UA43842C2 - Спосіб гормональної замісної терапії та набір для її здійснення - Google Patents
Спосіб гормональної замісної терапії та набір для її здійснення Download PDFInfo
- Publication number
- UA43842C2 UA43842C2 UA95083916A UA95083916A UA43842C2 UA 43842 C2 UA43842 C2 UA 43842C2 UA 95083916 A UA95083916 A UA 95083916A UA 95083916 A UA95083916 A UA 95083916A UA 43842 C2 UA43842 C2 UA 43842C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- antiprogestin
- fact
- amount
- estrogen
- replacement therapy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 title description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 claims abstract description 55
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 8
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 13
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 12
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 9
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 9
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- RCOWGILQXUPXEW-FUSOFXSQSA-N (8s,11r,13s,14s,17r)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-[(z)-3-hydroxyprop-1-enyl]-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@@]2(O)\C=C/CO)[C@]2(C)C1 RCOWGILQXUPXEW-FUSOFXSQSA-N 0.000 description 1
- UKUVVAMSXXBMRX-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trithia-1,3-diarsabicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound S1[As]2S[As]1S2 UKUVVAMSXXBMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010010214 Compression fracture Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000011383 Prestin Human genes 0.000 description 1
- 108050001617 Prestin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229950001701 lilopristone Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Спосіб гормональної терапії із заміщенням, згідно з яким жінці вводять естроген і антипрогестин у кількості, достатній для приглушення розростання ендометрію, спричиненого естрогеном.
Description
В одних только Соединенньх Штатах более чем 40 миллионов женщин вступили в их постклимактерические годьі. Ожидаємьй срок жизни женщинь, достигшей ее последнего менструального периода, составляєт около 28 лет, и исследование, проведенное в 1982 году, показало, что приблизительно у 75-8595 зтих женщин разовьются сиптомь! зстрогенного дефицита (Наттопа єї а!., Репії. гелі. 37(1): 5-25, 1982). Одной из найболее частьхх жалоб женщин как следствие угасания деятельности яичников является "приливь" или вазомоторньй симптомньй комплекс. Он характеризуется внезапньм приступом теплотьї, как правило длящимся несколько минут, часто заметньмм по видимому покраснению и часто сопровождаємьм головокружением, тошнотой, головной болью, учащенньмм серцебиением и потоотделением. Показано, что адекватная добавка зстрогена приносит облегчение более чем 9095 зтих женщин.
Существует много других постклимактерических симптомов хронического гипозстрогенизма, к наиболее серьезньм относится остеопороз и ишемическая болезнь сердца. Документально подтверждено, что 2595 женщин старше 60 лет имели компрессионньй перелом позвоночника как результат остеопороза, связанного с дефицитом зстрогена, и 5095 женщин к 75 годам имеют переломь! позвонков. Очень большой процент переломов костей тазобедренного сустава у престарельїх может бьіть приписано как причине остеопорозу. В 1980 году исследование проведенное в клинике Майо (Мауо
Сіїпіс), показало, что стоимость пребьшвания в больнице вследствие переломов превьшаєт один миллиард долларов в год (СаїІІаднег єї аї., Сп. Оппо.,150:163, 1980).
Длительная зстроген-заместительная терапия является обьчной для женщин в постклимактерическом возрасте, а также для женщин, имеющих по другим причинам дефицит зстрогена. Однако зта терапия представляет собой более сложное дело для женщин, имеющих матку.
Зстро генная терапия связана с повьшенной заболеваемостью раком зндометрия вследствиє непрерьівного "непрепятствуемого" разрастания зндометрия, обусловленного зстрогеном. Регулярное введение прогестина тормозит непрерьшвную зстрогеновую стимуляцию зндометрия благодаря антипролиферативному действию и, видимо, в несколько раз уменьшаеєт частоту заболевания женщин в постоклимактерическом возрасте, принимающих зстроген, зндометриальной карциномой (Вагрієгі еї аї.,
Мепораийзе Мепадетепі, Ушу/А!йдиві, 1992, 12-24)
Однако, комбинация зстрогена и опрогестина часто вьізьваєт нежелательное маточное кровотечение, что уменьшаєт долю пациентов, соблюдающих режим и схему лечения. Также существуєт озабоченность относительно того, что кардиоваскулярнье вьгодь! от зстрогена могли бь бьіть сведень к минимуму прогестинами (5регоїї, Ситепі Егепавз іп Евігодеп Неріасетепі Тпегару, 1986).
Тем не менееє, в настоящееє время в гормональной заместительной терапий для женщин в менопаузе, имеющих матку, в основном применяются как последовательньй, так и одновременньй режим введения зстрогена плюс прстестина. Независимо от вьішесказанного, для лечения женщинь! без матки адекватно применяеєется один зстроген.
Несмотря на вполне установленньіе общие преймущества зстроген плюс прогестин-заместительной терапий для женщин, имеющих матку, такая терапия заметно сказьваеєтся на доле пациентов, соблюдающих режим и схему лечения, из-за того, что зто лечение часто вьізьівает страдания женщин от побочньїх действий, таких как непредсказуемое кровотечениє и цикло-терапевтическое абстинентное менструальное кровотечение в течение некоторого времени в их жизни, когда многие женщиньії желали бьї прекращения менструального кровотечения как нормального явления в менопаузе. Зти побочнье действия, возможно придется испьтать в течение всего периода лечения, которое может продолжаться весь остаток жизни. Удовлетворение пациента и соблюдение им режима и схемь! лечения сильно возросло бь, если бьї удалось сохранить главнье преймущества зстроген-заместительной терапий и одновременно подавить вьізьіваемое зстрогеном разрастание зндометрия без маточного кровотечения.
Природа изобретения, описьшваемого здесь, проистекает из антипролиферативного действия антипрогестина, т.е. его способности подавлять разрастание зндометрия во время гормональной заместительной терапии. Зто антипролиферативное действие антипрогестинов как таковое - известно (Стгамапізв єї аї.і.СІїп. Епдосгіпо!. Меїаб., 60: 156, 1986; УМОЇ! єї а!., Репії. 5(епі., 52; 1055, 1989; Сппцаїйїзд єї а!., Епдосгіпоіоду, 129: 312, 1992), но терапевтическая ценность зтого действия /которое продолжается в течение минимального интервала в 20 дней/ для гормональной заместительной терапии для женщин в менопаузе до сих пор не признана.
Отсутствие утолщающегося /пролиферирующего/ зндометрия, достигаемое введением антипрогестинов во время расширенной зстроген-заместительной терапиий, уменьшило бь риск зндометриальной карциномь!ї /которьій также уменьшаєтся с помощью прогестинов/, но в отличие от уменьшения риска, достигаемого с помощью прогестинов, устранило бьї нежелательное вагинальное кровотечениє, которое заметно уменьшает популярность зтого вида лечения среди постклимактерических женщин. Более того, добавка зстрогена в комбинации с антипрогестином дает зто преимущество без сведения к нулю костноконвервирующай зффективности, вьтекающей из зстроген-заместительной терапиий. Зти терапевтические прейимущества достигаются без каких-либо осложнений, сопровождающих введение прогестина, которое в настоящем изобретениий целиком и полностью исключено.
В соответствий с зтим целью настоящего изобретения является создание способа подавления вьізьіваемого зстрогеном разрастания зндометрия без нежелательного маточного кровотечения и без принесения в жертву преимуществ зстроген-заместительной терапии. Зта и другие цели изобретения будут понятнь!ї специалисту из следующего подробного описания.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится в общем к способу гормональной заместительной терапии.
Более конкретно, оно относится к способу гормональной заместительной терапии, в котором количество зстрогена, зффективное с точки зрения озстроген-заместительной терапии, вводят женщинам, нуждающимся в такой терапии, и, кроме того, также вводят антипрогестин в количестве, подавляющем вьізь'ваемое зстрогеном разрастание зндометрия, предупреждая таким образом маточное кровотечение.
Краткое описание чертежа
Фигура показьівает зависимость маточного соотношения кальций/креатинин от зстрогена.
Подробное описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, предлагается гормональная заместительная терапия, включающая использование зстрогена совместно с овведением о количества антипрогес-тина, подавляющего вьізьіваемое зстрогеном разрастание зндометрия.
Зстрогенньій аспект изобретения аналогичен обьчной зстроген-заместительной терапии. В соответствии с зтим, при осуществлении настоящего изобретения может бьть использован любой известньій зстрогенньій материал, любая дозировка и любой способ, применявшийся до сих пор в обьічной зстроген-заместительной терапии. Примерь! зстрогенов, которьіе могут бьіть использовань, включают зтинилострадиол и зстрадиол и их сложнье зфирьї, такие как ацетат, валерат или бензоат, местранол и сопряженньсе конские зстрогеньі. Зстроген вводят обьічньім способом любьм путем, где он активен, например, перрорально или трансдермально. Большинство зстрогенов орально-активнь, и зтот путь введения позтому предпочтителен. В соответствии с зтим, формами введения могут бьть таблетки, драже, капсульь или пилюли, содержащие зстроген и подходящий фармацевтически приемлемьій носитель.
Например, количество вводимого сопряженного конского зстрогена аналогично количеству, применяемому в обьічной зстроген-заместительной терапии и в общем находится в пределах от 0,3 до 1,2мг, предпочтительно от прибл. 0,625 до 0,9мг ежедневно. Определение зффективной дозь!ї является рутинньім занятием в фармацевтическом деле, принимая во внимание такие физические параметрь, как вес, возраст и тому подобное, и лучше всего производится лечащим врачом-клиницистом.
Применение лекарства может бьть периодическим, как например на недельной основе, или непрерьввньм, как например на ежедневной основе. Последнее, т.е. ежедневньй прием, предпочтительно, так как в зтом случає пациентьї с большей вероятностью будут соблюдать режим лечения и не забудут или не пропустят принять лекарство как, возможно, при периодической схеме приема.
Антипрогестин может бьть антагонистом прогестероневого рецептора или фармацевтически подходящим агентом, противодействующим нормальной биологической активности прогестерона.
Предпочтительньм антипрогестином является антагонист прогестероневого рецептора. Например, особенно подходящим для осуществления настоящего изобретения является ВИ 486.
Примерь антипрогестинов, которье могут бьіть использовань! в настоящем изобретенийи, включают:
Ви 486 /миферпристон", Ноивзе! Осіаї, Париж; Патент США 4386085/; и "онапристон" /Зспегппд Ай,
Берлин; Патент США. 4780461/ и стероидьі, описаннье в следующих патентньїх заявках: Патент США 4609651, особенно соединение липопристон 118-(4-диметиламинофенил)-17 Д-гидрокси-17а-(З-гидрокси- проп-1-( 7 )-ензил-4,9(10) зстрадиен-3-он); заявка на патент США порядковьй Ме 06/827050, особенно соединения 118-(4-ацетилфенил)-17 Д-гидрокси-17а-(І-пропинил)-4,9-зстрадиен-3-он и 118-(4- ацетилфенил)-17 В-гидрокси-17а-(З-гидрокси-1(2)-пропенил)-4,9-зстрадиен-3-он; заявка на патент США порядковьій Мо 07/283632; опубликованная заявка на Европейский патент ЕР-А 04042831; и другие антипрогестиньї; например патент США 4891368.
Антипрогестин может вводиться любьми средствами, признанньми и практикуемьми в фармацевтике. Например, подходящий антипрогестин может бьть приготовлен так, что он может вводиться перрорально, через кожную бляшку для трансдермального всасьівания, содержаться внутри инертной матриць, которая имплантируєтся в тело и находится в состояниий пролонгированного действия или интравагинально в матрице, которая медленно вьіделяет антипрогестин /такой имплантат раскрьт в патентах США МоМо 4957119 и 50885051и т.п.
Фармацевтические составь, содержащие антипрогестин и подходящий носитель, могут бьть твердьми лекарственньми формами, включающими таблетки, капсульі, облатки, шарики, пилюли, порошки или грануль; лекарственньми формами местного применения, включающими растворь, порошки, жидкие змульсийи, жидкие суспензии, полутвердье составьї, мази, пасть, кремьї, гели или желе и пеньі; лекарственньми формами парентерального применения, включающими растворь, суспензии, змульсиий или сухой порошок, содержащие зффективное количество антипрогестина, как заявлено в настоящем изобретении. Из уровня техники известно, что активньй ингредиент, антипрогестин, может содержаться в таких составах в дополнениеє к фармацевтически приемлемьм разбавителям, наполнителям, дезинтеграторам, связующим, смазьвающим веществам, поверхностно-активнь!м веществам, гидрофобньм носителям, водорастворимьм носителям, змульгаторам, буферам, увлажнителям, смачивателям, солюбилизаторам, консервантам и т.п. Средства и способь! введения известньі в фармацевтической практике, и специалист может обратиться ок различньм фармакологическим справочникам за информацией. Например, могут бьіть рекомендовань!: "Модет РНнаптасецшіїсв", Вапкег 5 Аподеп, Магсе! ОекКег, 9ис.,1979; "Сбоодцаг 5 Сітап'є. Те
Рпагтасеціїса! Вавіз ої Тнегарешесв", 6" Едйіоп, МеМіПеп Рибіїєпіпо Со., Мем/ Хоїк, 1980.
Зстрогенньій и антипрогестиновьій компоненть! в способах гормональной заместительной терапий согласно изобретению могут вводиться совместно, используя одни и те же или различнье лекарственнье формь или средства, например одну и ту же таблетку, или можно обеспечивать непрерьшвное поступление зстрогенового компонента с помощью имплантата или депо, а дополнительнье количества антипрогестина вводить орально на периодической основе. Применение компонентов, составов и способов согласно настоящему изобретению для медицинских или фармацевтических целей, описьшваеємьх здесь, может таким образом бьть осуществлено любьми клиническими, медицинскими или фармацевтическими способами и методами, известньіми специалисту в настоящее время или возможньми в будущем.
Фармацевтические составь! могут бить предложеньі в форме набора, содержащего определенное количество таблеток, как правило не менее приблизительно 20, предпочтительно кратное 7, например
28 таблеток, предназначенньїх для глотания каждьйй день подряд. Когда антипрогестин предназначен для периодического приема, то определенное количество, как правило не менеєе трех, несоседних таблеток содержат антипрогестин, в то время как остальнье таблетки являются плацебо. Там, где ото удобно, набор может предоставлять зстроген и антипрогестин в одной и той же таблетке.
Антипрогестин вводится в количестве, которое подавляет зстрогенную пролиферацию зццометрия.
Зто количество составляеєт, как правило, прибл. от 0,005 до 1мг/кг и предпочтительно прибл. от 0,05 до 0,5мг/кг, ежедневно в случає НШ 496. Другие количества в миллиграммах могут оказаться подходящими в случає других антипрогестинов. Режим приема зстрогена и антипрогестина, отличнье от ежедневньх и/или такие, в которьхх дозировка зстрогена и антипрогестина периодически меняется, также находятся в пределах изобретения. Следуеєет также понимать, что могут иметь место небольшие периодические кровотечения или пачканье на месячной или годовой основе. Другими словами, состояние аменорей /отсутствие кровотечения наподобие менструации/ устанавливаемоеє в настоящем изобретении, является существенно, но не обязательно абсолютно, полньім. Соответствующее количество антипрогестина в практике настоящего изобретения, как и количество зстрогена, может бьть определено с использованием методов, признанньїх в фармацевтике, например получая кривье доза- ответ на приматах в качестве подходящих моделей и зкстраполируя результатьй на человека, зкстраполируя от подходящих систем ин-витро или определяя зффективность в клинических испьітаниях. Лечащий врач-клиницист, так же как в случає зстрогена, примет во внимание вес, возраст и другие физические и медицинские параметрь, при определенийи соответствующей дозировки.
Прием антипрогестина может бьть или периодическим, например на недельной основе, или непрерьівньім, те. на ежедневной основе. Ежедневньй прием предпочтителен, так как пациенть! с большей вероятностью будут соблюдать режим лечения и не забудут или не пропустят принять лекарство, как, возможно, при периодической схеме приема. В случає антипрогестина НКИ 486 подходящая доза для человека при пероральном приєеме будет прибл. порядка от 0,5 до 10мг на дозу, предпочтительно прибл. от 1 до 5мг на дозу ежедневно.
Зто количество может бьіть уменьшено или увеличено в зависимости от режима приема лекарства и в зависимости от индивидуальньїх особенностей человека, получающего лечение. Дозировка меняеєтся в зависимости от пути приема лекарства, и такие изменения могут бьіть определеньі при использований известньїх методов.
Для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения ниже приведень! конкретнье примернь!.
Следует, однако, понимать, что зти примерь! являются только иллюстрацией и не ограничивают обьем изобретения.
Пример 1.
Для целей зтого исследования в качестве антипрогестина применяли НИ 486, которьій вводили самкам обезьян, признаваєемьїх в качестве подходящей модели для изучения человека.
Тридцать взросльх самок обезьян супотоЇди5 (Масаса їазсісціагв), весящих от 3,1 до 5,2кг и имеющих предположительно яичниковье, регулярнье менструальнье цикль, бьли помещень! в отдельньсе клетки, и им давали пить и есть по потребности, за исключением периодов, когда собирали мочу. Мочу собирали после ночного голодания, при котором обезьянам давали дистиллированную питьевую воду, чтобьії избежать загрязнения пищей и/или фекальньмми массами. Определение крови во влагалище проводилось путем ежедневного отбора мазков из влагалища между 6 и 9 часами утра, с использованием аппликатора с хлопчатобумажньм наконечником, смоченньм физиологическим раствором. Образцьй крови и мочи получали в начале исследования, 10 дней спустя после хирургической двухсторонней оваризктомии, 30 дней после начала лечения, 60 дней после начала лечения и 90 дней после начала лечения.
Обезьян случайньїм образом распределили по четьірем группам. Пять обезьян биьіли в группе | и они составили контрольную группу обезьян с удаленньми яичниками. Группа І состояла из пятнадцати обезьян, которьїх лечили, вводя перо-рально по 0,15 мг сопряженньїх конских зстрогенов в день. Группа
ІЇ бніла подразделена на три подгруппь! по пять животньх в каждой, и подгруппь! лечили соответственно 30, 60 и 90 дней. Группу І составляли пять обезьян, которьїх лечили, вводя 0,15мг сопряженньх конских зстрогенов перорально в день и также давали по 0,5мг антипрогестина ВШ 486 перорально в день в течение 90 дней. Группа ІМ состояла из пяти обезьян, которьїх лечили так же как группу І, за исключением того, что дозировка ВШ 486 бьіла 10мг. Все лекарства вводились через желудочньй зонд между 6 и 9 часами утра.
В таблице 1 ниже сведеньї случаи кровотечения, либо абстинентной менструации, либо внезапного кровотечения, среди групп, получавших лечение.
Введение одного зстрогена однообразно приводило к абстинентному кровотечению, независимо от продолжительности лечения, и продолжительность кровотечения бьіла сильно индивидуализирована, составляя в среднем от 5 до 6 дней, хотя начало и прекращение кровотечения простилались на период почти в две недели после окончания дачи сопряженного конского зстрогена. Внезапное кровотечение бьло пренебрежимо мало и непоследовательно во всех группах. Дополнительное введение антипрогестина в обоих дозировках заметно уменьшало кровотечение любого вида и, за исключением немногих случаєв пачканья, состояние, приближающееся к аменореи, поддерживалось в течение двух недель после окончания лечения. Зто особенно заметно при повьшенньх дозах. Отсутствие абстинентного кровотечения статистически представляло собой особьй случай.
Таблица 1
Зндометриальньй статус во время лечения сопряженньіми конскими зстрогенами, с антипрогестновой терапией или без таковой, у приматов с удаленньіми яичниками!: абстинентная менструация и внезапное кровотечение как показатель пролиферативного или атрофического состояния ткани кровртечения", дни пшштет | 503331 031 3 контрольная группа 5
І. Только СЕЕ? 0,15мг 5 30 0 бо З 5 90 2 01001103 5,0мг 5
Бабій ПН ЧНННННЯ ПНО УНН НО ЧАННЯ 10,Омг 5 2
Таблица 1 /продолжение/
Число особей Предельі, вніявленньхе абстинентного пен! 50031 як кт контрольная группа 0/5
І. Только СЕЕ? 0,15мг 5/5 32-44 5,214 4 5/5 63-71 6,653,7 5/5 92-103 6,434,5
Ш. СЕЕ?2/ 0,15мг-АРУ - один день 94 и 96 5,0мг - только один день 93 3/5 - только день 96 «1 пат 0 вд | 0046000 10,Омг 1/5 - только день 95 «1 1/ У обезьян Супото!див бьіли удалень!ї яичники за 10 дней до начала лечения 2/ СЕЕ - сопряженньй конский зстроген, вводимьй перорально ежедневно 3З/ АР - антипрогестин, ВШ 486, вводимьйй перорально ежедневно 4/ Кровь во влагалище обнаруживалась ежедневньми мазками 5/ Значительное уменьшение абстинентного кровотечения (р « 0,05).
Даннье, приведеннье на фигуре, показьвают острую зависимость маточного кальций/креатинин- соотношения от достаточного физиологического снабжения зстрогеном. Применявшаяся дозировка сопряженного конского зстрогена бьіла вполне достаточной для восстановления зтого метаболического маркера на 30, 60 и 90 день почти до уровней, существовавших до начала лечения. Важно отметить, что добавление антипрогестина для достижения атрофического зндометриального статуса и аменорей не сводило на нет сильное благотворное действие озстрогеновой терапии. Последовательная тенденция, хотя статистически незначительная, показьшает, что ВО 486, возможно, снижал кальций/креатининовое соотношение даже еще больше, чем один сопряженньй конский зстроген.
Даннье, полученнье во время исследования, подтвержают, что антипрогестин, используемьй в комбинации с зстрогеном, в режиме гормональной заместительной терапии, повьішал зффективность лечения. Они указьввают на устранение менструаций, вьізьіваемьх циклическими лечебньми схемами, без принесения в жертву защитньїх действий зстрогеновой терапии на острьїй кальциевьй гомеостаз, как можно судить по мочеийспусканию. Аналогично, зти даннье говорят о том, что польза от зстрогена может бьіть сохранена в пределах тех дозировок антипрогес-тина, при которьхх достигаєтся аменорея, без риска утрать! благотворного влияния зтрогена на пролиферальнье действия организма, включая: коронарнье сосудьі, вагинальнье ткани, температурную регуляцию гипоталамуса, дерматологические зффектьі, настроенческие зффектьі и т.п. Антипрогестин может противодействовать известной ассоциации между зстрогеновой терапией и риском получить рак груди тем, что введение антипро- гестина может противодействовать зависимому от зстрогена росту опухоли и/или зависимому от прогестина росту опухоли.
Примерь 2-9
Используя методь, описанньсе в примере 1, гормональное заместительное исследование повторяли со следующей комбинацией агентов: 11111111 Лримев//////// | ///////// Зотроєн/// | Антипрогестин 4 зстрадиол 118-(4-ацетилфенил)-17 рД- гидрокси-17а-(І-пропинил)-4,9- зстрадиен-3-он 5 зстрон 118-(4-ацетилфенил)-17 В- гидрокси-17а-(З-гидрокси-1(2)- пропенил)-4,9-зстрадиен-3-он 67777711 зстронсульфат// | //// мифепристон//З 87777771 зстропилат//// | лилопристон// 97777771 Пенитрозстрадиол/д// | мифепристон/
В настоящем изобретениий могут бьть сделаньй различнье изменения и модификации, неизменяющие сущности изобретения и не вьходящие за его предель». Различнье варианть изобретения, описаннье и иллюстрированньюе здесь, даньі только как примерь и не ограничивают изобретение.
с 1 о ц що її І - - в 5 щ 2 т. о о -ш я в н(оФ БЕ . Й о що щш ак в "1 г о о ші Щ о ШИ ск да г т - о о вон га сх Бор -ш Ж о їз КЕ в о їй о оо щ-ш г е я «Ше Вт в 225 т щ- Ж 5 ж у, ві в ВВЕ 5 в о є о. бах но о вощ р ож Ото о в « о вщш щ пово в ва
ЕЕ ОО тт м ОО о о 2 | б т д -: о 2 Я опо - ї- - в
Г- ку Теща Мо ж шо щ щі тих а о а щи ще щ. - ко 1 Я шк я Що а |в рф шо ж щі щі БІО що ото |. ОО щш м
В БЕ || В 555 в. іо | щ-щ о. "то4. ' г ту|Д В о. ве: ШЕ ш о. еле ПИ що нов
І ее БА Я |з 5 215 Ін во щ шІО ш що || ж ш ДІб я 5 а 15 Ге в па оо в о вд - я Оп дх т | а (її до п е в щ ї ві ре Тих БІ О в. щ ід оо Іо Е ВІ ек р | 5 ї ІнЕ Е в
В д/й Е ; їз: ! Я ТЕ «о. з Й те щ : | в В В
В щ в і Нд о х о в шк й Ві р В щ су В В т - ! дет т І л-30 о яму У дня я. ше ге 9
ЛЕЧЕНИЕ, ДНИ -ш од
Claims (20)
1. Способ гормональной заместительной терапий, включающий введениеєе женщине, нуждающейся в такой терапии, зстрогена в зффективном с точки зрения гормональной заместительной терапии количестве и антипрогестина в количестве, зффективном для подавления вьізьіваемого зстрогеном разрастания зндометрия и осуществления состояния существенной аменорей, в отсутствие применения прогестина.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антипрогестин вводят ежедневно.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что зстроген и антипрогестин вводят ежедневно.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально.
б. Способ по п. 1, отличающийся тем, что с каждьм приемом вводится приблизительно от 0,5 до 10 мг антипрогестина ежедневно.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что вводимое количество составляет приблизительно от 1 до 5мг.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение осуществляется в режиме депо.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антипрогестин является антагонистом прогестинового рецептора.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что антипрогестин представляет собой ВИ 486.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что количество введенного антипрогестина сохраняет костно- консервирующее действие введенного зстрогена.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение продолжаєтся в течение минимального интервала в 20 дней.
13. Набор, содержащий определенное количество таблеток, часть которьїх содержит зффективное с точки зрения гормональной заместительной терапии количество зстрогена и часть которьїх содержит количество антипрогестина, которое подавляєт вьізь'ваемое зстрогеном разрастание зндометрия и которое позволяет осуществить состояние существенной аменореи.
14. Набор по п. 13, отличающийся тем, что каждая таблетка содержит как зстроген, так и антипрогестин.
15. Набор по п. 14, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 0,5 до 10мг.
16. Набор по п. 15, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 1 до 5мгГг.
17. Набор по п. 16, отличающийся тем, что антипрогестин представляет собой КИ 486.
18. Набор по п. 13, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 0,5 до 1Омг.
19. Набор по п. 13, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 1 до 5мгГ.
20. Набор по п. 13, отличающийся тем, что антипрогестин является антагонистом прогестинового рецептора.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/023,692 US5468736A (en) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | Hormone replacement therapy |
| PCT/US1994/001815 WO1994018983A1 (en) | 1993-02-25 | 1994-02-18 | Hormone replacement therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA43842C2 true UA43842C2 (uk) | 2002-01-15 |
Family
ID=21816657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95083916A UA43842C2 (uk) | 1993-02-25 | 1994-02-18 | Спосіб гормональної замісної терапії та набір для її здійснення |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5468736A (uk) |
| EP (1) | EP0686037B1 (uk) |
| JP (1) | JP3441459B2 (uk) |
| KR (1) | KR100248857B1 (uk) |
| AT (1) | ATE202281T1 (uk) |
| AU (1) | AU680239B2 (uk) |
| BG (1) | BG62383B1 (uk) |
| BR (1) | BR9406667A (uk) |
| CA (1) | CA2157003C (uk) |
| CZ (1) | CZ290562B6 (uk) |
| DE (1) | DE69427529T2 (uk) |
| DK (1) | DK0686037T3 (uk) |
| ES (1) | ES2159552T3 (uk) |
| FI (1) | FI953926A (uk) |
| GR (1) | GR3036649T3 (uk) |
| HU (1) | HU221169B1 (uk) |
| NO (1) | NO309456B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ262657A (uk) |
| PL (1) | PL176796B1 (uk) |
| PT (1) | PT686037E (uk) |
| RO (1) | RO115115B1 (uk) |
| RU (1) | RU2139056C1 (uk) |
| SK (1) | SK282921B6 (uk) |
| UA (1) | UA43842C2 (uk) |
| WO (1) | WO1994018983A1 (uk) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| US7704983B1 (en) | 1992-03-02 | 2010-04-27 | Eastern Virginia Medical School | Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception |
| US6407082B1 (en) | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| DE19610635A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Ag | Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie |
| AU5942700A (en) * | 1996-03-11 | 2000-11-30 | Schering Aktiengesellschaft | Sequential estrogen/progestrone antagonist combination for hormone replacement theapy |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US20060014728A1 (en) * | 1996-11-21 | 2006-01-19 | Kristof Chwalisz | Hormone replacement therapy |
| US5855920A (en) * | 1996-12-13 | 1999-01-05 | Chein; Edmund Y. M. | Total hormone replacement therapy |
| IL148417A0 (en) * | 1999-08-31 | 2002-09-12 | Jenapharm Gmbh | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
| US7629334B1 (en) | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| US6432643B1 (en) | 1999-10-22 | 2002-08-13 | Duke University | Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US20040176336A1 (en) * | 2000-03-21 | 2004-09-09 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US20050113351A1 (en) * | 2000-03-21 | 2005-05-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| PT1390040E (pt) * | 2001-05-18 | 2007-04-30 | Pantarhei Bioscience Bv | Composição farmacêutica para ser utilizado na terapia hormonal de substituição. |
| EP1260225A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| US7871995B2 (en) * | 2001-05-23 | 2011-01-18 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| DK1390042T3 (da) * | 2001-05-23 | 2008-03-31 | Pantarhei Bioscience Bv | System for administration af et lægemiddel omfattende tetrahydroxyleret östrogen til anvendelse i hormonal svangerskabsforebyggelse |
| WO2003018026A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| US8026228B2 (en) * | 2001-11-15 | 2011-09-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| DE10206089A1 (de) | 2002-02-13 | 2002-08-14 | Zimmer Ag | Bersteinsatz |
| CN1691947B (zh) * | 2002-06-11 | 2011-11-23 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | ***成分在制备用于治疗或预防免疫介导的疾病中的应用以及包含所述***成分的药物组合物 |
| CA2489270C (en) * | 2002-06-11 | 2012-08-07 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| ES2299730T3 (es) * | 2002-07-12 | 2008-06-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Composicion farmaceutica que comprende derivados de estetrol para el uso en la terapia del cancer. |
| WO2004037269A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| SI1624878T1 (sl) * | 2003-05-22 | 2007-02-28 | Pantarhei Bioscience Bv | Uporaba sestavkov, ki obsegajo estrogensko komponento, za zdravljenje in preprecevanje muskuloskeletne bolecine |
| MX343130B (es) * | 2006-10-24 | 2016-10-26 | Repros Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para suprimir la proliferación endometrial. |
| CN101583363B (zh) * | 2007-01-08 | 2013-08-21 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 治疗或预防雌性哺乳动物不育症的方法和此类方法中使用的药物试剂盒 |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| WO2016090139A1 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Evestra, Inc. | Combination of estrogens plus antiprogestins with significant partial agonistic effect as an effective treatment of menopausal symptoms and for prevention of the occurrence of breast cancer |
| KR102662025B1 (ko) | 2015-06-18 | 2024-05-02 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 에스테트롤 성분을 함유하는 구강분해성 투여 단위 |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3890356A (en) * | 1973-03-26 | 1975-06-17 | Richardson Merrell Inc | 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids |
| US3928398A (en) * | 1973-11-01 | 1975-12-23 | Richardson Merrell Inc | Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol |
| US4416822A (en) * | 1982-07-09 | 1983-11-22 | The Upjohn Company | 17β-Difluoromethyl steroids |
| IL68222A (en) * | 1983-03-24 | 1987-02-27 | Yeda Res & Dev | Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity |
| AU572589B2 (en) * | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
| MX9301121A (es) * | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
-
1993
- 1993-02-25 US US08/023,692 patent/US5468736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-18 JP JP51919494A patent/JP3441459B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 CZ CZ19952048A patent/CZ290562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 AT AT94909721T patent/ATE202281T1/de active
- 1994-02-18 ES ES94909721T patent/ES2159552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 EP EP94909721A patent/EP0686037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 KR KR1019950703613A patent/KR100248857B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 RO RO95-01510A patent/RO115115B1/ro unknown
- 1994-02-18 AU AU62454/94A patent/AU680239B2/en not_active Expired
- 1994-02-18 PL PL94310660A patent/PL176796B1/pl unknown
- 1994-02-18 PT PT94909721T patent/PT686037E/pt unknown
- 1994-02-18 RU RU95118436/14A patent/RU2139056C1/ru active
- 1994-02-18 HU HU9502306A patent/HU221169B1/hu unknown
- 1994-02-18 SK SK1049-95A patent/SK282921B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 DE DE69427529T patent/DE69427529T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 NZ NZ262657A patent/NZ262657A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 CA CA002157003A patent/CA2157003C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 DK DK94909721T patent/DK0686037T3/da active
- 1994-02-18 WO PCT/US1994/001815 patent/WO1994018983A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-18 BR BR9406667A patent/BR9406667A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-02-18 UA UA95083916A patent/UA43842C2/uk unknown
-
1995
- 1995-08-17 NO NO953243A patent/NO309456B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 FI FI953926A patent/FI953926A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-08-23 BG BG99880A patent/BG62383B1/bg unknown
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401507T patent/GR3036649T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA43842C2 (uk) | Спосіб гормональної замісної терапії та набір для її здійснення | |
| Croxatto et al. | Fertility control in women with a progestogen released in microquantities from subcutaneous capsules | |
| US5108995A (en) | Hormone preparation and method | |
| US5585370A (en) | Hormone preparation and method | |
| EP0559240B1 (en) | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin | |
| US5256421A (en) | Hormone preparation and method | |
| JP3937240B2 (ja) | 黄体ホルモン関連の破綻出血の最小化 | |
| JPH10513152A (ja) | 抗黄体ホルモンおよびプロゲスチンを含有する周期相ホルモン養生法 | |
| Diaz et al. | A three-year clinical trial with levonorgestrel silastic implants | |
| Lev-Ran | Secondary amenorrhea resulting from uncontrolled weight-reducing diets | |
| Olsson et al. | Contraception with norplant® implants and NORPLANT®-2 implants (two covered rods): Results from a comparative clinical study in Sweden | |
| Flowers | Effects of new low-dosage form of norethynodrel-mestranol: Clinical evaluation and endometrial biopsy study | |
| Magos et al. | Management of the premenstrual syndrome by subcutaneous implants of oestradiol | |
| KR20070006543A (ko) | 확장된 경피 피임제 투약 계획 | |
| Diaz et al. | Clinical trial with subdermal implants of the progestin R-2323 | |
| Vasudeva et al. | Mirena and nuvaring in management in dysfunctional uterine bleeding | |
| UA51627C2 (uk) | Відновлення тонічної секреції естрогену з яєчників для довгочасних схем лікування | |
| DK174181B1 (da) | Farmaceutisk præparat til hormonbehandling | |
| DAVIS | Estrogenic therapy in gynecology | |
| Kaunitz | 12. Contraceptive Implants | |
| IE84449B1 (en) | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin |