UA46762C2 - Спосіб запобігання раку молочної залози (варіанти) - Google Patents
Спосіб запобігання раку молочної залози (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA46762C2 UA46762C2 UA97105259A UA97105259A UA46762C2 UA 46762 C2 UA46762 C2 UA 46762C2 UA 97105259 A UA97105259 A UA 97105259A UA 97105259 A UA97105259 A UA 97105259A UA 46762 C2 UA46762 C2 UA 46762C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- specified
- compound
- day
- formula
- period
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 89
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 12
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 31
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 27
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 27
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 27
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 21
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- -1 aromatic sulfonic acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037853 Abnormal uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031705 Neglected disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010071368 Psychological trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067953 Radiation fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150045848 Tmbim6 gene Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940126588 endocrine therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000002375 environmental carcinogen Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000010429 evolutionary process Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 230000009247 menarche Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000003376 silicon Chemical class 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Abstract
Спосіб запобігання раку молочної залози, який включає введення впродовж достатнього строку людині, яка потребує цього, ефективної кількості сполуки, яка має формулу , та її фармацевтично прийнятних солей та сольватів.
Description
Опис винаходу
Карцинома або рак грудної залози є основною медичною проблемою для жінок з початку третього 2 десятиріччя життя і на протязі всього періоду фізіологічного старіння. За попередніми оцінками на цей час, ймовірність розвитку захворювання у жінок Сполучених Штатів на протязі життя складає 1:8 (до 80-річного віку), у той час, як на протязі життя небезпека смерті від раку грудної залози загрожує одній з кожних 28 жінок (Гарріс (Наїтів) та інші, Ед. Оізеазевз ої (Ше Вгеавзі, 1996: стор. 159-168). Карцинома грудної залози є третім з найбільш поширених типів раку і найбільш поширеним серед жінок. Це основна причина смертності у 70 жінок, а також причина втрати працездатності, психологічної травми та економічних втрат. Карцинома грудної залози є другою найбільш поширеною причиною смертності від раку у жінок Сполучених Штатів та ведучою причиною смертей, пов'язаних з раком, для жінок у віці поміж 15 та 54 роками. (Форбс (Рогпез), Зетіпагв іп
Опсооду, том 24(1), Додаток 1, 1997: сгор. 51-20-51-35). Непрямі ефекти захворювання також сприяють смертності від раку грудної залози, з врахуванням наслідків занедбаного захворювання, наприклад, метастазів до кісток або головного мозку. Ускладнення, що виникають внаслідок пригнічення кісткового мозку, радіаційного фіброзу та нейтрогенного сепсису, додаткові ефекти терапевтичних втручань, наприклад, хірургічних, опромінення, хіміотерапії або трансплантування кісткового мозку -- також сприяють захворюванню та смертності від цієї хвороби.
Епідеміологія цього захворювання, незважаючи на те, що вона є об'єктом інтенсивних досліджень, є поки що погано зрозуміла. Існує значна генетична складова, завдяки якій деякі жінки мають схильність до захворювання цією хворобою. Поки що не зовсім зрозуміло, чи ця генетична складова є причиною, яка викликає або сприяє цій хворобі, або ж є тільки прогнозуючою цей хворобливий процес. Незважаючи на те, що здавна відомо, що карцинома грудної залози має тенденцію частіше з'являтися у деяких сім'ях, такий аналіз є не завжди прогнозуючим появу цього захворювання у інших членів сім'ї і має незначну цінність для прогнозування його с домінування у загальній популяції. За приблизним підрахунком, тільки 595 випадків раку грудної залози Ге) обумовлено генетичною схильністю (Гарріс та інші, Оізеазе ої (Пе Вгеазвзі, 1996: стор. 159-168).
Екстенсивні клінічні та фармакологічні дослідження було проведено з метою з'ясування взаємозв'язку між естрогенним гормоном та причиною і підтримкою карциноми грудної залози. Фактори ризику для захворювання пов'язані, головним чином, з тривалістю сукупного впливу естрогену на жінку і включають: вік під час менархе, сч кількість родів у минулому, вік під час першої повнострокової вагітності та менопаузи. Незважаючи на те, що «о багато відомо про взаємозв'язок естрогену у підтримці хвороби та важливістю естрогенної залежності відносно ендокринного лікування цієї хвороби, існують значні протиріччя відносно естрогену у патогенезі цієї хвороби, в наприклад, естроген є причинним агентом (ініціатором) або обов'язковим кофактором (стимулятором) у процесі Ге) карциногенезу. 325 Естроген, до складу якого входить 17-р-естрадіол, естрон та їх активні метаболіти, є основним, пов'язаним в зі статтю, гормоном у жінок, та, окрім того, він виявляється важливим гомеостатичним гормоном як чоловіків, так і у жінок на протязі всього їхнього половозрілого життя. Вся люди мають певний рівень ендогенного естрогену. Однак у значної більшості людей карцинома грудної залози не розвивається, що свідчить про те, що « естроген, рег зе. не є ініціатором карциногенезу, як то є у разі хімічного карциногену або карциногену з З 70 довколишнього середовища. Наряду з цим, у жінок, по мірі того, як вони проходять менопаузу з відповідним с зникненням продукування ендогенного оваріального естрогену, не спостерігається пропорційного зниження "з ризику захворювання цією хворобою. Фактично, окрім персональної історії раку грудної залози, вік є єдиним найбільшим фактором ризику розвитку цієї хвороби. Рак грудної залози рідко спостерігається у жінок віком до 20 років, однак з віком цей ризик швидко зростає. Ризик розвитку раку грудної залози у жінок віком від 40 до 75 49 років, у порівнянні з 20-річними жінками, зростає у 40 разів, у жінок віком від 50 до 59 років - у 60 т разів, у жінок віком більше 60 років цей ризик у 90 разів перевищує ризик у молодих представниць цієї статі (Ге) (Форбс, Зетіпвегз іп Опсоіоду, том 24(1), Додаток 1, 1997: стор. 51-20-51-35).
Постклімактеричним та пері клімактеричним жінкам часто рекомендують гормонозамісну терапію (НКТ) з ї метою полегшення менопаузальних симптомів та зниження ризику серцево-судинних захворювань, остеопорозу
Ге») 250 та інших серйозних наслідків довгострокового дефіциту естрогену. Однак, зважаючи на добре відомі дані відносно прямого ефекту сукупного впливу естрогену на протязі життя та ризику виникнення раку грудної залози, їз ведуться активні дебати відносно потенціалу гормонального заміщення щодо підвищення ризику розвитку карциноми грудної залози у жінок. У той час, як короткочасна НКТ (менш, ніж 5 років) пов'язується з мінімальною або повною відсутністю ризику, дані епідеміологічних досліджень та мета аналізів довгострокової 59 НЕТ (від 5 до 7 років) свідчать про 35-7595 підвищення ризику розвитку раку грудної залози (Греді (Огаау) та
ГФ) інші, Ногптопе Тпегару о Ргемепі Оізеазе апа Ргоїопд І бе іп Розітепораийза! Муотеп., Апп. Іпіегп. Меа., 117: юю стор. 1016-1037, 1992).
Існують складні теорії та свідчення відносно ролі естрогену у патогенезі цього захворювання.
Експериментальні моделі карциноми молочних залоз у пацюків потребують введення канцерогену для 60 індукування пухлини (онтогенез), у той час, як естроген поводить себе, як стимулятор (а не як ініціатор) цього процесу. Оваріектомія, у цих тваринних моделях, втручається до процесу хімічно індукованого онтогенезу.
У людей, однак, час канцерогенного випадку невідомий. Відомо тільки те, що жінки з передчасною менопаузою або медичною/хірургічною оваріектомією до 40-річного віку, мають, приблизно, 5095 зниження ризику раку молочної залози, у порівнянні до жінок з настанням природної менопаузи у віці 50 років (Гарріс та інші, бо Оівеазе ої (пе Вгеаві, 1996: стор. 159-168). Таким чином, логічно те, що підходи до попередження раку грудної залози будуть націлюватися на зниження впливу естрогену впродовж цілого життя. Це може супроводжуватися фармакологічною депривацією естрогену шляхом введення сполуки, яка б блокувала продукування та/або дію естрогену у будь-якому місці системи гіпоталамус-гіпофіз-полові залози. Проблематичним, однак, є екстраполювання можливого успіху запобігання карциноми грудної залози, де помо або іншим шляхом, за допомогою засобу цієї природи.
У протилежність складній ролі естрогену у патогенезі цього захворювання та незважаючи на безперервно зростаючий масив даних, значних успіхів було досягнуто у нашому розуміння впливу естрогену настановлення карциноми грудної залози. Естроген є фактором росту більшості клітин карциноми грудної залози на початкових /о етапах цього захворювання. Клітини, які швидко поділяються, є чутливими до дії естрогену внаслідок наявності рецептору естрогену. Було встановлено також, хоча і не зовсім зрозуміло, що у деякі моменти у ході цього хворобливого процесу, трансформовані (ракові) клітини часто втрачають свою чутливість до стимулюючої дії естрогену. Кінець-кінцем, більшість карциномних клітин стає незалежною від естрогену для росту і втрачає здатність реагування на | гормональну терапію, яка, загалом, залучає застосування: агоністів гонадотропного 7/5 Гормону, "анти-естрогенів", прогестинів та андрогенів.
Значних успіхів у лікуванні раку грудної залози було досягнуто після появи та широкого застосування терапевтичних втручань на основі гормонів. Ендокринним терапевтичним засобом, який знайшов найбільш широке застосування, є тамоксиферон. Цей лікувальний засіб суттєво поліпшив 5-річний коефіцієнт виживання жінок з карциномою грудної залози; однак, подовження терапії до більш, ніж п'яти років, не забезпечувало 2о додаткового підвищення життєздатності. Фактично, дані свідчать про зниження виживання без хвороби, а також загального рівня виживання у разі використання тамоксиферону впродовж більш, ніж 5 років (випробування
МЗАВК В-14; Фішер (Різпег) та інші, Ріме Меггиз Моге Тпап Ріме Хеагз ої Татохітеп Тпегару ог Вгеавзі Сапсег
Раїйїепів МУййп Медайме утри Модевз апа Евігодеп Кесеріог-Розйїме Титоге, У. Май. Сапе. Іпві.,, том 88) (21): стор. 1529-1542, 1996). На жаль, тамоксиферон пов'язують також зі значними побічними ефектами, зокрема: сч об Значне підвищення кількості випадків венозного тромбофлебіту, суттєве підвищення кількості вазомоторних симптомів або "припливів" (при клімактеричному синдромі) (у межах 16-67905), утворення катаракти та утворення і)
ДНК-аддукту, що, незважаючи на відсутність клінічного підтвердження, викликає занепокоєння відносно потенціалу щодо злоякісної гепатоми (яка спостерігалась експериментальне па тваринних моделях). Найбільш серйозною подією є, однак, естрогенний вплив тамоксиферону на матку, який викликає гіперплазію ендометрію су зо та значне підвищення випадків виникнення карцином ендометрію (3-4 кратне підвищення ризику після 5-річного введення тамоксиферону) (Голдхірш (Соїапігехи) та інші, Епдосгіпе Тнегаріез ої Вгеаві Сапсег. ет. Іп. Опе, ісе) том 23 (4), стор. 494-505, 1996). У зв'язку з цим та відсутністю поліпшення коефіцієнту виживання при М довгостроковому застосуванні тамоксиферону, курс лікування тамоксифероном, який перевищує 5 років, є зараз протипоказаним. ісе)
Дані дозволяють припустити, що у разі довгострокового впливу тамоксиферону, клітини ракової пухлини «Е грудної залози піддаються змінам, внаслідок чого у них розвивається стійкість до його антиестрогенного впливу і вони інакше реагують на його естрогенні властивості (Сантен (Запієп) Еайогіаї їопд Тегт Татохігеп
Тпегару: Сап ап Апіадопіві ресоте ап Адопіві? 9. Сііп. Епдо б Меїар, том 81 (6) стор. 2027-2029, 1946). Зміни на будь-якому етапі сигнального шляху естрогенного « рецептору можуть нести відповідальність за механізм розвитку резісторентності до лікування тамоксифеном, з с деякі з яких не викликають перехресної резистентності до лікування іншими гормональними препаратами і наслідком деяких з яких є повна відсутність реагування на ендокринну терапію будь-якого роду. Один з ;» механізмів резистентності до тамоксифену пояснювали поступовим розвитком карциномних клітин від естрогенної залежності до незалежності (клітини, що мають естрогенний рецептор, перетворюються на клітини, які втратили цей рецептор). Таким чином, навіть у разі найбільш розвинених комбінацій різновидів лікування їх (хірургічне втручання, опромінення та/або хіміотерапія), довгостроковий прогноз для пацієнтів є невтішним, особливо у випадках присутності метастатичного захворювання. Зрозумілою стає велика потреба у поліпшених
Ме, лікарських засобах, та, що можливо, є найбільш важливим, критична потреба у запобіганні хвороби на -І початковому етапі (де помо або первинне запобігання).
Незважаючи на екстенсивне дослідження та доведену ефективність тамоксифену щодо становлення ме) захворювання, повні, великомасштабні, прогностичні плацебо-контрольовані клінічні дослідження, направлені на
Ге потенційне використання цієї сполуки для первинного запобігання раку грудної залози, не проводились. Існують результати досліджень, які свідчать про те, що жінка з історією карциноми у одній грудній залозі та піддана лікуванню тамоксифеном, має знижену вірогідність появи пухлини у другій грудній залозі. Незважаючи на те, що це може бути інтерпретоване, як тип запобігання захворювання, не ясно, чи це є анти метастатичним ефектом, чи пригніченням захворювання де помо. Розуміння такої різниці у біологічному механізмі є дуже важливим у
Ф) намаганні запобігання започаткування хвороби де помо у здорових жінок без особливої історії або факторів ка ризику відносно карциноми грудної залози.
Впродовж останнього десятиріччя ведуться суперечки відносно того, чи слід вивчати потенціал бо "антиестрогенної" терапії, зокрема, використання тамоксифену, щодо запобігання карциноми грудної залози де помо. Однак, частково з причин відсутності свідчень про благотворний вплив, а також відомої та потенційної токсичності тамоксифену, на здорових жінках не проводили прогностичних запобіжних випробувань. Нещодавно було запропоновано проведення двох таких запобіжних випробувань і кожне випробування виявилось об'єктом суттєвих протиріч. Як наслідок, було зроблено висновок, що випробування, яке планувалось до проведення у 65 Великобританії, має від'ємне співвідношення ризику та благодійного впливу, і його не проводили. Східним чином, у Італії, внаслідок міркувань щодо занепокоєння можливим виникненням раку ендометрію, було вирішено,
що запобіжні дослідження з тамоксифероном слід провадити тільки на жінках, яких було піддано гісторектомії. У
Сполучених Штатах, однак, таке випробування було проведено під егідою Національного ракового інституту. Як признання контроверсійності аналізу подібних випробувань та значного розміру проби, яку було б запотребовано
У протилежному випадку, американський дослід було обмежено тільки жінками з високим ризиком розвитку цієї хвороби і до нього включали як перед, так і пост клімактеричних жінок (для прийнятності дослідження оцінка ризику для молодих жінок повинна була бути еквівалентною ступеню ризику 60-річних жінок). Результати цього випробування з'являться не раніше, ніж через З роки (для подальшої інформації відносно аргументів щодо потенційного використання тамоксифсрону, як хіміозапобіжного засобу при карциномі грудної залози, клінічного 7/0 протоколу та визначення потенціалу високого ризику, дивись: "Вгеаві Сапсег Ргемепіоп зіцау Аге Неакпу УУотеп
Ршї аг Кізвк ру Редегайу Рипдей Кезеагсп?" Тгапзсгірі ої (Ше Неагіпд Веїоге (Ше Нитап Кезоицгсевз апа
Іпіегдомегптепіа! Кеїайопз З!ИиБрсоттійее ої (Пе Соттійее оп Сомегптепіаї Орегайоп5е, Нове ої
Кергезепіаймез ої (пе Опе Нипдгей бесопа Сопдгез5, Зесопа Зезвіоп, 22 жовтня 1992 (ІЗВМ 0-16-044316-4), а також літературні джерела та свідчення, наведені у цьому документі).
Оскільки мстою запобігання хвороби є захист жінок від канцерогенного випадку (або появи передракових уражень) та наступного розвитку або прогресування до інвазійного захворювання (раку), необхідним є тривале використання запобіжного терапевтичного засобу (Келлоф (Кеїоїй) та інші, Арргоаспез Юю (пе Оемеіортепі апа
Магкейіпд Арргома! ої Огидв (паї Ргемепі Сапсег, Сапсег Ерідетіоіоду, Віотагкеге 5 Ргемепіоп, том 4, сгор. 1-10, 1955). Для цього необхідно, щоб терапевтичні заходи переносились надзвичайно добре, мали надзвичайно високий профіль безпеки та мінімальну побічну дію. Ралоксифсп досліджували більш ніж на 12000 суб'єктів.
Екстенсивні інтегровані дані клінічних випробувань ралоксифену ПП фази на запобігання або лікування остеопорозу у постклімакторичних жінок було проаналізовано щодо безпечності. Після інтегрування усіх доз ралоксифену виявилось, що цей аналіз охопив більш, ніж 12850 паціснто-років впливу ралоксифену. Було доведено, що ралоксифен надзвичайно добре переноситься, має широкий терапевтичний індекс і мінімальні с ов ознаки гострої або хронічної токсичності, виходячи, приблизно з З років клінічних випробувань. Від'ємні ефекти, пов'язані з довгостроковим використанням тамоксифену, у порівнянні з цим, ріднили суттєву хвилю і) занепокоєння відносно його придатності до використання, як хіміозапобіжного засобу Греджер (Огаїіпдег) та інші, Татохігтеп: Теаспіпд ап СІЯ Огид Мем Тгіскв, Маї. Меад., том 2 (4), стор. 381-385, 1996).
На цей час немає продемонстрованої ефективної запобіжної терапії для де помо карциноми грудної залози. с
Зо Крім того, не тільки не провадяться, але й не плануються дослідження по запобіганню карциноми грудної залози у жінок загальної популяції, які не мають особливо підвищеного ризику розвитку раку грудної залози. ісе)
Зрозумілою є велика потреба у запобіжному терапевтичному засобі для рака грудної залози, придатному для ї- населення у цілому, у тому числі індивідів, які знаходяться під високим ризиком, а також індивідів, які не відчувають особливо підвищеного ре) зв Дизику, з включенням як чоловіків, так і жінок. «Е
Цей винахід надає методи запобігання раку грудної залози, у тому числі де помо раку грудної залози.
Цей винахід спрямовано на метод запобігання раку грудної залози у людини, який включає введення згаданій людині на достатній строк ефективної дози сполуки формули « 0 з с ОосносНно-М ;»
Ох т» С (о) ра
У б ні У в) ри | / Он р кп о) но в або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Далі винахід має відношення до виробу, який включає пакувальний матеріал та фармацевтичний засіб, який і) знаходиться у згаданому пакувальному матеріалі, де згаданий пакувальний матеріал включає етикетку, на якій ко вказано, Ідо фармацевтичний засіб може бути введено для запобігання раку грудної залози, де фармацевтичним засобом є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 60 На фіг. 1 вказана відсоткова кількість випадків раку грудної залози у пацієнтів, які отримували плацебо та ралоксифену гідрохлорид під час проведення плацебо-контрольованих досліджень.
Цей винахід має відношення до відкриття того, що сполуки формули і є придатними для запобігання раку грудної залози. Методи, які надаються цим винаходом, здійснюють введення людині, яка цього потребує, дози, на відповідний строк, ралоксифену або його фармацевтичне прийнятної солі або сольвату, ефективної щодо 65 запобігання раку грудної залози.
Термін "запобігання", у разі його використання у зв'язку з раком грудної залози, включає зниження імовірності захворювання або розвитку у людини раку грудної залози. Термін не включає лікування пацієнта, у якого діагностовано раку грудної залози.
Термін "де помо", який використано у цьому винаході, означає відсутність трансформування або перетворення нормальних клітин грудної залози на ракові або злоякісні клітини у першому випаду. Така трансформація може відбуватися на етапах розвитку тієї ж самої або дочірньої клітини у ході еволюційного процесу або може відбутися у вигляді одиночного, ключового випадку. Цей процес де помо є процесом, який відрізняється від процесу метастазування, колонізації або розповсюдження вже трансформованих або злоякісних клітин з первинного пухлинного центру до нових місцеположень. Термін "дЗе помо" пов'язують з /о первинним запобіганням. Цей винахід також має відношення до введення сполуки формули І! пацієнту, який знаходиться під підвищеним ризиком розвитку раку грудної залози, де помо або іншим шляхом.
Особа, яка не знаходиться у стані особливого ризику щодо розвитку раку грудної залози, є саме тією, у якої може розвитися де помо рак грудної залози, яка не мала симптомів або підозр щодо потенціалу цього захворювання, що перевищує нормальний рівень ризику, і якій ніколи не ставили діагноз присутності цього /5 захворювання. Найбільшим фактором ризику, який сприяє розвитку карциноми грудної залози, є персональна історія раку грудної залози, навіть у разі відсутності остаточного захворювання, коли особа на протязі 5 або більше років не піддається лікуванню у зв'язку з захворюванням і коли особа розглядається, як така, що "вижила після раку грудної залози". Іншим добре відомим фактором ризику є сімейна історія цієї хвороби.
Було показано, що ралоксифен, який є хлористоводневою сіллю сполуки формули !, зв'язується з 2о рецептором естрогену і, спочатку, його розглядали, як молекулу, яка у функційному та фармакологічному планах виконувала роль "анти-естрогену". І, дійсно, ралоксифен у деяких тканинах блокує таки дію естрогену; у інших, однак, ралоксифен активізує ті ж самі гени, що й естроген, демонструє подібні фармакологічні властивості та поводить себе, як агоніст естрогену, наприклад, у скелеті та по відношенню до ліпідів сироватки. Унікальний профіль, який демонструє ралоксифен, і який відрізняється від профілю естрогену та інших "антиестрогенів", сч об розглядають зараз, як обумовлений унікальною активізацією та/або пригніченням функцій різних генів комплексом рецепторів ралоксифену-естрогену, у противагу активізації та/(або пригніченню генів комплексом і) рецепторів естрогену-естрогену. Таким чином, незважаючи на те, що ралоксифен та естроген використовують та конкурують за один і той же рецептор, фармакологічні наслідки генного регулювання їх обох нелегко спрогнозувати і вони є унікальні для кожного з них. с зо Загалом, сполука формулюється зі звичайними наповнювачами, розріджувачами або носіями і пресується у вигляді таблеток або формулюється у вигляді еліксирів або розчинів для звичайного перорального введення або ікс, введення внутрішньо м'язовим або внутрішньо венозним шляхами. Сполуки можна вводити через шкірно або ї- інтравагінально, вони можуть формулюватись у вигляді дозованих форм сповільненого виділення, парентеральних форм, форм, які демонструються тощо. ісе)
Сполуки, які використовуються у методах цього винаходу, можна виготовляти відповідно до встановлених «г процедур, наприклад, таких, які докладно описано у патентах США МоМо 4.133.814, 4.418.068, 4.380.635, 5.629.425, англійській заявці на патент Мо 2.293.602, опублікованій З березня 1996 р., та заявці на Європатент
Мо 95301291, поданій 28 лютого 1995 р., опублікованій 6 вересня 1995 р.; всі вони включені до цього опису, як посилання. Загалом, процес починається з бензо|БІтіофену, який має б-гідроксильну групу та « 2-(4-гідроксифеніл)групу. Гідроксифенільні групи вихідної сполуки захищають, третя позиція ацилюється, а з с продукт позбавляється захисту з утворенням сполук формули І. Приклади утворення таких сполук наведено у патентах США та заявці Великобританії, які згадувались перед тим. ;» Сполуки, які використовують у метах цього винаходу, утворюють фармацевтичне прийнятні солі, одержані додаванням різних органічних та неорганічних кислот та основ і включають фізіологічно прийнятні солі, які часто використовуються. у фармацевтичній хімії. Такі солі також є частиною цього винаходу. До типових ї5» неорганічних кислот, які використовуються для утворення таких солей, належать хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, сірчана, фосфорна, гіпофосфорна та інші Можна також
Ме. використовувати солі, що є похідними органічних кислот, наприклад, аліфатичних моно- та дикарбоксильних -І кислот, фенілзаміщених алканових кислот, гідроксиалканових та гідроксиалкандіонових кислот, ароматичних кислот, аліфатичних та ароматичних сульфокислот. До таких фармацевтичне прийнятних солей, таким чином,
Ме. належать ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензаоат,
Із гідроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталін-2-бензоат, бромід, ізобутират, фенілбутират, Я-гідроксибутират, бутин-1,4-діоат, гексин-1,4-діоат, каприлат, хлорид, цинамат, цитрат, формат, фумарат, гліколят, гептаноат, гіпурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, малонат, манделат, в Мезилат, нікотинат, ізонікотинат, нітрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, моногідрогенфосфат, дигідрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, саліцилат, себацат,
Ф) сукцинат, суберат, сульфат, бісульфат, піросульфат, сульфіт, бісульфіт, сульфонат, бензолсульфонат, ка р-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, етансульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, метан сульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат та інші. бо Переважною сіллю є хлористоводнева сіль.
Фармацевтично прийнятні солі, одержані додаванням кислоти, у типовому випадку, утворюються шляхом реагування сполуки формули | з еквімолярною або надлишковою кількістю кислоти. Реактиви, як правило, поєднуються у взаємному розчиннику, наприклад, діетиловому ефірі або бензолі. Сіль, звичайно, випадає з розчину у осад впродовж, приблизно, | години-10 днів і може бути відфільтрована або розчинник може бути б ЗлИТО звичайними засобами.
До основ, які звичайно використовують для утворення солей, належать гідроксид амонію, луги та карбонати і гідроксиди лужноземельних металів, а також аліфатичні та первинні, вторинні та третинні аміни, аліфатичні діаміни. До основ, особливо придатних для утворення солей, належать їдкий натр, гідроксид калію, гідроксид амонію, карбонат калію, метиламін, диетиламін, етилендіамін та циклогексиламін.
Фармацевтично прийнятні солі, загалом, мають підвищені характеристики розчинності у порівнянні до сполуки, похідним якої вони є, тому вони часто є більш придатними для виготовлення лікарських форм у вигляді рідин та емульсій.
Фармацевтичні лікарські форми можна утворювати за методами, відомими у ній галузі. Наприклад, сполуки можуть виготовлятися зі звичайними наповнювачами, розріджувачами або носіями та формуватися у вигляді 70 таблеток, капсул, суспензій, порошків тощо. До прикладів наповнювачів, розріджувачів та носіїв, придатних для таких лікарських форм, належать наступні наповнювачі та замінники, наприклад, крохмаль, цукри, манітол та похідні кремнію, в'яжучі речовини, наприклад, карбоксиметилцелюлоза на інші похідні целюлози, альгінати, желатина та полівінілпіролідон; зволожуючі речовини, наприклад, гліцерин, подрібники, наприклад, карбонат кальцію та бікарбонат натрію; речовини для уповільнення розчинення, наприклад, парафін; прискорювачі /5 Всмоктування, наприклад, четвертинні сполуки амонію; поверхнево-активні речовини, наприклад, цетиловий спирт, гліцерину моностеарат; адсорбтивні носії, наприклад, каолін та бентоніт; та змащувальні речовини, наприклад, тальк, стеарат кальцію та магнію, тверді поліетиленгліколі.
Сполуки можна також формулювати у вигляді еліксирів та розчинів для звичайного перорального введення або у вигляді розчинів, придатних для парентерального введення, наприклад, внутрішньо м'язовим, підшкірним 2о або внутрішньо венозним шляхами. Додатково, сполуки є добре придатні до формулювання у вигляді дозованих форм сповільненого виділення тощо. Лікарські форми можна утворювати таким чином, що вони виділяють активний інгредієнт тільки і переважно у певній частині шлунково-кишкового тракту, можливо впродовж певного періоду часу. Покриття, оболонки та захисні матриці можливо виготовляти, наприклад, з полімерних речовин або смол. с
Особливо ефективне та достатнє дозування сполуки формули 1, необхідне для попередження раку грудної залози, відповідно до цього винаходу, буде залежати від фізичних характеристик пацієнту, шляху введення та і) відносних факторів, які буде оцінено лікарем. Переважний строк введення складає, щонайменше, шість місяців, більш переважно, щонайменше, 1 рік, і найбільш переважно, щонайменше, два роки або постійно. Загалом, прийняті та ефективні денні дози будуть складати, приблизно, від 0,1 до 100Омг/день, переважно, приблизно, с зо від ЗО до 200мг/день, і найбільш переважно, приблизно, від 50 до 150Омг/день. Найбільш переважний діапазон дозування складає, приблизно, від 60 до 12Омг/день, з особливо переважною дозою бОмг/день. со
Діапазони дозувань, які описано, не призначені для обмеження цього винаходу. Скоріше, діапазони М висвітлюють цей винахід, і винахід охоплює такі діапазони, які с функційпо еквівалентні шляхом забезпечення відкритих хіміко-запобіжних характеристик сполуки. Таким чином, у той час, як певні шляхи введення дозволяють ісе) ефективне використання різного діапазону дозування сполуки формули І, відповідно до цього винаходу, такі «Е різні діапазони дозувань, які є функційно еквівалентні наведеним діапазонам, і охоплюються цим винаходом.
Далі, основу вказаних діапазонів дозування складає хлористоводнева сіль сполуки формули І. Таким чином, бмг доза є еквівалентною 55, 71мг вільної основи. Пересічний фахівець у цій галузі буде здатним до вирахування еквіваленту вільної основи будь-якої солі сполуки формули І, яка є фармацевтичне прийнятною. «
Наприклад, "біля бОмг" буде охоплювати від 55 до б5мг ралоксифена гідрохлориду або від 51,73 до 60,35мМг з с вільної основи.
Переважним шляхом введення сполуки також є пероральний. З цією метою існують такі пероральні дозовані ;» форми.
Лікарські Форми - - м
Тверді желатинові капсули виготовляють з використанням наступного: о 1111011 мною внорютьнтчеттою
В.
ФО з
До прикладів капсульованих лікарських форм належать наведені далі: о з во б5
Інгредієнт |Кількість (мг/капсулу)
й і що
Специфічні наведені вище лікарські форми можна змінювати у відповідності до розумних передбачених варіантів.
Лікарську форму у вигляді таблетки готують з використанням наведених нижче інгредієнтів. с о сч зо о ча
Компоненти змішують і пресують до утворення таблеток. У альтернативному варіанті, таблетки, до складу кожної з яких входить 0,1-100Омг активного інгредієнту, виготовляють таким чином: ї-о « « и з с з» : ьч Активні інгредієнти, крохмаль та целюлозу пропускають через сито Мо 45 (0,353мм) і ретельно змішують.
Розчин полівінілпіролідону змішують з утвореними порошками, які після цього пропускають через сито Мо 14
Ф (1,41мм). Утворені таким чином гранули висушують при 50-60" і пропускають через сито Мо 18 (1,00Омм). -І Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито Мо 60 (0,248мм), додають до гранул, які після перемішування пресують на таблетковій машині до утворення таблеток. б Суспензії, кожна з яких включає 0,1-100О0мг медикаменту на 5мл дозу, виготовляють таким чином:
Ко) ов о ю во
Медикамент пропускають через сито Мо 45 і змішують з натрійкарбоксиметильованою целюлозою та сиропом до утворення гомогенної пасти. Розчин бензойної кислоти, коригент та барвник розводять деякою кількістю води 65 і додають з перемішуванням. Після цього додають воду у кількості, достатній для отримання необхідного об'єму.
До переважних таблетованих лікарських форм належать дві наступні:
й 0 лоюифенної бо Акивних о
Центральна маса таблетки) Поритя таблетки 200) 1111111 Карнаубськийвію 0 -Полірувальний допоміжний засіб, 11110101 Ралоюифенної 800,17 Активний сч го о
Центральна маса таблетки Покриття таблетки 200) тальк Полірувальния допоміжний вою сч зо (Се)
Процедура випробувань їм
Далі, як підтримка корисності цього винаходу, наведено проміжні безпечні результати І фази клінічних випробувань ралоксифену. со
Більшість випадків карциноми грудної залози було зареєстровано впродовж великомасштабного « лікувального дослідження 7704 пост клімактеричних жінок з установленим остеопорозом. Однак, повідомлялось про додаткові випадки, які було виявлено під час більш обмежених досліджень пост клімактеричних жінок з ризиком остсопорозу. Досліди, про які повідомляється тут, є двічі сліпими та плацебоконтрольованими; тривалість більшості з них складає близько трьох років і їх було сплановано з метою визначення ефективності « ралоксифену щодо запобігання або лікування остеопорозу у постклімактеричних жінок. Додатково, ці досліди 2 с надають інформацію щодо стану серцево-судинного здоров'я та інших основних медичних станів (сюди входить: захворюваність карциномою грудної залози). Пацієнти довільно розподілялись на тих, що отримують плацебо, з та на тих, що отримують ЗОмг, бОмг, 120мг або 15Омг лікувального засобу на день, перорально. Всі пацієнти та дослідники виконують приписи по дослідженню лікарського засобу всліпу (подвійно сліпий протокол), Всі пацієнти у всіх групах отримували щоденний кальцієвий додаток, який складав, приблизно, Б5ООмг/день. ї» Додатково до цього, пацієнти великомасштабного (7704 пацієнти) досліду отримували додаток у вигляді вітаміну р, 400-600 Мод./денно. (22) Суб'єктами, яких було відібрано для проведення цих досліджень, є пост клімактеричні жінки (щонайменше, 2 -І роки після останнього менструального періоду), у віці, приблизно, від 45 до 80 років.
До типових критеріїв виключення з участі у цих дослідженнях належали наступні: 1) присутність серйозного ме) системного захворювання; 2) гостре або хронічне захворювання печінки; 3) значно погіршене функціонування
ГІ нирок; 4) суб'єкти, які, з точки зору дослідника, мали погані медичні або психіатричні фактори ризику для включення до клінічного випробування, наприклад, зловживання наркотиками або спиртними напоями тощо; 5) суб'єкти з будь-якою історією раку впродовж 5 років до вступу у дослідження, за виключенням поверхневих уражень, наприклад, карциноми базальних клітин шкіри; 6) наявність аномальної маткової кровотечі. Найбільш важливим критерієм виключення жінок була цьогочасна або минула персональна історія раку грудної залози або (Ф. інших естроген-залежних новоутворень. За цими критеріями формується сукупність суб'єктів, яка віддзеркалює ко загальну популяцію відносно ризику розвитку карциноми грудної залози, або іншими словами, тих осіб, яким не загрожує особливо великий ризик розвитку раку грудної залози. во Потенційних суб'єктів відбирали перед залученням до дослідження. Від суб'єктів вимагали надання їх медичних історій та підтвердження їх сьогочасного медичного стану. Усі потенційні пацієнти повинні були мати або основну мамо граму, або результати ультразвукового обстеження молочних залоз, або ж піддаватися одній з цих процедур впродовж 12-місячного періоду, який попереджував участі у дослідженні. У більшості досліджень потребували 2-річну послідуючу мамо граму; рекомендовано, однак, щорічні мамограми. Всім суб'єктам з в5 діагностованими та заявленими карциномами грудної залози було показано негайне припинення участі у дослідженнях і їх було направлено до місцевих дослідників для відповідного онкологічного обстеження та прийняття відповідних заходів.
У всіх плацебо-контрольованих випробування тривалістю, щонайменше, б місяців та у всіх суб'єктів, які отримували лікування за допомогою експериментального лікарського засобу впродовж більш ніж 1 місяця, було заявлено, загалом, 12 випадків раку грудної залози: 24 випадки спостерігалось у групі, яка одержувала плацебо, у порівнянні з 18 у групі, яку піддавали лікуванню за допомогою ралоксифену. Загальне співвідношення між лікувальними приписами для рандомізованих пацієнтів (ралоксифену до плацебо) складало, приблизно, 2:11.
Результати, які наведено у Таблицях 1-4, відносяться до суб'єктів з гістологічними діагнозами карциноми грудної залози. До складу даних входять результати факультативних однорічних мамограм, основних мамограм, /о які вимагались, та дворічних послідуючих мамограм. Після діагнозування раку грудної залози, ці суб'єкти виводились з дослідження з декодуванням їхнього статусу, тобто виясненням групи, до якої вони належали (тобто, який експериментальний лікарський засіб вони одержували).
У разі досліджень, про які сповіщається у цьому винаході, кількість пацієнтів, довільно розподілених до одержання плацебо, складала, приблизно, 3195. Кількість пацієнтів, довільно розподілених до прийняття 7/5 ралоксифену (усі дози було об'єднано), складала, приблизно, 6681 (у найбільшому (7704 пацієнти) лікувальному дослідженні терапевтичні коди для пацієнтів, які приймали у ньому участь, не розкривались, тому кількість пацієнтів у кожній терапевтичній групі наведено приблизно).
Результати, наведені далі, мають відношення до пацієнтів, у яких була діагностована карцинома грудної залози у будь-який час впродовж дослідження, але, щонайменше, через місяць після довільного розподілу до
Групи з вивчення наслідків лікування (плацебо або ралоксифен). У Таблиці 1 наведено результати для всіх плацебо-контрольованих досліджень, з даними для всіх об'єднаних доз ралоксифену. У Таблиці 2 представлена підгрупа випадків, представлених у Таблиці 1, які було зареєстровано, у пацієнтів великомасштабного (7704 пацієнти) дослідження, під час якого і була виявлена найбільша кількість випадків раку грудної залози. Під час цього лікувального дослідження призначалось дві дози ралоксифену -- бОмг/день та 120мг/день. Оскільки сч ов частота раку грудної залози зростає з віком, очікувалось, що у лікувальному дослідженні буде зареєстровано найвищу частоту раку грудної залози Ісередній вік пацієнтів па момент включення до дослідження складав 67 і) років. У Таблиці представлено кількість випадків раку грудної залози (п) для кожної лікувальної групи і загальну кількість пацієнтів, призначених до кожної групи (М), оцінку відносного ризику розвитку раку грудної залози та 9595 довірчий інтервал для відносного ризику розвитку раку грудної залози. Слід відмітити, що у с зо разі, якщо верхня межа 9595 довірчого інтервалу дорівнює менш, ніж 1,0, тоді існує свідоцтво, яке має статистичне значення (на 595 рівні), про те, що частота раку грудної залози при ралоксифену є нижчою за ісе) частоту раку грудної залози при плацебо. М
Ф
» -
Всі результати плацебо-контрольованих досліджень діагностування випадків п/М (95) |випадків п/М (95) до плацебо) інтервал для відповідного ризику « в с ї»
Великомасштабне (7704 пацієнти) лікувальне дослідження постклімактеричних жінок з діагностованим остеопорозом діагностування випадків п/М (90) випадків п/М (95) до плацебо) інтервал для
Ф відповідного ризику їх. б 50
Дані цих плацебо-контрольованих досліджень ясно свідчать про те, що пацієнти, довільно призначені до
Що) ралоксифену, мають нижчу частоту раку грудної залози, аніж пацієнти, довільно призначені до плацебо. За приблизною оцінкою, відносний ризик для всіх пацієнтів, яких було діагностовано, щонайменше, через 1 місяць після довільного призначення до експериментального лікувального засобу, дорівнював 0,36, з 9595 довірчим інтервалом (0,20, 0,64), що свідчить про 6495 зниження частоти раку грудної залози. У разі розгляду тільки великомасштабного лікувального дослідження, приблизна оцінка відносного ризику складає 0,29, з 9595 довірчим о інтервалом (0,15, 0,55), що свідчить про 7195 зниження частоти раку грудної залози. Ці результати мають велику іме) статистичну значимість.
Оскільки випадки раку, які було діагностовано, щонайменше, через 1 рік після рандомізації, з найбільшою 60 вірогідністю представляють ті випадки, які попередньо клінічно не існували, ми також проаналізували дані з розглядом тільки тих випадків, які мали місце, щонайменше, через 12 місяців після довільного призначення до експериментального лікувального засобу. Для всіх об'єднаних плацебо-контрольованих досліджень приблизна оцінка відносного ризику складала 0,23, з 9595 довірчим інтервалом (0,11, 0,45), що відповідало 7790 зниженню частоти раку грудної залози. Для великомасштабного лікувального дослідження, приблизна оцінка відносного 65 ризику складає 0,14, з 9595 довірчим інтервалом (0,06, 0,32), що відповідає 8696 зниженню частоти карциноми грудної залози.
Для подальшого аналізу виникнення пухлин відносно періоду часу у дослідженні, у Таблицях З та 4 наведено дані по відносному ризику, які поділено на три часові періоди: 1) випадки, які було діагностовано під час контрольного періоду основної мамограми, тобто всі випадки, які було діагностовано поміж 1 та 6 місяцями після призначення експериментального лікарського засобу; 2) випадки, які було діагностовано під час контрольного періоду 1-річних мамограм, тобто усі випадки, які було діагностовано поміж б та 18 місяцями після призначення експериментального лікарського засобу; та 3) випадки, які було діагностовано під час контрольного періоду 2-річних мамограм, тобто усі випадки, які було діагностовано поміж 18 та 30 місяцями після призначення експериментального лікарського засобу. 70 У Таблиці З наведено відносний ризик раку грудної залози для кожного часового періоду для всіх об'єднаних плацебо-контрольованих досліджень. У Таблиці 4 наведено інформацію щодо підгрупи пацієнтів, яка вказувалась у Таблиці 3, тобто, пацієнтів з великомасштабного (7704 пацієнти) лікувального дослідження.
Обидві таблиці свідчать, що відносний ризик розвитку карциноми грудної залози знижується з кожним наступним контрольним часовим періодом. Відносний ризик для обох сукупностей досягає статистичної значимості під час 7/5 дворічного контрольного періоду. Таблиця 3. Щорічний відносний ризик раку грудної залози.
Таблиця З
Щорічний відносний ризик раку грудної залози
Всі результати плацебо-контрольованих досліджень?)
Мамограми?) Плацебо Кількість Ралоксифен Кількість Відносний 9595 довірчий інтервал для 20 випадків випадків ризик відповідного ризику 1 -річна Контрольний період (6-18 7 0,56 (0,19, 1,63) місяців) Ге 25 2-річна Контрольний період (18-30 16 Б 0,15 (0,06, 0,36) місяців) (о) а) Рандомізація -- Ралоксифен: Плацебо - 2,1: 1
Б) Одного пацієнта з карциномою грудної залози, яку було діагностовано через 30 місяців, було виключено з цього аналізу за часовими категоріями. Га
Зо Те)
Таблиця 4
Щорічний відносний ризик раку грудної залози в
Великомасштабне (7704 пацієнти) лікувальне дослідження а) Ге) пост клімактеричних жінок з діагностованим остеопорозом 35 Мамограми |Плацебо Кількість Ралоксифен Кількість Відносний (9595довірчий інтервал для «І випадків випадків ризик відповідного ризику 1 -річна Контрольний період (6-18 А 0,33 (0,10, 1,11) « місяців) 40 2-річна Контрольний період (18-30 13 З 0,12 (0,04, 0,33) шщ с місяців) а) Рандомізація - Ралоксифен: Плацебо - 2,1: 1 . и?
Як кінцевий підсумок, на фіг. 1 графічно представлено частоту раку грудної залози у всіх ї» плацебо-контрольованих дослідженнях. (Один пацієнт, карциному грудної залози у якого було діагностовано через 30 місяців, з цього графіку виключений, завдяки чому цей графік представляє, приблизно, однаковий (о) контрольний період у обох лікувальних групах). Дві криві (плацебо та ралоксифен) майже не розрізнюються до -1 1-річного контрольного періоду, після чого вони починають розходитись. Частота раку грудної залози у групі з плацебо перевищує підвищення, яке спостерігалося у групі з ралоксифеном. (о) ще
Claims (58)
- Формула винаходу ря 1. Спосіб запобігання раку молочної залози у людини, яка цього потребує, що включає введення зазначеній людині сполуки формули І іме) 60 б5 або її ОСНоСНо - ох Й /Фо, --У й но Ж 5 , ( І ) фармацевтично прийнятної солі або сольвату впродовж достатнього періоду часу та у ефективній дозі, причому зазначений період часу складає щонайменше один рік.
- 2. Спосіб за п. 1, де зазначена ефективна доза становить від приблизно 30 мг/день до приблизно 200 мг/день. с
- 3. Спосіб за п. 1, де зазначена ефективна доза становить від приблизно 50 мг/день до 150 мг/день. о
- 4. Спосіб за п. 1, де зазначена ефективна доза становить від приблизно 60 мг/день до 120 мг/день.
- 5. Спосіб за п. 1, де зазначена ефективна доза становить приблизно 60 мг/день.
- 6. Спосіб за п. 1, де зазначений період часу складає щонайменше два роки.
- 7. Спосіб за п. 1, де зазначений період часу є постійним (безкінечним). с
- 8. Спосіб за п. 1, де зазначеною сполукою є її хлористоводнева сіль. «со
- 9. Спосіб за п. 1, де зазначеною людиною є постклімактерична жінка.
- 10. Спосіб за п. 1, де зазначений рак молочної залози є де помо. -
- 11. Спосіб запобігання раку молочної залози у людини, яка цього потребує, що включає введення зазначеній «со людині сполуки формули І : або «І ОСНоСНо-М « -с . п » ох . їз й ! ФО й У.-1 . ю | | он (е)) | ! щ но с с Щ й (1) Ф) її фармацевтично прийнятної солі або сольвату впродовж достатнього періоду часу та у ефективній дозі, ка причому зазначена ефективна доза становить від приблизно 60 мг/день до 120 мг/день.
- 12. Спосіб за п. 11, де зазначена ефективна доза становить приблизно 60 мг/день. во
- 13. Спосіб за п. 11, де зазначений період часу складає щонайменше шість місяців.
- 14. Спосіб за п. 11, де зазначений період часу складає щонайменше один рік.
- 15. Спосіб за п. 11, де зазначений період часу складає щонайменше два роки.
- 16. Спосіб за п. 11, де зазначений період часу є постійним (безкінечним).
- 17. Спосіб за п. 11, де зазначеною сполукою є її хлористоводнева сіль. 65
- 18. Спосіб за п. 11, де зазначеною людиною є постклімактерична жінка.
- 19. Спосіб за п. 17, де зазначеною людиною є постклімактерична жінка.
- 20. Спосіб за п. 11, де зазначений рак молочної залози є де помо.
- 21. Спосіб зниження імовірності захворювання на рак молочної залози людини, яка цього потребує, що включає введення зазначеній людині сполуки формули І І й або ' ОоСсНьсНо -М І І шк| . 7 | С - У (І) / сч й . , , ще , її фармацевтично прийнятної солі або сольвату впродовж достатнього періоду часу та у ефективній дозі, (о) причому зазначена ефективна доза становить від приблизно 60 мг/день до 120 мг/день.
- 22. Спосіб за п. 21, де зазначена ефективна доза становить приблизно 60 мг/день.
- 23. Спосіб за п. 21, де зазначений період часу складає щонайменше шість місяців. сч
- 24. Спосіб за п. 21, де зазначений період часу складає щонайменше один рік.
- 25. Спосіб за п. 21, де зазначений період часу складає щонайменше два роки. (Се)
- 26. Спосіб за п. 21, де зазначений період часу є постійним (безкінечним). їм
- 27. Спосіб за п. 21, де зазначеною сполукою є її хлористоводнева сіль.
- 28. Спосіб за п. 21, де зазначеною людиною є постклімактерична жінка. (Се)
- 29. Спосіб за п. 27, де зазначеною людиною є постклімактерична жінка. «
- 30. Спосіб за п. 21, де зазначений рак молочної залози є де помо.
- 31. Виріб, який включає в себе пакувальний матеріал та фармацевтичний засіб, уміщений у зазначений пакувальний матеріал, причому зазначений пакувальний матеріал включає в себе етикетку, на якій вказано, що зазначений фармацевтичний засіб може вводитися, впродовж достатнього періоду часу та у ефективній дозі, «0. для запобігання раку молочної залози у людини, причому зазначеним фармацевтичним засобом є сполука -о с формули І й або . з ОосСНосно- | 2 27 т» (е)) т шк І ще) . І " | | З он хе) ж є бо І її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, а зазначений період часу складає щонайменше один рік.
- 32. Виріб за п. 31, де на зазначеній етикетці вказано, що ефективна доза сполуки формули І! становить від в приблизно 30 мг/день до приблизно 200 мг/день.
- 33. Виріб за п. 31, де на зазначеній етикетці вказано, що ефективна доза сполуки формули І! становить від приблизно 50 мг/день до 150 мг/день.
- 34. Виріб за п. 31, де на зазначеній етикетці вказано, що ефективна доза сполуки формули І! становить від приблизно 60 мг/день до 120 мг/день.
- 35. Виріб за п. 31, де на зазначеній етикетці вказано, що ефективна доза сполуки формули | становить приблизно 60 мг/день.
- 36. Виріб за п. 31, де на зазначеній етикетці вказано, що зазначений період часу, впродовж якого вводять сполуку формули І, складає щонайменше два роки.
- 37. Виріб за п. 31, де на зазначеній етикетці вказано, що зазначений період часу, впродовж якого вводять 7/0 бполуку формули І, є постійним (безкінечним).
- 38. Виріб за п. 31, де зазначеною сполукою є її хлористоводнева сіль.
- 39. Виріб за п. 31, де зазначеною людиною є постклімактерична жінка.
- 40. Виріб за п. 31, де зазначений рак молочної залози є де помо.
- 41. Виріб, який включає в себе пакувальний матеріал та фармацевтичний засіб, уміщений у зазначений пакувальний матеріал, причому зазначений пакувальний матеріал включає в себе етикетку, на якій вказано, що зазначений фармацевтичний засіб може вводитися, впродовж достатнього періоду часу та у ефективній дозі, для запобігання раку молочної залози у людини, причому зазначеним фармацевтичним засобом є сполука формули І І або ' І ' ОоСсНьсНо -М С о (о)
- шк . І се До ще (Се) х | щ ОН о с «І но7 5 (І) « 20 її Фбармацевтично прийнятна сіль або сольват, а зазначена ефективна доза становить від приблизно 60 мг/день ш-в до 120 мг/день. с 42. Виріб за п. 41, де на зазначеній етикетці вказано, що ефективна доза сполуки формули | становить :з» приблизно 60 мг/день.
- 43. Виріб за п. 41, де на зазначеній етикетці вказано, що зазначений період часу, впродовж якого вводять сполуку формули 1, складає щонайменше шість місяців. їз
- 44. Виріб за п. 41, де на зазначеній етикетці вказано, що зазначений період часу, впродовж якого вводять сполуку формули І, складає щонайменше один рік. (о)
- 45. Виріб за п. 41, де на зазначеній етикетці вказано, що зазначений період часу, впродовж якого вводять -1 сполуку формули І, складає щонайменше два роки.
- 46. Виріб за п. 41, де на зазначеній етикетці вказано, що зазначений період часу, впродовж якого вводять б» сполуку формули І, є постійним (безкінечним). Кз
- 47. Виріб за п. 41, де зазначеною сполукою є її хлористоводнева сіль.
- 48. Виріб за п. 41, де зазначеною людиною є постклімактерична жінка.
- 49. Виріб за п. 41, де зазначений рак молочної залози є де помо.
- 50. Виріб, який включає в себе пакувальний матеріал та фармацевтичний засіб, уміщений у зазначений пакувальний матеріал, причому зазначений пакувальний матеріал включає в себе етикетку, на якій вказано, що Ф) зазначений фармацевтичний засіб може вводитися, впродовж достатнього періоду часу та у ефективній дозі, г для зниження імовірності захворювання людини на рак молочної залози, причому зазначеним фармацевтичним засобом є сполука формули бо б5І або --щ ОСНоСНь-М у шк Й /веза що й її Фбармацевтично прийнятна сіль або сольват, а зазначена ефективна доза становить від приблизно 60 мг/день до 120 мг/день. сч
- 51. Виріб за п. 50, де на зазначеній етикетці вказано, що ефективна доза сполуки формули | становить приблизно 60 мг/день. о
- 52. Виріб за п. 50, де на зазначеній етикетці вказано, що зазначений період часу, впродовж якого вводять сполуку формули І, складає щонайменше шість місяців.
- 53. Виріб за п. 50, де на зазначеній етикетці вказано, що зазначений період часу, впродовж якого вводять сч зо сполуку формули І, складає щонайменше один рік.
- 54. Виріб за п. 50, де на зазначеній етикетці вказано, що зазначений період часу, впродовж якого вводять (Се) сполуку формули І, складає щонайменше два роки. їм
- 55. Виріб за п. 50, де на зазначеній етикетці вказано, що зазначений період часу, впродовж якого вводять сполуку формули І, є постійним (безкінечним). (Се)
- 56. Виріб за п. 50, де зазначеною сполукою є її хлористоводнева сіль. «
- 57. Виріб за п. 50, де зазначеною людиною є постклімактерична жінка.
- 58. Виріб за п. 50, де зазначений рак молочної залози є де помо. -с . а т» (е)) -І ФУ ще) ко бо б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2985096P | 1996-10-30 | 1996-10-30 | |
| GBGB9624800.0A GB9624800D0 (en) | 1996-11-29 | 1996-11-29 | Methods of preventing breast cancer |
| US4026097P | 1997-03-10 | 1997-03-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46762C2 true UA46762C2 (uk) | 2002-06-17 |
Family
ID=27268608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97105259A UA46762C2 (uk) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Спосіб запобігання раку молочної залози (варіанти) |
Country Status (44)
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| GB9624800D0 (en) * | 1996-11-29 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer |
| FI109332B (fi) | 1998-12-17 | 2002-07-15 | Orion Yhtymae Oyj | Toremifeenin liukoisia koostumuksia |
| FI982733A (fi) | 1998-12-17 | 2000-06-18 | Orion Yhtymae Oyj | Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia |
| WO2002094268A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Eli Lilly And Company | Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen |
| DE60210283T2 (de) | 2001-05-22 | 2006-11-09 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren |
| US20040225200A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Edmundson Catherine M. | System and method of analyzing the health of a population |
| GR1005694B (el) * | 2005-06-08 | 2007-10-22 | Αλεξης Μιχαηλ | Ιστοειδικα αντιοιστρογονα ειδικα για τον αλφα υποδοχεα των οιστρογονων |
| UA97813C2 (uk) * | 2006-12-05 | 2012-03-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу |
| MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
| MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| CN102973573B (zh) * | 2012-11-28 | 2015-04-08 | 玉林师范学院 | 一种人乳腺癌细胞抑制剂及制备方法 |
| CN103830197A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 崔书豪 | 一种盐酸雷洛昔芬分散片及其制备方法 |
| CN116650484A (zh) * | 2023-05-11 | 2023-08-29 | 南通大学 | 一种乳腺癌相关蛋白的抑制剂及其应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4656187A (en) * | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| JPH07149638A (ja) * | 1993-10-15 | 1995-06-13 | Eli Lilly & Co | 耐性新生物の治療法 |
| US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| IL112746A (en) * | 1994-03-02 | 1999-12-31 | Lilly Co Eli | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising raloxifene hydrochoride |
| US5604248A (en) * | 1994-05-05 | 1997-02-18 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
| US5521214A (en) * | 1995-01-25 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting environmental estrogens |
| US5821254A (en) | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
| PT910369E (pt) * | 1996-03-26 | 2010-06-04 | Lilly Co Eli | Benzotiofenos, formulações que os contêm, e métodos |
-
1997
- 1997-10-27 CZ CZ973412A patent/CZ341297A3/cs unknown
- 1997-10-27 IL IL12202697A patent/IL122026A0/xx unknown
- 1997-10-27 CA CA002219377A patent/CA2219377A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-27 YU YU42397A patent/YU42397A/sh unknown
- 1997-10-27 CZ CZ0341197A patent/CZ300261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 CA CA002219070A patent/CA2219070C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 IL IL12202597A patent/IL122025A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-28 NO NO974973A patent/NO974973D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-10-28 MY MYPI97005106A patent/MY121623A/en unknown
- 1997-10-28 ES ES009702224A patent/ES2135342B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-28 NO NO19974972A patent/NO322468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-28 NZ NZ329042A patent/NZ329042A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-28 ES ES09702225A patent/ES2135343A1/es not_active Withdrawn
- 1997-10-29 BR BR9712703-5A patent/BR9712703A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 IT IT97MI002433A patent/IT1298470B1/it active IP Right Grant
- 1997-10-29 DK DK03102726T patent/DK1369115T3/da active
- 1997-10-29 TR TR1999/00951T patent/TR199900951T2/xx unknown
- 1997-10-29 PT PT03102726T patent/PT1369115E/pt unknown
- 1997-10-29 LU LU90158A patent/LU90158B1/fr active
- 1997-10-29 IE IE19970772A patent/IE970772A1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 EE EEP199900162A patent/EE03663B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 AT AT97308588T patent/ATE239475T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 FR FR9713579A patent/FR2755014B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 CH CH02512/97A patent/CH691847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 SG SG9703900A patent/SG83672A1/en unknown
- 1997-10-29 SG SG1997003899A patent/SG72765A1/en unknown
- 1997-10-29 BE BE9700864A patent/BE1011381A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 BE BE9700865A patent/BE1011382A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 EP EP97308626A patent/EP0839533A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-29 ES ES97308588T patent/ES2197312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 DK DK97308588T patent/DK0839532T3/da active
- 1997-10-29 WO PCT/US1997/019779 patent/WO1998018449A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-29 GB GB9722796A patent/GB2318733A/en not_active Withdrawn
- 1997-10-29 NL NL1007387A patent/NL1007387C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 IT IT97MI002434A patent/ITMI972434A1/it not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 RO RO99-00482A patent/RO120813B1/ro unknown
- 1997-10-29 DE DE69721692T patent/DE69721692T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 DE DE69736644T patent/DE69736644T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 WO PCT/US1997/019726 patent/WO1998018325A1/en active Application Filing
- 1997-10-29 EP EP03102726A patent/EP1369115B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 PT PT97308588T patent/PT839532E/pt unknown
- 1997-10-29 AP APAP/P/1999/001494A patent/AP971A/en active
- 1997-10-29 GB GB9722801A patent/GB2318734B/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 GR GR970100409A patent/GR970100409A/el not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 SI SI9720070A patent/SI20107A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 IE IE19970773A patent/IE970773A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 EA EA199900431A patent/EA002054B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 GE GEAP19974831A patent/GEP20032910B/en unknown
- 1997-10-29 AU AU50056/97A patent/AU5005697A/en not_active Abandoned
- 1997-10-29 EP EP97308588A patent/EP0839532B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 SI SI9730529T patent/SI0839532T1/xx unknown
- 1997-10-29 AU AU50051/97A patent/AU5005197A/en not_active Abandoned
- 1997-10-29 EA EA200100716A patent/EA006083B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 UA UA97105259A patent/UA46762C2/uk unknown
- 1997-10-29 AT AT03102726T patent/ATE338551T1/de active
- 1997-10-29 CH CH02511/97A patent/CH693820A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 HU HU9701777A patent/HUP9701777A3/hu unknown
- 1997-10-29 FR FR9713580A patent/FR2756490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 NL NL1007386A patent/NL1007386C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 HU HU9701778A patent/HUP9701778A3/hu unknown
- 1997-10-29 LU LU90157A patent/LU90157B1/fr active
- 1997-10-29 SK SK559-99A patent/SK287047B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 SI SI9730752T patent/SI1369115T1/sl unknown
- 1997-10-29 GR GR970100408A patent/GR1003189B/el not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 ES ES03102726T patent/ES2271476T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-30 CN CN97122526A patent/CN1182590A/zh active Pending
- 1997-10-30 AR ARP970105049A patent/AR010538A1/es unknown
- 1997-10-30 JP JP9298682A patent/JPH10147530A/ja not_active Withdrawn
- 1997-10-30 AR ARP970105048A patent/AR013864A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-30 CN CN97122530A patent/CN1182591A/zh active Pending
- 1997-10-30 AU AU43648/97A patent/AU4364897A/en not_active Abandoned
- 1997-10-30 JP JP9298654A patent/JPH10147529A/ja active Pending
-
1998
- 1998-11-06 HK HK98111812A patent/HK1010495A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-26 LV LVP-99-66A patent/LV12353B/en unknown
- 1999-04-27 IS IS5035A patent/IS5035A/is unknown
- 1999-04-28 BG BG103369A patent/BG63841B1/bg unknown
- 1999-05-18 GB GBGB9911557.8A patent/GB9911557D0/en not_active Ceased
- 1999-08-05 US US09/368,688 patent/US6303634B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-16 US US09/931,159 patent/US20020019418A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46762C2 (uk) | Спосіб запобігання раку молочної залози (варіанти) | |
| AU688112B2 (en) | Methods of inhibiting endometrial cancer | |
| AU692309B2 (en) | Methods of inhibiting endometrial mitoses | |
| US20040167170A1 (en) | Methods of preventing breast cancer | |
| RU2203060C2 (ru) | Способ профилактики рака молочной железы | |
| KR100522646B1 (ko) | 유방암의예방방법 | |
| AU2004231254B2 (en) | Methods of preventing breast cancer | |
| IL152080A (en) | Use of raloxifene or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof in the preparation of a medicament for preventing breast cancer | |
| MXPA97008341A (en) | Procedures to prevent the cancer of m |