UA54368C2 - N-аміно-1-гідроксіалкіліден-1,1-біфосфорні кислоти та спосіб їх безперервного отримання - Google Patents
N-аміно-1-гідроксіалкіліден-1,1-біфосфорні кислоти та спосіб їх безперервного отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA54368C2 UA54368C2 UA96020672A UA96020672A UA54368C2 UA 54368 C2 UA54368 C2 UA 54368C2 UA 96020672 A UA96020672 A UA 96020672A UA 96020672 A UA96020672 A UA 96020672A UA 54368 C2 UA54368 C2 UA 54368C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- formulas
- formula
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 3-Aminocaproic acid Chemical compound CCCC(N)CC(O)=O YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 102100036184 5'-3' exonuclease PLD3 Human genes 0.000 claims 1
- 101001074389 Homo sapiens 5'-3' exonuclease PLD3 Proteins 0.000 claims 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102100029831 Reticulon-4 Human genes 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 18
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 18
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 7
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 6
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Ma" Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Цей винахід відноситься до сполук структурної формули (I): Z-R1, до способу їх безперевного отримання, який включає: а) безперервне змішування аміноалканкарбонової кислоти формули: Z-СООН з Н3РО3 або РСl3 в метансульфоновій кислоті; б) безперервне додавання водної основи до суміші, що подається, і містить сполуку формули (I); в) гідроліз суміші, що подається, і містить сполуки формули IIА, IIВ або IIC; а також спосіб отримання проміжних сполук, алкілпірофосфонатів, алкілпірофосфатів і їх мультимерів і отримання 4-аміно-1-гідроксиалкіліден-1,1-бісфосфонових кислот і їх солей.
Description
Опис винаходу
Данное )изобретение относится к процессу последовательного получения алкилпирофосфонатов, 2 алкилпирофосфатов и их омультимеров, и, в частности, Кк получению // 4-амино-1-гидрокси- бутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі и ее солей, где конечньій продукт получается в практически чистой форме и с вьісокими вьіїходами в непрерьівной реакции.
Из патента США /Мо4407761 (вьідан НепКеІ /Коттапаїй деззеівспатй оизвестно /получение 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі с использованием фосфонирующих реагентов и 710 последующим гашениєм реакционной массь! добавлениєм сильного неокисляющего агента, предпочтительно концентрированной хлороводородной кислотьі, при нагреваний для гидролиза образовавшихся фосфорньх промежуточньїх продуктов с получением конечного продукта. Однако, зта реакция фосфонирования не является гомогенной, потому что происходит гетерогенное отвердевание реакционной смеси. Отвердевание вьізьівает различие в вьходах и приводит к образованию "горячих точек", которое, отчасти, происходит из-за 72 зкзотермической природь! реакции. Более того, для получения натриєвой соли с использованиєм известньх способов требуется вьіделение 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоть! и дополнительная стадия для превращения ее в мононатриевую соль. Кроме того, требуется использование при гашений концентрированной хлороводородной кислоть, парьі! которой представляют опасность для окружающей средні.
В патенте США Мо4922007 (вьідан О.К. КіесіукомузКу еї аї., передан Мегск 8 Со., дпс) описано использование метансульфоновой кислотьі для преодоления негомогенности и проблем отвердевания, связанньх с образованием промежуточньїх продуктов на стадий бисфосфонирования. Однако, в зтом способе используется водное гашение с неконтролируемьм рН, что приводит к сильнокислой и коррозионной гидролизной смеси, которая требует специального оборудования.
В патенте США Мо5019615 с.Кк. (вьідан КіесіукомеКу передан МегскК 5 Со., дпс) описано использование с 22 стадии гашения с контролируемьм рН в диапазоне от 4 до 10 с последующим гидролизом, которьій исключаєт Го) концентрированную хлороводородную кислоту, образующуюся на стадии гашения, и необходимость работь с коррозионной смесью кислотного гидролиза продукта.
Известнье ранее способьі требуют проведения реакции при температурах вьіше точки кипения РСІ з, например при 90"С. Однако известно, что данная температура находится в диапазоне адиабатического со саморазогрева, что является небезопасньм режимом проведения реакции, поскольку обьем загрузки Ге) увеличиваєется, а доступная мощность охлаждения уменьшается. Кроме того, важно поддержание стехиометрических соотношений для получения требуемьх промежуточньїх продуктов. Однако, поддержание о стехиометрических соотношений при постоянной температуре, обьічно 907С, с использованиеєм уже известньїх /-«ф периодических способов невозможно, поскольку стехиометрические количества РСіз могут добавляться только 3о при температурах ниже точки кипения. Например, в патенте США Мо5019651 стехиометрические соотношения о достигаются использованием программирования температурьі, позтому стехиометрическое количество РСІ 3 может бьіть добавлено при температурах ниже точки кипения. Альтернативно, в патенте США Мо4407761 РСІз медленно добавляют при постоянной температуре реакции вьіше точки кипения РСІ 3. Таким образом, «Ф желательно одновременно контролировать как стехиометрию, так и температуру реакций для достижения З 0 значительного образования требуємьх промежуточньх продуктов и гарантированно-безопасньх условий с проведения реакции. Известнье периодические способьі! проведения реакции делают невозможнь!м контроль за з» стехиометрическими соотношениями при постоянной температуре.
Настоящее изобретение решаєт обе зти проблемь! путем проведения реакции в емкостном реакторе с непрерьівньмм перемешиванием, что позволяет увеличить теплоперенос для контроля за температурой при поддержаний постоянньх стехиометрических соотношений реагентов. Болеє благоприятноє соотношениє і-й поверхности и обьема в настоящем изобретениий позволяет увеличить теплоперенос для контроля за «їз» температурой. Далее, устойчивое непрерьівное перемешивание приводит к фиксированньм соотношениям продуктов и промежуточньїх соединений в небольшом контролируемом обьеме путем поддержания как о температурь, так и стехиометрического соотношения в течение всего времени. Уменьшение количества б 20 реакционной массьї уменьшаєт последствия неожиданного перегрева и позволяєт гасить всю реакционную массу. со Настоящее изобретение относится к способу непрерьівного получения соединений структурной формульі 1: 7-81 () о где 2 вьібран из группьі, состоящей из а) Н»М-С» 5 алкиля-, іме) ай 60 6) й у ху б5 где В - зто Су. 5 алкил, и У вьібран из
(І) водород, (І) С Су валкил, (п) во, (М) пб5, (м) вбе5М, (МІ) галоген,
ЕЗ не является Н или Су валкил; й в) Со валкил-(М-СНз)Со На-; и
Ку вьібран из группь, состоящей из: а) о, Х в) бо, Х со, ше о
Го Р. апа но в-о (9) о-к ве ох х бо а) и б) где Х - зто ОН или СІ.
Данное изобретение также относится к способу непрерьвного получения промежуточньїх продуктов формуль ПА, ІІВ и С пом 9,8 ай ея во я тв м С нобтвно СНОМ но свео сн) М лання о о он о о- о
ПА В Ше; где 7 определен вьіше, и со
М - зто одновалентньй, двухвалентньй или трехвалентньй катион, такой как Ма", К", Са?", Ма?". (се)
Следует отметить, что все ионнье формь зтих промежуточньїх соединений входят в обьем данного изобретения. Далее, данное изобретение включает способ непрерьівного получения соединений формуль! ША, о
ПІВ и ПС. «І 7 о. он о, Он о, ОН о
РАД Рома тома дод 2-5 0-он 2-с0-ОоН
НО РО у | и | « й но оп огтСон огсоме З7З с
ША В с ;» которьїй включает: а) непрерьівное смешение аминоалканкарбоновой кислоть! формуль! с 2 -СОоОН, где 7 определен вьіше с НзРО»з и РСіз в метансульфоновой кислоте (МОСК) или необязательно РСІз в МОСК; и ве б) непрерьівное прибавление водного основания к переливаемой смеси, содержащей соединение формуль! с 1. для получения соединений формуль ІЇ; и в) гидролиз переливаемой смеси, содержащей соединения формуль ІІ для получения соединений формуль! ме) Ши со г) вміделение продуктов формуль! ІЇЇ и их солей.
Отметим, что все возможнье гидратированнье формь! включаются в данное изобретение. Для соединений формуль! ІВ три-гидрат является предпочтительной формой.
Предпочтительная форма соединений описьівается формулой Іа, 2- (Ф. где 2 - зто группа а) НоМ - С» валкил.
ГІ Предпочтительнье промежуточнье соединения формуль! Па включают в себя соединения формул Іа(ї) и
Іайії): 60 б5 бом о. в и. оре
С РА те "в Ж но в-о0 НН Ж, /М М 0 х но ОН он І) с-г
Паці) Нації)
Где К2 - зто С» валкил, замещенньй концевь!м амином или протонированньіїм концевьім амином.
Данное изобретение предпочтительно включает способ непрерьівного получения соединений формуль!
Ша), Шакії) и Шакіїї). о, ОН о, РН о, ОН вки ТОН й воОМма ; в.ооМма
НО вно ай й при" апа Я пр ,х но он оон 28-ОМа он о он
Шаці) Шакії) Шаціїї) где К2 - зто Совбзалкил, замещенньй концевьм амином, соединения могут находится в любом гидратированном состоянии, или протонированньїм концевьмм амином; и указанньйй способ включает: сч 29 а) непрерьівное смешивание аминоалканкарбоновой кислоть! формуль! Го)
НьЬМ -Со валкил-СООН с НзРО» и РСІЗз в метансульфоновой кислоте (МОСК) или необязательно РСІз в МОСК; и б) непрерьівное прибавление водного основания к переливаемой смеси, содержащей соединение формуль! со
Іа для получения соединений формульї Іа; и 3о в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формуль! Іа, для получения соединений формуль! (Се)
Ша; и с г) віделение продуктов формульї! Іа и их солей.
Настоящее изобретение относится к соединениям структурной формульі І: «І 35 2-1 () ви где 2 вьібран из группь, состоящей из: а) НМ - С». валкил-, « 6) 5 и 40 Ї ші с п Я
І»
Уч 45 сл где В - зто Су валкил, и
У вьібран из шк (І) водород, о (1) Ст валкил, 50 (1) го, б (м) во8, со (м) вв, (МІ) галоген; представляєт собой Н или Су валкил; и оо в) Со валкил-(М-СНз)Со На-; и о Ку - внібран из группьї, состоящей из з З ОХ у воо,х »Р-О, -В. РО бо ТООРх т, Ах но вно о о-вх в-0е ох х бо а) и б) бо где Х - зто ОН или СІ.
Настоящее изобретение относится также к способу получения указанньїх соединений и их бисфосфонатньх продуктов, включая 4-амино-1-гидрокси-бутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту(АБФ) и ее соли. Конкретно, зтот способ может состоять из пяти операций: непрерьівной реакциий бисфосфонирования, непрерьівного или периодического гашения с контролем рН, непрерьвного или периодического гидролиза, кристаллизации неочищенного продукта и кристаллизации чистого продукта.
Более конкретно, непрерьівная реакция бисфосфонирования состоит из подготовки загрузки карбоновой кислотьї и взаймодействия зтой загрузки с РСІз в емкостном реакторе с непрерьівньїім перемешиванием.
Загрузку карбоновой кислоть! готовят растворением твердой карбоновой кислотьі! и твердой фосфорноватой 7/0 Кислоть (НзРО») в метансульфоновой кислоте (МОСК). Обьічно, на Тмоль карбоновой кислоть! используют от 1 до
З, предпочтительно 2моля, Н зРОз, и от 6,3 до 6,4, предпочтительно 6,3в8моля, МОСК. Для облегчения полного растворения твердьїх компонентов в жидкой МОСК смесь может бьіть нагрета до температурь! от 407 до 907С, предпочтительно - до 70"С. После растворения твердьїх компонентов загрузки карбоновой кислоть, зту загрузку можно сохранять при температуре от 107 до 907С, предпочтительно - при 70"С, используя внешний источник /5 Тепла. Альтернативно, добавление НзРОз может бьть исключено из приготовления загрузки карбоновой кислотьі. Если вьібрана альтернативная методика, то Н 3з3РОз может образовьнваться іп зіш из РС!3з в метансульфоновой кислоте (МСК), РСі»з и у - аминобутановой кислоть(ГАБК) в МСК или Н2О в МОК.
Загрузку карбоновой кислоть! подают в холодньій реакционньій сосуд до отметки ниже уровня перелива. Во время заполнения реактора нагревающую среду подают в рубашку и включают перемешивающее устройство сосуда. Температуру доводят до значений от 457 до 1007"С, предпочтительно 907С. Затем вводят в реактор загрузку жидкого РСіз до тех пор, пока вес РСІз, введенного в реактор (учитьшшая потери на испарениеє), деленньїй на вес загрузки карбоновой кислоть! не будет от 0,22 до 0,33, предпочтительно 0,32. В зтот момент загрузку карбоновой кислотьії возобновляют при скорости потока, достаточной для обеспечения времени пребьівания в реакторе от 1,5 до 2,5 часов, предпочтительно 1,8 часа. Время пребьівания вьіражаєтся как с обьем реактора в условиях перелива, деленньій на скорость потока (обьем/мин) подаваемой карбоновой кислотьі. Вскоре после возобновления загрузки карбоновой кислотьї реакционную массу переливают в сосуд о для гашения, которьій сначала наполняют либо водой, либо разбавленньім водньім основанием. Карбоновую кислоту и жидкий РСІз добавляют одновременно при соответствующих скоростях их потоков до тех пор, пока не образуется требуемое количество вещества. Ге)
Три времени пребьвания обязательньь для наступления установившегося режима реакции бисфосфонирования. Известнье периодические процессьі приводят к неконтролируемому образованию ее, нежелательньїх промежуточньх продуктов. Настоящее изобретение преодолеваєт зту проблему путем со контроля стехиометрии компонентов реакции, минимизирующего образование нежелательньїх промежуточньх продуктов. З
Подаваємую реакционную массу нейтрализуют в присоединенном сосуде для гашения добавлением водного (мМ основания. Водньім основаниегм может служить любое водное основание формуль! МОИ, такое как гидроксид натрия, или формульї! МНСО з или МСО»з такие как карбонат натрия или бикарбонат натрия, где М - зто любой ион. Отдельно дейонизированная вода (ДВ) и загрузки основания используются для поддержания зффективной концентрации основания в гасящем растворе от 15 до 5095, предпочтительно 2095. Водное основание « добавляют для поддержания рН, в ответ на колебания рН гасящего раствора. Значение рН в сосуде для 8 с гашения поддерживаєтся от 4,0 до 7,0, преймущественно около 5,). Температура гасимой смеси й поддерживается от 0" до 100"С, преимущественно « 5070. «» Смесь бисфосфонирования дает соединение формуль! І. 2-10) 1 - где 2 вьібран из группь, состоящей из: т. а) НоМ - С» валкил-, о 5) Д-т б 50 со г
У ха (ФІ где В - зто Сі. Балкил, й т У вьібран из: (І) водород, во (І) Сі валкил, (п) во, (м) 58, (кю вУвбМ, (МІ) галоген, 65 ВЗ не являєтся Н или
Сі валкил в) Со валкил-(М-СНз)Со На-; и
Ку вьібран из группь, состоящей из: а) о, Х Ь) о о, Х ко (Хо-Р в-О "тк ши за ра ра що) о о со в-(х в) и б) где Х - зто -ОН или СІ.
Желательно соединение формуль! о, Х 27. ,Р-О,
Де ;В-С но о ох также получать гашением. Предпочтительнььмми соединениями формульї 7 - К. являются те, где 2 - зто НОМ - Совалкил-, 7 -зто, предпочтительно, С;,алкил, и полученное соеєдинениє может использоваться как промежуточное для получения алендроната (тригидрата натриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьї).
Для соединений, где 7-6) предпочтительно соединение, в котором Кб - зто СНо; полученное соединение может использоваться как промежуточное в производстве ризедроната (1-гидрокси-2-(З-пиридинил)зтилиден с бисфосфоновой кислотьї). о
Для соединений, где 7 - в), предпочтительно соединение, в котором 7 - С /алкил-«М-СНаз)СоНа-. Зто соединение может использоваться как промежуточное в производстве соединения, обозначаемого ВМ210955 (1-гидрокси-3- (метилпентиламино)пропи-лиденбисфосфоната).
Данная реакция и/или сама бисфосфонирующая смесь проявляют значительнье зкзотермические со характеристики. Позтому следуеєет предпринять существеннье мерь безопасности для обеспечения со нормального протекания процесса. С зтой точки зрения для заданной производительности меньший обьем в непрерьівной реакции обеспечиваєт скорейшее гашение в случає разгона реакции, чем периодическая система (ФО равной производительности. Сосуд, в которьій в нормальном режиме поступает реакционная масса реакции «т бисфосфонирования, также применяется для бьістрого гашения. Минимальньй обьем бьістрого гашения
Зо примерно в два раза больше реакционного обьема реакционного сосуда. Зто позволяет, в случає Щео, нежелательного перегрева, бьістро погасить весь реакционньїй обьем.
Соединение формульі ІА, ІВ и ПС: що « ок д со о бо о т с ново Н я | тек . я ен ' но о н т їх і в (9) и?
ПА В Ше; сл Где 7 определен вьіше, и, предпочтительно, является С о 5алкилом, замещенньм концевьїм амином или протонированньїм концевьім амином, и ве М" - зто катион одновалентного металла или двухвалентного металла, такой как Ма", К", Са?", Мд?", могут с накапливаться или непрерьівно удаляться из сосуда для гашения посредством перетока в новьій реактор для
Гидролиза. Следует отметить, что другие анионнье формь соединений формуль! Ії, например трехионная,
Ме, образуются в соответствующих условиях рН (структурь во всем данном описаний следует понимать как с включающие все возможнье ионнье формь! в зависимости от рН средьї). Значение рН гашеного материала проверяется и устанавливается, при необходимости, в интервале от 3,3 до 12,6, преимущественно от 4,6 до 5,0.
Реакционную массу нагревают в тонкостенном сосуде, изготовленном из пирекса (РУКЕХ тм), или в случає возможности разрушения сосуда -в аппарате, покрьтом изнутри Навіайоу-276, примерно до 1007-1757, предпочтительно до 140"С, при 4,22кг/см? и вьідерживают около 20 часов до разложения соединений ПА и ІВ с о получением соединения ПС іме) о ОН (1)
С бо 7. ,Р-ОН дея
НО во но он б5 где 7 определен вьше, и предпочтительно является С 5 5алкилом, замещенньм концевьім амином, и его солей, в частности, мононатриевой или динатриевой солей.
Затем реакционную массу охлаждают до 85"С и берут пробу для подтверждения рН и завершения гидролиза. Однако, гидролиз пирофосфоната может проводиться и при комнатной температуре, и вьіделение целевого конечного продукта является возможньм. Обьем реакционной загрузки может устанавливаться до или после гидролиза как упариванием, так и добавлением водь». Чистье маточнье растворь! могут бьть возвращень в реакцию до гидролиза, а избьіточньйй обьем - удален упариванием для обеспечения вьіполнения общих требований при первичной кристаллизации твердьїх веществ.
Значение рН теплого раствора при необходимости корректируется добавлением подходящей кислоть! или 7/0 основания. После установления рН при 85"С, в гидролизованную реакционную массу можно вносить затравки в виде неочищенного или чистого соединения формуль! Ш или его формь! моно- или ди-соли, которье могут присутствовать при соответствующих рН. он 7. ,Р-ОН
Дод
НО РО но он
Реакционную массу охлаждают до 07-25"С. Раствор вьідерживают более б часов и отфильтровьвают кристалльі. Вещество на фильтре можно промьіть холодной дейонизированной водой. Неочищенньйй осадок с фильтра может бьїіть внісушен или непосредственно подан на стадию очистки.
Неочищенньй влажньй продукт и дейонизированную воду подают в сосуд, в котором проводится очистка.
Температуру в сосуде поднимают до 407-100", предпочтительно до 50"С, и смесь вьдерживают до су р5 завершения растворения. Вьіделение конечного продукта зависит от рН в интервале от 3,0 до 12,0.
Предпочтительно устанавливают рН 4,3 для получения моносоли. Полученную реакционную массу фильтруют и і9) затем концентрируют упариванием. Полученную массу охлаждают до 07-5"С и вьідерживают более 2 часов.
Охлажденную массу фильтруют и влажньійй осадок промьівают на фильтре холодной дейонизированной водой (07-57С) и затем вьісушивают в вакууме. Данньім способом получают соединение формульїі ПІ. ее
ТІ ре) о, ОН (у доро о
НО Ро М но он юю где 7 определен вьіше, и, предпочтительно, является Со 5балкилом, замещенньім концевьм амином; « и его соли, в частности мононатриевую или динатриевую соли.
Реакция представлена нижеследующей схемой для случая, если основанием является Маон: - с (9 РСіз/НУРОі з» о; СНО ї- 0-0 --- (2) адцесиз Майн, рн - 4- 10 сл (3) 1402С, 20 пошзв аг рН ої 5 (4) рН 4.3 т» і95) о, он он о, ря ве м є ШИ
НО во | 7 Те" со но он оон ог Ома он он где 7 определен вьіше, и предпочтительно является о Со валкилом, замещенньм концевьім амином. Частньм примером данной реакции, если 2 представляет собой НоМ -СНо-СНо-СН», является з о, ОН о, РН о, рН 74. ,Р-ОоН гнома в-оМа 60 АХ 2--с0-онеН :-60-ОН
НО ро и | й «но он оон огАсома он ОН.
Описаннье здесь бисфосфоновье кислоть! находят применение благодаря своей способности изолировать бБ5 МОН поливалентньїх металлов и комплексообразованию с йонами щелочноземельньх металлов, предпочтительно кальция. Позтому, замещеннье бисфосфоновье кислоть! могут использоваться для смягчения водьїі, водоочистки и при приготовлений низкотоксичньїх фармакологических препаратов. в частности, описанньй здесь тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоть! используется в фармацевтической композиции для лечения или профилактики болезней, включающих костную резорбцию. Такие болезни, как злокачественная гиперкальцемия, болезнь Пагета (Раде) и остеопороз успешно лечатся тригидратом мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьії, полученньім способом по данному изобретению.
Другие фармацевтические приемлемьсе соли, такие как, например, калиевье соли, могут бьіть получень! в соответствии со способом по настоящему изобретению и входят в обьем изобретения. Другими 7/0 бисфосфонатами, которье могут бьіть получень! по данному непрерьівному способу, являются: (а) 2-амино-1-гидроксиизо-бутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота, (б) З-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота, (в) 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновая кислота, (г) б-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновая кислота, (д) ризедронат (1-гидрокси-2-(З-пиридинил)зтилен-1,1-бисфосфоновая кислота, (е) ВМ 210955 М-бутил-М-метил-3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота.
Нижеследующие примерьї иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
Пример 1
Непрерьівное производство 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоть
В реакционную колбу загружают 2,бкг МСК. При перемешиваний в колбу прибавляют 0,545кг ГАБК, после чего загружают 0,865кг НзРОз. В дальнейшем смесь МОСК, ГАБК и НзРО»з именуется загрузкой ГАБК. Во время растворения смесь вьідерживают при 707"С. Оставшиеся 0,645кг МСК добавляют в качестве промьівной жидкости и перемешивают раствор при 70"7С до растворения ГАБК и НзРоОз.
Реактор для бисфосфонирования снабжен рубашкой и механической мешалкой, вводньми штуцерами, с г датчиком температурь), обратньім холодильником и нижним спуском. При разработке реактора использовалась стандартная конфигурация аппарата для гидрирования. Аппарат включает четьіре полуперегородки, отходящие і) от дна реактора и расположеннье под углом 90" друг к другу. Турбинная мешалка Раштона (Кизпіоп) расположена внизу вала мешалки. Над мешалкой Раштона расположена пропеллерная мешалка, также прикрепленная к валу мешалки. Пропеллерная мешалка имеет больший диаметр, чем турбинная мешалка со зо Раштона. Рубашка, окружающая реактор, расположена ниже смоченной стенки. Нагреватель, используемьй для обогрева средьі в рубашке, установлен на 977-1059С, в зависимости от требований реакционной массь! к о тепловой нагрузке для поддержания температурь! в 907С. Конденсатор и среда установлень! для достижения со температурьі отходящих газов -1076.
До достижения установившегося режима непрерьшвной реакции бисфосфонирования используется З полупериодический режим. Нагреватель реактора устанавливают на 97"С для поддержания температурь ою реакционной массьії 907С. Циркуляцию в рубашке реактора не производят до загрузки в реактор ГАБК.
Температуру нагревателя непрерьівно регулируют, как зто требуется для поддержания температурь! загрузки 90"С. Резервуар с РСІз наполняют и, если требуется, наполняют повторно. Также резервуар с загрузкой ГАБК « наполняют и, если требуется, наполняют повтор но.1Реакционньій сосуд заполняют 400мл нагретого ГАБК.
Одновременно продолжают перемешивание и циркуляцию теплоносителя в рубашке реактора. Загрузку ГАБКв 8 с реакторе нагревают до 907. 5Омл загрузки ГАБК сливают из реактора через дренаж. РСіз вводят в реактор со ц скоростью 0,95мл/мин. Через-95 минут загрузку ГАБК вводят со скоростью З,7мл/мин. Зто время соответствует и"? 9Омл РСІз поданньїм в реактор, и соотношению РСІЗ/ГАБК 0,3Зг/г. На зтой стадий полупериодический режим завершаеєется и устанавливается режим непрерьівного производства.
Подачу РСіІз и ГАБК продолжают при О0,95мл/мин и З,7мл/мин, соответственно, для требуемого времени с превращения. Скорости потоков вьібраньї, чтобьї обеспечить время пребьівания 1,8 часа на основе скорости потока подачи ГАБК. В течение всего процесса из реактора осуществляется перелив в сосуд для гашения. ве Вьїход промежуточньїх продуктов, которье образуются после гидролиза и могут бьіть вьіделеньї, составляет
ОО 60-72905, как правило - 7095, в установившемся режиме. Зто на 1095 больше, чем вьїход, ожидаємьй от прямой заменьі! периодического способа непрерьівнь!м. б Количество требуемого материала является лимитирующим фактором продолжительности операции. В (Че конце операции загрузки РСіз и ГАБК извлекают. Реактор опорожняется, поскольку РСІз более не возвращается в него.
Непрерьівное гашение производится в цилиндрическом реакционном сосуде обьемом 500мл, снабженном рубашкой, переточной трубой и перемешивающим механизмом с тефлоновой лопастной мешалкой. Датчик рн калиброван по буферньм растворам с рН 4,0 и 7,0. Нижнее значение установлено при 5,0. Заполняют о резервуар 4795 Маон. Заполняют резервуар дейонизированной водой (ДВ) или чистьім маточньім раствором. ко Во время полупериодического режима устанавливают скорость потока водного Маон 12,2мл/мин.
Устанавливают скорость потока ДВ или чистого маточного раствора 18,75мл/мин, В сосуд для гашения подают бо начальную загрузку 7б0мл ДВ. Как только реакционная масса подается в сосуд для гашения, устанавливают значение рН 5,0 включением насоса Маон через рН-метр. По достижениий достаточной загрузки реакицонной смеси и Маон, что приводит к общей концентрации твердьїх веществ 2550г/л, включают насос ДВ или чистого маточного раствора. В зто время масса из сосуда для гашения переливается через переливную трубу и полупериодический период завершается. 65 В непрерьівном режиме сосуд гашения работаеєт с рН-метром и перетоком до сбора требуемой массь продукта. По завершений реакции рН в сосуде для гашения контролируется до погашения всей массьі. Через
20Оминут после завершения гашения массь! насосьі и рН-метр вніключают, а сосуд для гашения опорожняют.
Получают соединение формуль! о, он 9 НаМ-НаС-Ноб-Ньс., ЮР-О, Ці
Код «Рез
НО ово о о он имеющее следующие характеристики: то а) Молекулярная масса 295; б) ЯМР Зір при 161,98МГцЦ с НзРО, (5 0,00) в качестве внешнего стандарта: 5 3,8 (т, Урр-19,5, Урн-669,4), 8 15,9 (д, Урр-13,5); в) ЯМР -136 при 100,61МГЦц с диоксаном (5 67,4) в качестве внешнего стандарта: 5 83,2 (тд, Уср-134,9, 10,4), 5 75... А1,2, 5 31.8 (д, Уср-З,2), 6 23.8 (д, дУср-6,4)-Аналогично получают соединение формуль! о о, Он (ноти о он сна
НоМ-Ноб-Нос-НоС О-Рх Р-(ОН) но бо имеющее следующие характеристики: а) Молекулярная масса 462; б) ЯМР р при 161,р98МГЦц с НзРО, (5 0,00) в качестве внешнего стандарта: 5 12,9 (т, Урр-17 1), 8,0 (т, сч
У рр); (8) в) ЯМР -73С при 100,61МГцЦ с диоксаном (5 67,4) в качестве внешнего стандарта: 5 86,4 (ддд, Уср--139.7, 129.3, 15.3), 5 41.0, 5 33.3, 6 23.0 (м).
Гидролиз проводят в толстостенной бутьіли Асе діазз с защитньім покритием обьемом 250мл, снабженной магнитной мешалкой с якорем в тефлоновой оболочке, усовершенствованной тефлоновой крьішкой с (ее) термопарой в тефлоновой изоляции для контроля температурь. Сосуд нагревают на силиконовой бане. с
Загружают в сосуд для гидролиза 200мл массь! со стадии гашения. Измеряют рН массьі и соответствующим образом устанавливают в пределах от 4,6 до 5,5. Содержимое сосуда для гидролиза нагревают до 140"с. со
После достижения требуемой температурь! гидролиз проводят в течение 20 часов при 1407С. После вьідержки « содержимому сосуда дают охладиться до 857С, проверяют значение рН и устанавливают рН 4,3 добавлением 5095 Маон или НСЇІ (3795). ів)
Первичную кристаллизацию проводят в трехгорлой кругло-донной колбе обьемом 25О0мл, снабженной тефлоновой мешалкой. При перемешиваниий в трехгорлую колбу обьеемом 250мл загружают при температуре 857"С 200мл раствора из сосуда для гидролиза. Измеряют значение рН и устанавливают соответствующим « образом. Однако, если рН ниже 4,0, раствор вьігружают и проводят гидролиз заново. Раствору дают охладиться до 207-257С; в зто время вещество кристаллизуется. Осадок вьідерживают в течение 215 часов при комнатной - с температуре при перемешиваниий и отфильтровьшвают под вакуумом. Кристалль! промьівают 2х15мл ледяной ч ДВ. Продукт оставляют сушиться на ночь под вакуумом при 457-507. -» Очистку проводят в трехгорлой круглодонной колбе обьемом 250мл, снабженной тефлоновой мешалкой.
Вьісушенньій неочищенньій продукт массой 10г загружают в трехгорлую колбу. В колбу приливают 150мл ДВ. Колбу нагревают до 50"С и вьідерживают при зтой температуре до растворения твердого вещества. 1 Прекращают нагревание и содержимое фильтруют под вакуумом. Фильтрат помещают в трехгорлую колбу и їх перегоняют под атмосферньм давлением до обьема остатка 44мл. Прекращают нагревание и дают колбе остьіть до комнатной температурьі. Содержимое колбь! вбідерживают в течение 2 часов. Осадок охлаждают до (95) 07-5"С, вьідерживают 2 часа и отфильтровьшают под вакуумом. Кристалльї промьівают 2х15 мл водьі при
Фу 50 температуре 077-576.
Пример 2 і42) Непрерьшвное ополучение (а) 2-амино-1-гидроксиизо-бутилиден-1,1-бисфосфоно-вой кислоть!, (б)
З-амино-1-гидрокси-пропилиден-1,1-бисфосфоновой кислОтьЬ, (в) 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновой кислОтьЬ, (г) б-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновой кислоть! о Используя соответствующие аминокарбоновье кислотьі в количествах, зквивалентньхх по отношению к 4-аминобутановой кислоте, можно получить указаннье в заголовке бисфосфоновье кислоть!і, пользуясь іме) способом примера 1. Соответствующие аминокарбоновьне кислоть! включают, но не ограничиваются: 2-аминоизобутановую кислоту, 60 З-аминопропионовую кислоту, 5-аминовалериановую кислоту и б-аминокапроновую кислоту.
Пример З
Непрерьівное получение ризедроната (а) и ВМ 210955 (б) 65 МИспользуя соответствующие исходнье материаль, можно получить указаннье в заголовке соединения, пользуясь способом примера 1. Исходнье материаль включают, но не ограничиваются: З-пиридилуксусную кислоту, М-бутил- М-метил-3-амино-пропионовую кислоту.
Claims (1)
1. Соединение структурной формульі 8-К ю 1 где 7 вьібран из группьї, состоящей из: а) Н»М-С» 5 алкил-, б) т ; Е о її -М где ВО-С. в алкил, и У вьібран из: (І) водород, (І) Сі.валкил, (пу ВО, (м) вб8, с МВВ, і) (МІ) галоген, 25 представляет собой Н или Су валкил; и в) Сов алкил-(М-СНз)Со Ну, и Ку - внібран из группьї, состоящей из: со х и в) їй я , Ге) С-щшнсС й в 7 НОГО о Гото де - 5 с--р | І в) а хх 9 со х з где Х - зто ОН или СІ. «
2. Соединение по п. 1, имеющее формулу НьМ-С».5 алкил-К.у, где К. вьібран из группьі, состоящей из: З с х но хз «є а СО - ' шк . ) р-н шен ИН "» ра ра - Р Ро Сааіку МН, т ра: сот» но РО о О-р | о гу охо хх їх х ОО с где Х представляет собой ОН или СІ.
З. Соединение по п. 2 формуль! НоМ-СНь-СНь-СНь-К.. Ге) 4. Соединение по п. 3, где Кі представляет собой: со Осер--о н - ре Ро о ях о он ко и характеризующееся: во а) молекулярной массой 295; б) ЯМРА'Р при 161,98 МГЦ с НзРО, (8 п Тв) в качестве внешнего стандарта: 5 39 (т, Урр-19,5, У рн"7569, 4), 8 159 (Д, Урр-13,5); в) ЯМРЗС при 100,61 МГц с диоксаном (8 7 4) в качестве внешнего стандарта: 5 972 (тд, Уср--134,9, б5
104),8 419. а З18(д,бср-32), 8 238 (т, Зор-6,4).
5. Соединение по п. 3, где К/ представляет собой он У, Очер-ОТ РОН
- р. ССНОЗМН. позу 70 обро О-Р он (ОН и характеризующееся: а) молекулярной массой 462; б) ЯМеУ Р при 161,98 МГц с НзРО, (8 а 0) в качестве внешнего стандарта: 5 129 (т, Урр-17 1), 8,0 (т, Орре171); в) ЯМР"ЗС при 100,61 МГц с диоксаном (8 7 4 в качестве внешнего стандарта: 5 964 (ддд, Зср-139,7,129,3,15,3), я 410.8 333.8 230 (М).
6. Соединение по п. 1, имеющее формулу раси е с о й її М где В? представляет собой С. .5 алкил, а со Ку и Х определень вьіше. (Те)
7. Соєдинениеє по п. 6, где В? представляет собой СН» и У-Н. со
8. Соединение по п. 1, имеющее формулу С».в алкил-«М-СНз)-С»Ну-К4.
9. Способ непрерьівного получения соединений структурной формульі І «І 2-К ! Іо) І где 7 вьібран из группьї, состоящей из: « а) Н»М-С» валкиля, ми що с 5 з - її М 1 где В? представляет собой С. валкил, и У вьібран из ь (І) водород, оз (І) Сі.валкил, г Фу 0 (1) до, (ІМ) 25, ІЧ е) (У ее (МІ) галоген, 25 представляет собой Н или Су валкил, и 25 в) Со.в алкил-(М-СНаі)СоНу-, и ГФ) Ку вьібран из группь, состоящей из: х и с ; Р-Н богР. од бо о п Я х т з НО отв асо Оо-в В-00, шо "гої обох х о Х (8) бо где Х представляет собой ОН или СІ;
в котором осуществляют: а) непрерьівное смешивание аминоалканкарбоновой кислоть! формуль! --СООН, 9 где 7 определен вьіше, с НзРО» и РСІЗз в метансульфоновой кислоте (МУК) или, необязательно, РСіз в МОСК; и б) непрерьівное прибавление водного основания к подаваемой смеси, содержащей соединение формульі І, с получением соединений формульї! ІА, ІІВ или ПС, 70 о М - н (о; К (6; (8) Р-о а Оз, т с щ- / й 7 тр Мао МО шо ра я ; е Р М с Р М но Р Нн яю й ' т й та і - 5 но н но с дн е в-о АК т пт
Па. ПВ по где 7 определен вьіше, и М представляет собой одновалентньй, двухвалентньїй или трехвалентньй катион; в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формульї! ІА, ІІВ или ПС, с получением соединений формуль ША, ПІВ или ПС. о он о он , ОН ' с й У 7в-оН ар ОМ орі ОМ о рад --2- он з3нОо -я-о-ояон но речи | со но сон о он кОм со он о он ше о ША ШВ - «т
10. Способ по п. 9 непрерьівного получения соединения формульі І: ю НьМ-С». в алкил-Кч, где Ку вьібран из группьї, состоящей из: х и (ОВ о х , « в т-во ь ро РО сві І.М, ра ке рах ) 02 р з-віКт1- шщ с те м р : НО отв ве о-Р. Р-(9 з» РЕ-а з» 2 ях ої ох Хо о 1 где Х представляет собой ОН или СІ, в котором осуществляют: їз а) непрерьівное смешение аминоалканкарбоновой кислоть! формуль! НьМ-С». 5 алкил-СООН (95) с НзРоО»з и РСІЗз в метансульфоновой кислоте (МСК), или необязательно РСіз в МОСК; и б» 50 б) непрерьівное удаление смеси, содержащей соединение формульі І.
11. Способ по п. 10, в котором далее осуществляют: ІЧ е) а) непрерьівное прибавление к смеси, содержащей соединение формуль! І, водного основания формуль! МОН, МНСО» или МСО» с получением соединения формуль! ПА, ІІВ или ПС: чо ї 7 М - -
Ощ-. Я о В тт -- о (о й ОСОщшой Ф я ро 5-00 я но с а Ач ря ни - Р ко но - ра н го; - М ре й - : Р-о як хоТн бно о 6о он -е іч б - (8) (9) ль по ря Це где Ко является Со. 5 алкилом, замещенньїм концевьім амином или протонированньїм концевьїм амином, и
М - зто одновалентньй, двухвалентньйй или трехвалентньй катион основания; б) непрерьівное удаление смеси, содержащей соединение формуль! ІА, ІІВ или ПС.
12. Способ по п. 11, где водное основание имеет концентрацию от 5 до 5095.
13. Способ по п. 12, где водное основание имеет концентрацию около 5095.
14. Способ по п. 11, где водное основание представляет собой Маон.
15. Способ по п. 11, в котором далее осуществляют гидролиз удаленной смеси, содержащей соединение формульї ІЇ, с получением соединения формуль! ПІ: Он
Ор. сн Ва я НО тро Ям но ОН ш или его соли.
16. Способ по п. 15, где гидролиз проводят при рН от 3,0 до 12,0.
17. Способ по п. 16, где гидролиз проводят при рН около 5.
18. Способ по п. 17, где гидролиз проводят при температуре от 110" до 17570.
19. Способ по п. 18, где гидролиз проводят при температуре около 14070.
20. Способ по п. 9, где карбоновую кислоту вьібирают из группьі, состоящей из: сч 29 а) 2-аминоизобутановая кислота, Ге) б) З-аминопропановая кислота, в) 4-аминобутановая кислота, г) б-аминовалериановая кислота, д) б-аминокапроновая кислота, 09 е) (З-пиридил)уксусная кислота, (Се) ж) М-бутил-М-метил-3-аминопропионовая кислота.
21. Способ по п. 13, проводимьй при температуре от 45" до 10070. о
22. Способ по п. 21, проводимьїй при температуре порядка 907С. «І
23. Способ непрерьівного получения соединений формуль! ІЇЇ он Іс) Ос А Р-Н Ва « я з НО тР-О - с ком й но он и? ш - і-й и их солей, ї5» где где Ко является Со. 5 алкилом, замещенньїм концевьїм амином; в котором осуществляют: о а) непрерьівное смешивание аминоалканкарбоновой кислоть! формуль! бу 70 Н»М-Со. в алкил-СООН с НзРО» и РСІЗз в метансульфоновой кислоте (МУК) или, необязательно, РСіз в МОСК; и со б) непрерьівное прибавление водного основания к подаваемому согдинению формульі І: НьМ-С». 5 алкил-К., где Ку вьібирают из группьї, состоящей из: х и а а х ,
Ф. Ощ-- Її ри а) Р-Н В 0-Р - ав де о в Я х п ю НОб тро вто о-Р, 8-00, а м хх ої Хх (о) где Х представляет собой ОН или СІ, с получением соединений формуль! ІА и ІВ б5
-- -- , о М чи Си (8) ер «З - (0 х О- м 7 зро Р-0 о меч я сн с - М, но г мая ян - 350 НО ох ИтОЗо он МИ (о;
ПА ПВ где М представляет собой одновалентньй, двухвалентньй или трехвалентньїй катион основания; и в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формульїі ІІ, с получением соединений формульї! ПІ.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) с «со со « ІС в) ші с ;»
1 щ» (95) б 50 ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11175193A | 1993-08-25 | 1993-08-25 | |
US08/286,151 US5510517A (en) | 1993-08-25 | 1994-08-04 | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids |
PCT/US1994/009620 WO1995006052A1 (en) | 1993-08-25 | 1994-08-24 | Process for producing n-amino-1-hydroxy-alkyl-idene-1,1-bisphosphonic acids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA54368C2 true UA54368C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=27381052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA96020672A UA54368C2 (uk) | 1993-08-25 | 1994-08-24 | N-аміно-1-гідроксіалкіліден-1,1-біфосфорні кислоти та спосіб їх безперервного отримання |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5648491A (uk) |
KR (1) | KR100258283B1 (uk) |
TW (1) | TW257765B (uk) |
UA (1) | UA54368C2 (uk) |
YU (1) | YU49227B (uk) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1088333A4 (en) | 1998-06-24 | 2005-08-10 | Merck & Co Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR CONNECTING OSTEOPROSIS |
US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
ES2153794B1 (es) | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
US6410520B2 (en) * | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
US7038083B2 (en) * | 2002-05-17 | 2006-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for making bisphosphonic acids using diluents other than halogenated hydrocarbons |
EP1513523A1 (en) * | 2002-06-06 | 2005-03-16 | Merck Frosst Canada & Co. | 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases |
JP4485117B2 (ja) * | 2002-06-27 | 2010-06-16 | 日東電工株式会社 | 保護剥離用フィルム |
JP2006504679A (ja) * | 2002-08-28 | 2006-02-09 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 緑内障の治療においてep4受容体作動薬として使用するためのオキサゾリジン−2−オンおよびチアゾリジン−2−オン誘導体 |
US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
US20040206932A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-21 | Abuelyaman Ahmed S. | Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods |
CA2535556C (en) * | 2003-08-12 | 2014-01-07 | 3M Innovative Properties Company | Self-etching dental compositions and methods |
CA2535359A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2005027921A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate |
UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
US8465284B2 (en) | 2004-07-08 | 2013-06-18 | 3M Innovative Properties Company | Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes |
WO2006020760A1 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | 3M Innovative Properties Company | Self-adhesive compositions including a plurality of acidic compounds |
PL1855674T3 (pl) | 2005-03-02 | 2015-01-30 | Merck Sharp & Dohme | Kompozycja do hamowania katepsyny K |
WO2006134603A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
JP5354858B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2013-11-27 | 株式会社Adeka | スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物 |
EP2016084A2 (en) | 2006-05-11 | 2009-01-21 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts |
CN101557791B (zh) * | 2006-12-13 | 2013-05-22 | 3M创新有限公司 | 使用具有酸性组分和可光漂白染料的牙科用组合物的方法 |
PL2222636T3 (pl) | 2007-12-21 | 2014-04-30 | Ligand Pharm Inc | Selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM) i ich zastosowania |
WO2011039378A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Straitmark Holding Ag | Method for the manufacture of aminohydroxy diphosphonic acids |
CA2738045C (en) | 2010-05-28 | 2019-02-19 | Simon Fraser University | Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof |
WO2012112363A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
AU2014332250B2 (en) | 2013-10-08 | 2018-07-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
EP3148587B1 (en) | 2014-05-30 | 2021-02-24 | Pfizer Inc | Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators |
US9650414B1 (en) | 2014-05-30 | 2017-05-16 | Simon Fraser University | Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof |
WO2016199111A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Simon Fraser University | Amide-linked ep4 agonist-bisphosphonate compounds and uses thereof |
EP3827010A4 (en) | 2018-07-23 | 2022-03-16 | Brise Pharmaceuticals Co., Ltd. | BISPHOSPHONATE-DRUG CONJUGATES |
WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
-
1994
- 1994-08-17 TW TW083107554A patent/TW257765B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 KR KR1019960700883A patent/KR100258283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 UA UA96020672A patent/UA54368C2/uk unknown
- 1994-08-24 YU YU51694A patent/YU49227B/sh unknown
- 1994-08-24 US US08/617,851 patent/US5648491A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU51694A (sh) | 1997-09-30 |
US5648491A (en) | 1997-07-15 |
KR100258283B1 (ko) | 2000-07-01 |
YU49227B (sh) | 2004-11-25 |
TW257765B (uk) | 1995-09-21 |
KR960703932A (ko) | 1996-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA54368C2 (uk) | N-аміно-1-гідроксіалкіліден-1,1-біфосфорні кислоти та спосіб їх безперервного отримання | |
RU2154647C2 (ru) | ЦИКЛИЧЕСКИЕ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ НЕПРЕРЫВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНО-1-ГИДРОКСИАЛКИЛИДЕН-1,1-БИСФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ | |
JP5978336B2 (ja) | アミノヒドロキシジホスホン酸の製造方法 | |
Kovacs et al. | The synthesis of pamidronic derivatives in different solvents: An optimization and a mechanistic study | |
WO2008058722A1 (en) | Reagent and use thereof for the production of bisphosphonates | |
SU676168A3 (ru) | Способ получени хлорангидридов -/хлорформил/-этил фосфиновых кислот | |
WO2001010874A1 (es) | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada | |
CA2656053A1 (en) | Novel process for the preparation of bisphosphonic acids | |
UA80023C2 (en) | Process for the synthesis of 2-substituted 1-(hydroxy-ethylidene)-1,1-bisphosfonic acid and salt thereof or hydrate | |
EP1243592A2 (en) | A process for the preparation of risedronic acid | |
EP2609101B1 (en) | Process for the preparation of 3-(n-methyl-n-pentyl)amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonic acid salt or derivatives thereof | |
US4960928A (en) | 1-Hydroxy-omega-(alkyl- or arylphosphinico)alkane-1,1-diphosphonic acids, salts thereof, and processes for the preparation of these compounds | |
JPS6023389A (ja) | ビニルホスホン酸又はビニルピロホスホン酸の誘導体の製造法 | |
US6215013B1 (en) | Preparation of phosphonic acid derivatives | |
WO2011016738A1 (en) | A process for the synthesis of 1-hydroxy-3-(n-methylpentylamino) propylidene bisphosphonic acid monosodium salt, monohydrate | |
PL196357B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych | |
SA95150560B1 (ar) | عملية لتكوين أحماض - N أمينو-1- هيدروكسي الكيليدين -1،1 - مكرر فوسفونيك N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids | |
KR20050080693A (ko) | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 그 염및 그 수화물을 제조하는 개량된 제조방법 |