UA69423C2 - Засіб для лікування пухлини печінки шляхом введення метоксиморфолінодоксорубіцину (mmdx) через печінкову артерію (варіанти) - Google Patents

Abstract

Даний винахід відноситься до застосування метоксиморфолінодоксорубіцину для лікування раку печінки; зокрема він відноситься до внутрішньопечінкового введення метоксиморфолінодоксорубіцину для застосування при лікуванні пухлини печінки, необов'язково, разом з агентом, який вибірково залишається в пухлині печінки після ін'єкції через печінкову артерію.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до застосування метоксиморфоліно доксорубіцину для лікування рака печінки; 2 зокрема, віно відноситься до внутрішньопечінкового введення метоксиморфоліно доксорубіцину для лікування пухлини печінки.

Метоксиморфоліно доксорубіцин (ММОХ, внутрішній код РМО 152243) формули: о он о " он б Оу ту он

В шк ай он М м являє собою нове похідне доксорубіцину, отримане внаслідок заміщення -МН ою на позиції З' цукрової ор Частини групою метоксиморфоліно. Цю сполуку синтезували в ході дослідницької програми, мстою якої було виявлення нових антрациклінів, що володіють, принаймні, частково, новими видами дії і широким спектром активності, включаючи активність відносно пухлин, що виявляють лікарську полірезистентність (тийіагд гевівіапі - таг).

ММОХ активний іп мійго і іп мімо відносно пухлинних клітин, резистентних до антрациклінів і являючих сч собою таг фенотип; цей останній механізм визнаний існуючим також у людини.

У пухлинних клітин, резистентних до Ї-РАМ або сООмК, а також у клітин, резистентних до інгібіторів о топоізомерази ІЇ, перехресної резистентності не спостерігалося (аї-таг).

ММОХ активний при і/п, в/в і пероральному введенні, володіє доброю протипухлинною активністю при лейкозі мишей, а також відносно моделей твердих пухлин мишей і людини. с

Ця сполука відрізняється від більшості антрациклінів своєю високою ефективністю при введенні іп мімо; оптимальна в/в доза при цьому щонайменше в 80 раз менше дози доксорубіцину. Цей результат, а також СМ спостереження того факту, що цитотоксична активність ММОХ іп мімо зростає в присутності мишачих, щурячих і « людських печінкових мікросом, наводять на думку про те що ММОХ може бути трансформований у вельми цитотоксичний метаболіт (метаболіти). (22)

Добре відомим шляхом метаболічної трансформації протипухлинних антрациклінів у ссавців є відновлення с карбонільної групи бічного ланцюга, внаслідок чого утвориться відповідне 13-дигідропохідне. Відновлене похідне ММОХ зберігає іп міїго і іп мімо активність відносно моделей, резистентних до доксорубіцину, однак, в дозах, що перевищують дози початкового лікарського засобу в 10 раз. Висока ліпофільність цієї молекули, яка надає сполуці здатність досягати високих внутрішньоклітинних концентрацій, і, найбільш ймовірно, є однією з «

Причин її ефективності відносно резистентних моделей, робить її ефективною також при пероральному введенні. -о

Протипухлинна активність ММОХ при пероральному введенні вивчалася на ряді пухлин різних типів і при різних с схемах введення. Результати показують, що лікування з допомогою перорального введення ММОХ пов'язане, :з» при всіх моделях, що вивчалися на експериментальних тваринах, з протипухлинною активністю, порівнянною з активністю, яка спостерігається при внутрішньовенному (в/в) введенні. Для цих моделей ефективні пероральні

ВОЗИ ММОХ були в 1,3-2 рази вище ефективних в/в доз. Зокрема, при печінкових метастазах мишачої о фібросаркоми М5076 найкращі результати (подвоєння часу виживання) досягалися при застосуванні пероральної композиції, яку вводили щодня протягом 5 днів; композиція, яку вводили щодня протягом 5 днів; се) композиція, яку вводили шляхом ін'єкції, була менш ефективною. Причиною цього може бути інша поведінка ї» лікарського засобу, через ефект першого проходження через печінку.

Добре відомо, що в цей час не існує ефективного загальноприйнятого лікування пацієнта з первинним іме) печінково-клітинним раком (НСС) і холангіокарциномою, що інвазує печінку. «с» Крім цього, печінка часто є місцем метастазування при багатьох злоякісних пухлинах людини.

Первинний рак печінки

Пухлини печінки є одними з найбільш поширених злоякісних новоутворень у всьому світі. У всьому світі захворюваність за рік становить приблизно 1 мільйон випадків, при співвідношенні чоловіків і жінок близько 4:11. У світі за рік вмирає 1,2 мільйони чоловік. Існує величезний географічний розкид захворюваності, від

ГФ) 2/100 000 в Північній Америці до 30/100 000 в Південно-східній Азії, хоч ці цифри часто відносяться до г "тотального рака печінки", без розмежування на первинний і вторинний.

Захворюваність раком печінки спостерігається на Далекому Сході і пов'язана з високою поширеністю во ендемічних носіїв гепатиту В, контамінацію харчових продуктів, запасів зерна, питної води і грунту.

Успішність боротьби з цими злоякісними новоутвореннями буде, ймовірно, залежати від стратегії імунізації від гепатиту В і С і від розробки засобів зниження частоти цирозу будь-якого походження. Цироз часто пов'язаний з

НОС, особливо в Європі і США. Системна хіміотерапія звичайно не дуже успішна, при середній частоті отримання реакції у відповідь на лікування, що складає менш 2095. Антрацикліни залишаються агентами, що в5 найбільш широко застосовуються. Використовується також митоміцин С.

Для лікування НСС є широкий ряд хірургічних і нехірургічних способів лікування. Хірургічна резекція і ортотопічна трансплантація є єдиними лікувальними варіантами, однак встановлено, що цей підхід придатний менш ніж для 1095 пацієнтів, а довгострокові результати незадовільні. Низька резектабельність і висока частота рецидивів (4095 протягом 5 років після оперативного втручання), а також той факт, що НСС має тенденцію до летальності внаслідок швидше місцевого прогресування поразки печінки, чим широкого метастазування, стимулювали розробку декількох локально-регіональних терапевтичних підходів, включаючи інтраартеріальну хіміотерапію. Висока частота наявності реакції у відповідь на лікування, як представляється за повідомленнями в спеціальній літературі, спостерігається при внутішньопечінковій артеріальній (ІНА) хіміотерапії, яка проводиться разом з емболізуючими агентами, такими як ГП ІРІОБОЇ тм, гелева піна і крохмальні мікросфери, що 7/0 розкладаються. Цей підхід все частіше використовується в країнах Далекого Сходу. Антрацикліни (доксорубіцин і епірубіцин) широко використовуються при здійсненні цієї методики лікування. Однак, при існуючих хіміотерапевтичних спробах істотного поліпшення по виживанню не спостерігається. Потреба в нових ефективних способах лікування залишається великою.

Вторинний рак печінки

Печінка часто є місцем метастазування при багатьох злоякісних пухлинах людини, і залучення до процесу печінки часто є головною причиною захворюваності і смертності при дисемінованих злоякісних пухлинах.

Зокрема, печінка, завдяки портальній системі венозного стоку, звичайно є першою, і, можливо, єдиною, областю метастазування у багатьох пацієнтів з первинним раком товстого кишечнику і прямої кишки. Рак шлунка і підшлункової залози, а також і меланома, рак легенів і молочної залози, також можуть часто метастазувати в печінку. Метастатичні пухлини печінки часто є першим свідченням прогресування рака у пацієнта, і, особливо, при раку товстого кишечнику і прямої кишки є єдиними пухлинами, що виявляються. Рак товстого кишечнику і прямої кишки являє собою захворювання високорозвинених в економічному відношенні країн. Встановлено, що в

США щорічно реєструється більше за 160 000 нових випадків, і що 75 000 смертей відбувається внаслідок пізніх стадій цього захворювання. Епідеміологічні дослідження показують, що поширеність рака товстого кишечнику і с прямої кишки зростає. Залучення до процесу печінки виявлене у 40-7095 пацієнтів з прогресуючим захворюванням, і печінка є єдиною областю первинного рецидиву пухлини у 3090 пацієнтів з метастатичним о захворюванням. При відсутності лікування метастатичні поразки печінки при раках товстого кишечнику і прямої кишки приводять до смерті протягом 3-24 місяців.

Для пацієнтів з окремими печінковими метастазами хірургічна резекція є найкращим методом вибору; при со зо цьому коефіцієнт виживаності протягом 5 років становить 20-3095. Оперативне втручання можливо приблизно лише у 1095 випадків, і встановлено, що до 25905 пацієнтів, які зазнавали хірургічної резекції, мають згодом с рецидив метастатичного рака печінки. Як паліативне лікування в цей час більшості пацієнтів з великими або «І множинними метастазами в печінку пропонується системна хіміотерапія. У цей час системне введення 5-фторурацилу (5-РУ) і фолінової кислоти вважається оптимальним лікуванням при раку товстого кишечнику і іа

Зз5 прямої кишки з метастазами; при цьому частота реакції у відповідь на лікування становить тільки 2095, а Ге) загальне виживання - близько 12 місяців. Тригідрат іринотекану гідрохлориду являє собою стандартне лікування після неефективного лікування 5-РО лейковорином; при цьому частота реакції у відповідь на лікування становить 15965, а медіана часу виживання -близько 9 місяців. Продовжуються клінічні випробування з метою з'ясувати роль іринотекану як лікування першого вибору в комбінації з 5-ЕЄЮ лейковорином. У випадку, якщо захворювання « обмежується печінкою і є неоперабельним, може бути показана регіонарна інтраартеріальна хіміотерапія. З шщ с використанням артеріальної інфузії в печінку 5-РО або його аналога, 5-фтордезоксиуридину (РООК), були й зроблені спроби досягнення максимальних клінічних результатів (частота реакції у відповідь на лікування до и"? 5095 випадків), але без істотного ефекту відносно виживання.

ММОХ являє собою терапевтичний вибір при лікуванні рака печінки. Надія на те, що ММОХ є ефективним при новоутвореннях печінки, засновується на результатах І і Ір стадій досліджень, виконаних з використанням

Ге»! внутрішньовенного шляху введення, в яких з 30 пацієнтів, у яких була можлива оцінка реакції у відповідь з боку печінки, у 5 спостерігалася регресія печінкових метастазів. У двох пацієнтів з раком товстого кишечнику о і прямої кишки після З циклів спостерігалася регресія печінкових поразок «5095, у двох пацієнтів, з раком нирки ї» після З циклів лікування спостерігалася регресія печінкових поразок більше за 50905, і ще у одного пацієнта з раком товстого кишечнику і прямої кишки і множинними метастазами в печінку на початку дослідження (згодом о вмерлому від легеневої емболії після першого циклу лікування) при позтині не виявилося ознак печінкових сю» метастазів. Зменшення розмірів пухлини спостерігалося при дозах 1250 і 1500мкг/м 2 в/в. Основними виявами токсичності були нудота і блювота (які вимагали внутрішньовенного введення протиблювотних препаратів), придушення кісткового мозку і скороминущий підйом трансаміназ. Крім цього, на || стадії дослідження з використанням внутрішньовенного шляху введення на пацієнтах з раком молочної залози і метастазами в о печінку (раніше не лікованих на пізніх стадіях захворювання), з шести лікованих пацієнтів (150Омкг/м 2 в/в) у 1 спостерігалася повна реакція у відповідь на лікування, у З - часткова (один випадок не був підтверджений ко через чотири тижні) і у 1 -мінімальна реакція з боку поразок печінки.

Ці факти передбачають наявність цікавої спорідненості ММОХ до печінкових поразок, навіть при пухлинах 60 типів резистентних до звичайної хіміотерапії, таких як рак товстого кишечнику і прямої кишки і рак нирки.

Переконливі свідоцтва протипухлинної ефективності відносно печінки підтверджуються також результатами доклінічних досліджень. Активність ММОХ відносно печінкових метастазів мишачої М5076 ретикулосаркоми вище після перорального введення в порівнянні з в/в шляхом, що передбачає наявність ефекту першого проходження через печінку, сприятливого відносно ефективності для печінкових поразок. Крім цього, ММОХ при 65 пероральному введенні є більш ефективним відносно печінкових метастазів, ніж відносно первинної солідної пухлини на тій же моделі. Цей специфічний ефект відносно печінкових метастазів відбувається, ймовірно,

внаслідок дії метаболіту (метаболітів), який виробляють печінкові ферменти. Ця гіпотеза підтверджується результатами, які показують, що ММОХ активується іп міго печінковими мікросомами з утворенням вельми цитотоксичного продукту. Це метаболічне перетворення, як вважають, спостерігається також в організмі людини.

Натяки на активність, які спостерігаються в сучасному клінічному досвіді, укупі з активністю ММОХ відносно таг моделей і моделей печінкових метастазів, дозволяють чекати отримання поліпшених клінічних результатів для пацієнтів, що мають неопластичні поразки печінки.

Таким чином, бажано розробити такі стратегії доставки лікарського засобу, які дозволили б уникнути високих в/в дозувань ММОХ, які в цей час, як вважають, володіють протипухлинною активністю на рівні печінки, /о а також поліпшити протипухлинну ефективність ММОХ відносно первинного рака печінки і печінкових метастазів.

Існує потреба досягнення високої концентрації ММОХ в області пухлини печінки, при одночасному зменшенні системного впливу і, отже, токсичності.

Даний винахід задовольняє цю потребу за допомогою створення нового способу введення ММОХ папісту, що страждає пухлиною печінки, при якому кількість ММОХ меншає без зниження протипухлинної активності ММОХ в області пухлини печінки, шляхом прямого ін'єкування ММОХ в печінкову артерію.

Таким чином, об'єктом даного винаходу є застосування ММОХ для виготовлення лікарського засобу для лікування пухлини печінки у людини, яке включає внутрішньопечінкове введення ММОХ.

Об'єктом винаходу є також спосіб лікування пухлини печінки у людини, яка включає внутрішньопечінкове введення терапевтично ефективної кількості ММОХ пацієнту, який в цьому має потребу.

Об'єктом винаходу є також спосіб зменшення системного впливу ММОХ на пацієнта, що страждає на рак печінки, який включає внутрішньопечінкове введення терапевтично ефективної кількості ММОХ вказаному пацієнту.

Згідно з даним винаходом, пухлина печінки може являти собою пухлину, первинно обмежену печінкою, таку як, наприклад, печінково-клітинний рак або холангіокарцинома, або метастаз в печінку. с

Переважно, внутрішньопечінкове введення ММОХ здійснюють через печінкову артерію.

У переважному варіанті здійснення даного винаходу ММОХ вводять через печінкову артерію, наприклад, у і) вигляді інфузії протягом приблизно від 15 хвилин до 30 хвилин кожні чотири тижні, або у вигляді болюсу протягом 5-10 хвилин кожні 8 тижнів, дорослим пацієнтам з метастатичним раком печінки, наприклад, пацієнтам з раком товстого кишечнику і прямої кишки, у яких захворювання прогресувало після отримання со зо Внутрішньовенної хіміотерапії або внутрішньопечінкового введення 5-фторурацилу або 5-фтордезоксиуридину (РОК), або пацієнтам з раніше нелікованим первинним раком печінки, таким як, наприклад, печінково-клітинний с рак або холангіокарцинома з проростанням в печінку. «Е

У більш переважному варіанті здійснення даного винаходу ММОХ вводять пацієнту в дозі, наприклад, від 100мкг/м2 до 100Омкг/м2, переважно, приблизно від 100мкг/м2 до В8ООмкг/м2, наприклад, в дозі близько іа 200мкг/м 2. (Се)

У ще більш переважному варіанті здійснення даного винаходу відповідну дозу ММОХ, переважно, заздалегідь розчинену в фізіологічному розчині, змішують з відповідною кількістю агента, який виборче залишається в пухлині печінки після ін'єкції Через печінкову артерію. Переважно, кількість цього агента, « наприклад, йодованого масла (ПІРІОБОІЇФ), можна варіювати приблизно від Змл до 20мл, в залежності від розміру пухлини. - с ПРІОБОЇ Ф являє собою ліпідний лімфографічний агент, який, як було встановлено, зберігає вибірковість а відносно пухлини печінки після ін'єкції через печінкову артерію, тому він особливо придатний як носій ,» протиракових агентів.

Наступна таблиця ілюструє відповідні об'єми ПІРІОБОЇ Є в залежності від розміру пухлини.

Ф

Ф

2 му я сю»

Доза ММОХ, що вводиться варіюється в залежності від стану захворювання у пацієнта.

Схема лікування повинна бути, таким чином, підібрана відповідно до особливостей стану пацієнта, реакції у

Відповідь на лікування і додаткових видів лікування, за допомогою способів, прийнятих для будь-якої терапії; може зажадатися також її зміна відповідно до змін в стані пацієнта і/або в світлі інших клінічних умов.

Ф, Наприклад, для внутрішньопечінкової терапії ліофілізовані флакони з 500мкг ММОХ розводять бмл ко стерильного фізіологічного розчину для ін'єкцій, щоб отримати концентрацію ММОХ 10Омкг/мл. Відповідну дозу

ММОХ, яку необхідно ввести пацієнту, змішують, необов'язково, з відповідною кількістю ГІРІОБОЇ Ф). во Активний лікарський засіб можна вводити безпосередньо в бічний вхід в/в катетера, вміщеного в пробку внутрішньопечінкового портального катетера, що знаходиться під верхньою передньою Ччеревною стінкою.

Лікарський засіб можна вводити, наприклад, у вигляді інфузії протягом ЗО хвилин в об'ємі фізіологічного розчину 100мл. Для того, щоб гарантувати, що весь лікарський засіб введений, можна промити пристрій 10-20мл фізіологічного розчину. Пацієнти, в яких немає портального катетера, мають катетер, вміщений в печінкову 65 артерію способом феморального доступу за Сельдінгером, і лікарський засіб можна вводити, наприклад, шляхом інфузії протягом ЗО хвилин в об'ємі фізіологічного розчину 100мл. Катетер встановлюють під місцевою анестезією, потім його можна видалити з пахової області, накласти пов'язку, що давить і забезпечити спостереження медичного персоналу в стаціонарі протягом ночі.

Метою даного винаходу є також створення фармацевтичної композиції, що включає ММОХ як активну речовину, а також фармацевтично прийнятний агент, як описано вище, який виборче залишається в пухлині печінки після виутрішньопечінкової ін'єкції наприклад, Через печінкову артерію, і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів і/або носіїв. Фармацевтичні композиції звичайно виготовляють за допомогою наступних відомих способів Її вводять в фармацевтично зручній формі. Наприклад, розчини для внутрішньопечінкової ін'єкції або інфузії можуть містити як носій, наприклад, стерильну воду, або, переважно, 7/0 Вони можуть бути в формі стерильних водних ізотонічних сольових розчинів.

Наступні експериментальні дослідження ілюструють, але не обмежують даний винахід.

Експериментальні дані

Була виконана стадія | одностороннього дослідження по встановленню дози ММОХ (РМО 152243), що вводилося у вигляді короткочасної З0-хвилинної інфузії раз на 4 тижні через печінкову артерію (ІНА) дорослим /5 пацієнтам з раком товстого кишечнику і прямої кишки і метастазами в печінку, в яких захворювання прогресувало після отримання внутрішньовенної хіміотерапії або внутрішньопечінкового введення 5-фторурацилу або Б-фтордезоксиуридину (РОК), або пацієнтам з раніше нелікованим первинним печінково-клітинним раком або холангіокарциномою з проростанням в печінку. До часу початку дослідження їх захворювання обмежувалося печінкою. Пацієнти вже могли мати внутрішньопечінковий портальний катетер іп

ВИМ або ним вже вводився лікарський засіб через печінкову артерію способом феморального доступу за

Сельдінгером.

Головною метою цього дослідження було визначення максимальної переносимої дози (МТО) і обмежуючої дозу токсичності (01 Т) ММОХ при введенні через печінкову артерію.

У цьому дослідженні документували протипухлинну активність. сч

Початкова доза становила 100мкг/м2, що відповідає одній третині І ОО. для пацюків.

Із загального числа 23 зареєстрованих пацієнтів 18 отримували ММОХ через печінкову артерію (ІНА). і9)

Випробувані дози варіювали в межах від 100мкг/м2 до 80Омкг/м2.

Доступні результати по 13 пацієнтах: по З пацієнтах (б циклів), що отримували дозу 10Омкг/м2, по З пацієнтах (12 циклів), що отримували дозу 200мкг/м2, по З пацієнтах (4 цикли), що отримували дозу 400мкг/м2, о поз пацієнтах (10 циклів), що отримували дозу бООмкг/м2 і по 1 пацієнту (З цикли), що отримував дозу 800мкг/м2. Ге

Гематологічна токсичність

Лейкопенія 1 ступеня спостерігалася у 1 пацієнта, що отримував дозу 100мкг/м 2 (1 циклу/ у 1 пацієнта, що З отримував дозу 200мкг/м2 (1 цикл) і у 1 пацієнта, що отримував дозу 400мкг/м2 (1 цикл). Вміст агранулоцитів, /Ф) з5 однак, у всіх випадках був в нормі. Тромбоцитопенія 1-2 ступеня спостерігалася у 1 пацієнта, що отримував «со дозу 200мкг/м2 (3 цикли) і у 1 пацієнта, що отримував дозу б0Омкг/м2 (1 цикл) і була розцінена як пов'язана з пухлиною (пацієнти з НСС). Максимальна анемія 1 ступеня спостерігалася у трьох пацієнтів, що отримували дозу 200, 600 і 80Омкг/м, відповідно.

Негематологічна токсичність «

Несприятливими ефектами, що найчастіше зустрічалися, пов'язаними з лікарським засобом, який вивчався, в с були нудота, блювота і слабкість. ц При використанні дози 100мкг/м2: повідомлялося про невелику блювоту в одного з трьох пацієнтів (на 1 "» циклі); слабкість 1-2 ступеня мала місце у 2 пацієнтів (З цикли).

При використанні дози 200мкг/м2: повідомлялося про нудоту 2 ступеня у 2 пацієнтів (2 цикли); блювоту 1-2 ступеня у 2 пацієнтів (З цикли) і слабкість 2 ступеня у 1 пацієнта (2 цикли). (о) При використанні дози 400 : повідомлялося про нудоту 2-3 ступеня у 2 пацієнтів (2 цикли) і блювоту 2 со ступеня у 1 пацієнта (1 цикл). Повідомлялося про легкий локальний біль в місці портального катетера і легку алопецію в одного пацієнта (1 цикл). ї- При використанні дози бООмкг/м2: повідомлялося про нудоту 1-2 ступеня у 2 пацієнтів (2 цикли), слабкість з 20 2 ступеня у 1 пацієнта (2 цикли) і легку алопецію в одного пацієнта (2 цикли).

При використанні дози 80Омкг/м2: нудота 1 ступеня, слабкість, запалення слизових оболонок і лихоманка с» спостерігалися у 1 пацієнта (на 1 циклі для кожного).

Ефекти 3-4 ступеня не спостерігалися.

Підвищення трансаміназ від легкого до помірного (ступінь 1-2) (що відноситься до випробуваного лікарського засобу) спостерігалося при використанні дози 20Омкг/м 2 (2/3 пацієнтів), при використанні дози

ГФ) 40Омкг/м2 (2/3 пацієнтів; у третього пацієнта було підвищення трансаміназ 2-3 ступеня, можливо, через

ГІ застостосування методики ІНА) і при використанні дози бООмкг/м 2 у 2 з З пацієнтів. Повідомлялося про підвищення трансаміназ З ступеня у пацієнта, що отримував дозу 800мкг/м2. во Максимальний підйом трансаміназ виявлявся протягом першого тижня після лікування. Білірубінемія 2 ступеня спостерігалася, починаючи з дози 100мкг/м 2, але не розцінювалася як пов'язана з випробуваним лікарським засобом.

Інші важкі, не пов'язані з пухлиною, відхилення в лабораторних показниках полягали у гіперглікемії З ступеня, що спостерігалися у двох пацієнтів, які отримували дозу 200мкг/м (персистувала від вихідного у 65 одного пацієнта з діабетом і спостерігалася після їжі в іншого пацієнта).

Активність

Два випадки об'єктивної реакції пухлини печінки на лікування спостерігалися у пацієнтів з НСС, що отримували дозу 200мкг/м2.

В одного пацієнта була пухлина печінки, що піддається вимірюванню при початку дослідження за результатами ЯМР (всього 17,75см); після 2 циклів ІНА була отримана часткова реакція у відповідь на лікування (РК) (скорочення більш ніж на 86905); РК була підтверджена після четвертого циклу ІНА і стала повною реакцією у відповідь на лікування (СК) після шостого циклу ІНА; лікування цього пацієнта припинене, і на даний момент він не має рецидиву і знаходиться під спостереженням.

У другого пацієнта початково були множинні поразки печінки (найбільше діаметром бсм, за результатами КТ). 70 У цьому випадку також спостерігалася РК після 2 циклів ІНА і була підтверджена після третього циклу ІНА (поразка найбільших розмірів скоротилася на 5095 в діаметрі). Незважаючи на прогресування позапечінкової пухлини (кістка), пацієнту провели ще один цикл ІНА, після якого лікування припинили. Через два місяці КТ печінки повторили, і попередні дані по поразках найбільших розмірів були підтверджені, в той час як поразки найменших розмірів злегка збільшилися.

У третього пацієнта з НСС, що отримував дозу 800мкг/м2, повідомлялося про мінімальну реакцію у відповідь на лікування після З циклів.

Ці дані по активності свідчать про те, що хіміотерапія з допомогою ММОХ через печінкову артерію була ефективною у пацієнтів, що страждають на рак печінки, при дозах ММОХ, значно більш низьких в порівнянні з дозами, що використовуються при внутрішньовенному введенні, що сильно скорочує небезпечний системний вилив і, отже, токсичність ММОХ.

Claims (16)

1. Формула винаходу с 25 1. Застосування метоксиморфолінодоксорубіцину (ММОХ) формули о 7 он о Он ОСС ; 30 : сч 0 оо он х А М

   СН. І о (9) Ас 35 СА У (се) п ан й ГО вс їм ра Он С. « для виготовлення лікарського засобу для внутрішньопечінкового введення через печінкову артерію при ш-в с лікуванні пухлини печінки у людини.
2. 2. Застосування за п. 1, де пухлина печінки являє собою пухлину, первинно обмежену печінкою. :з» З.
3. Застосування за п. 2, де пухлина, первинно обмежена печінкою, являє собою печінково-клітинний рак (НСС) або холангіокарциному.
4. 4. Застосування за п. 1, де пухлина являє собою метастази печінки. ФО
5. 5. Застосування за будь-яким з пп.1-4, де ММОХ вводять шляхом інфузії від приблизно 15 до приблизно 30 хвилин кожні 4 тижні. іс),
6. 6. Застосування за будь-яким з пп.1-4, де ММОХ болюсно вводять протягом 5-10 хвилин кожні 8 тижнів. їз
7. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де ММОХ вводять з агентом, який вибірково залишається в пухлині 5р печінки після ін'єкції через печінкову артерію. ко
8. 8. Застосування за п.7, де агент являє собою йодоване масло. ГК)
9. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, де ММОХ вводять в дозі приблизно від 100 мкг/м? до приблизно 1000 мкг/м2.,
10. 10. Застосування за п. 9, де ММОХ вводять в дозі приблизно від 100 мкг/м? до приблизно 800 мкг/м2. 52
11. 11. Застосування за п. 10, де доза становить 200 мкг/м2, о
12. 12. Фармацевтична композиція, яка включає як активну речовину ММОХ, а також фармацевтично прийнятний агент, який вибірково залишається в пухлині печінки після ін'єкції через печінкову артерію. ю
13. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, в якій агент являє собою йодоване масло.
14. 14. Лікарський засіб для лікування пухлини печінки, що містить фармацевтичну композицію за п.12 або 13. 60
15. 15. Лікарський засіб для внутрішньопечінкового введення при лікуванні пухлини печінки у людини, що містить фармацевтичну композицію, яка включає як активну речовину ММОХ, а також фармацевтично прийнятний агент, який вибірково залишається в пухлині печінки після ін'єкції через печінкову артерію.
16. 16. Лікарський засіб за п. 15, де агент являє собою йодоване масло. б5 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 9, 15.09.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і