UA62983C2 - Pharmaceutical composition for treating or preventing dysmenorrhea or premature labor - Google Patents
Pharmaceutical composition for treating or preventing dysmenorrhea or premature labor Download PDFInfo
- Publication number
- UA62983C2 UA62983C2 UA2000042000A UA2000042000A UA62983C2 UA 62983 C2 UA62983 C2 UA 62983C2 UA 2000042000 A UA2000042000 A UA 2000042000A UA 2000042000 A UA2000042000 A UA 2000042000A UA 62983 C2 UA62983 C2 UA 62983C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- terbutaline
- composition
- dysmenorrhea
- treatment
- drug
- Prior art date
Links
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims abstract description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 28
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 18
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 7
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 16
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 6
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 6
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 6
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 206010046823 Uterine spasm Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 3
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 description 3
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- -1 salambutol Chemical compound 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 239000003675 tocolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125712 tocolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- DSAYAFZWRDYBQY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexa-1,5-diene Chemical compound CC(=C)CCC(C)=C DSAYAFZWRDYBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(1-phenoxypropan-2-ylamino)propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NC(C)COC1=CC=CC=C1 BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRSQZFJLEPBPOZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O XRSQZFJLEPBPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010043137 Actomyosin Proteins 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 240000008100 Brassica rapa Species 0.000 description 1
- 235000000540 Brassica rapa subsp rapa Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 102000008089 Myosin-Light-Chain Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010074596 Myosin-Light-Chain Kinase Proteins 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 101100080331 Serpula lacrymans var. lacrymans (strain S7.9) nps3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083335 Vasopressin agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 1
- 229940085237 carbomer-980 Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960004819 isoxsuprine Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Chemical group 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- OGPIIGMUPMPMNT-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate (anhydrous) Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl OGPIIGMUPMPMNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Дана заявка підтверджує пріоритет попередньої заявки США Мо. 60/058,789, зареєстрованої 12 вересня 1997р., зміст якої включений в дану заявку у вигляді посилання.This application confirms the priority of the previous application of the US Mo. 60/058,789, registered on September 12, 1997, the contents of which are incorporated into this application by reference.
Винахід відноситься до фармацевтичної композиції і способу її місцевого застосування для лікування або профілактики дисменореї або передчасних пологів.The invention relates to a pharmaceutical composition and a method of its local application for the treatment or prevention of dysmenorrhea or premature birth.
Дисменорея і передчасні пологи поширені у значної кількості американських жінок; однак для обох цих розладів досі не створено задовільних способів лікування. Дисменорея, або менструальні спазми, спостерігаються в середньому більш ніж у 5095 жінок і приводять до частої тимчасової або повної втрати працездатності. Апаегзсп, В., Міїзот І., Ап Еріаетіоіодіс зіцау ої убипд отеп м/йп дізтепогтпеа, А.У.О0.о., 144:655-60 (1982). У молодих жінок дисменорея зустрічається дещо частіше за середній показник і спостерігається у 67-7295. Напом, 5.0., Рагек М., А Іопдішаїпа! вішау ої гізК Тасіогв ог Ше оссигепсе, дигайоп апа земепіу ої тепвіпаї сгатрз іп а согогі ої соПеде мотеп, Вг. ). Орзівї. Супаєсої., 103:1134-42 (1996). На сильні болі скаржаться від 795 до 1595 жінок (Див. там же).Dysmenorrhea and premature labor are common in a significant number of American women; however, satisfactory treatments have not yet been developed for both of these disorders. Dysmenorrhea, or menstrual cramps, is observed on average in more than 5,095 women and leads to frequent temporary or complete disability. Apaegzsp, V., Miizot I., Ap Eriaetioiodis zitsau oi ubipd otep m/yp diztepogtpea, A.U.O0.o., 144:655-60 (1982). In young women, dysmenorrhea occurs somewhat more often than the average rate and is observed in 67-7295. Napom, 5.0., Ragek M., And Iopdishaipa! vishau oi gizK Tasiogv og She ossigepse, digayop apa zemepiu oi tepvipai sgatrz ip a sogogi oi soPede motep, Vg. ). Orzivy Supayesoi., 103:1134-42 (1996). From 795 to 1,595 women complain of severe pain (see ibid.).
Підраховано, що тільки в Сполучених Штатах 140 мільйонів робочих і учбових годин на рік втрачається через цей стан. КіІеїп, 9У.К., С, І.Г., Еерідетіоіоду ої адоіезсепі дізтепоггпеа, Реадіайнісз, 68:6661-64 (1981).It is estimated that in the United States alone, 140 million work and study hours are lost annually due to this condition. Kieip, 9U.K., S, I.G., Eeridetiodu oi adoiezsepi diztepoggpea, Readiainisz, 68:6661-64 (1981).
Близько 4295 студенток університетів США у віці 17-19 років вимушені принаймні один раз пропускати заняття із-за дисменореї (Див. там же). Близько 1595 молодих жінок на 1-3 дні в місяць втрачають працездатність, і дисменорея є основною причиною короткострокових пропусків учбових занять серед дівчат (Див. там же). Цей розлад, з урахуванням його регулярного повторення, приводить до значних соціальних, освітніх і економічних втрат в цій країні.About 4,295 US female university students aged 17-19 missed at least one class due to dysmenorrhea (See ibid.). About 1,595 young women lose their ability to work for 1-3 days a month, and dysmenorrhea is the main cause of short-term school absences among girls (see ibid.). This disorder, given its regular recurrence, leads to significant social, educational and economic losses in this country.
Дисменорея полягає в хворобливих маткових спазмах і часто супроводжується такими симптомами, як нудота, блювота, діарея і болі в попереку. Лікування дисменореї в цей час зводиться до використання нестероїдних протизапальних засобів (НІП33). Ці засоби включають, наприклад, напроксен, ібупрофен, мефенамову кислоту і натріймеклофенамат. Деякі жінки для лікування дисменореї також використовують оральні контрацептиви. Незважаючи на те, що ці два способи лікування можуть бути використані спільно, викликані дисменореєю проблеми, що періодично повторюються, у багатьох жінок не усуваються.Dysmenorrhea consists of painful uterine spasms and is often accompanied by symptoms such as nausea, vomiting, diarrhea, and lower back pain. Treatment of dysmenorrhea at this time is reduced to the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID33). These agents include, for example, naproxen, ibuprofen, mefenamic acid, and sodium meclofenamate. Some women also use oral contraceptives to treat dysmenorrhea. Although these two treatments can be used together, the recurring problems caused by dysmenorrhoea do not go away in many women.
Зокрема, хворобливі маткові спазми, пов'язані з дисменореєю, ймовірно, ініційовані вазопресином і підвищеним продукуванням простагландинів. Сучасний спосіб лікування із застосуванням НПЗЗ блокує продукування простагландинів і діє як болезаспокійливий засіб. Хоч цей спосіб лікування для деяких жінок ефективний, а у інших жінок послаблює симптоми, дослідники зацікавилися питанням, чи не може блокування процесу дисменореї на ранньому етапі забезпечити більш ефективну дію для запобігання маткових спазмів.In particular, painful uterine spasms associated with dysmenorrhea are probably initiated by vasopressin and increased production of prostaglandins. The modern method of treatment with the use of NSAIDs blocks the production of prostaglandins and acts as a pain reliever. Although this treatment is effective for some women and relieves symptoms for others, researchers have wondered whether blocking the dysmenorrhea process early on might be more effective in preventing uterine spasms.
Хоч формально ніякого взаємозв'язку виявлено не було, деякі дослідники вважають, що дисменорея, залишена без лікування, може зіграти певну роль у генезисі таких серйозних клінічних розладів, як наприклад, ендометріоз. Останні дослідження показали, що ендометріоз пов'язаний з дискінетичним характером маткових скорочень під час менструацій. Заіййатапса, А., Вейгап, К, Зибепдотеїгіа! Сопігасцйу іпAlthough formally no relationship was found, some researchers believe that dysmenorrhea, left untreated, can play a role in the genesis of such serious clinical disorders as, for example, endometriosis. Recent studies have shown that endometriosis is associated with the dyskinetic nature of uterine contractions during menstruation. Zaiyyatapsa, A., Veigap, K, Zibepdoteigia! Sopigastyu ip
Мезігпаї! Рпазе Мізпцаїїгей Бу Тгапзуадіпа! боподгарну іп Райепів мйп Епаотеїйловзів. Репії. (епі, 65:193-95 (1995). Крім того, симптоми дисменореї часто можуть маскувати ендометріоз, що є більш серйозним захворюванням. Симптоми дисменореї можуть спостерігатися у жінок з ендометріозом в середньому протягом до 10 років до того, як буде поставлений лапроскопічний діагноз останнього захворювання.Mezigpai! Rpaze Mizptsaiigei Bu Tgapzuadipa! bopodgarnu ip Rayepiv myp Epaoteiilovziv. Turnips (epi, 65:193-95 (1995). In addition, symptoms of dysmenorrhea can often mask endometriosis, which is a more serious disease. Symptoms of dysmenorrhea can be present in women with endometriosis for an average of up to 10 years before a laparoscopic diagnosis is made last illness
Наадтеїйа, к., Маг доп, Н., Вагому, О., Кеппеду, 5., Оеїау іп їте Оіадпові5 ої Епдотеїйгіовів: А ЗБигмеу ої ММотеп їгот пе 0.5.А. апа Ш.К. Нитап Рергоад., 11:878-80 (1996).Naadteiia, k., Mag dop, N., Vagomu, O., Keppedu, 5., Oeiau ip ite Oiadpovi5 oi Epdoteiigioviv: A ZBigmeu oi MMotep igot pe 0.5.A. apa Sh.K. Nytap Rergoad., 11:878-80 (1996).
Передчасні пологи також поширені у значної кількості жінок у Сполучених Штатах. Передчасними називають пологи, які відбуваються раніше 30 тижнів вагітності. З цим ускладненням відбувається 8-1095 народжень в США, і воно є основною причиною захворюваності і смертності новонароджених. І оскмова,Preterm birth is also common in a significant number of women in the United States. Births that occur before 30 weeks of pregnancy are called premature. This complication occurs in 8-1,095 births in the United States, and it is the leading cause of morbidity and mortality in newborns. And oskmova,
С.9., Тне аіадповів ої РТІ. апа їпе ргедісіоп ої ргеїетт аеїїмегу, Сіїпіса! ОБрзієїгісв апа Супесоіоду, Ріїкіп, В.М., сої, У.В. (єадз.), 38:675-678 (1995). фактично, передчасні пологи є причиною 7595 перинатальних смертей в цій країні. МеСотре, У., Ордагє оп Тосоїуйїс ТНегару, Аппаі5 ої РНаптасоїйегару, 29:515-522 (1995).P.9., Tne aiadpovov oi RTI. apa ype rgedisiop oi rgeiett aeiiimegu, Siipisa! OBrzieigisv apa Supesoiodu, Riikip, V.M., soy, U.V. (ed.), 38:675-678 (1995). in fact, preterm birth is responsible for 7,595 perinatal deaths in this country. MeSotre, U., Ordage op Tosoiuis TNegaru, Appai5oi RNaptasoiyegaru, 29:515-522 (1995).
Недоношені діти також мають підвищений ризик інших серйозних захворювань, включаючи респіраторний дистрес-синдром, синдром гіалінових мембран, внутрішньочерепний крововилив в шлуночки головного мозку, некротичний ентероколіт, сепсис, а також мають підвищену схильність до церебрального паралічу (Див. там же).Premature babies are also at increased risk of other serious illnesses, including respiratory distress syndrome, hyaline membrane syndrome, intracranial hemorrhage into the ventricles of the brain, necrotizing enterocolitis, sepsis, and are also more prone to cerebral palsy (see ibid.).
Зараз профілактика передчасних пологів зводиться до ранньої діагностики загрози передчасних пологів у жінок з непошкодженими плідними оболонками. Переважним засобом лікування є оральні токолітичні агенти, або засоби, що розслаблюють м'язи матки. Токолітичні агенти включають прогестогенні сполуки, агоністи Д-адренергичних рецепторів, НПЗ3, агоністи кальцію, оксітоцин, або агоністи вазопресину, а також розширювачі кальцієвих каналів. З них найбільш широко використовують р-адренергичних рецепторів, такі як тербуталін і ритодрин. Однак потрібно зауважити, що з р-адренергичних агоністів лише ритодрин схвалений ГОА (Управління по контролю за продуктами і ліками) для застосування при передчасних пологах.Currently, the prevention of premature birth is reduced to early diagnosis of the threat of premature birth in women with intact amniotic membranes. Oral tocolytic agents, or agents that relax the muscles of the uterus, are the preferred treatment. Tocolytic agents include progestogenic compounds, D-adrenergic receptor agonists, NPS3, calcium agonists, oxytocin, or vasopressin agonists, as well as calcium channel dilators. Among them, p-adrenergic receptors, such as terbutaline and ritodrine, are most widely used. However, it should be noted that of the β-adrenergic agonists, only ritodrine is FDA-approved for use in preterm labor.
Інші продукти і агоністи, такі як тербуталін, схвалені для застосування при інших захворюваннях (наприклад, астмі), але звичайно використовуються професіоналами в лікуванні передчасних пологів.Other products and agonists, such as terbutaline, are approved for use in other conditions (eg, asthma), but are commonly used by professionals in the treatment of preterm labor.
Однак, оскільки ці ліки застосовуються оральним шляхом, лікування супроводжується серйозними побічними ефектами. Спроба отримати р-адренергичний агоніст, вибірний до рецепторів, що знаходяться в матці, і, отже, який не надає найбільш серйозних негативних ефектів, не мали успіху.However, since these drugs are administered orally, the treatment is accompanied by serious side effects. Attempts to obtain a β-adrenergic agonist selective for receptors located in the uterus, and therefore without the most serious adverse effects, have not been successful.
Тербуталін є агоністом Д-адренергичних рецепторів. Його хімічна формула - 5-2-(1,1- диметилетил)аміно|-1 гідроксиетил|-1,3-бензодіол. Емпірична формула тербуталіну - Сі2НіоМО»з.Terbutaline is an agonist of D-adrenergic receptors. Its chemical formula is 5-2-(1,1-dimethylethyl)amino|-1 hydroxyethyl|-1,3-benzodiol. The empirical formula of terbutaline is Si2NioMO»z.
Молекулярна маса - 225,29. Його структурна формула така:Molecular weight - 225.29. Its structural formula is as follows:
он н но 7раь сноз "НВО он 2he n no 7ra snoz "NVO on 2
Тербуталін, як агоніст Д-адренергичних рецепторів, звичайно використовують головним чином в якості бронходилататора.Terbutaline, as an agonist of D-adrenergic receptors, is usually used mainly as a bronchodilator.
Агоністи р-адренергичних рецепторів надають свою фармакологічну дію шляхом активування аденілциклази, ензиму, який каталізує перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) в циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ). Активування аденілциклази агоністами р-адренергичних рецепторів підвищує внутрішньоклітинні рівні цАМФ. Циклічний АМФ, в свою чергу, зменшує кількість вільного внутрішньоклітинного Саг-, необхідного для активування коротколанцюгової міозинкінази, ензиму, який фосфорилює міозин і таким чином дозволяє йому об'єднуватися з актином, утворюючи актоміозин. Нестача іонів Са" приводить до порушення актин-міозинової взаємодії з результуючим інгібуванням скорочуванності гладкої мускулатури. Завдяки їх безпосередній дії на скорочуваність гладкої мускулатури, агоністи рР-адренергичних рецепторів, такі як тербуталін, можуть виявитися ефективним засобом лікування дисменореї і передчасних пологів.β-adrenergic receptor agonists exert their pharmacological action by activating adenyl cyclase, an enzyme that catalyzes the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic adenosine monophosphate (cAMP). Activation of adenyl cyclase by p-adrenergic receptor agonists increases intracellular levels of cAMP. Cyclic AMP, in turn, reduces the amount of free intracellular Sag-, which is necessary for the activation of short-chain myosin kinase, an enzyme that phosphorylates myosin and thus allows it to combine with actin, forming actomyosin. The lack of Ca ions leads to a violation of actin-myosin interaction with the resulting inhibition of smooth muscle contractility. Due to their direct effect on smooth muscle contractility, agonists of pP-adrenergic receptors, such as terbutaline, can be an effective means of treating dysmenorrhea and premature birth.
На практиці тербуталін для орального і внутрішньовенного застосування звичайно застосовують як досить ефективний засіб для терапії передчасних пологів. Різні дослідження показали, що оральна або внутрішньовенна терапія може припинити маткові скорочення або відстрочити пологи. І угепав5, 5., огаптп,In practice, terbutaline for oral and intravenous use is usually used as a fairly effective means for the therapy of premature birth. Various studies have shown that oral or intravenous therapy can stop uterine contractions or delay labor. And ugepav5, 5., ogaptp,
А., Гіпарего, В., еї аїІ., Рпагтасокіпейіс5 ої Тегршаїїпе Юигіпд Ргедпапсу, Єнпг. 9. Сіїп. Рпаптасої., 29:619-623 (1986); Вего, О., І іпарего, 3., Куаеп, б., Тегошаїїпе іп (пе Тгеаїтепі ої Ргеїегт Гароиг, Ецг. 9). Незріг. Оів., 65:219-230 (1984). При лікуванні тербуталіном передчасних пологів можуть виникати значні ускладнення, викликані його негативним впливом, який описаний нижче.A., Hiparego, V., ei aiI., Rpagtasokipeiis5 oi Tegrshaiipe Yuyipd Rgedpapsu, Yenpg. 9. Siip. Rpaptasoi., 29:619-623 (1986); Vego, O., I iparego, 3., Kuaep, b., Tegoshaiipe ip (pe Tgeaitepi oi Rgeiegt Garoig, Etsg. 9). Nesrig Oiv., 65:219-230 (1984). Terbutaline treatment of premature birth can cause significant complications caused by its negative effects, which are described below.
У декількох дослідженнях також описане використання тербуталіну в лікуванні дисменореї. В одній з робіт при лікуванні внутрішньовенним тербуталіном він інгібує активність міометрію, посилює притоку крові до матки і полегшує біль, виникаючий під час маткових скорочень, супроводжуючих дисменорею. ЕКкегіцпа,Several studies have also described the use of terbutaline in the treatment of dysmenorrhea. In one of the works, when treated with intravenous terbutaline, it inhibits the activity of the myometrium, increases blood flow to the uterus and relieves the pain that occurs during uterine contractions accompanying dysmenorrhea. EKkegitzpa,
М, Апаег5зоп, К.Е., апа Іпдетаг55оп, Е., ЕПесі5 ої Тегошаїйпе оп Муотеїгіа! Асіїміу, (Хегіпе Віоса Ріому, апаM, Apaeg5zop, K.E., apa Ipdetag55op, E., EPesi5 oi Tegoshaiipe op Muoteigia! Asiimiu, (Hegipe Wiosa Riomu, apa
Гомжег Ардотіпа! Раїп іп М/отеп мйй Ріітагу бузтепоппова, Вг. у). ої Орвівї. б Схуп., 83(9):673-78 (1976).Gomzheg Ardotip! Raiip ip M/otep myy Riitagu buztepoppova, Vg. in). oh Orvivi. b Shup., 83(9):673-78 (1976).
Вивчене також застосування тербуталінових інгаляторів для лікування дисменореї. КиПапаег, 5., Змапрего,The use of terbutaline inhalers for the treatment of dysmenorrhea has also been studied. KyPapaeg, 5., Zmaprego,
І., Тегошаїїпе ІппаїІайоп г АПІПеміайоп ої Земеге Раїп іп Еззепіа! Сузтепоїтпєа, Ада Обзівї. Супесої. 5сапа, 60:425-27 (1981). Цей спосіб лікування дійсно показав певну ефективність, однак лікування було неефективним для більшості пацієнтів, яким для отримання задовільного полегшення довелося додатково призначати інші препарати. Крім того, ефект кожної дози розпилення спостерігався протягом не більш 1 години (Див. там же). Інший . агоніст РД-адренергичних рецепторів, сальбутамол, виявляє болезаспокійливий ефект при внутрішньовенному застосуванні. Гарв, О., доеїІ55оп, І., ЕМесі ої заіїршатої оп (пе Моп-РгедпапіI., Tegoshaiipe IppaiIaiop g APIPemiaiop oi Zemege Raip ip Ezzepia! Suztepoitpea, Ada Obziwi. Supesoi 5sapa, 60:425-27 (1981). This method of treatment did show some effectiveness, but the treatment was ineffective for most patients, who had to be prescribed other drugs in order to obtain satisfactory relief. In addition, the effect of each spray dose was observed for no more than 1 hour (See ibid.). Another. an agonist of RD-adrenergic receptors, salbutamol, has an analgesic effect when administered intravenously. Harv, O., doeiI55op, I., EMesi oi zairshatoi op (pe Mop-Rgedpapi
Нитап Шегиз іп Мімо, Ада ОбБзіві. Супесої. Зсапа., 60:349-52 (1981).Nytap Shegiz ip Mimo, Ada ObBzivi. Supesoi Zsapa., 60:349-52 (1981).
Однак деякі труднощі при застосуванні і негативні ефекти не дозволяють жінкам, страждаючим дисменореєю і передчасними пологами, в повній мірі скористатися перевагами цього способу лікування.However, some difficulties in application and negative effects do not allow women suffering from dysmenorrhea and premature birth to take full advantage of this method of treatment.
По-перше, такі як тербуталін агоністи рД-адренергичних рецепторів мають низьке біоакумулювання при оральному застосуванні. Ці препарати добре адсорбуються, але схильні до сильної сульфатації при подоланні ліками першого бар'єра при фільтрації в організмі. Бідозакумулювання оцінене на рівні 15-2095.First, agonists of RD-adrenergic receptors, such as terbutaline, have low bioaccumulation when administered orally. These drugs are well adsorbed, but prone to strong sulfation when drugs overcome the first barrier during filtration in the body. Accumulation of poverty is estimated at the level of 15-2095.
Супутня їжа додатково збільшує біоакумулювання до 30905. Віїсапу!: Зсієепійс Бгоспиге, Авіга ЕгапсеAccompanying food further increases bioaccumulation to 30905. Viisapu!: Zsieepiis Bhospige, Aviga Egapse
І арогаюгієв (1993).And Arogayughiev (1993).
По-друге, негативні ефекти істотно обмежують властиву тербуталіну ефективність, що існує для лікування передчасних пологів і дисменореї. Плацентарна проникність таких агоністів рР-адренергичних рецепторів, як тербуталін, відносно висока; таким чином, негативні ефекти при лікуванні передчасних пологів шляхом орального застосування зачіпають плід і новонароджену дитину. Могдап, О.9., Сііпіса!Secondly, the negative effects significantly limit the inherent effectiveness of terbutaline, which exists for the treatment of premature labor and dysmenorrhea. Placental permeability of agonists of pP-adrenergic receptors, such as terbutaline, is relatively high; thus, negative effects in the treatment of premature birth by oral administration affect the fetus and the newborn child. Moghdap, O.9., Siipisa!
РпагтасокКіпейсв ої (-Адопіві5, Сп. РПаптасокКкіп., 18:270-294 (1990). Таким чином, при лікуванні передчасних пологів негативного впливу може зазнавати не тільки жінка, але і її дитина.RpagtasokKipeisv oii (-Adopivy5, Sp. RPaptasokKkip., 18:270-294 (1990). Thus, during the treatment of premature birth, not only the woman, but also her child can suffer a negative impact.
Найбільш серйозними негативними ефектами є кардіоваскулярні за природою ефекти.The most serious adverse effects are cardiovascular in nature.
Внутрішньовенне застосування тербуталіну пов'язане з учащанням серцебиття і периферичним тремором.Intravenous use of terbutaline is associated with increased heart rate and peripheral tremor.
ЕКепипа, М., Апаег5зоп, К.Е., апа Іпдетаг55оп, Е., ЕПесів ої Тегошаїйпе оп Муотеїнаї! Асіїміу, Шегїпе ВіосаEKepipa, M., Apaeg5zop, K.E., apa Ipdetag55op, E., EPesiv oi Tegoshaiipe op Muoteinai! Asiimiu, Shegype Wiosa
Ріому, апа Гомжег Ардотіпаї! Раїп іп М/отеп УЛ Ріїтагу Юузтепоїтпеєа, Вг. 9. ої Орвівї. 5 Сзупсої, 83:673-78 (1976). Тербуталін, будучи симпатомиметичним аміном, може викликати ускладнення у пацієнтів з кардіоваскулярними захворюваннями (включаючи аритмію, коронарну недостатність і гіпертензію), а також у пацієнтів з гіпертиреозом, цукровим діабетом або попередніми випадками епілептичних припадків. Є дані про серйозні негативні реакції після введення тербуталіну жінкам під час пологів, таких як набряк легенів і гіпоглікемія у матері і/або у новонародженої дитини. Є також дані про те, що внутрішньовенне введення тербуталіну загострює діабет, що був, і кетоацидоз. Інші негативні ефекти включають: тремор, нервозність, прискорений пульс, серцебиття і головокружіння. Більш рідкими негативними ефектами є головні болі, дрімота, блювота, нежить, потіння, м'язові судороги і зміни ЗКГ.Riomu, apa Gomzheg Ardotipai! Raip ip M/otep UL Riitagu Yuuztepoitpeea, Vg. 9. Oi Orvivi. 5 Szupsoi, 83:673-78 (1976). Terbutaline, being a sympathomimetic amine, may cause complications in patients with cardiovascular disease (including arrhythmia, coronary insufficiency, and hypertension), as well as in patients with hyperthyroidism, diabetes, or a history of epileptic seizures. There are reports of serious adverse reactions following the administration of terbutaline to women during childbirth, such as pulmonary edema and hypoglycemia in the mother and/or the newborn. There is also evidence that intravenous terbutaline exacerbates pre-existing diabetes and ketoacidosis. Other negative effects include: tremors, nervousness, rapid heart rate, palpitations and dizziness. More rare negative effects are headaches, drowsiness, vomiting, runny nose, sweating, muscle cramps and changes in blood pressure.
Ці негативні ефекти перешкоджають використанню таких р-агоністів, як тербуталін, для профілактики або лікування дисменореї, оскільки вона вважається легкою формою нездужання або не носить загрозливого характеру. ЕКепигід, М., Апаег55зоп, К.Е., апа Іпдетаге5оп, Е., ЕМесіз ої Тепшаїїпе опThese adverse effects preclude the use of β-agonists such as terbutaline for the prevention or treatment of dysmenorrhea, as it is considered a mild or nonthreatening form of the disorder. EKepigid, M., Apaeg55zop, K.E., apa Ipdetage5op, E., Emezis oi Tepshaiipe op
Муотегїгіа! Асіїміку, (Легіпе Віоса Ріож, апа Гомжмег Ардотіпаї Раїп іп Уотеп мйй Ріїтагу бузтепогптова, ВГ. у. ої Орзієї. 5 (хут., 83(9):673-78 (1976). Крім того, через можливі небезпечні наслідки використання цих фармацевтичних препаратів в лікуванні передчасних пологів обмежене, оскільки їх користь повинна бути ретельно зіставлена з серйозністю можливих негативних ефектів.Muotegigia! Asiimiku, (Legipe Viosa Riozh, apa Gomzhmeg Ardotipai Raip ip Uotep myi Riitagu buztepogptova, VG. u. oi Orziei. 5 (hut., 83(9):673-78 (1976). In addition, due to the possible dangerous consequences of using these the use of pharmaceuticals in the treatment of premature birth is limited, as their benefit must be carefully weighed against the severity of possible negative effects.
З метою зменшення серйозності негативних ефектів дослідники намагалися знайти інший ефективний спосіб прийому ліків, який би дозволив знизити можливу небезпеку. Відомо, що тербуталін може бути введений безпосередньо в матку, що приводить до переважних місцевих концентрацій в порівнянні з концентраціями в периферичному кровообігу. КиПапаег і інш. вивчали кореляцію між концентраціями тербуталіну в матці і в крові після введення пацієнтці полімерного кільця (1095 тербуталіну сульфату в 5г вагінальному кільці), що насичене тербуталіном, тербуталіну в целюлозному гелі (0,1мг в їмл целюлозного гелю) або плацебо-кільця за 24 години до гістеректомії. КиПапаег, 5., 5мапрега, Г, Оп гезогріп апа ї Ше енесі ої мадіпапу адтіпівсегей (егошаїїпе іп мотеп м/п ргеташтге Іароишг. Асіа Обрзіві. Супесо! Зсапа, 64:613- 16 (1985). Однак способи, описані в цій роботі, мають істотні недоліки. Водорозчинний целюлозний гель, що використовується, може вимиватися, а використання полімерного кільця може доставляти жінці незручності і неприємні відчуття, тобто і той і інший спосіб вельми небажані.In order to reduce the severity of negative effects, researchers tried to find another effective way of taking the medicine, which would reduce the possible danger. It is known that terbutaline can be injected directly into the uterus, resulting in superior local concentrations compared to concentrations in the peripheral circulation. KyPapaeg and others. studied the correlation between the concentrations of terbutaline in the uterus and in the blood after the patient was administered a polymer ring (1095 terbutaline sulfate in a 5 g vaginal ring) saturated with terbutaline, terbutaline in a cellulose gel (0.1 mg per ml of cellulose gel) or a placebo ring 24 hours before hysterectomy KyPapaeg, 5., 5maprega, G, Op gezogrip apa y She enesi oi madipapu adtipivsegei (egoshaiipe ip motep m/p rgetashtge Iaroishg. Asia Obrzivi. Supeso! Zsapa, 64:613- 16 (1985). However, the methods described in this The water-soluble cellulose gel used can be washed out, and the use of a polymer ring can cause discomfort and unpleasant sensations to a woman, that is, both methods are highly undesirable.
Інші фармацевтичні композиції з можливими негативними ефектами успішно застосовують місцевим шляхом. Біоклейкий носій по даному винаходу вже використовується в інших системах доставки ліків, хоч і з іншими результатами, ніж у даному винаході. Наприклад, полікарбофіл є основним інгредієнтом у вагінальному зволожувачі Веріеп5Ф. Його також використовують як основу для складів з іншими активними речовинами, такими як прогестерон (СгіпопефФ) (див. патент США Ме5,543,150) і Мопохупо!-9 (Адмапіаде-5) (див. патент США Ме5,667,492).Other pharmaceutical compositions with possible negative effects are successfully used locally. The bioadhesive carrier of this invention is already used in other drug delivery systems, albeit with different results than in this invention. For example, polycarbophil is the main ingredient in Veriep5F vaginal moisturizer. It is also used as a base for formulations with other active substances such as progesterone (SgipopefF) (see US Pat. Me5,543,150) and Mopohupo!-9 (Admapiade-5) (see US Pat. Me5,667,492).
Крім того, важливо, щоб фармацевтичні сполуки не впливали на скорочення і гомеостаз менструації.In addition, it is important that pharmaceutical compounds do not affect the reduction and homeostasis of menstruation.
Оскільки менструальна кров не скипається, то нормальні, регуляризовані скорочення корисні для зупинки кровотечі. Якщо скорочення відсутні, у пацієнтки може не припинитися кровотеча і можлива втрата крові.Since menstrual blood does not boil, normal, regular contractions are helpful in stopping bleeding. If there are no contractions, the patient may not stop bleeding and may lose blood.
Таким чином, задача винаходу складається в усуненні дискінетичних скорочень, що викликають дисменорею, без повного припинення скорочень.Thus, the task of the invention consists in the elimination of dyskinetic contractions, which cause dysmenorrhea, without complete cessation of contractions.
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає терапевтично ефективну кількість агоністу Д-адренергичних рецепторів разом з фармацевтично прийнятним біоклейким носієм, а також спосіб місцевого застосування агоністу р-адренергичних рецепторів з метою лікування або профілактики дисменореї або передчасних пологів. Використання цієї композиції і способу лікування забезпечує достатні місцеві рівні препарату для надання лікувальної дії, при усуненні багатьох негативних побічних ефектів.The present invention relates to a pharmaceutical composition that includes a therapeutically effective amount of a D-adrenergic receptor agonist together with a pharmaceutically acceptable bioadhesive carrier, as well as a method of local application of a p-adrenergic receptor agonist for the treatment or prevention of dysmenorrhea or premature birth. The use of this composition and method of treatment provides sufficient local levels of the drug to provide a therapeutic effect, while eliminating many negative side effects.
На фіг.1 показано вміст тербуталіну в сироватці при дослідженні однократної дози. Дози становили 4мг, 2мг і мг. Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз.Figure 1 shows the content of terbutaline in the serum when studying a single dose. The doses were 4 mg, 2 mg and mg. Terbutaline gel was applied transvaginally once.
На фіг.2 показано вміст тербуталіну в сироватці при дослідженні багаторазової дози. Дози становили 4мг, 2мг і мг. Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз в день протягом шести днів.Fig. 2 shows the content of terbutaline in the serum in the study of multiple doses. The doses were 4 mg, 2 mg and mg. Terbutaline gel was applied transvaginally once a day for six days.
На фіг.3 показано вміст тербуталіну в сироватці при дослідженні однократної дози. Доза становила 8мгГ.Figure 3 shows the content of terbutaline in the serum when studying a single dose. The dose was 8mg.
Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз.Terbutaline gel was applied transvaginally once.
На фіг.4 показано вміст тербуталіну в сироватці при дослідженні багаторазової дози. Доза становилаFig. 4 shows the content of terbutaline in the serum in the study of multiple doses. The dose was
Змг. Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз в день протягом шести днів.Zmg. Terbutaline gel was applied transvaginally once a day for six days.
На фіг.5 показано вміст тербугаліну в сироватці при дослідженні однократної дози. Дози становили 8мт, 4мг, 2мг і мг. Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз.Fig. 5 shows the content of terbugalin in the serum when studying a single dose. The doses were 8mt, 4mg, 2mg and mg. Terbutaline gel was applied transvaginally once.
На фіг.6 показано вміст тербуталіну в сироватці при дослідженні багаторазової дози. Дози становилиFig. 6 shows the content of terbutaline in the serum in the study of multiple doses. The doses were
Змг, 4мг, 2мг і мг. Тербуталіновий гель застосовували трансвагінальним шляхом один раз в день протягом шести днів. На фіг.7 показана притока тербуталіну в міометрії ех мімо моделі перфузії матки.Zmg, 4 mg, 2 mg and mg. Terbutaline gel was applied transvaginally once a day for six days. Figure 7 shows the inflow of terbutaline in the myometrium according to the uterine perfusion model.
Даний винахід відноситься до композиції, що включає терапевтично ефективну кількість агоністу р- адренергичних рецепторів і фармацевтично прийнятний біоклейкий носій. Як агоніст р-адренергичних рецепторів переважно використаний тербуталін. Даний винахід переважно включає До-специфічний адренергичний агоніст. Інші прийнятні р-адренергичні агоністи включають ритодрин, ізоксуприн, фенотерол, саламбутол, гексопреналін, метапротеренол, бітолтерол і пірбутерол. Винахід включає релаксанти гладких м'язів матки для вагітних і невагітних жінок і спеціально розроблений для вагінального застосування.The present invention relates to a composition that includes a therapeutically effective amount of a p-adrenergic receptor agonist and a pharmaceutically acceptable bioadhesive carrier. Terbutaline is mainly used as an agonist of p-adrenergic receptors. The present invention preferably includes a K-specific adrenergic agonist. Other acceptable β-adrenergic agonists include ritodrine, isoxsuprine, fenoterol, salambutol, hexoprenaline, metaproterenol, bitolterol, and pirbuterol. The invention includes uterine smooth muscle relaxants for pregnant and non-pregnant women and is specially designed for vaginal use.
Біоклейкий носій, який може являти собою гелеву сполуку, містить основу з полікарбофілу, розроблену для забезпечення регульованого і тривалого вивільнення тербуталіну або іншого р-адренергичного агоністу через слизову оболонку вагіни. Цей шлях застосування усуває проблеми метаболізму першого проходу.The bioadhesive carrier, which may be a gel compound, contains a polycarbophil base designed to provide controlled and sustained release of terbutaline or other β-adrenergic agonist across the vaginal mucosa. This route of administration eliminates the problems of first-pass metabolism.
Пряма доставка в матку дозволяє знизити системну концентрацію ліків. Ці дві властивості допомагають уникнути багатьох істотних негативних ефектів.Direct delivery to the uterus allows to reduce the systemic concentration of drugs. These two properties help to avoid many significant negative effects.
Крім того, даний винахід відноситься до способу профілактики або лікування дисменореї, що включає вагінальне введення композиції. Даний винахід включає також спосіб профілактики або лікування передчасних пологів, включаючого вагінальне введення композиції. Найбільш переважно при профілактиці або лікуванні обох станів призначається від 1 до 1,5г композиції, хоч прийнятні кількості композиції включають від 0,5 до 2,5г. Вживана композиція може містити від її до менше «за 8мг тербуталіну /дозу, переважно від 1 до 4мг, і найбільш переважно від 2 до 4мг. Однак дозування в мг або більше не рекомендуються, оскільки при таких рівнях у деяких пацієнтів можуть спостерігатися побічні ефекти.In addition, the present invention relates to a method of prevention or treatment of dysmenorrhea, which includes vaginal administration of the composition. The present invention also includes a method of prevention or treatment of premature birth, including vaginal administration of the composition. Most preferably, in the prevention or treatment of both conditions, 1 to 1.5 g of the composition is prescribed, although acceptable amounts of the composition include 0.5 to 2.5 g. The used composition may contain from it to less than 8 mg of terbutaline/dose, preferably from 1 to 4 mg, and most preferably from 2 to 4 mg. However, dosages of mg or more are not recommended because some patients may experience side effects at these levels.
Сполука може застосовуватися під час дисменореї або, в деяких випадках, включаючи один або більше днів до очікуваного наставання дисменореї. Подібним образом, сполука може застосовуватися під час передчасних пологів або для запобігання наставанню очікуваних передчасних пологів.The compound can be administered during dysmenorrhea or, in some cases, including one or more days before the expected onset of dysmenorrhea. Similarly, the compound may be used during preterm labor or to prevent expected preterm labor from occurring.
Даний винахід включає режими дозування і спосіб лікування дисменореї. При застосуванні винаходу на практиці пацієнтці немає необхідності чекати наставання менструації і появи болю, щоб почати лікування.This invention includes dosage regimens and a method of treating dysmenorrhea. When applying the invention in practice, the patient does not need to wait for the onset of menstruation and the appearance of pain in order to start treatment.
Даний винахід полягає в прийомі композиції, коли пацієнтка розуміє, що у неї скоро наступить менструація, наприклад, через день або два. Цей спосіб прийому заснований на фармакокінетичних даних, описаних нижче, і запобігає процесу дискінетичних скорочень, а не лікує їх, коли скорочення вже почалися.The present invention consists in taking the composition when the patient realizes that she will soon have her period, for example, in a day or two. This method of administration is based on the pharmacokinetic data described below and prevents the process of dyskinetic contractions, rather than treating them once the contractions have already started.
Інший важливий аспект винаходу складається в тому, що склад маткового релаксанту може коректувати дисменорею і її дискінетичні скорочення, не впливаючи на нормальні скорочення і кровотечу під час менструації. Дисменорея, мабуть, викликає дискінетичні скорочення, які є непостійними і анормальними. Це суперечить іншим теоріям дисменореї, оскільки включає тільки збільшення амплітуди і частоти скорочень. Автори винаходу вважають, що при дисменореї природа скорочень змінюється таким чином, що існують не тільки скорочення в напрямі від дна матки до шийки, але також скорочення в зворотному напрямі (від шийки до дна) і нефункціональні фібриляції. Композиція по винаходу, мабуть, забезпечує полегшення шляхом виборчої дії на дискінетичні скорочення, і при цьому не впливає на нормальні регуляризовані скорочення, необхідні для менструації.Another important aspect of the invention is that the composition of the uterine relaxant can correct dysmenorrhea and its dyskinetic contractions without affecting normal contractions and bleeding during menstruation. Dysmenorrhea appears to cause dyskinetic contractions that are irregular and abnormal. This contradicts other theories of dysmenorrhea, as it involves only an increase in the amplitude and frequency of contractions. The authors of the invention believe that with dysmenorrhea, the nature of contractions changes in such a way that there are not only contractions in the direction from the bottom of the uterus to the cervix, but also contractions in the opposite direction (from the cervix to the bottom) and non-functional fibrillations. The composition according to the invention apparently provides relief by selective action on dyskinetic contractions, and at the same time does not affect the normal regularized contractions necessary for menstruation.
Вибрана специфічна сполука для доставки ліків, що використовується в описаних нижче прикладах, включає зшитий полімер полікарбонової кислоти, загалом описаний в патенті США Мо4,615,697, Кобіпзоп (далі "патент "697"), який включений в дану заявку у вигляді посилання. Загалом, щонайменше біля 80905 мономерів полімеру в такому складі повинні містити щонайменше одну карбоксильну функціональну групу.The selected specific drug delivery compound used in the examples described below includes a cross-linked polycarboxylic acid polymer generally described in US Pat. at least about 80905 polymer monomers in this composition must contain at least one carboxyl functional group.
Зшиваючий агент повинен бути присутній в такій кількості, щоб забезпечити достатню біоадгезію, яка дозволяє системі залишатися прикріпленою до цільових епітеліальних поверхонь протягом достатнього часу для отримання необхідного дозування.The cross-linking agent must be present in such an amount as to provide sufficient bioadhesion that allows the system to remain attached to the target epithelial surfaces for a sufficient time to obtain the required dosage.
Для вагінального застосування, яке описане в приведених нижче прикладах, переважно, щоб сполука залишалася прикріпленою до епітеліальних поверхонь протягом періоду щонайменше близько 24-48 годин.For vaginal use as described in the following examples, it is preferred that the compound remains attached to the epithelial surfaces for a period of at least about 24-48 hours.
Такі результати можуть бути виміряні клінічно через різні проміжки часу шляхом аналізу зразків з вапни на зниження рН через тривалу присутність полімеру. Цей переважний рівень біоадгезії звичайно досягається в тому випадку, якщо зшиваючий агент присутній в кількості приблизно від 0,1 до 6,095 від ваги полімеру, найбільш переважно від 1,0 до 2,095 ваги, тобто в достатньому для утворення відповідного рівня біоадгезії кількості. Біоадгезія може бути також виміряна при допомозі поверхневих тензометрів, що серійно випускаються та використовуються для вимірювання адгезійної міцності.Such results can be measured clinically at different time intervals by analyzing lime samples for the decrease in pH due to the long-term presence of the polymer. This preferred level of bioadhesion is usually achieved if the crosslinking agent is present in an amount of about 0.1 to 6.095 by weight of the polymer, most preferably from 1.0 to 2.095 by weight, that is, in an amount sufficient to produce a suitable level of bioadhesion. Bioadhesion can also be measured using commercially available surface tensiometers used to measure adhesion strength.
Полімерний склад може бути підібраний таким чином, щоб регулювати швидкість вивільнення р- адренергичного агоністу, такого як тербуталін, шляхом варіювання кількості зшиваючого агента в полімері.The polymer formulation can be tailored to regulate the release rate of a β-adrenergic agonist such as terbutaline by varying the amount of cross-linking agent in the polymer.
Відповідні зшиваючі агенти включають дивінілгликоль, дивінілбензол, М,М-диалілакриламід, 3,4-дигідрокси- 1,5-гексадієн, 2,5-диметил-1,5-гексадієн і т.п.Suitable crosslinking agents include divinyl glycol, divinylbenzene, N,M-diallylacrylamide, 3,4-dihydroxy-1,5-hexadiene, 2,5-dimethyl-1,5-hexadiene, and the like.
Переважним полімером для використання в такій композиції є Роїусагрорпїї, О.5.Р., що серійно випускається компанією В.Р. Соодгісп Зресіаійу Роїутег5 ої Сіемеіапа, штат Огайо, під торговою маркоюThe preferred polymer for use in such a composition is Royusagrorpii, O.5.R., which is serially produced by the company V.R. Soodgisp Zresiaiyu Roiuteg5 oi Siemiapa, Ohio, under the trademark
МОМЕОМФ-ААТ. У Опнпей 5іаїе5 Рпаптасореїа, 1995 еййіоп, Опнйей 5іаге5 Рпаптасореїа! Сопмепійоп, Іпс.,MOMEOMF JSC. In Opnpei 5iaie5 Rpaptasoreia, 1995 eyyiop, Opnye 5iage5 Rpaptasoreia! Sopmepiyop, Ips.,
ВоскКміє, Магуїапа, р. 1240-41, вказано, що полікарбофіл являє собою поліакрилову кислоту, зшиту дивінілгликолем.VoskKmie, Maguiapa, r. 1240-41, indicated that polycarbophil is polyacrylic acid cross-linked with divinylglycol.
Інші відповідні біоклейкі полімери, які можуть бути використані в такій системі доставки ліків, згадуються в патенті "697. Наприклад, це полімери поліакрилової кислоти, зшиті, наприклад, 3,4-дигідрокси-1,5- гексадієном, і полімери поліметакрилової кислоти, зшиті, наприклад, дивінілбензолом.Other suitable bioadhesive polymers that can be used in such a drug delivery system are mentioned in the '697 patent. For example, they are polyacrylic acid polymers crosslinked with, for example, 3,4-dihydroxy-1,5-hexadiene, and polymethacrylic acid polymers crosslinked , for example, divinylbenzene.
Як правило, ці полімери небажано використовувати в формі їх солей, оскільки це може знизити їх біоклейку здатність. Такі біоклейкі полімери можуть бути отримані шляхом звичайної вільнорадикальної полімеризації з використанням ініціаторів, таких як перекис бензоілу, азобісізобутиронітріл і т.п. Приклади отримання відповідних біоадгезивів приведені в патенті 697.As a rule, it is undesirable to use these polymers in the form of their salts, as this can reduce their bioadhesive ability. Such bioadhesive polymers can be obtained by conventional free radical polymerization using initiators such as benzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile, etc. Examples of obtaining appropriate bioadhesives are given in patent 697.
Біоклейкі сполуки можуть мати форму гелю, крему, таблеток, кульок, капсул, супозиторіїв, плівок або будь-які інші фармацевтично прийнятні форми, які здатні приклеюватися до слизової оболонки і легко не змиваються. Різні сполуки додатково описані в патенті "697, включеному в дану заявку у вигляді посилання.Bioadhesive compounds can be in the form of gels, creams, tablets, balls, capsules, suppositories, films or any other pharmaceutically acceptable forms that are able to stick to the mucous membrane and are not easily washed off. Various compounds are further described in the '697 patent, incorporated herein by reference.
Крім того, у вказаній сполуці до зшитого полімеру можуть бути домішані добавки, запропоновані в патенті "697, для отримання максимальної або бажаної ефективності системи доставки або для зручності пацієнта. Такі добавки включають, наприклад, змазки, пластифікатори, консерванти, гелестворюючі речовини, речовини, що забезпечують формування таблеток, кульок, супозиторіїв, плівок, кремостворюючі речовини, дезінтегруючі речовини, покриття, зв'язуючі, носії, барвники, регулятори смаку і/або запаху, зволожувачі, регулятори в'язкості, регулятори рН і т.п.In addition, additives suggested in the '697 patent may be admixed to the cross-linked polymer in said compound to obtain the maximum or desired efficiency of the delivery system or for the convenience of the patient. Such additives include, for example, lubricants, plasticizers, preservatives, gelling agents, substances, that ensure the formation of tablets, balls, suppositories, films, cream-forming substances, disintegrating substances, coatings, binders, carriers, dyes, taste and/or odor regulators, moisturizers, viscosity regulators, pH regulators, etc.
Один з препаратів (СОЇ -2301), який був використаний в дослідженнях, приведених в прикладах, складається з таких інгредієнтів.One of the preparations (SOI -2301), which was used in the studies given in the examples, consists of the following ingredients.
Таблиця 1Table 1
Переважні склади Сорбіновакислота.ї/-:/ г |777710087 77771087 111108 11Preferred compositions Sorbic acid.y/-:/ g |777710087 77771087 111108 11
Сорбінова кислота є консервантом і може бути замінена будь-яким іншим допустимим консервантом, таким як бензойна кислота або пропіонова кислота.Sorbic acid is a preservative and can be replaced with any other acceptable preservative such as benzoic acid or propionic acid.
Карбомер є гелестворюючим агентом і переважно являє собою Карбопол 934Р, але може бути замінений іншим гелестворюючим агентом, включаючи (але не тільки) Карбомер 974Р, Карбомер 980, метилцелюлозу або пропілцелюлозу.Carbomer is a gelling agent and is preferably Carbopol 934P, but can be replaced with another gelling agent, including (but not limited to) Carbomer 974P, Carbomer 980, methyl cellulose or propyl cellulose.
І АВААРІ/ФМ2130 є мастильним/відбілюючим агентом для забезпечення змащуючої здатності і придання кольору гелю; для цього можуть бути використані інші агенти, а забарвлення може бути відсутнім.And AVAARI/FM2130 is a lubricating/bleaching agent to ensure the lubricity and color of the gel; other agents may be used for this, and the color may be absent.
Гліцерин є зволожувачем; альтернативні зволожувачі включають, наприклад, пропіленгліколь або дипропіленгліколь.Glycerin is a humectant; alternative humectants include, for example, propylene glycol or dipropylene glycol.
Приготування сполуки включає гідратацію полімерів, окреме змішування водорозчинних інгредієнтів (полімерна фаза") і маслорозчинних інгредієнтів ("масляна фаза"), нагрів і змішування двох фаз і гомогенізацію суміші. Всі інгредієнти СОЇ -2301 добре відомі і пропонуються в достатній кількості відомими постачальниками.Preparation of the compound includes hydration of polymers, separate mixing of water-soluble ingredients ("polymer phase") and oil-soluble ingredients ("oil phase"), heating and mixing of the two phases, and homogenization of the mixture. All ingredients of SOY-2301 are well known and offered in sufficient quantities by well-known suppliers.
Полімерна фаза звичайно може бути приготована шляхом змішування води (при «3956-ному надлишку об'єму води з урахуванням втрат на випаровування), сорбінової кислоти і метилпараамінобензойної кислоти. Цю суміш нагрівають до 757С. Розчин охолоджують, звичайно до кімнатної температури, і потім до неї додають полікарбофіл і карбомер. Полімери гідратують шляхом перемішування протягом декількох годин, звичайно близько 2-3 годин, до отримання рівномірної, слизької на дотик, гомогенної, без шматків, гелеоподібної полімерної суміші. Коли полімери повністю гідратуються, додають тербуталін і перемішують до отримання гомогенної суспензії.The polymer phase can usually be prepared by mixing water (at the "3956th excess volume of water, taking into account evaporation losses), sorbic acid and methylparaaminobenzoic acid. This mixture is heated to 757C. The solution is cooled, usually to room temperature, and then polycarbophil and carbomer are added to it. The polymers are hydrated by stirring for several hours, usually about 2-3 hours, until a uniform, slippery to the touch, homogeneous, lump-free, gel-like polymer mixture is obtained. When the polymers are fully hydrated, terbutaline is added and mixed until a homogeneous suspension is obtained.
Масляну фазу звичайно виготовляють шляхом спільного плавлення ГАВКАРІ ФМ2130, гліцерину і низькомолекулярного рідкого парафіну шляхом нагріву до 75-78"С. Суміш охолоджують приблизно до 60"С, тоді як полімерну фазу нагрівають приблизно до тієї ж температури. Потім полімерну фазу додають до нагрітої масляної фази. Обидві фази ретельно перемішують з отриманням рівномірного сметаноподібного білого продукту. З потреби додають гідроксид натрію для отримання рН близько 2,5-4,5, звичайно близько 4. Після охолоджування суміші її дезаерують.The oil phase is usually produced by co-melting GAVKARI FM2130, glycerin and low molecular weight liquid paraffin by heating to 75-78°C. The mixture is cooled to approximately 60°C, while the polymer phase is heated to approximately the same temperature. Then the polymer phase is added to the heated oil phase. Both phases are thoroughly mixed to obtain a uniform creamy white product. If necessary, sodium hydroxide is added to obtain a pH of about 2.5-4.5, usually about 4. After cooling the mixture, it is deaerated.
Як повинно бути очевидно фахівцям, склад композиції по винаходу може бути змінений для отримання різних його властивостей. Наприклад, для отримання більшої або меншої біоадгезії можна змінити концентрацію біоклейкого полімеру. В'язкість можна змінити шляхом зміни рН або шляхом зміни концентрації полімеру або гелестворюючого агента. Можуть бути змінені відносні концентрації масел по відношенню до води для модулювання швидкості вивільнення тербуталіну з системи доставки ліків. рН також може бути змінений з потреби або для регулювання швидкості вивільнення або біоадгезивної здатності сполуки.As should be obvious to specialists, the composition of the composition according to the invention can be changed to obtain its various properties. For example, to obtain more or less bioadhesion, you can change the concentration of the bioadhesive polymer. The viscosity can be changed by changing the pH or by changing the concentration of the polymer or gelling agent. The relative concentrations of oils relative to water can be varied to modulate the rate of release of terbutaline from the drug delivery system. The pH can also be changed as needed either to adjust the release rate or the bioadhesive capacity of the compound.
Один з несподіваних, але важливих аспектів даної сполуки полягає в тому, що вона дозволяє ефективно застосовувати препарат навіть під час менструації. Особливі властивості біоадгезиву запобігає розбавленню або вимиванню композиції, які можливі при використанні інших біоклейких препаратів. Ця характеристика підвищує корисність даного складу.One of the unexpected but important aspects of this compound is that it allows the drug to be used effectively even during menstruation. The special properties of the bioadhesive prevent dilution or washout of the composition, which is possible when using other bioadhesive preparations. This characteristic increases the usefulness of this composition.
Крім того, в світлі інформації, приведеної в патенті США Мо. 5,543,150, представляється, що дана біоклейка сполука може забезпечити можливість місцевого вагінального застосування різних лікарських препаратів з отриманням значних місцевих рівнів при підтримці рівнів концентрації в сироватці досить низькими, що дозволяє уникнути багатьох небажаних побічних ефектів. Несподіваним результатом виявилося те, що дана сполука служить прийнятним носієм для двох різних активних інгредієнтів - прогестерону, а тепер і тербуталіну. Таким чином, при показаній гнучкості і діапазоні ефективності, розумно передбачити, що біоклейка сполука буде працювати також і з іншими активними інгредієнтами.In addition, in light of the information given in US patent Mo. 5,543,150, it appears that this bioadhesive compound can provide the possibility of local vaginal administration of various drugs with significant local levels while maintaining serum concentration levels low enough to avoid many undesirable side effects. An unexpected result was that this compound serves as an acceptable carrier for two different active ingredients - progesterone, and now terbutaline. Thus, with the flexibility and range of effectiveness shown, it is reasonable to predict that the bioadhesive compound will work with other active ingredients as well.
ПРИКЛАДИEXAMPLES
Приклад 1. Фармакокінетичні параметри композиції тербуталіну, дослідження для однократної дозиExample 1. Pharmacokinetic parameters of the composition of terbutaline, study for a single dose
Мета дослідження полягала в оцінці фармакокінетичних параметрів тербуталіну і композиції на основі полікарбофілу при введенні однократної дози і при концентраціях, що прогресивно збільшуються. Це відкрите дослідження (тобто таке, коли і лікар, і пацієнти знають, які ліки і в якій кількості вводяться) було проведене в групі з десяти здорових жінок-добровольців зі середнім віком 252СВ (стандартне відхилення), що становить 3,93 року. Дослідження включало 30-денне обстеження і 24-годинний період лікування з подальшою оцінкою, що проводиться через два дні після введення останньої дози. Препарат вводили трансвагінальним шляхом о 9.00 ранку. Між кожною з чотирьох доз ліки витримували щонайменше тижневий період вимивання. Для того, щоб всі учасниці дослідження знаходилися в одній і тій же точці свого менструального циклу, всі вони отримали естро-прогестогенну таблетку. При дослідженні однократної дози учасниці починали застосування препарату на 7-10 день після прийняття таблетки. Концентрації тербуталіну вимірювали в сироватці, отриманій із зразків крові, які відбирали перед прийомом дози ранками в дні прийому, через часті проміжки в перші 24 години після прийому (0,5, 1, 1,5,2,4, 6, 8, 12, 24 годин) і через 48 годин після прийому дози. Концентрації тербуталіну в сироватці визначали з використанням мас- спектрометричної газової хроматографії. Фармакокінетичні параметри розраховували з використанням даних концентрації-часу для кожного суб'єкта після прийому останньої дози досліджуваного препарату на ранок шостого дня дослідження. Були розраховані наступні фармакокінетичні параметри: площа під кривою "концентрація препарату-час" від моменту часу 0 до моменту часу Її (АОСо-Ю), де ї - час останньої вимірної концентрації; пікова концентрація препарату (Стах); час до пікової концентрації препарату (Ітах); стійка концентрація препарату (Свв) і період напіввиведення (г).The purpose of the study was to evaluate the pharmacokinetic parameters of terbutaline and the composition based on polycarbophil at the introduction of a single dose and at progressively increasing concentrations. This open-label study (that is, when both the doctor and the patients know what drugs and in what quantities are administered) was conducted in a group of ten healthy female volunteers with a mean age of 252SV (standard deviation), which is 3.93 years. The study included a 30-day examination and a 24-hour treatment period with a follow-up assessment two days after the last dose. The drug was administered transvaginally at 9:00 a.m. A washout period of at least one week was allowed between each of the four doses. In order for all study participants to be at the same point in their menstrual cycle, they all received an estrogen-progestogen pill. When studying a single dose, the participants started using the drug 7-10 days after taking the pill. Terbutaline concentrations were measured in serum obtained from blood samples collected before dosing on the mornings of dosing days, at frequent intervals during the first 24 hours after dosing (0.5, 1, 1.5, 2.4, 6, 8, 12 , 24 hours) and 48 hours after taking a dose. Serum concentrations of terbutaline were determined using mass spectrometric gas chromatography. Pharmacokinetic parameters were calculated using concentration-time data for each subject after taking the last dose of the study drug on the morning of the sixth day of the study. The following pharmacokinetic parameters were calculated: the area under the "drug concentration-time" curve from the moment of time 0 to the moment of time Her (АОСо-Ю), where her is the time of the last measured concentration; peak concentration of the drug (Stakh); time to the peak concentration of the drug (Itah); stable drug concentration (Svv) and half-life (g).
Всі десять суб'єктів повністю виконали дослідження при концентраціях препарату 0,195, 0,290 і 0,490 (вага./вага.). При кожній дозі тербуталін з'являвся в сироватці через 1-2 години. (Див. фіг.1 і табл.2, на яких показані концентрації тербуталіну для кожної досліджуваної дози). Концентрації тербуталіну повільно підвищувалися, досягаючи Стах через 13-14 годин і після цього залишаючись на одному рівні (стійкому) протягом 24 годин зі середньою стійкою концентрацією (Сх) близько ЗбОпг/мл при концентрації 0,495.All ten subjects completely completed the study at drug concentrations of 0.195, 0.290 and 0.490 (wt./wt.). With each dose, terbutaline appeared in the serum after 1-2 hours. (See Fig. 1 and Table 2, which show the concentrations of terbutaline for each studied dose). Terbutaline concentrations slowly increased, reaching Cmax after 13-14 hours and then remaining at the same level (steady) for 24 hours with a mean steady-state concentration (Cx) of about ZbOpg/ml at a concentration of 0.495.
Концентрації тербуталіну все ще виявлялись протягом 48 годин (сер. ж СПС (стандартна погрішність середнього значення) - 113,11532,25пг/мл для концентрації 0,495). Адсорбція тербуталіну показала дозо- залежну фармакокінетику, що видно з підвищення величин АСо-я (див. табл.2 і фіг.1) при збільшенні дозування тербуталіну. Середні значення ї/» склали від 18 до 29 годин в залежності від вживаної дози і помітно перевищили значення ії» при прийомі тербуталіну внутрішньовенним або підшкірним шляхом, виміряні в попередніх дослідженнях.Terbutaline concentrations were still detectable within 48 hours (mean SDS (standard error of the mean) - 113.11532.25 pg/ml for a concentration of 0.495). Adsorption of terbutaline showed dose-dependent pharmacokinetics, which can be seen from the increase in ACo-I values (see Table 2 and Fig. 1) with an increase in the dosage of terbutaline. The average values of і/" ranged from 18 to 29 hours, depending on the dose used, and markedly exceeded the values of іі" when taking terbutaline intravenously or subcutaneously, measured in previous studies.
Таблиця 2Table 2
Дослідження для однократної дози, фармакокінетичні параметриStudy for a single dose, pharmacokinetic parameters
Приклад 2. Фармакокінетичні параметри композиції тербуталіну, дослідження для багаторазової дозиExample 2. Pharmacokinetic parameters of the composition of terbutaline, study for multiple doses
Дослідження для багаторазової дози являло собою відкрите дослідження, що проводилося в групі з 12 здорових жінок-добровольців зі середнім віком 4СВ-25:4,13 року. У даному дослідженні використовувалася доза 0,495. Дослідження включало 30-денний період дослідження, б-денний період лікування і 2-денний контрольний період. Препарат вводили трансвагінальним шляхом один раз у день о 9.00 ранку. Всі суб'єкти дослідження отримали естро-прогестогенну таблетку, для того, щоб всі учасниці дослідження знаходилися в одній і тій же точці свого менструального циклу. При дослідженні багаторазової дози вони починали застосування препарата на 13-16 день після прийняття таблетки. Концентрації тербуталіну вимірювали в сироватці, отриманій із зразків крові, що відбиралися перед прийомом дози ранками в дні прийому, через часті проміжки в перші 24 години після прийому (0,5, 1, 1,5, 2, 4,6, 8, 12, 24 годин) і через 48 годин після прийому дози. Зразки також відбирали безпосередньо перед кожним прийомом і через регулярні проміжки часу після прийому останньої дози (0,5,1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 годин). Концентрації тербуталіну в сироватці визначали з використанням мас-спектрометричної газової хроматографії.The multiple-dose study was an open-label study conducted in a group of 12 healthy female volunteers with a mean age of 4SV-25:4.13 years. A dose of 0.495 was used in this study. The study included a 30-day study period, a b-day treatment period, and a 2-day control period. The drug was administered transvaginally once a day at 9:00 a.m. All subjects of the study received an estrogen-progestogen pill, so that all the participants of the study were at the same point in their menstrual cycle. When studying a multiple dose, they started using the drug on the 13-16th day after taking the pill. Terbutaline concentrations were measured in serum obtained from blood samples taken before dosing on the mornings of dosing days, at frequent intervals during the first 24 hours after dosing (0.5, 1, 1.5, 2, 4.6, 8, 12 , 24 hours) and 48 hours after taking a dose. Samples were also collected immediately before each dose and at regular intervals after the last dose (0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 hours). Serum concentrations of terbutaline were determined using mass spectrometric gas chromatography.
Фармакокінетичні параметри розраховували з використанням даних концентрації-часу для кожного суб'єкта після прийому останньої дози досліджуваного препарату на ранок шостого дня дослідження. Були розраховані наступні фармакокінетичні параметри: площа під кривою "концентрація препарату-час" від моменту часу 0 до моменту часу ї (АОСо-ї), де ї - час останньої вимірної концентрації; пікова концентрація препарату (Стах); час до пікової концентрації препарату (їтах), стійка концентрація препарату (Свв) і період напіввиведення ії2. Одинадцять суб'єктів повністю виконали дослідження, а один суб'єкт вибув з дослідження через ендогенну депресію, яка виникла безпосередньо перед прийомом першої дози і повторилася через 30 хвилин після прийому першої дози. Фармакокінетичні параметри представлені на фіг.2 і в табл.3. Стах була досягнута приблизно через 9 годин (4772259пг/мл) в перший день і збільшилася приблизно вдвічі на шостий день. Крім того, вона залишалася набагато нижче відомого порога, при якому можуть ініціюватися системні побічні ефекти, такі як тахікардія і тремор; цей поріг, за дослідницькими даними, складає близько 3000-3500пг/мл. Стійка концентрація тербуталіну була досягнута після першої дози (сер.--СПОС-287296бпг/мл). Середнє значення Свв виявилося в 10-15 раз менше терапевтичних концентрацій тербуталіну при внутрішньовенній терапії передчасних пологів, описаній в попередніх роботах. Див. І угепа5, 5, сгаппеп А, І іпдрего В. еї а!., Рпагтасокіпеїїс5 ої Тегошаїйт Оигіпд Ргедпапсу, Еиг.Pharmacokinetic parameters were calculated using concentration-time data for each subject after taking the last dose of the study drug on the morning of the sixth day of the study. The following pharmacokinetic parameters were calculated: the area under the "drug concentration-time" curve from time 0 to time y (АОСо-y), where y is the time of the last measured concentration; peak concentration of the drug (Stakh); time to the peak concentration of the drug (itah), stable concentration of the drug (Svv) and the half-life of the drug2. Eleven subjects completed the study, and one subject withdrew from the study due to endogenous depression that occurred immediately before the first dose and recurred 30 minutes after the first dose. Pharmacokinetic parameters are presented in Fig. 2 and Table 3. Levels were reached after approximately 9 hours (4772259 pg/ml) on the first day and approximately doubled on the sixth day. In addition, it remained well below the known threshold at which systemic side effects such as tachycardia and tremors can be initiated; this threshold, according to research data, is about 3000-3500 pg/ml. Steady-state concentration of terbutaline was achieved after the first dose (mean--SPOS-287296 bpg/ml). The average value of SVV turned out to be 10-15 times less than the therapeutic concentrations of terbutaline during intravenous therapy of premature births, described in previous works. See I ugepa5, 5, sgappep A, I ipdrego V. ei a!., Rpagtasokipeiis5 oi Tegoshaiit Oygipd Rgedpapsu, Eig.
У. Сіїп. Рпаптасої!., 29:619-23 (1986). Порівняння АШОСо-г4 на перший і шостий дні показало двократне збільшення. Середнє значення ії» становило 51 годину на шостий день.U. Siip. Rpaptasoi!., 29:619-23 (1986). A comparison of ASHOSo-g4 on the first and sixth day showed a two-fold increase. The average value of ii" was 51 hours on the sixth day.
Таблиця ЗTable C
Дослідження для багаторазової дози, фармакокінетичні параметриStudies for multiple doses, pharmacokinetic parameters
Дослідження для багаторазової дози Фармакокінетичні параметри (пор. (СПО) о Дозатербуталіну | День | п | Стах(пг/мл) | Єлах(ш.) | Свев(пг/мл) | їе() | АОСолмв (пг-г/мл) 0495 | 1 | 11 | 4771259 | 946 | 287596 | - | 6896г42304 оо | 6 | 11 | 7665 | 925 | 5635339 | 51591 | 1351258135Study for multiple dose Pharmacokinetic parameters (cf. (SPO) o Dozaterbutaline | Day | ) 0495 | 1 | 11 | 4771259 | 946 | 287596 | - | 6896g42304 oo | 6 | 11 | 7665 | 925 | 5635339 | 51591 | 1351258135
Приклад 3. Порівняння дозExample 3. Comparison of doses
Дослідження однократної і багаторазової доз, описані в попередніх прикладах, проводилися також при концентрації 0,895. Середній вік - СВ для досліджень однократної і багаторазової доз становив 2653,42 і 262412, відповідно. Фармакокінетичні параметри, отримані в дослідженнях, приведені в табл.4 і 5.Studies of single and multiple doses, described in the previous examples, were also carried out at a concentration of 0.895. The average age - SV for studies of single and multiple doses was 2653.42 and 262412, respectively. The pharmacokinetic parameters obtained in the studies are given in Tables 4 and 5.
Таблиця 4Table 4
Дослідження для однократної дози, фармакокінетичні параметри 0895 | 8 | 7874434 | Ох | 59300 | 2057 | 23222413530Studies for a single dose, pharmacokinetic parameters 0895 | 8 | 7874434 | Oh | 59300 | 2057 | 23222413530
Таблиця 5Table 5
Дослідження для багаторазової дози, фармакокінетичні параметри о Дозатербуталіну | День | п | Стах(пг/мл) | тах() | Сев(п/мл) | їе() | АОСомв (пг'г/мл) 0895 | 1 | 10 | 794394 | 1125 | 5674322 | - | 1361857718 ( 0896 | 6 | 10 | 15375906 | 9-2 | 135-679 | 19.44 | 27246516299Studies for multiple doses, pharmacokinetic parameters of Dozaterbutaline | Day | n | Stach (pg/ml) | tah() | Sev (p/ml) | her() | AOSomv (pg'g/ml) 0895 | 1 | 10 | 794394 | 1125 | 5674322 | - | 1361857718 ( 0896 | 6 | 10 | 15375906 | 9-2 | 135-679 | 19.44 | 27246516299
Як видно з фіг.3 і 4, рівні тербуталіну в сироватці в обох випадках не досягають ні відомих рівнів токсичності (З00Опг/мл), ні навіть терапевтичних концентрацій для інших захворювань, таких як астма (1600пг/мл). Однак у певної кількості пацієнтів в дослідженні (4095) при цій дозі спостерігалися такі негативні ефекти, як тахікардія. Виникнення негативних впливів при цій дозі було несподіваним результатом винаходу, оскільки рівні в сироватці знов-таки не досягали відомих рівнів токсичності. Ця доза може бути способом застосування винаходу на практиці, але, безумовно, не являє собою переважний варіант застосування.As can be seen from Fig. 3 and 4, the levels of terbutaline in the serum in both cases do not reach either known levels of toxicity (300Opg/ml), or even therapeutic concentrations for other diseases, such as asthma (1600pg/ml). However, adverse effects such as tachycardia were observed in a certain number of patients in the study (4095) at this dose. The occurrence of adverse effects at this dose was an unexpected result of the invention, as serum levels again did not reach known levels of toxicity. This dose may be a method of applying the invention in practice, but certainly does not represent a preferred application option.
Приклад 4: Людська ех мімо модель перфузії маткиExample 4: Human ech mimo model of uterine perfusion
Ця модель підтверджує переважну пряму доставку тербуталіну з вагіни в матку. У даному дослідженні матки, отримані від жінок, підданих гістеректомії внаслідок незлоякісних захворювань, негайно приєднувалися до системи перфузії органу, в якій підтримувалися постійними температура, концентраціяThis model confirms the preferential direct delivery of terbutaline from the vagina to the uterus. In this study, uteri obtained from women who underwent hysterectomy due to non-malignant diseases were immediately connected to the organ perfusion system, in which the temperature, concentration
СО», артеріальний тиск в матці і рідинний потік. Перфузійна модель була розімкненою, без рециркуляції.CO", blood pressure in the uterus and fluid flow. The perfusion model was open, without recirculation.
Пряме перенесення тербуталіну з вагіни в матку досліджували шляхом нанесення суміші міченого тритіємThe direct transfer of terbutaline from the vagina to the uterus was studied by applying a mixture of tritium-labeled
ЇНІ тербуталіну і неміченого тербуталіну на манжету вагінальної тканини, що залишилася у шийки матки після гістеректомії. Мічений тербуталін використали тільки для ауторадіографічного аналізу дільниць маткової тканини. Досліди припиняли через задані проміжки часу після вагінального введення (від З до 12 годин). У кінці періоду перфузії вимірювали радіоактивність ЗН і С в зразках ендометрію і міометрію.HER of terbutaline and unlabeled terbutaline on the cuff of vaginal tissue remaining at the cervix after hysterectomy. Labeled terbutaline was used only for autoradiographic analysis of uterine tissue sections. Experiments were stopped at specified time intervals after vaginal administration (from 3 to 12 hours). At the end of the perfusion period, the radioactivity of ZN and C was measured in endometrial and myometrial samples.
Тритієва вода і декстран, мічений "С, дозволили визначити, що міра впливу неспецифічної вапни на транспортування в матку (через витоки системи) складала менше ніж 1095. Екстрагування тербуталіну міметрієм і відповідний венозний стік за 12 годин маткової перфузії показані на фіг.7. Мічений тритієм тербуталін почав виявлятися у венозному стоці з матки в перші три години.Tritiated water and dextran labeled "C" allowed us to determine that the measure of the influence of non-specific lime on transport into the uterus (due to system leaks) was less than 1095. The extraction of terbutaline with mimetrium and the corresponding venous outflow during 12 hours of uterine perfusion are shown in Fig. 7. Labeled tritium terbutaline began to be detected in the venous drainage from the uterus in the first three hours.
Потік тербуталіну був максимальним на 6-9-й годину і потім знижувався протягом 48 годин перфузії.The flow of terbutaline was maximal at 6-9 hours and then decreased during 48 hours of perfusion.
Потік тербуталіну у венозному стоці з матки характеризує тербуталін, що виходить з органу. Накопичення міченого тритієм тербуталіну було максимальним в міометрії через 12 годин перфузії (Середнє значення жThe flow of terbutaline in the venous outflow from the uterus characterizes the terbutaline exiting the organ. The accumulation of tritium-labeled terbutaline was maximal in the myometrium after 12 hours of perfusion (The average value of
Св: 18,4053,40нг/100мг тканини) і потім повільно знижувалося. Значна кількість міченого тербуталіну ще залишалася через 48 годин перфузії, на рівні 2095 початкової концентрації.St: 18.4053.40ng/100mg tissue) and then slowly decreased. A significant amount of labeled terbutaline still remained after 48 hours of perfusion, at 2095 of the initial concentration.
Ці дані показують, що при доставці тербуталіну вагінальним шляхом також спостерігається ЕФЕКТThese data show that vaginal delivery of terbutaline also has an EFFECT
ПЕРШОГО ПРОХОДУ В МАТКУ. Природа активного інгредієнта і біоклейка система доставки, що використовується по даному винаходу, мабуть, забезпечують навіть більш уповільнену і тривалу доставку вагінального тербуталінового гелю, ніж доставка, описана для вагінального прогестерону. Дійсно, несподіваним виявилося те, що максимальна концентрація тербуталіну наступила пізніше, ніж для прогестерону. Крім того, примітно, що в міометрії тербуталін продовжував знаходитися довше 48 годин після одноразового вагінального застосування. Вагінальний тербуталіновий гель забезпечує високі концентрації тербуталіну в міометрії в порівнянні 3 його низькими системними концентраціями і, отже, максимізує ефекти, що розслаблюють м'язи матки, і мінімізує системні негативні ефекти.FIRST PASSAGE INTO THE UTERUS. The nature of the active ingredient and the bioadhesive delivery system used in this invention appear to provide an even more delayed and sustained delivery of vaginal terbutaline gel than the delivery described for vaginal progesterone. Indeed, it was surprising that the maximum concentration of terbutaline occurred later than that of progesterone. In addition, it is noteworthy that terbutaline remained in the myometrium for longer than 48 hours after a single vaginal application. Vaginal terbutaline gel provides high concentrations of terbutaline in the myometrium compared to 3 its low systemic concentrations and therefore maximizes the effects that relax the muscles of the uterus and minimizes systemic adverse effects.
Всі і кожна публікації і патентні заявки, згадані в даній заявці, є показниками рівня кваліфікації, яким володіють автори винаходу. Всі публікації і патентні заявки включені в даний опис у вигляді посилань в тій же мірі, як якби було конкретно і окремо вказано, що кожна індивідуальна публікація або патентна заявка включена в даний опис у вигляді посилання.Each and every publication and patent application mentioned in this application is an indication of the level of qualification possessed by the authors of the invention. All publications and patent applications are incorporated herein by reference to the same extent as if each individual publication or patent application were specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference.
У рамках загального значення і об'єму винаходу можуть бути виконані модифікації, подібні удосконаленням, які вносять досвідчені фахівці. 450Within the framework of the general meaning and scope of the invention, modifications similar to improvements made by experienced specialists may be made. 450
А 400 -- Однократна доза 4 мг (Ме-10у ї ЗБО - -- Однократна доза 2 мг (М-10)A 400 -- Single dose of 4 mg (Me-10u and ZBO - -- Single dose of 2 mg (M-10)
В -- Однократна доза 1 мг (М-10)B -- Single dose of 1 mg (M-10)
Зоо із в 250 т 200 Й х їх 150 / - . що 100 і 5 во) ІЙ 2 ЛУ ока (в) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Zoo with 250 t 200 J x 150 / - . that 100 and 5 vo) IJ 2 LU eye (v) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
ЧАС ВІД ВВЕДЕННЯ ДОЗИ (ч.)TIME FROM THE ADMINISTRATION OF THE DOSE (hours)
РІС. 1FIG. 1
КОНЦЕНТРАЦІЯ ТЕРБУТАЛІНА (пг/мл) 700 600 5ОО 400 з00 200 100CONCENTRATION OF TERBUTALINE (pg/ml) 700 600 5OO 400 z00 200 100
Го! --- ко М години то 05 1 152 4 6 8 12 24 48 72 96 120 12051211215 122 124 126 128 132 144 168Go! --- ko M hours then 05 1 152 4 6 8 12 24 48 72 96 120 12051211215 122 124 126 128 132 144 168
ДНІ 1 2 345 6 І 7 8 дози р о р.о0оооDAYS 1 2 345 6 AND 7 8 doses r o r.o0ooo
БІС. 2 поBIS. 2 by
КОНЦЕНТРАЦІЯ ТЕРБУТАЛІНА (пг/мл) 1800 1600 1400 1200 1000 оо 600 400 200 о - години Т0 05 1 -1.5.2 4 6 8 12 24 48 72 96 120 1205121 121,5 122 124 126 129 132 144 168CONCENTRATION OF TERBUTALIN (pg/ml) 1800 1600 1400 1200 1000 oo 600 400 200 o - hours T0 05 1 -1.5.2 4 6 8 12 24 48 72 96 120 1205121 121.5 122 124 122 14 126 19 14 126
ДНІ 1 2 345 6 7 8 дози 0 ро ЇвнноооDAYS 1 2 345 6 7 8 doses 0 ro Yevnnooo
БІБ. 3 7BEAN. 3 7
КОНЦЕНТРАЦІЯCONCENTRATION
ТЕРБУТАЛІНА (пг/мл) 1000 900 800 700 во 500 400 00 200 ї; 100 і (в) 45 Е510) о 5 10 15 20 25 зо 35 доTERBUTALIN (pg/ml) 1000 900 800 700 in 500 400 00 200; 100 and (c) 45 E510) at 5 10 15 20 25 from 35 to
ЧАС ВІД ВВЕДЕННЯ ДОЗИ (г.)TIME FROM THE ADMINISTRATION OF THE DOSE (g)
ЕІ. 4EI. 4
ПУЛЬС (уд./хв.) й -- Однократна доза 1 мг (п--10) 90 -- Однократна доза 2 мг (п-10) й ---- Однократна доза 4 мг (п-і10) 85 . -3- Однократна доза 8 мг (п-8) 8о 75 70 65 9 (9) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 шен З З З А ЛуPULSE (bpm) and -- Single dose of 1 mg (n--10) 90 -- Single dose of 2 mg (n-10) and ---- Single dose of 4 mg (n-i10) 85 . -3- Single dose of 8 mg (p-8) 8o 75 70 65 9 (9) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 shen Z Z Z A Lu
Р І. І ОР БР) АМВІЛАТОКУR I. I OR BR) AMVILATOKU
ЧАС ВІД ВВЕДЕННЯ ДОЗИ (г.)TIME FROM THE ADMINISTRATION OF THE DOSE (g)
ОР-НАЛРАВОМУвоц Б-оБД о /О. 5 " СЕРЕДНІЙ ПУЛЬС ПРИ ДОСЛІДЖЕННІ БАГАТОКРАТНОЇ ДОЗИ ---- Багаторазова доза 4 мг (п-11) -- . Багаторазова доза 8 му (п-10)OR-NALRAVOMUvots B-oBD o /O. 5 " AVERAGE PULSE DURING THE STUDY OF MULTIPLE DOSE ---- Multiple dose of 4 mg (p-11) -- . Multiple dose of 8 mu (p-10)
ПУЛЬС (уд ./хв.) - 90 и 85 80 75 70 в) р р р |в) їй І І рої ІPULSE (beats/min.) - 90 and 85 80 75 70 c) r r r |c) her I I swarm I
Ш 0) 24 48 12 96 120 144 168 ши ни ши и ми ми М п М По п п о п М п ПО М о МW 0) 24 48 12 96 120 144 168
ЧАС (г.) тла ДЕННЯ ТЕРБУТАЛІНА Е / с. 6TIME (h) tla DAILY TERBUTALINE E / s. 6
ПРИТОКА ТЕРБУТАЛІНА В МІОМЕТРІЙ В й Ср. со в (в) ве 20 -- УМ-ОШТРОТ І 25 вINFLOW OF TERBUTALIN IN THE MYOMETRIUM In and Wed. so in (c) ve 20 -- UM-OSHTROT I 25 c
Ж, 18 ух ся ч 16 я й 20 : в дія ще ши в ще з ві ншдиишв шZh, 18 uh sya h 16 i and 20: in action still shi in still with visnshdiishv sh
Зв й й й й х 5 о1 тий й до А А А й 0 оZv y y y y 5 o1 tyy y to A A A y 0 o
Е з в 8 12 1в 24 48 5 о ГОДИНИ не т - / ЕІС. 7 т яE with in 8 12 1 in 24 48 5 o HOURS not t - / EIS. 7 t i
Claims (17)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5878997P | 1997-09-12 | 1997-09-12 | |
| PCT/US1998/018538 WO1999013862A2 (en) | 1997-09-12 | 1998-09-08 | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA62983C2 true UA62983C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=22018939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000042000A UA62983C2 (en) | 1997-09-12 | 1998-08-09 | Pharmaceutical composition for treating or preventing dysmenorrhea or premature labor |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR016650A1 (en) |
| MA (1) | MA26546A1 (en) |
| MY (1) | MY116275A (en) |
| PE (1) | PE119299A1 (en) |
| RU (1) | RU2219905C2 (en) |
| UA (1) | UA62983C2 (en) |
| ZA (1) | ZA988328B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6479045B2 (en) | 1999-12-22 | 2002-11-12 | Columbia Laboratories, Inc. | Vaginal pH buffering for preventing miscarriage and premature labor, by treating or preventing bacterial vaginosis |
| RU2578476C1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-03-27 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования"Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treatment of threatened preterm labor |
-
1998
- 1998-08-09 UA UA2000042000A patent/UA62983C2/en unknown
- 1998-09-08 RU RU2000108551A patent/RU2219905C2/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 MY MYPI98004131A patent/MY116275A/en unknown
- 1998-09-11 ZA ZA988328A patent/ZA988328B/en unknown
- 1998-09-11 MA MA25251A patent/MA26546A1/en unknown
- 1998-09-11 PE PE00086798A patent/PE119299A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-14 AR ARP980104558 patent/AR016650A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA26546A1 (en) | 2004-12-20 |
| ZA988328B (en) | 1999-02-23 |
| PE119299A1 (en) | 1999-12-01 |
| RU2219905C2 (en) | 2003-12-27 |
| MY116275A (en) | 2003-12-31 |
| AR016650A1 (en) | 2001-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2303339C (en) | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor | |
| US20110053845A1 (en) | Localized vaginal delivery without detrimental blood levels | |
| JP6434104B2 (en) | Diclofenac formulation | |
| US8425892B2 (en) | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers | |
| CN111825548B (en) | Pharmaceutical composition containing aryl propionic acid compound | |
| AU780736B2 (en) | Treating endometriosis or infertility, or improving fertility | |
| JPH04193826A (en) | Sodium dichlofenac-containing percutaneous absorption type antiinflammatory-analgesic patch | |
| UA62983C2 (en) | Pharmaceutical composition for treating or preventing dysmenorrhea or premature labor | |
| JPH08239327A (en) | Medicine for preventing or treating chronic skeletal muscle pain | |
| EP1356806A1 (en) | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor | |
| US6818672B1 (en) | Treating endometriosis or infertility, or improving fertility | |
| MXPA00002448A (en) | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor | |
| AU2003233066B2 (en) | Extended, controlled release pharmaceutical compositions comprising charged polymers | |
| CN110384706A (en) | A kind of Female Sexual Hormones pharmaceutical composition drug delivery system |