UA73499C2

UA73499C2 - Thioxyndol derivatives, pharmaceutical composition containing said derivatives and active ingredients of medicaments for the stimulation of contraception and treatment of disfunctional bleeding with carcin and adenocarcin

Info

Publication number: UA73499C2
Application number: UA2001117770A
Authority: UA
Original assignee: Ligand Pharm Inc; Wyeth Corp
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-01-05
Publication date: 2005-08-15
Also published as: ZA200107632B

Abstract

This invention relates to compounds which are agonists of the progesterone receptor which have general structures (1) or (2) wherein the substituents are as defined; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as methods of using these, compounds to induce contraception or treat progesterone-related carcinomas and adenocarcinomas. , (1) , (2)

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Цей винахід стосується сполук, які є антагоністами рецептора прогестерону, їхнього готування та корисності. 2 Внутрішньоклітинні рецептори (ВР) утворюють клас структурно зв'язаних між собою генів-регуляторів, відомих як "фактори транскрипції, залежні від ліганду" (К. М. Емапв, Зсіепсе, 240, 889, 1988). Сімейство стероїдних рецепторів є підгрупою сімейства ВР, що включає рецептор прогестерону (РП), рецептор естрогену (РЕ), рецептор андрогена (РА), рецептор глюкокортикоїду (РГ) та рецептор мінера-локортикоїду (РМ).This invention relates to progesterone receptor antagonist compounds, their preparation and utility. 2 Intracellular receptors (RB) form a class of structurally related regulatory genes known as "ligand-dependent transcription factors" (K.M. Emapv, Zsiepse, 240, 889, 1988). The steroid receptor family is a subgroup of the BP family, which includes the progesterone receptor (RP), estrogen receptor (RE), androgen receptor (RA), glucocorticoid receptor (RG), and mineralocorticoid receptor (RM).

Природним гормоном, або лігандом, для РП є стероїдний прогестерон, але були також отримані синтетичні 710 сполуки, наприклад, медроксипрогестеронацетат або левоноргестрел, які також можуть служити як ліганди. Як тільки ліганд потрапляє в рідину, що оточує клітину, він проходить через мембрану за допомогою пасивної дифузії і зв'язується з ВР, створюючи комплексну сполуку з рецептора і ліганду. Ця комплексна сполука зв'язується з конкретними генними промоторами, які присутні в ДНК клітини. Після зв'язування з ДНК комплексна сполука модулює одержання мРНК і білка, кодованого цим геном. 12 Сполука, яка зв'язується з ВР та імітує дію природного гормону, називається Агоністом, тоді як сполука, ідо пригнічує дію цього гормону, с антагоністом.The natural hormone, or ligand, for RP is the steroid progesterone, but synthetic 710 compounds have also been obtained, such as medroxyprogesterone acetate or levonorgestrel, which can also serve as ligands. As soon as the ligand enters the fluid surrounding the cell, it passes through the membrane by passive diffusion and binds to the BP, creating a complex compound of the receptor and the ligand. This complex compound binds to specific gene promoters that are present in the DNA of the cell. After binding to DNA, the complex compound modulates the production of mRNA and protein encoded by this gene. 12 A compound that binds to BP and mimics the action of a natural hormone is called an agonist, while a compound that inhibits the action of that hormone is called an antagonist.

Відомо, що Агоністи РП (природні і синтетичні) відіграють важливу роль для здоров'я жінок. Агоністи РП використовуються в протизаплідних препаратах, звичайно при наявності Агоніста РЕ, але як варіант їх можна використовувати у сполученні з антагоністом РП. Агоністи РП використовуються для лікування симптомів менопаузи, але їх пов'язують з проліферативним впливом на матку, що може приводити до підвищеного ризику виникнення рака матки. Додаткове призначення Агоніста РП знижує або зовсім знищує цей ризик.It is known that RP agonists (natural and synthetic) play an important role for women's health. RP agonists are used in contraceptives, usually in the presence of RE agonist, but as an option they can be used in combination with an RP antagonist. RP agonists are used to treat menopausal symptoms, but they are associated with proliferative effects on the uterus, which may lead to an increased risk of uterine cancer. The additional appointment of Agonist RP reduces or completely eliminates this risk.

Було виявлено, що сполуки згідно з цим винаходом діють як конкурентні інгібітори зв'язування прогестерону з РП ї як Агоністи. Ці сполуки можуть використовуватися для контрацепції і у постклімактеричному лікуванні заміщенням гормонів. сThe compounds of this invention have been found to act as competitive inhibitors of progesterone binding to RP and as agonists. These compounds can be used for contraception and in post-menopausal hormone replacement therapy. with

Джоунс та ін. описують у патенті США Мо5688810 антагоніст РП дигідрохінолін А. Ге)Jones et al. described in the US patent Mo5688810 RP antagonist dihydroquinoline A. Ge)

МM

Х в -- Ме с ж (о)X v -- Me s w (o)

М та чи Се)M or Se)

Н МеN Me

А «A"

Джоунс та ін. описали енол-ефір Б (патент США Мо5693646) як ліганд РП. со сну (А і -Jones et al. described the enol ester B (US patent Mo5693646) as a RP ligand. from sleep (A and -

Фе в д- С вок « в т с Джоунс та ін. описали сполуку В (патент США Мо5696127) як ліганд РП. ч н. а сі ве ф но - ит ну (95) я їз ВFe v d- S vok « v ts Jones et al. described compound B (US patent Mo5696127) as a RP ligand. ch n. a si ve f no - it nu (95) I iz V

Жі та ін. описали лактони Г, Д та Е як антагоністи (.). Мед. Спет., 41, 291, 1998). се) ; со С сні І іZhi et al. described lactones G, D and E as antagonists (.). Honey. Spet., 41, 291, 1998). se) with C dreams I and

За іме) и л ; 60 й й:By name) and l ; 60 th:

Е снаIt's sleep

Жі та ін. описали ефір Є як антагоніст РП (У. Мед. Спет., 41, 291, 1998). б5 са ее: воZhi et al. described E ether as an antagonist of RP (U. Med. Spet., 41, 291, 1998). b5 sa ee: vo

Й в»And in"

Гз 70 Комбс та ін. описали амід Ж як ліганд для РП (у). Мед. Спет., 38, 4880, 1995).Gz 70 Combs and others. described amide Z as a ligand for RP (y). Honey. Spet., 38, 4880, 1995).

ЕIS

Ж Вг (о; жZ Vg (o; z

Перлман та ін. описали аналог вітаміну О З як ліганд РП (Теї. І ебегв, 35, 2295, 1994). сні сн.Perlman et al. described an analogue of vitamin O Z as a ligand of RP (Tei. I ebegv, 35, 2295, 1994). dreams dreams

У с не (8) зIn c not (8) with

Хаманн та ін. описали антагоніст РП И (Апп. М. У. Асад. Зсі., 761, 383, 1995). в нею сн (є)Hamann et al. described the antagonist of RP I (App. M. U. Asad. Zsi., 761, 383, 1995). she has a dream

ОА ню снз «І й соOA nu snz "I and so

Чен та ін. описали антагоніст РП І (Спеп ег аї, РОІ-37, 161й Іпі. Сопо. Неї. Спет., Мопіапа, 1997). і -Chen et al. described the antagonist of RP I (Spep eg ai, ROI-37, 161st Ipi. Sopo. Nei. Spet., Mopiapa, 1997). and -

Ох « в й - й 1 с у". . . . " Пл . "з Куріхарі та ін. описали ліганд РП І (9. Апіібіоїісв, 50, 360, 1997). п нс Нз "в Ос с о -І (о; он о -е 1 ве Кула та ін. описали оксиндол Й як кардіотонік (міжнародна публікація УУО 86/03749).Oh " in y - y 1 s y". . . . " Pl. "z Kurihari et al. described the ligand RP I (9. Apiibioisv, 50, 360, 1997). p ns Nz "v Os s o -I (o; on o -e 1 ve Kula et al. described oxindole I as a cardiotonic (international publication UUO 86/03749).

З ше ще пом сна іЧе) М оFrom she still pomsna iChe) M o

МM

Н й о Вебер описав оксиндол К для кардіоваскулярних показань (міжнародна публікація УУО 91/06545). не за! бо Кк МN. Y. Weber described oxindole K for cardiovascular indications (international publication UUO 91/06545). not for! because Kk M

Фішер та ін. заявили препарат для виготовлення сполук, які містять загальну структуру Л (патент СШАFischer et al. claimed a drug for the production of compounds that contain the general structure L (US patent

Мо5453516). б5 сов о»Mo5453516). b5 sov o»

НN

9 л9 liters

К може бути різним.K can be different.

Сінгх та ін. описали інгібітор РОЕ ПІ М (9. Мед. Спет., 37, 248, 1994). й лов, ів)Singh et al. described the ROE PI M inhibitor (9. Med. Spet., 37, 248, 1994). and fishing)

НN

МM

Андреані та ін. описали цитотоксичний Агент Н (Асіа. Рпап. Мога., 2, ЛОТ, 1990).Andreani et al. described the cytotoxic Agent H (Asia. Rpap. Moga., 2, LOT, 1990).

НО. і не св, оBUT. and not St

Й яAnd I

Байндер та ін. описали структуру О, яка є проміжною сполукою для виготовлення інгібіторів СОХ Іі (міжнародна публікація УУО 97/13767). йBinder et al. described the structure of O, which is an intermediate compound for the production of COX II inhibitors (international publication UUO 97/13767). and

Ар о - М н с о оAr o - M ns o o

Вальш (Е.Х.Робінс) описав оксиндол П як проміжну сполуку (патент США Мо4440785, патент СШАWalsh (E.H. Robbins) described oxindole P as an intermediate compound (US patent Mo4440785, US patent

Мо4670566). іMo4670566). and

Ви зо в й Ф ій (22) 4 " « й соYou call and Fiy (22) 4 " " and so

К,- це Е, СІ, Вг, алкіл, МН»,K, is E, SI, Vg, alkyl, MH".

В»- це алкіл, алкокси, Е, СІ, МН», СЕ» уB" is alkyl, alkoxy, E, SI, MH", CE" in

Бом та ін. заявили оксиндол Р як кардіоваскулярний Агент (міжнародна публікація УМО 91/06545). / МBohm et al. declared oxindole R as a cardiovascular agent (international publication UMO 91/06545). / M

УА же « ит ші с Р й :з» Бом та ін. включили загальну структуру С (міжнародна публікація УМО 91/04974). в ЕBut "it shi s R y:z" Bom et al. included the general structure C (international publication UMO 91/04974). in E

У ч - км Й 3 СН. (95) . 4 ; " се) щ»In h - km Y 3 SN. (95) . 4; "se) sh"

Н о 50 с с У патенті Японії Моб63112584 заявлена загальна структура Т: батон Й у МN o 50 s s In Japanese patent Mob63112584, the general structure of T: loaf Y in M is declared

К- х.K-x.

Ки Тівна, о Д о о т В во Боар та ін. описали діоксолан У як проміжну сполуку для виготовлення ацетил-холінестеразних інгібіторів (міжнародна публікація УУО 93/12085 АТ). б5Ky Tivna, Do o o t Vvo Boar and others. described dioxolane U as an intermediate compound for the production of acetylcholinesterase inhibitors (international publication UUO 93/12085 AT). b5

АХ похAH died

ЯI

УIN

Кенде та ін. описали способи для виготовлення 3,3-заміщених оксиндолів, наприклад, Ф, який був використаний у цьому винаході (Зупій. Соттип., 12, 1, 1982). оKende et al. described methods for the manufacture of 3,3-substituted oxindoles, for example, F, which was used in this invention (Zupii. Sottip., 12, 1, 1982). at

М нM n

ФF

У цьому винаході створені сполуки, які мають формули 1 або 2: щоThe present invention provides compounds having formulas 1 or 2: which

Ав Б г | а"Av B g | and"

Ж М в г!Z M in g!

Кз в ве уст» смKz in ve ust" cm

З о улFrom o st

Ка М - - 1 ще (22) зо де:Ka M - - 1 more (22) from where:

Кі та Ко незалежним чином вибираються з групи, що включає Н, алкіл, заміщений алкіл; ОН; О(алкіл); МеKi and Co are independently selected from the group consisting of H, alkyl, substituted alkyl; ON; O(alkyl); Me

О(заміщений алкіл); ОАс; арил; можливо замінений арил; гетероарил; можливо замінений арил; алкіларил; «г алкілгетероарил; 1-пропініл або З-пропініл; або Кі та Ко сполучені з утворенням кільця, яке містить одне з нижчеперелічених: -СН (СН) СН»-; ме) з5 "СНосносМесНоЬсСНо-; -Ф(СНо)пСН»-; О(СНо)ро-; «СНЬСНоОСНоСН»-; або -«СНОСНЬМ(Н або алкіл)уСНЬСН»-; ча т є цілим числом від 1 до 4; п є цілим числом від 1 до 5; р є цілим числом від 1 до 4; або Кі та Ко разом містять подвійний зв'язок з одним з нижчепереліченого: СМе 5; С(циклоалкіл), 0, « С(циклоефір). зO (substituted alkyl); OAS; aryl; possibly substituted aryl; heteroaryl; possibly substituted aryl; alkylaryl; "g alkylheteroaryl; 1-propynyl or 3-propynyl; or Ki and Co are combined to form a ring containing one of the following: -СН (СН) СН»-; ме) з5 "СНосносМесНоБсСНо-; -Ф(СНо)пНСН"-; О(СНо)про-; "СНСНоСНоСНоСН"-; or -"СНОСНМ(Н or alkyl)уСННСН"-; part is an integer from 1 to 4 ; n is an integer from 1 to 5; p is an integer from 1 to 4; or Ki and Co together contain a double bond with one of the following: CMe 5; C(cycloalkyl), O, "C(cycloether). with

Ез вибирають з Н, ОН, МН», С.4-Сев алкілу, заміщеного С.--Свалкілу, Сз-Св алкенілу, алкінілу або заміщеного сEz is selected from Н, ОН, МН», C.4-Cv alkyl, substituted C.--Cvalkyl, C3-Cv alkenyl, alkynyl or substituted c

Й алкінілу, або СОВА; ,» ВА вибирають з Н, С.і-Сз алкілу, заміщеного С.-Сзалкілу, С.--Сзалюкокси, заміщеного С.-Сзалкокси,And alkynyl, or OWL; ,» BA is selected from H, C.i-C3 alkyl, substituted by C.-Czalkyl, C.--Czalukoxy, substituted by C.-Czalkoxy,

С.-С.аміноалкілу, або заміщеного С.-Сзаміноалкілу;C.-C.aminoalkyl, or substituted C.-C.aminoalkyl;

К; вибирають з Н, галогену, СМ, МН», С.-Свалкілу, заміщеного С.і-Свалкілу, Сі--Свалкокси, заміщеного - С.-Свалкокси, Сі-Сваміноалкілу, або заміщеного С.-Сваміноалкілу; с К5 вибирають з груп а), б) або в): а) це тризаміщене бензольне кільце, що містить замісники Х, У та 7, як показано нижче: ї ххK; selected from H, halogen, SM, MH", S.-Svalkyl, substituted S.i-Svalkyl, C--Svalkoxy, substituted - S.-Svalkoxy, C.-Swaminoalkyl, or substituted C.-Swaminoalkyl; c K5 is selected from groups a), b) or c): a) is a trisubstituted benzene ring containing the substituents X, Y and 7, as shown below: и xx

СайSay

ФМ З, со зуFM Z, so zu

Х вибирають з групи, що включає галоген, ОН, СМ, С.-Сзалкіл, заміщений С.-Сзалкіл, С.і-Сзалкокси, заміщений С.-Сзалкокси, С.-Сзтіоалкіл, заміщений С.-Сзтіоалкіл, З(О)алкіл, 5(О)оалкіл, С.-Сзаміноалкіл, заміщений С.і-Сзаміноалкіл, МО», Сі-Сзперфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 або 6 членами, що містить відX is selected from the group consisting of halogen, OH, CM, C.-Salkyl, substituted C.-Salkyl, C.i-Szalkoxy, substituted C.-Szalkoxy, C.-Sthioalkyl, substituted C.-Sthioalkyl, C(O )alkyl, 5(O)oalkyl, C.-Csaminoalkyl, substituted C.i-Csaminoalkyl, MO", C-Csperfluoroalkyl, a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing from

ГФ) 1 до З гетероатомів, СОМН»о, СЗМН»о, СОМН алкіл, СЗМН алкіл, СОМ (алкіл)», СЗМ (алкіл)», СсОв8, осо, юю МА УсовВ.HF) 1 to C heteroatoms, СОМН»о, СЗМН»о, СОМН alkyl, СЗМН alkyl, СОМ (alkyl)», СЗМ (alkyl)», СсОв8, oso, yuyu MA UsovВ.

ЕВ вибирають з Н, С.-Сзалкілу, заміщеного С.-Сзалкілу, арилу, заміщеного арилу, Сі-Сзалкокси, заміщеного во С.-Сзалкокси, С4-Сзаміноалкілу, або заміщеного С.-Сзаміноалкілу;EB is selected from H, C-Salkyl, substituted C-Salkyl, aryl, substituted aryl, C-Salkoxy, substituted C-Salkoxy, C4-Saminoalkyl, or substituted C-Saminoalkyl;

В - це Н, Сі-Сзалкіл, або заміщений С.-Сзалкіл;B is H, Si-Szalkyl, or substituted S.-Szalkyl;

МУ та 7 незалежним чином вибирають з Н, галогену, СМ, МО», Сі-Сзалкокси, С4-Сзалкілу або С.-Сзтіоалкілу; або б) це гетероциклічне кільце з п'ятью або шістьма членами з 1, 2 або З гетероатомами, які вибирають з 0, 65 5, ЗО, 50» або МЕ, яке містить один або два незалежних замісники з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО» та Сі-Сзалкіл, С--Сзалкокси, Сі-Сзаміноалкіл, СОКУ, або МЕВеСОМВ ОО;MU and 7 are independently selected from H, halogen, SM, MO", C-S-Alkoxy, C4-S-Alky or C-C-S-thioalkyl; or b) is a five- or six-membered heterocyclic ring with 1, 2 or 3 heteroatoms selected from 0, 65, 5, 30, 50" or ME, which contains one or two independent substituents from the group consisting of H, halogen, SM, MO" and C-Csalkyl, C-Csalkoxy, C-Csaminoalkyl, SOKU, or MEVeSOMV OO;

ВО - це Н, С.і-Сзалкіл, заміщений С.-Сзалкіл, арил, заміщений арил, Сі-Сзалкокси, заміщений С.і-Сзалкокси,WO is H, C 1 -S alkyl, substituted C 1 -S alkyl, aryl, substituted aryl, C 1 -S 6 oxy, substituted C 1 -S 6 alkyl,

С.-Сзаміноалкіл, або заміщений С.-Сзаміноалкіл;C.-Saminoalkyl, or substituted C.-Saminoalkyl;

ВЕ - це Н, С.-Сзалкіл, або заміщений С.-Сзалкіл; 25 - це Н або С.-Сзалкіл; або в) це індол-4-іл, індол-7-іл або бензо-2-тіофен складова, причому ця складова може заміщуватися від 1 доVE is H, S.-Szalkil, or substituted S.-Szalkil; 25 is H or S.-Szalkil; or c) it is an indol-4-yl, indol-7-yl or benzo-2-thiophene component, and this component can be substituted from 1 to

З замісниками, які вибирають з галогену, нижчого алкілу, СМ, МО», нижчого алкокси або СЕ»;With substituents selected from halogen, lower alkyl, CM, MO", lower alkoxy or CE";

О - це 8, МВ), СВК»;O is 8, MV), SVK";

К; вибирають з групи, що включає СМ, С.і-Свалкіл, заміщений С.-Свалкіл, Сз-Ся циклоалкіл, заміщенийK; is selected from the group consisting of CM, C1-C6 alkyl, substituted C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, substituted

С3-Свциклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, ацил, заміщений ацил, ароїл, заміщений ароїл, ЗО2СЕз, ОВ або МА" В»;C3-C8cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, acyl, substituted acyl, aroyl, substituted aroyl, ZO2CE3, OB or MA"B";

Ка та Ка» - це незалежні замісники, які вибирають з групи, що включає Н, С.і-Свалкіл, заміщений С.-Свалкіл,Ka and Ka" are independent substituents selected from the group consisting of H, Si-Svalkil, substituted S.-Svalkil,

С3-Св циклоалкіл, заміщений Сз-Савациклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену 19 гетероциклічну сполуку, МО», СМ, або СО»МКчо;C3-Cv cycloalkyl, substituted C3-Savacycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted 19 heterocyclic compound, MO», CM, or СО»МКчо;

Ко - це С4-Сзалкіл; абоKo is C4-Szalkil; or

СЕК» містить кільце з шістьма членами, як показано у структурі нижче: : х обSEC" contains a six-membered ring as shown in the structure below: : x vol

О вибирають із складових частин: сч ин пи в ан оO is chosen from the constituent parts: schin pi v an o

В", в" та "З незалежним чином вибирають із Н, С.-Свалкілу, заміщеного С.і-Свалкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, ацилу, заміщеного ацилу, ароїлу або заміщеного ароїлу або сульфонілу; (о) або його фармацевтично придатна сіль. оB", c" and "C" are independently selected from H, C-Salkyl, substituted C-Salkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, acyl, substituted acyl, aroyl, or substituted aroyl or sulfonyl; (o ) or its pharmaceutically acceptable salt

Кращий перелік замісників, представлених К"", К"2 та "З у групах сполук, описаних тут, включає Н,A preferred list of substituents represented by K"", K"2 and "Z in the groups of compounds described herein includes H,

С.-Салкіл, заміщений С.-Свалкіл, -«С(0)-(С4-Свалкіл), -5(0)2-(С1-Свалкіл), феніл або бензил. «C.-Salkyl, substituted C.-Svalkyl, -"C(0)-(C4-Svalkyl), -5(0)2-(C1-Svalkyl), phenyl or benzyl. "

Слід розуміти, що цей винахід включає усі таутомерні форми цих сполук, хімічних формул та замісників, с описаних тут.It is to be understood that this invention includes all tautomeric forms of these compounds, chemical formulas and substituents described herein.

Зо Дві кращі групи сполук згідно з цим винаходом представлені структурами 2 та З, відповідно: ї- вв в сг соя ї у ші с 2 К; :з» на кожній з яких К» - це двузаміщене бензольне кільце, яке містить замісники Х та У, як показано нижче: винна 4 щ 45 е ща І (95) Х вибирають з групи, що включає галоген, СМ, СОМН»о, СЗМН»о, СОМН алкіл, СЗМН алкіл, СОМ (алкіл)», 1» СМ (алкіл)», Сі--Сз алкокси, С--Сз алкіл, МО», С4--Сз перфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, що містить від 1 до З гетероатомів, або С.-Сз тіосалкокси; (се) 50 У - замісник у положенні 4" або 5' з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО», С4-Сз алкокси, Сі--С.алкіл, абоЗ The two best groups of compounds according to this invention are represented by structures 2 and З, respectively: :z" on each of which K" is a disubstituted benzene ring containing X and Y substituents as shown below: wine 4 sh 45 e shcha I (95) X is selected from the group consisting of halogen, CM, SOMN»o . members containing from 1 to 3 heteroatoms, or C.-C. thiosalkoxy; (se) 50 U - a substituent in the 4" or 5' position from the group including H, halogen, CM, MO", C4-C3 alkoxy, C1-C6 alkyl, or

С.4-Сз тіоалкіл; іЧе) ій . або його фармацевтично придатна сіль.C.4-C3 thioalkyl; iChe) iy . or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Друга краща група формули 2 - це ті сполуки, в яких К 5 - це кільце з п'ятьма членами із структурою, показаною нижче: х іме) Ше 60 де: и) - це О, 5 або МЕ;The second preferred group of formula 2 are those compounds in which K 5 is a five-membered ring with the structure shown below: x ime) Che 60 where: i) is O, 5 or ME;

Кв-- це Н, або С.-Сз алкіл, або С4і-С, СО» алкіл;Kv- is H, or C-C3 alkyl, or C4i-C, CO" alkyl;

Х вибирають з галогену, СМ, МО», СОМН»о, СМН»о, СОМН алкілу, С5МН алкілу,, СОМ (алкілу)»,X is selected from halogen, CM, MO, СОМН»o, СМН»o, СОМН alkyl, С5МН alkyl,, СОМ (alkyl)»

СеМ(алкілу)», С4-Сз алкілу або С.4-Сз алкокси; бо УЖ" вибирають з групи, що включає Н, Е або С.-Сулалкіл; або його фармацевтично придатна сіль.SeM(alkyl)", C4-C3 alkyl or C.4-C3 alkoxy; for UZ" is selected from the group consisting of H, E or C-Sulalkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Інша краща підгрупа сполук, описаних вище - це ті, в яких Кв - це тіофенове або фуранове кільце, заміщенеAnother preferred subset of the compounds described above are those in which Kv is a thiophene or furan ring substituted with

Х та У", як було описано вище.X and Y", as described above.

Інша краща підгрупа сполук з формулами 2 та З - це ті сполуки, в яких К»; - це кільце з шістьма членами із структурою: хі гAnother preferred subgroup of compounds with formulas 2 and 3 are those compounds in which K"; is a six-membered ring with the structure: chi g

СWITH

0 де Х'- це М або СХ, х2- це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН алкіл, СЗМН алкіл, СЗМН(алкілу)», СОМ (алкіл)» або МО»; 0 - це 5, М;, СЕК»;0 where X' is M or СХ, x2 is halogen, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН alkyl, СЗМН alkyl, СЗМН(alkyl)», СОМ (alkyl)» or MO»; 0 is 5, M;, SEC";

Сз-Свциклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, або 5О02СЕ»з;C3-C8cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, or 5O2CE»z;

С3-Свциклоалкіл, заміщений Сз-Сациклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, МО», СМ, або СО»МКчо;C3-C8cycloalkyl, substituted C3-Cacycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, MO», CM, or СО»МКчо;

Ко - це С.-Сзалкіл;Who is S.-Szalkil;

СЕК» знаходяться у кільці з шістьма членами, як показано у структурі нижче: й ! х о СНнз або його фармацевтично придатна сіль. сSEC" are in a six-membered ring, as shown in the structure below: and ! x o CHnz or its pharmaceutically acceptable salt. with

Ще одна краща група цих сполук включає ті сполуки, які мають загальні формули: оAnother better group of these compounds includes those compounds that have the general formulas: o

У т . р, а? | р. аг (є) а зо М; шк: вас ї Ф на кожній з яких К» - це двузаміщене бензольне кільце, яке містить замісники Х та У, як показано нижче: -In t. p, huh? | r. ag (is) a zo M; shk: vas and Ф on each of which K» is a disubstituted benzene ring containing X and Y substituents as shown below:-

Хх соXh co

Ку і - « хх 5 ра «Ku i - "xx 5 ra"

М - с Х вибирають з групи, що включає галоген, СМ, СОМН»о, СЗМН»о, СОМНалкіл, СЗМН алкіл, СОМ(алкіл)», "» СМ (алкіл)», С--Сзалкокси, Сі-Сзалкіл, МО», С4--Сзперфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, що містить " від 1 до З гетероатомів, або С.-Сзтіоалкокси;M - c X is selected from the group including halogen, CM, СОМН»о, СЗМН»о, СОМНаlkyl, СЗМН alkyl, СОМ(alkyl)», «» СМ (alkyl)», С--Csalkoxy, C-Szalkyl, MO», C4--C3-perfluoroalkyl, a 5-membered heterocyclic ring containing "from 1 to 3 heteroatoms, or C.-C3thioalkoxy;

У - замісник у положенні 4 або 5' з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО», Сі-Сзалкокси, С--Суалкіл, абоY is a substituent in position 4 or 5' from the group consisting of H, halogen, CM, MO", Si-Szalkoxy, C--Sulfyl, or

С.-Сзтіоалкіл; - або його фармацевтично придатна сіль. 2) Ще одна краща підгрупа сполук з формулами: щ» (се) ке в В Б с ча | Фе ба ШИШОК й т 1S.-Szthioalkyl; - or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2) Another better subgroup of compounds with the formulas: щ» (se) ке в В Б с ча | Fe ba SHISHOK and t 1

Кз т це ті, у яких К» - це кільце з шістьма членами із структурою: з С ко Мк ка бо де Х - це М або СХ, х2- це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН алкіл, СЗМН алкіл, СОМ (алкілу)», СЗМ(алкіл)» або МО»; 02 - якописано вище;Kz t are those in which K" is a six-membered ring with the structure: z С ko Mk ka bo where X is M or СХ, x2 is halogen, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН alkyl, СЗМН alkyl , COM (alkyl)", SZM(alkyl)" or MO"; 02 - as described above;

К; вибирають з групи, що включає СМ, С.і-Свалкіл, заміщений С.-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, заміщений 65 Сз-Свциклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, або 5О02СЕ»з;K; is selected from the group consisting of C, C 1 -C alkyl, substituted C 1 -C alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted 65 C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, or 5O02SE»z;

С3-Св циклоалкіл, заміщений С53-Св циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, МО», СМ, або СО»МКчо;C3-Cv cycloalkyl, substituted C53-Cv cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, MO», CM, or СО»МКчо;

Ко - це С.-Сзалкіл;Who is S.-Szalkil;

СЕК» знаходяться у кільці з шістьма членами, як показано у структурі нижче: : хе с СН або його фармацевтично придатна сіль.SEC'' are in a six-membered ring as shown in the structure below: : hec CH or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще одна краща група сполук згідно з цим винаходом представлена структурою 4, явAnother preferred group of compounds according to the present invention is represented by structure 4, e.g

ЄСТУ п-щІEUTU p-shI

Н Уоди 4H Waters 4

Кв.Sq.

ГлSee

М ов. с 4а й о Й й о Й й о де К.і4 вибирають з групи, що включає Н, ацил, заміщений ацил, ароїл, заміщений ароїл, сульфоніл, заміщений сульфоніл; де К» - це двузаміщене бензольне кільце, яке містить замісники Х та У, як показано нижче: х (22) з й С, їйM ov. c 4a and o Y and o Y and o where K.i4 is selected from the group consisting of H, acyl, substituted acyl, aroyl, substituted aroyl, sulfonyl, substituted sulfonyl; where K" is a disubstituted benzene ring containing X and Y substituents, as shown below: x (22) with and C, to

БУХ, у -BUH, in -

Х вибирають з групи, що включає галоген, СМ, СОМН»о, СЗМН»о, СОМНалкіл, СЗМН алкіл, СОМ(алкіл)», о з5 Сем(алкіл)», СМНМНОН, СМНЬМОН, С.-Сзалкокси, С4-Сзалкіл, МО», С--Сзперфторалкіл, гетероциклічне кільце з Їче 5 членами, що містить від 1 до З гетероатомів, або С.-Сзтіоалкокси;X is selected from the group consisting of halogen, CM, SOMH»o, CZMH»o, SOMAlkyl, CZMH alkyl, COM(alkyl)", o c5Sem(alkyl)", SMNMNON, SMNHMON, S-S-Alkoxy, C4-S-Alkyl , MO», C--Czperfluoroalkyl, a heterocyclic ring with 5 members, containing from 1 to 3 heteroatoms, or C-Czthioalkoxy;

С.-Сзтіоалкіл; « або його фармацевтично придатна сіль.S.-Szthioalkyl; " or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Інша краща група з формулою 4 - це ті сполуки, в яких К 5 - це кільце з п'ятьма членами із структурою, - с показаною нижче: ;» уAnother preferred group of formula 4 is those compounds in which K 5 is a five-membered ring with the structure shown below: in

А, у -1 й де: і и - це О, 5 або МЕ; ї5» Кв - це Н, або С.-Сзалкіл, або С.4-С,; СО» алкіл;A, y -1 and where: and y are O, 5 or ME; i5» Kv is H, or S.-Szalkil, or S.4-C,; CO" alkyl;

Х вибирають з галогену, СМ, МО», СОМНо, СМНМНОН, СМНО.МОН, СЗМН»о, СОМН алкілу, С5МН алкілу, ік СОМ (алкілу)», СЗМ(алкілу)», С1-Сзалкілу або С.-Сзалкокси;X is selected from halogen, CM, MO», СОМНо, СМНМНОН, СМНО.МОН, СЗМН»о, СОМН alkyl, С5МН alkyl, and СОМ (alkyl)», СЗМ(alkyl)», С1-Саlkyl or C.-Саlkoxy;

Ге) "У вибирають з групи, що включає Н, Е або С.-С,алкіл; або його фармацевтично придатна сіль.Ge) "U is selected from the group consisting of H, E or C-C, alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Інша краща підгрупа сполук з формулою 4 - це ті сполуки, в яких К 5 - це кільце з шістьма членами із структурою:Another preferred subgroup of compounds of formula 4 are those compounds in which K 5 is a six-membered ring having the structure:

Ф) хF) x

М з бо де Х' - це М або СХ?, х2- це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН алкіл, СЗМН алкіл, СОМ (алкілу)», СЗМ(алкіл)» або МО»;M z bo where X' is M or Х?, x2 is a halogen, SM, SOMN», СЗМН», СОМН alkyl, СЗМН alkyl, СОМ (alkyl)», СЗМ(alkyl)» or MO»;

КУ вибирають з групи, що включає СМ, С.-Свалкіл, заміщений С.-Свалкіл, Сз-Св циклоалкіл, заміщений С5-Св циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, або БОС»; бо Ка та Ка» - це незалежні замісники, які вибирають з групи, що включає Н, С.і-Свалкіл, заміщений С.-Свалкіл,KU is selected from the group consisting of CM, C-Salkyl, substituted C-Salkyl, C3-C6 cycloalkyl, substituted C5-C6 cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, or BOS"; because Ka and Ka" are independent substitutes chosen from the group including H, S.i-Svalkil, substituted S.-Svalkil,

Ко - це С.-Сзалкіл; або його фармацевтично придатна сіль.Who is S.-Szalkil; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще одна краща група сполук згідно з цим винаходом представлена структурою 5, 70 Е хк 5 у якій К» - це двузаміщене бензольне кільце, яке містить замісники Х та У, як показано нижче: х «АЖAnother preferred group of compounds according to this invention is represented by the structure 5, 70 E xk 5 in which K" is a disubstituted benzene ring containing the substituents X and Y, as shown below: x "АЖ

БB

УIN

Х вибирають з групи, що включає галоген, СМ, СОМН»о, СЗМН»о, СОМНалкіл, СЗМН алкіл, СОМ(алкіл)»,X is selected from the group consisting of halogen, CM, СОМН»о, СЗМН»о, СОМНаlkyl, СЗМН alkyl, СОМ(alkyl)»

СМ (алкіл)», СМНМОН, С.-Сзалкокси, Сі-Сзалкіл, МО», С4-Сзперфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, що містить від 1 до З гетероатомів, або С.-Сзтіоалкокси;CM (alkyl)», SMNMOH, C.-Salkoxy, C.-Salkyl, MO», C.4-C.sperfluoroalkyl, a 5-membered heterocyclic ring containing from 1 to 3 heteroatoms, or C.-C.sthioalkoxy;

С.-Сзтіоалкіл; або його фармацевтично придатна сіль.S.-Szthioalkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще одна краща група сполук з формулою 5 - це ті, в яких К5 - це кільце з п'ятьма членами із структурою, сч показаною нижче: Го) хAnother preferred group of compounds of formula 5 are those in which K5 is a five-membered ring having the structure shown below:

У,IN,

Ех ій де: о и) - це О, 5 або МЕ; «Eh iy de: o i) is O, 5 or ME; "

Кв - це Н, або С.-Сзалкіл, або С.4-С,.СО» алкіл; соKv is H, or C.-Salkyl, or C.4-C.CO» alkyl; co

Х вибирають з галогену, СМ, МО», СОМНо, СЗМНо, СОМН алкілу, СЗМН алкілу, СОМ(алкілу)», 3о Сс5М(алкілу)», Сі-Сзалкілу або Сі-Сзалкокси; -X is selected from halogen, СМ, MO», СОМНо, СЗМНо, СОМН alkyl, СЗМН alkyl, СОМ(alkyl)», 3о Сс5М(alkyl)», Ci-Csalkyl or Ci-Csalkoxy; -

У вибирають з. групи, що включає Н, Е або С.-С.алкіл; або його фармацевтично придатна сіль.In choose from. groups including H, E or C.-C.alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Інша краща підгрупа сполук, описаних вище - це ті, в яких Кв - це тіофенове або фуранове кільце, заміщене «Another preferred subgroup of the compounds described above are those in which Kv is a thiophene or furan ring substituted with "

Інша краща підгрупа сполук з формулою 5 - це ті сполуки, в яких К 5 - це кільце з шістьма членами із З с структурою:Another preferred subgroup of compounds of formula 5 are those in which K 5 is a six-membered ring with a C structure:

І» жAnd" the same

С, -1 я оо де Х - це М або СХ, 1» х2- це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН алкіл, СЗМН алкіл, СОМ (алкілу)», СЗМ(алкіл)» або МО»;С, -1 i оо where X is M or СХ, 1» x2 is a halogen, SM, SOMN», СЗМН», СОМН alkyl, СЗМН alkyl, СОМ (alkyl)», СЗМ(alkyl)» or MO»;

К; вибирають з групи, що включає СМ, С.і-Свалкіл, заміщений С.-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, заміщений (Се) 50 С3-Свциклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, або 5О2СЕ»з; с Ка та Ка» - це незалежні замісники, які вибирають з групи, що включає Н, С.4-Свалкіл, заміщений С.--Свалкіл,K; is selected from the group consisting of C, C, C, substituted C, substituted C, C, C cycloalkyl, substituted (Ce) 50 C 3 C cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, or 5О2СЕ»z; c Ka and Ka" are independent substituents selected from the group consisting of H, C.4-Svalkil, substituted C.--Svalkil,

Ко - це С.-Сзалкіл; 59 або його фармацевтично придатна сіль.Who is S.-Szalkil; 59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ГФ) Ще одна краща група сполук згідно з цим винаходом представлена структурою 6, іме) 60 що й см 6 у якій К.5 вибирають з групи, що включає Н, Ме, СО, ацил, заміщений ацил, ароїл, заміщений ароїл, алкіл, заміщений алкіл, СМ, 65 у якій К» - це двузаміщене бензольне кільце, яке містить замісники Х та У, як показано нижче:HF) Another preferred group of compounds according to this invention is represented by structure 6, ime) 60 as cm 6 in which K.5 is selected from the group consisting of H, Me, CO, acyl, substituted acyl, aroyl, substituted aroyl, alkyl , substituted alkyl, CM, 65 in which K" is a disubstituted benzene ring containing X and Y substituents as shown below:

хh

Ко « У г, уCo. "U g, u

Х вибирають з групи, що включає галоген, СМ, СОМН»о, СЗМН»о, СОМНалкіл, СЗМНалкіл, СОМ(алкіл)»,X is selected from the group consisting of halogen, CM, SOMH»o, SZMH»o, SOMAlkyl, SZMAlkyl, SOM(alkyl)",

СМ (алкіл)», С--Сзалкокси, Сі-Сзалкіл, МО», С4--Сзперфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, що містить 70. від 1 до З гетероатомів, або С.-Сзтіоалкокси;CM (alkyl)», C--Salkoxy, C-Salkyl, MO», C4--Csperfluoroalkyl, a 5-membered heterocyclic ring containing 70. from 1 to 3 heteroatoms, or C.-Szthioalkoxy;

Ще одна краща група сполук з формулою 6 - це ті, в яких К5 - це кільце з п'ятьма членами із структурою, 75 показаною нижче:Another preferred group of compounds of formula 6 are those in which K5 is a five-membered ring having the structure 75 shown below:

У у де: и - це О, 5 або МЕ;In where: и is O, 5 or ME;

Кв - це Н, або С.-Сзалкіл, або С4-С,СО» алкіл;Kv is H, or C-C alkyl, or C4-C,CO» alkyl;

Х вибирають з галогену, СМ, МО», СОМНо, СЗМНо, СОМН алкілу, СЗМН алкілу, СОМ(алкілу)», с с5М(алкілу)», Сі-Сзалкілу або Сі-Сзалкокси; о "У вибирають з групи, що включає Н, Е або С.-С,алкіл; або його фармацевтично придатна сіль.X is selected from halogen, СМ, MO», СОМНо, СЗМНо, СОМН alkyl, СЗМН alkyl, СОМ(alkyl)», с с5М(alkyl)», Си-Salkyl or Си-Szalkoxy; o "Y is selected from the group consisting of H, E or C.-C, alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Інша краща підгрупа сполук з формулою б - це ті сполуки, в яких К 5 - це кільце з шістьма членами із Ме структурою: Фо г МіAnother preferred subgroup of compounds of formula b are those in which K 5 is a six-membered ring with a Me structure: Pho g Mi

М, з со м. де Х - це М або СХ, х2- це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН алкіл, СЗМН алкіл, СОМ (алкілу)», СЗМ(алкіл)» або МО»;M, with co m. where X is M or СХ, x2 is a halogen, SM, SOMN», СЗМН», СОМН alkyl, СЗМН alkyl, СОМ (alkyl)», СЗМ(alkyl)» or MO»;

КУ вибирають з групи, що включає СМ, С.-Свалкіл, заміщений С.-Свалкіл, Сз-Св циклоалкіл, заміщений С5-Св циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, або БОС»; «KU is selected from the group consisting of CM, C-Salkyl, substituted C-Salkyl, C3-C6 cycloalkyl, substituted C5-C6 cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, or BOS"; "

Ка та Ка» - це незалежні замісники, які вибирають з групи, що включає Н, С.і-Свалкіл, заміщений С.-Свалкіл, з с С3-Св циклоалкіл, заміщений С53-Св циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену . гетероциклічну сполуку, МО», СМ, або СО»МКчо; а Ко - це Сі-Сзалкіл; або його фармацевтично придатна сіль.Ka and Ka" are independent substituents selected from the group consisting of H, C1-Salkyl, substituted C1-Salkyl, C3-C8 cycloalkyl, substituted C53-C8 cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound , replaced by . a heterocyclic compound, MO», SM, or СО»МКчо; and Ko is Si-Szalkil; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще одна краща група сполук згідно з цим винаходом представлена структурою 7, -І о - їз р" (Се) 20 у якій К» - це двузаміщене бензольне кільце, яке містить замісники Х та У, як показано нижче: х іЧе) , ях 3Another preferred group of compounds according to the present invention is represented by the structure 7, -I o - iz p" (Ce) 20 in which K" is a disubstituted benzene ring containing the substituents X and Y, as shown below: 3

БУХ, уBUH, u

ГФ) Х вибирають з групи, що включає галоген, СМ, СОМН»о, СЗМН»о, СОМНалкіл, СЗМН алкіл, СОМ(алкіл)»,HF) X is selected from the group consisting of halogen, CM, СОМН»о, СЗМН»о, СОМНаlkyl, СЗМН alkyl, СОМ(alkyl)»

СМ (алкіл)», СМНМОН, С.-Сзалкокси, Сі-Сзалкіл, МО», С4-Сзперфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, о що містить від 1 до З гетероатомів, або С.-Сзтіоалкокси;SM (alkyl)», СМНМОН, С.-Саlkoxy, Сі-Саlkyl, MO», С4-Сзperfluoroalkyl, a 5-membered heterocyclic ring containing from 1 to 3 heteroatoms, or С.-Сзthioalkoxy;

У - замісник у положенні 4 або 5' з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО», Сі-Сзалкокси, С--Суалкіл, або 60 сС.-Сдтіоалкіл; або його фармацевтично придатна сіль.Y - a substituent in position 4 or 5' from the group including H, halogen, CM, MO», C-Salkoxy, C--Sulfalkyl, or 60 cS.-Sdthioalkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще одна краща група сполук з формулою 7 - це ті, в яких К5 - це кільце з п'ятьма членами із структурою, показаною нижче: б5 х гAnother preferred group of compounds of formula 7 are those in which K5 is a five-membered ring with the structure shown below: b5 x g

Зх 7 де: и - це О, 5 або МЕ;Жх 7 where: и is O, 5 or ME;

Кв - це Н, або С.-Сзалкіл, або С.4-С,; СО» алкіл;Kv is H, or C.-Szalkil, or C.4-C,; CO" alkyl;

Х вибирають з галогену, СМ, МО», СОМНо, СЗМНо, СОМН алкілу, СЗМН алкілу, СОМ(алкілу)», 70 СеМ(алкілу)», С4-Сзалкілу або С.і-Сзалкокси;X is selected from halogen, СМ, MO», СОМНо, СЗМНо, СОМН alkyl, СЗМН alkyl, СОМ(alkyl)», 70 СеМ(alkyl)», С4-Csalkyl or C.i-Csalkoxy;

У вибирають з групи, що включає Н, Е або С.-С,алкіл; або його фармацевтично придатна сіль.Y is selected from the group including H, E or C.-C, alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Інша краща підгрупа сполук з формулою 7 - це ті сполуки, в яких К 5 - це кільце з шістьма членами із 75 структурою: гAnother preferred subgroup of compounds of formula 7 are those in which K 5 is a six-membered ring of the 75 structure: r

Ма. | я де Х' - це М або СХ?, х2- це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН алкіл, СЗМН алкіл, СОМ (алкілу)», СЗМ(алкіл)» або МО»;Ma. | i where X' is M or Х?, x2 is halogen, SM, SOMN», СЗМН», СОМН alkyl, СЗМН alkyl, СОМ (alkyl)», СЗМ(alkyl)» or MO»;

КУ вибирають з групи, що включає СМ, С.-Свалкіл, заміщений С.--Свалкіл, Сз--Свациклоалкіл, заміщений Сз-Св циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, або БОС»;KU is selected from the group consisting of CM, C-Salkyl, substituted C-Salkyl, C3-Swacycloalkyl, substituted C3-C6 cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, or BOS";

Ка та Ка» - це незалежні замісники, які вибирають з групи, що включає Н, С.і-Свалкіл, заміщений С.-Свалкіл, счKa and Ka" are independent substitutes selected from the group consisting of H, S.i-Svalkil, substituted S.-Svalkil, sch

Сз-Св циклоалкіл, заміщений Сз-Са циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, МО», СМ, або СО»МКчо; і)C3-Cv cycloalkyl, substituted C3-Ca cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, MO», CM, or СО»МКчо; and)

Ко - це С4-Сзалкіл; або його фармацевтично придатна сіль.Ko is C4-Szalkil; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Сполуки згідно з цим винаходом можуть містити асиметричний атом вуглецю, а деякі сполуки згідно з ЦИМ дз зо винаходом можуть містити один або декілька асиметричних центрів і, отже, можуть створювати оптичні ізомери та діастереомери. Незважаючи на те, що у формулах 1 і 2 стереохімія не приймається до уваги, цей винахід Ме включає такі оптичні ізомери та діастереомери, а також рацемічні та розчинені, енантіомерічно чисті «г стереоізомери К і 5, а також інші суміші стереоізомерів К і З та їхніх фармацевтично придатних солей.Compounds of this invention may contain an asymmetric carbon atom, and some compounds of this invention may contain one or more asymmetric centers and, therefore, may form optical isomers and diastereomers. Although stereochemistry is not taken into account in Formulas 1 and 2, this invention Me includes the following optical isomers and diastereomers, as well as racemic and resolved, enantiomerically pure "g" stereoisomers K and 5, as well as other mixtures of stereoisomers K and C and their pharmaceutically acceptable salts.

Термін "алкіл", використовується тут для позначення груп насичених аліфатичних вуглеводнів як з прямим, ме) зв Так і з розгалуженим ланцюгом, які мають від 1 до 8 атомів вуглецю, краще від 1 до 6 атомів; "алкеніл", як ї- передбачається, включає алкільну групу як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, з 1 або 2 вуглець-вуглецевими подвійними зв'язками, яка містить від 2 до 8 атомів вуглецю, краще - від 2 до 6 атомів вуглецю; "алкінільна" група, як передбачається, включає алкільну групу як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, принаймні з 1 або 2 вуглець-вуглецевими потрійними зв'язками, яка містить від 2 до 8 атомів « Вуглецю, краще - від 2 до 6 атомів вуглецю. з с Термін "ацил" позначає карбонільний замісник, включаючи групи насичених аліфатичних вуглеводнів як з . прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, які мають від 1 до 8 атомів вуглецю, краще від 1 до б атомів вуглецю. и?» Термін "заміщений ацил" позначає ацильну групу, описану вище, яка може заміщуватися від 1 до 6 групами, які вибирають з переліку, що включає галоген, СМ, ОН та МО».The term "alkyl" is used herein to refer to groups of saturated aliphatic hydrocarbons, both straight, me) zv and branched chain, having from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to 6 atoms; "alkenyl" as intended includes both straight and branched chain alkyl groups with 1 or 2 carbon-carbon double bonds containing from 2 to 8 carbon atoms, preferably from 2 to 6 carbon atoms carbon; an "alkynyl" group is intended to include both a straight chain and a branched chain alkyl group with at least 1 or 2 carbon-carbon triple bonds and containing from 2 to 8 carbon atoms, preferably from 2 to 6 carbon atoms. z c The term "acyl" denotes a carbonyl substituent, including groups of saturated aliphatic hydrocarbons as z . both straight and branched chain having from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to b carbon atoms. and?" The term "substituted acyl" refers to an acyl group as described above, which may be substituted with 1 to 6 groups selected from the group consisting of halogen, CM, OH, and MO."

Термін "ароїл". також позначає карбонільний замісник, який має фенільну або гетероароматичну групу. Такі -І гетероароматичні групи включають 2-, 3- або 4-піридинил, 2- та З-фуранил, 2- або З-тіофеніл, або 2- або 4-піримідинал. Термін "заміщений ароїл" також позначає ароїльну групу, описану вищу, яка може заміщуватися і від 1 до 6 групами, які вибирають з переліку, що включає галоген, СМ, ОН та МО». їх Терміни "заміщений алкіл", "заміщений алкеніл" і "заміщений алкініл" позначають алкіл, алкеніл і алкініл, описані вище, що мають від одного до трьох замісників, які вибирають з групи, що включає галоген, СМ, ОН, ік МО», аміно, арил, гетероциклічну сполуку, заміщений арил, заміщену гетероциклічну сполуку, алкокси,The term "aroil". also denotes a carbonyl substituent having a phenyl or heteroaromatic group. Such -I heteroaromatic groups include 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2- and 3-furanyl, 2- or 3-thiophenyl, or 2- or 4-pyrimidinal. The term "substituted aroyl" also refers to an aroyl group described above, which can be substituted with 1 to 6 groups selected from the list including halogen, CM, OH and MO. The terms "substituted alkyl", "substituted alkenyl" and "substituted alkynyl" mean alkyl, alkenyl and alkynyl, as defined above, having from one to three substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, and MO» , amino, aryl, heterocyclic compound, substituted aryl, substituted heterocyclic compound, alkoxy,

Ге) арилокси, заміщений алкілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно, арилтіо. Ці замісники можуть бути приєднані до будь-якого вуглецю з алкільної, алкенільної або алкінільної групи за умови, що при приєднанні буде утворений стабільний хімічний компонент.Ge) aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino, arylthio. These substituents may be attached to any carbon of an alkyl, alkenyl or alkynyl group, provided that a stable chemical component is formed upon attachment.

Термін "арил" використовується тут для позначення ароматичної системи, що може бути одиночним кільцем або множинними ароматичними кільцями, сплавленими або зчепленими разом так, що принаймні одна частина (Ф, сплавлених або зчеплених кілець утворює спряжену ароматичну систему. Арильні групи включають феніл, ка нафтил, біфеніл, антрил, тетрогідронафтил та фенантрил, але не обмежуються лише ними.The term "aryl" is used herein to refer to an aromatic system, which may be a single ring or multiple aromatic rings fused or fused together such that at least one portion (F) of the fused or fused rings forms a conjugated aromatic system. Aryl groups include phenyl, ka naphthyl , biphenyl, anthryl, tetrahydronaphthyl, and phenanthryl, but are not limited thereto.

Термін "заміщений арил" позначає арил, визначений вище, який має від одного до чотирьох замісників з бо групи, що включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, арилокси, заміщений алкілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно або арилтіо.The term "substituted aryl" means aryl, as defined above, having from one to four substituents from the group consisting of halogen, CM, OH, MO, amino, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino or arylthio.

Термін "гетероциклічна сполука" використовується тут для позначення стабільного моноциклічного кільця з 4-7 членами або стабільного мультициклічного гетероциклічного кільця, яке є насиченим, частково ненасиченим чи ненасиченим, і яке складається з атомів вуглецю та від одного до чотирьох гетероатомів, що вибираються з 65 Групи, яка включає атоми М, О ії 5. Атоми М і З можуть бути окислені. Гетероциклічне кільце також може включати будь-яке мультициклічне кільце, в якому кожне з вищеописаних гетероциклічних кілець сплавлене в арильне кільце. Гетероциклічне кільце може бути приєднане до будь-якого гетероатома або атома вуглецю за умови, що одержувана в результаті структура є хімічно стабільною. Такі гетероциклічні групи включають, наприклад, тетрагідрофуран, піперидинил, піперазинил, 2-оксопіперидинил, азепінил, піролідинил, імідазоліл, піридил, піразинил, піримідинил, піридазинил, оксазоліл, ізоксазоліл, морфолінил, індоліл, хінолініл, тієніл, фурил, бензофуранил, бензотієніл, тіаморфолінил, тіаморфолінилсульфоксид і ізохінолініл.The term "heterocyclic compound" is used herein to refer to a stable 4-7 membered monocyclic ring or a stable multicyclic heterocyclic ring which is saturated, partially unsaturated or unsaturated, and which consists of carbon atoms and one to four heteroatoms selected from Group 65 , which includes M, O and 5 atoms. M and Z atoms can be oxidized. The heterocyclic ring may also include any multicyclic ring in which each of the above-described heterocyclic rings is fused to an aryl ring. A heterocyclic ring can be attached to any heteroatom or carbon atom, provided that the resulting structure is chemically stable. Such heterocyclic groups include, for example, tetrahydrofuran, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperidinyl, azepinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, indolyl, quinolinyl, thienyl, furyl, benzofuranyl, benzothienyl, thiamorpholinyl , thiamorpholinyl sulfoxide and isoquinolinyl.

Термін "заміщена гетероциклічна сполука" використовується тут для позначення вищеописаної гетероциклічної сполуки, що має від 1 до 4 замісників, які вибирають з групи, що включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, алкокси, арилокси, заміщений 70 ал-кілокси, алкілкарбоніл, алкілкарбокси, алкіламіно або арилтіо.The term "substituted heterocyclic compound" is used herein to refer to a heterocyclic compound as described above having from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, MO", amino, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryloxy, substituted 70 alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino or arylthio.

Термін "тіоалкіл" використовується тут для позначення групи ЗК, де К - це алкіл або заміщений алкіл, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, краще від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "алкокси" використовується тут для позначення групи ОК, де К - алкіл або заміщений алкіл, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, краще від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "арилокси" використовується тут для позначення групи ОК, де К - арил або заміщений /5 арил, як було описано вище. Термін "алкілкарбоніл" використовується тут для позначення групи КСО, де К - алкіл або заміщений алкіл, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, краще від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "алкілкарбокси" використовується тут для позначення групи СООК, де К-алкіл або заміщений алкіл, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, краще від 1 до б атомів вуглецю. Термін "аміносалкіл" позначає як вторинні, так і третинні аміни з алкільними або заміщеними алкільними групами, що містять від 1 до 8 атомів вуглецю, кращеThe term "thioalkyl" is used herein to refer to the group ZK, where K is alkyl or substituted alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms. "Alkoxy" is used herein to refer to the group OK, where K is alkyl or substituted alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms. The term "aryloxy" is used herein to refer to the group OK, where K is aryl or substituted /5 aryl as described above. The term "alkylcarbonyl" is used herein to refer to the group KSO, where K is alkyl or substituted alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms. The term "alkylcarboxy" is used herein to refer to the group COOK, wherein C-alkyl or substituted alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to b carbon atoms. The term "aminoalkyl" refers to both secondary and tertiary amines with alkyl or substituted alkyl groups containing from 1 to 8 carbon atoms, preferably

Від 1 до 6 атомів вуглецю, які можуть бути однаковими чи різними, і в яких точкою приєднання є атом азоту.From 1 to 6 carbon atoms, which may be the same or different, and in which the point of attachment is a nitrogen atom.

Термін "галоген" позначає СІ, Вг, Е або І.The term "halogen" means SI, Bg, E or I.

Сполуки відповідно до винаходу можна приготувати згідно з описаними нижче способами. » ф-т "а СС (о) 3 4 н 5 я т вThe compounds according to the invention can be prepared according to the methods described below. » f-t "a SS (o) 3 4 n 5 i t v

В. : тор -сся й 5 у Е Фо 6 7 «ІV.: tor -ssya and 5 in E Fo 6 7 "I

Схсма 1Shsma 1

Згідно із схемою І, оксиндол З, що виробляється у промислових масштабах, обробляють сильною Ге) метапоорганічною основою (наприклад, бутиллітієм, діїзоп-ропіламідом літію, гексаметилдисилазидом калію) в м інертному розчиннику (наприклад, ТГФ, діетиловому ефірі) під азотом при зниженій температурі (приблизно -20202) (Кепде ей а Зупійй Соттип., 12, 1, 1982) у присутності хлориду літію абоAccording to scheme I, oxindole C produced on an industrial scale is treated with a strong metaorganic base (e.g., butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium hexamethyldisilazide) in an inert solvent (e.g., THF, diethyl ether) under nitrogen at reduced temperature (approximately -20202) (Kepde ey a Zupiy Sottyp., 12, 1, 1982) in the presence of lithium chloride or

М,М,М',М'-тетраметилетилен-діаміну. Отриманий в результаті ді-аніон потім обробляють надлишковим електрофілом, наприклад, таким, як алкілгалід, краще йодид. Якщо К. та Ко треба з'єднати, оскільки продукт 4 « 20 містить спіроцикл у положенні З, тоді електрофіл має бути біфункціональним, тобто це має бути дийодид. з с Наступне бромування 4 протікає поступово з бромом в оцтовій кислоті (у разі необхідності можна додати органічний співрозчинник, наприклад, дихлорометан) у присутності ацетату натрію з одержанням арилброміду 5. :з» Бромід 5 реагує із сіллю паладію (наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0) або ацетатом паладію) у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ, диметоксиетані, ацетоні, етанолі або толуолі) при кімнатній температурі в інертному середовищі (аргоновому, азотному). Потім суміш обробляють ариловою або -І гетероариловою бороновою кислотою або ефіром боронової кислоти та основою (карбонатом натрію, триетиламіном, фосфатом калію) у воді або фторидному джерелі (фториді цезію) у безводних умовах. Потрібний о продукт 6 потім відокремлюють та очищають стандартними засобами. їз Реакція похідної індолін-2-ону б з реактивом Лоусона або фосфористим пентасульфідом у придатному органічному розчиннику (піридині, ТГФ, діоксані, диметоксиетані, дихлорометані, бензолі, толуолі, ксилолі) іс) при температурі між кімнатною температурою та температурою флегми розчинника дає похідну тіокарбо-нілу 7.M,M,M',M'-tetramethylethylenediamine. The resulting di-anion is then treated with an excess electrophile, such as an alkyl halide, preferably an iodide. If K. and Co. must be connected, since the product 4 « 20 contains a spirocycle in position C, then the electrophile must be bifunctional, that is, it must be a diiodide. The following bromination of 4 proceeds gradually with bromine in acetic acid (if necessary, an organic cosolvent, for example, dichloromethane, can be added) in the presence of sodium acetate to give aryl bromide 5. Bromide 5 reacts with a palladium salt (for example, tetrakis(triphenylphosphine) palladium (0) or palladium acetate) in a suitable solvent (eg THF, dimethoxyethane, acetone, ethanol or toluene) at room temperature under an inert atmosphere (argon, nitrogen). The mixture is then treated with an aryl or -I heteroaryl boronic acid or boronic acid ester and a base (sodium carbonate, triethylamine, potassium phosphate) in water or a fluoride source (cesium fluoride) under anhydrous conditions. The desired o product 6 is then separated and purified by standard means. из The reaction of the indolin-2-one derivative b with Lawson's reagent or phosphorous pentasulfide in a suitable organic solvent (pyridine, THF, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, benzene, toluene, xylene) из) at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent gives the thiocarb derivative -nil 7.

Ге Може також виявитися корисною добавка, наприклад, така, як водневий карбонат натрію.Ge An additive such as sodium hydrogen carbonate may also be useful.

Якщо К. та Ко є різними, тоді готують проміжну сполуку 4 шляхом реагування діаніону З з одним еквівалентом електрофілу К.-Х (Х-відщеплювана група, наприклад, йодин). Отримана в результаті моноалкільна сполука потім може бути відокремлена та ще раз піддана умовам реакції з використанням К 2-Х або, як варіант, використана у своєму положенні для другого алкілування з К 2-Х. В іншому варіанті, якщо (Ф) необхідний продукт 7 має містити Ко-Н, то ізольована моноалкільна проміжна сполука готується за допомогоюIf K. and Co are different, then intermediate compound 4 is prepared by reacting the dianion C with one equivalent of the electrophile K.-X (X-leaving group, for example, iodine). The resulting monoalkyl compound can then be isolated and again subjected to reaction conditions using K 2-X or, alternatively, used in situ for a second alkylation with K 2-X. Alternatively, if (F) the desired product 7 is to contain Co-H, then the isolated monoalkyl intermediate is prepared by

ГІ послідовних етапів. во Мк ФоGI of successive stages. in Mk Pho

А не о інн і оAnd not about inn and about

Соя Соя 5 н бо Схема 2 йSoy Soy 5 n bo Scheme 2 th

Є також і інші технології для сполучення звисаючої арильної або гетероари-льної групи, Аг, з платформою оксиндолу, наприклад, реакція сполуки 5 з арило--аннаном або гетероарилстаннаном, арил- або гетероарилцинком, або арил- або ге-тероарилгалідом магнію у присутності паладієвого або нікелевого каталізатора (схема 2). Бажані арил- або гетероарил-металеві продукти, описані вище, утворюють за допомогою стандартних технологій.There are also other technologies for combining a pendant aryl or heteroaryl group, Ag, with an oxindole platform, for example, the reaction of compound 5 with aryl-annane or heteroarylstannane, aryl- or heteroarylzinc, or aryl- or heteroaryl magnesium halide in the presence of palladium or nickel catalyst (Scheme 2). The desired aryl or heteroaryl metal products described above are formed using standard techniques.

У положенні З платформи індоліну можна також вставити і іншу кількість функціональних груп відповідно до схеми 3. Окиснення незаміщеного індоліну 8, краще у нейтральних або кислих умовах (наприклад, діоксиду селену у зневодненому діоксані при дефлегмації) дає ізатин 9. Потім до сполуки 9У можна додати функціональні 7/0 групи з одержанням кеталю 11 шляхом обробляння спиртом та кислотним каталізатором при умовах дегідрування. В іншому варіанті реакція 9 з другим кетоном при придатних умовах (піперидин у толуолі при дефлегмації; або ТіСІ//7п у ТГФ при дефлегмації) дає похідні алкілідену 11. Реакція ізатину 9 з реактивомAnother number of functional groups can also be inserted into position C of the indolin platform according to scheme 3. Oxidation of unsubstituted indolin 8, preferably under neutral or acidic conditions (for example, selenium dioxide in dehydrated dioxane during dephlegmation), gives isatin 9. Then compound 9U can be added functional 7/0 groups with the preparation of ketal 11 by treatment with alcohol and an acid catalyst under dehydrogenation conditions. In another variant, the reaction of 9 with the second ketone under suitable conditions (piperidine in toluene under reflux; or TiCl/7n in THF under reflux) gives alkylidene derivatives 11. The reaction of isatin 9 with the reagent

Гріньяра або органолітієм дає третинні спирти 12 (К-Н). До цих спиртів можна потім додати функціональні групи за допомогою процедур алкілування або ацилювання. о КО со--Оою-сGrignard or organolithium gives tertiary alcohols 12 (K-H). Functional groups can then be added to these alcohols using alkylation or acylation procedures. about KO so--Ooyu-s

В г. 10 т » СУ -су й В 9 11In the city 10 t » SU -su and In 9 11

Со--Оо сSo--Oo p

Схема З оScheme From about

Реакція похідної індолін-2-ону б з реактивом Лоусона або фосфористим пентасульфідом у придатному органічному розчиннику (піридині, ТГФ, діоксані, ди-метоксиетані, дихлорометані, бензолі, толуолі, ксилолі) при температурі між кімнатною температурою та температурою флегми розчинника дає похідну тіокарбо-нілу 7. Ге!The reaction of the indolin-2-one derivative b with Lawson's reagent or phosphorous pentasulfide in a suitable organic solvent (pyridine, THF, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, benzene, toluene, xylene) at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent gives the derivative thiocarbo- nilu 7. Gee!

Може також виявитися корисною добавка, наприклад, така, як водневий карбонат натрію. Ф ви Н в щ 7 т в й т із Піни осяяння ЗAn additive such as sodium bicarbonate may also be helpful. Ф вы Н в щ 7 твы т з Пина осаяния З

Н Й ї Ше 5 13 14 | р М. - оN Y i She 5 13 14 | r M. - o

Схема 4 й «Scheme 4 and "

Альтернативним способом готування є реакція сполуки 5 з реактивом Лоусона або фосфористим з с пентасульфідом у придатному органічному розчиннику (піридині, ТГФ, діоксані, диметоксиетані, дихлорометані, бензолі, толуолі, ксилолі) при температурі між кімнатною температурою та температурою флегми розчинника, в ;» інертному середовищі (азотному або аргоновому), яка дає похідну тіокарбонілу 13. Потім реакція броміду 13 з безводним розчинником (наприклад, ТГФ, ЕБО) з сильною основою (краще - гсгідридом натрію,An alternative method of preparation is the reaction of compound 5 with Lawson's reagent or phosphorous with pentasulfide in a suitable organic solvent (pyridine, THF, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, benzene, toluene, xylene) at a temperature between room temperature and the temperature of the solvent reflux, in ;" in an inert environment (nitrogen or argon), which gives the thiocarbonyl derivative 13. Then the reaction of bromide 13 with an anhydrous solvent (for example, THF, EBO) with a strong base (preferably - sodium hydride,

Гексаметилдисилазидом натрію, гідридом калію), після якої йде реакція при зниженій температурі (-50 до -202С) -і з п-бутиллітієм та М,М,М,М'-тетраметилетилендіаміном, а через відповідний період часу - з триалкілборатом (триметил- або триізопропілборатом), дає після кислотного обробляння боронову кислоту 14 (схема 4). Потім о сполука 14 може вступати в реакцію при умовах каталізування паладієм (тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0) ї» або ацетатом паладію, основою (МанНсСОз, Ма»СОз, Ко»СОз, триетиламіном, Св), розчинником (толуол/(ЕЮю Н/вода, ТГФ/вода, диметоксиетан/вода, безводний димето-ксиетан)) Кк! арил- або о гетероарил-бромідом, арил- або гетероарил-йодидом, арил-або гетероарилсульфонатом трифторометану абоsodium hexamethyldisilazide, potassium hydride), followed by a reaction at a reduced temperature (-50 to -202С) with p-butyllithium and M,M,M,M'-tetramethylethylenediamine, and after a corresponding period of time - with trialkylborate (trimethyl- or triisopropylborate), gives after acid treatment boronic acid 14 (Scheme 4). Then compound 14 can react under the conditions of catalysis by palladium (tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) ) or palladium acetate, a base (MannHsCO3, Ma»CO3, Co»CO3, triethylamine, Сv), a solvent (toluene/ H/water, THF/water, dimethoxyethane/water, anhydrous dimethoxyethane)) Kk! aryl- or heteroaryl-bromide, aryl- or heteroaryl-iodide, aryl- or heteroaryl sulfonate of trifluoromethane or

Ге) арил- або гетероарилфторосульфонатом, що дає необхідні сполуки 7.Ge) with aryl- or heteroarylfluorosulfonate, which gives the necessary compounds 7.

В іншому варіанті реакція сполуки 13 при умовах каталізування паладієм (тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0) або ацетатом паладію, основою (МансСоз, Ма»СОз, КСО», триетиламіном, Св), розчинником (ацетон/вода, толуол/ЕЮН/вода, ТГФ/вода, диметоксиетан/вода, безводний диметоксиетан)) з арил- або гетероарил-бромідом, арил- або гетероарил-йодидом, арил- або гетероарилсульфонатом трифторометану або арил- або іФ) гетероарилфторосульфонатом дає необхідні сполуки 7. іме) 60 б5 в | і ш СУIn another variant, the reaction of compound 13 under the conditions of catalysis by palladium (tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) or palladium acetate, a base (MansCoz, Ma»COz, KSO», triethylamine, Sv), a solvent (acetone/water, toluene/EUN/water . | and SU

О00-- оO00-- o

К н в ра 15 я Ш клK n v ra 15 i Sh cl

В, я, нФфх н ФоIn, I, nFfh n Fo

Шк І 6 7Shk I 6 7

Схема 5Scheme 5

Обробляння броміду 5 у безводному розчиннику (наприклад, ТГФ, Еї 50) з сильною основою (краще - гідридом натрію, гексаметилдисилазидом натрію, гідридом калію), після якого йде реакція при зниженій температурі (-50 до -202С) з п-бутиллітієм та М,М,М,М'-тетраметилетилендіаміном, а через відповідний період часу - з триалкілборатом (триметил- або триізопропілборатом), дає після кислотного обробляння боронову кислоту 15 (схема 5). Потім сполука 15 може вступати в реакцію при умовах каталізування паладієм (тетракіс(трифенілфосфш)паладієм (0), основою (МансСоО»з, Ма»СО»з, К»СО»з, триетиламіном, СвЕ), розчинником (толуол/!ЕЮН/вода, ТГФ/вода, диметоксиетан/вода, безводний диметоксиетан)) Кк! арил- або Ггетероарил-бромідом, арил- або гетероарил-йодидом, арил- або гетероарилсульфо-натом трифторометану або арил- або гетероарилфторосульфонатом, що дає необхідні сполуки 6.Treatment of bromide 5 in an anhydrous solvent (for example, THF, Ei 50) with a strong base (better - sodium hydride, sodium hexamethyldisilazide, potassium hydride), followed by a reaction at a reduced temperature (-50 to -202C) with p-butyllithium and M ,M,M,M'-tetramethylethylenediamine, and after an appropriate period of time - with trialkylborate (trimethyl- or triisopropylborate), gives after acid treatment boronic acid 15 (Scheme 5). Then compound 15 can react under the conditions of palladium catalysis (tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0), a base (MansSoO»z, Ma»SO»z, K»SO»z, triethylamine, SvE), a solvent (toluene/!EUN /water, THF/water, dimethoxyethane/water, anhydrous dimethoxyethane)) Kk! with aryl- or heteroaryl-bromide, aryl- or heteroaryl-iodide, aryl- or heteroarylsulfonate of trifluoromethane or aryl- or heteroarylfluorosulfonate, giving the required compounds 6.

Альтернативною технологією є готування цинкоорганічного або магнієвого реактиву із сполуки 5 та його реакція у його положенні з арил- або гетероарил-бромідом, арил- або гетероарил-йодидом, арил- або гетероарилсульфонатом трифторометану або оарил- або гетероарилфторосульфонатом при умовах су Каталізування паладієм, що дає сполуку 6. Такі цинкоорганічні або магнієві продукти можна приготувати шляхом обробляння броміду 57 у безводному розчиннику (наприклад, ТГФ, ЕТ20) з сильною основою (краще - гідридом о натрію, гексаметилдисилазидом натрію, гідридом калію), після якого йде реакція при зниженій температурі (-50 до -2022) з п-бутиллітієм та М,М,М,М'-тетраметилетилендіаміном, а через відповідний період часу - реакція з безводним хлоридом цинку або бромідом магнію. Ге»!An alternative technique is to prepare an organozinc or magnesium reagent from compound 5 and react it in situ with an aryl or heteroaryl bromide, an aryl or heteroaryl iodide, an aryl or heteroaryl trifluoromethane sulfonate, or an oaryl or heteroaryl fluorosulfonate under conditions of su Catalysis by palladium to give compound 6. Such organozinc or magnesium products can be prepared by treating bromide 57 in an anhydrous solvent (for example, THF, ET20) with a strong base (preferably sodium ohydride, sodium hexamethyldisilazide, potassium hydride), followed by a reaction at reduced temperature (- 50 to -2022) with p-butyllithium and M,M,M,M'-tetramethylethylenediamine, and after an appropriate period of time - a reaction with anhydrous zinc chloride or magnesium bromide. Gee!

Реакція похідної індолін-2-ону б з реактивом Лоусона або фосфористим пен-тасульфідом у придатному органічному розчиннику (піридині, ТГФ, діоксані, ди-метоксиетані, дихлорометані, бензолі, толуолі, ксилолі) о при температурі між кімнатною температурою та температурою флегми розчинника, в інертному середовищі «Ж (азотному або аргоновому), дає похідну тіокарбонілу 15. Може також виявитися корисною добавка, наприклад, така, як водневий карбонат натрію. о я 1 я Ві ча 7 й 16 Й "ле чThe reaction of the indolin-2-one derivative b with Lawson's reagent or phosphorous pentasulfide in a suitable organic solvent (pyridine, THF, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, benzene, toluene, xylene) o at a temperature between room temperature and the temperature of the solvent reflux, in an inert medium (nitrogen or argon) gives the thiocarbonyl derivative 15. An additive such as sodium hydrogen carbonate may also be useful. o i 1 i Vi cha 7 i 16 I "le h

Та - - Сх :з» Схема 6 5Та - - Сх:з» Scheme 6 5

Відповідно до схеми б похідні тісаміду 7 можна перетворити у похідні єна-міну 16 (Уу/гобеї еї аї., У. Меа.According to scheme b, derivatives of tisamide 7 can be converted into derivatives of enamine 16 (Uu/gobei ei ai., U. Mea.

Спет., 1989, 2493). -І Таким чином, реакція тіоаміду 7 (Ра-Н, 2-(триметилсиліл)-етоксиметил, бензил, тощо) з тетрафтороборатом триетилооксонію, після якої йде реакція з нук-леофілом (нітрометаном, ціанамідом, о трифторометансульфонамідом, кислотою Мельдрама, тощо), за якою йде видалення захисної групи при їз відповідних умовах (наприклад, фторид тетрабутиламонію у ТГФ для Роа-2-(триметилсиліл)-етоксиметил) дає похідні єнаміну 16. Відповідні розчинники для цих двох етапів вибирають з дихлорометану, ТГФ, діоксану, іс) 1,2-дихлороетану, і реакцію здійснюють при температурі від -789С до температури кипіння розчинника вSpet., 1989, 2493). -I Thus, the reaction of thioamide 7 (Ra-H, 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl, benzyl, etc.) with triethyloxonium tetrafluoroborate, followed by a reaction with a nucleophile (nitromethane, cyanamide, o-trifluoromethanesulfonamide, Meldram's acid, etc.) , followed by removal of the protecting group under appropriate conditions (for example, tetrabutylammonium fluoride in THF for Roa-2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl) gives enamine derivatives 16. Suitable solvents for these two steps are chosen from dichloromethane, THF, dioxane, etc.) 1,2-dichloroethane, and the reaction is carried out at a temperature from -789C to the boiling point of the solvent in

Ге інертному середовищі (азотному або аргоновому). (ФІ ФІ оо "7-07 йо . " що" г й тіврокітнн 1 о погано ка " арят гIn an inert environment (nitrogen or argon). (FI FI oo "7-07 yo . " what" g y tivrokitnn 1 o bad ka " aryat g

Б ше м й єThere is something else

Схема 7Scheme 7

Відповідно до схеми 7, обробляння проміжної сполуки 7 алкілувальним Агентом, наприклад, метилиодидом, етилиодидом, 2,4-динітрофторобензолом або 4-нітрофторобензолом, у присутності придатної основи 65 (наприклад, амінної основи, такої, як піридин, триетиламін або ді-ізо-пропілетиламін або карбонат літію, натрію, калію або цезію) у придатному органічному розчиннику (наприклад, ДМФ (ОМЕ) ТГФ, ДМСО, діоксані або ацетонітрилі) при температурі від - 7892С до температури кипіння розчинника дає тіоіміноефіри 17. Наступна реакція проміжних сполук 17 з гідроксиламіном або кислою сіллю гідроксиламіну (наприклад, гідрохлоридом) у придатному розчиннику (наприклад, піридинметанолі, етанолі, ізо-пропанолі, М,М-диметилформаміді, ТГФ або ДМСО, але не обмежуючись лише ними, і можливо у присутності добавки, наприклад, третинної амінної основи або ацетату натрію або калію) при температурі від -789С до температури кипіння розчинника даєAccording to Scheme 7, treatment of intermediate 7 with an alkylating agent, e.g., methyl iodide, ethyl iodide, 2,4-dinitrofluorobenzene, or 4-nitrofluorobenzene, in the presence of a suitable base 65 (e.g., an amine base such as pyridine, triethylamine, or di-iso- propylethylamine or lithium, sodium, potassium or cesium carbonate) in a suitable organic solvent (for example, DMF (OME) THF, DMSO, dioxane or acetonitrile) at a temperature from - 7892C to the boiling point of the solvent gives thioimino esters 17. The following reaction of intermediate compounds 17 with hydroxylamine or an acid hydroxylamine salt (e.g., hydrochloride) in a suitable solvent (e.g., pyridinemethanol, ethanol, iso-propanol, M,M-dimethylformamide, THF, or DMSO, but not limited thereto, and possibly in the presence of an additive, e.g., a tertiary amine base or sodium or potassium acetate) at a temperature from -789C to the boiling point of the solvent gives

М-гідроксиламідини 18.M-hydroxylamidines 18.

Подібним чином обробляння проміжних сполук 17 вуглецевим нуклеофілом, наприклад, похідною малонату (наприклад, малононітрилом, ціаноацетатним ефіром або нітроацетатним ефіром або малонатом) у присутності 70 придатної основи (наприклад, амінної основи, такої, як піридин, триетиламін або ді-ізо-пропілетиламін або карбонат літію, натрію, калію або цезію) або кислоти Льюіса (наприклад, ефірату боронтрифториду, солі свинцюSimilarly, treatment of intermediate 17 with a carbon nucleophile, e.g., a malonate derivative (e.g., malononitrile, cyanoacetate ether, or nitroacetate ether or malonate) in the presence 70 of a suitable base (e.g., an amine base such as pyridine, triethylamine, or di-iso-propylethylamine or lithium, sodium, potassium or cesium carbonate) or Lewis acids (e.g. boron trifluoride etherate, lead salts

ІП, тетрахлориду титану, солі магнію І або солі срібла) у розчиннику, сумісному з вибраною основою або кислотою Льюіса (наприклад, М,М-диметилформаміді, ТГФ, ДМСО, діоксані або ацето-нітрилі, хлороформі, бензолі, толуолі або дихлорометані), дає аддукт 19. Якщо група Кз в аддукті 19 є ефіром карбоксильної 75 Кислоти, тоді її можна безпосередньо де-карбоксилювати з одержанням похідної єнаміну 20 шляхом обробляння, наприклад, йодидом натрію, в ДМСО при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння розчинника. В іншому варіанті ефір можна спочатку гідролізувати до карбоксильної кислоти (шляхом обробляння водною основою (наприклад, гідроксидом літію, натрію або калію) у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ, діоксанацетонітрилі, метанолі або етанолі)), після чого йде декарбоксилюван-ня у присутності кислоти (наприклад, соляної або сірчаної кислоти) у придатному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі, ТГФ, діоксані), що дає похідні 20. В іншому варіанті ксантатефір карбоксильної кислоти можна приготувати реакцією з основою, наприклад, гідридом натрію або калію, у ТГФ, після якої йде обробляння дисульфідом вуглецю. Наступна реакція з трибутилгідридом олова при підвищених температурах у розчиннику, наприклад, бензолі або толуолі, в інертному азотному або аргоновому середовищі у присутності радикального ініціатора, наприклад, пе-роксиду є бензоїлу або азо-біс-ізо-бутиронітрилу, дає продукт 20. - Ай с оIP, titanium tetrachloride, magnesium I salt, or silver salt) in a solvent compatible with the selected base or Lewis acid (eg, M,M-dimethylformamide, THF, DMSO, dioxane or acetonitrile, chloroform, benzene, toluene, or dichloromethane), gives adduct 19. If the Kz group in adduct 19 is an ester of the carboxylic acid 75, then it can be directly decarboxylated to give the enamine derivative 20 by treatment, for example, with sodium iodide in DMSO at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. Alternatively, the ether may first be hydrolyzed to the carboxylic acid (by treatment with an aqueous base (eg, lithium, sodium, or potassium hydroxide) in a suitable solvent (eg, THF, dioxaneacetonitrile, methanol, or ethanol)), followed by decarboxylation in the presence of an acid (e.g., hydrochloric or sulfuric acid) in a suitable solvent (e.g., acetonitrile, THF, dioxane) to give derivatives 20. Alternatively, the carboxylic acid xanthate ester can be prepared by reaction with a base, e.g., sodium or potassium hydride, in THF, followed by is being treated with carbon disulfide. The following reaction with tributyltin hydride at elevated temperatures in a solvent, for example, benzene or toluene, in an inert nitrogen or argon environment in the presence of a radical initiator, for example, benzoyl peroxide or azo-bis-iso-butyronitrile, gives product 20. - Ai with o

У --о, » пови й г сть й с и г (о) з ТОД ТО, нин о б " я бокеU --o, » povi y gst y s y g (o) with TOD TO, nin o b " I boke

А с т новних ФоA s t new Fo

Ярина чх " Схема 8 щі -Yaryna chh "Scheme 8 shchi -

Альтернативний підхід до синтезу продукту 18 показаний на схемі 8. Отже, бромід 13 (можна також використовувати відповідний хлорид, йодид або трифла-тефір) обробляють алкілувальним Агентом, наприклад, метилиодидом, етилиоди-дом, 2,4-динітрофторобензолом або 4-нітрофторобензолом, у присутності придатної « основи (наприклад, амінної основи, такої, як піридин, триетиламін або ді-ізо-пропілетиламін або карбонат літію, натрію, калію або цезію) у придатному органічному розчиннику (наприклад, М,М-диметилформаміді, ТГФ, т с ДМСО, діоксані або ацетонітрилі) при температурі від -7892С до температури кипіння розчинника дає "» тіоїміноефіри 21. Наступна реакція проміжної сполуки 21 з гідроксиламіном або кислою сіллю гідроксиламіну " (наприклад, гідрохлоридом, гідробромідом) у придатному розчиннику (наприклад, піридинметанолі, етанолі, ізо-пропанолі, М,М-диметилформаміді, ТГФ або ДМСО, але не обмежуючись лише ними, і можливо у присутності добавки, наприклад, третинної амінної основи або ацетату натрію або калію) при температурі від -789С до це. температури кипіння розчинника дає М-гідроксиламідин 22. Потім проміжну сполуку 22 можна захистити г) сумісною групою (наприклад, бензилефіром, похідною ацилу, тетрагідропіранилефіром, метоксиметилефіром, силілефіром), що дає похідну 23. В іншому варіанті сполука 21 може безпосередньо вступати в реакцію з ть захищеною похідною гідроксиламіну (яка вибирається з вищезазначених груп, але не обмежуючись лише ними),An alternative approach to the synthesis of product 18 is shown in Scheme 8. Therefore, bromide 13 (the corresponding chloride, iodide or trifluoroether can also be used) is treated with an alkylating agent, for example, methyl iodide, ethyl iodide, 2,4-dinitrofluorobenzene or 4-nitrofluorobenzene, in the presence of a suitable base (e.g. an amine base such as pyridine, triethylamine or di-iso-propylethylamine or lithium, sodium, potassium or cesium carbonate) in a suitable organic solvent (e.g. M,M-dimethylformamide, THF, t c DMSO, dioxane, or acetonitrile) at a temperature from -7892C to the boiling point of the solvent gives "» thioimino esters 21. The next reaction of intermediate compound 21 with hydroxylamine or an acid salt of hydroxylamine " (e.g., hydrochloride, hydrobromide) in a suitable solvent (e.g., pyridinemethanol, ethanol, iso-propanol, M,M-dimethylformamide, THF or DMSO, but not limited thereto, and possibly in the presence of an additive such as a tertiary amine base or sodium acetate rium or potassium) at a temperature from -789C to this. at the boiling point of the solvent gives M-hydroxylamidine 22. Intermediate compound 22 can then be protected by d) a compatible group (e.g., benzyl ether, acyl derivative, tetrahydropyranyl ether, methoxymethyl ether, silyl ester), which gives derivative 23. Alternatively, compound 21 can directly react with a protected hydroxylamine derivative (which is selected from the above groups, but not limited to them),

Ге) 20 Що веде до безпосереднього утворення похідної 23. Потім сполука 23 може вступати в реакцію з сіллю паладію (наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0) або ацетатом паладію) у придатному розчиннику (наприклад, с ТГФ, диметоксиетані, ацетоні, етанолі або толуолі) при кімнатній температурі в інертному середовищі (аргоновому, азотному). Потім суміш обробляють арил- або гетероарилбороновою кислотою або ефіром боронової кислоти та основою (карбонатом натрію, триетиламіном, фосфатом калію) у воді або фторидному 22 джерелі (фториді цезію) у безводних умовах, і потім в реакції може здійснюватися нагрівання до температуриGe) 20 Which leads to the direct formation of derivative 23. Compound 23 can then be reacted with a palladium salt (e.g., tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) or palladium acetate) in a suitable solvent (e.g., with THF, dimethoxyethane, acetone, ethanol or toluene) at room temperature in an inert environment (argon, nitrogen). The mixture is then treated with an aryl or heteroaryl boronic acid or boronic acid ester and a base (sodium carbonate, triethylamine, potassium phosphate) in water or a fluoride source (cesium fluoride) under anhydrous conditions, and the reaction can then be heated to temp.

Ф! кипіння розчинника. Потрібний продукт 24 потім відокремлюють та очищають стандартними засобами.F! boiling of the solvent. The desired product 24 is then separated and purified by standard means.

Потім сполуку 24 можна ще раз захистити при умовах, наданих характером захисної групи. Наприклад, якщо о захисна група є бензилефіром, тоді обробляння боронтрибромідом або триметилсилілиодидом у придатному розчиннику (наприклад, дихлорометані) дасть сполуку 18. Інші способи видалення бензилефіру включають 60 гідрування (воднем або іншим джерелом водню, наприклад, циклогексадіє-ном або форматом амонію) у присутності паладієвого каталізатора. Розчинники, придатні для цього процесу, включають метанол, етанол,Compound 24 can then be protected again under the conditions provided by the nature of the protecting group. For example, if the protecting group is a benzyl ether, then treatment with boron tribromide or trimethylsilyl iodide in a suitable solvent (e.g., dichloromethane) will give compound 18. Other methods of removing the benzyl ether include 60 hydrogenation (with hydrogen or another hydrogen source, e.g., cyclohexadiene or ammonium formate) in the presence of a palladium catalyst. Solvents suitable for this process include methanol, ethanol,

ТГФ, етилацетат та діоксан, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника.THF, ethyl acetate, and dioxane, at room temperature to the boiling point of the solvent.

Якщо захисна група була ацетальною похідною (тетрагідропіранилом або мето-ксиметилефірами), тоді може бути здійснений гідроліз у кислих умовах (соляна кислота, сірчана кислота, р--олуол сульфонова кислота або бо кисла іонообміннасмола) у розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі, ТГФ, діоксані або ацетонітрилі. Якщо захисна група була ацильною похідною (наприклад, ацетатом або бензоатом), тоді гідроліз може здійснюватися у кислих умовах, описаних вище, або в стандартних умовах (гідроксид літію, натрію або калію)у розчиннику, наприклад, спирті, ТГФ, діоксані або ацетонітрилі, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Якщо захисна група була силілефіром, тоді сполука 18 може бути приготовлена шляхом гідролізації проміжної сполуки 24 у кислих умовах, описаних вище, або - як варіант - шляхом реакції сполуки 24 з джерелом фториду (наприклад, фторидом калію, фторидом цезію або фторидом тетрабутиламо-нію) у розчиннику, наприклад, спирті, ТГФ діоксані або ацетонітрилі при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Може виявитися необхідним інертне азотне або аргонове середовище. 70 Іншим способом синтезу сполуки 18 є перетворення захищеного М-гідроксиамідину 23 у боронову кислоту або ефір боронової кислоти (шляхом літій-галогенового обміну, після якого йде різке охолодження триіїзопропілборатом або каталізоване паладієм сполучення з диборонпінаколятом), а потім сполучення цієї боронової кислоти або ефірної похідної з арилхлоридом, бромідом, йодидом або трифлатом з придатною системою паладієвого каталізу, описаною вище. Наступне повторне захищення, описане для схеми 8, дасть необхідні сполуки 18. а Ка «А с . ря ке »If the protecting group was an acetal derivative (tetrahydropyranyl or methoxymethyl ethers), then hydrolysis can be carried out under acidic conditions (hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or acidic ion exchange resin) in a solvent such as methanol, ethanol, THF , dioxane or acetonitrile. If the protecting group was an acyl derivative (e.g. acetate or benzoate) then hydrolysis can be carried out under acidic conditions as described above or under standard conditions (lithium, sodium or potassium hydroxide) in a solvent such as alcohol, THF, dioxane or acetonitrile, at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent. If the protecting group was a silyl ester, then compound 18 could be prepared by hydrolyzing intermediate 24 under acidic conditions as described above, or alternatively by reacting compound 24 with a source of fluoride (e.g., potassium fluoride, cesium fluoride, or tetrabutylammonium fluoride) in a solvent such as alcohol, THF, dioxane, or acetonitrile at room temperature to the boiling point of the solvent. An inert nitrogen or argon environment may be necessary. 70 Another way to synthesize compound 18 is to convert protected M-hydroxyamidine 23 into boronic acid or boronic acid ester (by lithium-halogen exchange followed by rapid cooling with triisopropylborate or palladium-catalyzed coupling with diboronpinacolate) and then coupling this boronic acid or ether derivative with an aryl chloride, bromide, iodide, or triflate with a suitable palladium catalysis system described above. The following reprotection described for scheme 8 will give the required compounds 18. a Ka «A c . rya ke »

Схема 9Scheme 9

Відповідно до схеми 9, обробляння М-гідроксиамідину 18 у відновлюваль-них умовах (наприклад, каталітичне сч ов гідрування, залізом в оцтовій кислоті або гідразиннікелем Ренею) дасть проміжну сполуку 25. Розчинники, придатні для цього процесу, включають метанол, етанол, ТГФ, етилацетат та діоксан, при температурі від і) кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Захищення вторинного азоту (третинний бутилкарбамат є лише прикладом, яким не слід обмежуватися) у стандартних умовах дасть сполуку 26. Реакція сполуки 26 з електрофіль-ним ціанувальним Агентом (наприклад, ціаногенбромідом, М-ціанобензотриазолом або Ге!According to Scheme 9, treatment of M-hydroxyamidine 18 under reducing conditions (eg, catalytic hydrogenation, iron in acetic acid, or hydrazine nickel Raney) will give intermediate 25. Solvents suitable for this process include methanol, ethanol, THF, ethyl acetate and dioxane, at a temperature from i) room temperature to the boiling point of the solvent. Protection of the secondary nitrogen (tert-butyl carbamate is just one non-limiting example) will give compound 26 under standard conditions.

Зо Комплексною сполукою ціаногенбромід/4-диметиламінопіридин) у придатному розчиннику (ТГФ, ацетонітрил абоWith the complex compound cyanogen bromide/4-dimethylaminopyridine) in a suitable solvent (THF, acetonitrile or

М,М-диметилформамід, можливо - у присутності основи, наприклад, гідриду піридину або натрію або Ме трет-бутоксиду калію) може тоді привести до утворення необхідної сполуки 27. У деяких випадках може «г відбутися етап ціанування з відповідним видаленням вторинної азотної захисної групи, якщо це повторне захищення не проходить на своєму місці, і тоді необхідним буде додатковий етап гідролізу. і)M,M-dimethylformamide, possibly in the presence of a base, e.g., pyridine or sodium hydride or potassium Me tert -butoxide) can then lead to the formation of the required compound 27. In some cases, a cyanation step can occur with corresponding removal of the secondary nitrogen protecting group , if this reprotection does not take place, and then an additional step of hydrolysis will be necessary. and)

Альтернативний синтез сполуки 27 може відбутися після синтезу сполуки 18 (схема 8), коли ї-An alternative synthesis of compound 27 can occur after the synthesis of compound 18 (Scheme 8), when

М-ціаноамідинбромід 28, приготовлений із сполуки 22 з використанням підходу, подібного реакціям, показаним на схемі 9, може бути сполучений з придатною арилбороновою кислотою або ефіром боронової кислоти, до якої були додані функціональні групи, що дає сполуку 27. В іншому підході проміжна сполука 28 може бути перетворена у відповідну боронову кислоту або ефір боронової кислоти та сполучена за допомогою реакції « паладієвого сполучення типу Сузукі або Штелле з придатним арилбромідом, до якого були додані функціональні ств) с групи. що :з» ве Е ь с й: -І 28 о Сполуки згідно з цим винаходом можуть використовуватися у вигляді солей, отриманих з фармацевтично чи фізіологічно придатних кислот або основ. Ці солі включають (але не обмежуються лише ними) солі таких ї неорганічних кислот, як соляна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, і в деяких с 50 випадках - таких органічних кислот, як оцтова кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота і малеїнова кислота. Інші солі включають солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, натрію, калію, кальцію і іЧе) магнію, у вигляді складних ефірів, карбаматів та інших звичайних "пролікарських" формах, які при призначенні у такій формі перетворюються в активний компонент іп мімо.M-Cyanoamidine bromide 28, prepared from compound 22 using an approach similar to the reactions shown in Scheme 9, can be coupled with a suitable functionalized arylboronic acid or boronic acid ester to give compound 27. In another approach, the intermediate 28 can be converted into the corresponding boronic acid or boronic acid ester and conjugated by means of a palladium coupling reaction of the Suzuki or Stelle type with a suitable aryl bromide to which the functional groups of the c group have been added. Compounds according to this invention can be used in the form of salts obtained from pharmaceutically or physiologically acceptable acids or bases. These salts include (but are not limited to) salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and in some cases organic acids such as acetic acid, oxalic acid, succinic acid and maleic acid. Other salts include salts of alkali or alkaline earth metals, such as sodium, potassium, calcium, and magnesium, in the form of esters, carbamates, and other common "promedicinal" forms, which, when administered in such a form, are converted into the active component of ip mimo.

Цей винахід включає фармацевтичні композиції та способи лікування, які включають призначення ссавцю фармацевтично ефективної кількості однієї або декількох сполук, описаних вище, або їхніх фармацевтично придатних солей, як Агоністів рецептора прогестерону. о Агоністи рецептора прогестерону відповідно до цього винаходу, використовувані окремо або в комбінації, іме) можуть використовуватися у методах контрацепції і лікування та/або профілактики дисфункціональної кровотечі, лейоміоми матки, ендоментріозу, полікістозного синдрому яєчників та карцином і аденокарцином ендометрія, 60 яєчників, грудей, товстої кишки і простати. Додаткові галузі застосування цього винаходу включать стимулювання прийому їжі.The present invention includes pharmaceutical compositions and methods of treatment that comprise administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of one or more of the compounds described above, or pharmaceutically acceptable salts thereof, as Progesterone Receptor Agonists. o Progesterone receptor agonists according to the present invention, used alone or in combination, i.e.) can be used in methods of contraception and treatment and/or prevention of dysfunctional bleeding, uterine leiomyoma, endometriosis, polycystic ovarian syndrome and carcinomas and adenocarcinomas of the endometrium, 60 ovaries, breasts, colon and prostate. Additional fields of application of the present invention include stimulation of food intake.

При використанні цих сполук для вищевказаних цілей їх можна комбінувати з одним чи декількома фармацевтично придатними носіями або ексципієнтами, наприклад, розчинниками, розріджувачами і тому подібним, і їх можна призначати для приймання усередину в таких формах, як таблетки, капсули, дисперговані 65 порошки, гранули або суспензії, що містять, наприклад, приблизно від 0,05 до 595 суспендуючого Агента, сиропи, що містять, наприклад, приблизно від 10 до 5095 цукру, і еліксири, що містять, наприклад, приблизно від 20 доWhen these compounds are used for the above purposes, they may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, for example, solvents, diluents, and the like, and may be administered orally in such forms as tablets, capsules, dispersible powders, granules. or suspensions containing, for example, from about 0.05 to 595 suspending agent, syrups containing, for example, from about 10 to 5095 of sugar, and elixirs containing, for example, from about 20 to

5095 етанолу, тощо, або парентерально у вигляді стерильних розчинів для ін'єкцій або суспензій, що містять приблизно від 0,05 до 595 суспендуючого Агента в ізотонічному середовищі. Такі фармацевтичні препарати можуть містити, наприклад, приблизно від 25 до 9095 активного інгредієнта у комбінації з носієм, частіше приблизно від 5 до 60 вагових відсотків.5095 ethanol, etc., or parenterally in the form of sterile solutions for injections or suspensions containing approximately 0.05 to 595 suspending agent in an isotonic medium. Such pharmaceutical preparations may contain, for example, from about 25 to 9095% of the active ingredient in combination with a carrier, more often from about 5 to 60% by weight.

Ефективна доза використовуваного активного інгредієнта може змінюватися в залежності від конкретної використовуваної сполуки, способу застосування і серйозності стану, що підлягає лікуванню. Проте взагалі задовільні результати одержують, коли сполуки відповідно до винаходу призначають з денною дозою приблизно від 0,5 до 50Омг/кг ваги тіла тварини, краще кількома дозами два-чотири рази в день, або у формі з постійним 70 вивільненням ліків. Для більшості великих ссавців загальна денна доза складає приблизно від 1 до 100Омг, краще приблизно від 2 до 8Омг. Форми дозування, придатні для внутрішнього застосування, містять приблизно від 0,5 до 500мг активної сполуки в тісному сполученні з твердим або рідким фармацевтично прийнятним носієм. Цей режим дозування можна регулювати для одержання оптимального терапевтичного ефекту. Наприклад, можна призначати декілька розділених доз у день, або можна відповідним чином зменшити дозування при гострій необхідності терапевтичної ситуації.The effective dose of the active ingredient used may vary depending on the particular compound used, the route of administration and the severity of the condition to be treated. However, generally satisfactory results are obtained when the compounds according to the invention are administered at a daily dose of approximately 0.5 to 50 Ωg/kg body weight of the animal, preferably in several doses two to four times a day, or in a sustained-release form. For most large mammals, the total daily dose is about 1 to 100 Ωg, preferably about 2 to 8 Ωg. Dosage forms suitable for internal use contain approximately 0.5 to 500 mg of the active compound in close association with a solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier. This dosage regimen can be adjusted to obtain the optimal therapeutic effect. For example, several divided doses per day can be prescribed, or the dosage can be reduced accordingly when the therapeutic situation requires it.

Ці активні сполуки можна призначати для приймання усередину, а також для приймання внутрішньовенним, внутрім'язовим або підшкірним шляхом. Тверді носії включають крохмаль, лактозу, двокальцієвий фосфат, мікрокристалічну целюлозу, сахарозу і каолін, білі рідкі носії включають стерильну воду, поліетиленгліколі, неіонні поверхнево-активні речовини і харчові олії, такі, як кукурудзяна, арахісова і кунжутна олії, якщоThese active compounds can be administered orally, as well as intravenously, intramuscularly, or subcutaneously. Solid carriers include starch, lactose, dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, sucrose and kaolin, white liquid carriers include sterile water, polyethylene glycols, nonionic surfactants and edible oils such as corn, peanut and sesame oils, if

Вони відповідають природі активного інгредієнта і конкретній необхідній формі призначення. Можна вигідним образом включати допоміжні лікарські речовини, звичайно використовувані при готуванні фармацевтичних композицій, наприклад, такі, як ароматизуючі речовини, забарвлювальні речовини, консерванти й антиоксиданти, наприклад, вітамін Е, аскорбінову кислоту, ВНТ (бутил гідрокси толуол) і ВНА (бутил гідрокси анізол).They correspond to the nature of the active ingredient and the specific required form of appointment. Excipients commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions, such as flavoring agents, coloring agents, preservatives and antioxidants, such as vitamin E, ascorbic acid, BHT (butyl hydroxy toluene) and BHA (butyl hydroxy anisole) can advantageously be included. ).

Кращими фармацевтичними композиціями з точки зору легкості готування і приймання є тверді композиції, счThe best pharmaceutical compositions from the point of view of ease of preparation and reception are solid compositions,

Зокрема, таблетки і капсули з твердим або рідким наповнювачем. Перевага віддається призначенню сполук для приймання усередину. і)In particular, tablets and capsules with a solid or liquid filler. Preference is given to the appointment of compounds for internal administration. and)

Ці активні сполуки можна також призначати для парентерального або внутріочеревинного приймання.These active compounds can also be prescribed for parenteral or intraperitoneal administration.

Розчини або суспензії цих активних сполук у вигляді вільної основи або фармакологічно прийнятної солі можна приготувати у воді, змішаній належним чином з поверхнево-активною речовиною, наприклад, ду зо Підроксипропілцелюлозою. Дисперсії можна також приготувати у гліцерині, рідині, поліетиленгліколях і їхніх сумішах з оліями. При звичайних умовах збереження і застосування ці препарати містять консервант для б» запобігання росту мікроорганізмів. «гSolutions or suspensions of these active compounds in the form of a free base or a pharmacologically acceptable salt can be prepared in water properly mixed with a surfactant, for example, doso-Pydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerin, liquid, polyethylene glycols and their mixtures with oils. Under normal conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms. "Mr

Фармацевтичні форми, придатні для застосування у вигляді ін'єкцій, включають стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для негайного готування стерильних розчинів для ін'єкцій або дисперсій. В усіх ме) з5 випадках форма повинна бути стерильною і повинна бути рідкою до такого ступеня, щоб з легкістю виходити зі М. шприца. Вона повинна бути стабільною при умовах виготовлення і зберігання і повинна охоронятися від забруднюючої дії мікроорганізмів, наприклад, таких, як бактерії і грибки. Носієм може бути розчинник або дисперсне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їхні придатні суміші і рослинну олію. «Pharmaceutical forms suitable for use in the form of injections include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the immediate preparation of sterile solutions for injections or dispersions. In all cases, the form must be sterile and must be liquid to such an extent that it can easily come out of the M. syringe. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be protected from the contaminating action of microorganisms, for example, such as bacteria and fungi. The carrier may be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol (eg, glycerin, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof, and vegetable oil. "

Далі винахід пояснюється за допомогою нижченаведених необмежувальних прикладів. в с ПРИКЛАД 1 5-(3-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'71 Н)-тіон ; » Спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2-1'Н)онThe invention is further explained by means of the following non-limiting examples. in c EXAMPLE 1 5-(3-chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'71H)-thione; » Spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-2-1'H)one

Розчин оксиндолу (25г, 0,19моль) у безводному тетрагідрофурані (800смУ) охолодили до -202С, потім повільно додали п-бутиллітій (2,5М у гексанах, 152см3, О,Звмоль), а після нього //- - М,М,М,М'-тетраметилетилендіамін (Б1см3у, 0О,Звмоль). Через 15 хвилин повільно додали 1,5-дийодопентан (174г, со О,54моль), і суміш залишили нагріватися до кімнатної температури. Після перемішування протягом 16 годин додали насичений водний розчин нашатирю (1л) та Е(ОАс (Тл). Через 15 хвилин шари відокремили, і водну фазу пи екстрагували ЕЮАс (х2). З'єднані органічні шари екстрагували соляною кислотою (1М), потім промили розсоломA solution of oxindole (25g, 0.19mol) in anhydrous tetrahydrofuran (800cmU) was cooled to -202С, then p-butyllithium (2.5M in hexanes, 152cm3, 0.3mol) was slowly added, and after it //- - M,M ,M,M'-tetramethylethylenediamine (B1cm3u, 0O,Zvmol). After 15 minutes, 1,5-diiodopentane (174g, so 0.54mol) was added slowly, and the mixture was allowed to warm to room temperature. After stirring for 16 hours, a saturated aqueous solution of ammonia (1L) and E(OAc (Tl) were added. After 15 minutes, the layers were separated, and the aqueous phase was extracted with EtOAc (x2). The combined organic layers were extracted with hydrochloric acid (1M), then washed with brine

Те) 20 (Б50осм), зневоднили (М950),) та концентрували для одержання олії. Олія була розтерта у порошок з гексаном с (200см) та бензолом (20см?У). Осад був зібраний і зневоднений іп масо, що дало сполуку, зазначену у підзаголовку (26,3г, 69,695) у вигляді безбарвних кристалів: точка плавлення 110-114 «С; "Н-ЯМР (ДМСО-айв) 5 1,67 (т, ТОН), 6,84 (а, 1Н, 2-8Гц), 6,94 (ї 1Н, 9У-8Гц), 7,17 (, 1Н, 9-8Гц), 7,44 (а, 1Н, У-8Гц), 10,3 (5, 1Н). 5-бромоспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндолІ-2'(1'Н)-онTe) 20 (B50osm), dehydrated (M950),) and concentrated to obtain an oil. The oil was ground into a powder with hexane (200 mL) and benzene (20 mL). The precipitate was collected and dehydrated by mass to give the subtitle compound (26.3g, 69.695) as colorless crystals: mp 110-114°C; "H-NMR (DMSO-aiv) 5 1.67 (t, TON), 6.84 (a, 1H, 2-8Hz), 6.94 (y 1H, 9U-8Hz), 7.17 (, 1H .

До розчину спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ-2(1"Н)-ону (17,6г, О0,09моль) в оцтовій кислоті (З00сму) додали (Ф, ацетат натрію (8,0г, О,Тмоль) та бром (14,6г, 0,091моль) з перемішуванням. Через 30 хвилин при кімнатній ка температурі реакційну суміш розподілили між водою та Е(Ас. Водну фазу двічі екстрагували Е(Ас. З'єднані органічні шари промили водою, зневоднили (Мо95О)4) та випарили, а осад розтерли в порошок з гексаном. Осад бо був зібраний і зневоднений іп масо, що дало сполуку, зазначену у підзаголовку (16,5г, 6790) у вигляді кристалів не зовсім білого кольору: точка плавлення 196-1992С; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,62 (т, ТОН), 6,8 (4, 1Н,9-6,вГц), 7,36 (а, 1Н, 9У-8,2, 1,8Гц), 7,58 (ад, 1Н, 9-8,2, 1,8Гц), 10,44 (5, 1Н). 5-(3-хлорофеніл)спіро|Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндол1-2(1Н)-онTo a solution of spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindolI-2(1"H)-one (17.6g, O0.09mol) in acetic acid (300cm) was added (F, sodium acetate (8.0g, O.Tmol) and bromine (14.6 g, 0.091 mol) with stirring. After 30 minutes at room temperature, the reaction mixture was partitioned between water and E(Ac. The aqueous phase was extracted twice with E(Ac. The combined organic layers were washed with water, dehydrated (Mo95O) 4) and evaporated, and the precipitate was triturated with hexane. The precipitate was collected and dehydrated by mass, which gave the compound indicated in the subtitle (16.5g, 6790) as off-white crystals: melting point 196-1992C; "H-NMR (DMSO-yv) 5 1.62 (t, TON), 6.8 (4, 1H, 9-6, vHz), 7.36 (a, 1H, 9U-8.2, 1, 8Hz), 7.58 (ad, 1H, 9-8.2, 1.8Hz), 10.44 (5, 1H). 5-(3-chlorophenyl)spiro|Icyclohexane-1,3-IZNIindole1-2( 1H)-on

Розчин 5-бромоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'(1'Н)-ону (0,32г, 1,14мілімоль) та 65 тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,14г, О0,12мілімоль) у димето-ксиетані (бсмУ) перемішували під покривом азоту протягом 20 хвилин. Потім до цієї суміші додали З-хлорофенілборонову кислоту (0,21г, 1,37мілімоль) та карбонат натрію (0,36г, З,А4мілімоль) у воді (ЗсмУ). Розчин піддали дефлегмації протягом б годин, потім охолодили до кімнатної температури, влили у воду та екстрагували ЕЮАс (х3). З'єднані органічні шари промили водою, розсолом, зневоднили (М95О0)) та випарили. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (8ІО», етилацетат: гексан 1:3), що дало сполуку, зазначену у підзаголовку (0,28г, О,8Умілімоль, 8090). У вигляді жовтої твердої речовини: точка плавлення 164-165 «С; "Н-ЯМР (СОСІВ) 5 1,60-1,78 (т, 6Н), 1,81-1,99 (т, 4Н), 7,04 (а, 9-8,1ГЦ, 1Н), 7,22-7,47 (т, 4Н), 7,53 (в, 1Н), 7,61 (в, 1Н), 9,28 (Бг в, 1Н); ЗС-ЯМР (СОСІя). 20,17, 24,12, 31,92 (9, 47,22 (8), 109,21, 121,94, 124,06, 125,50, 125,79, 125,97, 126,38, 128,96 (а), 132,88, 133,59, 135,60, 139,14, 142,17, 182,89 (в); М5 (ЕЇ) т/2 310, 312 (М-Н)7; анал. (С19Ні8СІМОС, Н, М. 70 До розчину 5-(3-хлорофеніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'/ТН)-ону (0,63г, 2,Омілімоль) у зневодненому ксилолі (20см3) під покривом азоту додали 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфід (0,89г, 2,2мілімоль), і суміш нагріли при дефлегмації. Через 72 години суміш випарили, і осад піддали хроматографії на колонках (5іОо, ЕОАс: гексан, градієнтне елюювання), що дало тверду речовину, яка була перекристалізована з ди-ізо-пропілефіру/гексану, т щоб отримати сполуку, зазначену у заголовку, у вигляді жовтих кристалів (0,17г, О,51мілімоль, 2695): точка плавлення 223-227 «С; "Н-ЯМР (СОСІї) 5 1,53-1,66 (т, 8Н), 1,83-2,05 (т, 4Н), 2,07-2,17 (т, 2Н), 7,11 (а, 1Н, 9-8,0Гц), 7,31-7,53 (т, ЗН), 7,54 (в, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 9,93 (в, 1Н, Б): М5 (УАРСІ) т/:2 328 (МАН) 7.A solution of 5-bromospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1'H)-one (0.32g, 1.14mmol) and 65 tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.14g, O0.12mmol ) in dimethyloxyethane (DMSO) was stirred under a blanket of nitrogen for 20 minutes. Then, 3-chlorophenylboronic acid (0.21g, 1.37mmol) and sodium carbonate (0.36g, 3.A4mmol) in water (3 mL) were added to this mixture. The solution was dephlegmated for b hours, then cooled to room temperature, poured into water and extracted with EtOAc (x3). The combined organic layers were washed with water, brine, dehydrated (M95O0)) and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (810, ethyl acetate:hexane 1:3) to give the subtitle compound (0.28g, 0.8mmol, 8090). In the form of a yellow solid: melting point 164-165 °C; "H-NMR (SOSIV) 5 1.60-1.78 (t, 6H), 1.81-1.99 (t, 4H), 7.04 (a, 9-8.1Hz, 1H), 7 ,22-7.47 (t, 4H), 7.53 (b, 1H), 7.61 (b, 1H), 9.28 (Bg b, 1H); 3S-NMR (SOSIa). 20.17 , 24.12, 31.92 (9, 47.22 (8), 109.21, 121.94, 124.06, 125.50, 125.79, 125.97, 126.38, 128.96 ( a), 132.88, 133.59, 135.60, 139.14, 142.17, 182.89 (c); M5 (EI) t/2 310, 312 (M-H)7; anal. ( C19Ni8SIMOS, H, M. 70 To a solution of 5-(3-chlorophenyl)spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindolI|-2'/TN)-one (0.63g, 2.0 mmol) in dehydrated xylene (20cm3) under a blanket of nitrogen 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide (0.89g, 2.2mmol) was added and the mixture was heated under reflux.After 72 hours the mixture was evaporated , and the residue was subjected to column chromatography (500, EOAc:hexane, gradient elution) to give a solid which was recrystallized from diisopropyl ether/hexane to afford the title compound as yellow crystals (0 ,17 g, O.51 millimoles, 2695): melting point 223-227 "С; "H-NMR (SOSIi) 5 1.53-1.66 (t, 8H), 1.83-2.05 (t, 4H), 2.07-2.17 (t, 2H), 7.11 (a, 1H, 9-8.0Hz), 7.31-7, 53 (t, ZN), 7.54 (in, 1H), 7.86 (5, 1H), 9.93 (in, 1H, B): M5 (UARSI) t/:2 328 (MAN) 7.

ПРИКЛАД 2 3-(12'-дигідро-2'-тіоксоспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл)бензонітрилEXAMPLE 2 3-(12'-dihydro-2'-thioxospiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole/|-5'-yl)benzonitrile

До розчину 5-бромосгаро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ-21'Н)-ону (1,00г, 3,57мілімоль) у диметоксиетані (20см3) був доданий тетра-кіс(трифенілфосфін)паладій (0,20г, 0,17мілімоль). Через 15 хвилин була додана 3-формілфенілборонова кислота (1,00г, 6,93г), а потім - карбонат калію (2,90г, 21мілімоль) у воді (1ОсмУ). Через 20 годин при дефлегмації суміш була охолоджена, влита у воду і екстрагована Е(Ас (х3). З'єднаний органічний С екстракт промили насиченим розсолом, зневоднили (М950О)5) та випарили. Осад був очищений шляхом (5) хроматографії на колонках (505, ЕЮАс: гексан, градієнтне елюювання), що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,66г, 2,15мілімоль, 6095), у вигляді білої твердої речовини: ТН-ЯМР (СОС) 5 1,65-1,85 (т, 6Н), 1,86-2,08 (т, 4Н), 7,22 (а, їн, о-8Гуц), 7,48 (да, їн, 0Ш-8,2Гц), 7,61 (5 ЯН, 9-8Гц), 7,66 (а, ЯН, 9-2ГЦ), 7,81-7,88 (т, 2Н), 8,06 (Її, 1Н, 2-2Гц), 8,30 (в, 1Н, Бг); М5 ((УЕЗ5І) т/2 306 (МАН) 7. о 3-(12'-дигідро-2'-оксоспіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-5'-іл)бензальдегідоксим Ге»!Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0.20g, 0, 17 millimoles). After 15 minutes, 3-formylphenylboronic acid (1.00g, 6.93g) was added, followed by potassium carbonate (2.90g, 21mmol) in water (1OsmU). After 20 hours under reflux, the mixture was cooled, poured into water and extracted with E(Ac (x3). The combined organic C extract was washed with saturated brine, dehydrated (M950O)5) and evaporated. The precipitate was purified by (5) column chromatography (505, EtOAc:hexane, gradient elution) to give the title compound (0.66g, 2.15mmol, 6095) as a white solid: TN-NMR ( SOS) 5 1.65-1.85 (t, 6H), 1.86-2.08 (t, 4H), 7.22 (a, yin, o-8Hutz), 7.48 (da, yin, 0Ш-8.2Hz), 7.61 (5 YAN, 9-8Hz), 7.66 (a, YAN, 9-2Hz), 7.81-7.88 (t, 2H), 8.06 (Her , 1H, 2-2Hz), 8.30 (in, 1H, Bg); M5 ((UEZ5I) t/2 306 (MAN) 7. o 3-(12'-dihydro-2'-oxospiro-cyclohexane-1,3'-IZNIindole)-5'-yl)benzaldehyde oxime Ge»!

До розчину 3-(12'-дигідро-2'-оксоспіроциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл)бензальдегіду (0,59Г, 1,95мілімоль) в ЕЮН: НО (1осм3, 8:22) додали гідрокси-ламінгідрохлорид (0,17г, 2,5мілімоль) та ацетат т натрію (0,20г, 2,5мілімоль). Через 20 хвилин суміш концентрували, додали воду, і продукт екстрагували ЕЮАс «су (х2). З'єднані органічні шари були промиті насиченим розчином карбонату натрію водню, водою, насиченим розсолом, зневоднені (М950,) та випарені з одержанням зазначеного у підзаголовку оксиму (0,63Гг, - 1,95мілімоль, 10095), який був використаний без подальшого очищення, "Н-ЯМР (СОСІ5) 5 1,60-1,84 (т, 6Н), 1,85-2,00 (т, 4Н), 6,86 (а, тн, 0-8Гщ), 7,36 (аа, тн, 9-8,2Гц), 7,43-7,50 (т, 1Н), 7,57-7,67 (т, 2Н), 7,85 (85, 1Н, Бг), 8,25 (8, 1Н), 8,68 (85, 1Н, бг), 8,94 (в, 1Н, Бг); М5 (-Е51І) т/2 319 (МН). « 3-(12'-дигідро-2'-оксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/-5'-іл)бензонітрил шщ с Розчин 3-(12'-дигідро-2'-оксоспіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-5'-іл)бензальдегід оксиму (0,48г, ц 1,49мілімоль) у хлороформі (10см) обробили діоксидом селену (0,38г, З,БОмілімоль) та нагріли при "» дефлегмації. Через 16 годин суміш концентрували, і осад очистили шляхом хроматографії на колонках (51іО»5,To a solution of 3-(12'-dihydro-2'-oxospirocyclohexane-1,3'-IZNIindole/|-5'-yl)benzaldehyde (0.59 g, 1.95 mmol) in ЕУН: HO (1 ozm3, 8:22) Hydroxylamine hydrochloride (0.17g, 2.5mmol) and sodium acetate (0.20g, 2.5mmol) were added. After 20 minutes, the mixture was concentrated, water was added, and the product was extracted with EtOAc (x2). The combined organic layers were washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, water, saturated brine, dried (M950,) and evaporated to give the subtitled oxime (0.63Hg, - 1.95mmol, 10095), which was used without further purification , "H-NMR (SOCI5) 5 1.60-1.84 (t, 6H), 1.85-2.00 (t, 4H), 6.86 (a, tn, 0-8Hsh), 7, 36 (aa, tn, 9-8.2Hz), 7.43-7.50 (t, 1H), 7.57-7.67 (t, 2H), 7.85 (85, 1H, Bg), 8.25 (8, 1H), 8.68 (85, 1H, bg), 8.94 (v, 1H, Bg); М5 (-Е51И) t/2 319 (МН). "3-(12' -dihydro-2'-oxospiroYcyclohexane-1,3-IZNIindol/-5'-yl)benzonitrile sshc Solution 3-(12'-dihydro-2'-oxospiroYcyclohexane-1,3'-IZNIindol/)-5'-yl )oxime benzaldehyde (0.48g, 1.49mmol) in chloroform (10cm) was treated with selenium dioxide (0.38g, 3.BOmmol) and heated under reflux. After 16 hours, the mixture was concentrated, and the precipitate was purified by column chromatography (51iO»5,

ЕЮОАс: гексан 1:4), а продукт рекристалізували з ЕфдАс-гексану, щоб одержати сполуку, зазначену у підзаголовку (0,161г, О,5Змілімоль, 3595) у вигляді білої твердої речовини: точка плавлення 190-191; 1Н-ЯМР -і (СОСІ5) 65 1,59-1,87 (т, 6Н), 1,88-2,09 (т, 4Н), 7,03 (а, тн, о-8Гц), 7,42 (аа, тн, у-8,2ГЦ), 7,54 (її, 1Н, оо У8Гц), 7,58-7,65 (т, 2Н), 7,78 (ді, 1Н, 9-7,2Гц), 7,83 (т, 1Н), 8,26 (в, 1Н, б); М5 (9УЕЗІ) т/2 303 (МАН).EtOAc:hexane 1:4), and the product was recrystallized from EtOAc-hexane to give the subtitle compound (0.161g, 0.5mmol, 3595) as a white solid: mp 190-191; 1H-NMR -i (SOCI5) 65 1.59-1.87 (t, 6H), 1.88-2.09 (t, 4H), 7.03 (a, tn, o-8Hz), 7, 42 (aa, tn, y-8.2Hz), 7.54 (her, 1H, oo U8Hz), 7.58-7.65 (t, 2H), 7.78 (di, 1H, 9-7, 2Hz), 7.83 (t, 1H), 8.26 (c, 1H, b); M5 (9UEZI) t/2 303 (MAN).

Реакція 3-(1"2'-дигідро-2'-оксоспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-5'-іл)бензонітрилу та реактиву Лоусона ве відповідно до процедури, описаної у прикладі 1, дала сполуку, зазначену у заголовку: точка плавлення більше (Те) 20 231с (розкл.); "Н-ЯМР (ДМСО-4в) 5 1,38-1,55 (т, ЗН), 1,82-1,99 (т, 7Н), 7,16 (а, їн, У-8,1Гц), 7,63-7,69 с (т, 2Н), 7,80 (а, 1Н, У-7,7Гц), 8,01 (а, 1Н, У-8ГцЦ) та 12,76 (в, 1Н); М5 ((-)-АРСІ) т/2 317|М-НІ.The reaction of 3-(1"2'-dihydro-2'-oxospiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindol/)-5'-yl)benzonitrile and Lawson's reagent and according to the procedure described in Example 1 gave the compound specified in the title: melting point more than (Te) 20 231s (decomp.); "H-NMR (DMSO-4v) 5 1.38-1.55 (t, ЗН), 1.82-1.99 (t, 7Н ), 7.16 (a, yin, U-8.1Hz), 7.63-7.69 s (t, 2H), 7.80 (a, 1H, U-7.7Hz), 8.01 ( a, 1H, U-8HzC) and 12.76 (c, 1H); M5 ((-)-ARSI) t/2 317|M-NO.

ПРИКЛАД ЗEXAMPLE Z

4-(12'-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол1-5'-іл)-2-тіофенкарбонітрил 5 З-(триметилестаніл)-2-тіофенкарбонітрил. Розчин З-бромо-2-тіофенкарбонітрилу (0,8г, 4,Змілімоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,25г, 0,2мілімоль) та гексаметилдитину (1,4, 4,Змілімоль) у (Ф. диметоксиетані (5см7) нагрівали при дефлегмації протягом 14 годин, потім охолодили до кімнатної температури. ко Реакційна суміш була абсорбована на флорісил та очищена шляхом хроматографії на колонках (510 5, метиленхлорид: гексан 1:9), що дало сполуку, зазначену у підзаголовку (1,04г, З,вмілімоль, 9090), у вигляді бо чистої в'язкої олії: 7"Н-ЯМР (СОСІ») 5 0,35 (5, 9Н), 7,56 (а, У-0,9Гц, 1Н), 7,66 (а, У-0,9Гц, 1Н). 4-(12-дигідро-2-оксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5-іл)-2-тіофенкарбонітрил4-(12'-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol1-5'-yl)-2-thiophenecarbonitrile 5 3-(trimethylstanyl)-2-thiophenecarbonitrile. A solution of 3-bromo-2-thiophenecarbonitrile (0.8 g, 4.0 mmol), tetrakis(triphenylphosphine) palladium (0) (0.25 g, 0.2 mmol) and hexamethylditin (1.4, 4.0 mmol) in (F. dimethoxyethane (5 cm7) was heated under reflux for 14 h, then cooled to room temperature. The reaction mixture was absorbed onto Florisil and purified by column chromatography (510 5, methylene chloride:hexane 1:9) to give the subtitle compound ( 1.04g, Z, vmillimol, 9090), in the form of pure viscous oil: 7"H-NMR (SOSI") 5 0.35 (5, 9H), 7.56 (a, U-0.9Hz .

Розчин 5-бромоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'(1'Н)-ону (0,53Гг, 1,9мілімоль), дихлоробіс(трифенілфосфін)паладію (І) (0,1г, 0,14мілімоль) та трифеніларсину (0,14г, 0,47мілімоль) у диметоксиетані (8см?) перемішували під Мо протягом 20 хвилин. Потім до цієї суміші додали 65 З-(триметилстаніл)-2-тіофенкарбонітрил (0;64г, 2,35мілімоль). Розчин піддали дефлегмації протягом 32 годин.A solution of 5-bromospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1'H)-one (0.53 g, 1.9 mmol), dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (I) (0.1 g, 0.14 mmol) and triphenylarsine (0.14g, 0.47mmol) in dimethoxyethane (8cm?) was stirred under Mo for 20 minutes. Then 65 g-(trimethylstannyl)-2-thiophenecarbonitrile (0.64 g, 2.35 mmol) was added to this mixture. The solution was refluxed for 32 hours.

Після охолодження до кімнатної температури реакційна суміш була абсорбована на флорісил та очищена шляхом хроматографії на колонках (5іО», етилацетат: гексан 2:3), що дало сполуку, зазначену у підзаголовку (0,43г, 1,39мілімоль, 74905), у вигляді білуватої твердої речовини: ТН-ЯМР (СОС) 5 1,56-2,1 (т, ТОН), 6,97 (а,After cooling to room temperature, the reaction mixture was absorbed onto Florisil and purified by column chromatography (500, ethyl acetate:hexane 2:3) to give the subtitle compound (0.43g, 1.39mmol, 74905) as whitish solid substance: TN-NMR (SOS) 5 1.56-2.1 (t, TON), 6.97 (a,

У-8,0Гц, 7Н), 7,39 (аа, 9-8,03, 1,45Гц, 1), 7,57 (а, 9-1,45Гц, 1Нн), 7,59 (а, 90-1,4Гц, тн), 7,84 (а, 9-14Гц, 1), 8,32 (Бг 8, 1); ЗС-ЯМР (СОСІї) 5 22,07, 26,56, 34,4 (0), 48,13 (в), 110,18 (4), 111,3, 114,75 (в), 122,92, 126,76 (а), 128,44 (5), 137,55 (4), 138,11, 142,71, 144,49, 182,13 (в); М5 (ЕЇ) т/2 307 (М-Н)"; анал. (СвН,МоО5) С, Н.М.U-8.0Hz, 7H), 7.39 (aa, 9-8.03, 1.45Hz, 1), 7.57 (a, 9-1.45Hz, 1Hn), 7.59 (a, 90 -1.4Hz, tn), 7.84 (a, 9-14Hz, 1), 8.32 (Bg 8, 1); NMR (SOSIi) 5 22.07, 26.56, 34.4 (0), 48.13 (c), 110.18 (4), 111.3, 114.75 (c), 122.92 , 126.76 (a), 128.44 (5), 137.55 (4), 138.11, 142.71, 144.49, 182.13 (c); M5 (EI) t/2 307 (M-H)"; anal. (SvH, MoO5) C, N.M.

Розчин 4-(1"-дигідро-2-оксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/-5-іл)-2-тіофенкарбонітрилу (1,Ог,A solution of 4-(1"-dihydro-2-oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol/-5-yl)-2-thiophenecarbonitrile (1.Og,

З,2мілімоль) та реактиву Лоусона (1,3г, З,2мілімоль) в о-ксилолі (2О0мл) нагрівали протягом двох з половиною годин. Реакційну суміш промили дистильованою водою (5х100мл), зневоднили Мо95О, та випарили. Продукт був очищений шляхом хроматографії на колонках (ЗО 5», ЕЮОАс: гексан 1:5), що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,2г, 2095), у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: точка плавлення 230-2322С; "Н-ЯМР. (ДМСО-дв) 5 12,72 (в, 1), 8,52 (а, МН, -1,5Гц), 8,36 (а, їн, 90-1,5Гщ), 8,00 (а, ЯН, 0-1,5Гц), 7,69 (ад, тн, 9-64, 75:..1,8Гцщ), 7,10 (а, 1Н, У-8,3Гц), 1,98-1,77 (т, 7Н), 1,43-1,33 (т, ЗН); М5 (ЕЇ) М" при т/з 324.3.2 mmol) and Lawson's reagent (1.3 g, 3.2 mmol) in o-xylene (200 ml) were heated for two and a half hours. The reaction mixture was washed with distilled water (5x100 ml), dehydrated with Mo95O, and evaporated. The product was purified by column chromatography (SO 5, EtOAc: hexane 1:5) to give the title compound (0.2g, 2095) as a pale yellow solid: mp 230-2322C; "H-NMR. (DMSO-dv) 5 12.72 (in, 1), 8.52 (a, MH, -1.5Hz), 8.36 (a, yin, 90-1.5Hz), 8 ... 1.98-1.77 (t, 7H), 1.43-1.33 (t, ZN); M5 (EI) M" at t/z 324.

ПРИКЛАД 4 3-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол1-5-іл)-5-фторобензонітрилEXAMPLE 4 3-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol1-5-yl)-5-fluorobenzonitrile

До о розчину /5-бромоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2-(1Н)-он (11г, О,О04мілімоль) у безводному тетрагідрофурані (200смУ) додали гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральній олії, 1,6г, О0,04моль). Через 30 хвилин помішування при кімнатній температурі суміш охолодили до -782С, і повільно додали бутиллітій (1,7М в гексанах, 23,2см3, О,б4моль). Через 30 хвилин додали ді-ізо-пропілборат (25см3, О,11моль), і суміш залишили нагріватися до кімнатної температури. Через 2 години додали соляну кислоту (1М, 500см З) та етилацетат (500см3), Водну фазу екстрагували етилацетатом, потім з'єднані органічні шари промили водою, розсолом, зневоднили (М950,)) та випарили. Осад розтерли у порошок з гексаном, і цей осад зневоднили іп масо, щоб с одержати (2'-оксо-2,3-дигідроспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндоліІ-5'-іл)боронову кислоту (8,3г, 86905) у вигляді Ге) білуватої твердої речовини, яке було використане без подальшого очищення. Проба, яка була далі розтерта у порошок з етилацетатом, мала такі властивості: точка плавлення 255-2602С (роз-кл.); "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,50 (т, 2Н), 1,73 (т, 8Н), 6,82 (а, їн, 2-7,72Гц), 7,66 (й, ЯН, 0-7,72ГЦ), 7,91 (в, ЗН, г), 10,36 (в, 1Н); М5 Ф зо (ЕІ) т/2 244 |М-НІ. 3-(1,2-дигідро-2-оксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолі|-5-іл)-5-фторобензонітрил (о)Sodium hydride (6095 dispersion in mineral oil, 1.6 g) was added to a solution of /5-bromospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2-(1H)-one (11 g, 0.004 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (200 mL) , O0.04mol). After 30 minutes of stirring at room temperature, the mixture was cooled to -782C, and butyllithium (1.7M in hexanes, 23.2cm3, 0.b4mol) was slowly added. After 30 minutes, di-iso-propylborate (25 cm3, 0.11 mol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. After 2 hours, hydrochloric acid (1M, 500 cm3) and ethyl acetate (500 cm3) were added. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, then the combined organic layers were washed with water, brine, dehydrated (M950,)) and evaporated. The precipitate was triturated with hexane, and this precipitate was dehydrated by mass to give (2'-oxo-2,3-dihydrospiro|cyclohexane-1,3'-IZN-indole-5'-yl)boronic acid (8.3 g, 86905) in the form of He) as a whitish solid, which was used without further purification. The sample, which was further ground into a powder with ethyl acetate, had the following properties: melting point 255-2602С (solvent); "H-NMR (DMSO-dv) 5 1.50 (t, 2H), 1.73 (t, 8H), 6.82 (a, yin, 2-7.72Hz), 7.66 (y, YAN . dihydro-2-oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-5-yl)-5-fluorobenzonitrile (o)

До розчину 3,5-дибромофторобензол у діетиловому ефірі (100см3) при температурі -789С додали « п-бутиллітій (2,5М, 8см?, 20мілімоль) крапельним чином. Через 30 хвилин суміш обробилиTo a solution of 3,5-dibromofluorobenzene in diethyl ether (100cm3) at a temperature of -789C, p-butyllithium (2.5M, 8cm?, 20mmol) was added dropwise. After 30 minutes, the mixture was processed

М,М-диметилформамідом (20см3У) у діетиловому ефірі (10смУ), і помішування продовжили при -782С. Через ЗО о хвилин суміш різко охолодили розбавленим водним НОСІ, відокремили, і водний шар екстрагували ЕЮАс. З'єднані ї- органічні шари були з'єднані, промиті водою, розсолом, зневоднені (МоЗО);) та випарені, щоб одержатиM,M-dimethylformamide (20cm3U) in diethyl ether (10cmU), and stirring was continued at -782С. After 30 minutes, the mixture was sharply cooled with diluted aqueous NOS, separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were combined, washed with water, brine, dehydrated (MoSO;) and evaporated to give

З-фторо-5-бромобензальдегід (4,Ог, 19.7мілімоль, 10095) у вигляді олії: ТН-ЯМР (СОСІ5) 5 серед інших 7,50-7,53 (т, 2Н), 7,82 (8, 1Н) та 9,93 (т, 1Н); М5 (ЕЇ) т/: 202, 204 |М'|. « дю До розчину останньої з вищезгаданих сполук (4,0г, 19,7мілімоль) в етано-лі:воді (8:2, 5ХОсмУ) додали ацетат - натрію (1,72г, 21мілімоль) та гідроксиламінгід-рохлорид (1,45г, 21мілімоль), і суміш нагріли при дефлегмації. с Через 30 хвилин суміш охолодили, випарили, і осад розподілили між водою та ЕЮАс. Водний шар ще раз :з» екстрагували Е(ОАс, і з'єднані органічні шари промили водою, насиченим розчином карбонату натрію водню, розсолом, зневоднили (М950;) та випарили з одержанням 3З-фторо-5-бромобензальдегідоксиму (3,76г, 17 24мілімоль, 87965), який був використаний без подальшого очищення: "Н-ЯМР (СОСІВ5) 5 7,24-7,27 (т, 2Н), -і 7,50 (8, 1Н), 7,68 (в, 1Н) та 8,04 (в, 1Н); М5 (ЕЇ) т/2 217 (М. о Вищевказаний оксим (3,76г, 17,24мілімоль) та ацетат міді (ІІ) (37Омг) були розчинені в ацетонітрилі (100см У) під азотом та нагріті при дефлегмації. Через 5 годин суміш випарили, осад витягли Е(Ас, промили сірчаноюC-Fluoro-5-bromobenzaldehyde (4.Og, 19.7 mmol, 10095) in the form of oil: TN-NMR (SOCI5) 5 among others 7.50-7.53 (t, 2H), 7.82 (8, 1H ) and 9.93 (t, 1H); M5 (EI) t/: 202, 204 |M'|. sodium acetate (1.72 g, 21 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (1.45 g, 21 millimoles), and the mixture was heated under reflux. c After 30 minutes, the mixture was cooled, evaporated, and the precipitate was partitioned between water and EtOAc. The aqueous layer was again extracted with E(OAc), and the combined organic layers were washed with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution, brine, dehydrated (M950;) and evaporated to give 33-fluoro-5-bromobenzaldehydedoxime (3.76 g, 17 24 millimoles, 87965), which was used without further purification: "H-NMR (SOSIV5) 5 7.24-7.27 (t, 2H), - and 7.50 (8, 1H), 7.68 (in . 100 cm U) under nitrogen and heated under reflux. After 5 hours, the mixture was evaporated, the precipitate was extracted with E(Ac, washed with sulfuric

ЧК» кислотою (1М), водою, розсолом, зневоднили (Мо95О)) та випарили з одержанням З-фторо-5-бромобензонітрилу с 50 (3,08г, 15,39мілімоль, 8995), який був використаний без подальшого очищення.CHK" acid (1M), water, brine, dehydrated (Mo95O)) and evaporated to give 3-fluoro-5-bromobenzonitrile with 50 (3.08g, 15.39mmol, 8995), which was used without further purification.

Вищевказаний бромід (3,0г, 1Ббмілімоль) та тетра-кісстрифенілфосфін)паладій (0) (0,86г, 0,75мілімоль) іе) розчинили в диметоксиетані (130см 3) під азотом. Через 15 хвилин додали (2'-оксо-2,3-дигідроспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5'-іл)боронову кислоти (2,82г, 11,5мілімоль) та карбонат натрію (3,1г, 29,Змілімоль), розчинені у воді (40см), і суміш нагріли при дефлегмації. Через 8 годин 25 суміш охолодили, влили у води та екстрагували ЕЮАс (х3). Потім з'єднані органічні шари промили водою,The above bromide (3.0 g, 1 ppm) and tetrakistriphenylphosphine) palladium (0) (0.86 g, 0.75 mmol) were dissolved in dimethoxyethane (130 cm 3 ) under nitrogen. After 15 minutes, (2'-oxo-2,3-dihydrospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/|-5'-yl)boronic acid (2.82g, 11.5mmol) and sodium carbonate (3.1g, 29, Zmilimol), dissolved in water (40 cm), and the mixture was heated under reflux. After 8 hours, the mixture was cooled, poured into water and extracted with EtOAc (x3). The combined organic layers were then washed with water,

Ф! зневоднили (Мао5О)) та випарили. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (Е(АсС: гексан, градієнтне елюювання), і продукт рекристалізували Кк! метанолу Кк! одержанням о 3-(1,2-дигідро-2-оксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолі|-5-іл)-5--фторобензонітрилу (1,78г, 5,5Б5мілімоль, 4895): точка плавлення 199-2052С; "Н-ЯМР (СОСІв) 5 1,64-2,03 (т, ТОН), 7,03 (9, 1Н, У-8Гц), 7,31 (96 МН, 9-7,7 та 60 1,6Гщ), 7,41 (аа, тн, 9-8, 1,7Гц), 7,49 (а ян, 0-96, 2Гц), 7,58 (а, 1Н, 9У-2ГЦ), 7,64 (8, 1Н) та 8,37 (в, 1Н): М5 (ЕЇ) т/»2 320 (М 7.F! dehydrated (Mao5O)) and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (E(Ac: hexane, gradient elution), and the product was recrystallized from Kk! methanol Kk! to give 3-(1,2-dihydro-2-oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|- 5-yl)-5-fluorobenzonitrile (1.78g, 5.5B5mmol, 4895): melting point 199-2052С; "H-NMR (SOCIv) 5 1.64-2.03 (t, TON), 7, 03 (9, 1H, U-8Hz), 7.31 (96 MN, 9-7.7 and 60 1.6Hz), 7.41 (aa, tn, 9-8, 1.7Hz), 7.49 (a yan, 0-96, 2Hz), 7.58 (a, 1H, 9U-2Hz), 7.64 (8, 1H) and 8.37 (v, 1H): M5 (EI) t/»2 320 (M 7.

До розчину 3-(1,2-дигідро-2-оксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолі|-5-іл)-б-фторобензонітрилу (0,32г, 1,0мілімоль) у ксилолах (10см7) під азотом додали реактив Лоусона (0,89г, 2,22мілімоль), і в реакції провели в5 нагрівання при дефлегмації. Через 4 години суміш охолодили, випарили, і осад піддали хроматографії на колонках (5іО», ЕЮАс: гексан, градієнтне елюювання), що дало (0,143г, 0,42 мілімоль, 4290) у вигляді білої твердої речовини: точка плавлення 236-250 22; Н-ЯМР (СОС15) 5 1,54-1,66 (т, ЗМ), 1,86-2,18 (т, 7Н), 7,16 (0, тн, 0-8,1Гц), 7,33-7,36 (т, 1Н), 7,46-7,52 (т, 2Н), 7,65 (в, 1Н), 7,85 (а, 1Н, 9У-1Гу), 10,05 (в, 1Н); М5 ((9-АРСІ) т/2 337 (МАНІ.Lawson's reagent ( 0.89g, 2.22mmol), and the reaction was heated at 5°C during reflux. After 4 hours, the mixture was cooled, evaporated, and the residue subjected to column chromatography (500, EtOAc: hexane, gradient elution) to give (0.143g, 0.42 mmol, 4290) as a white solid: mp 236-250 22; H-NMR (SOS15) 5 1.54-1.66 (t, ZM), 1.86-2.18 (t, 7H), 7.16 (0, tn, 0-8.1Hz), 7, 33-7.36 (t, 1H), 7.46-7.52 (t, 2H), 7.65 (v, 1H), 7.85 (a, 1H, 9U-1Gu), 10.05 ( in, 1H); M5 ((9-ARSI) t/2 337 (MANI.

ПРИКЛАД 5 4-метил-5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІ-індол/|-5-іл)-2-тіофен тіоамід 2-оксо-2",3'-дигідроспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол|-5'-іл)боронова кислота (2,45г, 1Омілімоль), 2-бромо-5-ціано-3-метилтіофен (2,4г, 12мілімоль), калій (4г, 29мілімоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,6бг, О,5мілімоль) у димето-ксиетані:воді:етанолі (130см3, 10:2:1) нагріли до 802С протягом 16 годин, потім 70 влили віл води та екстрагували ЕЮОАс. Органічний шар промили розсолом, зневоднили (М9504) та концентрували. Неочищений продукт піддали хроматографії на колонках (5іО», ЕЮЮАс: гексан, 1:11), що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,9г, 2895): точка плавлення 200-2032С; "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,63 (т, 8Н), 1,87 (т, 2Н), 2,27 (в, ЗН), 6,95 (а, їн, у-8,13Гц), 7,34 (да, тн, 0-8,13, 1,98Гц), 7,54 (а, їн, 9-1,98Гц), 7,82 (5, 1Н), 10,50 (5, 1Н); М5 (УАРСІ) т/:2 323 (МАНІ. т Розчин 4-метил-5-(2'-оксо-2",3'-дигідроспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл)-2-тіофенкарбонітрилу (0,61г, 1,Омілімоль) та фосфористого пентасульфіду (0,92г, 2,мілімоль) у діоксані (1/мл) нагріли до 8590 протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш влили у дистильовану воду і промили водним Мансо з, дистильованою водою, зневоднили Мо5О, та випарили до повного висушування. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (2,590 Меон/СнНьсСі»), що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,05, 895), у вигляді оранжево-коричневої твердої речовини: точка плавлення 244-2492с; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 12,75 (в, 1Н), 9,54 (5, 7), 9,34 (в, 1Н), 7,76 (а, МН, 9-1,5ГЦщ), 7,58 (в, 1Н), 7,45 (ад, тн, 2-64, 1,8Гц), 7,14 (а, мн, у-7,9ГЦ), 2,26 (в, ЗН), 1,98-1,89 (т, 7Н), 1,83-1,81 (т, ЗН); М5 (УАРСІ |МАН)" при т/з 373.EXAMPLE 5 4-Methyl-5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro-cyclohexane-1,3-IZNI-indol/|-5-yl)-2-thiophene thioamide 2-oxo-2",3'-dihydrospiro| cyclohexane-1,3'-IZNIindol|-5'-yl)boronic acid (2.45 g, 1 mmol), 2-bromo-5-cyano-3-methylthiophene (2.4 g, 12 mmol), potassium (4 g, 29 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.6bg, 0.5mmol) in dimethoxyethane:water:ethanol (130cm3, 10:2:1) were heated to 802С for 16 hours, then 70 vol of water was poured in and EOHOAc was extracted The organic layer was washed with brine, dehydrated (M9504) and concentrated. -2032С; "H-NMR (DMSO-dv) 5 1.63 (t, 8H), 1.87 (t, 2H), 2.27 (v, ЗН), 6.95 (a, yin, y- 8.13Hz), 7.34 (da, tn, 0-8.13, 1.98Hz), 7.54 (a, yin, 9-1.98Hz), 7.82 (5, 1H), 10, 50 (5, 1H); M5 (UARSI) t/:2 323 (MANI. t Solution of 4-methyl-5-(2'-oxo-2",3'-dihydrospiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole/|-5'-yl) -2-thiophenecarbonitrile (0.61g, 1.0mmol) and phosphorus pentasulfide (0.92g, 2.mmol) in dioxane (1/ml) was heated to 8590 for 30 minutes. The reaction mixture was poured into distilled water and washed with aqueous Manso with , distilled water, dehydrated Mo 5 O, and evaporated to dryness.The precipitate was purified by column chromatography (2.590 Meon/SnHsSi") to give the title compound (0.05, 895) as an orange-brown solid : melting point 244-2492s; "H-NMR (DMSO-yv) 5 12.75 (in, 1H), 9.54 (5, 7), 9.34 (in, 1H), 7.76 (a, MH, 9-1.5Hz), 7.58 (v, 1H), 7.45 (ad, tn, 2-64, 1.8Hz), 7.14 (a, mn, y-7.9Hz), 2.26 (in, ZN), 1.98-1.89 (t, 7H), 1.83-1.81 (t, ZN); M5 (UARSI |MAN)" at t/z 373.

ПРИКЛАД 6 - Фармакологія ГаEXAMPLE 6 - Pharmacology of Ga

Прогестаційна активність сполук відповідно до цього винаходу була оцінена в аналізах іп міго та іп мімо, описаних нижче. Ефективність в аналізах іп мійго знаходиться в діапазоні від О,0їнНМ до 1000О0мкМ, а о ефективність в аналізах іп мімо - у діапазоні від Тмкг/кг до ЗОмг/кг.The progestational activity of the compounds according to the present invention was evaluated in the ip migo and ip mimo assays described below. The efficiency in the analyzes of ip migo is in the range from 0.000 µM to 1000O0μM, and the efficiency in the analyzes of ip mimo is in the range from Tmkg/kg to ZOmg/kg.

А. Біологія іп мйгоA. Biology ip mygo

Біологія іп міго визначається 1) шляхом конкурентного радіолігандного зв'язування: з використанням Ге»! А-форми рецептора прогестерону людини з прогестероном як радіолігандом; 2) шляхом котрансфекційного аналізу, що забезпечує функціональну активність, яка виражається як значення ЕС 59 Агоніста і ІСво о антагоніста; 3) шляхом проліферації клітин Т47О, що є ще одним функціональним аналізом, який також «І забезпечує дані про Агоніста та антагоніста; і 4) шляхом аналізу лужної фосфатази клітин Т47О, що є ще одним функціональним аналізом, який також забезпечує дані про Агоніста та антагоніста. о 1. Аналіз зв'язування РП людини - Цей аналіз проводиться за: Раїйпігапа, С; біеіп, К.В.; Вегдег. Т.5.; -The biology of ip migo is determined 1) by competitive radioligand binding: using He»! A-forms of the human progesterone receptor with progesterone as a radioligand; 2) by means of cotransfection analysis, which provides functional activity, which is expressed as the value of ES 59 of the Agonist and ISvo of the antagonist; 3) by T47O cell proliferation, which is another functional assay that also provides Agonist and Antagonist data; and 4) by alkaline phosphatase assay of T47O cells, which is another functional assay that also provides Agonist and Antagonist data. o 1. Human RP binding analysis - This analysis is carried out according to: Raiipigapa, S; Bieip, K.V.; Wegdeg. T.5.; -

ГРепіса!, МУ.; Іапіго, Т.; Маїв, О.Е.; Тотев, А. Сіодтап, М.Е., Мопвіегоїдаї питап ргодезіегопе гесеріог тоаціаюгв їгот (пе тпагіпе аіда суторіїа баграйа, 9. З(егоїд Віоспет. Мої. Віо!., 1992, 41, 733-738. 2. Аналіз люциферази елементів, що реагують на прогестерон (ЕРП) у клітинах С М-1 «ГРеписа!, MU.; Iapigo, T.; Mayiv, O.E.; Totev, A. Siodtap, M.E., Mopviegoidai pitap rgodeziegope geseriog toatsiayugv igot (pe tpagipe aida sutoriia bagraya, 9. Z(egoid Viospet. Moi. Vio!., 1992, 41, 733-738. 2. Analysis of luciferase elements , responding to progesterone (ERP) in C M-1 cells "

Метою цього аналізу є визначення прогестаційної чи антипрогестаційної активності сполуки на підставі її впливу на активність люциферази ЕРП у клітинах СМ-1, підданих спільній трансфекції з плазмідами РП і 0 с люциферази ЕРП. У цьому аналізі використовуються такі матеріали і методи: ц а. Середовище для вирощування: МЕМ Дульбекко середовище (Віо М/пічакег), що містить 1095 (в об'ємному "» співвідношенні) фетальної телячої сироватки (інактивованої теплом), О0,1ММ МЕМ замінних амінокислот, 100 одиниць/мл пеніциліну, 1ООмг/мл стрептоміцину і 2мМ СішаМах (СІВСО, ВКІ). Експериментальне МЕМ Дульбекко середовище (Віо У/пінакег), без фенольного червоного, що містить 1095 (в об'ємному співвідношенні) -І сорбованої на вугіллі фетальної телячої сироватки (інактивованої теплом), О0,1ММ МЕМ замінних амінокислот, 10бодиниць/мл пеніциліну, Т0Омг/мл стрептоміцину і 2иММ СіІшамах (СІВСО, ВК).The purpose of this analysis is to determine the progestational or antiprogestational activity of the compound based on its effect on ERP luciferase activity in CM-1 cells co-transfected with RP and 0s ERP luciferase plasmids. The following materials and methods are used in this analysis: a. Growth medium: MEM Dulbecco's medium (Vio M/peach) containing 1095 (v/v) fetal calf serum (heat inactivated), 0.1 MM MEM replacement amino acids, 100 units/ml penicillin, 100mg/ml streptomycin and 2mM SishaMach (SIVSO, VKI). Dulbecco's experimental MEM medium (Vio U/pinakeg), without phenol red, containing 1095 (in volume ratio) -I sorbed on charcoal fetal calf serum (inactivated by heat), O0, 1MM MEM of substituted amino acids, 10units/ml of penicillin, 10mg/ml of streptomycin and 2mMM SiIshamach (SIVSO, VK).

Мамі б. Клітинна культура, трансфекція, обробка та аналіз люциферази «г» Клітини культури СМ-1 зберігаються в середовищі вирощування. Спільна трансфекція проводиться з використанням клітин 1,2х10 7, Бмг плазміди рГЄЕМ із вставками РП-В людини у ділянках 5рпПї! і Ваті, 1Омг плазміди ро! З з двома ЕРП ліворуч послідовності люциферази і 5Омг озвученої ультразвуком ДНК із зобної іЧе) залози теляти як ДНК-носія в 250мл. Електропорація здійснюється при 260 В та 1000мФ в апараті "Біорад ГенMom would Cell culture, transfection, treatment and analysis of luciferase "g" The cells of culture CM-1 are stored in the growth medium. Co-transfection is carried out using cells 1.2x10 7, Bmg of plasmid rGEEM with inserts of human RP-B in sections 5rpPi! and Vati, 1Omg plasmid ro! With two ERPs on the left, the sequence of luciferase and 5 µg of ultrasound-sounded DNA from the goitre and fecal gland of a calf as a DNA carrier in 250 ml. Electroporation is carried out at 260 V and 1000mF in the Biorad Gen

Палсер ІІ" (Віогад Сепе Риїзег ІІ). Після електропорації клітини ресуспендують у середовищі для вирощування і наносять на планшет з 96 лунками при співвідношенні 40000 клітин на одну лунку в 20Омкл. Після інкубації тривалістю в одну ніч середовище змінюють на експериментальне середовище. Потім клітини обробляють відносно тестованих сполук в експериментальному середовищі. Сполуки тестують на антипрогестаційну о активність у присутності ЗНМ прогестерону. Через добу після обробляння середовище видаляють, і клітини тричі іме) промивають розчином Дульбекко з фосфатним буфером (СІВСО, ВКІ). П'ятдесят мкл лізуючого буфера ("Промега", Мадісон, Вісконсин) (Рготеда, Мадізоп, МІ) додають у кожну лунку, і планшети струшують протягом 60 15 хвилин у титровому планшетному шейкері ("Леб Лайн Інструмент, Інк") (ар Ііпе Іпвігитепі, Іпс.).Palser II" (Viogad Sepe Riizeg II). After electroporation, the cells are resuspended in the growth medium and plated on a 96-well plate at a ratio of 40,000 cells per well in 20 Ωcl. After incubation for one night, the medium is changed to the experimental medium. Then the cells are treated relative to the tested compounds in the experimental medium. The compounds are tested for antiprogestational activity in the presence of ZNM progesterone. One day after treatment, the medium is removed, and the cells are washed three times with Dulbecco's solution with phosphate buffer (SIVSO, VKI). Fifty μl of lysis buffer (" Promega", Madison, WI) (Rgoteda, Madizop, MI) is added to each well and the plates are shaken for 60 15 minutes in a titer plate shaker (Lab Line Instrument, Inc.) (ar Iipe Ipwigitepi, Ips.).

Активність люциферази вимірюють з використанням реагентів люциферази від "Промега". в. Аналіз результатів:Luciferase activity is measured using Promega luciferase reagents. in. Analysis of the results:

Кожне обробляння складається принаймні з 4 повторень. І од-перетворені дані використовують для аналізу дисперсії і креслення нелінійної кривої реакція - доза як для режиму Агоніста, так і для режиму антагоніста. 65 Для пониження впливу викидів використовують оцінку за Хубером. Значення ЕС 50 чи ІСвю вираховують за повторно перетвореними значеннями. Як для однобічного аналізу дисперсії, так і для нелінійного аналізу реакції використовують програмне забезпечення МР ("САС Інститут, Інк.") (ЗАЗ Іпвійціе, Іпс.). г. Еталонні сполуки:Each treatment consists of at least 4 repetitions. And the od-transformed data is used for variance analysis and drawing a non-linear response-dose curve for both the Agonist and Antagonist regimes. 65 To reduce the impact of emissions, the Huber estimate is used. EC 50 or ISview values are calculated based on re-transformed values. Both for one-way analysis of dispersion and for nonlinear analysis of the reaction, software MR ("SAS Institute, Inc.") (ZAZ Ipviytsie, Ips.) is used. d. Reference compounds:

Прогестерон і тримегестон є еталонними прогестинами, а КО486 - еталонним антипрогестином. Всі еталонні сполуки відображені на кривих реакція - доза, і значення ЕСьо чи ІСво підраховані. вою 101вжді ю нн о Я ПОС У ЗИ У: я НО НО пи ПИЛ НЯ ПОЛУ НЯ ОУН НО ПОН шо 00000101 вві010ооюв боюProgesterone and trimegestone are the reference progestins, and KO486 is the reference antiprogestin. All reference compounds are displayed on the response-dose curves, and the values of ECo or ICo are calculated. I'm always here. I'm always here.

С 1в11117осовї 1 1711боюз 71 особ 1 ооова оC 1 in 11117 axis 1 1711 by 71 persons 1 ooova o

ПОПИ ПОЛЯ ПО: УНН ПОН ПОЛ УНН пи ПИ НЯ ПОС ЗННЯ ПОС НО СУ я НО сч мн І В Я В ПО ЕВ ПО со (8)POPI POLYA PO: UNN PON POL UNN pi PI NYA POS ZNNYA POS NO SU i NO sch mn I V I V PO EV PO so (8)

Прогестаційна активність: Сполуки, які значно (р«е0,05) підвищують активність люциферази ЕРП у порівнянні з контрольним носієм, вважаються активними.Progestational activity: Compounds that significantly (p<0.05) increase ERP luciferase activity compared to the control carrier are considered active.

Антипрогестаційна активність: Сполуки, які значно (р«0,05) знижують активність люциферази ЕРП, викликану Ф)Antiprogestational activity: Compounds that significantly (p<0.05) reduce ERP luciferase activity induced by F)

ЗНМ прогестерону.ZNM of progesterone.

ЕСьро: Концентрація сполуки, яка дає половину максимального підвищення активності люциферази ЕРП (за о умовчанням - НМ) при СП. «ІECro: The concentration of the compound that gives half of the maximum increase in ERP luciferase activity (by default - NM) at SP. "AND

ІСво: Концентрація сполуки, яка дає половину максимального зниження активності люциферази ЕРП (за умовчанням - НМ), викликану ЗНМ прогестерону, при СП. оISvo: The concentration of the compound that gives half of the maximum decrease in ERP luciferase activity (by default - NM) caused by ZNM progesterone, at SP. at

З. Аналіз проліферації клітин Т470 -Z. Analysis of the proliferation of T470 cells -

Метою цього аналізу є визначення прогестаційної та антипрогестаційної активності шляхом використання аналізу проліферації клітин у клітинах Т47О0. Виміряється вплив сполуки на синтез ДНК у клітинах Т470. У цьому аналізі використовуються такі матеріали і методи: « а. Середовище для вирощування: МЕМ Дульбекко середовище і Е12 (у співвідношенні один до одного) 70 (БІВСО, ВК), доповнене 1095 (в об'ємному співвідношенні) фетальної телячої сироватки (не інактивованої - с теплом), 100 одиниць/мл пеніциліну, 10Омг/мл стрептоміцину і 2мММ Сішамах (СІВСО, ВК). й б. Середовище для обробляння: Мінімальне підтримуюче середовище (Мо51200-038 СІВСО, ВКІ), без "» фенольного червоного, доповнене 0,595 сорбованої на вугіллі фетальної телячої сироватки, 10бодиниць/мл пеніциліну, 200мг/мл стрептоміцину і 2иМ Сішамах (СІВСО, ВК). в. Клітинна культура -І Клітини культури 7470 зберігаються в середовищі для вирощування. Для аналізу включенням бромдезоксиуридину клітини наносять на планшет з 96 лунками (РаЇсоп, Весіоп БОіскіпзоп І армжаге) при о співвідношенні 10000 клітин на одну лунку у середовищі для вирощування. Після інкубації тривалістю в одну ніч «» середовище змінюють на середовище для обробляння, і клітини культивують протягом ще однієї доби перед оброблянням. Сполуки культури розчиняють у відповідному розчиннику (10095 етанол чи 5095 етанолу на 5090 іш диметилсульфоксиду), потім розбавляють у середовищі для обробляння і додають до клітин. Еталонні сполуки (Че) прогестину та антипрогестину показані на кривих реакція - доза. Кінцева концентрація розчинника складає 0,190.The purpose of this assay is to determine progestational and antiprogestational activity using a cell proliferation assay in T47O0 cells. The effect of the compound on DNA synthesis in T470 cells is measured. The following materials and methods are used in this analysis: "a. Culture medium: MEM Dulbecco's medium and E12 (in a ratio of one to one) 70 (BIVSO, VC), supplemented with 1095 (in a volume ratio) fetal calf serum (not inactivated - with heat), 100 units/ml penicillin, 10Omg /ml of streptomycin and 2 mM Sishamakh (SIVSO, VK). and b. Medium for processing: Minimal support medium (Mo51200-038 SIVSO, VKI), without "" phenol red, supplemented with 0.595 charcoal-sorbed fetal calf serum, 10 units/ml penicillin, 200 mg/ml streptomycin and 2 µM Sisham (SIVSO, VK). Cell culture - I Cells of culture 7470 are stored in a medium for growth. For analysis by the inclusion of bromodeoxyuridine, cells are applied to a plate with 96 wells (Rysop, Vesiop BOiscipzop I armzhage) at a ratio of 10,000 cells per well in a medium for growth. After incubation for a period of overnight "" the medium is changed to treatment medium and the cells are cultured for another day before treatment. The culture compounds are dissolved in the appropriate solvent (10095 ethanol or 5095 ethanol in 5090 is dimethyl sulfoxide), then diluted in treatment medium and added to the cells. The reference compounds (Che) of progestin and antiprogestin are shown on the response-dose curves. is 0.190.

У контрольних лунках клітини одержують тільки розчинник. Антипрогестини тестують у присутності О,0Знм тримегестона, еталонного Агоніста прогестину. Через добу після обробляння середовище видаляють, і клітиниIn control wells, cells receive only solvent. Antiprogestins are tested in the presence of 0.0 Nm trimegestone, a reference progestin agonist. A day after processing, the medium is removed, and the cells

Містять 10мм бромдезоксиуридину ("Емершем Лайф Сайєнс", Ерлінгтон Хайтс, Ілінойс) (Атетгезпат Ме Зсіепсе,Contains 10 mM bromodeoxyuridine (Emersham Life Sciences, Arlington Heights, IL) (Ategezpat Me Zsiepse,

Апіпдіоп Неїіднпів, І) у середовищі для обробляння протягом 4 годин.Apipdiop Neiidnpiv, I) in the medium for processing for 4 hours.

Ф, г. Аналіз проліферації клітин ко Наприкінці процесу мічення бромдезоксиуридином середовище видаляють, і вимірюють включення бромдезоксиуридину з використанням комплекту для проліферації клітин ЕГІЗА (Мо посилання 250, "Емершем бо Лайф Сайєнс") відповідно до інструкцій виробника. Якщо описати це стисло, клітини фіксують у фіксаторі із вмістом етанолу на 30 хвилин, після чого проводять інкубацію у блокувальному буфері протягом 30 хвилин для зниження фону. Позначене пероксидазою антибро-мдезоксиуридинове антитіло додають у лунки та інкубують протягом 60 хвилин. Клітини тричі промивають фізіологічним розчином з фосфатним буфером та інкубують з 3,35,5'і-тетраметилбензидином (ТМБ) протягом 10-20 хвилин у залежності від активності тестованих сполук. 65 Потім 25мкл 1М сірчаної кислоти додають у кожну лунку для припинення кольорової реакції, і оптичну густину зчитують за 5 хвилин у планшет-рідері при 45Онм.F, d. Analysis of cell proliferation. At the end of the bromodeoxyuridine labeling process, the medium is removed, and bromodeoxyuridine incorporation is measured using the EGISA cell proliferation kit (Mo ref. 250, Emersham Bo Life Sciences) according to the manufacturer's instructions. Briefly, cells are fixed in ethanol-containing fixative for 30 minutes, followed by incubation in blocking buffer for 30 minutes to reduce background. Peroxidase-labeled anti-bromo-deoxyuridine antibody is added to the wells and incubated for 60 minutes. Cells are washed three times with physiological solution with phosphate buffer and incubated with 3,35,5'-tetramethylbenzidine (TMB) for 10-20 minutes depending on the activity of the tested compounds. 65 Then 25 µL of 1 M sulfuric acid is added to each well to stop the color reaction, and the optical density is read in 5 minutes in a plate reader at 45 Ohm.

д. Аналіз результатів:d. Analysis of results:

Перетворені з добуванням квадратного кореня дані використовують для аналізу дисперсії і креслення нелінійної кривої реакція - доза як для режиму Агоніста, так і для режиму антагоніста. Для пониження впливу викидів використовують оцінки за Хубером. Значення ЕС 5о чи ІСво вираховують за повторно перетвореними значеннями. Як для однобічного аналізу дисперсії, так і для нелінійного аналізу реакції і в дослідженнях з однією дозою, і в дослідженнях реакція - доза використовують програмне забезпечення МР ("САС Інститут,The data transformed with the extraction of the square root are used to analyze the variance and draw a non-linear response-dose curve for both the Agonist and Antagonist regimes. Huber estimates are used to reduce the impact of emissions. Values of ES 5o or ISvo are calculated based on re-transformed values. Both for one-way analysis of variance and for non-linear response analysis in both single-dose and dose-response studies, MR software is used ("SAS Institute,

Інк-") (ЗА5 Іпзійціе, Іпс.). е. Еталонні сполуки: 70 Тримегестон і медроксипрогестеронацетат (МПА) є еталонними прогести-нами, а КИО486 - еталонним антипрогестином. Всі еталонні сполуки відображені на суцільних кривих реакція - доза, і значення ЕС 5о або ІСво підраховані. я вою 1101виді вом оо от 2 нини ПИ Я ПУ НИ НО НС НО 1» осмос 17оом с ж о для для антипрогестину КО486б вою 0001ввиді о зо ово бом | ою Ф 7717781 оов о) сом | ом | оо» | «Inc-") (ZA5 Ipsiicie, Ips.). e. Reference compounds: 70 Trimegestone and medroxyprogesterone acetate (MPA) are reference progestins, and KIO486 is a reference antiprogestin. All reference compounds are displayed on solid response-dose curves, and EC values 5o or ISvo are calculated. | "

ЕСьо: Концентрація сполуки, яка дає половину максимального підвищення при включенні Ге) бромдезоксиуридину при СП; мECo: The concentration of the compound that gives half of the maximum increase upon inclusion of Ge) bromodeoxyuridine at SP; m

ІСьо: Концентрація сполуки, яка дає половину максимального зниження з включенням бромдезоксиуридину, викликаним 0,1 тримегестона, при СП. 4. Аналіз лужної фосфатази клітин Т470IC0: Concentration of compound that gives half maximal reduction with bromodeoxyuridine incorporation caused by 0.1 trimegestone at SP. 4. Analysis of alkaline phosphatase of T470 cells

Метою цього аналізу є встановлення прогестинів або антипрогестинів шляхом визначення впливу сполуки на « дю активність лужної фосфатази в клітинах Т470. У цьому аналізі використовуються такі матеріали і методи: - а. Середовище культури: МЕМ Дульбекко середовище і Е12 (у співвідношенні один до одного) (С5ІВСО, ВК), с доповнене 595 (в об'ємному співвідношенні) фетальної телячої сироватки (не інактивованої теплом), 100 :з» одиниць/мл пеніциліну, 10Омг/мл стрептоміцину і 2 мМ Сішамах (СІВСО, ВК). б. Буфер в аналізі лужної фосфатази:The purpose of this assay is to establish progestins or antiprogestins by determining the effect of the compound on alkaline phosphatase activity in T470 cells. The following materials and methods are used in this analysis: - a. Culture medium: MEM Dulbecco's medium and E12 (in a ratio of one to one) (C5IVSO, VC), supplemented with 595 (in a volume ratio) fetal calf serum (not heat-inactivated), 100 :z» units/ml penicillin, 10Omg /ml of streptomycin and 2 mM Sishamakh (SIVSO, VK). b. Buffer in alkaline phosphatase analysis:

І. 0,1М Ттів-НСЇ, рН 9,8, із вмістом 0,295 Топ Х-100. - 15 ПІ. О,1М ТТтів-НСЇ, рН 9,8, із вмістом 4мММ р-нітрофенілфосфату (Зідта). в. Клітинна культура та обробляння: (95) Заморожені клітини Т47О0 піддали відтаванню у водяній бані з температурою 37 9С і розбавили в їз співвідношенні 280000 клітин намл у середовищі культури. У кожну лунку у планшеті на 96 лунок (РаЇІсоп, ВесіопI. 0.1M Ttiv-NSI, pH 9.8, with a content of 0.295 Top X-100. - 15 PI. 0.1 M TTtiv-HCI, pH 9.8, with a content of 4 mM p-nitrophenyl phosphate (Zidta). in. Cell culture and processing: (95) Frozen T47O0 cells were thawed in a 37°C water bath and diluted to a ratio of 280,000 cells/ml in culture medium. In each well in a 96-well plate (RaiIsopp, Vesiop

Оіскіпгоп І аруаге) додали 180мкл розведеної клітинної суспензії. Потім у кожну лунку додали двадцять мкл іс), еталонних або тестованих сполук, розведених у середовищі культури. При тестуванні на активність антагоніста с прогестину еталонні антипрогестини або тестовані сполуки додавали в присутності 1 нм прогестерону. Клітини інкубували при 372С в 595 СОо/зволоженої атмосфери протягом 24 годин. г. Аналіз ферментів лужної фосфатази:Oiscipgop and aruage) added 180 μl of diluted cell suspension. Then, twenty μl of reference or test compounds diluted in culture medium were added to each well. When testing for progestin antagonist activity, standard antiprogestins or tested compounds were added in the presence of 1 nM progesterone. Cells were incubated at 372C in 595 COo/humidified atmosphere for 24 hours. d. Analysis of alkaline phosphatase enzymes:

Наприкінці обробляння середовище видалили з планшета, і в кожну лунку додали п'ятдесят мкл буфера І для аналізу. Планшети струшували в титровому планшетному шейкері протягом 15 хвилин. Потім у кожну лунку (Ф) додали 15О0мкл буфера ІІ для аналізу. Вимірювання оптичної густини проводилися з інтервалами у 5 хвилин ко протягом 30 хвилин при тестовій довжині хвилі 405нм. д. Аналіз результатів: Аналіз даних реакція - доза во Для еталонних і тестованих сполук створювали криву реакція - доза з віссю Х для дози і віссю У для швидкості ферментної реакції (нахил). Перетворені шляхом добуванням квадратного кореня дані використовують для аналізу дисперсії і креслення нелінійної кривої реакція - доза як для режиму Агоніста, так і для режиму антагоніста. Для пониження впливу викидів використовують оцінка за Хубером. Значення ЕС5о абоAt the end of processing, the medium was removed from the plate, and fifty μl of buffer I was added to each well for analysis. Tablets were shaken in a titration tablet shaker for 15 minutes. Then, 1500 μl of buffer II for analysis was added to each well (F). Optical density measurements were performed at 5-minute intervals for 30 minutes at a test wavelength of 405 nm. d. Analysis of the results: Data analysis reaction - dose in For the reference and tested compounds, a reaction - dose curve was created with the X-axis for the dose and the Y-axis for the rate of the enzyme reaction (slope). The data transformed by taking the square root are used for variance analysis and drawing a non-linear response-dose curve for both the Agonist and Antagonist regimes. Huber estimation is used to reduce the impact of emissions. The value of EC5o or

ІСво вираховують за повторно перетвореними значеннями. Як для однобічного аналізу дисперсії, так і для в5 нелінійного аналізу реакції і в дослідженнях з однією дозою, і в дослідженнях реакція - доза використовують програмне забезпечення МР ("САС Інститут, Інк.") (ЗАЗ Іпзійціе, Іпс.).ISvo is calculated based on re-transformed values. Both for one-way analysis of variance and for non-linear response analysis in both single-dose and dose-response studies, MR software (SAS Institute, Inc.) (ZAZ Ipziycie, Ips.) was used.

є. Еталонні сполуки:is. Reference compounds:

Прогестерон і тримегестон є еталонними прогестинами, а КО486 - еталонним антипрогестином. Всі еталонні сполуки відображені на кривих реакція - доза, і значення ЕСво або ІСоо підраховані. 10000001 о я111ровю1711осов17711оєм|777оввв нн нн и Ех ни т: п НЕ кН НУ: ния ПО ИН У: НЯ ОУН ПОС в ПОС 5 воло 1711овя 1711111 вв 11 пи ПИ НЯ ПОС ЗАНЯ ПОУ НОхх Я ПОС с ННProgesterone and trimegestone are the reference progestins, and KO486 is the reference antiprogestin. All reference compounds are displayed on dose-response curves, and the ESvo or ICoo values are calculated. 10000001 o i111rovyu1711osov17711oyem|777ovvv nn nn i Eh ny t: p NE kN NU: nia PO YN U: NIA OUN POS v POS 5 volo 1711ovya 1711111 vv 11 pi PI NYA POS ZANIA POU NOkhh I POS s NN

С в1оовя1771осот17111оовб111оизя счWith v1oovya1771osot17111oovb111oizya sch

Б. Біологія іп мімо і)B. Biology ip mimo i)

Основним аналізом іп мімо є модель децидуалізації пацюків, яка може бути використана для визначення прогестаційного впливу як Агоністів, так і антагоністів. Вторинним аналізом іп мімо є модель пригнічення овуляції в пацюків, яка тільки розробляється, а отже, її протокол недоступний. Ге»! 1. Аналіз децидуалізації пацюків. Метою цієї процедури є оцінка впливу прогестинів і антипрогестинів на маткову децидуалізацію пацюків і порівняння відносної активності різних тестованих сполук. У цьому аналізі о використовуються такі матеріали і методи. «І а. Методи: Тестовані сполуки розчиняють у 10095 етанолі і змішують з кукурудзяною олією (розчинником).The primary assay of ip mimo is the rat decidualization model, which can be used to determine the progestational effects of both agonists and antagonists. A secondary analysis of ip mimo is the rat model of ovulation suppression, which is still under development and therefore its protocol is not available. Gee! 1. Analysis of rat decidualization. The purpose of this procedure is to evaluate the effect of progestins and antiprogestins on uterine decidualization in rats and to compare the relative activity of the various tested compounds. The following materials and methods are used in this analysis. "And a. Methods: The tested compounds are dissolved in 10095 ethanol and mixed with corn oil (solvent).

Потім готують стандартні розчини тестованих сполук в олії (Магоїа) шляхом нагрівання суміші (приблизно до о 802) для випарювання етанолу. Після цього тестовані сполуки розбавляють 10095 кукурудзяною олією або 1090 ї- етанолом у кукурудзяній олії перед оброблянням тварин. При порівнянні цих двох розчинників не було виявлено ніякого розходження в децидуальній реакції. б. Тварини (протокол КАСИС Мо5002) «Standard solutions of the tested compounds in oil (Magoia) are then prepared by heating the mixture (to about 802°C) to evaporate the ethanol. Test compounds are then diluted with 10095 corn oil or 1090 U ethanol in corn oil prior to animal treatment. When comparing these two solvents, no difference in decidual reaction was found. b. Animals (KASIS protocol Mo5002) «

Підданих оваріоектомії дорослих самок пацюків Зргадое-Оаміеу (віку приблизно б6О днів і вагою 230Гг) одержують від "Теконік" ("Теконік Фармз", Нью-Йорк) (Тасопіс ЕБагтв, ММ) після хірургії. Оваріоектомія - с здійснюється принаймні за 10 днів до обробляння для зменшення циркулюючих статевих стероїдів. Тварин и розташовують в умовах 12-годинного циклу світла/темряви і з заданою стандартною для пацюків їжею і водою в є» необмеженій кількості. в. ОброблянняOvariectomized adult female Zrgadoe-Oamieu rats (approximately 260 days old and weighing 230 g) were obtained from Tekonic (Teconic Farms, New York) (Tasopis ABagtv, MM) after surgery. Ovariectomy - c is performed at least 10 days before treatment to reduce circulating sex steroids. The animals are placed under conditions of a 12-hour light/dark cycle and with the specified standard food and water for rats in an unlimited amount. in. Processing

Пацюків зважували і випадковим образом розподіляли на групи з 4 або 5 штук перед оброблянням. Тестовані -і сполуки в 0,2мл розчинника призначали шляхом підшкірного вливання в задню частину шиї або шляхом с вприскування О,5мл. Тварин обробляли щодня один раз у день протягом семи днів. Для тестування антипрогестинів тваринам давали тестовані сполуки і дозу ЕС5о прогестерону (5,бмг/кг) під час перших трьох т» днів обробляння. Після децидуальної стимуляції тварини продовжують одержувати прогестерон до аутопсії с 50 Через чотири дні. г. Дозування іЧе) Дози готують на основі середньої ваги тіла у групі з розрахункумг на кг. В усі дослідження включена контрольна група, яка одержує розчинник. Визначення кривих реакція - доза здійснюється з використанням доз з половиним Іод-збільшенням (наприклад, 0,1, 0,2, 1,0, З,Омг/кг.). д. Децидуальне стимулювання о Приблизно через 24 години після третьої ін'єкції в одному з рогів матки стимулюють децидуалізацію, подряпавши антимезометріальний просвітний епітелій тупою голкою 2105. Контралатеральний ріг не дряпають, і їмо) він служить як контрольний, який не піддають стимулюванню. Приблизно через 24 години після заключного обробляння пацюків вбивають шляхом удушення СО »5, і вимірюють вагу тіла. Матки видаляють і очищають від бо жиру. Децидуалізований (О-ріг) і контрольний (С-ріг) рога матки зважують окремо. е. Аналіз результатів:Rats were weighed and randomly assigned to groups of 4 or 5 before treatment. The tested compounds in 0.2 ml of the solvent were administered by subcutaneous injection into the back of the neck or by injection of 0.5 ml. Animals were treated once daily for seven days. For testing antiprogestins, animals were given the tested compounds and a dose of EC50 progesterone (5.bmg/kg) during the first three days of treatment. After decidual stimulation, animals continue to receive progesterone until necropsy with 50 Four days later. d. Dosage iChe) Doses are prepared on the basis of the average body weight in the group with the calculation of mg per kg. All studies included a control group that received a solvent. Determination of dose-response curves is carried out using doses with a half Iodine increase (for example, 0.1, 0.2, 1.0, 3.Omg/kg.). d. Decidual stimulation o Approximately 24 hours after the third injection, decidualization is stimulated in one of the uterine horns by scratching the antimesometrial luminal epithelium with a blunt needle 2105. The contralateral horn is not scratched, and it serves as a control, which is not subjected to stimulation. Approximately 24 hours after the final treatment, rats are killed by CO »5 asphyxiation, and body weight is measured. The uterus is removed and cleaned of excess fat. Decidualized (O-horn) and control (C-horn) uterine horns are weighed separately. e. Analysis of results:

Збільшення ваги децидуалізованого рога матки обчислюють шляхом віднімання ЮО-рога з С-рога, і для максимізації нормальності та однорідності дисперсії використовують логарифмічне перетворення. Алгоритм оцінювання (М-оцінювач Хубера) використовують для пониження викидів перетворених результатів 65 спостереження як для креслення кривої реакція - доза, так і для однобічного аналізу дисперсії. Як для однобічного дисперсійного аналізу, так і для нелінійного аналізу реакція - доза використовують програмне забезпечення МР ("САС Інститут, Інк.") (ЗАЗ Іпзійціе, Іпс.). ж. Еталонні сполуки:The weight gain of the decidualized uterine horn is calculated by subtracting the SE horn from the C horn, and a logarithmic transformation is used to maximize normality and homogeneity of variance. The evaluation algorithm (Huber's M-estimator) is used to reduce the outliers of the transformed results of 65 observations both for drawing the response-dose curve and for one-way variance analysis. Both for one-way dispersion analysis and for nonlinear dose-response analysis, software MR ("SAS Institute, Inc.") (ZAZ Ipziycie, Ips.) is used. same Reference compounds:

Усі прогестинові еталонні сполуки відображені на кривих реакція - доза, і підрахована ЕС 50 для чистої ваги матки. нн нн п: ИН ШИ У НН то вм яв нини ПИ ПО х ЗИ ВАСУ НЕ НАС ів 10611100 оо8 ом нини ПИ Я ПО х Я ПОСУ Я НО ЯН НАСЕ 10511100 00603 во оо | ом 2 МА 11102008 о» ою 8911006 022 | об 181111» о с о вою 101вждіAll progestin reference compounds are shown on dose-response curves and calculated EC 50 for net uterine weight. nn nn p: YN SHY U NN to vm yav nyny PI PO x ZY VASU NOT US iv 10611100 oo8 om nyny PI I PO x I POSU I NO YAN NASE 10511100 00603 vo oo | om 2 MA 11102008 o» oyu 8911006 022 | about 181111" about s o voy 101 always

Ф зо Ф « о з - в 1000 « 11 ом 1ова171оов111от - с Концентрація: Концентрація сполуки в аналізі (за умовчанням -мг на кг ваги тіла) и Спосіб призначення: Спосіб, яким сполука призначається тваринам Вага тіла: Середня спільна вага тіла ,» тварин (за умовчанням - кг) Ю-ріг: Чиста вага децидуалізованого рога матки (за умовчанням - мг) С-ріг: Чиста вага контрольного рога матки (за умовчанням -мг) Децидуальна реакція: (0-С3/С1х10090Ф зо Ф " о з - в 1000 " 11 ом 1ова171оов111от - s Concentration: Concentration of the compound in the analysis (by default - mg per kg of body weight) and Method of administration: Method by which the compound is administered to animals Body weight: Average total body weight animals (by default - kg) U-horn: Net weight of the decidualized uterine horn (by default - mg) C-horn: Net weight of the control uterine horn (by default - mg) Decidual reaction: (0-С3/С1х10090

Прогестаційна активність: Сполуки, які значно стимулюють децидуалізацію (р «0,05) у порівнянні з -і контрольним розчинником, вважаються активними сю Антипрогестаційна активність: Сполуки, які значно (р «0,053 знижують де-цидуалізацію, стимульовану прогестероном ЕСво. т» ЕСьо для ваги матки: Концентрація сполуки, яка дає половину максимального збільшення децидуальної с 50 реакції (за умовчанням - мг/кг)Progestational activity: Compounds that significantly stimulate decidualization (p "0.05) in comparison with the control solvent are considered active. Anti-progestational activity: Compounds that significantly (p "0.053) reduce decidualization stimulated by progesterone ESvo. t" ESo for the weight of the uterus: The concentration of the compound that gives half of the maximum increase in the decidual s 50 response (by default - mg/kg)

ІСво для ваги матки: Концентрація сполуки, яка дає половину максимального зниження децидуальної реакції, іЧе) стимульованої прогестероном ЕС»о (за умовчанням - мг/кг) ов оISvo for uterine weight: The concentration of the compound that gives half of the maximum reduction of the decidual response, iChe) stimulated by progesterone ES»o (by default - mg/kg) ов о

Які вв зв 143 59 яв я лоові олWhat vv zv 143 59 yav i loovi ol

ПРИКЛАД 7 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|Їциклопентан-1,3-ІЗНІіндол1-5'-іл)-1Н-пірол-2-карбонітрил 6Е 5-(2'-оксо-2.3'-дигідроспіроЇциклопентан-1,3-ІЗНІіндол1-5'-іл-2-ціанопірол: Розчин 5-бромоспіро|циклопентан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-ону (2,0г, 7,5мілімоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладіюEXAMPLE 7 5-(1,2-Dihydro-2-thioxospiro|Ycyclopentane-1,3-IZNIindol-5'-yl)-1H-pyrrole-2-carbonitrile 6E 5-(2'-oxo-2,3'-dihydrospiroYcyclopentane- 1,3-IZNIindol1-5'-yl-2-cyanopyrrole: A solution of 5-bromospiro|cyclopentane-1,3-IZNIindol|-2(1H)-one (2.0 g, 7.5 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium

(0) (43Омг, О,Змілімоль) в етиленгліколевому диметилефірі (5Омл) перемішували під потоком азоту протягом 15 хвилин. Поступово до розчину додали 1-і-бутоксикарбонілпірол-2-боронову кислоти (2,1г, 9,7мілімоль) та карбонат калію (2,4г, 17мілімоль) у воді (1Омл). Суміш нагріли до 809С протягом З годин і залишили охолоджуватися. Реакційну суміш влили у воду (50мл) та екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Органічні шари з'єднали, промили розсолом (ЗОмл) та зневоднили сульфатом магнію. Розчин профільтрували та концентрували іп масцо. Кристалізація Кк) 2090 етилацетату/гексану дала трет-бутиловий ефір 2-(1,2'-дигідро-2'-оксоспіроЇциклопентан-1,3'-ІЗНІіндол/-5'-іл)-1Н-пірол-1-карбоксильної кислоти (2,2г, 83905) у вигляді білого порошку: точка плавлення 179-180,5 20. ТН-яЯМР (ДМСО-ав, 40ОМГц) 5 1,30 (в, 9Н), 1,75-1,98 70 (т, 8Н), 6,16 (ай, тн, 0-18, 3,3), 622 (Є, ЯН, 9-33, 33Гщ), 6,79 (а, нн, 00-7,9Гщ), 7,08 (аа, 1нН, 1-1,8, 7,9Гц), 7,14 (а, ЯН, 9-1,5Гц), 7,28 (аа, 9-1,9, 3,3ГЦ), 10,30 (в, 1Н). М5 (ЕЇ) т/2 352 ІМ"). Аналогічні обчислення для С24НодМ2Оз: С, 71,57; Н, 6,86; М, 7,95. Виявлено: С, 71,08; Н, 6,83; М, 7,74.(0) (43 Ωg, 0.02 mmol) in ethylene glycol dimethyl ether (5 Ωml) was stirred under a stream of nitrogen for 15 minutes. 1-i-Butoxycarbonylpyrrole-2-boronic acid (2.1g, 9.7mmol) and potassium carbonate (2.4g, 17mmol) in water (10ml) were gradually added to the solution. The mixture was heated to 80°C for 3 hours and allowed to cool. The reaction mixture was poured into water (50ml) and extracted with ethyl acetate (3x50ml). The organic layers were combined, washed with brine (3 mL) and dehydrated with magnesium sulfate. The solution was filtered and concentrated ip maso. Crystallization from Kk) 2090 ethyl acetate/hexane gave 2-(1,2'-dihydro-2'-oxospiro-cyclopentane-1,3'-IZN-indol/-5'-yl)-1H-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester ( 2.2 g, 83905) in the form of a white powder: melting point 179-180.5 20. TN-nMR (DMSO-av, 40 MHz) 5 1.30 (in, 9Н), 1.75-1.98 70 (t . .08 (aa, 1nH, 1-1.8, 7.9Hz), 7.14 (а, YAN, 9-1.5Hz), 7.28 (aa, 9-1.9, 3.3Hz), 10.30 (in, 1H). M5 (EI) t/2 352 IM"). Analogous calculations for С24НодМ2Оз: C, 71.57; H, 6.86; M, 7.95. Found: C, 71.08; H, 6.83; M , 7.74.

До розчину трет-бутилового ефіру 2-(12'-дигідро-2'-оксоспіро|Їциклопентан-1,3-ІЗНІіндол/і-5'-іл)-1Н-пірол-1-карбоксильної кислоти (2,2г, б.Омілімоль) у ТГФ (безводному, 25мл) при температурі -7892С додали хлоросульфонілізоціанат (0,6Змл, 7,Омілімоль). Через 90 хвилин додали диметилформамід (11мл, 14Омілімоль), і реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш влили у воду (5Омл) та екстрагували етилацетатом (2х5Омл). Органічні шари з'єднали, промили розсолом (50мл), зневоднили сульфатом магнію, профільтрували та концентрували іп масцо. Очищення шляхом миттєвої хроматографії на колонках на силікагелі (3090 етилацетат/гексан) дало трет-бутиловий ефір 5-(2'-оксо-2',3'-дигідроспіроЇциклопентан-1,3-ІЗНІіндол/-5'-іл-2-ціанопірол-1-карбоксильної кислоти (1,7г, 7595) у вигляді білих кристалів, точка плавлення 167-9 б. ТН-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц) 5 1,34 (в, 9Н), 1,75-1,98 (т, 8Н), 6,39 (да, їн, -3,7Гц), 6,84 (а, ЯН, О-7,9ГЦ), 7,17 (аа, їн, 9-1,8, 7,9ГцЦ), 7,28 (ТТ, 2Н), 10,41 ря (85, 1Н). МБ (ЕБІ) т/2 376 (М-НІ Аналогічні обчислення для С 22НозМаОз: С, 70,01; Н, 6,14; М, 11,13. Виявлено: счTo a solution of tert-butyl ether of 2-(12'-dihydro-2'-oxospiro|Ycyclopentane-1,3-IZNIindol/i-5'-yl)-1H-pyrrole-1-carboxylic acid (2.2 g, b. Chlorosulfonyl isocyanate (0.6 ml, 7.0 millimol) was added to THF (anhydrous, 25 ml) at a temperature of -7892C. After 90 minutes, dimethylformamide (11 mL, 14 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was poured into water (5Oml) and extracted with ethyl acetate (2x5Oml). The organic layers were combined, washed with brine (50 ml), dehydrated with magnesium sulfate, filtered and concentrated in oil. Purification by flash column chromatography on silica gel (3090 ethyl acetate/hexane) gave 5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiroYcyclopentane-1,3-IZNIindole/-5'-yl-2-cyanopyrrole tert-butyl ether -1-carboxylic acid (1.7 g, 7595) in the form of white crystals, melting point 167-9 b. 98 (t, 8H), 6.39 (da, yin, -3.7Hz), 6.84 (a, YAN, O-7.9Hz), 7.17 (aa, yin, 9-1.8, 7.9 HzC), 7.28 (TT, 2H), 10.41 rya (85, 1H). MB (EBI) t/2 376 (M-NI Analogous calculations for С 22НозМаОз: С, 70.01; Н, 6,14; M, 11,13. Revealed: sch

С, 69,67; Н, 6,38; М, 11,04. оC, 69.67; H, 6.38; M, 11.04. at

Трет-бутиловий ефір 5-(2'-оксо-2,3'-дипдросшро|циклопентан-1,3-ІЗНІіндол/-5'-іл-2-ціанопірол-1-карбоксильної кислоти (1, 2,7мілімоль) помістили у колбу з круглим дном на 25мл, закупорену гумовою мембраною та оснащену вхідним ФУ зр твором для азоту та голкою для виходу газів. Підтримувався сильний потік азоту, коли колбу помістили у масляну ванну та нагріли до 165920. Через 20 хвилин при цій температурі колбу витягай з масляної ванни та (о) залишили охолоджуватися. Кристалізація з етилового ефіру дала сполуку, зазначену у заголовку (бООмг, 7990) У «т вигляді жовтого порошку, точка плавлення 285-286 20. ТН-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц) 5 1,75-2,03 (т, 8Н), 6,60 (да, ЯН, 0-24, 3,7Гц), 6,84 (а, їн, у-8,1Гуц), 6,94 (ад, їн, 2-24, 3,7Гц), 7,52 (аа, їн, 2-1,8, 8,1Гц), 7,60 о (4, 1Н, 9У-1,8Гц), 10,38 (в, 1Н), 12,45 (85, 1Н). МБ (ЕБІ) т/2 276 |М-НІ Аналогічні обчислення для С 47Н43М3О: С, че 73,63; Н, 5,45; М, 15,15. Виявлено: С, 73,24; Н, 5,34; М, 14,96.5-(2'-oxo-2,3'-dipdrospiro|cyclopentane-1,3-IZNIindol/-5'-yl-2-cyanopyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ether (1.2.7 mmol) was placed in 25 mL round-bottom flask, stoppered with a rubber membrane and equipped with a FU inlet with a nitrogen fitting and a vent needle. A strong stream of nitrogen was maintained when the flask was placed in an oil bath and heated to 165920. After 20 minutes at this temperature, remove the flask from the oil bath. bath and (o) allowed to cool Crystallization from ethyl ether gave the title compound (bOOmg, 7990) As a yellow powder, m.p. 75-2.03 (t, 8H), 6.60 (da, YAN, 0-24, 3.7Hz), 6.84 (a, yin, y-8.1Hz), 6.94 (ad, yin , 2-24, 3.7Hz), 7.52 (aa, yin, 2-1.8, 8.1Hz), 7.60 o (4, 1H, 9U-1.8Hz), 10.38 (in , 1H), 12.45 (85, 1H). MB (EBI) t/2 276 |M-NI Analogous calculations for C 47H43M3O: C, che 73.63; H, 5.45; M, 15.15. Found: C, 73.24; H, 5.34; M, 14.96.

До 5-(1,2-дипдро-2-оксостро|циклопентан-1,3-ІЗН) ндол/-5'-іл)-1Н-пірол-2-карбонітрилу (0,18г,To 5-(1,2-dipdro-2-oxostro|cyclopentane-1,3-IZN) ndol/-5'-yl)-1H-pyrrole-2-carbonitrile (0.18 g,

О,7мілімоль, 1 рівн.) у р-ксилолі (20мл) додали реактив Лоусона (0,14г, 0,Збмілімоль, 0,5 рівн.), і реакційну « суміш нагріли при дефлегмації протягом 1 години. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та абсорбували на силікагель. Очищення шляхом миттєвої хроматографії на колонках (2095 етилацетат/гексан) на - с силікагелі дало продукт у вигляді оранжевого порошку. Подальше очищення високоефективною рідинною ц хроматографією дало сполуку, зазначену у заголовку, у вигляді зеленої твердої речовини (0,144г, 70905), точка я плавлення 275-276 «С (розкл.). "Н-ЯМР (4д5-ДМСО, ЗООМГц) 5 1,81-2,16 (т, 8Н), 6,69 (449, 1Н, 9У-2,3, 3,7ГЦ), 6,8 (ад, їн, 9-1,8, 3,7Гщ, 7,04 (а, тн, 2-8,2Гц), 7,63 (аа, ЯН, 0-16, 82Гцу), 7,72 (а, ЯН, 9У-1,3Гу), 12,57 (5, 1Н), 12,65 (в, 1Н). М5 (ЕІ) ІМ-НІ -292. Аналогічні обчислення для С 47Н45Ма5: С, 69,6; Н, 5,15; М,0.7 mmol, 1 eq.) in p-xylene (20 ml) was added Lawson's reagent (0.14 g, 0.5 mmol, 0.5 eq.), and the reaction mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and absorbed on silica gel. Purification by flash column chromatography (2095 ethyl acetate/hexane) on -c silica gel gave the product as an orange powder. Further purification by high performance liquid chromatography afforded the title compound as a green solid (0.144g, 70905), mp 275-276°C (dec). "H-NMR (4d5-DMSO, ZOOMHz) 5 1.81-2.16 (t, 8H), 6.69 (449, 1H, 9U-2.3, 3.7Hz), 6.8 (ad, yin, 9-1.8, 3.7Hz, 7.04 (a, tn, 2-8.2Hz), 7.63 (aa, YAN, 0-16, 82Hz), 7.72 (a, YAN, 9U-1.3Gu), 12.57 (5, 1H), 12.65 (in, 1H). M5 (EI) IM-NI -292. Analogous calculations for C 47H45Ma5: C, 69.6; H, 5 ,15; M,

Ш- 14,32. Виявлено: С, 69; Н, 5,31; М, 13,81. 2) ПРИКЛАД 8 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/і-5-іл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-пірол-2-карбонітрил о До розчину 5-бромо-спіроІциклогексан-1,3-індолінІ-2-ону (34г, 12мілімоль) у 1,2-диметилетаноламініSh- 14.32. Revealed: C, 69; H, 5.31; M, 13.81. 2) EXAMPLE 8 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindol/y-5-yl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-pyrrole-2-carbonitrile o To solution 5 -bromo-spiroIcyclohexane-1,3-indolinI-2-one (34 g, 12 mmol) in 1,2-dimethylethanolamine

Ге) 20 (100мл) в азотному середовищі додали тетра-кіс(трифенілфосфін)паладій (0) (7Омг, 5 ол. 96). Через 15 хвилин поступово додали 1-третбутиловий ефір 2-бороно-1Н-пірол-1-карбоксильної кислоти (1,Зрівн., З,31г, с 15,б6мілімоль) та розчин КоСО» (2,Зрівн., 3,83г, 27 бмілімоль) у воді (5мл). Розчин нагріли до 802 протягом З годин та залишили охолоджуватися. Реакційну суміш влили у воду (200мл) та екстрагували ЕЮАс (2Хх100мл).He) 20 (100ml) in a nitrogen environment was added tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (7Omg, 5 ol. 96). After 15 minutes, 2-borono-1H-pyrrole-1-carboxylic acid 1-tert-butyl ether (1, Eq., 3.31 g, c 15.b6 mmol) and a CoCO solution (2, Eq., 3.83 g, 27 bmillimol) in water (5 ml). The solution was heated to 802 for 3 hours and allowed to cool. The reaction mixture was poured into water (200 ml) and extracted with EtOAc (2x100 ml).

Органічні шари з'єднали, промили розсолом (150мл) та зневоднили МазО). Розчин профільтрували, 29 концентрували іп масо, і осад був очищений шляхом миттєвої хроматографії на колонках на силікагеліThe organic layers were combined, washed with brine (150 ml) and dehydrated (MazO). The solution was filtered, concentrated to mass, and the precipitate was purified by flash column chromatography on silica gel

ГФ) (елюювання Кк) Зоо ЕЮдАс/гексаном), що дало трет-бутиловий ефір юю 2-(12'-дигідро-2'-оксоспіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндолі-5'-іл)У-1Н-пірол-1-карбоксильної кислоти (З,4г, 7696) у вигляді білого порошку: точка плавлення 177 С. "Н-ЯМР (СОСІв; ЗООМГЦ) 5 1,38 (з, 9Н), 1,59-1,93 (т, 1ОН), во 6,18 (т, 1Н), 6,23 (ЧІ, 1Н, ЗГу), 6,91 (а, 1Н, 9У-8Гц), 7,21 (а, 1Н, У-8Гц), 7,34 (т, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 8,33 (Бг 5, 1Н, 0.0 обм.). М ((4У-АРСІ т/2 367 |((М-Н)"). Аналогічні обчислення для С 22Ноб6МоО»з: С, 72,11; Н, 7,15; М, 7,64.HF) (elution with Kk) Zoo EtAs/hexane), which gave the tert-butyl ether of 2-(12'-dihydro-2'-oxospiro-cyclohexane-1,3'-IZN-indol-5'-yl)Y-1H-pyrrol- 1-carboxylic acid (Z,4g, 7696) in the form of a white powder: melting point 177 C. "H-NMR (SOCIv; ZOOMHC) 5 1.38 (z, 9H), 1.59-1.93 (t, 1OH), in 6.18 (t, 1H), 6.23 (CHI, 1H, ZGu), 6.91 (a, 1H, 9U-8Hz), 7.21 (a, 1H, U-8Hz), 7.34 (t, 1H), 7.44 (v, 1H), 8.33 (Bg 5, 1H, 0.0 vol.). M ((4U-ARSI t/2 367 |((M-H)" ). Analogous calculations for C 22Nob6MoO»z: C, 72.11; H, 7.15; M, 7.64.

Виявлено: С, 71,7; Н, 7,16; М, 7,5.Revealed: C, 71.7; H, 7.16; M, 7.5.

До розчину трет-бутилового ефіру 2-(1,2'-дигідро-2'-оксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/д-5'-іл)-1Н-пірол-1-карбоксильної кислоти (0,75г, в5 2мілімоль) у ТГФ (безводному, 20Омл) при -782С додали хлоросульфонілізоціанат (1,15рівн., 0,2Змл, 2,Змілімоль). Через 90 хвилин додали М,М-диметилформамід (2Орівн., З,бмл, 4бмілімоль), і реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш влили у воду (5Омл) та екстрагували етилацетатом (2х50мл). Органічні шари з'єднали, промили розсолом (5Омл), зневоднили сульфатом магнію, профільтрували та концентрували іп масою. Очищення шляхом миттєвої хроматографії на колонках на силікагелі (3090 етилацетат/гексан) дало трет-бутиловий ефір 5-(2'-оксо-2',3'-дигідроспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/-5'-іл-2-ціанопірол-1-карбоксильної кислоти (0,5г, 6390) у вигляді олії, яку кристалізували з ацетону з одержанням білих кристалів, точка плавлення 156 20. "Н-ЯМР (а5-ДМсСО, 400МГЦ) 5 1,32 (в, 9Н), 1,50 (т, ЗН), 1,60-1,70 (т, 5Н), 1,75-1,85 (т, 2Н), 6,38 (а, 1нН,To a solution of tert-butyl ether of 2-(1,2'-dihydro-2'-oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol/d-5'-yl)-1H-pyrrole-1-carboxylic acid (0.75 g, in5 2 millimoles) in THF (anhydrous, 20 Oml) at -782C was added chlorosulfonyl isocyanate (1.15 eq., 0.23 ml, 2.2 millimoles). After 90 minutes, M,M-dimethylformamide (2Eq., 3.bml, 4bmmol) was added, and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was poured into water (50ml) and extracted with ethyl acetate (2x50ml). The organic layers were combined, washed with brine (50 ml), dehydrated with magnesium sulfate, filtered and concentrated by mass. Purification by flash column chromatography on silica gel (3090 ethyl acetate/hexane) gave 5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole/-5'-yl-2-cyanopyrrole tert-butyl ether -1-carboxylic acid (0.5 g, 6390) in the form of an oil, which was crystallized from acetone to give white crystals, melting point 156 20. "H-NMR (a5-DMsSO, 400 MHC) 5 1.32 (in, 9Н) , 1.50 (t, ЗН), 1.60-1.70 (t, 5Н), 1.75-1.85 (t, 2Н), 6.38 (а, 1нН,

У-3,7Гц), 6,87 (а, ЯН, 9-7,9Гщ), 7,18 (аа, ЯН, 2-1,5, 7,9Гу), 7,27 (а, Мн, 2-3,7Гуц), 7,48 (а, ЯН, 9-1,8Гу), 70..10,42 (рев, 1Н). М5 (ЕЇ) т/2 391 (М). Аналогічні обчислення для С 23Но5МаОз: С, 70,57; Н, 6,44; М, 10,73.U-3.7Hz), 6.87 (a, YAN, 9-7.9Gsh), 7.18 (aa, YAN, 2-1.5, 7.9Gu), 7.27 (a, Mn, 2 -3.7 Hz), 7.48 (a, YAN, 9-1.8 Gu), 70..10.42 (rev, 1H). M5 (EI) t/2 391 (M). Analogous calculations for С 23Но5МаОз: С, 70.57; H, 6.44; M, 10.73.

Виявлено: С, 69,82; Н, 6,46; М, 10,43.Found: C, 69.82; H, 6.46; M, 10.43.

До розчину трет-бутилового ефіру 2-ціано-5-(1,2-дигідро-2-оксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолі-5-іл)-1Н-пірол-1-карбоксильної кислоти (0,7г, 1,вмілімоль, Трівн.) у толуолі (/Омл) додали реактив Лоусона (0,47г, 1,1мілімоль, 0,65 рівн.), і реакційну 75 суміш нагріли при дефлегмації протягом 1 години. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили у воду (10Омл) та екстрагували етилацетатом (2х100мл). Органічні шари з'єднали, промили розсолом (5Омл), зневоднили сульфатом магнію, профільтрували та концентрували іп масою. Очищення шляхом миттєвої хроматографії на колонках (20-3090 етилацетат/гексан) на силікагелі дало сполуку, зазначену у заголовку, у вигляді жовтої твердої речовини (0,7г, 96905). ТН-ЯМР (а6-ДМСО, 500МГц) 6 1,30-1,98 (т, 19Н), 6,45 (а, тн, 9У-3,7Гц), 7,09 (а, тн, 9-7,9Гц), 7,31-7,34 (т, 2Н), 7,81 (а, 1Н, 9-1,4Гу), 12,74 (в, 1Н), М5 (ЕБ5І) ІМ-НІ-406.To a solution of tert-butyl ether of 2-cyano-5-(1,2-dihydro-2-oxospiro-cyclohexane-1,3-IZNIindol-5-yl)-1H-pyrrole-1-carboxylic acid (0.7g, 1.mmol , Trivn.) in toluene (/Oml) was added Lawson's reagent (0.47 g, 1.1 mmol, 0.65 eq.), and the reaction mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (100ml) and extracted with ethyl acetate (2x100ml). The organic layers were combined, washed with brine (50 ml), dehydrated with magnesium sulfate, filtered and concentrated by mass. Purification by flash column chromatography (20-3090 ethyl acetate/hexane) on silica gel afforded the title compound as a yellow solid (0.7g, 96905). TN-NMR (a6-DMSO, 500MHz) 6 1.30-1.98 (t, 19H), 6.45 (a, tn, 9U-3.7Hz), 7.09 (a, tn, 9-7 ,9Hz), 7.31-7.34 (t, 2H), 7.81 (a, 1H, 9-1.4Gu), 12.74 (v, 1H), M5 (EB5I) IM-NI-406 .

Аналогічні обчислення для С2озНозМа3О29: С, 67,79; Н, 6,18; М, 10,31. Виявлено: С, 67,86; Н, 5,99; М, 10,25.Analogous calculations for С2озНозМа3О29: С, 67.79; H, 6.18; M, 10.31. Found: C, 67.86; H, 5.99; M, 10.25.

ПРИКЛАД 9 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5-іл)-1Н-пірол-2-карбонітрилEXAMPLE 9 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/|-5-yl)-1H-pyrrole-2-carbonitrile

До розчину с 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циіслогексан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-пірол-2-карбонітрилу Ге) (О,5г, 1,2мілімоль, 1 рівн.,у ТГФ (5мл) додали Маоєкї (0,25г, З,бмілімоль, З рівн.) у ЕЮН (5мл), і реакційну суміш нагріли до 802 протягом 24 годин. Розчинники видалили іп масио, і осад розподілили між етилацетатом (5БОмл) та водою (5Омл). Шари відокремили, і водний шар екстрагували етилацетатом (5Омл). Органічні шари з'єднали, промили розсолом (5Омл), зневоднили сульфатом магнію, профільтрували та концентрували іп масио. бTo a solution of 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-5-yl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-pyrrole-2-carbonitrile He) (O.5g, 1.2 mmol, 1 eq., in THF (5 mL) was added Maoecki (0.25 g, 3.b millimol, 3 eq.) in EUN (5 mL), and the reaction mixture was heated to 802 for 24 hours. The solvents were removed by massio, and the residue was partitioned between ethyl acetate (50mL) and water (50mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50mL). The organic layers were combined, washed with brine (50mL), dehydrated with magnesium sulfate, filtered, and concentrated by mass. b

Очищення шляхом миттєвої хроматографії на колонках (3090 етилацетат/гексан) на силікагелі дало сполуку, Ге) зазначену у заголовку (0,27г, 6895), у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (д6-ДМСО, 500МГЦ) 5 1,32-1,99 (т, « 10Н), 6,71 (а, тн, 20-3,7Гщ), 7,00 (а, тн, 0-3,7Гц), 7,09 (а, ян, у-8,4Гц), 7,70 (аа, ЯН, 9-1,6, 8,4Гц), 8,05 (д, тн, 9-1,1Гу), 12,67 (в, 1Н), 12,73 (в, 1Н). М5 (Е5І) |М-Н/-306. Аналогічні обчислення для С 48іН47МаЗ: С, і) 70,33; Н, 5,57; М, 13,67. Виявлено: С, 69,64; Н, 5,79; М, 13,04. ї-Purification by flash column chromatography (3090 ethyl acetate/hexane) on silica gel afforded the title compound, Ge) (0.27g, 6895) as a yellow powder. "H-NMR (d6-DMSO, 500MHz) 5 1.32-1.99 (t, « 10H), 6.71 (a, tn, 20-3.7Gsh), 7.00 (a, tn, 0 -3.7Hz), 7.09 (a, yan, y-8.4Hz), 7.70 (aa, yan, 9-1.6, 8.4Hz), 8.05 (d, tn, 9- 1.1Gu), 12.67 (in, 1H), 12.73 (in, 1H). M5 (E5I) |M-H/-306. Similar calculations for C 48iH47MaZ: C, i) 70.33; H , 5.57; M, 13.67. Found: C, 69.64; H, 5.79; M, 13.04.

ПРИКЛАД 10 5-(2'-тіоксоспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндолі-5'-іл)-1-метил-пірол-2-карбонітрилEXAMPLE 10 5-(2'-thioxospiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindol-5'-yl)-1-methyl-pyrrole-2-carbonitrile

До розчину 5-(2'-оксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/і-5'-іл)-1-метил-пірол-2-карбонітрилу (0,55г, 1,вмілімоль, Трівн.) у толуолі (5ХОмл) додали реактив Лоусона (0,47г, 1,1мілімоль, 0,65 рівн.), і реакційну « суміш нагріли до 802С протягом 1 години. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, влили у воду //7- с (100мл) та екстрагували етилацетатом (2х100О0мл). Органічні шари з'єднали, промили розсолом (5О0мл), й зневоднили сульфатом магнію, профільтрували та концентрували іп масою. Очищення шляхом миттєвої ,» хроматографії на колонках на силікагелі дало продукт у вигляді білої твердої речовини (0,32г, 5595). "Н-ЯМР (42 ДМСО, 500МГЦ) 6 1,36-1,99 (т, 10ОН), 3,7 (в, ЗН), 6,95 (9, 1Н, 9У-4,2Гу), 7,05 (а, ТН, уУч4,2Гц), 7,16 (а, 1Н, 2-7,9Гц), 7,44 (ад, 1Н, 9-1,6, 8,1Гц), 7,83 (а, 1Н, 9-1,6Гц), 12,75 (в, 1Н). М5 (Е5І) (М-Н) -320. Аналогічні - обчислення для С.9НлоМаз: С, 70,99; Н, 5,96; М, 13,07. Виявлено: С, 68,69; Н, 5,36; М, 12,27. с ПРИКЛАД 11 5-(1,2-дигід. ро-2-тіоксоспіро|Їциклопентан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-З-тіофенкарбонітрил пи 5-бромо-2-тіофенкарбонітрил: Суміш 5-бромо-2-тіофенкарбоксальдегіду (96,0г, 50Омілімоль), гідрохлориду о 20 тгідроксиламіну (111,9г, Б0Омілімоль), піридину (500мл) та етанолу (500мл) нагріли під азотом при дефлегмації протягом двох годин. Реакційну суміш охолодили до температури навколишнього середовища та концентрували с іп масо з одержанням олії. Неочищений продукт двічі розтерли у порошок із сумішшю води з льодом, і отриману тверду речовину зібрали на фільтрі. Суміш частини вищевказаної твердої речовини (44,31г, 215мілімоль), моногідрату ацетату міді (ІІ) (4,2г, 21мілімоль) в ацетонітрилі (1,4л) нагріли при дефлегмації протягом трьох 22 годин. Розчинник видалили іп масцо, і осад розчинили в етилацетаті. Розчин промили 595 водною сірчаноюTo a solution of 5-(2'-oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol/i-5'-yl)-1-methyl-pyrrole-2-carbonitrile (0.55 g, 1.mmol, Trivn.) in toluene ( 5HOml) was added Lawson's reagent (0.47g, 1.1mmol, 0.65 eq.), and the reaction mixture was heated to 80°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (2x10000 mL). The organic layers were combined, washed with brine (500 ml), and dehydrated with magnesium sulfate, filtered and concentrated by mass. Purification by silica gel flash column chromatography gave the product as a white solid (0.32g, 5595). "H-NMR (42 DMSO, 500 MHz) 6 1.36-1.99 (t, 10OH), 3.7 (v, ZN), 6.95 (9, 1H, 9U-4.2Gu), 7, 05 (a, TN, uUch4.2Hz), 7.16 (a, 1H, 2-7.9Hz), 7.44 (ad, 1H, 9-1.6, 8.1Hz), 7.83 (a , 1H, 9-1.6Hz), 12.75 (v, 1H). M5 (E5I) (M-H) -320. Analogous - calculations for C.9HloMaz: C, 70.99; H, 5.96 ; M, 13.07. Found: C, 68.69; H, 5.36; M, 12.27. s EXAMPLE 11 5-(1,2-Dihyd. ro-2-thioxospiro|Ycyclopentane-1,3 -IZNIindole|-5-yl)-3-thiophenecarbonitrile and 5-bromo-2-thiophenecarbonitrile: A mixture of 5-bromo-2-thiophenecarboxaldehyde (96.0 g, 50 mmol), 20 trihydroxylamine hydrochloride (111.9 g, B0 mmol), pyridine (500 mL) and ethanol (500 mL) were heated under nitrogen under reflux for two hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and concentrated as a solid to give an oil. The crude product was triturated twice with ice water and the resulting solid was collected on a filter.A mixture of part of the above solid (44.31g, 215mmol), copper(II) acetate monohydrate (4.2g, 21 mmol) in acetonitrile (1.4 L) was heated under reflux for three 22 hours. The solvent was removed with oil, and the precipitate was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with 595% aqueous sulfuric acid

ГФ! кислотою (2х3Омл), водою (2хЗОмл), розсолом (20мл) та зневоднили (Ма950О4). Розчинник видалили іп масио, і осад розчинили у мінімальній кількості хлороформу (Тл) та залишили кристалізуватися. Отриманий кристал був о зібраний на фільтрі, і фільтрат був концентрований та очищений хроматографією (силікагель, хлороформ) з одержанням сполуки, зазначеної у підзаголовку, у вигляді білуватої твердої речовини (31,5г разом, 5895). ІК 60 (плівкадсм' 2200. "Н-ЯМР (СОС; ЗООМГЦ) 5 7,39-7,38 (а, МН, 9-4,1Гц), 7,10 (а, їн, 9У-4,0Гц); М5 (ЕЇ) т/2 187 (Мк, 98965) 189 (Мк, 100905). 5-(1,2-дигідро-2-оксоспіроЇциклопентан-1,3-ІЗНІіндол/)-5-іл)-З3-тіофенкарбонітрил був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5, з використанням 5-бромо-2-тіофенкарбонітрилу та (2'-оксо-2,3'-дигідроспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл)боронової кислоти: точка плавлення 225-2282с. "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,63 (т, 8Н), 1,90 (т, 2Н), 6,91 (9, їн, 9У-8,13ГЦ), 7,55 (да, 1Н, У-8,13,GF! acid (2x3Oml), water (2xZOml), brine (20ml) and dehydrated (Ma950O4). The solvent was removed by massio and the precipitate was dissolved in a minimum amount of chloroform (Tl) and allowed to crystallize. The resulting crystal was collected on a filter and the filtrate was concentrated and purified by chromatography (silica gel, chloroform) to give the subtitle compound as an off-white solid (31.5g total, 5895). IR 60 (film 2200. "H-NMR (SOS; ZOOMHC) 5 7.39-7.38 (a, MH, 9-4.1Hz), 7.10 (a, yin, 9U-4.0Hz) M5 (EI) t/2 187 (Mk, 98965) 189 (Mk, 100905) was prepared according to the procedure described in example 5, using 5-bromo-2-thiophenecarbonitrile and (2'-oxo-2,3'-dihydrospiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole/|-5'-yl) boronic acid: melting point 225-2282s. "H-NMR (DMSO-yv) 5 1.63 (t, 8H), 1.90 (t, 2H), 6.91 (9, yin, 9U-8.13Hz ), 7.55 (yes, 1H, U-8.13,

1,76Гц), 7,60 (а, тн, 0-4,17Гщ), 7,75 (9, ЯН, 9-1,76Гц), 7,93 (й, ЯН, 9-4,17ГЦ), 10,51 (в, 1); М (УАРСІ) т/2 309 МАНІ".1.76Hz), 7.60 (a, tn, 0-4.17Hz), 7.75 (9, YAN, 9-1.76Hz), 7.93 (y, YAN, 9-4.17Hz), 10.51 (c, 1); M (UARSI) t/2 309 MANI".

Розчин 5-(1,2-дигідро-2-оксоспіроЇциклопентан-1,3-ІЗНІіндол/)-5-іл)-3-тіофенкарбонітрилу (0,66г, 2,амілімоль) та 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфіду (0,97г, 2,4мілімоль) у толуолі (250мл) перемішували при 802 протягом 2 годин. Розчин концентрували іп масо. Осад екстрагували етилацетатом, розчин етилацетату промили водою, зневоднили сульфатом магнію та концентрували. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (силікагель, етилацетат, гексан 20/80), що дало сполуку, зазначену у заголовку, точка плавлення 269-272 90 (0,24г, 3290). ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,09 (т, 8Н), 7,05 (а, У-8и1ГЦц, 70 1н), 7,55 (аа, 0-81, 1,7гц, 1, 7,7 (а, 9-1,7гц, їн), 7,95 (а, 9-1,3Гц, 1Н), 8,49 (а, 9-1,3Гц, 1Н), 8,49 (9, 9-1,3ГЦ, 1Н), 12,68 (з, 1Н); М5 (ЕІ МЕС) т/2 309 (М-Н).A solution of 5-(1,2-dihydro-2-oxospiro-cyclopentane-1,3-IZN-indole)-5-yl)-3-thiophenecarbonitrile (0.66 g, 2.amylmol) and 2,4-bis(4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide (0.97g, 2.4mmol) in toluene (250ml) was stirred at 802 for 2 hours. The solution was concentrated by weight. The precipitate was extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate and concentrated. The precipitate was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate, hexane 20/80) to give the title compound, mp 269-272 90 (0.24g, 3290). TN-NMR (DMSO-α) 5 2.09 (t, 8H), 7.05 (a, U-8y1HCts, 70 1n), 7.55 (aa, 0-81, 1.7hz, 1, 7, 7 (a, 9-1.7Hz, yin), 7.95 (a, 9-1.3Hz, 1H), 8.49 (a, 9-1.3Hz, 1H), 8.49 (9, 9 -1.3Hz, 1H), 12.68 (z, 1H); M5 (EI MES) t/2 309 (M-H).

ПРИКЛАД 12 5-(1,2-дигід ро-тіокеоспіро | цикл опентан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-2-тіофенкарбонітрилEXAMPLE 12 5-(1,2-dihydro-thiokeospiro |opentan-1,3-IZNIindol|-5-yl)-2-thiophenecarbonitrile

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 75 5-(1,2-дигідро-оксоспіроЇциклопентан-1,3-ІЗНІіндолі-5-іл)-2-тіофенкарбонітрилу (2г, б,8мілімоль) та реактивуThe title compound was prepared by Kk! 75 5-(1,2-dihydro-oxospiro-cyclopentane-1,3-IZNIindol-5-yl)-2-thiophenecarbonitrile (2g, b, 8mmol) and reagent

Лоусона (3,32г, 8,2мілімоль), які нагрівали при дефлегмації у толуолі (150Омл) протягом З годин. Було одержано 1,5г (48,396). Точка плавлення 250-253 «С. "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 12,75 (5, 1Н), 7,98-7,97 (9, 1Н, У-3,9ГЦ), 7,71-7,70 (а, ян, 0-52Гу), 7,65-7,62 (а, ЯН, уУ-8,1Гц), 7,09-7,07 (а, тн, 9У-8,1ГЦ), 2,13, 2,08 (т, 6Н), 20 1,99-1,85 (т, 2Н); М5 ІМ-НІ-309. ІВ (ЗР. АТЕ) 1430, 1620, 2220см7. Анал. С47Нл4Моб»о: Обчислено С, 65,77; Н, 4,55; М, 9,02. Спостерігалось: С, 65,27; Н, 4,41; М, 8,84.Lawson (3.32 g, 8.2 mmol), which was heated under dephlegmation in toluene (150 Oml) for 3 hours. 1.5 g (48.396) was obtained. Melting point 250-253 "С. "H-NMR (DMSO-yv) 5 12.75 (5, 1H), 7.98-7.97 (9, 1H, U-3.9HC), 7.71-7.70 (a, yan, 0-52Gu), 7.65-7.62 (a, YAN, uU-8.1Hz), 7.09-7.07 (a, tn, 9U-8.1Hz), 2.13, 2.08 (t, 6H), 20 1.99-1.85 (t, 2H); M5 IM-NI-309. IR (ZR. ATE) 1430, 1620, 2220cm7. Anal. C47Nl4Mob»o: Calculated C, 65, 77; H, 4.55; M, 9.02. Observed: C, 65.27; H, 4.41; M, 8.84.

ПРИКЛАД 13 5-(3-фторо-4-метоксифеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-тіон 5-(3-фторо-4-метоксифеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-он: Був приготовлений з сч 25 4-бромо-2-фтороанізолу та (2'-оксо-2,3'-дигідроспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл)боронової кислоти відповідно до процедури, описаної у прикладі 5, з одержанням сполуки, зазначеної у підзаголовку, у вигляді о білої твердої речовини, точка плавлення 178-180260. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 10,4 (в, 1Н), 7,65 (а, 1Н, 9У-1,1Гу, 7,5-7,4 (т, ЗН), 7,2 (Б, 1Н, ю-а, 9-8,8ГЦ), 3,9 (в, ЗН), 1,9 (т, 2Н), 1,7-1,6 (т, 8Н); М5 (АРСІ(-)) т/2 324 |М-НІ; аналогічні обчислення для СооНоог МО»: С, 73,83; Н, 6,20; М, 4,30. Виявлено: С, 73,55; Н, 6,23; М, 4,40. Ге) 30 Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена шляхом дефлегмаціїня протягом ночі суміші 5-(3-фторо-4-метоксифеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-ону та рівної кількості фосфористого б пентасульфіду у піридині. Видалення піридину іп масио, після якого було здійснено обробляння осаду 5М чЕ розчином соляної кислоти та наступна рекристалізація в етанолі, дало сіру тверду речовину, точка плавлення 228-2292с; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 12,7 (8, 1Н), 7,9 (в, 71Н), 7,6-7,5 (т, 2Н), 7,5-7,4 (т, 1Н), 7,2 (Б МН, о 32 уде8,8Гц), 7,1 (а, 1Н, У-8,ІГц), 3,9 (в, ЗН), 1,9-1,8 (т, 7Н), 1,4-1,3 (т, ЗН); М5 (АРСІ(-)) |М-НІ т/2 324. Аналогічні - обчислення для С2оНгог МОБ: 0,25 НоО С, 69,44; Н, 5,97; М, 4,05. Виявлено: С, 69,43; Н, 69,43; М, 4,32.EXAMPLE 13 5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione 5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole |-2(1H)-one: Was prepared from 25 4-bromo-2-fluoroanisole and (2'-oxo-2,3'-dihydrospiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole/|-5'-yl )boronic acid according to the procedure described in Example 5 to give the subtitle compound as a white solid, mp 178-180260. 1H-NMR (DMSO-α) 5 10.4 (c, 1H), 7.65 (a, 1H, 9U-1.1Gu, 7.5-7.4 (t, ЗН), 7.2 (B . )) t/2 324 |M-NO; similar calculations for SooNoog MO: C, 73.83; H, 6.20; M, 4.30. Found: C, 73.55; H, 6.23; M, 4.40. Ge) 30 The title compound was prepared by refluxing overnight a mixture of 5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNindol|-2(1H)-one and an equal amount of phosphorus b pentasulfide in pyridine. Removal of pyridine by massio, after which treatment of the precipitate with a 5M solution of hydrochloric acid and subsequent recrystallization in ethanol was carried out, gave a gray solid, melting point 228-2292s; "H-NMR (DMSO-in) 5 12.7 (8, 1H), 7.9 (in, 71H), 7.6-7.5 (t, 2H), 7.5-7.4 (t . t, 7H), 1.4-1.3 (t, ZN); M5 (ARSI(-)) |M-NI t/2 324. Analogous - calculations for С2оНгог MOB: 0.25 НоО С, 69.44 ; H, 5.97; M, 4.05. Found: C, 69.43; H, 69.43; M, 4.32.

ПРИКЛАД 14 5-(2-аміно-5-піримідинил)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-тіон «EXAMPLE 14 5-(2-amino-5-pyrimidinyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione

Був приготовлений шляхом дефлегмації протягом ночі суміші 40 5-(2-аміно-5-піримідинил)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-ону та рівної кількості фосфористого З с пентасульфіду у піридині. Видалення піридину іп масо, після якого було здійснено обробляння осаду 5М "» розчином соляної кислоти та наступна рекристалізація в етанолі, дало сіру тверду речовину; точка плавлення " 274-277 (розкл.); "Н-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 12,7 (8, 1Н), 8,6 (в, 2Н), 7,9 (в, 1), 7,5 (0, їн, 9У-81Гц), 71 (90, 1Н, 2-8,1Гц), 6,8 (в, 2Н), 1,9-1,8 (т, 7Н), 1,4-1,3 (т, ЗН). М5 (АРСІ(-)) М-НІ т/ 309. -1 ПРИКЛАД 15 3-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|Їциклопентан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-5-фторобензонітрил (95) Спіро|(циклопентан-13-ІЗНІіндол'1-2(1'Н)-он їх До розчину оксиндолу (2,0г, 15,Омілімоль) при -252С у 40см? безводного ТГФ при Мо додали п-бутиллітій (1,6М в гексанах, 19,7см3, 31,5мілімоль) крапельним чином. До отриманого в результаті мутного розчину додали шо М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін (4,75сму, 31,5мілімоль). Через ЗО хвилин додали розчин 1,4-дийодобутану і3е) (21,9г, 70,бмілімоль) у ТГФ (ЗсмУ), і реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, перемішуючи її протягом 14 годин. Реакційну суміш влили у воду, екстрагували Е(Ас (х2), з'єднані органічні шари промили розбавленим НОСІ (рН 1) та водою (х2), зневоднили (М950)) та випарили. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (5іО»5, ЕЮАс:гексан 1:4) з одержанням сполуки, зазначеної у підзаголовкуIt was prepared by refluxing overnight a mixture of 40 5-(2-amino-5-pyrimidinyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindolI|-2(1H)-one and an equal amount of phosphorous 3c pentasulfide in pyridine. Removal of pyridine by weight, after which treatment of the precipitate with 5M hydrochloric acid solution and subsequent recrystallization in ethanol gave a gray solid; melting point "274-277 (dec.); "H-NMR (DMSO-ydv) 5 12.7 (8, 1H), 8.6 (in, 2H), 7.9 (in, 1), 7.5 (0, yn, 9U-81Hz), 71 (90, 1H, 2-8.1Hz), 6.8 (in, 2H), 1.9-1.8 (t, 7H), 1.4-1.3 (t, ЗН). M5 ( ARSI(-)) M-NI t/ 309. -1 EXAMPLE 15 3-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|Ycyclopentane-1,3-IZNIindol|-5-yl)-5-fluorobenzonitrile (95) Spiro |(cyclopentane-13-IZNIindole'1-2(1'H)-one) n-butyllithium (1.6M in hexanes, 19.7cm3, 31.5mmol) dropwise. M,M,M',M'-tetramethylethylenediamine (4.75cm3, 31.5mmol) was added to the resulting cloudy solution. After 30 minutes, a solution of 1.4 -diiodobutane and 3e) (21.9g, 70.bmmol) in THF (3cmU), and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature with stirring for 14 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with E(Ac (x2), with the combined organic layers were washed with dilute buffer (pH 1) and water (x2), dried (M950)) and evaporated.The precipitate was purified by column chromatography (5iO»5, E JAc:hexane 1:4) to give the compound indicated in the subtitle

Ф! (1,4г, 7,5мілімоль, 50905) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини: ТН-ЯМР (СОСІв) 5 1,8-2,2 (т, 8Н), 6,94 (аа, 2-75, 1,0Гц, 1Н), 7,01 (ад, 9-7,5, 1,0Гц, 1Н), 7,14-7,25 (т, 2Н), 9,30 (Брг в, 1Н). ді 5-бромо-спіро|циклопентан-1,3-ІЗНІіндоліІ-2(1'Н)-онF! (1.4g, 7.5mmol, 50905) in the form of a yellow-brown solid: TN-NMR (SOSIv) 5 1.8-2.2 (t, 8H), 6.94 (aa, 2-75, 1 ,0Hz, 1H), 7.01 (ad, 9-7.5, 1.0Hz, 1H), 7.14-7.25 (t, 2H), 9.30 (Brg in, 1H). di 5-bromo-spiro|cyclopentane-1,3-IZNIindoliI-2(1'H)-one

Розчин спіро|циклопентан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-ону (0,27г, 1,4мілімоль) та ацетату натрію (0,12г, 60 1,4бмілімоль) в оцтовій кислоті (10смУ) обробили бромом (0,24г, 1,51мілімоль) в оцтовій кислоті (2смУ). ЧерезA solution of spiro|cyclopentane-1,3-IZNIindol|-2(1H)-one (0.27g, 1.4mmol) and sodium acetate (0.12g, 60 1.4mmol) in acetic acid (10cmU) was treated with bromine (0 ,24g, 1.51mmol) in acetic acid (2cmU). By

ЗО хвилин суміш влили у насичений розчин карбонату натрію водню та екстрагували ЕАс (х2), з'єднані органічні шари промили водою, насиченим розчином карбонату натрію водню, водою, зневоднили (МаЗО)) та випарили, що дало сполуку, зазначену у підзаголовку (0,37г, 1,47мілімоль, 9690) у вигляді білуватої твердої в речовини, яке було використане без подальшого очищення: "Н-ЯМР (СОСІз) 5 1,8-2,27 (т, 8Н), 6,79 (а,For 30 minutes, the mixture was poured into saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with EAs (x2), the combined organic layers were washed with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution, water, dehydrated (MaSO)) and evaporated to give the compound indicated in the subtitle (0 ,37g, 1.47mmol, 9690) in the form of a whitish solid substance, which was used without further purification: "H-NMR (SOCI3) 5 1.8-2.27 (t, 8H), 6.79 (a,

У8ГЦ, 1Н), 7,30-7,39 (т, 2Н), 8,63 (рг в, 1Н).U8HC, 1H), 7.30-7.39 (t, 2H), 8.63 (rg in, 1H).

5-(3-ціано-5-фторофеніл)-спіроЇциклопентан-1,3-ІЗНІіндолІ-2'(1'Н)-он:5-(3-cyano-5-fluorophenyl)-spiro-cyclopentane-1,3-Izniindol-2'(1'H)-one:

Розчин З-ціано-5-фторо-бромобензолу (0,5г, 2,бмілімоль) та тетра-кісстрифенілфосфін)паладію (0) (0,2г) в етиленгліколевому диметилефірі (20сму) перемішували під Мо протягом 20 хвилин. Потім до цієї суміші додали (спіроЇциклопентан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1'Н)-он-5-іл)боронову кислоту (0,9г, 3,9 мілімоль) та карбонат натрію (0,вг, 7,вмілімоль) у воді (Бсм3). Розчин піддали дефлегмації протягом 18 годин, а потім охолодили до кімнатної температури, влили у 2М МаонН та екстрагували Е(Ас (х3). З'єднані екстракти промили водою, розсолом, зневоднили (Ма5О);) та випарили. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (510 5, ЕЮАс, гексан) з одержанням сполуки, зазначеної у підзаголовку (0,35г, 4495), у вигляді білих голок. Точка плавлення 70 235-2372С; "Н-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 10,5 (з, 1Н), 8,1 (в, 1Н), 8,0 (а МН, 9-1,7, 2,0, 7,0Гц), 7,8-7,7 (т, 2Н), 7,6 (аа, їн, 0-1,8, 6,4Гц), 6,9 (а, 1Н, 9-8,1Гц), 2,0-1,9 (т, 8Н); М5 (ЕЇ) М" при т/2 306.A solution of 3-cyano-5-fluoro-bromobenzene (0.5 g, 2.5 mmol) and tetra-kistriphenylphosphine)palladium (0) (0.2 g) in ethylene glycol dimethyl ether (20 mL) was stirred under Mo for 20 minutes. Then, to this mixture was added (spiro-cyclopentane-1,3-IZN-indole|-2(1'H)-one-5-yl)boronic acid (0.9 g, 3.9 mmol) and sodium carbonate (0.g, 7, vmillimol) in water (Bcm3). The solution was refluxed for 18 hours and then cooled to room temperature, poured into 2M NaOH and extracted with E(Ac (x3). The combined extracts were washed with water, brine, dehydrated (Ma5O) and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (510 5, EtOAc, hexane) to give the subtitled compound (0.35g, 4495) as white needles. Melting point 70 235-2372С; "H-NMR (DMSO-ydv) 5 10.5 (z, 1H), 8.1 (in, 1H), 8.0 (a MH, 9-1.7, 2.0, 7.0 Hz), 7.8-7.7 (t, 2H), 7.6 (aa, yin, 0-1.8, 6.4Hz), 6.9 (a, 1H, 9-8.1Hz), 2.0 -1.9 (t, 8H); M5 (EI) M" at t/2 306.

Загальна процедура АGeneral procedure A

Сполука, зазначена у заголовку, була виготовлена Кк! 5-(3-ціано-5-фторофеніл)-спіроЇциклопентан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'(1'Н)-ону (40мг) та реактиву Лоусона (5О0мг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації у закупореній пробірці протягом 16 годин. Суміш концентрували, і осад розчинили у мінімальній кількості ТГФ, потім очистили НРІ С (5105, ЗОсмх2,5см, Е(Ас-гексан 2:8 при 20мл/хв.) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку (0,022г) у вигляді білуватої твердої речовини: точка плавлення 236-2382с; "Н-ЯМР (ДМСО-46) 5 12,66 (рго8, 1), 8,11 (в, 1Н), 7,97 (а МН, 9-10,1 та 2,2Гц), 7,79-7,76 (т, 2Н), 7,68 (аа, їн, 2-81 та 1,7Гц), 7,07 (а, ЯН, 9О-8,1Гц), 2,10-2,05 (т, 6Н) та 1,97-1,88 (т, 2Н); М5 (ЕЇ) т/2 322 (МІ.The title compound was produced by Kk! 5-(3-Cyano-5-fluorophenyl)-spiroYcyclopentane-1,3-Izniindole|-2'(1'H)-one (40mg) and Lawson's reagent (5O0mg) in toluene (1Oml) under reflux in a stoppered test tube for 16 hours. The mixture was concentrated, and the precipitate was dissolved in a minimum amount of THF, then it was purified by NRI C (5105, 30 cm x 2.5 cm, E(Ac-hexane 2:8 at 20 ml/min)) to obtain the title compound (0.022 g) as a whitish solid substance: melting point 236-2382s; "H-NMR (DMSO-46) 5 12.66 (rho8, 1), 8.11 (in, 1H), 7.97 (a MH, 9-10.1 and 2.2Hz), 7.79-7.76 (t, 2H), 7.68 (aa, yin, 2-81 and 1.7Hz), 7.07 (a, YAN, 9O-8.1Hz), 2.10-2.05 (t, 6H) and 1.97-1.88 (t, 2H); M5 (EI) t/2 322 (MI.

ПРИКЛАД 16 5-(3-хлорофеніл)-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-тіон 5-(3З-хлоро-феніл)-3,3-диметил-1,3-дигідро-індол-2-он. 5-бромо-1,3-дигідро-3,3-димєтил-2Н-індол-2-он сч (0,98г, 4,07моль) та тетракісстрифешлфосфін)паладій (0) (0,239г) перемішували в азотному середовищі у диметоксиетані (Зб5смУ). Через 15 хвилин додали З-хлорофенілборонову кислоту (1,27г, 8,1Змоль), а потім - і) карбонат калію (3,40г, 45мілімоль) у воді (15см7). Реакційну суміш нагрівали при дефлегмації протягом 2 годин, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавили насиченим нашатирем та екстрагували ЕЮАс (х3). З'єднані органічні шари зневоднили (М950,4), профільтрували та випарили. Осад був. дб) очищений шляхом хроматографії на колонках (5ІО 5, ЕЮАс:гексан, 1:3), що дало сполуку, зазначену у підзаголовку (0,284г, 2595): точка плавлення 188-189 С; ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 3,34 (в, 6Н), 6,93 (а, тн, Ф у-8,04Гц), 7,38-7,35 (т, 1Н), 7,53-7,43 (т, 2Н), 7,61 (90, їн, 9-7,68ГЦ), 7,70 (в, 2Н), 1040 (в, 1); ІК -Ж (КкВг) 3420, 3150, 3050, 1700см"; М (ЕЇ) т/2 270 (М-Н); СНМ обчислено для С 16Ні4СІМОО,1 Су/НаО»; С, со 70,21; Н, 5,32; М, 4,99. Виявлено: С, 70,3; Н, 5,44; М, 4,93.EXAMPLE 16 5-(3-chlorophenyl)-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indole-2-thione 5-(33-chloro-phenyl)-3,3-dimethyl-1,3-dihydro -indol-2-one. 5-bromo-1,3-dihydro-3,3-dimethyl-2H-indol-2-one (0.98 g, 4.07 mol) and tetrakistriphenylphosphine)palladium (0) (0.239 g) were stirred under nitrogen in dimethoxyethane (Zb5smU). After 15 minutes, 3-chlorophenylboronic acid (1.27 g, 8.1 μmol) was added, followed by i) potassium carbonate (3.40 g, 45 mmol) in water (15 cm7). The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours and then stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with saturated ammonia and extracted with EtOAc (x3). The combined organic layers were dehydrated (M950.4), filtered and evaporated. There was sediment. db) purified by column chromatography (5IO5, EtOAc:hexane, 1:3), which gave the compound indicated in the subtitle (0.284g, 2595): melting point 188-189 C; TN-NMR (DMSO-α) 5 3.34 (b, 6H), 6.93 (a, tn, F u-8.04Hz), 7.38-7.35 (t, 1H), 7.53 -7.43 (t, 2H), 7.61 (90, yin, 9-7.68Hz), 7.70 (v, 2H), 1040 (v, 1); IR -Z (KkVg) 3420, 3150, 3050, 1700 cm"; M (EI) t/2 270 (M-H); SNM calculated for C 16Ni4SIMOO.1 Su/NaO"; C, со 70.21; H, 5.32; M, 4.99. Found: C, 70.3; H, 5.44; M, 4.93.

Зо Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена з 5-(3-хлоро-феніл)-3,3-диметил-1,3-дигідро-індол-2-ону - (10Омг) та реактиву Лоусона (12Омг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку (0,031г) у вигляді білуватої твердої речовини: точка плавлення 158-1602С; "Н-ЯМР (СОСІз) 5 9,67 (рг 8, 1Н), 7,55 (в, 1Н), 7,47-7,43 (т, ЗН), 7,40-7,30 (т, 2Н), 7,08 (а, « дю 1Н, 2-8,7Гу) та 1,50 (5, 6Н); М5 (ЕЇ) т/2 287/289 |МІ". -From The title compound was prepared from 5-(3-chloro-phenyl)-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-indol-2-one - (10mg) and Lawson's reagent (12mg) in toluene ( 1Oml) during dephlegmation according to the general procedure A to obtain the compound indicated in the title (0.031g) in the form of a whitish solid: melting point 158-1602C; "H-NMR (SOCI3) 5 9.67 (rg 8, 1H), 7.55 (v, 1H), 7.47-7.43 (t, ЗН), 7.40-7.30 (t, 2H), 7.08 (a, "du 1H, 2-8.7Gu) and 1.50 (5, 6H); M5 (EI) t/2 287/289 |MI". -

ПРИКЛАД 17 с З-бензил-5-(3-хлорофеніл)-3-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-тіон ; з Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк!EXAMPLE 17 c 3-benzyl-5-(3-chlorophenyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-indole-2-thione; from The compound indicated in the title was prepared by Kk!

З-бензил-5-(3-хлоро-феніл)-3-метил-1,3-дигідро-індол-2-ону (100мг) та реактиву Лоусона (120мг) у толуолі 15 (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку -1 (0,022г), у вигляді білуватої твердої речовини: точка плавлення 168-170 «С; "Н-ЯМР (СОСІв) 5 9,23 (рг в, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 7,49-7,30 (т, 4Н), 7,21 (в, 1Н), 7,15-7,09 (т, ЗН), 6,96-6,94 (т, 2Н), 6,89 (а, їн, 9У-8,0Гц),3-benzyl-5-(3-chloro-phenyl)-3-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one (100 mg) and Lawson's reagent (120 mg) in toluene 15 (1 Oml) during dephlegmation according to the general procedure And with the preparation of the compound indicated in the heading -1 (0.022g), in the form of a whitish solid substance: melting point 168-170 "С; "H-NMR (SOCIv) 5 9.23 (rg in, 1H), 7.49 (in, 1H), 7.49-7.30 (t, 4H), 7.21 (in, 1H), 7 ,15-7.09 (t, ZN), 6.96-6.94 (t, 2H), 6.89 (a, yin, 9U-8.0Hz),

Мамі 3,19 (да, 2Н, 9У-40,5 та 13Гцу) та 1,57 (в, ЗН); М5 (ЕЇ) т/2 363/365 |МІ". «» ПРИКЛАД 18 4-(3,3-диметил-2-тіоксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-фуронітрил іш 4-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-фуран-2-карбонітрил. (Че) Був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5, з використанням (2'-оксо-(2,3-дигідро-3,3-диметил-1,3-ІЗНІіндол-5'-іл)боронової Кислоти (354мг, 1,7мілімоль) та 4-бромо-фуран-2-карбонітрилу (200мг, 1,2мілімоль), що дало сполуку, зазначену у підзаголовку (7бмгГ, 0,Змілімоль, 2695), у вигляді білої твердої речовини: точка плавлення 199,6-201,4 2С; ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 65 1,28 о (5, 6Н), 6,89 (а, 9-8,0Гц, 1), 7,48 (аа, 9-80, 1,8Гц, 1Н), 7,65 (а, 9-1,5ГЦ, 1Н), 8,1 (5, 71Н), 8,5 (в, 1Н), 10,46 (5, 1Н); М (ЕБІ) т/2 251 (М-Н); анал. СіБН4І»М»О» 0,6 НО. о Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 4-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-фуран-2-карбонітрилу (7Змг) та реактиву Лоусона (120мг) У 60 толуолі (ЛОмл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку (0,003г), у вигляді білуватої твердої речовини: точка плавлення 188-1912С; "Н-ЯМР (СОСІз) 5 9,63 (бг 8, 1Н), 7,83 (в, 1Н), 7,36-7,33 (т, ЗН), 7,06 (а, 1Н, 9-7,9Гц) та 1,48 (в, 6Н); М (ЕЇ) т/2 268 МІ".Mami 3.19 (yes, 2H, 9U-40.5 and 13Htsu) and 1.57 (in, ZN); M5 (EI) t/2 363/365 |MI". "" EXAMPLE 18 4-(3,3-dimethyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-furonitrile and 4-(3,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-furan-2-carbonitrile. (Che) Was prepared according to the procedure described in Example 5 using (2'-oxo-(2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1,3-IZNIindol-5'-yl)boronic acid (354 mg, 1.7 mmol) and 4-bromo-furan-2-carbonitrile ( 200mg, 1.2mmol) which gave the subtitled compound (7bmgH, 0.2mmol, 2695) as a white solid: mp 199.6-201.4 2С; TN-NMR (DMSO-α) 65 1.28 o (5, 6H), 6.89 (a, 9-8.0Hz, 1), 7.48 (aa, 9-80, 1.8Hz, 1H), 7.65 (a, 9- 1.5Hz, 1H), 8.1 (5, 71H), 8.5 (in, 1H), 10.46 (5, 1H); M (EBI) t/2 251 (M-H); anal. SiBN4I»M»O» 0.6 NO. o The title compound was prepared Kk! 4-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)- of furan-2-carbonitrile (7mg) and Lawson's reagent (120mg) in 60 toluene (LOml) under dephlegmation according to general procedure A to obtain the compound , indicated in the title (0.003 g), in the form of a whitish solid: melting point 188-1912С; "H-NMR (SOCI3) 5 9.63 (bg 8, 1H), 7.83 (c, 1H), 7.36-7.33 (t, ЗН), 7.06 (a, 1H, 9- 7.9 Hz) and 1.48 (in, 6H); M (EI) t/2 268 MI".

ПРИКЛАД 19 5-(3-метоксифеніл)-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-тіон бо 5-бромо-1,3-дигідро-3,3-диметил-2Н-індол-2-он: З3,3-диметил-індол-2-он (0,65г, 4,0Змілімоль) та ацетат натрію (0,33г, 4,07мілімоль) перемішали в оцтовій кислоті (5сму), потім, до реакційної суміші крапельним чином додали бром (0,66бг, 4,1Змілімоль). Реакційну суміш перемішували протягом 50 хвилин, потім влили у воду.EXAMPLE 19 5-(3-Methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indole-2-thione and 5-bromo-1,3-dihydro-3,3-dimethyl-2H-indole- 2-one: C3,3-dimethyl-indol-2-one (0.65 g, 4.0 mmol) and sodium acetate (0.33 g, 4.07 mmol) were stirred in acetic acid (5 mL), then, to the reaction mixture dropwise bromine (0.66 bg, 4.1 zmillimol) was added in this way. The reaction mixture was stirred for 50 minutes, then poured into water.

Суміш підлужили карбонатом натрію, екстрагували етилацетатом (х3), зневоднили (Ма950О,), профільтрували та випарили, що дало сполуку, зазначену у підзаголовку (0,89г, 9296). "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,21 (в, 6Н), 6,76 (49, 1Н,9-8,22Гу), 7,29 (да, 1Н, У-2,12Гц, 8,23Гц), 7,49 (а, 1Н, 9У-2,03ГцЦ), 10,4 (в, 1Н). 5-бромо-1,3-дигідро-3,3-диметил-2Н-індол-2-он (0,33г, 1,38мілімоль) та те-тракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,094г) перемішали в азотному середовищі у диметоксиетані (12см?). Через 15 хвилин додалиThe mixture was basified with sodium carbonate, extracted with ethyl acetate (x3), dried (Ma950O), filtered and evaporated to give the subtitle compound (0.89g, 9296). "H-NMR (DMSO-dv) 5 1.21 (in, 6H), 6.76 (49, 1H, 9-8.22Gu), 7.29 (da, 1H, U-2.12Hz, 8, 23Hz), 7.49 (a, 1H, 9U-2.03HzC), 10.4 (c, 1H). 5-bromo-1,3-dihydro-3,3-dimethyl-2H-indol-2-one (0.33g, 1.38mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.094g) were stirred under nitrogen in dimethoxyethane (12cm?).After 15 minutes, added

З-метоксифенілборонову кислоту (0,42г, 2,7бмілімоль), а потім - карбонат калію (1,15г, 8,34мілімоль) у воді (Бсм). Реакційну суміш нагріли при дефлегмації протягом 5 годин, а потім охолодили до кімнатної температури. Додали насичений водний нашатир та Е(ОАс, і суміш профільтрували. Водний шар екстрагувалиC-methoxyphenylboronic acid (0.42g, 2.7bmmol) and then potassium carbonate (1.15g, 8.34mmol) in water (Bcm). The reaction mixture was heated under reflux for 5 hours and then cooled to room temperature. Saturated aqueous ammonia and E(OAc) were added, and the mixture was filtered. The aqueous layer was extracted

ЕЮОАс (х2), і з'єднані органічні шари зневоднили (М950,4), профільтрували та випарили. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (5 2, ЕЮАс.тексан 1:3), що дало 5-(3-метокси-феніл)-3,3-диметил-1,3-дигідро-індол-2-он (0,11г, 3195), точка плавлення 157-158 ес; ТН-ЯМР т (ДМСО-ав) 6 3,34 (в, 6Н), 3,82 (в, ЗН), 6,87-6,93 (т, 2Н), 7,20-7,15 (т, 2Н), 7,37-7,32 (т, 1Н), 7,49-7 46 (т, 1Н), 7,63 (д, 1Н, 9У-1,14Гу), 10,4 (в, 1Н); М5 (ЕЇ) т/2 266 (М-Н)7; СНМ обчислено для С.47Н.47МО»: С, 76,38; Н, 6,41; М, 5,24; виявлено: С, 76,02; Н, 6,49; М, 5,02.EtOAc (x2), and the combined organic layers were dried (M950.4), filtered and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (5 2, EtOAc.Texane 1:3) to give 5-(3-methoxy-phenyl)-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-indol-2-one (0 ,11g, 3195), melting point 157-158 es; TN-NMR t (DMSO-α) 6 3.34 (in, 6H), 3.82 (in, ЗН), 6.87-6.93 (t, 2H), 7.20-7.15 (t , 2H), 7.37-7.32 (t, 1H), 7.49-7 46 (t, 1H), 7.63 (d, 1H, 9U-1.14Gu), 10.4 (in, 1H); M5 (EI) t/2 266 (М-Н)7; SNM calculated for S.47N.47MO: C, 76.38; H, 6.41; M, 5.24; found: C, 76.02; H, 6.49; M, 5.02.

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(3-метокси-феніл)-3,3-диметил-1,3-дигідро-індол-2-ону (100мг) та реактиву Лоусона (120мг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку (0,022г), у вигляді білуватої твердої речовини: точка плавлення 149-150 «С; "Н-ЯМР (СОСІ5) 5 9,69 (Бг в, 1Н), 7,49-7,46 (т, 2Н), 7,37 (Б тн, 9У-8,0Гц), 7,16 (а, їн, 9У-7,7Гц), 7,09-7,06 (т, 2Н), 6,90 (да, 1Н, 9У-8,2 та 2,3Гц), 3,88 (8, ЗН) та 1,50 (з, 6Н); М5 (ЕЇ) т/2 283 МІ. Ге!The title compound was prepared by Kk! 5-(3-methoxy-phenyl)-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-indol-2-one (100 mg) and Lawson's reagent (120 mg) in toluene (1 Oml) by dephlegmation according to the general procedure A to obtain of the compound indicated in the title (0.022 g), in the form of a whitish solid substance: melting point 149-150 °C; "H-NMR (SOCI5) 5 9.69 (Bg in, 1H), 7.49-7.46 (t, 2H), 7.37 (B tn, 9U-8.0Hz), 7.16 (a ) and 1.50 (z, 6N); M5 (EI) t/2 283 MI. Ge!

ПРИКЛАД 20 о 3-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-4-фторобензонітрил 3-(1,2-дигідро-2-оксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол1-5-іл)-4-фторобензонітрилEXAMPLE 20 o 3-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-5-yl)-4-fluorobenzonitrile 3-(1,2-dihydro-2-oxospiroIcyclohexane-1,3- IZNIindole (1-5-yl)-4-fluorobenzonitrile

Був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5: точка плавлення 205-206 2. "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,47 (в, 1Н), 8,08-8,06 (аа, 1Н), 7,89-7,85 (т, 1Н), 7,65 (в, 1Н), 7,54-7,49 (т, 1Н), 743-740. ЦФ (Щ, 1Н), 6,95-6,93 (а, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 1,97-1,83 (т, 2Н), 1,69-1,55 (т, 8Н); М5 (ЕЇ) т/2 320 (М)"7. бIt was prepared according to the procedure described in example 5: melting point 205-206 2. "H-NMR (DMSO-yv) 5 10.47 (b, 1H), 8.08-8.06 (aa, 1H), 7.89-7.85 (t, 1H), 7.65 (v, 1H), 7.54-7.49 (t, 1H), 743-740. CF (Sh, 1H), 6.95- 6.93 (a, 1H, 9U-7.9HZ), 1.97-1.83 (t, 2H), 1.69-1.55 (t, 8H); M5 (EI) t/2 320 ( M)" 7. b

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 3-(1,2-дигідро-2-оксоспіро|Їциклогексан-1,3-ІЗНІіндолі|-5-іл)-4-фторобензонітрилу (10О0мг) та реактиву Лоусона в (120мг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А з одержанням сполуки, зазначеної (є у заголовку (0,037г), у вигляді білуватої твердої речовини: точка плавлення 230-233 «С; "Н-ЯМР (СОСІв) 5 9,82 (бго85, 71), 7,86 (в, 1Н), 7,77 (аа, ЯН, 9-7,0 та 1,8Гц), 7,68-7,63 (т, 71Н), 7,45 (й, тн, 9-8,0Гщ), 7,31 (а, ге 1Н, 2-9,0Гу), 7,15 (а, 1Н, У-8,1Гц), 2,17-1,84 (т, 7Н) та 1,60-1,54 (т, ЗН); М5 (ЕЇ) т/2 336 (МІ.The title compound was prepared by Kk! 3-(1,2-dihydro-2-oxospiro|Ycyclohexane-1,3-IZNIindol|-5-yl)-4-fluorobenzonitrile (10O0mg) and Lawson's reagent in (120mg) in toluene (1Oml) under reflux according to the general procedure A to obtain the compound indicated (in the title (0.037g), in the form of a whitish solid substance: melting point 230-233 "С; "H-NMR (SOCIv) 5 9.82 (bho85, 71), 7.86 (v, 1H), 7.77 (aa, YAN, 9-7.0 and 1.8Hz), 7.68-7.63 (t, 71H), 7.45 (y, tn, 9-8, 0Gsh), 7.31 (a, ge 1H, 2-9.0Gu), 7.15 (a, 1H, U-8.1Hz), 2.17-1.84 (t, 7H) and 1.60 -1.54 (t, ZN); M5 (EI) t/2 336 (MI.

ПРИКЛАД 21 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5-іл)-3-піридинкарбонітрил « 20 Розчин З3-бромопіридин-5-карбонітрилу (2,79г, 15,2бмілімоль), гексаметилдітину (5,00г, 15,2бмілімоль) та ш-в с тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,20г, 0,17мілімоль) в безводному диметоксиетані (ЗОсмУ) при Мо була . нагріта при дефлегмації. Через 16 годин суміш концентрували та очистили шляхом хроматографії на колонках "» (5іО», ЕЮАстексан 5:95) з одержанням З3-ціанопіридин-5-триметилстанану (2,82г, 10,55мілімоль, 6995): "Н-ЯМР (СОСІ») 5 0,40 (зв, 9Н), 8,01 (т, 1Н), 8,80 (т, 2Н); М5 (ЮАРСІ т/: 269 (МАН) 7.EXAMPLE 21 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/|-5-yl)-3-pyridinecarbonitrile « 20 Solution of 3-bromopyridine-5-carbonitrile (2.79g, 15, 2bmillimol), hexamethylditin (5.00g, 15.2bmillimol) and s-vs tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.20g, 0.17mmol) in anhydrous dimethoxyethane (ZOsmU) at Mo was . heated during dephlegmation. After 16 hours, the mixture was concentrated and purified by column chromatography "" (500, EuAstexan 5:95) to give 3-cyanopyridine-5-trimethylstannane (2.82 g, 10.55 mmol, 6995): "H-NMR (SOCI" ) 5 0.40 (zv, 9H), 8.01 (t, 1H), 8.80 (t, 2H); M5 (YUARSI t/: 269 (MAN) 7.

Розчин 5-бромоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'(1'Н)-ону (1,97г, 7 ,ОБ5мілімоль), -і З-ціанопіридин-5-триметилстанану (2,26бг, 8,4бмілімоль), біс(трифенілфосфін)паладій(І)хлориду /(0,33Гг, о 0,47мілімоль) та хлориду літію (1,48г, З5мілімоль) у безводному толуолі (ЗОсм?) нагрівали при дефлегмації.A solution of 5-bromospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1'H)-one (1.97 g, 7.05 mmol) and 3-cyanopyridine-5-trimethylstannane (2.26 g, 8.4 mmol ), bis(triphenylphosphine)palladium(I) chloride (0.33 g, 0.47 mmol) and lithium chloride (1.48 g, 35 mmol) in anhydrous toluene (SOcm) was heated under reflux.

Через 16 годин суміш охолодили, розподілили між ЕЮАс і водою, водний шар ще раз екстрагували Е(ОАс (х2), ї- з'єднані органічні шари промили водою, зневоднили (Мо5О)) та випарили. Осад піддали хроматографії на о 20 колонках (5105, ЕОАдАстексан 1:2), а потім очистили підготовчою рідинною хроматографією (Ргітезрпеге С18, 10 мікрон, 50х250мм, МесСм: НьО (11, 100смЗ/хв., кімнатна температура, 7,92 хв), що дало ср 3-(12'-дигідро-2'-оксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5'-іл)упіридинкарбонітрил у вигляді білих кристалів (0,56г, 1,84мілімоль, 2695): точка плавлення 232-234 2С; "Н-ЯМР (СОСІв) 5 1,68-1,89 (т, 6Н), 1,93-2,13 (т, 4Н), 7,12 (а, тн, о-8гу), 7,49 (аа, тн, 9-8,2Гц), 7,66 (а, ЯН, 2ГЦ), 8,15 (Б 7Н, 9-2ГуЦ), 8,39 (в, 1Н, бг), 8,89 29 (8, 1Н, У52ГЦ), 9,06 (4, 1Н, У-2Гц)у; М8 ((9-ЕВІ) т/з 304 (МЕН)"; анал. Стан МО СНМ. (Ф) Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк!After 16 hours, the mixture was cooled, partitioned between EtOAc and water, the aqueous layer was once again extracted with E(OAc (x2), the combined organic layers were washed with water, dehydrated (Mo5O)) and evaporated. The precipitate was subjected to chromatography on about 20 columns (5105, EOAdAstexan 1:2), and then purified by preparative liquid chromatography (Rgitezrpeg C18, 10 micron, 50x250mm, MesSm: NhO (11, 100cmZ/min, room temperature, 7.92 min) , which gave sr 3-(12'-dihydro-2'-oxospiro-cyclohexane-1,3-IZN-indol/|-5'-yl)pyridinecarbonitrile as white crystals (0.56g, 1.84mmol, 2695): mp 232 -234 2С; "H-NMR (SOSIv) 5 1.68-1.89 (t, 6H), 1.93-2.13 (t, 4H), 7.12 (a, tn, o-8gu) . 8.89 29 (8, 1H, U52Hz), 9.06 (4, 1H, U-2Hz)y; M8 ((9-EVI) t/z 304 (MEN)"; anal. State of MO SNM. (F ) The title compound was prepared by Kk!

Ге 3-(12-дигідро-2'-оксостро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5'-ілутридинкарбонітрилу (10Омг) та реактиву Лоусона (120Омг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у во Заголовку (0,004г), у вигляді жовтої твердої речовини: точка плавлення 237-238 «С; "Н-ЯМР (СОСІв) 5 9,56. (Бг 8, 1), 9,03 (а, тн, 9У-1,9Гц), 8,87 (а, 1Н, 9-1,4Гц), 8,12 (в, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 7,50 (й, їн, У-8,1Гц), 7,17 (9, 1Н, 2-8,1Гцу), 2,19-1,85 (т, 7Н) та 1,59-1,54 (т, ЗН); М5 (-)-АРСІ)т/2318|М-НІ.He of 3-(12-dihydro-2'-oxostro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/|-5'-ilutridinecarbonitrile (10Omg) and Lawson's reagent (120Omg) in toluene (1Oml) under reflux according to general procedure A, which gave the compound specified in the title (0.004g) as a yellow solid: melting point 237-238 °C; H-NMR (SOCIv) 5 9.56 (Bg 8, 1), 9.03 (a , tn, 9U-1.9Hz), 8.87 (a, 1H, 9-1.4Hz), 8.12 (c, 1H), 7.87 (c, 1H), 7.50 (y, , U-8.1Hz), 7.17 (9, 1H, 2-8.1Hz), 2.19-1.85 (t, 7H) and 1.59-1.54 (t, ЗН); M5 (-)-ARSI)t/2318|M-NO.

ПРИКЛАД 22 5-(3,4-дифторофеніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол1-2(1Н)-тіон 65 5-(3,5-дифторофеніл)спіро|Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'ЄТН)-он:EXAMPLE 22 5-(3,4-difluorophenyl)spiroIcyclohexane-1,3-IZNIindole1-2(1H)-thione 65 5-(3,5-difluorophenyl)spiro|Icyclohexane-1,3-IZNIindolI|-2'ETH) -he:

Був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5: точка плавлення 180-1832С; "Н-ЯМРIt was prepared according to the procedure described in example 5: melting point 180-1832С; "N-NMR

(СОСІ5) 5 8,35 (в, 1Н), 7,59 (а, їн, 92-20), 7,40 (аа, їн, 9У-6,2, 2,0ГЦ), 7,10-7,03 (т, 2Н), 6,99 (а, 1нН,(SOCI5) 5 8.35 (v, 1H), 7.59 (a, yin, 92-20), 7.40 (aa, yin, 9U-6.2, 2.0HC), 7.10-7 .03 (t, 2H), 6.99 (a, 1nH,

У8,1Гц), 7,76 (К, 1Н, 9-43, 2,3Гц), 2,05-1,62 (т, 10Н); М5 (ЮКАРСІ) т/2 314 МАНІ.U8.1Hz), 7.76 (K, 1H, 9-43, 2.3Hz), 2.05-1.62 (t, 10H); M5 (YUKARSI) t/2 314 MANI.

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 0 5-(3,5-дифторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-ону (100мг) та реактиву Лоусона (120мг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало продукт (0,020г) у вигляді жовтої твердої речовини: точка плавлення 232-2332С; ТН-ЯМР (СОСІ5) 5 10,05 (рг 5, 1Н), 7,83 (в, 1Н), 7,44 (аа, 1нН, 9У-8,1 та 1,4Гц), 7,38-7,30 (т, 1Н), 7,26-7,19 (т, ЗН), 7,11 (й, 1Н, 9-8,1Гц), 2,17-1,82 (т, 7Н) та 1,66-1,53 (т, ЗН); М5 (-)-АРСІ) т/: 328 (М-НГ.The title compound was prepared by Kk! 0 5-(3,5-difluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-2(1H)-one (100 mg) and Lawson's reagent (120 mg) in toluene (1 Oml) under reflux according to the general procedure A, which gave the product (0.020g) in the form of a yellow solid: melting point 232-2332C; TN-NMR (SOCI5) 5 10.05 (rg 5, 1H), 7.83 (v, 1H), 7.44 (aa, 1nH, 9U-8.1 and 1.4Hz), 7.38-7 .30 (t, 1H), 7.26-7.19 (t, ЗН), 7.11 (y, 1H, 9-8.1Hz), 2.17-1.82 (t, 7H) and 1 .66-1.53 (t, ZN); M5 (-)-ARSI) t/: 328 (M-NG.

Був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5: точка плавлення 1191-1922; "Н-ЯМР (СОСІ5) 5 1,6-2,1 (т, ТОН), 6,85-6,95 (т, 2Н), 6,98 (а, 90-4,0Гу, тн), 7,36 (ад, 9-75, 1,6Гц, 1Н), 7,53 (а, й У-0,9гц, 1Н), 7,80 (рбг в, 1); ЗС-ЯМР (ТГФ-дв) 5 21,35, 25,33, 33,12 (0, 48,32 (8), 110,40, 121,66, 121,96, 125,44, 127,25 (а), 128,17, 128,43, 136,92, 140,20, 143,43, 183,72 (8); М5 (ЕЇ) т/2 318 (МАН); анал. (С47Н46СІМОВ)It was prepared according to the procedure described in example 5: melting point 1191-1922; "H-NMR (SOCI5) 5 1.6-2.1 (t, TON), 6.85-6.95 (t, 2H), 6.98 (a, 90-4.0Gu, tn), 7 .36 (ad, 9-75, 1.6Hz, 1H), 7.53 (a, and U-0.9Hz, 1H), 7.80 (rbg in, 1); ZS-NMR (THF-dv) 5 21.35, 25.33, 33.12 (0, 48.32 (8), 110.40, 121.66, 121.96, 125.44, 127.25 (a), 128.17, 128 ,43, 136.92, 140.20, 143.43, 183.72 (8); M5 (EI) t/2 318 (MAN); anal. (С47Н46SIMOV)

С, Н, М.S, N, M.

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(5-хлоро-2-тієніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗН)індол|-2(1Н)-ону (100мг) та реактиву Лоусона (120мг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало продукт (0,041г) у вигляді жовтої твердої речовини: точка плавлення 231-232 9С; ТН-яЯМР (СОС) 6 9,75 (бг 5, 1), 7,82 (а, їн, 9-1,2Гц), 7,43 (аа, 1Н, 9У-8,1 та 1,6Гц), 7,04-7,02 (т, 2Н), 6,89 (а, 1Н, 9-3,8), 2,15-1,84 (т, 7Н) та 1,59-1,52 (т, ЗН); М5 (-)-АРСІ) т/2 332/334 |М-НТ сThe title compound was prepared by Kk! 5-(5-chloro-2-thienyl)spiro-cyclohexane-1,3-IZN)indol|-2(1H)-one (100 mg) and Lawson's reagent (120 mg) in toluene (1 Oml) under reflux according to the general procedure A, which gave the product (0.041 g) as a yellow solid: melting point 231-232 9С; TN-nMR (SOS) 6 9.75 (bg 5, 1), 7.82 (a, yin, 9-1.2Hz), 7.43 (aa, 1H, 9U-8.1 and 1.6Hz) , 7.04-7.02 (t, 2H), 6.89 (a, 1H, 9-3.8), 2.15-1.84 (t, 7H) and 1.59-1.52 ( t, ZN); M5 (-)-ARSI) t/2 332/334 |M-NT p

ПРИКЛАД 24 о 5-(12'-дигідро-2'-оксоспіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-5'-іл)-З3-фуранкарбонітрил 5-(12'-дигідро-2'-оксоспіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-5'-іл)-З3-фуранкарбонітрилEXAMPLE 24 o 5-(12'-dihydro-2'-oxospiro-cyclohexane-1,3'-IZN-indole)-5'-yl)-3-furancarbonitrile 5-(12'-dihydro-2'-oxospiro-cyclohexane-1,3 '-IZN-indole/)-5'-yl)-3-furancarbonitrile

Був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5: точка плавлення 243-24520. "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 10,48 (в, 1Н), 8,62 (а, їн, 9-0,7Гц), 7,76 (9, МН, 9-1,5Гц), 7,58-7,55 (аЯ, 1Н), 7,33 (4, їн, Ф )д0,7Гу), 6,92-6,90 (а, 1Н, 9-8,1Гц), 1,87-1,83 (т, 2Н); 1,73-1,53 (т, 8Н). М5 ((9УЕЇ т/: 292 (М.Ю). ФWas prepared according to the procedure described in Example 5: melting point 243-24520. "H-NMR (DMSO-α) 5 10.48 (in, 1H), 8.62 (a, yin, 9-0.7Hz), 7.76 (9, MH, 9-1.5Hz), 7 ... 1.83 (t, 2H); 1.73-1.53 (t, 8H). M5 ((9UEY t/: 292 (M.Yu). F

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(12'-дигідро-2'-оксоспіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-5'-іл)-З3-фуранкарбонітрилу (10Омг) та реактиву «The title compound was prepared by Kk! 5-(12'-dihydro-2'-oxospiro-cyclohexane-1,3'-IZNIindole)-5'-yl)-3-furancarbonitrile (10 mg) and the reagent "

Лоусона (120мг) у толуолі (ЛОмл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало продукт со (0,020г) у вигляді жовтої твердої речовини: точка плавлення 264-268 «С; "Н-ЯМР (СОСІв) 5 9,66 (бг в, 1Н), 7,98Lawson (120mg) in toluene (LOml) by dephlegmation according to the general procedure A, which gave the product so (0.020g) as a yellow solid: melting point 264-268 °C; "H-NMR (SOSIv) 5 9.66 (bg in, 1H), 7.98

Зо (5, 2), 7,59 (да, 1Н, 9-8,2 та 1,5Гц), 7,08 (а, їн, 2-8,2ГЦ), 6,78 (в, 1Н), 2,16-1,85 (т, 7Н) та 1,56-1,52 т (т, 2): М5 ((-)-АРСІ пп/2 307 (М-НІ.Zo (5, 2), 7.59 (da, 1H, 9-8.2 and 1.5Hz), 7.08 (a, yin, 2-8.2Hz), 6.78 (v, 1H), 2.16-1.85 (t, 7H) and 1.56-1.52 t (t, 2): M5 ((-)-ARSI pp/2 307 (M-NO.

Був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5: точка плавлення 1188-1892; "Н-ЯМР с (СОСІ5) 5 7,97 (в, 1), 7,57-7,54 (т, 2Н), 7,41-7,34 (т, 2Н), 7,20 (Б тн, 9У-8,7Гу), 9,96 (а, тн, 9У-8,1Гу, ;» 2,04-1,65 (т, 10Н); М5 (УАРСІ т/ 330 (МАНІ.It was prepared according to the procedure described in example 5: melting point 1188-1892; "H-NMR c (SOCI5) 5 7.97 (in, 1), 7.57-7.54 (t, 2H), 7.41-7.34 (t, 2H), 7.20 (B tn , 9U-8.7Gu), 9.96 (a, tn, 9U-8.1Gu, ;» 2.04-1.65 (t, 10H); M5 (UARSA t/ 330 (MANI.

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк!The title compound was prepared by Kk!

З-(З-хлоро-4-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-211'Н)-ону (100мг) та реактиву Лоусона (100мг) у -І толуолі (МОмл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало продукт (0,03бг) у вигляді о білуватої твердої речовини: ТН-яЯМР (ДМСО-ав) 5 12,74 (Бг 8, 1), 7,92 (а, тн, 9-1,4Гу), 7,87 (аа, тн, 9-71 та 2,3ГЦ), 7,70-7,65 (т, 71Н), 7,61 (аа, їн, 0-7,1 та 1,5Гц), 7,49 (Б тн, 2-8,9Гц), 7,14 (а, тн, У-81Гу), пи 1,99-1,82 (т, 7Н) та 1,40-1,37 (т, ЗН): М (-АРСІ т/2 344/346 |М-НІ с 50 ПРИКЛАД 26 5-(3-хлоро-5-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіон іЧе) 5-(3-хлоро-5-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1'Н)-он3-(3-chloro-4-fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-211'H)-one (100mg) and Lawson's reagent (100mg) in -I toluene (MOml) under reflux according to the general procedure A, which gave the product (0.03 bg) in the form of a whitish solid: TN-nMR (DMSO-α) 5 12.74 (Bg 8, 1), 7.92 (a, tn, 9-1.4Gu) , 7.87 (aa, tn, 9-71 and 2.3Hz), 7.70-7.65 (t, 71H), 7.61 (aa, yin, 0-7.1 and 1.5Hz), 7.49 (B tn, 2-8.9Hz), 7.14 (a, tn, U-81Gu), pi 1.99-1.82 (t, 7H) and 1.40-1.37 (t . iChe) 5-(3-chloro-5-fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-2'(1'H)-one

Був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5: точка плавлення 178-1802С; "Н-ЯМР (СОСІ5) 6 8,50 (в, 1), 7,57 (а, їн, 9У-8,1Г), 7,39 (аа, їн, 9-62, 1,9ГЦ), 7,33-7,32 (т, 1), 7,15 (ад, 1Н, 29 )-57, 1,7, 0,7Гуц), 7,06 (ад, 1Н, 9-42, 1,9, 04Гу), 7,00 (а, 1Н, У-8,1Гу), 2,05-1,64 (т, 10Н); М5 (ЕІ |М-НІ приIt was prepared according to the procedure described in example 5: melting point 178-1802С; "H-NMR (SOCI5) 6 8.50 (c, 1), 7.57 (a, yin, 9U-8.1H), 7.39 (aa, yin, 9-62, 1.9Hz), 7 ,33-7.32 (t, 1), 7.15 (ad, 1H, 29 )-57, 1.7, 0.7 Hz), 7.06 (ad, 1H, 9-42, 1.9, 04Gu), 7.00 (a, 1H, U-8.1Gu), 2.05-1.64 (t, 10H); M5 (EI |M-NI at

ГФ) т/2 328.GF) t/2 328.

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! о 5-(3-хлоро-5-фторофеніл)сшро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-211'Н)-ону (100мг) та реактиву Лоусона (100Омг) у толуолі (МОмл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало продукт (0,039г) у вигляді бо білуватої твердої речовини: ТН-яЯМР (ДМСО-ав) 5 12,76 (Бг 8, 1Н), 7,97 (а, тн, 9-1,1Гу), 7,67 (аа, тн, 9-81 та 1,4Гу), 7,60-7,54 (т, 2Н), 7,40 (а ЯН, 9-8,65 та 2,0Гц), 7,14 (а, ЯН, 9-8,1Гц), 1,99-1,83 (т, 7Н) та 1,41-1,38 (т, ЗН): М5 (-)-АРСІ пт/2 344/346 (М-НІ.The title compound was prepared by Kk! o 5-(3-chloro-5-fluorophenyl)iso|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-211'H)-one (100mg) and Lawson's reagent (100Omg) in toluene (MOml) under dephlegmation according to the general procedure A , which gave the product (0.039 g) in the form of a whitish solid: TN-nMR (DMSO-α) 5 12.76 (Bg 8, 1H), 7.97 (a, tn, 9-1.1Gu), 7 .67 (aa, tn, 9-81 and 1.4Gu), 7.60-7.54 (t, 2H), 7.40 (and YAN, 9-8.65 and 2.0Hz), 7.14 (a, YAN, 9-8.1Hz), 1.99-1.83 (t, 7H) and 1.41-1.38 (t, ZN): M5 (-)-ARSI pt/2 344/346 (M-NO.

ПРИКЛАД 27 65 5-(3,5-дифторофеніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіон 5-(3,5-дифторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1'Н)-он:65 'H)-on:

Був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5: точка плавлення 180-1832С; "Н-ЯМР (СОСІ5) 5 8,35 (в, 1Н), 7,59 (а, їн, 92-20), 7,40 (аа, їн, 9У-6,2, 2,0ГЦ), 7,10-7,03 (т, 2Н), 6,99 (а, 1нН,It was prepared according to the procedure described in example 5: melting point 180-1832С; "H-NMR (SOCI5) 5 8.35 (v, 1H), 7.59 (a, yin, 92-20), 7.40 (aa, yin, 9U-6.2, 2.0Hz), 7 ,10-7.03 (t, 2H), 6.99 (a, 1nH,

У8,1Гц), 7,76 (КК, 1Н, 9У-4,3, 2,3Гц), 2,05-1,62 (т, 10Н); М5 (УАРСІ т/з: 314 (МАНІ.U8.1Hz), 7.76 (KK, 1H, 9U-4.3, 2.3Hz), 2.05-1.62 (t, 10H); M5 (UARSI t/z: 314 (MANI.

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(3,5-дифторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-271Н)-ону (100мг) та реактиву Лоусона (100мг) У толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,029г), у вигляді білуватої твердої речовини: ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 12,76 (Бг 5, 1Н), 7,84 (в, 1Н), 7,64-7,56 (т, 1), 7,46 (а, їн, У-8,1Гц), 7,40-7,32 (т, 1Н), 7,22-7,15 (т, 2Н), 1,99-1,80 (т, 7Н) та 1,38-1,35 (т, ЗН); 70 М58 ((4-АРСІ) т/» 328 (М-НІ"The title compound was prepared by Kk! 5-(3,5-difluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-271H)-one (100mg) and Lawson's reagent (100mg) in toluene (10ml) under reflux according to general procedure A gave the compound, indicated in the title (0.029g), in the form of a whitish solid: TN-NMR (DMSO-α) 5 12.76 (Bg 5, 1H), 7.84 (c, 1H), 7.64-7.56 ( t, 1), 7.46 (a, yin, U-8.1Hz), 7.40-7.32 (t, 1H), 7.22-7.15 (t, 2H), 1.99- 1.80 (t, 7H) and 1.38-1.35 (t, ZN); 70 M58 ((4-ARSI) t/» 328 (M-NI"

ПРИКЛАД 28 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-4-пропіл-2-тіофенкарбонітрил 5-(1,2-дигідро-2-оксоспіро|Їциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/і-5-іл)-4-пропіл-2-тіофенкарбонітрил. Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена подібним до прикладу 5 чином Кк! 75 Б-бромо-4-п-пропіл-тіофен-2-карбонітрилу (1,17г, 5 мілімоль), (1,2-дигідро-2-оксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол)|-5-боронової кислоти (1,24г, бмілімоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію, карбонату калію (2,75г, 21мілімоль), води (1Омл) та диметоксиетану (5Омл) та нагріта при дефлегмації протягом ночі, що дало продукт (0,7г, 4095): точка плавлення 168-171 С; "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 10,56 (8, 1Н), 7,93 (в, 1Н), 7,52-7,51 (а, тн, 9У-1,5Гц), 7,33-7,29 (аа, їн, 9-1Н,бГц), 7,00-6,96 7 (а, 1н, 2-8,0Гу), 2,62-2,57 (ї, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 1,70-1,56 (т, 11Н), 0,88-0,84 (І, Н); М5 т/2 (АРСІ(к)) 351 МАНІ".EXAMPLE 28 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-5-yl)-4-propyl-2-thiophenecarbonitrile 5-(1,2-dihydro-2-oxospiro|1cyclohexane -1,3-Izniindole(i-5-yl)-4-propyl-2-thiophenecarbonitrile. The title compound was prepared in a manner similar to Example 5, Kk! 75 B-bromo-4-p-propyl-thiophene-2-carbonitrile (1.17g, 5 mmol), (1,2-dihydro-2-oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole)|-5-boronic acid (1.24g, bmmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium, potassium carbonate (2.75g, 21mmol), water (1Oml) and dimethoxyethane (5Oml) and heated under reflux overnight to give the product (0.7g, 4095) : melting point 168-171 C; "H-NMR (DMSO-α) 5 10.56 (8, 1H), 7.93 (c, 1H), 7.52-7.51 (a, tn, 9U-1.5Hz), 7.33 -7.29 (aa, yin, 9-1H, bHz), 7.00-6.96 7 (a, 1n, 2-8.0Gu), 2.62-2.57 (y, 2H), 1 .86 (t, 2H), 1.70-1.56 (t, 11H), 0.88-0.84 (I, H); M5 t/2 (ARSI(k)) 351 MANI".

ІК (КВг) 1620, 1700, 2200см7!. Анал. С24Н22М205 1/2 НоО обчисл. С, 70,2; Н, 6,39; М, 7,79. Спостерігалось: С, 70,67; Н, 6,34; М, 7,62.IR (KVh) 1620, 1700, 2200cm7!. Anal. С24Н22М205 1/2 НоО calc. C, 70.2; H, 6.39; M, 7.79. Observed: C, 70.67; H, 6.34; M, 7.62.

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена з « 5-(1,2-дигідро-2-оксоспіро|Їциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/і-5-іл)-4-пропіл-2-тіофенкарбонітрилу (9Омг) та реактивуThe title compound was prepared from 5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[1]cyclohexane-1,3-IZNindol[1-5-yl)-4-propyl-2-thiophenecarbonitrile (9mg) and the reagent

Лоусона (9Омг) у толуолі (МОмл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, о зазначену у заголовку (0,037г), у вигляді оранжевої твердої речовини: "Н-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 12,83 (бг 8, 1Н), 7,96 (8, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,44 (а, тн, 0Ш-7,7Гц), 7,19 (а, ЯН, 9-8,0Гцщ), 2,60 (ї, 2Н, 9-8,0Гц), 1,98-1,79 (т, 7Н), 1,64-1,56 (т, 2Н), 1,39-1,35 (т, 2Н) та 0,87 (ї, ЗН, 9-7,3Гц): М5 ((-)-АРСІ т/2 365 (М-НІ. (о)Lawson's (9Omg) in toluene (MOml) on dephlegmation according to general procedure A, which gave the title compound (0.037g) as an orange solid: "H-NMR (DMSO-Idv) 5 12.83 ( bg 8, 1H), 7.96 (8, 1H), 7.77 (v, 1H), 7.44 (a, tn, 0Ш-7.7Hz), 7.19 (a, YAN, 9-8 ,0Hzsh), 2.60 (i, 2H, 9-8.0Hz), 1.98-1.79 (t, 7H), 1.64-1.56 (t, 2H), 1.39-1 .35 (t, 2H) and 0.87 (i, ZN, 9-7.3Hz): M5 ((-)-ARSI t/2 365 (M-NI. (o)

ПРИКЛАД 29 б 5-(3-фторо-4-нітрофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол1-2(1Н)-тіон 5-(3-фторо-4-нітрофеніл)спіро|циклогексан-1.3-ІЗНІіндол1-2(1Н)-он «ІEXAMPLE 29 b 5-(3-fluoro-4-nitrophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole1-2(1H)-thione 5-(3-fluoro-4-nitrophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole1-2 (1H)-on "I

Був приготовлений з (2'-оксо-2,3-дипдростро|циклогексан-1,3-ІЗН/ ндол/)-5'-іл)боронової кислоти (3,2г, 12,5мілімоль) та 4-бромо-2-фторо-нітробензолу (Зг, 13,бмілімоль), як це було описано у прикладі 5, що далоIt was prepared from (2'-oxo-2,3-dipdrostro|cyclohexane-1,3-IZN/ndol/)-5'-yl)boronic acid (3.2g, 12.5mmol) and 4-bromo-2- fluoro-nitrobenzene (Zg, 13, bmillimol) as described in example 5, which gave

Зо сполуку, зазначену у заголовку (0,7г, 1695), у вигляді жовтої твердої речовини: точка плавлення в. 213-215; "НА-ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,5-1,8 (т, 8Н), 1,8-2,0 (т, 2Н), 6,96 (а, їн, 9У-813Гц), 7,68 (аа, ІН,From the compound indicated in the title (0.7g, 1695), in the form of a yellow solid: melting point c. 213-215; "NA-NMR (DMSO-yv) 5 1.5-1.8 (t, 8H), 1.8-2.0 (t, 2H), 6.96 (a, yin, 9U-813Hz), 7 ,68 (aa, IN,

У-8,13, 1,76Гц), 7,74 (аа, їн, 2-8,68, 1,76Гц), 7,86 (а, тн, 9-1,98Гу), 7,92 (аа, тн, 9-13,4, 1,76Гц), 8,18 (Б 1Н, 2-8,46Гц) та 10,52 (в, 1Н); М5 (ЕЇ) т/2-340 (Мк). «U-8.13, 1.76Hz), 7.74 (aa, yin, 2-8.68, 1.76Hz), 7.86 (a, tn, 9-1.98Gu), 7.92 (aa , tn, 9-13.4, 1.76Hz), 8.18 (B 1H, 2-8.46Hz) and 10.52 (in, 1H); M5 (EI) t/2-340 (Mk). "

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(3-фторо-4-нітрофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-ону (9Омг) та реактиву Лоусона (9Омг) У не) с толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку з (0,021г), у вигляді жовтої твердої речовини: ТН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 12,82 (рг 5, 1Н), 8,21 (5 тн, 2-8,4Гу), 8,07 (а, їн, 9-1Гц), 7,98 (да, 1Н, 9-13,1ГЦ), 7,79 (а тн, 9-8,1 та 2,6Гц), 7,19 (ІН, 9У-8,2Гц), 1,99-1,83 (т, 7Н) 450. 77 1,42-1,39 (т, ЗН): М ((-)-АРСІ т/: 355 (М-НІ - ПРИКЛАД з0 4-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолі|-5-іл)-2-фуранкарбонітрил (95) 4-(1,2-дигідро-2-оксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-2-фуранкарбонітрил: ї» Розчин З-бромо-5-ціано-фурану (0,75г, 4,4мілімоль) та тетра-кіс(трифенілфосфін)іпаладію (0) (0,4г) в етиленгліколевому диметилефірі (20сму) перемішували під Мо протягом 20 хвилин. Потім до цієї суміші додали іс) спі-роЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндолІ|-2'(1'Н)-он-5-іл)іборонову кислоту (1,6г, б,бмілімоль) та ацетат натріюThe title compound was prepared by Kk! 5-(3-fluoro-4-nitrophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-2(1H)-one (9Omg) and Lawson's reagent (9Omg) in toluene (1Oml) under reflux according to the general procedure A, which gave the title compound with (0.021g) as a yellow solid: TN-NMR (DMSO-yv) 5 12.82 (rg 5, 1H), 8.21 (5 tn, 2- 8.4Gu), 8.07 (a, yin, 9-1Hz), 7.98 (da, 1H, 9-13.1Hz), 7.79 (a tn, 9-8.1 and 2.6Hz) . /: 355 (M-NO - EXAMPLE z0 4-(1,2-dihydro-2-thioxospiro-cyclohexane-1,3-IZNindol|-5-yl)-2-furancarbonitrile (95) 4-(1,2-dihydro- 2-Oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNindol|-5-yl)-2-furancarbonitrile: a solution of 3-bromo-5-cyano-furan (0.75 g, 4.4 mmol) and tetra-kis(triphenylphosphine) palladium (0) (0.4 g) in ethylene glycol dimethyl ether (20 mL) was stirred under Mo for 20 min. Then to this mixture was added is) spiro-cyclohexane-1,3'-IZN-indole|-2'(1'H)-one -5-yl) iboronic acid (1.6 g, b, b millimol) and sodium acetate

Ге) (1,4г, 13,Тмілімоль) у воді (Бсм3). Розчин піддали дефлегмації протягом 18 годин, а потім охолодили до кімнатної температури, влили у 2М МаонН та екстрагували ЕЮАс (х3). З'єднані екстракти промили водою, розсолом зневоднили (Мо5О)) та випарили. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (510 5, ЕМОАс, гексан), що дало продукт (0,45г, 3690) у вигляді білуватої твердої речовини: точка плавлення о 2400-2422; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,4 (в, 1Н), 8,5 (в, 1Н), 8,2 (в, 1Н), 7,7 (в, 1), 7,5 (49, МН, 9-15, 6,5ГЦ), 6,9 (а, 1Н, У-8,0Гц), 2,0-1,6 (т, ТОН); М5 (ЕЇ) М. при т/з 292. ко Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 4-(1,2-дигідро-2-оксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолі|-5-іл)-2-фуранкарбонітрилу (67г) та реактиву Лоусона 60 (67мг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,018г), у вигляді жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 12,74 (в, 1Н), 8,68 (в, 1Н), 8,26 (5, 1), 7,96 (в, 1Н), 7,62 (да, їн, 9-8,0 та 1,0ГЦ), 7,10 (в, 1Н, 9У-8,1Гц), 1,94-1,78 (т, 7Н) та 1,35-1,32 (т, ЗН): М5 (-)-АРСІ гп/2 307 (М-НГHe) (1.4g, 13.tmmol) in water (Bcm3). The solution was refluxed for 18 hours and then cooled to room temperature, poured into 2M NaOH and extracted with EtOAc (x3). The combined extracts were washed with water, dehydrated with brine (Mo5O)) and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (510 5, EMOAc, hexane) to give the product (0.45g, 3690) as an off-white solid: mp 2400-2422; "H-NMR (DMSO-iv) 5 10.4 (in, 1H), 8.5 (in, 1H), 8.2 (in, 1H), 7.7 (in, 1), 7.5 ( 49, MN, 9-15, 6.5Hz), 6.9 (a, 1H, U-8.0Hz), 2.0-1.6 (t, TON); M5 (EI) M. at t/ from 292. The title compound was prepared from 4-(1,2-dihydro-2-oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNindol|-5-yl)-2-furancarbonitrile (67g) and Lawson's reagent 60 (67mg) in toluene (1Oml) by dephlegmation according to general procedure A gave the title compound (0.018g) as a yellow solid: "H-NMR (DMSO-dv) 5 12.74 (in , 1H), 8.68 (v, 1H), 8.26 (5, 1), 7.96 (v, 1H), 7.62 (yes, yin, 9-8.0 and 1.0 Hz), 7.10 (v, 1H, 9U-8.1Hz), 1.94-1.78 (t, 7H) and 1.35-1.32 (t, ZN): M5 (-)-ARSI gp/2 307 (M-NG

ПРИКЛАД 31 бо 5"-(З-хлорофеніл)спіро|циклобутан-1,3"-ІЗНІіндолІ|-2"(1"Н)-тіонEXAMPLE 31 bo 5"-(3-chlorophenyl)spiro|cyclobutane-1,3"-IZNIindole|-2"(1"H)-thione

5-бромоспіроІЇциклобутан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-он: До перемішаного розчину спіро|Їциклобутан-1,3-ІЗНІіндол|-2'1'Н)-ону (У. Мед. Спет. 1987, 824-9) (1,0г, бмілімоль) в кристалічній оцтовій кислоті (1Омл) крапельним чином при кімнатній температурі додали розчин брому (0,3Омл, бмілімоль) в кристалічній оцтовій кислоті (бмл). Після перемішування протягом 10 хвилин додали безводний ацетат натрію (0,47г, бмілімоль), і розчин концентрували іп масио. Осад був розчинений в етиловому ефірі (5Омл) і послідовно промитий водою (5Омл), водним насиченим розчином бікарбонату натрію (5Омл), водою (50мл) та розсолом (ЗОмл). Органічний шар був зневоднений сульфатом магнію, профільтрований та концентрований іп масцо. Кристалізація з етилового ефіру дала продукт у вигляді білих пластівців (1,1г, 7390), точка плавлення /0 235-72С; "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ) 5 2,15-2,41 (т, 6Н), 6,74 (а, 1Н, У-8,2Гц), 7,33 (49, їн, 9-2, 8,2ГЦ), 7,75 (а, 1Н, 2-2Гцу), 10,36 (рв, 1Н). М5 (ЕЇ) т/2 251 |М'"). Аналогічні обчислення для С 4НлоВгМО: С, 52,41; Н, 4,00; М, 5,56. Виявлено: С, 51,98; Н, 4,24; М, 5,42.5-BromospiroIIcyclobutan-1,3-IZNIindolI|-2(1H)-one: To a mixed solution of spiro|Icyclobutane-1,3-IZNIindol|-2'1'H)-one (U. Med. Spec. 1987, 824 -9) (1.0g, bmillimol) in crystalline acetic acid (1Oml), a solution of bromine (0.3Oml, bmillimol) in crystalline acetic acid (bml) was added dropwise at room temperature. After stirring for 10 minutes, anhydrous sodium acetate (0.47 g, bmmol) was added, and the solution was concentrated to 100 mL. The precipitate was dissolved in ethyl ether (50ml) and washed successively with water (50ml), aqueous saturated sodium bicarbonate solution (50ml), water (50ml) and brine (30ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Crystallization from ethyl ether gave the product in the form of white flakes (1.1 g, 7390), melting point /0 235-72С; "H-NMR (DMSO-yv, ZOOMHC) 5 2.15-2.41 (t, 6H), 6.74 (a, 1H, U-8.2Hz), 7.33 (49, yin, 9- 2, 8.2Hz), 7.75 (a, 1H, 2-2Hz), 10.36 (rv, 1H). M5 (EI) t/2 251 |M'"). Analogous calculations for C 4HloVgMO: C, 52.41; H, 4.00; M, 5.56. Revealed: C, 51.98; H, 4.24; M, 5.42.

До розчину 5-бромоспіро|Іциклобутан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-ону (0,6бг, 2 мі-лімоль) в етиленгліколевому диметилефірі (бОмл) в азотному середовищі додали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (14Омг, О,Тмілімоль). 75 До розчину послідовно додали З-хлрофенілборонову кислоту (0,48г, Змілімоль) та карбонат калію (0,76г,Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) ( 14Omg, Oh, Tmilimol). 75 3-chlorophenylboronic acid (0.48g, Zmilimol) and potassium carbonate (0.76g,

Бмілімоль) у воді (5мл). Суміш нагріли до 802 протягом З годин та залишили охолоджуватися. Реакційну суміш влили у воду (10Омл) та екстрагували етилацетатом (З3Х100мл). Органічні шари з'єднали, промили розсолом (5Омл) та зневоднили сульфатом магнію. Розчин профільтрували і концентрували іп масио, і осад був очищений шляхом високоефективної рідинної хроматографії (7ограх РКО, С18, 10 од., 15А, 50х250мм; 3595 води/6590 2 АссМ; 254 ММ; температура навколишнього середовища), що дало 5-(З-хлорофеніл)спіроЇциклобутан-1,3-ІЗНІіндол|-2/1Н)-он (200мг, 3595) у вигляді білого порошку, точка плавлення 199,5-201 «С; "Н-ЯМР (ДМСО-й5, ЗООМГц) 5 2,21-2,28 (т, 2Н), 2,40-2,45 (т, 4Н), 6,87 (й, 1Н,Bmillimol) in water (5ml). The mixture was heated to 802 for 3 hours and allowed to cool. The reaction mixture was poured into water (100ml) and extracted with ethyl acetate (3x100ml). The organic layers were combined, washed with brine (50 mL) and dehydrated with magnesium sulfate. The solution was filtered and concentrated by massio, and the precipitate was purified by high performance liquid chromatography (7ogra RKO, C18, 10 units, 15A, 50x250mm; 3595 water/6590 2 AsM; 254 MM; ambient temperature) to give 5-(Z -chlorophenyl)spiroYcyclobutan-1,3-IZNIindol|-2/1H)-one (200 mg, 3595) in the form of a white powder, melting point 199.5-201 °C; "H-NMR (DMSO-y5, ZOOMHz) 5 2.21-2.28 (t, 2H), 2.40-2.45 (t, 4H), 6.87 (y, 1H,

У-8,1ГЦ), 7,37 (а, тн), 7,44-7,52 (т, 2Н), 7,65 (ра, їн, 2-7,8Гц), 7,76 (р5, 1Н), 7,92 (рев, 1Н), 10,35 (в, 1Н). М5 (ЕЇ) т/2 283 |М'). Аналогічні обчислення для С 47Н4СІМО: С, 71,96; Н, 4,97; М, 4,94. Виявлено: С, с 70,75; Н, 5,07; М, 4,68. оU-8.1Hz), 7.37 (a, tn), 7.44-7.52 (t, 2H), 7.65 (ra, yin, 2-7.8Hz), 7.76 (p5, 1H), 7.92 (rev, 1H), 10.35 (in, 1H). M5 (EI) t/2 283 |M'). Analogous calculations for C 47H4SIMO: C, 71.96; H, 4.97; M, 4.94. Revealed: C, c 70.75; N, 5.07; M, 4.68. at

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(З-хлорофеніл)спіро|Їциклобутан-1,3-ІЗНІіндол|-2/1Н)-ону (55мг) та реактиву Лоусона (55мг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,016г), У о вигляді оранжевої твердої речовини: 1Н-ЯМР (ДМСО-ав) 65 12,58 (рг 5, 1Н), 8,07 (а, тн, 9У-1,5Гц), 7,82 (ї, 1Н, 9-1,7Ггцщ), 7,70 (й, МН, 2-7,74Гц), 7,60 (да, ЯН, 9-8,12 та 1,71Ггц), 7,49 (5 МН, 7,9Гц), 7,41 (й, 1Н, ФThe title compound was prepared by Kk! 5-(3-Chlorophenyl)spiro|Ycyclobutan-1,3-IZNIindol|-2/1H)-one (55mg) and Lawson's reagent (55mg) in toluene (10ml) under reflux according to general procedure A gave the compound, specified in the title (0.016g), in the form of an orange solid: 1H-NMR (DMSO-α) 65 12.58 (rg 5, 1H), 8.07 (a, tn, 9U-1.5Hz), 7 ... 49 (5 MN, 7.9Hz), 7.41 (y, 1H, F

У-8,32ГЦц), 7,05 (а, 1Н, 9У-8,14Гцу) та 2,57-2,27 (т, 6Н); М ((-)-АРСІ пт/:2 298/300 |М-НІ. «U-8.32Hz), 7.05 (a, 1H, 9U-8.14Hz) and 2.57-2.27 (t, 6H); M ((-)-ARSI pt/:2 298/300 |M-NO. «

ПРИКЛАД 32 5"-(2-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1, З"ІЗНІіндолІ-2"(1"Н)-тіон ШеEXAMPLE 32 5"-(2-Chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1, C"IZNIindole-2"(1"H)-thione Che

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена з їм- 5"-(2-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3"-ІЗНІіндолІ-2"(1"Н)-тіону (9Омг) та реактиву Лоусона (9Омг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,042Гг), у вигляді білуватої твердої речовини: ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 12,75 (рг 8, 1Н), 7,80 (а, 1Н, 9-1,1Гц), 7,58-7,55 « (т, 1Н), 7,48-7,36 (т, 4Н), 7,16 (а, 1Н, У-8,0Гц); М5 (-)-АРСІ т/2 326/328 |М-НІ.The title compound was prepared from im-5"-(2-chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3"-IZNIindole-2"(1"H)-thione (9mg) and Lawson's reagent (9mg) in toluene (1Oml) by dephlegmation according to general procedure A, which gave the title compound (0.042Hg) as a whitish solid: TN-NMR (DMSO-α) 5 12.75 (rg 8, 1H), 7, 80 (a, 1H, 9-1.1Hz), 7.58-7.55 " (t, 1H), 7.48-7.36 (t, 4H), 7.16 (a, 1H, U- 8.0Hz); M5 (-)-ARSI t/2 326/328 |M-NO.

ПРИКЛАД 33 о) с 5"-(4-хлорофеніл)спіроЇциклогексан-1,3"-ІЗНІіндолІ|-2"(1"Н)-тіон в Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! ни 5-(4-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-ону (9Омг) та реактиву Лоусона (9Омг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,035г), У вигляді білуватої твердої речовини: ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 65 12,74 (рг 8, 1Н), 7,91 (а, тн, 9У-1,3Гц), 7,69 (а, і 2Н, 9-5,5Гц), 7,60 (ад, ЯН, 9У-8,1 та 1,4Гц)у, 7,50 (9, 2Н, 2-8,5Гц), 7,15 (а, ЯН, У-8,1Гц), 1,99-1,83 (т, 7Н) (9) та 1,50-1,36 (т, ЗН); М ((-)-АРСІ т/ 326/328 |М-НІEXAMPLE 33 o) c 5"-(4-Chlorophenyl)spiroYcyclohexane-1,3"-IZNIindole|-2"(1"H)-thione v The title compound was prepared by Kk! of 5-(4-chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-2(1H)-one (9mg) and Lawson's reagent (9mg) in toluene (1mg) under reflux according to general procedure A gave the compound , specified in the title (0.035g), In the form of a whitish solid substance: TN-NMR (DMSO-α) 65 12.74 (rg 8, 1H), 7.91 (a, tn, 9U-1.3Hz), 7 ... 7.15 (a, YAN, U-8.1 Hz), 1.99-1.83 (t, 7H) (9) and 1.50-1.36 (t, ZN); M ((-)-ARSI t/ 326/328 | M-NO

ПРИКЛАД 34 ть 5-(17,2"-дигідро-2"-тіоксоспіроЇциклогексан-1,3"-ІЗНІіндол|)-5"-іл)-4-метил-2-тіофенкарбонітрилEXAMPLE 34 5-(17,2"-dihydro-2"-thioxospiro-cyclohexane-1,3"-IZN-indol)-5"-yl)-4-methyl-2-thiophenecarbonitrile

Те) 20 5-бромо-4-метил-2-тіофен-карбоксальдегід: До розчину диетиламіну (28г, 0,38Змоль) у безводному ТГФ (400мл) при -402С під азотом додали розчин п-Ви і (2,5М, 153мл, 0,38Змоль) у гексані. Після цього додання со розчин перемішали при -402С під азотом протягом ЗО хвилин, охолодили до -7892С та обробили крапельним чином розчином 2-бромо-З-метилтіофену (45г, 0,254моль) у безводному ТГФ (45О0мл). Реакційний розчин перемішали при -782С протягом 30 хвилин та обробили безводним М,М-диметилформамідом (100мл). Суміш залишили нагріватися до температури навколишнього середовища та різко охолодили 1М водним розчиномTe) 20 5-bromo-4-methyl-2-thiophene-carboxaldehyde: To a solution of diethylamine (28g, 0.38mol) in anhydrous THF (400ml) at -402C under nitrogen was added a solution of p-Vy and (2.5M, 153ml , 0.38 Zmol) in hexane. After this addition, the solution was stirred at -402C under nitrogen for 30 minutes, cooled to -7892C and treated dropwise with a solution of 2-bromo-3-methylthiophene (45g, 0.254mol) in anhydrous THF (4500ml). The reaction solution was stirred at -782C for 30 minutes and treated with anhydrous M,M-dimethylformamide (100 ml). The mixture was allowed to warm to ambient temperature and quenched with 1M aqueous solution

ГФ) гідрохлориду (іл). Розчин екстрагували етилацетатом (З3х45Омл), і екстракти промили водою, розсолом та з зневоднили (М950,4). Після видалення розчинника іп масо була одержана сполука, зазначена у заголовку, у вигляді білої твердої речовини (46бг, 88,395). Проба продукту була кристалізована з гексану: точка плавлення во 63-652С; ІВ (КВг) 1654см". "Н-ЯМР (СОС) 5 9,75 (8, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 2,26 (5, ЗН); М5 (ЕЇ) т/2 204/206 (М).HF) hydrochloride (il). The solution was extracted with ethyl acetate (3 x 45 Oml), and the extracts were washed with water, brine and dehydrated (M950.4). After removal of the solvent and mass, the title compound was obtained as a white solid (46bg, 88.395). A sample of the product was crystallized from hexane: melting point at 63-652C; IV (KVh) 1654cm". "H-NMR (SOS) 5 9.75 (8, 1H), 7.45 (5, 1H), 2.26 (5, ЗН); M5 (EI) t/2 204/206 (M).

Аналогічні обчислення для СеНеВгО: С, 35,14; Н, 2,46. Виявлено: С, 35,00; Н, 2,44. 5-бромо-4-метил-2-тіофенкарбонітрил: Був приготовлений з 5-бромо-4-метил-2-тіофен-карбоксальдегіду з використанням процедури, описаної у прикладі 5. Біла тверда речовина: точка плавлення 40-42 2; ІК (КВг) 2220см 7; "Н-ЯМР (СОСІз) 6 7,29 (8, 1Н), 2,21 (8, ЗН), М5 (ЕЇ) т/2 201/203 (М", 9895/1009); аналогічні обчислення 65 для СеНАВгіМ: С, 35,66; Н, 1,99; М, 6,93. Виявлено: С, 36,00; Н, 2,14; М, 6,76.Analogous calculations for SeNeVgO: C, 35.14; N, 2.46. Found: C, 35.00; N, 2.44. 5-Bromo-4-methyl-2-thiophenecarbonitrile: Was prepared from 5-bromo-4-methyl-2-thiophenecarboxaldehyde using the procedure described in Example 5. White solid: mp 40-42 2; IR (KVh) 2220 cm 7; "H-NMR (SOCI3) 6 7.29 (8, 1H), 2.21 (8, ЗН), M5 (EI) t/2 201/203 (M", 9895/1009); similar calculations 65 for SeNAVgiM: С, 35,66; H, 1.99; M, 6.93. Found: C, 36.00; H, 2.14; M, 6.76.

Був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5, з використаннямWas prepared according to the procedure described in example 5, using

(2'-оксо-(2,3-дигідро-3,3-диметил-1,3-ІЗНІіндол/)-5'-іл)боронової кислоти (357г, 1,7мілімоль) та 5-бромо-4-метилтіофен-2-карбонітрилу (295Гг, 1,5 мілімоль), що дало 5-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-4-метил-тіофен-2-карбонітрил и (227мг, О,вмілімоль, 5590) у вигляді білої твердої речовини: точка плавлення 192,3-193 20; "Н-ЯМР (ДМСО-адйв) 5 1,29 (в, 6Н), 2,29 (з, ЗН), 6,97 (а, ю-8,0Гц, 1), 7,34 (аа, 0-80, 1,8Гц, 1), 7,49 (й, 9-1,7ГЦ, 1Н), 7,84 (в, 1Н), 10,57 (в, 1Н); М5 (ЕЇ) т/2 282 (М)"; анал. Сі16Н414М2О5.(2'-oxo-(2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1,3-IZNIindole)-5'-yl)boronic acid (357g, 1.7mmol) and 5-bromo-4-methylthiophene- 2-carbonitrile (295 g, 1.5 mmol), which gave 5-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-4-methyl-thiophen-2- carbonitrile (227 mg, 0.1 mmol, 5590) as a white solid: melting point 192.3-193 20; "H-NMR (DMSO-adv) 5 1.29 (in, 6H), 2.29 (z, ЗН), 6.97 (a, u-8.0Hz, 1), 7.34 (aa, 0 -80, 1.8Hz, 1), 7.49 (y, 9-1.7Hz, 1H), 7.84 (v, 1H), 10.57 (v, 1H); M5 (EI) t/2 282 (M)"; anal. Si16H414M2O5.

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-4-метил-тіофен-2-карбонітрилу (0,77г, 2,39Умілімоль) та 70 фосфористого пентасульфіду (0,42г, О,9бмілімоль) у толуолі (20мл) при дефлегмації. Через З години реакційну суміш охолодили та розподілили між водою та ЕЮАс, органічний шар відокремили, зневоднили (Мо5О)) та випарили. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (5іО»5, Е(Ас-гексан, градієнтне елюювання), що дало продукт (0,25г, 0,7Змілімоль, 3095) у вигляді оранжевої твердої речовини: "Н-ЯМР (ДМСО-дйв) 5 12,82 (Ббго85, 1Н), 7,88 (в, 1Н), 7,82 (0, 1Н, 2Гц), 7,49 (аа, тн, 9-81, 1,6Гц), 7,18 (а, тн, 9-8,1Гц), 1,99-1,80 (т, 7Н) та 1,40-1,36 (т, ЗН); М5 (-)-АРСІ т/ 321 |М-НІ.The title compound was prepared by Kk! 5-(3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-4-methyl-thiophene-2-carbonitrile (0.77 g, 2.39 mmol) and 70 phosphorus pentasulfide (0.42g, 0.9bmillimol) in toluene (20ml) with dephlegmation. After 3 hours, the reaction mixture was cooled and partitioned between water and EtOAc, the organic layer was separated, dehydrated (Mo5O)) and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (5iO»5, E(Ac-hexane, gradient elution)) to give the product (0.25g, 0.7mmol, 3095) as an orange solid: "H-NMR (DMSO-div ) 5 12.82 (Bbgo85, 1H), 7.88 (v, 1H), 7.82 (0, 1H, 2Hz), 7.49 (aa, tn, 9-81, 1.6Hz), 7, 18 (a, tn, 9-8.1Hz), 1.99-1.80 (t, 7H) and 1.40-1.36 (t, ZN); M5 (-)-ARSI t/ 321 |M -NO.

ПРИКЛАД 35 3-(1",2"-дигідро-2"-тіоксостро|циклогексан-1,3"ЗІЗНІіндолі-5"-іл)-2-тіофенкарбонітрил 5-бромо-2-тіофенкарбонітрил: Суміш 5-бромо-2-тіофенкарбоксальгіду (96,0г, 5ООмілімоль), гідрохлориду гідроксиламіну (111,9г, 5ООмілімоль), піридину (50Омл) та етанолу (500мл) нагрівали під азотом при дефлегмації протягом двох годин. Реакційну суміш охолодили до температури навколишнього середовища та концентрували іп масцо з одержанням олії. Неочищений продукт двічі розтерли в порошок із сумішшю води та льоду, і одержану тверду речовину зібрали на фільтрі. Суміш частини вищевказаної твердої речовини (44,31г, 215мілімоль), моногідрату ацетату міді (І) (4,2г, 21мілімоль) в ацетонітрилі (1,4л) нагрівали при дефлегмації протягом трьох годин. Розчинник видалили іп масо, і осад розчинили в етилацетаті. Розчин сч 29 промили 595 водною сірчаною кислотою (2хЗ3Омл), водою (2х3Омл), розсолом (20мл) та зневоднили (Ма5О54). Ге)EXAMPLE 35 3-(1",2"-dihydro-2"-thioxostro|cyclohexane-1,3"ZISNIindol-5"-yl)-2-thiophenecarbonitrile 5-bromo-2-thiophenecarbonitrile: A mixture of 5-bromo-2- of thiophenecarboxaldehyde (96.0g, 500mmol), hydroxylamine hydrochloride (111.9g, 500mmol), pyridine (500ml) and ethanol (500ml) were heated under nitrogen under reflux for two hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and concentrated as an oil to give oil. The crude product was triturated twice with water/ice, and the resulting solid was collected on a filter. (1.4L) was heated under reflux for three hours. The solvent was removed by mass, and the precipitate was dissolved in ethyl acetate. The solution of 29 was washed with 595 aqueous sulfuric acid (2x330ml), water (2x30ml), brine (20ml) and dehydrated (Ma5O54). Gee)

Розчинник видалили іп масо, і осад розчинили у мінімальній кількості хлороформу (1л) та залишили кристалізуватися. Одержані кристали зібрали на фільтрі, і фільтрат був концентрований та очищений шляхом хроматографії (силікагель, хлороформ), що дало сполуку, зазначену у підзаголовку, у вигляді білуватої твердої речовини (31,5г разом, 5895). ІВ (плівка)см"" 2200. "Н-ЯМР (СОС) 5 7,39-7,38 (а, 1нН, 9У-4,1Гу), 7,10 (а, тн, ФThe solvent was removed by mass, and the precipitate was dissolved in a minimum amount of chloroform (1 L) and left to crystallize. The resulting crystals were collected on a filter and the filtrate was concentrated and purified by chromatography (silica gel, chloroform) to give the subtitle compound as an off-white solid (31.5g total, 5895). IR (film) cm"" 2200. "H-NMR (SOS) 5 7.39-7.38 (a, 1nH, 9U-4.1Gu), 7.10 (a, tn, F

У-4,0Гц); М5 (ЕЇ) т/2 187 (М, 9895), 189 (М, 10096). ме) 5-(2'-оксо-2',3'-дигідроспіроїциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/-5'-іл-2-тіофенкарбонітрил був приготовлений «Е відповідно до процедури, описаної у прикладі 5, з використанням 5-бромо-2-тіофенкарбонітрилу та (2'-оксо-2,3'-дигідроспіро|Їциклогексан-1,3'-3ІЗНІіндолі|-5'-іл)боронової кислоти: точка плавлення о зв 225-2282с; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,63 (т, 8Н), 1,90 (т, 2Н), 6,91 (0, 1Н, 9У-8,13ГЦ), 7,55 (да, 1Н, 9-8,13, |чн 1,76Гц), 7,60 (а, тн, 0-4,17Гщ), 7,75 (9, ЯН, 9-1,76Гц), 7,93 (й, ЯН, 9-4,17ГЦ), 10,51 (в, 1); М (УАРСІ) т/2 309 МАНІ".U-4.0Hz); M5 (EI) t/2 187 (M, 9895), 189 (M, 10096). me) 5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospirocyclohexane-1,3-IZNIindole/-5'-yl-2-thiophenecarbonitrile was prepared "E according to the procedure described in example 5, using 5- of bromo-2-thiophenecarbonitrile and (2'-oxo-2,3'-dihydrospiro|1-cyclohexane-1,3'-3IZNIindol|-5'-yl)boronic acid: melting point at 225-2282 s; "H-NMR ( DMSO-yv) 5 1.63 (t, 8H), 1.90 (t, 2H), 6.91 (0, 1H, 9U-8.13HC), 7.55 (da, 1H, 9-8, 13, |chn 1.76Hz), 7.60 (a, tn, 0-4.17Hz), 7.75 (9, YAN, 9-1.76Hz), 7.93 (y, YAN, 9-4 ,17HZ), 10.51 (in, 1); M (UARSI) t/2 309 MANI".

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена з « 5-(2'-оксо-2',3'-дигідроспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5'-іл-2-тіофенкарбонітрилу (0,69г) та фосфористого пентасульфіду (0,4г) у толуолі (2О0мл) при дефлегмації. Через З години реакційну суміш охолодили, влили у т с насичений водний розчин карбонату натрію водню та екстрагували ЕТОАс. Органічний шар відокремили, ч» зневоднили (М950,4) та випарили. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (5іО», ЕЮАс-гексан, " градієнтне елюювання), що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,215г), у вигляді оранжевої твердої речовини: "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 12,82 (рг в, 1Н), 8,00-7,98 (т, 2Н), 7,74 (а, 1Н, 9-4,1ГЦц), 7,69 (да, МН, -1 15 уУ-8,2 та 1,6Гц), 7,14 (а, 1Н, У-8,1ГцЦ), 1,99-1,83 (т, 7Н) та 1,40-1,37 (т, ЗН); М5 ((-)-АРСІ т/: 323 |М-НІThe title compound was prepared from 5-(2'-oxo-2',3'-dihydrospiro-cyclohexane-1,3-IZN-indole/|-5'-yl-2-thiophenecarbonitrile (0.69g) and phosphorus pentasulfide (0.4g) in toluene (200ml) under reflux. After 3 hours, the reaction mixture was cooled, poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dehydrated (M950.4) and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (500, EtOAc-hexane, "gradient elution) to give the title compound (0.215g) as an orange solid: "H-NMR (DMSO-v) 5 12.82 (rg in, 1H), 8.00-7.98 (t, 2H), 7.74 (a, 1H, 9-4.1Hz), 7.69 (da, MH, -1 15 uU-8, 2 and 1.6Hz), 7.14 (a, 1H, U-8.1HzC), 1.99-1.83 (t, 7H) and 1.40-1.37 (t, ЗН); M5 ( (-)-ARSI t/: 323 |M-NO

ПРИКЛАД з6 оз 5"-(З-фторофеніл)спіроЇциклогексан-1,3"-ІЗНІіндол1-2"(1"Н)-тіон 5-(3-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол|-2(1'Н)-он Був приготовлений відповідно до процедури, те описаної у прикладі 5: точка плавлення 171-17295; ТН-ЯМР (СОСІв) 5 8,43 (в, 1Н), 7,62 (а, 1н, 9У-1,8Гц), 7,42 се) 50 (дб ОН, 0-6,2, 2,04), 7,39-7,37 (т, 7Н), 7,33 (й НН, 90-51, 1,3Гц), 7,26 (ад, ЯН, 9-59, 2и1Гу),EXAMPLE c6 oz 5"-(3-Fluorophenyl)spiro]cyclohexane-1,3"-IZNIindole|-2"(1"H)-thione 5-(3-Fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole|-2( 1'H)-one was prepared according to the procedure described in example 5: melting point 171-17295; TN-NMR (SOSIv) 5 8.43 (in, 1H), 7.62 (a, 1n, 9U-1.8Hz), 7.42 se) 50 (db OH, 0-6.2, 2.04 ), 7.39-7.37 (t, 7H), 7.33 (and NN, 90-51, 1.3Hz), 7.26 (ad, YAN, 9-59, 2y1Gu),

Ге) 7,05-6,99 (т, 2Н), 2,03-1,64 (т, 10Н); М (УАРСІ т/ 296 (МЕНІ.He) 7.05-6.99 (t, 2H), 2.03-1.64 (t, 10H); M (UARSI t/ 296 (MENI.

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(3-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'1'Н)-ону (0,70г) та фосфористого пентасульфіду (0,4г) у толуолі (20мл) при дефлегмації. Через З години реакційну суміш охолодили, влили у насичений водний розчин карбонату натрію водню та екстрагували ЕОАс, органічний шар відокремили, зневоднили (М9504) та (Ф. випарили. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (5іО»5, Е(Ас-гексан, градієнтне елюювання), ко що дало продукт (0,42г) у вигляді білуватої твердої речовини: "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 12,75 (бг в, 1Н), 7,95 (4, 1Н, 9-1,5Гц), 7,64 (да, ЯН, 9-8,13 та 1,5Гц), 7,53-7,48 (т, ЗН), 7,21-7,14 (т, 2Н), 1,99-1,83 (т, 7Н) та 60 0 1,40-1,37 (т, ЗН); М5 ((-)-АРСІ) т/2 310 (М-НІ"The title compound was prepared by Kk! 5-(3-fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-2'1'H)-one (0.70g) and phosphorus pentasulfide (0.4g) in toluene (20ml) under reflux. After 3 hours, the reaction mixture was cooled, poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with EOAc, the organic layer was separated, dehydrated (M9504) and (F) evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (5iO»5, E(Ac-hexane , gradient elution), which gave the product (0.42 g) as a whitish solid: "H-NMR (DMSO-yv) 5 12.75 (bg in, 1H), 7.95 (4, 1H, 9- 1.5 Hz), 7.64 (yes, YAN, 9-8.13 and 1.5 Hz), 7.53-7.48 (t, ZN), 7.21-7.14 (t, 2H), 1.99-1.83 (t, 7H) and 60 0 1.40-1.37 (t, ZN); M5 ((-)-ARSI) t/2 310 (M-NI"

ПРИКЛАД 37 5-(3-гідроксифеніл)спіро|(циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-тіон 5-(3-гідроксифеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол1-2(1'Н)-он: Був приготовлений відповідно до процедури, описаної у прикладі 5: точка плавлення 213-2162С; ТН-ЯМР (СОСІв) 5 1,60-1,96 (т, 10Н), 6,78-6,82 65 (т, 1Н), 6,94 (а, тн, 0-8ГЦ), 7,01-7,04 (т, 2Н), 7,23 (Б МН, 9-7,7Гц), 7,38 (а, ЯН, 9-8ГЦ), 7,61 (в, 1Н), 8,91 (в, 1Н) та 9,73 (в, 1Н, Бг); М5 ((уУ)-АРСІ т/з: (МАНІ.EXAMPLE 37 5-(3-hydroxyphenyl)spiro|(cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione 5-(3-hydroxyphenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole1-2(1'H) -on: It was prepared according to the procedure described in example 5: melting point 213-2162С; TN-NMR (SOCIv) 5 1.60-1.96 (t, 10H), 6.78-6.82 65 (t , 1H), 6.94 (a, tn, 0-8Hz), 7.01-7.04 (t, 2H), 7.23 (B MH, 9-7.7Hz), 7.38 (a, YAN, 9-8HZ), 7.61 (v, 1H), 8.91 (v, 1H) and 9.73 (v, 1H, Bg); M5 ((uU)-ARSI t/z: (MANI.

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(3-гідроксифеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-ону (100мг) та реактиву Лоусона (110мг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,0045г), у вигляді білуватої твердої речовини: ТН-ЯМР (СОС) 5 9,59 (Бг 5, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,49 (аа, тн, 9У-8,1 та 1,5Гц), 7,33 (Б МН, 9-7,9ГЦ), 7,15-7,10 (т, ЗН), 6,84 (да, їн, 9-8,0 та 2,2Гц), 2,17-2,05 (т, 2Н), 1,98-1,88 (т, 5Н) та 1,57-1,53 (т, ЗН): М5 ((-)-АРСІ т/2 308 |МНІ.The title compound was prepared by Kk! 5-(3-Hydroxyphenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-2(1H)-one (100mg) and Lawson's reagent (110mg) in toluene (10ml) under reflux according to general procedure A gave the compound, indicated in the title (0.0045g), in the form of a whitish solid: TN-NMR (SOS) 5 9.59 (Bg 5, 1H), 7.89 (b, 1H), 7.49 (aa, tn, 9U -8.1 and 1.5 Hz), 7.33 (B MH, 9-7.9 Hz), 7.15-7.10 (t, ZN), 6.84 (da, yin, 9-8.0 and 2.2Hz), 2.17-2.05 (t, 2H), 1.98-1.88 (t, 5H) and 1.57-1.53 (t, ЗН): M5 ((-) -ARSI t/2 308 |MNI.

ПРИКЛАД з8 5-(3-хлорофеніл)-3,3-діетил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-тіонEXAMPLE c8 5-(3-chlorophenyl)-3,3-diethyl-1,3-dihydro-2H-indole-2-thione

Розчин оксиндолу (40г, О0,Змоль) у безводному ТГФ (400мл) під Мо був охолоджений до -259С та оброблений крапельним чином п-бутиллітієм (2,5 М в гексанах, 24Омл, 0,бмоль). До отриманого в результаті розчину додалиA solution of oxindole (40g, O0.Zmol) in anhydrous THF (400ml) under Mo was cooled to -259C and treated dropwise with p-butyllithium (2.5M in hexanes, 24Oml, 0.bmol). To the resulting solution was added

М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін (90,4мл, О,бмоль). Через 30 хвилин додали йодоетан (48мл, О,бмоль), і реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, перемішуючи її протягом ночі. Реакційну суміш влили у водний розчин МН.СІ, екстрагували ЕІЮАс (2Х), і з'єднані органічні шари промили розбавленим НС, 712 водою, розсолом, зневоднили (Мао5О)) та концентрували. Залишкову олію розтерли в порошок з гексаном, що дало неочищений продукт (24,5г, 5195). Проба (Зг) була ре-кристалізована з Е(ЮАс/гексану з одержаннямM,M,M',M'-tetramethylethylenediamine (90.4ml, 0.bmol). After 30 min, iodoethane (48 mL, 0.bmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature with stirring overnight. The reaction mixture was poured into an aqueous solution of Mn.Cl, extracted with EtOAc (2X), and the combined organic layers were washed with diluted HCl, 712 water, brine, dehydrated (Mao5O)) and concentrated. The residual oil was triturated with hexane to give the crude product (24.5 g, 5195). The sample (3g) was recrystallized from E(SO4/hexane) to give

З-етил-індол-2-ону (1,4г), точка плавлення 100-101 С; ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 0,76 (ї ЗН, 9-7,5Гуц), 1,8-2,0 (т, 2Н), 3,38 (Б ЗН, 9-5,7Гц), 6,8 (аб ЯН, 0-7,69, 045Гц), 6,93 (а л1Н, 0-7,45, 1,10ГЦ), 7,15 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 10,3 (85, 1Н); М5 (ЕІ) т/2 270 МАНІ.Z-ethyl-indol-2-one (1.4 g), melting point 100-101 C; TN-NMR (DMSO-α) 5 0.76 (i ZN, 9-7.5 Hz), 1.8-2.0 (t, 2H), 3.38 (B ZN, 9-5.7 Hz), 6.8 (ab YAN, 0-7.69, 045Hz), 6.93 (a l1H, 0-7.45, 1.10Hz), 7.15 (t, 1H), 7.22 (t, 1H ), 10.3 (85, 1H); M5 (EI) t/2 270 MANI.

Розчин З-етил-індол-2-ону (16г, О,їмоль) у безводному ТГФ (200мл) під Мо був охолоджений до -259С та оброблений крапельним чином п-бутиллітієм (2,5М в гексанах, вОмл, О,2моль). До отриманого в результаті розчину додали М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін (ЗОмл, О,2моль). Через 30 хвилин додали йодоетан (8мл,A solution of 3-ethyl-indol-2-one (16g, 0.1mol) in anhydrous THF (200ml) under Mo was cooled to -259C and treated dropwise with p-butyllithium (2.5M in hexanes, vOml, 0.2mol) . M,M,M',M'-tetramethylethylenediamine (30ml, 0.2mol) was added to the resulting solution. After 30 minutes, iodoethane (8 ml,

О,Тмоль), і реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, перемішуючи її протягом ночі.Oh, Tmol), and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature with stirring overnight.

Реакційну суміш влили у водний розчин МНАСІ, екстрагували ЕАс (2х), і з'єднані органічні шари промили с 29 розбавленим НС1, водою, розсолом, зневоднили (М95О)5) та концентрували. Залишкову олію розтерли в. (У порошок з гексаном з одержанням 3,3-діетиліндол-2-ону (9г, 4590), точка плавлення 156-159 9С; ТН-ЯМР (ДМСО-4ав) 5 10,44 (в, 1Н), 7,70-7,69 (Б 1), 7,62-7,59 (т, 1Н), 7,58 (а, тн, 9-1,7ГЦ), 7,53-7,50 (т, 1Н), 7,45-7,41 (Б 1), 7,36-7,35 (т, 1Н), 7,34-7,33 (т, 1Н), 6,91-6,89 (а, їн, У-8,2ГЦ), 1,87-1,80 (т, 2Н), Фу 1,77-1,70 (т, 2Н), 0,54-0,50 (І, 6Н); М5 (ТЕ5І) т/2 190 (М'-Н).The reaction mixture was poured into an aqueous solution of MNACI, extracted with EAs (2x), and the combined organic layers were washed with 29 diluted HCl, water, brine, dehydrated (M95O)5) and concentrated. The remaining oil was rubbed in. (Into powder with hexane to obtain 3,3-diethylindol-2-one (9g, 4590), melting point 156-159 9С; TN-NMR (DMSO-4α) 5 10.44 (in, 1H), 7.70 -7.69 (B 1), 7.62-7.59 (t, 1H), 7.58 (a, tn, 9-1.7HZ), 7.53-7.50 (t, 1H), 7.45-7.41 (B 1), 7.36-7.35 (t, 1H), 7.34-7.33 (t, 1H), 6.91-6.89 (a, yin, U-8.2Hz), 1.87-1.80 (t, 2H), Fu 1.77-1.70 (t, 2H), 0.54-0.50 (I, 6H); M5 (TE5I ) t/2 190 (M'-H).

Розчин 3,3-діетиліндол-2-ону (8г, 4Омілімоль) та ацетату натрію (4г, 48 мілімоль) в оцтовій кислоті /Ф) (100мл) обробили бромом (6,4г, 4Омілімоль). Через ЗО хвилин суміш розбавили водою та екстрагували ЕЮФАс « (2х); з'єднані органічні шари промили водою, насиченим розчином карбонату натрію водню, потім розсолом, зневоднили (М95О)) та випарили з одержанням неочищеного продукту (7,6г, 75965). Проба була рекристалізована -(О зв З ЕКОАс/гексану з одержанням /5-бромо-1,3-дигідро-3,3-діетил-І2НІ|-індол-2-ону, точка плавлення ї- 164-16522; "Н-ЯМР (ДМСО-46) 5 10,45 (в, 1Н), 7,41-7,40 (а, 1Н, у-2,2Гц), 7,34-7,31 (т, 1Н), 6,78-6,76 (а, 1Н,9у-8,2Гцу), 1,78-1,65 (т, 4Н), 0,50-0,46 (т, ЄН); М5 (-ЕБІ) т/2 266/268 (М-Н).A solution of 3,3-diethylindol-2-one (8 g, 4 mmol) and sodium acetate (4 g, 48 mmol) in acetic acid (F) (100 mL) was treated with bromine (6.4 g, 4 mmol). After 30 minutes, the mixture was diluted with water and extracted with EUFAs (2x); the combined organic layers were washed with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution, then brine, dehydrated (M95O)) and evaporated to give the crude product (7.6g, 75965). The sample was recrystallized -(O with ECOAc/hexane to obtain /5-bromo-1,3-dihydro-3,3-diethyl-I2NI|-indol-2-one, melting point 164-16522; "H- NMR (DMSO-46) 5 10.45 (in, 1H), 7.41-7.40 (a, 1H, y-2.2Hz), 7.34-7.31 (t, 1H), 6, 78-6.76 (а, 1Н, 9у-8.2Гцу), 1.78-1.65 (t, 4Н), 0.50-0.46 (t, EN); M5 (-ЕБИ) t/ 2 266/268 (M-N).

Розчин 5-бромо-1,3-дигідро-3,3-діетил-І(2НІ-індол-2-ону (2,7г, 1Омілімоль), З-хлорофенілборонової кислоти « (1,6г, МОмілімоль), карбонату калію (4г, ЗОмілімоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,5г, 470 О,4мілімоль) в диметоксиетані (10Омл), етанолі (25мл) та воді (25мл) нагрівали при дефлегмації протягом б - с годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавили водою та екстрагували ЕЮАс (2Х). ц З'єднані органічні екстракти промили водою, потім розсолом, зневоднили (М95О);) та випарили. Осад був "» очищений шляхом хроматографії на колонках (5ІО 5, ЕЮОАс/гексан 1:3), що дало сполуку 5-(3-хлоро-феніл)-3,3-діетил-1,3-дигідро-індол-2-он (0,8г, 2790), точка плавлення 195-19729С; ТН-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 7,0 (Б ЯН, 00-2ГЦ), 7,62-7,60 (т, 71Н), 7,58 (й, НН, 9-1,7Гц), 7,52 (аа, їн, 9-81, 2Гцщ), 7,43 (ї ІН, - 7,9Гц), 7,36-7,33 (т, 1Н), 6,90 (а, 1Н, 9У-8,1Гу), 1,87-1,70 (т, 4Н) та 0,52 (ї, 6Н, 9У-7,4Гц); М5 (тАРСІ) т/: сю 300/302 (М-Н).A solution of 5-bromo-1,3-dihydro-3,3-diethyl-1(2NI-indol-2-one (2.7 g, 1 mmol), 3-chlorophenylboronic acid (1.6 g, 1 mmol), potassium carbonate ( 4 g, 30 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.5 g, 470 O.4 mmol) in dimethoxyethane (10 Oml), ethanol (25 ml) and water (25 ml) were heated under reflux for b - c hours. After cooling to at room temperature, the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2X). The combined organic extracts were washed with water, then with brine, dehydrated (M95O) and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (5IO5, EtOAc/hexane 1:3) to give the compound 5-(3-chloro-phenyl)-3,3-diethyl-1,3-dihydro-indole-2- on (0.8 g, 2790), melting point 195-19729С; TN-NMR (DMSO-ydv) 5 7.0 (B YAN, 00-2HC), 7.62-7.60 (t, 71Н), 7 .58 (y, NN, 9-1.7Hz), 7.52 (aa, yn, 9-81, 2Hz), 7.43 (y IN, - 7.9Hz), 7.36-7.33 ( t, 1H), 6.90 (a, 1H, 9U-8.1Gu), 1.87-1.70 (t, 4H) and 0.52 (i, 6H, 9U-7.4Hz); M5 ( TARSI) t/: syu 300/302 (M-N).

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена із сполуки т» 5-(3-хлоро-феніл)-3,3-діетил-1,3-дигідро-індол-2-ону (100мг) та реактиву Лоусона (10Омг) у толуолі (1Омл) при с 50 дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,023г), у вигляді жовтої твердої речовини: ТН-яЯМР (ДМСО-дв) 5 12,73 (рБг 85, 1), 7,77 (Б лН, 90О0-1,8Г3), 7,75 (а, МН, со У-1,6Гуц), 7,68-7,62 (т, 2Н), 7,48 (Б тн, 9-7,9Гц), 7,40 (а, тн, 2-8,3Гу), 7,09 (а, тн, у-8,1Гу), 2,07-2,00 (т, 2Н), 1,86-1,79 (т, 2Н) та 0,37 (Ю ЄН, 9У-7,3Гц): М5 ((-)-АРСІ пт/2 314/316 (М-НГ.The title compound was prepared from 5-(3-chloro-phenyl)-3,3-diethyl-1,3-dihydro-indol-2-one (100 mg) and Lawson's reagent (10 mg) in toluene (1Oml) at 50°C dephlegmation according to general procedure A, which gave the title compound (0.023g) as a yellow solid: TN-nMR (DMSO-dv) 5 12.73 (rBg 85.1), 7.77 (B lH, 90O0-1.8G3), 7.75 (a, MH, so U-1.6Hutz), 7.68-7.62 (t, 2H), 7.48 (B tn, 9-7.9Hz), 7.40 (a, tn, 2-8.3Gu), 7.09 (a, tn, y-8.1Gu), 2.07-2.00 (t, 2H), 1.86-1.79 (t, 2H) and 0.37 (YU EN, 9U-7.3Hz): M5 ((-)-ARSI pt/2 314/316 (M-NG.

ПРИКЛАД 39 99 5-(4-фторо-3-«(трифторометил)фенілі|спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіонEXAMPLE 39 99 5-(4-Fluoro-3-"(trifluoromethyl)phenyl|spiro-cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione

ГФ) 5-(4-фторо-3-«(трифторометил)феніл|спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-он був приготовлений з т (2'-оксо-2,3-дигідроспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІ ндол/)-5'-іл)боронової кислоти (2,5г, 1Омілімоль) та 5-бромо-2-фторо-трифторометилбензолу (2г, вмілімоль), як це було описано у прикладі 5, що дало сполуку, во зазначену у заголовку (0,87г, 30965) у вигляді твердої речовини: точка плавлення 222 «С; "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,5-1,8 (т, 8Н), 1,8-2,0 (т, 2Н), 6,92 (а, тн, 9-8,13ГуЦ), 7,51 (да, тн, 9-8,13, 1,76Гц), 7,55 (аа, тн, 5-10,54, 9,01Гц), 7,72 (а, тн, 9-1,76Гц), 7,90 (ад, їн, 9-7,03, 2,20ГЦ), 7,98 (т, 1Н) та 10,39 (в, 1Н); М5 (ЕЇ) т/2 363 (М).HF) 5-(4-fluoro-3-'(trifluoromethyl)phenyl|spiro-cyclohexane-1,3-IZN-indol|-2(1H)-one was prepared from t (2'-oxo-2,3-dihydrospiro|cyclohexane- 1,3-Izni ndol ()-5'-yl)boronic acid (2.5 g, 1 mmol) and 5-bromo-2-fluoro-trifluoromethylbenzene (2 g, mmol) as described in Example 5 to give the compound , as indicated in the title (0.87g, 30965) in the form of a solid substance: melting point 222 °C; "H-NMR (DMSO-dv) 5 1.5-1.8 (t, 8H), 1.8-2.0 (t, 2H), 6.92 (a, tn, 9-8.13HuC) , 7.51 (da, tn, 9-8.13, 1.76Hz), 7.55 (aa, tn, 5-10.54, 9.01Hz), 7.72 (a, tn, 9-1 .76Hz), 7.90 (ad, yin, 9-7.03, 2.20Hz), 7.98 (t, 1H) and 10.39 (v, 1H); M5 (EI) t/2 363 ( M).

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 65 5-І(4-фторо-3-«(трифторометил)феніл|спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-ону (9Омг) та реактиву Лоусона (9Омг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,016г), у вигляді жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР (ДМСО-4дв) 5 12,75 (рг в, 1Н), 8,06-8,00 (т, 1Н), 7,96-7,92 (т, 2Н), 7,66-7,56 (т, 2Н), 7,16 (а, 1Н, 9У-8,1Гу), 1,99-1,83 (т, 7Н) та 1,41-1,38 (т, ЗН); М5 (-)-АРСІ) т/2 378 (М-НІThe title compound was prepared by Kk! 65 5-I(4-fluoro-3-"(trifluoromethyl)phenyl|spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindol|-2(1H)-one (9Omg) and Lawson's reagent (9Omg) in toluene (1Oml) under reflux according to of general procedure A, which gave the title compound (0.016g) as a yellow solid: "H-NMR (DMSO-4dv) 5 12.75 (rg in, 1H), 8.06-8.00 ( t, 1H), 7.96-7.92 (t, 2H), 7.66-7.56 (t, 2H), 7.16 (a, 1H, 9U-8.1Gu), 1.99- 1.83 (t, 7H) and 1.41-1.38 (t, ZN); M5 (-)-ARSI) t/2 378 (M-NO

ПРИКЛАД 40 4-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5-іл)-2-фторобензонітрилEXAMPLE 40 4-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/|-5-yl)-2-fluorobenzonitrile

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 4-(1,2-дигідро-2-оксосшро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/)-5-іл)-2-фторобензонітрилу (9Омг) та реактиву Лоусона (9Омг) у толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у 70 заголовку (0,050г), у вигляді оранжевої твердої речовини: "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 12,80 (рг з, 1Н), 8,04 (4, 1Н,The title compound was prepared by Kk! 4-(1,2-Dihydro-2-oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/)-5-yl)-2-fluorobenzonitrile (9Omg) and Lawson's reagent (9Omg) in toluene (1Oml) under reflux according to the general procedure A, which gave the compound of title 70 (0.050g) as an orange solid: "H-NMR (DMSO-y) 5 12.80 (rg z, 1H), 8.04 (4, 1H,

У-1,3Гц), 7,98 (Б МН, 9-7,5Гц), 7,92 (ад, ЯН, 9-11,3 та 1,3Гщ), 7,76 (а, 2н, -80Гц), 7,18 (а, тн,U-1.3Hz), 7.98 (B MN, 9-7.5Hz), 7.92 (ad, YAN, 9-11.3 and 1.3Hz), 7.76 (a, 2n, -80Hz ), 7.18 (a, tn,

У-8,2Гу), 1,99-1,82 (т, 7Н) та 1,40-1,38 (т, ЗН); М5 ((-)-АРСІ) т/2 335 (М-НГU-8.2Gu), 1.99-1.82 (t, 7H) and 1.40-1.38 (t, ZN); M5 ((-)-ARSI) t/2 335 (M-NG

ПРИКЛАД 41 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-4-п-бутил-2-тіофенкарбонітрилEXAMPLE 41 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-5-yl)-4-p-butyl-2-thiophenecarbonitrile

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена подібним прикладу 5 чином з 5-бромо-4-п-бутилтіофенкарбонітрилу (1,24г, 5,1мілімоль), (1,2-дигідро-2-оксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол)-5-боронової кислоти (1,24г, 5,О05мілімоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,25г), карбонату калію (2,75г, 21мілімоль), води (1Омл) та диметоксиетану (БОмл) шляхом нагрівання при дефлегмації протягом 5 годин, що дало 5-1,2-дигідро-2-оксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолі-5-іл)-4-п-бутил-2-тіофенкарбонітрил (г, 5496), точка плавлення 130-132 «С; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,56 (в, 1), 7,92 (в, 1Н), 7,52-7,51 (й, МН, 9У-1,2Гу), 7,32-7,29 (аа, ян, 9-1,5Гц), 6,98-6,96 (а, 1Н, 9У-8,0Гц), 2,64-2,59 (ї, 2Н), 1,99-1,86 (т, 2Н), 1,70-1,50 (т, 11Н), 1,32-1,22 (т, 2Н), 0,86-0,82 (Її, ЗН); МЗ (АРСІ (83) т/2 365 МАНІ"; ІВ (КВ) 1620, 1700; 2200см"; анал.The title compound was prepared in a similar manner to Example 5 from 5-bromo-4-p-butylthiophenecarbonitrile (1.24 g, 5.1 mmol), (1,2-dihydro-2-oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole )-5-boronic acid (1.24g, 5.O5mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0.25g), potassium carbonate (2.75g, 21mmol), water (1Oml) and dimethoxyethane (BOml) by heating under reflux for 5 hours, which gave 5-1,2-dihydro-2-oxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol-5-yl)-4-p-butyl-2-thiophenecarbonitrile (g, 5496), mp 130- 132 "C; "H-NMR (DMSO-yv) 5 10.56 (in, 1), 7.92 (in, 1H), 7.52-7.51 (y, MH, 9U-1.2Gu), 7.32 -7.29 (aa, yan, 9-1.5Hz), 6.98-6.96 (a, 1H, 9U-8.0Hz), 2.64-2.59 (y, 2H), 1, 99-1.86 (t, 2H), 1.70-1.50 (t, 11H), 1.32-1.22 (t, 2H), 0.86-0.82 (Her, ZN); MZ (ARSI (83) t/2 365 MANI"; IV (KV) 1620, 1700; 2200 cm"; anal.

С. оно 1/4 Н2О, обчисл. С, 71,61; Н, 6,69; М, 7,59. Спостерігалось С, 71,13; Н, 6,61; М, 6,91. с » Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена з 0 5-(1,2-дигідро-2-оксоспіро|Їциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/і-5-іл)-4-п-бутил-2-тіофенкарбонітрилу (9Омг) та реактивуS. ono 1/4 H2O, cal. C, 71.61; H, 6.69; M, 7.59. It was observed C, 71.13; H, 6.61; M, 6.91. c » The title compound was prepared from 0 5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[1]cyclohexane-1,3-IZNindol[1-5-yl)-4-p-butyl-2-thiophenecarbonitrile ( 9Omg) and reagent

Лоусона (9Омг) у толуолі (МОмл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,050г), у вигляді оранжевої твердої речовини: "Н-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 12,83 (Ббг 8, 1Н), б зо 7.95 (в, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,44 (а, тн, 9У-8,1Гц), 7,18 (а, їн, У-8,1Гц), 2,63 (6 тн, У-79-8,0Гц), 1,99-1,77 (т, 7Н), 1,60-1,50 (т, 2Н), 1,39-1,35 (т, ЗН), 1,29-1,22 (т, 2Н) та 0,81 (ї, ЗН, 7,3Гщ): М ((-)-АРСІ) т/2 379 |М-НІ. ФLawson's (9Omg) in toluene (MOml) on dephlegmation according to general procedure A, which gave the title compound (0.050g) as an orange solid: "H-NMR (DMSO-ydv) 5 12.83 (Bbg 8, 1H), b zo 7.95 (c, 1H), 7.77 (c, 1H), 7.44 (a, tn, 9U-8.1Hz), 7.18 (a, yin, 1Hz), 2.63 (6 tn, U-79-8.0Hz), 1.99-1.77 (t, 7H), 1.60-1.50 (t, 2H), 1.39-1 .35 (t, ZN), 1.29-1.22 (t, 2H) and 0.81 (i, ZN, 7.3Gsh): M ((-)-ARSI) t/2 379 |M-NO F

ПРИКЛАД 42 «І 5-(3-фторо-5-метоксифеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-тіонEXAMPLE 42 "I 5-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! Шк 5-(З-фторо-5-метоксифеніл)спіро(циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-ону (9Омг) та реактиву Лоусона (9Омг) у |ч- толуолі (1Омл) при дефлегмації відповідно до загальної процедури А, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,043г), у вигляді білуватої твердої речовини: "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 12,74 (Бг 5, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,63 (да, 1Н, 9У-8,1 та 1,2Гу), 7,13 (а, їн, 0-81Гуц), 7,08 (а, їн, О-10Гц), 7,01 (в, 1Н), 6,83 (а ЛН, 9-1 1 та « 2,0ГЦ), 1,99-1,83 (т, 7Н) та 1,40-1,37 (т, ЗН): М ((-)-АРСІ т/: 340 |М-НТІThe title compound was prepared by Kk! Mixture of 5-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)spiro(cyclohexane-1,3-IZNIindol|-2(1H)-one (9Omg) and Lawson's reagent (9Omg) in |h-toluene (1Oml) under reflux according to of the general procedure A, which gave the compound indicated in the title (0.043 g) in the form of a whitish solid: "H-NMR (DMSO-yv) 5 12.74 (Bg 5, 1H), 7.90 (c, 1H) . c, 1H), 6.83 (a LN, 9-1 1 and « 2.0HZ), 1.99-1.83 (t, 7H) and 1.40-1.37 (t, ZN): M ((-)-ARSI t/: 340 |M-NTI

ПРИКЛАД 43 о) с 5-(3-хлорофеніл)-М-гідроксиспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2-амін ч До розчину / 5-(3-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіону (0,74г, 2,25мілімоль) у ни безводному ТГФ (15мл) додали гідрид натрію (6090 в олії, 0,1, 2,5мілімоль) при кімнатній температурі. Через 15 хвилин додали метилйодид (0,18мл, 2,88мілімоль). Через 1 годину реакційну суміш розподілили між водою таEXAMPLE 43 o) c 5-(3-chlorophenyl)-M-hydroxyspiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole|-2-amine h To solution / 5-(3-chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2 To (1H)-thione (0.74g, 2.25mmol) in anhydrous THF (15ml) was added sodium hydride (6090 in oil, 0.1, 2.5mmol) at room temperature. After 15 minutes, methyl iodide (0.18 mL, 2.88 mmol) was added. After 1 hour, the reaction mixture was partitioned between water and

ЕМОАс, органічний шар промили розсолом, зневоднили (Мо950,) та випарили, що дало - 5-(3-хлорофеніл)-2-(метилтіо)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІндол| (0,8Ог, 10095), який був використаний без с подальшого очищення.EtOAc, the organic layer was washed with brine, dehydrated (Mo950,) and evaporated to give - 5-(3-chlorophenyl)-2-(methylthio)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIndole| (0.8Og, 10095), which was used without further purification.

До розчину останньої з вищезгаданих сполук (1,96г, 5,7Змілімоль) у ДМСО (20мл) додали гідроксиламін (6090 ї- у воді, бБмл), і суміш нагріли до 1202С. Через 1 годину реакційну суміш охолодили та розподілили між диетиловим со 20 ефіром та насиченим водним розчином нашатирю. Органічний шар промили водою і розсолом, зневоднили (Мо50,) та випарили. Неочищений продукт потім кристалізували з МеонН, щоб одержати сполуку, зазначену у со заголовку (1,67г, 5,0в8мілімоль, 8995), у вигляді білої твердої речовини: ТН-ЯМР (СОСІв) 5 7,52 (Б 1Н, 9-1,7Гу3, 7,43-7,28 (т, 7Н), 6,83 (а, 1Н, 9-8Гцу) та 1,98-1,51 (т, 1ОН); М5 (ЕІ) (ю)) т/2 327/329 МАНІ".To a solution of the last of the above-mentioned compounds (1.96 g, 5.7 mmol) in DMSO (20 ml) was added hydroxylamine (6090 u- in water, bBml), and the mixture was heated to 1202C. After 1 hour, the reaction mixture was cooled and partitioned between diethyl ether and saturated aqueous ammonia. The organic layer was washed with water and brine, dehydrated (Mo5O) and evaporated. The crude product was then crystallized from MeonH to afford the title compound (1.67g, 5.0v8mmol, 8995) as a white solid: TN-NMR (SOCIv) 5 7.52 (B 1H, 9-1 ,7Gu3, 7.43-7.28 (t, 7H), 6.83 (a, 1H, 9-8Htsu) and 1.98-1.51 (t, 1OH); M5 (EI) (yu)) t/2 327/329 MANI".

ПРИКЛАД 44 59 М-(ацетилокси)-5-(3-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-2"-амінEXAMPLE 44 59 M-(acetyloxy)-5-(3-chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/|-2"-amine

ГФ) До розчину 5-(З-хлорофеніл)-М-гідроксиспіро|Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2-аміну (0,23г, 0,71мілімоль) уHF) To a solution of 5-(3-chlorophenyl)-M-hydroxyspiro|Icyclohexane-1,3-IZNIindole|-2-amine (0.23g, 0.71mmol) in

ГФ метиленхлориді-метанолі (9:11, 1Омл) додали оцтовий ангідрид (0,08мл, 0О,вмілімоль) та 4-диметиламінопіридин (каталітичну кількість) в азотному середовищі. Через 20 хвилин реакційну суміш випарили, і продукт очистили во шляхом хроматографії на колонках (5іО», метанол:метиленхлорид 5:95). Потім продукт розтерли в порошок з ді-ізо-пропілефіром, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,12г, 0,З2мілімоль, 4595): "Н-ЯМР (СОС) 5 7,52-7,51 (т, 2Н), 7,43-7,27 (т, 5Н), 6,88 (й, 1Н, 9У-8Гц), 2,27 (в, ЗН), 2,04-1,92 (т, 4Н), 1,84-1,74 (т, 4Н) та 1,72-1,57 (т, 2Н); М5 (ЕІ (8) т/2 369/371 МАНІ"; Со4Н»а4СІМ»О» 0,5 НоО вимагає С 66,98; Н 5,64; М 7,34.Acetic anhydride (0.08ml, 00.mmol) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added to HF methylene chloride-methanol (9:11, 10ml) under nitrogen atmosphere. After 20 minutes, the reaction mixture was evaporated, and the product was purified by column chromatography (5%, methanol:methylene chloride 5:95). The product was then triturated with diisopropylether to give the title compound (0.12g, 0.32mmol, 4595): "H-NMR (SOS) δ 7.52-7.51 (t, 2H ), 7.43-7.27 (t, 5H), 6.88 (y, 1H, 9U-8Hz), 2.27 (v, ЗН), 2.04-1.92 (t, 4H), 1.84-1.74 (t, 4H) and 1.72-1.57 (t, 2H); M5 (EI (8) t/2 369/371 MANI"; Co4H»a4SIM»O» 0.5 NoO requires C 66.98, H 5.64, M 7.34.

Виявлено С 66,74; Н 5,86; М 7,41. 65 ПРИКЛАД 45 5-(3-фторофеніл)спіро|Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1'Н)-он-оксимC 66.74 was revealed; H 5.86; M 7.41. 65 EXAMPLE 45 5-(3-fluorophenyl)spiro|Icyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1'H)-one-oxime

Був приготовлений відповідно до способу, описаного у прикладі 4З, Кк! 5-(3-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіону (0,59г, 1,0О0мілімоль), що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,053г, 0,17мілімоль, 10905): ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 9,59 (в, 1Н), 9,40 (в, 1Н), 7,57 (а, 1Н, 9-1,5Гц), 7,46-7,39 (т, 4Н), 7,11-7,05 (т, 1Н), 6,80 (а, 1Н, 9-8,1Гц), 2,04-1,97 (т, 2Н), 1,82-1,74 (т, 2Н) та 1,66-1,42 (т, 6Н): М5 (ЕІ (-)) т/2 309 М-НІ; Сл19НлоЕМ2оО вимагає С: 73,53, Н:б,17; М: 9,03. Виявлено С: 73,33, Н: 6,07, М: 8,83.It was prepared according to the method described in example 4Z, Kk! 5-(3-Fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione (0.59g, 1.000mmol) to give the title compound (0.053g, 0.17mmol, 10905 ): TN-NMR (DMSO-α) 5 9.59 (b, 1H), 9.40 (b, 1H), 7.57 (a, 1H, 9-1.5Hz), 7.46-7, 39 (t, 4H), 7.11-7.05 (t, 1H), 6.80 (a, 1H, 9-8.1Hz), 2.04-1.97 (t, 2H), 1, 82-1.74 (t, 2H) and 1.66-1.42 (t, 6H): M5 (EI (-)) t/2 309 M-NI; Cl19HloEM2oO requires C: 73.53, N:b,17; M: 9.03. C: 73.33, H: 6.07, M: 8.83 were found.

ПРИКЛАД 46 5-(2-фторофФеніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1'Н)-он-оксим 5-бромоспіро(циклогексан-1,3-ІЗНІіндол)-2(1'"Н)-он. 2'(О-бензилоксим). 5-бромо-2-(метилтіо)спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол) (9,Ог, 28,98мілімоль) та гід-рохлоридEXAMPLE 46 5-(2-fluorophenyl)spiro-cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1'H)-one-oxime 5-bromospiro(cyclohexane-1,3-IZNIindole)-2(1'"H)- 2'(O-benzyloxime).5-bromo-2-(methylthio)spiro-cyclohexane-1,3'-IZNIindole) (9.0 g, 28.98 mmol) and hydrochloride

О-бензилгідроксиламіну (13,8г, 86,Омілімоль) сполучили у метанолі (15Омл) та нагріли до 459С протягом 6 годин. Метанол випарили іп масцо. До осаду додали етилацетат, і цю суміш промили розчином нашатирю.O-benzylhydroxylamine (13.8 g, 86.0 mmol) was combined in methanol (15 mL) and heated to 459C for 6 hours. Methanol was evaporated in fat. Ethyl acetate was added to the precipitate, and this mixture was washed with ammonia solution.

Етилацетат зневоднили сульфатом магнію, зібраний етилацетат випарили іп масцио, і осад піддали миттєвій 75 хроматографії на окисі алюмінію 90 (9:1 гексан/Е(ОАс), щоб одержати необхідний продукт (6,5г, 6096). "Н-ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 1,38-1,70 (т, 8Н), 1,92-2,06 (т, 2Н), 5,06 (в, 2Н), 6,71 (а, їн, у-8,26Гц), 7,22-743 (т, 7Н), 9,62 (8, 1Н).Ethyl acetate was dehydrated with magnesium sulfate, the collected ethyl acetate was evaporated in vacuo, and the residue was subjected to flash chromatography on alumina 90 (9:1 hexane/E(OAc)) to give the desired product (6.5 g, 6096). "H-NMR (DMSO -av, ZOOMHC) 5 1.38-1.70 (t, 8H), 1.92-2.06 (t, 2H), 5.06 (v, 2H), 6.71 (a, yin, y -8.26Hz), 7.22-743 (t, 7H), 9.62 (8, 1H).

Процедура А 5-(2-фторофеніл)-спіро|Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1Н)-он 2(О-бензилоксим). 5-бромоспіроProcedure A 5-(2-fluorophenyl)-spiro|Icyclohexane-1,3-IZNIindol|-2'(1H)-one 2(O-benzyloxime). 5-bromospiro

Тциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ-2«7Н)-Он 2'(О-бензилоксим) (1,0г, 2,бмілімоль) та тетракістрифенілфосфін Ра (0) (0,14г, О,12мілімоль) перемішали в азотному середовищі в етиленгліколевому диметилефірі (2Змл). Через 15 хвилин додали 2-фторофенілборонову кислоту (0,72мг, 5,2мілімоль), а потім - карбонат натрію (1,6г, 15,бмілімоль) у воді (б,0мл). Реакційну суміш нагріли при дефлегмації протягом ночі, охолодили до кімнатної температури та профільтрували через целітну пробку. Додали насичений нашатир. Водний шар екстрагували с етилацетатом (Зх100мл). З'єднані органічні шари зневоднили (Ма95О,)), профільтрували, і розчинник видалили (У іп масо. Продукт був очищений шляхом миттєвої силікагельної хроматографії (елюент: 10:0,5 гексан:етилацетат), що дало необхідну сполуку (0,75г, 1,8мілімоль, 7296) у вигляді в'язкої олії. "Н-'ЯМР. (500МГЦ,Tcyclohexane-1,3-IZNIindole-2,7H)-One 2'(O-benzyloxime) (1.0 g, 2.1 mmol) and tetrakistriphenylphosphine Ra (0) (0.14 g, 0.12 mmol) were mixed under a nitrogen atmosphere in ethylene glycol dimethyl ether (2 ml). After 15 minutes, 2-fluorophenylboronic acid (0.72mg, 5.2mmol) was added, followed by sodium carbonate (1.6g, 15.mmol) in water (b.0ml). The reaction mixture was heated under reflux overnight, cooled to room temperature and filtered through a celite plug. Saturated ammonia was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined organic layers were dried (Ma95O,)), filtered, and the solvent removed (U ip mass. The product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: 10:0.5 hexane:ethyl acetate) to give the desired compound (0.75g , 1.8 millimoles, 7296) in the form of a viscous oil. "H-NMR. (500 MHz,

ДМСО-ав) 5 1,44-1,73 (ВН, т), 1,93-2,06 (2Н, а), 5,00 (2Н, 5), 688 (1Н, а, шючї81Гц), 7,24-7,38 (6Н, т), Ф зо 7,44-7,56 (5Н, т), 9,64 (1Н, 5); М5 (Е5І (іме)) т/2 399 (М-Н).DMSO-ав) 5 1.44-1.73 (ВН, t), 1.93-2.06 (2Н, а), 5.00 (2Н, 5), 688 (1Н, а, Шючи 81Hz), 7 ,24-7.38 (6H, t), F zo 7.44-7.56 (5H, t), 9.64 (1H, 5); M5 (E5I (name)) t/2 399 (M-N).

Процедура В оThe procedure in Fr

Розчин 5-(2-фторофеніл)-спіро|Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1Н)-он 2(О-бензилоксиму (0,55г, « 1,37мілімоль) в етанолі (15мл) додали до паладію на вуглеці (1095, О0,11г) в етанолі (1ІОмл). Суміш перемішали в азотному середовищі (у балоні) протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш профільтрували о зв через целітну пробку, і фільтрат концентрували іп масцо. Продукт був очищений шляхом миттєвої силікагельної їм хроматографії (гексан'етилацетат, градієнтне елюювання), що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,45г, 1,12мілімоль, 8295), точка плавлення 200-203 «С; "Н-ЯМР (БО0МГц, ДМСО-дв) 5 1,45-1,73 (8Н, т), 1,96-2,00 (2Н, 4), 6,83 (1Н, й, 1-1,9), 7,23-7,50 (6Н, т), 9,42 (1Н, в), 9,58 (1Н, в); М5 (ЕБІ(тме)) т/2311(МН) 7. «A solution of 5-(2-fluorophenyl)-spiro|Icyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1H)-one 2(O-benzyloxime (0.55g, 1.37mmol) in ethanol (15ml) was added to palladium on carbon (1095, 0.11 g) in ethanol (110 mL). The mixture was stirred under nitrogen (in a flask) for 24 h at room temperature. The reaction mixture was filtered through a plug of celite, and the filtrate was concentrated in vacuo. The product was purified by flash chromatography on silica gel (hexane-ethyl acetate, gradient elution), which gave the title compound (0.45 g, 1.12 mmol, 8295), mp 200-203 °C; H-NMR (BO0MHz, DMSO-dv ) 5 1.45-1.73 (8H, t), 1.96-2.00 (2H, 4), 6.83 (1H, y, 1-1.9), 7.23-7.50 (6H, t), 9.42 (1H, c), 9.58 (1H, c); M5 (EBI(tme)) t/2311(МН) 7. "

ПРИКЛАД 47 5-(4-фторофеніл)спіро|Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1Н)-он-оксим - с 5-(4-фторофеніл)-спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол1-2(ТН)-он 2'(О-бензилоксим). Був приготовлений з а 5-бромосшро/циклогексан-1,3-ІЗНІіндол)-2(1'Н)-он 2(О-бензилоксим) (1,Ог, 2,бмілімоль) та "» 4-фторофенілборонової кислоти (0,72г, 5,2мілімоль) відповідно до прикладу 46, процедури А. Продукт був очищений шляхом миттєвої силікагельної хроматографії (елюент: 10:0,5 гек-сан'етилацетат), що дало необхідну сполуку (0,70г, 1,7мілімоль, 6790) у вигляді в'язкої олії. ТН-ЯМР (50ОМГц, ДМСО-ав) 6 1,42-1,77 (8Н, т), і 1,95-1,99 (2Н, 4), 5,00 (2Н, в), 6,84 (1Н, ад, 9-8,1Гу), 7,21-7,63 (1Н, т), 9,58 (1Н, в); М5 (ЕБІ(-ме)) т/2 399 (М-Н).EXAMPLE 47 5-(4-fluorophenyl)spiro|Icyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1H)-one-oxime - with 5-(4-fluorophenyl)-spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole1-2 (TH)-one 2'(O-benzyloxime). It was prepared from a 5-bromoiso/cyclohexane-1,3-IZNIindole)-2(1'H)-one 2(O-benzyloxime) (1.Og, 2.bmmol) and "» 4-fluorophenylboronic acid (0, 72g, 5.2mmol) according to Example 46, Procedure A. The product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: 10:0.5 hexane-ethyl acetate) to give the desired compound (0.70g, 1.7mmol, 6790 ) in the form of a viscous oil. TN-NMR (50 MHz, DMSO-α) 6 1.42-1.77 (8H, t), and 1.95-1.99 (2H, 4), 5.00 ( 2H, c), 6.84 (1H, ad, 9-8.1Gu), 7.21-7.63 (1H, t), 9.58 (1H, c); M5 (EBI(-me)) t/2 399 (M-N).

Ге) Продукт був синтезований з використанням 5'-(4-фторофеніл)-спіро(циклогексан-1,3'-ІЗНІіндолІ-2'(1'Н)-он 2(О-бензилоксиму) (0,70Ог, 1,74мілімоль) відповідно до прикладу 45, процедури В. Продукт був очищений шляхом ть миттєвої силікагельної хроматографії (гексан.етилацетат, градієнтне елюювання), що дало сполуку, зазначену у (се) 50 заголовку (0,44г, 1,4мілімоль, 8195), точка плавлення 205-2089С; ТН-ЯМР (50О0МГц, ДМОСО-йдв) 5 1,43-1,77 (8Н, с т), 2,00-2,05 (2Н, а), 6,80 (1Н, а, 9У-8,2ГЦ), 7,21-7,24 (2Н, т), 7,33-7,35 (1Н, аа, 9-1,9ГЦ), 7,49 (1Н, 5), 7,60-7,63 (2Н, т), 9,35 (1Н, 5), 9,56 (1Н, 5); М5 (ЕБІ(тме)) т/2 311 (МЕН).Ge) The product was synthesized using 5'-(4-fluorophenyl)-spiro(cyclohexane-1,3'-IZNIindole-2'(1'H)-one 2(O-benzyloxime) (0.70 g, 1.74 mmol ) according to Example 45, Procedure B. The product was purified by flash chromatography on silica gel (hexane.ethyl acetate, gradient elution) to give the title compound (se) 50 (0.44g, 1.4mmol, 8195), m.p. melting point 205-2089С; TN-NMR (50O0MHz, DMOSO-ydv) 5 1.43-1.77 (8Н, с т), 2.00-2.05 (2Н, а), 6.80 (1Н, а , 9U-8.2Hz), 7.21-7.24 (2H, t), 7.33-7.35 (1H, aa, 9-1.9Hz), 7.49 (1H, 5), 7 ,60-7.63 (2H, t), 9.35 (1H, 5), 9.56 (1H, 5); M5 (EBI(tme)) t/2 311 (MEN).

ПРИКЛАД 48 5-(3,4-дифторофФеніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1'Н)-он-оксим 5-(3,4-дифторофеніл)-спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-21'Н)-он. 2'(О-бензилоксим). Був приготовлений з (Ф) 5-бромоспіро(циклогексан-1,3-ІЗНІіндол)-2(1'Н)-он 2'(О-бензилоксиму) (1,Ог, 2,бмілімоль) та ко 3,4-дифторофенілборонової кислоти (1,6бг, 5,2мілімоль 5095 розчину кислоти у ТГФ/воді) відповідно до прикладу 46, процедури А. Продукт був очищений шляхом миттєвої силікагельної хроматографії (елюент: 10:0,5 бо гексан:етилацетат), що дало необхідну сполуку (0,75г, 1,7мілімоль, 6995) у вигляді в'язкої олії. "Н-ЯМР (500МГЦ,EXAMPLE 48 5-(3,4-difluorophenyl)spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1'H)-one-oxime 5-(3,4-difluorophenyl)-spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole|- 21'H)-on. 2'(O-benzyloxime). It was prepared from (F) 5-bromospiro(cyclohexane-1,3-IZNIindole)-2(1'H)-one 2'(O-benzyloxime) (1.Og, 2.bmillimol) and 3,4-difluorophenylboron acid (1.6 bg, 5.2 mmol of a 5095 solution of the acid in THF/water) according to Example 46, procedure A. The product was purified by flash silica gel chromatography (eluent: 10:0.5 bo hexane:ethyl acetate) to give the desired compound (0.75g, 1.7mmol, 6995) in the form of a viscous oil. "H-NMR (500 MHz,

ДМСО-ав) 6 1,41-1,78 (ВН, т), 1,95-1,99 (2Н, а), 5,00 (2Н, 5), 6,82 (1Н, а), 7,28-7,46 (8Н, т), 7,58 (1Н, а), 7,67-7,71 (1Н, т), 9,61 (1Н, в); МБ (ЕБІ(-ме)). т/2 417 (М-Н).DMSO-ав) 6 1.41-1.78 (ВН, t), 1.95-1.99 (2Н, а), 5.00 (2Н, 5), 6.82 (1Н, а), 7 .28-7.46 (8H, t), 7.58 (1H, a), 7.67-7.71 (1H, t), 9.61 (1H, c); MB (EBI(-me)). t/2 417 (M-N).

Реакція останньої з вищезгаданих сполук (0,70г, 1,бмілімоль) відповідно до прикладу 45, процедури В, дала сполуку, зазначену у заголовку (0,44г, 1,Змілімоль, 8095). "Н-ЯМР (Б0О0МГц, ДМСО-йв) 5 1,42-1,79 (8Н, т), бо 2,01-2,05 (2Н, а), 6,78-6,80 (ІН, а), 7,39-7,46 (ЗН, т), 7,55 (1Н, 8), 7,70 (ІН, т), 9,10 (1Н, в), 9,59 (1Н,Reaction of the last of the above compounds (0.70g, 1.bmmol) according to Example 45, procedure B, gave the title compound (0.44g, 1.mmol, 8095). "H-NMR (B0O0MHz, DMSO-iv) 5 1.42-1.79 (8H, t), bo 2.01-2.05 (2H, a), 6.78-6.80 (IN, a ), 7.39-7.46 (ZH, t), 7.55 (1H, 8), 7.70 (IN, t), 9.10 (1H, c), 9.59 (1H,

8); М5 (ЕБІ(тме)) т/2 329 (МАН).8); M5 (EBI(tme)) t/2 329 (MAN).

ПРИКЛАД 49 5-(3-метоксифеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1'Н)-он-оксим 5-(3-метоксифеніл)-спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1'Н)-он 2'(О-бензилоксим). Був приготовлений з 5-бромоспіро(циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол)-2(1'Н)-он 2(О-бензилоксиму) (1,Ог, 2,бмілімоль) таEXAMPLE 49 5-(3-Methoxyphenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1'H)-one-oxime 5-(3-Methoxyphenyl)-spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|- 2(1'H)-one 2'(O-benzyloxime). It was prepared from 5-bromospiro(cyclohexane-1,3'-IZNIindole)-2(1'H)-one 2(O-benzyloxime) (1.Og, 2.bmmol) and

З-метоксифенілборонової кислоти (0,79г, 5,2мілімоль) відповідно до прикладу 46, процедури А. Продукт був очищений шляхом миттєвої силікагельної хроматографії (елюент: 10:0,5 гексан'етилацетат), що дало необхідну сполуку (0,80г, 1,9мілімоль, 7590) у вигляді в'язкої олії. ТН-ЯМР (50ОоМГц, ДМСО-ав) 5 1,43-1,78 (8Н, т), 70 1,95-2,00 (2Н, а), 3,80 (ЗН, 5), 5,00 (2Н, в), 6,82-6,86 (2Н, т), 7,10-7,16 (2Н, т), 7,28-7,53 (10ОН, т), 9,57 (ІН, 5); МБ (ЕБІ(-ме)) т/2 411 (М-Н)-of 3-methoxyphenylboronic acid (0.79g, 5.2mmol) according to Example 46, procedure A. The product was purified by flash silica gel chromatography (eluent: 10:0.5 hexane-ethyl acetate) to give the desired compound (0.80g, 1.9 millimoles, 7590) in the form of a viscous oil. TN-NMR (50OoMHz, DMSO-α) 5 1.43-1.78 (8H, t), 70 1.95-2.00 (2H, a), 3.80 (ZH, 5), 5.00 (2H, c), 6.82-6.86 (2H, t), 7.10-7.16 (2H, t), 7.28-7.53 (10OH, t), 9.57 (IN , 5); MB (EBI(-me)) t/2 411 (M-N)-

Реакція останньої з вищезгаданих сполук (0,80г, 1,9мілімоль) відповідно до прикладу 46, процедури В, дала сполуку, зазначену у заголовку (0,48г, 1,4мілімоль, 7795), у вигляді білої твердої речовини. Точка плавлення 101-1042с; "Н-ЯМР (50О0МГц, ДМСО-йв) 5 1,44-1,78 (ВН, т), 1,99-2,03 (2Н, а), 3,81 (ЗН, в), 6,78 (1Н, о), 75 6,85 (1Н, 9), 7,10-7,16 (2Н, т), 7,30-7,38 (2Н, т), 7,50 (1Н, 4), 9,35 (1Н, в), 9,56 (1Н, в); МЗ (ЕЗІ(-ме)) т/2 323 (МАН).Reaction of the last of the above compounds (0.80g, 1.9mmol) according to Example 46, procedure B, gave the title compound (0.48g, 1.4mmol, 7795) as a white solid. Melting point 101-1042s; "H-NMR (50O0MHz, DMSO-iv) 5 1.44-1.78 (BH, t), 1.99-2.03 (2H, a), 3.81 (ZH, c), 6.78 (1H, o), 75 6.85 (1H, 9), 7.10-7.16 (2H, t), 7.30-7.38 (2H, t), 7.50 (1H, 4) , 9.35 (1H, c), 9.56 (1H, c); MZ (EZI(-me)) t/2 323 (MAN).

ПРИКЛАД 50 5-(З-нітрофеніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІТіндолі|-2'(1'Н)-он-оксим 5-(З-нітрофеніл)-спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2/1'Н)-он 2'(О-бензилоксим). Був приготовлений з 5-бромоспіро(циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол)-2(1'Н)-он 2(О-бензилоксиму) (1,Ог, 2,бмілімоль) таEXAMPLE 50 5-(3-nitrophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZnithindol|-2'(1'H)-one-oxime 5-(3-nitrophenyl)-spiro|cyclohexane-1,3-IZniindole|-2/ 1'H)-one 2'(O-benzyloxime). It was prepared from 5-bromospiro(cyclohexane-1,3'-IZNIindole)-2(1'H)-one 2(O-benzyloxime) (1.Og, 2.bmmol) and

З-нітрофенілборонової кислоти (0,86г, 5,2мілімоль) відповідно до прикладу 46, процедури А. Очищення шляхом миттєвої силікагельної хроматографії (елюент: 10:0,5 гексанхтилацетат) дало необхідну сполуку (0,6бОГг, 1,4мілімоль, 55965) у вигляді в'язкої олії. "Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-йв) 5 1,42-1,82 (ВН, т), 2,02-2,04 (2Н, 9), сч в 201 (2Н, в), 6,88 (1Н, а), 7,28-7,71 (ВН, т), 8,08-8,13 (2Н, т), 8,38 (Ш, а), 9,69 (1Н, 5); М (ЕБІ(-ме)) т/2 426 (М-Н)"3-nitrophenylboronic acid (0.86g, 5.2mmol) according to Example 46, procedure A. Purification by flash chromatography on silica gel (eluent: 10:0.5 hexane ethyl acetate) gave the required compound (0.6bOHg, 1.4mmol, 55965) in the form of a viscous oil. "H-NMR (500MHz, DMSO-yv) 5 1.42-1.82 (BH, t), 2.02-2.04 (2H, 9), mp in 201 (2H, c), 6.88 (1H, a), 7.28-7.71 (BH, t), 8.08-8.13 (2H, t), 8.38 (Ш, a), 9.69 (1H, 5); M (EBI(-me)) t/2 426 (M-N)"

Процедура С оThe procedure of S o

Остання з вищезгаданих сполук (0,54г, 1,2бмілімоль) була розчинена у безводному метиленхлориді (25мл) та охолоджена до -782С під азотом. Через 5 хвилин крапельним чином додали трибромід борону (3,8мл, 3, 8мілімоль, 1,0М у метиленхлориді). Через 30 хвилин реакційна суміш була різко охолоджена насиченим б зо бікарбонатом натрію (5мл). Реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, шари відокремили, і водний шар екстрагували метиленхлоридом. З'єднані органічні шари були зневоднені (Ма»5о)), (2) профільтровані, і розчинник видалили іп масо. Продукт був очищений шляхом миттєвої силікагельної « хроматографії (елюент:8:1 гексан'етилацетат), що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,33г, 0,9мілімоль, 7896). Точка плавлення 221-224 «С; "Н-ЯМР (Б00МГц, ДМСО-дв) 5 1,42-1,83 (ВН, т), 1,99-2,07 (2Н, а), і. з5 6,84-6,85 (1Н, аа), 7,50-7,52 (1Н, т), 7,67-7,71 (2Н, т), 8,08-8,12 (2Н, т), 8,37-8,98 (ІН, 4), 948 (1Н, 5), р- 9,64 (1Н, 8); М5 (ЕБІ(туе)) м/2 338 (МН).The last of the above compounds (0.54g, 1.2bmmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (25ml) and cooled to -782C under nitrogen. After 5 minutes, boron tribromide (3.8 mL, 3.8 mmol, 1.0 M in methylene chloride) was added dropwise. After 30 minutes, the reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate (5 mL). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. The combined organic layers were dried (Ma»50)), (2) filtered, and the solvent was removed by mass. The product was purified by silica gel flash chromatography (eluent:8:1 hexane-ethyl acetate) to give the title compound (0.33g, 0.9mmol, 7896). Melting point 221-224 "С; "H-NMR (B00 MHz, DMSO-dv) 5 1.42-1.83 (BH, t), 1.99-2.07 (2H, a), i. z5 6.84-6.85 (1H , aa), 7.50-7.52 (1H, t), 7.67-7.71 (2H, t), 8.08-8.12 (2H, t), 8.37-8.98 (IN, 4), 948 (1H, 5), p- 9.64 (1H, 8); M5 (EBI(tue)) m/2 338 (MN).

ПРИКЛАД 51 5-(3-ціанофеніл)спіро|(циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'(1Н)-он-оксим « 3З-Іспіро|Їциклогексан-1,3-ІЗНІіндолі-«(1'Н)-он-2-(О-бензилоксим) |бензонітрил |ЗНІіндол1-5-іл|бензонітрил. Був приготовлений з 5-бромоспіро(циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол)-2(1'Н)-он - с 2(О-бензилоксиму) (1,0г, 2,бмілімоль) та З-ціанофенілборонової кислоти (0,76бг, 5,2мілімоль) відповідно до а прикладу 46, процедури А. Продукт був очищений шляхом миттєвої силікагельної хроматографії (елюент: 10:0,5 ни гексан'етилацетат), що дало необхідну сполуку (0,75г, 1,8мілімоль, 7195) у вигляді в'язкої олії. "Н-ЯМР. (500МГЦ,EXAMPLE 51 5-(3-Cyanophenyl)spiro|(cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1H)-one-oxime « 3Z-Ispiro|Ycyclohexane-1,3-IZNIindole-»(1'H)- one-2-(O-benzyloxime) |benzonitrile |ZNIindol1-5-yl|benzonitrile. Was prepared from 5-bromospiro(cyclohexane-1,3'-IZNIindole)-2(1'H)-one - c 2(O -benzyloxime) (1.0g, 2.bmmol) and 3-cyanophenylboronic acid (0.76bg, 5.2mmol) according to example 46, procedure A. The product was purified by flash silica gel chromatography (eluent: 10:0.5 n hexane-ethyl acetate), which gave the required compound (0.75 g, 1.8 mmol, 7195) in the form of a viscous oil. "H-NMR. (500 MHz,

ДМСО-ав) 5 1,41-1,81 (ВН, т), 1,96-2,03 (2Н, 4), 5,01 (2Н, в), 6,86 (1ТН, а), 7,28-7,33 (9Н, т), 1,95-1,91 (1Н, 4), 8,12 (1 Н, в), 9,65 (Ш, 8); МЗ (ЕВІ(-ме)) т/2 406 (М-Н)- - Реакція останньої з вищезгаданих сполук (0,17г, 0,4Змілімоль) та триброміду борону (1,2мл, 1,2мілімоль) со відповідно до прикладу 50, процедури С, дала сполуку, зазначену у заголовку (0,06бг, 0,2мілімоль, 47905), у вигляді білої твердої речовини, точка плавлення 198-200 2С; ТН-яЯМР (50О0МГц, ДМСО-ав) 6 1,41-1,80 (8Н, т), е 1,97-2,04 (2Н, а), 6,80 (1ІН, а), 7,45-7,69 (4Н, т), 7,93-7,95 (1Н, ад), 8,10 (ІН, 5), 942 (1Н, в), 9,59 (1Н, с 0705); (ЕВІ(вув)) т/2 318 (МЕН). с ПРИКЛАД 52 3-(12-дигідро-2-(гідроксиліміно)спіро(циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5'-іл|-5-фторобензонітрилDMSO-ав) 5 1.41-1.81 (ВН, t), 1.96-2.03 (2Н, 4), 5.01 (2Н, c), 6.86 (1ТН, а), 7 .28-7.33 (9H, t), 1.95-1.91 (1H, 4), 8.12 (1H, c), 9.65 (Ш, 8); MZ (EVI(-me)) t/2 406 (M-H)- - Reaction of the last of the above-mentioned compounds (0.17g, 0.4mmol) and boron tribromide (1.2ml, 1.2mmol) according to example 50 , procedure C, gave the title compound (0.06 bg, 0.2 mmol, 47905) as a white solid, mp 198-200 2C; TN-nMR (50O0MHz, DMSO-α) 6 1.41-1.80 (8H, t), e 1.97-2.04 (2H, a), 6.80 (1IN, a), 7.45 -7.69 (4H, t), 7.93-7.95 (1H, ad), 8.10 (IN, 5), 942 (1H, c), 9.59 (1H, c 0705); (EVI(vuv)) t/2 318 (MEN). c EXAMPLE 52 3-(12-dihydro-2-(hydroxylimino)spiro(cyclohexane-1,3-IZNIindole/|-5'-yl|-5-fluorobenzonitrile

До розчину З3-фторо-5-ціано-бромобензолу (0,4г, 2,О0мілімоль) у безводному М,М-диметилформаміді (1Омл) додали диборонпінаколятефір (0,63г, 2,5мілімоль), ацетат калію (0,65г, б,/мілімоль) та РасіІ. аррї (0,2г), і реакційну суміш нагріли до 809С в оазотному середовищі. Через 8 годин додали 5-бромоспіро (Ф) Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндол)-2(1Н)-он. 2'(О-бензилоксиму) (0,2г, О,5мілімоль), Расі» аррї (0,05г) та карбонат г натрію (1,30г, 12, 5мілімоль), і продовжили нагрівання при 8025. Через 8 годин реакційну суміш охолодили та розподілили між водою та етилацетатом, органічний шар промили розсолом, зневоднили (Мо5О,) та випарили. во Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (505, ЕЮАс:гексан 1:20), що дало необхідний продукт (0,14г, О,ЗЗмілімоль, 66905).To a solution of 3-fluoro-5-cyano-bromobenzene (0.4g, 2.00mmol) in anhydrous M,M-dimethylformamide (10ml) was added diboronpinacolate ether (0.63g, 2.5mmol), potassium acetate (0.65g, b ,/millimol) and RasI. arri (0.2g), and the reaction mixture was heated to 80°C in a nitrogen atmosphere. After 8 hours, 5-bromospiro (F) cyclohexane-1,3-IZN-indole)-2(1H)-one was added. 2'(O-benzyloxime) (0.2g, 0.5mmol), Rasi'arry (0.05g), and sodium carbonate (1.30g, 12.5mmol), and continued heating at 8025. After 8 hours, the reaction mixture cooled and partitioned between water and ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dehydrated (Mo5O,) and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (505, EtOAc:hexane 1:20) to give the required product (0.14g, 0.32 mmol, 66905).

Реакція останньої з вищезгаданих сполук (0,14г, 0,ЗЗмілімоль) та триброміду борону (1,Омл, 1,Омілімоль) відповідно до прикладу 50, процедури С, дала сполуку, зазначену у заголовку (0,019г, О,О5мілімоль, 1795): "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-4в) 5 9,65 (в, 1Н), 9,49 (в, 1Н), 8,04 (т, 1), 7,89 (й, МН, У-10,5 та 2Гц), 65 7,12-7,68 (т, 2Н), 7,54 (а, тн, 9У-8,1Гц), 6,80 (а, тн, 9У-81Гуц), 2,05-1,99 (т, 2Н), 1,84-1,76 (т, 2Н) та 1,65-1,44 (т, 6Н): МБ(Е5І(тме)) т/2 336 (М.Н).Reaction of the last of the above compounds (0.14g, 0.33mmol) and boron tribromide (1.0ml, 1.0mmol) according to Example 50, procedure C, gave the title compound (0.019g, 0.05mmol, 1795) : "H-NMR (30 MHz, DMSO-4v) 5 9.65 (v, 1H), 9.49 (v, 1H), 8.04 (t, 1), 7.89 (y, MH, U- 10.5 and 2Hz), 65 7.12-7.68 (t, 2H), 7.54 (a, tn, 9U-8.1Hz), 6.80 (a, tn, 9U-81Hz), 2 ,05-1.99 (t, 2H), 1.84-1.76 (t, 2H) and 1.65-1.44 (t, 6H): MB(E5I(tme)) t/2 336 ( M.N.).

ПРИКЛАД 53 5-спіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндолі-2-(гідроксиімімо)-5'-іл)-4-метил-2-тіофенкарбонітрил 4-метил-5-триметилстананил-тіофен-2-карбонітрил. Був приготовлений з 5-бромо-4-метил-тіофен-2-карбонітрил (3,08г, 15,2мілімоль), тетракістрифенілфосфіну Ра (0) (0,82г, 0,71мілімоль), гексаметилдітину (5,0г, 15,2мілімоль) та етиленгліколевого диметилефіру (2Омл) під азотом.EXAMPLE 53 5-Spiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindol-2-(hydroxyimimo)-5'-yl)-4-methyl-2-thiophenecarbonitrile 4-methyl-5-trimethylstannyl-thiophene-2-carbonitrile. It was prepared from 5-bromo-4-methyl-thiophene-2-carbonitrile (3.08g, 15.2mmol), tetrakistriphenylphosphine Ra (0) (0.82g, 0.71mmol), hexamethylditin (5.0g, 15.2mmol ) and ethylene glycol dimethyl ether (2 Oml) under nitrogen.

Суміш нагріли при дефлегмації протягом 14 годин. Реакційну суміш концентрували іп масо та очистили з використанням миттєвої силікагельної хроматографії (елюент:296 МеОН:метиленхлорид), що дало необхідний продукт (2,8г, О0,01мілімоль, 6795) у вигляді рідкої олії. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 0,41 (ОН, в), 2,28 (ЗН, 70.8), 7,83 (1Н, в).The mixture was heated under reflux for 14 hours. The reaction mixture was concentrated by mass and purified using flash silica gel chromatography (eluent: 296 MeOH:methylene chloride), which gave the desired product (2.8 g, O0.01 mmol, 6795) as a liquid oil. "H-NMR (30 MHz, DMSO-v) 5 0.41 (OH, c), 2.28 (ZH, 70.8), 7.83 (1H, c).

Остання з вищезгаданих сполук (0,20г, 0,5Омілімоль), дихлоро-біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) (0,02г, 0О,ОЗмілімоль) та трифеніларсин (0,03г, О,1Змілімоль) в диметилетаноламіні (8,0мл) були перемішані під азотом протягом 20 хвилин. 5-бромоспірої(циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол)-2(1Н)-он 2'(О-бензилоксим) /(0,18Гг,The last of the above compounds (0.20g, 0.50mmol), dichloro-bis(triphenylphosphine)palladium(II) (0.02g, 00.00mmol) and triphenylarsine (0.03g, 0.1mmol) in dimethylethanolamine (8.0ml ) were stirred under nitrogen for 20 minutes. 5-bromospiroi(cyclohexane-1,3'-IZNIindole)-2(1H)-one 2'(O-benzyloxime) /(0.18Hg,

О,б4мілімоль) був доданий у розчині диметилетаноламіну (2,Омл). Розчин нагріли при дефлегмації протягом ночі. 75 Реакційний розчин концентрували іп масо та очистили шляхом миттєвої силікагельної хроматографії (елюент 12:11 гексан: етилацетат), що дало неочищений продукт (0,10г, О,25мілімоль, 5095), який був використаний без подальшого очищення.0.b4mmol) was added in a solution of dimethylethanolamine (2.0ml). The solution was heated under reflux overnight. 75 The reaction solution was concentrated by mass and purified by flash chromatography on silica gel (eluent 12:11 hexane:ethyl acetate) to give the crude product (0.10 g, 0.25 mmol, 5095), which was used without further purification.

До розчину останнього продукту (0,37г, 0,8бмілімоль) у безводному метиленхлориді (1,7мл) при -782С додали трибромід борону (2,бмл, 2,бмілімоль 1,0М розчину в метиленхлориді). Розчин перемішали протягом 30 хвилин та різко охолодили насиченим бікарбонатом натрію (1Омл). Суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, і шари відокремили. Органічний шар був зневоднений (Ма»5О)), профільтрований та концентрований іп масцо з одержанням неочищеного продукту, який був очищений шляхом миттєвої силікагельної хроматографії (елюент:б:1 гексангетилацетат) що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,02г, 2495): точка плавлення 173-176 ас; "Н-ЯМР (Б00МГц, ДМСО-йв) 5 1,44-1,73 (ВН, т), 1,96-2,00 (2Н, т), 228 М (ЗН, в), 6,82-6,84 (1Н, т), 7,24-7,26 (1Н, аа, 9-1,7Гц), 7,38 (1Н, т), 7,82 (ІН, т), 9,51 (1ІН, т), 9,66 (1Н, о т); М5(ЕЗІ(іме)) т/2 338 (МАН).Boron tribromide (2.bml, 2.bmillimol of a 1.0M solution in methylene chloride) was added to a solution of the last product (0.37g, 0.8bmillimol) in anhydrous methylene chloride (1.7ml) at -782C. The solution was stirred for 30 minutes and sharply cooled with saturated sodium bicarbonate (1 Oml). The mixture was allowed to warm to room temperature and the layers were separated. The organic layer was dried (Ma»5O)), filtered and concentrated in vacuo to give the crude product which was purified by flash chromatography on silica gel (eluent:b:1 hexaneethyl acetate) to give the title compound (0.02g, 2495) : melting point 173-176 as; "H-NMR (B00 MHz, DMSO-yv) 5 1.44-1.73 (BH, t), 1.96-2.00 (2H, t), 228 M (ZH, c), 6.82- 6.84 (1H, t), 7.24-7.26 (1H, aa, 9-1.7Hz), 7.38 (1H, t), 7.82 (IN, t), 9.51 ( 1IN, t), 9.66 (1Н, о t); М5(ЕЗИ(име)) t/2 338 (MAN).

ПРИКЛАД 54 5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол1-2(гідроксиіміно)-5'-іл)-2-тіофенкарбонітрилEXAMPLE 54 5-(spiroYcyclohexane-1,3-IZNindol-2(hydroxyimino)-5'-yl)-2-thiophenecarbonitrile

До розчину 2-ціанотіофену (1,0г, 9,1бмілімоль) та три-ізо-пропілборату (2,3мл, 1Омілімоль) в безводному о тгФ (ЗОмл) в азотному середовищі при -782С крапельним чином додали гексаметилдисилазід літію (ІМ у ТГФ, Ф 10мл, 1Омілімоль). Через 30 хвилин реакційну суміш різко охолодили 1М НОЇ, потім екстрагували етилацетатом, органічний шар промили водою, зневоднили (Ма»ЗО)) і випарили до одержання продукту (1,25г, 8,17мілімоль, т 8996), який був використаний без подальшого очищення: "Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-йв) 5 8,75 (рг 8, 2Н), 7,97..Ц«О зв (З, 1Н, У-8Гу) та 7,73 (й, 1Н, У-8Гц): М(ЕЗІ(ме)) т/2 152 (М-Н): чаLithium hexamethyldisilazide (IM in THF, F 10ml, 1Omilimol). After 30 minutes, the reaction mixture was quenched with 1 M NOI, then extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dehydrated (Ma»SO)) and evaporated to obtain the product (1.25 g, 8.17 mmol, t 8996), which was used without further purification : "H-NMR (500MHz, DMSO-yv) 5 8.75 (rg 8, 2H), 7.97..C"O zv (Z, 1H, U-8Gu) and 7.73 (y, 1H, U-8Hz): M(EZI(me)) t/2 152 (M-N): cha

Був приготовлений з останнього з вищезгаданих продуктів (0,91г, 5,95мілімоль) та 5-бромостро(циклогексан-1,3-ІЗНІіндол)-2(1Н)-он 2(О-бензилоксиму) (1,53г, 3,97мілімоль) відповідно до прикладу 46, процедури А. Очищення шляхом миттєвої силікагельної хроматографії (елюент:5:1 гексан:ТГФ) дало необхідну сполуку (0,66г, 1,59мілімоль), яка була використана без подальшого очищення: МЗ(ЕЗІ(-ме)) т/27 « 40.12 (МАН); вIt was prepared from the last of the above-mentioned products (0.91g, 5.95mmol) and 5-bromostro(cyclohexane-1,3-IZNIindole)-2(1H)-one 2(O-benzyloxime) (1.53g, 3.97mmol ) according to example 46, procedure A. Purification by flash chromatography on silica gel (eluent: 5:1 hexane:THF) gave the required compound (0.66 g, 1.59 mmol), which was used without further purification: MZ(EZI(-me )) t/27 « 40.12 (MAN); in

Реакція останньої з вищезгаданих сполук (0,60г, 1,45мілімоль) та триброміду борону (1М у дихлорометані, с бмл, Омілімоль) відповідно до прикладу 50, процедури С, дала сполуку, зазначену у заголовку (0,036г, ;» О,11мілімоль, 896): "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 9,71 (в, 1Н), 9,62 (в, 1Н), 7,92 (а, їн, 9У-3,9Гц), 7,63 (а, 1Н, 9-1,5Гц), 7,54 (а, їн, 9-3,9Гц), 7,47 (да, 1Н, 92-8,1 та 1,6Гц), 6,78 (а, 1Н, У-8,1Гуц), 2,13-1,90 (т, 2Н) та 1,78-1,60 (т, 6Н): МО(ЕЗІ(тме)) т/2 324 (МАН). -І ПРИКЛАД 55 4-(спіроІЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндолі-2'(гідроксиіміно)-5'-іл)-2-тіофенкарбонітрил о 4-(триметилстанил)-2-тіофенкарбонітрил. Розчин 3-бромо-2-тіофенкарбонітрилу (0,8г, 4,Змілімоль), г» тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,25г, 0,2мілімоль) та гексаметилдітину (1,4г, 4,Змілімоль) у с 50 диметоксиетані (5см?У) був нагрітий при дефлегмації протягом 14 годин, а потім охолоджений до кімнатної температури. Реакційна суміш була абсорбована на флорисил та очищена хроматографією на колонках (5іО», і3е) метиленхлорид:гексан 1:93, що дало сполуку, зазначену у підзаголовку (1,04г, З,бмілімоль, 9090) у вигляді чистої в'язкої олії: "Н-ЯМР (СОСІв) 5 0,35 (з, 9Н), 7,56 (а, У-0,9Гц, 1Н), 7,66 (4, У-0,9Гц, 1Н).Reaction of the last of the above compounds (0.60g, 1.45mmol) and boron tribromide (1M in dichloromethane, c bml, 0mmol) according to Example 50, procedure C, gave the title compound (0.036g, ;» O.11mmol . .63 (a, 1H, 9-1.5Hz), 7.54 (a, yin, 9-3.9Hz), 7.47 (da, 1H, 92-8.1 and 1.6Hz), 6, 78 (a, 1H, U-8.1 Hz), 2.13-1.90 (t, 2H) and 1.78-1.60 (t, 6H): MO(EZI(tme)) t/2 324 (MAN). -I EXAMPLE 55 4-(spiroIIIcyclohexane-1,3'-IZNindol-2'(hydroxyimino)-5'-yl)-2-thiophenecarbonitrile o 4-(trimethylstannyl)-2-thiophenecarbonitrile. Solution of 3-bromo -2-thiophenecarbonitrile (0.8 g, 4.0 mmol), g" tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.25 g, 0.2 mmol) and hexamethylditin (1.4 g, 4.0 mmol) in 50 ml of dimethoxyethane (5 cm ?U) was heated under reflux for 14 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was absorbed on Florisil and purified by column chromatography (5i0", and 3e) methyl nchloride:hexane 1:93, which gave the subtitle compound (1.04g, 3.bmol, 9090) as a clear viscous oil: "H-NMR (SOCIv) 5 0.35 (z, 9H), 7.56 (a, U-0.9Hz, 1H), 7.66 (4, U-0.9Hz, 1H).

До розчину 5-бромостро(циклогексан-1,3-ІЗНІіндол)-2 (1 Н)-он. 2'(О-бензилоксиму) (1,65г, 4,28мілімоль), 4-(триметилстанил)-2-тіофенкарбонітрилу (1,48г, 544мілімоль), трифеніларсину (33Омг) у безводномуTo the solution of 5-bromostro(cyclohexane-1,3-IZNIindole)-2 (1 H)-one. 2'(O-benzyloxime) (1.65g, 4.28mmol), 4-(trimethylstannyl)-2-thiophenecarbonitrile (1.48g, 544mmol), triphenylarsine (33Omg) in anhydrous

ГФ) диметоксиетані (20мл) в азотному середовищі додали хлорид біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ), і суміш нагріли при дефлегмації протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш випарили, і осад був ді очищений шляхом хроматографії на колонках (5іІО», ЕІАс/гексан, градієнтне елюювання), що дало необхідну сполуку (0,61г, 1,47мілімоль, 56905). 60 Реакція останньої з вищезгаданих сполук (0,61г, 1,47мілімоль) та триброміду борону (1М у дихлорометані, 4,5мл, 4,5мілімоль) відповідно до прикладу 50, процедури С, дала сполуку, зазначену у заголовку (0,084"г,bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride was added to dimethoxyethane (20 ml) under nitrogen, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was evaporated and the precipitate was purified by column chromatography (510, EIAs/hexane, gradient elution) to give the desired compound (0.61g, 1.47mmol, 56905). 60 Reaction of the last of the above compounds (0.61g, 1.47mmol) and boron tribromide (1M in dichloromethane, 4.5ml, 4.5mmol) according to Example 50, procedure C, gave the title compound (0.084g,

О,2бмілімоль, 1895): "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 9,61 (в, 1Н), 9,42 (в, 1Н), 8,41 (в, 1Н), 8,18 (в, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,48 (ад, їн, 92-8,1 та 0,9Гц), 6,76 (й, 1Н, 9У-8,1Гуц), 2,03-1,р96 (т, 2Н) та 1,78-1,42 (т, 6Н): в5 МО(ЕЗІ(тме)) т/2 324 (МЕН).O.2bmillimol, 1895): "H-NMR (300 MHz, DMSO-v) 5 9.61 (in, 1H), 9.42 (in, 1H), 8.41 (in, 1H), 8.18 ( c, 1H), 7.65 (8, 1H), 7.48 (ad, yin, 92-8.1 and 0.9Hz), 6.76 (j, 1H, 9U-8.1Hz), 2, 03-1, p96 (t, 2H) and 1.78-1.42 (t, 6H): v5 МО(ЕЗИ(tме)) t/2 324 (MEN).

ПРИКЛАД 56EXAMPLE 56

5-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/І-2'(гідроксиіміно)-5'-іл)-1Н-пірол-1-метил-2-карбонітрил5-(spiro1cyclohexane-1,3'-IZNIindole/1-2'(hydroxyimino)-5'-yl)-1H-pyrrole-1-methyl-2-carbonitrile

Трет-бутиловий ефір 2-(5'Їстро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндолі-(1'Н)-он-2'(О-бензилоксим)|)-1Н-пірол-1-карбоксильної кислоти. Розчин 5-бромоспіро(циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол)-2(1'Н)-он 2(О-бензилоксиму) (7,4г, 19,17мілімоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (2,5г, 2,00мілімоль) у димети-летаноламіні (Л0Омл) перемішували під азотом протягом 15 хвилин. До розчину додали трет-бутоксикарбонілпіролборонову кислоту (5,5г, 2бмілімоль) та 1М карбонату натрію (5Омл). Суміш нагріли до 802С протягом 6 годин та залишили охолоджуватися. Реакційну суміш влили у воду та екстрагували етилацетатом (Зх10Омл). Органічні шари сполучили і зневоднили сульфатом 7/0 магнію. Розчин був профільтрований, концентрований іп масио, і осад був очищений шляхом миттєвої хроматографії на силікагелі (4,5:1 гексан/"етилацетат), що дало продукт (7,7г, 8895) у вигляді білої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 1,28 (з, 9Н), 1,55-1,66 (т, 8Н), 1,83-1,98 (т, 2Н), 4,99 (в, 2Н), 6,12-6,14 (т, 1), 6,22 (Б тн, 2-3,26Гц), 6,76 (а, тн, 0О-7,9Гц), 7,02 (ад, їн, 0-7,98, 1,4Гц), 7,19 (в, 1Н), 7,27-7,31 (т, 2Н), 7,35 (ї, 1Н, У-6,8Гц), 7,43 (а, 1Н, У-8Гц), 9,55 (в, 1Н).Tert-butyl ether of 2-(5'Estro|cyclohexane-1,3'-IZNIindoli-(1'H)-one-2'(O-benzyloxime)|)-1H-pyrrole-1-carboxylic acid. A solution of 5-bromospiro(cyclohexane-1,3'-IZNIindole)-2(1'H)-one 2(O-benzyloxime) (7.4g, 19.17mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (2, 5g, 2.00mmol) in dimethylethanolamine (100ml) was stirred under nitrogen for 15 minutes. Tert-butoxycarbonylpyrrolobonic acid (5.5g, 2bmillimol) and 1M sodium carbonate (5Oml) were added to the solution. The mixture was heated to 80°C for 6 hours and allowed to cool. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (3x100ml). The organic layers were combined and dehydrated with 7/0 magnesium sulfate. The solution was filtered, concentrated and the precipitate was purified by flash chromatography on silica gel (4.5:1 hexane/ethyl acetate) to give the product (7.7 g, 8895) as a white solid. H-NMR (DMSO -yv, ZOOMHz) 5 1.28 (z, 9H), 1.55-1.66 (t, 8H), 1.83-1.98 (t, 2H), 4.99 (v, 2H), 6.12-6.14 (t, 1), 6.22 (B tn, 2-3.26Hz), 6.76 (a, tn, 0О-7.9Hz), 7.02 (ad, yin, 0-7.98, 1.4Hz), 7.19 (in, 1H), 7.27-7.31 (t, 2H), 7.35 (i, 1H, U-6.8Hz), 7, 43 (a, 1H, U-8Hz), 9.55 (c, 1H).

Трет-бутиловий ефір 5-(1-трет-бутоксикарбоніл-1Н-пірол-2-іл)спіро(циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-2'-(1'Н)он-2-(О-бензилоксим)-1-ка рбоксильної кислоти. До розчину трет-бутилового ефіру 2-(5'Їспіро(циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ-(1'Н)-он-2'(О-бензилоксим)))-1Н-пірол-1-карбоксильної кислоти (7,7г, 16,3вмілімоль) у ТГФ (безводному, 100мл) додали гідрид натрію (0,665г, 17мілімоль), а після припинення виділення водню додали ди-трет-бутилдикарбонат (10,9г, 5Омілімоль) та 4-(диметиламіно)піридин (0,20ОГ), і реакційну суміш перемішали при 659С протягом 18 годин. Реакційну суміш влили у воду та екстрагували етилацетатом. Органічні шари сполучили і зневоднили сульфатом магнію. Розчин був профільтрований, концентрований іп масцо з одержанням продукту (9,0г, 15,7бмілімоль), який перейшов безпосередньо на наступний етап. сTert-butyl ether 5-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)spiro(cyclohexane-1,3-IZNIindol/|-2'-(1'H)one-2-(O-benzyloxime) -1-carboxylic acid. To a solution of tert-butyl ether 2-(5'Hispiro(cyclohexane-1,3-IZNIindolI-(1'H)-one-2'(O-benzyloxime)))-1H-pyrrole- 1-carboxylic acid (7.7g, 16.3mmol) in THF (anhydrous, 100ml) was added sodium hydride (0.665g, 17mmol), and after the evolution of hydrogen was stopped, di-tert-butyldicarbonate (10.9g, 5mmol) and 4 -(dimethylamino)pyridine (0.20OH), and the reaction mixture was stirred at 659C for 18 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and dehydrated with magnesium sulfate. The solution was filtered, concentrated in oil to give the product (9 ,0g, 15.7bmillimol), which went directly to the next stage. p

До розчину трет-бутилового ефіру о 5-(1-трет-бутоксикарбоніл-1Н-пірол-2-іл)спіро(циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-2'-(1'Н)он-2-(О-бензилоксим)-1-ка рбоксильної кислоти (9,0г, 15,7бмілімоль) у ТГФ (безводному, 75мл) при -782С додали хлоросульфонілізоціанат (1,55мл, 17,54мілімоль). Через 90 хвилин додали М,М-диметилформамід (21мл, 275мілімоль), і реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш влили у воду (200мл) та екстрагували (2) етилацетатом (2х100мл). Органічні шари сполучили та зневоднили сульфатом магнію, профільтрували та б концентрували іп масцо. Очищення шляхом миттєвої хроматографії на колонках на силікагелі (1090 етилацетат/гексан) дало трет-бутиловий ефір « 5-(5-ціано-1-трет-бутоксикарбоніл-1Н-пірол-2-іл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолі|-2'Т'Н)он-2(О-бензилоксим со 3-1-карбоксильної кислоти (7,бг, 8295) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 1,30 (в, ОН), 1,38 (5, 9Н), 1,58-1,83 (т, 8Н), 1,72-1,73 (т, 2Н), 5,0 (в, 2Н), 6,44-6,45 (а, 1Н, 9У-3,76), 7,25-1,46 (т, ТОН). -To a solution of tert-butyl ether o 5-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)spiro(cyclohexane-1,3-IZNIindol/|-2'-(1'H)one-2-(O -benzyloxime)-1-carboxylic acid (9.0 g, 15.7 mmol) in THF (anhydrous, 75 mL) at -782C was added chlorosulfonyl isocyanate (1.55 mL, 17.54 mmol). After 90 minutes, M,M-dimethylformamide ( 21mL, 275mmol), and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was poured into water (200mL) and extracted with (2) ethyl acetate (2x100mL). The organic layers were combined and dehydrated with magnesium sulfate, filtered, and concentrated in oil. Purification by flash column chromatography on silica gel (1090 ethyl acetate/hexane) gave tert-butyl ether "5-(5-cyano-1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2 "T'H)one-2(O-benzyloxime so 3-1-carboxylic acid (7,bg, 8295) in the form of a white powder. "H-NMR (DMSO-α, ZOOMGhz) 5 1.30 (in, OH ), 1.38 (5, 9H), 1.58-1.83 (t, 8H), 1.72-1.73 (t, 2H), 5.0 (v, 2H), 6.44- 6.45 (a, 1 H, 9U-3.76), 7.25-1.46 (t, TON). -

Трет-бутиловий ефір 5-(5-ціано-1Н-пірол-2-іл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндоліІ-2'(1'"Н)он-2'(О-бензилоксим)-1'-карбоксильної кислоти. До розчину трет-бутилового ефіру 5-(5-ціано-1-трет-бутоксикарбоніл-1 «5-(5-Cyano-1H-pyrrol-2-yl)spiro-cyclohexane-1,3-IZN-indole-2'(1'"H)one-2'(O-benzyloxime)-1'-carboxylic acid tert-butyl ether To a solution of tert-butyl ether 5-(5-cyano-1-tert-butoxycarbonyl-1"

Н-пірол-2-іл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'1'"Ніон-2(О-бензилоксим)-1-карбоксильної кислоти (7,6бг, - 70 3,25г, 4вмілімоль) у ТГФ (безводному, ЗОмл) додали розчин еток-сиду натрію в етанолі (120мл). Реакційну суміш с нагріли до 809 та перемішали протягом ночі. Суміш була охолоджена до кімнатної температури та "з концентрована іп масцо. Осад був розчинений в етилацетаті та промитий водою, розсолом і зневоднений сульфатом магнію. Розчинник випарили іп масио, що дало продукт (6б,1г, 9595). "Н-ЯМР (ДМСО-4йв, 500МГц) 5 1,38 (8, 9Н), 1,63-1,74 (т, 8Н), 1,88-1,97 (т, 2Н), 5,08 (в, 2Н), 6,69-6,7 (а, їн, У-0,8Гц), 6,98-6,99 (а, - 1Н,2-0,7Гц), 7,29-7,37 (т, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,63 (да, 1Н, 9-18, 0,3Гц), 7,76 (а, 1Н, 2-04Гц).N-pyrrol-2-yl)spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'1''Nione-2(O-benzyloxime)-1-carboxylic acid (7.6bg, - 70 3.25g, 4mmol) in THF (anhydrous, 30 mL) was added to a solution of sodium ethoxide in ethanol (120 mL). The reaction mixture was heated to 80°C and stirred overnight. The mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The precipitate was dissolved in ethyl acetate and washed with water, brine and dehydrated with magnesium sulfate. The solvent was evaporated in massio, which gave the product (6b, 1d, 9595). "H-NMR (DMSO-4yv, 500 MHz) 5 1.38 (8, 9H), 1.63-1.74 (t, 8H), 1.88-1.97 (t, 2H), 5.08 (in, 2H), 6.69-6.7 (a, yin, U-0.8Hz), 6.98-6.99 (a, - 1H,2-0.7Hz), 7.29-7 .37 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.42 (t, ЗН), 7.63 (da, 1H, 9-18, 0.3Hz), 7.76 (a, 1H , 2-04Hz).

Трет-бутиловий ефір о 5-(5-ціано-1-метил-1Н-пірол-2-іл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ-2(О-бензилоксим)-1"-карбоксильної їз кислоти. До трет-бутилового ефіру 5-(5-ціано-1Н-пірол-2-іл)спіроЇциклогексан- 1,8-ІЗНІіндол|-2'1'"Н)іон-2'(О-бензилоксим)-1-карбоксильної кислоти (б,1г, 12,29мілімоль) у іс) М,М-диметилформаміді (75мл) додали карбонат калію (6,5г, 47мілімоль) та Ме! (мл, 15,4мілімоль), і реакційнуTert-butyl ether of 5-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole-2(O-benzyloxime)-1"-carboxylic acid. To tert. -butyl ether of 5-(5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)spiroYcyclohexane-1,8-IZNIindole|-2'1'"H)ion-2'(O-benzyloxime)-1-carboxylic acid (b ,1g, 12.29mmol) in is) M,M-dimethylformamide (75ml) was added potassium carbonate (6.5g, 47mmol) and Me! (ml, 15.4 millimoles), and reactive

Ге; суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Реакційну суміш влили у воду та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, і розчинник був концентрований іп масо для одержання необхідного продукту (6б,1г, 12,29мілімоль), який перейшов на наступний етап без подальшого в очищення. ТН-ЯМР (ДМСО-й6, ЗООМГЦ) 5 1,38 (з, 9Н), 1,62-1,98 (т, ТОН), 3,71 (в, ЗН), 5,08 (в, 2Н), 6,34 (9, 1Н, 2-41), 7,03 (9, 1Н, У-3,99), 7,30-7,53 (т, 8Н). іФ) 5-15'-спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/І-(1'Н)-он-2(О-бензилоксим))-1Н-пірол-1-метил-2-карбонітрил. ко Трет-бутиловий ефір 5-(5-ціано-1-метил-1Н-пірол-2-іл)спіро|(циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол1І-2'-(О-бензилоксим)-1'-карбоксильної бо кислоти (6б,1г, 12,29мілімоль) була розчинена у діоксані (5мл), додали 4М НСЇ у діоксані (1Омл), і реакційна суміш була нагріта до 459С протягом 3,5 годин. Суміш ретельно нейтралізували бікарбонатом натрію (насиченим). Реакційну суміш влили у воду та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом та зневоднили сульфатом магнію. Розчинник був випарений іп масо. Очищення шляхом хроматографії на колонках на силікагелі (595 етилацетат/гексан) дало продукт (4,36г, 9496). "Н-ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 1,57-1,7 (т, 8Н), б5 1,9-2,05 (т, 2Н), 3,68 (85, ЗН), 5,00 (в, 2Н), 6,25 (а, тн, 2-3,92), 6,85 (й, тн, 2-8,03), 7,00 (а, МН, 4-4,08), 7,2-7,44 (т, 7Н), 9,7 (в, 1Н).Ge; the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, and the solvent was concentrated by weight to give the desired product (6b.1g, 12.29mmol), which proceeded to the next step without further purification. TN-NMR (DMSO-y6, ZOOMHC) 5 1.38 (z, 9H), 1.62-1.98 (t, TON), 3.71 (v, ZN), 5.08 (v, 2H) , 6.34 (9, 1H, 2-41), 7.03 (9, 1H, U-3.99), 7.30-7.53 (t, 8H). and F) 5-15'-spiroYcyclohexane-1,3'-IZNIindole/I-(1'H)-one-2(O-benzyloxime))-1H-pyrrole-1-methyl-2-carbonitrile. tert-butyl ether of 5-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)spiro|(cyclohexane-1,3'-IZNIindol1I-2'-(O-benzyloxime)-1'-carboxyl bo acid (6b.1g, 12.29mmol) was dissolved in dioxane (5ml), 4M HCl in dioxane (10ml) was added, and the reaction mixture was heated to 459C for 3.5 hours. The mixture was carefully neutralized with sodium bicarbonate (saturated). the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dehydrated with magnesium sulfate. The solvent was evaporated in mass. Purification by column chromatography on silica gel (595 ethyl acetate/hexane) gave the product (4.36 g, 9496). "H-NMR (DMSO-ав, ZOOMHC) 5 1.57-1.7 (t, 8Н), b5 1.9-2.05 (t, 2Н), 3.68 (85, ЗН), 5.00 (в, 2H), 6.25 (a, tn, 2-3.92), 6.85 (y, tn, 2-8.03), 7.00 (a, MN, 4-4.08), 7, 2-7.44 (t, 7H), 9.7 (in, 1H).

До 5-(5'-стро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндоліІ-(1'Н)-он-2-(О-бензилоксим))-1Н-пірол-1-метил-2-карбонітрилу (4,36г, 10,б6мілімоль) у метиленхлориді (5Хомл) додали ЇМ триброміду борону (ЗБмл, у метиленхлориді) при -1826. Реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури. Через 4 години реакційну суміш різко охолодили насиченим бікарбонатом натрію (10О0мл). Органічний шар зібрали, і водний шар екстрагували етилацетатом (2х100мл), органічні шари сполучили, промили розсолом, зневоднили сульфатом магнію, і розчинник випарили іп масцо. Осад був очищений шляхом миттєвої хроматографії на силікагелі (7:3 гексан/етилацетат), що дало сполуку, зазначену у заголовку (1,35г, 40965), у вигляді білої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГцЦ) 5 1,58-1,71 (т, 8Н), 1,99-2,00 (т, 2Н), 3,69 (в, ЗН), 6,24 (а, тн, 9У-4,07Гц), 6,8 (а, тн, 70 .-8,05Гу), 6,99 (а, 1Н, 9У-4,01Гц), 7,20 (ад, 1нН, 2-8,04, 1,57Гц), 7,36 (а, 1Н, 9У-1,12Гу), 9,48 (в, 1Н), 9,62 (в, 1Н).To 5-(5'-stro|cyclohexane-1,3'-IZNIindoliI-(1'H)-one-2-(O-benzyloxime))-1H-pyrrole-1-methyl-2-carbonitrile (4.36g . The reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 4 hours, the reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate (1000 ml). The organic layer was collected, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL), the organic layers were combined, washed with brine, dehydrated with magnesium sulfate, and the solvent was evaporated in vacuo. The precipitate was purified by flash chromatography on silica gel (7:3 hexane/ethyl acetate) to give the title compound (1.35g, 40965) as a white solid. "H-NMR (DMSO-α, ZOOMGhC) 5 1.58-1.71 (t, 8H), 1.99-2.00 (t, 2H), 3.69 (v, ЗН), 6.24 (a, tn, 9U-4.07Hz), 6.8 (a, tn, 70 .-8.05Gu), 6.99 (a, 1H, 9U-4.01Hz), 7.20 (ad, 1nH , 2-8.04, 1.57Hz), 7.36 (a, 1H, 9U-1.12Gu), 9.48 (c, 1H), 9.62 (c, 1H).

ПРИКЛАД 57 5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолі-2-(гідроксиіміно)-5'-іл)-1Н-пірол-2-карбонітрил 5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ-271Н)-(О-бензилоксим))-1Н-пірол-2-карбонітрил. Був приготовлений трет-бутилового ефіру з 15. 5-(5-ціано-1Н-пірол-2-іл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/І-2'А1'"Н)он-2-(О-бензилоксим)-1-карбоксильної кислоти (0,395г, О0,79бмілімоль), розчиненої у 2мл ТГФ та 4М НС! їі діоксані/воді (1ІОмл). Після процедури, що була використана для приготування 5-(5'-спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндолІ-(1Н)-он-2-(О-бензилоксим))-1Н-пірол-1-метил-2-карбонітрилу, був одержаний необхідний продукт (0,220г, 0,745мілімоль, 95905). ТН-ЯМР (ДМСО-ав, 500мМгГц) 5 1,44-1,50 (т, 1Н), 1,61-1,70 (т, 7Н), 1,94-1,99 (т, 2Н), 5,0 (в, 2Н), 6,55 (д, 1Н, 9-4Гц), 6,79 (4, їн, У-8,0Гц), 6,95 (4, 1Н,EXAMPLE 57 5-(spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindol-2-(hydroxyimino)-5'-yl)-1H-pyrrole-2-carbonitrile 5-(spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole-271H)-(O-benzyloxime ))-1H-pyrrole-2-carbonitrile. Tert-butyl ether was prepared from 15. 5-(5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/I-2'A1'"H)one-2-(O- benzyloxime)-1-carboxylic acid (0.395g, 0.79bmmol) dissolved in 2ml of THF and 4M HCl in dioxane/water (110ml). Following the procedure used to prepare 5-(5'-spiro-cyclohexane-1, 3'-IZNIindole-(1H)-one-2-(O-benzyloxime))-1H-pyrrole-1-methyl-2-carbonitrile, the required product (0.220g, 0.745mmol, 95905) was obtained. DMSO-av, 500mMgHz) 5 1.44-1.50 (t, 1H), 1.61-1.70 (t, 7H), 1.94-1.99 (t, 2H), 5.0 ( in, 2H), 6.55 (d, 1H, 9-4Hz), 6.79 (4, yin, U-8.0Hz), 6.95 (4, 1H,

У-4ГЦ), 7,27-7,31 (т, 1Н), 7,34-7,37 (т, 2Н), 7,42-7,43 (т, 2Н), 7,47 (аа, їн, 9-8,0, 1,4Гуц), 7,65 (й, НН, 3-1,5ГЦ), 9,65 (в, 1Н), 12,4 (8, 1Н).U-4HC), 7.27-7.31 (t, 1H), 7.34-7.37 (t, 2H), 7.42-7.43 (t, 2H), 7.47 (aa, yin, 9-8.0, 1.4 Hz), 7.65 (y, NN, 3-1.5 Hz), 9.65 (v, 1H), 12.4 (8, 1H).

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2«1Н)-(О-бензилоксим))-1Н-пірол-2-карбонітрилу (0,325г, О,в2мілімоль) с та 1мМ триброміду борону (бмл у метиленхлориді), після процедури для ге) 5-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-2-(гідроксиіміно)-5'-іл)-1Н-пірол-1-метил-2-карбонітрилу, з одержанням продукту у вигляді білуватої твердої речовини (0,110г, 0,32бмілімоль, 4495). "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 500МГЦ) 5 1,46-1,5 (т, 71Н), 1,62-1,71 (т, 7Н), 1,95-2,05 (т, 2Н), 6,55 (0, їн, 9-4,0Гц), 6,75 (а, їн, 9У-8,0Гц), 6,94 (90, 1Н, 2-3,47Гу), 7,45 (ад, 1Н, 9-81, 1,73Гц), 7,63 (а, 1Н, 9У-1,73), 9,42 (8, 1Н), 9,59 (в, 1Н), 12,39 (в, 1Н). ФThe title compound was prepared by Kk! 5-(spiro-cyclohexane-1,3-IZN-indole|-2,1H)-(O-benzyloxime))-1H-pyrrole-2-carbonitrile (0.325 g, 0.2 mmol) with 1 mM boron tribromide (bml in methylene chloride), after the procedure for he) 5-(spiro-cyclohexane-1,3'-IZN-indole/|-2-(hydroxyimino)-5'-yl)-1H-pyrrole-1-methyl-2-carbonitrile, obtaining the product in the form of a whitish solid substance (0.110g, 0.32bmillimol, 4495). "H-NMR (DMSO-iv, 500MHz) 5 1.46-1.5 (t, 71H), 1.62-1.71 (t, 7H), 1.95-2.05 (t, 2H) , 6.55 (0, Yin, 9-4.0Hz), 6.75 (a, Yin, 9U-8.0Hz), 6.94 (90, 1H, 2-3.47Gu), 7.45 ( ad, 1H, 9-81, 1.73Hz), 7.63 (a, 1H, 9U-1.73), 9.42 (8, 1H), 9.59 (v, 1H), 12.39 ( in, 1H). F

ПРИКЛАД 58 Ф 4-(спіро|Їциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол|-2'(ацетоксиіміно)-5'-іл)-2-тіофенкарбонітрилEXAMPLE 58 F 4-(spiro|1-cyclohexane-1,3'-IZNIindole|-2'(acetoxyimino)-5'-yl)-2-thiophenecarbonitrile

До розчину 4-(стро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндоліІ-2'(гідроксиіміно)-5'-іл)-2-тіофенкарбонітрилу (2,21г, З б,8Змілімоль) та оцтового ангідриду (Імл) у дихлоро-метані-піридині (ЗОмл, 9:1) додали 4-диметиламінопіридин с (250мг) при кімнатній температурі Через З годин суміш розбавили дихлорометаном, промили водою, розбавленою соляною кислотою, водою, зневоднили (Мо5О у) та випарили. Осад був очищений шляхом - хроматографії на колонках (ЕЮАс/гексан, градієнтне елюювання), що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,84г, 2,29мілімоль, 3395), у вигляді білої твердої речовини: М5(Е5(ме)) т/2 366 (МАНІ.To a solution of 4-(stro|cyclohexane-1,3-IZNIindol-2'(hydroxyimino)-5'-yl)-2-thiophenecarbonitrile (2.21 g, 3.8 mmol) and acetic anhydride (1 mL) in dichloromethane -pyridine (3 mL, 9:1) was added 4-dimethylaminopyridine (250 mg) at room temperature. After 3 hours, the mixture was diluted with dichloromethane, washed with water, diluted hydrochloric acid, water, dehydrated (Mo5O) and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (EtOAc/hexane, gradient elution) to give the title compound (0.84g, 2.29mmol, 3395) as a white solid: M5(E5(me)) t /2 366 (MANI.

ПРИКЛАД 59 « 20 З-фторо-М'-гідрокси-5-(2-(гідроксиаміно)спіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл|Ісензолкарбоксимідамід ш-в 5-(3-ціано-5-фторофеніл)-2-(метилтіо)спіро|(циклогексан-1,3'-ІЗНІіндолі. Був приготовлений з с 3-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл)-5-фторобензонітрилу (0,451г, 1,34мілімоль) з відповідно до процедури, описаної у прикладі 43, що дало необхідний продукт (0,316г, 0,9Омілімоль, 6796): "Н-ЯМР (ДМСО, З0ОМГц) 5 7,74 (4, 1Н, 9-1,7гц), 7,68 (5 МН, 9-1,4Гц), 7,58 (а, 1Н, 9У-8,0Гц), 7,54EXAMPLE 59 « 20 3-Fluoro-M'-hydroxy-5-(2-(hydroxyamino)spiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole/|-5'-yl|Isensolcarboxymidamide sh-v 5-(3-cyano- 5-fluorophenyl)-2-(methylthio)spiro|(cyclohexane-1,3'-IZNIindole. It was prepared from c 3-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole/|- 5'-yl)-5-fluorobenzonitrile (0.451g, 1.34mmol) with according to the procedure described in Example 43, which gave the desired product (0.316g, 0.9mmol, 6796): "H-NMR (DMSO, 30 MHz ) 5 7.74 (4, 1H, 9-1.7Hz), 7.68 (5 MH, 9-1.4Hz), 7.58 (a, 1H, 9U-8.0Hz), 7.54

Х( 1Н, 9У-2,3Гц), 7,50 (449, їн, 9-80 та 1,9Гц), 7,33-7,29 (т, 1Н), 2,67 (в, ЗН), 2,04-1,78 (т, 7Н) та -І 1,58-1,50 (т, ЗН); М5 (ЕБІ(тме)) т/2 351 (МАН).X (1H, 9U-2.3Hz), 7.50 (449, yin, 9-80 and 1.9Hz), 7.33-7.29 (t, 1H), 2.67 (in, ЗН), 2.04-1.78 (t, 7H) and -I 1.58-1.50 (t, ZN); M5 (EBI(tme)) t/2 351 (MAN).

До розчину останнього з вищевказаних продуктів (0,30г, О,88мілімоль) у ДМСО (1Омл) додали гідроксиламін мні (5095 водний розчин, мл), і реакційну суміш нагріли до 1202С. Через 1 годину суміш охолодили, розподілили між т» насиченим водним нашатирем та етилацетатом. Органічний шар промили водою, розсолом, зневоднили с 50 (Ма950О,)) та випарили. Осад був очищений шляхом хроматографії на колонках (5іО», 5956 Меон у дихлорометані), що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,079г, 0,2Змілімоль, 2695) у вигляді білої піни: "Н-ЯМР (ДМСО,To a solution of the last of the above products (0.30g, 0.88mmol) in DMSO (10ml) was added hydroxylamine mn (5095 aqueous solution, ml), and the reaction mixture was heated to 1202С. After 1 hour, the mixture was cooled, partitioned between saturated aqueous ammonia and ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine, dehydrated with 50 °C (Ma950O,)) and evaporated. The precipitate was purified by column chromatography (500, 5956 Meon in dichloromethane) to give the title compound (0.079g, 0.2mmol, 2695) as a white foam: "H-NMR (DMSO,

Ме; ЗООМГцЦ) 5 9,79 (в, 1Н), 9,61 (в, 1Н), 9,42 (в, 1Н), 7,73 (в, 1), 7,61 (а, тн, 9-1,3Гу), 7,46 (аа, тн, 9-8,3 та 1,5Гц), 7,34 (а, тн, 2-10Гу), 6,81 (а, їн, у-8,0Гуц), 6,01 (в, 2Н), 2,11-2,02 (т, 2Н) та 1,81-1,56 (т, 8Н):Me; ZOOMGhzC) 5 9.79 (v, 1H), 9.61 (v, 1H), 9.42 (v, 1H), 7.73 (v, 1), 7.61 (a, tn, 9-1 ,3Hu), 7.46 (aa, tn, 9-8.3 and 1.5Hz), 7.34 (a, tn, 2-10Hu), 6.81 (a, yin, y-8.0Hz) , 6.01 (in, 2H), 2.11-2.02 (t, 2H) and 1.81-1.56 (t, 8H):

М (ЕЗІ(тує)) т/2 369 (МАН) 7. 25 ПРИКЛАД 60M (EZI(tuye)) t/2 369 (MAN) 7. 25 EXAMPLE 60

ГФ) М'-гідрокси-5-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-2(гідроксиіміно)-5'-іл)-4-метил-2-тіофенкарбоксимідамід 4-метил-5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-2'-(метилтіо)-5'-іл)-2-тіофенкарбонітрил. До трет-бутоксиду о калію (0,32г, 2,бмілімоль) у ТГгФ додали 5-(12'-дигідро-2'-тіоксоспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/ц-5'-іл)-4-метил-2-тіофенкарбонітрил (0,84г, 60 2,5мілімоль). Через 15 хвилин додали метилйиодид (0,50г, 3,4вмілімоль). Через З години реакційну суміш влили у нашатир (насичений) та екстрагували етилацетатом. Органічні шари сполучили та зневоднили сульфатом магнію. Розчин профільтрували, концентрували іп масио, і осад був очищений шляхом миттєвої хроматографії на силікагелі (4:1 гексан/етилацетат), що дало необхідну сполуку (0,530г, 8590). (ДМСО, ЗООМГЦ) 5 1,48 (т, ЗН), 1,70 (т, 2Н), 1,81 (т, 5Н), 2,32 (в, ЗН), 2,62 (в, ЗН), 7,48 (да, тн, 0-7,87Гц, 1,46Гц), 7,5 (а, тн, бо У-8,05Гц), 7,77 (9, 1Н, 9-1,46Гц), 7,88 (8, 1Н).HF) M'-hydroxy-5-(spiro-cyclohexane-1,3'-IZN-indole)-2(hydroxyimino)-5'-yl)-4-methyl-2-thiophenecarboxymidamide 4-methyl-5-(spiro-cyclohexane-1, 3-IZNIindole/|-2'-(methylthio)-5'-yl)-2-thiophenecarbonitrile. 5-(12'-dihydro-2'-thioxospiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindol/c-5'-yl)-4- methyl-2-thiophenecarbonitrile (0.84 g, 60 2.5 mmol). After 15 minutes, methyl iodide (0.50 g, 3.4 vmmol) was added. After 3 hours, the reaction mixture was poured into ammonia (saturated) and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and dehydrated with magnesium sulfate. The solution was filtered, concentrated ip massio, and the precipitate was purified by flash chromatography on silica gel (4:1 hexane/ethyl acetate) to give the desired compound (0.530g, 8590). (DMSO, ZOOMHC) 5 1.48 (t, ЗН), 1.70 (t, 2Н), 1.81 (t, 5Н), 2.32 (в, ЗН), 2.62 (в, ЗН) . , 7.88 (8, 1H).

До 4-метил-5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/)-2'-(метилтіо)-5'-іл)-2-тіофенкарбонітрилу (0,450г, 1,Змілімоль) у ДМСО (мл) додали гідрохлорид гід-роксиламіну (2мл, 50905 розч. у воді) та нагріли до 1002С протягом 2,5 годин. Воду додавали доти, поки розчин не став трішки мутним, потім суміш залишили охолоджуватися до кімнатної температури. Білу тверду речовину профільтрували, зібрали та розчинили в етилацетаті і зневоднили сульфатом магнію. Розчин був профільтрований та концентрований іп масио, що дало (0,320г, 6995). (ДМСО-ав, 500МГЦ) 5 1,4-1,74 (т, 8Н), 1,94-2,49 (т, 2Н), 2,54 (в, ЗН), 5,8 (в, 1Н), 6,79 (а, 1Н,9-8,0), 7,16 (да, 1Н, 9-8,12, 1,83), 7,39 (т, 2Н), 9,42 (в, 1Н), 9,56 (в, 1Н), 9,58 (в, 1Н).Hydrochloride was added to 4-methyl-5-(spiro-cyclohexane-1,3-IZN-indole)-2'-(methylthio)-5'-yl)-2-thiophenecarbonitrile (0.450 g, 1.0 mmol) in DMSO (ml) -roxylamine (2 ml, 50905 solution in water) and heated to 1002C for 2.5 hours. Water was added until the solution became slightly cloudy, then the mixture was allowed to cool to room temperature. The white solid was filtered, collected and dissolved in ethyl acetate and dehydrated with magnesium sulfate. The solution was filtered and concentrated by massio to give (0.320g, 6995). (DMSO-av, 500MHZ) 5 1.4-1.74 (t, 8H), 1.94-2.49 (t, 2H), 2.54 (v, ЗН), 5.8 (v, 1H ), 6.79 (a, 1H, 9-8.0), 7.16 (da, 1H, 9-8.12, 1.83), 7.39 (t, 2H), 9.42 (in , 1H), 9.56 (in, 1H), 9.58 (in, 1H).

ПРИКЛАД 61EXAMPLE 61

М'-гідрокси-4-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/І-2 (гідроксиімімо)-5'-іл-2-тіофенкарбоксимідамід 4-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндолі|-2'-(метилтіо)-5'-іл|-2-тіофенкарбонітрил (0,077г, 0,237мілімоль) піддали реакції з 5095 розчином гідроксиламіну (тмл) після процедури для прикладу 60, що дало сполуку, зазначену у заголовку (0,016г, 0,044мілімоль, 2095). М5 (ЕБІ(яме)) т/2 357 МЕНІ.M'-hydroxy-4-(spiroYcyclohexane-1,3'-IZNIindole/I-2(hydroxyimimo)-5'-yl-2-thiophenecarboxymidamide 4-(spiroYcyclohexane-1,3'-IZNIindole|-2'-(methylthio )-5'-yl|-2-thiophenecarbonitrile (0.077g, 0.237mmol) was treated with 5095 hydroxylamine solution (ml) following the procedure for Example 60 to give the title compound (0.016g, 0.044mmol, 2095). M5 (EBI(pit)) t/2 357 ME.

ПРИКЛАД 62EXAMPLE 62

М'-гідрокси-5-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/і-2 (гідроксиіміно)-5'-іл)-2-тіофенкарбоксимідамідM'-Hydroxy-5-(spiro-cyclohexane-1,3'-IZNIindole)-2-(hydroxyimino)-5'-yl)-2-thiophenecarboximidamide

Сполука, зазначена у заголовку, була приготовлена Кк! 5-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндолі2-(метилтіо)-5'-іл|-2-тіофенкарбонітрилу (0,500г, 1,5мілімоль) та 50905 розчину гідроксиламіну (2мл, надлишок) після процедури для прикладу 60, що дало продукт (0,200г,The title compound was prepared by Kk! 5-(spiro1cyclohexane-1,3'-IZNindol2-(methylthio)-5'-yl|-2-thiophenecarbonitrile (0.500g, 1.5mmol) and 50905 hydroxylamine solution (2ml, excess) following the procedure for Example 60, which gave product (0.200g,

О,Ббмілімоль, 5696). "Н-ЯМР (ДМСО-йв6, 5О0МГц) 5 1,45-1,75 (т, 8Н), 1,97-2,06 (т, 2Н), 5,89 (з, 1Н), 6,74 (а, ян, о-8гц), 7,3 (а, ян, 9-3,9Гц), 7,34 (аа, ЯН, 9У-8,06, 1,46Гц), 7,4 (а, їн, 9-8,0Гщ), 7,5 (а, тн, 1,95ГЦ), 9,44 (в, 1Н), 9,58 (в, 1Н), 9,6 (в, 1Н).Oh, Bbmillimol, 5696). "H-NMR (DMSO-yv6, 5O0 MHz) 5 1.45-1.75 (t, 8H), 1.97-2.06 (t, 2H), 5.89 (z, 1H), 6.74 (a, yan, o-8Hz), 7.3 (a, yan, 9-3.9Hz), 7.34 (aa, yan, 9U-8.06, 1.46Hz), 7.4 (a, yin, 9-8.0Hsh), 7.5 (a, tn, 1.95H), 9.44 (c, 1H), 9.58 (c, 1H), 9.6 (c, 1H).

ПРИКЛАД 63 5-(3-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол1-2"--ціанамід 5-(3-хлорофеніл)спіроГиклогексан-1,3-ІЗНІіндолд|-2'-амін. До мутного розчину ЄМ 5Б-(3-хлорофеніл)-М-гідроксиспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2-аміну (0,500г; 1,5Змілімоль) у 2Бмл етанолу о додали гідразингідрат (0,60Омл; 12,24мілімоль). Розчин був нагрітий до 552С, і до реакційної суміші додали нікель Ренею (5095 у воді), щоб підтримувати постійне виділення газу. Через 45 хвилин гарячу реакційну суміш профільтрували через целітну пробку та промили значною кількістю гарячого метанолу. Фільтрат був концентрирований іп масцо, що дало 0, 890 г темної твердої речовини. Продукт був очищений шляхом миттєвої Ме. силікагельної хроматографії (елюент, 296-895 метанол-метиленхлорид з 0,195 гідроксиду амонію), що дало 0,310г Ф (6595) необхідного продукту у вигляді білої речовини. Точка плавлення 118-1202С. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-ав) 5 1,31-1,46 (т, 2Н), 1,70-1,93 (т, 8Н), 7,0 (а, 1), 7,1 (Б, 2Н, 2МН), 7,31-7,34 (а ЯН, О-8Гуц), 7,41-7,46 ч (6 2Н), 7,55-7,58 (д, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 7,72 (в, Ш); М5 (ЕСІ(іме)) т/2 311 (МЕН). со 1-трет-бутоксикарбоніл-5'-(3З-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолі-2'-амін. До розчину М 5-(3-хлорофеніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'-аміну (0,310г; 0,9бмілімоль) у безводному метиленхлориді при 09Сб додали ди-трет-бутилдикарбонат (0,252г; 1,15мілімоль) та 4-диметиламінопіридин (0,117г; 0,9бмілімоль). Розчин залишили нагріватися до кімнатної температури, помішуючи його протягом 24 годин.EXAMPLE 63 5-(3-chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole1-2"-cyanamide 5-(3-chlorophenyl)spiroCyclohexane-1,3-IZNIindol|-2'-amine. To a cloudy solution EM 5B -(3-Chlorophenyl)-M-hydroxyspiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2-amine (0.500 g; 1.5 mmol) in 2 B mL of ethanol was added to hydrazine hydrate (0.60 mL; 12.24 mmol). The solution was heated to 552C, and Raney nickel (5095 in water) was added to the reaction mixture to maintain a constant evolution of gas. After 45 minutes, the hot reaction mixture was filtered through a plug of celite and washed with a large amount of hot methanol. The filtrate was concentrated to give 0.890 g of a dark solid. The product was purified by flash Me silica gel chromatography (eluent, 296-895 methanol-methylene chloride with 0.195 ammonium hydroxide) to give 0.310g F (6595) of the desired product as a white solid, mp 118-1202C. "H-NMR (SO0MHCc, DMSO-α) 5 1.31-1.46 (t, 2H), 1.70-1.93 (t, 8H), 7.0 (a, 1), 7.1 (B, 2H, 2MN), 7.31-7.34 (and YAN, O-8Hutz), 7.41-7.46 h (6 2H), 7.55-7.58 (d, 1H), 7.62 (in, 1H), 7.72 (in, Ш); M5 (ECI(name)) t/2 311 (MEN). co 1-tert-butoxycarbonyl-5'-(33-chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole-2'-amine. Di-tert-butyldicarbonate (0.252g; 1.15mmol) was added to a solution of M 5-(3-chlorophenyl)spiro-cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'-amine (0.310g; 0.9mmol) in anhydrous methylene chloride at 09С and 4-dimethylaminopyridine (0.117g; 0.9bmmol). The solution was allowed to warm to room temperature with stirring for 24 hours.

Реакційний розчин розбавили водою (5Омл), і шари відокремили. Органічний шар був зневоднений Мао)», « 0 профільтрований та концентрований іп масио, що дало 0,355г жовтої олії. Продукт був очищений шляхом пе) с миттєвої силікагельної хроматографії (елюент, 190-390 метанол-метиленхлорид), що дало необхідну сполуку й (0,081г, 2095) у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (ЗО0ОМГц, ДМОСО-ав) 5 1,58 (т, 2Н), 1,63 (в, 9Н, "» І-бутоксикарбоніл), 1,77-1,79 (т, 8Н), 7,42-7,48 (т, 2Н), 7,64-7,68 (т, ЗН), 7,70-7,80 (т, 2Н), 9,72 (в, 1Н,The reaction solution was diluted with water (5 Oml), and the layers were separated. The organic layer was dehydrated, filtered and concentrated to give 0.355 g of a yellow oil. The product was purified by flash silica gel chromatography (eluent, 190-390 methanol-methylene chloride) to give the desired compound (0.081g, 2095) as a white solid. TN-NMR (ZO0OMHz, DMOSO-av) 5 1.58 (t, 2H), 1.63 (in, 9H, "» I-butoxycarbonyl), 1.77-1.79 (t, 8H), 7, 42-7.48 (t, 2H), 7.64-7.68 (t, ЗН), 7.70-7.80 (t, 2H), 9.72 (v, 1H,

МН). М5 (ЕСІ(тме)) т/2 411 (МАН). 1-трет-бутоксикарбоніл-5'-(З-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-2'-амін (0,120г; О,29мілімоль) -| у 2,0мл безводного М,М-диметилформаміду додали до розчину 4-диметиламінопіридину (0,089Гг; 0,7Змілімоль) та сю броміду ціану (0,077г; О0,7Змілімоль) у 4,0мл безводного М,М-диметилформаміду при 09С. Жовтий розчин був нагрітий до 402 протягом 16 годин. Обробляння включало вливання реакційної суміші у 0,1 1М Мансо з (5Омл) ве та екстрагування етилацетатом (Зх5Омл). З'єднані органічні шари зневоднили безводним Ма 550,, со 50 профільтрували та концентрували іп масо, що дало 0,091г жовтого осаду. Продукт був очищений шляхом миттєвої силікагельної хроматографії (поступовий градієнт від 5:1 до 3:1, гексан'етилацетат), що дало 0,031г со (3295) продукту у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини. Точка плавлення 225 2С (розкл.). "Н-ЯМР. (500МГЦ,MN). M5 (ECI(tme)) t/2 411 (MAN). 1-tert-butoxycarbonyl-5'-(3-chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole/|-2'-amine (0.120g; 0.29mmol) -| in 2.0 ml of anhydrous M,M-dimethylformamide was added to a solution of 4-dimethylaminopyridine (0.089 g; 0.7 mmol) and cyanide bromide (0.077 g; О0.7 mmol) in 4.0 ml of anhydrous M,M-dimethylformamide at 09С. The yellow solution was heated to 402 for 16 hours. Workup consisted of pouring the reaction mixture into 0.1 1M Manso with (5Oml) ve and extracting with ethyl acetate (3x5Oml). The combined organic layers were dehydrated with anhydrous MA 550, SO 50, filtered and concentrated by mass, which gave 0.091 g of a yellow precipitate. The product was purified by flash silica gel chromatography (gradient 5:1 to 3:1, hexane-ethyl acetate) to give 0.031 g of the product (3295) as a bright yellow solid. Melting point 225 2C (exp.). "H-NMR. (500 MHz,

ДМСО-ав) 6 1,46-1,73 (т, 8Н), 1,89-1,90 (т, 2Н), 7,13-7,16 (а, 1), 7,38-7,41 (а тн, 0-8Гц), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,60-7,63 (ад, 2Н, У-6,4ГцЦ), 7,71 (8, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 12,1 (в, ІН, МН); М (ЕСІ(-ме)) т/2 336 (М-Н)- 29 Інші бажані сполуки, які можна приготовити відповідно до способів, описаних тут, включаютьDMSO-ав) 6 1.46-1.73 (t, 8Н), 1.89-1.90 (t, 2Н), 7.13-7.16 (а, 1), 7.38-7, 41 (a tn, 0-8Hz), 7.45-7.50 (t, 1H), 7.60-7.63 (ad, 2H, U-6.4Hz), 7.71 (8, 1H) , 7.85 (in, 1H), 12.1 (in, IN, MN); M (ECI(-me)) t/2 336 (M-H)- 29 Other desired compounds that can be prepared according to the methods described herein include

ГФ) 5-(3-ціано-5-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|/|-2-іліденціанамід, 5-(5-ціано-1Н-пірол-2-іл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-2-іліден ціанамід, о 5-(5-ціано-1-метил-1Н-пірол-2-іл)спіро(циклогексан-1,3-ІЗНІ|їНдол/і-2-іліден ціанамід, 5-(5-ціано-тіофен-2-іл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолі|-2-іліден ціанамід, 60 5-(5-ціано-3-метил-тіофен-2-іл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-2-іліден. ціанамід, 5-(5-ціано-тіофен-3-іл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІівдолі|-2-іліден ціанамід, 3-(2'і-ціаанометилен-спіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/д-5'-іл)-5-фторо-бензонітрил, 5-(2'і-ціаанометилен-спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолі-5'-іл)-1Н-пірол-2-карбонітрил, 5-(2'і-ціанометилен-спіроHF) 5-(3-cyano-5-fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|/|-2-ylidenecyanamide, 5-(5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)spiroIcyclohexane-1,3 -IZNIindole/|-2-ylidene cyanamide, o 5-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)spiro(cyclohexane-1,3-IZNI|indol/i-2-ylidene cyanamide, 5 -(5-cyano-thiophen-2-yl)spiro-cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2-ylidene cyanamide, 60 5-(5-cyano-3-methyl-thiophen-2-yl)spiro|cyclohexane-1, 3-IZNIindole/|-2-ylidene cyanamide, 5-(5-cyano-thiophen-3-yl)spiroYcyclohexane-1,3-IZNIydol|-2-ylidene cyanamide, 3-(2'i-cyanomethylene-spiro| cyclohexane-1,3'-IZNIindol/d-5'-yl)-5-fluoro-benzonitrile, 5-(2'i-cyanomethylene-spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol-5'-yl)-1H- pyrrole-2-carbonitrile, 5-(2'i-cyanomethylene-spiro

Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5'-іл)-1-метил-1Н-пірол-2-карбонітрил, бо 5-(2'і-ціаанометилен-спіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл)-тіофен-2-карбонітрил,Icyclohexane-1,3-IZNIindole/|-5'-yl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile, because 5-(2'i-cyanomethylene-spiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole/| -5'-yl)-thiophene-2-carbonitrile,

Усі публікації, на які йде посилання у цьому описі, включені у нього для посилання. Незважаючи на те, що винахід був описаний відносно найкращого варіанта реалізації, слід розуміти, що можуть бути зроблені зміни без відхилення від суті винаходу. Передбачається, що такі зміни охоплені доданою формулою винаходу.All publications referenced in this description are incorporated herein by reference. Although the invention has been described with respect to the best embodiment, it should be understood that changes may be made without departing from the spirit of the invention. It is assumed that such changes are covered by the appended claims.

Claims

Формула винаходу й йThe formula of the invention, etc

1. Похідне тісоксиндолу формули: Га , ГБ Ж го | су р ІІ г Ез де: Кі та Ко незалежним чином вибирають з групи, що включає Н, С4-Се алкіл, заміщений С.-Се алкіл, ОН,1. Tisoxindole derivative of the formula: Ha , GB Ж ho | su r II g Ez where: Ki and Co are independently selected from the group that includes H, C4-Ce alkyl, substituted C.-Ce alkyl, OH,

О(С.4-Сь алкіл), О(заміщений С.-Се алкіл), Оас, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, (С4-Св алкіл)арил, (С4-Се алкіл)гетероарил, 1-пропініл та З-пропініл; с 29 або Кі та Ко сполучені з утворенням кільця, яке містить -СН «(СНо)СН»о-; -СНоСНоС(СНаз)»СсНносСнН»-; Ге) -Ф(СнНо)тСН»-; -«Ф(СНа)рОо-; -«СНаСНооСсНнНосН»-; -СНЯСНоМ(НІСНоСН»- або -«СНЬСНЬМ(С4-Се алкіл)уСНьЬСН»-; т є цілим числом від 1 до 4; п є цілим числом від 1 до 5; р є цілим числом від 1 до 4; ме) або Ку та Ко разом містять подвійний зв'язок з С(СН 53)», С(Сз-Св циклоалкілом), О або С(С3-Св циклоефіром); б Кз вибирають з групи, яка складається з Н, ОН, МН 5, С.4-Св алкілу, заміщеного С.-Св алкілу, Са3-Св алкенілу, Со-Св алкінілу, заміщеного Со-Се алкінілу або СОВА; З ВА вибирають з групи, яка складається з Н, С 4-Сз алкілу, заміщеного С.-Сз алкілу, Сі-Сз алкокси, «о заміщеного С.4-Сз алкокси, С4-Сз аміноалкілу або заміщеного С.4-Сз аміноалкілу; мO(C.4-C alkyl), O(substituted C.-Ce alkyl), Oas, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, (C4-C alkyl)aryl, (C4-Ce alkyl)heteroaryl, 1- propynyl and 3-propynyl; c 29 or Ki and Co are combined to form a ring that contains -СН «(СНо)СН»о-; -СНоСНоС(СНаз)»СсНносСнН»-; Ge) -F(СнНО)тСН»-; -"F(СНа)рОо-; -"SNaSNooSsNnNosN"-; -SNYSNoM(NISNoCH"- or -"SNYSNM(C4-Ce alkyl)uCHNCH"-; t is an integer from 1 to 4; n is an integer from 1 to 5; p is an integer from 1 to 4; me) or Ku and Ko together contain a double bond with C(CH 53 ), C(C3-Cv cycloalkyl), O or C(C3-Cv cycloether); b Kz is selected from the group consisting of H, OH, MH 5, C.4-Cv alkyl, substituted C.-Cv alkyl, Ca3-Cv alkenyl, Co-Cv alkynyl, substituted Co-Ce alkynyl or SOVA; C BA is selected from the group consisting of H, C 4 -C 3 alkyl, substituted C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, "o substituted C 4 -C 3 alkoxy, C 4 -C 3 aminoalkyl or substituted C 4 -C 3 aminoalkyl; m

КЕ. вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, СМ, МН », С1-Св алкілу, заміщеного С.4-Се алкілу, С4-Св алкокси, заміщеного С4-Св алкокси, Сі-Се аміноалкілу або заміщеного С.4-Се аміноалкілу; К5 вибирають з групи, яка складається з а), б) та в): а) заміщене бензольне кільце, що містить замісники Х, У та 7, як показано нижче: « ве ' - во 2» х-- - ря вия -І с Х вибирають з групи, що включає Н, галоген, ОН, СМ, С4-Сз алкіл, заміщений С.4-Сз алкіл, Сі--Сз алкокси, заміщений С.4-Сз алкокси, С4-Сз тіоалкіл, заміщений С.4-Сз тіоалкіл, (0)(С4-Св алкіл), 5(0)5(С4-Св алкіл), С41-С3 ве аміноалкіл, заміщений С.4-Сз аміноалкіл, МО», С41-Сз перфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 або 6 членами, що со 250 містить від 1 до З гетероатомів, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Св алкіл), СЗМН(С.-Св алкіл), СОМ(С.4-Сев алкіл)», С8М(С.-Св алкіл)», СОВ8, ОСОВ8 та МЕУСОКВ; со ЕВ вибирають з групи, що складається з Н, С4-Сз алкілу, заміщеного С.4-Сз алкілу, арилу, заміщеного арилу,KE. is selected from the group consisting of H, halogen, CM, MH", C1-Cv alkyl, substituted C.4-Ce alkyl, C4-Cv alkoxy, substituted C4-Cv alkoxy, C-Ce aminoalkyl or substituted C.4- Se aminoalkyl; K5 is selected from the group consisting of a), b) and c): a) a substituted benzene ring containing substituents X, Y and 7, as shown below: I and X are selected from the group consisting of H, halogen, OH, CM, C4-C3 alkyl, substituted C4-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, substituted C4-C3 alkoxy, C4-C3 thioalkyl, substituted C.4-C3 thioalkyl, (0)(C4-C3 alkyl), 5(0)5(C4-C3 alkyl), C41-C3 and aminoalkyl, substituted C4-C3 aminoalkyl, MO", C41-C3 perfluoroalkyl , a heterocyclic ring with 5 or 6 members, containing 250 from 1 to 3 heteroatoms, СОМН», СЗМН», СОМН(C.-Cv alkyl), СЗМН(C.-Cv alkyl), СОМ(С.4-Св alkyl)", C8M(C.-Sv alkyl)", SOV8, OSOV8 and MEUSOKV; co EB is selected from the group consisting of H, C4-C3 alkyl, substituted C4-C3 alkyl, aryl, substituted aryl,

С.4-Сз алкокси, заміщеного С.-Сз алкокси, С4-Сз аміноалкілу та заміщеного С.4-Сз аміноалкілу; В - це Н, С.-Сз алкіл або заміщений С.-Сз алкіл; М та 7 незалежним чином вибирають з групи, що складається з Н, галогену, СМ, МО», С4-Сз алкокси, С4-С3 ГФ) алкілу та С.-Сз тіоалкілу; ГФ у якому не всі Х, М та/ є Н; б) гетероциклічне кільце з п'ятьма або шістьма членами, яке у своєму основному ланцюзі містить 1, 2 або З бо Гетероатоми, які вибирають з групи, що включає 0, 5, ЗО, 505» або МЕ, та містить один або два незалежних замісники з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО», С4-Сз алкіл, С4--Сз алкокси, С4-Сз аміноалкіл, СсОВО або мвеЕсов; ВО - це Н, С.-Сз алкіл, заміщений С.-Сз алкіл, арил, заміщений арил, С4-Сз алкокси, заміщений С.4-Сз алкокси, С4-Сз аміноалкіл або заміщений С.-Сз аміноалкіл; бо ВЕ - це Н, С.-Сз алкіл або заміщений С.-Сз алкіл;C.4-C3 alkoxy, substituted C.-C3 alkoxy, C4-C3 aminoalkyl and substituted C.4-C3 aminoalkyl; B is H, C.-C3 alkyl or substituted C.-C3 alkyl; M and 7 are independently selected from the group consisting of H, halogen, SM, MO", C4-C3 alkoxy, C4-C3 HF) alkyl and C1-C3 thioalkyl; HF in which not all X, M and/ are H; b) a five- or six-membered heterocyclic ring, which in its main chain contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of 0, 5, 30, 505" or ME, and contains one or two independent substituents from the group including H, halogen, CM, MO", C4-C3 alkyl, C4-C3 alkoxy, C4-C3 aminoalkyl, CsOOVO or mveEsov; BO is H, C1-C3 alkyl, substituted C1-C3 alkyl, aryl, substituted aryl, C4-C3 alkoxy, substituted C1-C3 alkoxy, C4-C3 aminoalkyl or substituted C1-C3 aminoalkyl; because VE is H, C.-C3 alkyl or substituted C.-C3 alkyl;

2 - це Н або С.-Сз алкіл; та в) складова індол-4-іл, індол-7-іл або бензо-2-тіофен, причому ця складова може заміщуватися від 1 до З замісниками, які вибирають з групи, яка складається з галогену, С41-Сз алкілу, СМ, МО», С4-Сз алкокси або СЕ»; О!- це 5, МЕ; або СВК»; К7 вибирають з групи, що включає СМ, С4-Св алкіл, заміщений С.4-Св алкіл, С--Свя циклоалкіл, заміщений С53-Св циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, С4-Св ацил, заміщений С.-Св ацил, ароїл, заміщений ароїл, ЗОоСЕ5, ОК" та МЕ" В»; Ка та Ко - це незалежні замісники, які вибирають з групи, що включає Н, С 4-Сб алкіл, заміщений2 is H or C-C3 alkyl; and c) component indol-4-yl, indol-7-yl or benzo-2-thiophene, and this component can be substituted from 1 to 3 by substituents selected from the group consisting of halogen, C41-C3 alkyl, CM, MO», C4-C3 alkoxy or CE»; Oh! is 5, ME; or SVC"; K7 is selected from the group consisting of CM, C4-C8 alkyl, substituted C4-C8 alkyl, C--C8 cycloalkyl, substituted C53-C8 cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, C4-C8 acyl , substituted S.-Cv acyl, aroyl, substituted aroyl, ЗОоСЕ5, OK" and ME" В»; Ka and Co are independent substituents selected from the group consisting of H, C 4 -Cb alkyl, substituted

70. С.-Се алкіл, Сз-Св циклоалкіл, заміщений Сз-Св циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, МО», СМ та СО»Кчо; Ко - це С.-Сз алкіл; або СЕК» містить кільце з шістьма членами, як показано у структурі нижче: Св , а СН Хо Св В" та вк"? незалежним чином вибирають з групи, що складається з Н, С 41-Св алкілу, заміщеного С4-Св алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, Сі-Се ацилу, заміщеного Сі-Св ацилу, ароїлу або заміщеного ароїлу або сульфонілу; вказаний галоген - це бром, хлор, фтор або йод; с вказаний арил вибирають з групи, що включає феніл, наптил, біфеніл, антрил, тетрагідронаптил та о фенонантрил; вказаний заміщений арил включає від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, С4-Св алкіл, Сз-Ся циклоалкіл,Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, С--Св алкокси, арилокси, заміщений (С4-Сев алкіл)окси, (С4-Се алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)укарбокси, (С4-Сев алкіл)аміно та арилтіо; (є) вказана гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містять атоми вуглецю та від 1 до 4 гетороатомів, Фо вибраних з групи, що включає М, О та 5 атоми, а вказані гетероциклічна сполука або гетероциклічна група є: (Ї) стабільне 4-7--ленне моноциклічне або мультициклічне гетероциклічне кільце; « (ї) насичене, частково ненасичене або ненасичене; та со (ії) приєднане через вказаний гетероатом або атом вуглецю вказаного кільця; вказана заміщена гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містить від 1 до 4 замісників, вибраних /їч- з групи, яка включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, С4-Сев алкіл, заміщений С.4-Се алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Со-Св алкеніл, заміщений Со-Се алкеніл, Со-Се алкініл, С--Св алкокси, арилокси, заміщений (С.4-Сев алкіл)окси, (С4-Св алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)карбокси, (С4-Се алкіл)аміно та арилтіо; « вказаний заміщений ацил містить від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, що включає СМ, ОН, МО»; вказаний заміщений ароїл містить від 1 до 6 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, СМ, ОН, МО» - с або його фармацевтично придатна сіль.70. C.-Ce alkyl, C3-Cv cycloalkyl, substituted C3-Cv cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, MO», CM and СО»Кчо; Co is C-C3 alkyl; or SEC" contains a six-membered ring, as shown in the structure below: Св , а СН Хо Св В" and вк"? independently selected from the group consisting of H, C 41 -C 41 alkyl, substituted C 4 -C 4 alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, Ci-Ce acyl, substituted Ci-Cv acyl, aroyl or substituted aroyl or sulfonyl ; specified halogen is bromine, chlorine, fluorine or iodine; c specified aryl is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, tetrahydronapthyl and o phenoanthryl; said substituted aryl includes from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, MO, amino, C4-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, Co-C8 alkenyl, Co-C8 alkynyl, C-- C 4 -C 6 alkyl, aryloxy, substituted (C 4 -C 6 alkyl)oxy, (C 4 -C 6 alkyl)carbonyl, (C 4 -C 6 alkyl)ucarboxy, (C 4 -C 6 alkyl)amino and arylthio; (j) the specified heterocyclic compound or heterocyclic group contains carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms, Fo selected from the group including M, O and 5 atoms, and the specified heterocyclic compound or heterocyclic group is: (Y) stable 4-7- -lens monocyclic or multicyclic heterocyclic ring; "(i) saturated, partially unsaturated or unsaturated; and co(ii) attached through the indicated heteroatom or carbon atom of the indicated ring; the specified substituted heterocyclic compound or heterocyclic group contains from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CH, OH, MO, amino, C4-C6 alkyl, substituted C4-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, Co-Cv alkenyl, substituted Co-Ce alkenyl, Co-Ce alkynyl, C--Cv alkoxy, aryloxy, substituted (C.4-Cv alkyl)oxy, (C4-Cv alkyl)carbonyl, (C4-Cv alkyl) )carboxy, (C4-Ce alkyl)amino and arylthio; "the specified substituted acyl contains from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of CM, OH, MO"; the specified substituted aroyl contains from 1 to 6 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, MO»-c or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ч 2. Похідне тіооксиндолу згідно з пунктом 1, яке відрізняється тим, що його вибирають з групи, яка включає » 5-(3-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1'Н)-тіон, 3-(12'-дигідро-2'-тіоксоспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл)бензонітрил, 44(12'-дигідро-2'-тіоксоспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл)-2-тіофенкарбонітрил, - 3-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5-іл)-5-фторобензонітрил, о 4-метил-5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5-іл)-2-тіофентіоамід, 5-(5-ціано-1-метил-1Н-пірол-2-іл)спіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-2'-іліденціамід, ї- 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіроЇциклопентан-1,3-ІЗНІіндол|-5'-іл)-1Н-пірол-2-карбонітрил, о 50 5-(11,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-1Н-пірол-2-карбонітрил, 5-(2'-тіоксоспіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-5'-іл)-1-метилпірол-2-карбонітрил, Ме) 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|Їциклопентан-1,3-ІЗНІіндол/і-5-іл)-3-тіофенкарбонітрил, 5-(1,2-дигідротіоксоспіро|циклопентан-1,3-ІЗНІіндол/-5-іл)-2-тіофенкарбонітрил, 5-(3-фторо-4-метоксифеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіон, Фо 5-(2-аміно-5-піримідиніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіон, Ге! 3-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|Їциклопентан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-5-фторобензонітрил, 3-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/-2-іл)-4-фторобензонітрил, де 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/-2-іл)-3-піридинкарбонітрил, 5-(3,4-дифторофеніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-тіон, бо 0 5-(5-хлоро-2-тієніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-тіон, 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5-іл)-3-фуранкарбонітрил, 5-(3-хлоро-4-фторофеніл)спіро|Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіон, 5-(3-хлоро-5-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіон, 5-(3,5-дифторофеніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-тіон, 65 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолі-5-іл)-4-пропіл-2-тіофенкарбонітрил, 5-(3-фторо-4-нітрофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2(1Н)-тіон,h 2. Thiooxindole derivative according to item 1, which is characterized by the fact that it is selected from the group that includes » 5-(3-chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1'H)-thione , 3-(12'-dihydro-2'-thioxospiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole/|-5'-yl)benzonitrile, 44(12'-dihydro-2'-thioxospiro|cyclohexane-1,3' -IZNIindole/|-5'-yl)-2-thiophenecarbonitrile, - 3-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/|-5-yl)-5-fluorobenzonitrile, about 4 -methyl-5-(1,2-dihydro-2-thioxospiroYcyclohexane-1,3-IZNIindol/|-5-yl)-2-thiophenthioamide, 5-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrole-2- yl)spiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole/)-2'-ylideneziamide, y- 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiroYcyclopentane-1,3-IZNIindol|-5'-yl)-1H- pyrrole-2-carbonitrile, 50 |cyclohexane-1,3'-IZNIindole/|-5'-yl)-1-methylpyrrole-2-carbonitrile, Me) 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|Ycyclopentane-1,3-IZNIindole/i -5-yl)-3-thiophenecarbonitrile, 5-(1,2-dihydrothioxospiro|cyclopentane-1,3-IZNIinde ol/-5-yl)-2-thiophenecarbonitrile, 5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-2(1H)-thione, Pho 5-(2-amino-5 -pyrimidinyl)spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione, Ge! 3-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|Ycyclopentane-1,3-IZNIindol|-5-yl)-5-fluorobenzonitrile, 3-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3- IZNIindole/-2-yl)-4-fluorobenzonitrile, where 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/-2-yl)-3-pyridinecarbonitrile, 5-(3,4 -difluorophenyl)spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione, bo 0 5-(5-chloro-2-thienyl)spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione, 5- (1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/|-5-yl)-3-furancarbonitrile, 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)spiro|Icyclohexane-1,3-IZNIindole |-2(1H)-thione, 5-(3-chloro-5-fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione, 5-(3,5-difluorophenyl)spiroYcyclohexane-1 ,3-IZNIindole|-2(1H)-thione, 65 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol-5-yl)-4-propyl-2-thiophenecarbonitrile, 5- (3-fluoro-4-nitrophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione,

4-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/і-5-іл)-2-фуранкарбонітрил, 5"-(3-хлорофеніл)спіро|(циклобутан-1,3"-ІЗНІіндол)|-2"(1"Н)-тіон, 5"-(2-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3"-ІЗНІіндол|-2"(1"Н)-тіон, 5"-(4-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3"-ІЗНІіндол|-2"(1"Н)-тіон, 5-(1",2"-дигідро-2"-тіоксоспіро|циклогексан-1,3"-ІЗНІіндол/І-5"-іл)-4-метил-2-тіофенкарбонітрил, 5-(17,2"-дигідро-2"-тіоксоспіро|циклогексан-1,3"-ІЗНІіндол/|-5"-іл)-2-тіофенкарбонітрил, 5"-(З-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3"-ІЗНІіндол|-2"(1"Н)-тіон, 5-(3-гідроксифеніл)спіро|(циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіон,4-(1,2-Dihydro-2-thioxospiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole)-2-furancarbonitrile, 5"-(3-chlorophenyl)spiro|(cyclobutane-1,3"-IZNIindole) |-2"(1"H)-thione, 5"-(2-chlorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3"-IZNIindole|-2"(1"H)-thione, 5"-(4-chlorophenyl) spiro|cyclohexane-1,3"-IZNIindole|-2"(1"H)-thione, 5-(1",2"-dihydro-2"-thioxospiro|cyclohexane-1,3"-IZNIindole/I-5 "-yl)-4-methyl-2-thiophenecarbonitrile, 5-(17,2"-dihydro-2"-thioxospiro|cyclohexane-1,3"-IZNIindole/|-5"-yl)-2-thiophenecarbonitrile, 5 "-(3-fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3"-IZNIindole|-2"(1"H)-thione, 5-(3-hydroxyphenyl)spiro|(cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2( 1H)-thione,

70. 5-І4-фторо-3-(трифторометил)феніл|спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/І-2(1Н)-тіон, 4-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/і-5-іл)-2-фторобензонітрил, 5-(3-фторо-5-метоксифеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1Н)-тіон, 3-(12-дигідро-2-(гідроксіїміно)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/|-5'-іл|І-б--фторобензонітрил, 5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/І-2-(гідроксіїміно)-5'-їл)-4-метил-2-тіофенкарбонітрил, 5-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-2-(гідроксіїміно)-5'-їл-2-тіофенкарбонітрил, 4-спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/-2-(гідроксіїміно)-5'-їл)-2-тіофенкарбонітрил, 5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолі-2-(гідроксіїміно)-5'-їл)-1Н-пірол-1-метил-2-карбонітрил, 5-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-2-(гідроксіїміно)-5'-їл)-1Н-пірол-2-карбонітрил, 4-(спіро|Їциклогексан-1,3'-ІЗНІіндолі|-2-(ацетоксіїміно)-5'-їл)-2-тіофенкарбонітрил, З-фторо-М'-гідрокси-5-(2-(гідроксіаміно)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/-5'-ілІбТСензолкарбоксимідамід, М'-гідрокси-5-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-2-(гідроксіїміно)-5'-їл)-4-метил-2-тіофенкарбоксимідамід, М'-гідрокси-4-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-2-(гідроксіїміно)-5'-їл-2-тіофенкарбоксимідамід, М'-гідрокси-5-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-2-(гідроксіїміно)-5'-їл)-2-тіофенкарбоксимідамід, 5-(3-хлорофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2-іліденціанамід, сч дво З(З-ціано-о-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/-2 -іліденціанамід, 5-(5-ціано-1Н-пірол-2-іл)спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/|-2'-іліденціанамід, і) 5-(5-ціано-тіофен-2-іл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол/)-2 -іліденціанамід, 5-(5-ціано-3-метилтіофен-2-іл)спіро(циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/)-2-іліденціанамід, 5(5-ціано-тіофен-3-іл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/і-2-іліденціанамід, Ге! зо З-(спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол/)-5'-іл)-5-фторо-бензонітрил, 5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'-ціанометилен-5'-ілІ)-1Н-пірол-2-карбонітрил, Ме 5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2'-ціанометилен-5'-іл)-1-метил-1Н-пірол-2-карбонітрил, «г 5-(2'і-ціанометилен-спіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол-5'-іл)-тіофен-2-карбонітрил, 5-(спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол)|-2'-ціанометилен-5'-іл)-4-метилтіофен-2-карбонітрил та ме) 4-(спіро(Їциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол|-2'-ціанометилен-5'-іл)-тіофен-2-карбонітрил або їхні фармацевтично ї- придатні солі.70. 5-I4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl|spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/I-2(1H)-thione, 4-(1,2-dihydro-2-thioxospiroIcyclohexane-1,3 -IZNIindol/i-5-yl)-2-fluorobenzonitrile, 5-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1H)-thione, 3-(12-dihydro- 2-(hydroxyimino)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/|-5'-yl|I-b--fluorobenzonitrile, 5-(spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole/I-2-(hydroxyimino)-5' -yl)-4-methyl-2-thiophenecarbonitrile, 5-(spiroYcyclohexane-1,3'-IZNIindole)-2-(hydroxyimino)-5'-yl-2-thiophenecarbonitrile, 4-spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole /-2-(Hydroxyimino)-5'-yl)-2-thiophenecarbonitrile, 5-(spiroYcyclohexane-1,3-IZNindol-2-(hydroxyimino)-5'-yl)-1H-pyrrol-1-methyl-2 -carbonitrile, 5-(spiroIcyclohexane-1,3'-IZNIindole)-2-(hydroxyimino)-5'-yl)-1H-pyrrole-2-carbonitrile, 4-(spiroIcyclohexane-1,3'-IZNIindoles |-2-(acetoxyimino)-5'-yl)-2-thiophenecarbonitrile, 3-fluoro-M'-hydroxy-5-(2-(hydroxyamino)spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole/-5'-ylIbTSensolcarboximidamide, M '-Hydroxy-5-(spiroYcyclohexane-1,3'-Izniin dol)-2-(hydroxyimino)-5'-yl)-4-methyl-2-thiophenecarboximidamide, M'-hydroxy-4-(spiroYcyclohexane-1,3'-IZNIindole)-2-(hydroxyimino)-5 '-yl-2-thiophenecarboximidamide, M'-hydroxy-5-(spiroYcyclohexane-1,3'-IZNIindole)-2-(hydroxyimino)-5'-yl)-2-thiophenecarboximidamide, 5-(3-chlorophenyl) spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2-ylidenecyanamide, sc two Z(3-cyano-o-fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/-2-ylidenecyanamide, 5-(5-cyano-1H -pyrrol-2-yl)spiroYcyclohexane-1,3'-IZNIindole/|-2'-ylidenecyanamide, and) 5-(5-cyano-thiophen-2-yl)spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole/)-2 - ylidenecyanamide, 5-(5-cyano-3-methylthiophen-2-yl)spiro(cyclohexane-1,3-IZNIindole/)-2-ylidenecyanamide, 5(5-cyano-thiophen-3-yl)spiro|cyclohexane-1 ,3-IZNIindole/i-2-ylidenecyanamide, Ge! zo 3-(spiroYcyclohexane-1,3'-IZNIindole)-5'-yl)-5-fluoro-benzonitrile, 5-(spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'-cyanomethylene-5'-yl)- 1H-pyrrole-2-carbonitrile, Me 5-(spiroYcyclohexane-1,3-IZNIindolI|-2'-cyanomethylene-5'-yl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile, «g 5-(2 'i-cyanomethylene-spiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindol-5'-yl)-thiophene-2-carbonitrile, 5-(spiroIcyclohexane-1,3-IZNIindole)|-2'-cyanomethylene-5'-yl )-4-methylthiophene-2-carbonitrile and me) 4-(spiro(1,3'-cyclohexane-1,3'-Izniindol|-2'-cyanomethylene-5'-yl)-thiophene-2-carbonitrile or their pharmaceutically acceptable salts .

З. Похідне тіосоксиндолу формули: « з в - с 5 о ! Кк Б І» | і або | а! - ря М -К ря М Ка е Ка і -1 З З де: Мамі Кз вибирають з групи, яка включає Н, ОН, МН», С4-Сев алкіл, заміщений С.4-Се алкіл, Саз-Св алкеніл, Со-Св г» алкініл, заміщений Со-Св алкініл та сова; о 20 в вибирають з групи, яка складається з Н, С 4-Сз алкілу, заміщеного С.4-Сз алкілу, Сі-Сз алкокси, заміщеного С4-Сз алкокси, С4-Сз аміноалкілу та заміщеного С4-Сз аміноалкілу; і3е) КЕ. вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, СМ, МН », С1-Св алкілу, заміщеного С.4-Се алкілу, С4-Св алкокси, заміщеного С.4-Св алкокси, С4-Св аміноалкілу та заміщеного С.-Св аміноалкілу; Кб - це а) або б): 22 а) заміщене бензольне кільце формули: Ф х іме) 4 К - чУ-- бо г я Х вибирають з групи, що включає Н, галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Сев алкіл), СЗМН(С.-Сьв алкіл), СОМ(С.4-Сьв алкіл»», СЗМ(С4-Св алкіл)», С4і-Сз алкокси, С4-Сз алкіл, МО», С4-Сз перфторалкіл, гетероциклічне 65 кільце з 5 членами, що містить у своєму основному ланцюзі від 1 до З гетероатомів, та С4-Сз тісалкокси; М знаходиться у положенні 4 або 5 та вибирається з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО 5,Q. The thiosoxindole derivative of the formula: « z v - c 5 o ! Kk B I» | and or | and! - rya M -Krya M Ka e Ka and -1 Z Z where: Mami Kz is selected from the group that includes H, OH, MH", C4-C6 alkyl, substituted C4-C6 alkyl, C3-C6 alkenyl, Co-Cv g» alkynyl, substituted Co-Cv alkynyl and owl; o 20 c is selected from the group consisting of H, C 4-C3 alkyl, substituted C4-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, substituted C4-C3 alkoxy, C4-C3 aminoalkyl and substituted C4-C3 aminoalkyl; i3e) KE. is selected from the group consisting of H, halogen, CM, MH", C1-Cv alkyl, substituted C.4-Ce alkyl, C4-Cv alkoxy, substituted C.4-Cv alkoxy, C4-Cv aminoalkyl and substituted C. -Sv aminoalkyl; Kb is a) or b): 22 a) a substituted benzene ring of the formula: Х химе) 4 К - chU-- because g and X is chosen from the group that includes H, halogen, SM, СОМН», СЗМН», СОМН (C.-Cv alkyl), SZMN(C.-Cv alkyl), COM(C.4-Cv alkyl), C.SZM(C4-Cv alkyl)", C4i-C3 alkoxy, C4-C3 alkyl, MO", C4-C3 perfluoroalkyl, a 5-membered heterocyclic 65 ring containing 1 to 3 heteroatoms in its main chain, and C4-C3 tisalkoxy; M is in the 4- or 5-position and is selected from the group consisting of H, halogen, CM, MO 5,

С.4-Сз алкокси, С.4-Су алкіл та С.-Сз тіоалкіл; у якому Х та У не є обидва Н; або б) кільце з шістьма членами із структурою: х ' ШІ М в: де: Х' - це Мабо СХ, Х2 - це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.1-Се алкіл), СЗМН(С.-Се алкіл), СОМ(С.-Се алкіл)», СЗМ(С4-Св алкіл)» або МО»; 18 О!- це 5, МЕ; або СВК»; К; вибирають з групи, що включає СМ, С4-Се алкіл, заміщений С.-Сев алкіл, Сз-Св циклоалкіл, заміщений С53-Св циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, або БОС»; Ка та Ко - це незалежні замісники, які вибирають з групи, що включає Н, С 4-Сб алкіл, заміщенийC.4-C3 alkoxy, C.4-C6 alkyl and C.-C3 thioalkyl; in which X and Y are not both H; or b) a six-membered ring with the structure: х' ШИ М в: where: X' is Mabo СХ, X2 is a halogen, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(C.1-Ce alkyl), СЗМН( C.-Ce alkyl), COM(C.-Ce alkyl)", SZM(C4-Cv alkyl)" or MO"; 18 O! is 5, ME; or SVC"; K; is selected from the group consisting of CM, C4-C6 alkyl, substituted C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, substituted C53-C6 cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, or BOS"; Ka and Co are independent substituents selected from the group consisting of H, C 4 -Cb alkyl, substituted

С.і-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, заміщений Сз-Св циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку, МО», СМ або СО»К0о;C.i-Cv alkyl, C3-Cv cycloalkyl, substituted C3-Cv cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, MO», CM or СО»Коо;

г. Ко - це С4-Сз алкіл; або СКаКе - це кільце з шістьма членами із структурою, показаною нижче: (В , щі сч ОНа (8) он аз З (22) о де: (22) вказаний галоген - це бром, хлор, фтор або йод; « вказаний арил вибирають з групи, що включає феніл, наптил, біфеніл, антрил, тетрагідронаптил та фенонантрил; (зе) вказаний заміщений арил включає від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, СМ, ОН, їч- МО», аміно, С4і-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл,С»-Се алкеніл, Со-Св алкініл, С--Св алкокси, арилокси, заміщений (С4-Сев алкіл)окси, (С4-Се алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)укарбокси, (С4-Сев алкіл)аміно та арилтіо; вказана гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містять атоми вуглецю та від 1 до 4 гетороатомів, вибраних з групи, що включає М, О та 5 атоми, а вказані гетероциклічна сполука або гетероциклічна група є: « 20 (Ї) стабільне 4-7--ленне моноциклічне або мультициклічне гетероциклічне кільце; ш-в с (ї) насичене, частково ненасичене або ненасичене; та (ії) приєднане через вказаний гетероатом або атом вуглецю вказаного кільця; :з» вказана заміщена гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містить від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, яка включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, С4-Сев алкіл, заміщений С.4-Се алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Со-Св алкеніл, заміщений Со-Се алкеніл, Со-Се алкініл, С--Св алкокси, арилокси, заміщений (С.4-Сев алкіл)окси, (С4-Св - алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)карбокси, (С4-Се алкіл)аміно та арилтіо; або його фармацевтично придатна сіль.g. Co is C4-C3 alkyl; or SKaKe is a six-membered ring with the structure shown below: (B , schi sh ОНа (8) on az З (22) о where: (22) indicated halogen is bromine, chlorine, fluorine, or iodine; " indicated aryl selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, tetrahydronapthyl and phenoanthryl; (ze) said substituted aryl comprises from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, ich-MO", amino, C4i-Cv alkyl, C3-Cv cycloalkyl, C»-Ce alkenyl, C-Cv alkynyl, C--Cv alkoxy, aryloxy, substituted (C4-Ce alkyl)oxy, (C4-Ce alkyl)carbonyl, (C4-Ce alkyl)ucarboxy, (C4-C6 alkyl)amino and arylthio; said heterocyclic compound or heterocyclic group contains carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of M, O and 5 atoms, and said heterocyclic compound or heterocyclic group are: " 20 (Y) stable 4-7-membered monocyclic or multicyclic heterocyclic ring; w-v c (y) saturated, partially unsaturated or unsaturated; and (y) attached through the indicated heteroatom or atom pitcher of the indicated ring; :z" the specified substituted heterocyclic compound or heterocyclic group contains from 1 to 4 substituents selected from the group that includes halogen, CM, OH, MO", amino, C4-C6 alkyl, substituted C4-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, Co-Cv alkenyl, substituted Co-Ce alkenyl, Co-Ce alkynyl, C--Cv alkoxy, aryloxy, substituted (C.4-Cv alkyl)oxy, (C4-Cv - alkyl)carbonyl, (C4-Ce alkyl)carboxy, (C4-Ce alkyl)amino and arylthio; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

о 4. Похідне тіооксиндолу згідно з будь-яким з пунктів 1 або З формули: ї» , о 50 3е) Не й | а! Ф) По) ЖЕО М Н 60 с. яке відрізняється тим, що Кб - це заміщене бензольне кільце формули: б5 рей з З - м 5 - Х вибирають з групи, що включає Н, галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Св алкіл), СЗМН(С.-Св алкіл), СОМ(С.4-Сьв алкіл»», СЗМ(С4-Св алкіл)», С4і-Сз алкокси, С4-Сз алкіл, МО», С4-Сз перфторалкіл, гетероциклічне то кільце з 5 членами, що містить у своєму основному ланцюзі від 1 до З гетероатомів та С4-Сз тісалкокси; М знаходиться у положенні 4 або 5 та вибирається з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО 5,o 4. Derivative of thiooxindole according to any of points 1 or C of the formula: i" , o 50 3e) Not and | and! F) Po) ZHEO M H 60 p. which differs in that Kb is a substituted benzene ring of the formula: b5 ray with Z - m 5 - X is selected from the group that includes H, halogen, SM, СОМН», СЗМН», СОМН(C.-Cv alkyl), СЗМН (C.-Cv alkyl), COM(C.4-Cv alkyl", CZM(C4-Cv alkyl)", C4i-C3 alkoxy, C4-C3 alkyl, MO", C4-C3 perfluoroalkyl, a heterocyclic ring with 5 members containing in its main chain from 1 to 3 heteroatoms and C4-C3 tisalkoxy; M is in position 4 or 5 and is selected from the group consisting of H, halogen, CM, MO 5,

С.-Сз алкокси, С41-Сз алкіл та С4-Сз тіоалкіл; у якому Х та У не є обидва Н. /5 5. Похідне тіооксиндолу згідно з будь-яким з пунктів 1 або З формули: в 5 й нн с й о Н яке відрізняється тим, що: Кб - це кільце з п'ятьма членами із структурою, показаною нижче: з ж , (22) Х Ф й т чу -Щ7 Б со зе пий й м де: и - це О, 5 або МЕ; « Кв - це Н або С.-С» алкіл; Х вибирають з групи, яка складається з галогену, СМ, МО», СОМН»о, СЗМН»о, СОМН(С4-Сь алкілу), СЗМН(С.-Св - с алкілу), СОМ(С4-Св алкіл)», СЗМ(С4-Св алкіл)», Сі--Сз алкілу та С4-Сз алкокси; а У вибирають з групи, що включає Н, галоген та С.-Сз алкіл; ,» де вищевказаним галогеном є Р.C.-C3 alkoxy, C41-C3 alkyl and C4-C3 thioalkyl; in which X and U are not both H. /5 5. A thiooxindole derivative according to any of items 1 or 3 of the formula: in 5 and nn c and o H which differs in that: Kb is a ring with five members with the structure shown below: з ж , (22) Х Ф y t chu -Щ7 B so ze piy y m where: и is O, 5 or ME; "Kv is H or C.-C" alkyl; X is selected from the group consisting of halogen, CM, MO, СОМН»о, СЗМН»о, СОМН(C4-Св alkyl), СЗМН(С.-Св - с alkyl), СОМ(С4-Св alkyl)» , SZM(C4-C6 alkyl)", C--C3 alkyl and C4-C3 alkoxy; and Y is selected from the group consisting of H, halogen and C-C3 alkyl; ,” where the above halogen is R.

6. Похідне тіооксиндолу згідно з будь-яким з пунктів 1 або З формули: , -І (95) щ» в с 50 Б Ше со | а! р М Н іФ) яке відрізняється тим, що: ко Кб - це кільце з шістьма членами із структурою, показаною нижче: х бо 76. Thiooxindole derivative according to any of clauses 1 or 2 of the formula: and! p M H iF) which differs in that: ko Kb is a six-membered ring with the structure shown below: x bo 7

М. де: 65 Х' - це Мабо СХ, Х2 - це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Св алкіл), СЗМН(С.-Св алкіл), СОМ(С1-Св алкіл)», СВМ(С4-Св алкіл)» або МО»; К; вибирають з групи, що включає СМ, С4-Се алкіл, заміщений С.-Сев алкіл, Сз-Св циклоалкіл, заміщений С3-Св циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічну сполуку, заміщену гетероциклічну сполуку та 5О02СЕз.M. where: 65 X' is Mabo СХ, X2 is a halogen, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(C.-Cv alkyl), СЗМН(C.-Cv alkyl), СОМ(C1-Cv alkyl) ", SVM(C4-Cv alkyl)" or MO"; K; is selected from the group consisting of CM, C4-C6 alkyl, substituted C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, substituted C3-C6 cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic compound, substituted heterocyclic compound, and 5O02CE3.

7. Похідне тіооксиндолу згідно з пунктом 2, яке відрізняється тим, що його вибирають з групи, яка включає 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол/-5-іл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-пірол-2-карбонітрил або 5-(1,2-дигідро-2-тіоксоспіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-5-іл)-4-п-бутил-2-тіофенкарбонітрил або їхні фармацевтично придатні солі.7. Thiooxindole derivative according to item 2, which is characterized in that it is selected from the group consisting of 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole/-5-yl)-1- (tert-butoxycarbonyl)-pyrrole-2-carbonitrile or 5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro|cyclohexane-1,3-IZNIindol|-5-yl)-4-p-butyl-2-thiophenecarbonitrile or their pharmaceutically acceptable salts.

8. Похідне тіооксиндолу формули: 70 ; в Ке г Зк Бе | Ко або | й Мк дж ї ав шк М Ок де: Кі4 вибирають з групи, яка складається з Н, С --Св ацилу, заміщеного Сі-Св ацилу, ароїлу, заміщеного ароїлу, сульфонілу та заміщеного сульфонілу; Кб - це а), б) або в): а) заміщене бензольне кільце, яке містить замісники Х та У, як показано нижче: х , с і з о 4 --- Цей в -- (22) де: б» Х вибирають з групи, що включає Н, галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Сев алкіл), СЗМН(С.-Сьв алкіл), «г СОМ(С1-Св алкіл»», СЗМ(С4-Св алкіл)», СМНМНОН, СМНоОМОН, С.-Сз алкокси, С.і-Сз алкіл, МО», С4-Сз перфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, що містить у своєму основному ланцюзі від 71 до З ме) гетероатомів, та С.4-Сз тіоалкокси; ї- М знаходиться у положенні 4 або 5 та вибирається з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО 5,8. Thiooxindole derivative of the formula: 70 ; in Ke g Zk Be | Ko or | where: Ki4 is selected from the group consisting of H, C --Cv acyl, substituted C-Cv acyl, aroyl, substituted aroyl, sulfonyl, and substituted sulfonyl; Kb is a), b) or c): a) a substituted benzene ring containing the substituents X and Y as shown below: x , c and z o 4 --- This c -- (22) where: b» X is selected from the group consisting of H, halogen, CM, СОМН», СЗМН», СОМН(С. C4-C3 alkyl)», SMNMNON, SMNoOMON, C.-C3 alkoxy, C.i-C3 alkyl, MO», C4-C3 perfluoroalkyl, a 5-membered heterocyclic ring containing in its main chain from 71 to 3 me) heteroatoms, and C.4-C3 thioalkoxy; i- M is in position 4 or 5 and is selected from the group consisting of H, halogen, CM, MO 5,

С.4-Сз алкокси, С.4-Су алкіл та С.-Сз тіоалкіл; у якому Х та У не є обидва Н; б) кільце з п'ятьма членами із структурою, показаною нижче: « не ' т с Ме » С б-ки п - Я (9) де: и - це О, 5 або МЕ; ве Кв - це Н або С.-С»з алкіл, С4-С;4 СО» алкіл; (се) 20 Х вибирають з групи, яка складається з галогену, СМ, МО 5, СОМНо, СМНМНОН, СМНОМОН, СМН», СОМН(С.1-Св алкілу), СЗМН(С.-Св алкілу), СОМ(С4-Св алкілу)», СЗМ(С4-Св алкілу)», С1-Сз алкілу та С4-Сз алкокси; с У вибирають з групи, що включає Н, галоген та С.-С, алкіл; де вищевказаним галогеном є Е; або в) кільце з шістьма членами із структурою: х ' о г ом ку 60 де: Х- це М або СХ, Х2 - це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.1-Се алкіл), СЗМН(С.-Се алкіл), СОМ(С.-Се алкіл)», СЗМ(С4-Св алкіл)» або МО»; б5 де: вказаний галоген - це бром, хлор, фтор або йод;C.4-C3 alkoxy, C.4-C6 alkyl and C.-C3 thioalkyl; in which X and Y are not both H; b) a ring with five members with the structure shown below: " ne ' t s Me " S b-ky n - I (9) where: i is O, 5 or ME; ve Kv is H or C-C" alkyl, C4-C; 4 CO" alkyl; (se) 20 X is selected from the group consisting of halogen, CM, MO 5, SOMNo, SMNMNON, SMNOMON, SMN", SOMN(C.1-Cv alkyl), SZMN(C.-Cv alkyl), COM(C4 -Cv alkyl)", SZM(C4-Cv alkyl)", C1-C3 alkyl and C4-C3 alkoxy; c Y is selected from the group including H, halogen and C.-C, alkyl; where the above halogen is E; or c) a ring with six members with the structure: x ' o g om ku 60 where: X is M or СХ, X2 is a halogen, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.1-Се alkyl), СЗМН (C.-Ce alkyl), COM(C.-Ce alkyl)", SZM(C4-Ce alkyl)" or MO"; b5 where: the indicated halogen is bromine, chlorine, fluorine or iodine;

вказаний арил вибирають з групи, що включає феніл, наптил, біфеніл, антрил, тетрагідронаптил та фенонантрил; вказаний заміщений арил включає від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, С--Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл,Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, С--Св алкокси, арилокси, заміщений (С4-Сев алкіл)окси, (С4-Се алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)укарбокси, (С4-Сев алкіл)аміно та арилтіо; вказана гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містять атоми вуглецю та від 1 до 4 гетороатомів, вибраних з групи, що включає М, О та 5 атоми, а вказані гетероциклічна сполука або гетероциклічна група є: (Ї) стабільне 4-7--ленне моноциклічне або мультициклічне гетероциклічне кільце; 70 (ї) насичене, частково ненасичене або ненасичене; та (ії) приєднане через вказаний гетероатом або атом вуглецю вказаного кільця; вказана заміщена гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містить від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, яка включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, С4-Сев алкіл, заміщений С.4-Се алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Со-Св алкеніл, заміщений Со-Се алкеніл, Со-Св алкініл, С--Св алкокси, арилокси, заміщений (С4-Св алкіл)окси, (С4-Св алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)карбокси, (С4-Се алкіл)аміно та арилтіо; вказаний заміщений ацил містить від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, що включає СМ, ОН, МО»; вказаний заміщений ароїл містить від 1 до 6 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, СМ, ОН, МО»; або його фармацевтично придатна сіль.said aryl is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, tetrahydronapthyl and phenoanthryl; said substituted aryl includes from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, MO", amino, C--Cv alkyl, C3-Cv cycloalkyl, Co-Cv alkenyl, C-Cv alkynyl, C- -C 6 alkoxy, aryloxy, substituted (C 4 -C 6 alkyl)oxy, (C 4 -C 6 alkyl)carbonyl, (C 4 -C 6 alkyl)ucarboxy, (C 4 -C 6 alkyl)amino and arylthio; said heterocyclic compound or heterocyclic group contains carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of M, O, and 5 atoms, and said heterocyclic compound or heterocyclic group is: (Y) stable 4-7-len monocyclic or multicyclic heterocyclic ring; 70 (i) saturated, partially unsaturated or unsaturated; and (ii) attached through the specified heteroatom or carbon atom of the specified ring; said substituted heterocyclic compound or heterocyclic group contains from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, MO", amino, C4-C6 alkyl, substituted C4-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, Co -Cv alkenyl, substituted Co-Ce alkenyl, Co-Cv alkynyl, C--Cv alkoxy, aryloxy, substituted (C4-Cv alkyl)oxy, (C4-Cv alkyl)carbonyl, (C4-Cv alkyl)carboxy, (C4 -Se alkyl)amino and arylthio; the indicated substituted acyl contains from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of CM, OH, MO"; said substituted aroyl contains from 1 to 6 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, MO"; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

9. Похідне тісоксиндолу формули: ' ЕЕ: За сч | - о ня й СТІ де: (22) Кб - це а), б) або в): Фу а) заміщене бензольне кільце, яке містить замісники Х та У, як показано нижче: х ! « о і ОО і - о з - де: « Х вибирають з групи, що включає Н, галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Сев алкіл), СЗМН(С.-Сьв алкіл), - с СОМ(С.4-Св алкіл)», СЗМ(С4-Св алкіл)», СМНМОН, С.-Сз алкокси, С.4-Сз алкіл, МО», С4-С3 перфторалкіл, а гетероциклічне кільце з 5 членами, що містить у своєму основному ланцюзі від 1 до З гетероатомів, та С.4-Сз ,» тіоалкокси; М знаходиться у положенні 4 або 5 та вибирається з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО 5, Сі1-Сз алкокси, С4-Сз алкіл та С4-Сз тіоалкіл; -| у якому Х та У не є обидва Н; с б) кільце з п'ятьма членами із структурою, показаною нижче: жо , щ» со 20 - - У с и- о Ше де: (Ф; и - це О, 5 або МЕ; ГІ Кв - це Н, С.-Сз алкіл або С.-С, СО» алкіл; Х вибирають з групи, яка складається з галогену, СМ, МО», СОМН»о, СЗМН»о, СОМН(С4-Сь алкілу), СЗМН(С.-Св во алкілу), СОМ(С4-Св алкілу)», СЗМ(С4-Св алкілу)», С4-Сз алкілу та С4-Сз алкокси; У вибирають з групи, що включає Н, галоген та С.4-С; алкіл; де вищевказаним галогеном є Е; або в) кільце з шістьма членами із структурою: б5 -БО0-9. Tisoxindole derivative of the formula: ' EE: According to | - o nya and STI where: (22) Kb is a), b) or c): Fu a) a substituted benzene ring containing the substituents X and Y, as shown below: x ! " o and OO and - o z - where: "X is selected from the group including H, halogen, CM, SOMN", SZMN", SOMN(C.-Cv alkyl), SZMN(C.-Cv alkyl), - with COM(C.4-Cv alkyl)", CZM(C4-Cv alkyl)", SMNMON, C.-C3 alkoxy, C.4-C3 alkyl, MO", C4-C3 perfluoroalkyl, and a 5-membered heterocyclic ring , containing in its main chain from 1 to 3 heteroatoms, and C.4-C3, "thioalkoxy; M is in position 4 or 5 and is selected from the group consisting of H, halogen, CM, MO 5, C1-C3 alkoxy, C4-C3 alkyl and C4-C3 thioalkyl; -| in which X and Y are not both H; с b) a ring with five members with the structure shown below: жо , щ» со 20 - - У с и- о She where: (Ф; и is О, 5 or ME; ГИ Кв is Н, С .-C3 alkyl or C.-C, CO" alkyl; X is selected from the group consisting of halogen, CM, MO", SOMN»o, CZMN»o, SOMN(C4-C alkyl), SZMN(C.- C4-C6 alkyl), COM(C4-C6 alkyl)", CZM(C4-C6 alkyl)", C4-C3 alkyl and C4-C3 alkoxy; U is selected from the group consisting of H, halogen and C.4-C; alkyl; where the above halogen is E; or c) a six-membered ring with the structure: b5 -BO0-

х ' М бля де: Х- це М або СХ, Х2 - це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Св алкіл), СЗМН(С.-Св алкіл), СОМ(С1-Св алкіл)», СВМ(С4-Св алкіл)» або МО»; де: вказаний галоген - це бром, хлор, фтор або йод; вказаний арил вибирають з групи, що включає феніл, наптил, біфеніл, антрил, тетрагідронаптил та фенонантрил; вказаний заміщений арил включає від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, С4-Св алкіл, Сз-Ся циклоалкіл,Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, С--Св алкокси, арилокси, заміщений (С4-Сев алкіл)окси, (С4-Се алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)укарбокси, (С4-Сев алкіл)аміно та арилтіо; вказана гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містять атоми вуглецю та від 1 до 4 гетороатомів, вибраних з групи, що включає М, О та 5 атоми, а вказані гетероциклічна сполука або гетероциклічна група є: (Ї) стабільне 4-7--ленне моноциклічне або мультициклічне гетероциклічне кільце; (ї) насичене, частково ненасичене або ненасичене; та (ії) приєднане через вказаний гетероатом або атом вуглецю вказаного кільця; вказана заміщена гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містить від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, яка включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, С4-Сев алкіл, заміщений С.4-Се алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Со-Св с 29 алкеніл, заміщений Со-Сев алкеніл, Со-Св алкініл, Сі-Св алкокси, арилокси, заміщений (С--Св алкіл)окси, (С4-Св. (У алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)карбокси, (С4-Се алкіл)аміно та арилтіо; або його фармацевтично придатна сіль.х ' M blya where: X is M or СХ, X2 is halogen, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(C.-Cv alkyl), СЗМН(C.-Cv alkyl), СОМ(C1-Cv alkyl )", SVM(C4-Cv alkyl)" or MO"; where: the indicated halogen is bromine, chlorine, fluorine or iodine; said aryl is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, tetrahydronapthyl and phenoanthryl; said substituted aryl includes from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, MO, amino, C4-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, Co-C8 alkenyl, Co-C8 alkynyl, C-- C 4 -C 6 alkyl, aryloxy, substituted (C 4 -C 6 alkyl)oxy, (C 4 -C 6 alkyl)carbonyl, (C 4 -C 6 alkyl)ucarboxy, (C 4 -C 6 alkyl)amino and arylthio; said heterocyclic compound or heterocyclic group contains carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of M, O, and 5 atoms, and said heterocyclic compound or heterocyclic group is: (Y) stable 4-7-len monocyclic or multicyclic heterocyclic ring; (i) saturated, partially unsaturated or unsaturated; and (iii) attached through the indicated heteroatom or carbon atom of the indicated ring; said substituted heterocyclic compound or heterocyclic group contains from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, MO", amino, C4-C6 alkyl, substituted C4-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, Co -Cv c 29 alkenyl, substituted Co-Cv alkenyl, Co-Cv alkynyl, Ci-Cv alkoxy, aryloxy, substituted (C--Cv alkyl)oxy, (C4-Cv. (U alkyl)carbonyl, (C4-Cv alkyl) )carboxy, (C4-Ce alkyl)amino and arylthio; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

10. Похідне тісоксиндолу формули: Ф Фо ке Кі: ч со і - М Н СМ де: Кв вибирають з групи, яка складається з Н, СО Кліо, С--Св ацилу, заміщеного С--Св ацилу, ароїлу, « заміщеного ароїлу, Сі-Св алкілу, заміщеного С4-Св алкілу та СМ; з с Ко - це С4-Сз алкіл; Й Кб - це а), б) або в): и?» а) заміщене бензольне кільце, яке містить замісники Х та У, як показано нижче: р: , З -і Жолх Фо У- з - щ» о 50 де: Ге) Х вибирають з групи, що включає Н, галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Сев алкіл), СЗМН(С.-Сьв алкіл), СОМ(С1-Сь алкіл)», СЗМ(С1-Св алкіл)», СМНМОН, С.4-Сз алкокси, С.4-Сз алкіл, МО», С.-Сз перфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, що містить у своєму основному ланцюзі від 1 до З гетероатомів, та С.4-Сз тіоалкокси; М знаходиться у положенні 4 або 5 та вибирається з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО 5,10. Tisoxindole derivative of the formula: Ф Fo ke Ki: h so i - М Н СМ where: Kv is selected from the group consisting of H, СО Klio, C--Cv acyl, substituted C--Cv acyl, aroyl, « substituted aroyl, C-Cv alkyl, substituted C4-Cv alkyl and CM; z c Co is C4-C3 alkyl; And Kb is a), b) or c): and? a) a substituted benzene ring containing X and Y substituents, as shown below: p: , Z -i Zholkh Fo U- z - sh» o 50 where: Ge) X is selected from the group including H, halogen, CM, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Св alkyl), СЗМН(С.-Св alkyl), СОМ(С1-Св alkyl)», СЗМ(С1-Св alkyl)», СМНМОН, С.4-Св alkyl . M is in position 4 or 5 and is selected from the group consisting of H, halogen, CM, MO 5,

(Ф. С.-Сз алкокси, С4-Сз алкіл та С.-Сз тіоалкіл; ГІ у якому Х та У не є обидва Н; б) кільце з п'ятьма членами із структурою, показаною нижче: во Ж , --о їй Ю; и и кт б5 Ше де: и - це О, 5 або МЕ; Кв - це Н, С.-Сз алкіл або С.-С, СО» алкіл; Х вибирають з групи, яка складається з галогену, СМ, МО», СОМН»о, СЗМН»о, СОМН(С4-Сь алкілу), СЗМН(С.-Св алкілу), СОМ(С4-Св алкілу)», СЗМ(С4-Св алкілу)», С4-Сз алкілу та С4-Сз алкокси; У вибирають з групи, що включає Н, галоген та С.-С, алкіл; або в) кільце з шістьма членами із структурою: х і г с, де: Х - це М або СХ, Х2 - це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.1-Се алкіл), СЗМН(С.-Се алкіл), СОМ(С.-Се алкіл)», СЗМ(С4-Св алкіл)» або МО»; де: вказаний галоген - це бром, хлор, фтор або йод; вказаний арил вибирають з групи, що включає феніл, наптил, біфеніл, антрил, тетрагідронаптил та фенонантрил; вказаний заміщений арил включає від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, С4і-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл,С»-Се алкеніл, Со-Св алкініл, С--Св алкокси, арилокси, заміщений с (С4-Сев алкіл)окси, (С4-Се алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)укарбокси, (С4-Сев алкіл)аміно та арилтіо; Ге) вказана гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містять атоми вуглецю та від 1 до 4 гетороатомів, вибраних з групи, що включає М, О та 5 атоми, а вказані гетероциклічна сполука або гетероциклічна група є: (Ї) стабільне 4-7--ленне моноциклічне або мультициклічне гетероциклічне кільце; (ї) насичене, частково ненасичене або ненасичене; та о (ії) приєднане через вказаний гетероатом або атом вуглецю вказаного кільця; Ге»! вказана заміщена гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містить від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, яка включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, С4-Сев алкіл, заміщений С.4-Се алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Со-Св в алкеніл, заміщений Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, С--Св алкокси, арилокси, заміщений (С--Св6 алкіл)окси, (С.-Св «З алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)карбокси, (С4-Се алкіл)аміно та арилтіо; вказаний заміщений ацил містить від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, що включає СМ, ОН, МО»; - вказаний заміщений ароїл містить від 1 до 6 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, СМ, ОН, МО»; або його фармацевтично придатна сіль.(F.C.-C3 alkoxy, C4-C3 alkyl and C.-C3 thioalkyl; GI in which X and U are not both H; b) a five-membered ring with the structure shown below: in Ж , -- about her Yu; и и кт б5 She where: и is O, 5 or ME; Kv is H, C.-C3 alkyl or C.-C, CO" alkyl; X is selected from the group consisting of halogen, CM, MO", СОМН»о, СЗМН»о, СОМН(C4-C alkyl), СЗМН(C.-Св alkyl), СОМ(С4-Св alkyl)", СЗМ (C4-C3 alkyl)", C4-C3 alkyl and C4-C3 alkoxy; Y is selected from the group including H, halogen and C.-C, alkyl; or c) a ring with six members with the structure: x and g c, where: X is M or СХ, X2 is a halogen, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(C.1-Ce alkyl), СЗМН(С .-Ce alkyl), COM(C.-Ce alkyl)", SZM(C4-Cv alkyl)" or MO"; where: the indicated halogen is bromine, chlorine, fluorine or iodine; said aryl is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, tetrahydronapthyl and phenoanthryl; said substituted aryl includes from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, MO», amino, C4i-Cv alkyl, C3-Cv cycloalkyl, C»-Ce alkenyl, Co-Cv alkynyl, C- -C 6 alkoxy, aryloxy, substituted with (C 4 -C 6 alkyl)oxy, (C 4 -C 6 alkyl)carbonyl, (C 4 -C 6 alkyl)ucarboxy, (C 4 -C 6 alkyl)amino and arylthio; Ge) the specified heterocyclic compound or heterocyclic group contains carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of M, O and 5 atoms, and the specified heterocyclic compound or heterocyclic group is: (Y) stable 4-7--lene monocyclic or multicyclic heterocyclic ring; (i) saturated, partially unsaturated or unsaturated; and o (ii) attached through the indicated heteroatom or carbon atom of the indicated ring; Gee! said substituted heterocyclic compound or heterocyclic group contains from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, MO", amino, C4-C6 alkyl, substituted C4-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, Co -Cv alkenyl, substituted Co-Cv alkenyl, Co-Cv alkynyl, C--Cv alkoxy, aryloxy, substituted (C--Cv6 alkyl)oxy, (C-Cv "C alkyl)carbonyl, (C4-Ce alkyl) )carboxy, (C4-Ce alkyl)amino and arylthio; the indicated substituted acyl contains from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of CM, OH, MO"; - the specified substituted aroyl contains from 1 to 6 substituents selected from the group including halogen, CM, OH, MO"; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

11. Похідне тісоксиндолу формули: « ' - - є І» й ї МО11. The derivative of tisoxindole of the formula: "' - - is I" and i MO

Ш- . де: (95) КБ - це а), б) або в): 1» а) заміщене бензольне кільце, яке містить замісники Х та У, як показано нижче: х ! се) з с «х. 8 у ГФ) де: Х вибирають з групи, що включає Н, галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Сев алкіл), СЗМН(С.-Сьв алкіл), по СОМ(С.4-Св алкіл)», СЗМ(С4-Св алкіл)», СМНМОН, С.-Сз алкокси, С.4-Сз алкіл, МО», С4-С3 перфторалкіл, гетероциклічне кільце з 5 членами, що містить у своєму основному ланцюзі від 1 до З гетероатомів, та С4-Сз бо тіоалкокси; М знаходиться у положенні 4 або 5 та вибирається з групи, що включає Н, галоген, СМ, МО 5,Sh-. where: (95) KB is a), b) or c): 1» a) a substituted benzene ring containing X and Y substituents as shown below: x ! se) from the village of "x. 8 in HF) where: X is selected from the group including H, halogen, SM, SOMN", SZMN", SOMN(C.-Cv alkyl), SZMN(C.-Cv alkyl) C4-C3 alkyl), C3-C3 perfluoroalkyl, C4-C3 perfluoroalkyl, 5-membered heterocyclic ring containing in its main chain from 1 to C heteroatoms, and C4-C3 is thioalkoxy; M is in position 4 or 5 and is selected from the group consisting of H, halogen, CM, MO 5,

С.4-Сз алкокси, С.4-Сз алкіл та С.-Сз тіоалкіл; у якому Х та У не є обидва Н; вв б) кільце з п'ятьма членами із структурою, показаною нижче:C.4-C3 alkoxy, C.4-C3 alkyl and C.-C3 thioalkyl; in which X and Y are not both H; cv b) a five-membered ring with the structure shown below:

не , хе, (С б-ки ше де: и - це О, 5 або МЕ; Кв - це Н, С.-Сз алкіл або С.-С, СО» алкіл; Х вибирають з групи, яка складається з галогену, СМ, МО», СОМН»о, СЗМН»о, СОМН(С4-Сь алкілу), СЗМН(С.-Св алкілу), СОМ(С4-Св алкіл)», СЗМ (С4-Св алкіл)», С--Сз алкілу та Сі-Сз алкокси; У вибирають з групи, що включає Н, галоген та С.-С, алкіл; де вищевказаним галогеном є Е; або в) кільце з шістьма членами із структурою: х ' ЩІ С Ку де: Х- це М або СХ, с Х2 - це галоген, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(С.-Св алкіл), СЗМН(С.-Св алкіл), СОМ(С1-Св алкіл)», СВМ(С4-Св о алкіл)» або МО»; де: вказаний галоген - це бром, хлор, фтор або йод; вказаний арил вибирають з групи, що включає феніл, наптил, біфеніл, антрил, тетрагідронаптил та 0) фенонантрил; вказаний заміщений арил включає від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, СМ, ОН, Ф МО», аміно, С4-Св алкіл, Сз-Ся циклоалкіл,Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, С4--Св алкокси, арилокси, заміщений ч«Е (С4-Сев алкіл)окси, (С4-Се алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)укарбокси, (С4-Сев алкіл)аміно та арилтіо; вказана гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містять атоми вуглецю та від 1 до 4 гетороатомів, о вибраних з групи, що включає М, О та 5 атоми, а вказані гетероциклічна сполука або гетероциклічна група є: - (Ї) стабільне 4-7--ленне моноциклічне або мультициклічне гетероциклічне кільце; (ї) насичене, частково ненасичене або ненасичене; та (ії) приєднане через вказаний гетероатом або атом вуглецю вказаного кільця; « вказана заміщена гетероциклічна сполука або гетероциклічна група містить від 1 до 4 замісників, вибраних з групи, яка включає галоген, СМ, ОН, МО», аміно, С4-Сев алкіл, заміщений С.-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Со-Св - с алкеніл, заміщений Со-Се алкеніл, Со-Се алкініл, С--Св алкокси, арилокси, заміщений (С.4-Сев алкіл)окси, (С4-Св а алкіл)карбоніл, (С4-Се алкіл)карбокси, (С4-Се алкіл)аміно та арилтіо; або його фармацевтично придатна сіль. ,» 12. Похідне тіооксиндолу згідно з будь-яким з пунктів 8-11, яке відрізняється тим, що К 5- це тіофен або фуран.ne , heh, (C b-ky se de: y is O, 5 or ME; Kv is H, C.-C3 alkyl or C.-C, CO» alkyl; X is chosen from the group consisting of halogen . --C3 alkyl and C1-C3 alkoxy; Y is selected from the group consisting of H, halogen and C1-C, alkyl; where the above halogen is E; or c) a six-membered ring with the structure: : X is M or СХ, с X2 is a halogen, СМ, СОМН», СЗМН», СОМН(C.-Cv alkyl), СЗМН(C.-Cv alkyl), СОМ(С1-Cv alkyl)», СВМ (C4-Cv alkyl)" or MO"; where: the indicated halogen is bromine, chlorine, fluorine or iodine; said aryl is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, tetrahydronapthyl and 0) phenoanthryl; said substituted aryl includes from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen, CM, OH, F MO», amino, C4-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, Co-C8 alkenyl, Co-C8 alkynyl, C4- - C4-C6 alkoxy, aryloxy, substituted ch«E (C4-C6 alkyl)oxy, (C4-C6 alkyl)carbonyl, (C4-C6 alkyl)ucarboxy, (C4-C6 alkyl)amino and arylthio; the specified heterocyclic compound or heterocyclic group contains carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of M, O and 5 atoms, and the specified heterocyclic compound or heterocyclic group is: - (Y) stable 4-7--len monocyclic or multicyclic heterocyclic ring; (i) saturated, partially unsaturated or unsaturated; and (ii) attached through the specified heteroatom or carbon atom of the specified ring; "the indicated substituted heterocyclic compound or heterocyclic group contains from 1 to 4 substituents selected from the group that includes halogen, CM, OH, MO", amino, C4-C6 alkyl, substituted C.-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, Co -Св - с alkenyl, substituted Со-Се alkenyl, Со-Св alkynyl, С--Св alkoxy, aryloxy, substituted (С.4-Св alkyl)oxy, (С4-Св a alkyl)carbonyl, (С4-Св alkyl) )carboxy, (C4-Ce alkyl)amino and arylthio; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ,» 12. A thiooxindole derivative according to any one of items 8-11, characterized in that K 5- is thiophene or furan.

13. Похідне тіооксиндолу, яке відрізняється тим, що його вибирають з групи, яка включає -і 5"-(З-фторофеніл)спіро|Іциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2(1'Н)-оноксим, с 5-(2-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1Н)-оноксим, 5-(4-фторофеніл)спіро|циклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1Н)-оноксим, Її 5-(3,4-дифторофеніл)спіро|циклогексан-1,3'-ІЗНІіндол|-2(1'Н)-оноксим, со 50 5-(3З-метоксифеніл)спіроЇциклогексан-1,3'-ІЗНІіндол|-2(1'Н)-оноксим, 5-(З-нітрофеніл)спіроЇциклогексан-1,3-ІЗНІіндол|-2'(1'Н)-оноксим та іЧе) 5-(3-ціанофеніл)спіро|Їциклогексан-1,3-ІЗНІіндолІ|-2«1'Н)-оноксим або їхні фармацевтично придатні солі.13. A derivative of thiooxindole, which is distinguished by the fact that it is selected from the group that includes - and 5"-(3-fluorophenyl) spiro|Icyclohexane-1,3-IZNIindole|-2(1'H)-onexime, c 5- (2-fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1H)-onexime, 5-(4-fluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1H)-onexime, Its 5-(3,4-difluorophenyl)spiro|cyclohexane-1,3'-IZNIindole|-2(1'H)-onoxime, so 50 5-(33-methoxyphenyl)spiroIcyclohexane-1,3'-IZNIindole|- 2(1'H)-onexime, 5-(3-nitrophenyl)spiro-cyclohexane-1,3-IZNIindole|-2'(1'H)-onexime and iChe) 5-(3-cyanophenyl)spiro|cyclohexane-1, 3-Izniindole|-2«1'H)-onoxime or their pharmaceutically acceptable salts.

14. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить похідну тіооксиндолу згідно з будь-яким з пунктів 1-13 або її фармацевтично придатну сіль у ефективній кількості та фармацевтично придатний носій або ексципієнт.14. A pharmaceutical composition, characterized in that it contains a thiooxindole derivative according to any one of items 1-13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

15. Активний медичний інгредієнт для стимулювання контрацепції у ссавців, який відрізняється тим, що о вищевказаний активний інгредієнт - це похідне тіосоксиндолу згідно з будь-яким з пунктів 1-13 або його іме) фармацевтично придатна сіль.15. An active medical ingredient for stimulating contraception in mammals, characterized in that the above active ingredient is a thiosoxindole derivative according to any of items 1-13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

16. Активний медичний інгредієнт для лікування дисфункціональної кровотечі у ссавців, який відрізняється 60 тим, що вищевказаний активний інгредієнт - це похідне тіооксиндолу згідно з будь-яким з пунктів 1-13 або його фармацевтично придатна сіль.16. An active medical ingredient for the treatment of dysfunctional bleeding in mammals, characterized in that the above active ingredient is a thiooxindole derivative according to any one of items 1-13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

17. Активний медичний інгредієнт для лікування карцином та аденокарцином ендометрія, яєчників, грудей, товстої кишки або простати у ссавців, який відрізняється тим, що вищевказаний активний інгредієнт - це похідне тіооксиндолу згідно з будь-яким з пунктів 1-13 або його фармацевтично придатна сіль. 65 18. Активний медичний інгредієнт для гормоно-замісної терапії, який відрізняється тим, що вищевказаний активний інгредієнт - це похідне тіосоксиндолу згідно з будь-яким з пунктів 1-13 або його фармацевтично придатна сіль.17. An active medical ingredient for the treatment of carcinomas and adenocarcinomas of the endometrium, ovary, breast, colon or prostate in mammals, characterized in that the above active ingredient is a thiooxindole derivative according to any one of items 1-13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 65 18. An active medical ingredient for hormone replacement therapy, characterized in that the above active ingredient is a thiosoxindole derivative according to any one of items 1-13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2005, M 8, 15.08.2005. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine.

сwith

(8) (22) Фо « со і - ші с ;»(8) (22) Fo « so i - shi s ;»

-І (95) щ» о 50 3е)-I (95) sh» at 50 3e)

Ф) іме) 60 б5 -Б4-F) ime) 60 b5 -B4-