UA64691C2

UA64691C2 - Phenylimidasolidin derivatives, method for their synthesis (variants), pharmaceutical composition and therapeutic application

Info

Publication number: UA64691C2
Application number: UA96083117A
Authority: UA
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1994-01-05
Filing date: 1995-04-01
Publication date: 2004-03-15
Also published as: FR2715402A1; RU2152934C1; FR2715402B1; ZA9557B

Description

Настоящее изобретение относится к новьім фенилимидазоли-динам, в случає необходимости замещенньм; способу их получения и получения промежуточньх соединений; их применению в качестве лекарственньїх средств и содержащим их фармацевтическим композициям.

В заявке Япониийи у 48087030 описьшваются З3-фенил-2-тио-гидантоиньі, которье предлагаются в качестве ингибиторов прорастания некоторьїх растений.

В европейских заявках на патенть! МеоМе0494819 и 0578516 описьіїваются имидазолидинь, которье предлагаются в качестве соединений, обладающих антиандрогенной активностью. Продукть! зтого патента, однако, отличаются от продуктов настоящей заявки на патент. з Предметом настоящего изобретения, следовательно, являются продуктьї общей формульі (1): ї: р - !

А Х 9)

Е: / Кк, 7 в в которой: 71 и 72 одинаковье или разнье, обозначают циано-, нитро-радикал, атом галогена, трифтор-метильньй радикал или свободньй, зтерифици-рованньій до сложного зфира, аминированньй или превращенньй в соль карбоксильньй радикал; группу -А-В- вьібирают среди радикалов р 1-6) / в которьїх Х обозначаєт атом кислорода или серь;

Аз; имеет такое же значение, что и Рз, за исключением значения атома водорода; и

Аз виібирают среди следующих радикалов: атом водорода; алкильнье, алкенильньсе, алкинильнье, арильнье или арилалкильнье радикальі, самое большее с 12 атомамиуглерода, причем зти радикаль! вслучає необходимости замещеньі однимили несколькими заместителями, вьібираемьми среди атомов галогенов, и вслучає необходимости зтерифицирован-ньх до сложньїх зфиров, простьїх зфи-ров или защищенньїх гидроксильньїхрадикалов; алкоксильньх, гидроксиал-кильньїх, алкенилокси-, алкинилокси-,трифторметильньїх, меркапто-, циано-,ацильньмх, ацилокси-, арильньїх радикалов; 5 -алкильньх, 5 -арильньїхрадикалов, в случає необходимостизамещенньіх, в которьїх атом серь в случає необходимости окислен в форме сульфоксида или сульфона; свободньїх, зтерифицированньїх до сложньїх зфиров, аминированньїх или превращенньхх в соль карбоксильньїх радикалов; амино-, моно- или диал-киламино-радикалов; циклического 3-б--ленного радикала, содержащего в случає необходимости один или несколько -а-с-в5, ! гетероатомов, вьібираемьх среди атомов серьї, кислорода или азота, и радикала 9 в котором

А? означаєт алкильньій, гидроксильньйй, алкоксильньй, арильньй или арилокси-радикал; причем алкильньсе, алкенильньсе или алкинильньсе радикальї, кроме того, в случає необходимости прерьіваются одним или несколькими атомами кислорода, азота или серьї, в случае необходимости окисленной в форме сульфоксида или сульфона, и причем атомь азота в случає необходимости окисленьї; кроме того, арильнье и аралкильнье радикальі в случае необходимости замещеньї алкильньм, алкенильньіїм или алкинильньїм, алкоксильньім, алкенил-окси-, алкинилокси- или трифторме-тильньм радикалом;

У обозначаєт атом кислорода или серь, или радикал МН;

Вх и В5, одинаковьсе или разнье, обозначают атом водорода или алкильньй радикал с 1-12 атомами углерода, в случає необходимости замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібираемьми а-ссв,

Ці среди атомов галогенов; радикала о , такого, как указанньій вьіше; гидроксильного радикала, в случаеє необходимости зтерифицированного до сложного зфира, простого зфира или защищенного; линейньх или разветвленньїх фенилтио- и алкилтио-радикалов, со-держащих самое большее 8 атомов углерода, фенилтио- и алкилтио-радикалов, в которьхх атом серьї может бьіть окислен до сульфоксида или сульфона, причем сами по себе они в случаеє необходимости замещеньі одним или несколькими радикалами, вьібираємьми среди атомов галогенов, в случає необходимости зтерифицированного до сложного, простого зфира или защищенного гидроксильного радикала; свободного, зтерифицированного до сложного зфира, аминированного или превращенного в соль карбоксильного радикала; амино-, моно- или диалкиламино-радикалов; за исключением продуктов, в которьїх Ва и Н5 одинаковье или разнье, обозначают атом водорода или алкильньй радикал с 1-12 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими атомами галогена; а также продуктов, в которьїх один из Вл. или Н5 обозначаєт метильньй радикал, а другой обозначает гидроксиметильньїй радинал, У обозначает атом кислорода или радикал МН. группа -А-В-

зп спюндмтядтютия че обозначает радикал й Що 71 в положений 4 обозначаєт нитро-радикал и 72 в положениий З обозначаєт трифторметильньй радикал; за исключением продуктов, в которьх 71 и 72 оба обозначают атом галогена; и продуктов, в которьїх один из 71 и 72 обозначаєт атом галогена, один из В4 и Н5 обозначаєт алкильньійй радикал, замещенньій группой -5-СНз, и Аз обозначает атом водорода или алкильньй радикал; продуктьї формульі (а): -ш ре «Кіа а Ди ша що

А | х вда Са) са Ха ва в которой 2з обозначаєт циано- или нитро-радикал;

Аза обозначает атом водорода или линейньй или разветвленньй алкильньй радикал, самое большее с 4 атомами углерода, в случае необходимости замещенньй атомом фтора, циано-радикалом;

Нла и Аза являются такими, что один обозначает метильньй радикал, а другой обозначаєт замещенньй атомом фтора метильньй радикал, или еще

Ваа и Вза являются одинаковьми и обозначают замещенньй атомом фтора метильньй радикал, или еще

Ваг и ВАзавместе в атомом углерода, с которьїм они связаньі, образуют циклопентильньй радикал;

Ха обозначаєт атом серь или кислорода; за исключением продукта, в котором 7з обозначает циано-радикал, Ха обозначаєт атом серь, Нза обозначаєт метильньй радикал и Ваз и Н5за вместе с атомом углерода, с которьм они связаньі, образуют циклопентильньй радикал, и следующие продукть!: -4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) бензонитрил; -4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-/2,2,2-трифторзтил/-1-имидазолиди-нил)-2-(трифторметил) бензонитрил; -4-(4,4-диметил-3-(2-фторозтил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолиди-нил)-2-(трифторметил) бензонитрил; -4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-(2-гидроксизтокси)зтил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) бензонитрил; причем вьшеуказаннье продуктьіь формул (І), (4) и указаннье продуктьї находятся в любьх возможньх изомерньїх рацемических, знантиомерньх и диастереоизомерньїх формах; таюке, как соли присоединения неорганических и органических кислот, или соли присоединения неорганических или органических оснований вьішеуказанньх продуктов.

В том, что касаєтся определения вьішеуказанньїх и последующих заместителей, то используемье определения могут иметь следующие значения.

Термин "алкил" обозначает линейньій или разветвленньій радикал, самое большее с 12 атомами углерода, такой как, например, метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.- бутил, пентил, изопентил, втор.-пентил, трет.-пентил, неопентил, гексил, изогексил, втор.-гексил, трет.- гексил, гептил, октил, децил, ундецил, додецил.

Предпочтительньї алкильнье радикаль), самое большее с 4 атомами углерода, и особенно метильньй, зтильньй, пропильньй, изопропильньй и н-бутильньй радикальі.

Термин "алкенил" обозначает линейньй или разветвленньй радикал, самое большее с 12 атомами углерода, такой как, например, винил, аллил, пропен-1-ил, бутенил, пентенил, гексенил.

Из алкенильньїх радикалов предпочтительнь! радикальй самоє большее с 4 атомами углерода и особенно аллильньй или бутенильньй радикал.

Термин "алкинил" обозначает линейньїй или разветвленньй радикал, самое большее с 12 атомами углерода, такой как, например, зтинил, пропаргил, бутинил, пентинил или гексинил.

Из алкинильньїх радикалов предпочтительньі! радикальі самоеє большее с 4 атомами углерода и особенно пропаргильньй радикал.

Под арилом понимают карбоциклические арильнье радикальі, такие как фенил или нафтил, или арильнье гетероциклические моноциклические 5- или б-членнье радикаль, или образованнье конденсированньіми циклами арильнье гетероциклические радикальі, содержащие один или несколько гетероатомов, вьібираємьх предпочтительно среди кислорода, серь и азота. Из пятичленньх гетероциклических арильньїх радикалов можно назвать фурильньй, тиенильньй, пирролильньй, тиазолильньй, оксазолильньй,имида-золильньй, тиадиазолильньй, пиразолильньй, изоксазолильньй, тетразолильньй радикальі.

Из шестичленньїх гетероциклических арильньїх радикалов можно назвать пиридильньй, пиримидинильньй, пиридиазинильньй, пиразинильньй радикальі.

Из конденсированньїх арильньїх радикалов можно назвать индолильньйй, бензофуранильньй, бензотиенильньй, хинолильньй радикаль!.

Предпочтительньї фенильньй, тетразолильньй и пиридильньй радикаль!.

Под арилалкилом понимают радикаль, образующиеся за счет комбинации вьшеуказанньх алкильньїх радикалов с арильньіми радикалами.

Предпочтительньі бензильньй, фенилотильньй, пиридилме-тильньй, пиридилотильньй или тетразолилметильньй радикальі.

Под галогеном понимают, само собой разумеется, атомь! фтора, хлора, брома или иода.

Предпочтительнь атомь!ї фтора, хлора или брома.

В качестве отдельньїх примеров замещенньх одним или несколькими атомами галогенов радикалов можно назвать монофтор- -хлор-, -бром- или иодметильньй, дифтор-, дихлор или дибромметильньй и трифторметильньй радикальі.

В качестве отдельньїх примеров замещенньх арильньїхх или аралкильньїх радикалов можно назвать радикаль!, в которьїх фенильньйй радикал замещен в пара-положениий атомом фтора или метокси- или трифторметильньїм радикалом.

Под ацильньм радикалом понимают предпочтительно радикал самоеє большее с 7 атомами углерода, такой как ацетильньйй, пропионильньй, бутирильньїйй или бензоильньй радикал, но он может также представлять собой валерильньй, гексаноильньй, акрилоильньй, кротоноильньй или карбамоильньй радикал; также можно назвать формильньй радикал.

Под ацилокси-радикалом понимают радикаль, в которьїх ацильнье радикальй имеют вьішеуказанное значение и обозначают, например, ацетокси- или пропионилокси-радикальі.

Под зтерифицированньм до сложнозфирного карбоксильньм радикалом понимают, например, такие радикаль, как алкилокси-карбонильнье радикальі, например метоксикарбонил, зтоксикар-бонил, пропоксикарбонил, бутил или трет.-бутоксикарбонил.

Таюке можно назвать радикаль, образованнье с легко расщепляемьми сложнозфирньіми остатками, такие как метоксиметиль-ньій, зтоксиметильньій радикаль!; ацилоксиалкильнье радикальі, такие как пивалоилоксиметильньй, пивалоилоксизтильньй, ацет-оксиметильньїйй или ацетоксизтильньй радикаль!; алкилоксикарбо-нилоксиалкильнье радикальі, такие как метоксикарбонилоксимети-льньй или метоксикарбонилоксизтильньй радикальі; изопропил-карбонилоксиметильньйй или изопропилоксикарбонилоксизтильньй радикальі.

Перечень таких сложнозфирньїх радикалов можно найти, например, в европейском патенте МеЕР- 0о34536. не - 04 т Е

Под аминокарбоксильньім радикалом понимают группь! типа яв которьїх радикаль!

Ав и Р» одинаковье или разнье, обозначают атом водорода или алкильньйй радикал с 1-4 атомами углерода, такие как метильньій, зтильньій, пропильньій, изопропильньїй, бутильньй, изобутильньй, втор.-бутильньй или трет.-бутильньй радикаль!. я -б04 ще А ш

Из вьішеуказанньїх групп 7 ва предпочтительньі такие, в которьх радикал х Ка; обозначаєет амино-, моно- или диметиламино-радикал. де - пї 8 '

Радикал Ка: также может обозначать гетероцикл, которьій может содержать дополнительньй гетероатом. Можно назвать пирролильньй, имидазолильньй, индолильньй, пиперидино-, морфолино-, пиперазинильньй радикаль. Предпочтительньї пиперидино- или морфолино- радикаль!.

Под превращенньм в соль карбоксильньімм радикалом понимают соли, образованнье, например, с зквивалентом натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. Также можно назвать соли, образованнье с органическими основаниями, такими как метиламин, пропиламин, триметиламин, дизтиламин, тризтиламин. Предпочтительна натриевая соль.

Под алкиламино-радикалами предпочтительно понимают радикаль!, в которьїх алкил содержит самое большее 4 атома углерода. Можно назвать метиламино-, зтиламино-, пропиламино- или бутил(линейньй или разветвленньй)-амино-радикальі.

Таюке, под диалкиламино-радикалом понимают предпочтительно радикаль), в которьх алкил содержит самое большее 4 атома углерода. Можно назвать, например, диметиламино-, дизтиламино-, метилотиламино-радикальі.

Под гетероциклическим радикалом, содержащим один или несколько гетероатомов, понимают, например, моноциклические, гетероциклические насьищеннье радикаль!, такие как оксиранильньй, оксоланильньйй, диоксоланильньй, пирролидинильньй, имидазолидинильньій, пиразолидинильньйй, пиперидильньй, пиперазинильньіїй или морфолинильньй радикальі.

Под алкильньми, алкенильньми или алкинильньми радикалами, в случає необходимости прерьваемьми гетероатомами, вьібираемьми среди атомов серьі, кислорода или азота, понимают радикаль, содержащие один или несколько из зтих атомов, одинаковьїх или разньїх по своему строению, причем зти гетероатомь! очевидно не могут находиться на конце радикала. Можно назвать, например, алкоксиалкильнье радикаль, такие как метокси-метил или метоксизтил, или еще алкоксиалкоксиалкильньсе радикальі, такие как метоксизтоксиметил.

Под зтерифицированньм до сложного или простого зфира или защищенньм гидроксильньм радикалом понимают, соответственно, радикаль -О-С-о1, 02-О-й53 или -О-Р, образованньюе из гидроксильного радикала обьічньіми, известньмми специалисту, методами, и в которьїх Р обозначаєт защитную группу; 01, 02, 03, обозначают в особенности алкильньй, алкенильньйй, алкинильньій, арильньій или арилалкильньй радикал самое большее с 12 атомами углерода, и в случає необходимости замещеннье таким же образом, как указано вьіше в особенности для ВЗ.

Примерь (защищающей) защитной группь! Р, также как образование защищенного гидроксильного радикала, особенно указьваются в общеизвестной специалисту книге: Ргоїесіїме Стоцре ІМ Огдапіс

Зупіпезів (Защитнье группьі в органическом синтезе), ТПеодога МУ. Стеєепе, Нагуага Опімегзйу напечатанной в 1981г. УМіеєу - Іпсгегзсієпсе Рибіїзпетгтв, допп УМіеу апа бопв.

Группа для защить! гидроксильного радикала, которую может представлять собой Р, может бьть вьбрана в нижеприведенном перечне: например, формил, ацетил, хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, п-нитробензоил. Также можно назвать такие огруппь), как зтоксикарбонил, метоксикарбонил, пропоксикарбонил, рВрр-трихлорзтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет.- бутоксикарбонил, 1-цикло-пропилзотокси-карбонил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метокситетрагидропиранил, тритил, бензил, 4-метоксибензил, бензгидрил, трихлорзтил, 1-метил-1- метоксизтил, фталоийл, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукцинил и пивалоил, фенилацетил, фенилпропионил, мезил, хлорбензоил, пара-нитробензоил, пара-трет.- бутилбензоил, каприлил, акрилоил, метилкарбамоил, фенилкарбамойл, нафтилкарбамоийил. що,

Р особенно может обозначать радикал о или еще производное кремния, такое как триметилсилил.

Когда продукть! формул (І) и (Із), таких, как указаннье вьіше, содержат амино-радикал, образующий соль с кислотой, само собой разумеется, что зти соли кислот также составляют часть изобретения.

Можно назвать соли, образованньвє, например, с соляной кислотой или метансульфокислотой.

Предметом изобретения особенно являются продукть! формуль! (І), такой, как указанная вьіше, в которой 21 и 72 обозначают трифторметильньй, нитро- или циано-радикал; Й й

КК 3,

У обозначаєт атом кислорода или радикал МН; группа -А-В- обозначаєет радикал: ї в котором Х обозначаєт атом кислорода или сернь,

Аз обозначает атом водорода, линейньй или разветвленньй алкильньй радикал, содержащий самое большее б атомов углерода, в случаеє необходимости прерьваемой одним или несколькими атомами кислорода или серьії; фенильньій или пиридильньйй радикал; причем зти радикаль! в случає необходимости замещеньї одним или несколькими радикалами, виібираемьми среди атомов галогенов; фенильного, в случає необходимости зтерифицированного до сложного или простого зфира или защищенного гидроксильно-го, алкоксильного, циано-, трифтор-метильного, гидроксиалкильного; свободного, зтерифицированного до сложного зфира, аминированного или превращенного в соль карбоксильного; амино-, моно- или диалкиламинорадикала, причем атом азота пиридильного радикала в случає необходимости окислен;

Ва и А5 обозначают линейньй или разветвленньій алкильньйй радикал самое большее с 6 атомами углерода, в случає необходимости замещенньй одним или несколькими радикалами, вьібираемьми среди в случає необходимости зтерифицированньх до сложного или простого зфира, или защищенньх -0-с-К5,

Її гидроксильньїх радикалов, атомов галогенов, радикала 5 , в котором НВ? обозначаєт линейньй или разветвленньїйй алкильньій или алкоксильньй радикал, и алкилтио-и фенилтио-радикалов, которье сами в случаеє необходимости замещень одним или несколькими радикалами, вьібираемьми среди атомов галогенов и свободного, зтерифицированного до сложного зфира или простого зфира, или защищенного гидроксильного радикала; причем указаннье продукть! формульї! (І) находятся в любьїх возможньїх изомерньїх рацемических, знантиомерньх и диастерео-изомерньїх формах; таюке как соли присоединения неорганических и органических кислот или соли присоединения неорганических и органических оснований вьішеуказанньїх продуктов формульі (1).

Из зтих продуктов предметом изобретения в особенности являются продукть! формуль! (І), такой как указанная вьше, в которой 21 и 72 обозначают трифторметильньй, нитро- или циано-радикал; У р чи в, обозначает атом кислорода или радикал МН: группа -А-В- обозначаєт группу / в которой Х обозначаєт атом кислорода или серь;

Аз обозначаєт атом водорода или алкильньй радикал с 1-6 атомами углерода, в случає необходимости замещенньй одним или несколькими радикалами, вьібираемьми среди атомов галогенов и в случає необходимости зтерифицированного до сложного или простого зфира или защищенного гидроксильного радикала; свободного, зтерифицированного до сложного зфира, аминированного или превращенного в соль карбоксильного радикала и циано-радикала, причем алкильньійй радикал в случаеє необходимости прерьівается одним или несколькими атомами кислорода или серь;

Ва и А5 обозначают алкильньй радикал самое большее с б атомами углерода, в случає необходимости замещенньй одним или несколькими радикалами, вьібираемьми среди в случає необходимости зтерифицированного до сложного или простого зфира или защищенного гидроксильного радикала, атомов галогенов и алкилтио- и фенилтио-радикалов, которне сами в случає необходимости замещень одним или несколькими радикалами, вьбираемьми среди оатомов галогенов и гидроксильного радикала; причем указаннье продуктьї формуль! (І) находятся в любьїх возможньх изомерньїхх рацемических, знантиомерньх и диастерео-изомерньїх формах; таюке как соли присоединения неорганических и органических кислот или соли присоединения неорганических или органических оснований вьішеуказанньїх продуктов формульі (1).

Из зтих продуктов предметом изобретения прейимущественно являются продукть! формуль! (І), такие, как указанньсе вьіше, в которой У обозначаєт атом кислорода или радикал МН; 72 в положений З обозначаєт трифторметильньй радикал, и 71 в положении 4 обозначаєт циано- или нитро-группу;

Х обозначаєт атом кислорода или серь;

Аз обозначает атом водорода или алкильньй радикал самое большеєе с 4 атомами углерода, в случає необходимости замещенньій одним или несколькими радикалами, вьібираемьми среди атомов галогенов или циайо-радикала;

Ва и А5 одинаковье или разнье, обозначают линейньй или разветвленньій алкильньій радикал самое большее с 4 атомами углерода, в случаеє необходимости замещенньй свободньм, зтерифицированньм до сложного или простого зфира или защищенньм гидроксильньм радикалом, атомом галогена или фенилтио-радикалом, в случає необходимости замещенньїм атомом галогена или свободньім, зтерифицированньм до сложного или простого зфира или защищенньім гидроксильньм радикалом; причем вьшеуказаннье продуктьь формуль (І) находятся в любьх возможньх изомерньх рацемических, знантиомерньх и диастереоизомерньїх формах; таюке, как соли присоединения неорганических и органических кислот или соли присоединения неорганических и органических оснований вьішеуказанньїх продуктов формуль! (1).

Из предпочтительньїх продуктов изобретения более конкретно можно назвать продукть! формуль! (І), такой как указанная вьіше, названия которьїх следующие: -2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил; -4-(3,4-диметил-4-(гидроксиметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазоли-динил)-2- (трифторметил)бензонитрил; 2-(трифторметил)-4-(4-«(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил; -4-(2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-4-«(гидроксиметил)-4-метил-1-имид-азолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил; -1,5-диметил-5-(гидроксиметил)-3-(4-нитро-3-«(трифторметил)-фенил)-имидазолидин-2,4-дион; 4-(4,4-бис(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1-имилазолидинил)-2-(трифторметил) бензонитрил; причем вьшеуказаннье продуктьь формуль (І) находятся в любьх возможньх изомерньх рацемических, знантиомерньх и диастерео-изомерньїх формах; таюке, как соли присоединения неорганических и органических кислот или соли присоединения неорганических и органических оснований вьішеуказанньїх продуктов формуль! (1).

Таюке совершенно особенно предметом изобретения являются продукть! формульї! (Із), такой, как указанная вьіше, названия которьїхх следующие: -4-(4-(фторметил)-3,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил; -4-(3,4-диметил-4-(фторметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидин-ил)-2-(трифторметил)-бензонитрил; -4-(2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-4-(фторметил)-4-метил-1-имидазо-лидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил; -4-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3-ил)-2-(трифторметил)-бензонитрил; -4-(2,4-диоксо-1-(2-фторзтил)-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил; -1,5-диметил-5-(фторметил)-3-(4-нитро-3-«-(трифторметил)фенил)-имидазолидин-2,4-дион; -3-(4-циано-3-«трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-5-(фторметил)-5-метил-1- имидазолидинацетонитрил; -4-(4,4-бис-(фторметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолиди-нил-2-(трифторметил)бензонитрил; причем вьішеназваннье продуктьь формуль! (Ії) находятся в любьх возможньїх рацемических, знантиомерньх и диастереоизомерньїх формах; таюке как соли присоединения неорганических и органических кислот или соли присоединения неорганических и органических оснований вьішеуказанньїх продуктов формульі (г).

Предметом изобретения также является способ получения продуктов формул (І), (Із) и вьішеуказанньх продуктов, отличающийся тем, что либо продукт формульі (ІІ):

Вт, Й - ДІЯ х ря стен рт Х що г х /

Я в которой 21, 22 и Х имеют вьішеуказанное значение, в присутствийи третичного основания вводят во взаймодействиє с продуктом формульі (ІП):

НАВ З

І

Ба - Є - ВЕ (я)

СА в которой Не и Н5 имеют вьішеуказанноє значение, и

В'з имеет значения, указаннье вьіше для з, в котором возможнье реакционноспособньюе функции в случаеє необходимости защищень, и имея в виду, что Ва и Н5 одновременно не обозначают метильньй радикал, и если 71 обозначает радикал МО» в положениий 4, 22 обозначаєт радикал СЕз в положении 3, Х обозначает атом кислорода, и В'з обозначает атом водорода, тогда один из Ва или Н5 не обозначает радикал СН», а другой - радикал СНгОН, с целью получения продукта формуль! (ІМ): х ді ит-- ра ;

А Й- ка ря х / Ф)

З х

Ек е Ку

Ж

НИ ву в которой 21, 2», Х, В'з, Ва и Н5 имеют вьішеуказанное значение; либо продукт формуль! (Ії), такой, как указанная вьіше, в присутствии третичного основания вводят во взаймодействие с продуктом формульї! (МІ): ну - ВЗ

І щ-с-М-0-5 (УП) і сим в которой М имеет значение, указанное вьіше для Н5, за исключением атома водорода, алкильного радикала, замещенного свободньм, зтерифицированньм до сложного или простого зфира или нс вт, ї защищенньм гидроксильньм радикалом, и значения- -: ? такого, как указанное вьіше; и

Р обозначает защищающую гидроксил-группу или радикал, такой, что -0О-Р обозначаєт зтерифицированньй до простого зфира гидроксильньй радикал; и

В'з и Ва имеют вьішеуказанноє значение, для получения продукта формуль! (МІ): х ї і шах ре р-ни А-- Кк З грвтЕї х й Х К с, г АК й й ср Дня р ця К. в которой Х, 21, 22, В'з, На, М/ и Р имеют вьішеуказанное значение; в продукте формуль! (Мі), если необходимо и если желательно, можно вьісвобождать из ОР ОН- радикал, которьій затем, если необходимо и если желательно, можно зтерифицировать до сложного зфира или превращать в галоидньй радикал; продуктьї формул (ІМ) и (МІ), если необходимо или если желательно, подвергают любой одной или нескольким следующим реакциям, в любом порядке: реакция удаления возможньїхх защитньїх (защищающих) групп, которье могут нести В'з; реакция гидролиза группьі. С-МН до карбонильной функции и в желательном случає превращение группьі 20-5 в группу 0-0; реакция превращения группь или групп 20-00 в группу 2-5; г) воздействиєе на продукть! формульї! (ІМ) или (МІЇІ), в которой В'з обозначаєт атом водорода, и после гидролиза группьі 2С-МН до карбонильной функции, реагента формуль! Гал-В"з, в которой В"з имеет значения РВ'з, за исключением водорода, и Гал обозначаєт атом галогена, с целью получения продуктов формул (І), (Із) и цитированньх продуктов, таких как указано вьіше, где группа -А-В- обозначаєт группу і йо ек х

Х

А 4 ди мя 2 7 - і

У Кз / / в которьїх В"з имеет вьшеуказанное значение, затем, если желательно, воздействие на зти продуктьї агента удаления возможньх защитньїх групп, которье могут нести А"з или, в случає необходимости, воздействиє агента зтерификации до сложного зфира, агента аминирования или агента солеобразования; либо продукт формульї! (Ії), такой, как указанньій вьіше, в присутствии третичного основания вводят во взаймодействие с продуктом формульї! (11):

НМ ОО - Ва і 5-7 Ї - В (о) сооа в которой В'з, Ра и НА5 имеют вьішеуказанное значение; и

О обозначаєт либо атом щелочного металла, либо алкильньй радикал с 1-6 атомами углеводорода, для получения продукта формуль! (Ма):

Х лину в . 1 й ) я т-ва (та)

Х / / 2 й У Гл в которой Х, 21, 2», В'з, Ва, и Р5 имеют вьішеуказанное значение, которьій, если желательно, подвергают любой одной или нескольким следующим реакциям, в любом порядке: реакция удаления возможньх защитньх групп, которніемогут нести В'з; реакция превращения группьї или групп »С-О в группу»С-5, или, в желательном случає, группь! »б-5 в группу»С-О; воздействие на продуктьь формуль! (ІМа), в которой Н'з обозначаєт атом водорода, реагента формуль! Гал- В"з которой В"з имеет значения В'з за исключением значения водорода, и Гал обозначаєет атом галогена, для получения продуктов формул (І), (Із) и цитированньїх продуктов, таких, как указаннье вьше, в которьїхх группа -А-В- обозначаєт группу:

М.

Х ат

КА ит йо й й в которой В"з имеет вьішеуказанное значение; затем, если желательно, воздействиє на зти продукть! агента удаления возможньх защитньх групп, которье могут нести В"з, или, в желательном случає, воздействие агента зтерификациий до сложного зфира, аминирования или солеобразования; либо введениеє во взаймодействие реагента формуль Гал- В"з в которой Гал и В"з имеют вьішеуказаннье значения, с продуктом формуль! (ІМ):

К віннне ч ра 4 Я-Н Й хх / З ве 4 й що ол для получения продукта формуль! (ІМ") дя й й Бош ра т, фр ни ШИЯ КЗ

Врдо-н их ря

Я причем продукт формуль! (ІМ), (І Ма), (ІМ), (ІМ") или (МІ), которьій обозначает или не обозначаєт продукта формуль! (І), для получения, если необходимо или если желательно, продукта формуль! (І) подвергают любой одной или нескольким реакциям в любом порядке: реакция удаления возможньх защитньх групп, которье может нести "з, затем, в случає необходимости, воздействиє агента зтерификации до сложного зфира, агента аминирования или агента солеобразования; реакция превращения группь или групп 0-0 в группьі 5С-5; причем вьішеуказанньюе продуктьї формуль! (І), таким образом полученньюе, находятся в любьмх возможньх изомерньїх рацемических, знантиомерньх и диастереоизомерньїх формах.

Взаиймодействие продуктов формульі (ІЇ) с продуктами формульі (ІІ) осуществляют предпочтительно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорзтан, но можно также использовать дизтиловьй зфир или диизопропиловьй зфир.

Работают в присутствии третичного основания, такого как тризтиламин или еще пиридин или метилотилпиридин.

Возможнье реакционноспособньюе функции, которье может включать Нз и которье в случає необходимости являются защищенньми, представляют собой гидроксильнье или аминнье функции.

Для защитьї зтих функций используют обьчнье защитнье группьі. Можно назвать, например, следующие защитньсе группь! для амино-радикала: трет.-бутил, трет.-амил, трихлорацетил, хлорацетил, бензгидрил, тритил, формил, бензилоксикарбонил.

В качестве защищающей гидроксильньйй радикал групльй можно назвать такие радикаль, как формил, хлорацетил, тетрагид-ропиранил, триметилсилил, трет.-бутил-диметилсилил.

Само собой разумеется, что вьшеприведенньй перечень не являєтся ограничительньм (ограничивающим обьем охрань! изобретения) и что другие защитнье группьї, например известньсе в химии пептидов, могут бьіть использованьі. Перечень таких защитньїх групп имеется, например, во французском патенте Ме2499995, содержание которого включено здесь в качестве ссьІлки.

Возможнье реакции удаления защитньїх групп осуществляют, как указьвается в вьішеуказанном французском патенте Ме2499995. Предпочтительньім способом удаления является кислотньій гидролиз с помощью кислот, вьібираемьх из группьї, состоящей из соляной кислотьї, бензолсульфокислоть! или пара-толуолсульфо-кислотьї, муравьиной кислотьї или трифторуксусной кислотьі. Предпочтительна соляная кислота.

Возможную реакцию гидролиза группьі »С-МН до кетонной группьі также предпочтительно осуществляют с помощью кислоть, такой как водная соляная кислота, например, при кипячении с обратньім холодильником.

Когда гидролиз группьі »С-МН до карбонильной группьі осуществляют в случаеє молекуль,, содержащей также группу »С-5, то она также может бьіть превращена в группу 0-0 Свободньійй ОН- радикал, которьій в случае необходимости может нести Нз" таком случаеє может бьїть превращен в радикал ЗН

Реакцию превращения группьі или групп »С-О в группу »С0-5 осуществляют с помощью так назьіваемого реагента Лавессона формуль!:

К-я пен т ї р М у п ! ме р-К рт ОЕНь -- м а - с шо, пи 5 и которьій является продажньм продуктом, вьіпускаемьм, например, фирмой ЕГОКА и применение которого описьіваєтся, например, в публикации: Виї! бос, Спіт, Вед, 87, МеЗ3 (1987), с.229.

Когда хотят превратить две функции 2-0 в две функции »С-5, то работают в присутствий избьтка реагента Лавессона. То же самое имеет место, когда исходят из молекульії, содержащей функцию »5С-5 и функцию »С-0О, и хотят превратить вишеуказанную функцию 2С-О в функцию 2-5.

Напротив, когда исходят из молекульі, содрежащей две функции 2-0 и хотят получить продукт, содержащий только одну функцию »С-5, то работают в присутствий недостатка реагента Лавессона. В таком случає обьічно получают смесь трех продуктов: два продукта, каждьйй из которьїх содержит функцию »С-О и функцию »С-5, и продукт, содержащий две функции хС-5. Зти продукть! затем можно разделять обьічньіми способами, такими как хроматография.

Воздействиє на продукт формуль! (ІМ), (ІМа), (ІМ) или (МІ) реагента формуль Гал- В"з осуществляют в присутствиий сильного основания, такого как гидрид натрия или калия. Можно работать с помощью реакции переноса фаз в присутствий четвертичньїх аммониевьїх солей, таких как трет.-бутиламмоний.

Защитньми группами, которне может нести заместитель Я , могут бьть, например, одна из вьшеуказанньїх для НЗ групп. Реакции удаления защитньїх групп осуществляют в вьішеуказанньх условиях.

В примерах ниже приводится пример удаления трет.-бутилдиметилсилильной группьї с помощью соляной кислоть.

Возможную зтерификацию до сложного зфира продуктов формульі (І), (Іа) и таких, которье указань вьше, где "з несет свободньй радикал ОН, осуществляют в классических условиях. Можно использовать, например, кислоту или ее функциональное производное, например ангидрид, такой как уксусньїй ангидрид, в присутствий основания, такого как пиридин.

Возможную зтерификацию до сложного зфира или возможное превращение в соль продуктов формул (І), (іа) и цитированньїх продуктов, таких, как указаннье вьіше, где АЗ обозначает группу СООН, осуществляют в классических условиях, известньїх специалисту.

Возможное аминирование продуктов формул (І), (Іа) и таких, как указаннье вьіше, где АЗ содержит радикал СООН, осуществляют в классических условиях. Можно использовать первичньй или вторичньй амин для функционального производного кислотьї, например как симметричньй или смешанньй ангидрид.

Реакцию продукта формуль! (ІІ), такой, как указанная вьіше, с продуктом формуль! (МІ), такой, как указанная вьше, для получения продукта формуль! (МІ), такой, как указанная вьше, можно осуществлять особенно в присутствиий метиленхлорида при температуре около -30260.

Предметом настоящего изобретения также является способ получения продуктов формульі (І"): я; о ук. х

Ш (г ( Д-- й я их / / ; й. І у с, і: Кх в которой Не и Н5 имеют вьішеуказанное значение; и

В", А", -А"-В"- имеют значения, указанньсе вьіше для 721, 22, и -А-В-, имея в виду, что когда -А"-В"- обозначаєт группу -СО-М(А""з), где А"з означаеєт атом водорода или линейньйй или разветвленньй алкильньйй радикал самое большее с 7 атомами углерода, и

У обозначаєт атом кислорода,

А" обозначаєт циано-радикал; се я «Ух ИЙтАУ), щ хх ХМ існу щ отличающийся тем, что продукт формуль! (М): в которой А" и В"» имеют вьішеуказанньєе значения, и Гал обозначаєт атом галогена,

вводят во взаймодействие с продуктом формуль! (МІ): я рай Ше і й :

НА в (У1),

У м у жк в которой -А"-В'-, На, А5 и у имеют вьішеуказанное значение, причем реакцию осуществляют в присутствий катализатора и, в случає необходимости, растворителя.

В том, что касается продуктов формуль (МУ), термин Гал предпочтительно обозначаєт атом хлора, но также может обозначать атом брома или иода.

Роль катализатора, очевидно, заключаєтся в улавливаний галогеноводорода, которьй вьіделяется, и таким образом облегчениий протекания реакции конденсации продукта формуль! (М) с продуктом формульі (МІ) для получения целевого продукта.

Более конкретно, предметом изобретения является способ, такой, как указано вьіше, при котором катализатором является металл в нативной или окисленной или основной форме.

Когда используемьм катализатором является металл, то зтим металлом может бьть медь или никель. Металл может бьіть в нативной форме, в форме оксида металла или еще в виде металлических солей.

Металлическими солями могут бьіть хлорид или ацетат.

Когда катализатором является основание, то зтим основанием может бьіть, например, гидроксид натрия или калия и, если желательно, можно добавлять в реакционную среду диметил-сульфоксид.

Более конкретно, предметом изобретения является способ, такой, как указанньй вьіше, при котором катализатор вьібирают из группьї, состоящей из оксида меди(І), оксида медиції), меди в нативной форме и основания, такого, как гидроксид натрия или калия.

Медь в нативной форме, используемая в качестве катализатора, предпочтительно находится в виде порошка.

Предметом изобретения особенно является способ, такой, как указанньй вьше, при котором катализатором является оксид меди).

Используемьй растворитель предпочтительно вьбирают среди простьїх зфиров с вьІсокой температурой кипения, таких как, например, дифениловьй зфир, диглим, триглим и диметилсульфоксид, но также можно добавлять, например, масло с вьісокой температурой кипения, такое как парафин или вазелин.

Предметом изобретения преимущественно является способ, такой, как указанньій вьмше, отличающийся тем, что работают в присутствий растворителя типа простого зфира, такого как дифениловьй зфир, диглим, триглим или диметилсульфоксид.

В особенности предметом изобретения является способ, такой, как указанньйй вьіше, при котором используемьм растворителем является дифениловьй зфир или триглим.

Вьішеуказанньй способ получения целевого продукта можно осуществлять под давлением или при атмосферном давлений, при предпочтительно повьішенной температуре.

Таким образом, предметом изобретения является способ, такой, как указанньй вьше, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре вьіше 100"С и предпочтительно вьіше 15026.

Более конкретно, предметом изобретения является способ, такой как указанньй вьше, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в течение времени более 2-х часов.

Еще более конкретно, предметом изобретения является способ, такой как указанньій вьше, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии оксида медийІ), в триглиме, при температуре вьіше или равной 200"С и в течение времени более 3-х часов.

Продуктьї, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают интересньми фармакологическими свойствами, особенно они фиксируются на рецепторе андрогенов и они обладают антиандрогенной активностью.

Приведенньсє в зкспериментальной части испьітания иллюстрируют зти свойства.

Зти свойства позволяют использовать продуктьі формуль (І), такие как указанньюе вьше, настоящего изобретения в качестве лекарственньїх средств, особенно для лечения аденом и новообразований простать), такие как доброкачественной гипертрофий простатьї, используемье индивидуально или в комбинации с аналогами ІНАН. Их можно также использовать для лечения доброкачественньїх или злокачественньїхх опухолей, обладающих рецепторами к андрогенам, и преимущественно для лечения рака женской груди, кожи, женских половьїх желез, мочевого пузьіря, лимфатической системьї, почек и печени; для лечения кожньхх заболеваний, таких как акне, гиперсеборея, алопеция (обльісение) или гирсутизм. Зти продуктьї, следовательно, могут бить использовань! в дерматологии индивидуально или в комбинации с антибиотиками, такими как производнье азелаийновой и фузидиевой кислот, зритромицин, также как производнье ретиноевой кислоть! или ингибитор (бо-редукта-зь,, такой как (Бо, 17р8) -1,1-диметилотил-3-оксо-4-аза-андрост-1-ен-17-карбоксамид (или финастерид, МегсК, 11-ое издание), для лечения акне, алопеции или гирсутизма. Их можно также сочетать с продуктом, стимулирующим рост волос, таким как миноксидил, для лечения алопеции.

Продукт формул (І), (а) и цитированнье продукть!, такие как указаннье вьіше, в радиоактивной форме (тритий, углерод 14, йод 125 или фтор 18) еще могут бьть использованьї в качестве специфических маркеров рецепторов к андрогенам. Их можно также применять в диагностике при медицинской визуализации.

Продукть! формул (І), (Іа) и цитированнье продукть!, такие как указаннье вьіше, также могут бьть использованьі в области ветеринариий для лечения расстройств поведения, как агрессивность, зависящего от андрогена болезненного состояния, такого как сігсит апаіШт) у собаки, и опухолей, включающих рецепторьй к андрогенам. Их можно также использовать для того, чтобь! вьізвать химическую кастрацию у животного.

Следовательно, предметом изобретения является применение в качестве лекарственньїх средств продуктов формул (І), (Іа), таких как указаннье вьіше, которне фармацевтически приемлемь!.

Предметом изобретения также является применение в качестве лекарственньїх средств следующих продуктов: -4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; -4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2,2,2-трифторзтил)-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил; -4-(4,4-диметил-3-(2-фторозтил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; -4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-(2-гидроксизтокси)зтил)-1-имидазолидинил-2- (трифторметил)бензонитрил;

Предметом изобретения особенно является применение в качестве лекарственньїх средств следующих продуктов: -2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2,5-диокси-1-имидазолидинил)бензонитрил; -4-(3,4-диметил-4-(гидроксиметил)-Б-оксо-г-тиоксо-і-имидазоли-динил)-2- (трифторметил)бензонитрил; -2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил; -4-(2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-4-«(гидроксиметил)-4-метил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил; -1,5-диметил-5-(гидроксиметил)-3-(4-нитро-3-«(трифторметил)-фенил)-имидазолидин-2,4-дион; -4-(4,4-бис-(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

Предметом изобретения также в особенности является применение в качестве лекарственньх средств следующих продуктов формульі (Іа): -4-(4-(фторметил)-3,4-диметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(3,4-диметил-4-(фторметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; -4-(2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-4-(4-фторметил)-4-метил-1-имид-азолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил; -4-(2,4-диоксо-1,3-диаздспиро(4,4)нонан-3З-ил)-2-«трифторметил)-бензонитрил; 4-(2,4-диоксо-1-(2-фторотил)-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-З-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 1,5-диметил-5-(фторметил)-3-(4-нитро-3--трифторметил)фенил)-имидазолидин-2,4-дион; 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-5-(фторметил)-5-метил-1- имидазолидинацетонитрил; -4-(4,4-бис-(фторметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазоли-динил-2-(трифторметил)бензонитрил.

Продукть! можно вводить парентерально, орально, чрезязьічно, ректально или топически.

Предметом изобретения также являются фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат в качестве действующего начала по крайней мере одно из лекарственньїх средств формул (І), (Іа) и цитированньх продуктов, таких как указанньсе вьіше.

Зти композиции могут находиться в форме иньецируемьх растворов или суспензий, таблеток, покрьїтьїх оболочкой таблеток, капсул, сиропов, свечей, кремов, мазей и лосьонов. Зти фармацевтические формь! получают обьічньіми способами. Действующее начало может бьіть включено в обьічно используемье в зтих композициях зксципиенть, такие как воднье или нет основь! для приготовления лекарственньїх средств, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, жировье вещества животного или растительного происхождения, парафиновье производньєвє, гликоли, различнье смачиватели, диспергаторь! или змульгаторь, консерванть!.

Обьічная доза, изменяємая в зависимости от излечиваемого субьекта и причиньі заболевания, может составлять, например, 10-500мг в день для человека при пероральном введений.

Используемье согласно изобретению исходнье продукть! формульї (Ії) могут бьіть получень! путем воздействия фосгена, когда Х обозначаєт атом кислорода, или тиофосгена, когда Х обозначает атом серь, на амин, соответствующий формуле (А): й. ту гу- АН ! а // (А) ї 7; е

Пример такого получения приводится ниже в зкспериментальной части. Продукт зтого типа также описьіваєтся в патенте Франции Ме2329276.

Аминь формуль! (А) описьваются в европейском патенте ЕР 0002892 или во французском патенте

Ме2142804.

Продуктьї формуль! (І) или (ІП) известньї или могут бьть полученьй из соответствующего циангидрина согласно способу, описанному в публикации: у. Ат., СПпет. бос. (1953), 75, 4841;

Бейльштейн, 1, 4 526; или 4). Огу, Спет. 27, 2901 (1962).

Продукть! формульї (ІІ), в которьїх В'з является отличнь!м от атома водорода, можно получать путем воздействия продукта формуль! В"зГал на 2-циано-2-аминопропан в условиях, описанньіїх вьіше для воздействия В"зГал на продуктьї формуль! (ІМ). Пример получения такого типа описьівается в ссьілке:

Лек и сотрудники, СоїПесі, Сгесп. Спет. Сотт., 54 (8), 2248 (1989).

Продукть! формульі (ІМ) описьіваются в патенте Франции Ме2329276.

Продукть! формул (М) и (МІ), используемьсе в качестве исходньїх в способе, являющемся предметом изобретения, для получения продуктов формул (І), (Іа), таких как указанньое вьіше, известнь! и имеются в продаже или могут бьіть полученьї известньіми специалисту методами.

Получение продуктов формульїі (МІ) особенно описьіваєтся в следующих публикациях:

Журнал прикладной химии, 28, 969-975 (1955); (С.А., 5.0,4881а, 1956);

Теїпапеагоп, 42, 1753 (1987); у. Ога. Спет. 52, 2407 (1987);

Журнал органической химии (ЖОХ), 21, 2006 (1985);

У.Тіног. Спет., 17, 345 (1981); или в патентах: германский патент 637318 (1935); европейский патент 0130875; патент Японий 81.121.524.

Продуктьї формуль! (МІ), которьне являются производньми гидантоина, широко используются и описьіваются в литературе, как например в следующих статьях:

У. Рпагт. Ріагтасої, 67, т.19 (4), с.209-216 (1967);

Химический фармацевтический журнал, 67, т.1 (5), с.51-52; германский патент 2217914; европейский патент 0.091.596;

У. Спет, бос, Реїкіп. Тгапв, 1, с.219-221 (1974).

Предметом изобретения также являются, в качестве новьїх промьішленньмх продуктов и особенно в качестве новьїх промьішленньїх продуктов, используемьх в качестве промежуточньїх для получения продуктов формул (І), (а) и цитированньх продуктов, таких как указанье вьіше, продукть! формульі (ІМ):

Ж 0 ЖИ Док х й а я Пт) хх у; А Кг йо Дт,

ДРИН рах

В, в которой Х, 21, 22, Ви, Н5, и ХМ имеют вьішеуказаннье значения, а группу к вьібирают среди радикалов х ї - Кз - Ї. ж що зу

Й зі / в которьїх Х обозначаєт атом кислорода или серні, и

Азі виібирают среди указанньїх для Аз значений, включающих защищенную реакционноспособную функцию, за исключением продуктов, в которьїх На и Н5, одинаковье или разньєе, обозначают атом водорода или алкильньйй радикал с 1-12 атомами углерода, в случае необходимости замещенньй одним или несколькими атомами галогена.

Из реакционноспособньїх функций, которье могут бьїть защищень, можно назвать гидроксильную и амино- функции. Зти функции могут бьіть защищень; как указано вьіше для заместителя з.

Нижеследующие примерьі! иллюстрируют изобретение, не ограничивая никойм образом его обьема охрань!.

Пример 1. 2-(«Трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-бензонитрил

Стадия А: /«Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/пропан-2-он

Вводят (в колбу) 50г гидроксиацетона, 100см3 метилен-хлорида и 0,5г 195-ной моногидратированной пара-толуолсульфо-кислоть!. После зтого добавляют в течение 5 часов и при 207С 62,44г 3,4-дигидро-2- 4-пирана. Спустя 2,5 часа после введения добавляют 0,5г пара-толуолсульфокислоть!, затем перемешивают 1,5 часа и добавляют 100см3 насьіщщенной бикарбонатом натрия водьі. Перемешивают в течение 5 минут при щелочном значений рН, затем декантируют и зкстрагируют метиленхлоридом, затем промьшвают водой, сушат органические фазьі, отфильтровьшвают и доводят досуха. Получают 101,6г целевого продукта (бледно-желтое масло).

Стадия Б; 2-Амино-2-метил-3-ЛХтетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси/-пропаннитрил 77,3г цианида калия, 178,1г оксида алюминия и 70г хлорида аммония віл ацетонитрила перемешивают с помощью ультразвука в течение 1 часа, поддерживая температуру 40"С.

Затем добавляют 95г полученного вьіше в стадии А продукта, после чего промьтувают с помощью 0,29л ацетонитрила и перемешивают примерно 21 час.

Отфильтровьшвают, промьшвают ацетонитрилом и вьісушивают. Очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство: циклогексан /зтилацетат в соотношений 1:1) и рекуперируют целевой продукт (желтого цвета масло). ИК-спектр (СНСІз): (С-М) 2230; (МН) 3393, З330см".

Стадия В: 2-«Трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)бензонитрил

Конденсация 2-(трифторметил)-4-і5-имино-4-метил-2-оксо-4-(Хтетрагидро-2Н-пиран-2- ил)окси/метилі-1-имидазоли-динилубензонитрила

При 20"Сж2"С 12,77г полученного в вьшеуказанной стадии Б продукта вводят в 127,7мл метиленхлорида. Затем примерно за 1,5 часа при перемешиваниий и при температуре -30"Сжк3"С добавляют предварительно профильтрованньй раствор 11,4г продукта, получаемого в Приготовлений примера 7 европейской заявки на патент Ме 0494819, в 171мл метиленхлорида и перемешивают примерно 1 час при -30"Сж3"С, затем растворитель вьіпаривают при пониженном давлений при 402с.

Получают 24,7г целевого продукта конденсации, используемого таким, какой есть, для гидролиза в метаноле.

Гидролиз 2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)бензонитрила

При перемешиваний и при температуре 20"Сж2"С 21,3г полученного вьіше в п.а) продукта вводят в 21Змл метанола. Затем в течение 2 минут добавляют б7мл 2н соляной кислоть!. Кипятят в течение 1 часа с ообратньм холодильником, после чего оставляют охлаждаться при перемешивании.

Концентрируют, оттоняя примерно 100мл метанола, реакционную среду перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение примерно 1 часа при температуре 0"С-570, затем отсасьівают.

Полученнье кристалльй очищают, добавляют З обьема метанола, в течение 15 минут кипятят с обратньім холодильником, после чего оставляют охлаждаться при перемешиваний до температурь 207- 257С и отсасьввают. Получают 10,7г целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-21876.

Микроанализ: теоретически рассчитано, бо: С 49.85, М 13.4, Е 18.9, Н 3.22 продукт, виісушенньй при 60": 49.7, 13.4, 18.0, 3.2

ИК-спектр: комплексная абсорбция в области ОН/МН; -С-М 2230см'; 5-0 1780-173Б5см"; ароматические 1604-1575-1503см'.

Пример 2. 2-(«Трифторметил)-4-(4-«(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолиди-нил)бензонитрил 1) Получение тетрагидропиранового простого зфира

Вводят (в колбу) б2бмг продукта опримера 1,10мл тетра-гидрофурана, ЗОмг пара- толуолсульфокислотьії в виде моногидрата и 2мл дигидропирана. По истечений примерно 30 минут смесь вьіливают на іОмл (раствора) бикарбоната натрия и імл тризтиламина и зкстрагируют хлороформом. Органическую фазу промьмшвают соленой водой, сушат и растворитель вьіпаривают.

Очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство: СНоСі», метанол), Получают 83Омг целевого простого зфира. 2) Метилирование азота

Вводят (в колбу) 10Змг 5095-ного гидрида натрия и примерно за 40 минут добавляют 830мг полученного вьіше в п.1) простого зфира в 7мл диметилформамида, затем, спустя 10 минут после окончания прекращения вьіделения водорода, (колбу с реакционной смесью) помещают на водяную баню и добавляют 0,18мл метилиодида и 0,5мл диметилформамида. После реакции в течение 30 минут смесь вьіиливают в 40мл водьі, содержащей около 0,5г монокалийфосфата, и зкстрагируют зфиром, затем органическую фазу промьшвают соленой водой, сушат и растворитель вьпаривают при пониженном давлений. Очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНеоСі»-ацетон в соотношений 95:5). Получают 77Омг продукта, используемого таким, какой есть, в последующей стадии. 3) Гидролиз простого тетрагидропиранового зфира

Вводят 77Омг полученного вьіше в п. 2) простого М-метилированного зфира в 10мл метанола, 1,5мл гн соляной кислотьї и нагревают примерно при 40"С. Спустя З0 минут доводят до комнатной температурь,, смесь вьіливают в 20мл (раствора) бикарбоната натрия, зкстрагируют хлороформом, зкстракт промьувают соленой водой, сушат и растворитель виіпаривают при пониженном давлениий.

Очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНеоСіг-ацетон в соотношений 3:1). 111мг вьішеполученного сьірого продукта перекристаллизовьвают из бмл изопропанола при нагревании, концентрируют примерно до їмл и в течение 16 часов охлаждают. Полученнье кристалль! отфильтровьшвают, сушат и получают 9Омг целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-1787- 17926.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 51.38, Н 3.70, Е 17.41, М 12.84 найдено, бо: 51,5, 3.7, 17.5, 12.8

ИК-спектр (СНСІіз): Зб2Осм" (ОН); 1781-1728см" (5-0); 223Бсм' (С-М); 1615-1576-1505см'" (ароматические)

УФ-спектр (зтанол): максимум 2б2нм хХ-13900 плечо (Іпії.) 27в8нм Х-7200 плечо (Іпії.) 28б6нм Х-3800

Пример 3: 4-(2,5-Диоксо-3-(2-фторзтил)-4-«(гидроксиметил)-4-метил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил а). Алкилирование с помощью 1,2-бромфторотана

Вводят (в колбу) 104мг Б595-ного гидрида натрия и в течение 30 минут прикапьшвают 830мг полученного в стадии 1) примера 2 простого зфира и 7,5мл диметилсульфоксида. Спустя примерно 20 минут после прекращения вьіделения водорода сразу добавляют 0,22мл 1,2-бромфторзтана. После протекания реакциийи примерно в течение 1 часа смесь вьіливают в 5мл водьі), содержащей 500мг монокалийфосфата, и зкстрагируют зфиром. Органическую фазу промьмшвают водой, затем соленой водой, сушат и растворитель виіпаривают при пониженном давлениий. Очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСі»-ацетон в соотношениий 97,5:2,5) и получают 74Змг целевого продукта.

б). Гидролиз простого тетрагидропиранового зфира

Вводят (в колбу) 743мг полученного вьіше в п.4) продукта в 1О0мл метанола, 1,5мл 2 н соляной кислотьі и доводят до 40"С, затем, по истечениий 45 минут, смесь вьіливают в 20мл (раствора) бикарбоната калия и зкстрагируют хлороформом. Органическую фазу промьівают соленой водой, сушат и растворитель виіпаривают при пониженном давлении. Очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСіІг-ацетон в соотношениий 9:1), затем полученнье кристалльй растворяют в 20мл изопропанола при 60"С, отфильтровьвают, промьвают и концентрируют примерно до обьема 5 мл, охлаждают примерно в течение 1 часа и отсасьвают. Получают 46бмг целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-1467-14726.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 50.15, Н 3.65, Е 21.15, М 11.70 найдено, бо: 50,1 3.50 20.9 11.7

ИК-спектр (СНСІз): 3612см" (ОН); 1782 (т)-1121 (Ю см"! (5-0); 2235см" (С-М).

УФ-спектр (зтанол): максимум 2бО0нм Х-15500 плечо 278нм Х-6700 плечо 286бнм Х-3300

Пример 4: 4-(3,4-Диметил)-4-(гидроксиметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

Стадия А: (у)-2-Метил-2-(метиламино-3-/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/пропаннитрил

Вводят (в колбу) 1,54г метиламинхлоргидрата в виде раствора в 1Осм3 водь и 3,35г кетона, полученного в стадиий А примера 1, и полученную суспензию перемешивают в течение примерно 10 минут.

В течениєе 10 минут приливают раствор 1,06г Масм в 5см3 водьі и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

Зкстрагируют метиленхлоридом, зкстракт промьшвают насьищенньм раствором хлорида натрия, сушат и растворитель вьіпаривают при пониженном давлениий. Получают 3,72г целевого продукта (масло желтого цвета), используемого таким, какой есть, в последующей стадии.

ИК-спектр (СНСІз): 3345см" (МН); 2230см" (С-М).

Стадия Б; 2- (Трифторметил) -4--5-имино-3, 4-диметил-4-/тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)окси/метилі- 2-тиоксо-1-имид-азолидинилібензонитрил

Вводят (в колбу) 2,38г аминонитрила в виде раствора в всм3 1,2-дихлорзтана и добавляют 0,5см3 тризтиламина, охлаждают до температурь! -5"0-07С и в течение 20 минут при температуре ниже 0"С приливают раствор 2,75г изотиоцианата, полученного в Приготовленийий примера 11 европейской заявки на патент 0494819, в 17см3 1,2-дихлорзотана. Оставляют температуру повьишаться до комнатной, поддерживая перемешиваниеє в течение примерно 2 часов, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлений.

После очистки на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСіг-ацетон в соотношений 92:8) получают 3,31г целевого продукта.

ИК-спектр (СНСІз): 3308см"! (хС-МН); 2236см" (С-М); 1679см7" (хС-М); 1614см" (хС-5); 1575, 1505, 1496см" (ароматическиє).

Стадия В: 4-(3,4-Диметил)-4-«(гидроксиметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

К 3,25г полученного в вьишеуказанной стадий Б продукта в виде раствора в ЗБсм3 метанола прикапьтвают 19см3 2н соляной кислоть и кипятят с обратньім холодильником в течение 35 минут.

Нейтрализуют с помощью раствора бикарбоната натрия, зкстрагируют хлороформом, органическую фазу промьтвают насьщенньм раствором хлорида натрия, сушат и растворитель вьіпаривают при пониженном давленийи. После очистки на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСі»-зтилацетат в соотношениий 85:15), затем перекристаллизации из 10см3 изопропанола получают 1,90г целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-1677-16870.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 48.98, Н 3.52, М 12.24, Е 16.60, 5 9.34 найдено, бо: 48.9 3.6 12.1 16.7 9.1

ИК-спектр (СНСІз): отсутствие полосьі, характерной для С-МН; 3620см'" (ОН); 1759см" (20:50); 2238см7" (С-М); 1610-1576-1505-1494см" (ароматическиє - коньюгированная система).

Пример 5: 1,5-Диметил-5-(гидроксиметил)-3-(4-нитро-3-«трифторметил)фенил)-имид-азолидин-2,4-дион

Стадия А: Образование простого тетрагидропиранового зфира

Поступают согласно методике п.1) вьішеприведенного примера 2, заменяя в зтом приготовлений продукт примера їна 870мг продукта, полученного как в примере 2 европейской заявки на патент 0305270, в 13мл тетрагидрофурана, используя 40мг моногидрата пара-толуолсульфокислоть и 2,бмл дигидропирана. По истечениий примерно 15 минут реакционную смесь вьіливают в 10мл насьіщщенного раствора бикарбоната натрия и мл тризтиламина и зкстрагируют хлороформом. Органическую фазу промьшвают соленой водой, сушат, растворитель вьиіпаривают при пониженном давлений и остаток очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНгСіІ»-метанол в соотношений 95:5) и получают целевой продукт.

Стадия Б; Метилирование азота

Поступают как в п.2) вьішеуказанного примера 2, исходя из продукта, полученного вьіше в п.1), и получают целевой продукт.

Стадия В; Гидролиз простого тетрагидропиранового зфира

Поступают как в п.3) виішеприведенного примера 2, исходя из 955мг продукта, полученного в п. 2) вьіше, и получают 698мг целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-1537-15476.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 44.96, Н 3.48, Е 16.41, М 12.10 найдено, бо: 45.0 3.50, 16.3 12.1

ИК-спектр (СНСІв): 3620см" (ОН); 1782-1727см" (щС:20); 1618-1596-1545-1498см"! (ароматическиє и полоса Моз).

УФ-спектр (зтанол): плечо при 214нм Х-13000 максимум при 27Інм Х-6100 плечо при З2Онм

Пример 6: 4-(4-(Фторметил)-3,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(три-фторметил)бензонитрил

К їмл тетрагидрофурана, охлажденному примерно до -60"С, добавляют 0,2мл дизтиламиносульфид-трифторида, затем прикапьівают охлажденньй до -60"С раствор 0,2г продукта примера 2 в 6,5мл тетрагидрофурана.

Оставляют температуру повьішаться до комнатной, затем нагревают до 30"С. Спустя 1 час при зтой температуре, смесь вьливают в 1дмл раствора бикарбоната натрия и озкстрагируют зфиром.

Органическую фазу промьшвают соленой водой, сушат и растворители вьіпаривают при пониженном давлении. Очищают остаток на диоксиде кремния (злюирующее средство СНеоСі»о-циклогексан в соотношении 9:1), затем полученньюе кристалльй растворяют в ЗОмл изопропанола при 60"С, отфильтровьвают, промьтвают с помощью 2мл изопропанола, концентрируют до обьема примерно 5мл и охлаждают в течение ночи. Кристалль! отсасьвают, сушат и получают 13бмг целевого продукта (кристалль белого цвета). Т.пл.-1537-15476.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 51.07, Н 3.37, Е 23.08, М 12.76 найдено, бо: 50.8 3.2 25.0 12.7

ИК-спектр (СНСІз): 2240см" (С-М); 1785-1733см" (0-0); 1616-1575-1505см"! (ароматические).

УФ-спектр (зтанол): максимум при 259нм Х-15200 плечо при 278нм Х-5800 плечо при 28бнм Х-2900

Пример 7: 4-(3,4-Диметил-4-«трифторметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) бензонитрил 2см3 безводного тетрагидрофурана охлаждают до -60"С и в течениє примерно 15 минут при температуре в пределах -602С - -53"С прикапьівают 0,88см? дизтиламиносульфид-трифторида, затем 0,930г продукта примера 4 в виде раствора в 7см3 безводного тетрагидрофурана. После возврата температурь! к комнатной вьідерживают примерно 30 минут при температуре около 30"С. После зтого реакционную смесь вьіливают в 25см3 раствора бикарбоната натрия со льдом. Зкстрагируют зфиром, зфирную фазу промьівают насьіщенньїм раствором хлорида натрия, сушат и растворители вьіпаривают при пониженном давлении. После очистки на диоксиде кремния (злюирующее средство СНеосСі»- циклогексан в соотношений 9:1) и перекристаллизации из изопропанола, после вьісушивания получают 1,010г целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл. 16370.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 48.69, Н 3.21, Е 22.01, М 12.17, 5 9.28 найдено,бо: 48.6 3.10 22.2 12.1 9.5

ИК-спектр (СНСЇІз): отсутствие полось, характерной для ОН; 2238см" (С-М); 1762см" (0-0); 1615- 1580см7" -1505-1491см" (коньюгированная система -- ароматическиє)

УФ-спектр (зтанол): максимум при 235нм Х-19200 максимум при 253нм Х-23000 плечо при 265нм хХ-18300

Пример 8: 4-(2,5-Диокси-3-(2-фторзтил)-4-(фтор-метил) -4-метил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил 1мл тетрагидрофурана охлаждают до -507С и добавляют 0,33мл дизтиламиносульфид-трифторида, затем прикапьівают предварительно охлажденнье до температурь! около -507С 3бОомг продукта примера

З в 4мл тетрагидрофурана. Промьввают с помощью 0,5мл тетрагидрофурана и оставляют температуру повьишаться до комнатной, после чего доводят примерно до 30"С. Тогда смесь вьіливают в ЗОмл раствора бикарбоната натрия с 10г льда и зкстрагируют хлороформом, органическую фазу затем промьшвают соленой водой и вьісушивают. Очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство

СНегсСі2-зтилацетат в соотношений 99:1), затем полученнье кристалль! растворяют в ЗОмл изопропанола при температуре кипения с обратньім холодильником, полученньйй раствор промьівают с помощью мл изопропанола, концентрируют до обьема примерно 7мл и оставляют стоять в течение 16 часов при 0"С.

Отсасьшвают, и после вьісушивания получают 307мг целевого продукта (кристалль! белого цвета).

Т.пл.-1377-13826.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 49.87, Н 3.35, Е 26.29, М 11.63 найдено, оо: 49.8 3.4 26.2 11.6

ИК-спектр (СНСІз): 2235см" (С-М); 1786-1730см" (5-0); 1616-1575-1505см" (ароматические).

УФ-спектр (зтанол): максимум при 258нм Х-16000 плечо при 211нм Х-5300 плечо при 285нм Х-2700

Пример 9: 4-(2,4-Диоксо-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3-ил)-2-«трифторметил)бензонитрил

Стадия А: 1-Амино-циклопентанкарбонитрил

Вводят (в колбу) 40мл аммиака, 1,9г хлорида амония и 6,14г цианида натрия, затем перемешивают вплоть до полного растворения на ледяной бане при температуре -8"С. После зтого при температуре около -9"С прикапьушвают 8,8мл циклопентанона, оставляют повьішаться температуру до комнатной и перемешивают в течение ночи.

После зтого декантируют органическую фазу, водную фазу зкстрагируют метиленхлоридом, затем органические фазьі! промьівают соленой водой и сушат. После дистилляции при 557"С22"С получают 1,2г целевого продукта.

ИК-спектр (СНСІз): 3381-3330см" (МНг); 2226см"! (С-М), отсутствиєе полось, характерной для СО.

Стадия Б: 2-"Трифторметил)-4-І4-имино-2-оксо-1,3-диазаспиро (4,4) нонан-3-ил| бензонитрил

Вводят (в колбу) 550мл продукта, полученного вьіше в стадии А, 4мл 1,2-дихлоротана и 0,2мл тризтиламина, затем доводят до 0"С и в течение 5 минут при температуре -4"С добавляют З мл продукта, полученного в Приготовлений примера 7 европейской заявкі;. на патент 0494819, и оставляют стоять до повьішения температурь! до комнатной.

После протекания реакции в течениє примерно 40 минут, концентрируют досуха, остаток растворяют в 40мл ацетона, растворитель вьшпаривают и остаток очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСіІг-ацетон в соотношениий 90:10). Получают 1,24г целевого продукта (кристалль белого цвета). Т.пл.-2127-21376.

ИК-спектр (вазелиновое масло): 3350-3280см" (ОН/МН); 2240см" (С-М); 1744см" (200); 1670см" (5-М); 1610-1574-1510см" (ароматические).

Стадия В: 4-(2,4-Диоксо-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Вводят (в колбу) 1,17г продукта, полученного в стадии Б вьіше, в 20мл метанола, Змл хлороформа и 5мл 2н соляной кислоть, затем нагревают при температуре около 50"С в течение примерно 2 часов.

Доводят до комнатной температурь, затем реакционную смесь вьливают в 40мл водь и зкстрагируют З раза метиленхлоридом. Органическую фазу промьвают соленой водой, сушат и растворитель вьіпаривают при пониженном давлений, после чего остаток очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСіІ»-ацетон в соотношении 9:1). Получают 1,108г целевого продукта (кристалль белого цвета). Т.пл.-1847-18576.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 55.73, Н 3.74, Е 17.63, М 13.00 найдено, бо: 55.6 3.7 17.4 12.8

ИК-спектр (СНСІз): 3444см" (-0-МН); 223бсм" (С-М); 1786-1731см" (5-0); 1616-1505см'" (ароматические).

УФ-спектр (зтанол): максимум при 258нм Х-15600 плечо при 286нм Х-3500

Пример 10; 4-(2,4-Диоксо-1-(2-фторзтил)-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3-ил)-2-(три-фторметил)бензонитрил

К 0,050г 5095-ного в масле гидрида натрия прикапьвают примерно в течение 20 минут 0,323г продукта примера 9 в виде раствора в 2,5см3 диметилсульфоксида. Перемешивают в течение примерно 1 часа 20 минут, затем прикапьвают 0,09см3 1-бром-2-фторотана в виде раствора в 0,2см3 диметилсульфоксида. После вьідерживания примерно 2 часа при комнатной температуре, в течение 10 минут нагревают при 302-35"С, после чего реакционную смесь вьіливают в 12см3 водьі, содержащей 0,2г мононатрийфосфата и зкстрагируют зфиром. Зфирную фазу промьшвают насьшщенньм раствором хлорида натрия, сушат и вьіпаривают досуха. Остаток очищают на диоксиде кремния (злюирую-щее средство СНеСіо-зтилацетат в соотношений 99:1) и получают 0,249мг целевого продукта. Т.пл.-11570.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 55.29, Н 4.09, Е 20.58, М 11.38 найдено, бо: 55.3 4.1 20.25 11.3

ИК-спектр (СНСІз): 2238см" (-С-М); 1776-172З3см" (-С20); 1616-1575-1505см"! (ароматическиє).

УФ-спектр (зтанол): максимум при 260нм Х-15600 плечо при 287нмМ

Пример 11: 1,5-Диметил-5-(трифторметил)-3-(4-нитро-3-«(трифторметил)-фенил)-имид-азолидин-2,4-дион

Вводят (в колбу) їмл тетрагидрофурана, охлаждают примерно до -60"С, добавляют 0,09мл дизтиламиносульфид-трифторида и прикапьявают охлажденньй примерно до -60"С раствор 210мг продукта примера 5 в 2,5мл тетрагидрофурана. Смесь промьівают с помощью 0,5мл тетрагидрофурана, оставляют температуру повьишаться до комнатной, доводят температуру примерно до -60'С и добавляют 0,1мл дизтиламиносульфид-трифторида.

По истечений 1 часа 20 минут реакционную смесь вьіливают в мл раствора бикарбоната натрия и зкстрагируют зфиром. Органическую фазу промьівают соленой водой, сушат, растворитель вьіпаривают при пониженном давлений и остаток очищают на диоксиде кремния, используя в качестве злюирующего средства СНоСі»-ацетон (99:11). Получают 152мг целевого продукта (кристалльй белого цвета).

Т.пл.-1187-11970. Микроанализ: рассчитано, бо: С 44.71, Н 3.17, Е 21.76, М 12.03 найдено, бо: 44.9 3.1 21.42 11.9

ИК-спектр (СНСІз): 1786-1732см7" (500); 1618-1597-1546-1498см" (ароматическиє).

УФ-спектр (зтанол): плечо при 214нм хХ-13400 максимум при 267нм Х-6200 плечо при 320 нм

Пример 12: 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-(2-(2-гидроксизтокси)зтил)-1-имидазолиди-нил-2- (трифторметил)бензонитрил

Стадия 1: 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-/2-(Д1,1-диметилазтил)-диметилсилил/окси) зтокси/зтил-1- имидазолидинил-2-(трифторметил)бензонитрил

Вводят (в колбу) 0,101г 5095-ного в масле гидрида натрия и в течение 15 минут прикапьівают раствор 0,594г продукта примера 8 европейского патента 0494819 в 4,5мл диметил-сульфоксида и перемешивают в течение 30 минут после прекращения вьіделения водорода.

В течение 5 минут о прикапьвают раствор 0,594г (2-/2-бромзтокси/зтокси)-диметил-(1,1- диметилсилил)силана в їмл диметилсульфоксида.

Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, затем добавляют 0,056г (2-/2- бромотокси/зтокси)-диметил-(1,їЇдиметилотил)силана и вьідерживают 2,5 часа при температуре 30"- 40"с.

Реакционную смесь вьливают в раствор 0,бг мононатрий-фосфата в ЗОмл ледяной водь и зкстрагируют зфиром. Зфирную фазу промьівают раствором Масі, сушат и растворитель вьіпаривают.

После хроматографии на диоксиде кремния (злюирующее средство: метиленхлорид/зтилацетат в соотношении 99:1), вьіделяют 0,7 76бг целевого продукта (масло).

ИК-спектр (СНОЇз), см": отсутствие полось, характерной для «С-МН; 2235 (-СМ); 1778-1724 (»5С:0); 838 (-0-51-); 1616-1577-1505 (ароматические).

Стадия 2: 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-(2-/2-гидроксизтокси/-зтил)-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

Вводят (в колбу) 0,759г полученного в стадии 1 вьіше продукта, растворенного в 7,5мл метанола и прикапьвают 2мл 2н соляной кислоть.

Перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре, вьіиливают в ледяную воду и зкстрагируют хлороформом. Органическую фазу промьівают раствором хлорида натрия и вьісушивают; растворитель вьіпаривают, остаток хроматографируют на диоксиде кремния (злюирующее средство метиленхлорид/ацетон в соотношениий 9:1), вбіделяют 0,549г целевого продукти. Т.пл. «6070.

ИК-спектр (СНСІз) см"; около 3610-3620 (комплексная -ОН); 2235 (-СМ); 1779-1725 (хС-0); 1616- 1575-1505 (ароматические)

Пример 13: 4-(4,4-Диметил)-2,5-диоксо-3-(2-фтор-зтил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) бензонитрил

Вводят (в колбу) 104мл 5095-ного гидрида натрия, в течение примерно 20 минут прикапьзвают раствор бООмг продукта примера 8 европейской заявки на патент 0494819 в 5мл диметилформамида.

Промьвают с помощью 0,5мл диметилформамида и после прекращения вьіделения водорода добавляют 0,1бмл 1-бром-2-фторотана. Тогда добавляют 98мл 5095-ного гидрида натрия, затем, спустя примерно 10 минут, добавляют 0,1мл 1-бром-2-фторотана и нагревают при 50"С. Реакционную смесь доводят до комнатной температурь), виіливают в 20мл водьі, содержащей 200мг монокалийфосфата, и зкстрагируют зфиром. Органическую фазу промьвают водой, затем соленой водой, сушат, растворитель вьіпаривают при пониженном давлений, остаток растворяют в 20мл ацетона и очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНегСі2-зтилацетат в соотношений 99:11). Получают 200мг целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-1087-10926.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 52.48, Н 3.82, Е 22.14, М 12.24 найдено, бо: 52.4 3.7 22.0 12.4

ИК-спектр (СНСІз), см'!: 2236 (С-М); 1780-1728 (0-0); 1618-1580-1504 (ароматическиє).

Пример 14: 4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-(2,2,2-трифторзтил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Вводят (в колбу) 0,125г 5095-ного в масле гидрида натрия и в течение 20 минут раствор 0,742г продукта примера 8 европейской заявки на патент 0494819 в 7,5см3 диметилсульфоксида и промьввают с помощью їсм3 диметилсульфоксида. По окончаний вьделения водорода вьідерживают при перемешиваний примерно 20 минут и приливают 0,5см3 ийиодтрифторметана и добавляют 0,5см3 простого зфира 15-краун-5. Вьідерживают в течениє 16 часов при 60"С. После добавления 0,25см3 иодтрифторметана продолжают нагревание в течение примерно 19 часов при 80"С. После зтого смесь вьіливают в ЗОмл водьї, содержащей 0,5г мононатрийфосфата, и зкстрагируют зфиром. Зфирную фазу промьівают насьіщенньїм раствором хлорида натрия, сушат и виіпаривают досуха. Остаток очищают на диоксиде окремния (злюирующее средство СНоСі»--зтилацетат в соотношениий 99:11), затем перекристаллизуют из 10 см3 изопропанола и получают 0,262г целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-11076.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 47.5, Н 2.92, Е 30.05, М 11.08 найдено, бо: 47.3 2.8 30.0 11.0

ИК-спектр (СНСЇІз)у см": отсутствие полосьі, характерной для М-Н; 1790-1732 (СО); 1616-1578- 1505 (ароматические); 2235 (С-М);

УФ-спектр (зтанол): максимум при 255нм Х-16400 плечо при 276нм хХ-4400 плечо при 285нм х-2400

Пример 15: 4-(4,4-Диметил-3-(2-фторзтил)-5-оксо-2-тиоксо-3-имидазолидинил)-2-(трифтор- метил)бензонитрил

Стадия А: 4-/3-(2-Фторзтил)-5-имино-4,4-диметил-2-тиоксо-1-имидазолидинил/-2- (трифторметил)бензонитрил

Вводят 1,86г 2-(2-фторзатил)амино/-2-метил-пропаннитри-ла и 0,55см? тризтиламина в 12см3 1,2- дихлорзтана. Охлаждают до 0"С и в течение примерно 25 минут при температуре около 0"С приливают раствор 2,97г изотиоцианата, полученного как в Приготовлений примера 11 европейской заявки на патент 0494819, в 22см3 1,2-дихлорзтана. Продолжают перемешиваниє в течение 7 часов при комнатной температуре, затем растворитель вьіпаривают при пониженном давлений. Остаток очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНеСіг--ацетон в соотношений 95:5, затем 973), обрабатьвают с помощью нескольких см? зфира, отсасьвают, сушат и получают 1,84г целевого продукта. Т.пл.-16070.

ИК-спектр (СНСІз), см'"!: 3308 (С-МН); 2236 (С-М); 1677 и 1604-4-1576-1504 (коньюгированная система ят- ароматические).

Стадия Б: 4-(4,4-Диметил-3-(2-фторзтил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

К раствору 1,65г продукта, полученного в стадии А вьіше, в б0см3 метанола прикапьввают 6,9см3 2н соляной кислотьі. Спустя примерно 1,5 часа при 50"С, реакционную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия и метанол отгоняют. Обрабатьшвают водой, зкстрагируют зфиром, зфирную фазу промьівают раствором хлорида натрия и сушат. После очистки на диоксиде кремния с помощью СНесСі» в качестве злюирующего средства и перекристаллизации из 15см3 изопропанола получают 2,99г целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-13570.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 50.14, Н 3.65, Е 21.15, М 11.69, 5 8.92 найдено, бо: 50.1 3.60 21.0 11.7 9.2

ИК-спектр (СНОСЇз), см": отсутствие полосьі, характерной для «С-МН; 1758 (5С-0); 2236 (50); 1610 и 1576-1504 (коньюгированная система -- ароматические).

УФ-спектр (зтанол): максимум при 23Знм хХ-17700 максимум при 253нм Х-21600

Пример 16: 3-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-5-(гидроксиметил)-5-метил-1-имидазолидин- ацетонитрил

Поступают как в примере 2, исходя из продукта примера 1, но заменяя в п.2) примера 2 метилиодид на цианометилбромид, и таким образом получают целевой продукт. Т.пл.-17126.

Пример 17: 3-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-5-(«трифторметил)-5-метил-1-имидазолидин- ацетонитрил

Поступают согласно методике получения примера 6, заменяя там продукт примера 2 на продукт примера 16, и получают таким образом целевой продукт. Т.пл.-17576.

Пример 18: (2)-4--2-Оксо-5-имино-/(4-фторфенил)-тио|метил/-4-метил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

Стадия А: (5)-3-/(4-Фторфенил)тио/-2-амино-2-метил-пропан-нитрил

К2,21г цианида натрия в 45мл водьі добавляют последовательно раствор 4,81г хлорида аммония в 12мл водьй и 24,бмл аммиака (25"Боме), затем раствор 8,32г 1-(4-фторфенилтио) пропан-2-она, полученного как указано в патенте 8246399 Е, в 2імл 96,295-ного зтанола. Вьідерживают при 60"С и перемешивают в течение примерно 22 часов. Охлаждают до температурь 0"С-я4"С, промьівают зтанолом, дистиллируют, декантируют, водную фазу зкстрагируют с помощью СНесСі», промьівают зкстракт насьщенньім раствором хлорида натрия, сушат и растворитель вьіпаривают при пониженном давлений. Остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния при использованиий в качестве злюирующего средства смеси циклогексана с зтилацетатом (50:50) и получают 14,50г целевого продукта.

ИК-спектр (СНСІз), см'!: 3382-3327 (абсорбция МН); 1591-1491 (ароматическиє); 2228 (-С-М).

Стадия Б: (5) 4-2-Оксо-5-имино|/(4-фторфенил)тио/метил|-4-метил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

Вводят (в колбу) 9,8г продукта, полученного в стадии А вьіше, З5мл 1,2-дихлорзтана и добавляют 0, 2мл тризтиламина. Охлаждают до 5"С и в течение 12 минут при температуре 57-10"С вводят раствор 7,7г продукта, полученного в Приготовлениий примера 7 европейской заявки на патент 0494819, в 40мл 1,2-дихлорзтана. Промьшвают с помощью 5мл дихлорзтана и оставляют на 16 часов при комнатной температуре. Растворитель вьпаривают при пониженном давлениий, остаток очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСіг-ацетон в соотношениий 93:7), затем растворяют в 100мл изопропанола примерно при 60"С, отфильтровьшвают, промьшвают с помощью 20мл нагретого изопропанола, концентрируют, охлаждают в течениє примерно З часов, отсасьвают, промьвают холодньмм изопропанолом и вьсушивают. Получают 2,815г целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-15076.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 54.03, Н 3.34, Е 17.99, М 13.26, 5 7.59 найдено, бо: 54.1 3.30 17.9 13.1 7.7

ИК-спектр (СНІВ), см"!: 1756 (хС-0); 1669 (С-М); 3444 (МН); 1614-1591-1505-1491 (ароматические);

С-М присутствует.

Пример 19: 4-(2,5-Диоксо-4-(Д4-фторфенил)-тио/метил|-4-метил-1-имидазолидинил)-2-трифторметил- бензонитрил

Вводят (в колбу) 3,95г продукта, полученного в примере 18, 14мл соляной кислоть! (22"Боме) и 14мл водь и суспензию кипятят с обратньім холодильником.

По истечений 1,5 часов реакционную смесь возвращают к комнатной температуре, виіливают на лед с водой в количестве 100г (1:1) и зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу промьівают водой, затем насьшщенньм раствором бикарбоната натрия, наконец насьіщенньім раствором хлорида натрия и растворитель вьіпаривают. Остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (злюирующее средство СНеоСіг»-ацетон в соотношений 95:5). Обрабатьвают с помощью 50мл 10095-ного зтанола при температуре 50"С, отфильтровьввают, промьївают с помощью 5мл нагретого зтанола, концентрируют и оставляют на 16 часов в холодильнике при температуре около 07-40. Затем отсасьвают, промьївают охлажденньім зтанолом и вьісушивают. Получают 3,55г целевого продукта (кристалль! белого цвета).

Т.пл.-15376.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 53.9, Н 3.09, Е 17.95, М 9.92, 5 7.57 найдено, бо: 53.9 3.1 18.3 9.8 7.8

ИК-спектр (СНСІв), см: 1791-1734 (С-0); 3439 (МН); 2236 (С-М); 1615-1591-1505-1492 (ароматические).

Пример 20: 4- (2,5-Диоксо-3-(2-фторзтил)-4-/(4-фторфенил)тиометил/-4-метил-1-имидазо-лидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

К 0,031г 5095-ного в масле гидрида натрия в течение примерно 10 минут прикапьітвают раствор 0,254г продукта, полученного как в примере 19, в 2,2см3 диметилсульфоксида. Перемешиваниє поддерживают примерно 40 минут. Затем в течение примерно 5 минут прикапьівают раствор 0,54см3 1- бром-2-фторзтана в 0,7см3 диметилсульфоксида.

После перемешивания в течение 30 минут смесь вьіливают в смесь водьі! со льдом, содержащую 04г мононатрийфосфата. Зкстрагируют зфиром, органическую фазу промьвают насьщенньм раствором хлорида натрия, сушат и растворитель вьіпаривают при пониженном давлении. После очистки на диоксиде кремния (злюирующее средство СНеСі»-зтилацетат в соотношений 100:0,5), затем перекристаллизации из 15см3 изопропанола получают 0,175г целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-15576.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 53.73, Н 3.43, Е 20.23, М 8.95, 5 6.83 найдено, бо: 53.5 3.2 20.5 9.0 7.1

ИК-спектр (СНСЇІз), см"! отсутствие полось, характерной для «С-МН; 2235 (С-М); 1780-1727 (СО); 1616-1591-1505-1492 (ароматическиеє).

УФ-спектр (зтанол): максимум при 255нм Х-18600 плечо при 278нм Х-8000 плечо при 287нм хХ-4400

Пример 21: 4-(4,4-Бис(гидроксиметил)-З-метил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

Стадия А: 2-(Метиламино)-2-І(Хтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/-метил|-3- /тетрагидро-2Н-пиран-2- ил)окси/пропаннитрил

Вводят (в колбу) 2,7г 1,3-бис /«тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/пропан-2-она, полученного так, как указано ниже, 5мл водьї и 0,77г метиламин-хлоргидрата, затем в течение 5 минут добавляют 503мМг цианида натрия и Змл водь. Спустя 2,5 часа времени протекания реакции, зкстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промьвают соленой водой, растворитель вьшаривают при пониженном давлении. Получают 3,3г целевого продукта, используемого таким, какой есть, в следующей стадии.

ИК-спектр (СНСІз), см'"!: 3346 (МН); 2230 (С-М); 1732 (хС:0).

Получение 1,3-бис- /(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/-2-пропан-2-она, используемого в качестве исходного вещества примера 21.

При 70"С нагревают 9г димерного 1,3-дигидроксиацетона в виде суспензиий в бОмл диоксана и доводят до комнатной температурьі. Добавляют 20мл 3,4-дигидро-2,4-пирана, затем З0Омг моногидрата пара-толуолсульфокислотьі, поддерживая температуру ниже 40"С. Вьідерживают в течение 16 часов при перемешиваниий, вьіливают в З00мл насьіщенного раствора бикарбоната натрия, органическую фазу промьшвают соленой водой, сушат и растворитель вьпаривают при пониженном давлений. После хроматографии оостатка на диоксиде кремния (злюирующее средство циклогексан-зтилацетат- тризтиламин в соотношении 8:2:0,5) получают 17г целевого продукта. НІ-0,2.

Стадия Б: 2-(«Трифторметил)-4-4,4-бис|/«тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/метил|-5-имино-3-метил-2- тиоксо-2-имид-азолидинил)-бензонитрил

Вводят (в колбу) 2,39г изотиоцианата, полученного в Приготовлений примера 11 европейской заявки на патент 0494819, и 1Омл 1,2-дихлоротана. Затем к охлажденному до ж57С раствору прикапьтвают раствор 3,2г продукта, полученного в стадиий А вьіше, 04мл тризтиламина и 10мл 1,2- дихлорзтана. Спустя примерно 1 час 20 минут нагревания, растворитель вьшшаривают и остаток очищают на диоксиде кремния (злюирующеєе средство зтилацетат-циклогексан в соотношенийи 7:3).

Получают 3,82г целевого продукта.

ИК-спектр (СНСІз), см": 3314 (хС-МН); 2230 (С-М); 1678-1670-1876 (С-М); 1505-1495 (С-5; ароматические).

Стадия В: 4-(4,4-Бис(гидроксиметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

Вводят 3,8г продукта, полученного в стадии Б вьіше, в Зд8мл метанола и 19мл 2н соляной кислоть, затем кипятят с обратньм холодильником. По истечений примерно 2 часов реакционную смесь вьіливают в 200мл водь и зкстрагируют зфиром, затем зтилацетатом. Органические фазьї обеединяют и промьівают их водой, содержащей хлорид натрия, затем растворитель вьіпаривают. Остаток очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСіІ»-метанол в соотношений 95:5), затем растворяют в

ЗОмл диизопропилового зфира при температуре кипения с обратньім холодильником, отфильтровьввают и частично концентрируют. Охлаждают в течениеєе примерно 1 часа и продукт отсасьввают. Получают 282мг целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-1692-17026.

Микроанализ; рассчитано, бо: С 46.80, Н 3.37, Р 15.86, М 11.69, 5 8.92 найдено, бо: 46.8 3.3 15.9 11.5 9.0

ИК-спектр (вазелиновое масло), см"!: 3410-3385 (ОН/МН); 2240 (С-М); 1720 (С-0); 1608-1580-1568 (ароматические).

УФ-спектр (зтанол): максимум при 234нм х-17600 максимум при 25бнм Х-23200

Пример 22: 4-(4,4-Бис(1-оксопропоксиметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазоли-динил)-2- (трифторметил)бензонитрил

Вводят 200мг продукта примера 21 в 2мл пиридина и 25мг 4-диметиламино-пиридина, затем добавляют 1бмл пропионового ангидрида. После протекания реакции в течение 25 минут, реакционную смесь вьіливают в 20мл раствора бикарбоната натрия и зкстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промьівают соленой водой (водньй раствор хлорида натрия), сушат, растворитель вьіпаривают и остаток перегоняют З раза с ЗОмл толуола. Очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство

СнНесі»), затем кристаллизуют из зфира и получают 239мг целевого продукта (кристалль! белого цвета).

Т.пл.-:1177-11826.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 50.95, Н 4.27, Е 12.09, М 8.91, 5 6.80 найдено, бо: 51.2 4.5 12.1 8.8 6.9

ИК-спектр (СНСЇІз), см'!: 1755-1762 (хС20); 2235 (С-М); 1615-1580-1504-1488 (ароматические и С-5).

УФ-спектр (зтанол): плечо при 23б6нм х-18800 максимум при 253нм Х-22600 плечо при 265нм Х-18200

Пример 23: 4-(4,4-Бис(фторметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил 1мл тетрагидрофурана охлаждают до -507С и добавляют 0,б6бмл дизтиламинсульфид-трифторида, затем прикапьїувают охлажденньй до температурь! примерно -507С раствор ЗбоОмг продукта примера 21 в 4мл тетрагидрофурана. Нагревают при температуре примерно 3070.

По истечениий примерно 30 минут реакционную смесь вьливают по каплям в 50мл водного насьщенного раствора бикарбоната натрия, зкстрагируют хлороформом, органическую фазу промьівают соленой водой (водньім раствором хлорида натрия) и растворитель вьіпаривают. Остаток очищают на диоксиде кремния, используя в качестве злюирующего средства смесь СНоСі» с циклогексаном (9:11), затем растворяют в 20мл изопропанола при температуре около 60"6с.

Отфильтровьвают, промьтвают с помощью 1мл изопропанола и концентрируют, охлаждают в течение 1 часа и продукт отсасьшвают. Получают 314мг целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-1227- 12376.

Микроанализ: рассчитано, бо: С 46.28, Н 2.77, Е 26.15, М 11.56, 5 8.82 найдено, бо: 46.3 2.7 25.7 11.25, 8.8

ИК-спектр (СНСЇІз), см'!: 2236 (С-М); 1763 (С-20); 1615-1580-1504-1487 (ароматические).

УФ-спектр (зтанол): плечо при 247нм Х-20300 максимум при 250нм хХ-22000 плечо при 266бнм Х-17100

Пример 24: 4-(4,4-Бис(гидроксиметил)-3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил 1) Образование простьїх тетрагидропирановьх зфиров

Вводят (в колбу) ЗвОмг продукта примера 21 в 5мл тетрагидрофурана, 1мл 3,4-дигидро-2н-пирана и 15мг моногидрата пара-толуолсульфокислотьі. Спустя примерно 40 минут приливают 1О0мл водного насьщенного раствора бикарбоната натрия и імл тризтиламина, зкстрагируют хлороформом, промьівают соленой водой, сушат и растворитель вьіпаривают.

Остаток очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНеСіІ»-метанол в соотношений 93:7) и получают бООмг целевого продукта, используемого таким, какой есть, в следующей стадии. 2) Переход к гидантоийну

Вводят бб0Омг полученного в п.1) простого дизфира в 4мл диметилформамида и добавляют 55мг

БОдо-ного гидрида натрия, затем, после прекращения вьіделения водорода, 0, 09мл метилиодида.

Спустя примерно 40 минут добавляют последовательно 110мг 5095-ного гидрида натрия, затем, спустя минут, 0,18мл метилиодида. Реакционную смесь вьіливают в 10мл холодной водьі, содержащей 1,3г монокалийфосфата, и зкстрагируют зфиром. Органическую фазу промьвают водньм раствором хлорида натрия, сушат и растворитель вьшпаривают. Остаток очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНеоСіг-зтилацетат в соотношений 92,5:7,5) и получают З7Омг целевого продукта, используемого таким, какой есть, в следующей стадии.

З). Удаление защитньїх групп от простьїх пирановьх зфиров

Вводят 37Омг полученного вьіше в п.2) продукта в 4мл метанола и 2мл 2 н соляной кислоть, затем вьідерживают раствор при 60"С в течение примерно 2 часов.

После зтого виіливают в 15мл водного раствора хлорида натрия, сушат, растворитель вьіпаривают, затем остаток растворяют в 20мл ацетона и вьіпаривают досуха. Остаток очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСі»-метанол в соотношениий 92,5:7,5), затем перекристаллизуют из ацетона и получают 197мг целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-2177-21876.

УФ-спектр (зтанол): максимум при 263нм х-14600 плечо при 237, 278, 287нмМ

Пример 25: 4-(4,4-Бис-(гидроксиметил)-З-метил-5-имино-2-тиоксо-1-имид-азолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

Поступают как в примере 21 ив стадиий В Приготовления примера 21, получают 421мг целевого продукта.

ИК-спектр см"!: 2230 (С-М); 1680-1614-1580-1510 (С-М, С-5, ароматическиє).

Пример 26: 4-(4,4-Бис-(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия 1: 1,3-Бис-/тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/пропан-2-он

Вводят 9г 2,5-дигидрокси-1,4-диоксан-2,5-диметанола в бомл диоксана и суспензию нагревают в течение 15 минут при 70"С, затем доводят до комнатной температурьі. После зтого добавляют 20мл 3,4-дигидро-2Н-пирана и З00мг моногидрата пара-толуолсульфокислоть! и поддерживают температуру около 40"С, затем оставляют на 16 часов при комнатной температуре.

Тогда реакционную смесь вьіливают в смесь З 0Омл насьіщенного раствора бикарбоната натрия -- 10мл тризтиламина и зкстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промьївают соленой водой, сушат и растворитель вьиіпаривают. После хроматографии на диоксиде кремния (злюирующее средство зтилацетат-тризтиламин в соотношений 8:2) получают 17г целевого продукта (бледно-желтого цвета сироп).

ИК-спектр (СНСІ»з), см"!: отсутствие полось, характерной для ОН; 1736 (0:С).

Стадия 2: 2-Амино-3-Хтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/-2-/тетрагидро-2Н-пиран-2- ил)окси/метил|Іпропан-нитрил 5,6г полученного в стадии 1 вьіше продукта вводят в Змл аммиака, доводят до температурь около - 5"С и последовательно добавляют 1,58г хлорида аммония и 1,23г цианида натрия и в течение примерно минут оставляют температуру повьішаться до комнатной, затем нагревают в течениє 16 часов и при перемешиваниий при температуре 40"Сж5"С, органическую фазу промьївают соленой водой, сушат и растворитель вьіпаривают.

После хроматографии на диоксиде кремния (злюирующее средство зтилацетат-тризтиламин в соотношении 3:7) получают 4,41г целевого продукта (бледно-желтого цвета сироп).

ИК-спектр (СНСІз), см'"!: 2235 (-СМ); 3390-3317 (МНг).

Стадия 3: 4- (5-Ммино-2-оксо-4,4-бис-І(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/метил|-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил 570мг продукта, полученного в стадии 2 вьіше, вводят в 5мл диизопропилового зфира и 0,28мл тризтиламина и доводят до температурь: -30"С, затем в течение часа добавляют 2,32г 18,495-ного раствора продукта, полученного в Приготовлении примера 7 европейской заявки на патент 0494819, в 1,2-дихлорзтане.

Добавляют 4мл метиленхлорида, затем оставляют температуру повьишаться до комнатной, вьідерживают около 2 часов и растворитель вьіпаривают. После очистки на диоксиде кремния (злюирующее средство метиленхлорид-ацетон в соотношениий 9:1) получают 700мг целевого продукта.

ИК-спектр (СНСІв): см": 3442-3317 (МН); 2235 (-СМ); 1757 (С-0); 1670 (С-М); 1614-1575-1505 (ароматические).

Стадия 4: 4-(4,4-Бис-(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1-имидазолиди-нил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Зб0Омг продукта, полученного в стадии З вьіше, вводят в Змл метанола и 1,5мл 2 н соляной кислоть! и кипятят с обратньм холодильником в течение 1,5 часов. Доводят температуру до комнатной, вьіливают в водньй раствор бикарбоната натрия, зкстрагируют зтилацетатом, затем промьвают водньм раствором хлорида натрия, сушат и растворитель вьіпаривают. Добавляют 5мл метанола и очищают на диоксиде кремния (злюирующее средство метиленхлорид-метанол в соотношений 9:1).

Обрабатьвают в 20мл изопропанола при температуре кипения с обратньм холодильником, затем концентрируют и получают 225мг целевого продукта (кристалль! белого цвета). Т.пл.-2077-20876.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см'"!: 3525-3365-3250 (ОН/МН); 2240 (СМ); 1778-1738 (С-0); 1618- 1578-1506 (ароматическиеє).

Пример 27: 4-(4,4-Бис-(фторметил)-2,5-диоксо-3-метил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Поступают согласно методике примера 23, используя 120мг полученного в примере 24 продукта.

После хроматографии на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСіІо-зтилацетат в соотношений 99:71) получают 111мг целевого продукта. Т.пл.-1377-13870.

ИК-спектр (СНСІз), см'!: 2235 (С-М); 1790-1735 (СО); 1617-1580-1505 (ароматическиє).

Пример 28: 4-(2,5-Диоксо-3-зтил-4-(гидроксиметил)-4-метил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

Поступают согласно методике примера 2, стадии 2 и 3, используя 1,033г приготовленного в стадиий 1 простого тетра-гидропиранового зфира и 0,24мл зтилиодида. После хроматографии на диоксиде кремния (злюирующее средство метиленхлоридзтилацетат) получают 0,796г целевого продукта, которьйй перекристаллизуют из изопропанола. Т.пл.-13870.

ИК-спектр (СНСІз), см'!: 3616 (ОН); 2236 (С-М); 1779 (т) -1725 (Є) (СО); 1617-1506 (ароматическиє).

Пример 29: 3-(2,5-Диоксо-3-зтил-4-метил-4-(2-метил-1-оксопропокси)метил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил

Поступают как в примере 22, используя 280мг полученного в примере 28 продукта, 2,5мл пиридина, 23мг диметиламинопиридина и 0,1бмл изомасляного ангидрида. После зкстракции зфиром, удаления растворителей и хроматографии на диоксиде кремния (злюирующее средство метиленхлорид- зтилацетат в соотношений 100:1), получают 321мг целевого продукта. Т.пл.-8570.

ИК-спектр (СНСЇІз), см'!: 2235 (С-М); 1781 (т)-1728 (Р) (СО); 1615-1575-1505 (ароматическиє).

Пример 30:

Метил- и 1-метилзтил-(1-(4-циано-3-«(трифторметил)фенил)-2,5-диоксо-3-зтил-4-метил-4- имидазолидинил)-карбонат

Поступают как в примере 22, используя 37бмг полученного в примере 28 продукта, З,8мл пиридина, 25мг диметиламинопиридина, добавляют при 0"С 2,2мл толуольного раствора изопропилхлорформиата (1 моль/л). После перемешивания в течение 30 минут при 0"С, затем в течение З часов при комнатной температуре, добавляют 0,4мл раствора изопропилхлорформиата и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Вьіливают в 20г холодной (ледяной) водьї, зкстрагируют зфиром, органический раствор промьувают с помощью соленой водьі, сушат и растворители удаляют при пониженном давленийи. Обрабатьвают толуолом, концентрируют досуха, образовавшееся масло оставляют кристаллизоваться и получают 422мг сьрого продукта, которий хроматографируют на диоксиде кремния (злюирующее средство метиленхлорид-зтилацетат в соотношений 100:2). Получают 27Омг целевого продукта. Т.пл.-12376.

ИК-спектр (СНСІз), см'!: 2235 (С-М); 1782-1744-1729 (СО); 1616-1578-1505 (ароматическиє).

Пример 391: 4-(4,4-Бис-(гидроксиметил)-2,5-диоксо-3-(4-гидроксибутил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)- бензонитрил 1). Образование простьїх тетрагидропирановьїх зфиров

Поступают как в примере 24, стадия 1, используя З331мг полученного в примере 26 продукта.

Зкстрагируют метиленхлоридом, промьшвают соленой водой, растворитель вьіпаривают и получают после хроматографии на диоксиде кремния (злюирующее средство СНоСіо-метанол в соотношениий 9:1), 50Омг целевого продукта, используемого таким, какой есть, в следующей стадии. 2). Гидроксиалкилирование

К 52мг гидрида натрия в течение 20 минут прикапьввают 456мг виішеполученного простого дизфира в Змл диметилсульфоксида, затем, спустя 20 минут после прекращения вьіделения водорода, добавляют 374мг триметилсилил-4-иод-бутанола. После протекания реакции в течение 40 минут, реакционную смесь вьіливают в 20мл водьі, зкстрагируют зфиром, органическую фазу промьівают соленой водой, сушат и растворитель вьшаривают. Получают б5Омг сьрого продукта, которьй используют таким, какой есть, в следующей стадии. 3). Гидролиз защитньх групп 6б50мг вьішеполученного продукта вводят в 7/мл метанола и Змл 2н соляной кислоть!І, затем примерно в течениє 40 минут раствор вьідерживают при 40"С. Смесь вьіливают в 20мл водного раствора бикарбоната натрия, зкстрагируют зтилацетатом, промьвают соленой водой, сушат, растворитель вьшпаривают. Очищают остаток на диоксиде кремния (злюирующее средство СНесСі»- метанол в соотношении 9:1) и получают 950мг целевого продукта.

УФ-спектр (зтанол): максимум при 237нм Х-8600 максимум при 263нм х-14000 плечо при 278нм Х-8400 плечо при 287нм Х-4200

Пример 32: 4-(4,4-Бис-(гидроксиметил)-2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-1-имидазоли-динил)-2- (трифторметил)бензонитрил 1). Фторалкилирование

Поступают как в примере 3, стадия а), используя в качестве исходного соединения 5г простого тетрагидропиранозого дизфира, полученного, как указано в примере 31, стадия 1), и 1,1мл 2-бром-1- фторзтана. Получают 5,31г целевого продукта. 2). Гидролиз простого тетрагидропиранового зфира

Поступают как в примере 3, стадия б), используя в качестве исходного вещества 550мг вьшеполученного продукта, бмл метанола и 2мл 2н соляной кислоть. После хроматографии на диоксиде кремния (злюирующее средство СНеоСіг-ацетон в соотношений 8:2) получают 351мг целевого продукта. Т.пл.-1387-13970.

ИК-спектр (вазелиновоє масло), см"!: 3580-3505 (ОН/МН); 2245 (С-М); 1778-1716 (С-0); 1616-1580- 1512 (ароматическиеє).

УФ-спектр (зтанол): максимум при 260нм хХ-15300 плечо при 280нм хХ-3400

Пример 33: 4-(4,4-Бис-(фторметил)-2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил

Тмл тетрагидрофурана в инертной атмосфере охлаждают до -50"С и прикапьшвают 0,ббмл дизтиламиносульфид-трифторида, затем в течение 5 минут добавляют 375мл полученного в примере 32 продукта в 4мл тетрагидрофурана. Оставляют температуру повьишаться до комнатной, в течение часа вьідерживают при перемешиванийи, вьіливают в водньій холодньій раствор бикарбоната натрия, зкстрагируют хлороформом, органическую фазу промьвают соленой водой, сушат, растворитель вьшпаривают, хроматографи-руют остаток на диоксиде кремния (злюирующее средство СНесСі»- циклогексан в соотношении 9:1) и получают 337мг целевого продукта. Т.пл.-1367-13770.

ИК-спектр (СНСІз), см'!: 2235 ((С-М); 1787-1736 (С-20); 1617-1577-1505 (ароматическиє).

Пример 34: 4-(4,4-Бис-(2-метил-1-оксипропокси-метил)-2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил

О,5мл изомасляного ангидрида в инертной атмосфере добавляют к раствору, содержащему 375мМг полученного в примере 32 продукта, 4мл пиридина и 122мг диметиламинопиридина. Перемешивают в течение 30 минут, вьіливают в 20мл 5095-ного водного раствора бикарбоната натрия, сушат и растворитель виіпаривают при пониженном давлениий. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния (злюирующее средство С С -зтилацетат в соотношений 95:5) и получают 457мг целевого продукта.

Т.пл.-717-7276.

ИК-спектр (СНСЇІз), см'!: 2236 (С-М); 1789-1733 (СО); 1616-1505 (ароматическиеє).

УФ-спектр (зтанол): максимум при 257нм Х-17000 плечо при 285нм Х-2600

Пример 35:

Бис-(1-метилотил)- и бис-(метилен)-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-1-(2-фторзтил)-

Б-имидазолидинил)-карбонат и (5)-рацемический метил- и 1-метилозтил-(3-(4-циано-3- (трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-1-(2-фторзтил)-5-(гидроксиметил)-5-имидазолидинил)-карбонат

В атмосфере аргона 375мг полученного в примере 32 продукта в 4мл пиридина и 122мг 4- диметиламинопиридина охлаждают до -4"С. При -4"С прикапьвают 550мг изопропилхлорформиата.

Оставляют температуру повьішаться до комнатной, продолжают перемешивание в течение 2 часов. Так как реакция прошла не полностью, добавляют 122мг диметиламинопиридина и 2мл изопропилхлорформиата и нагревают в течениє 18 часов при 5070.

Доводят температуру до комнатной, вьиливают в соленую воду, зкстрагируют зтилацетатом, зкстракт сушат, растворители удаляют и получают 570мг сьтрого продукта, коториій очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (злюирующее средство СНаогСі»-зтилацетат в соотношений 95:5) с получением 275мг дикарбоната (т.пл.-1227-123"С), затем (злюирующее средство СНеСіг-ацетон в соотношении 9:1) с получением 156мг монокарбоната (т.пл.-1547-1557С).

Анализь

Дикарбонат

ИК-спектр (СНСІз), см'!: 2238 (С-М); 1789-1749-1734 (С20); 1615-1578-1505 (ароматическиє).

УФ-спектр (зтанол): максимум при 25бнм Х-15400 плечо при 285нм Х-2500

Монокарбонат

ИК-спектр (вазелиновое масло), см"!: 3450 (ОН/МН); 2250 (С-М); 1789-1736 (С-0); 1616-1576-1506 (ароматические).

Пример З6:

Бис-(2-метилпропил)- и бис-(метилен)-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-1-(2- фторзтил)-5-имидазоли-динил)карбонат

В атмосфере аргона 375мг полученного в примере 32 продукта в 4мл пиридина и 122мг 4- диметиламинопиридина охлаждают до -4"С. При -4"С прикапьшвают 50мг изобутилхлорформиата.

Оставляют температуру повьишаться до комнатной. Спустя 40 минут реакционную среду вьіливают в воду, промьшвают водньм раствором хлорида натрия, сушат и растворители удаляют, хро- матографируют остаток на одиоксиде кремния (злюирующее средство СНоСіо--зтилацетат в соотношении 92,5:7,5) и получают 47бмг целевого продукта. Т.пл.-1097-11070.

ИК-спектр (СНСІз), см'!: 2236 (С-М); 1790-1754-1734 (С20); 1615-1578-1505 (ароматическиє).

УФ-спектр (зтанол):

максимум при 25бнм Х-15500 плечо при 285нм Х-2700

Пример 37.

Получают таблетки, имеющие следующий состав: продукт примера З 100мг зксципиент, достаточное количество для окончательного веса таблетки ЗО0Омг (Перечень зксципиентов: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Пример 38.

Получают таблетки, имеющие следующий состав: продукт примера 26 100мг зксципиент, достаточное количество для окончательного веса таблетки ЗО0Омг (Перечень зксципиентов: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Фармакологическое изучение продуктов изобретения 1). Изучение сродства продуктов изобретения к андрогенному рецептору

Самцов крьіс бЗргадие ЮБамєу ЕОР5 весом 180-200г, кастрированньїх за 24 часа, умерщвляют, извлекают простатьї, взвешивают и гомогенизируют при 07С с помощью стеклянного гомогенизатора (п роце мете-меїте), в буферном растворе (ТРИС, 1Оммоль; сахароза, О0,25моль; фенилметансульфонилфторид (РМ5БЕ), 0,1моль; молибдат натрия, 2о0ммоль; НСІ до рН-7,4;) к ним добавляют 2ммоля приготовленного перед самьм употреблением Бі. - дитиотреитола (ОТ); по 1г ткани на Змл буфера.

Гомогенизат затем ультрацентрифугируют при 0"С в течение 30 минут при 2090009. Аликвоть полученной надосадочной жидкости («цитозол) инкубируют в течение 30 минут и 24 часов при 0"С с постоянной концентрацией (Т) содержащего тритий тестостерона и в присутствий возрастающих концентраций (0-2500-10моль) либо "холодного" (нерадисоактивного) тестостерона, либо испьітуємьх продуктов. Концентрацию связанного, содержащего тритий тестостерона (В) затем измеряют в каждом инкубате с помощью метода адсорбции в комбинации уголь-декстран.

Расчет относительного сродства к связьіванию (АВІ):

Вьчерчивают 2 следующие кривье: содержание в процентах связанного, содержащего тритий, гормона В/Т в зависимости от логарифма концентрации "холодного" стандартного гормона и В/І в зависимости от логарифма концентрации испьітуемого ч "холодного продукта. Определяют прямую уравнения:

Ібо--(В/ТГмакс. АВ мин.)/2, где

В/Тмакс-ю содержащего тритий гормона, связанного за счет инкубации зтого содержащего тритий гормона с концентрацией (Т);

В/Тмин-о содержащего тритий гормона, связанного за счет инкубации зтого содержащего тритий гормона с концентрацией (Т) в присутствий большого избьтка "холодного" гормона (2500-10моль).

Пересечения прямой Іхо с кривьіми позволяют оценить концентрации стандартного "холодного" гормона (СН) и испьітуеємого "холодного" продукта (СХ), которне ингибируют 5095 связьівания содержащего тритий гормона с рецептором. Относительноеє сродство к связьяванию (АВІ) испьтуемого продукта определяют по уравнению:

АБІ-100(СНМ(СХ)

Получают следующие результать, вьтраженньє в АВГ: Стандартньй продукт (тестостерон): 100 81111116 61117116 2). Определение андрогенной или антиандрогенной активности продуктов изобретения с помощью количественного определения орнитин-декарбоксилазь! (00С)

Протокол обработки

Самцьї мишей 5УМІ55 в возрасте б недель и кастрированньсєе за 24 часа получают перорально или подкожно испьітуемьсе продукть! (суспензия 0,595-ная в метилцеллюлозе или в виде раствора в зтаноле) одновременно с подкожной иньекцией тестостеронпропионата в количестве Змг/кг (раствор в кукурузном масле) для определения антиандрогенной активности. Агонистическую активность определяют в отсутствие тестостеронпропионата.

Тестостеронпропионат вводят в обьеме 1Омг/кг.

Спустя 20 часов после обработок животньх умерщвляют, извлекают у них почки, затем гомогенизируют при 0"С с помощью тефлоново-стеклянной дробилки в 10 обьемах 5Оммоль буфера

ТРИС-НСЇ (рн-7,4), содержащего 250иМ пиридоксалфосфата, 0,1ммоль ЗДТК и 5ммоль дитиотреягола.

Гомогенизат затем центрифугируют в течение 30 минут при 2090009.

Принцип количественного определения

При 37"С реальная орнитиндекарбоксилаза превращает изотопную смесь "холодного" орнитина и содержащего тритий орнитина в "холодньйй" путресцин и содержащий тритий путресцин.

Путресцин затем собирают на селективнье, ионообменнье бумаги. После вьісушивания избьток содержащего тритий орнитина и "холодного", непревращенного орнитина удаляют путем 3-х промьІвок 0,1М раствором аммиака. Бумаги виісушивают, затем, после добавления сцинтиллирующего Аквалита, подсчитьівают радисоактивность.

Результать! виіражают в ї молях (10"?моль) образовавшегося тритиированного путресцина в час и на мг протеинов.

Результатьь вьражают в 95 ингибирования ОС контрольньїх животньїх, получающих только тестостеронпропионат.

Тест; продукть! вводят подкожно в концентрации 1,5мг/кг в обьеме 1Омкл.

Продукть! примеров Тест 00611111111171111111184 2

Вьівод: Вьішеуказанньюе испьтания (тесть!) показьввают, что подвергнутье испьтаниям продукть изобретения обладают сильной антиандрогенной активностью.

Claims

1. Производньіе фенилимидазолидинов общей формульі (1): їх 7 У В, 27, І 0 в которой: У означаєт атом кислорода или радикал МН, 22 означает трифторметил и 71 означаєт циано или нитро, Х означаєт атом кислорода или серньі, Аз означаєт атом водорода или алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, возможно замещенньій одним или несколькими радикалами, вьібранньїми из атомов галогена или циано, Ви и В5 такие, что один из радикалов означаєт метил, а другой вьібран из значений Ва и Еб5, либо Ка и Н5, одинаковье или разнье, означают алкил, линейньїй или разветвленньій, содержащий не более 4 атомов углерода, замещенньій гидрокси, возможно замещенньм фенилом, алкилом, содержащим не более 5 атомов углерода, или ацилом, содержащим не более 7 атомов углерода; галогеном или фенилтио, возможно замещенньм атомом галогена или гидрокси, причем Ва и К5 не обозначают один метил, а другой гидроксиметил, если 71 означаєт нитрогруппу, 72 означаєт нитрогруппу СЕз, Вз означает водород, Х означаеєт кислород и У означаєт кислород или МН, причем соединения формуль! (І) находятся в любьїх возможньїх изомерньїх, рацемических, знантиомерньх и диастереоизомерньїх формах, а также их соли присоединения с минеральньми или органическими кислотами или минеральньми или органическими основаниями.

2. боединения формуль (І) по пункту Її, отличающиеся тем, что они представляют собой следующие соединения: 2-(трифторметил)-4-І(4-«(гидроксиметил)-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинилі|бензонитрил; 4-ІЗ,4-диметил-4-(гидроксиметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил|-2-(трифторметил)бензонитрил; 2-(трифторметил)-4-І4-«(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил|бензонитрил; 4-(2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-4-«(гидроксиметил)-4-метил-1-имидазолидинил|-2-(трифторметил)бензонитрил; 1,5-диметил-5-(гидроксиметил)-3-(4-нитро-3--трифторметил)/фенил)имидазолидин-2,4-дион; 4-4,4-бис(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил|-2-(трифторметил)бензонитрил; причем соединения формуль! (І) находятся в любьїх возможньїх изомерньїх, рацемических, знантиомерньх и диастереоизомерньїх формах, а также их соли присоединения с минеральньми или органическими кислотами или минеральньми или органическими основаниями.

З. Соединения формуль! (І) по пункту ї7, отличающиеся тем, что они представляют собой следующие соединения: 4-І4-(фторметил)-3,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинилі|-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-ЇЗ,4-диметил-4-(фторметил)-5-оксо-2--иоксоимидазолидинил|-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-4-(фторметил)-4-метил-1-имидазолидинил|-2-(трифторметил)бензонитрил; 1,5-диметил-5-(фторметил)-3-І(І4-нитро-3-«(трифторметил)фенил|имиазолидин-2,4-дион; 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-5-(фторметил)-5-метил-1-имидазолидинацетонитрил; 4-4,4-бис(фторметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1-имилазолидинил|-2-(трифторметил)бензонитрил; причем соединения формуль! (І) находятся в любьїх возможньїх изомерньїх, рацемических, знантиомерньх и диастереоизомерньїх формах, а также их соли присоединения с минеральньми или органическими кислотами или минеральньми или органическими основаниями.

4. Производнье фенилимидазолидинов формуль (І) по пп. 1-3, фармацевтически приемлемье в качестве лекарственньх средств.

5. Способ получения фенилимидазолидинов формуль! (І) по пп. 1-3, отличающийся тем, что соединение формульі (І): пе -кх 7 Й ; (п) в которой 21, 72 и Х имеют указаннььєв в п. 1 значения, в присутствийи третичного основания вводят во взаймодействиє с соединением формульі (І): ' як В, к,-СС- -кх, СМ (І) в которой Р» и Н5 имеют указаннььеє в п. 1 значения, и В'з имеет значения, указанньєвХ в п. 1 для Нз, в котором возможнье реакционноспособньсе группь! в случаеє необходимости защищень, при условии, что Ва и Н5 одновременно не означают метильньй радикал и что, если 71 означает МО» в положениий 4, 7» означаєт радикал

СЕз в положений 3, Х означаєт атом кислорода и Кз означаєт атом водорода, тогда один из Ка и Н5 не означает радикал СНз и другой - радикал СНгОН; с получением соединения формульі (ІМ): ' х Ж, /ТМ й бу В, 77 нм В. 2 ; (М) в которой 21, 272, Х, В'з, Ві и Н5 имеют вьішеуказаннье значения, которое при желаниий или необходимости подвергают одной или нескольким следующим реакциям в любом порядке: а) реакции удаления защитньх групп, которне может нести Кз; б) реакции гидролиза группьії хС-МН до карбонильной группьї и при необходимости превращению группь! 2-5 в группу 2-0; в) реакции превращения группь или групп СО в группу 20-95; г) воздействию на соединение формульї! (ІМ), в которой В'з означаєт атом водорода, и после гидролиза группь! »С-МН до карбонильной, реактивом формуль Гал-Н"з, в которой АВ"з имеет значения Аз, за исключением водорода, а Гал означаєт атом галогена, для получения продукта формульі (І), затем, при желании, воздействию на полученньій продукт агентом удаления возможньх защитньх групп, которне может нести ВА"з, или при желании, агентом зтерификации, агентом аминирования или агентом солеобразования, причем полученнье соединения формуль! (І) находятся во всех возможньх изомерньїх, рацемических, знантиомерньїх и диастереоизомерньїх формах.

6. Способ получения фенилимидазолидинов формульі (І) по п. 1, 2 или 3, отличающийся тем, что соединение формульі (І): пе -кх 7 Й (1) в которой 21, 72 и Х имеют указанньєв в п. 1 значения, в присутствийи третичного основания вводят во взаймодействиє с соединением формульі (МІ): Кз ни ВИ ИС- 5 - Ло-вР що (МІ) в которой М/ имеет указанное вьіше для Н5 значение, за исключением алкильного радикала, замещенного свободньїм, зтерифицированньм до сложного или простого зфира или защищенньїм гидроксилом, Р означаєт защитную группу для ОН-функции или радикал, такой, что -О-Р означаєет зтерифицированньй до простого зфира гидроксил; и В'з и Ва имеют вьішеуказанньсе значения, с получением соединения формульі (МІП): ' х Ж 3 /ТМ що ту ж ор 7 ни В, 2 з (МІ!) в которой Х, 21, 22, Аз, Нлі, М/ и Р имеют указаннье вьше значения, в котором при желаний или при необходимости, вьісвобождают из группьї ОР радикал ОН, которьій при необходимости или при желаний зтерифицируют до сложного зфира или заменяют на галоид; затем при желаний или при необходимости продукт формульї! (МІІї) подвергают одной или нескольким следующим реакциям в любом порядке: а) реакции удаления возможньх защитньмх групп, которне может нести радикал Кз; б) реакции гидролиза группьії хС-МН до карбонильной группь и, при необходимости, превращения группь! 20-5 в группу 2-0; в) реакции превращения группь или групп СО в группу 20-95; г) воздействию на продукт формуль! (МІ), в которой Аз означаєт атом водорода, и после гидролиза группь! »С-МН до карбонильной группьі, реактивом формуль! Гал-Н"з, в которой В"з имеет значения радикала В'з, за исключением водорода, и Гал означаєт атом галогена, с получением продукта формульі (І) по п. 1-3, затем, при желаний, воздействию на полученньй продукт агентом удаления возможньх защитньх групп, которье может нести А"з, или при желаниий, агентом зтерификации до сложного зфира, аминирования или солеобразования, причем полученнье продуктьь формуль (І) находятся во всех возможньх изомерньмх, рацемических, знантиомерньх или диастереоизомерньїх формах.

7. Способ получения фенилимидазолидинов формульі (І) по пп. 1, 2 или 3, отличающийся тем, что соединение формульі (І): п - 7 7 () в которой 21, 72 и Х имеют указаннььєв в п. 1 значения, в присутствийи третичного основания вводят во взаймодействиєе с соединением формульі (11): ' В, ни к;-5С--х , (9070) 9) ; (17) в которой РВ'з, На и Н5 имеют вьішеуказанньєе значения, и О означаєт либо атом щелочного металла, либо алкильньійй радикал с 1-6 атомами углерода, с получением продукта формуль! (ІМа):

'

х. Аз /М що бут о В 7, ; (Ма) в которой Х, 21, 22, В'з, Ва и Н5 имеют вьішеуказаннье значения, которьій при желаниий подвергают одной или нескольким реакциям в любом порядке: а) реакции удаления возможньх защитньх групп, которне может нести радикал В|'з; б) реакции превращения группь или групп »С-0О в группу 0-5 или, при желаниий, группьі 2-5 в группу 200; г) воздействию на продукт формуль! (ІМа), в которой К'з означает атом водорода, реактивом формуль! Гал-В"», в которой В"з имеет значения радикала Аз, за исключением водорода, и Гал означаєт атом галогена, с получением продукта формульі (І), затем, при желании, воздействию на продукт агентом удаления возможньх защитньх групп, которне может нести В"з, или при желанийи, действию агента зтерификации, аминирования или солеобразования, причем полученнье продуктьї формуль! (І) находятся во всех возможньіїх изомерньх, рацемических, знантиомерньїх или диастереоизомерньїх формах.

8. Способ получения фенилимидазолидинов формульі (І) по пп. 1, 2 или 3, отличающийся тем, что соединение формуль Гал-Н"з, в которой Гал и В" имеют указаннье вьше значения, подвергают взаймодействию с соединением формуль! (ІМ); (0; кон /М М ОМ ; В, о В СЕ, (М) с получением соединения формульі (ІМ"): (0; " х -йї 3 /ТМ

М

О.М ; В, о В СЕ, й (М соединение формульї! (ІМ) или (ІМ"), которое означаєт или не означаєт продукт формульі (І), при желаний или при необходимости, подвергают одной или нескольким следующим реакциям в любом порядке с получением продукта формульі (1): а) реакции удаления возможньїх защитньх групп, которье может нести радикал В"з, затем, возможно, действию агента зтерификации, аминирования или солеобразования, б) реакции превращения группьї или групп 20-00 в группьі 2-5, причем полученнье продукть! находятся во всех возможньх изомерньїхх, рацемических, знантиомерньїх и диастереоизомерньїх формах.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью, содержащая действующее начало и зкципиент, отличающаяся тем, что в качестве действующего начала она содержит, по крайней мере, одно из соединений по любому из пп. 1-3.

10. Производнье фенилимидазолидинов формульі (1): кв У В, 7, () в которой 71, 22, Х, У, Аз, Вл и В5указань в пункте 1, вьібраннье из следующих соединений: 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2,2,2-трифторзтил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(4,4-диметил-3-(2-фторотил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-(2-гидроксизтокси)зтил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; в качестве лекарственньїх средств, обладающих антиандрогенной активностью.

11. Производнье фенилимидазолидинов формульі (1): ї щі У В, 27, () в которой 71, 22, Х, У, Аз, Ва и НВ» указань! в пункте 1, вьиібраннье из следующих соединений: 2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил; 4-(3,4-диметил-4-(гидроксиметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 2-(трифторметил)-4-(4-«(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил; 4-(2,5-диоксо-3-(2-фторотил)-4-«(гидроксиметил)-4-метил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 1,5-диметил-5-(гидроксиметил)-3-(4-нитро-3--трифторметил)/фенил)имидазолидин-2,4-дион; 4-(4,4-бис(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил, в качестве лекарственньх средств, обладающих антиандрогенной активностью.

12. Производнье фенилимидазолидинов формульі (1): ре 7 У В, 27, () в которой 71, 22, Х, У, Аз, Ви и Н5 указань! в пункте 1, виібраннье из следующих соединений: 4-І4-(фторметил)-3,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинилі|-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-ІЗ,4-диметил-4-(фторметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил|-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(2,5-диоксо-3-(2-фторзтил)-4-(фторметил)-4-метил-1-имидазолидинил|-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3З-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(2,4-диоксо-1-(2-фторотил)-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-З-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 1,5-диметил-5-(фторметил)-3-(4-нитро-3--трифторметил)фенил)имидазолидин-2,4- дион; 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-5-(фторметил)-5-метил-1-имидазолидинацетонитрил; 4-Ї4,4-бис(фторметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил|-2-(трифторметил)бензонитрил. в качестве лекарственньх средств, обладающих антиандрогенной активностью.