UA61884C2 - 1,3-propane diol derivatives as biologically active compounds - Google Patents

Abstract

Compounds of 1,3-propane diol linked structure (I), when for use in therapy, where R1 is an acyl or fatty alcohol group derived from a C12-30 preferably C16-30 fatty acid desirably with two or more cis or trans double bonds, and R2 is hydrogen, or an acyl or fatty alcohol group as R1 the same or different, or any other nutrient, drug or other bioactive residue.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Ця специфікація стосується форми реалізації біоактиваторів; під цим терміном автори розуміють лікарський 2 засіб, ефірну живильну речовину та будь-яку іншу сполуку, котру може бути введено в організм людини або тварини з метою терапевтичного втручання або здійснення профілактичних заходів. В більш вузькому розумінні ця специфікація стосується: реалізації згаданих біоактиваторів у тій формі, в котрій вони є ліпофільними, що дозволяє їм легко проходити крізь ліпідні бар'єри різних тканин організму; або реалізації двох біоактиваторів в одній і тій же молекулі (де принаймні один з них являє собою жирну кислоту або жирний спирт); або 70 реалізації речовин біоактиваторів у формі, котра може служити для досягнення двох вищезгаданих цілей та/або для полегшення синтезу подібних сполук без хірального центра. З точки зору стабільності лікарських засобів великою перевагою є те, що два біоактиватори можуть представляти спільну одинарну молекулу, у порівнянні з існуванням їх у формі двох окремих хімічних одиниць. Також з'являється можливість реалізувати вже відомі біоактиватори в нових варіантах. До переваг віднесено підвищену ліпофільність, додаткові присадочні ефекти 12 двох біоактиваторів, які в звичайних формулах не виявляються разом, а також спорадичні синергетичні ефекти таких речовин.This specification refers to the form of implementation of bioactivators; by this term, the authors understand a medicinal product, an essential nutrient, and any other compound that can be introduced into a human or animal body for the purpose of therapeutic intervention or preventive measures. In a narrower sense, this specification refers to: implementation of the mentioned bioactivators in the form in which they are lipophilic, which allows them to easily pass through the lipid barriers of various tissues of the body; or implementation of two bioactivators in the same molecule (where at least one of them is a fatty acid or a fatty alcohol); or 70 implementation of substances of bioactivators in a form that can serve to achieve the two aforementioned goals and/or to facilitate the synthesis of similar compounds without a chiral center. From the point of view of drug stability, it is a great advantage that two bioactivators can represent a common single molecule, compared to their existence in the form of two separate chemical units. There is also an opportunity to implement already known bioactivators in new versions. Advantages include increased lipophilicity, additional additive effects of 12 two bioactivators, which are not found together in conventional formulas, as well as sporadic synergistic effects of such substances.

Цей винахід стосується хімічного сполучення біоактиваторів через певні молекулярні зв'язки, детальний опис яких подається нижче у тексті документу, а також синтезу ряду сполук; деякі з цих сполук є самі по собі цілком новими сполуками, в той час як новизна інших розглядається з точки зору їх корисності в терапевтичному лікуванні та/або для збереження здоров'я. Але виникає спірне питання з приводу сполук, в яких використовуються інші зв'язуючи молекули, що їх на даний час не заявлено, а також сполук із прямим хімічним зв'язком, описаних, наприклад, в ЕРА-О 393 920, стосовно жирних кислот та антивірусних засобів, і в спільно заявленому ЕР-95301315.8 (опубліковано як ЕРА-0 675 103), стосовно жирних кислот та нестероїдних протизапальних лікарських засобів. сThis invention relates to the chemical combination of bioactivators through certain molecular bonds, a detailed description of which is given below in the text of the document, as well as the synthesis of a number of compounds; some of these compounds are themselves completely novel compounds, while the novelty of others is considered in terms of their utility in therapeutic treatment and/or health maintenance. But there is a controversial question regarding compounds in which other binding molecules are used that are not currently declared, as well as compounds with a direct chemical bond, described, for example, in EPA-O 393 920, in relation to fatty acids and antiviral agents, and in jointly filed EP-95301315.8 (published as EP-0 675 103), regarding fatty acids and non-steroidal anti-inflammatory drugs. with

Концепціям, що розглянуті вище, не надавалося великої уваги в опублікованій патентній та загальнонауковій (9 літературі, але є дані про деякі описані похідні натуральних діолів і про застосування деяких специфічних діольних ефірів в живильних та фармацевтичних цілях. Першоджерельним виданням в загальнонауковій літературі можна вважати статтю Вегдеївоп еї а! (Віоспіт., Віорпуз. Асіа 116 (1966) 511-520), де, зокрема, дано опис довголанцюгових диефірів 1,3-пропанового діолу. В тій праці було дано зовсім мало інформації про З кислотні складові сполук, але визначене саме поняття про похідні діолів. В патентній літературі дані щодо с хімічних імітаторів споживних жирів, наприклад, було запропоновано Мабізсо в ЕКА-0 405 873 і ЕРА-О 405 874; в цій праці до таких сполук було віднесено ефіри ліноленової кислоти (під цією назвою, коли не наводиться інше со специфічне визначення, слід розуміти "альфа"-ізомер) та ефіри арахідонової кислоти, очевидно, 1,4-бутановий «-- діол. В загальній британській специфікації 2 161 477 (що відповідає ЕРА-О 161 114) підкреслюється зростання кількості та економічне значення фармацевтичних підприємств, які, зокрема, використовують 1,3-пропан-діолові ее, ефіри лінолевої кислоти та ліноленової кислоти (знову, без сумніву, альфа-ізомер). Противиразкові препарати на базі 2,3-бутандіолових ефірів описано у ЕРА-0О 056 189 компанії 55 РІаптасеціїсаї Со. Різноманітні фармацевтичні впливи пропан-1,3-діолових ефірів коротколанцюгових жирних кислот показано в ЕРА-О 018 342 « фірми Запоїї. Більш далеким від теми є хімічний зв'язок 5-фторо-урацилу із альфа-ліноленовою кислотою, З дигомо-гама-ліноленовою кислотою, або із ейкозапентаєновою кислотою через групу -СН(К)-О-, де К - метил с тощо; ці модифікації дають, зокрема, протираковий лікувальний ефект. з» Ліпідні бар'єриThe concepts considered above were not given much attention in the published patent and general scientific (9) literature, but there are data on some described derivatives of natural diols and on the use of some specific diol esters for nutritional and pharmaceutical purposes. The original publication in the general scientific literature can be considered the article by Vegdeivop (Viospit., Viorpuz. Asia 116 (1966) 511-520), where, in particular, a description of long-chain diesters of 1,3-propanediol is given. In that work, very little information was given about the acidic components of the compounds, but it was determined the very concept of diol derivatives. In the patent literature, data on chemical imitators of edible fats, for example, were proposed by Mabizso in EKA-0 405 873 and EPA-O 405 874; in this work, linolenic acid esters (under this name) were classified as such compounds , when no other specific definition is given, the "alpha" isomer) and arachidonic acid esters are to be understood, apparently 1,4-butanoic "-- diol. In the common British specification 2 161 477 (corresponding to EPA-O 161 114) highlights the growing number and economic importance of pharmaceutical companies that, in particular, use 1,3-propanediol ee, linoleic acid and linolenic acid esters (again, without doubt, alpha- isomer). Anti-ulcer drugs based on 2,3-butanediol ethers are described in ERA-0O 056 189 of the company 55 Раптасециисай Со. Various pharmaceutical effects of propane-1,3-diol esters of short-chain fatty acids are shown in ERA-O 018 342 "of the company Zapoiia. More distant from the topic is the chemical connection of 5-fluoro-uracil with alpha-linolenic acid, with digomo-gamma-linolenic acid, or with eicosapentaenoic acid through the group -CH(K)-O-, where K is methyl c, etc.; these modifications give, in particular, an anti-cancer therapeutic effect. from" Lipid barriers

Багато препаратів впливають на поверхню мембрани клітин шляхом безпосереднього з'єднання із клітинними реагентами-рецепторами, або, навпаки, проникають у клітину за допомогою специфічних транспортуючих 42 систем. З другого боку, існує ціла низка препаратів, котрі не можуть ефективно проникати в клітину і б обробляти її через те, що вони діють усередині клітини шляхом змінений лише однієї з багатьох різних функцій, - зокрема функцій нуклеїнових кислот, внутрішньоклітинних ферментів, або шляхом змінення властивостей таких систем, як лізосоми чи мікротубули. Очевидно, не існує таких реагентів-рецепторів або транспортуючих систем, бо з якими подібні препарати мали б змогу хімічно зв'язуватися, або ж ці системи здатні транспортувати препарати о 20 в клітину надто повільно. Тобто, хоча такі препарати і можуть проникати через більш глибокі внутрішньоклітинні мембрани, такі, як мембрани мітохондрій та ядер, але це відбувається надто повільно.Many drugs affect the surface of the cell membrane by direct connection with cellular reagents-receptors, or, on the contrary, penetrate into the cell with the help of specific transport 42 systems. On the other hand, there are a number of drugs that cannot effectively penetrate the cell and process it because they act inside the cell by changing only one of many different functions, including the functions of nucleic acids, intracellular enzymes, or by changing the properties of such systems as lysosomes or microtubules. Obviously, there are no such reagents-receptors or transport systems with which similar drugs would be able to chemically bind, or these systems are capable of transporting drugs into the cell too slowly. That is, although such drugs can penetrate deeper intracellular membranes, such as the membranes of mitochondria and nuclei, but this happens too slowly.

Т» Існують інші бар'єри, що заважають пересуванню препаратів, які визнаються важливими. Одним з них є гемато-енцефаловий бар'єр, який має низку аналогічних характеристик в порівнянні з клітинною мембраною. Для багатьох препаратів неможливо досягти потрібної їх концентрації в тканинах мозку саме через наявність 29 згаданого бар'єру. Інша справа - вплив препарату на організм через шкіряні покрови: до останніх роківT» There are other barriers preventing the movement of drugs that are recognized as important. One of them is the blood-brain barrier, which has a number of similar characteristics compared to the cell membrane. For many drugs, it is impossible to achieve their required concentration in brain tissues precisely because of the presence of the 29 mentioned barrier. Another matter is the effect of the drug on the body through the skin: until recent years

ГФ) препарати вживали таким шляхом лише у тих випадках, коли об'єктом лікування була сама шкіра. Але зараз визнається, що шкіра може бути цілююом прийнятним "шляхом доставки" в організм препаратів систематичного о характеру дії, і, внаслідок цього, все більше і більше сполук виготовляється таким чином, щоб їх можна було призначати способом накладки пластиру тощо. 60 Усі три типи бар'єрів - клітинна та внутрішньоклітинні мембрани, гемато-енцефаловий бар'єр і шкіряні покрови - мають ту характерну спільну рису, що вони складаються в значній мірі з ліпідів. Це означає, що вони є хімічно непроникними для препаратів, створених на базі водних розчинів, якщо не знайдеться відповідний реагент-рецептор або транспортуюча система, здатні супроводжувати ці препарати крізь згадані мембрани.GF) drugs were used in this way only in those cases when the object of treatment was the skin itself. But it is now being recognized that the skin can be a very acceptable "delivery route" for systemic drugs, and as a result, more and more compounds are being manufactured so that they can be administered by patching, etc. 60 All three types of barriers - cell and intracellular membranes, blood-brain barrier and skin covers - have the characteristic common feature that they consist largely of lipids. This means that they are chemically impermeable to drugs created on the basis of aqueous solutions, unless there is a suitable reagent-receptor or transport system capable of escorting these drugs through said membranes.

Напроти, ліпофільні речовини здатні проходити через бар'єри досить легко і не потребують будь-яких бо специфічних реагентів-рецепторів або транспортуючих систем.On the contrary, lipophilic substances are able to pass through barriers quite easily and do not require any specific reagents-receptors or transport systems.

Класи біоактивних сполук, що потребують хімічного супроводження в процесі проникнення в клітини крізь ліпідні бар'єриClasses of bioactive compounds that require chemical support in the process of penetrating cells through lipid barriers

Препарати, що їх фармакокінетичні властивості може бути поліпшено шляхом підвищення ліпофільності, перелічено за принципом шляху доставки в тканини організму: 1. Клітинний вхід: найбільшу перевагу мають препарати внутрішньоклітинного впливу. До них відносяться: а. Усі протизапальні препарати, стероїдні чи нестероїдні; б. Усі цитотоксичні препарати, що використовуються при контролюванні канцерогенних процесів; в. Усі противірусні препарати; 70 г. Усі інші препарати, що їх може бути введено до клітин з метою досягнення оптимальних результатів, зокрема, препарати, які впливають на ДНК або РНК, або на внутрішньоклітинні ферменти, або на системи вторинного транспортування, або на мікротубули, мітохондрії, лізосоми та будь-які інші внутрішньоклітинні елементи. д. Стероїдні гормони та інші гормони внутрішньоклітинного впливу, такі як жіночі статеві гормони, /5 прогестини, чоловічі статеві гормони та дегідроепіандростерон. 2. Гемато-енцефаловий бар'єр: запропонована технологія допоможе поліпшити транспортування в організмі усіх препаратів, що впливають на центральну нервову систему. До переліку таких препаратів входять всі ті, що застосовуються в психіатрії; всі препарати, що їх використовують при лікуванні церебральних інфекцій в будь-якому організмі, або при лікуванні ракових захворювань мозку; в цей перелік також входять усі інші препарати, що впливають на нервові клітини, зокрема протиепілептичні засоби та інші препарати, що лікують від неврологічних розладів, зокрема складних склерозів, аміотропних латеральних склерозів, хореї Хантінгтона тощо.Drugs whose pharmacokinetic properties can be improved by increasing lipophilicity are listed according to the principle of the route of delivery to the tissues of the body: 1. Cellular entry: drugs with an intracellular effect have the greatest advantage. They include: a. All anti-inflammatory drugs, steroidal or non-steroidal; b. All cytotoxic drugs used in the control of carcinogenic processes; in. All antiviral drugs; 70 g. All other drugs that can be introduced into cells in order to achieve optimal results, in particular, drugs that affect DNA or RNA, or intracellular enzymes, or secondary transport systems, or microtubules, mitochondria, lysosomes and any other intracellular elements. d. Steroid hormones and other intracellular hormones, such as female sex hormones, /5 progestins, male sex hormones and dehydroepiandrosterone. 2. Blood-brain barrier: the proposed technology will help to improve the transportation in the body of all drugs that affect the central nervous system. The list of such drugs includes all those used in psychiatry; all drugs that are used in the treatment of cerebral infections in any body, or in the treatment of brain cancers; this list also includes all other drugs that affect nerve cells, including antiepileptic drugs and other drugs that treat neurological disorders, including multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's chorea, etc.

З. Шкіряні покрови: як і у випадку гемато-енцефалового бар'єра, усі препарати, які потрібно вводити через шкіру для досягнення систематичного ефекту, бажано перетворити у похідні жирних кислот. сC. Skin: As in the case of the blood-brain barrier, all drugs that need to be administered through the skin to achieve a systemic effect should preferably be converted to fatty acid derivatives. with

Як приклад можна навести амінокислоти. Найбільш цікавими серед них є, очевидно, ті, що відіграють суттєву роль в регулюванні функцій клітини, а також ті, що діють як компоненти протеїнів. До таких відносяться і) триптофан (попередній продукт 5-гідрокситриптаміну І5-НТІ, ключовий регулятор нервової та м'язової функції), фенілаланін (попередній продукт катехоламінів) та аргінін (регулятор синтезу окису азоту, який також відіграє значну роль в керуванні клітинними процесами). «г зо Загальне порівняння властивостейAmino acids can be cited as an example. The most interesting among them are, obviously, those that play a significant role in regulating cell functions, as well as those that act as components of proteins. These include i) tryptophan (a precursor of 5-hydroxytryptamine I5-NTI, a key regulator of nerve and muscle function), phenylalanine (a precursor of catecholamines) and arginine (a regulator of nitric oxide synthesis, which also plays a significant role in controlling cellular processes) . General comparison of properties

Взагалі сполуки, що пропонуються згідно з цим винаходом, мають цілу низку переваг додатково до їх со підвищеної ліпофільності. Дві складові частини жирної кислоти або навіть одну з складових може бути введено в со організм у зручній формі як оральним, так і парентеральним чи поверхневим шляхом; сполука, згідно з цим винаходом, є цілюом толерантною (без жодних побічних ефектів) із вільними жирними кислотами; сполука, згідно (87 з5 З цим винаходом, не є занадто стійкою, для того, щоб бути повністю утилізованою; сполука, згідно з цим со винаходом, не потребує наявності хірального центра; також сполука, згідно з цим винаходом, набагато легше синтезується, ніж відповідний тригліцерид із трьома складовими частинами тієї ж приєднаної жирної кислоти.In general, the compounds of this invention have a number of advantages in addition to their increased lipophilicity. Two component parts of a fatty acid or even one of the components can be introduced into the body in a convenient form both orally and parenterally or superficially; the compound according to the present invention is cell tolerant (without any side effects) with free fatty acids; the compound according to the present invention is not too stable to be completely utilized; the compound according to the present invention does not require the presence of a chiral center; also the compound according to the present invention is much easier to synthesize than corresponding triglyceride with three components of the same fatty acid attached.

Незважаючи на те, що тригліцериди є високотолерантними сполуками та добре утилізуються, їх застосування є менш практично вигідним, ніж застосування запропонованих в цьому винаході сполук: справа в тому, що їх « бинтезування проходить більш складно, і вони повинні мати хіральний центр із кількома потенціальними з с ізомерами. Крім того, з тригліцеридами жирні кислоти можуть відносно легко мігрувати з одного положення в . інше, створюючи нові молекули, які не присутні в оригінальному препараті. Це, що очевидно, породжує зайві а проблеми, особливо у контексті стабільності препарату у тих випадках, коли нестабільність не може бути допустимою.Despite the fact that triglycerides are highly tolerated compounds and are well utilized, their use is less practically advantageous than the use of the compounds proposed in the present invention: the fact is that their binding is more difficult, and they must have a chiral center with several potential with isomers. In addition, with triglycerides, fatty acids can relatively easily migrate from one position to another. another, creating new molecules that are not present in the original drug. This obviously creates additional problems, especially in the context of drug stability in cases where instability cannot be tolerated.

Коли необхідно ввести в організм дві різні жирні кислоти, переваги сполук цього винаходу є очевидними,When it is necessary to introduce two different fatty acids into the body, the advantages of the compounds of the present invention are obvious,

Ге» плюс можливість одночасного призначення двох активаторів із різними біологічними властивостями у вигляді одномолекулярної сполуки. Це дозволяє уникнути проблем регулятивного характеру, котрі виникають під час - призначення двох речовин як окремих сполук, а також позбутися проблем, які з'являються там, де потрібніGe" plus the possibility of simultaneous appointment of two activators with different biological properties in the form of a single molecular compound. This allows you to avoid problems of a regulatory nature that arise during - the appointment of two substances as separate compounds, as well as to get rid of problems that appear where they are needed

Го! хіральні центри хімічної молекули. Коли іде мова про поставки двох препаратів у вигляді різних сполук, кожна із своєю молекулою, представники місцевих офіційних фармацевтичних установ звичайно вимагають окремого бо вивчення як кожної сполуки, так і їх спільної дії. Якщо ці дві сполуки хімічно об'єднані під єдиною ї» молекулою, виникає потреба (продиктована вимогами офіційних установ - перекл.| у вивченні лише тієї єдиної молекули, що значно зменшує вартість впровадження препарату. Аналогічні переваги спостерігаються і в тому випадку, коли активатори не є жирними кислотами. Застосування сполук цього винаходу дає можливість ов призначати препарати або інші суміші у формі нехіральних відносно-ліпофільних сполук (якщо ті препарати чи інші сполуки є самі по собі хіральними). Завдяки цьому активні складові частини можуть бути порівняно легко (Ф, вивільнені, а також може бути покращено толерантність орального, поверхневого чи парентерального ка призначення. Ліпофільність дозволяє таким препаратам частково адсорбуватися через лімфатичні вузли, обминаючи печінку; застосування сполук згідно з цим винаходом обумовлює також менший ризик виникнення бо шлунково-кишкових подразнень, ніж при застосуванні багатьох інших сполук; крім того застосування сполук згідно з цим винаходом полегшує та прискорює транспортування препаратів та інших агентів через такі ліпофільні бар'єри, як шкіра, клітинна мембрана та гемато-енцефаловий бар'єр. Очевидно, що для багатьох живильних та фармацевтичних препаратів у випадку збільшення їхньої ліпофільності може бути виявлено чимало цікавих специфічних властивостей, додатково до більш легкого проникнення крізь ліпідні бар'єри. До бе таких властивостей може бути віднесено пролонгованість дії, зменшення побічних ефектів, особливо з боку шлунково-кишкового тракту, виключення первинного біохімічного метаболізму в печінці і, в перспективі,Go! chiral centers of a chemical molecule. When it comes to the supply of two drugs in the form of different compounds, each with its own molecule, representatives of local official pharmaceutical institutions usually require a separate study of both each compound and their joint action. If these two compounds are chemically united under a single molecule, there is a need (dictated by the requirements of official institutions - transl.) to study only that single molecule, which significantly reduces the cost of introducing the drug. Similar advantages are observed in the case when the activators are not are fatty acids. The use of the compounds of the present invention makes it possible to prescribe drugs or other mixtures in the form of non-chiral relatively lipophilic compounds (if those drugs or other compounds are themselves chiral). Thanks to this, the active components can be relatively easily (F, released , and the tolerance of oral, topical or parenteral administration may be improved. Lipophilicity allows such drugs to be partially adsorbed through the lymph nodes, bypassing the liver, and the use of the compounds of this invention also results in a lower risk of gastrointestinal irritation than with many others. compounds; in addition, the use of compounds according to o with this invention facilitates and accelerates the transport of drugs and other agents across such lipophilic barriers as the skin, cell membrane, and blood-brain barrier. It is obvious that for many nutritional and pharmaceutical preparations, in the case of increasing their lipophilicity, many interesting specific properties can be revealed, in addition to easier penetration through lipid barriers. Among such properties can be attributed the prolongation of the action, the reduction of side effects, especially from the gastrointestinal tract, the exclusion of the primary biochemical metabolism in the liver and, in the future,

врахування особливостей локальної доставки різних речовин.taking into account the peculiarities of local delivery of various substances.

Похідні жирних кислот; ефекти впливу жирних кислотDerivatives of fatty acids; effects of exposure to fatty acids

Транспортування активних сполук крізь ліпідні мембрани може бути поліпшене шляхом їх безпосереднього зв'язування або зв'язування через проміжні ланки (кільця), зокрема із гама-ліноленовою кислотою (СІ А) або дигомо-гама-лінолевої кислотою (ОСІ А), тобто двома кислотами, які самі по собі характеризуються кількома корисними ефектами. Подібні зв'язки також дозволяють вводити інші біоактивні сполуки в формі єдиної молекули із жирними кислотами, що вже самі по собі є здатними давати сприятливі ефекти відносно впливу на організм незалежно від будь-яких переваг, пов'язаних із переносом речовини. Також може бути використано інші жирні 7/0 Кислоти, наприклад, будь-яку з ефірних жирних кислот (ЕРА) та, зокрема, дванадцять природних кислот ЕРА серій п-б та п-3 (Фіг). З цих дванадцяти найбільш цікавими є арахідонова, адренова, стеаридонова, ейкозапентаенова та докозагексаенова кислоти через те, що вони самі по собі мають бажані ефекти. Крім того, може бути використано будь-яку жирну кислоту, що відповідає кількості атомів вуглецю С 15-Сзо або С16-Сзо бажано із двома чи більше цис або транс-вуглець-вуглець подвійним зв'язком. Практичне застосування може бути прийнятним у формі жирної кислоти або відповідного жирного спирту. Сполучені лінолева та колумбинова кислоти є прикладом жирних кислот, що самі по собі мають цінні властивості, та, очевидно, особливо цікаві з точки зору їх практичного застосування. Посилання на жирні кислоти в тексті цього винаходу повинні стосуватися обох форм, за виключенням тих випадків, коли хімічна структура тієї чи іншої форми має власну специфіку та підлягає додатковому обговоренню. Слід відзначити, що практично корисні властивості СІА та рогА роблять їх особливо привабливими для досягнення поставленої цим винаходом мети.The transport of active compounds through lipid membranes can be improved by their direct binding or binding through intermediate links (rings), in particular with gamma-linolenic acid (SI A) or digomo-gamma-linoleic acid (DI A), i.e. two acids, which in themselves are characterized by several beneficial effects. Similar connections also allow the introduction of other bioactive compounds in the form of a single molecule with fatty acids, which are already capable of providing beneficial effects in relation to the effect on the body independently of any advantages associated with the transfer of the substance. Other fatty 7/0 acids can also be used, for example, any of the essential fatty acids (EPA) and, in particular, the twelve natural EPA acids of the n-b and n-3 series (Fig). Of these twelve, arachidonic, adrenoic, stearidonic, eicosapentaenoic, and docosahexaenoic acids are the most interesting because they have desirable effects in their own right. In addition, any fatty acid corresponding to the number of C 15-Czo or C16-Czo carbon atoms can be used, preferably with two or more cis or trans carbon-carbon double bonds. Practical use may be acceptable in the form of a fatty acid or a corresponding fatty alcohol. Conjugated linoleic and columbic acids are an example of fatty acids that have valuable properties in themselves and are obviously of particular interest from the point of view of their practical applications. References to fatty acids in the text of the present invention should refer to both forms, with the exception of those cases when the chemical structure of one or another form has its own specificity and is subject to additional discussion. It should be noted that the practically useful properties of SIA and rogA make them particularly attractive for achieving the goal set by this invention.

Ефірним жирним кислотам, які в природних умовах можуть бути представлені усіма цисконфігураціями, систематично призначені найменування похідних відповідно октадеканової, ейкозанової або докозанової кислот, наприклад, 27,2-октадека-9,12-діенова кислота або 7,7,7,7,7,2-доКкоза-4,7,10,13,16,19-гексаенова кислота, але числова нумерація базується на кількості атомів вуглецю, на кількості центрів ненасиченості та на кількості сч ов атомів вуглецю на тому кінці хімічного ланцюга, де починається ненасичення, наприклад, 18:2п-6 або 22:бп-3.Essential fatty acids, which in natural conditions can be represented by all cis-configurations, are systematically assigned the names of derivatives of octadecanoic, eicosanoic, or docosanoic acids, respectively, for example, 27,2-octadeca-9,12-dienoic acid or 7,7,7,7,7 ,2-doCcose-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid, but the numerical numbering is based on the number of carbon atoms, on the number of centers of unsaturation and on the number of carbon atoms at the end of the chemical chain where unsaturation begins, for example, 18:2p-6 or 22:bp-3.

Для звичних хімічних назв у деяких випадках використовуються абревіатури, наприклад, ЕРА, та скорочені і) форми напису, наприклад, ейкозапентаенова кислота.For common chemical names, in some cases, abbreviations are used, for example, EPA, and abbreviated i) forms of the inscription, for example, eicosapentaenoic acid.

СІА таросіАSIA tarosiA

Самі по собі СІА та ОСІА відомі як сполуки, які мають протизапальні властивості, знижують тиск, «г зо інгібірують накопичення дрібних пластинчастих бляшок шкідливих речовин, понижують рівень холестерину, інгібірують процес розвитку ракових клітин, зменшують вплив дискінетичних (некоординованих) рухів, со заспокоюють болі у грудях, покращують абсорбцію кальцію та полегшують його відкладення у тканини кісток, со зменшують шкідливий вплив іонизуючої радіації, лікують різноманітні психічні розлади, сприяють кращому розтягненню стінок кровоносних судин, поліпшують функцію нирок, лікують ускладнення в процесі захворювання (/-/87 зв5 На діабет, в цілому сприяють розширенню кровоносних судин тощо. Таким чином, активні реагенти, сполученіз (ауBy themselves, SIA and OSIA are known as compounds that have anti-inflammatory properties, lower blood pressure, inhibit the accumulation of small lamellar plaques of harmful substances, lower cholesterol, inhibit the development of cancer cells, reduce the impact of dyskinetic (uncoordinated) movements, and soothe pain in the chest, improve the absorption of calcium and facilitate its deposition in bone tissue, reduce the harmful effects of ionizing radiation, treat various mental disorders, promote better stretching of the walls of blood vessels, improve kidney function, treat complications in the course of the disease (/-/87 zv5 On diabetes , in general contribute to the expansion of blood vessels, etc. Thus, active reagents, svazheniz (au

СІА та ОСА, стають не лише більш ліпофільними, покращуючи властивості проникнення крізь мембрани, шкіряний та гемато-енцефаловий бар'єри, але, додатково до цього, набувають нових терапевтичних властивостей. Отже, сполуки на основі жирних кислот можуть бути двобічно--(при прямому зв'язку) або трибічно-(при існуванні проміжного зв'язку) взаємозамінюючими препаратами. «SIA and OSA become not only more lipophilic, improving the properties of penetration through membranes, skin and blood-brain barriers, but, in addition, acquire new therapeutic properties. Therefore, compounds based on fatty acids can be two-way (with a direct connection) or three-way (with the existence of an intermediate connection) interchangeable drugs. "

До інших жирних кислот, які мають особливу цінність в цьому контексті, можна віднести: арахідонову та з с докозогексаенову кислоти, що є головними складовими компонентами усіх клітинних мембран; адреновуOther fatty acids that are of particular value in this context include: arachidonic and c-docosahexaenoic acids, which are the main components of all cell membranes; adrenal

Й кислоту; стеаридонову та ейкозапентаенову кислоти, що мають цілу низку практично цінних властивостей, и?» аналогічних СА та ОСІ А. До переліку найбільш цікавих жирних кислот, що їх не було включено до Фіг., можна віднести сполучену лінолеву кислоту (сіА) та колумбинову кислоту (СА). Кислота сіА має певні цікаві властивості при лікуванні та запобіганні ракової хвороби, зокрема активізує збільшення об'ємуAnd acid; stearidonic and eicosapentaenoic acids, which have a number of practically valuable properties, and? similar to SA and OSI A. Conjugated linoleic acid (siaA) and columbic acid (SA) can be included in the list of the most interesting fatty acids that were not included in Fig. SiA acid has certain interesting properties in the treatment and prevention of cancer, in particular, it activates the increase in volume

Ге» протеїн-вміщуючих тканин, допомагає при лікуванні та запобіганні серцево-судинних захворювань та відіграє важливу роль як протиокислювач. СА також має більшість корисних властивостей ефірних жирних кислот. - Класи активних речовин, що ефективно взаємодіють із бісзактивними жирними кислотами о До активних лікарських речовин, які можуть утворювати сполуки із запропонованими в цьому винаході речовинами, відноситься широке коло медичних препаратів: со а). Препарати, що вміщують антибіотики, антипротозоали (засоби проти найпростіших), антипсихотики, ї» антидепресанти, М5АЇІЮ (нестероїдні протизапальні сполуки) та сполуки, які застосовуються при лікуванні серцево-судинних, дерматологічних, психічних, неврологічних, ниркових, м'язових, шлунково-кишкових, ракових захворювань, а також захворювань органів дихання та репродукції тощо. 5Б б). Гормони. в). Амінокислоти.He" of protein-containing tissues, helps in the treatment and prevention of cardiovascular diseases and plays an important role as an antioxidant. CA also has most of the beneficial properties of essential fatty acids. - Classes of active substances that effectively interact with bisactive fatty acids o Active medicinal substances that can form compounds with the substances proposed in this invention include a wide range of medical preparations: so a). Preparations containing antibiotics, antiprotozoals (agents against protozoa), antipsychotics, antidepressants, NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory compounds) and compounds used in the treatment of cardiovascular, dermatological, mental, neurological, renal, muscular, gastrointestinal intestinal, cancer diseases, as well as respiratory and reproductive diseases, etc. 5B b). Hormones. in). Amino acids.

Ф) г). Вітаміни, особливо групи В, а також інші живильні ефірні речовини. ка д). Цитокіни та пептиди. е). Нейропередавачі та хімічні попередники нейропередавачів. во ж).Фосфоліпідні головні групи, такі як іноситол, холін, серин та етаноламін, які можуть бути з'єднані безпосередньо одна з одною, або через проміжну фосфатну складову. 3). Ароматичні жирні кислоти, такі як фенілоцтова кислота, фенілбутирова кислота та корична кислота, котрі мають особливе значення при лікуванні від ракових захворювань.F) d). Vitamins, especially group B, as well as other nutritious essential substances. ka d). Cytokines and peptides. is). Neurotransmitters and chemical precursors of neurotransmitters. same).Phospholipid head groups such as inositol, choline, serine and ethanolamine, which can be connected directly to each other or through an intermediate phosphate component. 3). Aromatic fatty acids such as phenylacetic acid, phenylbutyric acid and cinnamic acid, which are of particular importance in the treatment of cancer.

Ефективність 65 Комбінація терапевтичного ефекту лікарського препарату та терапевтичного ефекту жирної кислоти можна проілюструвати такими прикладами:Effectiveness 65 The combination of the therapeutic effect of the drug and the therapeutic effect of the fatty acid can be illustrated by the following examples:

а). Психотропні препарати можуть бути приєднані до жирних кислот, таких, як СГ А, ОО А, арахідонової, ейкозапентаенової або докозагексаенової кислоти, що відіграють суттєву роль в регулюванні функції мозку; таким чином забезпечується подвійний терапевтичний ефект. б). Препарати, що використовуються для лікування серцево-судинних захворювань, можуть бути приєднані до жирної кислоти, яка сама по собі також має лікувальне значення; до таких кислот відносяться: ейкозапентаенова кислота, що понижує рівні вмісту тригліцериду та інгібірує накопичення дрібних бляшок шкідливих речовин, а також сі А або ОСІ А, які знижують рівень вмісту холестерину та сприяють розширенню судин; сюди ж відносяться арахідонова кислота, яка є потужним холестерин-знижуючим агентом, а також ОНА, 7/0 що має властивості, які сприяють зникненню аритмії серця. в). Препарати, що використовуються при лікуванні запальних процесів у будь-якій формі, можуть бути приєднані до таких жирних кислот: гамаліноленової, дигомо-гамаліноленової, ейкозапентаенової, або до докозагексаенової кислоти, яка також діє як протизапальний засіб. г). Препарати, що використовуються для контролю над розвитком остеопорозу, можуть бути приєднані до 75 ЗА або ОО А, які підвищують вміст кальцію в кістковій тканині; ці препарати також можуть бути приєднаними доand). Psychotropic drugs can be attached to fatty acids, such as SG A, OO A, arachidonic, eicosapentaenoic or docosahexaenoic acid, which play an essential role in regulating brain function; thus providing a double therapeutic effect. b). Drugs used to treat cardiovascular diseases can be attached to a fatty acid, which itself also has therapeutic value; such acids include: eicosapentaenoic acid, which lowers triglyceride levels and inhibits the accumulation of small plaques of harmful substances, as well as si A or OSI A, which lowers cholesterol levels and contributes to the expansion of blood vessels; this includes arachidonic acid, which is a powerful cholesterol-lowering agent, as well as ONA, 7/0, which has properties that contribute to the disappearance of heart arrhythmia. in). Drugs used in the treatment of inflammatory processes in any form can be attached to the following fatty acids: hamalinolenic, digomo-hamalinolenic, eicosapentaenoic, or to docosahexaenoic acid, which also acts as an anti-inflammatory agent. d). Drugs used to control the development of osteoporosis can be added to 75 ZA or OO A, which increase the calcium content in bone tissue; these drugs can also be attached to

ЕРА або ОНА, які знижують виділення кальцію з сечею. д). Препарати, що використовуються при захворюваннях шкіри, можуть бути приєднані до СІ А або Обі А, які мають протизапальний вплив на шкіру. е). Препарати, що використовуються в онкології, можуть бути приєднані до СІ А, ОСІ А, арахідонової кислоти,ERA or ONA, which reduce the excretion of calcium in the urine. d). Drugs used in skin diseases can be added to SI A or Obi A, which have an anti-inflammatory effect on the skin. is). Drugs used in oncology can be added to SI A, OSI A, arachidonic acid,

ЕРА або ОНА, які самі по собі мають властивості протиракових засобів і, до того ж, здатні скасувати опірність до інших протиканцерогенних препаратів.ERA or ONA, which themselves have properties of anticancer agents and, moreover, are able to reverse resistance to other anticancer drugs.

Концепція щодо застосування ефірних жирних кислот як біоактиваторівThe concept of using essential fatty acids as bioactivators

Ефірні жирні кислоти (ЕРА), як вже було згадано у тексті цього винаходу та є добре відомим для фахівців, утворюють серію з дванадцяти сполук. Хоча лінолева кислота, первісна (материнська) сполука серії п-б, і сч альфа-ліноленова кислота, первісна кислота серії п-3, є головними харчовими кислотами, вони, як самостійні речовини, мають порівняно невелике значення в організмі. Для більш повного їх використання в тканинах тіла, і) головні сполуки повинні бути метаболізованими в сполуки з довголанцюговими молекулами та мати більший ступінь ненасиченості. Якщо це оцінювати кількісно, звертаючи увагу на реальну участь речовини в хімізмі клітинних мембран та в інших ліпідних реакціях, то слід відзначити, що головними метаболітами ЕРА серії п-6 є «г зо дигомогамаліноленова (ОСІ А) та арахідонова (АК) кислоти, а головними метаболітами ЕРА серії п-3 є ейкозапентаенова (ЕРА) та докозагексаенова (ОНА) кислоти. ЮОСІА, АК, ЕРА та ОНА є найважливішими со компонентами більшості ліпідів в організмі. Крім того, що вони самі по собі відіграють суттєву роль в со біохімічних процесах, вони також є основою для створення широкого діапазону окислених похідних сполук, ейкозаноїдів, включаючи простагландини, лейкотриени тощо. Очевидно, що особливу роль в терапії відіграють (87 згадані ОСІА, АК, ЕРА та ОНА, разом із СІ А - попередником ЮСІА, стеаридоновою кислотою (ЗК) - «о попередником ЕРА, і ОРА (докозапентаеновою кислотою) (22:51-3) - попередником ОНА, а також із адреновою кислотою.Essential fatty acids (EPA), as already mentioned in the text of the present invention and well known to specialists, form a series of twelve compounds. Although linoleic acid, the primary (parent) compound of the p-b series, and s-alpha-linolenic acid, the primary acid of the p-3 series, are the main dietary acids, they, as independent substances, have relatively little importance in the body. For their fuller use in body tissues, i) the main compounds must be metabolized into compounds with long-chain molecules and have a greater degree of unsaturation. If it is evaluated quantitatively, paying attention to the real participation of the substance in the chemistry of cell membranes and in other lipid reactions, it should be noted that the main metabolites of ERA of the p-6 series are "gzo digomogamalinolenic (OSI A) and arachidonic (AK) acids, and the main metabolites of ERA of the p-3 series are eicosapentaenoic (EPA) and docosahexaenoic (ONA) acids. UOSIA, AK, ERA and ONA are the most important co-components of most lipids in the body. In addition to the fact that they themselves play an essential role in biochemical processes, they are also the basis for the creation of a wide range of oxidized derivative compounds, eicosanoids, including prostaglandins, leukotrienes, etc. It is obvious that a special role in therapy is played by (87 mentioned OSIA, AK, ERA and ONA, together with SI A - the precursor of EUSIA, stearidonic acid (ZK) - "the precursor of ERA), and ORA (docosapentaenoic acid) (22:51-3 ) - a precursor of ONA, as well as with adrenic acid.

Крім того, в терапії успішно використовуються олеїнова кислота, паринарова кислота та ніобинова кислота, які не відносяться до ЕРА, але відіграють суттєву роль у хімічних процесах в організмі. Однією з найцікавіших « поміж них є сполучена олеїнова кислота, котра, як було відзначено раніше, має цілу низку корисних з с властивостей.In addition, oleic acid, parinaric acid and niobic acid, which do not belong to EPA, but play an essential role in chemical processes in the body, are successfully used in therapy. One of the most interesting among them is conjugated oleic acid, which, as noted earlier, has a number of useful properties.

Й Існувала думка про те, що, як з метою підживлення організму, так і при терапевтичному лікуванні, головним и? моментом є введення первинних лінолевої та альфа-ліноленової кислот, а вже власний метаболізм живого організму, мовляв, завершить решту справи. Зараз більшість фахівців погоджуються з думкою, що це не так.And there was an opinion that, both for the purpose of nourishing the body and during therapeutic treatment, the main thing? the moment is the introduction of primary linoleic and alpha-linolenic acids, and the own metabolism of the living organism, they say, will complete the rest of the matter. Now, most experts agree that this is not the case.

Різні захворювання можуть супроводжуватися різними аномальними характеристиками ЕРА, і через складні б проблеми щодо самого метаболізму, ці аномалії не можуть бути скоригованими лише шляхом введення лінолевої чи альфа-ліноленової кислоти. Отже, у багатьох ситуаціях виникає потреба призначати більші об'єми - тієї чи іншої ЕРА, або вводити дві чи більше ЕРА одночасно. Оскільки ЕРА можуть бути введеними в різнихDifferent diseases can be accompanied by different abnormal characteristics of EPA, and because of complex problems with the metabolism itself, these abnormalities cannot be corrected only by the introduction of linoleic or alpha-linolenic acid. Therefore, in many situations there is a need to prescribe larger volumes of one or another ERA, or to introduce two or more ERAs at the same time. Since ERA can be introduced in different

Го! формах і в різних сумішах, як з метою підживлення організму, так і в терапевтичних цілях, зручно матиGo! forms and in various mixtures, both for the purpose of nourishing the body and for therapeutic purposes, it is convenient to have

Можливість вводити жирні кислоти як речовини із окремими молекулами. Також, в різних ситуаціях, бажано со вводити ЕРА чи іншу жирну кислоту в організм разом із амінокислотою, вітаміном, будь-яким препаратом та ї» речовинами, що мають самі по собі корисні властивості. До останнього часу пропозиції щодо призначення двох жирних кислот одночасно стосувалися переважно тригліцеридів, враховуючи природну форму існування ефірних жирних кіслот саме у вигляді тригліцеридів. Однак, якщо не зважати на модифікації із симетрією відносно в 2г-вуглецю, тригліцериди є сполуками із хіральними центрами, і це, в сукупності з міграцією кислотного залишку (ацила) між альфа- і бета позиціями, робить синтез специфічних тригліцеридів тяжким завданням. Згадана (Ф, міграція може створити після здійснення синтезу певні проблеми з погляду на регулятивний аспект застосування ка препарату. Брак специфіки впливу, коли дві жирних кислоти є присутніми в одній молекулі тригліцериду, спричиняє чимало труднощів з точки зору синтезу, фармакології, розробки та збереження стабільності сполуки. бо До того ж, власне синтезування тригліцеридів може відбуватися поволі і важко. За однаковими стартовими умовами похідні пропанового діолу можуть бути виготовлені значно швидше. З метою зручності одночасного призначення різних жирних кислот або призначення справжньої одинарної жирної кислоти в великих дозах та у добре толерантній формі автори рекомендують віддавати перевагу використанню ефірів діолів (етиленгліколів).Ability to introduce fatty acids as substances with separate molecules. Also, in various situations, it is desirable to co-introduce EPA or another fatty acid into the body together with an amino acid, vitamin, any drug and other substances that have beneficial properties in themselves. Until recently, proposals for the appointment of two fatty acids at the same time mainly concerned triglycerides, taking into account the natural form of existence of essential fatty acids in the form of triglycerides. However, if modifications with symmetry about the 2g-carbon are not taken into account, triglycerides are compounds with chiral centers, and this, together with the migration of the acidic residue (acyl) between the alpha and beta positions, makes the synthesis of specific triglycerides a difficult task. The mentioned (F, migration can create certain problems after the synthesis from the point of view of the regulatory aspect of the use of the drug. The lack of specificity of the effect, when two fatty acids are present in one triglyceride molecule, causes many difficulties from the point of view of synthesis, pharmacology, development and preservation of stability compounds. In addition, the actual synthesis of triglycerides can be slow and difficult. Under the same starting conditions, propanediol derivatives can be produced much faster. In order to facilitate the simultaneous administration of different fatty acids or the administration of a true single fatty acid in large doses and in a well-tolerated form, the authors recommend giving preference to the use of diol ethers (ethylene glycols).

Хімічна природа біоактиваторів, похідні яких пропонуються згідно з цим винаходом 65 Ця специфікація охоплює похідні жирної кислоти (або жирного спирту), які стосуються речовин з карбоксильною, спиртовою або аміно- групою, що представляють собою хімічні одиниці з єдиною, добре визначеною формулою. Хімічний зв'язок може бути здійснено шляхом прямого з'єднання рухливих груп двоскладових сполук або через відповідну проміжну зв'язуючу групу, у випадку трискладових сполук, в залежності від числа складових частин, на які розкладаються згадані сполуки.Chemical nature of bioactivators whose derivatives are offered according to the present invention 65 This specification covers fatty acid (or fatty alcohol) derivatives, which refer to substances with a carboxyl, alcohol or amino group, which are chemical units with a single, well-defined formula. The chemical connection can be carried out by direct connection of mobile groups of two-component compounds or through a corresponding intermediate binding group, in the case of three-component compounds, depending on the number of component parts into which the mentioned compounds are decomposed.

Хімічна класифікація запропонованих біоактиваторівChemical classification of the proposed bioactivators

Далі у тексті надаються класи сполук, для яких п змінюється від 1 до 3. В цьому винаході заявлено такі сполуки, що включені до диефірів класу (а) (ії); п-3. Також в цьому винаході заявлено фосфатні ефіри класу (б) (м); п-3. Речовини, де п є білошим або меншим числом, або в яких хімічні зв'язки не відносяться до ефірного типу зв'язків, можуть бути також цінними сполуками з аналогічних причин і є вже відкритими, але в 7/0 цьому винаході їх детально не розглянуто та не сформульовано. (а) Біоактиватори із вільною карбоксильною групою - дериватизація може відбуватися так: (Ї) ефірний зв'язок із ненасиченим жирним спиртом (РЕА): рій гуFurther, the text provides classes of compounds for which n varies from 1 to 3. This invention claims such compounds included in the diesters of class (a) (iii); n-3. This invention also claims phosphate esters of class (b) (m); n-3. Substances where n is a white or smaller number, or in which the chemical bonds are not of the ether type of bonds, may also be valuable compounds for similar reasons and are already disclosed, but are not discussed in detail in this invention. and not formulated. (a) Bioactivators with a free carboxyl group - derivatization can occur as follows: (І) ether connection with an unsaturated fatty alcohol (REA): рій гу

Бісактиватор т зи ад Я : : : « є . (і) ефірний зв'язок із о-гідроалкіловим ефіром ненасиченої жирної кислоти: о 8) ра А с о 8) оBisactivator t zi ad I : : : « is . (i) an ether bond with an o-hydroalkyl ether of an unsaturated fatty acid: о 8) ра А с о 8) о

Біоактиватор попи ! . ! ! | « (ії) ефірний зв'язок із 5-гідроалкілкарбоксиефіром насиченого жирного спирту: (о; (се) п (ее) о ід з5 | Біоактиватор (Се) (б) Біоактиватори із вільною гідроксильною групою - дериватизація може відбуватися так: « 20 (Ї) ефірний зв'язок із ненасиченою жирною кислотою: з г» ВPop bioactivator! . ! ! | "(ii) ether bond with 5-hydroalkylcarboxyester of saturated fatty alcohol: (o; (se) p (ee) o id z5 | Bioactivator (Se) (b) Bioactivators with a free hydroxyl group - derivatization can occur as follows: " 20 (Ж) ether connection with an unsaturated fatty acid: with g» V

Біоактиватор о (о) -3з (ії) ефірний зв'язок із 5-карбоксиалкілкарбоксиефіром ненасиченого жирного спирту: со о ще кО бо 70 | Біоактиватор в; о с» (ії) ефірний зв'язок із »5-карбоксиалкіловим ефіром ненасиченої жирної кислоти: в)Bioactivator o (o) -3z (ii) ether bond with 5-carboxyalkylcarboxyester of unsaturated fatty alcohol: so o still kO bo 70 | Bioactivator in; o c" (iii) ether bond with "5-carboxyalkyl ether of an unsaturated fatty acid: c)

Ф) - А ю шаF) - A yu sha

Біоактиватор (о; 60 (ім) фосфатний ефірний зв'язок із о5-гідроксиалкіловим ефіром ненасиченої жирної кислоти: б5Bioactivator (o; 60 (im) phosphate ester bond with o5-hydroxyalkyl ester of unsaturated fatty acid: b5

Ї ша ДейYi sha Day

Біоактиватор | п ок оBioactivator | p ok o

КК: Н, СНз, або катіонактивний протиіїон 70 (с) Біоактиватори із вільною аміногрупою - дериватизація може відбуватися так: (Ї) амідний зв'язок із ефірною жирною кислотою:CC: H, CH3, or a cationic counterion 70 (c) Bioactivators with a free amino group - derivatization can occur as follows: (Y) amide bond with an essential fatty acid:

НN

75 | Біоактиватор й75 | Bioactivator and

Ів) (і) амідний зв'язок із о-карбоксиалкілкарбоксиефіром ефірної жирної кислоти:Iv) (i) amide bond with an o-carboxyalkylcarboxyester of an ether fatty acid:

Н гN g

Біоактиватор й (9) о с (8) (ії) амідний зв'язок із о-карбоксиалкіловим ефіром ефірної жирної кислоти: о щу зBioactivator и (9) о с (8) (ии) amide bond with о-carboxyalkyl ester of essential fatty acid: о щу з

З тов) зWith comrades) with

Біоактиватор со о «-Bioactivator so "-

У всіх перелічених вище категоріях, де Н змінюється від 1 до 3, вуглець-вміщуючий ланцюг ненасиченої і-й жирної кислоти або спирту представлений: х т0 В усіх перелічених вище категоріях "ненасичена жирна кислота" (і похідна "ненасиченого жирного спирту" - 8 с ОРГА) представляє собою член групи, що містить в собі олеїнову кислоту (і олеоіловий спирт) та будь-яку жирну з» кислоту (або відповідний жирний спирт) з двома чи більше цис або транс подвійними зв'язками. Але слід відзначити, що ефірні жирні кислоти, яким надається перевага у контексті цього винаходу, є саме ті кислоти, що їх показано на фіг., особливо СІ А, ОСІ А, АК, ЕРА та ОНА. В окремих випадках може виникати зацікавленість у застосуванні сполученої лінолевої та колумбинової кислот.In all the categories listed above, where H varies from 1 to 3, the carbon-containing chain of the ith unsaturated fatty acid or alcohol is represented: х т0 c ORGA) is a member of the group containing oleic acid (and oleoyl alcohol) and any c" fatty acid (or corresponding fatty alcohol) with two or more cis or trans double bonds. But it should be noted that essential fatty acids, which are preferred in the context of the present invention, are exactly those acids shown in the figure, especially SI A, OSI A, AK, ERA and ONA. In some cases, there may be an interest in the use of conjugated linoleic and columbic acids.

Ф Загальний опис синтезу - Жирні кислоти в самостійному вигляді можуть бути виділені з природної тваринної, рослинної та мікробіологічної речовини або можуть бути хімічно синтезовані за допомогою відомих фахівцям методів, або со методів, що запропоновані далі в цьому документі. (оо) 20 Жирні спирти в самостійному вигляді можуть бути виготовлені шляхом хімічного відновлення згаданих жирних кислот також за допомогою відомих фахівцям методів, або методів, що запропоновані далі в цьомуФ General description of the synthesis - Fatty acids in their own form can be isolated from natural animal, vegetable and microbiological matter or can be chemically synthesized using methods known to specialists, or with the methods proposed later in this document. (oo) 20 Fatty alcohols in their own form can be produced by chemical reduction of the mentioned fatty acids also using methods known to specialists, or methods proposed further in this

Т» документі.T" documents.

Дериватизація (здобуття хімічних похідних) біоактивних сполук класів (а), (б) та (в) (субкласів (ії) та (НІ)) вимагає формування одного чи більше ефірних зв'язків. 25 Такий хімізм можна здійснити за допомогою будь-якого оптимального методу синтезування ефірів, зокрема:Derivatization (production of chemical derivatives) of bioactive compounds of classes (a), (b) and (c) (subclasses (ii) and (NI)) requires the formation of one or more ether bonds. 25 Such chemistry can be carried out using any optimal method of synthesizing ethers, in particular:

ГФ) (а) шляхом реакції спирту з кислотним хлоридом, кислотним ангідридом або відповідно активізованим ефіром юю в присутності (або без неї) органічного третинного аміну (наприклад, піридину), у відповідному інертному розчиннику (наприклад, дихлорметані), при температурі від 0" до 12076. (б) шляхом реакції спирту з кислотою, або з коротко- чи середньоланцюговим алкіловим ефіром кислоти, в 60 присутності відповідного кислотного каталізатора (наприклад, 4-толуолової сульфокислоти), із відповідним інертним розчинником, наприклад, толуолом (або без нього), при температурі від 50" до 1807С, з умовою повного видалення води, що утворюється під час проходження реакції, наприклад, під вакуумом. (в) шляхом реакції спирту з кислотою в присутності конденсуючого агента, наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїміду, в присутності (або без неї) відповідного органічного третинного аміну, бо наприклад, 4-(М,М-диметіламінопіридину), в інертному розчиннику, наприклад, дихлоро метані, при температурі від О"до 507. (г) шляхом реакції спирту з кислотою або з коротко- чи середньоланцюговим алкіловим ефіром кислоти або активізованим ефіром кислоти, наприклад, вінилом, в присутності гідролазового ферменту, наприклад, етерази, взятої з печінки однолітньої копитної тварини, в присутності (або без неї) відповідного розчинника, наприклад, гексану, при температурі від 207 до 807"С з умовою повного видалення біпродуктів реакції, таких як вода, вторинний спирт та альдегід, наприклад, під вакуумом. (д) шляхом реакції кислоти із відповідною похідною спирту, наприклад, іодидом, в присутності (або без неї) відповідної основи, наприклад, карбонату калію, у відповідному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, 7/0 при температурі від 0" до 1807С. (е) шляхом реакції спирту із коротко- або середньоланцюговим алкиловим ефіром кислоти, в присутності каталізного об'єму алкоксиду типу М'ОУ", де М є лужним або лужноземельним металом, наприклад, натрієм, а У є алкіловою групою, яка містить в собі 1-4 атоми вуглецю і може бути розгалуженою, нерозгалуженою, насиченою чи ненасиченою, в присутності (або без неї) відповідного розчинника, наприклад, толуолу, при 75 температурах від 507 до 1807С, з умовою, що нижчий спирт із загальною формулою НОМ буде повністю видалено з суміші реакції, наприклад, під вакуумом.HF) (a) by reaction of an alcohol with an acid chloride, an acid anhydride or a correspondingly activated ether in the presence (or without) of an organic tertiary amine (for example, pyridine), in a suitable inert solvent (for example, dichloromethane), at a temperature from 0" to 12076. (b) by reacting an alcohol with an acid, or with a short- or medium-chain alkyl ester of an acid, in the presence of a suitable acid catalyst (e.g. 4-toluenesulfonic acid), with a suitable inert solvent, e.g. toluene (or without it) , at a temperature from 50" to 1807C, with the condition of complete removal of water formed during the reaction, for example, under vacuum. (c) by reacting an alcohol with an acid in the presence of a condensing agent, for example, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, in the presence (or without) of a suitable organic tertiary amine, for example, 4-(M,M-dimethylaminopyridine), in an inert solvent, e.g., dichloromethane, at a temperature of 0" to 507. (g) by reacting the alcohol with an acid or with a short- or medium-chain alkyl ester of an acid or an activated ester of an acid, e.g., vinyl, in the presence of a hydrolase enzyme, e.g., an etherase taken from the liver of an ungulate of the same age, in the presence (or without it) of a suitable solvent, for example, hexane, at a temperature from 207 to 807"C with the condition of complete removal of reaction by-products, such as water, secondary alcohol and aldehyde, for example, under vacuum. (e) by reacting an acid with a suitable alcohol derivative, for example, an iodide, in the presence (or without) of a suitable base, for example, potassium carbonate, in a suitable solvent, for example, dimethylformamide, 7/0 at a temperature from 0" to 1807C. ( e) by the reaction of an alcohol with a short- or medium-chain alkyl ether of an acid, in the presence of a catalytic volume of an alkoxide of the M'OU" type, where M is an alkali or alkaline earth metal, for example, sodium, and U is an alkyl group containing 1 -4 carbon atoms and can be branched, unbranched, saturated or unsaturated, in the presence (or without) of a suitable solvent, for example, toluene, at 75 temperatures from 507 to 1807C, with the condition that the lower alcohol with the general formula NOM is completely removed from the reaction mixture, for example, under vacuum.

Дериватизація біоактивних сполук класу (в) вимагає формування амідного зв'язку. Такий хімізм може бути реалізовано за допомогою оптимальної методики синтезування амідів, зокрема: (ж) шляхом реакції аміну із кислотним хлоридом, кислотним ангідридом або відповідним чином активізованим ефіром в присутності (або без неї) органічного третинного аміну, наприклад, піридину, у відповідному інертному розчиннику, наприклад, дихлорометані, при температурі від 0" до 12076. (3) шляхом реакції аміну із кислотою в присутності кондесуючого агента, наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїміду, в присутності (або без неї) відповідного третинного аміну, наприклад, 4-(М,М-диметиламінопіридину), У відповідному розчиннику, наприклад, дихлорометані, при температурівідО" до су 90. () шляхом реакції аміну із кислотою або кислотним коротко- або середньоланцюговим ефіром, або із і9) кислотою, активізованою ефіром, наприклад, вінилом, у присутності гідролазового ферменту, наприклад, ефірази, взятої з печінки однолітньої копитної тварини, у відповідному розчиннику (або без нього), наприклад, у гексані, при температурах від 207 до 807 С з умовою повного видалення біпродуктів реакції, таких як вода, «І спирт чи альдегід, наприклад, під вакуумом.Derivatization of bioactive compounds of class (c) requires the formation of an amide bond. Such chemistry can be realized using an optimal technique for synthesizing amides, in particular: (g) by reacting an amine with an acid chloride, an acid anhydride, or an appropriately activated ether in the presence (or without) of an organic tertiary amine, e.g., pyridine, in a suitable inert solvent , e.g., dichloromethane, at a temperature of 0" to 12076. (3) by reacting the amine with an acid in the presence of a condensing agent, e.g., 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, in the presence (or without) of a suitable tertiary amine, e.g., 4-( (M,M-dimethylaminopyridine), in a suitable solvent, for example, dichloromethane, at a temperature from 0" to 90°C. in the presence of a hydrolase enzyme, for example, etherase taken from the liver of an ungulate of the same age, in a suitable solvent (or without it), for example, in xane, at temperatures from 207 to 807 C with the condition of complete removal of by-products of the reaction, such as water, "And alcohol or aldehyde, for example, under vacuum.

Дериватизація біоактивних сполук класу (б) (ім) потребує формування складних фосфатно-ефірних зв'язків. соDerivatization of bioactive compounds of class (b) (im) requires the formation of complex phosphate-ester bonds. co

Такий хімізм можна здійснити за допомогою будь-якого оптимального методу синтезування складних фосфатних о ефірів, зокрема: (юю шляхом реакції спирту (наприклад, ОБРА, З-гідроксипропілового ефіру) із відповідно активізованою -- фосфатною похідною (наприклад, РОСІ»з), із третинним аміном (наприклад, ЕЇЗзМ) у відповідному розчиннику «о (наприклад, ТНЕ), при температурі, меншій ніж 10"С, з виходом сирого фосфородихлоридату. Наступним кроком має бути реакція спирту (наприклад, А-токоферолу) із сирим фосфородихлоридатом, із третинним аміном (наприклад, ЕБМ) у відповідному розчиннику (наприклад, у тетрагідро-2,5-фурандиметанолі) при температурі « оточуючого середовища, з виходом сирого фосфородихлоридату. Мого має бути гідролізовано (наприклад, шляхом додавання води та Е( 3М), з виходом складного фосфодиефіру. Як варіант, додавання метанолу 8 с призводить до виходу складного фосфотриефіру, котрий має бути позбавлено метилової групи за допомогою ц відповідної нуклеофільної речовини (наприклад, броміду літію), у відповідному розчиннику (наприклад, метил "» етил кетоні), з виходом складного фосфодиефіру. (л) шляхом реакції фосфомоноефіру (наприклад, фосфату ОБРА, З-гідроксипропілового ефіру) із спиртом (наприклад, холіном), в присутності конденсуючого агенту (наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїміду) УSuch chemistry can be carried out using any optimal method of synthesizing complex phosphate ethers, in particular: by reacting an alcohol (for example, OBRA, 3-hydroxypropyl ether) with a correspondingly activated phosphate derivative (for example, ROSI»z), with with a tertiary amine (e.g., EIZzM) in a suitable solvent "o (e.g., TNE), at a temperature lower than 10"C, with the yield of crude phosphorodichloridate. The next step should be the reaction of an alcohol (e.g., A-tocopherol) with crude phosphorodichloridate, with with a tertiary amine (e.g., EBM) in a suitable solvent (e.g., tetrahydro-2,5-furandimethanol) at ambient temperature to yield crude phosphorodichloridate. It must be hydrolyzed (e.g., by adding water and E(3M), with As a variant, the addition of methanol 8s leads to the release of a complex phosphotriester, which must be deprived of the methyl group with the help of a suitable nucleophilic substance (for example , lithium bromide), in a suitable solvent (for example, methyl "» ethyl ketone), with the output of a complex phosphodiester. (l) by reaction of a phosphomonoester (for example, OBRA phosphate, 3-hydroxypropyl ether) with an alcohol (for example, choline), in the presence of a condensing agent (for example, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide) In

Ге») відповідному розчиннику при відповідній температурі. з (м) шляхом реакції трансфосфатидиляції деоксі-2-лізофосфатидилхоліну із первинним або вторинним спиртом, каталізованим фосфоліпазою Ю. (ее) В цілому хімізм циклу виготовлення препаратів залежить від природи сполук, які необхідно хімічноGe") to the appropriate solvent at the appropriate temperature. with (m) by the reaction of transphosphatidylation of deoxy-2-lysophosphatidylcholine with a primary or secondary alcohol, catalyzed by phospholipase Yu. (ee) In general, the chemistry of the drug manufacturing cycle depends on the nature of the compounds that need to be chemically

З'єднати, а також від того, чи є ці зв'язки прямими або опосередкованими. Наприклад, пари жирних кислот со можуть бути безпосередньо з'єднаними у формі ефірів тандему жирної кислоти-жирного спирту, або якConnect, and whether these connections are direct or indirect. For example, pairs of fatty acids can be directly connected in the form of esters of a fatty acid-fatty alcohol tandem, or as

Чл» ангідриди, і, якщо використовуються діолові зв'язувачі, ефірні зв'язки із жирними спиртами є альтернативою більш традиційним (звичним) ефірним зв'язкам із жирними кислотами; у всіх випадках зв'язування може здійснюватися за допомогою відомих хімічних реакцій.Chl» anhydrides, and, if diol binders are used, ether linkages with fatty alcohols are an alternative to the more traditional (usual) ether linkages with fatty acids; in all cases, binding can be carried out using known chemical reactions.

Приклади пар активних сполук, які можуть бути хімічно зв'язаними безпосередньо або через проміжні зв'язуючі елементи, зокрема через 1,3-Пропан-діоловий зв'язувачExamples of pairs of active compounds that can be chemically linked directly or through intermediate binding elements, in particular through a 1,3-Propane-diol linker

Ф, В тій мірі, як це відомо авторам винаходу, пари сполук, що даються нижче у тексті, а також результативні ко сполуки є принципово новими препаратами. Тому їх слід розглядати, згідно з одним з аспектів цього винаходу, як нові хімічні структури, які роблять свій внесок в нові методи лікування та запобігання захворювань, бор незалежно від того, чи було зроблено на них заявку як на хімічні сполуки до цього часу.F. To the extent that it is known to the authors of the invention, the pairs of compounds given below in the text, as well as the resulting co-compounds, are fundamentally new drugs. Therefore, they should be considered, according to one of the aspects of the present invention, as new chemical structures that contribute to new methods of treatment and prevention of diseases, regardless of whether they have been applied for as chemical compounds until now.

Жирні кислотиFatty acids

СІГА-ОА (ОА - олеїнова кислота), СІ А-СІ А, ЕРА-ЕРА, СГА-ЕРА, СІ А-ОНА, АК-ОНА, АК-ЕРА, СІ А-АК,SIGA-OA (OA - oleic acid), SI A-SI A, ERA-ERA, SGA-ERA, SI A-ONA, AK-ONA, AK-ERA, SI A-AK,

СІ А-5К, БК-ОНА, АК-5К, ОСІ А-ОСІ А, ОСІ А-СІ А, ОСІ А-5К, ОСІ А-АК, ОСІ А-ЕРА, ОСІ А-ОНА, АК-АК, ЕРА-5К,SI A-5K, BK-ONA, AK-5K, OSI A-AXIS A, OSI A-SI A, OSI A-5K, OSI A-AK, OSI A-ERA, OSI A-ONA, AK-AK, ERA -5K,

ЕРА-ОНА, ОНА-ОНА, сі А-сІ А, сі А-СІГ А, сі А-ОСІА, сі А-АК, сі А-ЗК, сі А-ЕРА, сі А-ОНА, СА-СА, СА-ОГА, 65 СА-ОСІА, СА-АК, СА-ЕРА, СА-ОНА.ERA-ONA, ONA-ONA, si A-sI A, si A-SIG A, si A-OSIA, si A-AK, si A-ZK, si A-ERA, si A-ONA, SA-SA, SA -OGA, 65 SA-OSIA, SA-AK, SA-ERA, SA-ONA.

ВітаміниVitamins

СІ А-ніацин, СІ А-ретинова кислота, СІ А-ретинол, СІ А-піридоксал, Ди-Сї А-піридоксин, ди-Оі А-піридоксал і в цілому будь-яка з кислот СІ А, ОО А, АК, ЗК, ЕРА чи ОНА із будь-яким вітаміном, що містить в собі абсорбну кислоту, вітамін Ю та його похідні і аналоги, вітамін Е та його похідні і аналоги, вітамін К та його похідні і аналоги, вітамін Ву (тиамін), вітамін Во (рібофлавін), фолієва кислота та споріднені з нею птерини, вітамін В», біотин та пантотенова кислота.SI A-niacin, SI A-retinoic acid, SI A-retinol, SI A-pyridoxal, Di-Si A-pyridoxine, di-Oi A-pyridoxal and in general any of the acids SI A, OO A, AK, ZK, ERA or ONA with any vitamin containing absorbable acid, vitamin Y and its derivatives and analogues, vitamin E and its derivatives and analogues, vitamin K and its derivatives and analogues, vitamin Wu (thiamine), vitamin Vo (riboflavin), folic acid and pterins related to it, vitamin B", biotin and pantothenic acid.

АмінокислотиAmino acids

СІ А-триптофан, СІ А-пролін, СІ А-аргінін, СІ А- або ОНА-фенілаланін, СІ А-ГАБК (аміномасляна кислота),SI A-tryptophan, SI A-proline, SI A-arginine, SI A- or ONA-phenylalanine, SI A-GABA (aminobutyric acid),

СІ А-амінолевулінова кислота та в цілому будь-яка кислота поміж СІ А, ОСІ А, АК, ЗК, ЕРА або ОНА з будь-якою 7/0 природною амінокислотою або хімічно спорідненою сполукою, наприклад, таурином та карнітином.SI A-aminolevulinic acid and generally any acid between SI A, OSI A, AK, ZK, ERA or ONA with any 7/0 naturally occurring amino acid or chemically related compound, for example, taurine and carnitine.

Ароматичні кислотиAromatic acids

СІ А-фенілбутирова кислота, СІ А-фенілоцтова кислота, СІ А-трансо-корична кислота та в цілому будь-яка з кислот СІ А, ОСІ А, АК, ЗК, ЕРА або ОНА із будь-якою кислотою арилалканової та арилалкенової групи.SI A-phenylbutyric acid, SI A-phenylacetic acid, SI A-trans-cinnamic acid and in general any of the acids SI A, OSI A, AK, ZK, ERA or ONA with any acid of the arylalkane and arylalkene groups.

СтероїдиSteroids

СІ А-гідрокортизон, СІ А-естрадіол, СІ А- та ОНА-дегідроепіандростерон і в цілому будь-яказ СА, ОСІ А, АК,SI A-hydrocortisone, SI A-estradiol, SI A- and ONA-dehydroepiandrosterone and in general any SA, OSI A, AK,

ЗК, ЕРА або ОНА із будь-яким природним та синтетичним стероїдом, наприклад, естогеном, будь-якими прогестином, адреналстероїдом та будь-яким протизапальним стероїдом, зокрема бетаметазоном, преднізоном, преднізолоном, триамцинолоном, будезонідом, клобетазолом, беклометазоном та іншими спорідненими стероїдами.ZK, ERA or ONA with any natural or synthetic steroid such as estogen, any progestin, adrenal steroid and any anti-inflammatory steroid including betamethasone, prednisone, prednisone, triamcinolone, budesonide, clobetasol, beclomethasone and other related steroids.

АнтиоксидантиAntioxidants

СІ А-ліпоїдна кислота, ЮОНА-ліпоїдна кислота, Сі А-токоферол, ді-Сі А-3,3'-тіодипропіонова кислота та в цілому будь-яка з кислот ЗА, ЮСІА, АК, 5К, ЕРА або ОНА із будь-яким природним чи синтетичним антиоксидантом, з яким є можливим хімічний зв'язок вказаних кислот. До переліку таких речовин входять фенолові антиоксиданти (наприклад, евгенол, карнозова кислота, кофеїнова (кавова) кислота, ВНТ, галова сч ов Кислота, токофероли, токотриеноли та флавоноїдні (ароматичні) антиоксиданти (наприклад, мірецитин, фізетин), поліени (наприклад, ретинова кислота), ненасичені стероли (наприклад, л?-авеностерол), органосірчані сполуки і9) (наприклад, аліцин), терпени (наприклад, гераніол, абіетова кислота) та амінокислотні антиоксиданти (наприклад, цистеїн, карнозин).SI A-lipoic acid, UONA-lipoic acid, Si A-tocopherol, di-Si A-3,3'-thiodipropionic acid and in general any of the acids ZA, USIA, AK, 5K, ERA or ONA from any any natural or synthetic antioxidant with which the chemical connection of the indicated acids is possible. The list of such substances includes phenolic antioxidants (for example, eugenol, carnosic acid, caffeic (coffee) acid, BNT, gallic acid, tocopherols, tocotrienols and flavonoid (aromatic) antioxidants (for example, myrecitin, fisetin), polyenes (for example, retinoic acid), unsaturated sterols (e.g. l?-avenosterol), organosulfur compounds (i9) (e.g. allicin), terpenes (e.g. geraniol, abietic acid) and amino acid antioxidants (e.g. cysteine, carnosine).

Препарати «ІPreparations "I

СІА і індометацин, ібупрофен, флюоксетин, ампіцилін, пеніцилін М, суліндак, саліцилова кислота, метронідазол, флуфеназин, дапсон, транілципромін, ацетилкарнітин, галоперидол, мепакрин, хлороквін, со пеніцилін, тетрацицилін, правастатин, бісфосфонати, наприклад, ефідронова кислота, памідронова кислота та о хлордронова кислота та їх натрієві солі, аденозилосукцинат і аденілосукцинат та споріднені сполуки і реагенти, що використовуються як рентгенконтрастні речовини, а також взагалі будь-які з кислот СГА, ОСІ А, АА, --SIAs and indomethacin, ibuprofen, fluoxetine, ampicillin, penicillin M, sulindac, salicylic acid, metronidazole, fluphenazine, dapsone, tranylcypromine, acetylcarnitine, haloperidol, mepacrine, chloroquine, co-penicillin, tetracycline, pravastatin, bisphosphonates eg ephedronic acid, pamidronic acid and o chlordronic acid and their sodium salts, adenosyl succinate and adenylosuccinate and related compounds and reagents used as radiopaque substances, as well as generally any of the acids SGA, OSI A, AA, --

ЗК, ЕРА чи ОНА із будь-яким препаратом, зокрема з тих, що використовуються при лікуванні інфекційних Ге) захворювань, запальних процесів, включаючи різноманітні форми артритів, ракових, серцево-судинних, респіраторних, дерматологічних, психічних, неврологічних, м'язових, ниркових, шлунково-кишкових захворювань, а також захворювань репродуктивної системи тощо. «ZK, ERA or ONA with any drug, in particular those used in the treatment of infectious diseases, inflammatory processes, including various forms of arthritis, cancer, cardiovascular, respiratory, dermatological, mental, neurological, muscular, kidney, gastrointestinal diseases, as well as diseases of the reproductive system, etc. "

Концепція МЗАЇІО-препаратів; аргументація ефективностіThe concept of MZAIIIO drugs; efficiency argumentation

Як конкретний детальний приклад реалізації авторської концепції запропоновано варіанти різних похідних ЩО с нестероїдних протизапальних препаратів (М5АІЮ) та зокрема Сі А-ефіру індометацину. індометацин як й протизапальний препарат, очевидно, має внутрішньомолекулярний характер впливу на організм за рахунок "» інгібірування ферментарної (ензимної) оксигенази, котра перетворює арахідонову кислоту на метаболіти простагландину, що спричиняють поширення запального процесу.As a specific detailed example of the implementation of the author's concept, variants of various derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs (M5AIU) and in particular Ci A-ester of indomethacin are proposed. Indomethacin, as well as an anti-inflammatory drug, obviously has an intramolecular effect on the body due to "" inhibition of enzymatic (enzymatic) oxygenase, which converts arachidonic acid into prostaglandin metabolites, which cause the spread of the inflammatory process.

Відомо, що індометацин проникає в клітину дуже слабо, і через це його потрібно призначати у порівняно б великих дозах, що створює чимало побічних ефектів; для порівняння властивостей чистого індометацину та індометацину-СІ А проникати в клітину було вивчено нормальну спектральну клітинну лінію, лінію клітини раку - грудної залози та лінію клітини злоякісної меланоми. (ее) Результати було викладено в ЕРА 0 675 103, де показується, що у всіх вказаних клітинних лініях внутрішньоклітинний рівень вмісту вільного індометацину після інкубації із ним є дуже низьким та переважно со спостерігається у слідових концентраціях. Напроти, якщо розглядати також усі перелічені клітинні лінії,It is known that indomethacin penetrates the cell very poorly, and because of this, it must be prescribed in relatively large doses, which creates a lot of side effects; to compare the cell-penetrating properties of pure indomethacin and indomethacin-SI A, a normal spectral cell line, a breast cancer cell line, and a malignant melanoma cell line were studied. (ee) The results were reported in EPA 0 675 103, where it is shown that in all indicated cell lines the intracellular level of free indomethacin after incubation with it is very low and mostly observed in trace concentrations. On the contrary, if we also consider all the listed cell lines,

Чл» інкубація із зв'язаним індометацином-СІ А призвела до накопичення у клітинах як індометацину-Оі А, так і вільного індометіцину у вельми значних концентраціях. Ці результати безперечно свідчать про те, що СІ А-ефір індометацину має властивість ефективно проникати в клітину організму, після чого в середині клітини проходить деефіразація цієї сполуки з виділенням вільного індометацину, а також про те, що, з точки зору наявності багатьох спільних рис між клітинно-мембранним, гемато-енцефаловим та шкіряним ліпідними бар'єрами,Chl» incubation with bound indomethacin-SI A led to accumulation in cells of both indomethacin-Oi A and free indomethicin in very significant concentrations. These results clearly indicate that the CI A ester of indomethacin has the property of effectively penetrating into the cell of the body, after which this compound is de-esterified in the middle of the cell with the release of free indomethacin, and also that, from the point of view of the presence of many common features between cell-membrane, blood-brain and skin lipid barriers,

Ф, застосування (і А-індометацину буде сприяти проникненню індометацину крізь бар'єри також двох останніх ко вказаних типів. На аналогічне проникнення в клітину і подальший зворотний розклад на вільні (не зв'язані) активні сполуки можна сподіватися щодо усіх сполук цього винаходу. во Аспекти цього винаходу викладено в розділі "Формула винаходу" далі у тексті. Головний аспект стосується сполук, що використовуються в терапевтичних цілях, коли 1,3-пропан-діоловий залишок формує зв'язок між залишками В", 2, В! є групою ацилового або жирного спирту, яка є похідною жирної кислоти із кількістю атомів вуглецю С12.3о переважно Сіб.зо бажано з двома чи більше цис- або транс- подвійними зв'язками, а Б? є воднем, а також зв'язок між ациловою чи жирнокислотною групою, де Б може бути аналогічною чи іншою бо групою, або іншою живильною речовиною, або препаратом, або іншим біоактивним залишком.F, the use of (and A-indomethacin) will contribute to the penetration of indomethacin through the barriers of the last two specified types as well. Similar penetration into the cell and subsequent reverse breakdown into free (unbound) active compounds can be expected for all compounds of the present invention. Aspects of the present invention are set forth in the section entitled "Formula of the Invention" below. The main aspect relates to compounds used for therapeutic purposes where the 1,3-propanediol residue forms a bond between the residues B", 2, B! is a group acyl or fatty alcohol, which is a derivative of a fatty acid with the number of carbon atoms С12.3о, preferably Sib.zo, preferably with two or more cis- or trans-double bonds, and B? is hydrogen, as well as the bond between acyl or a fatty acid group, where B can be a similar or different B group, or another nutrient, or a drug, or another bioactive residue.

В цілому ці сполуки є кислотно-функціональними речовинами, ефірізованими безпосередньо до діолового залишку, але, наприклад, у варіанті із жирним спиртом або іншою гідроокисно-функціональною речовиною,In general, these compounds are acid-functional substances esterified directly to the diol residue, but, for example, in a variant with a fatty alcohol or another hydroxide-functional substance,

Між КІ та/або РВ2 і 1,3-пропан-діоловим залишком має бути вставлено проміжний фосфат, сукцинат чи іншу дифункціональну кислотну групу, особливо у тих випадках, коли В? є живильною речовиною, препаратом або іншою біоактивною сполукою із гідрокси або аміно функціями.An intermediate phosphate, succinate or other difunctional acid group should be inserted between KI and/or PB2 and the 1,3-propane-diol residue, especially in those cases where B? is a nutrient, drug, or other bioactive compound with hydroxy or amino functions.

Нижче у тексті цей винахід обговорюється у більш широкому аспекті, охоплюючи широке коло активних речовин, які мають властивість вивільнюватися у організмі.Below in the text, this invention is discussed in a broader aspect, covering a wide range of active substances that have the property of being released in the body.

Оскільки раніше вже було обговорено прямі зв'язки біосактивних речовин і жирних кислот (класи (а), 70 (6) та (в)(), цей винахід стосується перш за все класу (ай, п - З, за допомогою якого біоактиватори, що самі по собі є жирними кислотами, приєднуються до жирних кислот як диефіри 1,3-пропан-діолу, а також класу (6ХЇМ), п - 3, за допомогою якого біоактиватори, що самі по собі є жирними спиртами абоSince the direct connections of bioactive substances and fatty acids (classes (a), 70 (6) and (c)) have already been discussed previously, this invention relates primarily to class (ai, n - Z, by means of which bioactivators, which are fatty acids in themselves, are joined to fatty acids as diesters of 1,3-propane-diol, as well as class (6ХЎМ), n - 3, by which bioactivators, which are fatty alcohols in themselves or

З-гідроксипропіловими ефірами, приєднуються до жирнокислотного моноефіру 1,3-пропан-діолу через фосфатний зв'язок. Цей діол може бути розглянуто як 2-деоксигліцерол із відповідними диефірами, такими як 75 2-деокси-1,3-дигліцеридами. Сполуки класу (6бХім), п-З також базуються на 1,3-пропан-діолі та їх можна розглядати як 2-диокси-2-лізофосфоліпіди. Майже усі перелічені тут сполуки є новими хімічними структурними одиницями, або їх принаймні ніколи не було використано при лікуванні людей або тварин. Як зв'язуюча ланка в хімічних сполуках діол, згідно з цим винаходом, досить часто згадується поміж інших діолів у науковій літературі, але автори переконані, що його використання в терапії у формі диефіру ефірної жирної кислоти або у вигляді сполуки із ефірною жирною кислотою - з одного боку, і як біосактиватору (що не являє собою ефірну жирну кислоту) - з другого боку, ще не було досі відкрито і повинно мати особливе значення. | дійсно, він створює сприятливі умови для введення одинарної жирної кислоти у формі складного моноефіру або диефіру, якщо ситуація вимагає призначення повністю визначеної сполуки; це стає можливим тому, що діол, згідно з цим винаходом, по-перше, не має хірального центру, який, навпаки, є присутнім у складних гліцерин-1(3)-моноефірах СМ і в дигліцеридах (А, В та 1,3, де жирна кислота в позиції 1 відрізняється від такої в позиції 3), а, (5) по-друге, в ньому не існує так званих ізомерів положення. Крім того, незалежно від введення окремих кислот, такі складні моно- та диефіри можуть мати значення у фармацевтичній формуліровці як емульсіфікатори. 1,3-пропан-діол структурно є дуже подібний до гліцерину природних тригліцеридів і представляє собою ефективну систему, яку легко та безпечно можна вводити в організм. До того ж цей винахід дозволяє « здійснювати доволі нескладне синтезування відповідних сполук без проблем із міграцією ацилової групи, котрі, со на відміну, існують для тригліцеридів, та без ускладнень, пов'язаних із оптичними ізомерами. Автори, зокрема, показали, що внутрішньовенна інфузія та оральне призначення емульсії складного 1,3-пропан-діолового диефіру СОC-hydroxypropyl ethers are attached to the fatty acid monoester of 1,3-propanediol through a phosphate bond. This diol can be considered as 2-deoxyglycerol with corresponding diesters such as 2-deoxy-1,3-diglycerides. Compounds of class (6bChem), p-C are also based on 1,3-propane-diol and can be considered as 2-dioxy-2-lysophospholipids. Almost all of the compounds listed here are new chemical units, or at least have never been used in human or animal medicine. As a connecting link in the chemical compounds of the diol according to this invention, it is quite often mentioned among other diols in the scientific literature, but the authors are convinced that its use in therapy in the form of an ether fatty acid diester or in the form of a compound with an ether fatty acid - with on the one hand, and as a bioactivator (which is not an essential fatty acid) - on the other hand, has not yet been discovered and should be of special importance. | indeed, it creates favorable conditions for the introduction of a single fatty acid in the form of a complex monoester or diester, if the situation requires the appointment of a fully defined compound; this becomes possible because, according to this invention, the diol, firstly, does not have a chiral center, which, on the contrary, is present in complex glycerol-1(3)-monoesters of SM and in diglycerides (A, B and 1,3 , where the fatty acid in position 1 differs from that in position 3), and, (5) secondly, there are no so-called positional isomers in it. In addition, regardless of the introduction of individual acids, such complex mono- and diesters can be of value in pharmaceutical formulation as emulsifiers. 1,3-propanediol is structurally very similar to the glycerol of natural triglycerides and is an effective system that can be easily and safely introduced into the body. In addition, this invention allows "a rather simple synthesis of the corresponding compounds without problems with the migration of the acyl group, which, in contrast, exist for triglycerides, and without complications associated with optical isomers." The authors, in particular, showed that intravenous infusion and oral administration of an emulsion of complex 1,3-propane-diol diester CO

СІ А/ЕРА призводять до дуже швидкого вивільнювання іп мімо хімічно не зв'язаних ОСІ А та ЕРА і до подальшого - метаболізму СА в АА та ЕРА в ОНА. Аналогічно показано, що складні диефіри СІ А-ОГ А та ЕРА-ЕРА і складні ефіри ніацин-СІ А та індометацин-б! А також можуть ефективно застосовуватися шляхом орального (Се) призначення із подальшим вивільненням з організму їх активних біохімічних складових.SI A/ERA lead to a very rapid release of ip past chemically unbound OSI A and ERA and to further - metabolism of CA in AA and ERA in ONA. Similarly, it is shown that complex diesters SI A-OG A and ERA-ERA and complex esters of niacin-SI A and indomethacin-b! And they can also be effectively used by oral (Se) administration with subsequent release of their active biochemical components from the body.

На додаток до викладеної інформації, на думку авторів, всі похідні сполуки із 1,3-пропан-діолом, згадані на сторінках 26, 27, 28 та 29, є новими сполуками, які ще ніколи не було описано. Специфічні діоли жирних « кислот з перелічених в тому списку, а також діоли, в яких - з одного боку - є присутньою жирна кислота з серії ОСІА, СА, АА, 5К, ЕРА, ОНА, сіА та СА, а з другого - вітамін, амінокислота, ароматична кислота, - с стероїд, антиоксидант чи інший терапевтичний препарат - є новими речовинами. и Коло можливого застосування складних диефірів жирної кислоти є доволі широким, їх може бути використано ,» як фармацевтичні засоби для лікування або запобігання захворювань, при яких було виявлено відхилення у хімізмі жирних кислот організму. Ці сполуки може бути добавлено до харчових продуктів або використано як живильні добавки для всіх пацієнтів, організм яких потребує певних жирних кислот для лікування чи для (22) запобігання захворювань. Вони також можуть бути використані як харчові добавки та ліки для тварин. Крім того, - ці речовини є хорошим фармацевтичним засобом для збереження здорової шкіри. Переваги та різні конкретні сприятливі аспекти використання препаратів згідно цього винаходу можна коротко викласти таким чином: (ее) (Ї) Зручні та безпечні шляхи введення в організм (з метою терапевтичного лікування чи підживлення) таких со 50 препаратів, як одна чи дві складових ненасиченої жирної кислоти, або одна ненасичена жирна кислота та одна біоактивна сполука, що не є жирною кислотою.In addition to the above information, in the opinion of the authors, all the 1,3-propanediol derivatives mentioned on pages 26, 27, 28 and 29 are new compounds that have never been described before. Specific diols of fatty acids from those listed in that list, as well as diols in which - on the one hand - there is a fatty acid from the series OSIA, CA, AA, 5K, ERA, ONA, SIA and CA, and on the other - a vitamin, an amino acid, an aromatic acid, a steroid, an antioxidant, or another therapeutic drug are new substances. The range of possible applications of complex diesters of fatty acids is quite wide, they can be used as pharmaceutical agents for the treatment or prevention of diseases in which deviations in the body's fatty acid chemistry have been detected. These compounds can be added to food products or used as nutritional supplements for all patients whose body needs certain fatty acids for the treatment or (22) prevention of diseases. They can also be used as food additives and medicines for animals. In addition, these substances are a good pharmaceutical agent for maintaining healthy skin. The advantages and various specific favorable aspects of the use of drugs according to the present invention can be briefly stated as follows: (ee) (Й) Convenient and safe ways of introducing into the body (for the purpose of therapeutic treatment or nutrition) such 50 drugs as one or two components of unsaturated fatty acids, or one unsaturated fatty acid and one non-fatty acid bioactive compound.

Я» (ї) Наявність похідної біоактиватору, яку необхідно хімічно провести через ліпіднімембрани живих тканин для досягнення більш ефективного її впливу на організм, незалежно від типу ліпідного бар'єру (клітинна мембрана, шкіряні покрови чи гемато-енцефаловий бар'єр); ця похідна може мати згадані корисні властивості завдяки присутності 1,3-пропан-діолового приєднання до ефірної жирної кислоти з природних серій п-6б або п-3, о особливо СІ А чи ОСІ А, АА, ЗК, ЕРА чи ОНА, або до кон'югованих жирних кислот с А чи С А. (її) Похідна жирної кислоти в складі препарату, що дозволяє взаємодоповнювати ефективні властивості ко згаданих препарату та жирної кислоти. (м) Методика поліпшення транспортування препарату крізь ліпідні бар'єри живих тканин; це поліпшення бо обумовлено згаданою вище зручністю форм призначення препарату. (М) Методика вироблення медикаментів підвищеної терапевтичної цінності, яка полягає в кращому проходженні препарату Через ліпідні мембрани живих тканин; ця методика характеризується впровадженням до складу медикаментів препарату цього винаходу. (мі) Методика вироблення медикаментів, призначених для забезпечення живих тканин однією або двома 65 жирними кислотами зі списку по пункту (ії), або для забезпечення живих тканин однією з тих жирних кислот, які асоціюються із іншим активним агентом.I" (i) The presence of a derivative of a bioactivator, which must be chemically passed through the lipid membranes of living tissues in order to achieve a more effective effect on the body, regardless of the type of lipid barrier (cell membrane, skin or blood-brain barrier); this derivative can have the mentioned useful properties due to the presence of a 1,3-propane-diol addition to an ether fatty acid from the natural series p-6b or p-3, or especially SI A or OSI A, AA, ZK, ERA or ONA, or to of conjugated fatty acids with A or C A. (its) Fatty acid derivative in the composition of the drug, which allows to complement the effective properties of the mentioned drug and fatty acid. (m) Techniques for improving drug transport through lipid barriers of living tissues; this improvement is due to the convenience of the drug's prescription forms mentioned above. (M) The method of producing drugs of increased therapeutic value, which consists in better passage of the drug through the lipid membranes of living tissues; this technique is characterized by the introduction of the drug of the present invention into the composition of medicines. (mi) A method of producing medicaments designed to provide living tissues with one or two of the 65 fatty acids from the list under item (ii), or to provide living tissues with one of those fatty acids associated with another active agent.

Приклади назв конкретних сполук було дано вище у тексті цього винаходу; приклади процедур синтезування буде надано далі за текстом.Examples of the names of specific compounds were given above in the text of the present invention; examples of synthesis procedures will be provided later in the text.

Ефективність та застосуванняEffectiveness and application

Інформацію про конкретне застосування специфічних груп сполук може бути представлено в різних частинах тексту цього винаходу, але загальні положення про корисність складних 1,3-пропан-діолів зведено у таких пунктах: 1. Підвищення фармацевтичної толерантності жирних кислот. Якщо не розглядати зараз тригліцериди, більшість форм, в яких можуть бути призначені жирні кислоти, включаючи вільні кислоти, солі, складні етилові /о ефіри та інші гліцериди, спричиняють деяку шлунково-кишкову інтолерантність (нудота, блювота, розладдя кишечнику). Вивчення складних пропан-діолових диефірів на тваринах - щурах та мишах - дало виключно хороші результати щодо толерантності. Наприклад, диефіри СІ А-ОГ А і СІ А-ЕРА було дано щурам та мишам у дозах до 10г/кг ваги, після чого ніяких ознак розладдя шлунково-кишкового тракту виявлено не було. Це свідчить, що застосування диефірів є цілком прийнятним методом доставки в живі тканини біологічно активних жирних кислот. 2. Зменшення токсичності препаратів. Нестероїдні протизапальні препарати, наприклад, аспірин та індометацин мають не зовсім добру репутацію через свою шлунково-кишкову токсичність і шкідливий вплив на стінки шлунку та кишечника та через крововиливи у травний шлях. Негодованим щурам давали дози індометацину, які були відомі як здатні спричиняти шлунково-кишкові пошкодження (5-ЗОмг/кг ваги), у формі вільного індометацину; в той же час такий самий об'єм індометацину було дано в складному 1,З-пропан-діоловому диефірі із ІА. Через 24 години тварин було позбавлено життя та розтято з метою вивчення цілого шлунково-кишкового тракту на предмет пошкоджень. Якщо в тілах тваринок, яким давали лише чистий індометацин, було виявлено інтенсивне пошкодження травного шляху, то у групи щурів, яким давалиInformation about the specific use of specific groups of compounds can be presented in different parts of the text of the present invention, but the general provisions about the usefulness of complex 1,3-propane-diols are summarized in the following points: 1. Increasing the pharmaceutical tolerance of fatty acids. Leaving triglycerides aside, most of the forms in which fatty acids can be prescribed, including free acids, salts, diethyl ethers, and other glycerides, cause some gastrointestinal intolerance (nausea, vomiting, intestinal upset). The study of complex propane-diol diesters on animals - rats and mice - gave exceptionally good results regarding tolerance. For example, diesters SI A-OG A and SI A-ERA were given to rats and mice in doses up to 10 g/kg body weight, after which no signs of gastrointestinal tract disorders were detected. This shows that the use of diesters is a completely acceptable method of delivering biologically active fatty acids to living tissues. 2. Reduction of drug toxicity. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, such as aspirin and indomethacin, have a bad reputation because of their gastrointestinal toxicity and adverse effects on the walls of the stomach and intestines and bleeding into the digestive tract. Fasted rats were given doses of indomethacin known to cause gastrointestinal damage (5-ZOmg/kg body weight) as free indomethacin; at the same time, the same volume of indomethacin was given in the complex 1,3-propanediol diester with IA. After 24 hours, the animals were killed and dissected to examine the entire gastrointestinal tract for damage. If in the bodies of animals that were given only pure indomethacin, intense damage to the digestive tract was found, then in the group of rats that were given

СІ А-індометацин, пошкоджень практично не було знайдено.SI A-indomethacin, almost no damage was found.

З. Ефективність доставки в тканини біологічно активної форми жирної кислоти. СІ А призначалася у формі сч дв І А-ОІГА або СІ А-ЕРА, а ЕРА призначалася у формі СІА-ЕРА або ЕРА-ЕРА. Складні ефіри давалися піддослідним тваринам або оральним шляхом, або внутрішньовенно у формі 2095 емульсії, використовуючи як і) емульсіфікатор вівсяний галактоліпід в дозах від 0,1 до 2,0г/кг ваги. Відповідно через 1, 2, 4, 8 і 24 години тваринок було позбавлено життя та зібрано плазму, червоні кров'яні тільця та тканини печінки. Наявність неметаболізованих складних диефірів було визначено за допомогою рідинної хроматографії з запрограмованим «г зо Високим тиском. Наявність жирних кислот (як похідних цих складних ефірів) та метаболітів цих жирних кислот було встановлено шляхом екстрагування ліпідів печінкової тканини, плазми та червоних кров'яних тіл, со подальшого сепарування здобутої ліпідної фракції на тригліцериди, фосфоліпіди, складні ефіри холестерину та со вільні жирні кислоти за допомогою хроматографії тонких шарів, метилації жирних кислот, що є похідними згаданих сепарованих фракцій, і подальшого аналізування здобутих жирних кислот за допомогою добре відомих (87 зв стандартних методів газової хроматографії. Ці експерименти показали, що близько 1095 орально введеного Ге складного диефіру було виявлено у формі залишків складного диефіру. Більшу частину об'єму СІ А та ЕРА було виявлено у формі вільної жирної кислоти або фосфоліпіду і меншу - у вигляді холестеролового ефіру та фракцій тригліцериду. Більше того, саме у фосфоліпідних фракціях можна було побачити значну частину загального об'єму метаболітів СГ А, СО А та арахідонової кислоти, а також метаболітів ЕРА, докозапентаенової кислоти та «C. Efficiency of delivery to tissues of biologically active form of fatty acid. CI A was prescribed in the form of sch dv I A-OIGA or SI A-ERA, and ERA was prescribed in the form SIA-ERA or ERA-ERA. Complex esters were given to experimental animals either orally or intravenously in the form of 2095 emulsion, using as i) an emulsifier oat galactolipid in doses from 0.1 to 2.0 g/kg of weight. Accordingly, after 1, 2, 4, 8 and 24 hours, the animals were killed and plasma, red blood cells and liver tissue were collected. The presence of non-metabolized complex diesters was determined by liquid chromatography with programmed high pressure. The presence of fatty acids (as derivatives of these complex esters) and metabolites of these fatty acids was established by extracting lipids from liver tissue, plasma and red blood cells, with subsequent separation of the obtained lipid fraction into triglycerides, phospholipids, cholesterol esters and free fatty acids. by means of thin-layer chromatography, methylation of fatty acids derived from the mentioned separated fractions, and subsequent analysis of the obtained fatty acids by well-known (87 zv) standard gas chromatography methods. These experiments showed that about 1095 orally administered He complex diester was detected in in the form of complex diester residues. Most of the volume of SI A and EPA was found in the form of free fatty acid or phospholipid and less - in the form of cholesterol ester and triglyceride fractions. Moreover, it was in the phospholipid fractions that a significant part of the total volume could be seen metabolites of SG A, CO A and arachidonic acid, as well as metabolites of EPA, docosapentaenoic acid and "

ОНА Ці дослідження довели, що складний диефір є джерелом досить легкого вивільнювання жирних кислот, які з с далі метаболізуються в біологічно активні речовини. Аналогічні результати було одержано після . внутрішньовенного введення, за виключенням того, що через 1 годину близько 4095 складного диефіру а залишалися в первинному вигляді, а чисті жирні кислоти вивільнювалися, метаболізувалися та об'єднувалися в інші ліпідні фракції протягом наступних 24 годин. Цілком ймовірно, що незмінені диефірні форми є самі по собі біологічно активними речовинами. Виявлено, що лінолева кислота у формі 1,3-дигліцериду дає протираковийONA These studies proved that the complex diester is a source of fairly easy release of fatty acids, which are subsequently metabolized into biologically active substances. Similar results were obtained after of intravenous administration, except that after 1 hour about 4095 complex diester a remained in the primary form, and pure fatty acids were released, metabolized and combined into other lipid fractions during the next 24 hours. It is likely that the unchanged diester forms are biologically active substances in themselves. Linoleic acid in the form of 1,3-diglyceride has been found to be anti-cancer

Ге» ефект, який цілеспрямовано впливає лише на ракові тканини, але не на нормальні здорові клітини. Такий ефект не спостерігався для інших форм лінолевої кислоти (А. Маївигакі еї аі, Сапсег Кев. 1989; 49: 5702-7). Можна - зробити припущення, що цей вплив, разом із можливими іншими ефектами, обумовлює необхідність введенняGe" effect, which has a targeted effect only on cancerous tissues, but not on normal healthy cells. Such an effect was not observed for other forms of linoleic acid (A. Maivigaki ei ai, Sapseg Kev. 1989; 49: 5702-7). It is possible - to make an assumption that this effect, together with possible other effects, determines the need for introduction

Го! двох молекул жирної кислоти, структурно розташованих у формі 1,3-дигліцериду. Таке молекулярне розташування є можливим за допомогою додавання 1,3-пропан-діолу; звідси можна припустити, що є особливий со сенс у внутрішньовенному введенні деяких з пропан-діолових похідних для того, щоб забезпечити циркуляцію ї» діолових форм в крові протягом певного часу перед досягненням їх повного метаболізму.Go! of two fatty acid molecules structurally arranged in the form of 1,3-diglyceride. This molecular arrangement is made possible by the addition of 1,3-propanediol; hence it can be assumed that there is a special sense in the intravenous administration of some of the propane-diol derivatives in order to ensure the circulation of these diol forms in the blood for a certain time before reaching their complete metabolism.

Жирні кислоти характеризуються цілою низкою біологічно та терапевтичне корисних властивостей, чий детальний опис викладено у численних публікаціях, авторами яких є винахідники та інші фахівці. Найбільша дв частина загального спектру корисних ефектів належить чотирьом жирним кислотам: ІА, ОСІ А, ЗК та ЕРА.Fatty acids are characterized by a number of biologically and therapeutically useful properties, the detailed description of which is laid out in numerous publications, the authors of which are the inventors and other specialists. The largest two part of the total spectrum of beneficial effects belongs to four fatty acids: IA, OSI A, ZK and EPA.

Такими ефектами вважаються:These effects are considered to be:

Ф) 1. Вплив на серцево-судинну систему, включаючи розтягування (підвищення еластичності) стінок судин, ка зниження кров'яного тиску, інгібірування накопичення дрібних бляшок шкідливих речовин, зниження рівнів тригліцеридів та І 0 -холестерину, підвищення рівнів НОЇ -холестерину та інгібірування зростання гладких м'язів бо за рахунок новоутворень (тобто профілерації). 2. Протизапальні ефекти, включаючи зменшення кількості сприяючих запаленню медіаторів, таких як цитокіни; завдяки ейкозаноїдам, що є похідними арахідонової кислоти спостерігається ефект зменшення впливу нейтрофільної міграції та імовірності спричиненого нейтрофільною міграцією респіраторного розриву, зменшення сили локальних запальних реакцій, інгібірування запалень, що спостерігаються в різних тваринних 65 Моделях, наприклад, запалень, спричинених виділенням сечової кислоти, та супровідних артритів; лікування різноманітних спричинених запаленням розладь та ускладнень, таких як остеоартрит та ревматоїдний артрит.F) 1. Effect on the cardiovascular system, including stretching (increasing the elasticity) of vessel walls, lowering blood pressure, inhibiting the accumulation of small plaques of harmful substances, lowering the levels of triglycerides and I 0 -cholesterol, increasing the levels of NOI -cholesterol and inhibiting the growth of smooth muscles is due to neoplasms (that is, proliferation). 2. Anti-inflammatory effects, including reducing the number of pro-inflammatory mediators such as cytokines; thanks to eicosanoids, which are derivatives of arachidonic acid, there is an effect of reducing the influence of neutrophil migration and the probability of respiratory failure caused by neutrophil migration, reducing the strength of local inflammatory reactions, inhibiting inflammation observed in various animal 65 models, for example, inflammation caused by the release of uric acid, and accompanying arthritis; treatment of various inflammatory disorders and complications such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis.

3. Імуномодуляторні функції, включаючи гасіння надмірних імунних та алергічних реакцій в тваринних моделях, таких як експериментальні алергічні енцефаломіеліт та увеїт, підвищену бронхіальну та шкіряну реактивність в штучно збуджених до чутливого стану тваринних організмах; тваринні моделі породжують також концепцію важливості імуномодуляторних функцій при лікуванні хворих людей, коли виникає надмірна імунна реакція. 4. Функція підтримки респіраторної системи, включаючи процес поліпшення еластичності бронхів та інгібірування процесу стискання (стягування) бронхів. 5. Покращення кальцієвого балансу, тобто підвищення здатності організму поглинати кальцій, зменшення /о ефекту "вимивання" кальцію, сприяння більш активному відкладенню кальцію в кістках, зменшення локального ефекту відкладення кальцію в таких тканинах, як артерії та нирки. 6. Протиракові ефекти трьох типів: селективне цитотоксичне пошкодження та внесення апоптозу лише в ракові клітини, але не здорові; інгібірування зростання ракових клітин за рахунок гасіння активності факторів зростання та подавляючої взаємодії із вторинною системою переносу, яка відповідає за розвиток злоякісних 7/5 Клітин; інгібірування процесу поширення метастаз за допомогою механізму, що сприяє більш виразному впливові3. Immunomodulatory functions, including suppression of excessive immune and allergic reactions in animal models, such as experimental allergic encephalomyelitis and uveitis, increased bronchial and skin reactivity in artificially excited to a sensitive state of animal organisms; animal models also give rise to the concept of the importance of immunomodulatory functions in the treatment of sick humans when an excessive immune response occurs. 4. The function of supporting the respiratory system, including the process of improving the elasticity of the bronchi and inhibiting the process of compression (tightening) of the bronchi. 5. Improving the calcium balance, i.e. increasing the body's ability to absorb calcium, reducing the effect of "washing out" calcium, promoting more active calcium deposition in bones, reducing the local effect of calcium deposition in tissues such as arteries and kidneys. 6. Anti-cancer effects of three types: selective cytotoxic damage and induction of apoptosis only in cancer cells, but not in healthy ones; inhibition of the growth of cancer cells due to quenching the activity of growth factors and suppressing interaction with the secondary transport system, which is responsible for the development of malignant 7/5 Cells; inhibition of the process of the spread of metastases using a mechanism that contributes to a more pronounced effect

Е-кадгеринів, та інгібірування протеолітових ферментів (езимів), таких як урокінази, ліпоксигенази та матричні металопротеїнази, а також інгібірування спричиненого раком виснаження (кахексії). 7. Вплив на нервові клітини, включаючи профілактику нормальної структури та функціонування мембрани нервових клітин, а також нормального пре- та постсинаптичного функціонування нейропередатчиків.E-cadherins, and inhibition of proteolytic enzymes (ezymes) such as urokinases, lipoxygenases, and matrix metalloproteinases, as well as inhibition of cancer-induced wasting (cachexia). 7. Effect on nerve cells, including prevention of normal structure and functioning of nerve cell membrane, as well as normal pre- and postsynaptic functioning of neurotransmitters.

Наведені практично важливі властивості означають, що цю групу жирних кислот можна використовувати при лікуванні різних захворювань, включаючи серцево-судинні різних типів; запальних процесів, зокрема ревматоїдного артриту, остеоартриту, виразкового коліту та хвороби Крона; респіраторних захворювань, зокрема астми; психічних розладів, зокрема шизофренії, алкоголізму, розсіяної уваги, депресії та хворобиThese practically important properties mean that this group of fatty acids can be used in the treatment of various diseases, including cardiovascular diseases of various types; inflammatory processes, including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ulcerative colitis and Crohn's disease; respiratory diseases, in particular asthma; mental disorders, including schizophrenia, alcoholism, distracted attention, depression and illness

Альцгеймера; нейрологічних захворювань, зокрема розсіяного склерозу та хореї Хантінгтона; захворювань сч об ниркового та сечового тракту, зокрема різних типів запальних процесів в нирках та відкладення кальцієвих каменів у сечовому тракті; розладдя у процесах метаболізму, зокрема остеопорозу та надмірного локального і) відкладення кальцію, запалень та виразок у шлунково-кишковому тракті. Не дивлячись на те, що сполучену лінолеву кислоту (сі А) не було в такій мірі протестовано, як, наприклад, СГ А чи ЕРА, вона, очевидно, також характеризується широким діапазоном корисних властивостей, зокрема важливих при лікуванні раку, «Е зо серцево-судинних захворювань та розладів у системі, що відповідає за метаболізм. СІ А, ОСІ А, АА та ніобінова кислота мають корисні властивості щодо шкіри і можуть бути особливо потрібними при лікуванні таких со захворювань шкіри, як атопічна екзема, псоріаз, кропів'янка та алергічні реакції. соAlzheimer's; neurological diseases, in particular multiple sclerosis and Huntington's chorea; diseases of the kidney and urinary tract, in particular, various types of inflammatory processes in the kidneys and the deposition of calcium stones in the urinary tract; disorder in metabolic processes, in particular osteoporosis and excessive local i) deposition of calcium, inflammation and ulcers in the gastrointestinal tract. Despite the fact that conjugated linoleic acid (CLA) has not been tested to the same extent as, for example, SG A or EPA, it is apparently also characterized by a wide range of beneficial properties, particularly important in the treatment of cancer, "E zo cardio -vascular diseases and disorders in the system responsible for metabolism. SI A, OSI A, AA, and niobic acid have beneficial properties for the skin and may be particularly useful in the treatment of skin conditions such as atopic eczema, psoriasis, urticaria, and allergic reactions. co

АА досить часто вважають потенційно шкідливою жирною кислотою. Але вона є важливим компонентом усіх нормальних типів мембран, і виявлено, що її концентрація помітно знижується під час протікання таких -- зв Захворювань, як атопічна екзема, шизофренія (Ноггобіп еї аії, Зспігорпгепіа Кев. 1994; 13: 195-207) та «о захворювання серцево-судиної системи (Ноітобіп, Ргозвіадіапаіпз ІГеиКоїг. ЕРАзв-Іефірні жирні кислоти - ЕРА - перекл.| 1995; 53: 385-96). АА, очевидно, можна розглядати як важливу сполуку при лікуванні таких процесів, а також інших психічних захворювань, наприклад, алкоголізму та розсіяної уваги, при яких, в багатьох випадках, відмічено низьку концентрацію в організмі цієї речовини. ОНА поділяє деякі з вказаних властивостей ЕРА, але « слід відзначити, що в особливо великій концентрації ОНА було виявлено в клітинних мембранах і, зокрема, в. пл») с мембранах клітин серця, сітчастої оболонки (ока) та в мембранах клітин мозку. ОНА також є потужним . протизапальним, і дає позитивний вплив на серцево-судинну систему. Очевидно, що ОНА є особливо цінним а препаратом для лікування власне серцево-судинних захворювань, порушень у сітківці ока та розладів зору, зокрема змінення у пігментації сітківки, старечої плямистої деградації та дислексії а також психічних та Неврологічних розладів, зокрема шизофренії, розсіяної уваги, депресії, алкоголізму, хвороби Альцгеймера таAA is quite often considered a potentially harmful fatty acid. But it is an important component of all normal types of membranes, and it was found that its concentration significantly decreases during the course of such diseases as atopic eczema, schizophrenia (Noggobip ei aii, Zspihorpgepia Kev. 1994; 13: 195-207) and " about diseases of the cardiovascular system (Noitobip, Rgozviadiapaipz IgeiKoig. ERAzv-Ester fatty acids - ERA - transl. | 1995; 53: 385-96). AA can obviously be considered as an important compound in the treatment of such processes, as well as other mental illnesses, such as alcoholism and distracted attention, in which, in many cases, a low concentration of this substance in the body has been noted. ONA shares some of the specified properties of EPA, but "it should be noted that in a particularly high concentration ONA was detected in cell membranes and, in particular, in pl") with the membranes of heart cells, the retina (eye) and in the membranes of brain cells. SHE is also powerful. anti-inflammatory, and has a positive effect on the cardiovascular system. It is obvious that ONA is a particularly valuable drug for the treatment of cardiovascular diseases, retinal disorders and vision disorders, in particular changes in retinal pigmentation, age-related macular degeneration and dyslexia, as well as mental and neurological disorders, in particular schizophrenia, distracted attention, depression , alcoholism, Alzheimer's disease and

Ге» інших форм деменції і розсіяного склерозу.Other forms of dementia and multiple sclerosis.

Останні дані свідчать про те, що протікання інфекційних хвороб також залежить від наявності та вмісту в - організмі жирних кислот, особливо інфекція чутлива до ОА, ЕРА та ОНА. Багато бактерій гине через вплив цихThe latest data indicate that the course of infectious diseases also depends on the presence and content of fatty acids in the body, especially the infection is sensitive to OA, ERA and ONA. Many bacteria die due to the influence of these

Го! жирних кислот, зокрема бактерій спадкових інфекцій, які відрізняються високою опірністю до антибіотиків. 5р Результати досліджень у багатьох лабораторіях також свідчать про важливість цих жирних кислот для успішної со боротьби із такими захворюваннями, як малярія та протозоальні хвороби. ї» Таким чином, не викликає сумніву висновок, що різні специфічні жирні кислоти можна додавати з метою підвищення ефективності впливу до препаратів і біоактивних речовин майже кожного з класів, що використовуються як для лікування, так і для запобігання захворювань, для збереження шкіри та для ов Підживлення організму; вони також мають велике терапевтичне значення при введенні у формі діолів у вигляді як одинарної жирної кислоти, так і двох різних жирних кислот в одній молекулярній структурі. ВеличезнеGo! fatty acids, in particular bacteria of hereditary infections, which are highly resistant to antibiotics. 5r The results of research in many laboratories also indicate the importance of these fatty acids for the successful fight against diseases such as malaria and protozoal diseases. Thus, there is no doubt about the conclusion that various specific fatty acids can be added to enhance the effectiveness of drugs and bioactive substances of almost every class used both for the treatment and prevention of diseases, for the preservation of the skin and for ov Nutrition of the body; they are also of great therapeutic value when administered in the form of diols, either as a single fatty acid or as two different fatty acids in the same molecular structure. Huge

Ф) значення для терапії має те, що у більшості випадків жирні кислоти є нетоксичними речовинами та їх можна ка призначати у великих дозах без жодного ризику появи суттєвих побічних ефектів.F) the importance for therapy is that in most cases fatty acids are non-toxic substances and they can be prescribed in large doses without any risk of significant side effects.

Як конкретний приклад терапевтичної ефективності складних диефірів можна навести таке тестування. 1,3 бо І А-ЕРА пропан-діол-диефір було апробовано для лікування раку підшлункової залози людини (АЗРО-1), який було трансплантовано підшкірно оголеним мишам, здатним внаслідок втрачення функції зобної залози сприймати зовнішні транспланти без відторгнення. Кожній з 15 мишей було введено підшкірно 5 мільйонівThe following testing can be cited as a concrete example of the therapeutic effectiveness of complex diesters. 1,3 bo I A-ERA propane-diol-diether was tested for the treatment of human pancreatic cancer (AZRO-1), which was transplanted subcutaneously into nude mice capable of accepting external transplants without rejection due to the loss of goiter function. Each of 15 mice was injected subcutaneously with 5 million

АЗРО-1-ракових клітин, підготовлених у вигляді суспензії в Матригелі та буфері ОМЕМ. В тілі кожної тваринки розвивалася злоякісна пухлина, розміри якої визначалися за допомогою нутромірів, а об'єм її оцінювався за 65 лінійними розмірами. Пухлини в кожній тваринці вимірювалося двічі на тиждень протягом п'яти тижнів. Мишей було розділено на три групи. 5 тваринок було задіяно як контрольні; їм лише давалося по 10 г/кг ваги зернової олії щодня. Іншим 5 тваринкам також давали по 10 г/кг ваги зернової олії, але у додаток робили дві ін'єкції на тиждень складного диефіру СГ А-ЕРА, з розрахунку 1,5 г/кг ваги на кожну ін'єкцію. Цей диефір вводився в формі 2095 емульсії, де емульсіфікатором був 296-ий вівсяний галактоліпід; толерантність внутрішньовенної емульсії була дуже доброю, що повністю виключало можливість гемолізу, тромбофлебіту або будь-якого подібного нездужання у тварин. 5 мишам третьої групи замість зернової олії давали 10 г/кг ваги/день того ж диефіру СІ А-ЕРА. Таке експериментальне лікування тривало три тижні, після чого пухлини продовжували розвиватися ще два тижні перед тим, як мишей було позбавлено життя, а пухлини витято та зважено. Вага витятої пухлинної тканини була такою: в контрольній групі - 1240 - 290 мг; в групі внутрішньовенної ін'єкції 70. ЗІА-ЕРА - 820 х 180 мг; в групі орального введення СІГА-ЕРА - 490 х 160 мг. Звідси видно, що як оральне, так і внутрішньовенне введення диефіру СГ А-ЕРА призводять до значного інгібірування розвитку пухлини без жодного побічного ефекту або нездужання поміж піддослідних тварин. Це доводить ефективність використання диефіру СГ А-ЕРА при лікуванні раку, що і було зпрогнозовано по результатах дослідів в лабораторних умовах, коли ОА та ЕРА було досліджено роздільно на предмет їх самостійної здатності вбивати культивовані людські 7/5 ракові клітини. Таким чином, слід відмітити, що диефіри є біологічно активними агентами при призначенні різних жирних кислот. Отже, можна сподіватися, що завдяки диефірам буде реалізовано багато практичних корисних властивостей жирних кислот, які було описано в численних публікаціях в науковій літературі (наприклад, Ногтобіп ОБ, ед., Отеда-б Еззепііаї Рацу Асідв: Ра(порпузіоїюду апа Коїевз іп Сіїпіса! Меаісіпе:AZRO-1 cancer cells prepared as a suspension in Matrigel and OMEM buffer. A malignant tumor developed in the body of each animal, the size of which was determined with the help of calipers, and its volume was estimated by 65 linear measurements. Tumors in each animal were measured twice a week for five weeks. The mice were divided into three groups. 5 animals were used as controls; they were only given 10 g/kg of grain oil daily. The other 5 animals were also given 10 g/kg of grain oil, but in addition, two injections per week of complex diester SG A-ERA were given at the rate of 1.5 g/kg of weight for each injection. This diester was introduced in the form of 2095 emulsion, where the emulsifier was oat galactolipid 296; the tolerance of the intravenous emulsion was very good, which completely excluded the possibility of hemolysis, thrombophlebitis or any similar malaise in the animals. 5 mice of the third group were given 10 g/kg of weight/day of the same SI A-ERA diester instead of grain oil. This experimental treatment lasted for three weeks, after which the tumors continued to grow for another two weeks before the mice were killed and the tumors excised and weighed. The weight of the excised tumor tissue was as follows: in the control group - 1240 - 290 mg; in the intravenous injection group 70. ZIA-ERA - 820 x 180 mg; in the group of oral administration of SIGA-ERA - 490 x 160 mg. It can be seen from this that both oral and intravenous administration of diefer SG A-ERA lead to a significant inhibition of tumor development without any side effect or malaise among the experimental animals. This proves the effectiveness of the use of SG A-EPA diester in the treatment of cancer, which was predicted by the results of experiments in laboratory conditions, when OA and EPA were examined separately for their independent ability to kill cultured human 7/5 cancer cells. Thus, it should be noted that diesters are biologically active agents when different fatty acids are prescribed. Therefore, it can be hoped that many practical beneficial properties of fatty acids will be realized thanks to diesters, which have been described in numerous publications in the scientific literature (for example, Nogtobip OB, ed., Oteda-b Ezzepiiai Ratsu Asidv: Ra(porpuzioiyudu apa Koievz ip Siipisa! Measippe:

УМіеу-Ї івв, Мем/ ЖМогкК, 1990. бБітороціоз АР еї аіЇ, Неайй ЕПесів ої Отеда-3 Роіушпзаїшигаїей Рацу Асіаз іп Зеатюодз, Кагдег, Вазеї, 1991. Раїв апа Ов іп Нитап Митіоп, Муопа Неакп Огодапігайоп, Коте, 1994.UMieu-Yi ivv, Mem/ ZhMogkK, 1990. bBitorocioz AR ei aiY, Neayi EPesiv oi Oteda-3 Roiushpzaishigaiei Ratsu Asiaz ip Zeatyuodz, Kagdeg, Vazei, 1991. Raiv apa Ov ip Nytap Mitiop, Muopa Neakp Ogodapigayop, Kote, 1994.

ОпзайШгабеа Райу Асідв: Мийгіопа!ї апа РвНувзіоіодіса! Зідпійсапсе. Вгйівй Мийіоп Роципаайоп, Спартап апаOpzaiSgabea Rayu Asidv: Miigiopa!i apa RvNuvzioiodisa! Zidpiysapse Vgyivy Miyiop Rotsipaayop, Spartap apa

Наї, Гопаоп, 1992).Nai, Gopaop, 1992).

Специфіка застосування окремих 1,3-пропан-діолових сполук 1. 1,3-пропан-діол як похідні, що містять в собі: дві жирних кислоти, з яких одна жирна кислота є СІ А або сThe specifics of the use of individual 1,3-propane-diol compounds 1. 1,3-propane-diol as derivatives containing: two fatty acids, of which one fatty acid is SI A or c

ОА, а інша є СГА, ОСГА, ЗК, ЕРА, ОНА, сГА (сполучена лінолева кислота) або СА (ніобінова кислота); застосовуються для лікування: о (а) ускладнень діабету, зокрема патологій нервової системи та сітківки; також для покращення реакції на інсулін при діабеті та в попередній період; (б) ракових захворювань; «І (в) остеоартриту; (г) ревматоїдного артриту; со (д) інших запальних процесів та захворювань аутоїмунної системи, зокрема синдрому Сьогрена, хронічного о туберкульозу шкіри (вовчанки); виразкового коліту, хвороби Крона та увеїту; (е) респіраторних захворювань, зокрема астми; - (ж) нейрологічних розладів, зокрема розсіяного склерозу, хвороби Паркінсона та хореї Хантінгтона; Ге) (3) розладів нирок та сечового тракту; () серцево-судинних захворювань; (ю захворювань очних тканин, зокрема пігментози очної сітківки та старечої плямової деградації; (л) психічних розладів, зокрема шизофренії, хвороби Альцгеймера, розсіяної уваги, алкоголізму та депресії; « (м) гіпертрофії передміхурової залози та простатиту; шщ с (н) імпотенції та чоловічої безплідності; й (о) масталіїії; «» (п) чоловічої плішивості (р) остеопорозу; (с) захворювань шкіри, зокрема атопічної екземи, екземи кистей рук, псоріазу, кропивниці та алергичнихOA, and the other is CHA, OSHA, ZK, ERA, ONA, CHA (conjugated linoleic acid) or CA (niobic acid); are used to treat: o (a) complications of diabetes, in particular pathologies of the nervous system and retina; also to improve the response to insulin in diabetes and in the previous period; (b) cancer diseases; "And (c) osteoarthritis; (d) rheumatoid arthritis; with (d) other inflammatory processes and diseases of the autoimmune system, in particular Sjogren's syndrome, chronic tuberculosis of the skin (lupus); ulcerative colitis, Crohn's disease and uveitis; (e) respiratory diseases, in particular asthma; - (g) neurological disorders, in particular multiple sclerosis, Parkinson's disease and Huntington's chorea; Ge) (3) kidney and urinary tract disorders; () cardiovascular diseases; (u) eye tissue diseases, in particular retinal pigmentosis and age-related macular degeneration; (l) mental disorders, in particular schizophrenia, Alzheimer's disease, distracted attention, alcoholism and depression; "(m) hypertrophy of the prostate gland and prostatitis; ssh c (n) impotence and male infertility; and (o) mastalgia; "" (n) male pattern baldness (p) osteoporosis; (c) skin diseases, in particular atopic eczema, hand eczema, psoriasis, urticaria and allergic

Ге»! розладів; (т) дислексії та інших розладів слухових органів; - (у) спричиненого раком виснаження. о 2. 1,3-пропан-діол як похідні, що містять в собі: дві жирні кислоти, де одна жирна кислота є АА, а інша є АА, ОСГА, ОСА або ЕРА; застосовуються для лікування по параграфу (1), зокрема по пунктах (а), (ж), (ї), (ю), бо (л), (с) та (т).Gee! disorders; (t) dyslexia and other hearing disorders; - (in) exhaustion caused by cancer. o 2. 1,3-propanediol as derivatives containing: two fatty acids, where one fatty acid is AA and the other is AA, OSGA, OSA or EPA; are used for treatment under paragraph (1), in particular under points (a), (g), (i), (y), (l), (c) and (t).

Та» 3. 1,3-пропан-діол як похідні, що містять в собі: дві жирні кислоти, де одна жирна кислота є ЕРА, а інша є ЕРА або ОНА; застосовуються для лікування по параграфу (1), зокрема по пунктах (б), (в), (г), (д), (є), (ж), (з), (І), (ю), (л), (р), (т) та (у). 4. 1,3-пропан-діол як похідні, де одна позиція зайнята жирною кислотою з ряду СГА, ОСІ А, АА, ЗК, сі А, ЕРА або ОНА, а інша позиція зайнята агентом, вибраним з переліку в наступних абзацах тексту цього винаходу; іФ) хімічна структура цього агенту може бути приєднаною до 1,3-пропан-діолу за допомогою одного з описаних ко зв'язків: (а) триптофан для лікування будь-якого захворювання, але переважно для психічних, поведінкових розладів, бо болю та інших недуг, особливо депресій, розладів сну та мігрені; (б) фенілаланін для лікування будь-якого захворювання, особливо депресії, розсіяного склерозу та синдрому хронічного перевтомлення; (в) аргінин для лікування будь-якого захворювання, особливо захворювань, при яких спотворюється механізм вироблення окису азоту; 65 (г) карнітин або похідні карнітину для лікування будь-якого захворювання, особливо м'язової недостатності, серцевої недостатності, синдрому хронічного перевтомлення, хвороби Альцгеймера та періферійних невропатологій; (д) будь-яка інша амінокислота або споріднена речовина для лікування будь-якого захворювання, або амінолевулинова кислота чи Її похідні для лікування будь-яких захворювань, особливо ракових; (е) аденілосукцинат або споріднені речовини для лікування будь-якого захворювання, особливо м'язової дистрофії, серцевої недостатності, синдрому хронічного перевтомлення та хвороби Алцгеймера та інші форми недоумкуватості; (ж) аспірин, саліцилова кислота, індометацин, ібупрофен, або будь-який інший нестероїдальний протизапальний препарат для лікування будь-якого захворювання, особливо запалення, що спричиняє біль, 7/0 хвороби Альцгеймера та інших форм недоумкуватості, а також будь-якого захворювання, при якому необхідно інгібірувати накопичення дрібних бляшок шкідливих речовин; (3) будь-який антібіотик для лікування будь-яких відповідних інфекційних захворювань, особливо тетрациклін, кліндаміцин, міноциклін, хлортетрациклін та еритроміцин для лікування прищів (запалення сальної залози); (Ї) будь-який протималярійний або антипротозоальний препарат для лікування будь-якого захворювання, але особливо це стосується таких препаратів, як хлороквін, мепакрин, квінакрин та мефлоквін для лікування малярії, протозоальних розладів, запальних процесів та шизофренії; (ю будь-який протигрибковий препарат для лікування будь-якого захворювання, особливо це стосується таких препаратів, як метронідазол та протигрибкові імидазоли, а також нітроїмидазоли та амфотеріцин для лікування грибкових інфекцій різних типів; (л) будь-який протизапальний стероїд для лікування будь-якого захворювання, особливо це стосується гідрокортизону та бетаметазону для лікування подразнень шкіри, а також беклометазону та будезониду для лікування астми; (м) будь-який гонадальний стероїд для лікування будь-якого захворювання, особливо це стосується естрогенів та прогестогенів для лікування маткової недостатності та остеопорозу, а також с ов андрогенів для лікування яєчкової недостатності; (н) будь-який адреностероїд для лікування будь-якого захворювання, особливо дегідроепіандростерон для і) лікування розладів організму, пов'язаних із процесами старіння; (о) будь-який ретиноїд для лікування будь-якого захворювання, особливо це стосується третиноїну та ізотретиноїну для лікування подразнень шкіри, а також для догляду за шкірою; «г зо (п) будь-який протираковий агент для лікування раку; (р) будь-який агент для лікування шизофренії та інших форм психозу; (с) будь-який протидепресійний агент для лікування будь-якого захворювання, особливо со для лікування власне депресії; со (т) будь-який агент для лікування будь-якого захворювання, перш за все спричиненого тривожним синдромом та манією переслідування; -- (у) будь-який імуностримуючий агент для лікування будь-якого захворювання, але особливо циклоспорин та со такролімус для підтримання контролю за станом імунної системи після трансплантування органів, а також для лікування розладів аутоїмунного та запального характеру, зокрема псоріазу, екземи, астми, ревматоїдного артриту та запальних процесів у нутрощах, зокрема в шлунково-кишковому тракті; (ф) будь-який інгібітор нагнітання активних протонів або На2-антагоніст для лікування будь-якого « 0 захворювання, особливо таких захворювань, які пов'язуються із надлишковим виділенням шлункової кислоти в с або із зниженою захисною реакцією проти надмірної шлункової кислотності; (СО будь-який сечогінний препарат для лікування будь-якої хвороби, перш за все для захворювань, ;» пов'язаних із затримкою сечі та надмірним тиском у нирково-сечовій системі; (ц) будь-який препарат - антагоніст кальцію - для лікування будь-якого захворення, особливо захворювань,Ta» 3. 1,3-propanediol as derivatives containing: two fatty acids, where one fatty acid is EPA and the other is EPA or ONA; are used for treatment under paragraph (1), in particular under points (b), (c), (d), (e), (e), (g), (z), (I), (y), (l ), (p), (t) and (y). 4. 1,3-propane-diol as derivatives, where one position is occupied by a fatty acid from the series SGA, OSI A, AA, ZK, si A, ERA or ONA, and the other position is occupied by an agent selected from the list in the following paragraphs of the text of this ; and F) the chemical structure of this agent can be attached to 1,3-propane-diol with the help of one of the described co-bonds: (a) tryptophan for the treatment of any disease, but mainly for mental, behavioral disorders, because of pain and other ailments, especially depression, sleep disorders and migraines; (b) phenylalanine for the treatment of any disease, especially depression, multiple sclerosis and chronic fatigue syndrome; (c) arginine for the treatment of any disease, especially diseases in which the mechanism of nitric oxide production is distorted; 65 (d) carnitine or carnitine derivatives for the treatment of any disease, especially muscle failure, heart failure, chronic fatigue syndrome, Alzheimer's disease and peripheral neuropathologies; (e) any other amino acid or related substance for the treatment of any disease, or aminolevulinic acid or its derivatives for the treatment of any disease, especially cancer; (e) adenylosuccinate or related substances for the treatment of any disease, especially muscular dystrophy, heart failure, chronic fatigue syndrome and Alzheimer's disease and other forms of dementia; (g) aspirin, salicylic acid, indomethacin, ibuprofen, or any other nonsteroidal anti-inflammatory drug for the treatment of any disease, especially inflammation that causes pain, 7/0 Alzheimer's disease and other forms of dementia, and any disease , in which it is necessary to inhibit the accumulation of small plaques of harmful substances; (3) any antibiotic for the treatment of any relevant infectious disease, especially tetracycline, clindamycin, minocycline, chlortetracycline, and erythromycin for the treatment of acne (inflammation of the sebaceous gland); (Y) any antimalarial or antiprotozoal drug for the treatment of any disease, but in particular drugs such as chloroquine, mepacrine, quinacrine and mefloquine for the treatment of malaria, protozoal disorders, inflammatory processes and schizophrenia; (u) any antifungal drug for the treatment of any disease, especially drugs such as metronidazole and antifungal imidazoles, as well as nitroimidazoles and amphotericin for the treatment of various types of fungal infections; (l) any anti-inflammatory steroid for the treatment of any which disease, especially hydrocortisone and betamethasone for the treatment of skin irritations, and beclomethasone and budesonide for the treatment of asthma; (m) any gonadal steroid for the treatment of any disease, especially estrogens and progestogens for the treatment of uterine insufficiency and osteoporosis , as well as androgens for the treatment of testicular insufficiency; (n) any adrenosteroid for the treatment of any disease, especially dehydroepiandrosterone for i) the treatment of disorders of the body associated with aging processes; (o) any retinoid for the treatment of any disease, particularly tretinoin and isotretinoin for the treatment of skin irritations and for skin care; "g zo (n) any anti-cancer agent for the treatment of cancer; (p) any agent for the treatment of schizophrenia and other forms of psychosis; (c) any antidepressant agent for the treatment of any disease, especially for the treatment of depression itself; or (t) any agent for the treatment of any disorder, primarily anxiety disorder and persecutory mania; -- (y) any immunosuppressive agent for the treatment of any disease, but especially ciclosporin and co-tacrolimus for maintaining control over the state of the immune system after organ transplantation, as well as for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders, in particular psoriasis, eczema, asthma , rheumatoid arthritis and inflammatory processes in the intestines, in particular in the gastrointestinal tract; (f) any inhibitor of the injection of active protons or Na2-antagonist for the treatment of any « 0 disease, especially such diseases that are associated with excessive secretion of gastric acid in c or with a reduced protective reaction against excessive gastric acidity; (SO any diuretic drug for the treatment of any disease, primarily for diseases, ;" associated with urinary retention and excessive pressure in the renal-urinary system; (c) any drug - calcium antagonist - for the treatment any disease, especially diseases,

Пов'язаних із серцево-судинною системою;Related to the cardiovascular system;

Ге» (4) будь-який ферментний інгібітор, що перетворює ангіотензин, або антагоніст ангіотензину, для використання в лікуванні будь-якого захворювання, особливо серцево-судинного; - (ш) будь-який бета-пасиватор (бета-блокиратор) для лікування будь-яких захворювань, особливо о серцево-судинних; (щ) будь-який протиепілептичний препарат для лікування будь-якої хвороби, особливо це стосується со фенитоїну, карбамазепину, вальпроату, етосукциміду, вігабатрину або ламотригіну для лікування епілепсії; ї» (я) будь-який гіполіпідемовий агент для лікування будь-якого захворювання, особливо Це стосується фібратів і статинів, здатних знизити рівень холестерину та модифікувати його; (аа) будь-які гіпогліцемові агенти, що вводяться оральним шляхом і підвищують чутливість до інсуліну, і 5 Які використовуються для контролю за протіканням діабету; (66) будь-які біфосфонати, що використовуються для контролю за протіканням остеопорозу, хвороби Пагета (Ф, та раку; ка (вв) будь-які контрастні агенти, що використовуються в радіології, зокрема сполуки диатризоату, іодипамиду, іогліцамати, іопаноати, іофендилат, іоталамат, іоксаглат, метризамід та споріднені сполуки; 60 (г) будь-який пептид або протеїн для такого лікування захворювань, коли використовуються власне пептид або протеїн, зокрема інсулін, кальцитонин, еритропоіетин та інші пептиди; (дд) будь-який вітамін, що використовується для лікування будь-якої хвороби, або додається до харчових продуктів, живильних або харчових добавок, завдяки застосуванню яких цей вітамін краще засвоюється; (ее) будь-який антиоксидант, що використовується для контролю за протіканням будь-яких захворювань, 65 особливо таких, при яких антиоксиданти є життєво необхідними сполуками, зокрема серцево-судинні, ракові та запальні процеси; будь-який антиоксидант, що використовується як харчовий продукт, або як компонент продукту, живильна чи харчова добавка; (жж) будь-який порфіриновий хлорин або препарат на основі бактеріохлорину, особливо їх тетракіс(гідроксифеніл)-похідні, що використовуються в фотодинамічній терапії раку.Ge" (4) any angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin antagonist for use in the treatment of any disease, particularly cardiovascular disease; - (w) any beta-passivator (beta-blocker) for the treatment of any diseases, especially cardiovascular diseases; (h) any antiepileptic drug for the treatment of any disease, especially co-phenytoin, carbamazepine, valproate, ethosuximide, vigabatrin or lamotrigine for the treatment of epilepsy; (i) any lipid-lowering agent for the treatment of any disease, especially fibrates and statins capable of lowering and modifying cholesterol; (aa) any oral hypoglycemic agents that increase insulin sensitivity, and 5 Which are used to control the course of diabetes; (66) any bisphosphonates used to control the course of osteoporosis, Paget's disease (F, and cancer); ka (vv) any contrast agents used in radiology, in particular diatrizoate compounds, iodipamide, ioglycamates, iopanoates, iophendylate , iothalamate, ioxaglate, metrizamide and related compounds; 60 (g) any peptide or protein for such treatment of diseases where the peptide or protein itself is used, including insulin, calcitonin, erythropoietin and other peptides; (dd) any vitamin, used in the treatment of any disease, or added to foods, nutrients or nutritional supplements, through the use of which that vitamin is better absorbed; (ee) any antioxidant used to control the course of any disease, 65 especially such , in which antioxidants are vital compounds, including cardiovascular, cancer, and inflammatory processes; any antioxidant used as a food product, or i k product component, nutrient or food additive; (jj) any porphyrin chlorin or bacteriochlorin-based drug, especially their tetrakis(hydroxyphenyl)-derivatives used in photodynamic cancer therapy.

Легкість синтезування в порівнянні з тригліцеридамиEase of synthesis compared to triglycerides

Синтез тригліцеридівSynthesis of triglycerides

Наступний розділ ілюструє переваги використання 1,3-пропан-діолу,зокрема у порівнянні з тригліцеридами.The next section illustrates the advantages of using 1,3-propanediol, particularly compared to triglycerides.

Пропонується застосовувати 1,3-пропан-діол замість гліцерину при етерифікації жирних кислот, особливо у випадку, коли до вуглець-трьеохатомного ланцюгового "хребта" молекули приєднується лише один тип жирної 7/0 Кислоти (наприклад, ліноленова кислота). Хоча складні диефіри та тригліцериди є дуже подібними хімічно, виробництво диефірів може здійснюватись за дуже обумовлених технологічних вимог, і кінцевий результат може бути одержано за лічені години. Виготовлення тригліцеридів вимагає більш складних технологічних умов, а також застосування хлоридів жирних кислот або біокаталізаторів (реакція виготовлення у такому випадку триває кілька тижнів). Стисло методику синтезування тригліцериду можна охарактеризувати так: хімічна реакція з /5 металами, хлоридами металів або органічними кислотами як каталізаторами; використання хлоридів жирних кислот; використання зафіксованих ферментів (ензимів).It is proposed to use 1,3-propane-diol instead of glycerol in the esterification of fatty acids, especially in the case when only one type of fatty 7/0 acid (for example, linolenic acid) is attached to the carbon-triatom chain "backbone" of the molecule. Although diesters and triglycerides are very similar chemically, the production of diesters can be carried out under very strict technological requirements, and the final result can be obtained in a matter of hours. The production of triglycerides requires more complex technological conditions, as well as the use of fatty acid chlorides or biocatalysts (the production reaction in this case takes several weeks). Briefly, the method of synthesizing triglyceride can be characterized as follows: a chemical reaction with /5 metals, metal chlorides or organic acids as catalysts; use of fatty acid chlorides; use of fixed enzymes (enzymes).

Всі процеси із використанням кислот, металів або хлоридів металів як каталізаторів дуже подібні і мають стандартний перелік переваг та недоліків. Багато проблем спричинені специфічністю методики, наприклад, кислотними умовами та високими температурами (від 1407"С до 180") протікання реакцій. Застосування 2о методики р-ТЗА. можливо, зводить проблеми до мінімуму, оскільки вона передбачає найобмірковані для відомих технологій такого типу умови (1407С). Реакція гліцерину із хлоридами жирних кислот здійснюється в "холодному" стані, але під час її протікання виділяються токсичні гази, і крім того без ретельного нагляду можна утратити над такою реакцією контроль. Ця методика передбачає, що по-перше мають бути виготовлені власне хлориди жирних кислот - додаткова процедура, яка негативно впливає на ефективність цілого процесу. Для каталізу с ов реакції за дуже м'яких умов (близько 60"С) може бути використано специфічний ряд ферментів, що їх названо ліпази, а при використанні поліненасичених жирних кислот є можливий вибір каталізаторів. Але слід відзначити, і) що більшість ензимів найефективнішим чином взаємодіють із 1- та З-позиціями гліцерину. Додавання жирної кислоти до 2-позиції відбувається повільно і часто залежить від "ацилової міграції" тобто жирна кислота по-перше має бути приєднаною до 1- чи 3- позиції, після чого вона мігрує до 2-позиції, де і залишається «г зо Хімічно приєднаною до молекули. Таким чином, як вже нотувалося раніше, реакція синтезу тригліцериду, каталізаторами якої є ензими (ферменти), може тривати до її остаточного завершення чимало днів. Теоретично со для етерифікації 1,3-пропан-діолу може бути застосовано ту ж саму методику, як і для гліцерину. Однак, якщо со звернути увагу на те, що ензими каталізують переважно приєднання жирних кислот до 1- та 3- позицій гліцерину, стає очевидним вийняткова ефективність цих ензимів при виготовленні складних диефірів. | дійсно, реакція може /ї7 бути повністю завершеною за лічені години при навіть ще нижчих температурах (від 457С до 60"), ніж ті, що є «о потрібними для синтезу тригліцериду. По чотирьох годинах жирна кислота зникає з реакції, а після восьми годин вихід диефіру може перевищувати 9595, решта об'єму займає моноефір.All processes using acids, metals or metal chlorides as catalysts are very similar and have a standard list of advantages and disadvantages. Many problems are caused by the specificity of the technique, for example, acidic conditions and high temperatures (from 1407°C to 180°C) during the course of reactions. Application of the 2nd method of r-TZA. perhaps minimizes the problems, since it provides the most considered for known technologies of this type of conditions (1407C). The reaction of glycerol with chlorides of fatty acids is carried out in a "cold" state, but during its course toxic gases are released, and besides, without careful supervision, you can lose control over such a reaction. This technique assumes that the fatty acid chlorides themselves must first be produced - an additional procedure that negatively affects the efficiency of the entire process. For the catalysis of these reactions under very mild conditions (about 60"C), a specific series of enzymes called lipases can be used, and when polyunsaturated fatty acids are used, a choice of catalysts is possible. But it should be noted, i) that most enzymes are the most effective interact with the 1- and 3-positions of glycerol in a different way. The addition of a fatty acid to the 2-position is slow and often depends on "acyl migration", i.e. the fatty acid must first be attached to the 1- or 3-position, after which it migrates to 2-position, where "g" remains chemically attached to the molecule. Thus, as noted earlier, the reaction of triglyceride synthesis, catalyzed by enzymes (enzymes), can last for many days until its final completion. Theoretically, for esterification 1, to 3-propanediol, the same technique as for glycerol can be applied, however, if attention is paid to the fact that the enzymes catalyze preferentially the addition of fatty acids to the 1- and 3-positions of glycerol, it becomes apparent m exceptional efficiency of these enzymes in the production of complex diesters. | indeed, the reaction can be completely completed in a matter of hours at even lower temperatures (from 45°C to 60°C) than those required for triglyceride synthesis. After four hours the fatty acid disappears from the reaction, and after eight hours the output of the diester can exceed 9595, the rest of the volume is occupied by the monoether.

Додаткові ускладнення при синтезуванні тригліцериду обумовлені наявністю в молекулі гліцерину як первинних, так і вторинних гідроксильних груп, а також прохірального центру (центральний атом вуглецю). Такі « проблеми можна вирішити шляхом використання старанно підібраних захищуючих груп та синтезуванням в с хіральних центрів. Але це призводить до надмірної багатостадійності синтезу, що значно зменшує ефективний . вихід та збільшує рівень вмісту зайвих домішків за рахунок їх сумування на кожній стадії. Навпаки, и?» 1,3-пропан-діол містить лише одну первинну гідроксильну групу та зовсім не має прохіральних центрів.Additional complications in triglyceride synthesis are due to the presence in the glycerol molecule of both primary and secondary hydroxyl groups, as well as a prochiral center (central carbon atom). Such problems can be solved by using carefully selected protecting groups and synthesizing chiral centers. But this leads to excessive multi-stage synthesis, which significantly reduces the effective. output and increases the level of excess impurities due to their summation at each stage. On the contrary, huh?" 1,3-propanediol contains only one primary hydroxyl group and has no prochiral centers at all.

Відповідно процес синтезування скорочується до двох стадій (максимум), при цьому підвищується ефективність Корисного виходу та знижується рівень небажаних домішків.Accordingly, the synthesizing process is reduced to two stages (maximum), while the efficiency of the useful output increases and the level of unwanted impurities decreases.

Ге» Підводячи підсумок, слід відзначити, що реакція здобування складних диефірів з поліненасичених жирних кислот та 1,3-пропану протікає скоріше та за більш м'яких умов, ніж ті, що є необхідними для відповідної за - масштабами реакції синтезу тригліцериду. о Фармацевтичний прописSumming up, it should be noted that the reaction of obtaining complex diesters from polyunsaturated fatty acids and 1,3-propane proceeds faster and under milder conditions than those necessary for the corresponding reaction of triglyceride synthesis. o Pharmaceutical prescription

Фармацевтичний пропис сполук може бути складено в будь-якій зручній формі, що є прийнятною для со фахівців з виготовлення лікарських засобів, препаратів для догляду за станом шкіри та харчових добавок, їх ї» можна вводити оральним шляхом, Через тонкокишковий тракт, поверхнево, парентерально (підшкірне, внутрішньом'язовим та внутрішньовенним шляхом), Через пряму кишку, вагінальним шляхом або будь-яким іншим прийнятним способом.The pharmaceutical prescription of the compounds can be drawn up in any convenient form that is acceptable to specialists in the manufacture of medicines, skin care preparations and food additives, they can be administered orally, through the small intestinal tract, superficially, parenterally ( subcutaneously, intramuscularly and intravenously), through the rectum, vaginally or by any other acceptable method.

Подібно тригліцеридам, складні диефіри!,З-пропан-діолу, особливо ті, що містять в собі дві жирних кислоти, можуть бути без ускладнень емульговані за допомогою фосфоліпідних або, ще краще, галактоліпіднихLike triglycerides, 3-propanediol diesters, especially those containing two fatty acids, can be easily emulsified with phospholipid or, even better, galactolipid

Ф) емульгаторів. Такі емульсії є переважно зручними для введення в організм оральним, тонкокишковим та ка внутрішньовенним шляхами.F) emulsifiers. Such emulsions are mainly convenient for introduction into the body by oral, small intestinal and intravenous routes.

Наприклад, складні диефіри жирної кислоти (НЖК) зустрічаються в практиці у вигляді вільної розливної бо масляної речовини, отже, їх можна фармацевтичне прописати таким способом: 1. Виготовлення 20905-вої емульсії диефіру СГА та ЕРА із 1,3 -пропан-діодом Емульсії для призначення оральним шляхом виготовляються за допомогою гомогенізації під високим тиском. Розподіл розмірів частинок та цета-потенціал результативних емульсій було визначено за допомогою методу динамічного розсіювання світла при кімнатній температурі. Вимірювання бляшок було виконано при кімнатній температурі (7ейавігег 4 Маїмегп 65 Іпвігитепів І ітіед). Було виготовлено масляно-водну емульсію (порція 200 г), що містить в собі такі компоненти:For example, complex diesters of fatty acids (FFAs) are found in practice in the form of a free pourable or oily substance, therefore, they can be prescribed pharmaceuticals in the following way: 1. Production of the 20905th diester emulsion of SGA and ERA with 1,3-propane-diode Emulsions for for oral administration are made using homogenization under high pressure. The particle size distribution and zeta potential of the resulting emulsions were determined using the dynamic light scattering method at room temperature. Plaque measurements were performed at room temperature (7eyavigeg 4 Maimegp 65 Ipvigitepiv I itied). An oil-water emulsion (portion of 200 g) containing the following components was produced:

Емульгатор-галактоліпід було було дисперговано в диефірі та перемішано з вітаміном Е, АП та водою. 70 Масляну фазу додавали до фази водного розчину за допомогою сильнодіючого механічного змішувача (Шигайшгтах) при швидкості 4 протягом кількох хвилин. Після того цю напів-емульсію було гомогенізовано під тиском 80Мпа при температурі 507С за 6 циклів (міні-лаборатоторія 8.30 Н; АРМ Каппіе АБ, Данія). Середній розмір елементарних краплинок в здобутій емульсії становив близько 23Онм. До цієї оральної емульсії також було добавлено сорбат калію та присмаки. 75 2. Виготовлення 20905-вої емульсії диефіру СГА та ЕРА із 1,3-пропан-діолом для внутрішньовенного введення в організмThe galactolipid emulsifier was dispersed in dieether and mixed with vitamin E, AP and water. 70 The oil phase was added to the phase of the aqueous solution using a powerful mechanical mixer (Shygaishgtah) at speed 4 for several minutes. After that, this semi-emulsion was homogenized under a pressure of 80 Mpa at a temperature of 507C for 6 cycles (mini-laboratory 8.30 N; ARM Kappie AB, Denmark). The average size of elementary droplets in the obtained emulsion was about 23 Ohm. Potassium sorbate and sweeteners were also added to this oral emulsion. 75 2. Production of the 20905th emulsion of SGA and ERA diester with 1,3-propane-diol for intravenous administration into the body

Аналогічним способом було вигитовлено 200г масляно-водної емульсії, що містить такі компоненти:200 g of oil-water emulsion containing the following components was prepared in a similar way:

Компоненти доComponents to

Емульгатор 2,00Emulsifier 2.00

Диефір (СГА-ЕРА) 20,00Dyefir (SGA-ERA) 20.00

Гліцерин 2,0Glycerin 2.0

Вода 100,00Water 100.00

Ця емульсія, яку було гомогенізовано під високим тиском протягом 6 хвилин, складалася з елементарних с краплинок із середнім розміром 211нм, цета-потенціалом - 40 мВ. Здобуту емульсію було або профільтровано (3 через мембрану з розміром пори 0,22 мікрона, або оброблено в автоклаві із зміною розміру краплинок.This emulsion, which was homogenized under high pressure for 6 minutes, consisted of elementary c droplets with an average size of 211 nm and a zeta potential of 40 mV. The obtained emulsion was either filtered (3) through a membrane with a pore size of 0.22 microns or treated in an autoclave to change the droplet size.

Дози активних речовин, що їх може бути введено в організм, змінюються в широкому діапазоні від їмг до 200г на добу, оптимально вони можуть становити від 10 мг до 10 г (найбільш оптимальні - від 10 мг до З г), У відповідності до їх типу. При лікуванні раку оптимальні дози можуть становити від 2 до 150 г на добу. По З ситуації ці емульсії можуть використовуватися поверхнево-локально в препаратах, де активних речовин (ее) локального призначення міститься від 0,00195 до 5095, оптимально від 0,05 95 до 2095 і найбільш оптимально від 0,196 до 10965. соThe doses of active substances that can be introduced into the body vary widely from 1 mg to 200 g per day, optimally they can be from 10 mg to 10 g (the most optimal - from 10 mg to 3 g), in accordance with their type . In the treatment of cancer, optimal doses can range from 2 to 150 g per day. According to the situation, these emulsions can be used topically in preparations where active substances (ee) for local use are contained from 0.00195 to 5095, optimally from 0.0595 to 2095, and most optimally from 0.196 to 10965.

Приклади ч-Examples of h-

Синтез нестероїдних протизапальних препаратів (МЗАЇІЮ), хімічно приєднаних до жирних кислот, було висвітлено в опублікованому ЕРА-0О 675 103, на який автори цього винаходу вже посилалися раніше. ї-оіThe synthesis of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) chemically attached to fatty acids was covered in the published EPA-00 675 103, which the authors of the present invention have already referred to earlier. uh-oh

Висвітлення синтезування хімічного зв'язку жирних кислот через 1,3-пропан-діоловий радикал-залишок пропонується нижче у тексті, разом із іншим загальним ілюстративним матеріалом.An overview of the synthesis of the chemical bond of fatty acids via a 1,3-propane-diol radical residue is offered below in the text, along with other general illustrative material.

Приклад 1 « 1,3-(ди-2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан 7 70 (Диефір ОГА із 1,3-пропан-діолом) с Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (1,07г) та 4-«М,М-диметиламіно) піридину (0,59 г) в метиленхлориді з (5 мл) було добавлено до розчину 1,3-дигідроксипропану (0,152 мл) та 7,2,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти (9595, 1,36 г) в метиленхлориді (15 мл). Суміш реакції перемішували при кімнатній температурі під штучно створеною азотною атмосферою до повного розчинення, яке було визначено за допомогою доданого до реакції 39 ХІШ (хроматографія тонких шарів)|-гексану (80 мл). Осад було видалено шляхом фільтрування та ретельноExample 1 « 1,3-(di-2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane 7 70 (OHA diester with 1,3-propanediol) c Solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (1 .07 g) and 4-"M,M-dimethylamino) pyridine (0.59 g) in methylene chloride with (5 ml) was added to a solution of 1,3-dihydroxypropane (0.152 ml) and 7,2,2-octadeca-6 of ,9,12-trienoic acid (9595, 1.36 g) in methylene chloride (15 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature under an artificially created nitrogen atmosphere until complete dissolution, which was determined by adding 39 TLC (thin layer chromatography)|-hexane (80 mL) to the reaction. The precipitate was removed by filtration and thoroughly

Ф промито гексаном. Комбіновані фільтрати було концентровано та очищено за допомогою однократної (миттєвої) - хроматографії, після чого на виході отримано 1,3-(ди-2,7,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан у вигляді блідо-жовтої вільно розливної масляної речовини.F washed with hexane. The combined filtrates were concentrated and purified using single (flash) chromatography, after which 1,3-(di-2,7,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane was obtained as a pale yellow free pourable oily substance.

Ме Приклад 2 (ее) 20 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-октадека-9-енойлокси)пропан,Me Example 2 (ee) 20 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-octadeca-9-enoyloxy)propane,

Т» (Диефір ОА та олеїнової кислоти із 1,3-пропан-діолом)T" (Diester of OA and oleic acid with 1,3-propane-diol)

Частина 1:Part 1:

Розчин 2,2,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти (150 г) в метиленхлориді (500 мл) було по краплинах добавлено до суміші 1,3-дигідроксипропану (205 г) 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (130 г) та 59 4-(М,М-диметиламіно)піридин (87 г) в метиленхлориді (2500 мл) при кімнатній температурі під азотноюA solution of 2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoic acid (150 g) in methylene chloride (500 ml) was added dropwise to a mixture of 1,3-dihydroxypropane (205 g) 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (130 g ) and 59 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (87 g) in methylene chloride (2500 ml) at room temperature under nitrogen

ГФ) атмосферою. Коли тонкошарова хроматографія показала, що реакція відбулася повністю, суміш реакції було т профільтровано. Фільтрат промили розведеною соляною кислотою, водою насиченим розчином хлориду натрію.HF) atmosphere. When TLC showed complete reaction, the reaction mixture was filtered. The filtrate was washed with dilute hydrochloric acid, water-saturated sodium chloride solution.

Розчин було висушено, концентровано та очищено за допомогою сухої колонкової хроматографії, на виході було отримано 1-(7,72,2г-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропан у вигляді блідо-жовтої масляної речовини. бо Частина 2:The solution was dried, concentrated and purified by dry column chromatography to give 1-(7,72,2g-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane as a pale yellow oily substance. because Part 2:

Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (23,7г) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (15,9 г) в метиленхлориді (200 мл) було добавлено до розчину 1-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (33,6 г) та 2-октадека-9-енової кислоти (З0г) в метиленхлориді (400 мл) під азотною атмосферою при кімнатній температурі.A solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (23.7 g) and 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (15.9 g) in methylene chloride (200 mL) was added to a solution of 1-(7,2,2-octadeca-6 ,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (33.6 g) and 2-octadeca-9-enoic acid (30 g) in methylene chloride (400 ml) under a nitrogen atmosphere at room temperature.

По завершенні реакції, що було підтверджено ХТШ-аналізом, здобутий розчин було розведено у гексані, бо профільтровано, концентровано та очищено за допомогою сухої хроматографії, на виході отриманоAfter the completion of the reaction, which was confirmed by HTS analysis, the obtained solution was diluted in hexane, filtered, concentrated and purified using dry chromatography, the output was obtained

1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-октадека-ЗУ-енойлокси)пропан у вигляді блідо-жовтої вільно розливної масляної речовини.1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-octadeca-ZU-enoyloxy)propane in the form of a pale yellow free-flowing oily substance.

Приклад З 1,3-(ди-2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(7,7,7,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенокси)пропан. (Диефір ОГА та ЕР А із 1,3-пропан-діолом)Example C 1,3-(di-2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(7,7,7,72,2-eicose-5,8,11,14,17 -pentaenoxy)propane. (Diester OGA and ER A with 1,3-propane-diol)

Виготовлення є аналогічним прикладу 2, частина 2, але із заміною 2-октадека-9-енової кислоти 7,7.7.7,7-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеновою кислотою. На виході хроматографія показала 1,3-(ди-2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(7,7,7,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенокси)пропан у вигляді 70 блідо-жовтої масляної речовини.The preparation is similar to example 2, part 2, but with the replacement of 2-octadeca-9-enoic acid with 7,7,7,7,7-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoic acid. At the output, chromatography showed 1,3-(di-2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(7,7,7,72,2-eicose-5,8,11,14 ,17-pentaenoxy)propane in the form of 70 pale yellow oily substance.

Приклад 4 1,3-ди(2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан (Диефір СА із 1,3-пропан-діолом)Example 4 1,3-di(2,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane (Diether CA with 1,3-propane-diol)

Виготовлено як у прикладі 2, частина 2, але із заміною 2-октадека-У-енової кислоти 7,7,7-октадека-6б,9,12-триегеновою кислотою. На виході хроматографія показала 1,3-ди(2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси) пропан у вигляді блідо-жовтої речовини.Prepared as in Example 2, Part 2, but replacing 2-octadeca-U-enoic acid with 7,7,7-octadeca-6b,9,12-triegenoic acid. At the output, chromatography showed 1,3-di(2,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane as a pale yellow substance.

Приклад 5 (5)-1-(1,2-дитиолан-З-пентанойлокси)-3-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан. (Диефір ліповоїкислоти та 01 А із 1,3-пропан-діолом)Example 5 (5)-1-(1,2-dithiolane-3-pentanoyloxy)-3-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane. (Diester of lipoic acid and 01 A with 1,3-propane-diol)

Суміш 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (720 мг, 3,45 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (480 мг, 3,98 2о Ммол) в ефірі трет-бутил-метилу (15 мл) було добавлено до суміші ліпової кислоти (645 мг, 3,12 ммол) та 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3З-гідроксипропану (1 г, Зммол) в ефірі трет-бутил-метилу (30 мл).A mixture of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (720 mg, 3.45 mmol) and 4-(N,M-dimethylamino)pyridine (480 mg, 3.98 20 mmol) in tert-butyl methyl ether (15 mL) was added to a mixture of lipoic acid (645 mg, 3.12 mmol) and 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-33-hydroxypropane (1 g, 3 mmol) in tert-butyl methyl ether ( 30 ml).

Суміш було витримано при кімнатній температурі під азотною атмосферою протягом 5 годин, розвиток реакції контролювалося за допомогою ХТШ (4095 етилацетат/гексан). По закінченні реакції суміш було профільтровано, концентровано та очищено за допомогою однократної (миттєвої) хроматографії (гексан, 295 етилацетат/гексан, с ре етилацетат/гексан і наприкінці 1090 етилацетат/гексан), на виході здобуто (5)-1-(1,2-дитиолан-З-пентанойлокси)-3-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан у вигляді в'язкої жовтої і) масляної речовини.The mixture was kept at room temperature under a nitrogen atmosphere for 5 hours, the development of the reaction was monitored with the help of HTS (4095 ethyl acetate/hexane). At the end of the reaction, the mixture was filtered, concentrated and purified using one-time (flash) chromatography (hexane, 295 ethyl acetate/hexane, s re ethyl acetate/hexane and at the end 1090 ethyl acetate/hexane), yielding (5)-1-(1, 2-dithiolane-3-pentanoyloxy)-3-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane in the form of a viscous yellow i) oily substance.

Приклад 6 1-Ф21-5-фторо-2-метил-1-(4--метилсульфінил)бнзиліденіінден-З3-ацетилокси)-3-(2,7,2-окКтадека-6,9,12-триеной «г зо локси)пропан (Диефір суліндакової кислоти та ОГА із 1,3-пропан-діолом) Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (720 мг, 3,45 ммол) в трет-бутилметиловому ефірі (30 мл) було добавлено до суміші суліндаку (1,12 г, 3,15 соExample 6 1-F21-5-fluoro-2-methyl-1-(4-methylsulfinyl)benzylideneindene-3-acetyloxy)-3-(2,7,2-octadeca-6,9,12-trienoic) loxy)propane (Diester of sulindac acid and OGA with 1,3-propanediol) A solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (720 mg, 3.45 mmol) in tert-butyl methyl ether (30 mL) was added to a mixture of sulindac (1, 12 g, 3.15 so

ММмОло), 4-(М,М-диметиламіно)тридину (480 мг, 3,9 ММмол) та о 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (1 г, З ммол) в трет-бутилметиловому ефірі (15 мл).MMmOlo), 4-(M,M-dimethylamino)tridine (480 mg, 3.9 MMmol) and o 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (1 g , C mmol) in tert-butyl methyl ether (15 ml).

Суміш було перемішано та витримано при кімнатній температурі під азотом протягом 5 годин, розвиток реакції (7The mixture was stirred and kept at room temperature under nitrogen for 5 hours, the development of the reaction (7

Зв Контролювалося за допомогою ХТШ (4095 етилацетату/гексан). По завершенні суміш було профільтровано, Ге концентровано та очищено за допомогою однократної (миттєвої) хроматографії (4095 етилацетат/гексан, далі 5ОТо етилацетат/гексан та наприкінці бою етилацетат/гексан), на виході отримано 1-ФИ1-5-фторо-2-метил-1-І4--метилсульфінил) бензиліденіінден-3-ацетилокси)-3-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси) пропан у вигляді парафінистої (подібної « до воску) жовтої твердої речовини. з с Приклад 7 1-(К)-3-ацетокси-4-(триметиламоніо|бутиройлокси)-3-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан. ;» (Диефір ацетил карнитину та ОА із 1,3-пропан-діолом)Controlled by HTSH (4095 ethyl acetate/hexane). After completion, the mixture was filtered, He was concentrated and purified by means of one-time (flash) chromatography (4095 ethyl acetate/hexane, then 500% ethyl acetate/hexane and at the end of the fight ethyl acetate/hexane), the output was 1-FI1-5-fluoro-2-methyl -1-I4--methylsulfinyl)benzylideneindene-3-acetyloxy)-3-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane in the form of a waxy (wax-like) yellow solid. with c Example 7 1-(K)-3-acetoxy-4-(trimethylammonio|butyroyloxy)-3-(7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane. ;" (Diester of acetyl carnitine and OA with 1,3-propane-diol)

Свіжодистильований тионілхлорид (1,5мл) повільно додавали до (К)-ацетилкарнітину (лігроїру) в грушоподібній колбі. Під час реакції уважно слідкували за тим, щоб реагенти локалізувалися на дні колби, доFreshly distilled thionyl chloride (1.5 mL) was slowly added to (K)-acetylcarnitine (ligroir) in a pear-shaped flask. During the reaction, it was carefully monitored that the reagents were localized at the bottom of the flask, to

Ге» моменту здобуття прозорого розчину. Через 4 години після початку реакції при кімнатній температурі надлишковий тионілхлорид було видалено під зниженим тиском (зберігаючи температуру розчину в колбі не - вище за 30"С). Таким чином, на виході було здобуто хлорангідрид у вигляді високогігроскопічної білої твердої о речовини, яку тут же було використано без додаткового очищення. До колби було долито 1-(ди-2,7,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропан (1,4 г, 4,17 ммол) та добавлено сухий со тетрагідрофуран (ТГФ) (4 мл). Суміш було залишено відстоюватися на ніч при кімнатній температурі. ї» Хроматографічний аналіз (4095 етилацетат/гексан) показав, що реакція відбулася повністю. Суміш реакції по краплинах додавалося до гексану (250 мл) при енергійному перемішуванні. Утворився тонкозернистий осад, який було зібрано за допомогою центрифугування. По видаленні шару, що виявився зверху після відстоювання, здобуту тверду фракцію було знов перетворено на суспензію в гексані та центрифуговано. Після цього ще раз було виконано процедуру промивки гексаном та на виході остаточно здобутоGe" at the moment of obtaining a transparent solution. 4 hours after the start of the reaction at room temperature, the excess thionyl chloride was removed under reduced pressure (keeping the temperature of the solution in the flask no higher than 30°C). Thus, chloride anhydride was obtained at the output in the form of a highly hygroscopic white solid, which is immediately was used without further purification.1-(di-2,7,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (1.4 g, 4.17 mmol) was added to the flask and dry tetrahydrofuran (THF) (4 mL). The mixture was allowed to stand overnight at room temperature. Chromatographic analysis (4095 ethyl acetate/hexane) showed complete reaction. The reaction mixture was added dropwise to hexane (250 mL) with vigorous stirring. . A fine-grained precipitate was formed, which was collected by centrifugation. After removing the layer that appeared on top after settling, the obtained solid fraction was again transformed into a suspension in hexane and centrifuged. After that, the the procedure of washing with hexane and finally obtained at the exit

Ф) 1-(К)-3-ацетокси-4-(триметиламоніо|бутиройлокси)-3-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан. ка Приклад 8 1-(3,3-диметил-7-оксо-6-(|феноксиацетил)аміно)-4-тиа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-ойлокси)-3-(7,2,2-ОоКТадек во а-6,9,12-триенойлокси)пропан. (Диефір пеніциліну М та ОА із 1,3-пропан-діолом)F) 1-(K)-3-acetoxy-4-(trimethylammonio|butyroyloxy)-3-(7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane. ka Example 8 1-(3,3-dimethyl-7-oxo-6-(|phenoxyacetyl)amino)-4-thia-1-azabicyclo|3.2.0)heptan-2-oyloxy)-3-(7,2 ,2-OoCTadec in α-6,9,12-trienoyloxy)propane. (Diester of penicillin M and OA with 1,3-propanediol)

Суміш пеніциліну М (1г, 2,9 ммол), 1-(72,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (860 мг, 2,6 ммол), 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (620 мг, З ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (в об'ємі каталізатора) в дихлорометані (30 мл) перемішувалося та було залишено на ніч при кімнатній температурі. Суміш реакції було 65 після цього розведено із гексаном (50 мл), профільтровано та концентровано до сухості. Залишок було промито гексаном (3 х 50 мл) для видалення решти 1-(7,7,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3З-гідроксипропану, що не вступило в реакцію. Напівтвердий залишок було розчинено в диетилефірі (150 мл), промито водою (100 мл) та висушено. Ефірний розчин розводили в гексані (125 мл), після чого розчин було профільтровано Через кремнієвий шар (4 см ох 4 см) Фільтрат о було концентровано, і на виході здобуто 1-(3,3-диметил-7-оксо-6-(|феноксиацетил)аміно)-4-тиа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-ойлокси)-3-(7,2,2-октадека-6, 9,12-триенойлокси)пропан у вигляді в'язкої рідини, що не має кольору.A mixture of penicillin M (1 g, 2.9 mmol), 1-(72,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (860 mg, 2.6 mmol), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (620 mg, 3 mmol) and 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (in the catalyst volume) in dichloromethane (30 mL) was stirred and left overnight at room temperature. The reaction mixture was then diluted with hexane (50 mL), filtered and concentrated to dryness. The residue was washed with hexane (3 x 50 mL) to remove the remaining unreacted 1-(7,7,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-33-hydroxypropane. The semi-solid residue was dissolved in diethyl ether (150 mL), washed with water (100 mL) and dried. The ethereal solution was diluted in hexane (125 mL), after which the solution was filtered through a silica pad (4 cm × 4 cm). The filtrate was concentrated to yield 1-(3,3-dimethyl-7-oxo-6-( |phenoxyacetyl)amino)-4-thia-1-azabicyclo|3.2.0)heptan-2-oyloxy)-3-(7,2,2-octadeca-6, 9,12-trienoyloxy)propane in the form of a viscous colorless liquid.

Приклад 9 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(1-(4-хлоробензойл)-5-метокси-2-метил-індол-З-ацетилокси)пропан. (Диефіріндометацину та СГА із 1,3-пропан-діолом) 70 Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (58 г, 0,28 мол) та 4-(«М,М-диметиламіно)піридину (37,9 г, 0,31 мол) в метиленхлориді (800 мл) було добавлено при помішуванні до розчину 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (79,5 г, 0,24 мол) та індометацину (93,2 г, 0,26 мол) в метиленхлориді (400 мл) при кімнатній температурі під штучно створеною азотною атмосферою.Example 9 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indole-3-acetyloxy)propane. (of diephyrindomethacin and SGA with 1,3-propanediol) 70 A solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (58 g, 0.28 mol) and 4-(«M,M-dimethylamino)pyridine (37.9 g, 0.31 mol) in methylene chloride (800 mL) was added with stirring to a solution of 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (79.5 g, 0.24 mol) and indomethacin (93.2 g, 0.26 mol) in methylene chloride (400 ml) at room temperature under an artificial nitrogen atmosphere.

Помішування тривало З годин. Суміш було профільтровано, концентровано та очищено за допомогою сухої 7/5 Колонкової хроматографії (етиацетат/гексан). Фракції здобутого продукту було зібрано після відстоювання та концентровано, на виході остаточно здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(1-(4-хлоробензойл)-5-метокси-2-метил-індол-З-ацетилокси)пропан чу вигляді яскраво-жовтої в'язкої масляної речовини.Stirring continued for 3 hours. The mixture was filtered, concentrated and purified by dry 7/5 column chromatography (ethyl acetate/hexane). Fractions of the obtained product were collected after settling and concentrated, the final yield was 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2 -methyl-indole-3-acetyloxy)propane in the form of a bright yellow viscous oily substance.

Приклад 10 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-піролідин карбокси)пропан (Диефір проліну та ОГА із 1,3-пропан-діолом)Example 10 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-pyrrolidine carboxy)propane (Diester of proline and OGA with 1,3-propanediol)

Частина 1: 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (674 мг, 3,3 ммол) та 4,4-(«М,М-диметиламіно)піридин (472 мг, 3,9 ммол) в метилен хлориді (20 мл) було додано при помішуванні до РОЗЧИНУ сч 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (1 г, 2,97 ммол) та МАВОС-проліну (671 мг, 3,12 ммол) в метиленхлориді (20 мл) при кімнатній температурі під азотом. Помішування тривало 7 годин, після чого і) суміш було залишено на ніч при температурі ОС. Суміш було профільтровано та очищено за допомогою колонКОВоЇї хроматографії (метанол/метиленхлорид), на виході здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(М-ВОсС-піролідин карбокси)пропан у вигляді жовтої масляної речовини. «г зо Частина 2:Part 1: 1,3-Dicyclohexylcarbodiimide (674 mg, 3.3 mmol) and 4,4-(N,M-dimethylamino)pyridine (472 mg, 3.9 mmol) in methylene chloride (20 mL) were added at stirring to a SOLUTION of 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (1 g, 2.97 mmol) and MAVOS-proline (671 mg, 3.12 mmol) in methylene chloride (20 ml) at room temperature under nitrogen. Stirring lasted for 7 hours, after which i) the mixture was left overnight at room temperature. The mixture was filtered and purified by column chromatography (methanol/methylene chloride), yielding 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(M-BOSC-pyrrolidine carboxy)propane in in the form of a yellow oily substance. Part 2:

Хімічно захищений продукт першої частини реакції було розчинено в 1095 анизол/трифторооцтовій кислоті со (10 мл) і залишено при кімнатній температурі під азотом на 30 хвилин. Після проведення аналізу ХШТ, яке со показало, що депротекція відбулася повністю, суміш було очищено за допомогою колонкової хроматографії (890 метанол/42 уометиленхлорид/5090о етилацетат), на виході здобуто 77 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-піролідин карбокси)пропан у вигляді в'язкої речовини «о жовтогарячого кольору.The chemically protected product of the first part of the reaction was dissolved in 1095 anisole/trifluoroacetic acid so (10 mL) and left at room temperature under nitrogen for 30 minutes. After the HST analysis, which showed that the deprotection was complete, the mixture was purified by column chromatography (890 methanol/42 uomethylene chloride/5090 ethyl acetate), yielding 77 1-(2,2,2-octadeca-6,9 ,12-trienoyloxy)-3-(2-pyrrolidine carboxy)propane in the form of a viscous substance with a yellow-brown color.

Приклад 11 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-аміно-3-індоліллропанойлокси)пропан. (Диефір триптофану та ОГА із 1,3-пропан-діолом) «Example 11 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-amino-3-indolylropanoyloxy)propane. (Diester of tryptophan and OGA with 1,3-propane-diol) "

Частина 1: з с Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (674 мг, 3,3 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (472 мг, 3,9 . ММмол) в метиленхлориді (20 мл) було добавлено при помішуванні до розчину и?» 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропану (1 г, 2,97 ммол) та М-ВОС-триптофану в метиленхлориді (20 мл) при кімнатній температурі під азотом. Помішування тривало 7 год, після чого суміш булоPart 1: from c A solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (674 mg, 3.3 mmol) and 4-(N,M-dimethylamino)pyridine (472 mg, 3.9 mmol) in methylene chloride (20 mL) was added at stirring to the solution and? 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (1 g, 2.97 mmol) and M-BOC-tryptophan in methylene chloride (20 mL) at room temperature under nitrogen. Stirring lasted for 7 hours, after which the mixture was

Залишено на ніч при температурі 0"С. Суміш було профільтровано та очищено за допомогою колонковоїLeft overnight at a temperature of 0"C. The mixture was filtered and purified using a column

Ге» хроматографії (метанол/метиленхлорид), на виході здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(М-80С-2-аміно-3-індоліллропанойлокси) пропан у вигляді жовтої - масляної речовини.Ge» chromatography (methanol/methylene chloride), 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(M-80С-2-amino-3-indolylropanoyloxy) propane was obtained as yellow - oily substance.

Го! Частина 2:Go! Part 2:

Хімічно захищений продукт було розчинено в 1095 анізол/трифторооцтовій кислоті (6,1 мл) та залишено при со кімнатній температурі під азотом на 15 хвилин. Після хроматографічного аналізу, котрий виявив, що депротекція ї» відбулася повністю, суміш було очищено за допомогою колонкової хроматографії (895 метанол/4290о метиленхлориду/5090о етилацетату), на виході здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-аміно-3-індоліллропанойлокси) пропану у вигляді в'язкої ов парафінистої речовини червоного кольору.The chemically protected product was dissolved in 1095 anisole/trifluoroacetic acid (6.1 mL) and left at room temperature under nitrogen for 15 minutes. After chromatographic analysis, which revealed complete deprotection, the mixture was purified by column chromatography (895 methanol/4290% methylene chloride/5090% ethyl acetate) to yield 1-(2,2,2-octadeca-6,9, 12-trienoyloxy)-3-(2-amino-3-indolylropanoyloxy) propane in the form of a viscous or paraffinic red substance.

Приклад 12Example 12

Ф) 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-( о-аміно-Д-феніл-пропюнилокси)пропан. ко (Диефір фенілаланіну та ОА із 1,3-пропан-діолом)F) 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(o-amino-D-phenyl-propynyloxy)propane. ko (Diester of phenylalanine and OA with 1,3-propanediol)

Частина 1: во Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (1,77 г, 8,57 ммол) та 4-(«М,М-диметиламіно)піридину (1,24 г,10,13Part 1: in a solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (1.77 g, 8.57 mmol) and 4-(«M,M-dimethylamino)pyridine (1.24 g, 10.13

ММмол) в метиленхлориді (30 мл) було добавлено при помішуванні до розчину 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (2,62 г, 7,79 ммол) та М-ВОС-фенілаланіну (2,17 г, 8,18 ммол) в метиленхлориді (30 мл) при кімнатній температурі під азотом. Помішування тривало 7 год, після чого суміш було залишено на ніч при температурі 07 С. Далі суміш було профільтровано та очищено за 65 допомогою колонКової хроматографії, на виході здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(М-ВОсС- х-аміно-д-феніл-пропіонілокси) пропан у вигляді жовтої масляної речовини.MMmol) in methylene chloride (30 mL) was added with stirring to a solution of 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (2.62 g, 7.79 mmol) and M -BOC-phenylalanine (2.17 g, 8.18 mmol) in methylene chloride (30 mL) at room temperature under nitrogen. Stirring lasted for 7 h, after which the mixture was left overnight at a temperature of 07 C. Then the mixture was filtered and purified using column chromatography, yielding 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy) )-3-(M-BOsC-x-amino-d-phenyl-propionyloxy) propane in the form of a yellow oily substance.

Частина 2:Part 2:

Хімічно захищений продукт було розчинено в 1095 анизол/трифторооцтовій кислоті (17 мл) та залишено при кімнатній температурі під азотом на 30 хвилин. Після хроматографічного аналізу, який виявив, що депротекція відбулася повністю, суміш було очищено також за допомогою колонкової хроматографії (895 метанол/429ометиленхлорид/5090о етилацетат), на виході здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-( д-аміно-ВД-феніл-пропюнілокси)пропан у вигляді в'язкої масляної речовини жовтого кольору.The chemically protected product was dissolved in 1095 anisole/trifluoroacetic acid (17 mL) and left at room temperature under nitrogen for 30 minutes. After chromatographic analysis, which revealed complete deprotection, the mixture was also purified by column chromatography (895 methanol/429omethylene chloride/5090o ethyl acetate) to yield 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12- trienoyloxy)-3-( d-amino-VD-phenyl-propynyloxy)propane in the form of a yellow viscous oily substance.

Приклад 13 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(4-аміно бутанойлокси)пропан. (Диефір аміномасляної кислоти (САВА) та ОСІ А із 1,3-пропан-діолом)Example 13 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4-aminobutanoyloxy)propane. (Diester of aminobutyric acid (SABA) and OSI A with 1,3-propane-diol)

Частина 1:Part 1:

Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (0,84 г, 4,06 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (0,59 г, 4,79 75 ММОолЛл) в метиленхлориді (по мл) було добавлено при помішуванні до розчину 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (1,24 г, 3,69 ммол) та М-АВОС-ЗАВА (0,75 г, 3,69 ммол) в метиленхлориді (15 мл) при кімнатній температурі під азотом. Помішування тривало 7 год, після чого суміш було залишено на ніч при температурі 0"С. Далі суміш було профільтровано та очищено за допомогою колонКОВоЇї хроматографії (етилацетат/гексан), на виході було здобуто 1-(2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-М-ВОС-4-амінобутанойлокси)пропан у вигляді безбарвної масляної речовини.A solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.84 g, 4.06 mmol) and 4-(N,M-dimethylamino)pyridine (0.59 g, 4.79 75 mmol) in methylene chloride (ml each) was added with stirring to a solution of 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (1.24 g, 3.69 mmol) and M-AVOS-ZAVA (0.75 g, 3, 69 mmol) in methylene chloride (15 mL) at room temperature under nitrogen. Stirring lasted for 7 h, after which the mixture was left overnight at a temperature of 0"C. Then the mixture was filtered and purified using column chromatography (ethyl acetate/hexane), yielding 1-(2,72,2-octadeca-6 ,9,12-trienoyloxy)-3-M-BOC-4-aminobutanoyloxy)propane in the form of a colorless oily substance.

Частина 2:Part 2:

Хімічно захищений продукт було розчинено в 1095 анизол/трифторооцтовій кислоті (10,5 мл) та залишено при кімнатній температурі під азотом на 30 хвилин. Після проведення хроматографічного аналізу, котрий виявив, що Га Ддепротекція відбулася повністю, суміш було очищено за допомогою колонкової хроматографії (895 метанол, 4290 метиленхлорид/5095 етилацетат), на виході було здобуто 1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(4-аміно о бутанойлокси)пропан у вигляді масляної речовини жовтого кольору.The chemically protected product was dissolved in 1095 anisole/trifluoroacetic acid (10.5 mL) and left at room temperature under nitrogen for 30 minutes. After chromatographic analysis, which revealed complete deprotection of Hα, the mixture was purified by column chromatography (895 methanol, 4290 methylene chloride/5095 ethyl acetate) to yield 1-(7,72,2-octadeca-6,9 ,12-trienoyloxy)-3-(4-amino o butanoyloxy)propane in the form of a yellow oily substance.

Приклад 14Example 14

З,3-тио-ди-(1-пропіонилокси-(3-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенилокси)-пропан)). «І (Подвійний складний ефір СА та 1,3-пропан-діол із З3,3'-тиодипропіоновою кислотою).3,3-thio-di-(1-propionyloxy-(3-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienyloxy)-propane)). "I (Double ester of CA and 1,3-propane-diol with 3,3'-thiodipropionic acid).

Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (660 мг, 3,22 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (445 мг, 3,64 соA solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (660 mg, 3.22 mmol) and 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (445 mg, 3.64 so

ММмол) в метиленхлориді (по мл) було добавлено при помішуванні до розчину о 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенилокси)-3-гідроксипропану (940 мг, 2,8 ммол) та З,3-тіодипропіонової кислоти (250 мг, 1,4 ммол) в метиленхлориді (ЗОмл) при кімнатній температурі під азотом. Помішування тривало 4 год. -MMmol) in methylene chloride (per mL) was added with stirring to a solution of 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3-hydroxypropane (940 mg, 2.8 mmol) and C, of 3-thiodipropionic acid (250 mg, 1.4 mmol) in methylene chloride (3 mL) at room temperature under nitrogen. Stirring lasted 4 hours. -

Суміш було розбавлено гексаном (50 мл), профільтровано, концентровано та очищено за допомогою (о однократної хроматографії (етилацетат/гексан). Фракції продукту було після цього виділено та концентровано, на виході здобуто 3,3-тио-ди-(1-пропіоншюкси-(3-(72,7,2-октадека-6,9,12-триенилокси)-пропан)) у вигляді безбарвної масляної речовини. «The mixture was diluted with hexane (50 mL), filtered, concentrated, and purified by flash chromatography (ethyl acetate/hexane). The product fractions were then separated and concentrated to yield 3,3-thio-di-(1-propionyl -(3-(72,7,2-octadeca-6,9,12-trienyloxy)-propane)) in the form of a colorless oily substance.

Приклад15 1-(1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3З-пропіл)-4-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенил)бутан-1,4-диоат. - с (Диефір (моноефіру СГА із 1,3-пропан-діолом) та спирту ОГА із янтарною кислотою). ц Частина 1: "» Суміш 1-(72,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (10 г, ЗОммол) та ангідрид янтарної кислоти (З г, ЗОммол) в сухому тетрагідрофурані (ТНЕ) (100 мл) помішувалося при кімнатній температурі доти, поки розчин не став прозорим.Example 15 1-(1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-33-propyl)-4-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienyl)butane- 1,4-dioate. - c (Diester (SGA monoester with 1,3-propanediol) and OGA alcohol with succinic acid). Part 1: "» A mixture of 1-(72,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (10 g, ZOmole) and succinic anhydride (3 g, ZOmole) in dry tetrahydrofuran ( TNE) (100 ml) was stirred at room temperature until the solution became clear.

Ге») Цей розчин було охолоджено до 0"С, після чого до нього по краплинах добавляли розчин -3з 1,8-диазабіциклої|5,4.0)ундек-7-ену (4,5 мл, 30 ммол) в сухому ТНЕ (50 мл).Ge") This solution was cooled to 0"C, after which a solution of -3z 1,8-diazabicycloi|5,4.0)undec-7-ene (4.5 ml, 30 mmol) in dry TNE ( 50 ml).

Через три години хроматографічний аналіз показав, що більша частина моноефіру вже прореагувала. До (оо) суміші було додано ще декілька кристалів ангідриду янтарної кислоти, після чого наступні ЗО хвил. розчин помішували. Суміш реакції було розбавлено диетиловим ефіром (250 мл) і промито 2М хлороводневою со (соляною) кислотою (2 х 250 мл), водою (250 мл) та соляним розчином (250 мл). Після цього продукт було «з» висушено (сульфат натрію) та концентровано до сухості. Далі матеріал використовували без жодного додаткового очищення.Three hours later, chromatographic analysis showed that most of the monoester had already reacted. A few more crystals of succinic anhydride were added to the (oo) mixture, after which the following 30 waves. the solution was stirred. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (250 mL) and washed with 2M hydrochloric acid (2 x 250 mL), water (250 mL), and brine (250 mL). The product was then dried (sodium sulfate) and concentrated to dryness. Then the material was used without any additional purification.

Частина 2:Part 2:

Оксалілхлорид (3,9 мл, 45 ммол) було додано до розчину продукту першої частини реакції (13 г, ЗО ммол) в метиленхлориді (75 мл). Суміш помішували при кімнатній температурі під азотом протягом 2 год., після чого Її о було концентровано до сухості. Далі додавали гексан (75 мл) і знову концентрували продукт до сухості. Цю ко процедуру було повторено двічі, з додаванням кожний раз також по 75 мл гексану. Далі матеріал використовували без жодного додаткового очищення. 60 Частина 3:Oxalyl chloride (3.9 mL, 45 mmol) was added to a solution of the product of the first part of the reaction (13 g, 30 mmol) in methylene chloride (75 mL). The mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 2 h, after which it was concentrated to dryness. Next, hexane (75 mL) was added and the product was again concentrated to dryness. This procedure was repeated twice, with the addition of 75 ml of hexane each time. Then the material was used without any additional purification. 60 Part 3:

Розчин здобутого в другій частині реакції хлорангідриду (1 г, 2,2 ммол) в метиленхлориді (10 мл) по краплинах додавали до розчину 2,2,2-октадека-6,9,12-триенолу (635 мг, 2,4 ммол), триетиламіну (1 мл, 7,2 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (в об'ємі каталізатора) в метиленхлориді (20 мл) при кімнатній температурі. По закінченні реакції суміш було концентровано та очищено за допомогою однократної 65 хроматографії (етилацетат/гексан); на виході здобуто 1-(1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3З-пропіл)-4-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенил)бутан-1,4-дисат.- у вигляді безбарвної масляної речовини.A solution of hydrogen chloride obtained in the second part of the reaction (1 g, 2.2 mmol) in methylene chloride (10 ml) was added dropwise to a solution of 2,2,2-octadeca-6,9,12-trienol (635 mg, 2.4 mmol ), triethylamine (1 ml, 7.2 mmol) and 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (in the volume of the catalyst) in methylene chloride (20 ml) at room temperature. At the end of the reaction, the mixture was concentrated and purified using single chromatography (ethyl acetate/hexane); 1-(1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-33-propyl)-4-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienyl) butane-1,4-disat.- in the form of a colorless oily substance.

Приклад 16 1-(2,3,5-триїодобензойлокси)-3-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан. (Диефір 2,3,5-триіодобензойноїкислоти та СА із 1,3-пропан-діолом) 2,3,5-Триіодобензойлхлорид (1,54 г, 3,08 ммол) було добавлено до суміші 1-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (1 г, 2,97 ммол) та триетиламіну (1 мл) в метиленхлориді (80 мл), після чого результативну суміш помішували при кімнатній температурі під азотом протягом ночі. Далі суміш було концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан); на виході здобуто 70 1-(2,3,5-триїодобензойлокси)-3-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан.Example 16 1-(2,3,5-triiodobenzoyloxy)-3-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane. (Diester of 2,3,5-triiodobenzoic acid and CA with 1,3-propanediol) 2,3,5-Triiodobenzoyl chloride (1.54 g, 3.08 mmol) was added to a mixture of 1-(7,2,2 -octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (1 g, 2.97 mmol) and triethylamine (1 mL) in methylene chloride (80 mL), after which the resulting mixture was stirred at room temperature under nitrogen overnight. The mixture was then concentrated and purified by flash chromatography (ethyl acetate/hexane); 70 1-(2,3,5-triiodobenzoyloxy)-3-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propane were obtained as a result.

Приклад 17 (5)-1-(1,2-дитиолан-З-пентанойлокси)-3-(7,7,7,7,7,72-дОКОЗа-4,7,10,13,16,19-гексаенойлокси)пропан. (Диефір ОГА таліпоїдноїкислоти із 1,3-пропан-діолом)Example 17 (5)-1-(1,2-dithiolane-3-pentanoyloxy)-3-(7,7,7,7,7,72-dOKOZA-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy) )propane. (Diester OGA of talipoidic acid with 1,3-propane-diol)

Частина 1:Part 1:

Розчин 2,2,2,2,72,2-доКкОоЗа-4,7,10,13,16,19-гексаенова кислота (6,4 г, 19,5 ммол) в метиленхлориді (225 мл) по краплинах додавали до розчину 1,3-пропан-діолу (7,5 г, 99 ммол), 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (4,65 г, 20 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (2,1 г, 17 ммол) в метиленхлориді (225 мл) при температурі -1070. Суміш реакції помішували протягом ночі, поступово підвищуючи температуру до кімнатної. Продукт реакції було профільтровано, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан); на виході здобуто 1-(72,72,72,72,7,7-ДдоКкОЗа-4,7,10,13,16,19-гексаенойлокси)-3-гідроксипропан у вигляді блідо-жовтої масляної речовини.A solution of 2,2,2,2,72,2-doCkOoZa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid (6.4 g, 19.5 mmol) in methylene chloride (225 mL) was added dropwise to a solution of 1,3-propanediol (7.5 g, 99 mmol), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (4.65 g, 20 mmol) and 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (2.1 g, 17 mmol) in methylene chloride (225 ml) at a temperature of -1070. The reaction mixture was stirred overnight, gradually increasing the temperature to room temperature. The reaction product was filtered, concentrated and purified by flash chromatography (ethyl acetate/hexane); 1-(72,72,72,72,7,7-DdoKkOZa-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy)-3-hydroxypropane was obtained as a pale yellow oily substance.

Частина 2:Part 2:

Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (720 мг, 3,45 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (480 мг, 3,9 ммол) в метиленхлориді (30 мл) було добавлено до суміші 1-(2,2,2,2,2,7докоза-4, 7, 10, 13, 16, сч 19-гексаенойлокси)-3-гідроксипропану (1,16 г, З ммол) із ліпоїдною кислотою (645 мг, 3,12 ммол) та метиленхлориду (15 мл). За 2,5 год. після цього суміш було профільтровано при кімнатній температурі під і) азотом, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан); на виході здобуто / (5)-1-(1,2-дитиолан-З-пентанойлокси)-3-(2,2,72,2,7,7-ДдОКОЗа-4,7,10,13,16,19-гексаенойлокси) пропан у вигляді масляної речовини жовтого кольору. «г зо Приклад 18To a mixture of 1-(2, 2,2,2,2,7docosa-4, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoyloxy)-3-hydroxypropane (1.16 g, 3 mmol) with lipoic acid (645 mg, 3.12 mmol) and methylene chloride (15 ml). In 2.5 hours after that, the mixture was filtered at room temperature under i) nitrogen, concentrated and purified by flash chromatography (ethyl acetate/hexane); obtained / (5)-1-(1,2-dithiolane-3-pentanoyloxy)-3-(2,2,72,2,7,7-DdOKOZA-4,7,10,13,16,19 -hexaenoyloxy) propane in the form of a yellow oily substance. Example 18

Метил-ди(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-фосфат. со (Фосфотриефір 2 молекул складного З-гідроксипропіл-ефіру ОСГА та 1 молекули метанолу) соMethyl di(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-phosphate. co (Phosphotriester of 2 molecules of the complex 3-hydroxypropyl ether OSGA and 1 molecule of methanol) co

Частина 1:Part 1:

Триетиламін (3,74 мл, 26,8 ммол) додавали по краплинах до охолодженого (07С) розчину ї"7 свіжодистильованого оксихлориду фосфору (2,74 г, 17,9 ммол) е безводному тетрагідрофурані (15 мл). До цієї «о суміші по краплинах було добавлене розчин 1-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану в безводном) тетрагідрофурані (15 мл). Температура реакції не перевищувала 10"С, і сама реакція відбувалася під штучною азотною атмосферою. Хроматографічний аналіз, що йоге було проведено через 15 хвилин після цього, показав повне зникнення початкового матеріалу. Суміш було профільтровано та концентровано. Далі « добавляли толуол (5Омл), і суміш знову піддавали концентруванню. Процедуру із толуолом (також по 50 мл) з повторювали двічі. с Частина 2: ;» Розчин // 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропану (3 г, 9 ммол) в безводному тетрагідрофурані (10 мл) додавали по краплинах до розчину сирого фосфохлоридату (7,5 ммол) (половина порції, виготовленої в першій частині реакції) та триетиламіну (3,2 мл, 22,5 ммол) в безводномуTriethylamine (3.74 mL, 26.8 mmol) was added dropwise to a cooled (07C) solution of freshly distilled phosphorus oxychloride (2.74 g, 17.9 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (15 mL). a solution of 1-(7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane in anhydrous) tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise to the mixture. The reaction temperature did not exceed 10"C, and the reaction itself took place under an artificial nitrogen atmosphere. Chromatographic analysis performed 15 minutes later showed complete disappearance of the starting material. The mixture was filtered and concentrated. Then, toluene (50 ml) was added, and the mixture was concentrated again. The procedure with toluene (also 50 ml each) was repeated twice. with Part 2: ;" A solution of // 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (3 g, 9 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise to a solution of crude phosphochloridate (7, 5 mmol) (half of the portion prepared in the first part of the reaction) and triethylamine (3.2 mL, 22.5 mmol) in anhydrous

Ге» тетрагідрофурані (20 мл) при кімнатній температурі в азоті. Реакція тривала З доби при температурі, що не перевищувала 107С. Після того було добавлено метанол (15 мл), і реакцію було продовжено при кімнатній - температурі доти, поки хроматографічний аналіз не показав, що згаданий фосфохлоридат повністю прореагувавHe» tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature under nitrogen. The reaction lasted for 24 hours at a temperature not exceeding 107C. Methanol (15 mL) was then added and the reaction was continued at room temperature until chromatographic analysis showed that said phosphochloridate was completely reacted

Го! і утворив необхідний складний фосфотриефір. Шляхом виділення на хроматографічній колоні 5ор (етилацетат/гексан) було здобуто здобуто метил-ди(27,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-фосфат у вигляді со безбарвної масляної речовини. ї» Приклад 19Go! and formed the necessary complex phosphotriester. Methyl di(27,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-phosphate was obtained by separation on a chromatographic column (ethyl acetate/hexane) in the form of a colorless oily substance. Example 19

Ди(27,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-фосфат. (Фосфодиефір 2 молекул З-гідроксипропіл-ефіру СГ А)Di(27,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-phosphate. (Phosphodiester of 2 molecules of 3-hydroxypropyl ether SG A)

Бромид літію (104 мг, 1,13 ммол) в метил етил кетоні (1 мл) було добавлено до рочину метил-ди(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-фосфату (0,85 г, 1,13 ммол) (виготовлення, аналогічнеLithium bromide (104 mg, 1.13 mmol) in methyl ethyl ketone (1 mL) was added to a solution of methyl di(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-phosphate (0.85 g , 1.13 mmol) (production, similar

Ф) прикладу 18) в метил етил кетоні (1 мл), після чого суміш нагрівали із зворотним охолодженням протягом 1 год. ка Після остаточного охолодження суміш розчинили в диетилефірі (З мл) та екстрагували у воді (З мл). Емульсії, що утворилися, було розшаровано шляхом додавання кількох краплин метанолу. Органічний шар було бо сепаровано, висушено (сульфат натрію), концентровано та виділено за допомогою хроматографії (метанол/хлороформ); на виході здобуто ди(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-фосфат у вигляді твердої парафіноподібної речовини білого кольору.F) of example 18) in methyl ethyl ketone (1 ml), after which the mixture was heated with reverse cooling for 1 hour. After final cooling, the mixture was dissolved in diethyl ether (3 mL) and extracted into water (3 mL). The resulting emulsions were separated by adding a few drops of methanol. The organic layer was separated, dried (sodium sulfate), concentrated and isolated by chromatography (methanol/chloroform); di(7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-phosphate was obtained as a white solid paraffin-like substance.

Приклад 20 (2-аміноетил)-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)фосфат. 65 (Фосфодиефір етаноламіну та З-гідроксипропіл-ефіру ОСІ А)Example 20 (2-aminoethyl)-(7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)phosphate. 65 (Phosphodiester of ethanolamine and 3-hydroxypropyl ether of OSI A)

Частина 1:Part 1:

Суміш етаноламіну (0,5 мл, 8,25 ммол) та триетиламіну (4,2 мл, ЗО ммол) в безводному тетрагідрофурані (20 мл) було добавлено до розчину сирого фосфохлоридату (7,5 ммол) (половина порції, що її було виготовлено в прикладі 18, частині 1) також в безводному тетрагідрофурані (20 мл), із збереженням температури реакції не більш як 107С. Протікання реакції контролювалося за допомогою хроматографії. Суміш було залишено на З доби при температурі, що не перевищувала 5"С. Після цього її профільтрували, концентрували, розбавили гексаном (50 мл) та концентрували вдруге.A mixture of ethanolamine (0.5 mL, 8.25 mmol) and triethylamine (4.2 mL, 30 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) was added to a solution of crude phosphochloridate (7.5 mmol) (half of the portion that was prepared in example 18, part 1) also in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml), keeping the reaction temperature no more than 107C. The progress of the reaction was monitored by chromatography. The mixture was left for 3 days at a temperature not exceeding 5"C. After that, it was filtered, concentrated, diluted with hexane (50 ml) and concentrated a second time.

Частина 2:Part 2:

Продукт, отриманий після першої частини реакції, було розчинено в ізопропанолі (100 мл), оцтовій кислоті 70. мл) та воді, після чого розчин залишили відстоюватися в азотній атмосфері при кімнатній температурі. Коли хроматографія підтвердила повне завершення реакції, суміш було концентровано та розподілено між ацетонітрилом (50 мл) та гексаном (50 мл). Шар гексану було сепаровано, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (метанол/хлороформ/вода). Очищені фракції було виділено та концентровано. Додавання етилацетату призвело до бурхливого виділення (2-аміноетил)-(7,2,2-октадека-6б,9,12-триенойлоксипропіл)фосфату у вигляді парафіноподібної твердої речовини кремового кольору, яку було зібрано за допомогою центрифугування.The product obtained after the first part of the reaction was dissolved in isopropanol (100 ml), acetic acid (70 ml) and water, after which the solution was allowed to settle under a nitrogen atmosphere at room temperature. When chromatography confirmed complete reaction, the mixture was concentrated and partitioned between acetonitrile (50 mL) and hexane (50 mL). The hexane layer was separated, concentrated and purified by flash chromatography (methanol/chloroform/water). The purified fractions were separated and concentrated. Addition of ethyl acetate resulted in a precipitate of (2-aminoethyl)-(7,2,2-octadeca-6b,9,12-trienoyloxypropyl)phosphate as a cream-colored paraffinic solid, which was collected by centrifugation.

Приклад 21 (2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-(2-(М,М,М-триметиламоній)етил)фосфат. (Фосфодиефір коліну та З-гідроксипропіл-ефір СІ А)Example 21 (2,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(2-(M,M,M-trimethylammonium)ethyl)phosphate. (Phosphodiether of the knee and Z-hydroxypropyl ether SI A)

Частина 1:Part 1:

Розчин 2-хлоро-1,3,2-диоксафосфолан-2-оксиду (430 мг, 3,4 ммол) в толуолі (5 мл) було добавлено до охолодженого (07) розчину 1-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропан (1 г, 2,98 ммол) та триетиламін (0,57 мл, 4,1 ммол) в толуолі (4,5 мл). Суміш було залишено і перемішувалося до ранку, поступово вона прогрівалася до кімнатної температури. Після цього хроматографія показала, що реакція повністю не сч відбулася. Тоді було використано додаткові порції триетиламіну (0,3 мл) та 2-хлоро-1,3,2-диоксафосфолану (200 мг) (у формі розчину в толуолі (5 мл)), після чого реакцію було продовжено ще на одну ніч. Після цього і) хроматографія показала, що реакція відбулася повністю, і суміш концентрували.A solution of 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane-2-oxide (430 mg, 3.4 mmol) in toluene (5 mL) was added to a cooled (07) solution of 1-(7,2,2-octadeca- 6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (1 g, 2.98 mmol) and triethylamine (0.57 mL, 4.1 mmol) in toluene (4.5 mL). The mixture was left and stirred until the morning, gradually it warmed up to room temperature. After that, chromatography showed that the reaction did not take place completely. Additional portions of triethylamine (0.3 mL) and 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane (200 mg) (as a solution in toluene (5 mL)) were then used, after which the reaction was continued overnight. After that, i) chromatography showed that the reaction was complete, and the mixture was concentrated.

Частина 2:Part 2:

Сирий продукт першої частини реакції було розчинено в ацетонітрилі (60 мл). Чверть об'єму цього розчину «г 15 мл) та триметиламін (10 мл) нагрівали в запаяному тубусі при 60"С під тиском 5 атм. (ОБЕРЕЖНО)!). Суміш реакції було охолоджено та концентровано під струмом азоту; на виході здобуто со (2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-(2-(М,М,М-триметиламоній)етил)фосфат. соThe crude product of the first part of the reaction was dissolved in acetonitrile (60 mL). A quarter of the volume of this solution (g 15 ml) and trimethylamine (10 ml) were heated in a sealed tube at 60°C under a pressure of 5 atm (CAUTION)!). The reaction mixture was cooled and concentrated under a stream of nitrogen; (2,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(2-(M,M,M-trimethylammonium)ethyl)phosphate.

Приклад 22 (2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)фосфат. -- (Фосфомоноефір З-гідроксипропіп-ефгр СІ А). «оExample 22 (2,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)phosphate. -- (Phosphomonoester Z-hydroxypropip-efgr SI A). "at

Розчин 1-(72,727,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропану (1,95 г, 5,5 ммол), піридину (1,41 мл,17,3 ммол) та безводного тетрагідрофурану (15 мл) було при помішуванні по краплинах добавлено до охолодженого (07С) розчину оксихлориду фосфору (1,02 г, 6,6 ммол) в безводному тетрагідрофурані (5 мл), і результативну суміш залишили на З год. при температурі 0"С. До суміші реакції додавали водний розчин « бікарбонату натрію (10905 в. о., 10 мл). По 20 хвилинах помішування суміш було вилито в льодяну воду (30 мл), з с після чого рН розчину було доведено до 1 шляхом додавання по краплинах 2М хлористоводневої (соляної) . кислоти. Далі суміш екстрагували диетил-ефіром (2 х ЗО мл). Ефірні екстракти було об'єднано, висушено та а концетровано. Результативну масляну речовину було перетворено на азеотропну суміш із сухим піридином; на виході здобуто (7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл) фосфат у вигляді в'язкої масляної жовтої речовини.A solution of 1-(72,727,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (1.95 g, 5.5 mmol), pyridine (1.41 mL, 17.3 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran ( 15 ml) was added dropwise with stirring to a cooled (07C) solution of phosphorus oxychloride (1.02 g, 6.6 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml), and the resulting mixture was left for 3 h. at a temperature of 0"C. An aqueous solution of sodium bicarbonate (10905 vol., 10 ml) was added to the reaction mixture. After 20 minutes of stirring, the mixture was poured into ice water (30 ml), after which the pH of the solution was adjusted to 1 by the dropwise addition of 2M hydrochloric (hydrochloric) acid. The mixture was then extracted with diethyl ether (2 x 30 mL). The ether extracts were combined, dried, and concentrated. The resulting oily substance was azeotroped with dry pyridine; (7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)phosphate was obtained as a viscous, oily yellow substance.

Приклад 23Example 23

Ге» Метил-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-( д-токоферил)фосфат. (Фосфотриефір А-токоферолу, метанолу та З-гідроксипропіл-ефіру СІ А). - Частина 1: о Триетиламін (7,5 мл) було добавлено до розчину свіжо дистильованого оксихлориду фосфору (1,26 г, 8,25 ММмол) в безводному тетрагідрофурані (7,5 мл) при температурі ОС. Через 15 хвилин почали по краплинах со добавляти розчин 1-(7,7,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропану (2,5 г, 7,5 ммол) в безводномуHe» Methyl-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(d-tocopheryl) phosphate. (Phosphotriester of A-tocopherol, methanol and C-hydroxypropyl ether SI A). - Part 1: o Triethylamine (7.5 mL) was added to a solution of freshly distilled phosphorus oxychloride (1.26 g, 8.25 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (7.5 mL) at room temperature. After 15 minutes, a solution of 1-(7,7,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (2.5 g, 7.5 mmol) in anhydrous

Та» тетрагідрофурані, і той процес тривав ЗО хвилин також при температурі 0"С. Після додавання протягом наступних 30 хвилин розчин помішували при тій же самій температурі. Далі по краплинах при 107"С додавалиTa» tetrahydrofuran, and that process lasted 30 minutes also at a temperature of 0"C. After the addition, the solution was stirred for the next 30 minutes at the same temperature. Then, dropwise at 107"C, it was added

А-токоферол (3,23 г, 7,5 ммол) в безводному тетрагідрофурані, і результативну суміш після цього помішували також при 107С протягом 1 години та залишили на ніч, поступово нагріваючи до кімнатної температури.A-tocopherol (3.23 g, 7.5 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran, and the resulting mixture was then stirred also at 107C for 1 hour and left overnight, gradually warming to room temperature.

Частина 2: іФ) Чверть об'єму суміші, яку було виготовлено в першій частині реакції, триетиламін (0,8 мл, б ммол) та ко метанол (10 мл) перемішували протягом ночі в азотній атмосфері при кімнатній температурі. Суміш реакції було концентровано та розподілено між етилацетатом (30 мл) та водою (20 мл), з додаванням хлориду натрію та бо метанолу для розкладання емульсії. Етилацетатовий шар було висушено, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (хлороформ); на виході здобуто метил-(2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-( о-токоферил)фосфат.Part 2: iF) A quarter of the volume of the mixture that was prepared in the first part of the reaction, triethylamine (0.8 mL, b mmol) and methanol (10 mL) were stirred overnight under nitrogen at room temperature. The reaction mixture was concentrated and partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (20 mL), with sodium chloride and methanol added to de-emulsify. The ethyl acetate layer was dried, concentrated and purified by flash chromatography (chloroform); Methyl-(2,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(o-tocopheryl)phosphate was obtained as a result.

Приклад 24 (2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-( д-токоферил)фосфат. 6Е (Фосфодиефір А-токоферолу та З-гідроксипропіл-ефгру ОСІ А).Example 24 (2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(d-tocopheryl)phosphate. 6E (Phosphodiester of A-tocopherol and Z-hydroxypropyl-ephgru OSI A).

Триетиламін (2 мл) та воду було добавлено до четвертої частини суміші реакції, виготовленої по прикладуTriethylamine (2 mL) and water were added to a fourth portion of the reaction mixture prepared according to the example

23, частина 1. Суміш було витримано в азотній атмосфері в льодяній бані протягом 1 години, підкислено до рН 1 2М-хлористоводневою кислотою та екстраговано етилацетатом (20 мл) та метанолом (5 мл). Екстракт було висушено, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (хлороформ); на виході здобуто 8 0 (Дах-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-( о-токоферил)фосфат.23, Part 1. The mixture was kept under nitrogen in an ice bath for 1 hour, acidified to pH 1 with 2M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (20 mL) and methanol (5 mL). The extract was dried, concentrated and purified by flash chromatography (chloroform); 8 0 (Dach-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(o-tocopheryl)phosphate was obtained as a result.

Приклад 25 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-5-(2,72,7,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси)пентан. (Диефір ОГА та ЕР А із 1,5-пентан-діолом)Example 25 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-5-(2,72,7,72,2-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)pentane . (Diester OGA and ER A with 1,5-pentane-diol)

Частина 1: 70 7,7,7:Октадека-6,9,12-триенойлхлорид (2 г) було по краплинах добавлено до розчину 1,5-дигідроксипентану (3,5 г), триетиламіну (0,94 мл) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (0,2 г) в метиленхлориді (50 мл) при помішуванні при 0"С в азоті. По завершенні реакції, котре було встановлене за допомогою хроматографії, суміш реакції промили розбавленою хлористоводневою кислотою та водою, висушили та за допомогою колонкової хроматографії виділили 1-(2,727,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-5-гідроксипентан у вигляді блідо-жовтої 7/5 масляної речовини.Part 1: 70 7,7,7:Octadeca-6,9,12-trienoyl chloride (2 g) was added dropwise to a solution of 1,5-dihydroxypentane (3.5 g), triethylamine (0.94 mL) and 4 -(M,M-dimethylamino)pyridine (0.2 g) in methylene chloride (50 mL) with stirring at 0"C under nitrogen. Upon completion of the reaction, which was determined by chromatography, the reaction mixture was washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and column chromatography isolated 1-(2,727,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-5-hydroxypentane as a pale yellow 7/5 oil.

Частина 2:Part 2:

Послідовність процедур була аналогічною прикладу 2, частині 2, але замість 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану використано 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-5-гідроксипентан, а замість 7-октадека-9-енової кислоти в реакцію введено 7,7.7.7.7-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенова кислота. На виході Кк! колони здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-5-(2,7,7,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентанойлокси)пентан. 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-5-(72,7,7,7,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси)пентан.The sequence of procedures was similar to example 2, part 2, but instead of 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane, 1-(2,2,2-octadeca-6,9 ,12-trienoyloxy)-5-hydroxypentane, and instead of 7-octadeca-9-enoic acid, 7,7,7,7,7-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoic acid was introduced into the reaction. At the exit of Kk! columns obtained 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-5-(2,7,7,72,2-eicose-5,8,11,14,17-pentanoyloxy)pentane . 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-5-(72,7,7,7,2-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)pentane.

Приклад 26 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-4-(72,7,7,72,72-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси)бензол. с (Диефір СГА та ЕРА із 1,4-дигідроксибензол).Example 26 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-4-(72,7,7,72,72-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)benzene . c (Diester SGA and ERA from 1,4-dihydroxybenzene).

Процес виготовлення є аналогічним прикладу 25, частинам 1 і 2, але в першій частині власне цієї реакції о замість 1,5-дигідроксипентану було введено 1,4-дигідроксибензол, а замість метиленхлориду як розчинника - тетрагідрофуран. На виході з колони здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-4-(72,7,7,72,72-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси)бензол. «ІThe production process is similar to example 25, parts 1 and 2, but in the first part of this reaction, 1,4-dihydroxybenzene was introduced instead of 1,5-dihydroxypentane, and tetrahydrofuran was used instead of methylene chloride as a solvent. 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-4-(72,7,7,72,72-eicose-5,8,11,14,17- pentaenoyloxy)benzene. "AND

Приклад 27 1,4-ди(2,72,2-октадека-6,9,12-триенил)-бутан-1,4-дисат. со (Дгіефір спирту СГА із янтарною кислотою) Ге)Example 27 1,4-di(2,72,2-octadeca-6,9,12-trienyl)-butane-1,4-disat. so (Diether of SGA alcohol with succinic acid) Ge)

Розчин 1,8-диазабіциклої|5.4.0)ундек-7-ену (0,54 мл) в сухому тетрагідрофурані (10 мл) було по краплинах добавлено до охолодженого (07) розчину 7,2,2-октадека-6,9,12-триенолу (1 г) та ангідриду янтарної кислоти -A solution of 1,8-diazabicycloi|5.4.0)undec-7-ene (0.54 mL) in dry tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise to a cooled (07) solution of 7,2,2-octadeca-6,9 ,12-trienol (1 g) and succinic anhydride -

Зз5 (0,36 г) в сухому тетрагідрофурані (20 мл). По закінченні реакції що було встановлено за допомогою («о хроматографії, суміш розвели із диетилефіром та промили розведеною хлористоводневою кислотою, водою та соляним розчином. Органічний шар було висушено, концентровано та безпосередньо використано для другої частини реакції.35 (0.36 g) in dry tetrahydrofuran (20 ml). At the end of the reaction, which was determined by chromatography, the mixture was diluted with diethyl ether and washed with dilute hydrochloric acid, water and brine. The organic layer was dried, concentrated and directly used for the second part of the reaction.

Частина 2: «Part 2: "

Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (0,83 г) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (0,55 г) в метиленхлориді ще) с (20 мл) було добавлено до розчину 1-(72,727,2-октадека-6,9,12-триенил)-бутан-1,4-дисату (1,32 г) та й 7,7,72-октадека-б,9,12-триенолу (0,98 г) в метиленхлориді (40 мл). По закінченні реакції, підтвердженому «» хроматографією, суміш було розведено гексаном, профільтровано, концентровано та виділено 1,4-ди(2,72,2-октадека-6,9,12-триенил)-бутан-1,4-дисат у вигляді блідо-жовтої масляної речовини.A solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.83 g) and 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (0.55 g) in methylene chloride (20 mL) was added to a solution of 1-(72,727,2-octadeca -6,9,12-trienyl)-butane-1,4-disate (1.32 g) and 7,7,72-octadeca-b,9,12-trienol (0.98 g) in methylene chloride (40 ml). After the end of the reaction, confirmed by "" chromatography, the mixture was diluted with hexane, filtered, concentrated, and 1,4-di(2,72,2-octadeca-6,9,12-trienyl)-butane-1,4-disate was isolated in in the form of a pale yellow oily substance.

Приклад 28Example 28

Ге»! 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолил)етилі,2,2-октадека-6,9,12-триеноат (Складний ефір метронідазолу із СІ А) - Метод А: о До суспензії метронидазолу (206 г) в безводному ацетонітрилі (2300 мл) та безводному піридині (107 мл) при кімнатній температурі в азоті було при помішуванні добавлено 2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлхлорид (373 г) со на період 30 хвилин. Невдовзі після того, як було додано хлорангідрид, утворився прозорий розчин, іGee! 2-(2-methyl-5-nitroimidazolyl)ethyl,2,2-octadeca-6,9,12-trienoate (Ester of metronidazole with SI A) - Method A: o To a suspension of metronidazole (206 g) in anhydrous acetonitrile ( 2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyl chloride (373 g) was added to anhydrous pyridine (107 mL) at room temperature under nitrogen with stirring over a period of 30 minutes. Shortly after the hydrochloric anhydride was added, a clear solution was formed, and

Та» помішування продовжували наступні 2 години. Суміш залишили відстоюватись протягом ночі, після чого розчинник було видалено іп маса (507С/20 мм рт. ст.). До залишку (осаду) було добавлено етилацетат (1000 мл), далі усі тверді часточки, які були в осаді, відфільтрували. Розчин етилацетату після цього промили 5Б соляним розчином, 2М-хлористоводневою кислотою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і остаточно ще раз соляним розчином. Після просушки (сульфат натрію) розчинник було видалено з хімічним іФ) виходом масляної речовини жовтогарячого кольору. Цей матеріал було оброблено на сухій хроматографічній ко колоні із виходом 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолил)етил,2,2-октадека-6б,9,12-триеноат у вигляді блідо-жовтого, нерозчинного масла. во Метод:The stirring was continued for the next 2 hours. The mixture was allowed to settle overnight, after which the solvent was removed by mass (507C/20 mm Hg). Ethyl acetate (1000 ml) was added to the residue (precipitate), then all solid particles in the precipitate were filtered. The ethyl acetate solution was then washed with 5B saline solution, 2M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and finally again with saline solution. After drying (sodium sulfate), the solvent was removed to yield a tan oily substance. This material was processed on a dry column chromatography to give 2-(2-methyl-5-nitroimidazolyl)ethyl,2,2-octadeca-6b,9,12-trienoate as a pale yellow, insoluble oil. in Method:

Метронідазол (1,9 г) було перетворено на суспензію в толуолі (ЗО мл); після цього суспензію при помішуванні нагрівали із зворотним охолодженням з використанням головки (ОЮОеап апа е(агк) протягом 20 хвилин з метою повного видалення води. До киплячого розчину по краплинах, під азотною атмосферою, протягом 20 хвилин добавляли 7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлхлорид (2,96 г). Протягом наступних 2 год. розчин при 65 помішуванні нагрівали із зворотним охолодженням, що дало на вихід суміш темного кольору. Після охолодження суміш знову було оброблено за допомогою сухої колонкової хроматографії; на виході остаточно було здобутоMetronidazole (1.9 g) was suspended in toluene (30 mL); after that, the suspension was heated while stirring with reverse cooling using the head (ОХОеап апа е(агк)) for 20 minutes in order to completely remove water. 7,2,2-octadeca- 6,9,12-trienoyl chloride (2.96 g). The solution was heated under reflux for the next 2 h with stirring to give a dark colored mixture. After cooling, the mixture was again subjected to dry column chromatography to give was finally obtained

2-(2-метил-5-нітроіїмідазолил)етил-2,2,2-октадека-6,9,12-триеноат у вигляді блідо-жовтої нерозчинної масляної речовини.2-(2-methyl-5-nitroimidazolyl)ethyl-2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoate in the form of a pale yellow insoluble oily substance.

Приклад 29 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолил)етил-2,2-октадека-9,12-диеноат (Складний ефір метронидазолу із ЛК)Example 29 2-(2-methyl-5-nitroimidazolyl)ethyl-2,2-octadeca-9,12-dienoate (Metronidazole ester with LC)

До суспензії о метронидазолу (1,9г) в сухому дихлорметані (20 мл) послідовно добавляли 4-(М,М-диметиламіно)піридин, 1,3-дициклогексилкарбодіїмід (2,2 г) та лінолеву кислоту (2,8 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До суміші реакції було добавлено 2М-хлористоводневу 7/0 Кислоту (20 мл), і помішування було продовжено. Після фільтрації органічний шар було сепаровано, промито 50906-им насиченим соляним розчином і остаточно промито насиченим водним розчином бікарбонату натрію.4-(M,M-dimethylamino)pyridine, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (2.2 g) and linoleic acid (2.8 g) were successively added to a suspension of metronidazole (1.9 g) in dry dichloromethane (20 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight. 2M Hydrochloric 7/0 Acid (20 mL) was added to the reaction mixture and stirring was continued. After filtration, the organic layer was separated, washed with 50906 saturated saline solution and finally washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.

Розчин дихлорометану було висушено (сульфат натрію) та випарено іп масца (307 С/20 мм рт. ст.). До результативного залишку було добавлено бензин (темп. кип. 30-60", 20 мл), після чого суміш було залишено відстоюватись при кімнатній температурі на 2 години, створюючи умови для осадження залишкової сечовини (карбаміду), її було видалено за допомогою фільтрації, після чого фільтрат оброблено на сухій колоні; на виході здобуто 2-(2-метил-5-нітроімідазолил)етил-27,2-октадека-9,12-диеноат у вигляді блідо-жовтої нерозчинної масляної речовини.The dichloromethane solution was dried (sodium sulfate) and evaporated in hot water (307 C/20 mm Hg). Gasoline (boiling point 30-60", 20 ml) was added to the resulting residue, after which the mixture was left to settle at room temperature for 2 hours, creating conditions for the precipitation of residual urea (urea), it was removed by filtration, after which the filtrate was treated on a dry column to give 2-(2-methyl-5-nitroimidazolyl)ethyl-27,2-octadeca-9,12-dienoate as a pale yellow insoluble oily substance.

Приклад 30 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолойл)етил-2,7,2-ейкоза-8,11,14-триеноат. (Складний ефір метронідазолу із ОСІ А)Example 30 2-(2-methyl-5-nitroimidazoloyl)ethyl-2,7,2-eicose-8,11,14-trienoate. (Ester of metronidazole with AXIS A)

Аналогічним способом, але Кк! заміщенням лінолевої кислоту відповідним об'ємом 7,7,72-ейкоза-8,11,14-триенової Кислоти, виготовляється 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолойл)етил-27,7,-ейкоза-8,11,14-триеноат.In a similar way, but Kk! by replacing linoleic acid with an appropriate volume of 7,7,72-eicose-8,11,14-trienoic acid, 2-(2-methyl-5-nitroimidazoloyl)ethyl-27,7,-eicose-8,11,14 is produced -trienoate

Приклад 31 сч 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолойл)етил-2,7,2,7,7,72-ДдоКкОоЗа-4,7,10,13,16,19-гексаеноат. (Складний диефір метронидазолу із ОНА) і)Example 31 2-(2-methyl-5-nitroimidazoloyl)ethyl-2,7,2,7,7,72-DdoCkOoZa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate. (Complex diester of metronidazole with ONA) and)

Аналогічним способом, але із заміщенням лінолевої Кислоти відповідним об'ємом 77,77.7.7-дОоКОоза-4,7,10,13,16,19-гексаенової Кислоти, виготовляється 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолойл)етил-2,7,2,7,7,72-ДдоКкОоЗа-4,7,10,13,16,19-гексаеноат. «г зо Приклад 32 4-І3-(2-(трифторометил)10Н-фенотиазин-10-иліІ|-1-піперазинетил-27,2,2-октадека-6,9,12-триеноат. со (Складний диефір флюфеназину із СІ А) со2-(2-methyl-5-nitroimidazoloyl)ethyl-2 ,7,2,7,7,72-DdoCkOoZa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate. Example 32 4-I3-(2-(trifluoromethyl)10H-phenothiazine-10-yl)-1-piperazineethyl-27,2,2-octadeca-6,9,12-trienoate.so (Fluphenazine diester with SI A) co

Аналогічним способом, але із заміщенням метронидазолу відповідним об'ємом вільної основи 4-ІЗ-(2--трифторометил)10Н-фенотиазин-10-иліІ|-1-піперазинетанолу (флюфеназину), а лінолевої кислоти - (587 відповідним об'ємом СА, виготовляється «о 4-І3-(2-(трифторометил)10Н-фенотиазин-10-иліІ|-1-піперазинетил-27,2,2-октадека-6,9,12-триеноат.In a similar way, but with the replacement of metronidazole with the corresponding volume of the free base 4-IZ-(2-trifluoromethyl)10H-phenothiazin-10-yl|-1-piperazineethanol (fluphenazine), and linoleic acid - (587 with the corresponding volume of CA , is made from 4-13-(2-(trifluoromethyl)10H-phenothiazine-10-yl)-1-piperazineethyl-27,2,2-octadeca-6,9,12-trienoate.

Приклад 33 4,4-(біс 7,2,2-октадека-6,9,12-триенойламіно)дифенілсульфон. (Біс-амід дапсону із СГ А) «Example 33 4,4-(bis 7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoylamino)diphenylsulfone. (Bis-amide dapsone with SG A) "

Аналогічним способом, але із заміщенням метронидазолу відповідним об'ємом 4,4"-диамінодифенілсульфону пт») с (дапсону), а лінолевої кислоти - відповідним об'ємом СА, виготовляється 4, 4-(біс 7,7,7-октадека-6,9,12-триенойламіно)дифенілсульфон. з Приклад 344, 4-(bis 7,7,7-octadeca- 6,9,12-trienoylamino)diphenylsulfone from Example 34

М-метил-З-феніл-З|о,ооо-трифторо-п-толіл|пропіл-2,72,2-октадека-6,9,12-триенамід. (Амід флюоксетину із СІ А)M-methyl-3-phenyl-3|o,ooo-trifluoro-p-tolyl|propyl-2,72,2-octadeca-6,9,12-trienamide. (Fluoxetine amide with CI A)

Ге»! Аналогічним способом, але із заміщенням метронидазолу відповідним об'ємом -3з М-метил-З-феніл-З| ооо трифторо-п-толіл|Іпропіламіну (флюоксетину), а лінолевої кислоти - відповідним об'ємом СІ А, виготовляється М-метил-З3-феніл-З(о,озо-трифторо-п-толіл|пропіл-2,2,2-октадека-6,9,12-триенамід. (ее) Приклад 35 со 50 транс-1-(72,2,2-октадека-6,9,12-триенойламіно)-2-фенілциклопропан. (Амід транілципроміну із СІ А) їз» Аналогічним способом, але із заміщенням метронидазолу відповідним об'ємом транс-1-аміно-2-фенілциклопропану (транилципроміну), а лінолевої кислоти відповідним об'ємом СА, виготовляється транс-1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойламіно)-2-фенілциклопропан.Gee! In a similar way, but with the replacement of metronidazole with an appropriate volume of -3z M-methyl-3-phenyl-3| o. o. o. trifluoro-p-tolyl|Ipropylamine (fluoxetine), and linoleic acid - the corresponding volume of SI A, M-methyl-Z3-phenyl-Z(o,ozo-trifluoro-p-tolyl|propyl-2,2, 2-Octadeca-6,9,12-trienamide (ee) Example 35 with 50 trans-1-(72,2,2-octadeca-6,9,12-trienoylamino)-2-phenylcyclopropane (Tranylcypromine amide from SI A) iz» Trans-1-(7,72,2-octadeca) is produced in a similar way, but with the replacement of metronidazole with an appropriate amount of trans-1-amino-2-phenylcyclopropane (tranylcypromine), and linoleic acid with an appropriate amount of CA -6,9,12-trienoylamino)-2-phenylcyclopropane.

Приклад 36 о 6-Камінофенілацетил)аміно|-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-карбонова кислота-2,2,2-октадека-6,9,12-триенамід. їмо) (Амід ампіциліну із СІ А)Example 36 o 6-Caminophenylacetyl)amino|-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo|3.2.0)heptane-2-carboxylic acid-2,2,2-octadeca-6,9 ,12-trienamide. eat) (Ampicillin amide with SI A)

Триетиламін (0,3 мл) було добавлено до розмішаної суспензії ампіциліну (0,7 г) в безводному бо диметилформаміді (120 мл) в азоті. До здобутого після цього прозорого розчину додавали складнийTriethylamine (0.3 mL) was added to a stirred suspension of ampicillin (0.7 g) in anhydrous dimethylformamide (120 mL) under nitrogen. A complex solution was added to the transparent solution obtained after that

М-гідроксисукцинімід-ефір 7,2,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти (0,75 г) із збереженням температури реакції 0-10". Суміш реакції помішували при цій температурі ще одну годину, після чого її було залишено відстоюватись при кімнатній температурі на ніч. На цій стадії хроматографічний аналіз (ТГФ/гексан) показав, що в реакцію вступила більша частина ефіру сукциніміду. В хімічну колбу було налито воду (40 мл), і речовини 65 добре розмішали. Після того сполуку було нейтралізовано та екстраговано етилацетатом. Екстракт промили водою, висушили (сульфат натрію) і довели до повної сухості шляхом концентрування, внаслідок чого здобули сиру скловидну тверду речовину жовтого кольору. Розтирання в гексані дало на виході 6-Камінофенілацетил)аміно|-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-карбонова кислота-2,2,2-октадека-6,9,12-триенаміду у вигляді жовтої порошковидної речовини.M-hydroxysuccinimide ester of 7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoic acid (0.75 g) while maintaining the reaction temperature at 0-10". The reaction mixture was stirred at this temperature for another hour, after which it was was allowed to stand at room temperature overnight. At this stage, chromatographic analysis (THF/hexane) showed that most of the succinimide ester had reacted. Water (40 mL) was added to the chemical flask and 65 was mixed well. The compound was then neutralized and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (sodium sulfate) and concentrated to dryness to give a crude yellow glassy solid. Trituration in hexane afforded 6-Caminophenylacetyl)amino|-3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo|3.2.0)heptane-2-carboxylic acid-2,2,2-octadeca-6,9,12-trienamide in the form of a yellow powdery substance.

Приклад 37 7,7,7-октадека-6б,9,12-триенил-27,27,2-октадека-6,9,12-триеноат. (Складний ефір ОА зі спиртом СІ А) 1,3-дициклогексилкарбодіїмід (0,82 г) та 4-(«М,М-диметиламіно)піридин (0,48г) в метиленхлориді (5 мл) було добавлено до розчину 7,72,2-октадека-6,9,12-триенолу (0,95 г) та 7,72,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти (1 г) 7/0 В метиленхлориді (10 мл) при помішуванні в азотній атмосфері при кімнатній температурі. По закінченні реакції (після хроматографічного підтвердження) до суміші реакції було добавлено гексан, після чого її було послідовно профільтровано та очищено; на виході опісля колонкової хроматографії здобуто 7,7,72-октадека-6,9,12-триенил-7,2,2-октадека-6,9,12-триеноат у вигляді блідо-жовтої масляної речовини.Example 37 7,7,7-octadeca-6b,9,12-trienyl-27,27,2-octadeca-6,9,12-trienoate. (OA ester with SI A alcohol) 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.82 g) and 4-("M,M-dimethylamino)pyridine (0.48 g) in methylene chloride (5 ml) were added to a solution of 7.72 ,2-octadeca-6,9,12-trienol (0.95 g) and 7,72,2-octadeca-6,9,12-trienoic acid (1 g) in 7/0 V methylene chloride (10 ml) with stirring in a nitrogen atmosphere at room temperature. At the end of the reaction (after chromatographic confirmation), hexane was added to the reaction mixture, after which it was successively filtered and purified; column chromatography yielded 7,7,72-octadeca-6,9,12-trienyl-7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoate as a pale yellow oily substance.

Приклад 38 7,7,7-октадека-6,9,12-триенил-7,2,72,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноат. (Складний ефір ЕРА зі спиртом СІ А)Example 38 7,7,7-octadeca-6,9,12-trienyl-7,2,72,72,2-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoate. (Ester ERA with alcohol SI A)

Виготовлення є аналогічним прикладу 37, але із заміщенням 2,2,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти 7,7.7.7.7-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаегновою кислотою.The production is similar to example 37, but with the replacement of 2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoic acid with 7,7.7.7.7-eicose-5,8,11,14,17-pentahexanoic acid.

Приклад 39 2-метил-3-(7,7,7,7,72-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси)-4-формил-5-(2,2,72,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаен ойлокси)метил піридин. (диЕРА- складний ефір тридоксалу)Example 39 2-methyl-3-(7,7,7,7,72-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)-4-formyl-5-(2,2,72,72,2 -eicose-5,8,11,14,17-pentaene hydroxy)methyl pyridine. (diERA - complex ester of tridoxal)

До суспензії хлористоводневого піридоксалу (1,0 г) в метиленхлориді (20 мл) додавали триетиламін (2,0 мл). Утворився прозорий розчин жовтого кольору. Після охолодження в льодяній бані сч 7,7,7,7,7-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлхлорид (1,73 г) (суміш було виготовлено шляхом реакції ЕРА із оксалилхлоридом в метиленхлориді). Суміш було залишено відстоюватись на ніч в азотній температурі з і) поступовим нагріванням до кімнатної температури. Після розведення в еквівалентному об'ємі метиленхлориду суміш екстрагували 2М-хлористоводневою кислотою (20 мл) промили водою (3 х 20 мл), висушили та концентрували. Після очищення та виділення за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан) на «г зо виході було здобуто 2-метил-3-7,7,7,7,72-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси-4-формил-5-(2,7,2,7,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокс со и)метилпіридину у вигляді прозорої масляної речовини. соTriethylamine (2.0 ml) was added to a suspension of pyridoxal hydrochloride (1.0 g) in methylene chloride (20 ml). A clear yellow solution was formed. After cooling in an ice bath, 7,7,7,7,7-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoyl chloride (1.73 g) was obtained (the mixture was prepared by the reaction of EPA with oxalyl chloride in methylene chloride). The mixture was allowed to stand overnight under nitrogen with i) gradual heating to room temperature. After dilution in an equivalent volume of methylene chloride, the mixture was extracted with 2M hydrochloric acid (20 ml), washed with water (3 x 20 ml), dried and concentrated. After purification and isolation by means of single chromatography (ethyl acetate/hexane), 2-methyl-3-7,7,7,7,72-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy- 4-formyl-5-(2,7,2,7,2-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoyloxae)methylpyridine in the form of a transparent oily substance. co

Приклад 40 2-метил-3-гідрокси-4-формил-5-(2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)метилпіридин. -- (Складний СІ А-ефір піридоксалу) «оExample 40 2-methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-(2,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)methylpyridine. -- (Complex SI A-ester of pyridoxal) "o

Розчин (7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлхлориду (800 мг, 2,7 ммол) в метиленхлориді (10 мл) по краплинах додавали до суміші хлористоводневого піридоксалу (500 мг, 2,45 ммол), триетиламіну (1 мл, 7,2 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (кілька мг, в об'ємі каталізатору) в метиленхлориді (20 мл) при 0"С в азоті. По закінченні реакції, підтвердженому хроматографією, суміш було концентровано, очищено та за допомогою «A solution of (7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyl chloride (800 mg, 2.7 mmol) in methylene chloride (10 mL) was added dropwise to a mixture of pyridoxal hydrochloride (500 mg, 2.45 mmol), triethylamine (1 ml, 7.2 mmol) and 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (several mg, in the volume of the catalyst) in methylene chloride (20 ml) at 0"C in nitrogen. After the completion of the reaction, confirmed by chromatography, the mixture was concentrated, purified and using "

КолонКоВоЇї хроматографії (етилацетат/гексан) виділено ств) с 2-метил-3-гідрокси-4-формил-5-(27,7,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)метилпіридин у вигляді безбарвної масляної речовини, яка пізніше поступово стужавіла. з Приклад 41 2-метил-3-гідрокси-4,5-ди(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)метил піридин. (Біс СІ А-ефір піридоксину)Column chromatography (ethyl acetate/hexane) isolated 2-methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-(27,7,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)methylpyridine as a colorless oily substance, which later gradually became cold. from Example 41 2-methyl-3-hydroxy-4,5-di(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)methyl pyridine. (Bis SI A-ester of pyridoxine)

Ге» Розчин 7,2,2-октадека-6,9,12-триенойл хлориду (650 мг, 2,2 ммол) в метиленхлориді (10 мл) по краплинах повільно добавляли до суміші хлористоводневого піридоксину (206 мг, 1 ммол), триетиламіну (0,7 мл, 5 ммол) та - 4-(«М,М-диметиламіно)піридину (кілька мг, в об'ємі каталізатору) в метиленхлориді (20 мл) при температурі 07СA solution of 7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyl chloride (650 mg, 2.2 mmol) in methylene chloride (10 mL) was slowly added dropwise to a mixture of pyridoxine hydrochloride (206 mg, 1 mmol), triethylamine (0.7 ml, 5 mmol) and - 4-(«M,M-dimethylamino)pyridine (several mg, in the volume of the catalyst) in methylene chloride (20 ml) at a temperature of 07C

Го! в азотній атмосфері. По закінченні, підтвердженому хроматографією (4п), суміш було концентровано, і за 5р допомогою однократної хроматографії виділено бо 2-метил-3-гідрокси-4,5-ди(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)метилпіридин у вигляді безбарвної масляної ї» речовини.Go! in a nitrogen atmosphere. After completion, confirmed by chromatography (4p), the mixture was concentrated, and 2-methyl-3-hydroxy-4,5-di(7,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy )methylpyridine in the form of a colorless oily substance.

Приклад 42 1-6-2-(2-метил-5-нітроімідазалойл)етил)-4-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенил)бутан-1,4-диоат. (Складний диефір метронгдазолу та спирту ОА із янтарною кислотою)Example 42 1-6-2-(2-methyl-5-nitroimidazoloyl)ethyl)-4-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienyl)butane-1,4-dioate. (Complex diester of metrongdazole and OA alcohol with succinic acid)

Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (780 г, 3,8 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (530 мг, 4,3 ммол)A solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (780 g, 3.8 mmol) and 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (530 mg, 4.3 mmol)

Ф) в метиленхлориді (15 мл) було добавлено при помішуванні до розчину складного ефіру сукцинату І А-спирту ка (1,25 г, 3,3 ммол) (виготовлюється аналогічно прикладу 27, частина 1) та метронідазолу (620 мг, 3,6 ммол) в метиленхлориді (30 мл) при кімнатній температурі в азоті По закінченні реакції, підтвердженому бо Ххроматографією, суміш було розбавлено гексаном, профільтровано, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан). Фракції продукту було виділено та концентровано; на виході здобуто /1-(2-(2-метил-5-нітроімідазалойл)етил)-4-(2,7,2-октадека-6,9,12-триенил)-1,4-бутандисат у вигляді безбарвної масляної речовини.F) in methylene chloride (15 ml) was added with stirring to a solution of succinate ester I A-alcohol ka (1.25 g, 3.3 mmol) (prepared similarly to example 27, part 1) and metronidazole (620 mg, 3, 6 mmol) in methylene chloride (30 mL) at room temperature under nitrogen After completion of the reaction, confirmed by X-chromatography, the mixture was diluted with hexane, filtered, concentrated and purified by flash chromatography (ethyl acetate/hexane). Product fractions were isolated and concentrated; (1-(2-(2-methyl-5-nitroimidazoloyl)ethyl)-4-(2,7,2-octadeca-6,9,12-trienyl)-1,4-butanedisate was obtained as a colorless oily substances

Приклад 43 65 Транс-1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенилоксикарбоніл бутилоксиаміно)-2-феніл циклопропан. (янтарна кислота, складний спиртовий ефір1-О1 А, 4-транилципромін амід)Example 43 65 Trans-1-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienyloxycarbonyl butyloxyamino)-2-phenyl cyclopropane. (succinic acid, complex alcohol ether 1-O1 A, 4-tranylcypromine amide)

Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (315 мг, 1,52 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (210 мг, 1,72 ммол) в метиленхлориді (10 мл) було добавлено при помішуванні до розчину складного ефіру сукцинатуA solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (315 mg, 1.52 mmol) and 4-(N,M-dimethylamino)pyridine (210 mg, 1.72 mmol) in methylene chloride (10 mL) was added with stirring to a solution of the succinate ester

СІ А-спирту (500 мг, 1,32 ммол) (виготовлено аналогічно прикладу 27, частина 1 та транилципрміну (225 мг, 1,32 ммол) в метиленхлориді (20 мл) при кімнатній температурі в азотній атмосфері. По закінченні реакції, підтвердженому хроматографією, суміш було розбавлено гексаном, профільтровано, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан). Фракції продукту було зібрано та концентровано; на виході здобуто транс-1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенілоксикарбоніл бутилоксиаміно)-2-феніл циклопропан у вигляді безбарвної масляної речовини. 70 Приклад 44 (1)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилдецил)-6-хроманил-2,2,2-октадека-6,9,12-триеноат. (Складний СІ А-ефір о-токоферола). 7,7,7-:Октадека-6,9,12-триенойлхлорид (2,96, 10 ммол) по краплинах при помішуванні протягом 2-3 хвилини додавали до розчину (-)-А-токоферолу (4,3г, 10 ммол) та піридину (0,885 мл, 11 ммол) в метиленхлориді (35 75 мл) в азоті при -57С. Після того суміш реакції залишили при помішуванні на ніч, із поступовим прогріванням до кімнатної температури. Аналіз ХТШ показав, що реакція практично повністю закінчилася. Суміш було промито водою (10 мл), 2мМ-хлористоводневою (соляною) кислотою (10 мл в 100 мл води) та вдруге водою (4 х 100 мл).SI A-alcohol (500 mg, 1.32 mmol) (prepared analogously to example 27, part 1) and tranylcypramine (225 mg, 1.32 mmol) in methylene chloride (20 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, confirmed chromatography, the mixture was diluted with hexane, filtered, concentrated, and purified by flash chromatography (ethyl acetate/hexane). The product fractions were collected and concentrated to yield trans-1-(7,72,2-octadeca-6,9,12 -trienyloxycarbonyl butyloxyamino)-2-phenylcyclopropane in the form of a colorless oily substance. 70 Example 44 (1)-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyldecyl)-6-chromanyl-2, 2,2-octadeca-6,9,12-trienoate (Complex SI A-ester of o-tocopherol). 7,7,7-:Octadeca-6,9,12-trienoyl chloride (2.96, 10 mmol) by was added dropwise with stirring for 2-3 minutes to a solution of (-)-A-tocopherol (4.3 g, 10 mmol) and pyridine (0.885 ml, 11 mmol) in methylene chloride (35 75 ml) in nitrogen at -57 C. After that the reaction mixture was left under stirring for no h, with gradual warming to room temperature. The analysis of HTSH showed that the reaction was almost completely finished. The mixture was washed with water (10 mL), 2 mM hydrochloric (hydrochloric) acid (10 mL in 100 mL water), and a second time with water (4 x 100 mL).

Органічний шар було висушено (сульфат натрію) та концентровано. При подальшій обробці за допомогою хроматографічної колони (ефір/гексан) на виході здобуто (т)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12'і-триметилдецил)-6б-хроманил-2,27,2-октадека-6,9,12-триеноат у вигляді блідо-жовтої масляної речовини.The organic layer was dried (sodium sulfate) and concentrated. Further treatment using a chromatographic column (ether/hexane) yielded (t)-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12'i-trimethyldecyl)-6b-chromanyl-2,27 ,2-octadeca-6,9,12-trienoate in the form of a pale yellow oily substance.

Приклад 45Example 45

Андрост-5-ен-17-он-3-(7,7,7,7,7,72-ДдОоКОЗа-4,7,10,13,16,19-гексаеноат). (Складний ОНА-ефір дегідроепіандростерону) ГаAndrost-5-en-17-one-3-(7,7,7,7,7,72-DdOoCOZa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate). (Complex ONA-ester of dehydroepiandrosterone) Ha

До охолодженої (07С) суміші дегідроепіандростерону (1 г)та триетиламіну (1 мл) в метиленхлориді (20 мл) було добавлено 727,2,72,2,72,2-дОКОЗа-4,7,10,13,16,19-гексаенойлхлорид (1,33 г) (виготовлено шляхом реакції ОНА о із оксалилхлоридом в метиленхлориді). Суміш протягом ночі помішували, поступово нагріваючи до кімнатної температури. Після цього її розбавили метиленхлоридом (20 мл), екстрагували 2мМ-хлористоводневою кислотою (20 мл), промили водою (2 х 20 мл), висушили та концентрували. Після обробки на хроматографічній колоні «І (етилацетат/гексан) на виході здобуто дегідроепіандрост-5-ен-17-он-3-(7,2,2,7,7,72-ДдокоЗза-4,7,10,13,16,19-гексаеноат) у вигляді прозорої масляної со речовини. ее)727,2,72,2,72,2-dOKOZA-4,7,10,13,16,19 was added to a cooled (07C) mixture of dehydroepiandrosterone (1 g) and triethylamine (1 ml) in methylene chloride (20 ml) -hexaenoyl chloride (1.33 g) (prepared by reaction of ONA with oxalyl chloride in methylene chloride). The mixture was stirred overnight, gradually warming to room temperature. After that, it was diluted with methylene chloride (20 ml), extracted with 2 mM hydrochloric acid (20 ml), washed with water (2 x 20 ml), dried and concentrated. After processing on a chromatographic column "I (ethyl acetate/hexane), dehydroepiandrost-5-en-17-one-3-(7,2,2,7,7,72-DdocoZza-4,7,10,13) was obtained at the output. 16,19-hexaenoate) in the form of a transparent oily substance. ee)

Приклад 46 7,7,7-октадека-6,9,12-триенил-(2(7,7,2-октадека-6,9,12-триенилокси)ацетат). -- (Складний ефір СГА та сі А-спирту із гліколевою кислотою) Ге)Example 46 7,7,7-octadeca-6,9,12-trienyl-(2(7,7,2-octadeca-6,9,12-trienyloxy)acetate). -- (Complex ester of SGA and si A-alcohol with glycolic acid) Ge)

Частина 1:Part 1:

Розчин хлороацетилхлориду (0,4 мл, 5 ммол) в метиленхлориді (10 мл) по краплинах додавали до розчину 7,7,72-октадека-6б,9,12-триенолу (1 г, 3,8 ммол) та триетиламіну (1,4 мл, 10 ммол) в метиленхлориді (20 мл) при « 0"С. Протікання реакції контролювалося за допомогою ХТШ. Через З години реакція відбулася для основного об'єму реагентів, але не остаточно. Було добавлено кілька додаткових краплин хлороацетил хлориду. с Аналізування за допомогою ХТШ протягом 5 хвилин показало, що реакція відбулася вже повністю. Здобуту ц суміш промили водою (2 х 50 мл) та соляним розчином (50 мл), висушили (сульфат натрію) та концентрували. "» Після цього з метою азеотропічного видалення остаточних найменших домішок води добавили толуол (50 мл).A solution of chloroacetyl chloride (0.4 mL, 5 mmol) in methylene chloride (10 mL) was added dropwise to a solution of 7,7,72-octadeca-6b,9,12-trienol (1 g, 3.8 mmol) and triethylamine (1 .4 ml, 10 mmol) in methylene chloride (20 ml) at "0"C. The course of the reaction was monitored with the help of a TTS. After 3 hours, the reaction took place for the main volume of reagents, but not completely. A few additional drops of chloroacetyl chloride were added. c Analyzing by HTS for 5 minutes showed that the reaction had already taken place completely. The obtained mixture was washed with water (2 x 50 ml) and brine (50 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated. "» After that, for the purpose of azeotropic Toluene (50 ml) was added to remove the final smallest impurities of water.

Таким чином, було здобуто складний хлороацетил-ефір СІ А у вигляді темно-коричневої масляної речовини, яку після цього використовували без жодного додаткового очищення.Thus, the complex chloroacetyl ether SI A was obtained in the form of a dark brown oily substance, which was then used without any additional purification.

Ге») Частина 2: -3з Суміш 27,2,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти (700 мг, 2,5 ммол) та карбонату цезію (410 мг, 1,25 ммол) було енергійно розмішано в метанолі до перетворення суміші на прозорий розчин. Далі цей розчин (оо) концентрували та витримали при 40"С під вакуумом протягом 1 год. На виході було здобуто цезієву сіль СА, котру далі використовували без додаткового очищення.He») Part 2: -3z A mixture of 27,2,2-octadeca-6,9,12-trienoic acid (700 mg, 2.5 mmol) and cesium carbonate (410 mg, 1.25 mmol) was stirred vigorously in methanol until the mixture turns into a clear solution. Next, this solution (oo) was concentrated and kept at 40"C under vacuum for 1 hour. Cesium salt CA was obtained at the output, which was then used without additional purification.

Ме Частина 3: «з» До колби із цезієвою сіллю СА, виготовленою згідно частині 2, було влито складний хлороацетил-ефір спирту ОГА (частина 1) (500 мг, 1,5 ммол) та сухий диметилформамід (15 мл). Суміш реакції розмішали в азотній атмосфері при кімнатній температурі. По 90 хвилинах аналіз ХТШ показав, що реакція відбулася повністю. Після цього здобуту суміш було екстраговано гексаном (2 х 40 мл), і гексановий екстракт промито соляним розчином (2 х 50 мл) та водою (50 мл) висушено (сульфат натрію) та концентровано; на виході здобутоMe Part 3: "z" To a flask containing the cesium salt CA prepared according to part 2 was added the complex chloroacetyl ester of the alcohol OGA (Part 1) (500 mg, 1.5 mmol) and dry dimethylformamide (15 mL). The reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature. After 90 minutes, the analysis of HTSH showed that the reaction had taken place completely. The resulting mixture was then extracted with hexane (2 x 40 mL), and the hexane extract was washed with brine (2 x 50 mL) and water (50 mL), dried (sodium sulfate) and concentrated; obtained at the exit

Ф, 7,7,7-октадека-6,9,12-триенил-(2(7,2,2-окгадека-6,9,12-триенилокси)ацетат) у вигляді безбарвної масляної ко речовини.F, 7,7,7-octadeca-6,9,12-trienyl-(2(7,2,2-octadeca-6,9,12-trienyloxy)acetate) in the form of a colorless oily substance.

Приклад 47 60 Гідрокортизон-21-(7,72,2-октадека-6,9,12-триеноат). (СІ А-ефір гідрокортизону)Example 47 60 Hydrocortisone-21-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienoate). (SI A-ester of hydrocortisone)

Розчин 2,2,2-октадека-6,9,12-триенойл хлориду (450 мг, 1,52 ммол) в метиленхлориді (10 мл) повільно по краплинах додавали до суміші гідрокортизону (500 мг, 1,38 ммол), триетиламіну (420 Мл, З ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (кілька мг, в об'ємі каталізатора) в метилен хлориді (2Омл) при 0"С в азотній 65 атмосфері. Через 4 години аналіз ХТШ показав, що реакція відбулася повністю. Суміш було концентровано, і після хроматографічної обробки (етилацетат/гексан) здобуто гідрокортизон-21-(2,72,2-октадека-6,9,12-триеноат)A solution of 2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyl chloride (450 mg, 1.52 mmol) in methylene chloride (10 mL) was slowly added dropwise to a mixture of hydrocortisone (500 mg, 1.38 mmol), triethylamine (420 ml, 3 mmol) and 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (several mg, in the volume of the catalyst) in methylene chloride (20 ml) at 0"C in a nitrogen 65 atmosphere. After 4 hours, HTS analysis showed that the reaction was complete The mixture was concentrated and chromatographed (ethyl acetate/hexane) to give hydrocortisone-21-(2,72,2-octadeca-6,9,12-trienoate)

у вигляді безбарвної масляної речовини.in the form of a colorless oily substance.

Приклад 48 7,7,72-октадека-6,9,12-триенил-(2-(1-(4-хлоробензойл)-5-метокси-2-метил індол-3-ацетилокси)ацетат)Example 48 7,7,72-octadeca-6,9,12-trienyl-(2-(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl indole-3-acetyloxy)acetate)

Диефір індометацину та СІ А-спирту із гліколєвою кислотою.Diester of indomethacin and SI A-alcohol with glycolic acid.

Частина 1:Part 1:

Суміш індометацину (895 мг, 2,5 ммол) та карбонату цезію (410 мг, 1,25 ммол) було енергійно розмішано в метанолі до утворення прозорого розчину. Далі розчин концентрували та витримали при 40"С під високим вакуумом 1 годину. 70 На виході було здобуто цезієву сіль індометацину у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини.A mixture of indomethacin (895 mg, 2.5 mmol) and cesium carbonate (410 mg, 1.25 mmol) was stirred vigorously in methanol until a clear solution was formed. Next, the solution was concentrated and kept at 40"C under high vacuum for 1 hour. 70 The cesium salt of indomethacin was obtained as a bright yellow solid.

Частина 2:Part 2:

До колби із цезієвою сіллю індометацину, виготовленою згідно з частиною 1 цієї реакції, було влито складний хлороацетил-ефір СІ А-спирту (виготовлений згідно прикладу 46, частина 1) (500 мг, 1,5 ммол) та добавлено сухий диметилформамід (15 мл). Суміш реакції розмішували під азотом при кімнатній температурі, /5 протікання реакції контролювалося ХТШ. Після відстоювання протягом ночі в холодильнику, хроматографічний аналіз підтвердив завершення реакції. Далі суміш розподілили між водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл). З метою розшарування емульсії було добавлено кілька мілілітрів соляного розчину. Шар етилацетату було промито водою (3 х 50 мл), висушено (сульфат натрію), профільтровано через "подушку" з кремнієвого фільтруючого матеріалу та концентровано; на виході здобуто 7,7,72-октадека-6,9,12-триенил-(2-(1-(4-хлоробензойл)-5-метокси-2-метил індол-3-ацетилокси)ацетат) у вигляді яскраво-жовтої масляної речовини.To a flask containing the indomethacin cesium salt prepared according to part 1 of this reaction was added the complex chloroacetyl ester of SI A alcohol (prepared according to Example 46, part 1) (500 mg, 1.5 mmol) and dry dimethylformamide (15 ml ). The reaction mixture was stirred under nitrogen at room temperature, and the progress of the reaction was monitored by HTSh. After settling overnight in the refrigerator, chromatographic analysis confirmed the completion of the reaction. The mixture was then partitioned between water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). A few milliliters of salt solution were added in order to separate the emulsion. The ethyl acetate layer was washed with water (3 x 50 mL), dried (sodium sulfate), filtered through a pad of silica filter material, and concentrated; 7,7,72-octadeca-6,9,12-trienyl-(2-(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl indole-3-acetyloxy)acetate) was obtained as a bright yellow oily substance.

Приклад 49 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(4-фенілбутанойлокси)пропан. (Складний диефір 4-фенілбутанової кислоти та С А із 1,3-пропан діолом). счExample 49 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4-phenylbutanoyloxy)propane. (Complex diester of 4-phenylbutanoic acid and SA with 1,3-propane diol). high school

Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (710 мг, 3,45 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (475 мг, 3,9A solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (710 mg, 3.45 mmol) and 4-(M,M-dimethylamino)pyridine (475 mg, 3.9

ММмол) в метилен хлориді (по мл) було добавлено до розчину і) 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (1 г, З ммол) та 4-фенілбутанової кислоти (520 мг, 3,15 ммол) в метилен хлориді (15 мл). Результативну суміш помішували при кімнатній температурі в азотній атмосфері до остаточного завершення реакції, підтвердженого ХТШ. Далі суміш було профільтровано, «гMMmol) in methylene chloride (per ml) was added to a solution of i) 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropane (1 g, 3 mmol) and 4-phenylbutanoic acid (520 mg, 3.15 mmol) in methylene chloride (15 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere until the final completion of the reaction, confirmed by HTS. Then the mixture was filtered, "Mr

Зо Концентровано, та за допомогою колонКОВоЇї хроматографії здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(4-фенілбутанойлокси)пропан. соIt was concentrated and 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4-phenylbutanoyloxy)propane was obtained by column chromatography. co

Приклад 50 со 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(фенілацетокси)пропан. (Складний ефір фенілоцтової кислоти та 01 А із 1,3-пропан-діолом) --Example 50 with 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(phenylacetoxy)propane. (Ester of phenylacetic acid and 01 A with 1,3-propane-diol) --

Аналогічно прикладу 49, але із заміщенням 4-фенілбутанової кислоти фенілоцтовою кислотою (430 мг, 3,15 «о ммол) було виготовлено 1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(фенілацетокси)пропан.Analogously to example 49, but replacing 4-phenylbutanoic acid with phenylacetic acid (430 mg, 3.15 mmol) 1-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(phenylacetoxy) was prepared )propane.

Приклад 51 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(транс-цинамойлокси)пропан. (Складний диефір транс-коричної|Їцинамової - переклад) кислоти та 01 А із 1,3-пропан-діолом) «Example 51 1-(2,2,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(trans-cinnamoyloxy)propane. (Complex diester of trans-cinnamic|Ycinnamic - translation) acid and 01 A with 1,3-propane-diol) «

Аналогічно прикладу 49, але із заміщенням 4-фенілбутанової кислоти транс-коричною кислотою (470 мг, 3,15 ств) с ммол) було виготовлено 1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-«(транс-цинамойлокси)пропан.1-(7,72,2-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3 -(trans-cinnamoyloxy)propane.

Пункти формули винаходу не стосуються сполук, що містять ніацин, що є об'єктом окремої заявки, яку було ;» подано тим же числом.The claims of the invention do not relate to compounds containing niacin, which is the subject of a separate application, which was given by the same number.

Claims (18)

45 Формула винаходу45 Formula of the invention - 1. Сполуки, що мають зв'язану за допомогою 1,3-пропандіолу хімічну структуру: со Сов": о 50 їз» СН, 2 сно? о де В! включає ацильну групу або групу жирного спирту, що є похідною жирної кислоти з 12-30 атомами вуглецю, переважно з 16-30 атомами вуглецю, з двома чи більше цис- або транс-подвійними зв'язками,а Б? є бо Воднем або включає ацильну групу або групу жирного спирту, таку саму як у Б або іншу, або є будь-якою іншою поживною речовиною, лікарською речовиною чи іншою біологічно активною речовиною, окрім залишку ніацину.- 1. Compounds that have a chemical structure linked by 1,3-propanediol: со Сов": o 50 iz» CH, 2 сно? o where B! includes an acyl group or a fatty alcohol group that is a derivative of a fatty acid with 12-30 carbon atoms, preferably with 16-30 carbon atoms, with two or more cis- or trans-double bonds, and B is hydrogen or includes an acyl group or a fatty alcohol group, the same as B or another, or is any other nutrient, drug, or other biologically active substance other than a niacin residue. 2. Сполука за п. 1, де між В! та/або В2 та 1,3-пропандіоловим залишком включена фосфатна, сукцинатна або інша дифункціональна кислотна група, особливо коли БК? є поживною речовиною, лікарською речовиною чи 65 іншою біологічно активною речовиною, що включає функціональну гідрокси- або аміногрупу.2. Compound according to claim 1, where between B! and/or B2 and the 1,3-propanediol residue includes a phosphate, succinate or other difunctional acid group, especially when BC? is a nutrient, drug or other biologically active substance that includes a functional hydroxy or amino group. З. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, де жирною кислотою є ефірна жирна кислота серії п-6 чи п-3 або олеїнова кислота, або колумбінова кислота, або паринарова кислота, або спряжена лінолева кислота.C. A compound according to any one of claims 1 or 2, wherein the fatty acid is an essential fatty acid of the n-6 or n-3 series, or oleic acid, or columbic acid, or parinaric acid, or conjugated linoleic acid. 4. Сполука за п. З, де жирною кислотою є гамма-ліноленова кислота, дигомо-гамма-ліноленова кислота, арахідонова кислота, адренова кислота, стеаридонова кислота, ейкозапентаєнова кислота, докозапентаєнова Кислота серії п-3, докозагексаєнова кислота або спряжена лінолева кислота.4. The compound according to item C, where the fatty acid is gamma-linolenic acid, digomo-gamma-linolenic acid, arachidonic acid, adrenoic acid, stearidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosapentaenoic acid of the p-3 series, docosahexaenoic acid or conjugated linoleic acid. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, З або 4, де ВО є лікарською речовиною або іншою активною речовиною, що має проникати крізь ліпідні мембрани в організмі для того, щоб проявляти свою активність чи то при вході в ту клітину, чи то під час руху усередині тієї клітини, де вона має діяти, або при проникненні крізь шкірний, гематоенцефалічний чи інший бар'єр. 70 5. A compound according to any one of claims 1, 2, C or 4, where the BO is a medicinal substance or other active substance that must penetrate through lipid membranes in the body in order to exert its activity either when entering that cell, either during movement inside the cell where it is supposed to act, or when penetrating through the skin, blood-brain, or other barrier. 70 6. Сполука за будь-яким з п. 1, 2, З або 4, де незалежно від типу проникнення крізь ліпідні мембрани К 2 є лікарською речовиною, вітаміном, амінокислотою, антиоксидантом чи іншою активною речовиною, що має забезпечувати дію, адитивну, доповнюючу або синергетичну до дії в.6. The compound according to any of claim 1, 2, C or 4, where, regardless of the type of penetration through lipid membranes, K 2 is a medicinal substance, vitamin, amino acid, antioxidant or other active substance that should provide an additive, complementary or synergistic to the action of 7. Сполука за п. 71, яка включає дві жирні кислоти, одною з яких є гамма-ліноленова (ІА) або дигомо-гамма-ліноленова (ОСІ А) кислота, а другою - гамма-ліноленова (СА), дигомо-гамма-ліноленова «(ОБО А), стеаридонова (ЗА), ейкозапентаєнова (ЕРА), докозагексаєнова (ОНА), спряжена лінолева (сі А) або колумбінова (СА) кислота.7. The compound according to claim 71, which includes two fatty acids, one of which is gamma-linolenic (IA) or digomo-gamma-linolenic (OCI A) acid, and the second is gamma-linolenic (CA), digomo-gamma-linolenic "(OBO A), stearidonic (ZA), eicosapentaenoic (ERA), docosahexaenoic (ONA), conjugated linoleic (si A) or columbic (CA) acid. 8. Сполука за п. 1, яка включає дві жирні кислоти, одною з яких є арахідонова кислота (АА), а другою - арахідонова (АА), гамма-ліноленова (СА), докозагексаєнова (ОНА), дигомо-гамма-ліноленова (ОСІ А) або ейкозапентаєнова (ЕРА) кислота.8. The compound according to claim 1, which includes two fatty acids, one of which is arachidonic acid (AA), and the second is arachidonic acid (AA), gamma-linolenic (CA), docosahexaenoic (ONA), digomo-gamma-linolenic (OCI A) or eicosapentaenoic (EPA) acid. 9. Сполука за п. 1, яка включає дві жирні кислоти, одною з яких є ейкозапентаєнова кислота (ЕРА), а другою - ейкозапентаєнова (ЕРА) або докозагексаєнова (ОНА) кислота.9. The compound according to claim 1, which includes two fatty acids, one of which is eicosapentaenoic acid (EPA), and the other is eicosapentaenoic (EPA) or docosahexaenoic (ONA) acid. 10. Сполука за п. 1, де одне положення зайняте жирною кислотою з ряду СГА, ОСІ А, АА, ЗА, сі А, ЕРА або ОНА, а друге положення зайняте речовиною, вибраною з наведеного нижче переліку, хімічна структура якої є такою, що вона може бути зв'язана із 1,3-пропандіолом через вільну карбоксильну, спиртову або аміногрупу: с (а) триптофан; о (б) фенілаланін; (в) аргінін; (г) карнітин або його похідні; (д) будь-яка інша амінокислота або її похідні, або амінолевулінова кислота чи її похідні; « (е) аденілосукцинат або його похідні; со (є) аспірин, саліцилова кислота, індометацин, ібупрофен або будь-яка інша нестероїдна протизапальна лікарська речовина; с (ж) будь-який антибіотик, особливо тетрациклін, кліндаміцин, міноциклін, хлортетрациклін та еритроміцин; «- (3) будь-яка протималярійна або антипротозоальна лікарська речовина, особливо хлороквін, мепакрин, квинакрин та мефлоквін; (Се) (и) будь-яка протигрибкова лікарська речовина, особливо метронідазол та протигрибкові імідазоли, нітроїмідазоли та амфотерицин; (Ї) будь-який протизапальний стероїд, особливо гідрокортизон, бетаметазон, беклометазон та будезонід; « (й) будь-який гонадальний стероїд, особливо естрогени, прогестрогени та андрогени; (ю будь-який адреностероїд, особливо дегідроепіандростерон; - с (л) будь-який ретиноїд, особливо третиноїн та ізотретиноїн; ч (м) будь-яка протиракова лікарська речовина; ни (н) будь-яка протипсихотична лікарська речовина; (о) будь-який антидепресант; (п) будь-яка лікарська речовина для лікування тривожних станів; (2) (р) будь-який імунодепресант, особливо циклоспорин та такролімус; - (с) будь-який інгібітор протонного насосу або антагоніст Н2; (т) будь-яка сечогінна лікарська речовина; со (у) будь-який антагоніст кальцію; о 20 (ф) будь-який ферментний інгібітор, що перетворює ангіотензин, або антагоніст анпотензину; (СО будь-який бета-блокатор; ї» (Ц) будь-яка протиепілептична лікарська речовина, особливо фенітоїн, карбамазепін, вальпраат, етосуксимід, вігабатрин або ламотригін; (ч) будь-який гіполіпідемічний агент, особливо фібрати та статини; 22 (ш) будь-які гіпоглікемічні або інсулінсенсибілізуючі лікарські речовини для перорального застосування; о (щ) будь-які біфосфонати; (5) будь-які контрастні агенти, що використовуються в радіології, зокрема, сполуки діатризоату, ко іодипамід, іогліцамати, іопансати, іофендилат, іоталамат, іоксаглат, метризамід та їхні похідні; ю) будь-який пептид або протеїн, включаючи інсулін, кальцітомін, еритропоетин; 60 (я) будь-який вітамін; (аа) будь-який антиоксидант; (66) будь-який порфірин, хлорин, або лікарські речовини на основі бактеріохлорину, особливо тетракіс (гідроксифеніл) та його похідні.10. The compound according to claim 1, where one position is occupied by a fatty acid from the series SGA, OSI A, AA, ZA, SI A, ERA or ONA, and the second position is occupied by a substance selected from the list below, the chemical structure of which is such that it can be connected to 1,3-propanediol through a free carboxyl, alcohol or amino group: c (a) tryptophan; o (b) phenylalanine; (c) arginine; (d) carnitine or its derivatives; (e) any other amino acid or its derivatives, or aminolevulinic acid or its derivatives; "(e) adenylosuccinate or its derivatives; co (is) aspirin, salicylic acid, indomethacin, ibuprofen or any other non-steroidal anti-inflammatory drug; c (g) any antibiotic, especially tetracycline, clindamycin, minocycline, chlortetracycline and erythromycin; “- (3) any antimalarial or antiprotozoal drug, especially chloroquine, mepacrine, quinacrine, and mefloquine; (Se) (y) any antifungal medicinal substance, especially metronidazole and antifungal imidazoles, nitroimidazoles and amphotericin; (i) any anti-inflammatory steroid, especially hydrocortisone, betamethasone, beclomethasone, and budesonide; "(j) any gonadal steroid, especially estrogens, progestogens, and androgens; (u any adrenosteroid, especially dehydroepiandrosterone; - c (l) any retinoid, especially tretinoin and isotretinoin; h (m) any anticancer drug; n (n) any antipsychotic drug; (o) any antidepressant; (n) any drug for the treatment of anxiety; (2) (p) any immunosuppressant, especially cyclosporine and tacrolimus; - (c) any proton pump inhibitor or H2 antagonist; (t ) any diuretic medicinal substance; co (u) any calcium antagonist; o 20 (f) any angiotensin-converting enzyme inhibitor or antotensin antagonist; (CO any beta-blocker; i" (C ) any antiepileptic drug, especially phenytoin, carbamazepine, valproate, ethosuximide, vigabatrin, or lamotrigine; (h) any lipid-lowering agent, especially fibrates and statins; 22 (w) any oral hypoglycemic or insulin-sensitizing drug o (sh) any bisphosphonates; (5) building any contrast agents used in radiology, in particular, compounds of diatrizoate, co-iodipamide, ioglycamates, iopansates, iophendilate, iothalamate, ioxaglate, metrizamide and their derivatives; y) any peptide or protein, including insulin, calcitomin, erythropoietin; 60 (i) any vitamin; (aa) any antioxidant; (66) any porphyrin, chlorin, or bacteriochlorin-based drugs, especially tetrakis (hydroxyphenyl) and its derivatives. 11. Композиція для догляду за шкірою або волоссям або для лікування шкірних захворювань, яка містить 65 сполуку за будь-яким з пп. 1-10.11. A composition for skin or hair care or for the treatment of skin diseases, which contains the compound according to any one of claims 1-10. 12. Харчовий продукт, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10.12. A food product containing a compound according to any one of claims 1-10. 13. Харчовий продукт за п. 12, який містить сполуку за п. 10, причому згаданою речовиною є вітамін або антиоксидант.13. A food product according to claim 12, which contains a compound according to claim 10, and said substance is a vitamin or an antioxidant. 14. Харчова добавка, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10.14. A food supplement containing a compound according to any one of claims 1-10. 15. Харчова добавка за п. 14, яка містить сполуку за п. 10, причому згаданою речовиною є вітамін або антиоксидант.15. Food supplement according to claim 14, which contains a compound according to claim 10, and said substance is a vitamin or an antioxidant. 16. Поживна добавка, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10.16. A nutritional supplement containing a compound according to any one of claims 1-10. 17. Поживна добавка за п. 16, яка містить сполуку за п. 10, причому згаданою речовиною є вітамін або антиоксидант. 70 17. Nutritional supplement according to claim 16, which contains a compound according to claim 10, and said substance is a vitamin or an antioxidant. 70 18. Лікарський засіб, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10. с щі 6) « (ее) (ее) «- (Се) -18. Medicinal product containing a compound according to any one of claims 1-10. 6) « (ee) (ee) «- (Se) - с . и? (о) - (ее) ге» ШИ с» іме) 60 б5with . and? (o) - (ee) ге» ШИ s» ime) 60 b5