР): 342,3 (МН).The free amine compound was isolated as a brownish foam. and M5 (IZR): 342.3 (MN).

Ге») Приклад 170) (25)-1-41,1-Диметил-2-(1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил о Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 166, етапи А|-В), починаючи з (4) 50 2-хлор-1-метилбензімідазолу |(СА5 1849-02-11, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Сполуку у формі вільного аміну с виділили у вигляді білої піни.Ge") Example 170) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile o This compound was obtained by , similar to that described in example 166, stages A|-B), starting from (4) 50 2-chloro-1-methylbenzimidazole |(СА5 1849-02-11, 1,2-diamino-2-methylpropane and PA. The compound in the form of free amine c was isolated as a white foam.

М (ІБР): 355,33 (МН У.M (IBR): 355.33 (MN U.

Приклад 171) (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-феніліІ1,3,Доксадіазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 171) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(5-phenyl-1,3,Doxadiazol-2-ylamino)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Ф) іме) 60 б5 сщоои ВЕ я НН стридднтирняи ситий,F) name) 60 b5 schooi VE i NN striddntirnya satyy,

ХЕ Це;HE This;

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ШО. Можливий спосіб отримання ШО показаний на загальній схемі, наведеній вище. За цією схемою, 2-хлор-(/1,3,Цоксадіазол ХХХІЇ 75 обробляють відповідним 1,2-діаміноетаном.For the synthesis of this compound, it is necessary to obtain a suitable precursor of the amine SHO. A possible method of obtaining the SHO is shown in the general scheme given above. According to this scheme, 2-chloro-(/1,3,Zoxadiazole XXIII 75 is treated with the corresponding 1,2-diaminoethane).

Етап А): 2-Метил-М2-(5-феніл-(1,3,оксадіазол-2-іл)-пропан-1,2-діамінStep A): 2-Methyl-M2-(5-phenyl-(1,3,oxadiazol-2-yl)-propane-1,2-diamine

Розчин 2-хлор-5-феніл-(/1,3,Цоксадіазолу (0,5г; |ІСАБ 1483-31-41) і 1,2-діаміно-2-метилпропану (0,88мл) у 1-метил-2-піролідиноні (бмл) перемішували 1 годину при КТ. Розчинник випарили. Флеш-хроматографією (силікагель; СНОСІ./Меон/МН. ОН 90:9,5:0,5) отримали 51Змг темно-червоної піни.A solution of 2-chloro-5-phenyl-(/1,3,Coxadiazole (0.5g; |ISAB 1483-31-41) and 1,2-diamino-2-methylpropane (0.88ml) in 1-methyl-2 -pyrrolidinone (bml) was stirred for 1 hour at RT. The solvent was evaporated. Flash chromatography (silica gel; SNOSI./Meon/MH. OH 90:9.5:0.5) obtained 51 µg of a dark red foam.

М (ІБР): 233,2 (МН). 7"Н-ЯМР (СОСІв): 1,25 (в, 6Н), 3,35 (з, 2Н), 7,43 (т, ЗН), 7, 88 (т, 2Н).M (IBR): 233.2 (MN). 7"H-NMR (SOCIv): 1.25 (in, 6H), 3.35 (z, 2H), 7.43 (t, 3H), 7.88 (t, 2H).

Етап ВІ: (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-І(1,3,оксадіазол-2-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти сStage VI: (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-phenyl-I(1,3,oxadiazol-2-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid with

Вказану сполуку отримували з 2-метил-М2-(5-феніл-(1,3,оксадіазол-2-іл)-пропан-1,2-діаміну (403м) і ООThis compound was obtained from 2-methyl-M2-(5-phenyl-(1,3,oxadiazol-2-yl)-propane-1,2-diamine (403m) and OO

ПА (200мг), за методикою, описаною у прикладі 1, при цьому додавали гідроксид кальцію (8бмг) і використовували ЮОМЕ у якості розчинника. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили у етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням 229мг білого порошку. соPA (200 mg), according to the method described in example 1, while calcium hydroxide (8 mg) was added and UOME was used as a solvent. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain 229 mg of white powder. co

М5 (ІЗР): 369,4 (МН). 7ТН-ЯМР (ОМ8О-йв): 1,18 (в, 6Н), 1,99-2,13 (т, 2Н), 2,15-2,23 (т, 2Н), 2,31 (з, ЗН), 3,54-3,58 (т, ЗН), і, 3,68-3,75 (т, 1Н), 4,06-4,18 (т, 2Н), 4,85 (да, 1Н), 7,55 (т, ЗН), 7,84 (т, 2Н), 8,12 (Б 1Н), 8,83 (широкий су 8, 1Н), 8,95 (широкий 5, 1Н). (ї- Ротамер).M5 (IZR): 369.4 (MN). 7TH-NMR (OM8O-yv): 1.18 (in, 6H), 1.99-2.13 (t, 2H), 2.15-2.23 (t, 2H), 2.31 (z, ZN), 3.54-3.58 (t, ZN), and, 3.68-3.75 (t, 1H), 4.06-4.18 (t, 2H), 4.85 (da, 1H), 7.55 (t, ЗН), 7.84 (t, 2H), 8.12 (B 1H), 8.83 (wide su 8, 1H), 8.95 (wide 5, 1H). (i- Rotamer).

Приклад 172) ісе) (25)-1-41,1-Диметил-2-(З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоні ї- трил, сіль метансульфонової кислоти » ки ххкм ху айExample 172) ise) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(3-pyridin-3-yl-(1,2,oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2- carbonitrile, salt of methanesulfonic acid » ky ххкм ху ай

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ШР. Можливий спосіб отримання ІШР показаний на загальній схемі, наведеній вище. За цією схемою, нітрил карбонової кислоти ХХХІЇЇ - перетворюють на відповідний гідрокси-амідин ХХХІМ. Циклізацією у присутності трихлороцтового ангідриду і о трихлороцтової кислоти отримують (|1,2,оксадіазол ХХХУ, який обробляють відповідним 1,2-діаміноетаном.For the synthesis of this compound, it is necessary to obtain a suitable precursor of amine SHR. A possible method of obtaining ISR is shown in the general diagram above. According to this scheme, the nitrile of the carboxylic acid XXXIII is converted into the corresponding hydroxy-amidine XXXIM. By cyclization in the presence of trichloroacetic anhydride and trichloroacetic acid, (|1,2,oxadiazole ХХХ, which is treated with the corresponding 1,2-diaminoethane.

Етап АЇ: М-Гідрокси-нікотинамідин іме) З-Ціанопіридин (4,Ог) і гідроксиламіну гідрохлорид (3,2г) додали до розчину натрію (1,8г) у МеонН (бомл). сю 50 Суміш перемішували 2,5 години при КТ і нагрівали при температурі дефлегмації протягом ЗО хвилин. Після охолодження до КТ тверді речовини відфільтрували. Розчин випарили. Після флеш-хроматографії (125г со силікагелю; СНЬСІ./МеОн 91) і осадження з гептану і етилацетату отримали білі кристали (4,7г).Step AI: M-Hydroxy-nicotinamide (M-Hydroxy-nicotinamide) 3-Cyanopyridine (4.0 g) and hydroxylamine hydrochloride (3.2 g) were added to a solution of sodium (1.8 g) in MeonN (boml). The mixture was stirred for 2.5 hours at room temperature and heated at reflux temperature for 30 minutes. After cooling to CT, the solids were filtered off. The solution was evaporated. After flash chromatography (125 g of silica gel; SNCI./MeOn 91) and precipitation from heptane and ethyl acetate, white crystals (4.7 g) were obtained.

М5 (ІЗР): 138,2 (МН). "Н-ЯМР (ОМ50-ав): 5,98 (широкий з, 2Н), 7,41 (да, 1Н), 8,01 (ада, 1нН), 8,56 (44, 1Н), 8,86 (аа, 1Н), 9,84 (в, 1Н). 29 Етап ВІ: 3-(5-трихлорметил-І1,2,4|оксадіазол-3-іл)-піридин, сіль трихлороцтової кислотиM5 (IZR): 138.2 (MN). "H-NMR (OM50-av): 5.98 (broad with, 2H), 7.41 (da, 1H), 8.01 (ada, 1nH), 8.56 (44, 1H), 8.86 (aa, 1H), 9.84 (c, 1H). 29 Step VI: 3-(5-trichloromethyl-1,2,4|oxadiazol-3-yl)-pyridine, salt of trichloroacetic acid

ГФ) Суміш М-гідрокси-нікотинамідину (3,2г), трихлороцтової кислоти (15,2г) і трихлороцтового ангідриду (8,5мл) перемішували ЗО хвилин при 11590. Після охолодження до КТ додали Н 250. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднали, висушили (Ма5О)) і випарили. Після флеш-хроматографії (150г силікагелю; циклогексан/етилацетат 4:1) і кристалізації з гептану отримали 8,7г білих кристалів. 60 М8(Е): 2649(М). "Н-ЯМР (ОМ50О-ав): 7,66 (ад, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 8,83 (44, 1Н), 9,19 (ад, 1Н).HF) A mixture of M-hydroxy-nicotinamidine (3.2 g), trichloroacetic acid (15.2 g) and trichloroacetic anhydride (8.5 ml) was stirred for 30 minutes at 11590. After cooling, N 250 was added to the RT. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried (Ma 5 O)) and evaporated. After flash chromatography (150 g silica gel; cyclohexane/ethyl acetate 4:1) and crystallization from heptane, 8.7 g of white crystals were obtained. 60 M8(E): 2649(M). "H-NMR (OM50O-av): 7.66 (ad, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.83 (44, 1H), 9.19 (ad, 1H).

Етап СІ: 2-метил-М1-(З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іл)-пропан-1,2-діамінStep SI: 2-methyl-M1-(3-pyridin-3-yl-(1,2,oxadiazol-5-yl)-propane-1,2-diamine

Розчин 3-(5-трихлорметил-|1,2,оксадіазол-З-іл)у-піридину, солі трихлороцтової кислоти (2,0г) |і 65 1,2-діаміно-2-метилпропану (2,4мл) у ТНЕ (20мл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом 2 годин. Після охолодження до КТ додали 1Н Маон. Суміш екстрагували етилацетатом.A solution of 3-(5-trichloromethyl-|1,2,oxadiazol-3-yl)-pyridine, trichloroacetic acid salt (2.0 g) and 65 1,2-diamino-2-methylpropane (2.4 ml) in TNE (20 ml) was heated at the reflux temperature for 2 hours. After cooling, 1N Mahon was added to CT. The mixture was extracted with ethyl acetate.

Органічні шари об'єднали, висушили (М95О)) і випарили. Кристалізацією з діетилового ефіру отрималиThe organic layers were combined, dried (M95O)) and evaporated. It was obtained by crystallization from diethyl ether

О,86г білих кристалів.About 86g of white crystals.

М5 (ІБР): 234,2 (МН). "Н-ЯМР (О0М5О-йв): 1,04 (в, 6Н), 3,22 (в, 2Н), 3,3 (широкий з, 1Н), 7,55 (ад, їн), 8,23 (аад, їн), 8,72 (аа, 1н), 9,05 (а, 1Нн).M5 (IBR): 234.2 (MN). "H-NMR (O0M5O-yv): 1.04 (in, 6H), 3.22 (in, 2H), 3.3 (broad z, 1H), 7.55 (ad, yin), 8.23 (aad, yin), 8.72 (aa, 1n), 9.05 (a, 1Hn).

Етап 01: (25)-1-41,1-Диметил-2-(З-піридин-3-іл-(1,2,Цоксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ; сіль метансульфонової кислотиStage 01: (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(3-pyridin-3-yl-(1,2,Zoxadiazol-5-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile; salt of methanesulfonic acid

Вказану сполуку отримували з /2-метил-М1-(3З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іл)-пропан-1,2-діаміну (З04мг) і ПА (105мг), за методикою, описаною у прикладі 1, при цьому додавали гідроксид кальцію (б4мг") і використовували ЮОМЕ у якості розчинника. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням 24Омг білого порошку.The indicated compound was obtained from /2-methyl-M1-(33-pyridin-3-yl-(1,2,oxadiazol-5-yl)-propane-1,2-diamine (304 mg) and PA (105 mg), according to the method , described in example 1, while calcium hydroxide (b4mg") was added and UOME was used as a solvent. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain 24mg of a white powder.

М5 (ІЗР): 370,3 (МН). "НА-ЯМР (0М5О-йв): 1,35 (в, 6Н), 1,99-2,10 (т, 2Н), 2,12-2,25, (т, 2Н), 2,32 (зв, ЗН), 3,55 (т, 1Н), 3,65 (т, 2Н), 3,72 (т, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 4,78 (да, їн), 7,61 (аа, їн), 8,28 (ада, тн), 8,77 (аа, тн), 8,83 (т, 1Н), 8, 87 (ї, 1Н), 8,98 (т, 1Н), 9,05 (а, 1Н). (ї- Ротамер).M5 (IZR): 370.3 (MN). "NA-NMR (0M5O-yv): 1.35 (in, 6H), 1.99-2.10 (t, 2H), 2.12-2.25, (t, 2H), 2.32 ( zv, ZN), 3.55 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.72 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.78 (da, yin), 7.61 (aa, yin), 8.28 (ada, tn), 8.77 (aa, tn), 8.83 (t, 1H), 8.87 (y, 1H), 8.98 (t , 1H), 9.05 (a, 1H). (i- Rotamer).

Приклад 173) (25)-1-41,1-Диметил-2-(3-феніл-|(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 173) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(3-phenyl-|(1,2,oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, methanesulfonic acid salt

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи ВІ-0), починаючи зThis compound was obtained by a method similar to that described in example 172, steps VI-0), starting from

М-гідрокси-бензамідину, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.M-hydroxy-benzamidine, 1,2-diamino-2-methylpropane and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 369,4 (МН). сч 29 Приклад 174) Ге) (25)-1-41,1-Диметил-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,Щоксапіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, сіль метансульфонової кислотиM5 (IZR): 369.4 (MN). ch 29 Example 174) Ge) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(3-pyridin-2-yl-(1,2,Shoxapiazol-5-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbon tril, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи АЇІ-0Ї), починаючи з 2-ціанопіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в о етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. Го)This compound was obtained by a method similar to that described in example 172, steps (III-III), starting with 2-cyanopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder. Go)

М (ІБР): 370,4 (МН). счM (IBR): 370.4 (MN). high school

Приклад 175) (25)-1-41,1-Диметил-2-(З-піридин-4-іл-(1,2,Щоксадіазол-5-іламіно)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбоні (Се) з5 ТВИЛ, сіль метансульфонової кислоти їч-Example 175) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(3-pyridin-4-yl-(1,2,Shoxadiazol-5-ylamino)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbon ( Ce) with 5 TVIL, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи АЇІ-0Ї), починаючи з 4-ціанопіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 172, steps (III-III), starting with 4-cyanopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder.

М5 (ІЗР): 370,4 (МН). «M5 (IZR): 370.4 (MN). "

Приклад 176) з с (25)-1-41,1-диметил-2-ІЗ-(б-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин . -2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти и?» Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи АЇІ-0Ї), починаючи з 5-ціано-2-піколіну, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку. -І М5 (ІЗР): 384,4 (МН).Example 176) with (25)-1-41,1-dimethyl-2-3-(b-methyl-pyridin-3-yl)-(1,2,oxadiazol-5-ylamino|-ethylamino)-acetyl) -pyrrolidine. -2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid and? This compound was obtained by a method similar to that described in example 172, steps (III-III), starting with 5-cyano-2-picoline, 1,2-diamino-2-methylpropane and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder. -I M5 (IZR): 384.4 (MN).

Приклад 177) б (25)-1-(42-І3--2-Хлор-піридин-4-іл)-І(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин- ко 2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислотиExample 177) b (25)-1-(42-I3--2-Chloro-pyridin-4-yl)-I(1,2,oxadiazol-5-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl )-pyrrolidine-2-carbonitrile, salt of methanesulfonic acid

Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи АЇІ-0Ї), починаючи з о 2-хлор-4-ціанопіридину, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили с» в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням білого порошку.This compound was obtained by a method similar to that described in example 172, steps AII-0I), starting with o 2-chloro-4-cyanopyridine, 1,2-diamino-2-methylpropane and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a white powder.

М5 (ІБР): 404,5 (МН).M5 (IBR): 404.5 (MN).

Приклад 178) (25)-1-(42-І3-(3,5-дихлор-феніл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрил, сіль метансульфонової кислоти о Цю сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 172, етапи АЇІ-0Ї), починаючи з іме) З,5-дихлорбензонітрилу, 1,2-діаміно-2-метилпропану і ПА. Залишок, отриманий флеш-хроматографією, розчинили в етилацетаті і осадили шляхом обробки метансульфоновою кислотою з отриманням жовтого 60 порошку.Example 178) (25)-1-(42-I3-(3,5-dichloro-phenyl)-(1,2,oxadiazol-5-ylamino|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-k arbonitrile, salt of methanesulfonic acid o This compound was obtained by a method similar to that described in example 172, stages AII-0I), starting with i) 3,5-dichlorobenzonitrile, 1,2-diamino-2-methylpropane and PA. The residue obtained by flash chromatography was dissolved in ethyl acetate and precipitated by treatment with methanesulfonic acid to obtain a yellow 60 powder.

М5 (ІБР): 437,3 (МН).M5 (IBR): 437.3 (MN).

Приклад 179) (25)-1-13-(2-Феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил б5 йти Ки; влення Др йExample 179) (25)-1-13-(2-Phenyl-1H-imidazol-4-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile b5 go Ky; influence of Dr

КИ ХХ оKY XX o

І - група, що відщеплюєтьсяAnd is a splitting group

РО - Захисна групаRO - Protective group

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання похідного аміну ШО), показане на схемі, наведеній вище.For the synthesis of this compound, it is necessary to obtain the amine derivative SHO), shown in the scheme above.

Аміни ШО можуть бути синтезовані циклізацією похідного амідину ХХХМ!І з М-захищеним похідним 4-оксо-пентиламіну ХХХМІ, активованим у первинному 5-положенні. Придатною М-захисною групою є, наприклад, фталімідо-група, що може бути відщеплена шляхом обробки гідразином. Амідини ХХХМІ описані в літературі або можуть бути легко отримані з відповідних нітрильних похідних з використанням стандартних способів, наприклад, реакції Піннера. Отримання М-захищених 4-оксо-пентиламінів ХХХМІЇЇ описано, наприклад, у Зспипаск, МУ. еї а). 2. Машпогзспипо 1987, 428, 238-242.Amines SHO can be synthesized by cyclization of the amidine derivative XXXM!I with the M-protected 4-oxo-pentylamine derivative XXXMI activated in the primary 5-position. A suitable M-protecting group is, for example, a phthalimido group, which can be cleaved off by treatment with hydrazine. Amidines XXXMI are described in the literature or can be easily obtained from the corresponding nitrile derivatives using standard methods, for example, the Pinner reaction. Preparation of M-protected 4-oxo-pentylamines XXXMIII is described, for example, in Zspypask, MU. her a). 2. Mashpogzspypo 1987, 428, 238-242.

Етап АЇ: 2-ІЗ3-(2-Феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіл|-ізоїндол-1,3-діонStep AI: 2-3-(2-Phenyl-1H-imidazol-4-yl)-propyl|-isoindole-1,3-dione

До розчину 2-(5-бром-4-оксо-пентил)-ізоіїндол-1,3-діону (САБ5 41306-64-3| (12,4г) у чистому ОМЕ (5Омл) додали бензамідин 85 9о (5,65г) і карбонат калію (11,05г). Реакційну суміш перемішували при 802С протягом 4 годин, концентрували під глибоким вакуумом, погасили водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили льодом/водою і сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували. Залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 2 і 590 у якості елюенту. Фракції, що с 29 містили продукт, об'єднали і випарили до сухого стану Кк! отриманням Го) 2-ІЗ-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропілі|-ізоїіндол-1,3-діону (8,95г) у вигляді світло-жовтої піни.Benzamidine 85 9o (5.65g) was added to a solution of 2-(5-bromo-4-oxo-pentyl)-isoindole-1,3-dione (SAB5 41306-64-3| (12.4g) in pure OME (5Oml) ) and potassium carbonate (11.05 g). The reaction mixture was stirred at 802C for 4 hours, concentrated under high vacuum, quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with ice/water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol 2 and 590 as eluent. yl)-propyl|-isoindole-1,3-dione (8.95 g) in the form of light yellow foam.

М (ІБР): 332,0 (МН).M (IBR): 332.0 (MN).

Етап ВІ: 3-(2-Феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіламінStep VI: 3-(2-Phenyl-1H-imidazol-4-yl)-propylamine

До розчину 2-І3-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіл|-ізоїндол-1,3-діону (4,1б6г) в етанолі (5Омл) додали о гідразину гідрат (3,18г). Реакційну суміш перемішували при температурі дефлегмації протягом 4 годин, со охолодили до 0-52 і осадок відфільтрували. Фільтрат концентрували і маслянистий залишок погасили сч охолодженим розчином 1Н Маон (20мл) і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували до сухого стану з отриманням (Се) 3-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-пропіламіну (1,95г) у вигляді жовтої піни, яка була достатньо чистою для м безпосереднього використання у наступному етапі.Hydrazine hydrate (3.18 g) was added to a solution of 2-I3-(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-propyl|-isoindole-1,3-dione (4.1 g) in ethanol (5 mL). The reaction mixture was stirred at reflux temperature for 4 hours, cooled to 0-52°C, and the precipitate was filtered. The filtrate was concentrated and the oily residue was quenched with water-cooled 1N Mahon solution (20ml) and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness to obtain (Ce) 3-(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)y-propylamine (1.95 g) in the form of a yellow foam, which was clean enough for direct use in the next step.

М5 (ІБР): 202,2 (МН).M5 (IBR): 202.2 (MN).

Етап СІ: (25)-1-13-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилStep SI: (25)-1-13-(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

До розчину 3-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-пропіламіну (0,603г) у чистому ТНЕ (4О0мл) додали ПА (0,172г) « 20 способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 годин і - с концентрували під вакуумом. Залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 10, 20 і 3095 у якості елюенту. Фаракції, що містили бажану сполуку, об'єднали і :з» випарили до сухого стану з отриманням вказаної сполуки (0,175г) у вигляді світло-жовтої піни.PA (0.172g) was added to a solution of 3-(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)y-propylamine (0.603g) in pure TNE (400ml) in a manner similar to that described in example 1. The reaction mixture was stirred at CT was concentrated under vacuum for 20 hours and - s. The residue was purified by chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol 10, 20 and 3095 as eluent. The fractions containing the desired compound were combined and evaporated to dryness to give the indicated compound (0.175 g) as a light yellow foam.

М5 (ІЗР): 338,2 (МН).M5 (IZR): 338.2 (MN).

Приклад 180) -І (25)-1-4(5-Метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-ілметил)-аміно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с 50 ді б й В я ще нні зкснисавра : т шт й й |. : тая ше со ДЯ щи | чад "Ну відаонлення. сь і о ХХХ Шв ка Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання аміну типу ПК, який може бути отриманий з імідазолівExample 180) -I (25)-1-4(5-Methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-ylmethyl)-amino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile with 50 days zksnysaurus: т шт и и |. : taya she so DYA shchi | chad "Nu vadaonlenna. si i o XXX Shv ka For the synthesis of this compound, it is necessary to obtain an amine of the PC type, which can be obtained from imidazoles

ХХХМІЇ через утворення і відновлення азидів. Похідні азидів можуть бути отримані реакціями заміщення ХХХМІЇЇ бо з азидами з використанням, наприклад, азидів металів або реакції Міцунобу. Відновлення азидів добре описане у літературі і здійснюється, наприклад, шляхом гідрегенізації або реакцією Штаудінгера. Імідазоли ХХХМІЇЇ серійно випускаються або можуть бути отримані за методиками, аналогічними описаним у УУО 96/10018.XXXMII due to the formation and reduction of azides. Derivatives of azides can be obtained by substitution reactions of XXXMIII bo with azides using, for example, metal azides or the Mitsunobu reaction. The reduction of azides is well described in the literature and is carried out, for example, by hydrogenation or the Staudinger reaction. Imidazoles XXXMIII are serially produced or can be obtained by methods similar to those described in UUO 96/10018.

Етап А): 4-Азидометил-5-метил-2-феніл-1Н-імідазолStep A): 4-Azidomethyl-5-methyl-2-phenyl-1H-imidazole

До розчину 4-хлорметил-5-метил-2-феніл-1Н-імідазолу гідрохлориду (4,86г) |ІСА5 58731-95-6Ї у ОМЕ (5Омл) 65 додали азид натрію (7,79г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин в атмосфері аргону і концентрували без нагріву під глибоким вакуумом. До залишку додали лід/1М розчин К»СО»з і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували. Залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 290 у якості елюенту з отриманням 4-азидометил-5-метил-2-феніл-1Н-імідазолу (3,7Ог) у вигляді світло-жовтого аморфного порошку.Sodium azide (7.79g) was added to a solution of 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyl-1H-imidazole hydrochloride (4.86g) |ISA5 58731-95-6І in OME (5Oml) 65. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours in an argon atmosphere and concentrated without heating under a deep vacuum. Ice/1M solution of K»CO»z was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saline, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol 290 as an eluent to obtain 4-azidomethyl-5-methyl-2-phenyl-1H-imidazole (3.7 g) as a light yellow amorphous powder.

М (ІБР): 214,3 (МН).M (IBR): 214.3 (MN).

Етап ВІ: С-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-метиламінStep VI: C-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-methylamine

До розчину 4-азидометил-5-метил-2-феніл-1Н-імідазолу (1,22г) в етанолі (ХО0мл) додали 1095 Ра/С (0,10 г).1095 Ra/C (0.10 g) was added to a solution of 4-azidomethyl-5-methyl-2-phenyl-1H-imidazole (1.22 g) in ethanol (HO0 ml).

Реакційну суміш гідрогенізували при кімнатній температурі і 1,1 бар протягом 30 хвилин, каталізатор 70 відфільтрували на прокладці з целіту. Фільтрат випарили до сухого стану під глибоким вакуумом з отриманнямThe reaction mixture was hydrogenated at room temperature and 1.1 bar for 30 minutes, catalyst 70 was filtered on a celite pad. The filtrate was evaporated to dryness under a deep vacuum to give

С-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-"метиламін (1,0бг) у вигляді світло-жовтої піни, яка була достатньо чистою для безпосереднього використання у наступному етапі.C-(5-Methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-"methylamine (1.0bg) as a light yellow foam which was pure enough for direct use in the next step.

МІР): 188,4 (МН).MIR): 188.4 (MN).

Етап СІ: (25)-1-4(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-ілметил)-аміно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилStep SI: (25)-1-4(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-ylmethyl)-amino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

До розчину С-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-"метиламіну (1,12г) у чистому ТНЕ (бОмл) додали ПА (0,345г) способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин і концентрували під вакуумом. Залишок погасили сольовим розчином і конц. розчином МаОН/льодом і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували, залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 595 і 1095 у якості елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,32г) у вигляді світло-жовтої піни.PA (0.345 g) was added to a solution of C-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-methylamine (1.12 g) in pure TNE (bOml) in a manner similar to that described in example 1. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 h and concentrated in vacuo. The residue was quenched with brine and conc. MOH/ice and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography using methylene chloride. /methanol 595 and 1095 as an eluent to obtain the indicated compound (0.32 g) in the form of a light yellow foam.

М5 (ІЗР): 324,3 (МН).M5 (IZR): 324.3 (MN).

Приклад 181) (25)-1-42-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил с ше пд: оExample 181) (25)-1-42-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile s she pd: o

Ж пу лепратекщя: З со неви ХХІХ. ще: смZh pu lepratekshchya: Z so nevy XXIX. also: see

Ї т група, що віддеплюється (Се)It is a group that is detached (Se)

РО - захисна групаRO - protective group

Во , , , о і -Who, , , oh and -

Для синтезу цієї сполуки потрібне отримання похідного аміну 5. Це може бути здійснене, як показано на схемі, наведеній вище, циклізацією похідного амідину ХХХМІ із М-захищеним 4-оксо-пентиламіном ХХХІХ, активованим у З-положенні. Придатна М-захисна група являє собою, наприклад, фталімідо-група, яка може бути відщеплена шляхом обробки гідразином. Арил-амідини ХХХМІ є такими, що описані у літературі, або можуть бути « 20 легко отримані з відповідних нітрильних похідних з використанням стандартних способів, наприклад, реакції -оThe synthesis of this compound requires the preparation of the amine derivative 5. This can be accomplished, as shown in the scheme above, by cyclization of the amidine derivative XXXMI with the M-protected 4-oxo-pentylamine XXXIX activated in the C-position. A suitable M-protecting group is, for example, a phthalimido group, which can be cleaved off by treatment with hydrazine. Aryl-amidines XXXMI are as described in the literature or can be easily prepared from the corresponding nitrile derivatives using standard methods, for example, the -o reaction

Піннера. Отримання М-захищених 4-оксо-пентиламінів ХХХІХ описане у Зсп!ципаск, МУ. еї а! 7. Мафпогеспипа с 1987,428, 238-242. :з» Етап А) : 2-(2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етил/|-ізоіїндол-1,3-діонPinner. Preparation of M-protected 4-oxo-pentylamines XXXIX is described in Zsp!tsypask, Moscow State University. Hey! 7. Mafpogespipa p. 1987, 428, 238-242. :c» Step A) : 2-(2-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethyl/|-isoindole-1,3-dione

До розчину 2-(3-бром-4-оксо-пентил)-ізоіїндол-1,3-діону (12,4г) |ІСАБ 112357-34-3) у чистому ОМЕ (5Омл) додали бензамідин 8590 (5,65г) і карбонат калію (11,03г). Реакційну суміш перемішували при 8023 протягом 4 -1 годин і концентрували під вакуумом. До залишку додали лід/воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили водою і сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували. Неочищений продуктBenzamidine 8590 (5.65 g) was added to a solution of 2-(3-bromo-4-oxo-pentyl)-isoindole-1,3-dione (12.4 g) | ISAB 112357-34-3) in pure OME (5 Oml) and potassium carbonate (11.03g). The reaction mixture was stirred at 8023 for 4-1 hours and concentrated under vacuum. Ice/water was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saline, dried over magnesium sulfate and concentrated. Unrefined product

Ме, очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 595 і 1095 у якості елюенту зMe was purified by chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol 595 and 1095 as eluent with

Ге отриманням 2-(2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етилі-ізоіндол-1,3-діону (5,5г) у вигляді жовтої піни.He obtained 2-(2-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethyl-isoindole-1,3-dione (5.5 g) in the form of a yellow foam.

М5 (ІЗР): 332,3 (МН). о Етап ВІ: 2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламін се» До о розчину /2-(2-К5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етилі|-ізоїндол-1,3-діону (5,3г) в етанолі (8Омл) додали гідрат гідразину (4,0г). Реакційну суміш перемішували при температурі дефлегмації 4 години, охолодили до 02С і відфільтрували осадок. До фільтрату додали сольовий розчин і холодний 2Н розчин Маон (2Омл) і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і випарили до сухого стану під глибоким вакуумом з отриманням 2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламінуM5 (IZR): 332.3 (MN). o Step VI: 2-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamine se» To o solution of /2-(2-K5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4- yl)-ethyl|-isoindole-1,3-dione (5.3g) in ethanol (80ml) was added hydrazine hydrate (4.0g). The reaction mixture was stirred at reflux temperature for 4 hours, cooled to 02C and the precipitate was filtered. Saline solution and cold 2N Mahon solution (20 ml) were added to the filtrate and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saline, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under a deep vacuum to obtain 2-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamine

Ф, (3,8г) у вигляді брудно-білої твердої речовини, яка була достатньо чистою для безпосереднього використання у ко наступному етапі.Ф, (3.8 g) as an off-white solid, which was pure enough for direct use in the next step.

М (ІБР): 202,2 (МН. 60 Етап СІ: (25)-1-42-(5-Метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилM (IBR): 202.2 (M.N. 60 Step SI: (25)-1-42-(5-Methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2 -carbonitrile

До розчину 2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-етиламіну (1,21г) у чистому ТНЕ (бОмл) додали ПА (0,345г) способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 годин і концентрували під вакуумом. Залишок увібрали малою кількістю метиленхлориду/метанолу і очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 1095, 2095 і 3095 у якості елюенту з 65 отриманням вказаної сполуки (0,465г) у вигляді світло-жовтої піни.PA (0.345 g) was added to a solution of 2-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamine (1.21 g) in pure TNE (bOml) in a manner similar to that described in example 1. The reaction the mixture was stirred at RT for 20 hours and concentrated under vacuum. The residue was taken up with a small amount of methylene chloride/methanol and purified by chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol 1095, 2095 and 3095 as eluent to give the indicated compound (0.465 g) as a light yellow foam.

М5 (ІЗР): 338,2 (МН).M5 (IZR): 338.2 (MN).

Приклад 182) (25)-1-42-(5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 182) (25)-1-42-(5-methyl-2-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували, як описано у прикладі 181, етапи А|С)| починаючи з 2-(3-бром-4-оксо-пентил)-ізоїндол-1,3-діону |САБ 112357-34-3| і 4-амідинопіридину гідрохлориду |САЗ 6345-27-3). Після хроматографії отримали потрібний продукт у вигляді світло-жовтої напівтвердої речовини.The indicated compound was obtained as described in example 181, steps A|C)| starting from 2-(3-bromo-4-oxo-pentyl)-isoindole-1,3-dione |SAB 112357-34-3| and 4-amidinopyridine hydrochloride |SAZ 6345-27-3). After chromatography, the desired product was obtained in the form of a light yellow semi-solid substance.

М (І5Р): 339,2 (МН).M (I5P): 339.2 (MH).

Приклад 183) (25)-1-42-(5-Метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил 70 Вказану сполуку отримували, як описано у прикладі 181, етапи А|С)| починаючи з 2-(3-бром-4-оксо-пентил)-ізоїндол-1,3-діону |САБ 112357-34-3| і З-амідинопіридину гідрохлориду |САЗ 7356-60-7)|. Після хроматографії отримали бажаний продукт у вигляді жовтої напівтвердої речовини.Example 183) (25)-1-42-(5-Methyl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile 70 The specified compound was obtained as described in example 181, steps A|C)| starting from 2-(3-bromo-4-oxo-pentyl)-isoindole-1,3-dione |SAB 112357-34-3| and Z-amidinopyridine hydrochloride |SAZ 7356-60-7)|. After chromatography, the desired product was obtained as a yellow semi-solid.

М5 (ІЗР): 339,3 (МН).M5 (IZR): 339.3 (MN).

Приклад 184) (25)-1-42-(5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-ілУетиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 184) (25)-1-42-(5-methyl-2-pyridin-2-yl-1H-imidazol-4-ylUethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували як описано у прикладі 181, етапи АС) починаючи з 2-(3-бром-4-оксо-пентил)-ізоїндол-1,3-діону |САБ 112357-34-3| і 2-амідинопіридину гідрохлориду |САЗ 51285-26-8). Після хроматографії отримали бажаний продукт у вигляді жовтої піни.The specified compound was obtained as described in example 181, steps AC) starting from 2-(3-bromo-4-oxo-pentyl)-isoindole-1,3-dione |SAB 112357-34-3| and 2-amidinopyridine hydrochloride |SAZ 51285-26-8). After chromatography, the desired product was obtained as a yellow foam.

М5 (ІЗР): 339,2 (МН).M5 (IZR): 339.2 (MN).

Приклад 185) (25)-1-42-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 185) (25)-1-42-(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

До розчину 2-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-етиламіну (1,12) ІСА5Б 57118-68-0 у ОМЕ (1Омл) додали ПА (0,518г) і гідроксид кальцію (0,223г) способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Реакційну суміш перемішували при КТ 18 годин і концентрували під глибоким вакуумом. Залишок погасили льодом/конц. СМ розчином МаоН/сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, о висушили на сульфаті магнію і концентрували. Залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 5 і 10956 у якості елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,50г) у вигляді світло-жовтої піни.PA (0.518g) and calcium hydroxide (0.223g) were added to a solution of 2-(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)u-ethylamine (1.12) ISA5B 57118-68-0 in OME (1Oml) by , similar to that described in example 1. The reaction mixture was stirred at RT for 18 hours and concentrated under a deep vacuum. The residue was quenched with ice/conc. CM with a solution of MaOH/saline and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saline, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol 5 and 10956 as an eluent to obtain the indicated compound (0.50 g) as a light yellow foam.

М (ІБР): 324,3 (МН). і,M (IBR): 324.3 (MN). and,

Приклад 186) со (25)-1-442-(2-(3-Фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- карбонітрил с (Се)Example 186) so (25)-1-442-(2-(3-Fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl )-pyrrolidine-2-carbonitrile with (Ce)

ЖЖ 1 сесій о г: ми ей і5у і) Для синтезу вказаної сполуки потрібне отримання відповідного попередника аміну ПТ. Можлива ко послідовність синтезу показана на загальній схемі, наведений вище. Імідазоли Хі можуть бути отримані з амідинів ХХХМІ реакцією з 2,3-бутадіоном або 1,3-дигідроксиацетоном, як описано у МО 96/10018 або у 6єо 0МЕ2528640. Хлоруванням і реакцією з аліфатичними нітро-сполуками в основних умовах (що описана, наприклад, у Еиг. 3. Мед. Спет. 1995, ЗО, 219-225) отримують нітро-похідні ХІІ. Перед кінцевим відновленням у похідні амінів ПТ можливе проведення етапу М-алкілування.ЛЖЖ 1 session о г: we ей и5у i) For the synthesis of the specified compound, it is necessary to obtain the corresponding precursor of amine PT. A possible sequence of synthesis is shown in the general scheme given above. Imidazoles Xi can be obtained from amidines XXXMI by reaction with 2,3-butadione or 1,3-dihydroxyacetone, as described in MO 96/10018 or in 6eo 0МЕ2528640. Chlorination and reaction with aliphatic nitro-compounds under basic conditions (which is described, for example, in Eig. 3. Med. Spet. 1995, ZO, 219-225) yield nitro-derivatives XII. Before the final reduction to PT amine derivatives, the stage of M-alkylation is possible.

Етап АЇ: 2-КЗ-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанол, гідрохлоридStep AI: 2-KZ-fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-methanol, hydrochloride

До розчину З-фтор-4-метилбензамідину гідрохлориду (5,65г) СА5 (175277-88-0| в ізопропанолі (75мл) додали 65 при 802С 2,3-бутандіон (3,22г) |ІСА5 431-03-8, серійно випускається). Після перемішування реакційної суміші при температурі дефлегмації протягом 48 годин її концентрували і залишок увібрали ЗМ НОЇ (8Омл) і знову нагрівали при температурі дефлегмації З години. Тоді реакційну суміш концентрували майже до сухого стану. До залишку додали ацетон (100мл) і суміш охолодили до 092С. Утворений осадок профільтрували, промили малою кількістю холодного ацетону і ефіру і висушили під глибоким вакуумом з отриманням 85 0 2-(З-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанолу гідрохлориду (6б,7г) у якості брудно-білої твердої речовини.To a solution of 3-fluoro-4-methylbenzamide hydrochloride (5.65g) CA5 (175277-88-0) in isopropanol (75ml) was added 65 at 802С 2,3-butanedione (3.22g) |ИСА5 431-03-8, serially produced). After stirring the reaction mixture at the reflux temperature for 48 hours, it was concentrated, and the residue was absorbed into 3M NOI (8 Oml) and heated again at the reflux temperature for 3 hours. Then the reaction mixture was concentrated to almost dryness. Acetone (100 ml) was added to the residue and the mixture was cooled to 092C. The formed precipitate was filtered, washed with a small amount of cold acetone and ether and dried under a deep vacuum to obtain 85 0 2-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-methanol hydrochloride ( 6b, 7d) as an off-white solid.

М5 (ІБР): 221,2 (МН).M5 (IBR): 221.2 (MN).

Етап ВІ: 2-КЗ-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-1Н-імідазолStage VI: 2-KZ-fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-2-nitro-propyl)-1H-imidazole

До суспензії 2-(3З-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанолу гідрохлориду (4,87г) у толуолі 70 («45мл) додали по краплях за 15 хвилин при 452С тіонілхлорид (141г), розчинений у толуолі (мл). Реакційну суміш перемішували півгодини при 6522 і 2 години при КТ, додали діетиловий ефір (200мл), відфільтрували осадок і висушили. Неочищений сухий залишок (5,12г) розчинили у метанолі (25мл) і додали по краплях за 15 хвилин при 20-252С до суміші 2-нітропропану (5,4г) і 1М розчину метилату натрію/метанолу (4бмл). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом З годин, концентрували під вакуумом без нагріву, залишок погасили 75 льодом/сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували. Залишок розтерли з метиленхлоридом/діетиловим ефіром, охолодили і профільтрували з отриманням твердої речовини. Залишок на фільтрі промили діетиловим ефіром і висушили з отриманням 2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-1Н-імідазолу (4,2г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.To a suspension of 2-(33-fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-methanol hydrochloride (4.87 g) in toluene 70 (45 ml) was added dropwise over 15 minutes at 452C thionyl chloride (141g), dissolved in toluene (ml). The reaction mixture was stirred for half an hour at 6522 and 2 hours at RT, diethyl ether (200 ml) was added, the precipitate was filtered and dried. The crude dry residue (5.12g) was dissolved in methanol (25ml) and added dropwise over 15 minutes at 20-252C to a mixture of 2-nitropropane (5.4g) and 1M sodium methylate/methanol solution (4bml). The reaction mixture was stirred at RT for 3 hours, concentrated under vacuum without heating, the residue was quenched with 75% ice/brine solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saline, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was triturated with methylene chloride/diethyl ether, cooled and filtered to give a solid. The residue on the filter was washed with diethyl ether and dried to obtain 2-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-2-nitro-propyl)-1H-imidazole (4.2 g) as an off-white solid.

М (ІЗР): 292,3 (МН).M (IZR): 292.3 (MN).

Етап СІ: 2-І2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламінStep SI: 2-I2-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamine

До розчину /2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-1Н-імідазолу (1,6г) в оцтовій кислоті (З2мл) додали двома рівними порціями цинковий пил (5,2г) за 15 хвилин при 20-252С. Слабоекзотермічну реакцію проводили при перемішуванні при КТ протягом 1,5 годин, неорганічні солі відфільтрували і промили с 29 оцтовою кислотою. Фільтрат концентрували майже до сухого стану, залишок погасили холодним конц4. МаОНі (9 сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Те органічну фазу промили сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і випарили до сухого стану з отриманням 2-(2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіну (1,1бг) у вигляді світло-жовтої піни, достатньо чистої для використання у наступному етапі. о 3о М8 (ІЗР): 262,3 (МН. соTo a solution of /2-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-2-nitro-propyl)-1H-imidazole (1.6 g) in acetic acid (32 ml) was added two equal portions of zinc dust (5.2g) in 15 minutes at 20-252C. The weakly exothermic reaction was carried out with stirring at room temperature for 1.5 hours, the inorganic salts were filtered off and washed with 29 acetic acid. The filtrate was concentrated to almost dryness, the residue was quenched with cold conc4. MaOHi (9 with saline solution and extracted with ethyl acetate. That organic phase was washed with saline solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness to obtain 2-(2-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H- of imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamine (1,1bg) in the form of a light yellow foam, pure enough to be used in the next step.

Етап 01: (25)-1-442-І(2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб см онітрил (Се)Stage 01: (25)-1-442-I(2-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl )-pyrrolidine-2-carb cm onitrile (Ce)

До розчину 2-(2-(3З-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіну (0,522) у ОМЕ : ! не ! | і - (15мл) додали ПА (0,172г) способом, аналогічним описаному у прикладі 1. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 годин і концентрували під вакуумом. Залишок очистили хроматографією на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 5 і 1095 у якості елюенту. Фракції, що містили бажану сполуку, випарили до сухого стану з отриманням вказаної сполуки у вигляді світло-жовтої піни (0,331г). « 20 М (ІБР): (МН). -оTo a solution of 2-(2-(33-fluoro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamine (0.522) in OME: ! no ! | and - (15ml) added PA (0.172g) in a manner similar to that described in Example 1. The reaction mixture was stirred at RT for 20 hours and concentrated under vacuum. The residue was purified by chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol 5 and 1095 as eluent. Fractions, containing the desired compound, was evaporated to dryness to obtain the indicated compound in the form of a light yellow foam (0.331 g). " 20 M (IBR): (MH). -o

Приклад 187) с (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-метил-2-(4--рифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно-ацетил)-піролідин-2-к :з» арбонітрилExample 187) c (25)-1-41,1-Dimethyl-2-15-methyl-2-(4--rifluoromethyl-phenyl)-1H-imidazol-4-yl|-ethylamino-acetyl)-pyrrolidine-2 -k:z» arbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи А|-0Ї, починаючи з 4-(«трифторметил)бензамідину гідрохлориду дигідрату (САБ 175278-62-3| і 2,3-дикетобутану |(САБ 431-03-81. - Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 186, Stages A|-0Y, starting with 4-("trifluoromethyl)benzamidine hydrochloride dihydrate (SAB 175278-62-3|) and 2,3-diketobutane |(SAB 431-03-81 - After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

Ме. М5 (ІЗР): 434,3 (МН). ко Приклад 188) (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-т-толіл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил. о Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи А|-0Ї, починаючи з 4) З-метилбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду ІСАБ 20680-59-5| і 2,3-бутандіону |САБ 431.03-8). Після хроматографія на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.Me. M5 (IZR): 434.3 (MN). Example 188) (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-t-tolyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile. o The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, Stages A|-0Y, starting from 4) 3-methylbenzenecarboximidamide hydrochloride ISAB 20680-59-5| and 2,3-butanedione | SAB 431.03-8). After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

М5 (ІЗР): 380,3 (МН).M5 (IZR): 380.3 (MN).

Приклад 189)Example 189)

Ф, (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-метил-2-(3З-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ко Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи А|-0Ї, починаючи зF, (25)-1-41,1-Dimethyl-2-15-methyl-2-(33-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile to Indicated the compound was obtained by a method similar to that described in example 186, Steps A|-0Y, starting from

З-хлорбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду |САБ 24095-60-1| і 2,3-бутандіону |САБ 431.03-8). Після бо хроматографія на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.Z-chlorobenzenecarboximidamide hydrochloride |SAB 24095-60-1| and 2,3-butanedione | SAB 431.03-8). After silica gel chromatography using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

М (ІБР): 400,4 (МН).M (IBR): 400.4 (MN).

Приклад 190) (25)-1-(42-(2-(3,5-Біс-трифторметил-феніл-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролід 65 ин-2-карбонітрилExample 190) (25)-1-(42-(2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl) -pyrrolide 65 in-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи А|-0Ї, починаючи зThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, Steps A|-0Y, starting from

3,5-біс--трифторметил)бензамідину гідрохлориду ІСАБ 97603-94-6| і 2,3-бутандіону |(САБ 431.03-8). Після хроматографія на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.3,5-bis--trifluoromethyl)benzamidine hydrochloride ISAB 97603-94-6| and 2,3-butanedione (SAB 431.03-8). After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

М5 (ІЗР): 502,3 (МН).M5 (IZR): 502.3 (MN).

Приклад 191) (25)-1-442-(2-(3.5-Дихлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрилExample 191) (25)-1-442-(2-(3.5-Dichloro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino-acetyl)-pyrrolidine-2- carbo nitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи А|-0Ї, починаючи з 70 3,5-дихлорбензамідину гідрохлориду |(САЗ 22978-61-6) і 2,3-бутандіону (ІСА5 431.03-8). Після хроматографія на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 186, Stages A|-0Y, starting with 70 3,5-dichlorobenzamide hydrochloride |(SAZ 22978-61-6) and 2,3-butanedione (ISA5 431.03-8). After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

М (ІБР): 434,2, 436.2 (МН).M (IBR): 434.2, 436.2 (MN).

Приклад 192) (25)-1-441,1-Диметил-2-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-7-карбонітрилExample 192) (25)-1-441,1-Dimethyl-2-(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-7-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, Етапи ВІ-СЇ, починаючи з (2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-метанолу |(СА5 43002-54-6)Ї. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді світло-жовтої піни.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, Steps VI-III, starting from (2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)y-methanol |(CA5 43002-54-6)Y. After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a light yellow foam.

М5 (ІЗР): 352,3 (МН).M5 (IZR): 352.3 (MN).

Приклад 193) (25)-1-41,1-Диметил-2-(1-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 193) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(1-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-"метанолу ІСАБ 43002-54-6. Додатково після етапу В| був проведений етапThe indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages VI|-0I, starting with (2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)y-methanol ISAB 43002-54-6. Additionally, after stage B| stage

М-алкілування В-1). Це алкілування може бути здійснене способом, аналогічним описаному у). Мей. Спет. 1986, С.М 29, 261-267. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу о отримали вказану сполуку у вигляді світло-жовтої піни.M-alkylation of B-1). This alkylation can be carried out in a way similar to that described in). May Spent 1986, S.M. 29, 261-267. After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the indicated compound was obtained as a light yellow foam.

М5 (ІЗР): 366,3 (МН).M5 (IZR): 366.3 (MN).

Етап В-1); 1-метил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-2-феніл-1Н-імідазолStage B-1); 1-methyl-4-(2-methyl-2-nitro-propyl)-2-phenyl-1H-imidazole

Метилйиодид (1,4г) додали по краплях до суміші 4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-2-феніл-1Н-імідазолу (1,6Гг) і о порошкового гідроксиду калію (2,19г) у ОМЕ (20мл) при 20-252С. Реакційну суміш перемішували при ЕТ протягом с 4 годин, погасили льодом/водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили водою і сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію і концентрували. Залишок очистили на силікагелі з використанням с метиленхлориду/метанолу 2 і 595 у якості елюенту з отриманням бажаного продукту (1,40г) у вигляді Ге) світло-жовтої твердої речовини.Methyl iodide (1.4 g) was added dropwise to a mixture of 4-(2-methyl-2-nitro-propyl)-2-phenyl-1H-imidazole (1.6 g) and powdered potassium hydroxide (2.19 g) in OME ( 20 ml) at 20-252C. The reaction mixture was stirred at RT for 4 hours, quenched with ice/water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saline, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified on silica gel using methylene chloride/methanol 2 and 595 as eluent to give the desired product (1.40 g) as a light yellow solid.

Приклад 194) - (25)-1-42-(1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-1,1-диметил-етиламіно|-ацетил-піролідин-2-карбонітрилExample 194) - (25)-1-42-(1,5-dimethyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-1,1-dimethyl-ethylamino|-acetyl-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-"метанолу гідрохлориду (ІСАЗ 32330-02-2)1. Додатково після етапу В)| був « проведений етап М-алкілування В-1). Це алкілування може бути здійснене способом, аналогічним описаному у ..The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, steps VII-0Y, starting with (5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-methanol hydrochloride (ISAZ 32330-02-2)1 Additionally, after step B)|, the stage of M-alkylation B-1 was carried out). This alkylation can be carried out in a way similar to that described in ..

Мей. Спет. 1986, 29, 281-267. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту не) с метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. "з М5 (ІЗР): 380.3 (МН")May Spent 1986, 29, 281-267. After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam. "from M5 (IZR): 380.3 (MN")

Етап В-1):; 1,5-Диметил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-2-феніл-1Н-імідазолStage B-1):; 1,5-Dimethyl-4-(2-methyl-2-nitro-propyl)-2-phenyl-1H-imidazole

Метилиодид (1,453 додали по краплях до суміші, що перемішувалася, 75 5-метил-4-(2-метил-2-нітро-пропіл)-2-феніл-1Н-імідазолу (2,0г) і порошкового гідроксиду калію (2,0г) у ОМЕ ї (ЗОмл) при 10-20. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 годин, погасили льодом/водою і (о) екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили водою і сольовим розчином, висушили на сульфаті магнію з і концентрували. Залишок очистили на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу 2 і 5905 у якості елюенту з отриманням бажаного продукту (0,98г) у вигляді світло-жовтої аморфної сполуки. о М5 (ІБР): 274,2 (МН). с» Приклад 195) (25)-1-(2-І2-(3-фтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилMethyl iodide (1.453) was added dropwise to a stirred mixture of 75 5-methyl-4-(2-methyl-2-nitro-propyl)-2-phenyl-1H-imidazole (2.0 g) and powdered potassium hydroxide (2. 0g) in OME and (ZOml) at 10-20. The reaction mixture was stirred at RT for 2 hours, quenched with ice/water, and (o) extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue purified on silica gel using methylene chloride/methanol 2 and 5905 as an eluent to obtain the desired product (0.98 g) in the form of a light yellow amorphous compound. o M5 (IBR): 274.2 (MH). s" Example 195) ( 25)-1-(2-I2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи зThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages А|-ОЙ, starting from

З-фторбензамідину гідрохлориду |(СА5 75207-72-6| і 2,3-дикетобутану |СА5 431-03-8). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді (Ф) безбарвної піни. ка М5 (ІЗР): 384,4 (МН).of 3-fluorobenzamide hydrochloride | (CA5 75207-72-6| and 2,3-diketobutane |CA5 431-03-8). After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained in the form of (F) a colorless foam. ka M5 (IZR): 384.4 (MN).

Приклад 196) 60 (25)-1-442-(2--3-Метокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбо нітрилExample 196) 60 (25)-1-442-(2--3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи зThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages А|-ОЙ, starting from

З-метокси-бензамідину гідрохлориду (СА 26113-44-0)| і 2,3-дикетобутану |(САЗ 431-03-81). Після хроматографії на силікагелі з використанням метиленхлориду/метанолу у якості елюенту, отримали бажаний продукт у вигляді 65 безбарвної піни.Z-methoxy-benzamidine hydrochloride (SA 26113-44-0)| and 2,3-diketobutane (SAZ 431-03-81). After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

М (ІБР): 396,4 (МН).M (IBR): 396.4 (MN).

Приклад 197) (25)-1-(42-(2-(3-Етокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбон ітрилExample 197) (25)-1-(42-(2-(3-Ethoxy-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbon yttril

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи зThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages А|-ОЙ, starting from

З-етокси-бензамідину гідрохлориду (СА 25027-74-1) і 2,3-дикетобутану |СА5 431-03-8). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.3-ethoxy-benzamidine hydrochloride (CA 25027-74-1) and 2,3-diketobutane |CA5 431-03-8). After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

М5 (ІБР): 410,4 (МН). 70 Приклад 198) (25)-1-442-І(2-(3,5-Дифтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб онітрилM5 (IBR): 410.4 (MN). 70 Example 198) (25)-1-442-I(2-(3,5-Difluoro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl) -pyrrolidine-2-carb onitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з 3,5-дифторбензамідину гідрохлориду |ІСАЗ 144797-68-2) і 2,3-дикетобутану |(САЗ 431-03-8). Після хроматографії 75 на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages А|-ОЙ, starting with 3,5-difluorobenzamidine hydrochloride |ISAZ 144797-68-2) and 2,3-diketobutane |(SAZ 431-03-8). Chromatography of 75 on silica gel using methylene chloride/methanol as eluent afforded the desired product as a colorless foam.

М5 (ІБР): 402,3 (МН).M5 (IBR): 402.3 (MN).

Приклад 199) (25)-1-442-(2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-к арбонітрилExample 199) (25)-1-442-(2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine -2-k arbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з 3,5-диметоксибензамідину гідрохлориду |САБ 61416-81-7| і 2,3-дикетобутану |САБ 431-03-8). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. сThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages А|-ОЙ, starting with 3,5-dimethoxybenzamide hydrochloride |САБ 61416-81-7| and 2,3-diketobutane |SAB 431-03-8). After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam. with

М (ІБР): 426,4 (МН). оM (IBR): 426.4 (MN). at

Приклад 200) (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-метил-2-ІЗ-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- карбонітрилExample 200) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-15-methyl-2-3-trifluoromethyl-phenyl)-1H-imidazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи АІ-ОЇ, починаючи з. ФО З-«(«трифторметил)бензамідину гідрохлориду І|ІСАБ 62980-03-4| і 2,3-дикетобутану ІСАБ 431-03-8). Після со хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. сThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages AI-OY, starting with FO 3-"("trifluoromethyl)benzamidine hydrochloride I|ISAB 62980-03-4| and 2,3-diketobutane ISAB 431-03-8). After co-chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained in the form of a colorless foam. with

М (ІБР): 434,3 (МН). «оM (IBR): 434.3 (MN). "at

Приклад 201)Example 201)

Зо (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил ї-Zo (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-pyridin-2-yl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile and

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з піридин-2-карбоксімідаміду гідрохлориду (СА 51285-26-8) і 2,3-дикетобутану |(САЗ 431-03-8). У цьому випадку відновлення нітрогрупи в аміногрупу (етап СІ) виконували з використанням Ра/сС і формату амонію, як описано у «The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages А|-ОЙ, starting with pyridine-2-carboximidamide hydrochloride (СА 51285-26-8) and 2,3-diketobutane |(САЗ 431-03-8). In this case, the reduction of the nitro group to the amino group (step CI) was performed using Pa/cC and ammonium formate, as described in "

Тетрапеадгоп Гей., 1985, 25, 3415-3418. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. З с М5 (ІЗР): 367,3 (МН). з» Приклад 202) (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилTetrapedhop Gay., 1985, 25, 3415-3418. After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam. With М5 (IZR): 367.3 (MN). from» Example 202) (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2 -carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з піридин-3-карбоксімідаміду гідрохлориду |(САБ 7356-60-7| і 2,3-дикетобутану |ІСАЗ 431-03-8). У цьому випадку і відновлення нітрогрупи в аміногрупу (етап СІ) виконували з використанням Ра/сС і формату амонію, як описано уThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages A|-OI, starting with pyridine-3-carboximidamide hydrochloride |(SAB 7356-60-7| and 2,3-diketobutane |ISAZ 431-03-8). In this case, the reduction of the nitro group to the amino group (step SI) was performed using Pa/cS and ammonium formate, as described in

Ге») Тетрапеадгоп Гей., 1985, 25, 3415-3418. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. т М5 (ІЗР): 367.3 (МН). с» 7 Приклад 203) с» (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імілаяол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилHe») Tetrapedhop Hei., 1985, 25, 3415-3418. After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam. t M5 (IZR): 367.3 (MN). c" 7 Example 203) c" (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-pyridin-4-yl-1H-imylayaol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)- pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з піридин-4-карбоксімідаміду гідрохлориду (СА 6345-27-33) і 2,3-дикетобутану |(САЗ 431-03-8). У цьому випадку відновлення нітрогрупи в аміногрупу (етап СІ) виконували з використанням Ра/сС і формату амонію, як описано уThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages А|-ОЙ, starting with pyridine-4-carboximidamide hydrochloride (СА 6345-27-33) and 2,3-diketobutane |(SAZ 431-03-8). In this case, the reduction of the nitro group to the amino group (step CI) was performed using Pa/cC and ammonium formate as described in

Тетрапеадгоп Гей., 1985, 25, 3415-3418. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюентуTetrapedhop Gay., 1985, 25, 3415-3418. After chromatography on silica gel using as an eluent

ГФ) метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. г М5 (ІЗР): 367,3 (МН).HF) of methylene chloride/methanol gave the desired product as a colorless foam. g M5 (IZR): 367.3 (MH).

Приклад 204) во (25)-1-41,1-Диметил-2-І5-метил-2-(З-трифторметокси-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин- 2-карбонітрилExample 204) in (25)-1-41,1-Dimethyl-2-15-methyl-2-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1H-imidazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2 -carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи зThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages А|-ОЙ, starting from

З-трифторметокси-бензамідину гідрохлориду ІСАБ 62980-03-4 і 2,3-дикетобутану |ІСАБ 431-03-8). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний бе Продукт у вигляді безбарвної піни.3-trifluoromethoxy-benzamidine hydrochloride ISAB 62980-03-4 and 2,3-diketobutane | ISAB 431-03-8). After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

М (ІБР): 449,4 (МН).M (IBR): 449.4 (MN).

Приклад 205) (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 205) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)у-метанолу гідрохлориду |(СА5 32330-02-2|. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages VI|-0І, starting with (5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-methanol hydrochloride |(СА5 32330-02-2|). After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

М5 (ІЗР): 366,3 (МН).M5 (IZR): 366.3 (MN).

Приклад 206) 70 (25)-1-442-(2-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбоніт рилExample 206) 70 (25)-1-442-(2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbonite ril

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (2-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанолу гідрохлориду (СА 14401-51-5). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді 75 безбарвної піни.The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages VI|-0І, starting with (2-(4-chloro-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-methanol hydrochloride (СА 14401-51 -5).After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

М (ІБР): 400,4 (МН).M (IBR): 400.4 (MN).

Приклад 207) (25)-1-41,1-Диметил-2-(5-метил-2-р-толіл-1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрилExample 207) (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-p-tolyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (5-метил-2-Р-толіл-1Н-імідазол-4-іл)у-метанолу гідрохлориду |(САБ 6326-27-8)|. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни.The indicated compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages VI|-0І, starting with (5-methyl-2-P-tolyl-1H-imidazol-4-yl)y-methanol hydrochloride |(SAB 6326-27-8 )|. After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam.

М5 (ІЗР): 380,4 (МН).M5 (IZR): 380.4 (MN).

Приклад 208) с (25)-1-442-(2-(3-Хлор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-1,1-диметил-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2- о карбонітрилExample 208) with (25)-1-442-(2-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-1,1-dimethyl-ethylamino)-acetyl )-pyrrolidine-2-o carbonitrile

Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи ВІ|-0Ї, починаючи з (2-(З-хлор-4-метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-метанолу гідрохлориду |САБ 116940-45-5). Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту метиленхлориду/метанолу отримали бажаний со продукт у вигляді безбарвної піни. сThe specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, steps VI|-0І, starting with (2-(3-chloro-4-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-methanol hydrochloride | SAB 116940-45-5). After chromatography on silica gel using methylene chloride/methanol as an eluent, the desired product was obtained as a colorless foam. with

М5 (ІБР): 414,2 (МН).M5 (IBR): 414.2 (MN).

Приклад 209) с (25)-1-41,1-Диметил-2-(2-(3-ацетамідофеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карб Ге онітрилExample 209) c (25)-1-41,1-Dimethyl-2-(2-(3-acetamidophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2- carb He nitrile

Зо Вказану сполуку отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 186, етапи А|-ОЇ, починаючи з ї-Z The specified compound was obtained by a method similar to that described in example 186, stages А|-ОЙ, starting with

І-ІЗ-«аміноїмінометил)феніл|-ацетаміду і 2,3-дикетобутану |СА5 431-03-8). Початковий матеріал може бути отриманий з М-(3-ціанофеніл)-ацетаміду (ІСА5 58202-84-9| за допомогою реакції Піннера, як описано, наприклад, у У. Рошраєегі еї аї, Зупіпезіз 1972, 622. Після хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту « метиленхлориду/метанолу отримали бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. 70 М5 (ІЗР): 423,4 (МН). 8 с Приклади з» Приклад АI-III-"aminoiminomethyl)phenyl|-acetamide and 2,3-diketobutane |СА5 431-03-8). The starting material can be obtained from M-(3-cyanophenyl)-acetamide (ISA5 58202-84-9|) by means of the Pinner reaction, as described, for example, in U. Roshraegi ei ai, Zupipeziz 1972, 622. After chromatography on silica gel with using methylene chloride/methanol as an eluent gave the desired product in the form of a colorless foam. 70 M5 (IZR): 423.4 (MH). 8 s Examples from" Example A

Таблетки з плівковим покриттям, що містять інгредієнти, перелічені нижче, можуть бути виготовлені звичайним способом: - Інгредієнти На таблетку:Film-coated tablets containing the ingredients listed below may be manufactured in a conventional manner: - Ingredients Per tablet:

Ге») Ядро:Ge") Core:

Сполука формули (І) 10,Омг 200,Омг ко Мікрокристалічна целюлоза 23,5мг 43,5МгCompound of formula (I) 10.0mg 200.0mg co Microcrystalline cellulose 23.5mg 43.5mg

ОО 20 Лактоза водна бООмг 70,ОмгOO 20 Lactose water bOOmg 70,Omg

Повідон КЗО 12,5мг 15,Омг с» Крохмалю натрій гліколят 12,5мг 17,ОмгPovidone KZO 12.5mg 15.Omg with Starch sodium glycolate 12.5mg 17.Omg

Магнію стеарат 1,5мг 4,Бмг (Вага ядра) 120,Омг 350,Омг 25 Плівкове покриття:Magnesium stearate 1.5mg 4.Bmg (core weight) 120.Omg 350.Omg 25 Film coating:

ГФ) Гідроксипропілметилцелюлоза З,Бмг 7,0мгHF) Hydroxypropylmethylcellulose Z, Bmg 7.0 mg

Ге Поліетиленгліколь 6000 О8мг 1,бмгGe Polyethylene glycol 6000 О8mg 1, bmg

Тальк 1,3мг 2,6бмгTalc 1.3mg 2.6bmg

Оксид заліза (жовтий) О8мг 1,бмг бо Діоксид титану О8мг 1,бмгIron oxide (yellow) O8mg 1.bmg bo Titanium dioxide O8mg 1.bmg

Активний інгредієнт просівають і змішують з мікрокристалічною целюлозою і суміш гранулюють з розчином полівінілпіролідону у воді. Гранулят змішують з крохмалю натрій гліколятом і магнію стеаратом і пресують з отриманням ядер вагою 120 або З5Омг, відповідно. Ядра лакують водним розчином/суспензією згаданого вище 62 плівкового покриття.The active ingredient is sieved and mixed with microcrystalline cellulose and the mixture is granulated with a solution of polyvinylpyrrolidone in water. Granules are mixed with starch, sodium glycolate and magnesium stearate and pressed to obtain nuclei weighing 120 or 35 Ω, respectively. The cores are varnished with an aqueous solution/suspension of the film coating mentioned above 62.

Приклад ВExample B

Капсули, що містять містять інгредієнти, перелічені нижче, можуть бути виготовлені звичайним способом:Capsules containing the ingredients listed below can be made in the usual way:

Інгредієнти На капсулу:Ingredients Per capsule:

Сполука формули (І) 25,ОмгThe compound of formula (I) 25,Omg

Лактоза 150,ОмгLactose 150, Omega

Кукурудзяний крохмаль 20,0мгCorn starch 20.0 mg

Тальк Б,.Омг й й й йTalc B,. Omg y y y y

Компоненти просівають, змішують і заповнюють капсули розміру 2.The components are sieved, mixed and filled into size 2 capsules.

Приклад СExample C

Розчини для ін'єкцій можуть мати такий склад:Solutions for injections can have the following composition:

Сполука формули (І) З, ОмгThe compound of formula (I) C, Omg

Поліетиленгліколь. 400 150,ОмгPolyethylene glycol. 400 150, Ohm

Оцтова кислота скільки потрібно до рН 5,0Acetic acid as needed to pH 5.0

Вода для ін'єкційних розчинів скільки потрібно до 1,0млWater for injection solutions as needed up to 1.0 ml

Активний інгредієнт розчиняють у суміші поліетиленгліколю 400 і води для ін'єкцій (частини). рН доводять до 50 оцтовою кислотою. Об'єм доводять до 1,0мл шляхом додання залишкової кількості води. Розчин фільтрують, заповнюють ампули з використанням відповідного надлишку і стерилізують.The active ingredient is dissolved in a mixture of polyethylene glycol 400 and water for injections (parts). pH is adjusted to 50 with acetic acid. The volume is brought up to 1.0 ml by adding the remaining amount of water. The solution is filtered, ampoules are filled using the appropriate excess and sterilized.

Приклад ЮAn example of Yu

М'які желатинові капсули, що містять інгредієнти, перелічені нижче, можуть бути виготовлені звичайним способом: сSoft gelatin capsules containing the ingredients listed below may be prepared in the usual manner: p

Вміст капсул оContents of capsules about

Сполука формули (І) Б.ОмгThe compound of formula (I) B.Omg

Жовтий воск 8,ОмгYellow wax 8,Omg

Гідрогенізована соєва олія 8,Омг соHydrogenated soybean oil 8,Omg so

Частково гідрогенізовані рослинні олії 34,Омг соPartially hydrogenated vegetable oils 34,Omg so

Соєва олія 110,ОмгSoybean oil 110, Omega

Вага вмісту капсул 165,Омг сThe weight of the contents of the capsules is 165.Omg p

Желатинова капсула І«о)Gelatin capsule I«o)

Желатин 75,0мгGelatin 75.0 mg

Гліцерин 8595 32,Омг -Glycerin 8595 32,Omg -

Каротин 83 8,Омг (суха речовина)Carotene 83 8,Omg (dry substance)

Диоксид титану О4мгTitanium dioxide O4mg

Оксид заліза жовтий 11мг «Iron oxide yellow 11mg "

Активний інгредієнт розчиняють у теплому розплаві інших інгредієнтів і сумішшю заповнюють м'які З с желатинові капсули відповідного розміру. Заповнені м'які желатинові капсули обробляють відповідно до "» звичайних процедур. " Приклад ЕThe active ingredient is dissolved in a warm melt of other ingredients and the mixture is filled with soft gelatin capsules of the appropriate size. Filled soft gelatin capsules are processed according to "» normal procedures. " Example E

Саше, що містять інгредієнти, перелічені нижче, можуть бути виготовлені звичайним способом: - і Сполука формули (І) 50,Омг б Лактоза, дрібнодисперсний порошок 1015,ОмгSachets containing the ingredients listed below can be prepared in the usual way: - i Compound of formula (I) 50,Omg b Lactose, finely dispersed powder 1015,Omg

Мікрокристалічна целюлоза (АМІСЕЇ РН 102) 1400,Омг іме) Натрійкарбоксиметилцелюлоза 14 ОмгMicrocrystalline cellulose (AMISEI PH 102) 1400, Омг име) Sodium carboxymethyl cellulose 14 Омг

Ге) 50 Полівінілпіролідон. КЗО 10,ОмгGe) 50 Polyvinylpyrrolidone. KZO 10, Ohm

Магнію стеарат 10,Омг сю Ароматизатори 1,О0мгMagnesium stearate 10.Omg syu Flavorings 1.O0mg

Активний інгредієнт змішують з лактозою, мікрокристалічною целюлозою і натрійкарбоксиметилцелюлозою і гранулюють з сумішшю полівінілпіролідону у воді. Гранулят змішують з магнію стеаратом і ароматизаторами і о заповнюють саше. іме)The active ingredient is mixed with lactose, microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose and granulated with a mixture of polyvinylpyrrolidone in water. The granules are mixed with magnesium stearate and flavorings and the sachet is filled. name)

Claims (30)

Формула винаходуThe formula of the invention 1. Сполуки формули (І) б51. Compounds of formula (I) b5 Й, ЩО) ї ши Ре ЕЕ Нн 8 де В" являє собою Н або СМ, 0 В? являє собою -С(К 038 7)-(СНоВ?, -С(В3З-СНо-МН-ВУ, -С(В3,87)-СНо-О-В'/; або тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл, при цьому вказаний тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕ», ВЗ являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, гідроксибензил або індолілметилен, ВЕ являє собою водень або нижчий алкіл, або ВЗ ї 27 зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -8.3-87- являє собою -(СНо)».в-, В? являє собою Б5-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл або амінофеніл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу, галоген, СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО-нижчий алкіл, 29 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного с 29 вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути о заміщений 1 -3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, або Б) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від о одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або со гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, с нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або («9 гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕ», в. В" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, Х являє собою С(ВУ,В9) або 8, « ВЗ ї 2? незалежно один від одного являють собою Н або нижчий алкіл, з с п 0, 1 або 2, і їх фармацевтично прийнятні солі.Х, ХХО) і ші Ре EE Нн 8 where В" represents H or CM, 0 В? represents -С(К 038 7)-(СНоБ?, -С(Б3З-СНо-МН-ВУ, -С( В3,87)-СНо-О-В'/; or tetralinyl, tetrahydroquinolinyl, or tetrahydroisoquinolinyl, wherein said tetralinyl, tetrahydroquinolinyl, or tetrahydroisoquinolinyl may be substituted 1 - With substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy group, halogen, CM and CE", BZ is hydrogen, lower alkyl, benzyl, hydroxybenzyl or indolylmethylene, BE is hydrogen or lower alkyl, or BZ and 27 are linked to each other, forming a ring together with a carbon atom to which they are attached, and -8.3-87- is -(CH0)".c-, B" is B5-membered heteroaryl, bi- or tricyclic heterocyclyl or aminophenyl; optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, CE3, trifluoroacetyl, thiophenyl, phenyl, heteroaryl, and monocyclic heterocyclyl, while the specified phe nyl, heteroaryl or monocyclic heterocyclyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, halogen, CE3, CE53-O, CM and MH-CO-lower alkyl, 29 is a) pyridinyl or pyrimidinyl substituted by 1-3 substituents independently of each other with 29 selected from the group including aryl and heteroaryl, while the specified aryl or heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents independently of each other from the group including lower alkyl, lower alkoxy group, halogen, CM and CE3, or B) 5-membered heteroaryl or bi- or tricyclic heterocyclyl, while the indicated 5-membered heteroaryl or bi- or tricyclic heterocyclyl can be substituted by 1 - C substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, carbonyl, aryl, and heteroaryl, wherein said aryl or co-heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, C 1 and C 3 , and the indicated carbonyl may be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, C 1 , C 3 , aryl or heteroaryl, while the indicated aryl or («9 heteroaryl may be substituted 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM and CE", in B" is aminophenyl, naphthyl, or quinolinyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, C-M, and C-C, X is C(BU,B9) or 8, "BZ and 2" independently of each other represent H or lower alkyl, with claim 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable salts. з with 2. Сполуки за п. 1, де В" являє собою Н або СМ, В? являє собою -С(В З273-СНоВ?, -С(ВЕ3,273-СНо-МН-В9, -сС(3,27)-СНо-О-В7; або тетралініл, можливо, -| заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу б алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, ВЗ являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, гідроксибензил або індолілметилен, ко КЕ. являє собою водень або нижчий алкіл, або 2) 20 ВЗ Її 27 зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -В3-87- являє собою -(СНо)».в-, с» В? являє собою Б-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можливо, заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл і феніл, який може бути заміщений 1 - З замісниками, 22 незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу, ГФ) галоген, СЕз і СМ, 7 29 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу бо алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, або 5) 5-ланковий гетероарил, який може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, 65 нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, ВЕ" являє собою амінофеніл, нафтил або хіноліл, можливо, заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, Х являє собою С(ВУ,ЕУ) або 5, ВЗ ї 2? незалежно один від одного являють собою Н або нижчий алкіл, і їх фармацевтично прийнятні солі.2. Compounds according to claim 1, where B" represents H or CM, B? represents -С(ВС273-СНоВ?, -С(БЕ3,273-СНо-МН-В9, -сС(3,27)- СНо-О-Б7; or tetralinyl, optionally -| substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower b alkoxy, halogen, CM and CE3, BZ is hydrogen, lower alkyl, benzyl, hydroxybenzyl or indolylmethylene, where C is hydrogen or lower alkyl, or 2) 20 BZ Its 27 are linked together to form a ring together with the carbon atom to which they are attached, and -B3-87- is - (СНо)», c-, c» B? is B-linked heteroaryl, bi- or tricyclic heterocyclyl, or aminophenyl; optionally substituted 1 - With substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, CE3, trifluoroacetyl, thiophenyl and phenyl, which may be substituted 1 - With substituents 22 independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, HF) halogen, CE3 and CM, 7 29 is a) pyridinyl or pyrimidinyl substituted by 1-3 substituents, independently of each other, selected from the group including aryl and heteroaryl, while the indicated aryl or heteroaryl can be substituted by 1-3 substituents, independently of each other selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkyl, halogen, CM and CE3, or 5) 5-membered heteroaryl, which can be substituted by 1-3 substituents, independently of each other selected from the group consisting of lower alkyl, carbonyl . 65 a lower alkoxy group, halogen, CM, CE3, aryl or heteroaryl, while the specified aryl or heteroaryl may be substituted 1 - With substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halo n, CM and CEz, BE" is aminophenyl, naphthyl or quinolyl, optionally substituted with 1 - With substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM and CEz, X is C (VU, EU) or 5, VZ and 2? independently of each other are H or lower alkyl, and their pharmaceutically acceptable salts. 3. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 2, де ВЕ" являє собою СМ.3. Compounds according to any of claims 1 - 2, where VE" represents CM. 4. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - З, де Х являє собою -СН»о-.4. Compounds according to any of claims 1 - З, where X represents -СН»о-. 5. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де К? являє собою -С(К З,К7)-(СНо)-В?, а В? являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл або амінофеніл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феніл, 19 гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу, галоген, СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО- нижчий алкіл, а ВУ, В і п відповідають визначеним уп. 1.5. Compounds according to any of claims 1 - 4, where K? is -С(К З,К7)-(СНо)-В?, and В? is a 5-membered heteroaryl, bi- or tricyclic heterocyclyl or aminophenyl; optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, C3, trifluoroacetyl, thiophenyl, phenyl, heteroaryl, and monocyclic heterocyclyl, wherein said phenyl, 19 heteroaryl, or monocyclic heterocyclyl can be substituted by 1-3 substituents, independently of each other, selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, halogen, СЕ3, СЕ53-О, СМ and МН-СО - lower alkyl, and VU, B and n correspond to the specified 1. б. Сполуки за п. 5, де В? являє собою оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, триазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, індоліл, азаіїндоліл, індолініл, амінофеніл або карбазоліл; можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ, СЕз, трифторацетил, тіофеніл, піразиніл, піридиніл, морфолініл, піперидиніл і феніл, при цьому вказаний піридиніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген і СЕз, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 сч замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилокси, галоген, СЕз, СЕ53-О, СМ і МН-СО-нижчий алкіл, о а ВЗ ї В" незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або В З і 27 зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -К2-К7- являє собою -(СН2)». 5-.b. Compounds according to claim 5, where B? is oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, indolyl, azaindolyl, indolinyl, aminophenyl or carbazolyl; optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM, CE3, trifluoroacetyl, thiophenyl, pyrazinyl, pyridinyl, morpholinyl, piperidinyl and phenyl, wherein said pyridinyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and C3, and said phenyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl , a lower alkoxy group, benzyloxy, halogen, CE3, CE53-O, CM and MH-CO-lower alkyl, o and B3 and B" independently of each other represent hydrogen or lower alkyl, or B3 and 27 are connected to each other , forming a ring together with the carbon atom to which they are attached, and -К2-К7- is -(СН2)". 5-. 7. Сполуки за п. 6, де во вибирають з групи, що включає 5-метокси-2-метиліндол-1-іл, 5-ціаноіндол-1-іл, Гео) 2-метиліндол-1-іл, 2,3-диметиліндол-1-іл, З-метиліндол-1-іл, 5-броміндол-1-іл, 5-бром-2,3-дигідроіндол-1-іл, 7-азаіндол-1-іл, 2-азаіндол-1-іл, 5-феніл-2,3-дигідроіндол-1-іл, 5-ціано-2-метиліндол-1-іл, о 2-феніліндол-1-іл, карбазол-О-іл, б-броміндол-1-іл, 7-метиліндол-1-іл, 7-броміндол-1-іл, 4-хлоріндол-1-іл, сем 5,6-диметоксіїндол-1-іл, 5,6-диметокси-3-трифторацетиліндол-1-іл, 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дигідроіндол-1-іл, 4-М,М-диметиламіно- феніл, 3-М,М-диметиламінофеніл, 5-метил-2-фенілоксазол-4-іл, шо 2-(4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(4-бензилоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл, ї- 2-(2-етокси-4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(4-хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 5-метил-2-фенілтіазол-4-іл, 2-(3-метилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(3,5-диметоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(3-метилфеніл)-5-метилтіазол-4-іл, « 2-(2-етилпіридин-4-іл)-5-метилтіазол-4-іл, 5-метил-2-(5-трифторметилпіридин-2-іл)-тіазол-4-іл, 5-метил-2-(б6-метилпіридин-З-іл)-тіазол-4-іл, 2-(З-хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, - с 2-(2-хлорфеніл)-5-метилоксазол-а4-іл, 2-фенілоксазол-4-іл, 2-фенілтіазол-4-іл, 2-морфолін-4-ілтіазол-4-іл, а 2-піперидин-1-ілтіазол-4-іл, 5-метил-3-фенілпіразол-1-іл, 5-метил-3-(З--рифторметилфеніл)-піразол-1-іл, "» 5-метил-3-(З-трифторметоксифеніл)-піразол-1-іл, 5-етил-З-фенілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-З-ілпіразол-1-іл, З-метил-5-піридин-З-ілпіразол-1-іл, 3-(3-хлорфеніл)-5-метилпіразол-1-іл, З-(3, 4-дихлорфеніл)-5-метилпіразол-1-іл, З-феніл-5-трифторметилпіразол-1-іл, -і 5-ізопропіл-3-фенілпіразол-1-іл, 5-метил-З-тіофен-2-ілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-4-ілпіразол-1-іл, 5-метил-3-(б-метилпіридин-3З-іл)-піразол-1-іл, 5-циклопропіл-З-фенілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піразин-2-ілпіразол-1-іл, 3-(5-хлорпіридин-3-іл)-5-метилпіразол-1-іл, ко 5-метил-3-піридин-2-ілпіразол-1-іл, З-піридин-3-іл-5о--трифторметилпіразол-1-іл, З-піридин-З-ілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-З-іл-(/1,2,гриазол-1-іл, З-піридин-3З-іл-о--трифторметил-|1,2,4|-триазол-1-іл, 5-метил-З-піразин-2-іл-І1,2,4|-триазол-1-іл, 2-метил-бензоімідазол-1-іл, 2-метил-4-піридин-З-ілімідазол-1-іл, (45) 4-фенілімідазол-1-іл, 4-піридин-2-ілімідазол-1-іл, 4-піридин-З-ілімідазол-1-іл, З-фенілпіразол-1-іл, 3-(4-метоксифеніл)-піразол-1-іл, 3-(4-метоксифеніл)-(1,2,4|-триазол-1-іл, 5-метил-З-феніл-|1,2,4|-триазол-1-іл, 2-феніл-1Н-імідазол- д-іл, 5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол-4-іл, 2-(З-фтор-4-метилфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, о 5-метил-2-(4--рифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-т-толіл-1Н-імідазол-4-іл, іме) 5-метил-2-(3-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 1-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 60 /1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3З-фторфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3-метоксифеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(З-етоксифеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-дифторфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-диметоксифеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(З--т-рифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(З-трифторметоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл, 2-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-р-толіл-1Н-імідазол-4-іл, б5 2-(3З-хлор-д-метилфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл-2-(3-ацетамідофеніл)-5-метил-1Н-імідазол-д-іл, а ВЗ і в? незалежно один від одного являють собою водень або метил, або В З і В" зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -23-Б7- являє собою -(СНо)».в-.7. Compounds according to claim 6, where v is selected from the group consisting of 5-methoxy-2-methylindol-1-yl, 5-cyanoindol-1-yl, 2-methylindol-1-yl, 2,3-dimethylindole -1-yl, 3-methylindol-1-yl, 5-bromoindol-1-yl, 5-bromo-2,3-dihydroindol-1-yl, 7-azaindol-1-yl, 2-azaindol-1-yl , 5-phenyl-2,3-dihydroindol-1-yl, 5-cyano-2-methylindol-1-yl, o 2-phenylindol-1-yl, carbazol-O-yl, b-bromoindol-1-yl, 7-methylindol-1-yl, 7-bromoindol-1-yl, 4-chloroindol-1-yl, sem 5,6-dimethoxyindol-1-yl, 5,6-dimethoxy-3-trifluoroacetylindol-1-yl, 6 -(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydroindol-1-yl, 4-M,M-dimethylamino-phenyl, 3-M,M-dimethylaminophenyl, 5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl, sho 2- (4-fluorophenyl)-5-methyloxazol-4-yl, 2-(4-benzyloxyphenyl)-5-methyloxazol-4-yl, y- 2-(2-ethoxy-4-fluorophenyl)-5-methyloxazol-4- yl, 2-(4-chlorophenyl)-5-methyloxazol-4-yl, 5-methyl-2-phenylthiazol-4-yl, 2-(3-methylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl, 2-(3 ,5-dimethoxyphenyl)-5-methyloxazol-4-yl, 2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl, 2-(3-methylphenyl)-5-methylthiazol-4-yl, « 2-(2-ethylpyridin-4-yl) -5-methylthiazol-4-yl, 5-methyl-2-(5-trifluoromethylpyridin-2-yl)-thiazol-4-yl, 5-methyl-2-(β6-methylpyridin-3-yl)-thiazol-4 -yl, 2-(3-chlorophenyl)-5-methyloxazol-4-yl, - c 2-(2-chlorophenyl)-5-methyloxazol-a4-yl, 2-phenyloxazol-4-yl, 2-phenylthiazol-4 -yl, 2-morpholin-4-ylthiazol-4-yl, and 2-piperidin-1-ylthiazol-4-yl, 5-methyl-3-phenylpyrazol-1-yl, 5-methyl-3-(Z-- rifluoromethylphenyl)-pyrazol-1-yl, "» 5-methyl-3-(3-trifluoromethoxyphenyl)-pyrazol-1-yl, 5-ethyl-3-phenylpyrazol-1-yl, 5-methyl-3-pyridin-3 -ylpyrazol-1-yl, 3-methyl-5-pyridin-3-ylpyrazol-1-yl, 3-(3-chlorophenyl)-5-methylpyrazol-1-yl, 3-(3,4-dichlorophenyl)-5 -methylpyrazol-1-yl, 3-phenyl-5-trifluoromethylpyrazol-1-yl, 5-isopropyl-3-phenylpyrazol-1-yl, 5-methyl-3-thiophen-2-ylpyrazol-1-yl, 5 -methyl-3-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl, 5-methyl-3-(b-methylpyridin-33-yl)-pyrazol-1-yl, 5-cyclopropyl-3-phenylpyrazol-1-yl, 5 -methyl-3-pyrazin-2-ylpyrazol-1-yl, 3-(5-chloropyridin-3-yl)-5-methylpyrazol-1-yl, co 5-methyl-3-pyridin-2-ylpyrazol-1- yl, 3-pyridin-3-yl-5-trifluoromethylpyrazol-1-yl, 3-pyrides n-Z-ylpyrazol-1-yl, 5-methyl-Z-pyridin-Z-yl-(/1,2,griazol-1-yl, Z-pyridin-3Z-yl-o--trifluoromethyl-|1, 2,4|-triazol-1-yl, 5-methyl-3-pyrazin-2-yl-1,2,4|-triazol-1-yl, 2-methyl-benzoimidazol-1-yl, 2-methyl- 4-pyridin-Z-ylimidazol-1-yl, (45) 4-phenylimidazol-1-yl, 4-pyridin-2-ylimidazol-1-yl, 4-pyridin-Z-ylimidazol-1-yl, Z-phenylpyrazole -1-yl, 3-(4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl, 3-(4-methoxyphenyl)-(1,2,4|-triazol-1-yl, 5-methyl-3-phenyl-| 1,2,4|-triazol-1-yl, 2-phenyl-1H-imidazol-d-yl, 5-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-pyridin-4 -yl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-pyridin-2-yl-1H-imidazol-4-yl , 2-(3-fluoro-4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, o 5-methyl-2-(4-fluoromethylphenyl)-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl -2-t-tolyl-1H-imidazol-4-yl, ime) 5-methyl-2-(3-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl, 2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-5 -methyl-1H-imidazol-4-yl, 2-(3,5-dichlorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 1-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl, 60 /1,5-dimethyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl, 2-(3Z-ft orphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 2-(3-ethoxyphenyl)-5-methyl-1H-imidazole -4-yl, 2-(3,5-difluorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 5 -methyl-2-(3-trifluoromethylphenyl)-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-(3-trifluoromethoxyphenyl)-1H-imidazol-4-yl, 2-(4-chlorophenyl)- 5-methyl-1H-imidazol-4-yl, 5-methyl-2-p-tolyl-1H-imidazol-4-yl, b5 2-(3Z-chloro-d-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazole -4-yl-2-(3-acetamidophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-d-yl, and BZ and in? independently of each other are hydrogen or methyl, or B C and B" are connected to each other, forming a ring together with the carbon atom to which they are attached, and -23-B7- is -(СНо)".в- . 8. Сполуки за п. 7, де во вибирають з групи, що включає 5-метокси-2-метиліндол-1-іл, 2-метиліндол-1-іл, 2,3-диметиліндол-1-іл, 5-ціано-2-метиліндол-1-іл, 2-(4-фтор-феніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(4-бензилоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 5-метил-2-фенілоксазол-4-іл, 5-метил-З-піридин-З-ілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піразин-2-ілпіразол-1-іл, З-піридин-З-ілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піридин-З-іл-(1,2,Агриазол-1-іл, 2-метил-4-піридин-З-ілімідазол-1-іл, 4-піридин-З-ілімідазол-1-іл і 5-ціаноіндол-1-іл, а КЗ ї 27 незалежно один від одного являють собою водень або метил.8. Compounds according to claim 7, where v is selected from the group including 5-methoxy-2-methylindol-1-yl, 2-methylindol-1-yl, 2,3-dimethylindol-1-yl, 5-cyano-2 -methylindol-1-yl, 2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyloxazol-4-yl, 2-(4-benzyloxyphenyl)-5-methyloxazol-4-yl, 5-methyl-2-phenyloxazol-4 -yl, 5-methyl-Z-pyridin-Z-ylpyrazol-1-yl, 5-methyl-Z-pyrazin-2-ylpyrazol-1-yl, Z-pyridin-Z-ylpyrazol-1-yl, 5-methyl -Z-pyridin-Z-yl-(1,2,Agriazol-1-yl, 2-methyl-4-pyridin-Z-ylimidazol-1-yl, 4-pyridin-Z-ylimidazol-1-yl and 5- cyanoindol-1-yl, and KZ and 27 independently of each other represent hydrogen or methyl. 9. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де К? являє собою -С(К3,К7)-СНо-МН-В 5, а КЕ? являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, або Б) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від 79 одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, СМ, СЕз, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а ВЗ ї 27 відповідають визначеним уп. 1.9. Compounds according to any of claims 1 - 4, where K? is -С(К3,К7)-СНо-МН-В 5, and КЕ? is a) pyridinyl or pyrimidinyl substituted by 1-3 substituents independently selected from the group consisting of aryl and heteroaryl, while the indicated aryl or heteroaryl may be substituted by 1 - With substituents independently selected from the group, which includes lower alkyl, lower alkoxy group, halogen, CM and CE3, or B) 5-membered heteroaryl or bi- or tricyclic heterocyclyl, while the specified 5-membered heteroaryl or bi- or tricyclic heterocyclyl may be substituted 1 - With substituents, regardless one of 79 selected from the group consisting of lower alkyl, carbonyl, aryl and heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen . and, independently of each other selected from the group, which includes lower alkyl, lower alkoxy group, halogen, CM and CEz, and BZ and 27 correspond to the specified items. 1. 10. Сполуки за п. 9, де ЕЗ являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає піридиніл, оксадіазоліл і феніл, при цьому вказаний оксадіазоліл може бути заміщений нижчим алкілом, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що сч включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, СМ і СЕз, або о Б) тіазоліл або оксадіазоліл, що може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, феніл, бензоїл, фенілізоксазоліл і піридил, при цьому вказаний піридил може бути заміщений нижчим алкілом або галогеном, а вказаний феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, о с) 8Н-індено!|1,2-4|гіазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензотіазоліл, 4,5,6,7-тетрагідротіазоло!|5,4-с|Іпіридиніл, Гео) бензотіазоліл, бензооксазоліл або 1Н-бензоіїмідазоліл, при цьому вказаний 1Н-бензоімідазоліл може бути заміщений нижчим алкілом, а вказаний 4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридиніл може бути заміщений нижчим см алкілкарбонілом або нижчим алкоксикарбонілом, а ВЗ ї Е7 незалежно один від одного являють собою водень або (Се) нижчий алкіл. їм10. Compounds according to claim 9, where EZ is a) pyridinyl or pyrimidinyl, substituted by 1-3 substituents, independently of each other selected from the group including pyridinyl, oxadiazolyl and phenyl, while the specified oxadiazolyl can be substituted by lower alkyl, and the specified phenyl can be substituted by 1-3 substituents, independently of each other, selected from the group, which includes lower alkyl, lower alkoxy group, CM and CE3, or o B) thiazolyl or oxadiazolyl, which can be substituted by 1-3 substituents, independently of one from one selected from the group consisting of lower alkyl, phenyl, benzoyl, phenylisoxazolyl and pyridyl, wherein said pyridyl may be substituted with lower alkyl or halogen, and said phenyl may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group, which includes a lower alkoxy group, halogen, CM and CEz, o c) 8H-indeno!|1,2-4|hiazolyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolyl, 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo!|5, 4-c|Ipyridinyl, Geo) benzothiazolyl, benzooxazolyl or 1H-benzoimidazolyl, p In addition, the indicated 1H-benzoimidazolyl can be substituted by a lower alkyl, and the indicated 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo|5,4-c|Ipyridinyl can be substituted by a lower C-alkylcarbonyl or a lower-alkoxycarbonyl, and BZ and E7 are independently of each other is hydrogen or (Ce) lower alkyl. them 11. Сполуки за п. 10, де КЗ вибирають з групи, що включає 5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(3-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(2-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(4-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 5-фенілпіридин-2-іл, б-фенілпіридин-2-іл, 5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 3-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 4,5-диметилтіазол-2-іл, 4-(4-ціанофеніл)-тіазол-2-іл, « 4-(4-метоксифеніл)-тіазол-2-іл, 4-(3-фенілізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іл, о-фенілпіридин-2-іЛл, ств) с 5-(3-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 5-(З--рифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 5-(4--рифторметилфеніл)-піридин-2-іл,11. Compounds according to claim 10, where KZ is selected from the group consisting of 5-(4-methoxyphenyl)-pyridin-2-yl, 5-(3-methoxyphenyl)-pyridin-2-yl, 5-(2-methoxyphenyl) -pyridin-2-yl, 5-(4-cyanophenyl)-pyridin-2-yl, 5-phenylpyridin-2-yl, b-phenylpyridin-2-yl, 5-(5-methyl-|(1,3, oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-yl, 3-(5-methyl-|(1,3,oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-yl, 4,5-dimethylthiazol-2-yl, 4 -(4-cyanophenyl)-thiazol-2-yl, « 4-(4-methoxyphenyl)-thiazol-2-yl, 4-(3-phenylisoxazol-5-yl)-thiazol-2-yl, o-phenylpyridin- 2-yl, sv) with 5-(3-cyanophenyl)-pyridin-2-yl, 5-(3-fluoromethylphenyl)-pyridin-2-yl, 5-(4-fluoromethylphenyl)-pyridin-2-yl , . 5-(2--рифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 5-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, ІЗ, З|біпіридиніл-б-іл, 5- и?» (2,4-диметоксифеніл)-піридин-2-іл, 6-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 6-(4-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 6-(3-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 6-(3-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 6-(2-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 6-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 6-(4--рифторметилфеніл)-піридин-2-іл, -І 6-(2-трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 6-(З-трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, (2,3|біпіридиніл-б-іл, 6-(2,4-диметоксифеніл)-піридин-2-іл, б-т-толілпіридин-2-іл, 5-фенілпіримідин-2-іл, Ме, 5-(3-метоксифеніл)-піримідин-2-іл, 5-(3-ціанофеніл)-піримідин-2-іл, 5-(4-ціанофеніл)-піримідин-2-іл, ко 4-(2,4-диметоксифеніл)-тіазол-2-іл, 4-(2-метоксифеніл)-тіазол-2-іл, 4-фенілтіазол-2-іл, бо /4-(3-метоксифеніл)-тіазол-2-іл, 8Н-індено!/1,2-а|-тіазол-2-іл, 5-метил-4-фенілтіазол-2-іл, о 4,5-дифенілтіазол-2-іл, 4-бензоїл-тіазол-2-іл, 4-(4-фторфеніл)-тіазол-2-іл, 4) 4-(4--рифторметилфеніл)-тіазол-2-іл, 4-піридин-2-ілтіазол-2-іл, 4-піридин-4-ілтіазол-2-іл, 5-метил-4-(4--рифторметилфеніл)-тіазол-2-іл, 4-(4-ціанофеніл)-5-метилтіазол-2-іл, 4-піридин-З-ілтіазол-2-іл, 4,5,6,7-тетрагідробензотіазол-2-іл, б-етоксикарбоніл-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло|5,4-с|піридин-2-іл, б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротіазолої|5,4-с|піридин-2-іл, бензотіазол-2-іл, бензооксазол-2-іл, 1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл, 5-феніл-|1,3,Йоксадіазол-2-іл, З-піридин-3-іл-(І1,2,Щоксадіазол-5-іл, (Ф) З-феніл-|1,2,Йоксадіазол-5-іл, З-піридин-2-іл-(1,2,Щоксадіазол-5-іл, З-піридин-4-іл-(1,2,оксадіазол-5-іл, ка 3-(б-метилпіридин-3-іл)-1,2,Цоксадіазол-б-іл, З3-(2-хлорпіридин-4-іл)-(1,2,ЩЙоксадіазол-5-іл, 3-(3,5-дихлорфеніл)-(1,2,Доксадіазол-5-іл, во а КЗ ї Е7 незалежно один від одного являють собою водень або метил.. 5-(2--rifluoromethylphenyl)-pyridin-2-yl, 5-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-pyridin-2-yl, IZ, Z|bipyridinyl-b-yl, 5-y? (2,4-dimethoxyphenyl)-pyridin-2-yl, 6-(4-methoxyphenyl)-pyridin-2-yl, 6-(4-cyanophenyl)-pyridin-2-yl, 6-(3-methoxyphenyl)- pyridin-2-yl, 6-(3-cyanophenyl)-pyridin-2-yl, 6-(2-methoxyphenyl)-pyridin-2-yl, 6-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-pyridin-2- yl, 6-(4-trifluoromethylphenyl)-pyridin-2-yl, -I 6-(2-trifluoromethylphenyl)-pyridin-2-yl, 6-(3-trifluoromethylphenyl)-pyridin-2-yl, (2, 3|bipyridinyl-b-yl, 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyridin-2-yl, b-t-tolylpyridin-2-yl, 5-phenylpyrimidin-2-yl, Me, 5-(3-methoxyphenyl )-pyrimidin-2-yl, 5-(3-cyanophenyl)-pyrimidin-2-yl, 5-(4-cyanophenyl)-pyrimidin-2-yl, co 4-(2,4-dimethoxyphenyl)-thiazol-2 -yl, 4-(2-methoxyphenyl)-thiazol-2-yl, 4-phenylthiazol-2-yl, bo /4-(3-methoxyphenyl)-thiazol-2-yl, 8H-indeno!/1,2- a|-thiazol-2-yl, 5-methyl-4-phenylthiazol-2-yl, o 4,5-diphenylthiazol-2-yl, 4-benzoyl-thiazol-2-yl, 4-(4-fluorophenyl)- thiazol-2-yl, 4) 4-(4-fluoromethylphenyl)-thiazol-2-yl, 4-pyridin-2-ylthiazol-2-yl, 4-pyridin-4-ylthiazol-2-yl, 5-methyl -4-(4-fluoromethylphenyl)-thiazol-2-yl, 4-(4-cyanophenyl)-5-methylthiazo l-2-yl, 4-pyridin-Z-ylthiazol-2-yl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl, b-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo|5, 4-c|pyridin-2-yl, b-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazoloi|5,4-c|pyridin-2-yl, benzothiazol-2-yl, benzooxazol-2-yl, 1- methyl-1H-benzoimidazol-2-yl, 5-phenyl-|1,3,Yoxadiazol-2-yl, 3-pyridin-3-yl-(1,2,Xoxadiazol-5-yl, (F) 3-phenyl -|1,2,Ioxadiazol-5-yl, Z-pyridin-2-yl-(1,2,Xoxadiazol-5-yl, Z-pyridin-4-yl-(1,2,oxadiazol-5-yl, ka 3-(b-methylpyridin-3-yl)-1,2,Coxadiazol-b-yl, C3-(2-chloropyridin-4-yl)-(1,2,Coxadiazol-5-yl, 3-(3 ,5-dichlorophenyl)-(1,2,Doxadiazol-5-yl), and KZ and E7 independently of each other represent hydrogen or methyl. 12. Сполуки за п. 171, де КО? вибирають з групи, що включає 5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(3-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(2-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(4-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 5-фенілпіридин-2-іл, 5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 4-(4-ціанофеніл)-тіазол-2-іл, 4-(3-фенілізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іл, б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротіазоло!|5,4-с|Іпіридин-2-іл, 65 бензотіазол-2-іл, 5-феніл-|1,3,Йоксадіазол-2-іл, З-піридин-3-іл-(І1,2,Щоксадіазол-5-іл, З-піридин-2-іл-(1,2,оксадіазол-б-іл, З-піридин-4-іл-(І1,2,Щоксадіазол-5-іл,12. Compounds according to claim 171, where is KO? selected from the group consisting of 5-(4-methoxyphenyl)-pyridin-2-yl, 5-(3-methoxyphenyl)-pyridin-2-yl, 5-(2-methoxyphenyl)-pyridin-2-yl, 5- (4-cyanophenyl)-pyridin-2-yl, 5-phenylpyridin-2-yl, 5-(5-methyl-|(1,3,oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-yl, 4-(4 -cyanophenyl)-thiazol-2-yl, 4-(3-phenylisoxazol-5-yl)-thiazol-2-yl, b-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazol!|5,4-c|Ipyridine -2-yl, 65 benzothiazol-2-yl, 5-phenyl-|1,3,Yoxadiazol-2-yl, Z-pyridin-3-yl-(I1,2,Xoxadiazol-5-yl, Z-pyridin- 2-yl-(1,2,oxadiazol-b-yl, 3-pyridin-4-yl-(1,2,oxadiazol-5-yl, 3-(6б-метилпіридин-3-іл)-(1,2,Цоксадіазол-5-іл, а ВЗ ї 27 незалежно один від одного являють собою водень або метил.3-(6b-methylpyridin-3-yl)-(1,2,Zoxadiazol-5-yl), and BZ and 27 independently of each other represent hydrogen or methyl. 13. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де К? являє собою -С(К3,К7)-СНо-О-В і К/ являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1 - З замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз, а ВЗ ї 27 відповідають визначеним уп. 1.13. Compounds according to any of claims 1 - 4, where K? is -С(К3,К7)-СНо-О-Б and K/ is aminophenyl, naphthyl or quinolinyl, optionally substituted 1 - With substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, SM and SEz, and VZ and 27 correspond to the specified items. 1. 14. Сполуки за п. 13, де БК" являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1 - З метильними замісниками, а КЗ і 2" незалежно один від одного являють собою водень або метил.14. Compounds according to claim 13, where BK" represents aminophenyl, naphthyl or quinolinyl, possibly substituted 1 - With methyl substituents, and KZ and 2" independently of each other represent hydrogen or methyl. 15. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де 22 являє собою тетралініл або тетрагідрохінолініл, можливо, то заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, СМ і СЕз.15. Compounds according to any of claims 1 - 4, where 22 is tetralinyl or tetrahydroquinolinyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CM and SEz. 16. Сполуки за п. 15, де ВК? являє собою тетралініл або тетрагідрохінолініл, можливо, заміщений метоксигрупою.16. Compounds according to claim 15, where is the VK? is tetralinyl or tetrahydroquinolinyl, possibly substituted with a methoxy group. 17. Сполуки за п. 16, де В2 являє собою б-метокситетралін-2-іл.17. Compounds according to claim 16, where B2 is b-methoxytetralin-2-yl. 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, вибрана з групи, що включає (25)-1-(42-І5-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(5-ціано-2-метиліндол-1-іл)-1-метилетиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-42-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(2Р/5)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален-2-іламіно)-ацетил|-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-(2-(4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іламіно)-1,1-диметилетиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил і (25)-1-(42-І4-(4-ціанофеніл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і їх фармацевтично прийнятні солі. сч18. The compound according to any one of claims 1-17, selected from the group consisting of (25)-1-(42-15-(5-methyl-|(1,3,oxadiazol-2-yl)-pyridin- 2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-2-(5-cyano-2-methylindol-1-yl)-1-methylethylamino)|- acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-42-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-( 2R/5)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ylamino)-acetyl|-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-(2-(4-fluorophenyl)- 5-methyloxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-I5-(4-methoxyphenyl)-pyridin-2-ylamino)-1,1-dimethylethylamino) -acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile and (25)-1-(42-I4-(4-cyanophenyl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and their pharmaceutically acceptable salt high school 19. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 17, вибрана з групи, що включає (25)-1-442-І5-(3-метоксифеніл)-піридин-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і) (25)-1-4(15)-2-(5-метокси-2-метиліндол-1-іл)-1-метилетиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-(42-І5-(4-ціанофеніл)-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-442-І5-феніл-піридин-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с зо (25)-1-(42-І4-(3-фенілізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-1-метил-2-(2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, о (25)-1-442-І5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с (25)-1-442-(2-(4-бензилоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл|-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-4(15)-2-(2,3-диметиліндол-1-іл)-1-метилетиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ісе) (25)-1-442-І5-(2-метоксифеніл)-піридин-2-іламіно|)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил і ї- (25)-1-4(15)-2-(5-ціаноіндол-1-іл)-1-метилетиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, і їх фармацевтично прийнятні солі.19. The compound according to any one of claims 1 - 17, selected from the group consisting of (25)-1-442-I5-(3-methoxyphenyl)-pyridin-2-ylamino)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbonitrile, i) (25)-1-4(15)-2-(5-methoxy-2-methylindol-1-yl)-1-methylethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25) -1-(42-I5-(4-cyanophenyl)-pyridin-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-442-I5-phenyl-pyridin-2-ylamino |-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, c zo (25)-1-(42-I4-(3-phenylisoxazol-5-yl)-thiazol-2-ylamino|-ethylamino)-acetyl)- pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-1-methyl-2-(2-methylindol-1-yl)-ethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, o (25)- 1-442-I5-(4-methoxyphenyl)-pyridin-2-ylamino)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, c (25)-1-442-(2-(4-benzyloxyphenyl)-5 -methyloxazol-4-yl|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-4(15)-2-(2,3-dimethylindol-1-yl)-1-methylethylamino|- acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, ise) (25)-1-442-I5-(2-methoxyphenyl)-pyridin-2-ylamino|)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolides n-2-carbonitrile and y-(25)-1-4(15)-2-(5-cyanoindol-1-yl)-1-methylethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and their pharmaceutically acceptable salts . 20. Сполука за будь-яким з пп. 1 -17, вибрана з групи, що включає (25)-1-41,1-диметил-2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)-етиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, « (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-З-ілпіразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, з с (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-3-піразин-2-ілпіразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил). -піролідин-2-карбонітрил, . (25)-1-41,1-диметил-3-(З-піридин-3-ілпіразол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, и?» (25)-1-41,1-диметил-3-(5-метил-З-піридин-З3-іл-(1,2,гриазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил) -піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-З-ілімідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, -І (25)-1-41,1-диметил-3-(4-піридин-3-ілімідазол-1-іл)-пропіламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(6б-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-пір ме) олідин-2-карбонітрил, ко (25)-1-Ч2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметилетиламіно|-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (25)-1-41,1-диметил-2-(5-феніл-І(1,3,оксадіазол-2-іламіно)-етиламіно)-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, о (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-3-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні сю трил, (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трил, (25)-1-41,1-диметил-2-(З-піридин-4-іл-(1,2,оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно)|-ацетил)-піролідин-2-карбоні трилі Ф) (25)-1-41,1-диметил-2-ІЗ-(б-метил-піридин-3-іл)-(1,2,оксадіазол-5-іламіно|-етиламіно)-ацетил)-піролідин ка -2-карбонітрил, і їх фармацевтично прийнятні солі. во 20. The compound according to any one of claims 1-17, selected from the group consisting of (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethylamino|- acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, « (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-3-ylpyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine- 2-carbonitrile, with (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyrazin-2-ylpyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl). -pyrrolidine-2-carbonitrile, . (25)-1-41,1-dimethyl-3-(3-pyridin-3-ylpyrazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, and? (25)-1-41,1-dimethyl-3-(5-methyl-3-pyridin-3-yl-(1,2,griazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile , (25)-1-41,1-dimethyl-3-(2-methyl-4-pyridin-3-imidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, -I (25) -1-41,1-dimethyl-3-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)-propylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2 -(6b-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo|5,4-c|Ipyridin-2-ylamino)-ethylamino)|-acetyl)-pyrme)olidine-2-carbonitrile, co (25)- 1-Ch2-(benzothiazol-2-ylamino)-1,1-dimethylethylamino|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(5-phenyl-I(1 ,3,oxadiazol-2-ylamino)-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile, o (25)-1-41,1-dimethyl-2-(3-pyridin-3-yl-(1,2 ,oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonyl cytryl, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(3-pyridin-2-yl-(1,2 ,oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonyl tril, (25)-1-41,1-dimethyl-2-(3-pyridin-4-yl-(1,2, oxadiazol-5-ylamino)-ethylamino)|-acetyl)-pyrrolidine-2-carbon trilyl F) (25)-1-41 ,1-dimethyl-2-3-(b-methyl-pyridin-3-yl)-(1,2,oxadiazol-5-ylamino|-ethylamino)-acetyl)-pyrrolidine ka -2-carbonitrile, and their pharmaceutically acceptable salt in 21. Спосіб отримання сполуки формули (І), визначеної у будь-якому з пп. 1 - 20, при цьому вказаний спосіб включає проведення реакції сполуки формули (ІІ) б5 йо (І) ся Є ч о зі сполукою В2-МН»; де В", в? і Х відповідають визначеним у п. 1, а М являє собою групу, що відщеплюється, з отриманням згаданої сполуки формули (І), і, можливо, перетворення сполуки формули (І) на 70 фармацевтично прийнятну сіль.21. The method of obtaining the compound of the formula (I), defined in any of claims 1 - 20, while the specified method includes the reaction of the compound of the formula (II) with the compound B2-MH"; where B", c? and X correspond to those defined in claim 1, and M represents a leaving group, with obtaining the mentioned compound of formula (I), and possibly converting the compound of formula (I) to 70 a pharmaceutically acceptable salt. 22. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20, отримані способом за п. 21.22. Compounds according to any of claims 1 - 20, obtained by the method according to claim 21. 23. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким з пп. 1 - 20 ії фармацевтично прийнятний носій і/або допоміжну речовину.23. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 - 20 and a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient. 24. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 для застосування як терапевтично активних речовин. /5 24. Compounds according to any of claims 1 - 20 for use as therapeutically active substances. /5 25. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 для застосування як терапевтично активних речовин для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М.25. Compounds according to any of claims 1 - 20 for use as therapeutically active substances for the treatment and/or prevention of diseases associated with ORP M. 26. Спосіб лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР ІМ таких як діабет, неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, при цьому вказаний спосіб включає введення сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 людині або тварині. й й й26. A method of treatment and/or prevention of diseases associated with ORP MI such as diabetes, non-insulin-dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, obesity and/or metabolic syndrome, while the specified method includes administration of the compound according to any of claims 1 - 20 to a human or an animal. and and and 27. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 для лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М.27. Use of the compound according to any of claims 1 - 20 for the treatment and/or prevention of diseases associated with ORP M. 28. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 для лікування і/або профілактики діабету, неінсулінозалежного цукрового діабету, погіршення толерантності до глюкози, хвороби кишечнику, виразкового сч коліту, хвороби Крона, ожиріння і/або метаболічного синдрому.28. Use of the compound according to any of claims 1 - 20 for the treatment and/or prevention of diabetes, non-insulin-dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, obesity and/or metabolic syndrome. 29. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-20 для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або Ге) профілактики захворювань, пов'язаних з ОРР М.29. Use of the compound according to any of claims 1-20 for the manufacture of medicinal products for the treatment and/or prevention of diseases associated with ORP M. 30. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-20 для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або профілактики діабету, неінсулінозалежного цукрового діабету, погіршення толерантності до глюкози, хвороби со зо кишечнику, виразкового коліту, хвороби Крона, ожиріння і/або метаболічного синдрому. (зе) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 7, 15.07.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (Се) і - -30. Use of a compound according to any of claims 1-20 for the manufacture of medicinal products for the treatment and/or prevention of diabetes, non-insulin-dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, ulcerative colitis, Crohn's disease, obesity and/or metabolic syndrome (ze) Official Bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2006, M 7, 15.07.2006. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. (Se) and - - с . и? -І (о) іме) (95) сю» іме) 60 б5with . and? -I (o) ime) (95) syu» ime) 60 b5