UA127031C2 - COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS - Google Patents
COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS Download PDFInfo
- Publication number
- UA127031C2 UA127031C2 UAA201711738A UAA201711738A UA127031C2 UA 127031 C2 UA127031 C2 UA 127031C2 UA A201711738 A UAA201711738 A UA A201711738A UA A201711738 A UAA201711738 A UA A201711738A UA 127031 C2 UA127031 C2 UA 127031C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dimethyl fumarate
- teriflunomide
- fingolimod
- dose
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 6
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims abstract description 195
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims abstract description 190
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 claims abstract description 131
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 claims abstract description 130
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 129
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 claims abstract description 126
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 claims abstract description 14
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 29
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 14
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 12
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 229960004577 laquinimod Drugs 0.000 description 73
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 54
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 54
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 229940057406 teriflunomide 14 mg Drugs 0.000 description 9
- 229940057389 teriflunomide 7 mg Drugs 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 6
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 5
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 3
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 3
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 3
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 2
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061461 Tema Species 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940121164 dimethyl fumarate 240 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000509639 Agama Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010071068 Clinically isolated syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000002387 Popliteal pterygium syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005342 Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001135989 Porcine reproductive and respiratory syndrome virus Species 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 101150107911 eae gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 208000033068 episodic angioedema with eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940014694 fingolimod 0.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004776 neurological deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000035736 spondylodysplastic type Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід належить до галузі фармацевтики й медицини і стосується фармацевтичної композиції, яка підходить для перорального лікування розсіяного склерозу, що складається з диметилфумарату й одного агента, вибраного з терифлуноміду, лефлуноміду та фінголімоду як активних інгредієнтів, і одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. Винахід також стосується способу лікування розсіяного склерозу у пацієнта-людини, що має потребу в такому лікуванні, із застосуванням вказаної композиції.The invention belongs to the field of pharmaceuticals and medicine and relates to a pharmaceutical composition suitable for the oral treatment of multiple sclerosis, consisting of dimethyl fumarate and one agent selected from teriflunomide, leflunomide and fingolimod as active ingredients, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. The invention also relates to a method of treating multiple sclerosis in a human patient in need of such treatment using the specified composition.
Description
(54) КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РОЗСІЯНОГО СКЛЕРОЗУ (57) Реферат:(54) COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS (57) Abstract:
Винахід належить до галузі фармацевтики й медицини і стосується фармацевтичної композиції, яка підходить для перорального лікування розсіяного склерозу, що складається з диметилфумарату й одного агента, вибраного з терифлуноміду, лефлуноміду та фінголімоду як активних інгредієнтів, ії одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. Винахід також стосується способу лікування розсіяного склерозу у пацієнта-людини, що має потребу в такому лікуванні, із застосуванням вказаної композиції.The invention belongs to the field of pharmaceuticals and medicine and relates to a pharmaceutical composition suitable for the oral treatment of multiple sclerosis, consisting of dimethyl fumarate and one agent selected from teriflunomide, leflunomide and fingolimod as active ingredients, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. The invention also relates to a method of treating multiple sclerosis in a human patient in need of such treatment using the specified composition.
Винахід належить до фармацевтичних композицій для перорального застосування, що містять фіксовану комбінацію першого активного фармацевтичного інгредієнта диметилфумарату або його фармацевтично прийнятної форми для введення та другого активного фармацевтичного інгредієнта, вибраного з терифлуноміду, фінголімоду та лахінімоду або його фармацевтично прийнятної форми для введення, і використання таких композицій для лікування розсіяного склерозу. Використання диметилфумарату в комбінації з терифлуномідом або фінголімодом, або лахінімодом відповідно до даного винаходу дозволяє знизити дозу диметилфумарату й/або агента, вибраного з терифлуноміду, фінголімоду та лахінімоду нижче рівня, як раніше вважалося, необхідного для ефективної дії, при досягненні більше високої ефективності з порівнянними побічними ефектами, спостережуваними для агентів окремо.The invention relates to pharmaceutical compositions for oral administration containing a fixed combination of the first active pharmaceutical ingredient dimethyl fumarate or its pharmaceutically acceptable form for administration and the second active pharmaceutical ingredient selected from teriflunomide, fingolimod and laquinimod or its pharmaceutically acceptable form for administration, and the use of such compositions for the treatment of multiple sclerosis. The use of dimethyl fumarate in combination with teriflunomide or fingolimod or laquinimod in accordance with the present invention allows to reduce the dose of dimethyl fumarate and/or an agent selected from teriflunomide, fingolimod and laquinimod below the level previously believed to be necessary for effective action, while achieving higher efficacy with comparable side effects observed for individual agents.
Залежно від вибраних доз, комбінована терапія може також досягти ефективності, що не поступається, у порівнянні з кожним з агентів при введенні окремо в оптимально ефективній дозі, але буде пов'язана з меншими побічними ефектами у порівнянні з окремими агентами при введенні в спокої при оптимально ефективній дозі. Комбінації відповідно до даного винаходу можуть враховувати поправку на зниження частоти дозування.Depending on the doses selected, combination therapy may also achieve non-inferior efficacy compared to either agent when administered alone at the optimally effective dose, but will be associated with fewer side effects compared to the individual agents when administered alone at the optimally effective dose. effective dose. Combinations according to the present invention may take into account the correction to reduce the frequency of dosing.
Розсіяний склероз (РОС) є хронічним запальним захворюванням, яке вражає мієлінізовані аксони в центральній нервовій системі (ЦНС). Вважається, що РОС викликаний аутоїмунною запальною реакцією, що запускається Т-клітинами з додатковою активацією В-клітин, залученням моноцитів і макрофагів, секрецією цитокінів і порушенням гематоенцефалічного бар'єра. При втраті мієліна нерви більше не можуть ефективно передавати сигнали, що може призвести до численної кількості клінічних симптомів, включаючи сенсорні дефекти, моторні дисфункції, порушення зору, проблеми із сечовим міхуром і кишечником, сексуальну дисфункцію, втому та навіть когнітивні порушення. Спочатку, у більшості випадків РОС розвивається за зворотно-ремітуючим типом, де короткі епізоди неврологічних загострень усуваються повністю, але відбуваються рецидиви (зворотно-ремітуючий РОС, ЗРРО). Пізніше, у приблизно половини пацієнтів розвивається безупинно прогресуючий тип, найчастіше з постійною інвалідністю (вторинний прогресуючий РОС, ВПРС). Деякі випадки РО розвиваються за безупинно прогресуючим типом вже без стадії ремісії із самого початку (первинно-прогресуючийMultiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease that affects myelinated axons in the central nervous system (CNS). ROS is believed to be caused by an autoimmune inflammatory reaction triggered by T cells with additional activation of B cells, recruitment of monocytes and macrophages, secretion of cytokines, and disruption of the blood-brain barrier. When myelin is lost, nerves can no longer transmit signals effectively, which can lead to a multitude of clinical symptoms, including sensory defects, motor dysfunction, visual disturbances, bladder and bowel problems, sexual dysfunction, fatigue, and even cognitive impairment. At first, in most cases, ROS develops according to the relapsing-remitting type, where short episodes of neurological exacerbations are completely eliminated, but relapses occur (relapsing-remitting ROS, ZRPO). Later, approximately half of the patients develop a continuously progressive type, most often with permanent disability (secondary progressive ROS, VPRS). Some cases of RA develop in a continuously progressive type already without a stage of remission from the very beginning (primary-progressive
РОС, ППРС). В інших випадках бувають періоди загострень, при поступовому збільшенніROS, PPRS). In other cases, there are periods of exacerbations, with a gradual increase
Зо неврологічного дефіциту без ремісій (прогресивно-рецидивний РОС, ПРРС). Хвороба проявляється, як правило, у молодих людей, і частіше зустрічається у жінок. Близько 2-2,5 млн. людей живуть з РО по всьому світу.From neurological deficiency without remissions (progressive-relapsing ROS, PRRS). The disease manifests itself, as a rule, in young people, and is more common in women. About 2-2.5 million people live with RO around the world.
Вибране лікування загострень, як правило, являє собою високі дози кортикостероїдів.The treatment of choice for exacerbations is usually high-dose corticosteroids.
Лікування хронічного прогресування розсіяного склерозу націлене на основне імунне порушення з метою зниження частоти рецидивів, зменшення прогресування інвалідності та збереження структури мозку. Доступні методи лікування, як правило, засновані на імуносупресивних й імуномодулюючих механізмах, а для деяких ліків постулюються додаткові прямі нейропротекторні ефекти.Treatment of chronic progression of multiple sclerosis is aimed at the underlying immune disorder in order to reduce the frequency of relapses, reduce the progression of disability and preserve brain structure. Available treatments are generally based on immunosuppressive and immunomodulatory mechanisms, and some drugs are postulated to have additional direct neuroprotective effects.
Успіх лікування у клінічних випробуваннях, у першу чергу, виміряється зниженням річної частоти рецидивів (РУР), а також інші часто використовувані кінцеві точки включають час до прогресуючої непрацездатності, що оцінене за Розширеною Шкалою Статусу Інвалідності (РШСІ), або зменшення нових уражень головного мозку, що вимірюється магнітною резонансною томографією (МРТ) мозку.Treatment success in clinical trials is primarily measured by reduction in annualized relapse rate (ARR), but other commonly used endpoints include time to progressive disability as assessed by the Extended Disability Status Scale (DSS) or reduction in new brain lesions. which is measured by magnetic resonance imaging (MRI) of the brain.
Всі наявні у даний час агенти стверджуються тільки для зворотно-ремітуючого типу РО, всі перші агенти були ін'єкційними ліками (ліками, схваленими керуванням за контролем над продуктами і ліками, є Інтерферон бета-1їа (Амопех, Нерії), інтерферон бета-1р6 (Веїазегоп,All currently available agents are approved only for relapsing remitting type RO, all the first agents were injectable drugs (drugs approved by the Food and Drug Administration are Interferon beta-1ia (Amopex, Nerii), interferon beta-1p6 (Veiazegop,
Ехіаміа), глатирамера ацетат (Сорахопе) і наталізумаб (Тузабії)), і лише нещодавно двоє пероральних ліків одержали маркування РС (фінголімод (Сіїепуа) в 2010 році та терифлуномід (Аирадіо) в 2012). Крім того, РО лікують за допомогою хіміотерапевтичних агентів, таких, як схвалений керуванням за контролем над продуктами і ліками Мітоксантрон (Момапігтопе), або, не за прямим призначенням, азатіоприном, метотрексатом, кладрибіном і циклофосфамідом.Echiamia), glatiramer acetate (Sorahope), and natalizumab (Tusabia)), and only recently two oral drugs have received MS labeling (fingolimod (Ciipua) in 2010 and teriflunomide (Airadio) in 2012). In addition, RO is treated with chemotherapeutic agents such as the Food and Drug Administration-approved mitoxantrone (Momapigtope) or, off-label, azathioprine, methotrexate, cladribine, and cyclophosphamide.
Крім затверджених пероральних лікарських засобів фінголімоду та терифлуноміду різні інші пероральні лікарські засоби перебувають у клінічній розробці для РС, найбільше перспективні з яких диметилфумарат (Рапасіаг (Ва-12), Віодеп Ідеє) і лахінімод (5АЇК-МС, Асіїме Віоїесн), всі пройшли дослідження І стадії.In addition to the approved oral drugs fingolimod and teriflunomide, various other oral drugs are in clinical development for MS, the most promising of which are dimethyl fumarate (Rapaciag (Va-12), Viodep Idea) and laquinimod (5AIK-MS, Asiime Violens), all of which have been studied And stage.
Диметилфумарат (ДМФ"; диметиловий ефір транс-1,2-етилендикарбокси кислоти) (формула І) належить до класу складних ефірів фумарової кислоти (ЕАЕ) і, можливо, має найпривабливіші показники безпеки і гарну ефективність на основі двох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, з порівнянням доз досліджень ІІІ стадії в цілому на 60 понад 2600 пацієнтів (ОЕРІМЕ дослідження (Со ВА. єї а. М Епоі У Мей. 2012 бер. 20;Dimethylfumarate (DMF; trans-1,2-ethylenedicarboxylic acid dimethyl ether) (formula I) belongs to the class of fumaric acid esters (EAEs) and has perhaps the most attractive safety and efficacy data based on two randomized, double-blind, placebo-controlled studies - controlled, with a comparison of doses of studies of the III stage for a total of 60 over 2,600 patients (OERIME study (So VA. Yei A. M Epoi U Mei. 2012 Mar. 20;
367(12):1098-107) ії СОМРІВМ дослідження (Бох Ну єї аї.,, М Епої У Мей. 2012 Зер. 20; 367(12):1087-97). Обидва дослідження оцінювали дію диметилфумарату (ВИ-12) 240 мг двічі на день (ВІВ) та три рази на день (ТІВ) у порівнянні з плацебо, а СОМЕРІВМ дослідження також включало активну, порівняльну групу підшкірного введення глатирамеру ацетату (СА) 20 мг на день.367(12):1098-107) and SOMRIVM studies (Boh Nu eyi ai.,, M Epoi U Mei. 2012 Zer. 20; 367(12):1087-97). Both studies evaluated the effects of dimethyl fumarate (VI-12) 240 mg twice daily (VIV) and three times daily (TIV) versus placebo, and the SOMERIVM study also included an active, comparator arm of subcutaneous glatiramer acetate (CA) 20 mg per day.
Що стосується ефективності 240 мг ВІО і 240 мг ТІЮ, диметилфумарат, можливо, виявився ефективніше самих широко використовуваних звичайних агентів інтерферонів (засновано на непрямому порівнянні) та глатирамеру ацетату (на основі прямого порівняння в СОМЕЇВМ дослідженні), але все ще багато пацієнтів дійсно піддані рецидивам і прогресуванню непрацездатності та можуть зажадати наступної терапії з більш ефективними, але також, можливо, більше шкідливими внутрішньовенними агентами, такими як наталізумаб (Тузарї,Regarding the efficacy of 240 mg VIO and 240 mg TIU, dimethyl fumarate may have been more effective than the most widely used conventional agents, interferons (based on an indirect comparison) and glatiramer acetate (based on a direct comparison in the SOMEIVM study), but still many patients did relapse and progression of disability and may require subsequent therapy with more effective but also possibly more harmful intravenous agents such as natalizumab (Tuzari,
Віодеп Ідеє) або, не за прямим призначенням, алемтузумаб (Сатраїйй, Запоїї).Viodep Ideye) or, off-label, alemtuzumab (Satraii, Zapoiyi).
Що стосується безпеки, то дослідження показали, що частота побічних ефектів, серйозних небажаних явищ, у тому числі серйозних інфекцій, і припинень досліджень через побічні ефекти була схожа у всіх групах дослідження, включаючи плацебо. Ці відмінні показники безпеки підтверджуються досвідом більше ніж 150000 пацієнто-років, з іншим ДМФ-вмісними ліками,Regarding safety, the studies showed that the incidence of side effects, serious adverse events, including serious infections, and discontinuations due to side effects were similar in all study groups, including placebo. This excellent safety record is supported by more than 150,000 patient-years of experience with other DMF-containing medications,
Фумадермом, який був схвалений для лікування псоріазу в Німеччині в 1994 році (Могмеєї? єї а!., У бівсп Оептаї!йо! Се5. 2007 Ацод; 5(8):716-7). Незважаючи на перспективні довгострокові дані безпеки, диметилфумарат пов'язаний з деякими питаннями переносимості в короткостроковій перспективі, головним чином, діареєю та гіперемією, які можуть призвести до відмови від лікування деяких пацієнтів. Більше докладно, СОМЕЇВМ дослідження, в якому проаналізували ефективність та безпеку диметилфумарату 240 мг у капсулі перорально (через рот - орально)Fumaderm, which was approved for the treatment of psoriasis in Germany in 1994 (Mogmeei? ei a!., U bivsp Oeptai!yo! Se5. 2007 Etsod; 5(8):716-7). Despite the promising long-term safety data, dimethyl fumarate is associated with some short-term tolerability issues, mainly diarrhea and hyperemia, which may lead to treatment withdrawal in some patients. In more detail, the SOMEIVM study, which analyzed the effectiveness and safety of dimethyl fumarate 240 mg in a capsule orally (by mouth - orally)
ВІС або ТІО у порівнянні з плацебо проти глатирамеру ацетату 20 мг підшкірно один раз на день на 1430 пацієнтах із РРС, показало, що диметилфумарат досягнув первинної кінцевої точки, значно знижуючи у річному вирахуванні рецидив на 44 905 ії 51 95 для ВІО ії ТІО, відповідно, у порівнянні з плацебо. Він досяг також усіх кінцевих точок вторинних рецидивів і МРТ в обох режимах дози. Диметилфумарат ВІЮ і ТІО скоротив число нових або Т2-гіперінтенсивних уражень, що знову збільшуються, на 71 і 73 95, нових Т1-гіпоїнтенсивних вогнищ на 57 і 65 95, а частку хворих з рецидивами на 34 і 45 95 у порівнянні з 54, 41 і 29 95 глатиромеру ацетату,VIS or TIO compared with placebo versus glatiramer acetate 20 mg subcutaneously once daily in 1,430 patients with PPS showed that dimethyl fumarate met the primary endpoint, significantly reducing annualized relapse by 44,905 and 51,95 for VIO and TIO, respectively , compared to placebo. It also achieved all secondary relapse and MRI endpoints in both dose regimens. Dimethylfumarate VIU and TIO reduced the number of new or reenlarging T2-hyperintense lesions by 71 and 73 95, new T1-hypointense foci by 57 and 65 95, and the proportion of patients with relapses by 34 and 45 95 compared with 54, 41 and 29 95 glatiromer acetate,
Зо відповідно. Диметилфумарат також знижує 12-тижневе підтверджене прогресування інвалідності за вимірюваннями РШСІ на 21 95 для ВІО і 24 95 для ТІО за 2 роки у порівнянні з 7 Фо для плацебо та глатиромеру ацетатом. Найбільше частими побічними ефектами в групі диметилфумарату є гіперемія й ураження шлунково-кишкового тракту (СІ). Не було ніяких злоякісних новоутворень у групі диметилфумарату. Частота цих подій суттєво знизилася в групі диметилфумарату після 1-го місяця приймання. Найбільше часто повідомлюваним серйозним несприятливим ефектом був рецидив РС, без інших подій, про який повідомили би більше 2 пацієнтів у будь-якій групі (прес-релізи, Віодеп, апа Рох Ву еї аіІ., М Еподі ) Мед. 2012 Бер. 20; 367(12): 1087-97).From respectively. Dimethylfumarate also reduced 12-week confirmed disability progression as measured by RSSI by 21 95 for VIO and 24 95 for TIO at 2 years compared with 7 Fo for placebo and glatiromer acetate. Hyperemia and damage to the gastrointestinal tract (GI) are the most frequent side effects in the dimethyl fumarate group. There were no malignancies in the dimethyl fumarate group. The frequency of these events significantly decreased in the dimethyl fumarate group after the 1st month of administration. The most frequently reported serious adverse effect was MS relapse, without other events, reported by more than 2 patients in either group (press releases, Viodep, apa Roch Wu ei aiI., M Epodi ) Med. 2012 Ber. 20; 367(12): 1087-97).
РЕРІМЕ аналіз, у якому проаналізували ефективність та безпеку диметилфумарату 240 мг у капсулі перорально ВІО і ТІО на 1237 пацієнтах із РРС, показав значне зниження частки пацієнтів із РРС, у яких виник рецидив протягом 2 років у порівнянні з плацебо (первинна кінцева точка, зниження на 49 95 у порівнянні з плацебо для ВІЮО і зниження на 50 95 у порівнянні з плацебо для ТІЮБ). Обидві дози диметилфумарату показали значне зниження рецидиву у річному вирахуванні (зниження на 53 95 у порівнянні з плацебо для ВІО і зниження на 48 95 у порівнянні з плацебо для ТІЮ), у числі нових або Т2-гіперінтенсивних уражень, що знову збільшуються, нових гадоліній-збільшуючих (Са) уражень, у швидкості прогресування непрацездатності, розрахованої за Розширеною Шкалою Статусу Інвалідності (РШСІ) на 2 роки (вторинної кінцевої точки) (сз01а В. єї аї., М Епаї ) Мед. 2012 Зер. 20; 367(12): 1098-107).The RERIME analysis, which analyzed the efficacy and safety of dimethyl fumarate 240 mg capsule orally VIO and TIO in 1237 patients with RPS, showed a significant reduction in the proportion of patients with RPS who relapsed within 2 years compared with placebo (primary endpoint, a reduction of 49 95 compared with placebo for HIV and a reduction of 50 95 compared with placebo for TIUB). Both doses of dimethyl fumarate showed a significant reduction in annualized recurrence (53 95 reduction compared to placebo for VIO and 48 95 reduction compared to placebo for TUI), including new or reenlarging T2-hyperintense lesions, new gadolinium- of enlarging (Са) lesions, in the rate of progression of disability, calculated according to the Extended Disability Status Scale (RSSSI) for 2 years (secondary end point) (sz01a V. eyi ai., M Epai ) Med. 2012 Zer. 20; 367(12): 1098-107).
Точний механізм дії ДМФ не був установлений, але, за загальною думкою, ефекти опосередковані виснаженням запасів внутрішньоклітинного глутатіону (С5Н), пов'язаного з переходом від запальної ТИ1ї до більше протизапальної Тп2 імунної відповіді, зменшенням кількості периферійних СО4- і СбО8- Т-лімфоцитів внаслідок апоптозу, а також залежної від ядерного фактора каппа В (МЕ-кВ) зниження експресії запальних цитокінів і молекул адгезії (Мгоулеї? єї аї!., Тгепаз Мої. Мед. 2005 дап.; 11(1):43-8). Зовсім нещодавно було запропоновано, що ДМФ може також діяти через індукцію дендритних клітин типу ЇЇ (С1погезспі єї а!., ) Ехр Мед. 2011; 208(11)2291-303). Нарешті, дані також припускають пряму антиоксидантну та нейропротекторну дію, яка опосередковує через пИ2 (Соїй еї аї., Сіп Іттипої. 2012 дап.; 142(1):44-8).The exact mechanism of action of DMF has not been established, but, according to the general opinion, the effects are mediated by the depletion of intracellular glutathione (C5H) reserves, associated with the transition from inflammatory TI1 to a more anti-inflammatory Tp2 immune response, a decrease in the number of peripheral СО4- and СбО8- T-lymphocytes as a result of apoptosis, as well as nuclear factor kappa B (ME-kV)-dependent decrease in the expression of inflammatory cytokines and adhesion molecules (Mgoulei? ei ai!., Tgepaz Moi. Med. 2005 suppl.; 11(1):43-8). More recently, it has been proposed that DMF can also act through the induction of dendritic cells of the ІІ type (C1pogezspi єі a!., ) Ехр Med. 2011; 208(11)2291-303). Finally, the data also suggest a direct antioxidant and neuroprotective effect mediated through pI2 (Soy et al., Sip Ittipoi. 2012 Suppl.; 142(1):44-8).
о о сн не ей й оoh oh sleep no hey and oh
Формула 1: диметилфумарат.Formula 1: dimethyl fumarate.
Один із кандидатів, терифлуномід (Ссепгуте) ((2)-2-ціано-3-гідрокси-бут-2-енової кислоти - (д-трифтор-метилфеніл)-амід) (формула 2), який, відповідно до даного винаходу, може бути використаний у комбінації з ДМФ, також має відмінні показники безпеки у випробуваннях ПІ стадії, де вже були представлені дані про більше ніж 2500 пацієнтів (ТЕМ5О дослідження,One of the candidates, teriflunomide (Ssepgute) ((2)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid - (d-trifluoro-methylphenyl)-amide) (formula 2), which, according to this invention, can be used in combination with DMF, also has an excellent safety record in Phase I trials, where data on more than 2,500 patients have already been presented (TEM5O study,
О'Соппог еї а!., М Еподі У Мед. 201; 365(143: 1293-3033, ТЕМЕВЕ дослідження, Прес реліз зЗапоїї, 20 Оес. 2012, ТОМЕВ дослідження Прес резліз, бапоїї, 1 дип 2012). Найбільше значними побічними ефектами, спостережуваними при випробуваннях І стадії, були діарея, стоншення волосся та підвищення трансаміназ. Безпека терифлуноміду підтверджується за рахунок широкого застосування його проліків лефлуноміду (Агама) при ревматоїдному артриті з моменту його первісного твердження в 1998 р. Однак клінічна ефективність терифлуноміду проти РО перебуває тільки в межах звичайних агентів (непряме порівняння з інтерферонами і пряме порівняння з глатирамеру ацетатом), і багато пацієнтів зазнають рецидиви і прогресування інвалідності. Насправді, для дози 7 мг, дослідження ТЕМЕВЕ виявило більше високу частоту рецидивів у порівнянні з інтерфероном, а дослідження ТОУУЕВЕ навіть не виявило ніякої істотної відмінності на 12 тижні за стійким накопиченням інвалідності у порівнянні з плацебо. Більше конкретно, дослідження ТЕМ5О, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване з порівнянням доз дослідження І стадії терифлуноміду 7 мг і 14 мг перорально один раз на день на 1088 пацієнтів із РРС, показало, що терифлуномід 7 мг їі 14 мг значно знижує річну частоту рецидивів (РЧР) на 31,2 95 ії 31,5 95 через 2 роки у порівнянні з плацебо (первинна кінцева точка). Ризик прогресування непрацездатності скоротився на 24 9б і 30 956 для терифлуноміду 7 мг і 14 мг, відповідно. Терифлуномід також знижує активність захворювання головного мозку в діапазоні вимірювань магнітно-резонансної томографії, у тому числі скорочує важкість хвороби на 3995 і 6795 для терифлуноміду 7 мг і 14 мг, відповідно, у порівнянні з плацебо.O'Soppog eyi a!., M Epodi U Med. 201; 365(143: 1293-3033, TEMEVE study, Press release from Zapoiyi, 20 Oes. 2012, TOMEV study Press release, Zapoiyi, 1 dip 2012). The most significant side effects observed in phase I trials were diarrhea, hair thinning, and elevated transaminases. The safety of teriflunomide is confirmed by the widespread use of its prodrug leflunomide (Agama) in rheumatoid arthritis since its initial claim in 1998. However, the clinical effectiveness of teriflunomide against RA is only within the limits of conventional agents (indirect comparison with interferons and direct comparison with glatiramer acetate). and many patients experience relapses and progression of disability. In fact, for the 7 mg dose, the TEMEVE trial showed a higher relapse rate compared to interferon, and the TOUEVE trial did not even show any significant difference at week 12 in sustained disability accumulation compared to placebo. More specifically, the TEM5O trial, a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-comparison Phase I trial of teriflunomide 7 mg and 14 mg orally once daily in 1088 patients with RPS, showed that teriflunomide 7 mg and 14 mg significantly reduced the annual incidence recurrences (HR) by 31.2 95 and 31.5 95 after 2 years compared to placebo (primary endpoint). The risk of disability progression was reduced by 24 9b and 30 956 for teriflunomide 7 mg and 14 mg, respectively. Teriflunomide also reduced brain disease activity across a range of MRI measures, including reductions in disease severity by 3995 and 6795 for teriflunomide 7 mg and 14 mg, respectively, compared with placebo.
Терифлуномід у дозах 7 мг і 14 мг був добре сприйнятий, з виниклими в результаті лікування побічними ефектами, включаючи діарею, нудоту та збільшення аланін-трансферази, про які повідомлялося в аналогічній кількості пацієнтів. Ніяких серйозних опортуністичних інфекцій не виникало у пацієнтів, що одержували терифлуномід. Подальші результати показали, щоTeriflunomide at doses of 7 mg and 14 mg was well tolerated, with treatment-emergent adverse effects including diarrhea, nausea, and increased alanine transferase reported in a similar number of patients. No serious opportunistic infections occurred in patients receiving teriflunomide. Further results showed that
Зо терифлуномід 7 мг і 14 мг значно збільшував час до першого рецидиву, на 53,7 95 і 56,5 95 протягом двох років дослідження у порівнянні з 45,6 95 у групі плацебо, відповідно (ТЕМ5О дослідження, О'Соппог єї аї., М Епоі У Мед. 201; 365(14)11293-303 і Прес реліз, Запоїі-Амепіїв, 30Zo teriflunomide 7 mg and 14 mg significantly increased the time to first relapse, by 53.7 95 and 56.5 95 during the two years of the study compared with 45.6 95 in the placebo group, respectively (TEM5O study, O'Soppog et al. , M. Epoi U Med. 201; 365(14)11293-303 and Press release, Zapoiii-Amepiiv, 30
Аца. 2010 і Прес реліз, Запоїї, 5 Осі. 2011).Atsa 2010 and press release, Zapoiyi, 5 Osi. 2011).
З іншого боку, дослідження ТЕМЕНЕ, рандомізоване, відкрите, випробування ІІ стадії на 324 пацієнтах із РРС, для оцінювання ефективності 2 доз терифлуноміду 7 мг і 14 мг перорально в капсулах один раз на день проти інтерферону-ВТа, не показало статистичної переваги між групами Ребіфа та терифлуноміду (7 мг і 14 мг) за ризиком невдачі лікування, яке було визначено як виникнення підтвердженого рецидиву або постійного припинення лікування за будь-якою причиною, залежно від того, що відбувалося раніше. Проте, доза терифлуноміду 7 мг показала більше високу частоту рецидивів (0,410), ніж 14 мг добова доза (0,259) і Ребіф (0,216).On the other hand, the TEMENE study, a randomized, open-label, phase II trial in 324 patients with RPS, to evaluate the efficacy of 2 doses of teriflunomide 7 mg and 14 mg orally in capsules once daily against interferon-BTa, showed no statistical advantage between the Rebif groups and teriflunomide (7 mg and 14 mg) by the risk of treatment failure, which was defined as the occurrence of confirmed relapse or permanent discontinuation for any reason, whichever occurred first. However, the teriflunomide 7 mg dose showed a higher recurrence rate (0.410) than the 14 mg daily dose (0.259) and Rebif (0.216).
Більшість побічних ефектів, спостережуваних у групі терифлуноміду, були легкими за ступенем тяжкості, у тому числі назофарингіт, діарея, стоншення волосся та біль у спині. Вони відбувалися з більше високою частотою, ніж в групі Ребіфа. Найбільше частими побічними ефектами, спостережуваними в групі Ребіфа, були збільшення аланін амінотрансфераз, головний біль та грипоподібні симптоми. Вони відбувалися з більше високою частотою, ніж в групі терифлуноміду. Не було жодного смертельного випадку в ході дослідження (Прес реліз, зЗапоїї, 20 Оес. 2012). Дослідження ТОМ/ЕН, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване випробування ПІ стадії на 1169 пацієнтах із ЗРРС, для оцінювання 2 доз терифлуноміду 7 мг і 14 мг перорально в капсулах один раз на день у порівнянні з плацебо, показало, що пацієнти, які одержують терифлуномід 14 мг, показали значне зменшення рецидиву на 36,395 у річному вирахуванні та зниження ризику 12-тижневого стійкого накопичення інвалідності у порівнянні з плацебо на 31,5 95. У групі 7 мг значне зниження у річному вирахуванні рецидиву було відзначено у порівнянні з плацебо, але не було ніякої істотної відмінності, спостережуваної за ризиком 12-тижневого стійкого накопичення інвалідності. Найпоширенішими типами несприятливих подій, повідомлюваними частіше в групі терифлуноміду, були головний біль, підйом АЛТ, стоншення волосся, діарея, нудота та нейтропенія (Прес-реліз, Запоїї, 1 дип. 2012). Хоча у вищезгаданих випробуваннях доза 7 мг, можливо, мала дещо меншу ефективність, ніж доза 14 мг, де обидві дози схвалені керуванням за контролем над продуктами і ліками для лікування РРС в 2012 році.Most adverse effects observed in the teriflunomide group were mild in severity, including nasopharyngitis, diarrhea, hair thinning, and back pain. They occurred with a higher frequency than in Rebif's group. The most common side effects observed in the Rebif group were increased alanine aminotransferase, headache, and flu-like symptoms. They occurred with a higher frequency than in the teriflunomide group. There was not a single fatal case during the study (Press release, from Zaporizhia, October 20, 2012). The TOM/EN study, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase I trial in 1,169 patients with ARDS, to evaluate 2 doses of teriflunomide 7 mg and 14 mg orally in capsules once daily compared with placebo, showed that patients , receiving teriflunomide 14 mg, showed a significant reduction in annualized relapse of 36.395 and a 31.5 95 reduction in the risk of 12-week sustained disability accumulation compared with placebo. In the 7 mg group, a significant reduction in annualized relapse was noted compared with placebo, but there was no significant difference observed in the risk of 12-week sustained disability accumulation. The most common types of adverse events reported more frequently in the teriflunomide group were headache, ALT elevation, hair thinning, diarrhea, nausea, and neutropenia (Press release, Zapoiii, Dec. 1, 2012). Although in the aforementioned trials, the 7 mg dose may have been slightly less effective than the 14 mg dose, where both doses were approved by the Food and Drug Administration for the treatment of PDS in 2012.
Інше дослідження П стадії, ТОРІС, проводиться на ранній стадії РОС або клінічно ізольованого синдрому. Терифлуномід також оцінюється разом з інтерфероном-В у випробуванні Ії стадії ТЕВАСІ Е5. При 10-літньому безперервному використанні в розширенні ІЇ фази терифлуномід має найбільший клінічний досвід серед усіх досліджуваних пероральних лікарських засобів для терапії РО.Another P-stage study, TORIS, is conducted in the early stage of ROS or clinically isolated syndrome. Teriflunomide is also being evaluated together with interferon-B in the phase II TEVASI E5 trial. With 10 years of continuous use in phase II extension, teriflunomide has the largest clinical experience of all studied oral drugs for the therapy of RO.
Терифлуномід був також використаний у комбінації клінічних випробувань І! стадії в якості додаткової терапії до ІЕМ, де значний вплив на кінцеві точки МРТ спостерігали при дозах 7 мг і 14 мг, у той час як ніякого істотного ефекту не спостерігали на зниження річної частоти рецидивів (Егеєдтап, Мепйгоіоду. 2012 дип. 5; 78(23): 1877-1885). В іншому комбінованому випробуванні ІІ стадії терифлуномід 7 мг або 14 мг, доданий до глатирамеру ацетату, був більш ефективним, ніж при додаванні до плацебо, у зниженні ураження Т1-С4а (Ргеєдтап еї аї.Teriflunomide was also used in combination clinical trials and! stage as adjunctive therapy to IEM, where a significant effect on MRI endpoints was observed at doses of 7 mg and 14 mg, while no significant effect was observed on the reduction of the annual recurrence rate (Egeyedtap, Mepygoiodu. 2012 dip. 5; 78( 23): 1877-1885). In another phase II combination trial, teriflunomide 7 mg or 14 mg added to glatiramer acetate was more effective than placebo in reducing T1-C4a lesions (Rejedtap et al.
Мепцгоіоду. 2010; 74(9):А293).Meptsgoiodu. 2010; 74(9):A293).
Терифлуномід вибірково й оборотно інгібує дигідро-оротат-дегідрогеназу (ОНООН), мітохондріальний фермент, необхідний для синтезу піримідину де помо. Синтез піримідину де помо потрібен для швидко проліферуючих клітин, таких як активовані лімфоцити, для задоволення своїх потреб у ДНК, ліпідах і метаболізмі цукру. Ці ефекти зрештою призводять до сильних протизапальних властивостей за рахунок зниження активації та збільшення кількості Т- і В-клітин у відповідь на аутоантигени без видимої цитотоксичності. Терифлуномід також продемонстрував ефективність в інгібуванні продукції Т-клітин залежно від антитіла, приблизно, він модулює взаємодію між Т-клітинами і В-клітинами. Інші ефекти включають зниження міграційної здатності Т-клітин, зменшення здатності доступних Т-клітин активувати моноцити, індукцію наївних Т-клітин убік протизапальної Ти-2 диференціації. Клітини, які покладаються на рнНоООН-незалежні рятувальні шляхи синтезу піримідинів (наприклад, клітини кровотворної системи й обкладки шлунково-кишкового тракту) практично не піддані впливу антипроліферативної дії терифлуноміду.Teriflunomide selectively and reversibly inhibits dihydro-orotate dehydrogenase (OHNOH), a mitochondrial enzyme required for pyrimidine de pomo synthesis. Pyrimidine de pomo synthesis is required for rapidly proliferating cells, such as activated lymphocytes, to meet their needs for DNA, lipids, and sugar metabolism. These effects ultimately lead to strong anti-inflammatory properties by reducing activation and increasing the number of T and B cells in response to autoantigens without apparent cytotoxicity. Teriflunomide has also demonstrated efficacy in inhibiting T-cell production in an antibody-dependent manner, presumably by modulating the interaction between T-cells and B-cells. Other effects include a decrease in the migratory capacity of T cells, a decrease in the ability of available T cells to activate monocytes, and the induction of naïve T cells toward anti-inflammatory T-2 differentiation. Cells that rely on рНОООН-independent rescue pathways of pyrimidine synthesis (for example, cells of the hematopoietic system and lining of the gastrointestinal tract) are practically not affected by the antiproliferative effect of teriflunomide.
МM
55
М ХM. H
МАТ о онMAT about him
ЕIS
ЕIS
Зо Формула 2: терифлуномідFrom Formula 2: teriflunomide
Ще одним кандидатом, який може бути використаний у комбінації з ДМФ, відповідно до даного винаходу, є фінголімод (формула 3). Фінголімод вже схвалений для РРС у США, у багатьох європейських країнах й Японії в дозі 0,5 мг перорально один раз на день (Сіепуа,Another candidate that can be used in combination with DMF according to the present invention is fingolimod (Formula 3). Fingolimod is already approved for RPS in the US, many European countries, and Japan at a dose of 0.5 mg orally once daily (Siepua,
Момапів). Фінголімод є оральним модулятором рецептора сфінгозин-1-фосфату (51РЕ), який блокує вихід лімфоцитів із вторинних лімфоїдних органів. Після поглинання, фінголімод фосфорилюється сфінгозинкіназою, переходячи в активну форму, яка тепер може зв'язуватися з високою спорідненістю з 51РА. Зв'язування фосфорильованого фінголімоду призводить до інтерналізації та деградації рецептора, а також супресії ЗІ1РА РНК. Це призводить до зменшення кількості 51РЕ на клітинній поверхні з послідовним інгібуванням виходу лімфоцитів з лімфоїдних тканин у периферичну кров і зниженням рівня лімфоцитів у спинномозковій рідині (лікворі), що, зрештою, сприяє зниженню запальних явищ у центральній нервовій системі. На додаток до його впливу на лімфоцити периферичної крові, передбачається, що фінголімод також має пряму нейропротекторну дію через взаємодію з 51РА на олігодендроцитах, астроцитах і мікроглії.Momapov). Fingolimod is an oral sphingosine-1-phosphate (51PE) receptor modulator that blocks lymphocyte egress from secondary lymphoid organs. After absorption, fingolimod is phosphorylated by sphingosine kinase, converting to an active form that can now bind with high affinity to 51RA. Binding of phosphorylated fingolimod leads to internalization and degradation of the receptor, as well as suppression of ZI1RA RNA. This leads to a decrease in the amount of 51PE on the cell surface with a sequential inhibition of the release of lymphocytes from the lymphoid tissues into the peripheral blood and a decrease in the level of lymphocytes in the cerebrospinal fluid (CSF), which ultimately contributes to the reduction of inflammatory phenomena in the central nervous system. In addition to its effect on peripheral blood lymphocytes, fingolimod is also thought to have a direct neuroprotective effect through interaction with 51RA on oligodendrocytes, astrocytes, and microglia.
У широкій програмі клінічних випробувань ПІ стадії фінголімод на РРС демонстрував сильні за ефективністю результати і загальні прийнятні показники безпеки. Докладніше, 12-місячне активно-порівняльне випробування ЇЇ стадії, ТВАМЗ5РОВМ5, яке рандомізувало 1292 хворих ізIn a broad program of phase I clinical trials, fingolimod in RRS demonstrated strong efficacy results and generally acceptable safety indicators. In more detail, the 12-month active comparative trial of the HER stage, TVAMZ5ROVM5, which randomized 1292 patients with
РРС й історією принаймні одного рецидиву при пероральному прийманні фінголімоду (0,5 або 1,25 мг/доб.) або внутрішньом'язово (вм) ІЕМ-Б-Та-(Амапех, 30 мкг/тиж), виявило, що за 1 рік частота рецидивів з фінголімодом була на 52 95 (0,5 мг/день) і 38 95 (1,25 мг/день) нижчою, ніж зPRS and a history of at least one relapse with oral fingolimod (0.5 or 1.25 mg/day) or intramuscular (im) IEM-B-Ta-(Amapech, 30 mcg/week), found that in 1 year, the relapse rate with fingolimod was 52 95 (0.5 mg/day) and 38 95 (1.25 mg/day) lower than with
Ауопех, і 83 95 (0,5 мг/день) і 80 95 (1,25 мг/доб.) хворих, що приймають фінголімод, залишилися без рецидивів проти лише 69 95 з Амопех. Крім того, пацієнти, що приймають фінголімод, мали значно менше нових або збільшених гіперінтенсивних Т2-уражень та Гадоліній-збільшуючих уражень Т1 на МРТ у порівнянні з пацієнтами ІЕМ-р-1а. Не було ніяких істотних відмінностей між групами відносно балів РШСІ. Фінголімод добре переноситься без істотних відмінностей у загальній кількості ПЕ між групами фінголімоду й ІЄМ-р-1а, однак загальна кількість СПЕ в групі 1,25 мг виявилася підвищеною (10,7 95 для 1,25 мг у порівнянні з 7,0 95, у порівнянні з 0,5 мг 5,896 для ІРМ-б-Та). ПЕ, які ведуть до припинення приймання досліджуваного лікарського засобу, були також найбільше частими в групі 1,25 мг (10,0 95 для 1,25 мг у порівнянні з 5,6 95 для 0,5 мг у порівнянні з 3,7 95 для ІЕМ-р-Та), в основному такі, що складаються з брадикардії й атріовентрикулярної блокади. У цілому, спостерігали тимчасове дозозалежне зниження частоти серцевих скорочень, яке розвивалося протягом 1 години після первісного введення фінголімоду, що узгодиться з висновками, які містяться у попередніх випробуваннях, в 1 95 пацієнтів у групі 1,25 мг і 0,5 95 пацієнтів у групі 0,5 мг розвився набряк макули. Кількість лімфоцитів таких, що відображають дію фінголімоду, знизилася після 1 місяця на 77 95 у групі 1,25 мг і на 7395 у групі 0,5 мг. Інфекції легкого та середнього ступеню верхніх і нижніх дихальних шляхів відбувалися дещо частіше серед пацієнтів, що одержують фінголімод (Прес- релізи Момагпів апа Сопеп ОА єї аї., М Епді У Меда. 2010 Реб. 4;362(5):402-15). 24-місячне подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження ЕКНЕЕРОМ5 вивчило 1272 пацієнтів зі значеннями РШСІ 0-5.5 і, принаймні, одним рецидивом у попередньому році або принаймні двома рецидивами у попередні 2 роки і дозами фінголімоду 0,5 мг/день та 1,25 мг/день у порівнянні з плацебо. У цьому дослідженні фінголімод знижував частоту рецидивів РОС на 54 95 і 60 95, а ризик прогресування непрацездатності на 30 95 і 32 95, що було підтверджено після З місяців протягом 24-місячного періоду, і на 37 95 і 40 95, що було підтверджено після 6 місяців, протягом 24-місячного періоду, відповідно, у порівнянні з плацебо. Ці результати були підтверджені позитивними ефектами на ураження головного мозку при скануванні МРТ.Auopex, and 83 95 (0.5 mg/day) and 80 95 (1.25 mg/day) patients taking fingolimod remained relapse-free versus only 69 95 with Amopex. In addition, fingolimod patients had significantly fewer new or enlarged T2 hyperintense lesions and T1 gadolinium-enhancing lesions on MRI compared with IEM-p-1a patients. There were no significant differences between the groups in terms of RSSI scores. Fingolimod was well tolerated with no significant differences in the total number of PEs between the fingolimod and IEM-r-1a groups, however, the total number of PEs in the 1.25 mg group was increased (10.7 95 for 1.25 mg compared to 7.0 95, compared to 0.5 mg 5.896 for IRM-b-Ta). AEs leading to study drug discontinuation were also most frequent in the 1.25 mg group (10.0 95 for 1.25 mg vs 5.6 95 for 0.5 mg vs 3.7 95 for IEM-r-Ta), mainly those consisting of bradycardia and atrioventricular block. Overall, a transient dose-dependent decrease in heart rate was observed that developed within 1 hour after the initial administration of fingolimod, consistent with findings from previous trials, in 1.95 patients in the 1.25 mg group and 0.5 in 95 patients in the 0.5 mg developed macular edema. The number of lymphocytes reflecting the effect of fingolimod decreased after 1 month by 77,95 in the 1.25 mg group and by 7,395 in the 0.5 mg group. Mild and moderate infections of the upper and lower respiratory tract occurred somewhat more often among patients receiving fingolimod (Press releases Momagpiv apa Sopep OA yei ai., M Epdi U Meda. 2010 Rev. 4;362(5):402-15) . The 24-month, double-blind, placebo-controlled study ECNEEROM5 studied 1272 patients with RSSI values of 0-5.5 and at least one relapse in the previous year or at least two relapses in the previous 2 years and fingolimod doses of 0.5 mg/day and 1.25 mg/day compared to placebo. In this study, fingolimod reduced the recurrence rate of ROS by 54 95 and 60 95 and the risk of progression to disability by 30 95 and 32 95 confirmed after 3 months over a 24-month period and by 37 95 and 40 95 confirmed after 6 months, over a 24-month period, respectively, compared to placebo. These results were confirmed by positive effects on brain lesions in MRI scans.
Фінголімод добре переносився без різниці в загальній чисельності ПЕ, СПЕ та смертей між групами фінголімоду та плацебо. Проте, ПЕ, які призвели до припинення приймання досліджуваного лікарського засобу, частіше спостерігалися при дозі фінголімоду 1,25 мг (14,2 95 хворих), ніж при дозі фінголімоду 0,5 мг (7,595 хворих) або плацебо (7,790 хворих), і в основному складалися з брадикардії, атріовентрикулярної блокади провідності, набряку макули,Fingolimod was well tolerated with no difference in overall rates of PE, SPE, and death between the fingolimod and placebo groups. However, PEs leading to study drug discontinuation were more common with fingolimod 1.25 mg (14.2 95 patients) than with fingolimod 0.5 mg (7.595 patients) or placebo (7.790 patients), and mainly consisted of bradycardia, atrioventricular conduction block, macular edema,
Зо підвищених рівнів печінкових ферментів і гіпертонії. Також, як показано у більше ранньому випробуванні, був підвищений ризик епізодів брадикардії у двох групах фінголімоду, але тільки після введення першої дози. Вплив на частоту серцевих скорочень та шлуночкового проведення, очевидно, пов'язані з дозою, і є результатом модуляції рецепторів сфінгозин-1- фосфату типу 1 у тканині серця. Макулярний набряк був діагностований у семи пацієнтів, усі з яких одержували 1,25 мг фінголімоду. Лімфопенія менше ніж 0,2х109 на літр розвивалася в 5,495, 3,596 і 0,595 для дози 1,25 мг, дози 0,5 мг і плацебо, відповідно. Інфекції нижніх дихальних шляхів були більше характерні для групи фінголімоду, ніж для групи плацебо, в іншому випадку частота інфекцій була однаковою (Прес релізи Момпіз апа Карроз І еї аї., МFrom elevated levels of liver enzymes and hypertension. Also, as shown in an earlier trial, there was an increased risk of bradycardic episodes in the two fingolimod groups, but only after the first dose. Effects on heart rate and ventricular conduction are apparently dose-related and result from modulation of sphingosine-1-phosphate type 1 receptors in heart tissue. Macular edema was diagnosed in seven patients, all of whom received 1.25 mg of fingolimod. Lymphopenia of less than 0.2x109 per liter developed in 5.495, 3.596, and 0.595 for the 1.25 mg dose, the 0.5 mg dose, and placebo, respectively. Lower respiratory tract infections were more common in the fingolimod group than in the placebo group, otherwise the frequency of infections was the same (Press releases Mompis apa Carroz I ei ai., M
Епа! У Мед, 2010 Рерб. 4; 362(5):387-401 і Сегдеїу Р, Миїї Зсієг 2009; 15:5!,иррі 2:5125-5126).Yep! In Med, 2010 Rerb. 4; 362(5):387-401 and Segdeiu R, Myii Zsieg 2009; 15:5!, irri 2:5125-5126).
Наступне дослідження ЕРЕЕВОМСОА-ЇЇ і продовжене випробування ТВАМ5ЕРОВМ5 у цілому підтвердили дані, описані вище (Прес-релізи Момапйів апа Каїнгі В еї аї., апсеї Мешгої. 2011 дип.; 10(6):520-9), із загальною низькою частотою побічних ефектів при 0,5 мг і статистично значимими відмінностями в ефективності, ця доза була вибрана в якості переважної дози для подальшої розробки і була, зрештою, схвалена регулювальними органами. но ноA follow-up study of ЕРЕЕВОМСОА-ИЙ and the continued trial of TVAM5ЕРОВМ5 generally confirmed the data described above (Press releases Momapyiv apa Kaingi V ei ai., apsei Meshgoi. 2011 dip.; 10(6):520-9), with an overall low incidence of side effects effects at 0.5 mg and statistically significant differences in efficacy, this dose was selected as the preferred dose for further development and was ultimately approved by regulatory authorities. but but
МА;MA;
Формула 3: фінголімодFormula 3: fingolimod
Ще одним кандидатом, який може бути об'єднаний з ДМФ, відповідно до даного винаходу, є лахінімод (формула 4). Лахінімод пройшов два широкі клінічні випробування ПІ стадії (випробування АГ ЕСВО і ВВАМО з більше ніж 2400 пацієнтами з РРС) і був заявлений для дозволу щодо продажу в ЄС в 2012 році, у той час як підтверджувальні дослідження ІІ стадії (СОМСЕВТО на 1800 пацієнтах із ЗРРС) для підтвердження представлення в США продовжуються (Прес-релізи Тема апа Асіїме Віоїтесй апа Соті С єї аї., М Еподі ) Мед. 2012 Маг. 15; 366(11): 1000-9).Another candidate that can be combined with DMF according to the present invention is laquinimod (Formula 4). Laquinimod has undergone two large phase I clinical trials (ESVO and VVAMO AG trials with more than 2,400 patients with RRS) and was submitted for marketing authorization in the EU in 2012, while confirmatory phase II studies (SOMSEVTO in 1,800 patients with RRS ) to confirm the presentation in the USA continue (Press releases Tema apa Asiime Vioitesy apa Soti Seyi ai., M Epodi ) Med. 2012 M.Sc. 15; 366(11): 1000-9).
В АГ ЕСВО, першому з двох готових досліджень ПІІ стадії, пацієнти були рандомізовані для одержання раз на день перорально 0,6 мг лахінімоду або плацебо протягом 24 місяців.In the ESVO AG, the first of two completed phase II studies, patients were randomized to receive 0.6 mg orally once daily of laquinimod or placebo for 24 months.
Первинною кінцевою точкою було число підтверджених рецидивів протягом 24 місяців подвійного сліпого періоду дослідження, а вторинні кінцеві точки включали підтверджене прогресування непрацездатності та зміни в МРТ. До дослідження були включені 1106 пацієнтів із РРС (Прес-релізи Тема апа Асіїме Віоїесй апа Соті С еї аІ., М Епоі У Мей. 2012 Маг. 15;The primary endpoint was the number of confirmed relapses during the 24-month double-blind study period, and secondary endpoints included confirmed disability progression and MRI changes. 1106 patients with RRS were included in the study (Press-releases Tema apa Asiime Vioiiesi apa Soti S ei aI., M Epoi U Mei. 2012 Mag. 15;
З66(11): 1000-93. В АГ'ЕЄСВО лахінімод показав статистично значиме зниження РЧР на 23 95 (р-0,0024) і скорочення на 36 95 ризику прогресування за РШСІ (р-0,0122), а також значне 33 Фо зниження прогресування атрофії мозку (р«0,0001). Лахінімод у цілому безпечний та добре переноситься. Загальна частота небажаних явищ була однаковою для активної групи і групи плацебо, з 87 95 для лахінімоду та 81 95 у групі плацебо. Чотири найпоширеніші побічні ефекти в групі лахінімоду групи були підвищення АЇТ (аланінамінотрансферази) більше, ніж в З рази верхньої межі нормального діапазону, але менше або дорівнює 5-кратній верхній межі (3,6 95 для лахінімоду проти 0,4 95 у групі плацебо), болю в животі (5,8 95 проти 2,9 95, відповідно), болю в спині (16,4 95 проти 9,0 95, відповідно) та кашель (7,5 95 проти 4,5 95, відповідно). СПЕ відбувалися в 11,1 95 хворих, що одержували лахінімод, і 9,5 95 пацієнтів, що одержували плацебо.Z66(11): 1000-93. In AGEEESVO, lachinimod showed a statistically significant reduction in RHR by 23 95 (p-0.0024) and a reduction by 36 95 of the risk of progression according to RShSI (p-0.0122), as well as a significant 33 Fo reduction in the progression of brain atrophy (p«0 .0001). Lachinimod is generally safe and well tolerated. The overall incidence of adverse events was similar for the active and placebo groups, with 87 95 for laquinimod and 81 95 in the placebo group. The four most common side effects in the laquinimod group were elevations in AIT (alanine aminotransferase) greater than 3 times the upper limit of the normal range but less than or equal to 5 times the upper limit (3.6 95 for laquinimod vs. 0.4 95 in the placebo group) , abdominal pain (5.8 95 vs. 2.9 95, respectively), back pain (16.4 95 vs. 9.0 95, respectively), and cough (7.5 95 vs. 4.5 95, respectively). AEs occurred in 11.1 of 95 patients receiving laquinimod and 9.5 of 95 patients receiving placebo.
Фаза І випробування ВНАМО була знову дворічним, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням лахінімоду один раз на день перорально в дозі 0,6 мг хворим із ЗРРСО (М-1331), однак цього разу була додана пошукова група інтерферон бета-1а. УThe VNAMO Phase I trial was again a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study of once-daily oral laquinimod at a dose of 0.6 mg in patients with PRRSV (M-1331), but this time an interferon beta-1a exploratory arm was added. IN
ВВАМО первинна кінцева точка скорочення РЧР у порівнянні з плацебо не досягла статистичної значимості (р-0,075), і тільки після виконання попередньо заданого аналізу чутливості для виправлення вихідних характеристик диспропорцій між активною групою та групою плацебо, статистична значимість була досягнута зі зниженим РЧР 21 95. У цьому виправленому аналізі лахінімод також продемонстрував зниження на 34 95 ризику розвитку прогресування РШСІ (р-0,044) і зниження на 2895 втрати об'єму мозку (р-«0,0001). Безпека та переносимість лахінімоду була схожа з АГ ЕСВО без ознак імунодефіциту. З інтерфероном бета-1а РЧР була знижена на 2995 у порівнянні з плацебо (р-0,002) і прогресування непрацездатності зменшилося на 29 95 (р-0,089), у той час як ніякого лікувального ефекту на атрофію мозку не спостерігали.The VVAMO primary end point of reduced HR compared with placebo did not reach statistical significance (p-0.075), and only after performing a pre-specified sensitivity analysis to correct for baseline disparities between the active and placebo groups, statistical significance was reached with a reduced HR 21 95. In this adjusted analysis, laquinimod also demonstrated a 34 95 reduction in the risk of developing HF progression (p-0.044) and a 2895 reduction in brain volume loss (p-0.0001). The safety and tolerability of laquinimod was similar in AH ESVO without signs of immunodeficiency. With interferon beta-1a, the HR was reduced by 2995 compared with placebo (p-0.002) and the progression of disability was reduced by 29 95 (p-0.089), while no treatment effect on brain atrophy was observed.
У зв'язку з тим, що ВНАМО не досягло своєї головної кінцевої точки, почали випробування ПІDue to the fact that VNAMO did not reach its main end point, PI tests began
Зо стадії СОМСЕНВТО 0,6 мг або 1,2 мг лахінімоду на 1800 пацієнтах із ЗРРС.From the stage of SOMSENVTO 0.6 mg or 1.2 mg of laquinimod in 1800 patients with ARDS.
Друга фаза випробувань також встановила клінічну ефективність більше низької дози 0,3 мг (Соті С єї а!., І апсеї. 2008 діт 21; 371(9630):2085-92 і РоІтап С еї аї., Мештоіоаду. 2005 Маг 22; 64(6):987-91). Проте доза 0,1 мг була не в змозі суттєво вплинути на активність захворювання, що вимірюється загальним числом активних уражень ЦНС (Рої!тап С еї а). МештоІоду. 2005 Маг 22; 64(6):987-91).A second phase of the trial also established clinical efficacy over a low dose of 0.3 mg (Soty S. et al., I Apse. 2008 Child 21; 371(9630):2085-92 and RoItap S. et al., Mestoioadu. 2005 Mag 22; 64(6):987-91). However, a dose of 0.1 mg was unable to significantly affect disease activity, as measured by the total number of active CNS lesions (Roi!tap Seyi a). place of Iodus 2005 Mag 22; 64(6):987-91).
Що стосується механізму дії, вважається, що лахінімод має імуномодулюючі властивості центральної нервової системи, а також може мати пряму нейропротекторну дію (огляд вRegarding the mechanism of action, it is believed that laquinimod has immunomodulatory properties of the central nervous system and may also have a direct neuroprotective effect (reviewed in
Сіасотіпі Р5, Сіїп Іттипої. 2012 дап.; 142(1):38-43). Молекулярна мішень лахінімоду не є чітко визначеною, однак деякі дослідження показують, що він може зв'язуватися з 5100А9, кальцій- зв'язуючим білком, який впливає на клітинний сигналінг. Доклінічними дослідженнями вдалося показати, що ефекти лахінімоду полягають у частковому опосередкованому зниженні ТА і ТН2 відповідей та збільшенні кількості регуляторних Т-клітин зі зменшенням кількості прозапальних цитокінів ІЕМ-у ї ФНО при спільній дії похідних протизапальних цитокінів ІІ -4, 1-10 ї ТаР-Д. Крім того лахінімод, очевидно, здатний перешкоджати міграції лімфоцитів у центральну нервову систему за рахунок взаємодії з конкретними молекулами адгезії. Інші дані показують, що лахінімод також може прямо знижувати демієлінізацію та викликати захист аксонів, потенційно через підвищувальну регуляцію нейротрофічних факторів, таких як мозковий нейротрофічний фактор (ВОМЕ) (Тнопе .), Ат | Раїйої. 2012 дап.; 180 (1)ух267-74 і ЗсепціІ2е-Торрной |, РІ о5 Опе. 2012; 7(3): ез33797. Риріїзпей опіїпе оп Магсй 30, 2012. доі:10.1371/ЛошигпаїІ.ропе.0033797). о т чоSiasotipi P5, Siip Ittipoi. 2012 addn.; 142(1):38-43). The molecular target of laquinimod is not well defined, but some studies suggest that it may bind to 5100A9, a calcium-binding protein that affects cell signaling. Preclinical studies were able to show that the effects of lachinimod consist in a partially mediated reduction of TA and ТH2 responses and an increase in the number of regulatory T cells with a decrease in the number of pro-inflammatory cytokines IEM and TNF under the combined action of derivatives of anti-inflammatory cytokines II -4, 1-10 and TaR- D. In addition, lachinimod is apparently able to prevent the migration of lymphocytes into the central nervous system due to interaction with specific adhesion molecules. Other evidence suggests that laquinimod may also directly reduce demyelination and induce axonal protection, potentially through up-regulation of neurotrophic factors such as brain-derived neurotrophic factor (BMV) (Tnope .), At | Heaven 2012 addn.; 180 (1)ukh267-74 and ZseptsiI2e-Torrnoi |, RI o5 Ope. 2012; 7(3): ez33797. Ририизпей опиипе op Magsy 30, 2012. doi:10.1371/LoshigpaiI.rope.0033797). what
СІ он о йоSI he about him
Формула 4: лахінімодFormula 4: Lachinimod
Незважаючи на зазначені вище роботи і (частковий) прогрес, як і раніше всі доступні агенти лише частково ефективні в запобіганні постійного запального ушкодження тканин і клінічного прогресування розсіяного склерозу. Причина, за якою терапії лише помірковано ефективні, може полягати в складному та гетерогенному патогенезі РС, де орієнтація тільки на один аспект захворювання не може бути достатньою, щоб повністю зупинити патологічний процес. Однією стратегією з потенціалом для підвищення ефективності лікування є комбінація двох або більше лікарських засобів з різними механізмами дії, такі комбінації були, наприклад, описані в цілому вDespite the above work and (partial) progress, all available agents are still only partially effective in preventing persistent inflammatory tissue damage and clinical progression of multiple sclerosis. The reason that therapies are only moderately effective may be due to the complex and heterogeneous pathogenesis of MS, where targeting only one aspect of the disease may not be sufficient to completely halt the pathological process. One strategy with the potential to improve treatment efficacy is the combination of two or more drugs with different mechanisms of action, such combinations have, for example, been described in general in
МО 2007/006307 (солі моноалкілефірів фумарової кислоти з численною кількістю інших лікарських засобів, на сторінках 20-25) і, зокрема, заявлені у УМО 2011/100589 (ефіри фумарової кислоти, такі як диметилфумарат або з глатиромеру ацетатом або бета-інтерфероном). Описані вище експериментальні комбіновані терапії терифлуномідом є прикладами, описаними далі, але вони не призвели до однозначно позитивних результатів.MO 2007/006307 (salts of fumaric acid monoalkyl esters with a large number of other drugs, on pages 20-25) and, in particular, claimed in UMO 2011/100589 (fumaric acid esters such as dimethyl fumarate or with glatiromer acetate or beta-interferon). The experimental teriflunomide combination therapies described above are examples described below, but they did not lead to unambiguously positive results.
Таким чином, у той час як великі успіхи в терапії РОС уже досягнуті, є ще більша незадоволена потреба в лікарських засобах з підвищеною ефективністю, меншою кількістю побічних ефектів, кращою переносимістю та більшою зручністю. Даний винахід для лікуванняThus, while great advances have been made in the treatment of ROS, there is an even greater unmet need for drugs with increased efficacy, fewer side effects, better tolerability, and greater convenience. This invention is for treatment
РС фіксованою комбінацією терифлуноміду та диметилфумарату, або комбінацією фінголімоду та диметилфумарату, або комбінацією лахінімоду та диметилфумарату, відповідає цим вимогам.RS with a fixed combination of teriflunomide and dimethyl fumarate, or a combination of fingolimod and dimethyl fumarate, or a combination of laquinimod and dimethyl fumarate meets these requirements.
Даний винахід у самому широкому аспекті спрямований на нову комбінацію пероральних препаратів для лікування розсіяного склерозу, тобто комбінацію терифлуноміду, фінголімоду або лахінімоду з диметилфумаратом.The present invention in its broadest aspect is directed to a new combination of oral drugs for the treatment of multiple sclerosis, that is, a combination of teriflunomide, fingolimod or laquinimod with dimethyl fumarate.
Терифлуномід, фінголімод і лахінімод були вибрані в якості потужних партнерів у комбінації з диметилфумаратом через частково непересічні з диметилфумаратом механізми дії, а також у цілому таким профілем побічних ефектів, що не перекривається. Два активні інгредієнти, що містяться в комбінованій лікарській формі, тобто диметилфумарат у комбінації з терифлуномідом, фінголімодом або лахінімодом, можуть бути присутніми у будь-якій фармацевтично прийнятній формі для введення. Такі фармацевтично прийнятні лікарські форми, як вони використані у даному винаході, включають будь-які фармацевтично прийнятні та терапевтично ефективні кристалічні та некристалічні форми, сольвати або гідрати, і у випадку терифлуноміду 2- і Е-енольні форми та їх суміші, а також його проліки лефлуномід. Ще один компонент заявленої пероральної фармацевтичної композиції відповідно до даногоTeriflunomide, fingolimod, and laquinimod were selected as potent partners in combination with dimethyl fumarate due to partially non-overlapping mechanisms of action with dimethyl fumarate, as well as an overall non-overlapping side effect profile. The two active ingredients contained in the combined dosage form, ie dimethyl fumarate in combination with teriflunomide, fingolimod or lachinimod, can be present in any pharmaceutically acceptable form for administration. Such pharmaceutically acceptable dosage forms as used in the present invention include any pharmaceutically acceptable and therapeutically effective crystalline and non-crystalline forms, solvates or hydrates, and in the case of teriflunomide, 2- and E-enol forms and mixtures thereof, as well as prodrugs thereof leflunomide. Another component of the claimed oral pharmaceutical composition according to this
Зо винаходу являє собою один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів. Термін "наповнювач", використовуваний у даній заявці, слід розуміти в широкому змісті, і він охоплює будь-яку фармацевтично прийнятну неактивну речовину, яка може бути присутня у пероральній формі для фармацевтичного введення, у тому числі (але не обмежуючись цим) наповнювачі, розріджувачі, зв'язувальні речовини, матричні формувачі, розпушувачі, змазуючі речовини, стійкі агенти вивільнення, покриваючі агенти і таке інше. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить диметилфумарат у комбінації з терифлуномідом, або фінголімодом або лахінімодом в якості єдиних активних інгредієнтів, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, що підходить для введення один раз на день. В одному переважному варіанті реалізації даного винаходу запропоноване введення нової комбінації з фіксованою дозою для перорального застосування один раз на день першого активного компонента, що представляє собою диметилфумарат, у дозі, яка є терапевтично ефективною при використанні окремо, їі другого активного компонента, терифлуноміду, у дозі, яка не продемонструвала терапевтичну ефективність при використанні окремо. Таким чином, відповідно до переважного аспекту даного винаходу зазначена фармацевтична композиція містить диметилфумарат у діапазоні доз від 500 мг до 750 мг і терифлуномід у діапазоні доз від 1 мг до 6 мг.According to the invention, it represents one or more pharmaceutically acceptable fillers. The term "excipient" as used in this application is to be understood broadly and includes any pharmaceutically acceptable inactive substance that may be present in an oral form for pharmaceutical administration, including (but not limited to) excipients, diluents , binders, matrix formers, disintegrants, lubricants, sustained release agents, coating agents, and the like. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising dimethyl fumarate in combination with teriflunomide, or fingolimod or lachinimod as the sole active ingredients, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, suitable for once daily administration. In one preferred embodiment of the present invention, it is proposed to introduce a new combination with a fixed dose for oral administration once a day of the first active component, which is dimethyl fumarate, in a dose that is therapeutically effective when used alone, and the second active component, teriflunomide, in a dose , which has not demonstrated therapeutic efficacy when used alone. Thus, according to a preferred aspect of the present invention, said pharmaceutical composition contains dimethyl fumarate in a dose range of 500 mg to 750 mg and teriflunomide in a dose range of 1 mg to 6 mg.
В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу запропоноване введення нової комбінації з фіксованою дозою для перорального застосування один раз на день першого активного компонента, диметилфумарату, у дозі, яка є терапевтично ефективною, при використанні окремо, і другого активного компонента, Ффінголімоду, У дозі, яка не продемонструвала терапевтичну ефективність при використанні окремо. Таким чином, відповідно до переважного аспекту даного винаходу зазначена фармацевтична композиція містить диметилфумарат у діапазоні доз від 500 мг до 750 мг ї фінголімод у діапазоні доз від 0,05 мг до 0,45 мг.In another preferred embodiment of the present invention, it is proposed to introduce a new combination with a fixed dose for oral administration once a day of the first active component, dimethyl fumarate, in a dose that is therapeutically effective, when used alone, and the second active component, Ffingolimod, in a dose that has not demonstrated therapeutic efficacy when used alone. Thus, according to a preferred aspect of the present invention, the specified pharmaceutical composition contains dimethyl fumarate in a dose range of 500 mg to 750 mg and fingolimod in a dose range of 0.05 mg to 0.45 mg.
Крім того, в іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу запропоноване введення нової комбінації з фіксованою дозою для перорального застосування один раз на день першого активного компонента, диметилфумарату, у дозі, яка є терапевтично ефективною, при використанні окремо, і другого активного компонента, лахінімоду, у дозі, яка не продемонструвала терапевтичну ефективність при використанні окремо. Таким чином, бо відповідно до переважного аспекту даного винаходу дана фармацевтична композиція містить диметилфумарат у діапазоні доз від 500 мг до 750 мг і лахінімод у діапазоні доз від 0,05 мг до 0,25 мг.In addition, in another preferred embodiment of the present invention, the introduction of a new combination with a fixed dose for oral administration once a day of the first active component, dimethyl fumarate, in a dose that is therapeutically effective, when used alone, and the second active component, laquinimod, in a dose that has not demonstrated therapeutic efficacy when used alone. Thus, according to a preferred aspect of this invention, this pharmaceutical composition contains dimethyl fumarate in a dose range of 500 mg to 750 mg and laquinimod in a dose range of 0.05 mg to 0.25 mg.
Відповідно до даного винаходу, комбіновані продукти, описані тут, будуть демонструвати кращу ефективність (як виміряно за зменшенням річної частоти рецидивів і/або прогресуванням інвалідності й/або аналогічної прийнятої кінцевої точки), ніж диметилфумарат окремо. Крім того, згідно з винаходом, комбіновані препарати не демонструють збільшення важких побічних ефектів у порівнянні з диметилфумаратом й окремих комбінованих препаратів окремо.According to the present invention, the combination products described herein will demonstrate superior efficacy (as measured by reduction in annualized relapse rate and/or disability progression and/or a similar accepted endpoint) than dimethyl fumarate alone. In addition, according to the invention, combined drugs do not show an increase in severe side effects compared to dimethyl fumarate and individual combined drugs alone.
В ще одному варіанті реалізації винаходу запропоноване введення нової комбінації з фіксованою дозою для перорального застосування один раз на день першого компонента, диметилфумарату, у добовій дозі нижче добових доз, показаних як терапевтично ефективних для РОС у дослідженнях ОЕРІМЕ і СОМРЇАМ, і другого активного компонента, терифлуноміду, фінголімоду або лахінімоду в дозі, яка не показана як терапевтично ефективна при використанні їх окремо. Комбінований продукт, відповідно до даного кращого аспекту даного винаходу, буде демонструвати ефективність, що не поступається (як виміряно за зменшенням річної частоти рецидивів і/або прогресуванням інвалідності й/або аналогічній прийнятній кінцевій точці) у порівнянні з кожною з комбінацій диметилфумарату та терифлуноміду, фінголімоду та лахінімоду, відповідно, при використанні окремо в терапевтично ефективних дозах, але буде пов'язаний з меншою кількістю побічних ефектів у порівнянні з окремими агентами при введенні окремо у відповідній дозі. Таким чином, у переважному аспекті даного винаходу композиція містить диметилфумарат у діапазоні доз від 125 мг до 500 мг і терифлуномід у діапазоні доз від 1 мг до Є мг. В іншому переважному аспекті даного винаходу композиція містить диметилфумарат у діапазоні доз від 125 мг до 500 мг і фінголімод у діапазоні доз від 0,05 мг до 0,45 мг. В ще одному переважному аспекті даного винаходу композиція містить диметилфумарат у діапазоні доз від 125 мг до 500 мг і лахінімод у діапазоні доз від 0,05 мг до 0,25 мг.In another embodiment of the invention, the proposed introduction of a new combination with a fixed dose for oral administration once a day of the first component, dimethyl fumarate, in a daily dose below the daily doses shown to be therapeutically effective for ROS in the OERIME and SOMRIAM studies, and the second active component, teriflunomide , fingolimod or laquinimod at a dose that has not been shown to be therapeutically effective when used alone. The combination product, in accordance with this preferred aspect of the present invention, will demonstrate non-inferior efficacy (as measured by reduction in annualized relapse rate and/or disability progression and/or similar acceptable end point) to each of the combinations of dimethyl fumarate and teriflunomide, fingolimod and laquinimod, respectively, when used alone at therapeutically effective doses, but will be associated with fewer side effects compared to the single agents when administered alone at an appropriate dose. Thus, in a preferred aspect of this invention, the composition contains dimethyl fumarate in a dose range of 125 mg to 500 mg and teriflunomide in a dose range of 1 mg to 1 mg. In another preferred aspect of this invention, the composition contains dimethyl fumarate in a dose range of 125 mg to 500 mg and fingolimod in a dose range of 0.05 mg to 0.45 mg. In another preferred aspect of this invention, the composition contains dimethyl fumarate in a dose range of 125 mg to 500 mg and laquinimod in a dose range of 0.05 mg to 0.25 mg.
В ще одному варіанті реалізації винаходу запропоноване введення нової комбінації з фіксованою дозою для перорального застосування два рази на день першого активного компонента, диметилфумарату, у дозі, яка є терапевтично ефективною при використанні окремо, і другого активного компонента, терифлуноміду, фінголімоду або лахінімоду при абсолютній добовій дозі, для якої не показана терапевтична ефективність при використанні окремо. Відповідно до винаходу, комбінований продукт буде демонструвати значно більше високу ефективність (при вимірюванні річної частоти рецидивів і/або прогресування інвалідності й/або аналогічної прийнятої кінцевої точки), ніж диметилфумарат окремо, крім того, ця комбінація не покаже статистично значимого збільшення кількості важких побічних ефектів у порівнянні з диметилфумаратом окремо. В ще одному варіанті реалізації винаходу запропоноване введення нової комбінації з фіксованою дозою для перорального застосування два рази на день першого компонента, диметилфумарату, у дозі нижче зазначених як терапевтично ефективні, у дослідженнях СЕРІМЕ і СОМРЇАМ, і другого активного компонента, терифлуноміду, фінголімоду або лахінімоду при абсолютній добовій дозі, для якої не показана терапевтична ефективність при використанні окремо. Даний комбінований продукт буде демонструвати ефективність, що не поступається (як виміряно за зменшенням річної частоти рецидивів і/або прогресуванням інвалідності й/або аналогічної прийнятної кінцевої точки). у порівнянні з кожною з комбінацій диметилфумарату та терифлуноміду, фінголімоду та лахінімоду, відповідно, при використанні в терапевтично ефективних дозах окремо, але буде пов'язаний з меншою кількістю побічних ефектів у порівнянні з окремими агентами при введенні окремо у відповідній дозі.In another embodiment of the invention, the introduction of a new combination with a fixed dose for oral administration twice a day of the first active component, dimethyl fumarate, in a dose that is therapeutically effective when used alone, and the second active component, teriflunomide, fingolimod, or laquinimod at an absolute daily dose is proposed a dose for which no therapeutic efficacy has been shown when used alone. According to the invention, the combination product will demonstrate significantly greater efficacy (as measured by annualized relapse rate and/or disability progression and/or similar accepted end point) than dimethyl fumarate alone, and the combination will not show a statistically significant increase in severe side effects compared to dimethyl fumarate alone. In another version of the invention, the introduction of a new combination with a fixed dose for oral administration twice a day of the first component, dimethyl fumarate, in the dose indicated below as therapeutically effective, in the Serime and Somriam studies, and the second active component, teriflunomide, fingolimod or laquinimod at absolute daily dose, for which no therapeutic efficacy has been shown when used alone. This combination product will demonstrate non-inferior efficacy (as measured by reduction in annualized rate of relapse and/or progression of disability and/or similar eligible endpoint). compared with each of the combinations of dimethyl fumarate and teriflunomide, fingolimod, and laquinimod, respectively, when used alone at therapeutically effective doses, but will be associated with fewer side effects than the single agents when administered alone at an appropriate dose.
В інших варіантах реалізації винаходу терифлуномід замінений в усіх з вищевказаних комбінацій на відповідні пролікию, лефлуномід, у біоеквівалентній дозі (як виміряно за фармакокінетикою терифлуноміду).In other embodiments of the invention, teriflunomide is replaced in all of the above combinations by the corresponding prodrug, leflunomide, in a bioequivalent dose (as measured by the pharmacokinetics of teriflunomide).
Даний винахід відноситься до способу лікування РОС у пацієнта-людини при необхідності такого лікування та включає введення зазначеному пацієнту комбінованої терапії у вигляді однократної пероральної лікарської форми (наприклад, таблетки або капсули) диметилфумарату в комбінації з терифлуномідом (або його проліками лефлуномідом), фінголімодом або лахінімодом. Склад комбінації більш ефективний, ніж агенти окремо, і/або має знижені побічні ефекти і підвищену переносимість, ніж агенти окремо, і/або може прийматися зі зниженою частотою.The present invention relates to a method of treating ROS in a human patient if such treatment is necessary and includes administering to said patient a combination therapy in the form of a single oral dosage form (eg, a tablet or capsule) of dimethyl fumarate in combination with teriflunomide (or its prodrug leflunomide), fingolimod or lachinimod . The composition of the combination is more effective than the agents alone, and/or has reduced side effects and increased tolerability than the agents alone, and/or can be taken with reduced frequency.
Хоча диметилфумарат, а також терифлуномід, фінголімод і лахінімод окремо використовувалися для лікування розсіяного склерозу, агенти раніше не використовувалися в комбінації для лікування розсіяного склерозу. Автори винаходу встановили, що додатковий або бо синергічний ефект диметилфумарату з одного боку, і терифлуноміду, фінголімоду або лахінімоду, з іншого боку, швидше за все, буде пов'язаний з тим, що диметилфумарат й інші три агенти мають різні молекулярні мішені та багато способів дії у патофізіології РОС, що не перекриваються. Диметилфумарат діє через виснаження запасів (45Н й активацію п2, яка опосередковує значні нейропротекторні властивості на додаток до його провідних імуномодуляторних ефектів із втручанням в ТИ1/1п2 диференціацію, при цьому не спостерігали ніякого серйозного придушення імунної системи. З іншого боку, терифлуномід, діючи через селективне інгібування дигідрооротат дегідрогенази (ОНОЮОН), і фінголімод, діючи через придушення 5І1РА на поверхні клітин, і лахінімод, потенційно діючи через 5100А9, як передбачається, впливають на додаткові аспекти імунної відповіді, такі як міграція лімфоцитів, регуляція відповідей Т-клітин і виробництво антитіл, що призводить до потенційно більше широких інгібуючих дій з відповідною імуносупресивною активністю. Відповідно до даного винаходу конкретний спектр діяльності цих відповідних агентів і вибір оптимальних доз веде до особливо переважних показників ефективності та побічних ефектів комбінації. У переважній комбінованій терапії відповідно до даного винаходу ліки, такі як терифлуномід, фінголімод або лахінімод у дозі, для якої не було показано значного клінічного ефекту при використанні окремо, як і раніше мають значний додатковий ефект при використанні в комбінації з іншим лікарським засобом (диметилфумаратом), у дозі, яка ефективна при введенні окремо. Крім того, зазначена комбінація буде асоційована з такими же або навіть більше м'якими показниками побічних ефектів у порівнянні з окремими лікарськими засобами. Нарешті, комбінування лікарського засобу, що зазвичай вводять у режимі два рази на день, наприклад, диметилфумарату, з лікарським засобом, що зазвичай вводять у режимі один раз на день, наприклад, терифлуномідом, фінголімодом або лахінімодом, дозволяє створити комбінований лікарський засіб для однократного введення з ефективністю, що не поступається обом лікарським засобам при використанні окремо, і, в залежності від конкретних показників побічних ефектів і дози, без збільшення побічних ефектів.Although dimethyl fumarate, as well as teriflunomide, fingolimod, and lachinimod, have been used individually to treat multiple sclerosis, the agents have not previously been used in combination to treat multiple sclerosis. The authors of the invention established that the additional or synergistic effect of dimethyl fumarate on the one hand and teriflunomide, fingolimod or laquinimod on the other hand is most likely due to the fact that dimethyl fumarate and the other three agents have different molecular targets and many ways non-overlapping actions in the pathophysiology of ROS. Dimethyl fumarate acts through depletion of (45H) stores and activation of β2, which mediates significant neuroprotective properties in addition to its leading immunomodulatory effects by interfering with TI1/1β2 differentiation, while no serious suppression of the immune system was observed. On the other hand, teriflunomide, acting through selective inhibition of dihydroorotate dehydrogenase (DHOH), and fingolimod, acting through suppression of cell-surface 5I1RA, and laquinimod, potentially through 5100A9, are thought to affect additional aspects of the immune response, such as lymphocyte migration, regulation of T-cell responses, and antibody production. resulting in potentially more broad inhibitory actions with corresponding immunosuppressive activity. According to the present invention, the specific spectrum of activity of these respective agents and the selection of optimal doses lead to particularly advantageous efficacy and side effects of the combination. In a preferred combination therapy according to the present invention, drugs such as teriflunomide, fingolimod, or laquinimod at a dose that has not been shown to have a significant clinical effect when used alone still has a significant additional effect when used in combination with another drug (dimethyl fumarate) at a dose that is effective when administered alone. In addition, the specified combination will be associated with the same or even milder indicators of side effects compared to individual drugs. Finally, combining a drug typically administered twice daily, such as dimethyl fumarate, with a drug typically administered once daily, such as teriflunomide, fingolimod, or laquinimod, allows for a once-administered combination drug. with efficacy that is not inferior to both drugs when used separately, and, depending on the specific indicators of side effects and dose, without increasing side effects.
Одна переважна композиція згідно з даним винаходом призначена для використання один раз на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 500 мг до 750 мг, і компонента 2) терифлуноміду в діапазоні доз від 1 мг до б мг, і компонентів 3) (наповнювачів), які потрібні для фармацевтичного складу. Особливо переважна комбінація відповідно до даного аспекту винаходу буде містити 625 мг диметилфумарату та 5 мг терифлуноміду. Крім того, переважні комбінації містять 500 мг диметилфумарату та 6 мг терифлуноміду, 500 мг диметилфумарату та 5 мг терифлуноміду, 500 мг диметилфумарату та 4 мг терифлуноміду, 500 мг диметилфумарату та З мг терифлуноміду, 625 мг диметилфумарату та 4 мг терифлуноміду, 625 мг диметилфумарату та З мг терифлуноміду, 625 мг диметилфумарату та 2 мг терифлуноміду та 625 мг диметилфумарату та 1 мг терифлуноміду.One preferred formulation according to the present invention is for once-daily use and consists of component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 500 mg to 750 mg, and component 2) teriflunomide in a dose range of 1 mg to b mg, and component 3) (fillers) that are required for the pharmaceutical composition. A particularly preferred combination according to this aspect of the invention will contain 625 mg of dimethyl fumarate and 5 mg of teriflunomide. In addition, preferred combinations contain 500 mg dimethyl fumarate and 6 mg teriflunomide, 500 mg dimethyl fumarate and 5 mg teriflunomide, 500 mg dimethyl fumarate and 4 mg teriflunomide, 500 mg dimethyl fumarate and 3 mg teriflunomide, 625 mg dimethyl fumarate and 4 mg teriflunomide, 625 mg dimethyl fumarate and With mg of teriflunomide, 625 mg of dimethyl fumarate and 2 mg of teriflunomide, and 625 mg of dimethyl fumarate and 1 mg of teriflunomide.
Інші переважні варіанти містять 750 мг диметилфумарату в комбінації з 1, 2, 3, 4 або 5 мг терифлуноміду.Other preferred options contain 750 mg of dimethyl fumarate in combination with 1, 2, 3, 4 or 5 mg of teriflunomide.
Друга переважна композиція згідно з винаходом призначена для використання один раз на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 125 мг до 500 мг, і компонента 2) терифлуноміду в діапазоні доз від 1 мг до 6 мг, і компонентів 3) (наповнювачів), які потрібні для фармацевтичного складу. Переважно, композиція відповідно до цього аспекту даного винаходу призначена для використання один раз на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 125 мг до 375 мг, і компонента 2) терифлуноміду в діапазоні доз від 1 мг до б мг, і компонентів 3) (наповнювачів), які необхідні для фармацевтичного складу. Особливо переважні комбінації відповідно до цього аспекту даного винаходу містять 375 мг диметилфумарату в комбінації з 2, 3, 4, 5 або 6 мг терифлуноміду або 375 мг диметилфумарату в комбінації з 1, 2, 3, 4 або 5 мг терифлуноміду, або 375 мг диметилфумарату в комбінації з 5 мг терифлуноміду, або 250 мг диметилфумарату в комбінації 3 2, 3, 4, 5 або 6 мг терифлуноміду, або 125 мг диметилфумарату в комбінації з 3, 4, 5 або 6 мг терифлуноміду.A second preferred composition according to the invention is intended for use once a day and consists of component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 125 mg to 500 mg, and component 2) teriflunomide in a dose range of 1 mg to 6 mg, and component 3) ( fillers), which are required for the pharmaceutical composition. Preferably, the composition according to this aspect of the present invention is intended for use once a day and consists of component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 125 mg to 375 mg, and component 2) teriflunomide in a dose range of 1 mg to b mg, and components 3) (fillers), which are necessary for the pharmaceutical composition. Particularly preferred combinations according to this aspect of the present invention contain 375 mg of dimethyl fumarate in combination with 2, 3, 4, 5 or 6 mg of teriflunomide or 375 mg of dimethyl fumarate in combination with 1, 2, 3, 4 or 5 mg of teriflunomide, or 375 mg of dimethyl fumarate in combination with 5 mg of teriflunomide, or 250 mg of dimethyl fumarate in combination with 3 2, 3, 4, 5 or 6 mg of teriflunomide, or 125 mg of dimethyl fumarate in combination with 3, 4, 5 or 6 mg of teriflunomide.
Третя переважна композиція призначена для використання два рази на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 250 мг два рази на день до 375 мг два рази на день, і компонента 2) терифлуноміду в діапазоні доз від 0,5 мг двічі на день до З мг двічі на день, і компонентів 3), які необхідні для фармацевтичного складу. Особливо переважна комбінація відповідно до цього аспекту даного винаходу буде містити 375 мг диметилфумарату та 2,5 мг терифлуноміду. Крім того, переважні комбінації містять 250 мг диметилфумарату та З мг терифлуноміду, 250 мг диметилфумарату та 2,5 мг терифлуноміду, 250 мг диметилфумарату та 2 мг терифлуноміду, 250 мг диметилфумарату та 1,5 мг терифлуноміду, 375 мг диметилфумарату та 2 мг терифлуноміду, 375 мг диметилфумарату та 1,5 мг терифлуноміду, бо 250 мг диметилфумарату та 1 мг терифлуноміду та 375 мг диметилфумарату та 0,5 мг терифлуноміду. Крім того, переважні варіанти містять 375 мг диметилфумарату в комбінації з 0,5, 1, 1,5, 2 або 2,5 мг терифлуноміду.A third preferred formulation is for twice daily use and consists of component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 250 mg twice daily to 375 mg twice daily, and component 2) teriflunomide in a dose range of 0.5 mg twice daily day up to 3 mg twice a day, and components 3), which are necessary for the pharmaceutical composition. A particularly preferred combination according to this aspect of the present invention will contain 375 mg of dimethyl fumarate and 2.5 mg of teriflunomide. In addition, preferred combinations contain 250 mg of dimethyl fumarate and 3 mg of teriflunomide, 250 mg of dimethyl fumarate and 2.5 mg of teriflunomide, 250 mg of dimethyl fumarate and 2 mg of teriflunomide, 250 mg of dimethyl fumarate and 1.5 mg of teriflunomide, 375 mg of dimethyl fumarate and 2 mg of teriflunomide, 375 mg of dimethyl fumarate and 1.5 mg of teriflunomide, because 250 mg of dimethyl fumarate and 1 mg of teriflunomide and 375 mg of dimethyl fumarate and 0.5 mg of teriflunomide. In addition, preferred variants contain 375 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.5, 1, 1.5, 2 or 2.5 mg of teriflunomide.
Четверта композиція призначена для використання два рази на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 60 мг два рази на день до 250 мг два рази на день, і компонента 2) терифлуноміду в діапазоні доз від 0,5 мг двічі на день до З мг два рази на день, і компонентів 3), які необхідні для фармацевтичного складу. Особливо переважна комбінація відповідно до цього аспекту даного винаходу буде містити 150 мг диметилфумарату та 2,5 мг терифлуноміду. Крім того, переважні комбінації містять 125 мг диметилфумарату та 5 мг терифлуноміду, 150 мг диметилфумарату та З мг терифлуноміду, 125 мг диметилфумарату та 2,5 мг терифлуноміду, 125 мг диметилфумарату та 2 мг терифлуноміду, 125 мг диметилфумарату та 1,5 мг терифлуноміду, 150 мг диметилфумарату та 2 мг терифлуноміду, 150 мг диметилфумарату та 1,5 мг терифлуноміду, 125 мг диметилфумарату та 1 мг терифлуноміду та 150 мг диметилфумарату та 0,5 мг терифлуноміду. Крім того, переважні варіанти реалізації містять 180 мг диметилфумарату в комбінації з 0,5, 1, 1,5, 2, або 2,5 мг терифлуноміду.The fourth formulation is intended for use twice daily and consists of component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 60 mg twice daily to 250 mg twice daily, and component 2) teriflunomide in a dose range of 0.5 mg twice daily up to 3 mg twice a day, and components 3), which are necessary for the pharmaceutical composition. A particularly preferred combination according to this aspect of the present invention will contain 150 mg of dimethyl fumarate and 2.5 mg of teriflunomide. In addition, preferred combinations contain 125 mg of dimethyl fumarate and 5 mg of teriflunomide, 150 mg of dimethyl fumarate and 3 mg of teriflunomide, 125 mg of dimethyl fumarate and 2.5 mg of teriflunomide, 125 mg of dimethyl fumarate and 2 mg of teriflunomide, 125 mg of dimethyl fumarate and 1.5 mg of teriflunomide, 150 mg of dimethyl fumarate and 2 mg of teriflunomide, 150 mg of dimethyl fumarate and 1.5 mg of teriflunomide, 125 mg of dimethyl fumarate and 1 mg of teriflunomide, and 150 mg of dimethyl fumarate and 0.5 mg of teriflunomide. In addition, preferred embodiments contain 180 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.5, 1, 1.5, 2, or 2.5 mg of teriflunomide.
Композиції відповідно до винаходу, призначені для однократного або двократного щоденного введення, відповідно до даного винаходу, включають ті, в яких терифлуномід є присутнім у вигляді біоеквівалентних доз (при вимірюванні фармакокінетики терифлуноміду) його проліків лефлуноміду. Терифлуномід утворюється з лефлуноміду через перебудову та відкриття кільця.Compositions according to the invention, intended for single or twice daily administration, according to this invention, include those in which teriflunomide is present in the form of bioequivalent doses (when measuring the pharmacokinetics of teriflunomide) of its prodrug leflunomide. Teriflunomide is formed from leflunomide through rearrangement and ring opening.
М М ке | ЦІM M ke | THESE
Р о М «Че М ЖR o M "Che M Zh
Е ЕE E
КТ ХА й ХМ шо о ше е -- -- жKT ХА and ХМ sho o she e -- -- w
Лефлуномід Е-терифлуномід 2-ієрифлуномідLeflunomide E-teriflunomide 2-ieriflunomide
Що стосується фінголімоду, одна переважна композиція згідно з даним винаходом призначена для використання один раз на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 500 мг до 750 мг, і компонента 2) фінголімоду в діапазоні доз від 0,05 мг до 0,045 мг, і компонентів 3) (наповнювачів), які потрібні для фармацевтичного складу. Особливо переважні комбінації відповідно до даного аспекту даного винаходу будуть містити 625 мг диметилфумарату та 0,4 мг фінголімоду. Крім того, переважні комбінації містять 500 мг диметилфумарату та 0,4 мг фінголімоду, 500 мг диметилфумарату та 0,3 мг фінголімоду,With respect to fingolimod, one preferred once-daily formulation of the present invention comprises component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 500 mg to 750 mg, and component 2) fingolimod in a dose range of 0.05 mg to 0.045 mg, and components 3) (fillers) that are required for the pharmaceutical composition. Particularly preferred combinations according to this aspect of the present invention will contain 625 mg of dimethyl fumarate and 0.4 mg of fingolimod. In addition, preferred combinations contain 500 mg of dimethyl fumarate and 0.4 mg of fingolimod, 500 mg of dimethyl fumarate and 0.3 mg of fingolimod,
Зо 500 мг диметилфумарату та 0,2 мг фінголімоду, 500 мг диметилфумарату та 0,1 мг фінголімоду, 625 мг диметилфумарату та 0,3 мг фінголімоду, 625 мг диметилфумарату та 0,2 мг фінголімоду, 625 мг диметилфумарату та 0,1 мг фінголімоду, і 625 мг диметилфумарату та 0,05 мг фінголімоду. Крім того, переважні варіанти реалізації містять 750 мг диметилфумарату в комбінації з 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,45 мг фінголімоду.From 500 mg of dimethyl fumarate and 0.2 mg of fingolimod, 500 mg of dimethyl fumarate and 0.1 mg of fingolimod, 625 mg of dimethyl fumarate and 0.3 mg of fingolimod, 625 mg of dimethyl fumarate and 0.2 mg of fingolimod, 625 mg of dimethyl fumarate and 0.1 mg of fingolimod , and 625 mg of dimethyl fumarate and 0.05 mg of fingolimod. In addition, preferred embodiments contain 750 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.45 mg of fingolimod.
Інша переважна композиція згідно з винаходом призначена для використання один раз на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 125 мг до 460 мг, і компонента 2) фінголімоду в діапазоні доз від 0,05 мг до 0,45 мг, і компонентів 3) (наповнювачів), які потрібні для фармацевтичного складу. Переважна композиція відповідно до цього аспекту даного винаходу призначена для використання один раз на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 125 мг до 375 мг, і компонента 2) фінголімоду в діапазоні доз від 0,05 мг до 0,045 мг, і компонентів 3) (наповнювачів), які необхідні для фармацевтичного складу. Особливо переважні комбінації відповідно до цього аспекту даного винаходу містять 375 мг диметилфумарату в комбінації з 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,45 мг фінголімоду, або 250 мг диметилфумарату в комбінації з 0,05, 0,1, 002, 0,3, 0,4, 0,45 мг фінголімоду, або 125 мг диметилфумарату у комбінації з 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,45 мг фінголімоду.Another preferred composition according to the invention is intended for use once a day and consists of component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 125 mg to 460 mg, and component 2) fingolimod in a dose range of 0.05 mg to 0.45 mg, and components 3) (fillers) that are required for the pharmaceutical composition. A preferred formulation according to this aspect of the present invention is for once daily use and consists of component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 125 mg to 375 mg, and component 2) fingolimod in a dose range of 0.05 mg to 0.045 mg, and components 3) (fillers), which are necessary for the pharmaceutical composition. Particularly preferred combinations according to this aspect of the present invention contain 375 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.45 mg of fingolimod, or 250 mg of dimethyl fumarate in combination with 0 .05, 0.1, 002, 0.3, 0.4, 0.45 mg of fingolimod, or 125 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.45 mg fingolimod.
Ще одна переважна композиція призначена для використання два рази на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 250 мг два рази на день до 375 мг два рази в день, і компонента 2) фінголімоду в діапазоні доз від 0,025 мг два рази на день до 0,2 мг два рази на день, і компонентів 3), які необхідні для фармацевтичного складу.Another preferred twice-daily formulation comprises component 1) dimethyl fumarate in a dosage range of 250 mg twice daily to 375 mg twice daily, and component 2) fingolimod in a dosage range of 0.025 mg twice daily. day up to 0.2 mg twice a day, and components 3), which are necessary for the pharmaceutical composition.
Особливо переважна комбінація відповідно до цього аспекту даного винаходу буде містити 375 мг диметилфумарату та 0,2 мг фінголімоду. Крім того, переважні комбінації містять 250 мг диметилфумарату та 0,1 мг фінголімоду, 250 мг диметилфумарату та 0,3 мг фінголімоду, 250 мг диметилфумарату та 0,4 мг фінголімоду, 250 мг диметилфумарату та 0,45 мг фінголімоду, 375 мг диметилфумарату та 0,2 мг фінголімоду, 375 мг диметилфумарату та 0,3 мг фінголімоду.A particularly preferred combination according to this aspect of the present invention will contain 375 mg of dimethyl fumarate and 0.2 mg of fingolimod. In addition, preferred combinations contain 250 mg dimethyl fumarate and 0.1 mg fingolimod, 250 mg dimethyl fumarate and 0.3 mg fingolimod, 250 mg dimethyl fumarate and 0.4 mg fingolimod, 250 mg dimethyl fumarate and 0.45 mg fingolimod, 375 mg dimethyl fumarate and 0.2 mg of fingolimod, 375 mg of dimethyl fumarate and 0.3 mg of fingolimod.
Крім того, переважні варіанти реалізації містять 375 мг диметилфумарату в комбінації з 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,45 мг фінголімоду.In addition, preferred embodiments contain 375 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.45 mg of fingolimod.
Четверта композиція призначена для використання два рази на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 60 мг два рази на день до 230 мг два рази на день, і компонента 2) фінголімоду в діапазоні доз від 0,025 мг два рази на день до 0,2 мг два рази на день, і компонентів 3), які необхідні для фармацевтичного складу. Особливо переважна комбінація відповідно до цього аспекту даного винаходу буде містити 150 мг диметилфумарату та 0,2 мг фінголімоду. Крім того, переважні комбінації містять 125 мг диметилфумарату та 0,2 мг фінголімоду, 150 мг диметилфумарату та 0,3 мг фінголімоду, 125 мг диметилфумарату та 0,3 мг фінголімоду, 125 мг диметилфумарату та 0,1 мг фінголімоду, 125 мг диметилфумарату та 0,05 мг фінголімоду, 150 мг диметилфумарату та 0,4 мг фінголімоду, 150 мг диметилфумарату та 0,45 мг фінголімоду, 125 мг диметилфумарату та 0,45 мг фінголімоду. Крім того, переважні варіанти реалізації містять 180 мг диметилфумарату в комбінації з 0,025 до 0,2 мг фінголімоду два рази на день.The fourth formulation is intended for use twice daily and consists of component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 60 mg twice daily to 230 mg twice daily, and component 2) fingolimod in a dose range of 0.025 mg twice daily to 0.2 mg twice a day, and components 3), which are necessary for the pharmaceutical composition. A particularly preferred combination according to this aspect of the present invention will contain 150 mg of dimethyl fumarate and 0.2 mg of fingolimod. In addition, preferred combinations contain 125 mg dimethyl fumarate and 0.2 mg fingolimod, 150 mg dimethyl fumarate and 0.3 mg fingolimod, 125 mg dimethyl fumarate and 0.3 mg fingolimod, 125 mg dimethyl fumarate and 0.1 mg fingolimod, 125 mg dimethyl fumarate and 0.05 mg fingolimod, 150 mg dimethyl fumarate and 0.4 mg fingolimod, 150 mg dimethyl fumarate and 0.45 mg fingolimod, 125 mg dimethyl fumarate and 0.45 mg fingolimod. In addition, preferred embodiments contain 180 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.025 to 0.2 mg of fingolimod twice daily.
Що стосується лахінімоду наступні композиції є особливо переважними. Один переважний склад згідно з даним винаходом призначений для використання один раз на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 500 мг до 750 мг, і компонента 2) лахінімоду в діапазоні доз від 0,05 мг до 0,25 мг, і компонентів 3) (наповнювачів), які потрібні для фармацевтичного складу. Особливо переважна комбінація відповідно до цього аспекту даного винаходу буде містити 625 мг диметилфумарату та 0,25 мг лахінімоду. Крім того, переважні комбінації містять 500 мг диметилфумарату та 0,25 мг лахінімоду, 500 мг диметилфумарату та 0,2 мг лахінімоду, 500 мг диметилфумарату та 0,15 мг лахінімоду, 500 мг диметилфумарату та 0,1 мг лахінімоду, 625 мг диметилфумарату та 0,2 мг лахінімоду, 625 мг диметилфумарату та 0,15 мг лахінімоду, 625 мг диметилфумарату та 0,1 мг лахінімоду, і 625 мг диметилфумарату та 0,05 мг лахінімоду. Крім того, переважні варіанти реалізації містять 750 мг диметилфумарату в комбінації з 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, і 0,25 мг лахінімоду. Інша переважнаAs for lachinimod, the following compositions are particularly preferred. One preferred formulation according to the present invention is for once daily use and consists of component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 500 mg to 750 mg, and component 2) laquinimod in a dose range of 0.05 mg to 0.25 mg, and components 3) (fillers) that are required for the pharmaceutical composition. A particularly preferred combination according to this aspect of the present invention will contain 625 mg of dimethyl fumarate and 0.25 mg of laquinimod. In addition, preferred combinations contain 500 mg of dimethyl fumarate and 0.25 mg of laquinimod, 500 mg of dimethyl fumarate and 0.2 mg of laquinimod, 500 mg of dimethyl fumarate and 0.15 mg of laquinimod, 500 mg of dimethyl fumarate and 0.1 mg of laquinimod, 625 mg of dimethyl fumarate and 0.2 mg laquinimod, 625 mg dimethyl fumarate and 0.15 mg laquinimod, 625 mg dimethyl fumarate and 0.1 mg laquinimod, and 625 mg dimethyl fumarate and 0.05 mg laquinimod. In addition, preferred embodiments contain 750 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, and 0.25 mg of laquinimod. The other is preferable
Зо композиція згідно з винаходом призначена для використання один раз на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 125 мг до 460 мг, і компонента 2) лахінімоду в діапазоні доз від 0,05 мг до 0,25 мг, і компонентів 3) (наповнювачів), які потрібні для фармацевтичного складу. Переважна композиція відповідно до цього аспекту даного винаходу призначена для використання один раз на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 125 мг до 375 мг, і компонента 2) лахінімоду в діапазоні доз від 0,05 мг до 0,25 мг, і компонентів 3) (наповнювачів), які необхідні для фармацевтичного складу. Особливо переважна комбінація відповідно до цього аспекту даного винаходу містить 375 мг диметилфумарату в комбінації з 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 мг лахінімоду або 250 мг диметилфумарату в комбінації з 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 мг лахінімоду, або 125 мг диметилфумарату в комбінації з 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 мг лахінімоду.The composition according to the invention is intended for use once a day and consists of component 1) dimethyl fumarate in the dose range from 125 mg to 460 mg, and component 2) laquinimod in the dose range from 0.05 mg to 0.25 mg, and components 3) (fillers) that are required for the pharmaceutical composition. A preferred formulation according to this aspect of the present invention is for once daily use and consists of component 1) dimethyl fumarate in a dose range of 125 mg to 375 mg, and component 2) laquinimod in a dose range of 0.05 mg to 0.25 mg. , and components 3) (fillers), which are necessary for the pharmaceutical composition. A particularly preferred combination according to this aspect of the present invention comprises 375 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25 mg of laquinimod or 250 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.05, 0, 1, 0.15, 0.2, 0.25 mg of laquinimod, or 125 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25 mg of laquinimod.
Ще одна переважна композиція призначена для використання два рази на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 250 мг два рази на день до 375 мг два рази на день, і компонента 2) лахінімоду в діапазоні доз від 0,025 мг два рази на день до 0,125 мг два рази на день, і компонентів 3), які потрібні для фармацевтичної композиції.Another preferred twice-daily formulation consists of component 1) dimethyl fumarate in a dosage range of 250 mg twice daily to 375 mg twice daily, and component 2) laquinimod in a dosage range of 0.025 mg twice daily. day up to 0.125 mg twice a day, and components 3), which are required for the pharmaceutical composition.
Особливо переважна комбінація відповідно до цього аспекту даного винаходу буде містити 375 мг диметилфумарату та 0,125 мг лахінімоду. Крім того, переважні комбінації містять 250 мг диметилфумарату та 0,125 мг лахінімоду, 250 мг диметилфумарату та 0,1 мг лахінімоду, 250 мг диметилфумарату та 0,05 мг лахінімоду, 250 мг диметилфумарату та 0,025 мг лахінімоду, 375 мг диметилфумарату та 0,1 мг лахінімоду, 375 мг диметилфумарату та 0,05 мг лахінімоду, і 375 мг диметилфумарату в комбінації з 0,025 мг лахінімоду.A particularly preferred combination according to this aspect of the present invention will contain 375 mg of dimethyl fumarate and 0.125 mg of laquinimod. In addition, preferred combinations contain 250 mg dimethyl fumarate and 0.125 mg lachinimod, 250 mg dimethyl fumarate and 0.1 mg lachinimod, 250 mg dimethyl fumarate and 0.05 mg lachinimod, 250 mg dimethyl fumarate and 0.025 mg lachinimod, 375 mg dimethyl fumarate and 0.1 mg laquinimod, 375 mg of dimethyl fumarate and 0.05 mg of laquinimod, and 375 mg of dimethyl fumarate in combination with 0.025 mg of laquinimod.
Ще одна композиція призначена для використання два рази на день та складається з компонента 1) диметилфумарату в діапазоні доз від 60 мг два рази на день до 230 мг два рази на день, і компонента 2) лахінімоду в діапазоні доз від 0,025 мг два рази на день до 0,125 мг два рази на день, і компонентів 3), які необхідні для фармацевтичного складу. Особливо переважна комбінація відповідно до цього аспекту даного винаходу буде містити 150 мг диметилфумарату та 0,125 мг лахінімоду. Крім того, переважні комбінації містять 125 мг диметилфумарату та 0,125 мг лахінімоду, 125 мг диметилфумарату та 0,1 мг лахінімоду, 125 мг диметилфумарату та 0,05 мг лахінімоду, 125 мг диметилфумарату та 0,025 мг лахінімоду, 150 мг диметилфумарату та 0,1 мг лахінімоду, 150 мг диметилфумарату та 0,05 мг лахінімоду, 150 мг диметилфумарату 60 та 0,025 мг лахінімоду. Відповідно до переважних аспектів даного винаходу терифлуномід або фінголімод, або лахінімод використовується при дозах, які продемонстрували знижену терапевтичну ефективність при використанні окремо. Таким чином, терапевтичний ефект переважних комбінацій за винаходом обумовлений несподіваним додатковим ефектом, обумовленим терифлуномідом або фінголімодом, або лахінімодом, у дозах, що вважаються, імовірно, неефективними. Диметилфумарат, як це було продемонстровано, викликав ефекти модифікації захворювання й ефекти втручання в захворювання, що було виміряне за РУР і прогресуванням інвалідності у хворих. Виходячи зі спостережень у комбінації з іншим (ортогональним) механізмом дії, ніж таковий терифлуноміду або фінголімоду, або лахінімоду, і в контексті демонстрованої безпеки, з побічними ефектами, у першу чергу складаються з м'яких випадків переносимості, таких як діарея, нудота, болі в шлунку, диметилфумарат є ідеальним партнером для комбінації з терифлуномідом або фінголімодом, або лахінімодом. Більшість фармацевтичних препаратів мають 5-подібні криві доза-реакція або дзвоноподібні криві доза- відповідь. Додавання іншого фармакологічного агента, такого як терифлуномід або фінголімод, або лахінімод, таким чином, дозволяє очікувати зсуву агрегованої кривої доза-відповідь сприятливим чином, і, таким чином, мати широке клінічне та терапевтичне застосування.Another twice-daily formulation consists of component 1) dimethyl fumarate in a dosage range of 60 mg twice daily to 230 mg twice daily, and component 2) laquinimod in a dosage range of 0.025 mg twice daily up to 0.125 mg twice a day, and components 3), which are necessary for the pharmaceutical composition. A particularly preferred combination according to this aspect of the present invention will contain 150 mg of dimethyl fumarate and 0.125 mg of laquinimod. In addition, preferred combinations contain 125 mg dimethyl fumarate and 0.125 mg lachinimod, 125 mg dimethyl fumarate and 0.1 mg lachinimod, 125 mg dimethyl fumarate and 0.05 mg lachinimod, 125 mg dimethyl fumarate and 0.025 mg lachinimod, 150 mg dimethyl fumarate and 0.1 mg lachinimod, 150 mg of dimethyl fumarate and 0.05 mg of lachinimod, 150 mg of dimethyl fumarate 60 and 0.025 mg of lachinimod. According to preferred aspects of the present invention, teriflunomide or fingolimod or laquinimod is used at doses that have demonstrated reduced therapeutic efficacy when used alone. Thus, the therapeutic effect of the preferred combinations according to the invention is due to an unexpected additional effect due to teriflunomide or fingolimod or lachinimod, in doses considered likely to be ineffective. Dimethyl fumarate was shown to produce disease modifying and disease intervention effects as measured by RUR and disability progression in patients. Based on observations in combination with a different (orthogonal) mechanism of action than that of teriflunomide or fingolimod or laquinimod, and in the context of demonstrated safety, with side effects primarily consisting of mild cases of tolerability, such as diarrhea, nausea, pain in the stomach, dimethyl fumarate is an ideal partner for combination with teriflunomide or fingolimod or laquinimod. Most pharmaceuticals have 5-shaped dose-response curves or bell-shaped dose-response curves. The addition of another pharmacological agent, such as teriflunomide or fingolimod or laquinimod, thus allows one to expect a shift in the aggregated dose-response curve in a favorable manner, and thus to have broad clinical and therapeutic applications.
Ще один аспект даного винаходу являє собою підходящий фармацевтичний склад для перорального введення один або два рази на день комбінації згідно з даним винаходом диметилфумарату та терифлуноміду або фінголімоду, або лахінімоду. Склад може являти собою будь-який склад для перорального введення, але переважно являє собою склад в таблетках або пелетах або склад у вигляді капсули, наприклад, желатинової капсули. Таблетки, пелети або капсули можуть бути покриті ентеросолюбільним покриттям або без ентеросолюбільного покриття.Another aspect of the present invention is a suitable pharmaceutical composition for oral administration once or twice daily of the combination according to the present invention of dimethyl fumarate and teriflunomide or fingolimod or laquinimod. The composition can be any composition for oral administration, but preferably it is a composition in tablets or pellets or a composition in the form of a capsule, for example, a gelatin capsule. Tablets, pellets or capsules may be enteric-coated or without an enteric coating.
Згідно з конкретним аспектом даного винаходу, два активні інгредієнти можуть бути присутніми у різних частинах складу для перорального введення, які призначені для звільнення відповідного активного інгредієнта з різними швидкостями. Таким чином, згідно з цим аспектом, винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для перорального застосування у відношенні РОС, що містить диметилфумарат і терифлуномід або фінголімод, або лахінімод в якості активних інгредієнтів, у якому диметилфумарат міститься в такій частині складу, яка забезпечує пролонговане вивільнення активного інгредієнта, і терифлуномід або фінголімод, або лахінімод, міститься в такій частині в композиції, яка забезпечує швидке вивільнення активного інгредієнта.According to a specific aspect of the present invention, two active ingredients can be present in different parts of the composition for oral administration, which are designed to release the respective active ingredient at different rates. Thus, according to this aspect, the invention also relates to a pharmaceutical composition for oral administration in relation to ROS containing dimethyl fumarate and teriflunomide or fingolimod or laquinimod as active ingredients, in which dimethyl fumarate is contained in such a part of the composition that provides a prolonged release of the active of the ingredient, and teriflunomide or fingolimod or laquinimod, is contained in such a part in the composition that provides a quick release of the active ingredient.
У конкретному варіанті реалізації даного винаходу диметилфумарат міститься в матричній частині таблетки для пролонгованого вивільнення, а терифлуномід або фінголімод, або лахінімод, міститься у покритті, що оточує зазначену матричну частину, у конкретному варіанті реалізації терифлуномід або фінголімод, або лахінімод, міститься в зовнішньому ентеросолюбільному покритті, що оточує матричну частину таблетки, яка містить в собі й оточує диметилфумарат. В альтернативному варіанті терифлуномід або фінголімод, або лахінімод, міститься в окремому водорозчинному або в легко водно-розпадному шарі, між ядром і зовнішнім ентеросолюбільним покриттям, або в якості зовнішнього шару. Підходящі таблетки відповідно до винаходу можуть містити лактозу (наприклад, таблетозу), або мікрокристалічну целюлозу в якості наповнювача, гідроксипропілцелюлозу або гідпроксипропілметилцелюлозу в якості сповільнюючого агента, що формує матрицю, і стеарат магнію в якості змащувальної речовини, і вони можуть бути покриті, наприклад, плівковим покриттям або ентеросолюбільним покриттям, або шаром, що містить лікарський засіб. Корисні агенти покриття включають акрилові полімери, наприклад, із серії Ецйгадії, такий як Ецагадії ГЗ30О, ії складні ефіри целюлози, такі як гіпромелоза.In a specific embodiment of the present invention, dimethyl fumarate is contained in the matrix part of the extended-release tablet, and teriflunomide or fingolimod or lachinimod is contained in the coating surrounding the specified matrix part, in a particular embodiment, teriflunomide or fingolimod or lachinimod is contained in the outer enteric coating , surrounding the matrix part of the tablet, which contains and surrounds dimethyl fumarate. Alternatively, teriflunomide or fingolimod or lachinimod is contained in a separate water-soluble or easily water-dispersible layer, between the core and the outer enteric coating, or as an outer layer. Suitable tablets according to the invention may contain lactose (e.g. tabletose), or microcrystalline cellulose as a bulking agent, hydroxypropyl cellulose or hydroxypropyl methylcellulose as a matrix-forming retarding agent, and magnesium stearate as a lubricant, and may be coated, for example, with a film coating or an enteric coating, or a layer containing a drug. Useful coating agents include acrylic polymers, for example, from the Etsagadia series, such as Etsagadia GZ30O, and cellulose esters, such as hypromellose.
Склади з матрицею з пролонгованим або вповільненим вивільненням, які підходять для пролонгованого вивільнення частин матриці таблеток згідно з винаходом, розкриті у МО 2010/079222, зміст якого включений до даного опису у всій своїй повноті. Такі склади з матрицею з пролонгованим вивільненням можуть бути постачені додатковим покриттям для швидкого вивільнення, що містять терифлуномід або фінголімод, або лахінімод. Крім того, терифлуномід або фінголімод, або лахінімод, можуть бути додані до ентеросолюбільних покриттів, як це передбачено у багатьох прикладах МО 2010/079222. Таким чином, таблетки з еродованою матрицею, що мають покриття, можуть бути використані для одержання комбінації диметилфумарату та терифлуноміду, або фінголімоду, або лахінімоду відповідно до даного винаходу. Альтернативно, два активні інгредієнти також можуть бути введені у відповідні мікротаблетки або пелети з контрольованим вивільненням (КВ) і з негайним вивільненням (НВ), якими потім можуть бути наповнені желатинові капсули або саше. У такому варіанті реалізації диметилфумарат знову буде в мікротаблетці або пелеті з КВ, у той час як терифлуномід або 60 фінголімод, або лахінімод, буде в мікротаблетці або пелеті з НВ.Sustained or delayed release matrix formulations suitable for sustained release of tablet matrix portions of the invention are disclosed in MO 2010/079222, the contents of which are incorporated herein in their entirety. Such sustained-release matrix formulations may be supplied with an additional immediate-release coating containing teriflunomide or fingolimod or laquinimod. In addition, teriflunomide or fingolimod or laquinimod can be added to enteric coatings, as provided in many examples of MO 2010/079222. Thus, tablets with an eroded matrix having a coating can be used to prepare a combination of dimethyl fumarate and teriflunomide, or fingolimod, or laquinimod according to the present invention. Alternatively, the two active ingredients can also be introduced into appropriate microtablets or pellets with controlled release (CV) and with immediate release (HV), which can then be filled into gelatin capsules or sachets. In this embodiment, dimethyl fumarate will again be in a microtablet or pellet with CV, while teriflunomide or 60 fingolimod or laquinimod will be in a microtablet or pellet with HB.
Таблетки з ядром із ДМФ також можуть складатися з 2 шарів, один із яких з контрольованим вивільненням (КВ) і другий з негайним вивільненням (НВ); у таблиці представлений типовий склад для вибраного розподілу ДМФ у КВ і НВ шарі; інший розподіл ДМФ також можливий.Tablets with a core of DMF can also consist of 2 layers, one of which is controlled-release (CB) and the second is immediate-release (IR); the table presents a typical composition for the selected distribution of DMF in the LV and LV layers; another distribution of DMF is also possible.
На описані двошарові ядра таблеток може бути нанесене покриття, так само як на таблеткиThe described two-layer tablet cores can be coated in the same way as tablets
ДМФ, що описані у будь-якому місці у патенті, для одержання комбінованих продуктів. 0 КВшар/// Її! 71111111 дМФ 77 Ї77771717171717176011111711711111111111201 |11111112с1DMFs described elsewhere in the patent to produce combination products. 0 KVshar/// Her! 71111111 DMF 77 Y77771717171717176011111711711111111111201
НРСБ 117 Г17111717171761111711111111111121 11111124 0 НВшар// ЇЇ дМФ 77777 Ї7771717171717171765771111 17171711 1301 17111126NRSB 117 Г17111717171761111711111111111121 11111124 0 NVshar// ІІ dMF 77777 І7771717171717171765771111 17171711 1301 17111126
НРСБ 117 Г17111717171761111171Ї1111111111121 11111124 ншньвишяининниннининнннннншинниншишшиNRSB 117 Г17111717171761111171Ї1111111111121 11111124
ПрикладиExamples
Наступні приклади представлені для ілюстрації різних аспектів винаходу та не повинні витлумачуватися як обмеження винаходу яким-небудь чином.The following examples are presented to illustrate various aspects of the invention and should not be construed as limiting the invention in any way.
Приклади 1-3. Дизайн клінічного дослідження для демонстрації запропонованих синергічних ефектів.Examples 1-3. Clinical trial design to demonstrate proposed synergistic effects.
Клінічне дослідження буде включати хворих з розсіяним склерозом ремісивно-поворотного типу, діагностованого за критеріями Макдональда, з базовим значенням розширеної шкали інвалідності (РШСІ) між 0 і 5, і або, принаймні, одним рецидивом протягом останніх 12 місяців рандомізації та попереднім скануванням МРТ, що демонструють ураження, що узгоджуються з розсіяним склерозом, або СаЄ ураження на МРТ, зробленим протягом 6 місяців рандомізації.The clinical trial will enroll patients with relapsing-remitting multiple sclerosis diagnosed according to McDonald's criteria, with a baseline Extended Disability Scale (ESS) score between 0 and 5, and or at least one relapse within the last 12 months of randomization and a prior MRI scan that demonstrate lesions consistent with multiple sclerosis or CaE lesions on MRI taken within 6 months of randomization.
Виключені будуть пацієнти з рецидивом протягом 50 днів рандомізації або при відсутності стабілізації попереднього рецидиву. Пацієнти, які протягом останнього року одержували лікування Т-клітинами або вакцинацією Т-рецепторів, загальним лімфоїдним опроміненням, або терапевтичне лікування моноклональними антитілами, яких лікували мітоксантроном або циклофосфамідом протягом останнього року рандомізації, були виключені. Також пацієнти, яких протягом 6 місяців рандомізації лікували циклоспорином, азатіоприном, метотрексатом або плазмаферезом, будуть виключені. Пацієнти з попередніми шлунково-ентеросолюбільними захворюваннями, такими як виразковий дуоденіт, гастрит, або захворюваннями підшлункової залози, будуть виключені. А також пацієнти з лімфоцитопенією, низьким вмістом білих кров'яних тілець або розрахунковим кліренсом креатиніну «60 мл/хв. на базовому рівні також будуть виключені.Patients with a relapse within 50 days of randomization or in the absence of stabilization of the previous relapse will be excluded. Patients who had received T-cell or T-receptor vaccination, total lymphoid irradiation, or therapeutic monoclonal antibody therapy within the last year and who had been treated with mitoxantrone or cyclophosphamide within the last year of randomization were excluded. Also, patients who were treated with cyclosporine, azathioprine, methotrexate, or plasmapheresis during the 6 months of randomization will be excluded. Patients with previous gastro-enteric diseases such as ulcerative duodenitis, gastritis, or pancreatic diseases will be excluded. And also patients with lymphocytopenia, a low content of white blood cells or an estimated creatinine clearance of "60 ml/min. at the basic level will also be excluded.
Дослідження буде схвалено всіма відповідними компетентними відомствами, а також всіма відповідними комітетами з етики. Дослідження буде рандомізованим, подвійним сліпим, з подвійною імітацією, плацебо-контрольованого дизайну з паралельними групами тестування з З активних груп лікування та групи плацебо:The study will be approved by all relevant competent authorities as well as by all relevant ethics committees. The study will be a randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, parallel-group test design with three active treatment groups and a placebo group:
Приклад 1: 1.1: комбінована таблетка, що складається з 500 мг ДМФ з пролонгованим вивільненням і б мг терифлуноміду з негайним вивільненням, в одній сформульованій таблетці з ентеросолюбільним покриттям; 1.2: таблетка 6 мг терифлуноміду плюс плацебо ДМФ з ентеросолюбільним покриттям; 1.3: таблетка з дозою 500 мг ДМФ з плацебо терифлуномідом з ентеросолюбільним покриттям; 1.4: таблетка ДМФ плацебо з плацебо терифлуномідом з ентеросолюбільним покриттям.Example 1: 1.1: A combination tablet consisting of 500 mg of sustained-release DMF and b mg of immediate-release teriflunomide in one formulated enteric-coated tablet; 1.2: teriflunomide 6 mg tablet plus enteric-coated DMF placebo; 1.3: a tablet with a dose of 500 mg of DMF with placebo teriflunomide with an enteric coating; 1.4: placebo DMF tablet with enteric-coated teriflunomide placebo.
Приклад 2:Example 2:
2.1: комбінована таблетка, що складається з 500 мг ДМФ з пролонгованим вивільненням і 0,3 мг о фінголімоду з негайним вивільненням, в одній сформульованій таблетці з ентеросолюбільним покриттям; 2.2: таблетка 0,3 мг фінголімоду плюс плацебо ДМФ з ентеросолюбільним покриттям; 2.3: таблетка з дозою 500 мг ДМФ з плацебо фінголімодом з ентеросолюбільним покриттям; 2.4: таблетка ДМФ плацебо з плацебо фінголімодом з ентеросолюбільним покриттям.2.1: a combination tablet consisting of 500 mg DMF sustained-release and 0.3 mg o fingolimod immediate-release in one formulated enteric-coated tablet; 2.2: 0.3 mg fingolimod tablet plus enteric-coated DMF placebo; 2.3: tablet with a dose of 500 mg DMF with enteric-coated fingolimod placebo; 2.4: placebo DMF tablet with enteric-coated fingolimod placebo.
Приклад 3: 3.1: комбінована таблетка, що складається з 500 мг ДМФ з пролонгованим вивільненням і 0,25 мг лахінммоду з негайним вивільненням, в одній сформульованій таблетці з ентеросолюбільним покриттям; 3.2: таблетка 0,25 мг лахінімоду плюс плацебо ДМФ з ентеросолюбільним покриттям; 3,3: таблетка з дозою 500 мг ДМФ з плацебо лахінімодом з ентеросолюбільним покриттям; 3.4: таблетка ДМФ плацебо з плацебо лахінімодом з ентеросолюбільним покриттям. Групи плацебо 1,4, 2,4 і 3,4 будуть також показувати чутливість всіх трьох активних груп 1.1-1.3, 2.1- 15. 2.31 3.1-3.2.Example 3: 3.1: A combination tablet consisting of 500 mg of sustained-release DMF and 0.25 mg of immediate-release lachinmod in one formulated enteric-coated tablet; 3.2: tablet of 0.25 mg lachinimod plus enteric coated DMF placebo; 3.3: a tablet with a dose of 500 mg of DMF with placebo lachinimod with an enteric coating; 3.4: DMF placebo tablet with enteric-coated placebo lachinimod. Placebo groups 1.4, 2.4 and 3.4 will also show the sensitivity of all three active groups 1.1-1.3, 2.1- 15. 2.31 3.1-3.2.
Первинні кінцеві точки будуть засновані на МРТ за допомогою кількості й об'єму нових Сіаде- уражень на пост-контрастних Т1-вимірюючих послідовностях, а також кількості Т2-вимірюючих збільшених ушкоджень. Вторинними кінцевими точками буде число рецидивів, контрольованих кожного місяця, і РІШСІ, які будуть оцінюватися в 12-тижневому інтервалі від вихідного рівня, а також атрофія мозку. Безпека буде досліджуватися, зокрема, за диференціальним підрахунком лейкоцитів, показниками ферментів печінки, шлунково-кишковими побічними ефектами й інфекціями. Лабораторні дослідження будуть проводитися кожні 4 тижні із загальними вимогами безпеки за оцінкою звітності СПЕ і ПЕ, і неврологічного та фізичного обстеження. Період лікування буде становити 24 тижні спочатку для оцінювання первинної кінцевої точки з наступним сліпим 24-тижневим спостереженням, де групи активного лікування будуть продовжувати своє рандомізоване лікування, а пацієнти, що одержували плацебо, будуть переведені на активне лікування з незмінним сліпим дозуванням, де вони будуть одержувати активну комбіновану таблетку, що складається з 500 мг ДМФ з пролонгованим вивільненням і негайним вивільненням терифлуноміду або фінголімоду, або лахінімоду в таблетці зPrimary endpoints will be based on MRI using the number and volume of new Siade lesions on post-contrast T1-weighted sequences, as well as the number of T2-weighted enhanced lesions. Secondary endpoints will be the number of relapses monitored each month and RISSI assessed at 12-week intervals from baseline, and brain atrophy. Safety will be investigated, in particular, by differential white blood cell count, liver enzymes, gastrointestinal side effects and infections. Laboratory tests will be performed every 4 weeks with general safety requirements as assessed by SPE and PE reporting, and neurological and physical examination. The treatment period will be 24 weeks initially for the evaluation of the primary endpoint, followed by a blinded 24-week follow-up, where the active treatment groups will continue their randomized treatment and the placebo-treated patients will be crossed over to the active treatment with an unchanged blinded dosage, where they will receive an active combination tablet consisting of 500 mg DMF sustained-release and immediate-release teriflunomide or fingolimod or laquinimod in a tablet with
Зо ентеросолюбільним покриттям. Число пацієнтів буде становити 400 з рандомізацією 1:1:1:1 між групами на основі раніше отриманих даних МРТ за відновленням уражень з лікуванням ДМФ і лікуванням або терифлуномідом, або фінголімодом, або лахінімодом, за умови 20 95 зменшення кількості нових СаЕ-уражень, потужності 80 95 для виявлення ефекту лікування на основі двостороннього 5 95 рівня значимості.With an enteric coating. The number of patients will be 400 with a 1:1:1:1 randomization between groups based on previously obtained MR imaging data for lesion recovery with DMF treatment and treatment with either teriflunomide or fingolimod or laquinimod, subject to a 20 95 reduction in new CaE lesions, power 80 95 to detect a treatment effect based on a two-sided 5 95 level of significance.
Всі МРТ вимірювання будуть виконуватися централізовано досвідченим нейрорадіологом.All MRI measurements will be performed centrally by an experienced neuroradiologist.
Проміжний аналіз планується після того, як всі пацієнти пройшли перші 24 тижні, при порівнянні кожної активної групи проти групи плацебо і, крім того, групи лікування комбінованою таблеткою у порівнянні з кожною з окремою групою лікування. Аналіз буде проводитися за допомогою адаптивного дизайну та закритого аналізу без регулювання рівня значимості.An interim analysis is planned after all patients have completed the first 24 weeks, comparing each active group versus the placebo group and, in addition, the combination pill treatment group versus each individual treatment group. Analysis will be conducted using an adaptive design and closed analysis without significance level adjustment.
Пацієнти, які беруть участь у дослідженні після скринінгу та рандомізації, будуть додержуватися графіка досліджень, починаючи на 2 тижні з рандомізації/основного рівня, на 4 тижні, а потім кожні 4 тижні для всього випробуваного терміну, з 8 тижневим спостереженням для кожного пацієнта наприкінці лікування. Зразки плазми для кінетики популяції будуть тестувати на базовому рівні, на 4, 8, 12, 24, 36 і 48 тижнях за розкладом дослідження.Patients enrolled in the study after screening and randomization will follow a study schedule starting at 2 weeks at randomization/baseline, at 4 weeks, and then every 4 weeks for the entire trial period, with an 8-week follow-up for each patient at the end of treatment . Plasma samples for population kinetics will be tested at baseline, at weeks 4, 8, 12, 24, 36 and 48 of the study schedule.
Пацієнтам, які передчасно припинили дослідження, буде запропоновано альтернативне лікування на розсуд дослідників. Незалежний комітет з моніторингу даних з безпеки буде контролювати дані з безпеки на щомісячній основі, переглядаючи всі СПЕ та можливі інфекції й ухвалюючи рішення про лабораторію поза розкладом або про інші заходи безпеки, включаючи передчасне припинення лікування пацієнтів з міркувань безпеки. Дослідження буде здійснюватися у приблизно 50-60 центрах в 6-8 країнах.Patients who prematurely discontinue the study will be offered alternative treatment at the discretion of the investigators. An independent safety data monitoring committee will monitor safety data on a monthly basis, reviewing all AEs and possible infections and making decisions about off-schedule laboratory or other safety measures, including premature discontinuation of patient treatment for safety reasons. The study will be conducted in approximately 50-60 centers in 6-8 countries.
Приклади 4-6. Приклади складівExamples 4-6. Examples of compounds
Таблетки з ентеросолюбільним покриттям, що містять еродоване матричне ядро з плівковим покриттям, використовували для одержання комбінації диметилфумарату та терифлуноміду (приклад 4), диметилфумарату та фінголімоду (приклад 5), і диметилфумарату та лахінімоду (приклад б), відповідно до даного винаходу. Таблетки з ентеросолюбільним покриттям складалися з еродованого матричного ядра, що містить диметилфумарат, покриті плівковим покриттям, що містять терифлуномід, (приклад 4), фінголімод (приклад 5) і лахінімод (приклад б), відповідно, і тонким зовнішнім ентеросолюбільним покриттям. Ентеросолюбільне покриття швидко розчиняється при досягненні тонкого кишечника та вивільняє терифлуномід, 60 фінголімод і лахінімод, відповідно, у дванадцятипалу кишку при слаболужних значеннях рн. На відміну від цього, через еродовану матрицю диметилфумарат вивільняється пролонгованим чином (контрольоване вивільнення) протягом декількох годин. Композиція ядра таблетки з навантаженням в 125 мг ДМФ показана в наступній таблиці (однакова для Прикладу 4,Enteric coated tablets containing an eroded matrix core with a film coating were used to prepare the combination of dimethyl fumarate and teriflunomide (Example 4), dimethyl fumarate and fingolimod (Example 5), and dimethyl fumarate and laquinimod (Example b), according to the present invention. The enteric-coated tablets consisted of an eroded matrix core containing dimethyl fumarate, coated with a film coating containing teriflunomide (Example 4), fingolimod (Example 5) and laquinimod (Example b), respectively, and a thin outer enteric coating. The enteric coating rapidly dissolves upon reaching the small intestine and releases teriflunomide, 60 fingolimod and lachinimod, respectively, into the duodenum at slightly alkaline pH values. In contrast, through the eroded matrix, dimethyl fumarate is released in a sustained manner (controlled release) over several hours. The composition of the tablet core with a load of 125 mg of DMF is shown in the following table (the same as for Example 4,
Прикладу 5 і Прикладу 6).Example 5 and Example 6).
Інгредієнт ядра таблетки (мг) таблетки (маса-9оTablet core ingredient (mg) tablet (mass-9o
Ці 275 мг ядра потім покривали 5 95 (мас.) водним ПВС-розчином, що містить, наприклад, 5 мг терифлуноміду або, наприклад, 0,3 мг фінголімоду або, наприклад, 0,25 мг лахінімоду таким чином, щоб одержати терифлуномід-, або фінголімод-, або лахінімод-вмісний шар, який швидко розчиняється при приведенні в контакт з водою.This 275 mg core was then coated with 5 95 (w/w) aqueous PVA solution containing, for example, 5 mg of teriflunomide or, for example, 0.3 mg of fingolimod or, for example, 0.25 mg of laquinimod so as to obtain teriflunomide- , or fingolimod-, or lachinimod-containing layer, which quickly dissolves when brought into contact with water.
Потім наносили на зазначені ядра з покриттям тонке ентеросолюбільне покриття.Then a thin enteric coating was applied to the indicated coated cores.
Покриття мало наступний склад: " Перераховані тверді речовини, що містяться (Ешййгадії є суспензією з 30 95 твердих речовин), "к Теоретично нанесена композиція покриття, у дійсності застосовується покриття приблизно 2 У за масою.The coating had the following composition: " Enumerated solids contained (Eshygadiya is a suspension of 30 95 solids), "k Theoretically applied coating composition, in reality a coating of approximately 2 U by weight is applied.
Будуть підходити наступні вмісти активних речовин з різними комбінаціями ядра таблетки складу з пролонгованим вивільненням ДМФ, що містять 60 мг, 125 мг, 150 мг, 250 мг, 375 мгі 500 мг, у комбінації з 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, З мг, 4 мг, 5 мг і 6 мг терифлуноміду, вбудованого у плівкове покриття. Що стосується фінголімоду, передбачені наступні комбінації: різні комбінації ядра таблетки складу з пролонгованим вивільненням ДМФ, що містять 60 мг, 125 мг, 150 мг, 250 мг, 375 мг ї 500 мг, у комбінації з 0,05 мг, 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,45 мг фінголімоду, вбудованого у плівкове покриття. Що стосується лахінімоду, передбачені наступні комбінації: різні комбінації ядра таблетки складу з пролонгованим вивільненням ДМФ, що містять 60 мг, 125 мг, 150 мг, 250 мг, 375 мг і 500 мг, у комбінації з 0,025 мг, 0,05 мг, 0,1 мг, 0,2 мг, 0,25 мг лахінімоду, заключеного у плівкове покриття, будуть застосовуватися.The following active substance contents with various combinations of DMF sustained-release tablet cores containing 60 mg, 125 mg, 150 mg, 250 mg, 375 mg, and 500 mg will be suitable, in combination with 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, C mg, 4 mg, 5 mg and 6 mg of teriflunomide embedded in a film coating. For fingolimod, the following combinations are provided: various combinations of the DMF sustained-release tablet core containing 60 mg, 125 mg, 150 mg, 250 mg, 375 mg, and 500 mg, in combination with 0.05 mg, 0.1 mg , 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.45 mg fingolimod embedded in a film coating. For laquinimod, the following combinations are provided: various combinations of the DMF sustained-release tablet core containing 60 mg, 125 mg, 150 mg, 250 mg, 375 mg and 500 mg, in combination with 0.025 mg, 0.05 mg, 0 .1 mg, 0.2 mg, 0.25 mg film-coated laquinimod will be used.
Етапи виробництва та нанесення покриттів здійснювали за допомогою відомих методів, таких як, наприклад, описаних у МО 2010/079222, приклади 21 і 22.The production and coating steps were carried out using known methods, such as, for example, those described in MO 2010/079222, examples 21 and 22.
Claims (20)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201711738A UA127031C2 (en) | 2013-08-02 | 2013-08-02 | COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201711738A UA127031C2 (en) | 2013-08-02 | 2013-08-02 | COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127031C2 true UA127031C2 (en) | 2023-03-22 |
Family
ID=88757743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201711738A UA127031C2 (en) | 2013-08-02 | 2013-08-02 | COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA127031C2 (en) |
-
2013
- 2013-08-02 UA UAA201711738A patent/UA127031C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018201801B2 (en) | Combination therapy for treatment of multiple sclerosis | |
| US20100260755A1 (en) | Ibudilast and immunomodulators combination | |
| AU2010242064A1 (en) | Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation | |
| EP1896076A2 (en) | Compositions and methods for enhancement of sexual function | |
| WO2015105757A1 (en) | Dimethyl fumarate for treating multiple sclerosis | |
| WO2012070043A1 (en) | Method and composition for weight-gain management | |
| US6949548B2 (en) | Combination therapy for the treatment of heart failure | |
| US20210401880A1 (en) | Pharmaceutical Composition For Preventing Or Treating Obesity, Containing CYCLO(HIS-PRO) As Active Ingredient | |
| JP6328856B2 (en) | Depressant detrusor overactivity improving agent with reduced contractile force | |
| UA127031C2 (en) | COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS | |
| JP6884841B2 (en) | Combination therapy to treat multiple sclerosis | |
| US11571468B2 (en) | Micronutrient combination to reduce blood pressure | |
| CN112203658A (en) | Combination comprising prifilfosol and ceniviroc | |
| Zwick | Combination therapy in MS | |
| AU2013205648A1 (en) | Combination treatment |